SK154299A3 - N-triazolyl-2-indolecarboxamides and their use as cck-a agonists - Google Patents

Description

N-Triazolyl-2-indolkarboxamidy a ich použitie ako agonizujúce činidlá receptorov CCK-A

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových derivátov triazolu, spôsobu ich prípravy a liečiv, ktoré ich obsahujú. Vynález sa týka najmä nových nepeptidových zlúčenín, ktoré sa vyznačujú afinitou k receptorom cholecystokinínu (CCK).

Doterajší stav techniky

CCK je peptid, ktorý sa ako odozva na trávenie potravy vylučuje v periférnej úrovni a zúčastňuje sa na regulácii mnohých tráviacich procesov (Crawley J. N. a kol., Peptides, 1994, 15(4), 731-735) .

Cholecystokinín sa neskôr identifikoval v mozgu a mohol by byť najčastejšie sa vyskytujúcim neuropeptidom pôsobiacim ako neuromodulátor mozgových funkcií mechanizmom stimulácie receptorov typu CCK-B (Crawley J. N. a kol., Peptides, 1994, 15(4), 731-735). V centrálnej nervovej sústave vstupuje cholecystokinín do interakcie s neuronálnym prenosom sprostredkovaným dopamínom (Crawley J. N. a kol., Isis Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90). Cholecystokinín sa uplatňuje aj v mechanizmoch zahŕňajúcich acetylcholín, gaba (kyselina 4-aminomaslová), serotonín, ópioidy, somatostatín a látku P, ako aj v iónových kanálikoch.

Podanie cholecystokinínu vyvoláva fyziologické odozvy, medzi ktoré patrí palpebrálna ptóza, hypotermia, hyperglykémia a katalepsia, ako aj modifikácie správania sa, medzi ktoré patrí zníženie lokomočnej schopnosti, obmedzená schopnosť explorácie, analgézia, modifikácia schopnosti učenia a modifikácia sexuálneho správania sa a stavu sýtosti.

Cholecystokinín realizuje svoju biologickú aktivitu prostredníctvom aspoň dvoch typov receptorov, ktorými sú receptory

CCK-A lokalizované hlavne v periférnej úrovni, a receptory CCK-B prítomné prevažne v mozgovej kôre. Receptory CCK-A periférneho typu sú prítomné aj v určitých zónach centrálnej nervovej sústavy, medzi ktoré patrí oblasť postrema, jadro solitárneho traktu a interpedonkulárne jadro (Moran T. H. a kol., Brain Research,

1986, 362, 175-179; Hill D. R. a kol., J. Neurosci., 1990, 10, 1070-1081), pričom sa tu však vyskytujú špecifické rozdiely (Hill D. R. a kol., J. Neurosci., 1990, 10, 1070-1081; Mailleux P. a kol., Neurosci. Lett., 1990, 177, 243-247; Barrett R. W. a kol., Mol. Pharmacol., 1989, 36, 285-290; Mercer J. G. a kol., Neurosci. Lett., 1992, 137, 229-231; Moran T. H. a kol·., Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-236).

V periférnej úrovni cholecystokinín spomaľuje prostredníctvom receptorov CCK-A (Moran T. H. a kol., Brain Research, 1986, 362, 175-179) vyprázdňovanie zažívacieho traktu, moduluje intestinálnu motilitu, zvyšuje vylučovanie žlče, a reguluje pankreatickú sekréciu (Mc Hugh P. R. a kol., Fed. Proc., 1986, 45, 1384-1390; Pendleton R. G. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther.,

1987, 241, 110-116).

Cholecystokinín by mohol v niektorých prípadoch pôsobiť na arteriálny tlak a ovplyvňovať imunitné systémy.

Úlohy cholecystokinínu pri signalizovaní sýtosti je podporovaná skutočnosťou, že koncentrácie cholecystokinínu v plazme, ktoré závisia od zloženia jedla (vysokej koncentrácie proteínov alebo lipidov), sú po jedle vyššie než koncentrácie cholecystokinínu v plazme pred jedlom (Izzo R. S. a kol., Regúl. Pept., 1984, 9, 21-24; Pfeiffer A. a kol., Eur. J. Clin. Invest., 1993, 23, 57-62; Lieverse R. J., Gut, 1994, 35, 501). □ osôb trpiacich bulímiou dochádza k zníženiu vylučovania cholecystokinínu indukovaného príjmom potravy (Geraciotti T. D. Jr. a kol., N. Engl. J. Med., 1988, 319, 683-688; Devlin M. J. a kol., Am. J. Clin. Nutr., 1997, 65, 114-120), a k zníženiu koncentrácie cholecystokinínu v cerebrospinálnej tekutine (Lydiard R. B. a kol., Am. J. Psychiatry, 1993, 150, 1099-1101). V lymfocytoch T, čo je bunkový kompartment schopný indikovať centrálne neuronálne sekrécie, sú bazálne koncentrácie cholecystokinínu významne nižšie u pacientov trpiacich diagnózou Bulímia nervosa (Brambilla F. a kol., Psychiatry Research, 1995, 37, 51-56).

Liečby (napríklad L-fenylalanínom alebo inhibítormi trypsínu), ktoré zvyšujú sekréciu endogénneho cholecystokinínu, vyvolávajú obmedzenie potreby prijímania potravy u niektorých druhov živočíchov vrátane íudí (Hill. A. J. a kol., Physiol. Behav., 1990, 48, 241-246; Ballinger A. B. a kol., Metabolism, 1994, 43, 735-738). Rovnako podanie exogénneho cholecystokinínu znižuje potrebu príjmu potravy u mnohých živočíšnych druhov vrátane človeka (Crawley J. N. a kol., Peptides, 1994, 15, 731-735).

Uvedená inhibícia príjmu potravy pôsobením cholecystokinínu je sprostredkovaná receptorom CCK-A. V skutočnosti devazepid, ktorý je selektívnym antagonizujúcim činidlom receptorov CCK-A, inhibuje anorexigénny účinok CCK, zatiaľ čo selektívne agonizujúce činidlá uvedených receptorov naopak inhibujú potrebu príjmu potravy (Asin K. E. a kol., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 699-704; Elliott R. L. a kol., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313; Elliott R. L. a kol., J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568). Okrem toho potkany Oleft, ktoré neexprimujú receptory CCK-A, sú necitlivé k anorexigénnemu účinku cholecystokinínu (Miyasaka K. a kol., 1994, 180, 143-146).

Vzhľadom na uvedené dôkazy svedčiace v prospech kľúčovej roly cholecystokinínu pri periférnej signalizácii sýtosti sa javí použiteľnosť agonizujúcich a antagonizujúcich činidiel cholecystokinínu ako liečiv pri liečení niektorých porúch zažívania, obezity a diabetes ako nepopierateľná. Agonizujúce činidlo receptorov cholecystokinínu sa môže použiť terapeuticky aj pri liečení porúch emočného, sexuálneho a amnézneho správania sa (Itoh S. a kol., Drug Develop. Res., 1990, 21, 257-276), schizofrénie, psychóz (Crawley J. N. a kol., Isis Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90; Crawley J. N., Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-265), Parkinsonovej choroby (Bednár I. a kol., Biogenic Amine, 1996, 12(4), 275-284), neskorej dyskinézy (Nishikawa T. a kol., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych., 1988, 12, 803-812; Kampen J. V. a kol., Eur. J. Pharmacol.,

1996, 298, 7-15) a rôznych porúch gastrointestinálnej sféry (Drugs of the Future, 1992, 17(3), 197-206).

Agonizujúce činidlá receptora CCK-A cholecystokinínu sú opísané v odbornej literatúre. Tak napríklad niektoré produkty s týmito vlastnosťami sú opísané v patentových dokumentoch EP 383690, WO 90/06937, WO 95/28419, WO 96/11701 a WO 96/11940.

Väčšina agonizujúcich činidiel receptorov CCK-A, ktoré boli doteraz opísané, má peptidový charakter. Takto je FPL 14294 odvodený od CCK-7 silným agonizujúcim činidlom CCK-A, ktoré je neselektivne voči receptorom CCK-B. Tento derivát má silnú inhibičnú schopnosť voči potrebe prijímať potravu u potkana a psa v prípade intranazálneho podania (Simmons R. D. a kol., Pharmacol. Biochem. Behav., 1994, 47(3), 701-708; Kaiser E. F. a kol., Faseb, 1991, 5, A864). Rovnako sa dokázalo, že A 71623, ktorý je tetrapeptidovým selektívnym agonizujúcim činidlom receptorov CCK-A, je účinný v modeloch anorexie počas časovej periódy 11 dní a spôsobuje výrazné zníženie pribúdania na váhe vzhladom na kontrolnú skupinu u hlodavcov a kynomológnych opíc (Asin K. E. a kol., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42,

699-704). Rovnako tak štruktúrne analógy produktu A 71623, ktoré majú dobrú účinnosť a selektivitu voči receptorom CCK-A, sa vyznačujú výraznou anorexigénnou účinnosťou u potkanov (Elliott R. L. a kol., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313; Elliott R. L. a kol., J. Med. Chem., 37, 1562-1568). Produkt GW 7854 (Hirst G. C. a kol., J. Med. Chem., 1996, 39, 5236-5245), ktorým je 1,5-benzodiazepín, je agonizujúcim činidlom receptorov CCK-A in vitro. Táto molekula má vplyv aj pri perorálnom podaní na kontrakciu žlčníka u myší a na potrebu príjmu potravy.

Teraz sa s prekvapením zistilo, že rad derivátov triazolu sa vyznačuje čiastočnou alebo úplnou agonizujúcou účinnosťou voči receptorom CCK-A.

Zlúčeniny podía vynálezu boli predmetom systematických štú5 dií uskutočňovaných s cieľom zistiť:

- ich schopnosť vytesniť [¹²⁵I]-CCK z ich väzbových miest prítomných na pankreatických membránach potkana (receptor CCK-A) alebo na bunkách 3T3 exprimujúcich rekombinantný receptor ľudského CCK-A;

- ich afinitu voči receptoru CCK-B prítomnému na membránach mozgovej kôry morčaťa, pričom niektoré z uvedených zlúčenín sú selektívnymi alebo neselektívnymi ligandami receptorov CCK-A; a

- ich antagonizujúce vlastnosti voči receptorom CCK-A prostredníctvom ich schopnosti indukovať in vitro mobilizáciu intracelulárneho vápnika v bunkách 3T3 exprimujúcich receptor ľudského CCK-A.

Deriváty triazolu podľa vynálezu sú agonizujúcimi činidlami receptorov CCK-A, pretože sú schopné rovnako ako CCK čiastočne alebo úplne stimulovať mobilizáciu intracelulárneho vápnika v bunkovej línii exprimujúcej rekombinantný ľudský CCK-A. S prekvapením sa zistilo, že sú oveľa silnejšími činidlami než deriváty tiazolu opísané v patentových prihláškach EP 518731, EP 611766, deriváty tiadiazolu opísané v patentovej prihláške EP 620 221 a deriváty benzodiazepínov opísané v patente EP 667344.

V skutočnosti nie sú tieto deriváty tiazolu, tiadiazolu a benzodiazepínu schopné indukovať uvedenú mobilizáciu intracelulárneho vápnika sprostredkovanú receptorom CCK-A.

Deriváty triazolu podľa vynálezu sú takisto oveľa silnejšími činidlami než uvedené deriváty tiazolu, tiadiazolu alebo benzodiazepínu, pokial ide o ich schopnosť blokovať in vivo vyprázdňovanie zažívacieho traktu pri intraperitoneálnom podaní u myši.

Agonizujúce vlastnosti CCK-A sa takto študovali in vivo, pričom sa vyhodnotila schopnosť zlúčenín blokovať vyprázdňovanie zažívacieho traktu u myší alebo vyvolať, takisto in vivo, vyprázdnenie žlčníka u myší.

Niektoré z uvedených derivátov sa takisto vyznačujú antagonizujúcou účinnosťou voči receptorom CCK-B.

Podstata vynálezu

Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného .Y¹

NH-CII o

--Y² | Y3

R⁴ vzorca I (I) v ktorom

R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až skuDinu - (CH,)m-G, v ktorei m znamená číslo od 0 atómov uhlíka; do 5 a G znamená nearomatickú mono- alebo polycyklickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu 3 až 13 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 3 atómoch uhlíka; fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a fenylový zvyšok je prípadne jedenkrát alebo niekoľkokrát substituovaný atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka; skupinu - (CH₂) _nNR²R³, v ktorej n znamená celé číslo od 1 do 6 a R² a R³, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, morfolínovú skupinu, piperidínovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu;

X¹, X², X³ alebo X⁴ každý znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo tri7 fluórmetylovú skupinu, pričom iba jeden z X¹, X², X³ alebo X⁴ prípadne znamená atóm vodíka;

R⁴ znamená atóm vodíka, skupinu - (CH2) nCOOR⁵, v ktorej n má už uvedený význam a R⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; skupinu -(CH2)OR⁵ alebo skupinu - (CH2) nNR²R³, v ktorých R², R³ a R⁵ majú už uvedené významy; - (CH₂) _n-tetrazolylovú skupinu, v ktorej n má už uvedený význam, alebo

R⁴ znamená jednu z týchto skupín vo forme soli s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín;

Y¹, Y² a Y³ znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, v ktorej acylový zvyšok obsahuje až 6 atómov uhlíka, karbamoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu -COOR⁶, v ktorej R⁶ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;

alebo niektoré z ich solí alebo solvátov.

V rámci vynálezu sa pod definíciou „alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo „alkylová skupina obsahujúca až 6 atómov uhlíka rozumie priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 resp. 2 až 6 atómov uhlíka.

Alkoxyskupina označuje alkyloxyskupinu, v ktorej alkylový zvyšok má už uvedený význam.

Acylová skupina označuje alkylkarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok má už uvedený význam. Acylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka je alkylkarbonylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.

Nearomatické uhľovodíkové skupiny obsahujúce 3 až 13 atómov uhlíka zahŕňajú monocyklické alebo polycyklické kondenzované alebo mostíkové, nasýtené alebo nenasýtené, prípadne terpenické skupiny. Tieto skupiny sú prípadne mono- alebo polysubstituované alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka. Monocyklické skupiny zahŕňajú cykloalkylové skupiny, napríklad cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, cyklooktylovú skupinu alebo cyklododecylovú skupinu. Polycyklické skupiny napríklad zahŕňajú norbornánovú skupinu, adamantánovú skupinu, hexahydroindánovú skupinu, norbornénovú skupinu, dihydrofenalénovú skupinu, bicyklo[2.2.1]heptánovú skupinu, bicyklo[3.3.1]nonánovú skupinu a tricyklo[5.2.1.0^2,6]dekánovú skupinu.

Atómom halogénu sa v rámci vynálezu rozumie atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, výhodne atóm fluóru alebo atóm chlóru.

Príkladmi arylových skupín sú fenylová skupina a naftylová skupina.

Katiónmi alkalických kovov a kovov alkalických zemín sú výhodne sodný, draselný alebo vápenatý katión.

V prípade, že zlúčenina podía vynálezu obsahuje asymetrický uhlík alebo asymetrické uhlíky, do rozsahu vynálezu spadajú aj optické izoméry tejto zlúčeniny.

V prípade, že sa zlúčenina podía vynálezu vyznačuje stereoizomériou, napríklad stereoizomériou axiálne-ekvatoriálneho typu, potom vynález zahŕňa aj všetky stereoizoméry tejto zlúčeniny.

Soli zlúčenín všeobecného vzorca I podía vynálezu zahŕňajú soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami, ktoré umožňujú vhodnú separáciu alebo kryštalizáciu zlúčenín všeobecného vzorca I a ktorými sú napríklad kyselina pikrová, kyselina šťavelová alebo opticky aktívna kyselina, akou je napríklad kyselina vínna, kyselina dibenzoylvínna, kyselina mandľová alebo kyselina gáforsulfónová, ako aj kyseliny, ktoré tvoria fyziologicky prijateľné soli, ktorými sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, maleát, fumarát, 2-naftalénsulfonát a para-toluénsulfonát.

