CZ289484B6 - Triazolový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro tento způsob, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a pouľití tohoto derivátu pro přípravu léčiv - Google Patents

Abstract

Triazolov² deriv t obecn ho vzorce I, ve kter m obecn symboly maj specifick v²znamy. Tento triazolov² deriv t vykazuje ste nou nebo ·plnou agonizuj c · innost v i receptor m CCK-A a je pou iteln² p°i l en poruch v² ivy, obezity, pozdn dyskineze a poruch v gastrointestin ln sf °e. Farmaceutick kompozice, kter tento triazolov² deriv t obsahuje jako · innou l tku, a pou it tohoto deriv tu pro p° pravu l iv. Zp sob p° pravy tohoto deriv tu, zejm na reakc aminotriazolu obecn ho vzorce 7 s kyselinou indolkarboxylovou obecn ho vzorce 8. Do rozsahu spad rovn meziprodukt 7.\

Description

Triazolový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro tento způsob, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a použití tohoto derivátu pro přípravu léčiv

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů triazolu, způsobu jejich přípravy a léčiv, které je obsahují. Vynález se zejména týká nových nepeptidových sloučenin, které vykazují afinitu k receptorům cholecystokininu (CCK).

Dosavadní stav techniky

CCK je peptid, který se v odezvu na trávení potravy vylučuje v periferní úrovni a zúčastňuje se na regulaci četných trávicích procesů (Crawley Jn. a kol., Peptides, 1994, 15 (4), 731-735).

Cholecystokinin byl později identifikován v mozku a mohl by být nejhojnějším neuropeptidem působícím jako neuromodulátor mozkových funkcí mechanismem stimulace receptorů typu CCK-B (Crawley J.N. a kol., Peptidy, 1994, 15(4),731-735). V centrální nervové soustavě vstupuje cholecystokinin v interakci s neuronálním přenosem mediovaným dopaminem (Crawley J.N. a kol., ISIS Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90). Cholecystokinin se rovněž uplatňuje v mechanismech zahrnujících acetylcholin, gaba (kyselina 4—aminomáselná), serotonin, opioidy, somatostatin a látku P, jakož i v iontových kanálcích.

Podání cholecystokininu vyvolává fyziologické odezvy, mezi které patří palpebrální ptóza, hypotermie, hyperglykemie a katalepsie, jakož i modifikace chování, mezi které patří snížení lokomoční schopnosti, omezená schopnost explorace, analgesie, modifikace schopnosti učení a modifikace sexuálního chování a stavu sytosti.

Cholecystokinin realizuje svoji biologickou aktivitu prostřednictvím alespoň dvou typů receptorů, kterými jsou receptory CCK-A lokalizované hlavně v periferní úrovni a receptoiy CCK-B přítomné převážně v mozkové kůře. Receptory CCK-A periferního typu jsou také přítomny v určitých zónách centrální nervové soustavy, mezi které patří oblast postrema, jádro solitámího traktu a interpedonkulámí jádro (Moran T.H. a kol., Brain Research, 1986, 362, 175-179; Hill D.R. a kol., J.Neurosci, 1990, 10, 1070-1081); přičemž se zde nicméně vyskytují specifické rozdíly (Hill D.R. a kol., J.Neurosci, 1990, 10, 1070-1081); Mailleux P. a kol., Neurosci Lett., 1990,177,243-247; Barrett R.W. a kol., Mol. Pharmacol., 1989,36, 285-290; Mercer J.G. a kol., Neurosci Lett., 1992, 137, 229-231; Moran T.H. a kol., Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232236).

V periferní úrovni cholecystokinin zpomaluje prostřednictvím receptoru CCK-A (Moran T.H. a kol., Brain Research, 1986, 362, 175-179) vyprazdňování zažívacího traktu, moduluje intestinální motilitu, zvyšuje vylučování žluči, a reguluje pankreatickou sekreci (Mc.Hugh P.R. a kol., Fed.Proc., 1986, 45, 1384-1390; Pendleton R.G. a kol., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1987, 241, 110-116).

Cholecystokinin by mohl v některých případech působit na arteriální tlak a ovlivňovat imunitní systémy.

Úloha cholecystokininu při signalizování sytosti je podporována skutečností, že koncentrace cholecystokininu v plasmě, které jsou závislé na složení jídla (vysoké koncentrace proteinů nebo lipidů), jsou po jídle vyšší než koncentrace cholecystokininu v plasmě před jídlem (Izzo R.S. a kol., Regul.Pept., 1984, 9, 21-34; Pfeiffer A. a kol., EurJ.Clin.Invest., 1993, 23, 57-62.; Lieverse R.J. Gut, 1994, 35, 501). U osob trpících bulimií dochází ke snížení vylučování cholecystokininu indukovaného příjmem potravy (Geraciotti T.D. Jr. a kol., N.Engl.J.Med., 1988,

319, 683-688; Devlin M.J. a kol., Am.J.CIin.Nutr., 1997, 65, 114-120), a ke snížení koncentrace cholecystokininu v cerebrospinální tekutině (Lydiard R.B. a kol., Am.J.Psychiatry, 1993, 150, 1099-1101). V lymfocytech T, což je oblast buňky schopná indikovat centrální neuronální sekrece, jsou bazální koncentrace cholecystokininu významně nižší u pacientu trpících diagnózou Bulimia nervosa (Brambilla F. a kol., Psychiatry Research, 1995,37, 51-56).

Léčení (například L-fenylalaninem nebo inhibitory trypsinu), která zvyšují sekreci endogenního cholecystokininu, vyvolávají omezení potřeby přijímání potravy u některých druhů živočichů včetně lidí (Hill A.J. a kol., Physiol. Behav. 1990, 48, 241-246+ Ballinger A.B. a kol., Metabolism 1994, 43, 735-738). Stejně tak podání exogenního cholecystokininu snižuje potřebu příjmu potravy u četných živočišných druhů včetně člověka (Crawley J.N. a kol., Peptidy 994, 15, 731755).

Uvedená inhibice příjmu potravy působením cholecystokininu je mediována receptorem CCK-A. Ve skutečnosti, devazepid, který je selektivním antagonizujícím činidlem receptorů CCK-A, inhibuje anorexigenní účinek CCK, zatímco selektivní agonizující činidla uvedených receptorů naopak inhibují potřebu příjmu potravy (Asin K.E. a kol., Pharmacol.Biochem.Behav. 1992, 42, 699-704; Elliot R.L. a kol., J.Med.Chem. 1994, 37, 309-313; Elliott R.L. a kol., J.Med.Chem., 1994, 37, 1562-1568). Kromě toho krysy Oleft, které neexprimují receptory CCK-A, jsou necitlivé vůči anorexigennímu účinku cholecystokininu (Miyasaka K. a kol., 1994, 180, 143-146).

Vzhledem k výše uvedeným důkazům svědčícím ve prospěch klíčové role cholecystokininu při periferní signalizaci sytosti se jeví použitelnost agonizujících a antagonizujících činidel cholecystokininu jako léčiv při léčení některých poruch zažívání, obezity a diabetes jako neoddiskutovatelná. Agonizující činidlo receptorů cholecystokininu může být také terapeuticky použito při léčení poruch emočního, sexuálního a amnézního chování (Itoh S. a kol., Drug. Develop. Res., 1990, 21, 257-276), schizofrenie, psychóz (Crawley J.N. a kol., Isis Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90 et Crawley J.N., Trends in Pharmacol.Sci., 1991, 12, 232-265), Parkinsonovy choroby (Bednař I. a kol., Biogenic Amine, 1996, 12(4), 275-284), pozdní dyskineze (Nishikawa T. a kol., Prog. Neuropsychopharmacol.Biol.Psych., 1988, 12, 803-812; Kampen J.V. a kol., Eur. J. Pharmacol., 1996, 298, 7-15) a různých poruch gastrointestinální sféry (Drugs of the Future, 1992,17 (3), 197-206).

Agonizující činidla receptorů CCK-A cholecystokininu jsou popsána v odborné literatuře. Tak například některé produkty s těmito vlastnostmi jsou popsány v patentových dokumentech EP 383690, W090/06937, WO95/28419, WO96/11701 a WO96/11940.

Většina agonizujících činidel receptorů CCK-A, které byly až dosud popsány, má peptidový charakter. Takto je FPL 14294, odvozený od CCK-7, silným, agonizujícím činidlem CCK-A, které je neselektivní vůči receptorům CCK-B. Tento derivát má silnou inhibiční schopnost vůči potřebě přijímat potravu u krysy a psa v případě intranasálního podání (Simmons R.D. a kol., Pharmacol.Biochem. Behav., 1994, 47(3), 701-708; Kaiser E. F. a kol., Faseb, 1991, 5, A864). Stejně tak bylo prokázáno, že A-71623, který je tetrapeptidovým selektivním agonizujícím činidlem receptorů CCK-A, je účinný v modelech anorexie v průběhu časové periody 11 dnů a způsobuje výrazné snížení přibývání na váze vzhledem ke kontrolní skupině u hlodavců a kynomologních opic (Asin K.E. a kol., Pharmacol.Biochem.Behav., 1992, 42, 699-704). Rovněž tak strukturní analoga produktu A 71623, která mají dobrou účinnost a selektivitu vůči receptorům CCK-A, vykazují výraznou anorexigenní účinnost u krys (Elliott R.L. a kol., J.Med.Chem., 1994, 37, 309-313; Elliott R.L. a kol., J.Med.Chem., 1994, 37, 1562-1568). Produkt GW 7854 (Hirst G.C. a kol., J.Med.Chem., 1996, 39, 5236-5245), kterým je 1,5-benzodiazepin, je agonizujícím činidlem receptorů CCK-A in vitro. Tato molekula má rovněž vliv při perorálním podáni na kontrakci žlučníku u myší a na potřebu příjmu potravy.

- 2 CZ 289484 B6

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že řada derivátů triazolu vykazuje částečnou nebo úplnou agonizující účinnost vůči receptorům CCK-A.

Sloučeniny podle vynálezu byly předmětem systematických studií prováděných za účelem zjištění:

-jejich schopnosti vytěsnit [¹²⁵I]-CCK z jejich vazebných míst přítomných na pankreatických membránách krysy (receptor CCK-A) nebo na buňkách 3T3 exprimujících rekombinantní receptor lidského CCK-A;

-jejich afinity vůči receptoru CCK-B přítomnému na membránách kůry mozkové morčete, přičemž některé z uvedených sloučenin jsou selektivními nebo neselektivními ligandy receptorů CCK-A; a

-jejich agonizujících vlastností vůči receptorům CCK-A prostřednictvím jejich schopnosti indukovat in vitro mobilizaci intracelulámího vápníku v buňkách 3T3 exprimujících receptor lidského CCK-A.

Deriváty triazolu podle vynálezu jsou agonizujícími činidly receptorů CCK-A, poněvadž jsou schopné stejně jako CCK částečně nebo zcela stimulovat mobilizaci intracelulámího vápníku v buněčné linii exprimující rekombinantní lidský CCK-A. S překvapením bylo zjištěno, že jsou mnohem silnějšími činidly než deriváty thiazolu popsané v patentových přihláškách EP 518731, EP 611766, deriváty thiadiazolu popsané v patentové přihlášce EP 620221 a deriváty benzodiazepinů popsané v patentu EP 667344.

Ve skutečnosti nejsou tyto deriváty thiazolu, thiadiazolu a benzodiazepinu schopné indukovat uvedenou mobilizaci intracelulámího vápníku mediovanou receptorem CCK-A.

Deriváty triazolu podle vynálezu jsou rovněž mnohem silnějšími činidly než uvedené deriváty thiazolu, thiadiazolu nebo benzodiazepinu, pokud jde o jejich schopnost blokovat in vivo vyprazdňování zažívacího traktu při intraperitoneálním podání u myší.

Agonizující vlastnosti CCK-A byly takto studovány in vivo, přičemž byla vyhodnocena schopnost sloučenin blokovat vyprazdňování zažívacího traktu u myší nebo vyvolat, rovněž in vivo, vyprázdnění žlučníku u myší.

Některé z uvedených derivátů rovněž vykazují antagonizující účinnost vůči receptorům CCK-B.

Podstata vynálezu

Vynález se tudíž týká sloučenin obecného vzorce I

- 3 CZ 289484 B6 ve kterém

Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů; skupinu -<CH2)_m-G, ve které m znamená číslo od 0 do 5 a G znamená nearomatickou mono- nebo polycyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 3 až 13 uhlíkových atomů, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 3 uhlíkových atomech; fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a fenylový zbytek je případně jednou nebo několikrát substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; skupinu -<CH2)nNR2R3, ve které n znamená celé číslo od 1 do 6 a R₂ a R₃, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrolidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu;

Χι, X2, X₃ nebo X4 každý znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž pouze jeden z X_f, X2, X3 nebo X4 případně znamená atom vodíku;

R4 znamená atom vodíku, skupinu -fCH2)nCOOR₅, ve které n má výše uvedený význam a R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo aiylalkylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů; skupinu -(CH2)_nOR₅ nebo skupinu -(CH₂)_nNR2R3, ve kterých R₂, R3 a R₅ mají výše uvedené významy; -fCH2)_n-tetrazolylovou skupinu, ve které n má výše uvedený význam, nebo když

R4 znamená skupinu -(CH₂)nCOOR₅, ve které R₅ znamená atom vodíku, skupinu -(CI-DnORs, ve které R₅ znamená atom vodíku, nebo -(CFDn-tetrazolylovou skupinu, potom R4 může být ve formě soli alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin;

Yi, Y₂ a Y₃ znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nitro-skupinu, kyano-skupinu, acylamino skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, karbamoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu COOR5, ve které Re znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy;

nebo některé z jejich solí nebo solvátů.

V rámci vynálezu se pod definicí „alkylová skupina, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů“ nebo „alkylová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů“ rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 resp. 2 až 6 uhlíkových atomů.

Alkoxy-skupina označuje alkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek má výše uvedený význam.

Acylová skupina označuje alkylkarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek má výše uvedený význam. Acylamino-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů je alkylkarbonylaminoskupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.

Nearomatické uhlovodíkové skupiny obsahující 3 až 13 uhlíkových atomů zahrnují monocyklické nebo polycyklické, kondenzované nebo můstkové, nasycené nebo nenasycené, případně terpenické skupiny. Tyto skupiny jsou případně mono- nebo polysubstituované alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy. Monocyklické skupiny zahrnují cykloalkylová skupiny, například cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu nebo cyklododecylovou

- 4 CZ 289484 B6 skupinu. Polycyklické skupiny například zahrnují norbomanovou skupinu, adamantanovou skupinu, hexahydroindanovou skupinu, norbomenovou skupinu, dihydrofenalenovou skupinu, bicyklo[2.2.1]heptanovou skupinu, bicyklo[3.3.1]nonanovou skupinu a tricyklo[5.2.1.0^2,6]dekanovou skupinu.

Atomem halogenu se v rámci vynálezu rozumí atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, výhodně atom fluoru nebo atom chloru.

Příklady arylových skupin jsou fenylová skupina a naftylová skupina.

Kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin jsou výhodně sodný, draselný nebo vápenatý kationt.

V případě, že sloučenina podle vynálezu obsahuje asymetrický uhlík nebo asymetrické uhlíky, spadají i optické izomery této sloučeniny do rozsahu vynálezu.

V případě, že sloučenina podle vynálezu vykazuje stereoizomerii, například stereoizomerii axiálně-ekvatoriálního typu, potom vynález zahrnuje také všechny stereoizomery této sloučeniny.

Soli sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu zahrnují soli s minerálními nebo organickými kyselinami, které umožňují vhodnou separaci nebo krystalizaci sloučenin obecného vzorce I a kterými jsou například kyselina pikrová, kyselina oxalová nebo opticky aktivní kyselina, jakou je například kyselina vinná, kyselina dibenzoylvinná, kyselina mandlová nebo kyselina kafrsulfonová, jakož i kyseliny, které tvoří fyziologicky přijatelné soli, kterými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, maleát, fumarát, 2naftalensulfonát a paratoluensulfonát.

Soli sloučenin obecného vzorce I rovněž zahrnují soli s organickými nebo minerálními bázemi, například soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jakými jsou sodné, draselné nebo vápenaté soli, výhodně sodné nebo draselné soli, nebo soli s aminem, jakým je například trometamol, nebo soli argininu, lysinu anebo soli s každým fyziologicky přijatelným aminem.

Funkční skupiny případně přítomné v molekule sloučenin obecného vzorce I nebo v reakčních meziproduktech mohou být chráněny, a to buď permanentně nebo dočasně, ochrannými skupinami, které zajistí, že syntézy povedou výlučně k požadovaným produktům.

Pod dočasnou ochrannou skupinou aminů, alkoholů nebo karboxylových kyselin se rozumí ochranné skupiny, které jsou například popsané v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. a Wuts P.G.M., ed. John Wiley and Sons, 1991 a v publikaci Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat prekurzorové skupiny jiných skupin, které jsou později vytvořeny v jednom nebo několika reakčních stupních.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená cyklohexylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, jsou výhodnými sloučeninami podle vynálezu.

Rovněž výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je fenylová skupina v poloze 5 triazolu trisubstituována methoxy-skupinou v poloze 2 a 6 a methylovou skupinou v poloze 4.

Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je fenylová skupina v poloze 5 triazolu trisubstituována výhodně methoxy-skupinou v poloze 2 a 5 a methylovou skupinou nebo atomem chloru v poloze 4.

- 5 CZ 289484 B6

Zejména se dává přednost sloučeninám obecného vzorce 1.1

ve kterém R_b R4, X_b X₂, X₃ a X₄ mají významy definované pro obecný vzorec I, a některé z jejich solí nebo solvátů.

