BR112014022790B1 - Sais de um inibidor de quinase de receptor de fator do crescimento epidermal, composição farmacêutica e usos do mesmo - Google Patents

Sais de um inibidor de quinase de receptor de fator do crescimento epidermal, composição farmacêutica e usos do mesmo Download PDF

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Abstract

sais de um inibidor de quinase de receptor de fator do crescimento epidermal, composição farmacêutica e usos do mesmo. a presente invenção refere-se a uma forma de sal e as suas composições, que são úteis como um inibidor de quinases de egfr e que exibem características desejáveis para as mesmas. a presente invenção fornece ainda métodos para a inibição de pelo menos um mutante de egfr seletivamente em comparação ao tipo selvagem (wt) egfr e para o tratamento de um distúrbio ou condição mediados por egfr mutante em um paciente, bem como o uso dos referidos sais na preparação de um medicamento.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A CASOS RELACIONADOS
[001] O presente pedido de patente reivindica a prioridade ao pedido de patente U.S. provisório número de série 61/611.400, depositado em 15 de março de 2012, cuja totalidade é aqui incorporada a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a formas de sais de um composto úteis como inibidores seletivos de mutantes de quinase de receptor de fator do crescimento epidermal (EGFR), incluindo formas polimórficas de determinados sais. A invenção também se refere a composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem as formas de sais da presente invenção e aos métodos de uso das composições no tratamento de vários distúrbios.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] As tirosina quinases de proteínas são uma classe de enzimas que catalisam a transferência de um grupo fosfato de ATP ou GTP a um resíduo de tirosina localizado em um substrato de proteína. As tirosina quinases de receptor agem de modo a transmitir sinais do exterior de uma célula ao interior ao ativar efetores mensageiros se-cundários através de um evento de fosforilação. Uma variedade de processos celulares é promovida por estes sinais, incluindo a proliferação, a utilização de carboidratos, a síntese de proteína, a angiogêne- se, o crescimento da célula, e a sobrevivência da célula.
[004] Há um forte precedente para a participação de EGFR no câncer humano porque mais de 60% de todos os tumores sólidos su- perexpressam pelo menos uma destas proteínas ou seus ligandos. A superexpressão de EGFR é encontrada geralmente nos tumores da mama, do pulmão, da cabeça e da garganta, e da bexiga.
[005] As mutações de ativaçãos no domínio da tirosina quinase de EGFR foram identificadas em pacientes com câncer do pulmão que não de células pequenas (Lin, N. U.; Winer, E. P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004). Os inibidores reversíveis Tarceva (erlotinib) e Iressa (gefitinib) são atualmente a terapia de primeira linha para os pacientes de câncer do pulmão que não de células pequenas com mutações de ativaçãos. As mutações de ativaçãos mais comuns são L858R e de- lE746-A750.
[006] Além disso, na maior parte dos pacientes de recidiva, a re-sistência à droga adquirida, tal como pela mutação do resíduo protetor de canal T790M, foi detectada em pelo menos a metade de tais pacientes clinicamente resistentes. Além disso, o T790M também pode ser preexistente; pode haver um papel oncogênico independente para a mutação de T790M. Por exemplo, há pacientes com a mutação de L858R/T790M que nunca receberam o tratamento de gefitinib. Além disso, as mutações de EGFR T790M da linha de germe são ligados com determinados cânceres do pulmão familiais.
[007] As drogas atuais em desenvolvimento, incluindo os inibidores covalentes de segunda geração, tais como BIBW2992, HKI-272 e PF-0299804, são eficazes contra a mutação da resistência a T790M, mas exibem toxicidades limitadoras de dose devido à inibição simultânea de WT EGFR. Por conseguinte, continua havendo uma necessidade de encontrar inibidores da quinase de EGFR selecivos de mutan- tes úteis como agentes terapêuticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] Agora foi verificado que os novos sais de ácido benzeno sulfônico, ácido canfor sulfônico, ácido 1,2-etano dissulfônico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1,5-naftaleno dissulfônico, ácido oxálico, ácido 4-toluenossulfônico ou ácido 2,4,6-tri-hidroxibenzoico da presente invenção, e as composições dos mesmos, são úteis como inibidores seletivos de mutantes de uma ou mais quinases de EGFR e exibem características desejáveis para as mesmas. De modo geral, estes sais, e as composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis para o tratamento ou a diminuição da gravidade de uma variedade de doenças ou distúrbios, tal como aqui descrito em detalhes.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[008] A Figura 1 ilustra o padrão de difração de raios X em pó (XRPD) para um sal de bisbesilato do Composto 1.
[009] A Figura 2 ilustra o padrão de análise termogravimétrica (TGA) para um sal de bisbesilato do Composto 1.
[0010] A Figura 3 ilustra o padrão de análise termogravimétrica (TGA) para uma amostra seca adicional de um sal de bisbesilato do Composto 1.
[0011] A Figura 4 ilustra o padrão de calorimetria de varredura di-ferencial (DSC) para um sal de bisbesilato do Composto 1.
[0012] A Figura 5 ilustra o espectro infravermelho (IR) de um sal de bisbesilato do Composto 1.
[0013] A Figura 6 ilustra o espectro 1H-NMR de um sal de bisbesi- lato do Composto 1.
[0014] A Figura 7 ilustra o padrão de sorção de vapor dinâmico (DVS) de um sal de bisbesilato do Composto 1.
[0015] A Figura 8 ilustra os resultados de um estudo de hidratação de um sal de bisbesilato do Composto 1, tal como analisado pelos padrões de XRPD.
[0016] A Figura 9 ilustra os resultados de um estudo de despro- porcionamento de um sal de bisbesilato do Composto 1, tal como analisado pelos padrões de XRPD.
[0017] A Figura 10 ilustra os resultados de um estudo da estabili-dade de um sal de bisbesilato do Composto 1, tal como analisado pelos padrões de XRPD.
[0018] A Figura 11 ilustra os resultados de um estudo de solubili-dade termodinâmica de um sal de bisbesilato do Composto 1, tal como analisado pelos padrões de XRPD.
[0019] A Figura 12 ilustra a dissolução a um pH 4,5 de um disco comprimido de um sal de bisbesilato do Composto 1.
[0020] A Figura 13 ilustra a dissolução a um pH 3,0 de um disco comprimido de um sal de bisbesilato do Composto 1.
[0021] A Figura 14 ilustra o padrão de XRPD para um sal de hidrato de bisbesilato do Composto 1.
[0022] A Figura 15 ilustra o padrão de TGA para um sal de hidrato de bisbesilato do Composto 1.
[0023] A Figura 16 ilustra o padrão de DSC para um sal de hidrato de bisbesilato do Composto 1.
[0024] A Figura 17 ilustra o espectro IR de um sal de hidrato de bisbesilato do Ccomposto 1.
[0025] A Figura 18 ilustra o espectro 1H-NMR de um sal de hidrato de bisbesilato do Composto 1.
[0026] Figura 19 ilustra o padrão de DVS de um sal de hidrato de bisbesilato do Composto 1.
[0027] A Figura 20 ilustra os resultados de um estudo da estabili-dade de um sal de hidrato de bisbesilato do composto 1, tal como analisado pelos padrões de XRPD.
[0028] A Figura 21 ilustra os resultados de um estudo de solubili-dade termodinâmica de um sal de bisbesilato do Composto 1, tal como analisado pelos padrões de XRPD.
[0029] A Figure 22 ilustra a dissolução a um pH 4,5 de um disco comprimido de um sal de hidrato de bisbesilato do Composto 1.
[0030] A Figura 23 ilustra a dissolução a um pH 3,0 de um disco comprimido de um sal de hidrato de bisbesilato do Composto 1.
[0031] A Figura 24 ilustra o padrão de XRPD para um sal de mo- nomaleato do Composto 1.
[0032] A Figura 25 ilustra o padrão de TGA para um sal de mono- maleato do Composto 1.
[0033] A Figura 26 ilustra o padrão de DSC para um sal de mono- maleato do Composto 1.
[0034] A Figura 27 ilustra o espectro 1H-NMR de um sal de mono- maleato do Composto 1.
[0035] A Figura 28 ilustra o padrão de XRPD para um sal de biscloridreto do Composto 1.
[0036] A Figura 29 ilustra o padrão de TGA para um sal de bisclo- ridreto do Composto 1.
[0037] A Figura 30 ilustra o padrão de DSC para um sal de bisclo- ridreto do Composto 1.
[0038] A Figura 31 ilustra o espectro 1H-NMR de um sal de bisclo- ridreto do Composto 1.
[0039] A Figura 32 ilustra o padrão de XRPD para um sal de bro- midreto de Forma I do Composto 1.
[40] A Figura 33 ilustra o padrão de TGA para um sal de bromi- dreto de Forma I do Composto 1.
[41] A Figura 34 ilustra o padrão de DSC para um sal de bromi- dreto de Forma I do Composto 1.
[42] A Figura 35 ilustra o espectro IR de um sal de bromidreto de Forma I do Composto 1.
[43] A Figura 36 ilustra o espectro 1H-NMR de um sal de bromi- dreto de Forma I do Composto 1.
[44] A Figura 37 ilustra o padrão de DVS de um sal de bromi- dreto de Forma I do Composto 1.
[45] A Figura 38 ilustra os resultados de um estudo de hidrata-ção de um sal de bromidreto de Forma I do Composto 1, tal como analisado pelos padrões de XRPD.
[46] A Figura 39 ilustra os resultados de um estudo de despro- porcionamento de um sal de bromidreto de Forma I do Composto 1, tal como analisado pelos padrões de XRPD.
[47] A Figura 40 ilustra os resultados de um estudo da estabili-dade de um sal de bromidreto de Forma I do Composto 1, tal como analisado pelos padrões de XRPD.
[48] A Figura 41 ilustra os resultados de um estudo de solubili-dade termodinâmica de um sal de bromidreto de Forma I do Composto 1, tal como analisado pelos padrões de XRPD.
[49] A Figura 42 ilustra a dissolução a um pH 4,5 de um disco comprimido de um sal de bromidreto de Forma I do Composto 1.
[50] A Figura 43 ilustra a dissolução a um pH 3,0 de um disco comprimido de um sal de bromidreto de Forma I do Composto 1.
[51] A Figura 44 ilustra o padrão de XRPD para um sal de bro- midreto de Forma I do Composto 1.
[52] A Figura 45 ilustra o padrão de TGA para um sal de bromi- dreto de Forma I do Composto 1.
[53] A Figura 46 ilustra o espectro IR de um sal de bromidreto de Forma I do Composto 1.
[54] A Figura 47 ilustra o padrão de XRPD para um sal de bro- midreto de Forma I do Composto 1.
[55] A Figura 48 ilustra o espectro 1H-NMR para um sal de bro- midreto de Forma I do Composto 1.
[56] A Figura 49 ilustra o padrão de DSC de um sal de bromi- dreto de Forma I do Composto 1.
[57] A Figura 50 ilustra os resultados de um experimento com pasta que envolve uma forma de base livre do Composto 1 e um hidra- to de bisbesilato.
[58] A Figura 51 ilustra os resultados de um experimento com pasta que envolve um sal de bromidreto de Forma I do Composto 1 a um pH 6,2.
[59] A Figura 52 ilustra o padrão de XRPD para um sal de bro- midreto de Forma I do Composto 1.
[60] A Figura 53 ilustra o padrão de XRPD para um sal de bro- midreto de Forma I do Composto 1.
[61] A Figura 54 ilustra o espectro IR de um sal de bromidreto de Forma I do Composto 1.
[62] A Figura 55 ilustra o espectro 1H-NMR de um sal de bromi- dreto de Forma I do Composto 1.
[63] A Figura 56 ilustra o padrão de TGA para um sal de bromi- dreto de Forma I do Composto 1.
[64] A Figura 57 ilustra o padrão de DSC para um sal de bromi- dreto de Forma I do Composto 1.
[65] A Figura 58 ilustra o padrão de XRPD para um sal de bro- midreto de Forma I do Composto 1 após o aquecimento.
[66] A Figura 59 ilustra o padrão de XRPD para um sal de bro- midreto de Forma I do Composto 1.
[67] A Figura 60 ilustra o padrão de XRPD para um sal de bro- midreto de Forma I do Composto 1.
[68] A Figura 61 ilustra o espectro IR de um sal de bromidreto de Forma I do Composto 1.
[69] A Figura 62 ilustra o espectro 1H-NMR de um sal de bromi- dreto de Forma I do Composto 1.
[70] A Figura 63 ilustra o padrão de TGA para um sal de bromi- dreto de Forma I do Composto 1.
[71] A Figura 64 ilustra o padrão de DSC para um sal de bromi- dreto de Forma I do Composto 1.
[72] A Figura 65 ilustra os resultados de um estudo de solubili-dade termodinâmica de um sal de bromidreto de Forma I do Composto 1, tal como analisado pelos padrões de XRPD.
[73] A Figura 66 ilustra o padrão de XRPD para um sal de bro- midreto de Forma I do Composto 1, após o armazenagem por 1,5 mês.
[74] A Figura 67 ilustra o padrão de XRPD para um sal de bro- midreto de Forma III do Composto 1.
[75] A Figura 68 ilustra o padrão de TGA para um sal de bromi- dreto de Forma III do Composto 1.
[76] A Figura 69 ilustra o padrão de DSC para um sal de bromi- dreto de Forma III do Composto 1.
[77] A Figura 70 ilustra o espectro IR para um sal de bromidreto de Forma III do Composto 1.
[78] A Figura 71 ilustra o espectro 1H-NMR de um sal de bromi- dreto de Forma III do Composto 1.
[79] A Figura 72 ilustra o padrão de XRPD para um sal de bro- midreto de Forma IV do Composto 1.
[0080] A Figura 73 ilustra o padrão de XRPD para um sal de bro- midreto da Forma V do composto 1.
[0081] A Figura 74 ilustra o padrão de XRPD para um sal de bro- midreto de Forma VI do Composto 1.
[0082] A Figura 75 ilustra o padrão de XRPD para um sal de bro- midreto de Forma VII do Composto 1.
[0083] A Figura 76 ilustra o padrão de XRPD para um sal de bro- midreto de Forma VIII do Composto 1.
[0084] A Figura 77 ilustra o padrão de TGA para um sal de bromi- dreto de Forma VIII do Composto 1.
[0085] A Figura 78 ilustra o padrão de DSC para um sal de bromi- dreto de Forma VIII do Composto 1.
[0086] A Figura 79 ilustra o XRPD de um sal de bromidreto amorfo do Composto 1.
[0087] A Figura 80 ilustra o XRPD do sal de bromidreto de Forma V do Composto seguindo as condições de dessolvatação.
[0088] A Figura 81 ilustra o material de entrada sal de bromidreto de Forma I do Composto 1 comparado com uma amostra úmida, e após os estágios de secagem.
[0089] A Figura 82 ilustra a análise de XRPD das Formas I e III de sal de bromidreto resultante dos experimentos com pasta competitivos à temperatura ambiente (22°C).
[0090] A Figura 83 ilustra a análise de XRPD das Forma I e III de sal de bromidreto resultante dos experimentos com pasta competitivos a 60°C.
[0091] a Figura 84 ilustra a análise de XRPD do sal de bromidreto de Forma I do Composto 1 em pasta em misturas de EtOH:água.
[0092] A Figura 85 ilustra a análise de XRPD do material em pasta em misturas de IPA/acetona (9:1):água.
[0093] A Figura 86 ilustra a análise de XRPD seguindo os estudos de hidratação a 15°C e a 35°C.
[0094] A Figura 87 ilustra o diagrama da forma para o sal de bro- midreto, incluindo 7 formas diferentes e a relação entre tais formas. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Descrição geral de determinados aspectos da invenção:
[0095] O pedido de patente norte-americano número 13/286.061, publicado como E. U. 2012/0149687 em 14 de junho de 2012 ("o pedido de patente ‘061"), depositado em 31 de outubro de 2011, cuja totalidade é aqui incorporada a título de referência, descreve determinados compostos de pirimidina 2,4-dissubstituídos que inibem covalentemen- te e de maneira irreversível a atividade da quinase de EGFR. Tais compostos incluem o Composto 1:
Figure img0001
[0096] O composto 1 (N-(3-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metoxife- nilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida)) é designado como composto número I-4 e a síntese do composto 1 é descrita em detalhes no Exemplo 3 do pedido de patente ‘061.
[0097] O composto 1 é ativo em uma variedade de ensaios e mo-delos terapêuticos que demonstram a inibição covalente irreversível seletiva da quinase de EGFR mutante (em ensaios enzimáticos e celulares). De maneira marcante, foi verificado que o composto 1 inibe a proliferação de células do câncer de pulmão que não de células pequenas humanas in vitro e in vivo. Por conseguinte, o composto 1 e seus sais são úteis para o tratamento de um ou mais distúrbios associados com a atividade da quinase de EGFR mutante.
[0098] Seria desejável a provisão de uma forma do composto 1 que, em comparação ao composto 1, conferisse características tais como solubilidade aquosa, estabilidade e facilidade de formulação in-crementadas. Por conseguinte, a presente invenção provê vários sais do composto 1.
[0099] De acordo com uma modalidade, a presente invenção provê um sal do composto 1, representado pelo composto 2: onde:
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n é 1 ou 2; e X é o ácido benzeno sulfônico, o ácido canfor sulfônico, o ácido 1,2-etano dissulfônico, o ácido bromídrico, o ácido clorídrico, o ácido maleico, o ácido metanossulfônico, o ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1,5-naftaleno dissulfônico, o ácido oxálico, o ácido 4-toluenossul- fônico ou o ácido 2,4,6-tri-hidroxibenzoico.
[00100] Será apreciado por um elemento versado na técnica que a porção ácida indicada como "X" e o composto 1 são ligados ionica- mente para formar o composto 2. É contemplado que o composto 2 pode existir em uma variedade de forma físicas. Por exemplo, o composto 2 pode estar na forma de uma solução, uma suspensão, ou na forma sólida. Em determinadas modalidades, o composto 2 está na forma sólida. Quando o composto 2 está na forma sólida, o dito composto pode ser amorfo, cristalino, ou uma mistura destes. As formas sólidas exemplificadoras são descritas em mais detalhes a seguir.
[00101] Em outras modalidades, a presente invenção provê o com-posto 2 substancialmente livre de impurezas. Tal como aqui empregado, o termo "substancialmente livre de impurezas" significa que o composto não contém nenhuma quantidade significativa de matéria estranha. Tal matéria estranha pode incluir o ácido "X" em excesso, o composto 1 em excesso, solventes residuais, ou quaisquer outras impurezas que podem resultar da preparação e/ou do isolamento do composto 2. Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 90% em peso do composto 2 estão presentes. Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 95% em peso do composto 2 estão presentes. Em ainda outras modalidades da invenção, pelo menos cerca de 99% em peso do composto 2 estão presentes.
[00102] De acordo com uma modalidade, o composto 2 está pre-sente em uma quantidade de pelo menos cerca de 95, 97, 97,5, 98,0, 98,5, 99, 99,5, 99,8 por cento em peso, onde as porcentagens são ba seadas no peso total da composição. De acordo com uma outra modalidade, o composto 2 contém não mais do que cerca de 5,0 por cento da área de HPLC de impurezas orgânicas totais e, em determinadas modalidades, não mais do que cerca de 3,0 por cento da área de HPLC de impurezas orgânicas totais e, em determinadas modalidades não mais do que cerca de 1,5 por cento da área de HPLC de impurezas orgânicas totais em relação à área total do cromatograma de HPLC. Em outras modalidades, o composto 2 contém não mais do que cerca de 1,0 por cento da área de HPLC de qualquer impureza individual; não mais do que cerca de 0,6 por cento da área de HPLC de qualquer impureza individual e, em determinadas modalidades, não mais do que cerca de 0,5 por cento da área de HPLC de qualquer impureza individual, em relação à área total do cromatograma de HPLC.
[00103] A estrutura ilustrada para o composto 2 também se presta a incluir todas as formas tautoméricas do composto 2. Além disso, as estruturas aqui ilustradas também se prestam a incluir os compostos que diferem somente na presença de um ou mais átomos isotopica- mente enriquecidos. Por exemplo, os compostos que têm a presente estrutura com exceção da substituição do hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono 13C- ou 14C- enriquecido estão dentro do âmbito da presente invenção. Formas sólidas do composto 2:
[00104] Foi verificado que o composto 2 pode existir em uma varie-dade de formas sólidas. Tais formas incluem polimorfos e formas amorfas. As formas sólidas podem ser solvatos, hidratos e as formas não solvatadas do composto 2. Todas essas formas são contempladas pela presente invenção. Em determinadas modalidades, a presente invenção provê o composto 2 como uma mistura de uma ou mais formas sólidas do composto 2.
[00105] Tal como aqui empregado, o termo "polimorfo" refere-se a estruturas de cristal diferentes (de formas solvatadas ou não solvata- das) em que um composto pode cristalizar.
[00106] Tal como aqui empregado, o termo "solvato" refere-se a uma forma de cristal com uma quantidade estequiométrica ou não es- tequiométrica de solvente. Para as polimorfos, o solvente é incorporado na estrutura de cristal. Similarmente, o termo "hidrato" refere-se a uma forma sólida com uma quantidade estequiométrica ou não este- quiométrica de água. Para as polimorfos, a água é incorporada na estrutura de cristal.
[00107] Tal como aqui empregado, o termo "cerca de", quando usado em referência a um valor de grau 2-teta refere-se ao grau indi-cado ± 0,3 grau 2-teta (°2 θ). Em determinadas modalidades, "cerca de" refere-se a ± 0,2 grau 2-teta ou ± 0,1 grau 2-teta.
[00108] Em determinadas modalidades, o composto 2 é um sólido cristalino. Em outras modalidades, o composto 2 é um sólido cristalino substancialmente livre do composto amorfo 2. Tal como aqui empregado, o termo "substancialmente livre do composto amorfo 2" significa que o composto não contém nenhuma quantidade significativa do composto amorfo 2. Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 90% em peso do composto cristalino 2 estão presentes, ou pelo menos cerca de 95% em peso do composto cristalino 2 estão presentes. Em ainda outras modalidade da invenção, pelo menos cerca de 99% em peso do composto cristalino 2 estão presentes.