Soli zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňajú aj soli s organickými alebo minerálnymi bázami, napríklad soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, akými sú sodné alebo draselné soli, alebo soli s amínom, akým je napríklad trometamol, alebo soli s arginínom, lyzínom alebo soli s každým fyziologicky prijatelným amínom.

Funkčné skupiny prípadne prítomné v molekule zlúčenín všeobecného vzorca I alebo v reakčných medziproduktoch môžu byť chránené, a to buď permanentne alebo dočasne, ochrannými skupinami, ktoré zaistia, že syntézy budú viesť výlučne k požadovaným produktom.

Pod dočasnou ochrannou skupinou amínov, alkoholov alebo karboxylových kyselín sa rozumejú ochranné skupiny, ktoré sa napríklad opisujú v publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. & Wuts P. G. M. Eds., John Wiley & Sons, 1991 a v publikácii Kocienski P. J., Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať prekurzorové skupiny iných skupín, ktoré sa neskôr vytvoria v jednom alebo niekoľkých reakčných stupňoch.

Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená cyklohexylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka.

Výhodnými zlúčeninami sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom je fenylová skupina v polohe 5 triazolu trisubstituovaná metoxyskupinou v polohe 2 a 6 a metylovou skupinou v polohe 4.

Ešte výhodnejšími sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých je fenylová skupina v polohe 5 triazolu trisubstituovaná metoxyskupinou v polohe 2 a 5 a metylovou skupinou alebo atómom chlóru v polohe 4.

Prednosť sa dáva najmä zlúčeninám všeobecného vzorca 1.1

v ktorom R¹, R⁴, X¹, X², X³ a X⁴ majú významy definované pre všeobecný vzorec I, a niektoré z ich solí alebo solvátov.

Z uvedených zlúčenín sú výhodné zlúčeniny, v ktorých skupina

X¹

X2—jYúť

X³ X³ znamená 2,6-dimetoxy-4-metylfenylovú skupinu.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.2

v ktorom R¹ a R⁴ majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, alebo niektorá z ich solí alebo solvátov.

Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.3

v ktorom R¹, R⁴, Y¹, Y² a Y³ majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I a X² znamená metylovú skupinu alebo atóm chlóru, alebo niektoré z ich solí alebo solvátov.

Predmetom vynálezu je aj spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 7

v ktorom R¹, X¹, X², X³ a X⁴ majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, podrobí reakcii

- buď s derivátom kyseliny indolkarboxylovej všeobecného vzorca 8

v ktorom R⁴, Y¹, Y² a Y³ majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I,

- alebo s derivátom kyseliny indolkarboxylovej všeobecného vzorca 8 '

v ktorom Y¹, Y² a Y³ majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I a R⁴' znamená prekurzorovú skupinu skupiny R⁴, pričom v tomto prípade sa získa zlúčenina všeobecného vzorca ľ

v ktorom R¹, X¹, X², X³, X⁴, Y¹, Y² a Y³ majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I a R⁴' znamená prekurzorovú skupinu skupiny R⁴, pričom R⁴ má význam uvedený pre všeobecný vzorec I, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich solí alebo solvátov.

Medziprodukty všeobecného vzorca ľ vedú k zlúčeninám všeobecného vzorca I prevedením skupiny R⁴' na skupinu R⁴, ktoré sa uskutoční známym spôsobom zahŕňajúcim konvenčné postupy organickej chémie.

Aminotriazoly všeobecného vzorca 7 tvoria nové kľúčové medziprodukty na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I a takisto spadajú do rozsahu vynálezu.

Uvedené východiskové produkty sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť spôsobmi uvedenými v ďalšej časti opisu.

Nasledovná reakčná schéma 1 znázorňuje syntézu zlúčenín všeobecného vzorca 7.

Ďalšia reakčná schéma 2 znázorňuje prípravu zlúčenín vše obecného vzorca I z aminotriazolov všeobecného vzorca 7.

Reakčná schéma 1: Príprava substituovaných 3-aminotriazolov vše obecného vzorca 7

X¹, .COOH

X3 x⁴

1) CÍOOCOCI/toluén

-i

2) H^-NH-fi-NH₂,H₂CO₃/pyridín

NH

3) NaOH aq.

(D

C 6^5 C^5 (6) veľmi malý podiel

Reakčná schéma 2: Príprava 3-amidotriazolov všeobecného vzorca I

(7) (8) soci₂ pyridín

V prípade, že R⁴ znamená skupinu -(CH2)_nC00H, potom sa zlúčeniny všeobecného vzorca I získajú zo zodpovedajúcich esterov, ktoré sa zasa pripravia podía reakčnej schémy 2.

V prípade, že R⁴ znamená skupinu -(CH₂)_n ^-tetrazolyl, potom sa zlúčeniny všeobecného vzorca I získajú zo zodpovedajúcich nitrilov všeobecného vzorca ľ /X

Ύ¹

X’ ^{1 1} /Y X2-l· w

X³ x·»

NH-CII o

I

R4'

Y²

Y3 (ľ) v ktorom R⁴' znamená skupinu -(CH2)_nCN, pôsobením azidotrimetylsilánu v prítomnosti dibutylcínoxidu spôsobom opísaným v J. Org.

Chem. 1993, 58, 4139-4141.

Zlúčeniny všeobecného vzorca ľ sa pripravia podía reakčnej schémy 2 zo zlúčenín všeobecného vzorca 7 a 8'

v ktorom R⁴' znamená skupinu -(CH2)_nCN.

Substituované kyseliny benzoové všeobecného vzorca 1 sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť modifikáciou postupov opísaných v literatúre, napríklad:

1) regioselektívnou lítiáciou substituovaných benzénov a následnou karboxyláciou získaného lítiového derivátu pôsobením oxidu uhličitého podía nasledovnej reakčnej schémy 3.

Reakčná schéma 3

BuLi

CO,

XI x²4x³ x⁴ x²4W

X3 X⁴

W^C0CH

X2-|X3 (1) kde Z¹ znamená atóm brómu alebo atóm vodíka podía charakteru alebo/a polohy substituentov X¹, X², X³ a X⁴, pozri N. S. Narashiman a kol., Indián J. Chem., 1973, 11, 1192; R. C. Cambie a kol.,

Austr. J. Chem., 1991, 44, 1465; T. de Paulis a kol., J. Med.

Chem., 1986, 29, 61; alebo aj

2) regioselektívnou formyláciou substituovaných benzénov a následnou oxidáciou získaného substituovaného benzaldehydu manganistanom draselným podía reakčnej schémy 4,

Reakčná schéma 4

KMnO₄

(1) podľa spôsobu opísaného S. B. Matinom a kol. v J. Med. Chem., 1974, 17, 877; alebo aj

3) haloformovou oxidáciou podlá R. Levina a kol., J. Am. Chem. Soc., 1959, 72, 1642 aromatických metylketónov získaných Friedel-Craftsovou acyláciou substituovaných benzénov (C. A. Bartram a kol., J. Chem. Soc., 1963, 4691) alebo Friesovým prešmykom substituovaných acyloxybenzénov podľa S. E. Cremera a kol., J. Org. Chem., 1961, 26, 3653 a to podľa nasledovných reakčných schém 5 a 6.

Reakčná schéma 5

X!

Friedel-Crafts

X3

X⁴ (CH,CO)_:0 alebo CH₃COC1 Lewisova kyselina (A1C1₃, SnCIJ

NaOH		•^^.COOH
B Ľ2	x2+
Haloformová	y
reakcia	X3	X4

(D

Kyseliny substituované v polohe 2 metoxyskupinou sa môžu pripraviť z derivátu substituovaného fenolu reakciou s acetanhydridom v pyridíne a následnou Friesovou reakciou v prítomnosti chloridu hlinitého za vzniku hydroxyacetofenónu, na ktorý sa pôsobí metyljodidom v alkalickom prostredí, pričom sa nakoniec haloformovou reakciou získa požadovaná kyselina všeobecného vzorca 1' podľa nasledovnej reakčnej schémy 6.

Reakčná schéma 6

Ac₂O

X\_<%.OCOCH₃ pyridín

Fries

A1C1₃

Δ

COCH3

OH ch₃i/oh^_

COOH

X2-I_X3>^OCH₃

Haloformová reakcia ^XV^^C0CH3

NaOH alebo KOH x*-|ď)

Benzamidoguanidín všeobecného vzorca 2 sa získa acyláciou aminoguanidínhydrogenkarbonátu chloridom kyseliny benzoovej získaného z kyseliny benzoovej všeobecného vzorca 1 klasickými postupmi (SOCI2, oxalylchlorid v inertnom rozpúšťadle), pričom sa použije modifikácia spôsobu opísaného E. Hoggarthom v J. Chem. Soc., 1950, 612. Môže sa získať aj použitím variantu opísaného v rovnakej publikácii podlá nasledovnej reakčnej schémy 7.

Reakčná schéma 7

n₂h₄ ^Χν^/Ο-ΝΗ-ΝΗ₂

X^{2 *}+

X3 X⁴ (D

OH'

NH

II h₃s-c-nh₂

1) C1COCOC1

2) h₂n-nh-c-nh₂,h₂co₃

3) NaOH (2)

Termická cyklizácia benzamidoguanidínu všeobecného vzorca 2 v rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, akým je napríklad difenyléter, vedie k aryl-5-amino-3-triazolu všeobecného vzorca 3, pričom sa použije modifikácia spôsobu opísaného E. Hoggarthom v J. Chem. Soc., 1950, 612.

Ochrana primárnej aminoskupiny triazolu všeobecného vzorca III vo forme difenylimínu vedie k N-chránenému triazolu všeobecného vzorca 4, pričom sa použije modifikácia spôsobu opísaného M. J. O'Donnellom a kol. v J. Org. Chem., 1982, 47, 2663.

Zlúčenina všeobecného vzorca 4 sa môže získať aj použitím variantu, ktorý spočíva v reakcii triazolu všeobecného vzorca 3, ktorý sa vopred previedol na hydrochlorid všeobecného vzorca 3' s difenylimínom podľa nasledovnej reakčnej schémy 8.

Reakčná schéma 8

3' 4

N-alkylácia difenyliminotriazolu všeobecného vzorca 4 alkylhalogenidom R¹X za podmienok fázového prechodu (silná báza vo forme koncentrovaného vodného roztoku v prítomnosti nemiešateľného organického korozpúšťadla a kvartérneho amóniového katalyzátora) vedie prevažne k triazolu všeobecného vzorca 5 sprevádzanému malým množstvom triazolu všeobecného vzorca 6. Použitými silnými bázami môžu byť vodné roztoky hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, ktoré majú koncentráciu 6 až 12 M. Uvedeným korozpúšťadlom môže byť toluén, benzén a kvartérna amóniová zlúčenina je zvolená z množiny zahŕňajúcej všetky kvartérne amóniové soli a najmä tetrabutylamóniumbromid (TBAB).

a) N-Alkylácia difenylaminotriazolu všeobecného vzorca 4 sa môže uskutočniť v nevodnom prostredí (napríklad v dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne) v prítomnosti silnej bázy, akou je uhličitan draselný alebo hydrid sodný.

b) Môže sa použiť aj variant, ktorý opísal E. Akerblom v Acta Chem. Scand., 1965, 19, 1142, pri ktorom sa používa alkylačné činidlo v alkohole, akým je etanol, v prítomnosti tuhej silnej bázy, akou je hydroxid draselný alebo hydroxid sodný.

Triazol všeobecného vzorca 5 sa od jeho izoméru všeobecného vzorca 6 lahko oddelí použitím chromatografie na stĺpci silikagélu alebo flash chromatografie a to podľa charakteru skupiny R¹.

Štiepenie produktu všeobecného vzorca 5 získaného po jeho oddelení od minoritného izoméru sa uskutočňuje v prostredí vodnej kyseliny, akou je napríklad vodný 1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa použije modifikácia spôsobu opísaného J. Yaozhongom a kol. v Tetrahedron, 1988, 44, 5343 alebo M. J. O'Donnellom a kol. v J. Org. Chem., 1982, 47, 2663. Uvedené štiepenie umožňuje získať 3-aminotriazol N-alkylovaný v polohe 1 všeobecného vzorca 7.

Kyseliny indolkarboxylové všeobecného vzorca 8 sa pripravili spôsobmi opísanými v patentovom dokumente EP 611766 a to podľa nasledovnej reakčnej schémy 9.

Reakčná schéma 9

Y¹

XX —Y²

Y3 c₆h₅ch₂o-c ^{b 5} II o

X XX — γ2

Y3

NaH/R⁴X

T

R⁴ xx γι

-Y2

C₆H₅CH₂O-C b 5 z _(|

O

I

R⁴

Y3

Kyseliny indolkarboxylové všeobecného vzorca 8', v ktorých R⁴' znamená skupinu -(CH2)_nCN sa pripravili analogickým spôsobom podľa reakčnej schémy 9a.

Reakčná schéma 9a

Y¹

O (CH₂)_nCN

C₂H₅O-C' í ϋ „ o

NaH

X(CH₂)_nCN

H

C₂H₅O-C z s _h

O

Y2

Y3

Y¹ —Y2 (CH₂)_nCN

8'

Indoly všeobecného vzorca 11 sú komerčne dostupné alebo sa pripravia modifikáciou spôsobov opísaných v odbornej literatúre, napríklad L. Hennom a kol. v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 2189 a to podía nasledovnej reakčnej schémy 10,

EtONa

toluén

Δ γι

Y2 zmydelnenie

Y²

A

I

H di:

'COOH

ΥΪ 'COOC₂H₅ alebo sa môžu pripraviť napríklad aj Fischerovou syntézou (V. Prelog a kol., Helv. Chim. Acta, 1948, 31, 1178) a to podlá nasledovnej reakčnej schémy 11,

Reakčná schéma 11

Y¹

1) NaNO₂

HCI

2) SnCl₂

HCI

Y

Y-V^^NHNHo.HCI

EtOH teplota varu pod spätným chladičom

CH₃COCOOC₂H₅

COOC₂H₅

NaOH 2N EtOH

H kyselina para-toluénsulfónová ·<toluén

Y

Xx

Y— cooc₂h₅

CH,

alebo ešte Japp-Klingermannovou syntézou (H. Ishi a kol., J Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1989, 2407) podľa nasledovnej reak čnej schémy 12.

Reakčná schéma 12

1) NaNO₂/HCl aq. ->

2) KOH/CH₃COCH(CH3)CO₂C₂H₅

Y¹ ch₃

NH—N=<^

COOC₂H₅

ZnCl₂/AcOH

H

Y3

Y²-I

H 'COOC₂H₅ (11)

Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú aj tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých sa jeden alebo niekoľko atómov vodíka, uhlíka alebo halogénu, najmä atóm chlóru alebo atóm fluóru, nahradil resp. nahradili ich rádioaktívnymi izotopmi, napríklad tríciom alebo uhlíkom-14. Takto radiačné označené zlúčeniny sú použiteľné pri výskumných prácach, pri štúdiách metabolizmu alebo pri farmakokinetických štúdiách, ako aj pri biochemických testoch ako ligand receptorov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I boli predmetom väzbových štúdií in vitro, v rámci ktorých sa študovala ich väzba k receptorom CCK-A a CCK-B, pričom sa použila metóda opísaná v Európ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19.

Agonizujúca účinnosť týchto zlúčenín voči receptorom CCK-A sa vyhodnotila in vitro v bunkách 3T3 exprimujúcich ľudský receptor CCK-A stanovením mobilizácie intercelulárneho vápnika [Ca²⁺], pričom sa použila technika odvodená od techniky M. F.