Z uvedených sloučenin jsou výhodné sloučeniny, ve kterých skupina

znamená 2,6-dimethoxy-4-methylfenylovou skupinu.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1.2

ve kterém R_a a R₂ mají významy uvedené výše pro obecný vzorec I, nebo některá z jejich solí nebo solvátů.

Mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1.3

ve kterém Rj, R4, Y_b Y₂ a Y₃ mají významy uvedené pro obecný vzorec I a X₂ znamená methylovou skupinu nebo atom chloru, nebo některá z jejich solí nebo solvátů.

- 6 CZ 289484 B6

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 7

ve kterém R_b X_b X₂, X₃ a X₄ mají významy uvedené pro obecný vzorec I, uvede v reakci

- buď s derivátem kyseliny indolkarboxylové obecného vzorce 8

(8), ve kterém R», Y_b Y₂ a Y₃ mají významy uvedené pro obecný vzorec I,

- nebo s derivátem kyseliny indolkarboxylové obecného vzorce 8’

ve kterém Y_b Y₂ a Y₃ mají významy uvedené pro obecný vzorec I a R’4 znamená prekurzorovou skupinu skupiny R4, přičem v tomto případě se získá sloučenina obecného vzorce Γ

ve kterém R_b X_b X₂, X₃, X4, Y_b Y₂ a Y₃ mají významy uvedené pro obecný vzorec I a R’₄ znamená prekurzorovou skupinu skupiny R₄, přičemž R₄ má význam uvedený pro obecný vzorec I, za vzniku sloučenin obecného vzorce I a jejich solí nebo solvátů.

Meziprodukty obecného vzorce Γ vedou ke sloučeninám obecného vzorce I převedením skupiny R’₄ na skupinu R₄, které se provede o sobě známým způsobem zahrnujícím konvenční postupy organické chemie.

- 7 CZ 289484 B6

Aminotriazoly obecného vzorce 7 tvoří nové klíčové meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a spadají rovněž do rozsahu vynálezu.

Uvedené výchozí produkty jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny dále uvedenými způsoby.

Následující reakční schéma 1 znázorňuje syntézu sloučenin obecného vzorce 7.

Dále uvedené reakční schéma 2 znázorňuje přípravu sloučenin obecného vzorce I z aminotriazolů obecného vzorce 7.

- 8 CZ 289484 B6

Reakční schéma 1: příprava substituovaných 3-aminotriazolů obecného vzorce 7

toiuen

TBAB řazený cřeÁcd

R,X NaOH 6M

- 9 CZ 289484 B6

Reakční schéma 2: příprava 3-amidotriazolů obecného vzorce I

V případě, že R₂ znamená skupinu -(CH₂)_nCOOH, potom se sloučeniny obecného vzorce I 5 získají z odpovídajících esterů, které se zase připraví podle reakčního schéma 2.

V případě, že R» znamená skupinu -(CH₂)_n-tetrazolyl, potom se sloučeniny obecného vzorce I získají z odpovídajících nitrilů obecného vzorce Γ

ve kterém R’₄ znamená skupinu -(CH₂)_n-CN, působením azidotrimethylsilanu v přítomnosti dibutylcínoxidu způsobem popsaným v J.Org.Chem. 1993, 58,4139-4141.

Sloučeniny obecného vzorce Γ se připraví podle reakčního schématu 2 ze sloučenin obecného 15 vzorce 7 a 8’

ve kterém R’₄ znamená skupinu -(CH₂)_n-CN.

- 10CZ 289484 B6

Substituované kyseliny benzoové obecného vzorce I jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny modifikací postupů popsaných v literatuře, například:

1) regioselektivní lithiací substituovaných benzenů a následnou karboxylací získaného lithiového derivátu působením oxidu uhličitého podle následujícího reakčního schéma 3.

Reakční schéma 3

kde Z] znamená atom bromu nebo atom vodíku podle povahy nebo/a polohy substituentů X_b X₂, X₃ a X₄, viz: N.S. Narasimhan a kol., Indián J.Chem., 1973, 11, 1192; R.C. Cambie a kol., Austr.J.Chem., 1991,44,1465; T. de Paulis a kol., J.Med.Chem., 1986,29, 61; nebo také

2) regioselektivní formylací substituovaných benzenů a následnou oxidací získaného substituovaného benzaldehydu manganistanem draselným podle reakčního schématu 4.

Reakční schéma 4

KMnO,

podle způsobu popsaného S.B. Matin-em a kol. v J.Med.Chem., 1974, 17, 877; nebo také

3)haloformní oxidací podle: R. Levine a kol., J.Am.Chem.Soc., 1959; 72, 1642 aromatických methylketonů, získaných Friedel-Craftsovou acylací substituovaných benzenů (C.A. Bartram a kol., J.Chem.Soc., 1963, 4691) nebo Friesovým přesmykem substituovaných acyloxybenzenů podle S.E. Cremer-a a kol., J.Org.Chem., 1961, 26, 3553 a to podle následujících reakčních schémat 5 a 6.

Reakční schéma 5

*3 X.

(AICLj,

- 11 CZ 289484 B6

Kyseliny substituované v poloze 2 methoxy-skupinou mohou být připraveny z derivátu substi tuovaného fenolu reakcí acetanhydridu v pyridinu a následnou Friesovou reakcí v přítomnosti chloridu hlinitého za vzniku hydroxyacetofenonu, na který se působí methyljodidem v alkalickém prostředí, přičemž se nakonec haloformní reakcí získá požadovaná kyselina obecného vzorce 1 ’ podle následujícího reakčního schéma 6

Reakční schéma 6

acetanhydrid

Pyridin

coch₃

COOH ffelafccmí reetoe ^0CH3 tají n±o

*3

Benzamidoguanidin obecného vzorce 2 se získá acylací aminoguanidinhydrogenkarbonátu chloridem kyseliny benzoové, získaného z kyseliny benzoové obecného vzorce I klasickými postupy (SOC1₂, oxalylchlorid v inertním rozpouštědle), za použití modifikace způsobu popsaného E. Hoggarth-em v J.Chem.Soc., 1950, 612. Může být také získán za použití varianty popsané ve stejné publikaci podle následujícího reakčního schéma 7.

Reakční schéma 7

n,h₄

OH’ nocococi

2) HjN—NH— C—NHj . HjCO,

NH

3) NaOH

O

Tepelná cyklizace benzamidoguanidinu obecného vzorce 2 v rozpouštědle, s vysokou teplotou varu, jakým je například difenylether, vede k aiyl-5-amino-3-triazolu obecného vzorce 3 za použití modifikace způsobu popsaného D.Hoggarth-em v J.Chem.Soc., 1950, 612.

Ochrana primární aminové funkce triazolu obecného vzorce III ve formě difenyliminu vede k N-chráněnému triazolu obecného vzorce 4 za použití modifikace způsobu popsaného M.J. O’Donnell-em a kol. v J.Org.Chem., 1982,47, 2663.

Sloučenina obecného vzorce 4 může být rovněž získána za použití varianty, která spočívá v reakci triazolu obecného vzorce 3, který byl předtím převeden na hydrochlorid obecného vzorce 3’, s difenyliminem podle následujícího reakčního schéma 8.

Reakční schéma 8

N-alkylace difenyliminotriazolu obecného vzorce 4 alkylhalogenidem RjX za podmínek fázové20 ho přechodu (silná báze ve formě koncentrovaného vodného roztoku v přítomnosti nemísitelného organického ko-rozpouštědla a kvartémího amoniového katalyzátoru) vede převážně k triazolu obecného vzorce 5 doprovázenému malým množstvím triazolu obecného vzorce 6. Použitými silnými bázemi mohou být vodné roztoky hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného mající koncentraci 6 až 12 M. Uvedeným ko-rozpouštědlem může být toluen, benzen a kvartémí 25 amoniová sloučenina zvolená z množiny zahrnující všechny kvartémí amoniové soli a zejména tetrabutylamoniumbromid (TBAB).

a) N-alkylace difenyliminotriazolu obecného vzorce 4 může být provedena v nevodném prostředí (například v dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu) v přítomnosti silné báze, jakou je uhličitan draselný nebo hydrid sodný.

b) Rovněž může být použita varianta, která je popsána E. Akerblom-em v Acta Chem.Scand., 1965, 19, 1142, při které se používá alkylační činidlo v alkoholu, jakým je ethanol v přítomnosti pevné silné báze, jakou je hydroxid draselný nebo hydroxid sodný.

Triazol obecného vzorce 5 se snadno oddělí od jeho izomeru obecného vzorce 6 použitím chromatografie na sloupci silikagelu nebo mžikové chromatografie a to podle charakteru skupiny Ri40 Štěpení produktu obecného vzorce 5, získaného po jeho oddělení od jeho minoritního izomeru, se provádí v prostředí vodné kyseliny, jakým je například vodný IN roztok kyseliny chlorovodíkové, za použití modifikace způsobu popsaného J. Yaozhong-em a kol. v Tetrahedron, 1988, 44, 5343 nebo M.J. O’Donnell-em a kol. v J.Org.Chem., 1982, 47, 2663. Uvedené štěpení umožňuje získat 3-amino-triazol N-alkylovaný v poloze 1 obecného vzorce 7.

- 13 CZ 289484 B6

Kyseliny indolkarboxylové obecného vzorce 8 byly připraveny způsoby popsanými v patentovém dokumentu EP 611766 a to podle následujícího reakčního schéma 9.

Reakční schéma 9

Kyseliny indolkarboxylové obecného vzorce 8’, ve kterých R’₄ znamená skupinu -(CH2)n-CN, byly připraveny analogickým způsobem podle reakčního schématu 9bis.

Reakční schéma 9bis

Indoly obecného vzorce 11 jsou komerčně dostupné nebo se připraví modifikací způsobů popsaných v odborné literatuře, například L. Henn-em a kol., v J.Chem.Soc.Perkin Trans. I, 1984,2189 a to podle následujícího reakčního schématu 10.

- 14 CZ 289484 B6

Reakční schéma 10

ethanol

-----------►

C₂H<;ONa

toluen h\

nebo mohou být také připraveny například Fischerovou syntézou (V. Prelog a kol.,

Helv.Chim.Acta., 1948, 31,1178) a to podle následujícího reakčního schéma 11.

Reakční schéma 11

1) NaNO, HCI

2) SnCIj HCI

c₂h₅oh tqákta varu pod zpětrýn chlarháro

CHaCOCOOCzHs

sulfarxá token

-15 CZ 289484 B6 anebo ještě Japp-Klingemannovou syntézou (H. Ishi a kol., J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1, 1989, 2407) podle následujícího reakčního schéma 12.

Reakční schéma 12

Y,
	II 1) NaNOj/HCI
A l3	2) KOH/CHaCOCH(CH3)-CO2C2Hj

arýáelrěú

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I rovněž zahrnují ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých byl jeden nebo několik atomů vodíku, uhlíku nebo halogenu, zejména atom chloru nebo atom fluoru, nahrazen resp. nahrazeny jejich radioaktivními izotopy, například tritiem nebo uhlíkem-14. Takto radiačně značené sloučeniny jsou použitelné při výzkumných pracích, při studiích metabolismu nebo při farmakokinetických studiích, jakož i při biochemických testech jako ligand receptorů.

Sloučeniny obecného vzorce I byly předmětem vazebných studií in vitro, v rámci kterých byla studována jejich vazba k receptorům CCK-A a CCK-B za použití metody popsané v Europ.J.Pharmacol., 1993,232, 13-19.

Agonizující účinnost těchto sloučenin vůči receptorům CCK-A byla vyhodnocena in vitro v buňkách 3T3 exprimujících lidský receptor CCK-A stanovením mobilizace intercelulámího vápníku ([Ca⁺⁺]) za použití techniky odvozené od techniky M.F. Lignon-a a kol. popsané v Eur.J.Pharmacol., 1993, 245, 241-245. Koncentrace vápníku [Ca⁺⁺] se vyhodnotí za použití 25 Fura-2 metodou dvojité excitační vlnové délky. Poměr fluorescencí emitovaných ve dvou vlnových délkách poskytne po kalibraci koncentraci [Ca⁺⁺] (Grynkiewiez G. a kol., J.Biol.Chem., 1985,260,3440-3450).

Sloučeniny podle vynálezu stimulují částečně nebo úplně [Ca⁺⁺] stejně jako CCK a chovají se 30 tedy jako agonizující činidla receptoru CCK-A.

Studium agonizujícího účinku těchto sloučenin na vyprazdňování zažívacího traktu bylo provedeno následujícím způsobem. Myší samičky Swiss albino CD1 s tělesnou hmotností mezi 20 a 25 g se udržují v režimu půstu týkajícího se tuhé potravy po dobu 18 hodin. V den pokusu se jim 35 intraperitoneálně podá 30 minut před požitím potravy na bázi práškového uhlí (0,3 ml/myš 10% vodné suspenze práškového uhlí obsahující 5 % arabské gumy a 1 % karboxymethylcelulózy) nebo se jim hodinu před uvedenou potravou perorálně podá testovaný produkt (ve formě suspenze v 1% roztoku karboxymethylcelulózy obsahujícím 0,6% methylcelulózy) nebo odpovídající

- 16 CZ 289484 B6 vehikulum. Myši se 5 minut potom usmrtí cervikální dislokací, načež se u nich stanoví stav vyprázdnění zažívacího traktu definovaný jako přítomnost uhlí ve střevě za místem označovaným jako pylorický sfínkter (svěrač) (Europ.J.Pharmacol., 1993, 232, 13-19). Sloučeniny obecného vzorce I částečně nebo zcela blokují vyprazdňování zažívacího traktu stejně jako CCK a chovají se tedy jako agonizující činidla receptorů CCK. Některé z nich mají hodnotu DE₅₀ (dávka způsobující 50% účinek CCK) nižší než 0,1 mg/kg při intraperitoneálním podání.

Studium agonizujícího účinku uvedených sloučenin na kontrakci žlučníku bylo provedeno následujícím způsobem. Myší samičky Swiss albino CD1 s tělesnou hmotností mezi 20 a 25 g se udržují v režimu půstu týkajícího se tuhé potravy po dobu 24 hodin. V den pokusu se jim perorálně podá testovaný produkt (ve formě suspenze v 1% roztoku karboxymethylcelulózy obsahujícím 0,6 % methylcelulózy) nebo odpovídající vehikulum. Myši se potom jednu hodinu po podání testovaného produktu usmrtí cervikální dislokací, načež se jim odebere žlučník, který se zváží. Získané výsledky jsou vyjádřeny v mg/kg tělesné hmotnosti (Europ.J.Pharmacol., 1993, 232, 1319). Sloučeniny podle vynálezu částečně nebo zcela způsobují kontrakci žlučníku a to stejně jako CCK a chovají se tedy jako agonizující činidla receptorů CCK. Některé z nich mají hodnotu DE₅₀ (účinná dávka způsobující 50% snížení hmotnosti žlučníku způsobené CCK) nižší než 0,1 mg/kg při perorálním podání.

V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty IC₅₀ (= koncentrace testované sloučeniny v nM, která inhibuje 50 % vazby cholecystokininu A k jeho receptorům u krys) pro některé specifické sloučeniny podle vynálezu a některé specifické deriváty thiadiazolu popsané v patentovém dokumentu EP 620 221.

Sloučenina	IC50 (nM)
Podle vynálezu:
příklad 2	0,28
příklad 3	0,17
příklad 5	0,38
příklad 6	0,15
příklad 8	0,28
příklad 10	0,13
příklad 11	0,18
příklad 15	0,29
příklad 20	0,25
příklad 21	0,19
příklad 22	0,15
Podle EP 620 221
příklad 4	7,0
příklad 6	3,0
příklad 7	0,5
příklad 12	7,0
příklad 13	0,6
příklad 14	1,0
příklad 16	8,0
příklad 18	15,0
příklad 21	0,7

Z výše uvedené tabulky je zřejmé, že triazolové deriváty podle vynálezu jsou potentnějšími agonisty receptorů CCK-A než thiadiazolové deriváty popsané v EP 620 221.

V důsledku toho jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné použití jako agonizující činidla receptorů CCK typu A pro přípravu léčiv určených pro léčení chorob, jejichž léčení vyžaduje stimulaci CCK-A-receptorů cholecystokininu uplatněním úplného nebo částečného agonizujícího účinku. Sloučeniny obecného vzorce I jsou zejména určeny pro výrobu léčiv určených pro léčení

- 17 CZ 289484 B6 některých poruch v gastrointestinální sféře (prevence žlučových kaménků, syndrom iritovatelného tračníku), obezity a přidružených patologických stavů, jakými jsou diabetes a hypertenze. Sloučeniny obecného vzorce I indukují stav sytosti a mohou být takto použity pro léčení zažívacích poruch, pro regulaci apetitu a omezení přijmu potravy, pro léčení bulimie a obezity a pro vyvolání úbytku tělesné hmotnosti. Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž použitelné pro léčení poruch emočního a sexuálního chování a poruch paměti, psychóz a zejména schizofrenie, Parkinsonovy choroby a pozdní dyskineze. Uvedené sloučeniny mohou rovněž sloužit při léčení poruch lačnosti, tj. pro regulaci konzumačních přání, zejména pro regulaci konzumace cukru, uhlohydrátů, alkoholu nebo drog a obecněji lákavých konzumačních složek.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou jen málo toxické. Jejich toxicita je slučitelná s jejich použitím ve funkci léčiva, pro léčení výše uvedených poruch a chorob. V úrovni farmakologicky účinných dávek nebyl u těchto sloučenin pozorován žádný znak toxicity a jejich toxicita je tedy slučitelná s jejich medicinálním použitím ve formě léčiv.