[00109] Em determinadas modalidades, o composto 2 é um sal (be- silato) de ácido benzeno sulfônico. O sal pode ser um monobesilato ou um bisbesilato. Um sal de besilato é opcionalmente solvatado ou hidratado, tal como um mono-hidrato.
[00110] De acordo com um aspecto, o sal de bisbesilato não solva- tado tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 1. De acordo com uma modalidade, o sal de bisbesilato não solvatado é caracterizado por um ou mais pi-cos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 5,62, cerca de 17,41, cerca de 18,90, cerca de 19,07 e cerca de 19,52 graus 2-teta. Em algumas modalidades, o sal de bisbesila- to não solvatado é caracterizado por dois ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 5,62, cerca de 17,41, cerca de 18,90, cerca de 19,07 e cerca de 19,52 graus 2-teta. Em determinadas modalidades, o sal de bisbesilato não solvatado é caracterizado por três ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 5,62, cerca de 17,41, cerca de 18,90, cerca de 19,07 e cerca de 19,52 graus 2- teta. Em modalidades particulares, o sal de bisbesilato não solvatado é caracterizado por substancialmente todos os picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 5,62, 7,89, 11,23, 12,64, 17,41, 18,90, 19,07, 19,52, 22,63, 23,17, 25,28 e 28,92 graus 2-teta. Em uma modalidade exemplificadora, o sal de bisbesilato não solvatado é caracterizado por substancialmente todos os picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de
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[00111] De acordo com um outro aspecto, o sal de bisbesilato não solvatado tem um padrão de análise termogravimétrica substancial-mente similar àquele ilustrado na Figura 2 ou 3. De acordo ainda com um outro aspecto, o sal de bisbesilato não solvatado tem um padrão de calorimetria de varredura diferencial substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 4. De acordo com uma modalidade adicional, o sal de bisbesilato não solvatado tem um espectro infravermelho substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 5. De acordo com uma outra modalidade, o sal de bisbesilato não solvatado tem um espectro 1H-NMR substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 6. De acordo com uma modalidade adicional, o sal de bisbesilato não solva- tado tem um padrão de sorção de vapor dinâmico substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 7. O sal de bisbesilato não solvatado pode ser caracterizado pela similaridade substancial a duas ou mais destas figuras simultaneamente.
[00112] De acordo com um aspecto, um hidrato de bisbesilato tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 14. De acordo com uma modalidade, um sal de hidrato de bisbesilato é caracterizado por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 10,68, cerca de 16,10, cerca de 18,44 e cerca de 22,36 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de hidrato de bisbesilato é caracterizado por dois ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 10,68, cerca de 16,10, cerca de 18,44 e cerca de 22,36 graus 2-teta. Em determinadas modalidades, um sal de hidrato de bisbesilato é caracterizado por três ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 10,68, cerca de 16,10, cerca de 18,44 e cerca de 22,36 graus 2-teta. Em modalidades particulares, um sal de hidrato de bisbesilato é caracterizado por substancialmente todos os picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 9,33, 10,68, 16,10, 16,43, 16,64, 18,44, 20,05, 20,32, 20,74, 22,36 e 22,83 graus 2-teta. Em uma modalidade exemplificadora, um sal de hidrato de bisbesilato é caracterizado por substancialmente todos os picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de
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[00113] De acordo com um outro aspecto, um hidrato de bisbesilato tem um padrão de análise termogravimétrica substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 15. De acordo ainda com um outro aspecto, um hidrato de bisbesilato tem um padrão do calorimetria de varredura diferencial substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 16. De acordo com uma modalidade mais adicional, um hidrato de bisbesilato tem um espectro infravermelho substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 17. De acordo com uma outra modalidade, um hidrato de bisbesilato tem um espectro 1H-NMR substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 18. De acordo com uma modalidade adicional, um hidrato de bisbesilato tem um padrão de sorção de vapor dinâmico substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 19. Um hidrato de bisbesilato pode ser caracterizado pela similaridade substancial a duas ou mais destas figuras simultaneamente.
[00114] Em determinadas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido canfor sulfônico (por exemplo, o ácido canfor-10-sulfônico). Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido monocanfor sulfônico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido biscanfor sulfônico.
[00115] Em determinadas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido 1,2-etano dissulfônico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido mono-1,2-etano dissulfônico. Em algumas modali- dades, o composto 2 é um sal de ácido bis-1,2-etano dissulfônico.
[00116] Em determinadas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido bromídrico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido monobromídrico anidro. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal ácido bisbromídrico anidro. Um sal de bromidreto é opcionalmente solvatado ou hidratado. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido bromídrico mono-hidratado. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido bromídrico solvatado. Em algumas de tais modalidades, o solvato é selecionado de sulfóxido de dimetila (DMSO), dimetil formamida (DMF) e 1,4-dioxano. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de bromidreto selecionado da Forma I, da Forma III, da Forma IV, da Forma V, da Forma VI, da Forma VII e da Forma VIII, cada uma das quais é descrita em mais detalhes, infra.
[00117] Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de bro- midreto da Forma I. Em algumas de tais modalidades, o composto 2 é um sal de bromidreto da Forma I anidro. De acordo com um aspecto, um sal de bromidreto da Forma I é caracterizado pelo padrão de difra- ção de raios X em pó substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 60. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma I é caracterizado pelo padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 59. De acordo com uma modalidade, um sal de monobromidreto da Forma I é caracterizado por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 17,39, cerca de 19,45, cerca de 21,41, cerca de 23,56 e cerca de 27,45 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de monobromidreto da Forma I é caracterizado por dois ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 17,39, cerca de 19,45, cerca de 21,41, cerca de 23,56 e cerca de 27,45 graus 2-teta. Em determinadas modalidades, um sal de monobromidreto da Forma I é caracterizado por três ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 17,39, cerca de 19,45, cerca de 21,41, cerca de 23,56 e cerca de 27,45 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de mo- nobromidreto da Forma I é caracterizado por quatro ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 17,39, cerca de 19,45, cerca de 21,41, cerca de 23,56 e cerca de 27,45 graus 2-teta. Nas modalidades particulares, um sal de mono- bromidreto da Forma I é caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó que inclui os picos a cerca de 9,84, 15,62, 17,39, 19,45, 20,69, 21,41, 22,38, 23,56, 25,08 e 27,45 graus 2-teta. Em uma modalidade exemplificadora, um sal de monobromidreto da Forma I é caracterizado por substancialmente todos os picos em seu padrão de difra- ção de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de
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[00118] De acordo com um o utro aspecto, um sal de monobromi- dreto da Forma I é caracterizado por um padrão de análise termogra- vimétrica substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 63. De acordo ainda com um outro aspecto, um sal de monobromidreto da Forma I é caracterizado por um padrão do calorimetria de varredura diferencial substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 64. De acordo com uma modalidade adicional, um sal de monobromidreto da Forma I é caracterizado por um espectro infravermelho substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 61. De acordo com uma outra modalidade, um sal de monobromidreto da Forma I é caracterizado por um espectro 1H-NMR substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 62. Em algumas modalidades, um sal de monobromidreto da Forma I é caracterizado pela similaridade substancial a duas ou por mais destas figuras simultaneamente.
[00119] Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de bro- midreto da Forma III. Em algumas tais modalidades, o composto 2 é um sal de bromidreto da Forma III anidro. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma III é caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 67. De acordo com uma modalidade, um sal de bromidreto da Forma III é caracterizado por um ou mais pico em seu padrão de difra- ção de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,79, cerca de 13,36, cerca de 19,93, cerca de 20,89, cerca de 21,90, cerca de 22,70, cerca de 22,91 e cerca de 26,34 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma III é caracterizado por dois ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,79, cerca de 13,36, cerca de 19,93, cerca de 20,89, cerca de 21,90, cerca de 22,70, cerca de 22,91 e cerca de 26,34 graus 2-teta. Em determinadas modalidades, um sal de bromi- dreto da Forma III é caracterizado por três ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,79, cerca de 13,36, cerca de 19,93, cerca de 20,89, cerca de 21,90, cerca de 22,70, cerca de 22,91 e cerca de 26,34 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma III é caracterizado por quatro ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,79, cerca de 13,36, cerca de 19,93, cerca de 20,89, cerca de 21,90, cerca de 22,70, cerca de 22,91 e cerca de 26,34 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma III é caracterizado por cinco ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,79, cerca de 13,36, cerca de 19,93, cerca de 20,89, cerca de 21,90, cerca de 22,70, cerca de 22,91 e cerca de 26,34 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma III é caracterizado por seis ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,79, cerca de 13,36, cerca de 19,93, cerca de 20,89, cerca de 21,90, cerca de 22,70, cerca de 22,91 e cerca de 26,34 graus 2-teta. Em modalidades particulares, um sal de bromidreto da Forma III é caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó que inclui os picos a cerca de 6,79, cerca de 13,36, cerca de 19,93, cerca de 20,89, cerca de 21,90, cerca de 22,70, cerca de 22,91 e cerca de 26,34 graus 2-teta. Em uma modalidade exemplifica- dora, um sal de bromidreto da Forma III é caracterizado por substancialmente todos os picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de
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[00120] Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma III é caracterizado por um padrão de análise termogravimétrica subs-tancialmente similar àquele ilustrado na Figura 68. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma III é caracterizado por um padrão do calorimetria de varredura diferencial substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 69. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma III é caracterizado por um espectro infravermelho substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 70. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma III é caracterizado por um espectro 1H-NMR substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 71. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma III é caracterizado pela similaridade substancial a duas ou por mais destas figuras simultaneamente.
[00121] Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de bro- midreto da Forma IV. Em algumas de tais modalidades, um sal de bromidreto da Forma IV é um solvato de 1,4-dioxano. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma IV é caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 72. De acordo com uma modalidade, um sal de bromidreto da Forma IV é caracterizado por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,45, cerca de 12,96, cerca de 19,38, cerca de 19,79, cerca de 21,37 e cerca de 21,58 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma IV é caracterizado por dois ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,45, cerca de 12,96, cerca de 19,38, cerca de 19,79, cerca de 21,37 e cerca de 21,58 graus 2-teta. Em determinadas modalidades, um sal de bromidreto da Forma IV é caracterizado por três ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,45, cerca de 12,96, cerca de 19,38, cerca de 19,79, cerca de 21,37 e cerca de 21,58 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma IV é caracterizado por quatro ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,45, cerca de 12,96, cerca de 19,38, cerca de 19,79, cerca de 21,37 e cerca de 21,58 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma IV é caracterizado por cinco ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,45, cerca de 12,96, cerca de 19,38, cerca de 19,79, cerca de 21,37 e cerca de 21,58 graus 2-teta. Nas modalidades particulares, um sal de bromidreto da Forma IV é caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó que inclui os picos a cerca de 6,45, cerca de 12,96, cerca de 19,38, cerca de 19,79, cerca de 21,37 e cerca de 21,58 graus 2-teta. Em uma modalidade exemplificadora, um sal de bromidreto da Forma IV é caracterizado por substancialmente todos os picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de
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[00122] Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de bro- midreto da Forma V. Em algumas de tais modalidades, um sal de bro- midreto da Forma V é um solvato de N-N-dimetil formamida (DMF). Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma V é caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 73. De acordo com uma modalidade, um sal de bromidreto da Forma V é caracterizado por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,17, cerca de 6,99, cerca de 12,50, cerca de 14,14, cerca de 17,72 e cerca de 23,12 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma V é caracterizado por dois ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,17, cerca de 6,99, cerca de 12,50, cerca de 14,14, cerca de 17,72 e cerca de 23,12 graus 2-teta. Em determinadas modalidades, um sal de bromidreto da Forma V é caracterizado por três ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,17, cerca de 6,99, cerca de 12,50, cerca de 14,14, cerca de 17,72 e cerca de 23,12 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma V é caracterizado por quatro ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,17, cerca de 6,99, cerca de 12,50, cerca de 14,14, cerca de 17,72 e cerca de 23,12 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma V é caracterizado por cinco ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,17, cerca de 6,99, cerca de 12,50, cerca de 14,14, cerca de 17,72 e cerca de 23,12 graus 2-teta. Em modalidades particulares, um sal de bromidreto da Forma V é caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó que inclui os picos a cerca de 6,17, cerca de 6,99, cerca de 12,50, cerca de 14,14, cerca de 17,72 e cerca de 23,12 graus 2- teta. Em uma modalidade exemplificadora, um sal de bromidreto da Forma V é caracterizado por substancialmente todos os picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de
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[00123] Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de bro- midreto da Forma VI. Em algumas de tais modalidades, um sal de bromidreto da Forma VI é um solvato de sulfóxido de dimetila (DMSO). Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma VI é caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 74. De acordo com uma modalidade, um sal de bromidreto da Forma VI é caracterizado por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 8,38, cerca de 9,38, cerca de 18,93, e cerca de 21,58 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma VI é caracterizado por dois ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 8,38, cerca de 9,38, cerca de 18,93, e cerca de 21,58 graus 2-teta. Em determinadas mo-dalidades, um sal de bromidreto da Forma VI é caracterizado por três ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 8,38, cerca de 9,38, cerca de 18,93, e cerca de 21,58 graus 2-teta. Nas modalidades particulares, um sal de bromi- dreto da Forma VI são caracterizadas por um padrão de difração de raios X em pó que inclua os picos a cerca de 8,38, cerca de 9,38, cerca de 18,93, e cerca de 21,58 graus 2-teta. Em uma modalidade exemplificadora, um sal de bromidreto da Forma VI é caracterizado por substancialmente todos os picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de
Figure img0012
[00124] Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de bro- midreto da Forma VII. Em algumas de tais modalidades, um sal de bromidreto da Forma VII é um solvato de sulfóxido de dimetila (DMSO). Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma VII é caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 75. De acordo com uma modalidade, um sal de bromidreto da Forma VII é caracterizado por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 15,91, cerca de 19,10, cerca de 19,53, cerca de 20,24, cerca de 22,64 e cerca de 25,58 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma VII é caracterizado por dois ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 15,91, cerca de 19,10, cerca de 19,53, cerca de 20,24, cerca de 22,64 e cerca de 25,58 graus 2-teta. Em determinadas modalidades, um sal de bromidreto da Forma VII é caracterizado por três ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 15,91, cerca de 19,10, cerca de 19,53, cerca de 20,24, cerca de 22,64 e cerca de 25,58 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma VII é caracterizado por quatro ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 15,91, cerca de 19,10, cerca de 19,53, cerca de 20,24, cerca de 22,64 e cerca de 25,58 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma VII é caracterizado por cinco ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 15,91, cerca de 19,10, cerca de 19,53, cerca de 20,24, cerca de 22,64 e cerca de 25,58 graus 2-teta. Nas modalidades particulares, um sal de bromidreto da Forma VII é caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó que inclua os picos a cerca de 15,91, cerca de 19,10, cerca de 19,53, cerca de 20,24, cerca de 22,64 e cerca de 25,58 graus 2-teta. Em uma modalidade exemplicativa, um sal de bromidreto da Forma VII é caracterizado por substancialmente todos os picos em seu padrão de difra- ção de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de
Figure img0013
[00125] Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de bro- midreto da Forma VIII. Em algumas de tais modalidades, um sal de bromidreto da Forma VIII é um hidrato. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma VIII é caracterizado por um padrão de di- fração de raios X em pó substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 76. De acordo com uma modalidade, um sal de bromidreto da Forma VIII é caracterizado por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 8,79, cerca de 11,13, cerca de 19,97, cerca de 21,31, cerca de 21,56, cerca de 25,30 e cerca de 26,65 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma VIII é caracterizado por dois ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 8,79, cerca de 11,13, cerca de 19,97, cerca de 21,31, cerca de 21,56, cerca de 25,30 e cerca de 26,65 graus 2-teta. Em determinadas modalidades, um sal de bromidreto da Forma VIII é caracterizado por três ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó seleci- onado daqueles a cerca de 8,79, cerca de 11,13, cerca de 19,97, cerca de 21,31, cerca de 21,56, cerca de 25,30 e cerca de 26,65 graus 2- teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma VIII é caracterizado por quatro ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 8,79, cerca de 11,13, cerca de 19,97, cerca de 21,31, cerca de 21,56, cerca de 25,30 e cerca de 26,65 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromi- dreto da Forma VIII é caracterizado por cinco ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 8,79, cerca de 11,13, cerca de 19,97, cerca de 21,31, cerca de 21,56, cerca de 25,30 e cerca de 26,65 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma VIII é caracterizado por seis ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 8,79, cerca de 11,13, cerca de 19,97, cerca de 21,31, cerca de 21,56, cerca de 25,30 e cerca de 26,65 graus 2-teta. Nas modalidades particulares, um sal de bromidreto da Forma VIII é caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó que inclui os picos a cerca de 8,79, cerca de 11,13, cerca de 19,97, cerca de 21,31, cerca de 21,56, cerca de 25,30 e cerca de 26,65 graus 2-teta. Em uma modalidade exemplificativa, um sal de bromidreto da Forma VIII é caracterizado por substancialmente todos os picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de
Figure img0014
Figure img0015
[00126] Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma VIII tem um padrão de análise termogravimétrica substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 77. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma VIII tem um padrão de calorimetria de varredura diferencial substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 78. Em algumas modalidades, um sal de bromidreto da Forma VIII é caracterizado pela similaridade substancial a duas ou por mais destas figuras simultaneamente.
[00127] Em determinadas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido clorídrico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido monoclorídrico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido bisclorídrico.
[00128] De acordo com um aspecto, um sal de biscloridreto tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 28. De acordo com uma modalidade, um sal de biscloridreto é caracterizado por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 17,58, cerca de 23,32, cerca de 25,53 e cerca de 28,37 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de biscloridreto é caracterizado por dois ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 17,58, cerca de 23,32, cerca de 25,53 e cerca de 28,37 graus 2-teta. Em determinadas modalidades, um sal de bisclori- dreto é caracterizado por três ou mais picos em seu padrão de difra- ção de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 17,58, cerca de 23,32, cerca de 25,53 e cerca de 28,37 graus 2-teta. Nas modalidades particulares, um sal de biscloridreto é caracterizado por substancialmente todos os picos em seu padrão de difração de raios X em pó se- lecionado daqueles a cerca de 17,58, 20,13, 22,14, 23,32, 25,53, 26,60, 27,80 e 28,37 graus 2-teta. Em uma modalidade exemplificado- ra, um sal de biscloridreto é caracterizado por substancialmente todos os picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado da- queles a cerca de
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[00129] De acordo com um outro aspecto, um sal de biscloridreto tem um padrão de análise termogravimétrica substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 29. De acordo ainda com um outro aspecto, um sal de biscloridreto tem um padrão de calorimetria de varredura diferencial substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 30. De acordo com uma outra modalidade, um sal de biscloridreto tem um espectro 1H-NMR substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 31.
[00130] Em determinadas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido maleico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido monomaleico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido bismaleico.
[00131] De acordo com um aspecto, um sal de monomaleato tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 24. De acordo com uma modalidade, um sal de monomaleato é caracterizado por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 8,38, cerca de 23,59 e cerca de 23,80 graus 2-teta. Em algumas modalidades, um sal de monomaleato é caracterizado por dois ou mais picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 8,38, cerca de 23,59 e cerca de 23,80 graus 2-teta. Em determinadas modalidades, um sal de monomaleato é caracterizado por três picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 8,38, cerca de 23,59 e cerca de 23,80 graus 2- teta. Em modalidades particulares, um sal de monomaleato é caracterizado por substancialmente todos os picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 8,38, 13,74, 16,35, 16,54, 20,67, 23,15, 23,59 e 23,80 graus 2-teta. Em uma modalidade exemplificadora, um sal de monomaleato é caracterizado por substancialmente todos os picos em seu padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de
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[00132] De acordo com um outro aspecto, um sal de monomaleato tem um padrão de análise termogravimétrica substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 25. De acordo ainda com um outro aspecto, um sal de monomaleato tem um padrão de calorimetria de varredura diferencial substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 26. De acordo com uma outra modalidade, um sal de monomaleato tem um espectro 1H-NMR substancialmente similar àquele ilustrado na Figura 27.
[00133] Deve ser apreciado que algumas das formas de polimorfos descritas acima podem ser caracterizadas, por exemplo, por meio de referência a quaisquer dos picos em seus respectivos padrões de difração de raios X. Por conseguinte, em algumas modalidades, um polimorfo aqui descrito é caracterizado por um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, quatorze, quinze, dezesseis, dezessete, dezoito, dezenove, vinte ou mais picos de XRPD (°2 θ).
[00134] Em determinadas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido metanossulfônico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido monometanossulfônico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido bismetanossulfônico.
[00135] Em determinadas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido naftaleno-2-sulfônico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido mononaftaleno-2-sulfônico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido bisnaftaleno-2-sulfônico.
[00136] Em determinadas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido 1,5-naftaleno dissulfônico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido mono-1,5-naftaleno dissulfônico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido bis-1,5-naftaleno dissulfônico.
[00137] Em determinadas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido oxálico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido mono-oxálico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido bisoxálico.
[00138] Em determinadas modalidades, o composto 2 é um sal (to- silato) de ácido p-toluenossulfônico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido mono-p-toluenossulfônico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido bis-p-toluenossulfônico.
[00139] Em determinadas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido 2,4,6-tri-hidroxibenzoico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido mono-2,4,6-tri-hidroxibenzoico. Em algumas modalidades, o composto 2 é um sal de ácido bis-2,4,6-tri-hidroxibenzoico.
[00140] De acordo com uma outra modalidade, a presente invenção provê o composto 2 como um sólido amorfo. Os sólidos amorfos são bem conhecidos de um elemento versado na técnica e são preparados tipicamente por métodos tais como a liofilização, a fusão e a precipitação de fluido supercrítico, entre outros.