Lignona a kol. opísanej v Eur. J. Pharmacol., 1993, 245, 241-245. Koncentrácia vápnika [Ca²⁺] sa vyhodnotí použitím Fura-2 metódou dvojitej excitačnej vlnovej dĺžky. Pomer fluorescencií emitovaných v dvoch vlnových dĺžkach poskytne po kalibrácii koncentrácií [Ca²⁺] (G. Grynkiewicz a kol., J. Biol. Chem., 1985, 260, 3440-3450).

Zlúčeniny podlá vynálezu stimulujú čiastočne alebo úplne [Ca²⁺] rovnako ako CCK a správajú sa teda ako agonizujúce činidlá receptora CCK-A.

Štúdium agonizujúceho účinku týchto zlúčenín na vyprázdňovanie zažívacieho traktu sa uskutočnilo nasledovným spôsobom. Samičky myší Swiss albino CD1 s telesnou hmotnosťou medzi 20 a 25 g sa udržiavajú v režime pôstu týkajúceho sa tuhej potravy počas 18 hodín. V deň pokusu sa im intraperitoneálne podá 30 minút pred požitím potravy na báze práškového uhlia (0,3 ml/myš 10 % vodnej suspenzie práškového uhlia obsahujúcej 5 % arabskej gumy a 1 % karboxymetylcelulózy) alebo sa im 1 hodinu pred uvedenou potravou perorálne podá testovaný produkt (vo forme suspenzie v 1 % roztoku karboxymetylcelulóza obsahujúcom 0,6 % metylcelulózy) alebo zodpovedajúce vehikulum. Myši sa o 5 minút neskôr usmrtia cervikálnou dislokáciou a stanoví sa u nich stav vyprázdnenia zažívacieho traktu definovaný ako prítomnosť uhlia v čreve za miestom označovaným ako pylorický sfinkter (zvierač) (Európ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19). Zlúčeniny všeobecného vzorca I čiastočne alebo úplne blokujú vyprázdňovanie zažívacieho traktu rovnako ako CCK a správajú sa teda ako agonizujúce činidlá receptora CCK. Niektoré z nich majú hodnotu DE50 (dávka spôsobujúca 50 % účinok CCK) nižšiu než 0,1 mg/kg pri intraperitoneálnom podaní.

Štúdium agonizujúceho účinku uvedených zlúčenín na kontrakciu žlčníka sa uskutočnilo nasledovným spôsobom. Samičky myší Swiss albino CD1 s telesnou hmotnosťou medzi 20 a 25 g sa udržiavajú v režime pôstu týkajúceho sa tuhej potravy počas 24 hodín. V deň pokusu sa im perorálne podá testovaný produkt (vo forme suspenzie v 1 % roztoku karboxymetylcelulózy obsahujúcom

0,6 % metylcelulózy) alebo zodpovedajúce vehikulum. Myši sa potom 1 hodinu po podaní testovaného produktu usmrtia cervikálnou dislokáciou a odoberie sa im žlčník, ktorý sa odváži. Získané výsledky sú vyjadrené v mg/kg telesnej hmotnosti (Európ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19). Zlúčeniny podľa vynálezu čiastočne alebo úplne spôsobujú kontrakciu žlčníka a to rovnako ako CCK a správajú sa teda ako agonizujúce činidlá receptorov CCK. Niektoré z nich majú hodnotu DE50 (účinná dávka spôsobujúca 50 % zníženie hmotnosti žlčníka spôsobené CCK) nižšiu než 0,1 mg/kg pri perorálnom podaní.

V dôsledku toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca I schopné použitia ako agonizujúce činidlá receptorov CCK-A na prípravu liečiv určených na liečenie chorôb, ktorých liečenie vyžaduje stimuláciu receptorov CCK-A cholecystokinínu uplatnením úplného alebo čiastočného agonizujúceho účinku. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú určené najmä na výrobu liečiv určených na liečenie niektorých porúch v gastrointestinálnej sfére (prevencia vzniku žlčových kameňov, syndróm iritovateľného tračníka), obezity a pridružených patologických stavov, akými sú diabetes a hypertenzia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I indikujú stav sýtosti a môžu sa takto použiť na liečenie zažívacích porúch, na reguláciu apetítu a obmedzenie príjmu potravy, na liečenie bulímie a obezity a na vyvolanie úbytku telesnej hmotnosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú použiteľné aj na liečenie porúch emočného a sexuálneho správania sa a porúch pamäti, psychóz a najmä schizofrénie, Parkinsonovej choroby a neskorej dyskinézy. Uvedené zlúčeniny môžu slúžiť aj pri liečení porúch lačnosti, t. j. na reguláciu konzumačných prianí, najmä na reguláciu konzumácie cukru, uhľovodíkov, alkoholu alebo drog a všeobecnejšie všetkých lákavých konzumačných zložiek.

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I sú len málo toxické. Ich toxicita je zlučiteľná s ich použitím vo funkcii liečiva na liečenie uvedených porúch a chorôb. Na úrovni farmakologicky účinných dávok sa u týchto zlúčenín nepozoroval žiadny znak toxicity a ich toxicita je teda zlučiteľná s ich medici28 nálnym použitím vo forme liečiv.

Predmetom vynálezu sú takto aj farmaceutické kompozície obsahujúce účinnú dávku zlúčeniny podlá vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a vhodnej pomocnej látky. Uvedené pomocné látky sú zvolené podľa danej farmaceutickej formy a podľa požadovaného spôsobu podania.

V rámci farmaceutických kompozícií podľa vynálezu určených na perorálne, sublingválne, subkutánne, intramuskulárne, transdermálne, rektálne a intraokulárne podanie sa môžu účinné látky všeobecného vzorca I alebo ich prípadné soli podať vo forme jednotkovej dávky v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičmi zvieratám a ľuďom s cieľom profylaxie alebo liečenia uvedených porúch alebo chorôb. Uvedené jednotkové aplikačné dávky zahŕňajú formy určené na perorálne podanie, akými sú tablety, želatínové tobolky, prášky, granule a perorálne roztoky alebo suspenzie, ako aj sublingválne, ústne, intracheálne, intranazálne, subkutánne, intramuskulárne, intravenózne a rektálne aplikačné formy. V rámci topického použitia sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu podať vo forme krémov, pomád, lotionov a náplastí.

S cieľom dosiahnuť požadovaný profylaktický alebo terapeutický účinok sa dávka účinnej látky môže pohybovať medzi 0,01 a 50 mg/kg telesnej hmotnosti a deň.

Každá jednotková dávka môže obsahovať 0,5 až 100 mg, výhodne 1 až 500 mg, účinných látok v kombinácii s farmaceutickým nosičom. Táto jednotková dávka sa môže podať 1 až 5 krát denne, aby sa dosiahla denná dávka pohybujúca sa od 0,5 do 5000 mg, výhodne od 1 do 2500 mg.

S cieľom pripraviť tuhú farmaceutickú kompozíciu vo forme tabliet sa hlavná zložka kompozície tvorená účinnou látkou zmieša s farmaceutickým nosičom, akým sú želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská guma alebo analogické látky. Získaná tableta môže byť zapuzdrená do povlaku zo sacharózy, z derivátu celulózy alebo z ďalších vhodných materiálov alebo sa môže spracovať takým spôsobom, že má prolongovanú účinnosť, čo znamená, že táto tableta uvoľňuje účinnú látku plynulé vo vopred stanovenom množstve za časovú jednotku.

Pri príprave želatínových toboliek sa účinná látka zmieša s riedidlom a získaná zmes sa zavedie do želatínových kapsúl z mäkkej alebo tvrdej želatíny.

Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru alebo prípravok na podanie vo forme kvapiek môže obsahovať účinnú látku spoločne so sladidlom, ktoré je výhodne nekalorické, metylparabánom a propylparabánom vo funkcii antiseptickej prísady a činidlom poskytujúcim prípravku vhodnú chuť a farbu. Prášky alebo granule dispergovatelné vo vode môžu obsahovať účinnú látku v zmesi s dispergačnými činidlami alebo zmáčacími činidlami alebo suspendačnými činidlami, akým je napríklad polyvinylpyrolidón, sladidlami a látkami korigujúcimi chuť. Na rektálne podanie sa používajú čapíky, ktoré sa pripravujú použitím vhodných spájadiel topiacich sa pri rektálnej teplote, akými sú napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykoly. Na parenterálne podanie sa používajú injikovatelné vodné suspenzie, izotonické soľné roztoky alebo sterilné roztoky, ktoré obsahujú dispergačné činidlá alebo/a farmakologicky kompatibilné zmáčacie činidlá, akými sú napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.

Účinná látka sa môže formulovať aj vo forme mikrokapsúl, prípadne s jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo prísadami, alebo aj s matricami, ktoré sú napríklad tvorené polymérom alebo cyklodextrínom (formy s prolongovaným uvoľňovaním účinnej látky, náplasti).

Farmaceutické kompozície podía vynálezu sa môžu použiť na liečenie alebo prevenciu rôznych chorôb, pri ktorých sa uplatňuje cholecystokinín.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať okrem zlúčenín všeobecného vzorca I aj ďalšie účinné látky, ktoré môžu byť užitočné pri liečení uvedených porúch alebo chorôb.

Výhodné farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú zlúčeninu uvedeného všeobecného vzorca 1.1, 1.2 alebo 1.3 alebo niektorú z ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo hydrátov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava syntéznych medziproduktov

A) Príprava kyselín všeobecného vzorca 1 (varianty)

Kyselina 2,5-dimetoxy-4-metylbenzoová (zlúčenina A.l)

a) 2,5-Dimetoxy-4-metylbenzaldehyd

Po 40 minútovom miešaní zmesi 8,5 ml (0,068 mol) N-metylformanilidu a 6,3 ml (0,068 mol) oxychloridu fosforečného pri okolitej teplote sa do tejto zmesi zavedie 17,8 g (0,117 mol) 2,5-dimetoxytoluénu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 6 hodín na teplotu 50 °C, nechá sa vychladnúť na teplotu 20 °C, potom sa hydrolyzuje 100 ml 10 % vodného roztoku octanu sodného, dvakrát sa extrahuje dietyléterom a zahustí sa. Zvyšok sa vyberie vodným roztokom hydrogensiričitanu sodného a zmes sa dvakrát extrahuje dietyléterom. Vodná fáza sa zalkalizuje (pH = 12), pričom sa získajú biele kryštály.

Teplota topenia: 83 °C, výťažok: 67 %.

b) Kyselina 2,5-dimetoxy-4-metylbenzoová

Roztok 23,86 g (0,132 mol) 2,5-dimetoxy-4-metylbenzaldehydu v 500 ml vody sa zohreje na teplotu 75 °C a do tejto zmesi sa potom zavedie roztok 29,3 g (0,185 mol) manganistanu draselného v 500 ml vody. Reakčná zmes sa nechá pri teplote 75 °C počas 2 hodín a po nastavení pH na hodnotu 10 10 % roztokom hydroxidu sodného sa za tepla odfiltruje nerozpustený podiel a tento nerozpustený podiel sa trikrát premyje 80 ml teplej vody. Filtrát sa ochladí, vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získajú biele kryštály. Teplota topenia: 120 °C, výťažok: 71 %.

Kyselina 2, 5-dimetoxy-4-chlórbenzoová (zlúčenina A.2)

a) (2,5-Dimetoxy-4-chlórfenyl)metylketón

K 2 1 tetrachlórmetánu sa pri okolitej teplote pridá

162,5 g (1,2 mol) chloridu hlinitého, pri teplote 0 °C sa po kvapkách pridá 82 ml (1,2 mol) acetylchloridu a potom 200 g (1,2 mol) 1,4-dimetoxy-2-chlórbenzénu. Reakčná zmes sa ponechá pri teplote 0 °C počas 3 hodín a 30 minút a zhydrolyzuje sa 700 ml vody. Organická fáza sa premyje 2 M roztokom hydroxidu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Polokryštalický zvyšok sa vyberie petroléterom, prefiltruje sa a vysuší, pričom sa získajú biele kryštály.

Teplota topenia: 96 °C, výťažok: 70 %.

b) Kyselina 2,5-dimetoxy-4-chlórbenzoová

K 800 ml vody sa pridá 278 g (4,96 mol) hydroxidu draselného a potom pri teplote 5 °C po kvapkách 84 ml (1,6 mol) brómu. Reakčná zmes sa ponechá pri okolitej teplote počas 1 hodiny. Získaný vodný roztok brómnanu sodného sa pridá k roztoku 107 g (0,494 mol) (2,5-dimetoxy-4-chlórfenyl)metylketónu v 1,5 1 1,4-dioxánu. Po 1 hodine pri teplote 20 °C sa reakčná zmes zohrieva počas 1 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Keď je reakcia ukončená, zavedie sa do reakčnej zmesi 100 ml vodného roztoku hydrogensiričitanu sodného a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa okyslí 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa vyzráža diizopropyléterom, pričom sa získajú biele kryštály.

Teplota topenia: 160 °C, výťažok: 91 %.

Kyselina 2,6-dimetoxy-4-metylfenylbenzoová (zlúčenina A.3)

231,6 g (1,5 mol) 3,5-dimetoxytoluénu sa rozpustí vil dietyléteru a k získanému roztoku sa v dusíkovej atmosfére pri okolitej teplote po kvapkách pridá 1 1 (1,6 mol) 1,6 N roztoku butyllítia v hexáne. Reakčná zmes sa ponechá počas 18 hodín pri okolitej teplote, po ochladení na teplotu - 30 °C sa pridá 1 1 dietyléteru a reakčná zmes sa prebubláva oxidom uhličitým počas 1 hodiny, pričom sa udržiava teplota - 30 °C. Reakčná zmes sa vyberie 6 1 1 M roztoku hydroxidu sodného, vodná fáza sa dekantuje a okyslí sa 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získajú biele kryštály.

Teplota topenia: 187 °C, výťažok: 88 %.

B) Príprava substituovaných indolov a ich variantov

Príprava etyl-5-metyl-lH-2-indolkarboxylátu (zlúčenina B.l)

1. metóda (Japp-Klingermannova metóda):

K zmesi 10,7 g (0,1 mol) 4-metylanilínu, 74 ml 12 N kyseliny chlorovodíkovej a 140 ml vody sa pri teplote - 5 °C pridá roztok 7,2 g (0,104 mol) dusitanu sodného v 40 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri teplote - 5°C počas 15 minút a neutralizuje sa pridaním 8,1 g octanu sodného. Do trojhrdlej banky sa zavedie 12,33 g (0,085 mol) etyl-a-metylacetoacetátu, 80 ml etanolu a potom pri teplote 0 °C roztok 4,8 g (0,085 mol) hydroxidu draselného v 20 ml vody a 100 g ľadu. K tejto reakčnej zmesi sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C predbežne pripravený roztok diazónia a zmes sa ponechá počas 18 hodín pri teplote 0 °C. Vodná fáza sa extrahuje štyrikrát 50 ml etylacetátu, organické fázy sa spoja a vysušia sa nad bezvodým síranom sodným. Zvyšok sa vyberie 100 ml toluénu a 16,3 g (0,085 mol) monohydrátu kyseliny para-toluénsulfónovej. Zmes sa pomaly zohreje na teplotu 110 °C a udržiava sa pri tejto teplote počas 5 hodín. Po ochladení a následnom pridaní nasýteného roztoku uhličitanu sodného sa nerozpustený podiel odstráni filtráciou, organická fáza sa dekantuje, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a cyklohexánu v objemovom pomere 30 : 70, pričom sa získajú béžové kryštály.

Teplota topenia: 94 °C, výťažok: 25 %.

Príprava etyl-4-metyl-ltf-2-indolkarboxylátu (zlúčenina B.2)

2. metóda:

- stupeň 1: príprava azidu

K 200 ml etanolu sa po častiach pridá 9,3 g (0,405 mol) sodíka. Do tohto roztoku etoxidu sodného v etanole sa pri teplote - 20 °C po kvapkách zavedie roztok 16,2 g (0,135 mol) orto-tolualdehydu v 52,2 g (0,405 mol) etylazidoacetátu. Po 2 hodinách pri teplote - 10 °C sa reakčná zmes naleje do 400 ml vody a vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Po 18 hodinovom sušení vo vákuu pri teplote 40 °C sa získajú biele kryštály.