Předmětem vynálezu jsou takto rovněž farmaceutické kompozice obsahující účinnou dávku sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli a vhodné pomocné látky. Uvedené pomocné látky jsou zvoleny podle dané farmaceutické formy a podle požadovaného způsobu podání.

V rámci farmaceutických kompozic podle vynálezu, určených pro perorální, sublingvální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, topické, intracheální, intranazální, transdermální, rektální a intraokulámí podání, mohou být účinné látky obecného vzorce I nebo jejich případné soli podány ve formě jednotkové dávky ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům a lidem za účelem profylaxe nebo léčení výše uvedených poruch nebo chorob. Uvedené jednotkové aplikační dávky zahrnují formy určené pro perorální podání, jakými jsou tablety, želatinové tobolky, prášky, granule a perorální roztoky nebo suspenze, jakož i sublingvální, ústní, intracheální, intranazální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní a rektální aplikační formy.

V rámci topického použití mohou být sloučeniny podle vynálezu podány ve formě krémů, pomád, lotionů a náplastí.

Za účelem dosažení požadovaného profylaktického nebo terapeutického účinku se dávka účinné látky může pohybovat mezi 0,01 a 50 mg na kg tělesně hmotnosti a den.

Každá jednotková dávka může obsahovat 0,5 až 1000 mg, výhodně 1 až 500 mg, účinných látek v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Tato jednotková dávka může být podána 1 až 5 krát denně, aby se dosáhlo denní dávky pohybující se od 0,5 do 5000 mg, výhodně od 1 do 2500 mg.

Za účelem přípravy pevné farmaceutické kompozice ve formě tablet se hlavní složka kompozice, tvořená účinnou látkou, smísí s farmaceutickým nosičem, jakým jsou želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, talek, arabská guma nebo analogické látky. Získaná tableta může být zapouzdřena do povlaku ze sacharózy, z derivátu celulózy nebo z dalších vhodných materiálů nebo může být zpracována takovým způsobem, že má prolongovanou účinnost, což znamená, že tato tableta uvolňuje účinnou látku plynule v předem stanoveném množství za časovou jednotku.

Při přípravě želatinových tobolek se účinná látka smísí s ředidlem a získaná směs se zavede do želatinových kapslí z měkké nebo tvrdé želatiny.

Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru nebo přípravek pro podání ve formě kapek může obsahovat účinnou látku společně se sladidlem, které je výhodně nekalorické, methylparabenem a propylparabenem ve funkci antiseptické přísady a činidlem poskytujícím přípravku vhodnou chuť a barvu. Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s dispergačními činidly nebo smáčecími činidly anebo suspendačními činidly, jakým je například polyvinylpyrrolidon, a sladidly a látkami korigujícími chuť. Pro rektální podání se používají čípky, které jsou připraveny za použití vhodných pojiv tajících při rektální teplotě, jakými jsou

- 18 CZ 289484 B6 například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly. Pro parenterální podání se používají injikovatelné vodné suspenze, isotonické solné roztoky nebo sterilní roztoky, které obsahují dispergační činidla nebo/a farmakologicky kompatibilní smáčecí činidla, jakými jsou například propylenglykol nebo butylenglykol.

Účinná látka může být rovněž formulována ve formě mikrokapslí, případně s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami nebo také s matricemi, které jsou například tvořeny polymerem nebo cyklodextrinem (formy s prolongovaným uvolňováním účinné látky, náplasti).

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být použity pro léčení nebo prevenci různých nemocí, u kterých se uplatňuje cholecystokinin.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat vedle sloučenin obecného vzorce I také další účinné látky, které mohou být užitečné při léčení výše uvedených poruch nebo chorob.

Výhodně farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce 1.1,1.2 nebo 1.3 nebo některou z jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo hydrátů.

Příklady provedení vynálezu

Příprava syntézních meziproduktů

A) Příprava kyselin 1 (varianty)

Kyselina 2,5-dimethoxy-4-methylbenzoová (sloučenina A.l)

a) 2,5-Dimethoxy-4-methylbenzaldehyd

Po 40 minutovém míchání při okolní teplotě směsi 8,5 ml N-methylformanilidu (0,068 mol) a 6,3 ml oxychloridu fosforečného (0,068 mol) se do této směsi zavede 17,8 g 2,5-dimethoxytoluenu (0,117 mol). Reakční směs se zahřívá po dobu 6 hodin při teplotě 50 °C, načež se nechá vychladnout na teplotu 20 °C a potom se hydro lyžuje 100 ml 10% vodného roztoku octanu sodného, načež se směs dvakrát extrahuje diethyletherem a zahustí. Zbytek se vyjme vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a směs se dvakrát extrahuje diethyletherem. Vodná fáze se zalkalizuje (pH = 12), přičemž se získají bílé krystaly.

Teplota tání: 83 °C, výtěžek: 67 %.

b) Kyselina 2,5-dimethoxy-4-methylbenzoová

Na teplotu 75 °C se zahřeje 23,86 g (0,132 mol) 2,5-dimethoxy-4-methylbenzaldehydu v roztoku v 500 ml vody a do této směsi se potom zavede 29,3 g (0,185 mol) manganistanu draselného ve formě roztoku v 500 ml vody. Reakční směs se ponechá po dobu 2 hodin na teplotě 75 °C, načež se po nastavení pH na hodnotu 10 10% roztokem hydroxidu sodného za tepla odfiltruje nerozpuštěný podíl a tento nerozpustný podíl se třikrát promyje 80 ml teplé vody. Filtrát se ochladí, vyloučená sraženina se odfiltruje, vysuší za vakua při teplotě 40 °C, přičemž se získají bílé krystaly.

Teplota tání: 120 °C, výtěžek: 71 %.

- 19CZ 289484 B6

Kyselina 2,5-dimethoxy-4-chlorbenzoová (sloučenina A.2)

a) (2,5-Dimethoxy-4-chlorfenyl)methylketon

Ke dvěma litrům tetrachlormethanu se při okolní teplotě přidá 162,5 g chloridu hlinitého (1,2 mol), načež se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 82 ml acetylchloridu (1,2 mol) a potom ještě 200 g l,4-dimethoxy-2-chlorbenzenu (1,2 mol). Reakční směs se ponechá po dobu 3 hodin a 30 minut při teplotě 0 °C, načež se hydrolyzuje 700 ml vody. Organická fáze se promyje 2M roztokem hydroxidu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Polokrystalický zbytek se vyjme petroletherem, zfiltruje a vysuší, přičemž se získají bílé krystaly.

Teplota tání: 96 °C, výtěžek: 70 %.

b) Kyselina 2,5-dimethoxy-4-chlorbenzoová

K 800 ml vody se přidá 278 g hydroxidu draselného (4,96 mol) a potom ještě po kapkách a při teplotě 5 °C 84 ml bromu (1,6 mol). Reakční směs se ponechá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Získaný vodný roztok bromnanu sodného se přidá ke 107 g (2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)methylketonu (0,494 mol) v roztoku v 1,5 litru 1,4-dioxanu. Po jedné hodině při teplotě 20 °C se reakční směs zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Když je reakce ukončena, zavede se do reakční směsi 100 ml vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného, načež se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se okyselí 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbytek se vysráží diisopropyletherem, přičemž se získají bílé krystaly.

Teplota tání: 160 °C, výtěžek: 91 %.

Kyselina 2,5-dimethoxy-4—methylfenylbenzoová (sloučenina. A.S)

231,6 g (1,5 molu) 3,5-dimethoxytoluenu se rozpustí v 1 litru diethyletheru, načež se k získanému roztoku po kapkách, pod dusíkovou atmosférou a při okolní teplotě přidá 1 litr 1,6N roztoku butyllithia (1,6 mol) v hexanu. Reakční směs se ponechá po dobu 18 hodin při okolní teplotě, načež se po ochlazení na teplotu -30 °C přidá 1 litr diethyletheru a reakční směs se probublává oxidem uhličitým po dobu jedné hodiny, přičemž se udržuje teplota -30 °C. Reakční směs se vyjme 6 litry 1M roztoku hydroxidu sodného, vodná fáze se dekantuje a okyselí 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za vakua při teplotě 40 °C, přičemž se získají bílé krystaly.

Teplota tání: 187 °C, výtěžek: 88 %.

B) Příprava substituovaných indolů a jejich variant

Příprava ethyl-5-methyl-l-H-2-indolkarboxylátu (sloučenina B.l)

1. metoda (Japp-Klingemannova metoda):

Ke směsi 10,7 g (0,1 mol) 4-methylanilinu, 74 ml 12N kyseliny chlorovodíkové a 140 ml vody se při teplotě -5 °C přidá 7,2 g (0,104 mol) dusitanu sodného v roztoku ve 40 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -5 °C, načež se směs zneutrálizuje přidáním 8,1 g octanu sodného. Do tříhrdlé baňky se zavede 12,33 g (0,085 mol) ethyl-a-methylacetoacetátu, 80 ml ethanolu a potom ještě při teplotě 0 °C 4,8 g (0,085 mol) hydroxidu draselného v roztoku

-20CZ 289484 B6 ve 20 ml vody a 100 g ledu. K této reakční směsi se po kapkách přidá při teplotě 0 °C předběžně připravený roztok diazonia a směs se ponechá po dobu 18 hodin při teplotě 0 °C. Vodná fáze se extrahuje čtyřikrát 50 ml ethylacetátu, organické fáze se sloučí a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Zbytek se vyjme 100 ml toluenu a 16,3 g (0,085 mol) monohydrátu kyseliny paratoluensulfonové. Směs se zvolna zahřeje na teplotu 110 °C a udržuje při této teplotě po dobu 5 hodin. Po ochlazení a následném přidání nasyceného roztoku uhličitanu sodného se nerozpuštěný podíl odstraní filtrací, organická fáze se dekantuje, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70, přičemž se získají béžové krystaly.

Teplota tání: 94 °C, výtěžek: 25 %.

Příprava ethyl-4-methyl-lH-2-indolkarboxylátu (sloučenina B2)

2. metoda:

- stupeň 1: příprava azidu

K 200 ml ethanolu se po částech přidá 9,3 g (0,405 mol) sodíku. Do tohoto roztoku ethoxidu sodného v ethanolu se po kapkách a při teplotě -20 °C zavede 16,2 g (0,135 mol) ortho-tolualdehydu v roztoku v 52,2 g (0,405 mol) ethylazidoacetátu. Po 2 hodinách při teplotě -10 °C se reakční směs nalije do 40,0 ml vody a vyloučená sraženina se odfiltruje. Po 18 hodinovém sušení při teplotě 40 °C za vakua se získají bílé krystaly.

Teplota tání: 55 °C, výtěžek: 78 %.

- stupeň 2: cyklizace azidu

K. 19,5 g (0,0844 mol) azidu připraveného ve stupni 1 se přidá po částech 100 mi xylenu ohřátého na teplotu 140 °C. Po ukončení přídavku se reakční směs ponechá po dobu jedné hodiny při teplotě 140 °C. Xylen se oddestiluje a zbytek se vyjme isopropyletherem, zfiltruje a vysuší po dobu 18 hodin za vakua a při teplotě 40 °C, přičemž se získají bílé krystaly.

Teplota tání: 141 °C, výtěžek: 62 %.

Příprava kyseliny 5-ethyl-lH-2-indolkarboxylové (podle Fischerovy metody) - (sloučenina B.3)

3. metoda:

- stupeň 1: 4-ethylfenylhydrazin-hydrochlorid

K 24,2 g (0,2 mol) 4-ethylanilinu se přidá 150 ml vody a 160 ml 12N kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní po kapkách přidá 14 g (0,2 mol) dusitanu sodného v roztoku ve 140 ml vody. Po jedné hodině při teplotě 0 °C se k reakční směsi přidá při teplotě -10 °C 112 g (0,496 mol) hydrátu chloridu cínatého v roztoku v 90 ml 12N kyseliny chlorovodíkové. Po jedné hodině a 30 minutách při teplotě -10 °C se reakční směs zfiltruje, přičemž se získá pevný hnědý produkt.

Teplota tání: 198 °C, výtěžek: 95 %.

-21 CZ 289484 B6

- stupeň 2: ethyl-2-[2-(4-ethylfenyl)hydrazono]propanoát

K 34,5 g (0,2 mol) 4-ethylfenylhydrazin-hydrochloridu připraveného v předcházejícím stupni a suspendovaného v 500 ml ethanolu se přidá 23 ml (0,2 mol) ethylpyruvátu a reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin a 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se potom ponechá vychladnout na teplotu 20 °C a ethanol se odpaří. Pevný zbytek se promyje pentanem vysuší za vakua při teplotě 40 °C, přičemž se získá bezbarvá kapalina.

Výtěžek: 94 %.

- stupeň 3: ethyl-5-ethyl-lH-2-indolkarboxylát

K 44 g (0,188 mol) připraveného v předcházejícím stupni a suspendovaného ve 300 ml toluenu se přidá v průběhu 7 hodin po částech a za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem 19 g (0,1 mol) monohydrátu kyseliny paratoluensulfonové. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu 20 °C, načež se nerozpuštěný podíl oddělí filtrací a promyje toluenem. Filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného, dekantuje, vysuší nad bezvodým síranem draselným a zahustí. Zbytek se přečistí chromatografícky na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a cyklohexanu v objemovém poměru 5:5, přičemž se získají béžové krystaly.

Teplota tání 94 °C, výtěžek: 51 %.

- stupeň 4: kyselina 4~ethyl-lH-2-indolkarboxylová.

Ke 150 ml 1,4-dioxanu se přidá 15,8 g (0,073 mol) ethyl-5-ethyl-2-indolkarboxylátu, připraveného ve stupni 3 a potom ještě 45 ml 2M roztoku hydroxidu sodného (0,09 mol). Reakční směs se ponechá po dobu 48 hodin při okolní teplotě. Po odpaření 1,4-dioxanu se zbytek vyjme 6N kyselinou chlorovodíkovou, vyloučená sraženina se odfiltruje, vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá kyselina 5-ethyl-lH-2-indolkarboxylová ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 184 °C, výtěžek: 92 %.

Příprava N-alkyl-lH-2-indolkarboxylových kyselin

Kyselina 5-ethyl-l-(methoxykarbonylmethyl)-lH-2-indolkarboxylová (sloučenina B.4)

- stupeň 1: benzyl-5-ethyl-lH-2-indolkarboxylát

K 70 ml dimethylformamidu se postupně přidá 12,7 g (0,067 mol) kyseliny 5-ethyl-lH-2indolkarboxylové a 10 ml l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, (0,067 mol). Reakční směs se ponechá po dobu 40 minut při teplotě 0 °C, načež se kní po kapkách přidá 10,6 ml benzylbromidu (0,089 mol). Po 18 hodinách reakce při okolní teplotě se reakční směs nalije do 300 ml vody, vyloučená sraženina se promyje vodou a potom suší po dobu 18 hodin při teplotě 50 °C a za vakua, přičemž se získají žluté krystaly.

Teplota tání: 99 °C, výtěžek: 90 %.

-22 CZ 289484 B6

- stupeň 2: benzyl-5-ethyl-l-(methoxykarbonylmethyl)-lH-indolkarboxy!át

K 1,5 g (0,031 mol) 50% hydridu sodného v suspenzi v oleji se přidá 75 ml dimethylformamidu a potom po částech 7,9 g (0,0283 mol) benzyl-5-ethyl-lH-2-indolkarboxylátu, připraveného ve stupni 1. Po 40 minutách při teplotě 0 °C se po kapkách přidá 2,5 ml (0,0315 mol) methylbromacetátu, načež se reakční směs ponechá po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C. Přidá se 300 ml ethylacetátu, provede se dvojnásobné promytí 300 ml vody, načež se směs dekantuje a organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Získá se 9,5 g bezbarvého oleje.

Výtěžek: 95 %.

- stupeň 3: kyselina 5-ethyl-l-(methoxykarbonylmethyl)-lH-2-indolkarboxylová

K 9,5 g (0,0269 mol) benzyl-5-ethyl-l-(methoxykarbonylmethyl)-lH-2-indolkarboxylátu, připraveného ve stupni 2, v roztoku ve 150 ml ethanolu se přidá 2,5 g 10% palladia na uhlí a potom ještě 40 ml cyklohexenu (0,395 mol). Reakční směs se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 70 °C, načež se ochladí na teplotu 20 °C. Reakční směs se potom zfíltruje přes talek a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se vysuší v průběhu 18 hodin při teplotě 40 °C za vakua, přičemž se získají béžové krystaly.

Teplota tání: 181 °C, výtěžek: 90 %.

Jestliže se postupuje podle výše uvedených preparativních postupů za použití příslušných syntézních meziproduktů, potom se získají sloučeniny B5 až B70 popsané v následující tabulce I.