Métodos gerais de provisão do composto 2:
[00141] O Composto 1 é preparado de acordo com os métodos descritos em detalhes no pedido de patente ‘061, cuja totalidade é aqui incorporada a título de referência. O Composto 2 é preparado a partir do Composto 1, de acordo com o esquema abaixo.
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Composto 1 Composto 2
[00142] Tal como ilustrado no esquema geral acima, o Composto 2 é preparado a partir do Composto 1 ao combinar o Composto 1 com um ou dois equivalentes de ácido benzeno sulfônico, ácido canfor sul- fônico, ácido 1,2-etano dissulfônico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1,5-naftaleno dissulfônico, ácido oxálico, ácido 4-toluenossul- fônico ou ácido 2,4,6-tri-hidroxibenzoico, para formar o sal do mesmo. Desse modo, um outro aspecto da presente invenção provê um método de preparação do Composto 2:
Figure img0020
Composto 2 que compreende as etapas de: provisão do Composto 1:
Figure img0021
Composto 1 combinação do Composto 1 com um ou dois equivalentes de ácido benzeno sulfônico, ácido canfor sulfônico, ácido 1,2-etano dissulfônico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido metanossulfô- nico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1,5-naftaleno dissulfônico, ácido oxálico, ácido 4-toluenossulfônico ou ácido 2,4,6-tri-hidroxibenzoico em um solvente apropriado; e opcionalmente, isolamento do Composto 2.
[00143] Um solvente apropriado pode solubilizar um ou mais dos componentes da reação ou, alternativamente, o solvente apropriado pode facilitar a agitação de uma suspensão de um ou mais dos com- ponentes da reação. Os exemplos dos solventes apropriados úteis na presente invenção são um solvente prótico, um solvente aprótico polar, um solvente não polar ou as suas misturas. Em determinadas modalidades, os solventes apropriados incluem a água, um éter, um éster, um álcool, um solvente halogenado, uma cetona, ou uma mistura dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente apropriado é metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila, acetato de isopropila, metil etil cetona, metil isobutil cetona, ou acetona. Em determinadas modalidades, o solvente apropriado é o diclorometano. Em outras modalidades, os solventes apropriados incluem tetra-hidrofurano, dimetil for- mamida, sulfóxido de dimetila, glime, diglime, éter metil t-butílico, t- butanol, n-butanol e acetonitrilo. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é o ciclo-hexano.
[00144] De acordo com uma outra modalidade, a presente invenção provê um método de preparação do Composto 2:
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Composto 2 que compreende as etapas de: combinação do Composto 1:
Figure img0023
Composto 1 com um solvente apropriado e opcionalmente aquecimento, para for- mar uma solução dos mesmos; adição de um ou dois equivalentes de ácido benzeno sulfô- nico, ácido canfor sulfônico, ácido 1,2-etano dissulfônico, ácido bromí- drico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1,5-naftaleno dissulfônico, ácido oxálico, ácido 4-toluenossulfônico ou ácido 2,4,6-tri-hidroxibenzoico à dita solução; e opcionalmente isolamento do Composto 2.
[00145] Tal como descrito de modo geral acima, o Composto 1 é dissolvido ou suspenso em um solvente apropriado, opcionalmente com aquecimento. Em determinadas modalidades, o Composto 1 é dissolvido a cerca de 20 a cerca de 60°C. Em outras modalidades, o Composto 1 é dissolvido a cerca de 20 a cerca de 25°C, tal como a cerca da temperatura ambiente. Em ainda outras modalidades, o Composto 1 é dissolvido à temperatura de ebulição do solvente. Em outras modalidades, o Composto 1 é dissolvido sem aquecimento.
[00146] Em determinadas modalidades, cerca de 1 equivalente de ácido benzeno sulfônico, ácido canfor sulfônico, ácido 1,2-etano dissul- fônico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido meta- nossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1,5-naftaleno dissulfô- nico, ácido oxálico, ácido 4-toluenossulfônico ou ácido 2,4,6-tri- hidroxibenzoico é adicionado ao composto 1 para obter o Composto 2. Em outras modalidades, cerca de 2 equivalentes de ácido benzeno sulfônico, ácido canfor sulfônico, ácido 1,2-etano dissulfônico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1,5-naftaleno dissulfônico, ácido oxálico, ácido 4-toluenossulfônico ou ácido 2,4,6-tri-hidroxibenzoico são adicionados ao Composto 1 para obter o Composto 2. Em ainda outras modalidades, mais de 2 equivalentes de ácido benzeno sulfôni- co, ácido canfor sulfônico, ácido 1,2-etano dissulfônico, ácido bromí- drico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1,5-naftaleno dissulfônico, ácido oxálico, ácido 4-toluenossulfônico ou ácido 2,4,6-tri-hidroxibenzoico são adicionados ao Composto 1 para obter o Composto 2. Em ainda outras modalidades, cerca de 0,9 a cerca de 1,1 equivalentes de ácido benzeno sulfônico, ácido canfor sulfônico, ácido 1,2-etano dissulfônico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido metanossulfô- nico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1,5-naftaleno dissulfônico, ácido oxálico, ácido 4-toluenossulfônico ou ácido 2,4,6-tri-hidroxibenzoico são adicionados ao Composto 1 para obter o Composto 2. Em uma outra modalidade, cerca de 0,99 a cerca de 1,01 equivalentes de ácido benzeno sulfônico, ácido canfor sulfônico, ácido 1,2-etano dissulfônico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido metanossulfô- nico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1,5-naftaleno dissulfônico, ácido oxálico, ácido 4-toluenossulfônico ou ácido 2,4,6-tri-hidroxibenzoico são adicionados ao Composto 1 para obter o Composto 2. Em modalidades adicionais, cerca de 1,8 a cerca de 2,2 equivalentes, tal como cerca de 1,98 a 2,02 equivalentes, de ácido benzeno sulfônico, ácido canfor sulfônico, ácido 1,2-etano dissulfônico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2- sulfônico, ácido 1,5-naftaleno dissulfônico, ácido oxálico, ácido 4-tolu- enossulfônico ou ácido 2,4,6-tri-hidroxibenzoico são adicionados ao Composto 1 para obter o Composto 2.
[00147] Deve ser apreciado que o ácido pode ser adicionado à mis-tura do Composto 1 e um solvente apropriado em qualquer forma apropriada. Por exemplo, o ácido pode ser adicionado na forma sólida ou como uma solução ou uma suspensão em um solvente apropriado. O solvente apropriado pode ser o mesmo solvente apropriado que aquele que é combinado com o Composto 1, ou pode ser um solvente diferente. De acordo com uma modalidade, o ácido é adicionado na forma sólida. Em determinadas modalidades, o ácido é combinado com um solvente apropriado antes da adição ao Composto 1. De acordo com uma outra modalidade, o ácido é adicionado como uma solução em um solvente apropriado. Em determinadas modalidades, os solventes apropriados incluem a água, um éter, um éster, um álcool, um solvente halogenado, uma cetona, ou uma mistura destes. Em determinadas modalidades, o solvente apropriado é metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila, acetato de isopropila, metil etil cetona, metil isobutil cetona ou acetona. Em determinadas modalidades, o solvente apropriado é o diclorometano. Em outras modalidades, os solventes apropriados incluem tetra-hidrofurano, dimetil formamida, sulfó- xido de dimetila, glime, diglime, éter metil t-butílico, t-butanol, n-butanol e acetonitrilo. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é o ci- clo-hexano. Em determinadas modalidade o solvente apropriado é selecionado daqueles acima e é anidro.
[00148] Em determinadas modalidades, a mistura resultante que contém o Composto 2 é resfriada. Em outras modalidades, a mistura que contém o Composto 2 é resfriada abaixo de 20°C, tal como abaixo de 10°C.
[00149] Em determinadas modalidades, o Composto 2 precipita da mistura. Em uma outra modalidade, o composto 2 cristaliza da mistura. Em outras modalidades, o composto 2 cristaliza da solução depois da semeadura da solução (isto é, a adição de cristais do Composto 2 à solução).
[00150] O Composto 2 cristalino pode precipitar da mistura de rea-ção, ou ser gerado pela remoção de uma parte ou todo o solvente através de métodos tais como a evaporação, a destilação, a filtração (por exemplo, a nanofiltração, a ultrafiltração), a osmose reversa, a absorção e a reação, mediante a adição de um antissolvente tal como a água, MTBE ou heptano, mediante o resfriamento ou por combina- ções diferentes desses métodos.
[00151] Tal como descrito de modo geral acima, o Composto 2 é opcionalmente isolado. Deve ser apreciado que o Composto 2 pode ser isolado por quaisquer meios físicos apropriados conhecidos de um elemento versado na técnica. Em determinadas modalidades, o Composto 2 sólido precipitado é separado do sobrenadante por meio de filtração. Em outras modalidades, o Composto 2 sólido precipitado é separado do sobrenadante ao decantar o sobrenadante.
[00152] Em determinadas modalidades, o Composto 2 sólido preci-pitado é separado do sobrenadante por meio de filtração.
[00153] Em determinadas modalidades, o Composto 2 isolado é secado no ar. Em outras modalidades, o Composto 2 isolado 2 secado sob pressão reduzida, opcionalmente a uma temperatura elevada. Usos, Formulação e Administração
Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
[00155] De acordo com uma outra modalidade, a invenção provê uma composição que compreende o Composto 2 e um carreador, um adjuvante ou um veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade do Composto 2 nas composições da presente invenção é tal que é eficaz para inibir de modo mensurável uma quinase de proteína, em particular uma quinase de EGFR, ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em determinadas modalidades, uma composição da presente invenção é formulada para a administração a um paciente com necessidade de tal composição. Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção é formulada para a administração oral a um paciente.
[00155] O termo "paciente", tal como aqui empregado, refere-se a um animal, de preferência um mamífero, e com mais preferência um ser humano.
[00156] O termo carreador, o adjuvante ou o veículo "farmaceuti- camente aceitável" refere-se a um carreador, um adjuvante ou um veí-culo atóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado. Os carreadores, adjuvantes ou veículos far- maceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições da presente invenção incluem, mas sem ficar a eles limitados, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como a albumina de soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeo de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou ele- trólitos, tais como o sulfato de protamina, fosfate de dissódio hidroge- nado, fosfate de potássio hidrogenado, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trisilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, succinato de polietileno glicol de vitamina E (succinato 1000 de polietileno glicol d-alfa tocoferil), carbóxi metil celulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polie- tileno-polioxipropileno, gelatina, acetato de vinila de polivinil pirrolido- na, hidróxi propil metil celulose, estearato de magnésio, ácido estérico, ácido cítrico, manitol, e gordura de lã.
[00157] As composições da presente invenção podem ser adminis-tradas oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou através de um reservatório implantado. O termo "parenteral" tal como aqui empregado inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, in- tra-hepática, intralesional e intracranial De preferência, as composições são administradas oral, intraperitoneal ou intravenosamente. As formas injetáveis estéreis das composições da presente invenção podem ser uma suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas no estado da técnica ao usar agentes de dispersão ou umectação e agentes de suspensão apropriados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou uma suspensão injetável estéril em um diluente ou um solvente parenteralmente aceitável atóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e os solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, a solução de Ringer e a solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos estéreis fixos são empregados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão.
[00158] Para esta finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos gra- xos, tais como o ácido oleico e os seus derivados de glicerídeos são úteis na preparação dos injetáveis, tal como no caso dos óleos farma- ceuticamente aceitáveis naturais, tais como o azeite de oliva ou o óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um diluente ou um dispersante de álcool de cadeia longa, tal como a carbóxi metil celulose ou agentes dispersantes similares que são normalmente usados na formulação de formas de dosagens farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos normalmente usados, tais como tweens, extensões e outros agentes emulsificantes ou intensificadores da biodisponibilidade que são normalmente usados na fabricação de formas sólidas, líquidas farmaceuticamente aceitáveis ou outras formas de dosagem também podem ser usados para as finalidades da formulação.
[00159] As composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas sem ficar a elas limitada, cápsulas, tabletes, suspensões ou soluções aquosas e não aquosas. No caso de tabletes para o uso oral, os carreadores normalmente usados incluem a lactose e o amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como o estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para a administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem a lactose e o amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são requeridas para o uso oral, o ingrediente ativo é combinado tipicamente com agentes emulsificantes e de suspensão. Caso desejado, determinados agentes adoçantes, flavorizantes ou corantes também podem ser adicionados.
[00160] Alternativamente, as composições farmaceuticamente acei-táveis da presente invenção podem ser administradas na forma de supositórios para a administração retal. Estes podem ser preparados ao misturar o agente com um excipiente não irritante apropriado que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura retal e, portanto, irá derreter no reto para liberar a droga. Tais materiais incluem a manteiga de cacau, a cera de abelhas e polietileno glicóis.
[00161] As composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção também podem ser administradas topicamente, especial-mente quando o alvo do tratamento inclui as áreas ou os órgãos prontamente acessíveis pela aplicação tópica, incluindo doenças dos olhos, da pele, ou do trato intestinal inferior. As formulações tópicas apropriadas são preparadas de imediato para cada uma dessas áreas ou órgãos.
[00162] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efetuada em uma formulação de supositório retal (vide acima) ou em uma formulação de enema apropriada. Os emplastros topicamente transdermais também podem ser usados.
[00163] Para as aplicações tópicas, as composições farmaceutica- mente aceitáveis providas podem ser formuladas como uma pomada apropriada que contém o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais carreadores. Os carreadores para a administração tópica do Composto 2 incluem, mas sem ficar a eles limitados, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis providas podem ser formuladas como uma loção ou um creme apropriado que contém os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais carrea- dores farmaceuticamente aceitáveis. Os carreadores apropriados incluem, mas sem ficar a eles limitados, óleo mineral, monostearato de sorbitan, polisorbate 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2- octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00164] Para o uso oftálmico, as composições farmaceuticamente aceitáveis providas podem ser formuladas como suspensões microni- zadas em solução salina estéril com pH ajustado isotônica ou, de preferência, como soluções em solução salina estéril com pH ajustado isotônica, com ou sem um conservante tal como o cloreto de benzi- lalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições far- maceuticamente aceitáveis podem ser formuladas como uma pomada tal como petrolato.
[00165] As composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção também podem ser administradas por aerossol nasal ou por inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas no estado da técnica da formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, ao empregar o álcool benzílico ou outros conservantes apropriados, promotores da absorção para realçar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes convencionais.
[00166] Em algumas modalidades, as composições farmaceutica- mente aceitáveis da presente invenção são formuladas para a admi-nistração oral.
[00167] A quantidade do Composto 2 que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma composição em uma única forma de dosagem irá variar dependendo do hospedeiro tratado, e do modo particular de administração. Em determinadas modalidades, as composições providas são formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 - e 100 mg/kg do peso corpóreo do Composto 2 pode ser administrada a um paciente que recebe estas composições.
[00168] Também deve ser compreendido que uma dosagem e um regime de tratamento específicos para qualquer paciente particular irão depender de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso do corpo, a saúde em geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a taxa de excre-ção, a combinação de drogas, e o julgamento do médico do tratamento e a gravidade da doença particular que está sendo tratada. Usos dos compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis
[00169] O Composto 2 e as composições aqui descritas são de mo-do geral úteis para a inibição de uma atividade da quinase de proteína de uma ou mais enzimas. Os exemplos das quinases que são inibidas pelo Composto 2 e das composições aqui descritas e contra as quais os métodos aqui descritos são úteis incluem a quinase de EGFR ou um mutante da mesma. Foi verificado que o Composto 2 é um inibidor seletivo de pelo menos uma mutação de EGFR, em comparação a EGFR do tipo selvagem ("WT"). Em determinadas modalidades, pelo menos uma mutação de EGFR é T790M. Em determinadas modalidades, pelo menos uma mutação de EGFR é uma mutação de deleção. Em algumas modalidades, pelo menos uma mutação de EGFR é uma mutação de ativação. Em determinadas modalidades, o Composto 2 inibe seletivamente pelo menos uma mutação resistente e pelo menos uma mutação de ativação em comparação a WT EGFR. Em algumas modalidades, o Composto 2 inibe seletivamente pelo menos uma mutação de deleção e/ou pelo menos uma mutação de um ponto, e é moderada quanto à inibição de WT EGFR.
[00170] Uma mutação de EGFR pode ser selecionada de T790M (resistente ou oncogênica), L858R (de ativação), delE746-A750 (de ativação), G719S (de ativação), ou uma combinação destas.
[00171] Tal como aqui empregado, o termo "inibe seletivamente", tal como usado na comparação à inibição de WT EGFR, significa que o Composto 2 inibe pelo menos uma mutação de EGFR (isto é, pelo menos uma mutação de deleção, pelo menos uma mutação de ativação, pelo menos uma mutação resistente, ou uma combinação de pelo menos uma mutação de deleção e pelo menos uma mutação de um ponto) em pelo menos um ensaio aqui descrito (por exemplo, bioquímico ou celular). Em algumas modalidades, o termo "inibe seletivamente", tal como usado na comparação à inibição de WT EGFR, significa que o Composto 2 é pelo menos 50 vezes mais potente, pelo menos 45 vezes, pelo menos 40, pelo menos 35, pelo menos 30, pelo menos 25, ou pelo menos 20 vezes mais potente como um inibidor de pelo menos uma mutação de EGFR, tal como aqui definido e descrito, em comparação a WT EGFR.
[00172] Tal como aqui empregado, o termo "moderado quanto a WT EGFR" significa que um inibidor seletivo de pelo menos uma mutação de EGFR, tal como definido e descrito acima, inibe EGFR no limite superior da detecção de pelo menos um ensaio, tais como aquelas descritas no pedido de patente ‘061 (por exemplo, bioquímica ou celular tal como descrito em detalhes nos Exemplos 56-58). Os ensaios in vitro incluem os ensaios que determinam a inibição da atividade de fos- forilação e/ou as conseqiências funcionais subsequentes, ou a atividade de aTPase de EGFR ativado (WT ou mutante). A substituição em ensaios in vitro quantifica a capacidade do inibidor de se ligar a EGFR (WT ou mutante). A ligação do inibidor pode ser medida por meio da radioetiquetação do inibidor antes da ligação, do isolamento do com-plexo de inibidor/EGFR (WT ou mutante) e da determinação da quan- tidade da radioetiqueta ligada. Alternativamente, a ligação do inibidor pode ser determinada ao realizar um experimento de competição onde novos inibidores são incubados com EGFR (WT ou mutante) ligados a radioligandos conhecidos. Em algumas modalidades, o termo "moderado quanto a WT EGFR" significa que o Composto 2 inibe WT EGFR com um IC50 de pelo menos 10 μM, pelo menos 9 μM, pelo menos 8 μM, pelo menos 7 μM, pelo menos 6 μM, pelo menos 5 μM, pelo menos 3 μM, pelo menos 2 μM, ou pelo menos 1 μM.
[00173] Em determinadas modalidades, o Composto 2 inibe seleti-vamente (a) pelo menos uma mutação de ativação; e (b) T790M; e (c) é moderado quanto a WT. Em algumas modalidades, pelo menos uma mutação de ativação é uma mutação de deleção. Em algumas modalidades, pelo menos uma mutação de ativação é uma mutação de um ponto. Em algumas modalidades, uma mutação de ativação é de- lE746-A750. Em algumas modalidades, uma mutação de ativação é L858R. Em algumas modalidades, uma mutação de ativação é G719S.
[00174] Em algumas modalidades, pelo menos uma mutação de EGFR é L858R e/ou T790M.
[00175] Sem desejar ficar limitado por qualquer teoria particular, acredita-se que a administração do Composto 2 a um paciente que tem pelo menos uma mutação de ativação pode antecipar a formação da mutação de resistência de T790M. Desse modo, em determinadas modalidades, a presente invenção provê um método para a inibição de uma mutação de ativação em um paciente, o qual compreende a administração ao paciente do Composto 2 ou uma composição do mesmo, tal como aqui descrito.
[00176] Um elemento versado na técnica irá apreciar o fato que de-terminados pacientes têm uma forma oncogênica da mutação de T790M, isto é, a mutação de T790M está presente antes da adminis-tração de qualquer o inibidor de quinase de EGFR a um paciente e, portanto, é oncogênica. Por conseguinte, em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para a inibição de T790M onco- gênica em um paciente, o qual compreende a administração ao paciente de um composto ou uma composição do mesmo, tal como aqui descrito.
[00177] Em determinadas modalidades, a quantidade do Composto 2 em uma composição é eficaz para inibir de modo mensurável pelo menos um mutante de EGFR seletivamente em comparação a WT EGFR e a outras quinases de proteínas (por exemplo, ErbB2, ErbB4, uma TEC-quinase, e/ou JAK3), em uma amostra biológica ou em um paciente.
[00178] Tal como aqui empregado, os termos "tratamento", "tratar" e "tratando" referem-se a inverter, aliviar, retardar o surgimento, ou inibir o progresso de uma doença ou de um distúrbio, ou um ou mais sintomas dos mesmos, tal como aqui descrito. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado depois que um ou mais sintomas tiverem desenvolvido. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser administrado a um indivíduo suscetível antes do surgimento dos sintomas (por exemplo, à luz de um histórico dos sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). O tratamento também pode ser continuado depois que os sintomas tiverem sido controlados, por exemplo, para impedir ou retardar a sua recorrência.
[00179] O Composto 2 é um inibidor de pelo menos um mutante de EGFR e, portanto, é útil para o tratamento de um ou mais distúrbios associados com a atividade de um ou mais mutantes de EGFR (por exemplo, uma mutação de deleção, uma mutação de ativação, uma mutação resistente, ou uma combinação das mesmas). Desse modo, em determinadas modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento de um distúrbio mediado por EGFR mutante, o qual compreende a etapa de administração a um paciente no Composto 2 com necessidade do mesmo ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00180] Tal como aqui empregado, o termo distúrbios ou condições "mediados por EGFR mutante" tal como aqui empregado refere-se a qualquer doença ou outra condição deletéria em que é sabido que pelo menos um mutante de EGFR desempenha um papel. Em determinadas modalidades, pelo menos um mutante de EGFR é T790M. Em algumas modalidades, pelo menos um mutante de EGFR é uma mutação de deleção. Em determinadas modalidades, pelo menos um mutante de EGFR é uma mutação de ativação. Em algumas modalidades, pelo menos um mutante de EGFR é L858R e/ou T790M. Em determinadas modalidades, um composto provido inibe seletivamente (a) pelo menos uma mutação de ativação, (b) T790M, e (c) é moderado em relação a WT. Em algumas modalidades, pelo menos uma mutação de ativação é uma mutação de deleção. Em algumas modalidades, pelo menos uma mutação de ativação é uma mutação de um ponto. Em algumas modalidades, uma mutação de ativação é delE746-A750. Em algumas modalidades, uam mutação de ativação é L858R. Em algumas modalidades, uma mutação de ativação é G719S.