Teplota topenia: 55 °C, výťažok: 78 %.

- stupeň 2: cyklizácia azidu

K 19,5 g (0,0844 mol) azidu pripraveného v stupni 1 sa pridá po častiach 100 ml xylénu zohriateho na teplotu 140 °C. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes ponechá počas 1 hodiny pri teplote 140 °C. Xylén sa oddestiluje a zvyšok sa vyberie diizopropyléterom, prefiltruje a vysuší vo vákuu počas 18 hodín pri teplote 40 °C, pričom sa získajú biele kryštály.

Teplota topenia: 141 °C, výťažok: 62 %.

Príprava kyseliny 5-etyl-lH-2-indolkarboxylovej (podlá Fischerovej metódy) (zlúčenina B.3)

3. metóda

- stupeň 1: 4-etylfenylhydrazín hydrochlorid

K 24,2 g (0,2 mol) 4-etylanilínu sa pridá 150 ml vody a 160 ml 12 N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a po kvapkách sa k nej pridá roztok 14 g (0,2 mol) dusitanu sodného v 140 ml vody. Po 1 hodine pri teplote 0 °C sa k reakčnej zmesi pridá pri teplote - 10 °C 112 g (0, 496 mol) roztok hydrátu chloridu cínatého v 90 ml 12 N kyseliny chlorovodíkovej. Po 1 hodine a 30 minútach pri teplote - 10 °C sa reakčná zmes prefiltruje, pričom sa získa tuhý hnedý produkt. Teplota topenia: 198 °C, výťažok: 95 %.

- stupeň 2: etyl-2-[2-(4-etylfenyl)hydrazono]propanoát

K 34,5 g (0,2 mol) 4-etylfenylhydrazin hydrochloridu pripraveného v predošlom stupni a suspendovaného v 500 ml etanolu sa pridá 23 ml (0,2 mol) etylpyruvátu a reakčná zmes sa zohrieva počas 3 hodín a 30 minút na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu 20 °C a etanol sa odparí. Tuhý zvyšok sa premyje pentánom, vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získa bezfarebná kvapalina.

Výťažok: 94 %.

- stupeň 3: etyl-5-etyl-líí-2-indolkarboxylát

K 44 g (0,188 mol) etyl-2-[2-(4-etylfenyl) hydrazono]propanoátu pripraveného v predošlom stupni a suspendovaného v 300 ml toluénu sa pridá počas 7 hodín po častiach a za zohrievania na teplotu varu pod spätným chladičom 19 g (0,1 mol) monohydrátu kyseliny para-toluénsulfónovej. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu 20 °C a nerozpustný podiel sa oddelí filtráciou a premyje sa toluénom. Filtrát sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu draselného, dekantuje sa, vysuší sa nad bezvodým síranom draselným a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a cyklohexánu v objemovom pomere 5 : 5, pričom sa získajú béžové kryštály.

Teplota topenia: 94 °C, výťažok: 51 %.

- stupeň 4: kyselina 5-etyl-lH-2-indolkarboxylová

K 150 ml 1,4-dioxánu sa pridá 15,8 g (0,073 mol) etyl-536

-etyl-lH-2-indolkarboxylátu pripraveného v stupni 3 a potom 45 ml (0,09 mol) 2 M roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa ponechá počas 48 hodín pri okolitej teplote. Po odparení 1,4-dioxánu sa zvyšok vyberie 6 N kyselinou chlorovodíkovou, vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu pri teplote 60 °C, pričom sa získa kyselina 5-etyl-lH-2-indolkarboxylová vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 184 °C, výťažok: 92 %.

Príprava kyselín N-alkyl-lH-2-indolkarboxylových

Kyselina 5-etyl-l-(metoxykarbonylmetyl)-ltf-2-indolkarboxylová (zlúčenina B.4)

- stupeň 1: benzyl-5-etyl-lH-2-indolkarboxylát

K 70 ml dimetylformamidu sa postupne pridá 12,7 g (0,067 mol) kyseliny 5-etyl-lH-2-indolkarboxylovej a 10 ml (0,067 mol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu. Reakčná zmes sa ponechá počas 40 minút pri teplote 0 °C a po kvapkách sa k nej pridá 10,6 ml (0,089 mol) benzylbromidu. Po 18 hodinách pri okolitej teplote sa reakčná zmes naleje do 300 ml vody, vylúčená zrazenina sa premyje vodou a vysuší sa počas 18 hodín vo vákuu pri teplote 50 °C, pričom sa získajú žlté kryštály.

Teplota topenia: 99 °C, výťažok: 90 %.

- stupeň 2: benzyl-5-etyl-l-(metoxykarbonylmetyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylát

K 1,5 g (0,031 mol) 50 % hydridu sodného v suspenzii v oleji sa pridá 75 ml dimetylformamidu a potom po častiach 7,9 g (0,0283 mol) benzyl-5-etyl-lH-2-indolkarboxylátu pripraveného v stupni 1. Po 40 minútach pri teplote 0 °C sa po kvapkách pridá 2,5 ml (0,0315 mol) metylbrómacetátu a reakčná zmes sa ponechá počas 2 hodín pri teplote 20 °C. Pridá sa 300 ml etylacetátu, uskutoční sa dvojnásobné premytie 300 ml vody, zmes sa dekantuje a organické fázy sa vysušia nad bezvodým síranom sodným a zahustia sa Výťažok: 95

- stupeň 3:

Získa sa 9,5 g bezfarebného oleja.

%.

kyselina 5-etyl-l-(metoxykarbonylmetyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylová

K roztoku 9,5 g (0,0269 mol) benzyl-5-etyl-l-(metoxykarbonylmetyl) -lŕí-2-indolkarboxylátu pripravenému v stupni 2 v 150 ml etanolu sa pridá 2,5 g 10 % paládia na uhlí a potom 40 ml (0,395 mol) cyklohexénu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu 70 °C a ochladí sa na teplotu 20 °C. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez mastenec a filtrát sa odparí dosucha. Zvyšok sa vysuší počas 18 hodín vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získajú béžové kryštály.

Teplota topenia: 181 °C, výťažok: 90 %.

Ak sa postupuje podľa pričom sa použijú príslušné zlúčeniny B.5 až B.70 opísané uvedených preparatívnych postupov, syntézne medziprodukty, získajú sa v nasledujúcej tabuľke I.

Tabuľka I

Zlúčenina č.	Y1	Y2	Y3	R4	T. t., °c
B5	5-C2H5	H	H	-(CH2)2CO2CH3	128
B6	5-C2H5	H	H	- (CH2) 3co2c2h5	94
B7	5-C2H5	H	H	-(CH2)4CO2C2H5	olej
B8	4-CH3	5-CH3	H	-ch2co2ch3	208
B9	4-CH3	5-CH3	H	-(CH2)2CO2CH3	170
B10	4-CH3	5-CH3	H	-(CH2)3CO2C2H5	163
Bil	5-C2H5	H	H	-(CH2)5CO2C2H5	olej
B12	5-C1	H	H	-ch2co2ch3	207
B13	5-C1	H	H	-(CH2)2CO2CH3	175
B14	5-C1	H	H	- (CH2) 3C02c2h5	152
B15	5-C1	H	H	-(CH2)4CO2C2H5	99
B16	5-C1	H	H	- (CH2) 5co2c2h5	93
B17	5-CH3	H	H	-ch2co2ch3	211
B18	5-CH3	H	H	-(CH2)2CO2CH3	174
B19	5-CH3	H	H	- (CH2) 3C02c2h5	146
B20	5-CH3	H	H	-(CH2)4CO2C2H5	186
B21	5-CH3	H	H	-(CH2)5CO2C2H5	91

Tabuľka 1 (pokračovanie 1)

Zlúčenina č.	Y1	Y2	Y3	R4	T. t., °c
B22	4-OCH3	5-CH3	6-OCH3	-CH2CO2CH3	220
B23	4-OCH3	5-CH3	6-OCH3	-(CH2)2CO2CH3	200
B24	4-OCH3	5-CH3	6-OCH3	-(CH2)3CO2C2H5	134
B25	5-OCH3	H	H	-CH2CO2CH3	195
B26	5-OCH3	H	H	- (CHJ 2co2ch3	157
B27	5-OCH3	H	H	-(CHzbCOzCzHs	119
B28	5-OCH3	H	H	-(CH2)4CO2C2H5	87
B29	5-OCH3	H	H	- (CHJ 5CO2C2H5	70
B30	5-CH3	H	H	-ch3	230
B31	5-CH3	H	H	-CH2CH3	206
B32	5-CH3	H	H	-(CH2)2OCH3	158
B33	5-OCH3	H	H	-(CH2)2OCH3	170
B34	4-CH3	H	H	-CH2CO2CH3	206
B35	4-CH3	H	H	- (CH2) 2CO2CH3	118
B36	5-OC2H5	H	H	-CH2CO2CH3	186
B37	5-OC2H5	H	H	-(CH2)2CO2CH3	158
B38	5-OC2H5	H	H	-(CH2)3CO2C2H5	131
B39	4-OCH3	6-OCH3	H	-ch2co2ch3	195
B40	4-OCH3	6-OCH3	H	-(CHJ2CO2CH3	191
B41	4-OCH3	6-OCH3	H	-(CH2)3CO2C2H5	154
B42	4-OCH3	5-CH3	6-OCH3	-(CHzhCOzCzHs	132
B43	5-C1	H	H	-ch3	248

Tabuľka 1 (pokračovanie 2)

Zlúčenina č.	Y1	Y2	Y3	R4	T. t., °c
B44	5-CH3	H	7-CH3	-CH2CO2CH3	209
B45	5-CH3	H	7-CH3	-(CH2)2CO2CH3	-
B4 6	5-CH3	H	7-CH3	-(CH2)3CO2C2H5	183
B47	5-C1	H	H	-(CH2)2OCH3	162
B48	4-CH3	5-CH3	6-OCH3	-CH2CO2CH3	185
B49	4-CH3	5-CH3	6-OCH3	- (CH2) 2CO2CH3	197
B50	4-CH3	5-CH3	6-OCH3	- (CH2) 3CO2C2H5	143
B51	4-CH3	H	7-CH3	-CH2CO2CH3	118
B52	4-CH3	H	7-CH3	- (CH2) 3CO2C2H5	108
B53	5-OCH3	H	7-CH3	-ch2co2ch3	215
B54	4-CH3	6-CH3	H	-CH2CO2CH3	112
B55	4-CH3	6-CH3	H	- (CH2) 3co2c2h5	152
B56	6-C2H5	H	H	-CH2CO2CH3	158
B57	6-C2H5	H	H	-(CH2)3CO2C2H5	142
B58	5-OCH3	H	7-CH3	- (CH2) 3co2c2h5	olej
B59	6-C2H5	H	H	-(CH2)2CO2CH3	166
B60	5-C1	H	7-CH3	-ch2co2ch3	209
B61	5-OCH3	H	7-OCH3	-ch2co2ch3	186
B62	5-OCH3	H	7-OCH3	-(CH2)3CO2C2H5	138
B63	5-OCH3	6-OCH3	H	-ch2co2ch3	202
B64	5-F	H	7-CH3	-ch2co2ch3	242
B65	5-F	H	7-CH3	- (CH2) 3co2c2h5	142

Tabuľka 1 (pokračovanie 3)

Zlúčenina č.	Y1	Y2	Y3	R4	T. t.; °C
B66	5-C1	H	7-CH3	- (CH2) 3CO2C2H5	181
B67	5-OCH3	6-OCH3	H	- (CH2)2CO2CH3	166
B68	5-OCH3	6-OCH3	H	-(CH2)3CO2C2H5	olej
B69	5-CH3	7-C1	H	-ch2co2ch3	210
B70	4-CH3	6-OCH3	7-CH3	-ch2co2ch3	211

Kyselina 4,5-dimetyl-l-(3-kyanopropyl)-ltf-2-indolkarboxylová (zlúčenina B.71)

- stupeň 1: etyl-4,5-dimetyl-l-(3-kyanopropyl)-ltf-2-indolkarboxylát

K 1,92 g (0,040 mol) 50 % hydridu sodného vo forme suspenzie v oleji sa pridá 75 ml dimety lf ormamidu a potom po častiach 7,9 g (0,0363 mol) etyl-4,5-dimetyl-lH-2-indolkarboxylátu. Po 40 minútovom miešaní pri teplote 0 °C sa po kvapkách pridajú 4 ml (0,040 mol) 4-brómbutyronitrilu a reakčná zmes sa potom udržiava počas 2 hodín pri teplote 20 °C. Pridá sa 300 ml etylacetátu, zmes sa premyje vodou (2 x 300 ml) a potom dekantuje. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Získa sa 9,8 g bezfarebného oleja.

Výťažok: 95 %.

- stupeň 2: Kyselina 4,5-dimetyl-l-(3-kyanopropyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylová

K 150 ml 1,4-dioxánu sa pridá 9,8 g (0,0345 mol) etyl-4,5-dimetyl-1-(3-kyanopropyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylátu a potom 25 ml (0,05 mol) 2 M roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa potom udržiava počas 48 hodín pri okolitej teplote. Po odparení dioxánu sa získaný zvyšok vyberie 6 M kyselinou chlorovodíkovou, vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa pri zníženom tlaku pri teplote 60 °C, pričom sa získa kyselina 4,5-dimetyl-l-(3-kyanopropyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylová vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 175 °C, výťažok: 92 %.

Rovnakým spôsobom sa pripravia zlúčeniny B.72 až B. 75 uvedené v nasledovnej tabuľke la.

Tabuľka la

Y¹ Y2—

Y3 7

COOH

R⁴'

Zlúčenina č.	Y1	Y2	Y3	R4'	T.t., °c
B72	5-C2H5	H	H	-(ch2)3cn	137
B73	5-C2H5	H	H	-ch2cn	229
B74	5-OCH3	H	H	-ch2cn	190
B75	5-CH3	6-CH3	7-OCH3	-(CH2)3CN	181

C) Príprava benzamidoguanidínových derivátov

Príprava 2,6-dimetoxy-4-metylbenzamidoguanidínu (zlúčenina C.l)

K suspenzii 353 g (1,8 mol) kyseliny 2,6-dimetoxy-4-metylbenzoovej v 1,5 1 toluénu sa pridá 1 ml dimetylformamidu a potom po kvapkách 190 ml (2,16 mol) oxalylchloridu. Reakčná zmes sa ponechá počas 2 hodín pri okolitej teplote a odparí sa dosucha. Kryštalický zvyšok sa po častiach pridá k suspenzii 293,8 g (2,16 mol) aminoguanidínhydrogenkarbonátu v 2,5 1 pyridínu udržiavanej na teplote asi 5 °C a získaná zmes sa nechá počas 18 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa reakčná zmes odparí dosucha a zvyšok sa vyberie 1 1 2 M roztoku hydroxidu sodného. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa minimálnym množstvom vody a vysuší sa vo vákuu pri teplote 60 °C, pričom sa získa kryštalický zvyšok.

Teplota topenia: 222 °C, výťažok: 81 %.

D) Príprava 3-aminotriazolových derivátov

3-Amino-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1,2, 4-triazol (zlúčenina D.l)

K 230 g (0,91 mol) 2,6-dimetoxy-4-metylbenzamidoguanidínu sa pridajú 2 1 difenyléteru a reakčná zmes sa zohrieva počas 5 minút na teplotu 220 °C. Teplota reakčnej zmesi sa potom zníži na 80 °C, vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa diizopropyléterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 60 °C, pričom sa získa kryštalický produkt.

Teplota topenia: 286 °C, výťažok: 93 %.

Použitím tohto postupu a príslušných východiskových látok sa pripravia zlúčeniny D.2 až D.11 uvedené v nasledovnej tabuľke

2.