-23 CZ 289484 B6

Tabulka I

Sloučenina c.	Yt	Υ»	Yj		T.t.,’c
B5	5-C^j	H	H	-{CHjhCOzCHj	123
86	5-CjHs	H	H	-(CH^COjCjHs	94
B7	5-CjHj	H	H	-(CHJ^COjCjHj	olej
88	4-CHj	5-CHj	H	-CHjCOjCHj	203
89	4-CHj	5-CHj	H	-(CHjhCOjCHj	170
810	4-CHj	5-CHj	H	‘(CHjJaCOzCjHs	163
811	S-CjHj	H	H	-{CHjhCOzCjHs	olej
812	5-CI	H	H	-CHjCOjCHa	207
813	5-CI	H	H	.(CHíJjCOzCHj	175
B14	5-CI	H	H	•(CH2)3CO2C2HS	152
B15	5-CI	H	H	-(CHihCOiCjHj	99
816	5-CI	H	H	•(CHíJsCOzCjHs	93
B17	5-CHj	H	H	-ch2co2ch3	211
818	5-CHj	H	M	-(CHjhCOíCHa	174
B19	5-CHj	H	H	-(CH^jCOjCjHs	146
B20	5-CHj	H	H	-(CHjhCOiCíH,	186
B21	5-CHj	H	H	-(CH2)5CO2C2H5	91

-24CZ 289484 B6

Tabulka I (pokračování 1)

Sloučenina č.	Yi	Yi	Υ»		T.t.5¾
B22	4-OCHj	5-CHj	6-OCH3	-CHiCOjCHj	220
B23	4-OCH,	5-CHj	6-OCHj	-CH2CH2CO2CH3	200
B24	4-OCHj	5-CHj	6-OCHj	•(CHjJaCOjCiHj	134
B25	5-OCHj	H	H	-CHjCOaCHj	195
B26	5-OCH,	H	H	-(CH2)2CO2CH3	157
B27	5-OCHj	H	H	-(CHíhCO^H,	119
328	5-OCHj	H	H	-(CHjLCOjCjHs	87
B29	5-OCHj	H	H	-(CHjhCOzCjHs	70
B30	5-CHj	H	H	-CH,	230
B31	5-CHj	H	H	-CHíCH,	206
B32	5-CH3	H	H	-CH2CH2OCH3	153
B33	5-OCHj	H	H	-CHjCHjOCHj	170
B34	4-CH3	H	H	-CH2CO2CH3	206
B35	4-CH3	H	H	(CH2)2CO2CH3	118
B36	5-OCjHs	H	H	-ch2co2ch3	185
B37	5-OCzH,	H	H	-(CHí)2CO2CH3	158
B38	5-OCjHj	H	H	-(CHJaCOíCjHs	131
B39	4-OCH3	6-OCH3	H	ch,cooch3	195
B40	4-OCHj	6-OCHj	H	-(CHájCOOCHa	191
B41	4-OCHj	6-OCHj	H	-(CH^aCOOCjHj	154
B42	4-OCH,	5-CHj	6-OCH,	-(CH2)3CO2C2Hs	132
B43	5-CI	H	H	-CH,	248

- 25 CZ 289484 B6

Tabulka I (pokračování 2)

Sldče^dra č.	Y.	Y2	Y3	R<	T.tJ *c
B44	5-CHj	H	7-CHa	-CH2CO2CH3	209
B45	5-CHj	H	7-CH,	-(CH2)2CO2CHj	-
B46	5-CH3	H	7-CHj	-(CH2)3CO2C2Hj	183
B47	5-CI	H	H	-(CH2)2OCH3	162
B48	4-CH3	5-CH,	6-OCH3	-CH2CO2CH3	185
B49	4-CHj	5-CH3	6-OCH3	-ch2ch2co2ch3	197
850	4-CH,	5-CHj	6-OCH3	-(CH^COOCjHj	143
B51	4-CHj	H	7-CHj	-CHjCOOCHa	118
852	4-CH3	H	7-CHj	-(CH2)3COOC2Hs	4 AQ tUU
B53	5-OCHj	H	7-CHj	CH2COOCH3	215
B54	4-CHj	6-CH3	H	-CH2COOCH3	112
855	4-CHj	6-CH3	H	-(CH^jCOOCíHs	152
856	θ-ΟχΗι	H	H	-CH2COOCH3	153
857	6-CjHs	H	H	-(CHíJaCOOCjH,	142
858	5-OCH3	H	7-CH,	-(CH2)3COOC2Hs	olej
B59	6-CjHj	H	H	-(CHJíCOOCHj	166
B60	5-CI	H	7-CH,	-CHjCOOCH,	209
B61	5-OCH,	H	7-OCHj	-CH2COOCH3	186
B62	5-OCHj	H	7-OCH,	-(CHásCOOCjHs	138
B63	5-OCH,	6-OCH3	H	-CHíCOOCHj	202
B64	5-F	H	7-CH3	-CHjCOOCHj	242
865	5-F	H	7-CHj	-(CHjhCOOCjHj	142

-26CZ 289484 B6

Tabulka I (pokračování 3)

Sloíaiina č.	Yi	Y4	Y>	R«
B66	5-CI	H	7-CH3	-(CHjlaCOOCíHs	181
B67	5-OCH3	6-OCH3	H	-(CHí)2COOCH3	16S
esa	5-OCH3	6-OCHj	H	-(CH2)3COOC2H3	olej
B69	S-CHj	7-CI	H	-CHjCOOCHj	210
B70	4-CH,	6-OCH3	7-CHs	-CH2COOCH3	211

Kyselina 4,5-l-dimethyl-l-(3-kyanopropyl)-lH-2-indolkarboxylová (sloučenina B71)

- stupeň 1: Ethyl-4,5-dimethyl-l-(3-kyanopropyl)-lH-2-indolkarboxylát

K 1,92 g (0,040 mol) 50% hydridu sodného ve formě suspenze v oleji se přidá 75 ml dimethylformamidu a potom po částech 7,9 g (0,0363 mol) ethyl-4,5-dimethyl-lH-2-indolkarboxylátu. Po 40 minutách míchání při teplotě 0 °C se po kapkách přidají 4 ml (0,040 mol) 4-brombutyronitrilu a reakční směs se potom udržuje po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C. Přidá se 300 ml ethylacetátu, směs se promyje vodou (2 x 300 ml) a potom dekantuje. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Získá se 9,8 g bezbarvého oleje.

Výtěžek: 95 %.

- stupeň 2: Kyselina 4,5-dimethyl-l-(3-kyanopropyl)-lH-2-indolkarboxylová

Ke 150 ml 1,4-dioxanu se přidá 9,8 g (0,0345 mol) ethyl—4,5-dimethyl-l-(3-kyanopropyl)-lH2-indolkarboxylátu a potom ještě 25 ml 2M roztoku hydroxidu sodného (0,05 mol). Reakční směs se potom udržuje po dobu 48 hodin při okolní teplotě. Po odpaření dioxanu se získaný zbytek vyjme 6M kyselinou chlorovodíkovou načež se vyloučená sraženina odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 60 °C, přičemž se získá kyselina 4,5-dimethyl-l-(3-kyanopropyl)ΙΗ-2-indolkarboxylová ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 175 °C, výtěžek: 92 %.

Stejným způsobem se připraví sloučeniny B72 až B75 uvedené v následující tabulce I bis.

- 27 CZ 289484 B6

Tabulka I bis

COOH

Skxosnina č.	Y.	Yl	Ϊ3		T.t4 ’C
372	5-CjHj	H	H	-(CH2)-C=N	137
373	5-CjHj	H	H	-CHfC=N	229
374 .	5-OCH3	H	H	-ch2-c=n	190
375	5-CH3	6-CH3	7-OCH3	-(CH2)3-C=N	181

C) Příprava benzamidoguanidinových derivátů

Příprava 2,6-dimethoxy-4-methylbenzamidoguanidinu (sloučenina C.l)

K 353 g (1,8 mol) kyseliny 2,6-dimethoxy-4-methylbenzoové ve formě suspenze v 1,5 litru toluenu se přidá 1 ml dimethylformamidu a potom ještě po kapkách 190 ml oxalylchloridu (2,16 mol). Reakční směs se ponechá po dobu dvou hodin při okolní teplotě, načež se odpaří k suchu. Krystalický zbytek se po částech přidá k suspenzi 293,8 g aminoguanidinhydrogenkarbonátu (2,16 mol) ve 2,5 litru pyridinu udržované na teplotě kolem 5 °C a získaná směs se ponechá po dobu 18 hodin při teplotě 20 °C. Potom se reakční směs odpaří k suchu, a zbytek se vyjme 1 litrem 2M roztoku hydroxidu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje minimálním množstvím vody, načež se vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá krystalický zbytek.

Teplota tání: 222 °C, výtěžek: 81 %.

D) Příprava 3-aminotriazolových derivátů

3-Amino-5-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-l,2,4-triazol (sloučenina D.l)

K 230 g (0,91 mol) 2,6-dimethoxy-4-methylbenzamidoguanidinu se přidají 2 litry difenyletheru, načež se reakční směs zahřívá po dobu 5 minut na teplotu 220 °C. Teplota reakční směsi se potom sníží na 80 °C, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje diisopropyletherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá krystalický produkt.

Teplota tání: 286 °C, výtěžek: 93 %.

Za použití tohoto postupu a příslušných výchozích látek se připraví sloučeniny D2 až Dli uvedené v následující tabulce II.

-28CZ 289484 B6

Tabulka II

Slajčarůnač	Xi	Xz	X3	X<	T.t. ’’C
D2	2-OCH3	4-OCH3	6-OCH3	H	297
D3	2-OCH,	4-OCH3	5OCH3	H	240
D4	2-OCHj	4-CH3	5-OCH3	H	248
D5	2-OCH3	4-CI	5-OCH3	H	262
06	2-OCHj	4-CHj	6-CH3	H	266
D7	2-OCH3	4-OCH,	5-CH3	H	248
D8	2-OCHa	4-CHs	5-CH3	H	286
09	2-OCH3	3-CI	6-OCH3	H	215
D10	2-OCH3	3-CHj	6-OCH3	H	236
D11	2-OCH3	4-CH,	5-CHj	6-OCH3	237

E) Příprava difenylimino-derivátů

Příprava

N-[3-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-lH-l,2,4-triazol-5-yl]-N-difenylmethylenaminu (sloučenina E.l)

105 g (0,45 mol) 3-amino-5-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-l,2,4-triazolu ve formě suspenze ve 200 ml xylenu a 150 g (0,9 mol) benzofenoniminu se zahřívá na teplotu 140 °C po dobu 48 hodin a to pod proudem argonu. Teplota reakční směsi se potom sníží na 80 °C, načež se reakční směs nalije do 4 litrů isopropyletheru a vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje diisopropyletherem a vysuší po dobu 18 hodin při teplotě 50 °C.

Teplota tání: 126 °C, výtěžek: 90 %.

-29CZ 289484 B6

Tabulka III

Slctřenira č.	Xi	Χϊ	Xí	X<	T.t.
E2	2-OCHj	4-OCHj	6-OCHj	H	143
E3	2-OCHj	4-OCHj	5-OCHj	H	235
E4	2-OCH,	4-CH3	5-OCH,	H	223
E5	2-OCHj	4-CI	5-OCHj	H	236
E6	2-OCHj	4-CHj	6-CHj	H	171
E7	2-OCH,	4-CHj	5-CH,	H	240
E8	2-OCH,	3-Cl	6-OCHj	H	152
E9	2-OCHj	3-CHj	6-OCHj	H	169
E1O	2-OCHj	4-CHj	5-CHj	6-OCHj	110

F) Příprava l-substituovaných-3-aminotriazolů

Příprava l-(2-cyklohexylethyl)-5-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-aminu (sloučenina F.l)

a) N-alkylace triazolu

Ke 400 ml toluenu se postupně přidá 300 ml 6N vodného roztoku hydroxidu sodného, 24 g (0,06 mol) N-[3-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-lH-l,2,4-triazol-5-yl]-N-difenylmethylenaminu a 2,7 g tetrabutylamoniumbromidu. K této reakční směsi zahřáté na teplotu 70 °C se potom po kapkách přidá 17 g (0,09 mol) 2-bromethylcyklohexanu. Reakční směs se udržuje po dobu dvou hodin při teplotě 80 °C. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chromatografícké soustavy tvořené směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10. Získá se 21,4 g bezbarvého oleje.

Výtěžek: 70 %.

- 30CZ 289484 B6

b) Hydrolýza difenyliminové funkce

K 10,3 g (0,02 mol) N-[l-(2-cyklohexylethyl)-5-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-lH-l,2,45 triazol-3-yI]-N-difenylmethylenaminu ve formě roztoku ve 200 ml methanolu se přidá 100 ml

IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se ponechá po dobu 18 hodin při okolní teplotě, načež se odpaří k suchu. Olejovitý zbytek se vysráží diethyletherem a vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua při teplotě 40 °C.

ío Teplota tání: 136 °C (hydrochlorid), výtěžek: 90 %.

- 31 CZ 289484 B6

Tabulka IV

Slačenira č.	X.	X:	X,	Η»	T.t. ;*c b/fcxhkxdd
F2	2-OCH3	4-CHj	6-OCH,	-O	135
F3	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	-ch2-csh3	215
F4	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	-(CH2)rCH,	143
F5	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	—chz-<3	236
F6	2-OCHj	4-CHj	6-OCH3	-ch2ch2-c»h3	200
F7	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	-(CH2)2-CH-(CH,)2	172
F3	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,		137
F9	2-OCH,	4-CHj	6-OCH,	— CHjCH,— U *0 2	160
F10	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	-(CH2)2-N(CH,)2	148
F11	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,		190

- 32 CZ 289484 B6

Tabulka IV (pokračování 1)

Slaxenira č.	Xl	Xí	X»	Ri	T.t.; ’C hjdrochkri
F12	2-OCHj	4-CHj	6-OCH3	-(CH2)3-CH3	212
F13	2-OCH3	4-CHj	6-OCH3		198
F14	2-OCHj	4-CHj	6-OCH3	-o	219
F15	2-OCHj	4-CH,	6-OCHj	-CHrCH-fCjHjh	132
F1S	2-OCHj	4-CH3	6-CCH,	OCHj	197
F17	2-OCHj	4-CH3	6-OCH3		217
F18	2-OCHj	4-CH3	6-OCH3		208
F19	2-OCHj	4-CH,	6-OCH3	—ch2-^2^ Cl	136
F20	2-OCHj	4-CH3	e-OCH,	—CH.-P Cl	204
F21	2-OCHj	4-CH3	6-OCH3	—CH2-^y c.	202
F22	2-OCHj	4-CI	5-OCH3	—ch2ch2-(Q^	196

-33 CZ 289484 B6

Tabulka IV (pokračování 2)

Sločanina č.	X.	x1	X.	H,	r.t.; ’c h/irochlcri
F23	2-OCH,	4-CI	5-OCH,		148
F24	2-OCH,	4-CH,	5-OCH,		192
F2S	2-OCH,	4-CH,	5-OCH,		188
F2S	2-OCH,	4-CH,	5-OCH,	—ch2ch2-(Q^	166
F27	2-OCH,	4-OCH,	6-OCH,	—ch2ch2-<Q2>	169
F28	2-OCH,	4-OCH,	6-OCH,	-chKD	180
F29	2-OCH,	4-CH,	6-CH,		166
F30	2-OCH,	4-CH,	6-CH,	—ch2ch2-(Q^	188
F31	2-OCH,	4-CH,	5-CH,	ch!O	200
F32	2-OCH,	4-CH,	5-CH,	—ch,chhQ	206
F33	2-OCH,	4-OCH,	6-OCH,	ch2ch2cn	244
F34	2-OCH,	4-CH,	5-OCH,	—CH2CH2-t/	218

-34CZ 289484 B6

Tabulka TV (pokračování 3)

Skufeiira č.	X,		x4	Ri	T.t. ; ’C Udroďilcr
F35	2-OCHj	4-CI	5-OCHj		127
F36	2-OCHj	3-CI	6-OCHj	—οη,οηΗ^	159
F37	2-OCHj	3-CHj	6-OCH3		168

Stejným způsobem se ze sloučeniny E10 připraví l-(2-cyklohexylethyl-5-(2,6-dimethoxy-4,5dimethylfenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-amin (sloučenina F38).

Teplota tání: 180 °C.

G) Příprava amidotriazolových derivátů s nesubstituovanými indoly

Syntéza

N-[l-(2-chlorbenzyl)-5-(2,6-dimethoxy—4-methylfenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]-5-chlor-lH2-indolkarboxamidu (sloučenina G.l).

K roztoku 1 ml pyridinu (0,013 mol) ve 30 ml methylenchloridu se přidá při teplotě 0 °C 0,2 ml thionylchloridu (0,0028 mol). Po 15 minutách při teplotě 0 °C se přidá 500 mg (0,0025 mol) kyseliny 5-chlorindol karboxylové a reakční směs se ponechá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. K vytvořenému acylchloridu se přidá 0,91 g (0,0028 mol) l-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-(2,6dimethoxy-4-methylfenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-aminu a získaná směs se ponechá po dobu 18 hodin při teplotě 20 °C. Reakční směs se potom promyje 1M roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se získá 0,980 g krystalického produktu.

Teplota tání: 262 °C, výtěžek: 73 %.