[00181] Por conseguinte, uma outra modalidade da presente inven-ção refere-se ao tratamento ou à diminuição da gravidade de uma ou mais doenças em que é sabido que pelo menos um mutante de EGFR desempenha um papel. Especificamente, a presente invenção refere- se a um método para o tratamento ou a diminuição da gravidade de uma doença ou de uma condição selecionada de um distúrbio prolife- rativo, em que o dito método compreende a administração a um paciente com necessidade do mesmo de um composto ou uma composição de acordo com a presente invenção.
[00182] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou a diminuição da gravidade de um ou mais distúrbios selecionados de um câncer. Em algumas modalidades, o câncer é associado com um tumor sólido. Em determinadas modalidades, o câncer é câncer da mama, glioblastoma, câncer do pulmão, câncer da cabeça e da garganta, câncer coloretal, câncer da bexiga, ou câncer do pulmão que não de células pequenas. Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou a diminuição da gravidade de um ou mais distúrbios selecionados de carcinoma de célula escamosa, carcinoma de glândula salivar, carcinoma do ovário, ou câncer do pâncreas.
[00183] Em determinadas modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou a diminuição da gravidade de neuro- fibromatose do tipo I (NF1), neurofibromatose do tipo II (NF2) neoplasmas de células de Schwann (por exempl,o MPNST), ou Schwannomas.
[00184] O Composto 2 e as composições do mesmo, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados ao usar qualquer quantidade e qualquer rota de administração eficazes para o tratamento ou a diminuição da gravidade de um câncer. A quantidade exata requerida irá variar de indivíduo a indivíduo, dependendo da espécie, da idade e da condição geral do indivíduo, da gravidade da infecção, do agente particular, do seu modo de administração, e outros ainda. O Composto 2 é formulado de preferência na forma de dosagem unitária para a facilidade da administração e a uniformidade da dosagem. A expressão "forma de dosagem unitária" tal como aqui empregado refere-se a uma unidade fisicamente distinta do agente apropriada para o paciente a ser tratado. Deve ser compreendido, no entanto, que o uso diário do total dos compostos e das composições da presente invenção será decidido pelo médico atendente dentro do âm- bito do julgamento médico idôneo. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo particular irá depender de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio que está sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, o peso do corpo, a saúde de modo geral, o sexo e a dieta do paciente; o tempo de administração, a rota de administração, e a taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; as drogas usadas em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado, e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas. O termo "paciente", tal como aqui empregado, refere-se a um animal, de preferência um mamífero, e com mais preferência um ser humano.
[00185] As composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser administradas aos seres humanos e a outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (tal como por meio de pós, pomadas, ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou algo do gênero, dependendo da gravidade da infecção que está sendo tratada. Em determinadas modalidades, o Composto 2 pode ser administrado oral ou parenteralmente a níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 60 mg/kg, ou de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, ou de cerca de 0,25 mg/kg a cerca de 45 mg/kg, e de preferência de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, do peso do corpo do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[00186] As formas de dosagem líquida para a administração oral incluem, mas sem ficar a elas limitadas, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitá-veis. Além do Composto 2, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes normalmente usados no estado da técnica tais como, por exemplo, a água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como o álcool etílico, o álcool isopropílico, o carbonato de etila, o acetato de etila, o álcool benzílico, o benzoato de benzila, o polietileno glicol (por exemplo, PEG 200, PEG 400, PEG 1000, PEG 2000), o propileno glicol, o 1,3-butileno glicol, a dimetil for- mamida, óleos (em particular, de caroço de algodão, amendoim milho, germe, oliva, mamona e gergelim), o glicerol, o álcool tetra- hidrofurfurílico, o succinato de polietileno glicol de vitamina E (succina- to 1000 de polietileno glicol d-alfa tocoferil), polietileno glicóis e ésteres de sorbitan de ácido graxo, e as suas misturas. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes. As formas líquidas acima também podem ser carregadas em uma cápsula mole ou dura para formar uma forma de dosagem sólida. As cápsulas apropriadas podem ser formadas a partir de, por exemplo, gelatina, amido e derivados de celulose (por exemplo, hidróxi celulose, hidropropil metil celulose).
[00187] Preparados injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com o estado da técnica ao usar agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão apropriados. O preparado injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável atóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e os solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, a solução de Ringer, U.S.P. e uma solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são empregados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para esta finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglice- rídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como o ácido oleico são usados na preparação dos injetáveis.
[00188] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por meio da filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou da incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou um outro meio injetável estéril antes do uso.
[00189] A fim de prolongar o efeito do Composto 2 da presente in-venção, é frequentemente desejável retardar a absorção do composto de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do composto depende então da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho dos cristais e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma composta parenteralmente administrada é realizada ao dissolver ou suspender o composto em um veículo de óleo. As formas injetáveis de depósito são feitas mediante a formação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão entre o composto e o polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Os exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoéste- res) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparadas ao prender o composto nos lipossomas ou em mi- croemulsões que são compatíveis com tecidos do corpo.
[00190] As composições para a administração retal ou vaginal são de preferência supositórios que podem ser preparados ao misturar o Composto 2 da presente invenção com excipientes ou carreadores não irritantes apropriados tais como a manteiga de cacau, o polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos à temperatura ambi- ente mas líquidos à temperatura do corpo e, portanto, derretem no reto ou na cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[00191] As formas de dosagem sólidas para a administração oral incluem cápsulas, tabletes, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o Composto 2 é misturado com pelo menos um ex- cipiente ou carreador inerte farmaceuticamente aceitável, tal como o citrato de sódio, Avicel, hidróxi propil celulose ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carbóxi metil celulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidinona, sacarose, acetato de de vinila de PVP, e acácia, c) umectantes tais como o glicerol, d) agentes desintegradores tais como o ágar -- ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, croscarmelose sódica e carbonato de sódio, e) agentes retardadores da solução, tal como a parafina, f) aceleradores da absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umec- tantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monostearato de glice- rol, h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita, i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polieti- leno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, j) agentes solubilizantes tais como o succinato de polietileno glicol de vitamina E (succinate 1000 de polietileno glicol d-alfa tocoferil), o ácido estérico, e as misturas dos mesmos. No caso das cápsulas, tabletes e pílulas, a forma de dosa-gem também pode compreender agentes tampão.
[00192] As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como carga em cápsulas moles e duras carregadas ao usar excipientes tais como a lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno glicóis de elevado peso molecular, e outros ainda. As formas de dosagem sólidas de tabletes, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e envoltórios, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que só libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) somente, ou de preferência, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Os exemplos de composições de embutir que podem ser usadas incluem substâncias e ceras poliméricas. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como carga em cápsulas moles e duras carregadas ao usar excipien- tes tais como a lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno glicóis de elevado peso molecular, e outros ainda.
[00193] O Composto 2 também pode estar em uma forma microen- capsulada com um ou mais excipientes tal como indicado acima. As formas de dosagem sólidas de tabletes, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e envoltórios tais como revestimentos cosméticos, revestimentos entéricos, revestimentos de controle da liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um di- luente inerte tal como um polímero, sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é a prática normal, substâncias adicionais além dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de tabletes e outros auxiliares de tabletes tais como o estearato de magnésio e a celulose microcristalina. No caso das cápsulas, tabletes e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tampão. Elas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que só libera o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou de preferência, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente de uma maneira retardada. Os exemplos de composições de embutir que podem ser usadas incluem substâncias e ceras poliméricas.
[00194] As formas de dosagem para a administração tópica ou transdermal do Composto 2 incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceu- ticamente aceitável e quaisquer conservante ou tampões necessários tal como pode ser requerido. A formulação oftálmica, gotas para a orelha, e gotas para os olhos também são contempladas como enquadradas dentro do âmbito da presente invenção. Além disso, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdermais, que têm a vantagem adicionada de propiciar a aplicação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser obtidas ao dissolver ou aplicar o composto no meio apropriado. Intensificadores da absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada mediante a provisão de uma membrana de controle da taxa ou a dispersão do composto em uma matriz de polímero ou gel.
[00195] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se a um método para a inibição da atividade da quinase de proteína em uma amostra biológica, o qual compreende a etapa de colocação da dita amostra biológica em contato com o Composto 2 ou uma composição que compreende o dito composto.
[00196] De acordo com uma outra modalidade, a invenção refere-se a um método para a inibição de pelo menos um mutante da atividade de EGFR (por exemplo, uma mutação de deleção, uma mutação de ativação, mutações resistentes, ou uma combinação das mesmas) em uma amostra biológica, o qual compreende a etapa de colocação da dita amostra biológica em contato com o Composto 2, ou uma composição que compreende o composto. Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a um método para a inibição de modo irreversível de pelo menos um mutante da atividade de EGFR (por exemplo, uma mutação de deleção, uma mutação de ativação, uma mutação resistente, ou uma combinação das mesmas) em uma amostra biológica, o qual compreende a etapa de colocação da amostra biológica em contato com o Composto 2, ou uma composição que compreende o composto.
[00197] Em determinadas modalidades, o Composto 2 inibe seleti-vamente em uma amostra biológica (a) pelo menos uma mutação de ativação, (b) T790M, e (c) é moderado em relação a WT. Em algumas modalidades, pelo menos uma mutação de ativação é uma mutação de deleção. Em algumas modalidades, pelo menos uma mutação de ativação é uma mutação de um ponto. Em algumas modalidades, uma mutação de ativação é delE746-A750. Em algumas modalidades, uma mutação de ativação é L858R. Em algumas modalidades, uma mutação de ativação é G719S.
[00198] O termo "amostra biológica", tal como aqui empregado, in-clui, sem limitação, culturas de células ou extratos das mesmas; material de biópsia obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos do corpo ou extratos dos mesmos.
[00199] A inibição de pelo menos um mutante da atividade de EGFR (por exemplo, uma mutação de deleção, uma mutação de ativação, uma mutação resistente, ou uma combinação das mesmas) em uma amostra biológica é útil para uma variedade de finalidades que são conhecidas de um elemento versado na técnica. Os exemplos de tais finalidades incluem, mas sem ficar a eles limitados, a transfusão de sangue, o transplante de órgãos, a armazenagem de espécimes biológicos, e ensaios biológicos.
[00200] Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a um método para a inibição de pelo menos um mutante da atividade de EGFR (por exemplo, uma mutação de deleção, uma mutação de ativação, uma mutação resistente, ou uma combinação das mesmas) em um paciente, o qual compreende a etapa de administração ao paciente do Composto 2 ou uma composição que compreende o composto. Em determinadas modalidades, a presente invenção refere-se a um método para a inibição de (a) pelo menos uma mutação de ativação e (b) T790M em um paciente, e (c) moderado em relação a WT, em que o método compreende a administração ao paciente co Composto 2 ou uma composição do mesmo. Em algumas modalidades, pelo menos uma mutação de ativação é uma mutação de deleção. Em algumas modalidades, pelo menos uma mutação de ativação é uma mutação de um ponto. Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para a inibição de pelo menos um mutante de EGFR em um paciente, em que uma mutação de ativação é delE746-A750. Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para a inibição de pelo menos um mutante de EGFR em um paciente, em que uma mutação de ativação é L858R. Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para a inibição de pelo menos um mutante de EGFR em um paciente, em que uma mutação de ativação é G719S.
[00201] De acordo com uma outra modalidade, a invenção refere-se a um método para a inibição de pelo menos um mutante da atividade de EGFR (por exemplo, uma mutação de deleção, uma mutação de ativação, uma mutação resistente, ou uma combinação das mesmas) em um paciente, o qual compreende a etapa da administração ao paciente do Composto 2 ou uma composição que compreende o composto. De acordo com determinadas modalidades, a invenção refere- se a um método para a inibição de modo irreversível de pelo menos um mutante da atividade de EGFR (por exemplo, uma mutação de de- leção, uma mutação de ativação, uma mutação resistente, ou uma combinação das mesmas) em um paciente, o qual compreende a etapa de administração ao dito paciente do Composto 2 ou uma composição que compreende o composto. Em determinadas modalidades, a presente invenção provê um método para a inibição de modo irreversível de (a) pelo menos uma mutação de ativação, e (b) T790M em um paciente, e (c) moderado em relação a WT, em que o dito método compreende a administração ao paciente do Composto 2 ou uma composição do mesmo. Em algumas modalidades, a inibição de modo irreversível de pelo menos uma mutação de ativação é uma mutação de deleção. Em algumas modalidades, a inibição de modo irreversível de pelo menos uma mutação de ativação é uma mutação de um ponto. Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para a inibição de modo irreversível de pelo menos um mutante de EGFR em um paciente, em que uma mutação de ativação é delE746-A750. Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para a inibição de modo irreversível de pelo menos um mutante de EGFR em um paciente, em que uma mutação de ativação é L858R. Em al-gumas modalidades, a presente invenção provê um método para a inibição de modo irreversível de pelo menos um mutante de EGFR em um paciente, em que uma mutação de ativação é G719S.
[00202] Em outras modalidades, a presente invenção provê um mé-todo para o tratamento de um distúrbio mediado por um ou mais de pelo menos um mutante de EGFR (por exemplo, uma mutação de de- leção, uma mutação de ativação, uma mutação resistente, ou uma combinação das mesmas) em um paciente com necessidade do mesmo, o qual compreende a etapa de administração ao dito paciente do Composto 2 ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tais distúrbios são aqui descritos em detalhes.
[00203] Dependendo da condição particular, ou doença, a ser trata-da, os agentes terapêuticos adicionais, que são administrados nor- malmente para tratar essa condição, também podem estar presentes nas composições da presente invenção ou como parte de um regime de tratamento que inclui o Composto 2. Tal como aqui empregado, os agentes terapêuticos adicionais que são administrados normalmente para o tratamento de uma doença particular, ou condição, são conhecidos como "apropriados para a doença ou condição que está sendo tratada".
[00204] Por exemplo, o Composto 2 ou uma composição farmaceu- ticamente aceitável do mesmo é administrada em combinação com agentes quimioterapêuticos para o tratamento de doenças proliferati- vas e câncer. Os exemplos de agentes quimioterapêuticos conhecidos incluem, mas sem ficar a eles limitados, Adriamicina, dexametasone, vincristina, ciclofosfamide, fluorouracil, topotecan, taxol, interferons, derivados de platina, taxane (por exemplo, paclitaxel), alcalóides de vinca (por exemplo, vinblastine), antraciclinas (por exemplo, doxorubi- cina), epipodofillotoxinas (por exemplo, etoposide), cisplatina, um inibidor de mTOR (por exemplo, uma rapamicina), metotrexate, actinomici- na D, dolastatina 10, colchicina, emetina, trimetrexate, metoprina, ci- closporina, daunorubicina, teniposide, amfotericina, agentes de alqui- lação (por exemplo, chlorambucil), 5-fluorouracil, camptotecin, cisplatina, metronidazole, e Gleevec™, entre outros. Em outras modalidades, o Composto 2 é administrado em combinação com um agente biológi-co, tal como Avastin ou VECTIBIX.
[00205] Em determinadas modalidades, o Composto 2 ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada em combinação com um antiproliferativo ou agente quimioterapêutico selecionado de qualquer um ou mais de abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, allopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido de arsênico, asparaginase, azacitidine, BCG Live, bevacuzi- mab, fluorouracil, bexarotene, bleomicina, bortezomib, busulfan, calus- terona, capecitabine, camptotecina, carboplatina, carmustine, celeco- xib, cetuximab, chlorambucil, cladribine, clofarabine, ciclofosfamide, citarabine, dactinomicina, alfa darbepoetin, daunorubicina, denileucina, dexrazoxane, docetaxel, doxorubicina (neutra), cloridreto de doxorubi- cina, propionato de dromostanolona, epirubicina, alfa darbepoetina, erlotinib, estramustine, fosfato de etoposide, etoposide, exemestane, filgrastim, floxuridine fludarabine, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab, acetato de goserelina, acetato de histrelina, hidróxi ureia, ibritumomab, idarubicina, ifosfamide, mesilato de imatinib, alfa- 2a interferon, interferon alfa-2b, irinotecan, lenalidomide, letrozol, leucovorin, acetato de leuprolide, levamisol, lomustine, acetato de meges- trol, melfalan, mercaptopurina, 6-MP, mesna, metotrexate, metoxsalen, mitomicina C, mitotane, mitoxantrona, nandrolona, nelarabine, nofetu- momab, oprelvekin, oxaliplatin, paclitaxel, palifermin, pamidronate, pe- gademase, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed dissódio, pentos- tatina, pipobroman, plicamicina, porfimer sódio, procarbazine, quina- crine, rasburicase, rituximab, sargramostim, sorafenib, estreptozocina, maleato de sunitinib, talco, tamoxifen, temozolomide, teniposide, VM26, testolactone, tioguanina, 6-TG, tiotepa, topotecan, toremifene, tosi- tumomab, trastuzumab, tretinoin, ATRA, uracil mostarda, valrubicin, vinblastina, vincristina, vinorelbine, zoledronate ou ácido zoledrônico.
[00202] Outros exemplos de agentes com os quais os inibidores da presente invenção também podem ser combinados incluem, sem limitação: tratamentos para o mal de Alzheimer, tais como o cloridreto de donepezil (Aricept®) e rivastigmine (Exelon®); tratamentos para o mal de Parkinson tais como L-DOPA/carbidopa, entacapone, ropinrole, pramipexole, bromocriptine, pergolide, trihexefendil, e amantadine; agentes para o tratamento da esclerose múltipla (MS) tais como interferon beta (por exemplo, Avonex® e Rebif®), acetato de glatiramer (Copaxone®), e o mitoxantrone; tratamentos para a asma, tais como albuterol e montelukast (Singulair®); agentes para o tratamento da esquizofrenia tais como ziprexa, risperdal, seroquel, e haloperidol; agentes anti-inflamatórios tais como corticosteroides, bloqueadores de TNF, RA Il-1, azatioprine, ciclofosfamide, e sulfasalazine; agentes imuno- moduladores e imunosupressores, tais como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetila, interferons, corticosteroides, ci- clofofamide, azatioprine, e sulfasalazine; fatores neurotróficos tais como inibidores de acetil colina esterase, inibidores de MAO, interferons, anticonvulsionantes, bloqueadores de canais de íons, riluzole, e agentes anti-Parkinsonianos; agentes para o tratamento de doença cardiovascular, tais como betabloqueadores, inibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canais de cálcio, e estatinas; agentes para o tratamento de doença hepática, tais como corticosteroides, colestira- mina, interferons, e agentes anti-virais; agentes para o tratamento de distúrbios do sangue tais como corticosteroides, agentes antileucêmi- cos, e fatores do crescimento; e agentes para o tratamento de distúrbios de imunodeficiência tais como gama globulina.
[00207] Em determinadas modalidades, o Composto 2 ou uma com-posição farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada em combinação com um anticorpo monoclonal ou um siRNA terapêutico.
[00208] Agentes adicionais podem ser administrados separadamen-te de uma composição contendo o Composto 2, como parte de um regime de dosagens múltiplas. Alternativamente, esses agentes podem fazer parte de uma única forma de dosagem, misturada junto com o Composto 2 em uma única composição. Se forem administrados como parte de um regime de dosagens múltiplas, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultaneamente, sequencialmente ou dentro de um período de tempo um do outro (por exemplo, uma hora, duas horas, seis horas, doze horas, um dia, uma semana, duas semanas, um mês).
[00209] Tal como aqui empregado, os termos "combinação", "com-binado" e termos relacionados referem-se à administração simultânea ou sequencial de agentes terapêuticos de acordo com a presente invenção. Por exemplo, o Composto 2 pode ser administrado com um outro agente terapêutico simultânea ou sequencialmente em formas de dosagens unitárias separadas ou em conjunto em uma única forma de dosagem unitária. Por conseguinte, a presente invenção provê uma única forma de dosagem unitária que compreende o Composto 2, um agente terapêutico adicional, e um carreador, um adjuvante ou um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00210] A quantidade do Composto 2 e do agente terapêutico adici-onal (nas composições que compreendem um agente terapêutico adicional tal como descrito acima) que pode ser combinado com os materiais do carreador para produzir uma única forma de dosagem irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. De preferência, as composições da presente invenção devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 e 100 mg/kg do peso do corpo/dia do Composto 2 pode ser administrada.
[00211] Nas composições que incluem um agente terapêutico adici-onal, esse agente terapêutico adicional e o Composto 2 podem agir sinergisticamente. Portanto, a quantidade de agente terapêutico adicional em tais composições pode ser menor do que aquela requerida em uma monoterapia que utiliza somente esse agente terapêutico. Em tais composições, uma dosagem entre 0,01 e 1.000 μg/kg do peso do cor- po/dia do agente terapêutico adicional pode ser administrada.
[00212] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições da presente invenção não deverá ser maior do que a quantidade que deve ser administrada normalmente em uma composição que compreende esse agente terapêutico como o único agente ativo. De preferência, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições atualmente apresentadas irá variar de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição que compreende esse agente como único agente terapeuticamente ativo.
[00213] O composto 2 ou as composições farmacêuticas do mesmo também podem ser incorporados em composições para revestir um dispositivo médico implantável, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e catéteres. Os stents vasculares, por exemplo, são usados para superar a restenose (reestreitamento da parede do vaso após o ferimento). No entanto, os pacientes que usam stents ou outros dispositivos implantáveis correm o risco de formação de coágulo ou da ativação de plaquetas. Estes efeitos não desejados podem ser impedidos ou mitigados mediante o pré-revestimento do dispositivo com uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende um inibidor de quinase. Os dispositivos implantáveis revestidos com o Composto 2 constituem uma outra modalidade da presente invenção.