Tabuľka 2

Zlúčenina č.	X1	X2	X3	X4	T. t. °C
D2	2-OCH3	4-OCH3	6-OCH3	H	297
D3	2-OCH3	4-OCH3	5-OCH3	H	240
D4	2-OCH3	4-CH3	5-OCH3	H	248
D5	2-OCH3	4-C1	5-OCH3	H	262
D6	2-OCH3	4-CH3	6-CH3	H	266
D7	2-OCH3	4-OCH3	5-CH3	H	248
D8	2-OCH3	4-CH3	5-CH3	H	286
D9	2-OCH3	3-C1	6-OCH3	H	215
D10	2-OCH3	3-CH3	6-OCH3	H	236
Dll	2-OCH3	4-CH3	5-CH3	6-OCH3	237

E) Príprava difenyliminoderivátov

Príprava

N-[3-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1H-1,2, 4-triazol-5-yl]-N-difenylmetylénamínu (zlúčenina E.l)

Suspenzia 105 g (0,45 mol) 3-amino-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl-1,2,4-triazolu v 200 ml xylénu a 150 g (0,9 mol) benzofenónimínu sa zohrieva pod prúdom argónu na teplotu 140 °C počas 48 hodín. Teplota reakčnej zmesi sa potom zníži na 80 °C, reakčná zmes sa naleje do 4 1 diizopropyléteru a vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje diizopropyléterom a vysuší sa počas 18 hodín pri teplote 50 °C.

Teplota topenia: 126 °C, výťažok: 90 %.

Tabuľka 3

Zlúčenina č.	X1	X2	X3	X4	T. t. °C
E2	2-OCH3	4-OCH3	6-OCH3	H	143
E3	2-OCH3	4-OCH3	5-OCH3	H	235
E4	2-OCH3	4-CH3	5-OCH3	H	228
E5	2-OCHa	4-C1	5-OCH3	H	236
E6	2-OCH3	4-CH3	6-CH3	H	171
E7	2-OCH3	4-CH3	5-CH3	H	240
E8	2-OCH3	3-C1	6-OCH3	H	152
E9	2-OCH3	3-CH3	6-OCH3	H	169
E10	2-OCH3	4-CH3	5-CH3	6-OCH3	110

F) Príprava 1-substituovaných 3-aminotriazolov

Príprava 1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1HI

-1,2,4-triazol-3-amínu (zlúčenina F.l)

a) N-Alkylácia triazolu

K 400 ml toluénu sa postupne pridá 300 ml 6 N vodného roztoku hydroxidu sodného, 24 g (0,06 mol) N-[3-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]-N-difenylmetylénamínu a 2,7 g tetrabutylamóniumbromidu. K tejto reakčnej zmesi zohriatej na teplotu 70 °C sa potom po kvapkách pridá 17 g (0,09 mol) 2-brómetylcyklohexánu. Reakčná zmes sa udržiava počas 2 hodín pri teplote 80 °C. Organická fáza sa dekantuje, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 90 : 10. Získa sa 21,4 g bezfarebného oleja.

Výťažok: 70 %.

b)

Hydrolýza difenyliminoskupiny

K roztoku 10,3 g (0,02 mol) N-[1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] -N-difenylmetylénamínu v 200 ml metanolu sa pridá 100 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa ponechá počas 18 hodín pri okolitej teplote a odparí sa dosucha. Olejovitý zvyšok sa vyzráža dietyléterom a vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší vo vákuu pri teplote 40 °C.

Teplota topenia: 136 °C (hydrochlorid), výťažok: 90 %.

Tabuľka 4

Zlúčenina č.	X1	X2	X3	R1	T.t.;°C hydro- chlorid
F2	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,		135
F3	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	•CHa-CgHj	215
F4	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	-{CH^-CH,	143
F5	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	—CH“0	236
F6	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	-CHjCHrCgHj	200
F7	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	-(CHJrCH-(CH,),	172
F3	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,		187
F9	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	ry —CH.CH2— N 0 \__/	160
F10	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	-{CH,)rN(CH,),	148
F11	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,		190

Tabuľka 4 (pokračovanie 1)

Zlúčenina č.	X1	X2	X3	R1	T.t. ;°C hydro- chlorid
F12	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	-(CHdrCH,	212
F13	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,		198
F14	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	O	219
F15	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,		132
F16	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	OCH]	197
F17	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,		217
F18	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,		208
F19	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	C!	136
F20	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	—CH,— Cl	204
F21	2-OCH,	4-CH,	6-OCH,	—CH]—	202
F22	2-OCH,	4-CI	5-OCH,	—CH,CH]-Q	196

Tabulka 4 (pokračovanie 2)

Zlúčenina Č.	X1	X2	X3	R1	T.t.;°C hydro- chlorid
F23	2-OCH,	4-CI	5-OCH,	-°hhQ	148
F24	2-OCH,	4-CH,	5-OCH,		192
F25	2-OCH,	4-CH,	5-OCH,	-οπ,-Ο	186
F26	2-OCH,	4-CH,	5-OCH,	—ΟΗ,ΟΗ,-ζ^	166
F27	2-OCH,	4-OCH,	6-OCH,	—CHPV-^^	189
F28	2-OCH,	4-OCH,	6-OCH,	-o	180
F29	2-OCH,	4-CH,	6-CH,	-o	168
F30	2-OCH,	4-CH,	6-CH,	—ch,chiH3	188
F31	2-OCH3	4-CH,	5-CH,		200
F32	2-OCH,	4-CH,	5-CH,	—ch,chhQ^	206
F33	2-OCH,	4-OCH,	6-OCH,	ch,ch,cn	244
F34	2-OCH,	4-CH,	5-OCH,	—CH^CHj—	218

Tabuľka 4 (pokračovanie 3)

Zlúčenina č.	X1	X2	X3	R1	T.t.;°C hydro- chlorid
F3S	2-OCHj	4-C1	5-OCHj	-ΟΗ,ΟΗ,-θ	127
F36	2-OCHj	3-C1	6-OCHj		159
F37	2-OCHj	3-CHj	6-OCH,	—ch2chhQ^	168

Rovnakým spôsobom sa zo zlúčeniny E.10 pripraví l-(2-cyklohexyletyl-5-(2,6-dimetoxy-4,5-dimetylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-5-amín (zlúčenina F.38).

Teplota topenia: 180 °C.

G) Príprava amidotriazolových derivátov s nesubstituovanými indolmi

Syntéza N-[1-(2-chlórbenzyl)-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl] -5-chlór-líí-2-indolkarboxamidu (zlúčenina G.1)

K roztoku 1 ml (0,013 mol) pyridínu v 30 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote 0 °C 0,2 ml (0,0028 mol) tionylchloridu. Po 15 minútach pri teplote 0 °C sa pridá 500 mg (0,0025 mol) kyseliny 5-chlórindolkarboxylovej a reakčná zmes sa nechá počas 30 minút pri teplote 0 °C. K vytvorenému acylchloridu sa pridá 0,91 g (0,0028 mol) 1-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-amínu a získaná zmes sa ponechá počas 18 hodín pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa potom premyje 1 M roztokom hydroxidu sodného. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere : 5, pričom sa získa 0,980 g kryštalického produktu Teplota topenia: 262 °C, výťažok: 73 %.

Tabuľka 5

X3 X⁴

Zlúčenina č.	X >< —\	R1	ΛδΟδ H Y3	T. t. °c
G2	OCH, \ H3CX^^OCHj	CH,— ά°	W ' H	271
G3	och3 h3(J^XOch3	CH,— 1 0	W H	301
G4	OCH, x	δ	W ' H	251
G5	och3 x	CFE= ď	W H	248
G6	x o o	ó“	ucr H	283

Tabulka 5 (pokračovanie 1)

Zlúčenina č.	A X3 x4	R1	W	T. t. °c
G7	OCH, Λ	CH.— Ô	-στ H	253
GS	OCH, „A»,	CHľ= á°	H	229
G9	OCH, A.	CH,— ď	joCa N H	262
G10	OCH, A OCH,	CH,— Ó	tu H	270
G11	OCH, A 3 OCH,	δ’	CH,	245
G12	OCH, A OCH,	CH,CHr— Ô	^yCH, CH,	139
G13	OCH, A. HjC7 OCH,	CHjCHj— Ó	xXT H	210 (HCI)

Tabuľka 5 (pokračovanie 2)

H) Príprava aminotriazolových derivátov s N-substituovanými indolmi

Príklad 1

Metyl-2-[2-({[1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}karbonyl)-5-etyl-ltf-indol-l-yl]-acetát

K 15 ml dichlórmetánu sa postupne pridá 1 ml (0,013 mol) pyridínu a 0,21 ml (0,0029 mol) tionylchloridu. Po 15 minútach pri teplote 0 °C sa pridá 0,627 g kyseliny 5-etyl-l-metoxykarbonylmetyl-l/í-2-indolkarboxylove j a potom 0,9 g 1-(2-cyklohexyletyl) -5-(2, 6-dimetoxy-4-metylfenyl-lH-l,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu. Reakčná zmes sa potom ponechá počas 18 hodín pri okolitej teplote a následne sa uskutoční kyslé a potom alkalické premytie reakčnej zmesi. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98,5 : 1,5, pričom sa získa biely práškovitý produkt.

Teplota topenia: 191 °C, výťažok: 87 %.

Príklad 2

Kyselina 2- [2- ({ [1- (2-cyklohexyletyl)-5-(2, 6-dimetoxy-4-metylfenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}karbonyl)-5-etyl-lH-indol-l-yl] -octová

K roztoku 530 mg (0,0009 mol) metyl-2-[2-({[1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}karbonyl)-5-etyl-ltf-indol-l-yl]-acetátu pripraveného podľa príkladu 1 v 50 ml metanolu sa pridá 1,8 ml (0,0018 mol) 1 N roztoku hydroxidu sodného. Po 18 hodinách pri okolitej teplote sa reakčná zmes odparí dosucha. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a 0,5 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa dekantuje, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 92 : 8, pričom sa získajú biele kryštály.

Teplota topenia: 198 °C, výťažok: 91 %.

Použitím postupu podľa uvedených príkladov 1 a 2 sa rovnakým spôsobom z príslušných medziproduktov pripravia v rámci príkladov 3 až 511 zlúčeniny uvedené v nasledovných tabuľkách 6 a 7.

Tabuľka 6

Pr. č.	A X3 x*	R1	R4	T. t. °c (soľ)
3	OCH, Ä Η,Ο^^^^ΟΟΗ,	CH.— Ó	-CHjCOjCHj	185
4	OCH, A	ô“	-CHjCOjH	226
5	OCH, A h^^^^och,	δ	-CHjCOzCH,	118
6	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	X	-CHjCOjH	230
7	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH.— Ó	-CHjCHjCO^CHj	101
8	OCH, XX η,ο^'^’^οοη,	jCHz)<CH,	-CH^C^CHj	192

Tabuľka 6 (pokračovanie 1)

Pr. č.	X3 X4	R1	R4	T.t. °c (sol)
9	OCH, Λ	CH,— Ó	-ΟΗϊϋΗ,ΟΟ,Η	210
10	OCH, A	•(CHJ4CH3	-ΟΗ,ΟΟίΗ	205
11	OCH, (V		:h£h,-	•CHjCOjCH,	189
12	OCH, A	ΟΗ,ΟΗ,- Ó	-CH,CO,H	218
13	OCH, A	c	:HjCh2— )	-CHjCOjCHj	138
14	OCH, A	—<»f-<]	-CH2COjCH,	115
15	OCH, A	CH,— Ó	-CH,CO,CH,	167

Tabulka 6 (pokračovanie 2)

Pr. č.	X3 X4	R1	R4	T. t. °c (sol)
16	OCH. A	pH^CH,- 0	-CH,CO2CHj	180
17	OCH, A	0	•CHiCOjCH3	203
18	OCH, ch3		-CH2COzCH,	158
19	OCH, A	ρΗ,ΟΗ,- 0	-CHjCOzH	217 (HCI)
20	OCH, J? CHj	CH,— Ô	-CHjCOíH	169
21	Qý’ o r> x	-«Hr-O	-ch2co2h	271
22	OCH. A H3CxZ^X<'CH3	CH,- Ó	-CHjCOíH	181

Tabuľka 6 (pokračovanie 3)

Pr. č.	A X3 X4	R1	R4	T. t. °c (sol)
23	OCH, A	-(CHjJaCHj	-CH,CO2CHj	220
24	OCH, Λ	0	-CHjCOíH	220 (HCI)
25	OCH, A Η,ο^^^οεΗ,	zCH’ -(oy/i ^ch3	-CHjCOjCH,	168
26	OCH, 4 och3	ch,— ô	-ch,co2h	198
27	OCH, óch3	δ’	-CHjCOjCHj	132
28	och3 Ä	-(CHabCHa	-CHzCOjH	220
29	OCH, A Η,Ο^^^ΟΗ,	C^CHj- Ó	•CHjCOaCH,	144

Tabuľka 6 (pokračovanie 4)

Pr. č.	X3 X*	R1	R4	T.t. °c (sol)
30	OCH, A	C	SHjCH,—	-CHjCOiH	169
31	OCH, Ä H3C'X^X<OCH3	/CH, -(CHJ/I CH,	-CHjCOzH	203 (HCI)
32	OCH, A HjC-^^OCH,		XjCH,— )	-CHzCOjH	180
33	OCH, A	CH^H, Ô	•CH2CO2CH3	172
34	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	Ô	-CHzCOjH	216
35	OCH, ,.ψ' OCH,	c	XjCH,-	-CHjCOjCHj	126
36	OCH, CH,	CHjCH,- Ó	-CHjCOzCH,	158

Tabuľka 6 (pokračovanie 5)

Pr. č.	A X3 x*	R1	R4	T.t. °c (sol)
37	OCH, A	(CHJiCHtCHjJj	-CHjCOjH	272
38	OCH, A	-CHjCHÍCHj),	-CHjCOaCHj	206
39	OCH, Ä	-CHjCH(CHj)2	-ch2co2h	189
40	OCH, OCH,		-ch2co2h	175
41	OCH, CH,	CH£H,- Ó	-CHjCOzH	156
42	OCH, A HjCO^^^OCH,	CH,— Ó	-CHjCOjCHj	160
43	OCH, ŕr Η,Ο^^ΟΟΗ,	ΟΗ,ΟΗΧΗ, 0	-CHjCOjCHa	161

Tabuľka 6 (pokračovanie 6)

Pr. č.	A X3 X4	R1	R4	T. t. °C (sol)
51	OCH, ŕí híc'z^zKoch,	CH — A	-CH2CO2CH3	129
52	OCH, A Η,ΟχΖ^Ζ<ΟΟΗ3	CH,— A	-CH2CO2H	213
53	OCH, A Η,Ο'^^ΟΟΗ,	1 CH, A	-ch2co2h	182
54	OCH, A	CHjCH, 1 -CH,CH CH,CH,	-ch2co2h	151
55	OCH, ΧΪ HjC-^^^OCH,	CH,— ď	-ch2cooch3	192
56	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,— A	-ch2co2ch3	173
57	OCH, η,ο^^όοη,	A	-ch2co2h	229

Tabuľka 6 (pokračovanie 7)

Pr. č.	A X3 X4	R1	R4	T.t. °c (sol)
58	OCH, A	H- ά	-CH2COaH	195
59	OCH, A h^^^och,	f CI	-CHjCOjCHj	133
60	OCH, A h3c^^och3	CH,— Φ Cl	-CH2CO2H	175
61	OCH, A HjC^^^OCH,	ľ1- ά	-CH2CH2CO2CHj	178
62	och, A HjC^^^OCH,	CH,— ď	-ch2ch2co2h	235
63	OCH, A η,ο^^^οοη,	&	-{CH2)3CO2C2Hs	144
64	OCH, A		-(CH2)3CO2H	141

Tabuľka 6 (pokračovanie 8)