-35CZ 289484 B6

Tabulka V

*3

Skuoaúra č.		Ri	H 3	T.t., •c
G2	OCHj HjY^^OCHj	CT= á°	λΧ> Η	271
G3	OCH3 h3cXÍXoch3	CH,— ó	w Η	301
G4	OCHj HjC-^J^oCHj	δ'	W ' Η	251
G5	OCH, 1 HjC^^^OCHj	CH,— ď	jQ3 Η	248
G6	OCHj Λ HjC^^^OCHj		W Η	283

-36CZ 289484 B6

Tabulka V (pokračování 1)

SLcučenina č.	Á	Ri	Xl> N ^<γ H 3	T.t., •c
G7	och3	CH.— ó	w H	253
G8	och3 Al.	CHŤ= á“	w H	229
G9		CFL= &	__p^ci H	262
G10	och3 ,.A Μ5υ och3	CH,— ó	H	270
G11	och3 .A och3	či	jjQ Η 1 ch3	245
G12	OCHj 3 och3	CH-CHr— ó	w ch3	139
G13	OCHj ..A HjC OCHj	CH.CH,— 1 1 1 0	w H	210 (HCI)

- 37 CZ 289484 B6

Tabulka V (pokračování 2)

H) Příprava aminotriazolových derivátů se substituovanými N-indoly

Příklad 1

Methyl-2-[2-( {[ 1 -(2-cyklohexylethy 1)-5-(2,6-dimethoxy-4-methy lfenyl)-1 H-l ,2,4-triazol3-yl]amino}karbonyl)-5-ethyl-lH-indol-l-yl]acetát

K 15 ml dichlormethanu se postupně přidá 1 ml pyridinu (0,013 mol) a 0,21 ml thionylchloridu (0,00029 mol). Po 15 minutách při teplotě 0 °C se přidá 0,627 g kyseliny 5-ethyl-l-methoxykarbonylmethyl-lH-2-indolkarboxylové a potom 0,9 g l-(2-cyklohexylethyl)-5-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-amin-hydrochloridu. Reakční směs se potom ponechá po dobu 18 hodin při okolní teplotě, načež se provede kyselé a potom ještě alkalické promytí reakční směsi. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98,5:1,5, přičemž se získá bílý práškový produkt.

Teplota tání: 191 °C,

Výtěžek: 87 %.

-38CZ 289484 B6

Příklad 2

Kyselina 2-[2-({[l-(2-cyklohexylethyl)-5-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-lH-l,2,4-triazol3-yl]amino}karbonyl)-5-ethyl-lH-indol-l-yl]octová

K 530 mg (0,0009 mol) methyl-2-[2-({[l-(2-cyklohexylethyl)-5-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]amino}karbonyl}-5-ethyl-lH-indol-l-yl]acetátu připraveného podle příkladu 1, ve formě roztoku v 50 ml methanolu se přidá 1,8 ml (0,0018 mol) IN roztoku hydroxidu sodného. Po 18 hodinách při okolní teplotě se reakční směs odpaří k suchu. Zbytek se vyjme ethylacetátem a 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se dekantuje a vysuší nad bezvodým síranem sodným, načež se zahustí. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 92:8, přičemž se získají bílé krystaly.

Teplota tání: 198 °C, výtěžek: 91 %.

Za použití postupu podle výše uvedených příkladů 1 a 2 se stejným způsobem z příslušných meziproduktů připraví v rámci příkladů 3 až 511 sloučeniny uvedené v následujících tabulkách VI a VII.

-39CZ 289484 B6

Tabulka VI

X3

Příklad č.		R,	R«	T.t., •c (sůl)
3	A	CH,— ó	-CHjCO,CHj	185
4	OCH, Λ	0’	-CH;CO2H	225
S	OCH, A η,ο^'^-^οοη,	δ'	-CHjCOjCHj	113
6	OCH, Λ HjC^^^OCH,	CH,-- ó	-CHjCOjH	230
7	OCH, A HjC^^^OCH,	CH,— ó	•CH2CHjCO2CHj	101
8	OCH, A HjC-^^^OCH,	-(CH2)4CH3	-CH2COjCHj	192

-40CZ 289484 B6

Tabulka VI (pokračování 1)

Příklad č.	A	R>	R«	T.t., °c (sál)
9	& H^^^^OCH,	CH,— ó	-CH2CH2CO2H	210
10	OCH, A	-(CH^CHj	-ch2co2h	205
11	OCH, A H3CxZ^5tX<OCH3		^CH,-	-ch2co2ch,	139
12	OCH, A	CH.CH,ό	-CHjCO2H	218
13	OCH, ΪΥ HjC^^A^OCH,	í	SHjCHj-	-ch2co2ch3	133
14	OCH, A	--CH2--<3	-CH2CO2CHj	115
15	OCH, A	CH,— ó	-CH2C0jCHj	167

-41 CZ 289484 B6

Tabulka VI (pokračování 2)

Přidal č.	x.	Ri	R.	T.t., •c (sůl)
16	A	jZ^CH,- 0	-CH2C02CH3	180
17	OCH, Λ	^CHjCH,- 0	-CHjCOjCH,	203
18	och3 CH,	CH,— ó	-CHjCOiCHj	158
19	OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	f^CH,- 0	-CH2COjH	217 (HCI)
20	och3 CH,	CH,— ó	•ch2co2h	169
21	och3 Λ	—CH2—<]	-ch2co2h	271
22	OCH, A	0’	-ch2co2h	181

-42 CZ 289484 B6

Tabulka VI (pokračování 3)

Přiklad č.		Ri	R«	T.t., •c (sůl)
23	Λ	(CH2)3CH3	•CHjCOjCH]	220
24	OCH, A	^CH,- 0	-CHjCOiH	220 (HCI)
25	OCH, A	/ CH, -(CH,)/! ^CH,	-CH2CO2CH3	163
26	OCH, -'Ý OCH,		-CH2CO2H	198
27	OCH, 4 ÓCH,		-CH2COjCH3	132
28	OCH, A	-(CH2)3CH3	-CHíCOjH	220
29	OCH, A	CHjCH,— ó	-ch2co2ch3	144

-43 CZ 289484 B6

Tabulka VI (pokračování 4)

Příklad č.	Xi	Ri	R«	ΤΛ·ό (sil)
30	A	PW	-CHzCO2H	169
31	OCH, Y	/CH, _(CH,),N CH,	-CHjCOjH	203 (HCI)
32	OCH, Λ Η,Ο^^^ΟΟΗ,	í	SHjCH,- )	-CHjCOjH	180
33	OCH, A ^C^^^OCH,	ΟΗ,ΟΗ,ΟΗ, ó	-CHjCO2CH3	172
34	OCH, A HjC^^^OCH,	CH2CH,pH2 ó	-ch2co2h	216
35	OCH, .X OCH,		DHjCH,—	-CHjCOjCHj	126
36	OCH, CH,	CHjCH,ó	-CHzCOjCH,	158

- 44 CZ 289484 B6

Tabulka VI (pokračování 5)

Příklad č.	Ά	Rt	R,	T.t., •c (sůl)
37	A	-(CH2)2CH(CH3)2	-CH2CO2H	272
33	OCH, A Η,Ο^'^ΥοΗ,	-CH2CH(CH3)2	-ch2co2ch3	206
39	OCH, A	-CH2CH(CH3)j	-ch2co2h	139
40	OCHj γ OCH,	CHjCH,— ó	-ch2co2h	175
41	OCH, Y CH,	P^CH,- 0	-ch2co2h	156
42	OCH, A HjCO^^^OCH,	CH,— ó	-ch2co2ch3	160'
43	OCH, A h^Y^^^och,	ΟΗ,ϋΗ,ΟΗ, 0	-ch2co2ch3	161

-45CZ 289484 B6

Tabulka VI (pokračování 6)

Příklad č.	x, A	Ri	Rx	T.t., *c (sul)
44	A h3cAA^Och3	ó	-CH2CO2CH3	210
45	OCH, A	ΟΗ,ΟΗ,ó	•CHzCOjCHj	131
43	OCH, A HjCO^^Ax^OCHj	CH,— ó	-CHjCO2H	182
47	OCH, A HjCoA^A^ocHj	CHjCHj— ó	-CH2CO2H	1S5
43	OCH, Λ OCH,		•CHjCOzCHj	201
49	OCH, A	6’	-CH2CO2CH3	194
50	OCH, A η,ο^^Α^οοη,	δ	-ch2co2h	204

-46CZ 289484 B6

Tabulka VI (pokračování 7)

Příklad č.	Xi A	R.	R<	T.t., •c (sůl)
51	OCH3	CH,— A.	-CHjCOjCHj	129
52	OCH, A	CH — A	-CH2CO2H	213
53	OCH, A	1 CH, A	-ch2co2h	182
54	OCH, & H^-^^-^^OCH,	CH2CH, 1 --CH,CH ch2ch3	-ch2co2h	151
55	OCH, Λ- 1 jT Η,Ο^^^ΟΟ^	CH_— A	-ch2cooch.	192
56	OCH, A	CH,— A	-ch2co2ch3	173
57	OCH, AÍ	CH,— A	-ch2co2h	229

-47CZ 289484 B6

Tabulka VI (pokračování 8)

Příklčd č.	X,	Rt	R«	T.t., •c (sůl)
58	A	CH,— A	-CH2CO2H	195
59	OCH, A	CH,- Φ Cl	-ch2co2ch3	133
60	OCH- A	CH,— Φ Cl	-ch2co2h	175
61	OCH, A	CH,— A	-ch2ch2co2ch3	178
62	OCH, A	CH,— A	-CH2CHzCO2H	235
63	OCH, A	CH,— A	-(CH2)3CO2C2Hs	144
64	OCH, hjc/^x^och3	CH,— A	-(CH2)3CO2H	141

-48 CZ 289484 B6

Tabulka VI (pokračování 9)

Pnklřd č.	x.	Ri	R«	T.t., ’C (sul)
65	A	CH,— ď	-(CH2)4CO2C2HS	95
66	OCH, A	CH,— ó	-(CH2)4CO2C2Hs	101
67	OCH, Λ	CH,— ď	-(CH2)4CO2H	266
63	OCH, Λ	0’	-(CH,)4C0:H	157
69	OCH, A	CH,— ó	-(CHzhCOjCíH,	114
70	OCH, A	CH,— ď	-{CH2)sCO2C2H5	76
71	OCH, Λ	CH,— ó	-(CH2)sCO2C2Hj	85

-49CZ 289484 B6

Tabulka VI (pokračování 10)

Příklad č.	x, Ά	Rí	R<	T.t., •c (sál)
72	OCHj	CH,— A	-(CH2)sCO2H	243
73	OCH, A	CH,— ó	-(CHj)sCO2H	138
74	OCH, A	δ*	-(CH2)jCO2H	150
75	OCH, A ^C-^^^OCH,	1 CH, A	-CH2CO2CH3	201
76	OCH, A ^C-^^OCHj	C,HS 1 CH — <pH θΛ	-CH2CO2CH3	162
77	A H3C/^X^OCHJ	ó	-CHjCOOH	200
78	OCH, .A OCH3	(CH,)“ Ú	-CHZCOOH	168 (HCI)

- 50 CZ 289484 B6

Tabulka VI (pokračování 11)

Přiklad č.	A	Rt	R*	T.t„ •c (sól)
79	A OCH,	CH,— ó	-CHjCOOH	211
80	OCH, A	(CH2)3- 0	-CHjCOOH	243 (HCI)
81	X o——o	ó	-CHiCOOH	188 (2HCI)
82	OCH, A och,	(CH,)“ ó	-CHjCOOCHa	200
83	OCH, A OCH,	ó	-ch2cooch3	170
84	OCH, A OCH,	CHjCHfó	-CHjCOOCH,	137

- 51 CZ 289484 B6

Tabulka VI (pokračování 12)

- 52 CZ 289484 B6

Tabulka VII

Příklad č.	*1	Ri	AÍX Ř. *’	T.t., •c (SŮL)
87	Á Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,— á°	w (Lh^COjCjH,	145
88	OCH, A Η,Ο^'^'^ΟΟΗ,	CH,— ď	/Cl (Ih2)4CO2C2H5	147
89	OCH, Λ h^^^^-och,	CH,— ď	xx 1 (CH2)3CO2C2Hs	156
90	OCH, XX Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	CH,— ď1	(ÍhjCO^H,	221
91	OCH, A H3C'X^X<OCH3	CH,— ď	xu 1 (CHjJjCOjH	243

- 53 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 1)

Příklad		X, I		R>			T.t., •c
				jcQ-y·
č.		O;				Α'Μ' R. Y-	(sůl)
		OCH, I 3		CH,-		^s^^zOCH,
92		Λ	z	δ			207
	h3Y		OCH,	O		1 CH,CO,CH,
				CH,-		zZ>. ^CH3
93		Λ	s	δ			196
	H.C''		OCH,	O		1 CH,CO,CH,
		OCHj
94		Λ	X	Λ	.Cl	f Xu	310 (SOČtó
	h3Y		OCH,	U1		1 CH2COO’Na+	sůl)
				CH,—
95		Λ	s		.Cl	AÍX	221
	Η,Υ		‘OCH,			1 (CH2),CO,H
		OCH, i 3
96		Λ	Z*	δτ	.Cl	ΛΧΤ	214
	h,cx		OCH,			1 CHjCOjCH,
		OCH,
97		1		δτ	Cl	w	202
	H,CX	II	OCH,			1 (CH.l.CO.CH,
		OCH, t 3		CH,		z-^ /Cl
98		Λ	Z*	Λ			194
	H,Y		OCH,	O		1 (CH,),CO,CH,

- 54 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 2)

Příkhd v c.		x.	Rt	/Y.	T.t., •c (sůl)
XY 1 XY3 R<	-y2
		och,					XI
99			γ	z*	Λ	,ci	aY		286
	HjC^		A	OCHj			(CHjhCOjH
		OCHj		CHj-		/Y/	XI
100			γ	s	Λ		AY		194 (srká
		u,	A	OCHj	M		1 (CH2)2COO’Na+	sůl)
		och3		CHj-		/Y/	Cl
101			A	z*	ó		an-O		132
	HjC''		A	OCHj			[ (CHjJjCOjCjH	5
		och3		CHj			XI
102		[J	γ	Z	Λ		aY		277 (sodká
	Η,Ο·^		A	‘OCHj	O		1 (CH2)5COO*Na+	sůl)
		och3					XI
103		(J	γ	z*	Λ		aY		195
			A	‘OCHj			1 (CH2)4COjH
		OCHj					XI
104		[J	γ	z*	Λ	z Cl	li ii J N		264
	HjC^		A	OCHj			(CH2)2CO2H
		OCHj				/Y/	XI
105			γ		Λ	zCI	aY 1		266 (srká
		L	1					sůl)
	Η,Θ^			‘OCHj			CH2COO*Na+

-55 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 3)

Pnklai č.	'A	Rl	aGi. v·	T.t„ •c (sůl)
106	A	CH,— A	AJQ 1 (CH2)3CO2C2HS	161
107	OCH, A	CH,— ď	AjQ ' 1 ch2co2ch3	196
108	OCH, A H3C/^<X<OCH3	CH,— ď	w 1 CH2C02CH3	174
109	OCH, A H.C^^^OCH,	CH,— ó	ccr 1 ch2co2ch3	1=0
110	OCH, A		w (CH2)4CO2C2Hs	83
111	OCH, A h^AAA^och,	CH,— ó	i (CHPjCOjCjHj	242
112	OCH, A h3cA^A>-och3		w 1 ch2co2ch3	223

-56CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 4)

Příklad č.	x, 'A	R.	w- Ř4 Y’	T.t., •c (sul)
113	A	CH,— ó	1 CH2CO2H	205
114	OCH, A	A	JUU 1 (CH,),COjH	191
115	OCH- A h3cAA%CH]	CH,— A	ΛΟ 1 {CH,)3CO2C2HS	154
116	OCH, A	CH,— &	Α^ΆΑ 1 CH2CO2H	233
117	OCH. A	CH,— ó	ANAA 1 (CH2)jCO2CjH,	82
118	OCH, A h3cAaY-OCh3	δ”	i CHjCOjH	257
119	OCH, jAf Η,Ο^^Υ^ΟΟΗ,		JXF' 1 (ΟΗ^ΟΟ,Η	181

- 57 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 5)

Příklad č.	A	Ri	X·· i. Y·	T.t., •c (sjI)
120	A	CH,— A	w 1 (CH,)3CO,H	275
121	OCH, Λ	CH,— ó	w 1 (CH,),CO,CH3	132
122	OCH, A	CH,— A	.w 1 (CH,),CO,CH3	135
123	OCH, A HjC^^^OCH,	δ~	w 1 (CHjJjCOjH	263
124	OCH, A HjC^^^OCH,	CH,— A	X' 1 (CH,),CO2H	250
125	OCH, A HjC^^^CH,	CH,— A	w 1 (0Η,)30Ο2Η	154
126	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,— A	ΛΧ ' 1 CH,CO2H	184

- 58 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 6)

Příklad č.		R.	i. Y’	T.t., •c (šál)
127	Á	CH-— ď	AU ' I (CH,)2CO2CH3	207
128	OCH, A	CH,— ď	ΛΠ ' l (CH^CO^jH,	179
129	OCH, Λ	CH,— ď	AU ' I (CHjhCO^Hj	175
130	OCH, A h3c/AYx<och3	CH_— á°	JDCH, h jCj i (CH2)3COO'Na+	188 sxrá sil)
131	och3 A	CH,— ď	AU I (CH2)ÁCO2H	235
132	OCH, A	δ’	AU ' I (CHjIjCOjCHj	177
133	och3 Y HjC^^^OCH,		AU ' (CH^CO,^	141

- 59 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 7)

Příklad č.		Ri	XQ-	T.t., •c (sůl)
134	A	δ	w I (CH,),CO2C^S	108
135	OCH, A	δ	AT I (ΟΗ,^ΟΟ,Ο,Η,	144
136	OCH, A HjC^^^OCHj	CH,— ó	AÍJ' I CH,	196
137	OCH, A HjC^^^OCH,	ά	Λϋ' l (CH2)4COO*Na+	249 (sochá sůl)
138	OCH, A Η,Ο'^^^ΟΟΗ,	CH,— ó	w I (CH2)3COO*Na+	176, (sahá sůl)
139	OCH, A HjC^^^OCH,	CH,— ά°	I (CH2)2COO’Na+	198
140	OCH, /A HjC-^^^OCH,	CH,— ď	w I CHjCOjCjH,	212

-60CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 8)