[00214] Todas as características de cada um dos aspectos da in-venção se aplicam a todos os outros aspectos mutatis mutandis.
[00215] A fim de que a invenção aqui descrita possa ser mais inte-gralmente compreendida, os exemplos a seguir são apresentados. Deve ser compreendido que estes exemplos são para finalidades ilustrativas somente e não devem ser interpretados como limitadores da presente invenção de nenhuma maneira.
EXEMPLIFICAÇÃO
[00216] Tal como ilustrado nos exemplos a seguir, em determinadas modalidades exemplificadoras os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Deve ser apreciado que, embora os métodos gerais ilustrem a síntese de determinados compostos da presente invenção, os seguintes métodos gerais, e ou- tros métodos conhecidos de um elemento versado na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um destes compostos, tal como aqui descrito. Preparação do Composto 1
[00217] A síntese do Composto 1 é descrita em detalhes no Exem-plo 3 do pedido de patente ‘061.
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Etapa 1:
[00218] Em um frasco de 3 gargalos de fundo redondo de 25 ml equipado previamente com um agitador magnético, uma bolsa Thermo e um protetor de CaCl2, N-Boc-1,3-diaminobenzeno (0,96 g) e n- butanol (9,00 ml) foram carregados. A mistura de reação foi resfriada até 0°C. 2,4-dicloro-5-trifluorometil pirimidina (1 ,0 g) foram adicionados em gotas à mistura de reação acima a 0°C. Di-isopro pil etil amina (DIPEA) (0,96 ml) foi adicionada em gotas à mistura de reação acima a 0°C e a mistura de reação foi agitada por 1 hora de 0°C a 5°C. Finalmente, a mistura de reação foi colocada para aquecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por outras 4 horas à temperatura ambiente. A conclusão da reação foi monitorada por tLC ao usar hexano:acetato de etila (7: 3). O sólido precipitdo para fora foi filtrado e lavado com 1-butanol (2 ml). O sólido foi secado sob pressão reduzida a 40°C por 1 hora. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,48 (S, 9 H), 7,02 (m, 1 H), 7,26 (m, 2 H), 7,58 (S, 1 H), 8,57 (S, 1 H), 9,48 (S, 1 H), 9,55 (S, 1 H). Etapa 2:
[00219] Ao composto bruto acima (3,1 g) em diclorometano (DCM) (25 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (TFA) (12,4 ml) lentamente a 0°C. A mistura de reação foi colocada para aquece r até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por outros 10 minutos à temperatura ambiente. O composto bruto foi concentrado sob pressão reduzida. Etapa 3:
[00220] O composto bruto concentrado foi dissolvido em DIPEA (2,0 ml) e diclorometano (25 ml), e então resfriado até -30°C. À mistura de reação, foi adicionado cloreto de acriloila (0,76 g) lentamente a -30°C. A massa de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente por 1,0 hora. A reação foi monitorada em TLC ao usar hexano:acetato de etila (7:3) como fase móvel. A reação foi completada depois de 1 hora. A Etapa 3 resultou no intermediário 1. Etapa 4:
[00221] Para obter um sal do composto 1, uma mistura do interme-diário 1 (16 mg) e 2-metoxi-4-(4-acetilpiperazinil)anilina em dioxano (1,0 ml) com ácido trifluoroacético catalítico foi agitada durante toda a noite a 50°C. O composto bruto foi concentrado sob pressão reduzida e purificado ao usar HPLC (modificador de TFA) para obter o composto 1 como um sal de TFA. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,2 (S, 1 H), 8,2 (Br, 1 H), 8,30 (S, 1 H), 7,73 (Br, 1 H), 7,52 (d, J = 7,8 Htz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,26 (J = 8,2 Hz, 1 H), 7,14 (be, 1 H), 6,60 (S, 1 H), 6,42 (dd, J = 11,4, 16,9 Hz, 1 H), 6,24 (d, J = 16,9 Hz, 1 H), 5,75 (d, J = 11,4 hertz, 1 H), 3,76 (S, 3 H), 3,04 (Br, 4 H), 2,04 (S, 3 H); massa calculada para C27H28F3N7O3: 555,2, encontrada: 556,2 (M+H+). Etapa 5:
[00222] Para obter a forma de base livre do composto 1 a partir do sal de TFA, o sal foi adicionado a DCM e resfriado até 0°C. Uma solução de Na2CO3 (9,6% em peso/peso) foi adicionada a 0°C. A mistura foi aquecida até 20°C e agitada por 35 minutos. O p H da camada aquosa era > 8. As camadas foram separadas. A absorção da camada aquosa foi executada ao usar DCM. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A camada orgânica foi coletada e evaporada, para obter um sólido do composto 1. Preparação Geral do Composto 2
[00223] Para cada sistema de contraíon e solvente, cerca de 25 ou 50 mg da base livre do composto 1 foram transformados em pasta em 200-300 μl do solvente alocado. Os solventes incluíam a acetona, di- clorometano, ciclo-hexano, acetato de etila, metanol (metil etil cetona para os contraíons contendo ácido sulfônico), metil isobutil cetona, 2- propanol (acetato de isopropila para os contraíons contendo ácido sul- fônico), tetra-hidrofurano e acetonitrilo:água (90:10). O respectivo con- traíon também foi dissolvido/transformado em pasta em 200-300 μl do solvente alocado. Os contraíons incluíam o ácido benzeno sulfônico, ácido canfor sulfônico, ácido 1,2-etano dissulfônico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido naftale- no-2-sulfônico, ácido 1,5-naftaleno dissulfônico, ácido oxálico, ácido 4- toluenossulfônico e ácido 2,4,6-tri-hidroxibenzoico. Um equivalente de cada contraíon foi usado e foram realizados experimentos adicionais com dois equivalentes de ácido benzeno sulfônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido p-toluenossulfônico. A solução de ácido/pasta foi adicionada então à pasta do composto 1 em alíquotas pequenas a fim de minimizar o risco da degradação. O pH da reação foi então verificado ao usar papel indicador universal.
[00224] As misturas de composto 1/contraíon/solvente criadas ao usar o procedimento acima foram sujeitas a um ciclo de temperatura entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente (cerca de 22°C) enquanto sob agitação em ciclos de 1 hora por um período de 1-2 dias. Durante toda a noite, as amostras foram mantidas a cerca de 2-5°C. As misturas foram verificadas visualmente para ver se havia quaisquer sinais óbvios de degradação (isto é, mudanças da cor) e então, se não estivessem degradadas visualmente, quaisquer sólidos presentes foram isolados e colocados para secar em condições ambientes antes da análise. Os sólidos representam o Composto 2 isolado. Procedimentos Gerais
[00225] A solubilidade dos sais potenciais foi testada ao usar um método de frasco de agitação por meio do qual uma pasta de cada sal foi preparada em água deionizada e o pH da reação foi reduzido abaixo de um pH 2 ao adicionar uma pequena quantidade do contraíon usado para a formação de sal. O pH foi testado ao usar papel indicador universal. Depois de cerca de 24 horas de agitação, as pastas foram filtradas para a determinação da solubilidade ao usar a análise de HPLC.
[00226] Difração de raios X em pó. A análise da difração de raios X em pó (XRPD) foi realizada em um aparelho Siemens D5000, ao fazer a varredura das amostras entre 3 e 30, 35 ou 50 °2 θ. Para as amostras < 100 g, cerca de 5-10 mg da amostra foram comprimidos delicadamente em uma corrediça de vidro que encaixou no suporte da amostra. Para as amostras > 100 mg, cerca de 100 mg da amostra foram comprimidos delicadamente em um suporte de amostra de plástico, de modo que a superfície da amostra ficasse lisa e exatamente acima do nível do suporte da amostra. As medições foram feitas ao usar as seguintes condições experimentais: posição inicial posição final tamanho da etapa tempo da etapa de varredura tipo de varredura mudança tipo da fenda de divergência 3.00 °2θ 30, 35 ou 50 °2 θ 0.02 °2θ 1 s contínuo 0 °2 θ fixa tamanho da fenda de divergência 2,0000° tamanho da fenda receptora 0,2 mm temperatura 20°C material do ânodo cobre (Cu) K-Alfa1 1,54060 Angstroms K-Alfa2 1,54443 Angstroms K-Beta 1,39225 Angstroms Razão K-A2/k-A1 0,50000 Configurações do gerador 40 mA, 40 kV raio do goniômetro 217,50
[00227] Microscopia de Luz Polarizada. Na microscopia de luz pola-rizada (PLM), a presença de cristalinidade (birefringência) foi determinada ao usar um microscópio de polarização Olumpus BX50, equipado com uma câmera Motic e software de captação de imagem (Motic Images Plus 2.0). Todas as imagens foram gravadas ao usar a objetiva 20x, a menos que fosse indicado de alguma outra maneira.
[00228] Análise Termogravimétrica. Para a análise termogravimétri- ca (TGA), cerca de 5-10 mg do material foram pesados com exatidão em uma bandeja aberta de alumínio e carregados em um analisador termogravimétrico/de diferencial térmico (TG/DTA) simultâneo e mantidos à temperatura ambiente. A amostra foi aquecida então a uma razão de 10°C/min de 25°C a 300°C e durante esse temp o a mudança no peso da amostra foi registrada junto com todos os eventos térmicos diferenciais (DTA). O nitrogênio foi usado como gás de remoção, a uma vazão de 100 cm3/min.
[00229] Calorimetria de Varredura Diferencial. Para a calorimetria de varredura diferencial (DSC), cerca de 5-10 mg do material foram pesados em uma panela de DSC de alumínio e lacrados não hermeticamente com uma tampa de alumínio perfurada. A panela de amostra foi carregada então em um instrumento Seiko DSC6200 (equipado com um refrigerador), resfriada e mantida a 25°C. U ma vez que uma resposta estável do fluxo de calor foi obtida, a amostra e a referência foram aquecidas até cerca de 260°C - 280°C a uma ra zão de varredura de 10°C/min e na resposta do fluxo de calor resulta nte foi monitorada.
[00230] Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear. Os ex-perimentos de 1H-NMR foram realizados em um instrumento Bruker AV400 (frequência de 1H: 400 MHz). Os experimentos de 1H de cada amostra foram realizados em DMSO deuterado e cada amostra foi preparada até uma concentração de cerca de 1 mg/ml.
[00231] Sorção Dinâmica de Vapor. Para a sorção dinâmica de va-por (DVS), cerca de 10-20 mg da amostra foram colocados em uma panela de balança de sorção de vapor de malha de arame e carregados em uma balança de sorção dinâmica de vapor DVS-1 da Surface Measurement Systems. A amostra foi sujeitada a um perfil de rampa de 20 - 90% de umidade relativa (RH) a incrementos de 10%, mantendo a amostra em cada etapa até que um peso estável ser obtido (99,5% da conclusão da etapa). Após a conclusão do ciclo de sorção, a amostra foi secada ao usar o mesmo procedimento, mas o tempo todo até 0% de RH e finalmente levada de volta ao ponto inicial de 20% de RH. A mudança do peso durante os ciclos de sor- ção/dessorção foi traçada, permitindo que a natureza higroscópica da amostra fosse determinada.
[00232] Espectroscopia Infravermelha. A espectroscopia infraver-melha (IR) foi realizada em um espectrômetro ALPHA P da Bruker. Material suficiente foi colocado no centro da placa do espectrômetro e os espectros foram obtidos ao usar os seguintes parâmetros: definição 4 cm-1 tempo de varredura do fundo 16 varreduras tempo de varredura da amostra 16 varreduras coleta de dados 4.000 a 400 cm-1 espectro do resultado transmitância software OPUS versão 6
[00233] Para a titulação coulométrica Karl Fischer (KF), 10-15 mg de material sólido foram pesados com exatidão em um frasco. O sólido foi então introduzido manualmente na célula de titulação de um ins-trumento Mettler Toledo C30 Compact Titrator. O frasco foi pesado novamente após a adição do sólido e o peso do sólido adicionado foi inserido no instrumento. A titulação foi iniciada uma vez que a amostra tinha dissolvido completamente na célula. O teor de água foi calculado automaticamente pelo instrumento como uma porcentagem e os dados foram impressos.
[00234] A cromatografia líquida de alto desempenho de gradiente de fase reversa (HPLC) foi executada em um instrumento Agilent 1100 equipado com uma coluna C18, 3,0 x 100 mm x 3,5 μm. O comprimento de onda da detecção era de 240 nm.
[00235] Um banho de dissolução Sotax AT7 (aparelho USP 2, EP 2) foi usado para o estudo da dissolução em que pás foram usadas para agitar os meios. Todos os testes foram realizados a 37°C e uma velocidade da pá de 100 rpm.
Exemplo 1 Seleção primária de sal
[00236] Os resultados da seleção primária de sal, baseados na pre-paração geral do Composto 2, são mostrados na Tabela 1. A Tabela 1 indica o contraíon, o solvente e a(s) forma(s) sólida(s) obtidos. Tabela 1. Resultados da Seleção primária de sal
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S1 = sal, forma polimórfica 1 S2 = sal, forma polimórfica 2 S3 = sal, forma polimórfica 3 S4 = sal, forma polimórfica 4 Sp = sal, parcialmente cristalino FA = ácido livre FC = Composto 1 livre XR = padrão de XRPD diferente, mas somente alguns picos no difrac- tograma (possivelmente indicando degradação) AM = amorfo GM = sólido que é convertido rapidamente em goma com o isolamento
Exemplo 2 Seleção primária de sal
[00237] Para os sais potenciais obtidos durante a seleção primária de sal no Exemplo 1, as amostras foram preparadas para estudos de estabilidade de 1 semana a uma RH de 40°C/75% (frascos abertos) e a 80°C (frascos abertos). A TGA foi realizada depoi s que dos estudos de estabilidade para as amostras que contêm material suficiente. A solubilidade das amostras também foi testada em um meio aquoso (pH < 2). Os resultados para os estudos da estabilidade e da solubilidade são indicados na Tabela 2. Tabela 2. Resultados da estabilidade e da solubilidade dos sais potenciais obtidos na seleção primária de sal
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[00238] A partir destes resultados, o sal de bisbesilato foi selecionado para ser escalado para cima, ao usar acetona como solvente. Além disso, o sal de bromidreto foi selecionado para ser escalado para cima, ao usar acetonitrilo:água (90:10) como solvente. Os sais de mo- nomaleato e biscloridreto também foram selecionados para os experimentos de escalação para avaliar se estes são solvatados/hidratados. Exemplo 3 Seleção Secundária do Sal de Bisbesilato
[00239] Cerca de 5 ml de acetona foram adicionados a cerca de 800 mg do composto 1 para formar uma pasta. Em um frasco separado, cerca de 3 ml de acetona foram adicionados a 2 equivalentes de ácido benzeno sulfônico para dissolver o ácido. A solução de ácido foi adicionada então em alíquotas pequenas à pasta base livre sob agitação. Após a adição completa do ácido, um material do tipo goma/óleo formou inicialmente, no entanto, este se converteu em um sólido depois de cerca de 30 minutos de agitação. A reação foi agitada por cerca de 1,5 dia antes de ser isolada e secada. O material foi secado inicialmente à temperatura ambiente (cerca de 22°C) so b vácuo por 3 dias, no entanto, cerca de 6,7% de acetona ainda estavam presentes neste estágio. Uma parte foi secada então por mais 2 dias a 40°C sob vácuo, depois do que restaram cerca de 2,7% de acetona. O material foi secado então por mais 2 dias a 60°C sob vácuo. O rendimento foi de 1,1 g de material (86%).
[00240] Para examinar se o ácido cítrico nos tampões estava tendo um efeito nos valores da solubilidade obtidos para pH de 3, 4,5 e 6,6, os experimentos de solubilidade termodinâmica foram repetidos a estes valores de pH ao usar KHP/HCl para pH 3, KHP/NaOH para pH 4,5 e fosfato/NaOH para pH 6.6. Os sólidos restantes também foram analisados pela análise de XRPD para estabelecer se ocorreu alguma mudança na forma sólida.
[00241] A análise de XRPD (Figura 1) mostrou que o material era cristalino. O difractograma é consistente com os difractogramas da Forma I de bisbesilato de escala pequena obtidos durante a seleção primária de sal.
[00242] A TGA/DTA foi realizada 3 dias após a secagem à temperatura ambiente sob vácuo, bem como após uma secagem adicional por 2 dias a 40°C sob vácuo e 2 dias a 60°C sob vácuo. Após o processo de secagem ambiental, a TGA mostrou uma perda de 6,7% em peso entre cerca de 50 e 150°C (Figura 2) (para um solvato de acetona, 1 equivalente molar de acetona deve ser de cerca de 6,3% em peso). Após uma secagem adicional, a TGA mostrou uma perda de 0,47% em peso do início, provavelmente devido à umidade ou solvente não ligados. Uma perda pequena adicional de 0,16% em peso correspondeu com a endotermia no início a cerca de 142°C (Fi gura 3).
[00243] A análise de DSC (Figura 4) indicou uma ampla endotermia do início provavelmente devido a solvente não ligado. Uma segunda endotermia estava presente no início a cerca 139,4°C (pico de 146,1°C).
[00244] A microscopia de luz polarizada (não mostrado) mostrou partículas birrefringentes sem nenhuma morfologia claramente definida presente.
[00245] A espectroscopia IR (Figura 5) mostrou uma série de diferenças e mudanças em comparação com a base livre e o ácido benzeno sulfônico.
[00247] A espectroscopia 1H NMR (Figura 6) indicou que um número do composto 1 e picos de ácido benzeno sulfônico parecem se sobrepor, no entanto, a estequiometria é de cerca de 2:1 de ácido benzeno sulfônico:Composto 1. A acetona presente não parece ser uma quantidade estequiométrica.
[00248] A análise de DVS (Digura 7) mostrou uma absorção de água de cerca de 2,2% entre 20 e 70% de RH. A diferença entre a massa do primeiro ciclo de sorção e a dessorção e o segundo ciclo de sorção a 20% de RH é provavelmente devida à perda da acetona adicional no primeiro ciclo. O material também parece hidratar durante a análise de DVS tal como indicado pela mudança na forma polimórfica vista pela análise XRPD pós DVS (não mostrado). O difractograma de XRPD também mostrou alguma perda na cristalinidade.
[00249] A coulometria de Karl Fischer indicou um teor de água de cerca de 0,77% (nota: devido à introdução manual do material sólido na célula de titulação, os valores medidos abaixo de 1% são em geral ligeiramente mais elevados do que o teor de água real).
[00250] A avaliação da pureza de HPLC (não mostrada) indicou uma pureza de cerca de 97,6% para o sal de bisbesilato com o pico principal eluindo a um tempo de retenção de cerca de 13,05 minutos.
[00251] Pastas de sal de bisbesilato foram criadas em misturas de acetona:água (3%, 5% e 10%) e agitadas à tempreatura ambiente por cerca de 4 dias. Os sólidos resultantes foram analisados então por meio de XRPD para determinar se ocorreu alguma mudança na formação de pasta. Os resultados do estudo da hidratação da análise de XRPD (Figura 8) são resumidos na Tabela 3. Tabela 3. Resultados do Estudo de Hidratação
Figure img0034
[00252] O sal de bisbesilato foi transformado em pasta em água deionizada à temperatura ambiente (cerca de 22°C). Uma amostra de sólido foi tomada em 24 e 48 horas e analisada por XRPD. O pH do sobrenadante também foi monitorado. Os resultados do estudo de desproporcionamento de sal resulta da análise de XRPD (Figura 9) são resumidos na Tabela 4. Tabela 4. Resultados do Estudo de Desproporcionamento
Figure img0035
[00252] O sal de bisbesilato foi exposto a ambientes de 40°C/75% de RH (umidade relativa, frasco aberto e fechado) e 80°C (frasco aberto) por 1 semana para determinar a estabilidade. Os sólidos resultantes foram analisados por XRPD e HPLC para estabelecer se ocorreu alguma mudança. Os resultados do estudo da estabilidade de 1 semana a partir da análise de XRPD (Figura 10) e de HPLC (não mostrada) a 40°C/75% de RH ao usar um frasco aberto e fechado e a 80°C ao usar um frasco aberto são indicados na Tabela 5. Tabela 5. Resultados do Estudo da Estabilidade de 1 Semana
Figure img0036
[00253] As pastas do sal de bisbesilato foram criadas em meios de vários pH (pH 1; pH 3; pH 4,5 e pH 6,6) e agitadas por cerca de 24 horas. Após 24 horas, as pastas foram filtradas e a solução analisada por HPLC a fim de determinar a solubilidade a vários níveis de pH. Os sólidos restantes também foram analisados pela análise de XRPD para estabelecer se ocorreu alguma mudança na forma sólida. Para as soluções de tampão, KCl/HCl foi usado para combinações de pH 1 e do citrato/fosfato para pH 3, 4,5 e 6,6. Os estudos da solubilidade termodinâmica indicaram os resultados mostrados na Tabela 6. Tabela 6. Resultados da Solubilidade Termodinâmica
Figure img0037
[00254] Quando as pastas foram configuradas inicialmente para determinações da solubilidade termodinâmica, as gomas foram obtidas em todos os meios de pH usados, no entanto, com a agitação, as gomas foram convertidas em sólidos após cerca de 2 horas. A análise de XRPD dos sólidos em excesso das pastas após os experimentos de solubilidade indica que, para o pH 1, o sal de bisbesilato hidrata ao ser transformado em pasta. Desse modo, o valor da solubilidade obtido é provavelmente uma indicação da solubilidade do material hidratado. Os difractogramas para as amostras restantes parecem diferentes do material de entrada bem como todas as formas identificadas da base livre de bisbesilato e Composto 1. Os difractogramas também parecem diferentes dos difractogramas dos sólidos usados para compor os tampões. Os valores da solubilidade obtidos ao usar estes ajustadores de pH provavelmente não são representativos do sal de bisbesilato que foi colocado inicialmente nas soluções.