Pr. č.	X1 x4	rr	✓	R1	R4	T. t. °c (soľ)
	x3	X4
65	r	OCH, Ar	z	CH,— ŕr°	•{CHa^COjCaHs	95
	J H-Y	<<X·	OCH,	U
66	ľ	OCH, lT	Z	CH,— ô	-{CH2)4CO2C2H5	101
	h3cY	^χχ	OCH,	M
67	f	OCH,	Z	CH,— áa	-(CH2)4CO2H	266
	H,C X	^X	OCH,	V
68		OCH,	Z	CH,— Λ	-(CH,)4CO2H	157
	HjC^		OCH,	O
69		OCH, H	Z	δ’	-(CH2)jCO2C2Hj	114
	HjC^		OCH,
70		OCH, 4	Z	p- ΓΎα	-(CH2)sCO,C,Hs	76
	HjC·^	<<x	OCH,	M
71		OCH, h	s	CH,— ô	(CHjJsCOjCjHs	85
	H.,cr	XX	‘OCH,	o

Tabuľka 6 (pokračovanie 9)

Pr. č.	X X3 x*	R1	R4	T.t. °c (soľ)
72	OCH, Af Η,Ο^Χ^ΟΟΗ,		-(CH,)sCO2H	243
73	OCH, A	á	-<CH2)sCO2H	138
74	OCH, Ä HjC^^^OCH,	á	-(CH2)3CO2H	150
75	OCH, A h^XX^och,	1 CH, Ί©	-ch2co2ch3	201
76	OCH, A HjcXX'OCH,	ΟΛ CHj-fH	-ch2co2ch3	162
77	OCHj Η,Ο'ΧΧΟΟΗ,	ó	-ch2cooh	200
78	OCH, x OCH,	0	-CHíCOOH	168 (HCI)

Tabuľka 6 (pokračovanie 10)

Pr. č.	X3 x4	R1	R4	T.t. ec (soľ)
79	OCH, OCH,	CH,— Ó	-CH2COOH	211
ao	OCH, A HjC-^^^OCH,	(CHJ“ 0	-CHjCOOH	243 (HCI)
81	OCH, OCH,	ό	-CHíCOOH	188 (2HCI)
82	OCH, A H,C>Y OCH,	(CH,),- Ó	-CHjCOOCHj	200
83	OCH, Λ OCH,	ό	-CH2COOCH3	170
84	OCH, A OCH,	P¥=h>-	-CHjCOOCHj	137

Tabuľka 6 (pokračovanie 11)

Pr. č.	X3 X4	R1	R4	T.t. °c (sol)
79	OCH, xr OCH,	CH,— Ó	-CHzCOOH	211
80	OCH, Λ	(CHJ,- 0	-CHjCOOH	243 (HCI)
81	OCH, Λ OCH,	ó	-CH2COOH	188 (2HCI)
82	OCH, Λ OCH,	(CH,),“ Ó	-CHjCOOCH,	200
83	OCH, Λ OCH,	ό	-CH2COOCH3	170
84	OCH, 7' OCH,	CHjCH,- 0	-CH2COOCH3	137

Tabuľka 6 (pokračovanie 12)

Tabuľka 7

Pr.		X1		R1			T.t.
č.	*t,J			i jQ-*	°c
		X3 X4				(sol)
						R4
		OCH,		CH]-		X^-CI
a?		Ä	r	ír	Cl	xCr	145
	H,C'		OCHj			(Ιη])500]0]Η]
		OCH,		CH,—		, x^xcl
B8		Ä	X	Λ	Cl	χΠ	147
	HjC·'		OCH]	M		(!)H])4C0]C]Hs
		OCH,		CH,—
89		Ä	S		,CI	Aí>	155
	H,C-		OCH]			(ÍiH])]CO]C]Hs
		OCH,
90		Ä	X	ír	.Cl	XV	221
	H,C-		OCH,			ÍhjCOjCH,
		OCH, I 3		CH-—		, ^xcl
91	h3c·	Λ	OCHj	ά	.Cl	AÍX 1 (CH])SCO,H	243

Tabuľka 7 (pokračovanie 1)

Pr. č.	A X3 X4	R1	AÁ’ R4	T.t. °c (sol)
92	OCH, A	á	χσ ' 1 CHjCOjCH,	207
93	OCH, A	á	XXJ· 1 CHjCO3CH3	196
94	OCH, A H,C'Z^/^OCH3	CH,— á”	xu 1 CH2COO'Na+	310 (sára soľ)
95	OCH, A H3C'/^/^OCH3	CH,— ď	W 1 (CH3)3COjH	221
96	OCH, A	CH,— á’	w 1 CH,CO3CH3	214
97	OCH, A	Γ á“	xu 1 (CH2)jCOjCH3	202
98	OCH. A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,- Ó	W 1 (CH,)2CO2CH3	194

Tabulka 7 (pokračovanie 2)

Pr. č.	A X3 x*	R1	δδ R4	T.t. °c (sol)
99	A	CH,— A	1 (CH,)4C0,H	286
100	OCH, Ä HjC^'^'^OCH,	δ	AU 1 (CH2)2COO-Na+	194 (sodná soľ)
101	och, ΧΪ η,οΑ^^οοη,	δ	au (CH2),CO,C,Hs	132
102	OCH, Af HjC^^^OCH,	δ	Λυ 1 (CH^gCOCNa···	277 (soôra soľ)
103	OCH, /T Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	CH,— δ	W 1 (CH,)4CO,H	195
104	OCH, A	δ°	AU 1 (CH,),COjH	264
105	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	δ	A?X 1 CH2COO-Na+	266 (sadra soľ)

Tabuľka 7 (pokračovanie 3)

Tabulka 7 (pokračovanie 4)

Pr. č.	X x—\	R1	Y1	T. t. °c (sol)
JQU 1 R4	H Y3
		och3		CH,-		/Cl
113	H, C''	ú	OCH,	Ó	XžO 1 CH,CO,H		205
		OCH,		CH,-		/Cl
114	H,C'	XX	OCH,	Ô	xO 1 (CH,),CO,H		191
		OCH, I 3		CH,—		^H,
115	H,C	Λ	OCH,	ď	1 (CH,),CO,C,HS	154
		OCH, I 3		CH,-		xC,Hs
116	H,C'	Λ	‘OCH,	á“	li il T 1 CH,CO,H		233
		OCH,		CH,—	_z/v<Z	XC,H$
117	H,C	Λ	och,	ó	w 1 (CH,),CO,C,H,	82
		OCH. I 3		CH,—		ζΑ«,
118	h,c-	Λ	‘OCH,	ó	Λϋ 1 CH,CO,H		257
		OCH,		CH,—
119	H,C'	XX	‘OCH,	ó	xO 1 (Oy,CO,H		181

Tabuľka 7 (pokračovanie 5)

Pr. č.	A X3 X4	R1	aa R4	T.t. °c (sol)
120	OCH, Ä	CH,— ď	AU 1 (CH,),CO,H	275
121	OCH. A	CH,— Ó	AU 1 (CH,),CO,CH,	132
122	OCH, ŕť		χυ 1 (CH,),CO,CH,	135
123	OCH, rt Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,— Ó	W 1 (CH,),CO,H	263
124	OCH. A Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	CH,— A	AU 1 (CH,),CO,H	250
125	OCH, A Η,Ο^^ΟΟΗ,	CH,— A	AU 1 (CH,),CO,H	154
126	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,— A	AU ' 1 ΟΗ,ΟΟ,Η	184

Tabuľka 7 (pokračovanie 6)

Pr. č.	x3 x*	R1	χΧ5χ i Y3 R4	T.t. °c (sol)
127	H3CZ	OCH, XX	OCHj	OH,- á	ΛΧ5 1 (CHJjCOjCHj	5CH3	207
		OCHa i 3		CH,-		5CH,
128	H3C'	XX	och3	ď	XX5 I (CH^COjCjH,		179
		OCHa i 3		ΟΠχ-		)CH3
129	HjC	XX	och3	á”	AX2 1 (CHj^COjCjHj		175
130		OCHj Λ	s	ŕx“		)CK,	188 ’scáá
	RjC'		och3	u	1 (CH2)3COO'Na+	soľ)
131		OCHS A	x*	ľ1- rr		)CHj	235
	H3C'	χ^χΧ	‘OCH,	u	1 (CHJ4C0jH
		OCH, I		CHj-		3CHj
132		Ä	x*	Λ	XX^		177
	l-LjC-		•OCHj		1 (CHJ2COjCH3
		OCH,		CH,-		)CH,
133		Ä	x*	Λ	ad		141
	HjC'		OCH,	O	I (CHJjCOjCjH,

Tabuľka 7 (pokračovanie 7)

Pr. č.	A X3 X4	R1	1 Y3 R4	T.t. °c (sol)
134	OCH, Ä Η,Ο-^^ΟΟΗ,	CH,- Ô	1 (CH,)3CO,(^HS	108
135	OCH, Λ	δ	1 (CH,)4C0,C,Hs	144
136	OCH, A η,ο^^Όοη,	δ’	äíX 1 CH,	196
137	OCH, Ä Η,Ο'^^'^ΟΟΗ,		juX' 1 (CH^COO'Na*	249 (sxrá soľ)
138	OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	δ-	X' 1 (CH2)gCOONa+	176, (sľriru soľ)
139	OCH, A Η,Ο-^^ΟΟΗ,	CH,— A	J?X 1 (CH2)2COO-Na+	198
140	OCH, A	&	/X 1 CHjCOjCjH,	212

Tabulka 7 (pokračovanie 8)

Pr. č.	A X3 X4	R1	xA i Y3 R4	T.t. °c (sol)
141	OCH, JA Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	á	JXT 1 (ΟΗ^ΟΟ,Ο,Η,	140
142	OCH, JA Η,Ο^^^ΟΟΗ,	δ	A 1 CH,CO,C^S	159
143	OCH, JA h^/^^och,		w 1 CHjCOjCH,	121
144	OCH. A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,— á“	w 1 (ΟΗ,)400,0,Η5	153
145	OCH, JA Η,Ο'^^^ΟΟΗ,	CH,— A	λΧΧ 1 CH,	220
146	OCH, JA H,C-Z>^X<‘OCH,	CH,— A	A 1 (CH2)4COONa+	266
147	OCH, JA Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	A	A 1 CH2COO'Na+	206

Tabuľka 7 (pokračovanie 9)

Pr. č.	A X3 X4	R1	äXV 1 Y R4	T. t. °c (sol)
148	OCH, JA HjC^^OCH,	CH,— Ó	1 (CH2)2COO-Na+	210 (sažá aoľ)
149	OCH, JA Η,Ο^^^ΟΟΗ,	2	ΛΧ7 ' 1 (CH2)3CO2H	213
150	OCH, JA HjC^^^OCH,	CH,— Ó	ΛΧΧ ' 1 (CH2)4CO2H	247
151	OCH, JA HjC-^^^OCH,	CH,— A	A 1 (CH2)5CO2C2Hs	163
152	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	^pOH,-	w 1 C^COO’Na*	230 (saxá soľ)
153	OCH, A HjC-^^^OCH,	CH,— Ó	W 1 CH2COO'Na+	252 (scaá SOĽ)
154	och, Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	CH,— A	W 1 (CH2)gCO2C2H2	132

Tabuľka 7 (pokračovanie 10)

Pr. č.	A X3 X4	R1	Λΰ; i Y3 R4	T. t. “C (soľ)
155	OCH, Af Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	CH,— Ó	ΛίΤ 1 (CH2)5CO2C2H5	138
156	OCH, ľl η,ο-^^^οοη,	ô	ΛΧΤ· 1 (CHjfeOCHg	188
157	OCH, Λ Η,Ο^^ΟΟΗ,	CH.— á	ΛΧΤ 1 (CH2)2OCH3	196
158	OCH, rt Η,Ο^^^ΟΟΗ,	ΡΗζΟΗ,— Ó	ΛίΤ 1 (CH2)3CO2C2H5	82
159	OCH, A h3cx'^zzKoch,		xcr 1 (CH2)3CO2H	215
160	OCH, A H,C'X^5íX<OCHj	CH,— A	ΛΧΓ 1 (CH2)2CO2CH3	177
161	OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	CH,— A	AV 1 (CH2)5CO2H	233

Tabuľka 7 (pokračovanie 11)

Pr.	X3 X4	R1	iXí; R4	T. t. °C (sol)
162	OCH, rr H,C'X^!^Z<OCH3	CH-— Ô	XXJ' 1 (CH2)2CO2CH3	131
163	OCH, Ä	CH,— ď	ýO 1 (CH^CO^	241
164	OCH- Λ Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,— Ó	ΛΧΤ ’ 1 (CH2)5CO2C2HS	120
165	OCH. A	fH,CH,- 0	ΛΧ7 ' 1 (CH2)3CO2C2Hg	145
16S	OCH, Λ Η,Ο'^^ΟΟΗ,	CH,— á°	ΛίΤ ' 1 (CH2)5COOW·	144 (sodná soľ)
167	OCH, Ä Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	J^CH,- 0	ΛΧΧ ‘ 1 (CH2)2CO2CH3	114
168	OCH, XX Η,Ο^^^ΟΟΗ,	pdjCHj- 0	äXT 1 CH2CO2C2H5	148

Tabuľka 7 (pokračovanie 12)

Pr. č.	X3 X4	R1	xXV R4	T.t. °c (soľ)
169	OCH, Λ	J^CH,- 0	ÄJ 1 CH2CO2CH3	202
170	OCH, Λ	pH2CH2- 0	XXX' 1 CHgCOgH	231 (HCI)
171	OCH, ľV Η,Ο^^ΟΟΗ,	pHíCH,- 0	xw 1 ch2co2h	237 (2HCI)
172	OCH, Ä H^-^^OCH,	pHjCH,— 0	XXX ' 1 ch2co2ch3	208
173	OCH, Λ HjC-^^^OCH,	<3H2CH2- 0	XXX ' 1 ch2co2h	231 (2HC1)
174	OCH, Λ HaC^^^OCH,	CH,— Ó	xn 1 (CH2)2COO’Na+	268 (sxté soľ)
175	OCH, Ar Η,Ο^^ΟΟΗ,	CHjCHj— 0	XXX 1 ch2co2ch3	195

Tabuľka 7 (pokračovanie 13)

Pr. č.	A X3 X4	R1	aa R4	T. t. ec (sol)
176	OCH, ľV Η,Ο^^ΟΟΗ,	pw-	1 CH2CO2CH3	164
177	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	PW“	w 1 CH,CO,-Na*	2-15
178	°CH, χχ Η,Ο^^^ΟΟΗ,	A	ΛΧΤ 1 CH,CO,H	232
179	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	δ	ΑΠ 1 (CH,)sCOGNa*	200, (astra sal·')
180	OCH, rx Η,Ο'^^ΟΟΗ,	CH,— A	ΛΧ7 ' 1 (OHMOCH,	199
181	OCH, xX Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	j^CH,- 0	ΛΧ7 ' 1 (CHJ,CO^	233 (HCI)
182	OCH, xX HjC^^^OCH,	j^CH,- 0	A 1 (CHJjCOjCH,	101

Tabulka 7 (pokračovanie 14)

Pr. č.	A X3 X4	R1	xXJ* 1 Y* R4	T.t. °c (sol)
183	OCH, A	pHjCHj— 0	xw 1 (CHj^COjH	246 (HCI)
184	OCH, A	CH,— Ó	XX7 ‘ 1 (CHJsCOjH	217
185	OCH, JA HjC^^^OCH,	δ-	AA C^HS	108
186	OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	CH,— A	xíT C^s	219
187	OCH, A H3CxZ^X<OCHJ	CHjCH,- Ó	^C1 xXX 1 (CHj)sCO,CjHs	87
188	OCH, A h3c^^^och3	C^CH,- Ó	XXJ· 1 (CH2)2CO2H	263
189	OCH, A	CH^- 0	xjX 1 (CHJ,COONa*	184 (sxtá soľ)

Tabuľka 7 (pokračovanie 15)