PřxKlád č.	A	Ri	AÍY A. Y>	T.t., •c (sůl)
141	A H3cAAA^OCHj	CH,— ó	I (CHj)4CO2C,H5	140
142	OCH, A h3cAyA^och3	δ	ΛΠ' I CHjCOjCjHj	159
143	OCH, A		w I CHjCOjCHj	121
144	OCH. A h3c/Aa Och]	CH,— ď	ANAz I (CHjhCOjC^	158
145	OCH, A Η^ΑυΑοΗ,	CH,— á	AU I CH3	220
146	OCH, A h^AAoch^	CH,— A	AÍY l (CH2)4C00’Na+	266
147	OCH, A Η,οΑΑΑΥοΟΗ,	CH,— ó	AXJ ' I CH2COO'Na+	206

-61 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 9)

Pnkhd		I			R.		T.t., •c
	<k			rjQ-Y’
č.		O:			R. V>	(sůl)
		OCH, I 3		CH,—
143		X		ή	AIJ	210 (sirá
			OCH,		1 (CH2)2COO’Na+	sál)
149		OCH, I		CH,— 1?	ríT	213
		nr	z*	A
	h3c-x		‘OCH,	O	I (CH2)3CO2H
		OCH,		CH,-
150		rAv I		Λ	JUU	247
	H,CX	i ‘	och3		1 (CH2)4CO2H
		OCH,		CH,—
151	HjCA	a	och,	6“	ΛίΧ 1 (CHgJsCOgCgHg	153
		OCH, 1 3			Χ,ΟΗ,—
152		Λ	z*			w	230 (scďá
	h/A		OCH,		1 CH2COO‘Na+	sůl)
		OCH, 1 3		CH,-
153		Λ	X	A	AÍT	252 (s±tó
	HjC^		OCH,	M	1 CH2COO’Na+	sůl)
		OCH, 1 3		CH,-
154	h3c^	a	OCH,	ď	ΛΚΧ 1 (CH2)5CO2C2H5	132

-62 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 10)

Příklad		X	Ί		Ri	/A'	T.t., •c
		=\		Ii if' 4~y2
č.						YA	(sůl)
						K Y·
			>CH,		CH,-	γγΑΑ
155		γ·		c	5	ÁŽU	138
	HjCY		Y^OCH,			1 (CH2)5CO2C2H5
156		OCH,		CH,— Γ	níYH’	188
			||	r
	HjCY		Y^OCH,	s		I (CH2)2OCH3
		OCH,		CH,—	/X/CH3
157			Y	íYc'	W	196
	H3C^		Y^OCH,	ks	s	1 (CH2)2OCH3
		OCH,		:h,ch,-	YY/C2H5
158			Y		J	λΠ	82
	Η,Ο^		Y^OCH,	A		1 (CH2)3CO2C2H5
		OCH,		:H,CH,-
159		r	Y	(	J	JAA I	215
	h3c^	A	Y^OCH,	A		1 (CH2)3CO2H
		OCH,		CH,—
160			γ	ήτα	w	177
	h,cz	A	•Y^OCH,		1 (CH2)2CO2CH3
		OCH,		CH,—	/γΠ’
161			Y	íV'	w	233
			Y>OCH,	ks		(CH2)5CO2H

- 63 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 11)

Příklad č.	A	Ri	i. Y’	T.t., •c (sůl)
162	och, Λ	CH,— ó	w 1 (CH2)2CO2CH3	131
163	OCH, Λ	CH,— A	AU 1 (CH2)2CO2H	241
164	OCH, A	CH,— ó	xcr 1 (CH2)5CO2C2H5	120
165	OCH, A	^CH,- 0	1 ^^2^3^θ2^2^5	145
166	OCH. A	CH,— A	W 1 (CH2)5COO'Na+	144 (sxřá sůl)
167	OCH, A	0	w 1 (CH2)2CO2CH3	114
168	OCH, A	^HjCH2- 0	1 CHgCOgC^Hrj	148

- 64 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 12)

Příklad Č.		R.	R. y·	TA., •c (sůl)
169	A	pHjCHj- 0	w 1 CH2CO2CH3	202
170	OCH, A H3C^^OCH3	^HjCH,— 0	ΛΠ' 1 CH2CO2H	231 (HCI)
171	och3 A η,οΑ^Α'οοη,	0	-W 1 ch2co2h	237 (2HCI)
172	och3 A h3cA<A-och3	^HjCH,— 0	/5^/OČ”» 1 ch2co2ch3	208
173	och3	j^CH,- 0	W ' 1 ch2co2h	231 (2HCI)
174	och3 A	CH,— ό	w 1 (CH2)2COO‘Na+	268 (sodrá sil)
175	och3 A	CH^Hj— ó	w 1 CH2CO2CH3	195

- 65 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 13)

Příklad č.	Xi A	Ri	i XY3 r4	T.t., •c (sůl)
176	OCH, jLjC HjC-^^-^och,	PV*,-	w ch2co2ch3	164
177	OCH. A η,ο^^Α^οοη,	CHzCH,- 0	w 1 CHjCOjNa*	215
178	OCH, A	mó	xcr 1 CH,CO2H	232
179	OCH, A HjcA^^A^och,	CH,— ó	AÍJ ' 1 (CH2)5COONa’	200, (sira sůl)
180	OCH, A	CH,— A	AXJ j 1 (CH2)2OCH3	199
181	OCH, A h,cA<<A^0CH3	ρΗ,ΟΗ,- 0	xv ' 1 (Ciuayi	233 (HCI)
182	A HjC^^^OCH,	^H,CH,- 0	w 1 (CH2)2CO2CH3	101

-66CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 14)

Příklad č.		A A		R.		T.t. •c (sůl)
ΛΛ R«	A T3	Z
		OCH, 1 3		ΟΗ,ΟΗ,-	Z	V	)CH,
183		A	z		'ί	ΛΑ	y		246 (HCI)
	HjCY		OCH,		1 (CH,),CO,H
		OCH,			CH-	z		CH,
184		A	Z	r	5		y		217
			OCH,			1 (CH,)5CO2H
		OCH, 1 3			CH,-			CH,
185		A	Z	(	5	ji i			108
	h3c^		OCH,			C,HS
		OCH,			CH,—	z		CH,	219
186	HjCY	a	‘OCH,	A“	C,HS	y
		OCH,			:h,ch,~			x;i
187		A	Z		J	Λ-4	3		87
	Η,εΥ		OCH,		A	1 (CH,),CO,C,H
		OCH, I 3			DHjCH,-	Z		CH,
188		A	Z		J		y		263
		AA	‘OCH,		A	1 (CH,),CO,H
		OCH,		CH,CH,~		Z/	XJI
189		1				II lí	1		184
		nr	Z	(	η	AA	\A		(sažtó
	h3'cY	AA	OCH,			1 (CH,),COO'Na*	sůl)

- 67 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 15)

Příklad č.		R.	AAA i. Ϋ·	T.t., •c (sůl)
190	OCH, A	CHjCHj— ó	ΛΑ ' 1 (CH2)3CO2C,HS	140
191	OCH, A	CHjCHj— ó	au 1 (CH,)2CO2CH3	137
192	OCH, A	[CHjCHj— 0	1 (CH2)2COjH	208 (HC))
193	och3 rí	jCHjCHj- 0	1 (CH2)3CO2H	200 (HCI)
194	OCH, A h.c^YY^och,	p^CH- 0	w 1 (CH2)2CO2H	197 (2HCI)
195	och3 A h^^Y^och,	pH2CH2- 0	AU 1 (CH2)2COjH	186 (2HCI)
195	OCH, A h^cY^Y^och,	jDHjCH,- 0	AU (Íh2)3CO2C2Hs	148

- 68 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 16)

Příklad č.	Á:	Ri	áX$~y· v>	T.t., •c (sůl)
197	OCH, A	CHjCHj— ó	ΛΙΓ I (CIUCOjCjHs	136
198	och3 Ať HjC^^^OCH,	CHjCH,ó	AU I (CH2)3COONa*	170
199	OCH, A HjC^^^^OCH,	A A	au I (CH2)4CO,C2HS	130
200	OCH, A	CH,— ó	AU I (CH2)4COO‘Na+	282 (srbá sál)
201	OCH, A	ΟΗ,ΟΗ- 0	XJU I (CH2)2CO2CH3	101
202	OCH, A H3C/^^'OCH3	CHjCH,ό	w I (CH,)jCOO-Na·	273 (acdiá sůl)
203	OCH, A HjC^^^^OCHj	CH,~ ó	XAA I ch3	231

-69CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 17)

Příklad č.	Xi 'A	Ri	k Ϋ·	T.t., ’C (sůl)
204	A h3c'xAí^och3	p^CH,- 0	AU 1 (CHjJjCOO-Na*	225 (sirá sůl)
205	OCH. A	CH,— ó	au 1 (CH2)2OCH3	112
206	OCH, A	pHjCH,— 0	AU 1 CHjCO2CH3	108
207	OCH, A h3c-^^och3	CH,— ó	W 1 (CH2)2OCH3	122
208	OCH, A	CHjCH,ó	AU 1 (CH2)2CO2H	155
209	OCH, A	CHjCHj— ó	AU 1 (CH2)3COONa*	162 (srtá sil)
210	OCH, A	CH,— A	AU 1 (CH2)4COO-Na*	225 (srřá sůl)

- 70 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 18)

Příklad č.		R<	λΥι i. Y’	T.t., •c (sůl)
211	A	A ά	CH, jA I CH2CO2CH3	130
212	OCH, A	CH,— ó	CH, AÓ I CHjCOzCH3	141
213	OCH, Λ Η,Ο'^^^ΟΟΗ,	^HjCH,-	CH, jA I CH2CO2CH3	177
214	OCH, A	CHjCHjό	CH, I CH2CO2CH3	126
215	OCH, A	CH,— I O σ	CH, λΑ I CHjCOjH	213

- 71 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 19)

Příklad č.		Rí	xQ- A.	T.t., •c (sul)
216	A	CH,— ó	CH, xó I CHjCOjH	241
217	OCH, A h,cAAA^oCh3	CHjCHj— ó	CH3 xó I C.H2CO2H	257
218	OCH, A	^CH,- 0	CH, xó I CH2CO2H	221 (2HCI)
219	OCH, A Η,Ο'^^'^ΟΟΗ,	CH,—	ch3 xó I (CH2)3CO2C2HS	152
220	OCH, A	£	xó I (CHjhCOjCjHj	87
221	OCH, A h3cA^A^och3	^HjCH2— 0	CH, xó I (CHJjCOjH	182 (2HCi)

- 72 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 20)

příklad č.	Xi A	Ri	1 A	T.t., •c (sál)
222	A	A ά	CH, A (CH2)jCO2H	168
223	OCH, A h3cAAOCh3	0	.w 1 CHjCOOCHj	205
224	och3 A h3cAaA-och3	pijCHj- 0	1 CH2CO2H	256 (HCI)
225	OCH, Ψ OCHj	CHjCHj— ó	w 1 CHjCOOCHj	198
226	OCH, OCHj	CHjCHj— ó	1 CH2CH2COOCH3	95
227	OCH, G OCHj	CHjCHjó	w 1 CH2COO-Na*	198 (S3±ů sál)

-73 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 21)

Příklad č.	Á	R.	i x*3 r4 3	T.t.,-•c (sůl)
228	OCH, ,σ OCH,	C^CHjó	w I CHjCHzCOO'Na*	200 (scďá 3J1)
229	OCH, juC HjC^^^OCH,	CHjCH,— 0	CH, A I CHjCOOCH,	145
230	OCH, A H,C'X^Í^<OCH,	CHjCH, ó	ch, Ar I CH2C0jH	256
231	OCH, A		CH3 Ar Ih2co2ch,	157
232	OCH, Ar K^C^^OCH,	0’	CH, A I CHjCO2H	265

-74 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 22)

Příklad č.	X, 'A	Ri	AÍY-. A. Y·	T.t., *c (sůl)
233	OCH, OCH,	CH,— ó	w 1 CHjCOjCH,	157
234	OCH, A Η,Ο'^^^ΟΟΗ,	^CH,- 0	W 1 (CH2)2CO2CH,	211 (HCI)
235	OCH, A J·	^CH,- 0	1 CH2COjCH3	209 (HCI)
236	OCH, A H,C/Jx^xA OCH,	^Η,ΟΗ,— 0	AU 1 CHjCOjH	222 (2HCI)
237	OCH, A Η,Ο'^^ΟΟΗ,	(ZHjCH,— 0	w 1 (CHjJjCOjCjH,	240 (HCI)
233	OCH, A OCH,	CH,— ó	JUU 1 CH2COjH	217

-75 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 23)

Příklad č.	x, A	Ri		T.t., •c (sůl)
239	A	CH,— ó	w 1 (CHjJjCOjCjH,	129
240	och3 Ar		w 1 (CHj)5COjH	138
241	OCH, A H3C'X^X^OCH3	pHjCH,- 0	w 1 CH2CO2H	215 (2HCI)
242	och3 rr HjC^^^OCH,	0	AíX'· 1 (CH2)3COjC2H5	83
243	X o ' o X G*	(DHjCHj- 0	AlX' 1 (CHjJjCOjH	205 (2HCI)
244	OCH, A	CHjCHj— 0	CHj 1 (CHj)3CO2C2H5	125

-76CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 24)

Příklad č.	X, Ά	Ri	Αφ k Y·	T.t., •c (sůl)
245	A	c	^CH,-	CH, AÓ 1 (CH2),CO2C2H5	94
246	OCH, Ar Η,ο^'^'ΌεΗ,	í	:Hjr	AÚ 1 (CH2),CO2H	234
247	OCH, A	6	CH, fq^XA^ 1 (CH2),CO2H	170
248	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,		3H£r	CH, AÓ 1 (ΟΗ,Ι,ΟΟ,ΟΗ,	143
249	OCH, A		CH- AÓ 1 (CK2)2CO2CH,	107

-77 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 25)

Příklad č.	x, A	Ri	ΛΥ- R. Y·	T.t., •c (sůl)
250	A	fHjCH,- 0	CH, A I (CHjJjCOjH	206 (2HCQ
251	OCH, A h3c-AaA-och3	ΟΗ,ΟΗ,ó	υ^ν'^Α I (CH2)2COONa*	240 (sirá sál)
252	OCH, A	(í	ÍHjCHj—	A A I (CH2)3CO2H	184
253	OCH. A h3cYYy\ch3	c	SHj— 5	CH, A I (CH2)2COO-Na*	238 (sccrá sůl)
254	OCH, A	c	;HjCHj-	CH, A I (CH2)2CO2CH3	122
255	OCH, A h3cA^A^0CHj	j^CH,- 0	CH, A Y N I (CH2)2CO2CH3	121

- 78 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 26)

Přiklad č.	A	Rt	1 Aj	T.t„ ’C (sůl)
256	OCHj Ar HjcX^^OCHj	CHjCHj— ó	CHj X 1 (CHJjCOO-Na’·	251 (srká sál)
257	OCHj A OCHj	CHjCHj— ó	YYx- CzHj aY [ CHjCOjCH,	200
258	OCHj A OCH,	CHjCHjó	AU 1 CH2CO2H	151 (2HCI)
259	OCH, Á HjC-^^^OCHj	CH,-ó	OCHj A-Ó-och, 1 CH2CO2CH3	241
260	OCHj A HjC^^^OCHj	CHjCH2ó	OCHj aA„. 1 CH2CO2CHj	157
261	OCHj A HjC^^^OCH,	CH,— ó	OCHj aČC /A nAAoch i ’ CHjCOjCHj	170

-79CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 27)

Příklad č.	x.	Ri	i. A	T.t., ’C (sál)
262	A	CHjCHjó	A 1 3 CHjCOjCHj	191
263	och3 rr η3οΆΑΟΟπ3	0	W 1 CHjCHjCOCTNa*	193
264	OCH, A h/jAaoch,	pHjCH2~ 0	w 1 (CHa)jCOaH	193
265	OCH, A H3C'X^</< 0CHj	CHjCHj— ó	AnA^ 1 CHjCOjCH,	163
266	och3 A h3cAYACH]	CH,— ó	AXJ ' 1 CHjCO2CH3	205
267	OCH, .A och3	pHjCH2— 0	CH, w 1 ch2co2ch3	114

-80CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 28)

Příklad č.	x, A	Ri	UQk y·	T.t., •c (SŮL)
. 268	OCH, Λ OCH,	fH,CH,- 0	CH, A1' 1 CH,CO,H	223 (HCI)
269	OCH, OCH,	CHjCH,ó	w 1 (CH,),CO2C,HS	159
270	OCH, Λ OCH,	CH,— ó	AU 1 CH2COO-Na’	295 (sodrá sůl)
271	OCH, JA HjC-^^OCH,	<5	OCH, A 1 CH,COOH	227
272	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,— ó	OCH, A í (CH,),CO,C,H5	102
273	OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	CHjCH,— ó	OCH, A 1 (CH,),CO2C2HS	162

- 81 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 29)

Příklad č.		R.	αΧ$~υ· γ·	T.t., •c (sůl)
274	A h3c'x^-/Ych3	CHjCHjó	W ' 1 CHjCOaNa*	240 (sraná sůl)
275	och3 A	CH,— ó	w 1 CHjCOO-Na*	250 (srrá sůl)
276	OCH, A	δ-	w 1 (CHjJjCOjCjHj	161
277	OCH, A	CHjC^ó	,OC,H, 1—11^ ΎΑχ 1 (CHj)3CO2C2Hs	177
273	OCH3 Ar Η,Ο'^^^ΟΟΗ,	CH,— ó	OCH, 1 AA •Ύ' N ''Y-AAqcHj 1 CHjCOO-Na*	297 (sořá sůl)
279	OCH, Αδ		OCHj joáf 1 ch2ch2co2ch3	127