[00255] Cerca de 100 a 120 mg de cada forma foram comprimidos como discos ao colocar o material em um molde (diâmetro: 13 mm) e ao comprimir o molde sob 5 toneladas de pressão em uma prensa hidráulica por cerca de 2 minutos. Um instrumento de dissolução Sotax AT7 (conformado a EP2 e USP2) foi usado, o qual contém pás para agitar os meios a 100 rpm. Os meios de dissolução de pH 3 (1% de SDS) e de pH 4,5 (1% de SDS) foram preparados ao usar um tampão de citrato/fosfato. Todos os materiais foram testados em 750 ml do meio tampão. Os discos foram adicionados no tempo = 0 segundo e deixados afundar até o fundo do vaso de dissolução antes que a agitação fosse começada. Alíquotas de cerca de 1 ml dos meios foram extraídas dos vasos de dissolução nos tempos de 1, 5, 10, 15, 30, 60, 120, 240 minutos e 24 horas, e testados quanto à concentração de sal dissolvido por HPLC-UV. Os testes de dissolução foram realizados em duplicata. Para ambos os meios de dissolução, as áreas de pico para os pontos no tempo iniciais (até 15 minutos) caíram abaixo do limite da quantificação, no entanto, quando foi traçada a taxa de dissolução versus o tempo, a parte mais íngreme da curva ocorre durante esses pontos adiantados no tempo.
[00256] Para o pH 4,5, quando foi traçada a curva da taxa de dissolução versus o tempo (Figura 12), os valores intrínsecos da dissolução obtidos dos pontos adiantados no tempo na curva (a parte mais íngreme da curva) eram de cerca de 0,61 mg/cm2/min para ambos os tabletes 1 e 2. Nos pontos mais atrasados no tempo, os valores intrínsecos da dissolução de 0,09 mg/cm2/min e 0,08 mg/cm2/min foram obtidos para os tabletes 1 e 2, respectivamente.
[00257] Para o pH 3,0, quando foi traçada a curva da taxa de dissolução versus o tempo (Figura 13), os valores intrínsecos da dissolução obtidos dos pontos adiantados no tempo na curva (a parte mais íngreme da curva) eram de cerca de 0,36 mg/cm2/min para o tablete 1 e 0,38 mg/cm2/min para o tablete 2. Nos pontos mais atrasados no tempo, os valores intrínsecos da dissolução de 0,08 mg/cm2/min e 0,07 mg/cm2/min foram obtidos para os tabletes 1 e 2, respectivamente.
Exemplo 4 Seleção secundária do sal de bisbesilato hidratado
[00258] Cerca de 3 ml de acetona foram adicionados a cerca de 500 mg do composto 1 para formar uma pasta. Em um frasco separado, cerca de 1 ml de acetona foi adicionado a 2 equivalentes de ácido benzeno sulfônico a fim de dissolver o ácido. A solução de ácido foi adicionada então em alíquotas pequenos à pasta de base livre sob agitação. A reação foi agitada por cerca de 1 dia enquanto sujeita a um ciclo da temperatura entre 0 e a temperatura ambiente (cerca de 22°C). Após 1 dia, água deionizada foi adicionada à mistura de reação e a pasta foi colocada para agitar por cerca de 3 horas antes de ser isolada e secada à temperatura ambiente sob vácuo.
[00259] A análise de XRPD (Figura 14) mostrou que o material é cristalino. O difractograma é consistente com o hidrato de bisbesilato obtido dos estudos de hidratação do sal de bisbesilato.
[00260] A TGA/DTA indicou uma perda de peso de cerca de 2,1% entre cerca de 70 e 100°C (Figura 15). Isto corresp onde a cerca de 2,03% em peso de água requerida para um mono-hidrato. Uma perda de cerca de 2,2% em peso estava presente do início até cerca de 70°C, provavelmente devido a água não ligada. Embora uma perda de peso total de 4,2% corresponda mais ou menos a um di-hidrato, a primeira perda de peso ocorre a partir do início seguida por uma segunda perda de peso clara que corresponde às monoquantidades de água. Uma vez que a primeira perda de peso ocorre a partir de cerca de 25°C, isto deve ser provavelmente devido à água não ligada.
[00261] A análise de DSC indicou uma endotermia ampla entre cerca de 40 e 115°C. Duas endotermias adicionais estavam então presentes no início a 119,7°C (pico de 134,3°C) e no início a 153,8°C (pico de 165,1°C) (Figura 16).
[00262] A análise de PLM mostrou alguma bitrefringência, no entanto, o tamanho da partícula é muito pequeno e nenhuma morfologia clara pôde ser vista (não mostrado). A microscopia de estágio quente foi realizada em uma amostra de bisbesilato hidratado. Nenhuma mudança visual pôde ser observada antes do material derreter e degradar (ficou marrom) a cerca de 160°C.
[00263] A análise IR (Figura 17) mostrou diferenças de ambos os espectros da base livre e do ácido benzeno sulfônico, bem como algumas diferenças quando da comparação dos espectros do sal de bisbesilato de entrada com aquele do material hidratado.
[00264] A espectroscopia 1H NMR (Figura 18) indicou que um número de picos do Composto 1 e de ácido benzeno sulfônico parecem se sobrepor, no entanto, a estequiometria parece ser de cerca de 2:1 de ácido benzeno sulfônico:Composto 1. Uma pequena quantidade não estequiométrica de acetona estava presente no espectro.
[00265] A análise de DVS (Figura 19) mostrou uma absorção de água de cerca de 1,3% entre 20 e 70% de RH. Nenhuma histerese foi vista entre os ciclos de sorção e dessorção. O difractograma de XRPD do material após a análise de DVS era consistente com o difractogra- ma do material de bisbesilato hidratado de entrada (não mostrado).
[00266] Os dados da estabilidade de 1 semana a 40°C/75% de RH (recipiente aberto) indicaram que, por XRPD, o material permaneceu consistente com o material de entrada sem nenhuma mudança na forma polimórfica (Figura 20).
[00267] As determinações da pureza de HPLC indicaram uma pureza inicial de cerca de 98,4% e uma pureza de cerca de 98,3% após 1 semana de armazenagem a 40°C/75% de RH.
[00268] Os estudos da solubilidade termodinâmica de bisbesilato hidratado indicaram os resultados mostrados na Tabela 7. Tabela 7. Resultados da Solubilidade Termodinâmica
Figure img0038
Figure img0039
[00269] Os testes intrínsecos da dissolução foram realizados ao usar um pH 4,5 (1% de SDS) e um pH 3,0 (1% de SDS). Para ambos os meios de dissolução, as áreas de pico para os pontos iniciais no tempo (até 15 minutos), caíram abaixo do limite de quantificação, no entanto, quando foi traçada a taxa da dissolução versus o tempo a parte mais íngreme da curva ocorre durante estes pontos adiantados no tempo. Para um pH 4,5, quando foi traçada a curva da taxa da dissolução versus o tempo (Figura 22) os valores intrínsecos da dissolução obtidos a partir dos pontos adiantados no tempo na curva (a parte mais íngreme da curva) eram de cerca de 0,43 mg/cm2/min e para o tablete 1 e 0,44 mg/cm2/min para o tablete 2. Nos pontos mais atrasados no tempo (rumo ao final do estudo de dissolução), os valores intrínsecos de dissolução de 0,012 mg/cm2/min e 0,006 mg/cm2/min foram obtidos para os tabletes 1 e 2, respectivamente.
[00270] Para um pH 3,0, quando foi traçada a curva da taxa de dis- solução versus o tempo (Figura 23), os valores intrínsecos de dissolução obtidos a partir dos pontos adiantados no tempo na curva (a parte mais íngreme da curva) eram de cerca de 0,38 mg/cm2/min para o tablete 1 e 0,39 mg/cm2/min para o tablete 2. Nos pontos mais atrasados no tempo, foram obtidos valores intrínsecos da dissolução de 0,01 mg/cm2/min para ambos os tabletes 1 e 2.
[00271] Uma batelada maior de sal de hidrato de bisbesilato foi preparada ao usar o seguinte procedimento. Cerca de 20 ml de acetona foram adicionados a cerca de 14 g do composto 1 em um frasco de fundo redondo para formar uma pasta. Em um frasco separado, cerca de 10 ml de acetona foram adicionados a 2 equivalentes de ácido benzeno sulfônico a fim de dissolver o ácido. A solução de ácido foi adicionada então em alíquotas pequenos à pasta da base livre enquanto sob agitação a cerca de 0°C. A pasta resultante foi então colocada sob agitação à temperatura ambiente por cerca de 2 horas. Ela foi colocada então a cerca de 5°C por 2 dias antes de uma agi tação por mais 3 horas à temperatura ambiente. A acetona foi removida então e cerca de 20 ml de água foram adicionados ao material. A pasta foi sujeitada a um ciclo de temperatura (0°C - temperatura ambien te (cerca de 22°C)) em ciclos de 2 horas por cerca de 1 dia. O s ólido foi então foi isolado por meio de filtração e colocado para secar em condições ambientes sob vácuo antes da análise. A secagem foi continuada por cerca de 10 dias.
[00272] As propriedades do material desta batelada maior eram similares àquelas descritas acima. Além dessas propriedades, foi observado que quando o hidrato de bisbesilato foi deixado na bancada por 2 horas e a TGA foi realizado outra vez, a amostra pareceu captara água para ter uma perda de peso total de cerca 4,5% na TGA final. Não parece ser possível remover os 2% restantes de água não ligada por meio de secagem uma vez que isto é recuperado quando exposto às condições ambientes. Além disso, a titulação de KF determinou que o teor de água do material é de cerca de 3,97%. Embora cerca de 4% em peso de água devem corresponder teoricamente com um di- hidrato, a perda de peso na TGA parece começar no início seguida por uma segunda perda de peso mais clara que corresponde com cerca de 1 equivalente de água. O material mostra provavelmente alguma capacidade higroscópica que resulta na perda de peso de TGA inicial.
Exemplo 5 Seleção Secundária do Sal de Monomaleato
[00273] Cerca de 3 ml de diclorometano foram adicionados a cerca de 200 mg do composto 1 para formar uma pasta. Em um frasco separado, cerca de 1 ml de diclorometano foi adicionado a 1 equivalente de ácido maleico a fim de dissolver o ácido. A solução de ácido foi adicionada então em alíquotas pequenos à pasta de base livre sob agitação. A pasta obtida era de cor amarela. A reação foi agitada por cerca de 1,5 dia entre 0°C e a temperatura ambiente (cerca d e 22°C) e continuou a cerca de 4°C por mais 2 dias antes de ser isol ada e secada à temperatura ambiente. O material foi secado à temperatura ambiente sob vácuo (cerca de 22°C) por cerca de 2 dias.
[00274] A análise de XRPD (Figura 24) mostrou que o material é cristalino. O difractograma é consistente com o difractograma de mo- nomaleato da Forma I de escala pequena obtido durante a seleção primária de sal.
[00275] A TGA/DTA foi realizada após 2 dias de secagem à temperatura ambiente sob vácuo. A TGA mostrou uma perda de 0,4% em peso a partir do início, provavelmente devido à umidade ou solvente não ligado. Uma perda grande de 10,9% em peso é associada com os eventos endotérmicos/exotérmicos na DTA entre cerca de 145-185°C, seguida por outras perdas de peso devido provavelmente à degradação (Figura 25).
[00276] A análise de DSC indicou uma endotermia no início a 160,4°C (pico de 163,8°C), seguida diretamente por uma exotermia, provavelmente devida à recristalização e então a degradação final (Figura 26).
[00277] A espectroscopia 1H NMR (Figura 27) indicou uma estequi- ometria de cerca de 1:1 do Composto 1:ácido maleico. O diclorometa- no não estava presente no espectro. Portanto, o sal de monomaleato não parece ser solvatado.
Exemplo 6 Seleção Secundária de Sal de Biscloridreto (Forma I)
[00278] Cerca de 1,5 ml de acetonitrilo:H2O (90:10) foi adicionado a cerca de 200 mg do composto 1 para format uma pasta. Em um frasco separado, cerca de 1 ml de acetonitrilo:H2O (90:10) foi adicionado a 2 equivalentes de ácido clorídrico. A solução de ácido foi adicionada então em alíquotas pequenas à pasta de base livre sob agitação. A reação foi agitada por cerca de 1,5 dia entre 0°C e a temperatura ambiente (cerca de 22°C) e continuou a cerca de 4°C por m ais 2 dias antes de ser isolada e secada à temperatura ambiente. O material foi secado à temperatura ambiente sob vácuo (cerca de 22°C) po r cerca de 2 dias.
[00279] A análise de XRPD (Figura 28) mostrou que o material é cristalino. O difractograma é consistente com o difractograma da Forma I do biscloridreto de escala pequena obtido durante a seleção primária de sal.
[00280] A TGA/DTA foi realizada após 2 dias de secagem à temperatura ambiente sob vácuo. A TGA mostrou uma perda gradual de peso de 2,7% do início até cerca de 180°C. Uma perda adicional de 4,3% em peso é vista entre cerca de 180 e 210°C, que corresponde com uma endotermia no traço de DTA (Figura 29).
[00281] A análise de DSC indicou uma endotermia ampla entre cer- ca de 30 e 160°C. Uma endotermia adicional está ent ão presente no início a 206,4°C (pico de 226,5°C), seguida diretam ente por uma endo- termia menor ao pico de 238,2°C (Figura 30).
[00282] A análise de Karl Fischer mostrou um teor de água de cerca de 3,3% (cerca de 2,8% de água requeridos para um mono-hidrato).
[00283] A espectroscopia 1H NMR (Figura 31) indicou que o espectro tinha mudado em comparação com o composto 1, indicando uma formação provável de sal. Nenhum sinal de degradação pôde ser visto. O pico de base livre parece se sobrepor parcialmente com a região para o acetonitrilo, no entanto nenhuma quantidade significativa de acetonitrilo parece estar presente.
Exemplo 7 Seleção Secundária de Sal de Bromidreto (1 equiv.)
[00284] Cerca de 5 ml de acetonitrilo:água (10%) foram adicionados a cerca de 1 g da base livre do composto 1 para formar uma pasta. Em um frasco separado, cerca de 3 ml de acetonitrilo:água (10%) foram adicionados a 1 equivalente de ácido bromídrico (48%). A solução de ácido foi adicionada então em gotas por um período de 1 hora à pasta de base livre enquanto sob agitação e ao manter uma temperatura entre 0 e 5°C. Após a adição completa do ácido, mais 3 ml de acetonitri- lo:água (10%) foram adicionados. A reação foi agitada por cerca de 1 dia antes de ser isolada e secada à temperatura ambiente sob vácuo (cerca de 22°C). Um rendimento de cerca de 79% foi obtido.
[00285] A análise de XRPD (Figura 32) foi realizada na amostra molhada e após a secagem. A análise indicou que o material passa por uma mudança da forma com a secagem. O difractograma do material escalado, ambos antes e depois da secagem, era diferente do difrac- tograma da amostra de bromidreto da seleção primária.
[00286] A TGA/DTA mostrou uma perda de 1,01% em peso do início, provavelmente devido à umidade ou solvente não ligado. Nenhu- ma perda adicional do peso foi vista antes da degradação no início a cerca de 230°C (Figura 33).
[00287] A análise de DSC (Figura 34) indicou uma endotermia ampla do início provavelmente devida a solvente/água não ligado. Uma segunda endotermia foi vista então no início a cerca de 230°C (pico de 238°C), seguida por uma degradação provável.
[00288] A microscopia de luz polarizada mostrou partículas muito pequenas sem nenhuma morfologia claramente definida presente (não mostrado).
[00289] A espectroscopia IR (Figura 35) mostrou uma série de diferenças e mudanças em comparação com a base livre.
[00290] A espectroscopia 1H NMR (Figura 36) indicou um número de mudanças de pico em comparação com a base livre.
[00291] A análise de DVS (Figura 37) mostrou uma absorção de água de 0,97% entre 20 e 70% de RH. A absorção de água entre 0 e 90% de RH é reversível, o que mostra uma histerese muito pequena. A análise de XRPD pós DVS indicou que a forma polimórfica parece permanecer consistente após a exposição a condições da % de RH variadas (não mostrado).
[00292] A coulometria de Karl Fischer indicou um teor de água de cerca de 1,65%.
[00293] A avaliação da pureza de HPLC indicou uma pureza de cerca de 97,5% para o sal de bromidreto com o pico principal eluindo a um tempo de retenção de cerca de 13 minutos.
[00294] As pastas do sal de bromidreto foram criadas em misturas de acetona:água (3%, 5% e 10%) e agitadas à temperatura ambiente por cerca de 3 dias. Os sólidos resultantes foram analisados então por XRPD para determinar se ocorreu alguma mudança na formação da pasta. Os resultados do estudo de hidratação da análise de XRPD (Figura 38) são resumidos na Tabela 8. Tabela 8. Resultados do Estudo de Hidratação
Figure img0040
[00295] O sal de bromidreto foi transformado em pasta em água deionizada à temperatura ambiente (cerca de 22°C). Uma amostra de sólido foi tomada em 1, 24 e 48 horas e analisada por XRPD. O pH do sobrenadante também foi monitorado. Os resultados do estudo de Desproporcionamento de Sal da análise de XRPD (Figura 39) são resumidos na Tabela 9. Tabela 9. Resultados do Estudo de Desproporcionamento
Figure img0041
[00296] O sal de bromidreto foi exposto a ambientes de 40°C/75% de RH (frasco aberto e fechado) e de 80°C (frasco a berto) por 1 se- mana para determinar a estabilidade. Os sólidos resultantes foram analisados por XRPD e HPLC para estabelecer se ocorreu alguma mudança. Os resultados do estudo de estabilidade de 1 semana das análises de XRPD (Figura 40) e HPLC a 40°C/75% de R H ao usar um frasco aberto e fechado e a 80°C ao usar um frasco aberto são indicados na Tabela 10. Tabela 10. Resultados do Estudo de Estabilidade de 1 Semana
Figure img0042
[00297] As pastas de sal de bromidreto foram criadas em meios de vários pH (pH 1; pH 3; pH 4,5 e pH 6,2) e agitadas por cerca de 24 horas. Após 24 horas, as pastas foram filtradas e a solução analisada por HPLC a fim de determinar a solubilidade a vários níveis de pH. Os sólidos restantes também foram analisados pela análise de XRPD para estabelecer se ocorreu alguma mudança na forma sólida. Para as soluções de tampão, KCl/HCl foi usado para o pH 1 e combinações de ácido cítrico/citrato de sódio para os pH 3, 4,5 e 6,2. Os estudos da solubilidade termodinâmica indicaram os resultados mostrados na Tabela 11. Tabela 11. Resultados da Solubilidade Termodinâmica
Figure img0043
[00298] Os difractogramas para os experimentos com pH 3,0, 4,5 e 6,2 pareceram diferentes do material de entrada, bem como todas as formas identificadas do sal de bromidreto e da base livre do composto 1. Os difractogramas também pareceram diferentes dos difractogra- mas dos sólidos usados para compor os tampões. Os valores da solubilidade obtidos ao usar estes ajustadores do pH não são, portanto, provavelmente representativos do sal de bromidreto que foi colocado inicialmente nas soluções.
[00299] Cerca de 100 a 120 mg de material foram comprimidos como discos ao colocar o material em um molde (diâmetro: 13 mm) e ao comprimir o molde sob 5 toneladas de pressão em uma prensa hidráulica por cerca de 2 minutos. Um instrumento de dissolução Sotax AT7 (conformado a EP2 e USP2) foi usado, o qual contém pás para agitar os meios a 100 rpm. Os meios de dissolução de pH 3 (1% de SDS) e de pH 4,5 (1% de SDS) foram preparados ao usar tampão deo citra- to/fosfato. Todos os materiais foram testados em 750 ml do meio de tampão. Os discos foram adicionados no tempo = 0 segundo e deixados afundar até o fundo do vaso de dissolução antes da agitação começar. Alíquotas de cerca de 1 ml dos meios foram extraídas dos vasos de dissolução nos tempos 1, 5, 10, 15, 30, 60, 120, 240 minutos e 24 horas, e testados quanto à concentração de API por HPLC-UV. Os testes de dissolução foram realizados em duplicata. Para ambos os meios de dissolução, as áreas de pico para os pontos iniciais no tempo (até 15 minutos), caíram abaixo do limite de quantificação, no entanto, quando foi traçada a taxa da dissolução versus o tempo, a parte mais íngreme da curva ocorre durante esses pontos adiantados no tempo.
[00300] Para o pH 4.5, quando foi traçada a curva da taxa de dissolução versus o tempo (Figura 42), os valores intrínsecos da dissolução obtidos a partir dos pontos adiantados no tempo na curva (a parte mais íngreme da curva) eram de cerca de 0,27 mg/cm2/min para o ta- blete 1 e 0,28 mg/cm2/min para o tablete 2.
[00301] Para o pH 3.0, quando foi traçada a curva da taxa de dissolução versus o tempo (Figura 43), os valores intrínsecos da dissolução obtidos a partir dos pontos adiantados no tempo na curva (a parte mais íngreme da curva) eram de cerca de 0,35 mg/cm2/min para ambos os tabletes 1 e 2.
Exemplo 8 Seleção Secundária de Sal de Bromidreto (2 equiv.)
[00302] Cerca de 1 ml de metanol foi adicionado a cerca de 200 mg do composto 1 para formar uma pasta. Em um frasco separado, cerca de 1 ml de metanol foi adicionado a 2 equivalentes de ácido bromídrico (48%). A solução de ácido foi adicionada então em gotas por um período de 1 hora à pasta de base livre enquanto sob agitação e ao manter uma temperatura entre 0 e 5°C. Após a adição co mpleta do ácido, mais 1 ml de metanol foi adicionado. A reação foi agitada por cerca de 3 horas antes de ser isolada e secada. Um rendimento de cerca de 68% foi obtido.
[00303] A análise de XRPD (Figura 44) foi realizada após a filtração, e o difractograma obtido era consistente com o material da Forma I obtido ao usar 1 e 2 equivalentes de HBr na seleção primária de sal.