Pr. č.	x3 x*	R1	jXV 1 Y3 R4	T. t. °c (sol)
190	OCH, A η,ο^^^οοη,	ch,ch2— ó	XXJ ' 1 (CH2),CO2C2HS	140
191	OCH, χΥ HjC'^^^OCH,	P^CH,- Ó	w 1 (CH2)2CO2CH,	187
192	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	0	xX 1 (CH^COjH	208 (HCI)
193	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	|CHjCH2— 0	xo 1 (CH2),CO2H	200 (HCI)
194	OCH, ΧΪ Η,Ο'^^ΟΟΗ,	jSHjCH,— 0	xu 1 (CH^jCOjH	197 (2HCI)
195	OCH, Ä Η,Ο'^^^ΟΟΗ,	pHjCHj- 0	xíT 1 (CHJjCOjH	186 (2HCI)
196	OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	fHjCHa— 0	xir (^2),00^^,	148

Tabuľka 7 (pokračovanie 16)

Pr. č.	A x3 x*	R1	R4	T. t. °c (SOI)
/ 197	OCH, A	C	SHjCH,-	ΛΟ 1 (Chy3cojCjHs	136
198	OCH, A h^X'-'^och,		ΖΗ,ΟΗ,— í	1 (CH,)3COOŤla*	170
199	OCH, A Η,οΧΧ^ΟΟΗ,	CH,— A	ajX 1 (CH,)4C0,C^Hs	130
200	OCH, A h3cX*Xoch3	CH,— Ô	w 1 (CH,)4COO-Na*	282 (sodná saľ)
201	OCH, A h^XX^och,	Ch^CHj- Ó	^/Vc?Hs 1 (CHJjCOjCH,	101
202	och3 A HjcXXoch,	c	ÍHjCH,—	αχτ· 1 (CH,)2COOŤJa*	273 (sodná SQL*)
203	och3 A HjcX^X^OCH,	CH,— Ó	W 1 CH,	231

Tabulka 7 (pokračovanie 17)

Pr. č.	A X3 X4	R1	i Y3 R4	T. t. °c (soľ)
204	OCH, Ar	pHzCH,- 0	W 1 (CHJ,COQNa*	225 sodná sal*)
205	OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	CH.— Ô	W 1 (CH2)2OCH,	112
206	OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	I^CH,- 0	w 1 CHjCOjCH,	108
207	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	δ’	xa ' 1 (CHJjOCH,	122
208	OCH, A	<W Ô	W 1 (CH,)jCO2H	155
209	OCH, A η,ο^^^οοη,	CH.CM,-	W 1 (CHjJjCOO-Na-	162 (sodná SQÍ)
210	OCH, iX h,cxZí!5zZ<och,	CH.— ď1	XU 1 (CH^COO-Na*	225 (sodná sol)

Tabuľka 7 (pokračovanie 18)

Pr. č.	X3 x4	R1	ι Y3 R4	T.t. °c (sol)
211	OCH, Juf	CH,- ά	CH, -/Z^NX^S^ 1 CH,CO,CH,	130
212	OCH, Ä h^/^^och,	CH,— Ó	xó 1 CH,CO2CH,	141
213	OCH, ŕí Η,Ο^^^Η,	pH,CHj- 0	C 1 CH,CO,CH,	177
214	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	Ô	CH, xó 1 CH,CO2CH,	126
21S	OCH, A Η,Ο^^ΟΟΗ,	ľ1 ď	CH, xó 1 CHjCO2H	213

Tabulka 7 (pokračovanie 19)

Pr. č.	A X3 X4	R1	xA i Y3 R4	T.t. °c (soľ)
216	OCH, A	CH,— δ	ch3 xú 1 CH,CO,H	241
217	och3 Ä HaC^^^OCH,	ΟΗ,ΟΗ,- Ó	ch, xó 1 CH2CO2H	257
218	OCH, A	0	CH, xó 1 ΟΗ,ΟΟ,Η	221 (2HC!)
21S	OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	A ά	xó 1 (CH2),CO2C2Hs	152
220	OCH, Ä HjC^^OCH,	CH,— Ó	xó 1 (CH^COjCjHj	87
221	OCH, ΓΪ HjC^^^OCH,	jíHjCHj- 0	ch3 xó 1 (CHJjCC^H	182 (2HCI)

Tabulka 7 (pokračovanie 20)

Pr. č.	X3 X4	R1	tQ· R4	T. t. °c (soľ)
222	OCH,	CH,— ď	CH, xó (Íh,),CO,H	168
223	OCH, A KjC^^^OCH,	Ô	W 1 CHjCOCCH,	205
224	OCH, A	j^CH,- 0	/X 1 CH2CO2H	255 (HCI)
225	OCH, A OCH,	j^CH,- Ô	-/xxcH w 1 CHjCOOCH,	196
226	OCH, A OCH,		Y 1 CHjCH2COOCH,	95
227	OCH, A OCH,	(pCH,-	W 1 CH2CO^Na*	198 (sodná SOĽ)

Tabuľka 7 (pokračovanie 21)

Pr. č.	A X3 X4	R1	AXh | Y3 R4	T.t. ’C (sol)
228	OCH, A OCH,	ť	^CH,-	AU 1 CHjCHjCOO-Na·	200 (aodbá soľ)
229	OCH, A		CH, A 1 CHjCOOCH,	145
230	OCH, A HjC^^^OCH,	C	:HjCH,-	CH, A 1 CH,CO,H	256
231	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,— Ó	CH, A Íh,CO,CH,	157
232	OCH, ŕi Η,Ο^^^ΟΟΗ,	5	CH, A 1 CHjCO^I	265

Tabuľka 7 (pokračovanie 22)

Pr. č.	A X3 X4	R1	R4	T. t. °c (soľ)
233	OCH, Λ OCH,	CH,— Ó	/A 1 CH2CO2CH,	157
234	OCH, Ä η,ο^^^οοη,	ρΗ,ΟΗ,- 0	AJ 1 (CHjJjCOjCH,	211 (HCI)
235	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	^CH,- 0	W 1 CHjCOjCH,	209 (HCI)
236	OCH, A H3C'X^tX<OCH3	ρΗ,ΟΗ,- Ô	AU 1 CH2CO2H	222 (2HCI)
237	OCH, rx Η,Ο^^^ΟΟΗ,	jSHjCH,- 0	xíT 1 (CH^CO^H,	240 (HCI)
238	OCH, 4 OCH,	CH.— Ó	AíT' 1 C^COjH	217

Tabuľka 7 (pokračovanie 23)

Pr. č.	A X3 X4	R1	| Y3 R4	T.t. °c (sol)
239	OCH, A Η,Ο^^^^ΟΟΗ,	δ	w 1 (CHjJjCOjCjHj	129
240	OCH. JA HjC^^^OCH,	δ	xu 1 (CHz)5CO,H	136
241	OCH. A	ρΗ,ΟΗ,- 0	xu 1 CHjCOjH	215 (2HCI)
242	OCH, JA HjC^^^OCH,	0	A 1 (οη2),οο?ο,η,	83
243	OCH, A HjC^^OCH,	j^CH,- 0	XV 1 (οη^,οο,η	205 (2HCI)
244	OCH. A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	pH2CHj— 0	CH, A 1 (CH,),CO,C,HS	125

Tabuľka 7 (pokračovanie 24)

Pr. č.	A X3 X4	R1	Αδ’ R4	T.t. °c (sol)
245	OCH, ÓC	CHjCH,— Ó	CH, A 1 (CHJ,CO,C,H,	94
246	OCH, A		CH, A 1 (CH,),CO,H	234
247	OCH, ŕí H,CX^!íX<OCH,	CH~ 0	A 1 (CH,),CO,H	170
246	OCH, ŕí Η,Ο^'^^ΧΟΗ,	CH- \Z	CH, A 1 (CH,),CO,CH,	143
249	OCH, JA HjC^^^OCH,	CH,— Ó	CH, A 1 (CH,),CO,CH,	107

Tabuľka 7 (pokračovanie 25)

Pr. č.	A X3 X4	R1	aX3^ i Y3 R4	T. t. ’C (sol)
250	OCH, A	pHjCHj- 0	A1 1 (CHJjCQjH	206 (2HCI)
251	OCH, A	m-	,χ^θΟΗ, Λθ 1 (ChyjCOO-Na-	240 (sodná soľ)
252	OCH, A Η,Ο'^^^'ΟΟΗ,		A 1 (CHJjCOjH	184
253	OCH, A	PH,- Ó	CH, A 1 (CHj)jCOO-Na’	238 (saxá soľ)
254	OCH, A Η,Ο^^ΟΟΗ,	CH^H,- Ó	Aj 1 (CHJjCOjCH,	122
255	OCH, A HjC^^^OCH,	p-IjCHj— 0	CH, A 1 (CHjJjCOjCH,	121

Tabulka 7 (pokračovanie 26)

Pr. A	A X3 X4	R1	jaQt i Y3 R4	T.t. °c (sol)
256	OCH, juC Η,Ο^^^ΟΟΗ,	ΟΗ,ΟΗ,- Ó	CH, AÓ 1 (CHJ,COGNa*	251 (soôá soľ)
257	OCH, Λ OCH,	c1	:h,ch,-	AU 1 CH-COjCH,	200
258	OCH, Λ OCH,		SHjCHj—	a0 1 CHjCOjH	151 (2HCI)
259	OCH, A Η,Ο^^ΟΟΗ,	CH,— Ó	OCH, A 1 CH,CO,CHj	241
260	OCH, A η,ο-^^Α^οοη,	c	:HjCh2—	OCH, aA, 1 CH,COzCH3	157
261	OCH, xľ Η,Ο^^^ΟΟΗ,	δ	OCH, JčČf A'^NX<s^A^0CH, 1 1 CHjCOjCH,	170

Tabuľka 7 (pokračovanie 27)

Pr. č.	A X3 X4	R1	R4	T.t. °c (soľ)
262	OCH, Λ Η,Ο^^ΟΟΗ,	CHjC^- Ó	OCH, joÝC -Χ^'ΝχΑχ^ΧΟΟΗ, 1 3 CH2CO2CH,	191
263	OCH, A	ρΗ,ΟΗ,- 0	W 1 CHjCHjCOO-Na*·	193
264	OCH, A	0	ΛΧ 1 (CH2),CO2H	196
265	OCH, A	CH,CH,- Ô	- w 1 CH2CO2CH,	163
266	OCH, ŕc HjC^^^^OCH,	ô-	xw' 1 CHjCOjCH,	205
267	OCH, Λ OCH,	pH,CH2- 0	rY o x CJ	114

Tabuľka 7 (pokračovanie 28)

Pr. Č.	A X3 X4	R1	-ΆΑ R4	T.t. °c (soľ)
268	OCH- OCH,	^CH,- 0	ľ· xA 1 CHjCOjH	223 (HCI)
269	OCH, OCH,	CHaCH,- Ô	xíT 1 (CH,),CO,CZH,	159
270	OCH, Λ OCH,	CH-— Ô	xo 1 CHjCOO-Na*	295 (sára soľ)
271	OCH, Η,Ο^^^ΌΟΗ,	δ	OCH, xA Α^ν'ΆΑΆοοη l 3 CHjCOOH	227
272	OCH, Ä Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,— Ó	OCH, xA 1 (CH,),CO,C,HS	102
273	OCH, A Η,Ο-'^^ΟΟΗ,	CHjCHj— Ô	OCH, JäÓl (CHj^COjCjH,	162

Tabuľka 7 (pokračovanie 29)

Pr. č.	Yr X3 X4	R1	aQ’ R4	T.t. °c (sol)
		OCHj		CHjCHj-	r—/V°C^S
274		1		1	B ľ T	240
			x	Λ	Anx^ i	(sxra
			OCHj	u	soľ)
	H3C'		CHjCOQNa*
		OCH,		CH,-	X^oc2h5
275		1		X	B íl 1	250
		rY		rj	AY	(saära
	h3c-		OCH,	O	1 CHjCOO'Na*	soľ)
		OCH,		CH,-	AP
276		1		1	161
		rY	X	A	χΧχ.-Χ<Χ
			OCH,	O	1
	h3c-	X ΧξχΧ		(CHjljCOjCjHj
		OCH. 1 3		CHjCHj—	X^OCA
277		Λ	Z	X	rXX	177
			| 1	' N
		zX zX	‘OCH,	u	1
	h3c-	S \Z	XX	(CHJjCOjCjHj
		OCH,		CHj-	OCH,
278		1		X	JL CH.	297
		fy	X	rY	ΓΪ Ύ	(sora
	h3c-		“OCH,	O	X^N^^^OCHj |	sdľ)
					CHjCOONa»
		OCH,		CH,—	OCH,
279		1		JL	-CH,	127
		ílT	z*	Yj
		l !L		L J	Jj JL xJL
	H,C		OCH,	\x	/xr v xjch. 1 CHjCHjCOjCH,

100

Tabulka 7 (pokračovanie 30)

Pr. č.	X3 X4	R1	1 Y3 R4	T.t. °c (sol)
280	OCH. A Η,Ο^^ΟΟΗ,	CH,— Ó	OCH, iÄ, 1 CHjCHjCO^i	303
281	OCH, Λ H,C^^OCH,		CH, xx' 1 CH,CH,CO,CH,	111
282	OCH, A	CH,— Ó	CH, xá' 1 CHjCHjCOjCH,	191
283	OCH, Ä	CH,CH,-	xX 1 ΟΗ,ΟΗ,ΟΟ,Η	289
284	OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟ^	CH,— Ó	CH, XX' 1 CHjCHjCOjH	273
285	OCH, A OCH,	CHjCHj— Ó	xX’ 1 (CH,),CO,H	131 (HCI)

101

Tabuľka 7 (pokračovanie 31)

Pr. č.	A X3 X4	R1	aa R4	T.t. °c (sol)
286		OCH, A	cHjCiy-	A* |	156
	H,CX	V OCH,	kA	1 CHjCHjCOjCH,
287	f	OCH, V	CH.— ó	I	160
	A h3A	X^och,		1 CH,CH.CO2CH,
288		OCH, A	£^CH,-	,AVoca A	181
	A HjC·^	X'Xch,	kA	1 CHjCHjCOjCH,
289	Η,Α	OCH, A AA-och,	CH,— Ô	,_AX ΛΑ 1 (CH,),CO,H	157
290	Η,Ο^	OCH, AAoch,	CHjCHj— Ó	áA 1 (CH2),COO*Na*	140 (srrá soľ)
291	HjC^	OCH, A <Aoch,	CH.— Ó	jA CH2CH,COQNa‘	174 (sodná soľ)
292	HjC^	OCH, A AAqch,		äA 1 CHjCHjCOQNa*	170 (sodá soľ)

102

Tabuľka 7 (pokračovanie 32)

Pr. č.		R1	1 R4	Y1 -Y2 Y3	T.t. °c (sol)
X:	/^χ4
293	J H,C^	OCH, Ύ	CH,— Ô	OCH, AÚ„ 1 (CHS,,COO-Na‘	247 (sodná soľ)
294		OCH,	CH,CH2-	, x	CH,	220 (sodná soľ)
	J H3cr	I '^'OCH,	ó	/M 1 (CHJCOO-Na	OCH,
295		r	x	OCH, a:	CH,	151
	J h3c^	ľ ^^^OCH,	0	II II I ^n^^^och, (CH,),COOC,HS
		OCH,	jCHjCH,-	_	.c2h5
296	H,C''	ä OCH,	0	w 1 (CHJjCOaNa*	216 (sodná soľ)
297		X	CH,CH,-	CH,	„CH,	104
	H,O^	Xh,	Ó	W 1 (CHJ,COOC2H5
298	HjC^	OCH- ó: '^^OCH,	CH,— Ô	CH, Yr 1 (CHJ,COOC,H,	111

103

Tabuľka 7 (pokračovanie 33)