- 82 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 30)

Příklad č.	Ά	Bi	A. Y>	T.t., ’C (sjI)
280	A h^AaA-qch,	CH,— ó	OCH, A; 1 CHjCHjCO^	303
281	OCH, A h3cAaA--och3		ch3 —ArCH· XX 1 CHjCHjCOjCH,	111
282	OCH, A	CH_— ó	CH. xó 1 CH2CHjC02CH3	191
283	OCH, A h3cAóAOCH3	CHjCHj— ó	ch3 XT' 1 CHjCHjCO^	289
284	OCH, A h3cAAA^och3	ά	CH, XX' l CHjCHjCOjH	273
285	OCH, A och3	CHjCHj— ó	XX 1 (CHj)3C02H	131 (HCI)

- 83 CZ 289484 B6

Tabulka Vil (pokračování 31)

Příklad č.	x. 'A	Ri	w·	T.t., ’C (sůl)
286	OCH, A OCHj	c	214,04,- )	jXT ' N--- 1 CH2CH,CO,CH3	156
287	OCH, η,ο^Ά/Αοη,		λΠ 1 CHjCHjCOjCH,	160
283	OCH, A		2H,CH,— )	1 CHjCHjCOjCHj	181
289	OCH, & HjC^^^^OCH,	CH,— ó	1—II 2 * 1 (CH,)3CO,H	157
290	OCH, A	CH^CH,ó	/^OCZHS χϋ (ÍH2)3COO-Na·	140 (33ŽB sál)
291	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,— ó	ΛΟ ÍH2CH2COaNa‘	174 (srká sil)
292	OCH, A H.C^^^OCH,		1 CV^CHjCOONa*	170 (sodná sůl)

- 84 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 32)

Příklad č.	X,	Ri	A0~Yi R. V·	T.t., •c (sůl)
293	A	CH,— ó	och3 χώ.., 1 (CH2)3C00-Na‘	247 (soaná sál)
294	OCH, A	CHjCHjó	OCH, AÓC. 1 (CH,)COO'Na*	220 (sařá sál)
295	OCH, A h3c^^och3	CH,— ó	OCH, Ac 1 (CH,)3COOCjHs	151
296	och3 A och,	ΟΗ,ΟΗ,ó	w 1 (CH2)2C0QNa*	216 (sorá sál)
297	och3 rX Η,Ο^^ΆοΗ,	CHjCH,ó	CHS 1 (CH2)3COOCjH5	104
290	och3 Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,— ó	ch3 AÓ-· 1 (CH2)3COOC2Hs	111

- 85 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 33)

Příklad č.	*1 A	Rl	A. Y-	T.t., •c (sůl)
299	A h3cAAA-OCH3	C^CH,-	ch3 aA 1 (CH2)3COaNa*	159 (sodrá sůl)
300	OCH, A	CH,— ó	ch3 A' 1 (CH2)3COOH	218
301	OCHj AÍ HjC^AAocHj	c	OHjCHj-	och3 aA. 1 (CHj)jCOOC2Hj	142
302	OCH, A HjC^AA^oCHj	CH,— ó	OCHj aA 1 (CH2)3COOH	254
303	OCH, A HjcA^G^QCHj		OHjCHj—	AU I N-N (CH,),—(/ || N-N H	240
304	OCH, A HjC-^AA-ocHj	^^CH,-	AJ | N-N (ch2)3—( || Κ+'Ν-Ν	204 (draselná sůl)

- 86 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 34)

Příklad č.	x< 'A	Ri	1 A R* 3	T.t., •c (sul)
305	A		DHjCH,-	OCH, AŮ N ''A-A- OCH, 1 (CH,)3COO-Na‘	262 (sodná sál)
306	OCH, A H3cAAOCH3		DHjCHj-	OCH, xA Ax‘n'xAAxoch 1 (CH2)2COOCH3	169
307	OCH- A	0	och3 jndf ANAA0CH 1 (CH2)2COOCH3	103
308	OCH, A	CHjCH,— ó	OCH, Ax“1 Ά N AAqCH 1 (ΟΗ,^ΟΟΟΗ	242
309	OCH, ,=A OCHj	|CH2CH2- 0	ch3 Ar· 1 (CH2)jCOOCH3	104
310	OCH, A		^HjCHj—	OCH3 jcók An AAoch3 1 ΟΗ,ΟΟΟΗ	235 (HCI)

- 87 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 35)

Příklad č.		Ri	k Y·	T.t., •c (sůl)
311	A	CH.— ó	OCH, jcŮ Y^N^YY^OCH, 1 (CHjljCOOCH,	196
312	OCH, Λ		DHjCH,-	OCH, χώ„ 1 (CH^COO-Na*	259 (sirá sůl)
313	OCH, Λ h3cY^Ych3	p^CH,- 0	1 (CH,),CO2C2HS	130
314	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ,	(	3H2CH2—	w 1 (CH2)2CO2CH,	92
315	OCH, Y OCH,	CH,CH,ό	ΛΧΓ- 1 (CHj),COOC2Hs	170
316	OCH, rV	CHjCH,ó	χΠ i ,N~N 1 _____/f (CH2)3—\ 11 K”N—N	187 (draasl· ná sůl)

- 88 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 36)

Příklad č.		Ri	k Y·	T.t., •c (sul)
317	och3	CH-CH,ó	i--------------- xu 1 N—N (CH,),----11 Na· · N—N	260 Isará sůl)
318	OCHa A och3	CH-CH“ ó	xu 1 (CH,)3COOH	132
319	och3 Λδ	CH,CH,CH3 ó	ch3 xA 1 CH,COjCH3	112
320	OCH3 h3C'x^Í^och3	CH,— ó	ch3 xA; 1 3 ch2co2ch3	253
321	och3 Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CHjCH-— ó	ch3 xA. 1 3 CHjCOjCHj	133
322	0CH3	^^CH-	och, xA 1 3 ch,ch,cooh	293

-89CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 37)

Příklad č.	Xi A	Ri	w i. Y’	T.t. •c (SŮ1)
323	OCH, u OCH,	CH,CH- 0	CH, axt 1 CHjCHjCOOH	258 2HCI
324	OCH- 1 A	A	xA 1 CH, CHjCOOCH,	149
325	OCH, A	ch2ch2ó	w 1 CH, CHjCOOCH,	113
326	OCH,	0“	w I CH, (CHj),COOCjHs	97
327	OCH, A Η,Ο^^ΟΟΗ,	CHjCH,ό	w | CH, (CHJjCOOCjH,	138
328	OCH, A	CH- — ó	w | CH, CH2COOH	179

-90CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 38)

Příklad č.	Ά	Ri	xXY A. Y>	T.t., •c (sůl)
329	A	CHjCHj— ó	XV 1 CH, CHjCOOH	189
330	OCH, A	CH,— ó	XV | CH, (CH,),COOH	200
331	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CHjCHj— ó	XV 1 CH, (CHJ,COOH	151
332	OCH, A H.C-^^^OCH,	CH,CH,CH, ó‘	χυ 1 ch2cooch.	119
333	OCH, A H^C-^^OCH,	CH,CH,CH, 0'	w 1 (CHj)2COOCH,	102
334	OCH, A h^/^^-och.	CH.CH-CH, ó	vu 1 (CH2)2COOH	143
335	OCH, A Η,Ο'^^^'ΟΟΗ,	CPLCH-CH, ó	XV 1 (CH2),C'OOC2H5	135

- 91 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 39)

Příklad č.		X1	Ri	A-M i A R+	1 —A G	ΤΛ., •c (sůl)
		OCH, I 3	CH,CH,CH,	/Άζ	A2H,
336		1	A	í 1		151
		ZA	o	A AA
		Γ T	I
	Z		Yz	I
		\Z OCH,		1
				CH,COOH
		OCH,	CH,CH,CH,	ZA^-Z	,C,HS
337			A 1	II II 1		138
			ri	A AA
		1 II		z N \z
	z		<A	I
		— OCH,		(CH,),COOH
		OCH,	CH,-	CH,
338		1 .		A.	,CH,	195
		ÍZ	A	II lil		(HCI)
		JL A	A	A ,XA
	H3cZ	^Z^0CHj		A N XZ 1	OCH,
				CH,COOH
		OCH, 1 3	CHjCH,-	CH,
339		i .		A.	.CH,	185
		ílú	Λ	[πίΊ
	h3cz	^Aoch,	u	anAA t	OCH,
				CH,COOH
		OCH,	CH,CH,CH,	CH. I 3
340		1	A l	1	.CH,	116
		z	rA	ΙΓΊΙΊ
		LI	u	AA
	h,z	ZXOCH,		1
				(CH,),COOCH,
		OCH, I 3	CH,CH,CH,	CH,
341		1 -	A i	A	zCH,	98
		rY	A	o—A
		li	a	A A>
	H,Z	zz^-qch,		z' N 1
				(CH,),COOC,H,

- 92 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 40)

Příklad č.		R,	Y i. Y=	T.t., •c (sůl)
342	A	CH-CH,CH, ó	CH, aA l (CH2)2COOH	149
343	OCH, A h3cAAA-och3	CKCHjCH, 0'	CH, xxr I (CH2)3COOH	146
344	OCH, A h3cAaA-OCh3	CH_— ó	OCH, N OCH3 I (CHj)jCOOH	273 (HCI)
345	OCH, A H3C^^ OCH3	CH-CH-— ó	AXA, I (CH2)2COOCH,	202
346	och3 Η,Ο'^^ζϊΟΗ,	CH2- A	ΑγΑ I (CH2)jCO2H	167
347	OCH, ,A.	CH2CH3— ó	CH, jA Ά' N AA och I (CH2)2COO- Na *	279 SŮL)

-93 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 41)

Příklad č.	'Á?	Ri	B. Y·	T.t., •c (sůl)
343	OCH,	CH,CH_ó	CH, τώ; I (CH2),COOCJ4s	30
349	OCH, Η,Ο'^^^ΟΟΗ,	δ~	CH, aA' I (CH2),COOC,Hs	134
350	OCH, A OCH,	CH,CH,— ó	CH, A 1 CH2COOCH3	130
351	OCH, A OCH,	CHjCH,— ó	CH, Ar (CHjIjCOOCH,	122
352	OCH, Η,Ο^^ζ>ΟΗ,	CH,CH_ó	_— o	99

-94CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 42)

Příklad č.	x, A		ΛΦ k γ·	T.t„ •c (sůl)
353	OCH, Λ	CH,— ó	CH3 A I ch3 CHjCOOCH,	218
354	OCH, 1 HjC^^^OCH,	íé	CH, A | ch3 (CH2)3COOC2Hs	96
355	och3 hjc'/^^C)ch3	ch2ch,ó	CH, A I ch3 (CHj)3COOC2Hs	168
356	och, A	CH^CHj— ó	au. (CH2)3----|| N—N H	248
357	och3 Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH-CH — ó	7 N—N CH—|| N—N H	196

-95 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 43)

Příklad č.	X, A	Ri	i. ¥-	T.t., •c (Sůl)
3S8	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH-CH-CH, ó1	CH, A 1 CH,COO'Na‘	:xSb sůl)
359	OCH, H,C^^^OCH,	ChLCH,— ó	Y^X0CH3 aA 1 CH, CHjCOOCH,	198
360	OCH, Η,Ο-^^ζοΗ,	0“	___/vCCH’ A 1 CH, CHjCOOCH,	186
361	OCH, HjC-^^^OCH,	CH-CHó	CH, JAA y n—ř (CH,),— n—r H	4 J	233
362	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ,	ch,ch5ó	CH, aA' ™ N—N (CHZ),----11 Na*'N—N	216 (sxhe sůl)

-96CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 44)

		X, 1	Ri	/A		T.t., c
Přiklad	A	Vjr\	li iT A—	y.
č.	x,			YkXX 1 A R<		(sůl)
363		X	ch,ch2— A	ch3	191 (drass.
		\ T		0 1
	η,Α	^Y^OCH,	A	(CHa)a— K‘-N—	M	?á sál)
364	HaCO^	AAY	CH,CH — A	ch3	240
	cY	Ca och3	0	w CH2COOH
365	HaCO^	A	CH-CH,— ó	CH, U^/CHa	198
	cY	w 1
				1 (CHj)2COOH
366		A	CH.CH,— A	CH3 /A/CK3	247 (HCI)
			[Jíl
	H3cY	•ΆΥ-οϋΚ,	A	Υ^'ν'Άυ^οοη ! 3
				(CH2)3COOH
367		OCH3 Ay	ch2-	ch3 yA/CH3	185 (HCI)
		ΓΪ	1 ]	Π1
	H3cY	Ay^OCH3		Y^ N ÁY OCH3
				(CH2)3COOH

- 97 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 45)

- 98 CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 46)

Příklad č.		Ri	aA 1 Y, R< 3	T.t., -c (SŮL)
		OCH,			DHjCHj-	CH,
375		1				I	199
	/	Oc		0	jou
	HjCY		OCH,
					1 CH,
					CHjCO2H
		OCH,		CH,—	CH,
376		I		I	I	214
		ΓΎ		A	ITTÍl	(HCI
		ΆΑ		L J	A Az	čl
	H,Cr		OCH,
	3				. 1	srra
					1 CH,
					(CHj),COO· Na *	sůl)
		OCH,			^HjCHj—	CH,
377						I	147
		γΎ		π	II líi	(HCI
		AA		l J	A A A	a
	hY		OCH,		zn V
					I 1	srna
					I CH,
					(CH2),COO· Na ’	sůl)
		OCH,			DHjCH,—	/V0CH’
378		1				1 1 i	156
		Γ T		o	/ZA	(srra
	Η,Ο''’	AA	‘OCH,		1 CH,	sůl)
					CH2COO'Na*
		OCH,		CH,-	aA
379		1		1	1 1 1	219
		A		A.	A AA
	H.C-^	A	OČH,	O	| CH,
					CH2COO· Na *
		OCH,			DHjCHj-	/ΥΛ
380		1				1 1 1	131
		A			A AA
	h3cA	XA	‘OCH,		i 1 ) CH,
					(CH2),COOC2HS

-99CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 47)

Příklad č.	Ά	R.	XA. Y·	T.t., •c (SŮL)
381	och3	CH- — ó	/V0CH3 •'nAz 1 ch3 (CH2)3COOC2Hs	148
382	OCH, h3c-AAA-och3	CHjCHaó	xr 1 (ΟΗ2)400002Η3	85
383	och3	c	DHjCHj-	_AA^0CH3 aA 1 ch, (CHjJjCOjH	141
384	OCH. A H3CZ^0CH]	CH, ó	1 ch3 (CHjJjCOjH	161
385	OCH, A.	CHjCHj“ ó	1 (CH2),COOC2HS	151
386	och3 η,ο^^^οοη,		DHjCHj—	A 1 CHjCOO- Na *	268 33iá sůL)

-100CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 48)

Příklad č.	Á	Ri	A«^ 1 A r4	T.t., •c (sůl)
387	OCH, h,c^Í^och3	c	SHjCH,— )	ανΌ^λ 1 (CH2)3COOH	155
388	OCH, a	CH,— ó	CH, A 1 CHjCOO-Na’	195 (sirá sůl)
389	OCH,		CH3 A: 1 (CH2)2COOCH3	214
390	och3 η,ο'^^^Αοη,	CH,— ó	A i z—o	293 (HCI)
391	och3 H3C^Í^OCH3	0’	CH, A 1 ch3 CH2COO - Na ’	271
392	och3	c	DHjCHj—	OCH, Aí> Ull N—N H	177

-101CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 49)

-102CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 50)

Příklad č.	x, A	R,	Aí^ < A	T.t., •c (sůl)
399	A hY^Aoch,	CH- — I O	aAX I (CH2)2COONa*	220 (saorá sůl)
400	OCH, HjC^^^Í^OCH,	CHjCHj— ό	A I (CH2)2COO'Na*	246
401	OCH, Jy H,cAAA0CHa	CH-CHj— 0	oQ6' I CH, CHjCOOCH,	202
402	OCH, Η,Ο-^^ζίΟΗ,	CHjCHj— ó	AV I CH, CHjCOO · Na ♦	266 [sátá sál)
403	OCH, rV HjC-A^Och,	CH.CH,ό	,___ayoch’ aY I OCH, CHjCOOCH,	12a
404	OCH, A h,cAAAOCH3	CHjCH,ó	aY I OCH, (CHj),COOCaHs	144
405	OCH, Η,Ο'^^ζίΟΗ,	CH,— ó	AAA,, CHjCOO Na*	224 [scďá sůl)

-103CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 51)

Příklad č.	Ά	Ri	AJQ- i. Y·	T.t., •c (sůl)
406	OCH,	δ’	AV 1 CH, CHjCOOCH,	158
407	OCH,	|3H,CH2- 0	cn, λΥγ 1 CHjCOOCH,	117
403	OCH, h,c-^Í^och3	f^CH,- 0	cn. AíY 1 (CH2)2COOCH,	134
409	OCH, Η,Ο^^^ζ’ΟΗ,		SHjCHj-	,___X^/0CH3 juY I OCH, CH2CO2H	185 (HCI)
410	OCH, η,Ο'^^^Αοη,		SHjCH,- )	X^/0CH3 aQ I OCH, (CH2),COOH	144 (HCI)
411	OCH, h3c^Í^och3	CH,— ď	OCH, A(CH2),COO - Na♦	178 (SOtá sůl)

-104Tabulka VII (pokračování 52)

CL 289484 B6

-105CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 53)