[00304] A TGA/DTA (Figura 45) mostrou uma perda de 1,2% em peso do início a cerca de 100°C, provavelmente devi do à umidade ou solvente não ligado. Nenhuma perda adicional de peso foi vista antes da degradação no início a cerca de 230°C. A TGA/DTA é similar ao traço obtido para 1 equivalente da forma escalada do Exemplo 6.
[00305] A espectroscopia IR (Figura 46) mostrou uma série de diferenças e mudanças em comparação com a base livre e o sal escalado de bromidreto (1 equiv.).
Exemplo 9 Seleção Secundária do Sal de Bromidreto (Forma Desconhecida)
[00306] Os experimentos de solubilidade termodinâmica realizados no sal de bromidreto resultaram na formação de uma forma sólida desconhecida. Nas tentativas de caracterizar essa forma, bem como de estabelecer a taxa de conversão para esta forma ao transformar o material em pasta, os seguintes experimentos foram realizados. Inicialmente, cerca de 100 mg de material de bromidreto (1 equiv.) foram transformados em pasta em uma solução aquosa a um pH 6,2 à temperatura ambientr e a análise de XRPD foi realizada em pontos no tempo de 5 min., 1 hora, 2 horas, 4 horas e 8 horas. Uma análise adicional também foi feita então no material convertido.
[00307] A análise de XRPD (Figura 47) realizada na amostra de sal de bromidreto (1 equiv.) depois de transformar o sólido em pasta em um meio aquoso a um pH 6.2 por 5 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas e 8 horas indicou que a conversão à forma sólida desconhecida ocorre entre 2 e 4 horas.
[00308] A análise de PLM realizada em uma pasta de material indicou um tamanho muito pequeno de partícula. Alguma birrefringência foi observada (não mostrado). Com a secagem, o material ficou parecido com o vidro.
[00309] A análise de 1H NMR foi realizada neste material, a qual mostrou um espectro que era diferente em termos de posições de pico do espectro da base livre e do espectro do bromidreto (Figura 48).
[00310] A análise de DSC também foi experimentada também no material parecido com vidro, no entanto, uma ampla endotermia grande é vista do início até cerca de °C 110, seguida por um padrão característico do material amorfo (Figura 49).
[00311] O experimento da pasta da base livre do composto 1 e do hidrato de bisbesilato (realizado em tentativas de produzir mais desta forma para a análise) foi mal sucedido na produção desta forma sólida desconhecida. Para a pasta de base livre, o material permaneceu como a Forma I de base livre e para a pasta de hidrato de bisbesilato o material perdeu algum cristalinidade, mas permaneceu como hidrato de bisbesilato (Figura 50).
[00312] Mais escalação do sal de bromidreto (1 equiv.) e a formação de pasta subsequente em um meio aquoso a um pH 6,2 resultaram na obtenção dessa forma sólido desconhecida (Figura 51), no entanto, todas as tentativas de filtrar o material foram mal sucedidos com o sólido passando através de um filtro sinterizado e múltiplas folhas de papel filtro, devido ao tamanho pequeno de partícula. Outra vez, as tentativas de evaporar o solvente resultaram na obtenção de um material parecido com o vidro. Isto parece indicar que a forma desconhecida é instável quando isolada.
Exemplo 10 Seleção terciária do Sal de Bromidreto (1 equiv.)
[00313] Cerca de 85 ml de acetonitrilo:água (90:10) foram adicionados a cerca de 20 g do composto 1 em um frasco de fundo redondo para formar uma pasta. Em um frasco separado, 1 equivalente de brometo de hidrogênio (cerca de 4,073 ml) foi adicionado a cerca de 70 ml de acetonitrilo:água (90:10). A solução de ácido foi adicionada então em alíquotas pequenos à pasta de base livre sob agitação a cerca de 4°C. A pasta resultante foi então colocada sob agitação à temperatura ambiente por cerca de 2 horas. Ela foi colocada então a cerca de 5°C por 1 dia antes de ser agitada por mai s 4 horas à temperatura ambiente. A reação foi filtrada então e o sólido secado sob o vácuo à temperatura ambiente (cerca de 22°C). A secagem foi continuada por cerca de 2 dias. Devido à natureza parcialmente cristalina do material após a secagem, o material foi então transformado em pasta em cerca de 50 ml de uma mistura de acetona:água (90:10). A reação foi sujeitada a um ciclo de temperatura entre cerca de 4 e 22°C em ciclos de 1 hora enquanto sob agitação por cerca de 2 dias. A reação então foi filtrada e secada à temperatura ambiente por cerca de 4 dias antes de ser analisada. O rendimento após a formação de pasta adicional era de 16,4 g (63%).
[00314] A análise de XRPD (Figura 52) realizada no material escalado inicial enquanto úmido mostrou que a amostra era altamente cristalina. Após a secagem, o sólido foi convertido em uma forma polimór- fica diferente e também perdeu alguma cristalinidade. A análise de XRPD (Figura 53) no material após a formação de pasta adicional em acetona:água(10%) e a secagem subsequente indicou um material cristalino. O difractograma correspondeu com a amostra de bromidreto de menor escala obtida após a secagem durante o Exemplo 1.
[00315] A espectroscopia IR (Figura 54) mostrou diferenças quando comparada com o espectro de base livre. O espectro também pareceu consistente com o espectro obtido para o sal de bromidreto no Exemplo 1.
[00316] A PLM (não mostrado) mostrou partículas pequenas sem nenhuma morfologia definida e pouca birrefringência.
[00317] A 1H NMR (Figura 55) indicou uma série de mudanças de pico em comparação com a base livre. Uma quantidade não estequio- métrica pequena de acetona estava presente no espectro.
[00318] A TGA/DTA (Figura 56) mostrou uma perda de peso do início de cerca de 0,4%, provavelmente devido à umidade ou solvente não ligado. Nenhuma perda significativa adicional de peso foi vista antes da degradação no início a cerca de 230°C.
[00319] A análise de DSC (Figura 57) indicou uma ampla endoter- mia rasa a partir do início provavelmente devida a solvente/água não ligado. Uma segunda endotermia estava então presente no início a cerca de 240°C (pico de 244°C), seguida por uma deg radação prová- vel.
[00320] A análise de KF determinou que o teor de água do material é de cerca de 0,76%.
[00321] A determinação da pureza de HPLC indicou uma pureza de cerca de 98,1%.
[00322] Os teores de carbono, hidrogênio e nitrogênio no material foram determinados ao colocar as amostras em uma cápsula de lata, colocada dentro de um tambor de amostragem automático de um sistema de análise elemental. O ambiente da amostra foi purgado por um fluxo contínuo de hélio e as amostras derrubadas a intervalos pré- ajustados em um tubo vertical de quartzo mantido a 900°C. A mistura de gases de combustão foi separada e detectada por um detetor de condutividade térmico, fornecendo um sinal proporcional à concentração dos componentes individuais da mistura. O teor de bromo no material foi determinado pela combustão do frasco de oxigênio da amostra. Uma vez que a combustão e a absorção na solução tinham ocorrido, as amostras foram tituladas ao usar uma solução de nitrato mercú- rico calibrada. A análise elemental (CHN e brometo) indicou as seguintes porcentagens:
Figure img0044
[00323] A cromatografia de íons foi realizada ao usar um instrumento Metrohm 761 Compact Ion Chromatograph para a análise dos íons em soluções aquosas. Os padrões de calibração foram preparados a partir de soluções conservadas de partida a 1.000 ppm certificadas. A cromatografia de íons mostrou a presença de 12,38% de brometo.
[00324] A fim de examinar o efeito da remoção da água que é retida pelo material, (independente dos períodos prolongados de secagem) uma amostra pequena foi aquecida até 100°C em uma p anela de TGA e a análise de XRPD foi então realizada (Figura 58). A análise indica alguma perda na cristalinidade, no entanto, a forma polimórfica continua consistente depois de ser removido cerca de 0,5% de água por meio de aquecimento. No entanto, o material parece ser ligeiramente higroscópico.
Exemplo 11 Preparação em Larga Escala do Sal de Bromidreto (1 equiv.)
[00325] Cerca de 1 litro de acetona:água (90:10) foi adicionado a cerca de 319 g do composto 1 em um vaso de reação de 5 litros com a temperatura do reator ajustada a 4°C. Uma suspensão foi obtida. A suspensão foi agitada a 450 rpm. Em um frasco separado, 1 equivalente de brometo de hidrogênio (48%) (cerca de 65 ml) foi adicionado a cerca de 750 ml de acetona:água (90:10). A solução de ácido foi adicionada então ao reator de 5 litros por um período de 1 hora, enquanto foi mantida uma temperatura de cerca de 4°C. Depois de 30 minutos, mais 700 ml de acetona:água (90:10) foram adicionados ao reator. Após a adição completa da solução de HBr, a temperatura do reator foi elevada para 20°C por 2 horas. A reação foi resfria da então outra vez até cerca de 4°C e mantido nessa temperatura por ma is 3 horas. A mistura de reação foi então filtrada e secada sob vácuo à temperatura ambiente (cerca de 22°C) por 3 dias. O sólido foi a gitado periodicamente durante o processo de secagem. O rendimento após a secagem era de 258,1 g (71%).
[00326] A análise de XRPD (Figura 59) realizada no material escalado inicial enquanto úmido mostrou que a amostra é altamente cristalina. Após a secagem, o sólido foi convertido em uma forma polimórfi- ca diferente (Figura 60). O material seco é da mesma forma que aquele obtido da seleção primária de sal.
[00327] A espectroscopia IR (Figura 61) mostrou diferenças quando comparada com o espectro da base livre. O espectro também pareceu consistente com os espectros obtidos para o sal de bromidreto preparado nos Exemplos 1 e 7.
[00328] A análise de PLM mostrou uma morfologia fibrosa do tipo agulha quando úmida (não mostrado). Com a secagem e desse modo a conversão de polimorfo, a morfologia do tipo agulha foi perdida com a resultante de partículas pequenas.
[00329] A 1H NMR (Figura 62) indicou um número de mudanças de pico em comparação com a base livre. Quantidades de traço de acetona estavam presentes no espectro.
[00330] A TGA/DTA (Figura 63) mostrou uma perda do peso do início de cerca de 0.4%, provavelmente devido à umidade ou solvente não ligado. Nenhuma perda de peso significativa adicional foi vista antes da degradação no início a cerca de 230°C. Desse modo, o material parece reter cerca de 0,5% de água em condições ambientes independente dos períodos prolongados de secagem e, portanto, parece ser ligeiramente higroscópico.
[00331] A análise de DSC (Figura 64) indicou uma endotermia ampla rasa do início provavelmente devido a solvente/água não ligado. Uma segunda endotermia estava então presente no início a cerca de 241°C (pico de 245°C), seguida provavelmente pela d egradação.
[00332] A análise de KF determinou que o teor de água do material é de cerca de 0.74%.
[00333] A determinação da pureza de HPLC indicou uma pureza de cerca de 99,1%.
[00334] As pastas de sal de bromidreto foram preparadas em meios aquosos tamponados a um pH 1,0 (tampão de HCl/KCl), a um pH 3,0 (tampão de citrato), a um pH 4,5 (tampão de citrato) e a um pH 6,2 (tampão de citrato) assim como em uma solução aquosa com o pH reduzido a menos de 2 ao usar HBr (48%). As pastas respectivas foram agitadas por um período de 24 horas a 22°C. Os sólidos então foram removidos por meio de filtração e testados pela análise de XRPD. Os licores mãe foram analisados por HPLC para determinar a solubilidade de API. A determinação da solubilidade de HPLC em vários meios de pH mostrou os seguintes resultados:
Figure img0045
[00335] A análise de XRPD dos sólidos recuperados após os experimentos de solubilidade (Figura 65) mostrou que todas as amostras correspondem predominantemente com o material de sal de bromi- dreto de entrada, com as amostras nos tampões de pH 3,0, 4,5 e 6,2 mostram traços de uma forma identificada previamente dos estudos de desproporcionamento e formação de pasta precedente do sal de bro- midreto em tampões de pH > 3.
[00336] A análise elemental (CHN e brometo) indicou as seguintes porcentagens:
Figure img0046
[00337] Uma pasta pequena de material escalado foi armazenada por cerca de 1,5 mês a cerca de 4°C. Ao analisar no vamente o material pela análise de PLM, os cristais apareceram como partículas em forma de bastonetes muito lisos em comparação às partículas fibrosas do tipo agulha muito lisas observadas previamente (não mostrado). O material foi convertido na mesma forma que aquela obtida com a secagem com uma mudança na morfologia de cristal de cristais fibrosos do tipo agulha a cristais do tipo bastonete lisos. A análise de XRPD (Figura 66) indicou um difractograma que correspondia com o material seco de sal de bromidreto (picos a 7,59, 15,28, 21,10, 23,21, 30,88, 35,54, 43,58 e 47,13 °2-teta). Os picos aparecem mu ito agudos com alguma orientação preferida no difractograma.
Exemplo 12 Seleção Primária de Polimorfo de Sal de Bromidreto
[00338] Preparação do material amorfo. O material de sal de bromi- dreto foi moído ao usar um moinho de esferas Retsch por cerca de 25 minutos, com uma pausa de 5 minutos intermediária para impedir que a amostra fique superaquecida. A amostra foi analisada então por XRPD para determinar a forma e por HPLC para verificar para ver há degradação. A análise de XRPD pós trituração mostrou que o material de sal de bromidreto é amorfo com uma pureza de HPLC de cerca de 99,5%. (Figura 79). O material amorfo era desejado a fim de aumentar a solubilidade e não impelir o estudo da seleção a uma forma particular.
[00339] Seleção da Solubilidade do Solvente. Cerca de 10 mg de sal amorfo do bromidreto foram colocados em cada um de 24 frascos, e alíquotas de 5 volumes do sistema solvente apropriado foram adicionadas ao frasco. Entre cada adição, a mistura foi verificada para ver se ocorreu dissolução. Este procedimento foi continuado até que a dissolução fosse observada ou até que 100 volumes do solvente tivessem sido adicionados. O material amorfo de sal de bromidreto foi encontrado para ser altamente solúvel em 3 dos 24 sistemas solventes mas exibiu uma baixa solubilidade nos solventes restantes. Os valores aproximados da solubilidade do sal amorfo de bromidreto nos 24 sistemas solventes são apresentados na tabela 12: Tabela 12. Solubilidade aproximada em solventes selecionados
Figure img0047
[00340] Experimentos de Ciclo de Temperatura. Os resultados obtidos dos experimentos de aproximação da solubilidade foram usados para preparar pastas para o ciclo de temperatura. As pastas foram sujeitadas a um ciclo de temperatura entre 4°C e 25°C em ciclos de 4 horas por um período de 72 horas (as pastas foram mantidas a 4°C por 4 horas e em seguida mantidas à temperatura ambiente por 4 horas, e as taxas de resfriamento/aquecimento após os períodos de contenção de 4 horas eram de cerca de 1°C/min). O mate rial sólido foi recuperado então para a análise.
[00341] Experimentos de Resfriamento de Impacto. Os experimentos de resfriamento de impacto foram executados ao colocar soluções saturadas do material em cada um dos 24 sistemas solventes selecionados, em ambientes de 2 °C e 18°C por um mínimo de 48 horas. Todo o material sólido foi recuperado então para a análise.
[00342] Experimentos de Evaporação Rápida. Os experimentos de evaporação rápida foram realizados ao evaporar os solventes de soluções filtradas saturadas do material, em cada um dos 24 sistemas solventes, sob vácuo. Todo o material sólido então foi recuperado e analisado depois que o solvente tinha evaporado até a secagem.
[00343] Experimentos de Adição de Antissolvente. Os experimentos de adição de antissolvente foram realizados à temperatura ambiente ao adicionar o antissolvente selecionado a soluções filtradas saturadas do material, em cada um dos 24 sistemas solventes selecionados. O antissolvente selecionado era o heptano, com o éter ter-butil metílico e a água sendo usados para os solventes imiscíveis com heptane. A adição do antissolvente foi continuada até que não houve mais nenhuma precipitação ou até que nenhum antissolvente mais pudesse ser adicionado. Todo o material sólido foi recuperado e analisado rapidamente a fim de impedir mudanças da forma.
[00344] Experimentos de Evaporação Lenta. Os experimentos de evaporação lenta foram realizados ao evaporar os solventes de soluções filtradas saturadas do material, em cada um dos 24 sistemas solventes em condição ambientes. Todo o material sólido então foi recuperado e analisado depois que o solvente tinha evaporado até a seca- gem.
[00345] Dessolvatação de Formas Solvatadas. As formas solvata- das potenciais foram sujeitadas ao aquecimento em um instrumento de TGA até uma temperatura ligeiramente além da perda de peso inicial. Pôde então ser determinado pela análise subsequente de XRPD se a forma tinha mudado em consequência da perda de moléculas de solvente. Após um aquecimento até 180°C ao usar ins trumentação de TGA, foi verificado que o solvato da Forma V tinha sido revertido à Forma I pela análise de XRPD. O difractograma resultante é mostrado na Figura 80. A dessolvatação experimentada da Forma VII resultou em uma goma depois do aquecimento.
[00346] Investigação em Amostras Úmidas e Secas da Forma I. Inicialmente, as amostras úmidas da Forma 1 mostraram algumas diferenças nos difractogramas de XRPD em relação às amostras secas. Mais investigações, incluindo os estudos de secagem seguidos pela análise de XRPD, análise de TGA e XRPD com rotação foram realizadas. Para a Forma I, o material úmido mostrou uma orientação preferida significativa e mudanças foram observadas nos difractogramas quando comparado ao material seco. A Figura 81 mostra a Forma I do material de entrada em comparação com uma amostra úmida, e após os estágios de secagem.
[00347] Os resultados dos experimentos realizados durante a seleção primária de polimorfo são mostrados na Tabela 13. Os resultados foram obtidos da análise de PLM e XRPD. De modo geral, pode ser observado que múltiplas formas polimórficas potenciais foram identificadas durante os experimentos de seleção. • A forma I foi obtida a partir de múltiplos experimentos de ciclo de temperatura. • A forma III, uma forma anidra, foi obtida a partir da evaporação rápida de DMSO, resfriamento de impacto até 2°C em etanol, e adição de antissolvente de acetona, acetonitrilo e etanol. • A forma IV, um solvato de 1,4-dioxano, foi obtida de um ciclo da temperatura em 1,4-dioxano. • A forma V, um solvato de DMF, foi obtida de um ciclo da temperatura e evaporação rápida de DMF. • A forma VI, um solvato de DMSO, foi obtida de um ciclo da temperatura em DMSO. • A forma VII, um solvato de DMSO, foi obtida da evaporação lenta de DMSO. Tabela 13. Resultados da Seleção Primária de Sal de Bromidreto
Figure img0048
Figure img0049
AM - sólido amorfo NS - nenhum sólido observado AM/PLM - amorfo por XRPD, birrefringência observada por PLM FB - base livre do Composto 1 PLM - birrefringência por PLM WD - dados fracos * - fracamente cristalino + - nenhuma morfologia clara A - somente 2 picos presentes; morfologia do tipo agulha # - morfologia do tipo placa f - similar à Forma VI Φ - morfologia do tipo bastonete § - picos ausentes
Exemplo 13 Seleção Secundária de Polimorfo de Sal de Bromidreto e Avaliação da Capacidade de Desenvolvimento
[00348] O sal de bromidreto da Forma III do Composto 1 (1 equiv.) foi obtido durante a seleção primária de polimorfo a partir de múltiplos experimentos. Esta forma foi, portanto, progredida para escalação e mais análise.
[00349] Preparação de Sal de Bromidreto da Forma III. Cerca de 500 mg do material amorfo de sal de HBr do composto 2 foram transformados em pasta am cerca de 6 ml de acetonitrilo. A suspensão foi então sujeitada a um ciclo de temperatura entre 4 e 25°C em ciclos de quatro horas por cerca de 2 dias. A análise de seleção secundária foi realizada no material quando ele estava úmido, devido à instabilidade da Forma III.
[00350] Durante a escalação do sal de bromidreto da Forma III, o material permaneceu amarelo na cor. A análise de XRPD mostrou que o material produzido a partir da escalação era cristalino e consistente com o difractograma de sal de bromidreto da Forma III de escala pequena. A análise de PLM indicou cristais do tipo agulha birrefringentes quando úmido. A microscopia de estágio quente indicou que quando o solvente secou entre 40 e 50°C, a morfologia de cri stal mudou para cristais mais parecidos com bastonetes. A cerca de 250°C, foi observado que o material derretia. Para a análise de TGA/DTA, uma amostra úmida da Forma III foi colocada na panela de TGA. Uma perda inicial de 10,3% em peso foi observada devido ao solvente não ligado. A mudança da forma que ocorre entre 40 e 50°C pela mi croscopia de estágio quente foi mascarada pela perda de solvente. Uma endotermia adicional que corresponde com o sal de bromidreto da Forma I foi observada no início a cerca de 239°C (pico de cerca d e 245°C). A análise de DSC indicou uma endotermia inicial do início até cerca de 100°C. Uma endotermia final foi observada no início a cerca de 233°C (pico de cerca de 247°C), que parece consistente com a Fo rma I derretida. A espectroscopia IR indicou diferenças muito pequenas entre os espectros IR das Formas I e III.
[00351] A análise de DVS mostrou as seguintes observações: o Ciclo 1 - sorção a 20-90% RH - A amostra absorve gradualmente cerca de 1,045% de massa. o Ciclo 2 - dessorção a 90-0% RH - Entre 90-0% RH, a massa da amostra diminui gra-dualmente em cerca de 1,983%. o Ciclo 3 - sorção a 0-20% RH - Absorção de umidade de cerca de 0.535% entre 0-20% de RH.
[00352] Foi observado que o material é ligeiramente higroscópico. A XRPD pós DVS indicou que o material foi convertido em sal de bromi- dreto da Forma I durante a análise de DVS. A espectroscopia de 1H NMR realizada em DMSO deuterado mostrou um espectro que correspondia com o sal de bromidreto da Forma I. A análise de KF indicou a presença de 1,4% de água. A análise da pureza de HPLC indicou uma pureza de cerca de 99,43%. A cromatografia de íons indicou a presença de 12,17% de brometo (cerca de 12,57% requeridos para 1 equivalente).