Příklad č.	x, A	Ri	X' i. y·	T.t. •c (sůl)
413	OCH, H,cr^^AcH,	CH,— ó	,_aA- 1 Λ A Y' n aa och I CHjCOOCH,	228
419	OCH, h^c^^^Ach,	0’	OCH, 1 OCH, CHjCOjCH,	217
420	OCH, Η,Ο-^^ζοΗ,	CH,— ó	,___./A0“: A 1 OCH, (CHj),COOC2H,	168
421	OCH,	CHjCH,— ό	CH, A' 1 CH2CO2CH,	113
422	OCH, A HjC^^^OCH,	0’	,XA0CH3 A 1 OCH, CH2COOH	201 (HCI)
423	OCH, A hA^och,	ίδ	/^.OCH, A I °chj (CH2)3COOH	146 (HCI)

-106CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 54)

-107CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 55)

Příklad č.	x, A	Rt	k Y·	T.t., •c (sál)
430	OCHj HjC^^^ACHj	^pCH,-	OCHj A: l /ΊΪ N—N H	205
431	OCHj HjC-^^Í^OCHj	CHjCHj- 0	OCH, A Ά· N AA 0CH | N—N (CH,),— Na*’N—N	243 (sodrá sůl)
432	OCH, X HjC-^^aXocHj	CHjCHó	OCH, h χ5τ A—OCH, | N—N (CH,),—(Z || K« - N—N	240 (sočtó sůl)
433	OCHj HjC-^^^AcHj	CHjCHj,ó	AA? | CHj (CH2)jCOO · Na ♦	144 [sorá sůl)
434	OCHj HjC^^^OCHj	CH-ó	aA | CHj (CH2)jCOO · Na *	220 ísodrá sůl)

-108CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 56)

PnkLad v c.		Ri	R. Y·	T.t., •c (sůl)
435		och, Λ-		CH-CH,- A	CH, ArCHa	108
				lni
	h3cA		OCH,	u	i
					1 (CHj)2C00CH3
436		X		CHjCH,— ó	CH,	77
	h3cA	G	och.	w 1
					(CH2),C00C2Hs
437		och3 Λ-		CH-CH,— A	ch,	270 (HCI)
	h3A		och,	u	A nAx 1
					(CH2)2COOH
43S		och3 a		CH-CH,“ ή	CH, A/Hj	278 (HCI)
		r T		ΐ í 1
	h3cA	AA	‘OCH,		ΑΆ I
					(CHj)3COOH
439		och, Λ	/	CH — A	CH, r-A	179
			\ ]	II π 1	(sxh
	h3c^	AA	‘OCH,		AN-AACH3 1 3	sůl)
					(CHJjCOO Na *

-109CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 57)

Příklad č.	X. A	Ri	MY·· A. Y·	T.t., •c (sůl)
440	OCH,	|W 0	i1 M^ 1 (CH2),COOC2H$	167 (HCI)
441	OCH, Λ	CHjCH,ó	MJ 1 CH, (CH2),COOC2H,	164
442	OCH, HjC^^Í^OCH,	ch2ch2— ó	w 1 CH, (CH2),COO' Na *	150 (sire sůl)
443	OCH, A HjC^^^OCH,		MX.. 1 (CH2),COOC2H3	113
444	OCH, HjC^^Í^OCH,	d	/Μ00’ anXaoch I CH2COOH	185
445	OCH, JA Η,Ο'^^^'ΟΟΗ,	ΟΗ,ΟΗ,ό	jaCT X^N'A'x'XOCH, 1 (CH2),COOH	209

-110CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 58)

Příklad č.	Xi A	Ri	AÍX· R. V’	rn 4X » L·· / •c (sůl)
446	OCH, H^-^^AxCjch,	CH,— ó	Aj z—o	296 (sotó sůl)
447	OCH, A Η,Ο''^' OCH,	PW ό	AU | CH. CH^OO-Na4	221 (S3OTE sůl)
443	OCH, Ar η,οΑαΑ'όοη,	ρΗ,ΟΗ,- 0	CH, U' 1 (CHjIjCOOH	190
449	OCH, η,ο-'^^οοη,	CH,“ ó	Λ II A^ N AA Och, (CHJjCOOH	246
450	CCH, Η,Ο-^^ζοΗ,	CH,ó	joCT A^n^AA^ocHj (CHj)jCOOCH,	196
451	OCH, Η,Ο-^^ζοΗ,	CHjCH,— ó	^t^OCH, AAAh, 1 (CH2),COOCH,	139

-111CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 59)

Příklad č.	Ά	Ri	x?$~v· k Y-	T.t., •c (SŮL)
452	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,CH,ó	r—Y^°CH’ JOX. 1 (CHj)jCOOCjH5	109
453	OCH, .A.	δ	(CHj)jCOO · Na ♦	217 [so±á sůl)
454	OCH, fY HjC^^^OCHj		XjCH,—	AÍX.. 1 (CHj)jCOOH	245
455	OCH, δτ HjC^^^OCHj	ζ	>1,04,-	ch3 aY 1 CHjCOO Na *	238 sodná sůl)
456	OCH, Y OCH,	ζ	Χ,ΟΗ,—	CH, A^r 1 CHjCOjCHj	173
457	OCH, Y OCH,	c	ÍHjCHji)	CHj Yr (CH2)jCOOCjHs	169

-112CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 60)

Příklad. č.	A	Ri	AU?- 1 A	T.t„ •c (sůl)
458	OCH, A OCHj		XjCHj—	CH, aA 1 CHjCOjH	164 (HCI)
459	OCH3 A och3	c	^HjCHj-	CH3 AU' (CH2)2C00CH3	116
450	och3 h3c^^^och3	CHj I HC—CHr I CH3	CH, A' 1 CH2CO2CHj	243
451	OCHj HjC^^^OCHj	CH3 I 3 HC—CHj- CH3	CHj Ar (CH2)3COOC2Hs	159
462	och3	CH, I 3 HC—CHr- I 2 ch3	CH3 AU' 1 ch2cooh	227

-113CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 61)

Příklad č.		Ri	UA- R. ¥·	T.t., •c (sůl)
463	OCH, HjC^^^OCH,	CH, HC—CHj- 1 2 CH,	CH, w (Ih2),COOH	150
464	OCH, A OCH,	c	MCH,—	CH, γτ (ΟΗ,Ι,ΟΟΟΗ	208 (HCI)
465	OCH, A OCH,	CH,CH,ó	CH, A’ 1 (CH2)2COOH	254
466	OCH, A. Cl	c	SHjCH,-	CH, uď' 1 CHjCOOCH,	108
467	OCH, A, Cl		IHjCHj— 5	CH, aA· I (CH2)2COOCH,	91

-114CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 62)

Příklad č.	x, A	Ri	k Y·	T.t., *C (sůl)
463	OCH, HjC^^AX^oCH,	f^CH,- 0	OCH, Ac AnAA0CH 1 (CHj)jCOOCH,	139
469	OCH, A H,C A^0Ch3	pHjCH,- 0	OCH, A: 1 (CH2)2COO- Na ♦	265 sacrá sůl)
470	OCH, HjC^^^^Ach,	pHjCH,—	OCH, Al“· A^ nAA0CH 1 CHZCOOCH,	133
471	OCH, A Cl	c	XjCH,—	CH, A' 1 CH2CO,H	190 (HCI)
472	OCH, A Cl	c1	SHjCH,-	CH, A 1 (CH2)2COOH	243 (HCI)

-115CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 63)

Příklad č.	X, A	Ri	AXX· A	T.t., •c (sůl)
473	OCH, A CH,	CH,CH,— ó	CH, A1' 1 CHjCOOCH,	98
474	OCH, A CH,	CH-CH-ó	Γ A1' 1 (CHj),COOCH,	86
475	OCH, HaC^^A^oCH,	^H,CH —	CH, A; 1 (CHJjCOOH	275
476	OCH, H,C^A^OCH,	f^CH- X	CH, A' AnAA0CH 1 (CH,),COOH	175
477	OCH, HaC^^^^OCH,	CH, HC—CH$- CH,	AAH3 (CHjljCOOCH,	205

-116CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 64)

Příklad v c.	x.	R-i	AÍY A. v-	T.t., •c (sůl)
478	OCH, >CH, CH,	P^CH,ó	CH, aA' I CH,COOCH,	132
479	OCH, I HjC^^^OCH, CH,		^CH,-	CH, _ jJj (CH2)2COOCH,	83
480	OCH, HjC-^^^OCH, CH,	c	;h,ch2—	CH, aA' I (CH2),COOC2H,	97
481	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ, CH,		3H2CHj-	AÍX.. I (CH2),COOC2HS	82
482	OCH, CH,	[^CH,-	CH, aA I CH2COO'Na*	274 .sjárá sůl)

-117CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 65)

tftklad č.	Á	Ri	Y R. Y·	T.t., *c (sul)
433	och3 híc-z^^Cch3 CHj	Ach,ó	CH, γτ (CH2)2COOH	271
484	OCH, A- ch3	pH,CH,ú	CH, Ar 1 CHjCOOH	237 (HCI)
485	och, CH,	CH,CH,ó	CH3 γΑ (CH2)2COOH	144 (HCI)
486	OCH, X HaC-^^^OCH,	fX,CH-	och, joA 1 CH,COO-Na*	228 (sochá súl a HCI)
407	OCH, HjC^^^OCH, CH,	ch2ch2ó	CH, Λϋ' 1 (CH2)3C00- Na*	166 sočrá súl)

-118CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 66)

Příklad č.	>ς A	Ri	k Y·	T.t., •c (sůl)
488	OCH, ch3		SHjCH,— )	aCT 1 (CHjJjCOOH	133
439	OCH,	pHjCH,- 0	OCH, A: 1 (CH2),COOCjH5	124
490	OCH, η,ο'^^^Αοη, CH,	CHjCHjó	OCH, ^n^A^0Ch3 CHjCOOCH,	133
491	OCH, A Η,Ο^γ^ΌΟΗ, CH,		/^0CH3 UCL- CH,COOH	224
492	OCH, HjC-^^Í^OCH,	ζ	3H,CH2-	.--aA3 αλΧ 1 Cl CHjCOOCH,	197
493	OCH, h3c-^X)ch,	í	SHjCHj—	UM 1 Cl CHjCOO Na *	210 sodná sůl)

-119CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 67)

-120CZ 289484 B6

Tabulka VII (pokračování 68)

-121CZ 289484 B6 t

Tabulka VII (pokračování 69)

-122CZ 289484 B6

Příklad 512

2-{N-[5-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-l-(2-cyklohexylethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]karbamoy 1} -4,5-dimethy 1-1—[3—(2 Η— 1,2,3,4-tetrazol-5-y l)propy 1]-1 H-indol

- stupeň 1: 4-[2-({[l-(2-cyklohexylethyl)-5-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-lH-l,2,4- triazol-3-yl]amino}karbamoyl)-4,5-dimethyl-lH-l-indolyl)butyronitril

K 15 ml dichlormethanu se postupně přidá 1 ml pyridinu (0,013 mol) a 0,21 ml (0,0029 mol) thionylchloridu. Po 15 minutách při teplotě 0 °C se přidá 0,615 g 4,5-dimethyl-l-(3-kyanopropyl)-lH-2-indolkarboxylové kyseliny (0,0024 mol) a potom ještě 0,9 g l-(2-cyklohexylethyl)-5-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-lH-l ,2,4-triazol-3-amin-hydrochloridu. Reakční směs se udržuje po dobu 18 hodin při okolní teplotě, načež se provede kyselé a potom alkalické promytí reakční směsi. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98,5:1,5, přičemž se získá bílý práškovitý produkt.

Teplota tání: 178 °C, výtěžek: 87%.

- stupeň 2: 2-{N-[5-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-l-(2-cyklohexylethyl)-lH-l,2,4-triazol-

3-yl]karbamoyl}-4,5-dimethyl-l-[3-(2H-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)propyl]-lH-indol

K 0,720 g (0,0012 mol) 4-[2-({[l-(2-cyklohexylethyl)-5-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-lHl,2,4-triazol-3-yl]amino}karbonyl)-4,5-dimethyl-lH-l-indolyl]butyronitrilu, rozpuštěnému v 15 ml tetrahydrofuranu, se přidá 0,5 ml azidotrimethylsilanu a 0,030 g dibutylcínoxidu a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ponechá vychladnout na okolní teplotu, načež se tetrahydrofuran odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získá se bílý pevný produkt.

Teplota tání: 233 °C, výtěžek: 78 %.

Pracovní postup popsaný pro příklad 512 byl rovněž použit pro příklady 303, 304, 317, 356, 357, 361,362, 363, 368, 369, 392, 394, 395,430, 431 a 432.

Draselné a sodné soli těchto sloučenin se získají v acetonitrilu přidáním ekvivalentu báze při okolní teplotě a následným odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku a vysušením.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Triazolový derivát obecného vzorce I ve kterém

   R] znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů; skupinu -(CH^-G, ve které m znamená číslo od 0 do 5 a G znamená nearomatickou mono- nebo polycyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 3 až 13 uhlíkových atomů, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 3 uhlíkových atomech; fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a fenylový zbytek je případně jednou nebo několikrát substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; skupinu -(CH₂)nNR2R₃, ve které n znamená celé číslo od 1 do 6 a R₂ a R₃, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrolidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu;

   X], X₂, X₃ nebo X₄ každý znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž pouze jeden z Xj, X₂, X₃ nebo X₄ případně znamená atom vodíku;

   R₄ znamená atom vodíku, skupinu -(CH₂)_nCOOR₅, ve které n má výše uvedený význam a R₅ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo arylalkylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů; skupinu -(CH₂)_nOR₅ nebo skupinu -(CH₂)_nNR₂R₃, ve kterých R₂, R₃ a R5 mají výše uvedené významy; -(CH₂)_n-tetrazolylovou skupinu, ve které n má výše uvedený význam, nebo když

   Ri znamená skupinu -fCH₂)_nCOOR₅, ve které R₅ znamená atom vodíku, skupinu -(CH₂)_nOR₅, ve které R₅ znamená atom vodíku, nebo -(CH₂)_n-tetrazolylovou skupinu, potom R> může být ve formě soli alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin;

   Yi, Y₂ a Y₃ znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nitro-skupinu, kyano-skupinu, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, karbamoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu COORé, ve které Ró znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy;

   nebo některá z jeho solí nebo solvátů.

   -124CZ 289484 B6
2. 2. Triazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R_b R4, X_b X2, X₃ a X₄ mají významy uvedené v nároku 1 a Y_b Y₂ a Y₃ znamenají atom vodíku, nebo některá z jeho solí nebo solvátů.
3. 3. Triazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R, aR₄ mají významy uvedené v nároku 1, Y_b Y₂ a Y₃ znamenají atom vodíku a skupina znamená 2,6-dimethoxy-4-methylfenylovou skupinu, nebo některá z jeho solí nebo solvátů.
4. 4. Triazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R_b R₄, Y_b Y2 a Y₃ mají znamená 2,6-dimethoxy-4-methylfenylovou skupinu, nebo některá z jeho solí nebo solvátů.
5. 5. Triazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R_b R₄, Y_b Y2 a Y₃ mají významy uvedené v nároku 1 a skupina znamená kde X2 znamená methylovou skupinu nebo atom chloru, nebo některá z jeho solí nebo solvátů.

   tím, že se aminotriazol obecného vzorce 7
6. 6. Způsob přípravy triazolového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 a jeho solí nebo solvátů, vyznačený ve kterém R_b X_b X2, X₃ a X₄ mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I, uvede v reakci s kyselinou indolkarboxylovou obecného vzorce 8

   -125CZ 289484 B6 ve kterém R4, Y_b Y₂ a Y₃ mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I, za vzniku derivátu obecného vzorce I, načež se získaný derivát případně převede na jeho sůl nebo solvát.
7. 7. Způsob přípravy triazolového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, vyznačený tím, že se aminotriazol obecného vzorce 7 ve kterém R|, X_b X₂, X₃ a X₄ mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I, uvede v reakci

   - bud’ s derivátem kyseliny indolkarboxylové obecného vzorce 8 (8), ve kterém Rj, Y|, Y₂ a Y₃ mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I,

   20 - nebo s derivátem kyseliny indolkarboxylové obecného vzorce 8’ (8’), ve kterém Y_b Y₂ a Y₃ mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I a R’₄ znamená

   25 prekurzorovou skupinu skupiny Rj, za vzniku meziproduktové sloučeniny obecného vzorce Γ

   -126CZ 289484 B6 ve které R_b X_b X₂, X₃, X4, Y_b Y₂ a Y₃ mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I a R’₄ znamená prekurzorovou skupinu skupiny R4, kde R4 má význam uvedený v nároku 1 pro obecný vzorec I, načež se skupina R’₄ převede na skupinu R4.
8. 8. Meziprodukt obecného vzorce 7 ve kterém R_b X_b X₂, X₃ a X4 mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I, pro výrobu triazolového derivátu podle nároku 1.
9. 9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje triazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo některou z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
10. 10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje triazolový derivát podle nároku 2 nebo některou z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
11. 11. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje triazolový derivát podle nároku 3 nebo některou z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
12. 12. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje triazolový derivát podle nároku 4 nebo některou z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
13. 13. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje triazolový derivát podle nároku 5 nebo některou z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
14. 14. Použití triazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiv určených pro léčení poruch výživy a obezity a pro omezení příjmu potravy.
15. 15. Použití triazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiv určených pro léčení pozdní dyskineze.
16. 16. Použití triazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiv určených pro léčení poruch v gastrointestinální sféře.