[00353] A análise de XRPD realizada nos sólidos do experimento de solubilidade termodinâmica restantes após 24 horas indicou que, para os experimentos do pH 6,6 e 4,5, o sal de bromidreto da Forma III foi convertido em uma forma de hidrato da base livre, o sólido do experimento do pH 3,0 ficou amorfo e o sólido do experimento do pH 1 permaneceu predominantemente consistente com o bromidreto da Forma III, com alguma perda na cristalinidade.
[00354] Estudos da estabilidade de 7 dias a 25°C, 80°C, 40° C/75% RH (condições aberta e fechada). Cerca de 15 mg da Forma III foram colocados em frascos e exposto então a ambientes de 25°C, 80°C e 40°C/75% RH (frascos abertos e fechados) por 1 semana para determinar a estabilidade. Os sólidos resultantes foram analisados por XRPD e HPLC para estabelecer se ocorreu alguma mudança. Os estudos de es-tabilidade de 1 semana realizados em frascos abertos e fechados a 25°C, 80°C e 40°C/75% RH indicaram os seguintes res ultados: Tabela 14. Estudos da estabilidade de 7 dias (recipiente aberto)
Figure img0050
Tabela 15. Estudos da estabilidade de 7 dias (recipiente fechado)
Figure img0051
[00356] A partir da caracterização realizada na Forma III, foi determinado que essa forma é uma forma anidra metaestável provavelmente do sal de bromidreto. Foi observado que a forma III é muito instável com a conversão à Forma I ocorrendo com o isolamento e a secagem do material.
[00357] Estudos de Solubilidade Termodinâmica. As pastas da Forma III foram criadas nos meios de vários pH (pH 1; pH 3; pH 4,5 e pH 6,6) e agitadas por cerca de 24 horas. Após 24 horas, as pastas foram filtradas e a solução analisada por HPLC a fim de determinar a solubilidade nos vários níveis de pH. Para as soluções de tampão, KCl/HCl foi usado para o pH 1 e combinações de citrato/fosfato para pH 3, 4,5 e 6,6 (10 mM). O pH das soluções também foi medido antes da análise de HPLC. A análise de XRPD foi realizada nos sólidos restantes depois de 24 horas de agitação.
[00358] Os experimentos de solubilidade termodinâmica realizados nos tampões de pH 1, 3,0, 4,5 e 6,6 indicaram o seguinte resultado: Tabela 16. Estudos de solubilidade termodinâmica
Figure img0052
[00358] Experimentos com Pastas Competitivas. Os experimentos com pastas competitivas foram realizados em acetona, isopropanol, acetona:água (80:20) e acetato de isopropila à temperatura ambiente (cerca de 22°C) e a 60°C. Cerca de 200 mg de cada u ma das Formas I e III do material foram colocados em um frasco e 4 ml do sistema solvente apropriado foram adicionados para produzir uma pasta. Para cada experimento, as pastas foram colocadas sob agitação por cerca de 3 dias. A análise de XRPD foi conduzida então para determinar a forma do sólido resultante. Os experimentos com pastas competitivas da Forma I versus a Forma III foram realizados em 4 sistemas solventes e os sólidos resultantes foram analisados pela análise de XRPD (Figura 82 e Figura 83). Os resultados são resumidos na Tabela 17. Tabela 17. Resumo dos resultados dos experimentos com pastas competitivas
Figure img0053
[00359] A partir dos experimentos de pastas competitivas, foi verificado que a Forma I é a forma termodinamicamente mais estável em acetona, isopropanol e acetato de isopropila em ambas a temperatura ambiente e a 60°C. Em acetona:água (80:20), resulto u uma conversão em uma forma não identificada (etiquetada como Forma VIII).
[00360] Caracterização da Forma VIII. Uma avaliação inicial da Forma VIII, obtida a partir dos experimentos com pastas competitivas das Formas I e III em acetona:água (80:20), foi feita a fim de determinar a natureza da forma e avaliar se ela é consistente com o material da base livre ou o sal de HBr. O material resultante dos experimentos com pastas competitivas parecia amarelo claro na cor. A análise de PLM indicou o material birrefringente sem nenhuma morfologia claramente definida. Após a secagem sob vácuo por cerca de 24 horas, a TGA/DTA indicou uma perda do peso de 5,2% do início seguida por uma segunda perda de peso de 1,2%, com endotermias no traço de DTA a cerca de 40°C e a cerca de 96°C. Uma endoterm ia final foi ob- servada no traço de DTA no início a cerca de 184°C (pico de cerca de 194°C). Muito pouca mudança foi observada pela micr oscopia de estágio quente antes da fusão a cerca de 197°C. A aná lise de DSC indicou uma endotermia ampla a partir do início (pico de cerca de 93°C) seguida por uma segunda endotermia a um pico de cerca de 140°C e uma terceira endotermia no início de cerca de 178°C (pico de cerca de 193°C). A cromatografia de íons indicou um teor de brometo de 12,8% (cerca de 1 equivalente).
[00361] A fim de examinar o efeito de dessolvatação/desidratação da Forma VIII, o material foi aquecido até 150°C em uma panela de TGA e a análise de XRPD foi então realizada. A forma polimórfica pareceu permanecer a mesma. Após um aquecimento até 150°C e a rea-lização da análise de XRPD, a análise de TGA outra vez foi realizada no mesmo material e mostrou uma perda de peso de 6,0% do início seguida por uma segunda perda de peso de 0,9%, com endotermias no traço de DTA a cerca de 42°C e 96°C. Uma endoter mia final foi observada no traço de DTA no início a cerca de 186°C (pico de cerca de 194°C). A amostra pareceu reidratar quando exposta às condições atmosféricas. Isto deve explicar provavelmente a consistência entre os difractogramas antes e depois da dessolvatação/desidratação de XRPD.
[00362] Estudos de hidratação a 55°C . As pastas foram criadas ao usar 200 mg do material de sal da Forma I em 2 ml do sistema solvente apropriado. Estes foram agitados a cerca de 55°C por 6 horas. Os sistemas solventes usados são listados na Tabela 18. Tabela 18. Sistemas solventes para os estudos de hidratação a 55°C Sistema Solvente
Figure img0054
Figure img0055
[00363] Depois dos estudos de hidratação, o material foi analisado por XRPD para determinar se a hidratação ou o desproporcionamento tinham ocorrido aos vários níveis de atividade da água. A análise de XRPD de amostras de EtOH:Água revelou que, a 1, 2 e 5% de água, os difractogramas resultantes correspondiam com o material de sal de HBr de entrada da Forma I. A 10% de água, o hidrato de HBr foi for-mado. O mesmo padrão emergiu para amostras transformadas em pasta em misturas de IPA/Acetona(9:1):Água, onde a 1, 2 e 5% de água os difractogramas resultantes correspondiam com o sal de HBr de entrada da Forma I, no entanto, a 10% de água o hidrato de HBr foi obtido. Os difractogramas podem ser vistos n Figura 84 e na Figura 85.
[00364] Estudos de hidratação a 15°C e a 35°C. As p astas foram criadas ao usar 200 mg do material de sal da Forma I em 2 ml do sistema solvente apropriado. Estes foram agitados a cerca de 15°C e a cerca de 35°C por 24 horas. Os sistemas solventes u sados são listados na Tabela 19. Tabela 19. Sistemas solventes para os estudos de hidratação a 15°C e a 35°C
Figure img0056
[00365] Depois dos estudos de hidratação, a análise de XRPD das amostras revelou que os difractogramas resultantes correspondiam com o sal de HBr da Forma I e a hidratação não ocorreu ao nível de água de 2%. Os difractogramas podem ser vistos na Figura 86.
[00366] Os resultados da seleção de polimorfo para o sal de bromi- dreto do composto 1 (bromidreto do composto 2) são ilustrados na Figura 87. O bromidreto do composto 2 existe em oito (8) formas sólidas diferentes, incluindo as formas amorfa, anidra, solvatada e hidratada. A Figura 87 ilustra a interconversão entre diversas das formas identificadas, com a Forma I exibindo uma estabilidade particular sob uma variedade de condições.
Exemplo 14 Estudo 1 de PK de Cães
[00367] A base livre do composto 1 e o composto 2, tal como o sal de monobromidreto da Forma I (HBr), foram avaliados em um estudo de PK de cães cruzado. A cápsula de base livre do composto 1 consistiu na base livre co Composto 1 em TPGS de vitamina E e PEG 400 carregados em uma cápsula. A cápsula de sal de bromidreto da Forma I consistiu na Forma I de HBr sozinha carregada em uma cápsula.
[00368] A cápsula de base livre do composto 1 e a cápsula da Forma I de HBr foram dosadas oralmente a 28,5 e 24.5 mg/kg de QD (como ingrediente ativo), respectivamente, a três cães da raça beagle não puros machos em jejum (faixa do peso do corpo: 10,1 - 10,8 kg) com um período de 5 dias de esmaecimento. Cerca de 5 ml de água da torneira foram administrados oralmente para incentivar a engolir e assegurar a distribuição das cápsulas no estômago. As amostras do plasma foram coletadas na pré-dose e a 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose. As concentrações do plasma do composto 1 foram determinadas por um método de espectrometria de massa em tandem com cromatografia líquida (LC/MS/MS). Os resultados são fornecidos na Tabela 20.
[00369] Quando o composto 1 é administrado oralmente aos cães em jejum a 24,5 - 28,5 mg/kg de QD, a exposição do composto 1 (baseada em AUC e Cmax) é significativamente maior quando a droga é administrada como sal d HBr da Forma I em comparação à forma de base livre. Tabela 20. Parâmetros farmacocinéticos médios (% de CV) do composto 1 nos cães em jejum (n = 3) que recebem a cápsula do composto 1 (base livre) e a cápsula do composto 2 (bromidreto da Forma I) oralmente
Figure img0057
* O cão #3 teve emese 30 minutos após a dose. No ponto no tempo de 1 h, uma cápsula parcial foi encontrada sob sua gaiola. Desse modo, os dados do cão #3 não foram incluídos no cálculo de parâmetros PK. Exemplo 15 Estudo 2 do PK de Cães
[00370] A base livre do composto 1 e o composto 2, como sal de monobromidreto da Forma I (HBr), foram avaliados em um estudo de PK de cães cruzado em que cães machos pré-tratados com pentagas- trina (para diminuir o pH gástrico) ou famotidine (para aumentar o pH gástrico) antes da dosagem oral para controlar o pH gástrico. Além disso, o efeito do alimento na exposição sistêmica ao composto 1 também foi avaliado nos cães que recebem a Forma I de HBr com pré- tratamento de pentagastrina. A cápsula de base livre do composto 1 consistiu na base livre do composto 1 em TPGS de vitamina E e PEG 400 carregados em uma cápsula. A cápsula de sal de bromidreto da Forma I consistiu na Forma I de HBr sozinha carregada em uma cápsula.
[00371] As cápsulas de base livre do composto 1 e da Forma I de HBr foram dosadas oralmente a 30 mg/kg de QD (como ingrediente ativo) a três cães da raça beagle machos não puros (faixa do peso do corpo: 9,6 - 10,5 kg) que foram tratados antes da dosagem com 1) pentagastrina e jejuaram, 2) famotidine e jejuaram, ou 3) pentagastrin e alimentados. Houve um esmaecimento de 6 dias mínimo entre as dosagens. No dia de dosagem sob a condição de alimentação, os cães receberam 60 gramas de uma dieta rica em gordura (Harlan Teklad 2027C) e puderam consumir todo o alimento dentro de 15-20 minutos. Os animais tiveram um período de descanso de 10 minutos e as doses de cápsula foram então administradas. As amostras do plasma foram coletadas na pré-dose e 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose. Os resultados são fornecidos na Tabela 21.
[00372] Quando o composto 1 foi administrado oralmente aos cães a 30 mg/kg de QD, a exposição do composto 1 era significativamente maior quando a droga foi administrada como o sal de HBr em comparação à forma de base livre sob condições gástricas de pH baixo e elevado. Nos cães que recebem as cápsulas de base livre sob a condição de elevado pH gástrico, uma redução de 32 a 48 vezes na exposição do composto 1 foi observada em comparação àquela sob a con-dição de pH baixo. O efeito de variar o pH gástrico na exposição sis- temica ao composto 1, medido como Cmax e AUC, foi minimizado bastante quando a Forma I de HBr foi administrada. A administração da Forma I de HBr com alimento resultou em um aumento de Cmax e AUC do composto 1 nos cães. Tabela 21. Parâmetros farmacocinéticos médios (% de CV) do com- posto 1 em cães (n = 3) que recebem a cápsula do composto 1 (base livre) e o composto 2 (Forma I de bromidreto) oralmente seguindo o tratamento de ajuste do pH gástrico
Figure img0058
Exemplo 16 Administração a Voluntários Saudáveis
[00373] O objetivo principal do estudo é comparar os perfis farma- cocinéticos (PK) do composto 1 de doses únicas de formulação de monobromidreto da Forma I com aquele da base livre do composto 1 em homens adultos saudáveis.
[00374] Este é um estudo de dose simples de rítulo aberto não ran- domizado central simples em indivíduos do sexo masculino saudáveis. Os indivíduos serão selecionados para a elegibilidade para participar do estudo até 28 dias antes da dosagem. Os indivíduos serão admitidos à unidade clínica mais ou menos às 09:00 da manhã no dia antes da dosagem (dia 1) e irão permanecer no local até 24 h após cada dose. Cada indivíduo irá atender uma visita de acompanhamento 4 a 6 dias após a dose final.
[00375] Um grupo de 12 indivíduos será dosado em um esforço para obter os dados descritos acima. Cada indivíduo irá receber as seguintes formulações em uma investigação cruzada. A dosagem será separada por pelo menos 7 dias. • Regime A: cápsula de 150 mg do composto 1 (base livre) • Regime B: formulação em tablete de 50 mg como composto 2 ativo (Forma I de HBr) • Regime C: formulação em tablete < 150 mg como composto 2 ativo (Forma I de HBr)
[00376] Todas as formulações serão dosadas de manhã, seguindo um jejum durante a noite. Os indivíduos poderão tomar água até 2 h antes do tempo de dosagem programado e irão receber 240 ml de água 2 h após a dose. Fluidos descafeinados serão permitidos ad libitum a partir da hora do almoço no dia de dosagem.
[00377] Se, por razões técnicas, a dosagem for atrasado em mais de 2 h além do tempo de dosagem previsto, os indivíduos receberão 200 ml de Lucozade Sport no tempo de dosagem programado originalmente, ou mais cedo se possível.
[00378] Os indivíduos irão receber um lanche leve e então irão fazer um jejum de todo o alimento e bebida (exceto a água) por um mínimo de 8 h no dia antes da dosagem até cerca de 4 h após a dosagem, quando então o almoço será servido. Uma refeição à noite será fornecida cerca de 9 h após a dose e um lanche da noite cerca de 14 h após a dose. Nos dias subsequentes, as refeições serão fornecidas em horas apropriadas.
[00379] As amostras do sangue venoso serão retiradas através de uma cânula de inserção ou através de punção da veia nos seguintes tempos após a dosagem (horas): 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8 e 12.
[00380] O ponto final principal do estudo consiste na comparação dos perfis de PK de uma formulação da Forma I de HBr com aquele do composto 1 como uma base livre ao medir os seguintes parâmetros: Tlag, Cmax, Tmax, AUC(0-last), AUC(0-inf), AUC%extrap, Frel, lambda-z, T1/2el. O ponto final secundário do estudo consiste na coleta da informação sobre a segurança e tolerabilidade do composto 1 (base livre) e do com- posto 2 (sal da Forma I de HBr) ao avaliar: exames físicos, testes de laboratório de segurança, sinais vitais, eletrocardiogramas (ECGs), temperatura do corpo e AEs.
[00381] Os dados da concentração do plasma serão tabulados e serão traçados para cada indivíduo para o qual as concentrações são quantificáveis. A análise de PK dos dados do tempo de concentração obtidos será executada ao usar técnicas não comportamentais apropriadas para obter estimativas dos seguintes parâmetros de PK (onde relevante). Tlag = o tempo de amostragem antes da primeira concentração quantificável do composto 1 em uma curva da concentração versus o tempo Cmax = a concentração de plasma máxima observada Tmax = o tempo de dosagem em que Cmax ocorre AUC(0-last) = a área sob a curva da concentração versus o tempo do tempo zero ao último ponto no tempo medido AUC(0-inf) = a área sob a curva da concentração versus o tempo do tempo zero extrapolado até o infinito AUC%extrap = a porcentagem de AUC(0-inf) que corresponde à extrapolação AUC(0-tau) = a área sob a curva da concentração versus o tempo dentro do intervalo de dosagem, estimada ao usar a regra trapezoidal [linear ou linear/log descendente] AUC(0-24) = a área sob a curva da concentração versus o tempo zero a 24 horas após a sode da manhã RA = acumulação relativa Frel = a biodisponibilidade relativa das formulações de teste em comparação com a formulação de referência, por exemplo, os Regimes B ou C (teste) em comparação com o Regime A (referência) lambda-z = inclinação da linha de regressão que passa através da fase de eliminação aparente em uma curva da concentração versus o tempo T1/2el = a meia vida da eliminação aparente Avaliação da proporcionalidade da dose, tal como apropriado, por exemplo, Cmax/D; AUC/D
[00382] A dose inicial de 50 mg de HBr selecionada para o regime B (determinada por AUC) é antecipado para ser aquela que se espera dar uma exposição similar a 150 mg de base livre. Esta dose também deve propiciar menos variabilidade de paciente a paciente.
[00383] Haverá uma análise provisória após a conclusão dos regimes A e B durante a qual a segurança, a tolerabilidade e os dados de PK serão revistos. Estes dados serão usados para avaliar se o ajuste da dose é necessário. Para que a seleção da dose prossiga, os dados de segurança de um mínimo de 8 indivíduos avaliáveis (definidos como os indivíduos que receberam a droga do estudo e terminaram todas as avaliações de segurança até 24 h) em um grupo devem estar disponíveis para a revisão. A dose selecionada para o regime C será aquela que se espera dar uma exposição similar a 150 mg de base livre. No entanto, se a dose de 50 mg de HBr usada no regime B exceder a exposição de 150 mg de base livre, e é bem tolerada e estiver dentro dos limites definidos dentro do protocolo, o regime C não irá ocorrer.
[00384] Se a dose for alterada, a formulação da Forma I de HBr será dosada outra vez à dose revisada (regime C). Então seguirá um período adicional de análise provisória para confirmar que a dose do regime C provê 1) uma dose ativa mais baixa em comparação ao regime A que provê uma exposição equivalente ou maior e/ou provê menos variabilidade de paciente a paciente, ou 2) uma dose ativa similar àquela do regime A com uma exposição maior e/ou provê menos vari-abilidade de paciente a paciente.A presente invenção refere-se

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula 2:
Figure img0059
em que: n é 1 ou 2; e X é o ácido bromídrico, ácido benzeno sulfônico, ácido canfor sulfônico, ácido 1,2-etano dissulfônico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1,5-naftaleno dissulfônico, ácido oxálico, ácido 4-toluenossulfônico ou ácido 2,4,6-tri-hidroxibenzoico.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é o ácido bromídrico.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal de ácido bromídrico da Forma I, definido por picos em um padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 17,39, cerca de 19,45, cerca de 21,41, cerca de 23,56 e cerca de 27,45 graus 2-teta.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal de ácido bromídrico da Forma I, em que substancialmente todos os picos em um padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 9,84, cerca de 15,62, cerca de 17,39, cerca de 19,45, cerca de 20,69, cerca de 21,41, cerca de 22,38, cerca de 23,56, cerca de 25,08 e cerca de 27,45 graus 2-teta.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal do ácido bromídrico da Forma I, definido substancialmente por todos os picos em um padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de
Figure img0060
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal de ácido bromídrico da Forma III, definido por picos em um padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,79, cerca de 13,36, cerca de 19,93, cerca de 20,89, cerca de 21,90, cerca de 22,70, cerca de 22,91 e cerca de 26,34 graus 2-teta.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal de ácido bromídrico da Forma IV, definido por picos em um padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,45, cerca de 12,96, cerca de 19,38, cerca de 19,79, cerca de 21,37 e cerca de 21,58 graus 2-teta.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal de ácido bromídrico da Forma V, definido por picos em um padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 6,17, cerca de 6,99, cerca de 12,50, cerca de 14,14, cerca de 17,72 e cerca de 23,12 graus 2-teta.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal de ácido bromídrico da Forma VI, definido por picos em um padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 8,38, cerca de 9,38, cerca de 18,93 e cerca de 21,58 graus 2-teta.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal de ácido bromídrico da Forma VII, definido por picos em um padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 15,91, cerca de 19,10, cerca de 19,53, cerca de 20,24, cerca de 22,64 e cerca de 25,58 graus 2-teta.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal do ácido bromídrico da Forma VIII, definido por picos em um padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 8,79, cerca de 11,13, cerca de 19,97, cerca de 21,31, cerca de 21,56, cerca de 25,30 e cerca de 26,65 graus 2-teta.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é o ácido benzeno sulfônico.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto é um hidrato.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que tem picos em um padrão de difração de raios X em pó selecionado daqueles a cerca de 10,68, cerca de 16,10, cerca de 18,44 e cerca de 22,36 graus 2-teta.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é selecionado a partir de ácido canfor sulfônico, ácido 1,2-etano dissulfônico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1,5- naftaleno dissulfônico, ácido oxálico, ácido p-toluenossulfônico, e ácido 2,4,6-tri-hidroxibenzoico.
16. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e um carreador ou um excipiente farmaceuticamente aceitável.
17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição para seletivamente inibir pelo menos um mutante de receptor de fator do crescimento epidermal (EGFR) em comparação ao tipo selvagem (WT) EGFR, em uma amostra biológica ou em um paciente.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o dito composto é moderado para WT EGFR.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que pelo menos um mutante é um mutante de ativação, um mutante de deleção, uma mutação de um ponto, ou um mutante selecionado dentre T790M, delE746-A750, L858R, G719S.
20. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição para o tratamento de câncer.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de pulmão de células não- pequenas.
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