Pr. č.	A X3 X4	R1	AA R4	T.t. °c (sol)
299	OCH, A	PV*,-	CH, xA 1 (CHJaCOO’Na*	159 (sxtá soľ)
300	OCH, JA HjC'^^OCH,	CH.— Ó	CH, xA 1 (CHa)3COOH	218
301	OCH, JA HjC^^^OCH,	CH,CH,- Ô	OCH, Ár ANAA0Cw 1 (CH,),COOC,HS	142
302	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,— Ó	OCH, A: 1 (CH,),COOH	254
303	OCH, A	CHjCHj— Ó	XJ I N-N (CH,),—(/ || N-N H	240
304	OCH, JA HjC^'^'^OCH,	C^CH,-	XU I N-N (CHA—{ | K+-N-N	204 (dcasel- rásoľ)

104

Tabuľka 7 (pokračovanie 34)

Pr. č.	A X3 X4	R1	aa· R4	T.t. °c (soľ)
305	OCH, XX Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	ΟΗ,ΟΗ,- Ó	OCH, AXXoch, 1 (CH,),COO-Na*	262 scčtó soľ)
306	OCH, XX Η,Ο'^^'ΟΟΗ,	JHjCHj— Ô	OCH, xA 1 (CH,),COOCH,	159
307	OCH, A H, C/<VAc4!	CH,CH- Ó	OCH, A, 1 (CH,),COOCH,	103
308	OCH, A Η,Ο'Ά'ΆοΗ,	CH,CH,— Ó	OCH, Ac 1 (CH,),COOH	242
309	OCH, x OCH,	pHjCH,- 0	CH, xA 1 (CH,),COOCH,	104
310	OCH, XX Η,Ο-^^ΟΟΗ,	CH,CH- Ô	OCH, xA 1 ΟΗ,ΟΟΟΗ	235 (HCI)

105

Tabuľka 7 (pokračovanie 35)

Pr. č.	A X3 X4	R1	R4	T. t. °c (sol)
311	OCH, íA Η,οΧ^ΧοΟΗ,	CH,— Ô	OCH, χά 1 (CH,),COOCH3	196
312	OCH, JA H^XX^OCH,	CHjCH,— Ó	OCH, Xv 1 (CH^COO-Na*	259 (sodná soľ)
313	OCH, A H^X^OCH,	j^CH,- 0	W t (CH,)3CO,C2H5	130
314	OCH, h3cX^Xoch,	CHjCH,— Ó	w 1 (CHjJjCOjCH,	92
315	OCH, X OCH,	CH,CH,- ó	W 1 (CHJ3COOC,HS	170
316	OCH, A η,οΧΧόοη,		A Wil K-N—N	187 (čfcaasl· ná soľ)

106

Tabulka 7 (pokračovanie 36)

Pr. č.	A X3 X4	R1	i Y3 R4	T. t. °c (sol)
317	OCH, η,ο^^^οοη,	CH.CH,— Ó	xA , N—N (CH,),—(/ || Na* · N—N	260 sodná SOĽ)
318	OCH, A CJ , OCH,	CH-CH.- Ó	A 1 (CHj),COOH	132
319	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ,	ChLCH-CH, Ô	CH, xA 1 CH,CO,CH,	112
320	OCH,	CH,— Ó	CH, xA: 1 3 CHjCO,CH,	258
321	OCH, Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	CH-CH,— Ô	CH, xA: CHjCOjCH,	188
322	OCH, HjC^^^OCH,	CH-CH,- δ	OCH, jXx CHjCHjCOOH	293

107

Tabuľka 7 (pokračovanie 37)

Pr. č.	A X3 X4	R1	xA. R4	T.t. ’c (sol)
323	OCH, Λ OCH,	CH2CHr 0	CH, XV' 1 CH2CH2COOH		258 2HCI
324	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	ch2— ó	W | CH, CHjCOOCH,	149
325	OCH, xX H,C'X^X<OCH,	CHjCHj— Ó	XV | CH, CHjCOOCH,	118
32S	OCH, xX Η,Ο^^ΟΟΗ,	CH,— Ó	xV I CH, (CHjJjCOOCjHj	97
327	OCH, A HjC-^^^OCH,	W»,-	XV I CH, (CH2),COOC2Hs	138
328	OCH, xX Η,Ο^^ΟΟΗ,	X	xV | CH, CH2COOH	179

108

Tabuľka 7 (pokračovanie 38)

Pr. č.	A X3 X4	R1	xA R*	r. t. °c sol)
329	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	34jCH2— 0	XV 1 1 CH, CH2COOH	189
330	OCH, A Η,Ο^^ΟΟΗ,	CH,— Ó	xV | CH, (CH,),COOH	200
331	OCH, A	>^ch2— ό	XV 1 CH, (CHJjCOOH	151
332	OCH, A Η,Ο^^^ΧΟΗ,	CH,CH,CH, Ó'	XV 1 CHjCOOCH,	119
333	OCH, I ZA HjC-^XXoch,	CH,CH,CH, Ô	XV 1 (CH^COOCH,	102
334	OCH, A HjC^'^^OCH,	CH_CH,CH, ó1	XV 1 (CH2),COOH	143
335	OCH, A HjC^^Z^OCH,	CH-C+LCH, ó1	XV 1 (CHJjCOOCjH,	135

109

Tabuľka 7 (pokračovanie 39)

Pr. č.	A X3 X4	R1	1 Y3 R4	T.t. “c (sol)
336	OCH, A	CH.CHaCH. ô1	A 1 CHjCOOH	151
337	OCH, A	CH-CH-CH. Ó'	AU 1 (CHJ,COOH	138
338	OCH, XX	á	au.; CH,COOH	195 (HCI)
339	OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	CHjCHj— 0	AU, 1 1 CHjCOOH	185
340	OCH, A	CH-CH-CH, ó1	CH, ,_A<ch’ aH 1 (CHJjCOOCH,	116
341	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH-CH-CH- Ó'	CH, A 1 (ChyjCOoCjH,	96

110

Tabuľka 7 (pokračovanie 40)

Pr. č.	A X3 X4	R1	xA i y3 R4	T. t. °c (soľ)
342	OCH, A	CH.CH.CH. ô'	CH, A 1 (CH,),COOH	149
343	OCH, A	CHjCHjCH, ó‘	CH, xA 1 (CH,),COOH	146
344	OCH, A Η,Ο'^^^'ΟΟΗ,	δ’	OCH, X 1 (CHJjCOOH	273 (HCI)
345	OCH, H,C^Í^OCH,	CKCH,— Ó	AU. i · (CH,),COOCH,	202
346	OCH, h,c^ÍCch,	CH,- A	w 1 (CH^COjH	167
347	OCH, HjC'^^^och,	CH.CH,- Ó	CH, xA 1 (CH,),COO- Na ♦	279 [sala soľ)

111

Tabuľka 7 (pokračovanie 41)

Pr. č.	\-^>< >< * x	R1	Ά R4	T.t. °c (sol)
348	OCH, HjC^^^OCHj	CH.CH,- Ô	CH, äXX, I (CHj)jCOOCjHs	80
349	OCH, HjC^^i^OCH,	á	CH, A 1 (CH,),COOC,H,	134
350	OCH, A OCH,	CH.CH,- Ó	CH, A' 1 CHjCOOCH,	130
351	OCH, A OCH,	CH.CH,- Ó	CH, ΛΧΤ 1 (CH,),COOCH,	122
352	OCH, A.	CH.CH,— Ô	CH, A | CH, CHjCOOCH,	99

112

Tabuľka 7 (pokračovanie 42)

Pr. č.	A X3 X4	R1	1 Y3 R4	T.t. °C (sol)
353	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,— Ó	CH, A | CH, CH,COOCH,	218
354	OCH, 1 Η,Ο^^^ΟΟΗ,	δ	A I CH, (CHa),COOC,Hs	96
355	OCH, Η,Ο^^ΑοΗ,	CH-CH,— Ó	CH, A | CH, (CH,),COOC,H,	168
356	OCH, Η,Ο'^^ζίΟΗ,	CPLCH,— Ó	A M'ľi N—N H	248
357	OCH, η,ο^^^Αοη,	CH,CH,— δ	AX M‘ľi N—N H	196

113

Tabuľka 7 (pokračovanie 43)

Pr. č.	A X3 X4	R1	A R4	T. t. °c (sol)
353	OCH,	CH.CH.CH, ó!	CH, A CHjCOO'Na*	174. soba sol)
359	OCH, Η,Ο-^Ι^^ΟΟΗ,	CH-CH,- Ô	JA 1 CH, CHjCOOCH,	198
360	OCH, HjC^^^OCH,	δ	I CH, CH,COOCH,	186
361	OCH, H,C^^^ACH,	CH-CH,— δ	CH, aA 7 N—N (CH,),—( | N—N H	1	233
362	OCH, Λ	CH-CH-— Ô	CH, , ,AsAH’ αΠ 7 N—N (CHJ,—|| Na*· N—N	216 (soche sol)

114

Tabulka 7 (pokračovanie 44)

Pr. č.	A X3 X4	R1	Αδ.’ R4	T. t. °c (sol)
363	OCH, Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	CH-CH,“ Ó	CH, -¾ K-N—N	191 drase.- iá sal)
364	Ά cr och,	CH-CH,“ Ó	CH, A' CHjCOOH	240
365	Ά cr och,	CH-CH-— Ô	CH, A 1 (CHj)jCOOH	198
366	OCH, H,C'Z^^ÓcH,	CH,CH-- Ô	CH, A: 1 (CH,),COOH	247 (HCI)
367	OCH, HjC^^^OCH,	δ'	CH, A: 1 (CH,),COOH	185 (HCI)

115

Tabuľka 7 (pokračovanie 45)

116

Tabuľka 7 (pokračovanie 46)

Pr. č.	A X3 X4	R1	xA i y3 R4	T. t. ’c (sol)
375	OCH, rV	34,04,— Ô	CH, A> CH,CO,H	199
376	OCH, Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	CH — Ó	(CH2),COO* Na *	214 (HCI a scäá soľ)
377	OCH, H,C'Z^^OCH,	04,0”,-	CH, A 1 CH, (CH2),COO- Na *	147 (HCI a 33±á soľ)
378	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ,	ΟΗ,ΟΗ,- 0	xA 1 CH, CH,COO- Na *	156 (soäná SOĽ)
379	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ,	5	xA 1 CH, CH2COO'Na*	219
380	OCH, A.	W£H,-	XA ' | CH, (CH,),COOC,HS	131

117

Tabuľka 7 (pokračovanie 47)

Pr. č.	A X3 X4	R1	χΰ; 1 Y3 R4	T. t. ’C (sol)
381	OCH, Η,Ο^^Ι^ζίΟΗ,	CH.— Ô	| CH, (CHJ,COOC,H5	148
382	OCH,		cn, 1 (CH,)4COOC2HS	85
383	OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	Χ,ΟΗ,— 0	XV | CH, (CH2),CO2H	141
384	OCH, Η,Ο'^^^ΟΟΗ,	CH,— Ó	, A^och’ Ά 1 CH, {CH,),CO,H	161
385	OCH, η,ο-^^^οοη,		(CHJ,COOC,H,	151
386	OCH, H,C^Í^OCH,	A	χΑ- CHjCOO· Na *	268 sxtá soľ)

118

Tabulka 7 (pokračovanie 48)

?r. č.	X3 X4	R1	xXA 1 Y3 R4	T.t. °c (sol)
387	OCH, η,ο^^^οοη,	:h,ch,- ó	xx„ 1 (CH,),COOH	155
388	OCH, H.C'^^^OCH,	δ-	CH, 1 1 CH,COO-Na*	195 (S3ÍB SČÉĽ)
389	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ,	δ	CH, xÓQ 1 (CHJ,COOCH,	214
390	OCH,	δ	CH, xčc, 1 (CH,),COOH	293 (HCI,
391	OCH, Λ	CH,- Ô	χδ I CH, CH,COO · Na ♦	271
392	OCH, HjC^^Í^OCH,		xQ M (1 Jl-N	177

119

Tabulka 7 (pokračovanie 49)

120

Tabulka 7 (pokračovanie 50)

Pr. č.	A X3 X4	R1	aa R4	T.t. °c (sol)
399		OCH, A	Z	CH-— rS	áA	220 sjäá
	H, C''	A^A	OCH,		J , Ϊ (CHj),COO-Na‘	soľ)
400		OCH- Λ	z	CH,CHZ-	xA„„	246
	h,c	A^A	OCH,	0	1, w,> .J (Chy,COO-Na’
				CHjCHj-	Z^CI
401		Ä	Z*	Λ	xA	202
	H,C·*	A^A	OCH,	U	I CH,
					CHjCOOCH,
				ch2ch-	AA^
402		Ä	S	Λ		266 sxta
	H,C	A^A	OCH,	A	I CH,	saĽ)
					CH,COO-Na*
		OCH,		ρΗ,ΟΗ,-		»
403		A	z-	X		128
	H,C	AaA	“OCH,	A	1 OCH,
					CH,COOCH,
				CHjCH,-	^z-OCH,
404		A	s	X	xA	144
	H,C		‘OCH,	A	1 OCH,
					(CH2),COOC,H5
405		OCH, Λ	z·	CH,— X	xA„.	224 sdá
	H, C'		'OCH,	AA	1	»	SOĽ)
	1 IjW				CH,COO -Na-

121

Tabuľka 7 (pokračovanie 51)

Pr. č.	X X3 X4	R1	| Y3 R4	T.t. °c (sol)
406	OCH, Η,Ο-'^^ΟΟΗ,	δ'	XV 1 CH, CHjCOOCH,	158
407	OCH, HjC^^Í^OCH,	ρςοΗ- 0	CH, Yr 1 CHjCOOCH,	117
408	OCH, Η,Ο-^^^ΟΟΗ.	fH^H,- 0	CH, xxr 1 (CHJCOOCH,	134
409	OCH,	PW“	^x^yOCH, | OCH, CHjCOjH	185 (HCI)
410	OCH, HjC^^^OCH,		xy ' | OCH, (CH,),COOH	144 (HCI)
411	OCH, H.C^^^OCH,	δ?	OCH, xá™’ 1 (CHj)3COO-Na*	178 (socha soľ)

122

Tabulka 7 (pokračovanie 52)

123

Tabulka Ί (pokračovanie 53)

Pr. č.	A X3 X4	R1	i Y3 R4	T.t. °c (soľ)
418	OCH, Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	CH,— Ó	x^oon, AX I CHjCOOCH,.	228
419	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ,	X	1¾ O	217
420	OCH, Hac^A^OCH.	δ'	r—AA-°CHa A? 1 OCH, (CH,),COOC,H,	168
421	OCH, H,C^Í^OCH,	p-	aX 1 CH,CO,CH,	113
422	OCH,	x	, AA'0CH’ A 1 OCH, CH2COOH	201 (HCI)
423	OCH, Η,ο^^Α^ΟΟΗ,	x	| OCH, (CHj)3COOH	146 (HCI)

124

Tabuľka 7 (pokračovanie 54)

Pr. č.	X’ XÁ	X	R1	joC	Y1	T.t. °c
	A X3	X4		l	Y3	(sol)
				R4

424

CH,CH,C

H,C

OCH,

OCH,

3H,CH,425

OCH,

H₃C' och₃

426

H₃C

OCH,

OCH_S

_:CH,—

427

HjC

OCH,

OCH,

,CH,—

428

H,C

OCH,

OCH,

CH,—

429

H,C

OCH,

CH,—

CH,COOH

X,

CH,COOH

Ac

OCH,

N I

CH,COO'Na‘

OCH,

X^OCH, ^OCH,

N I

CH,COO-K’

CH, CHjCOOCH,

CH,COOCH,

198 (HCI)

167

244 (sadá

SQľ)

245 (dcaselreí soľ)

151

157

125

Tabuľka 7 (pokračovanie 55)

Pr. č.	A X3 X4	R1	1 Y3 R4	T. t. °c (sol)
430	OCH, Η,Ο'^ύ^ΟΟΗ,		OCH, aA Ml N—N H	205
431	OCH, H.C'^^^OCH,	CHjCHj— Ó	OCH, X„ 1 N—ľ (CHj),—j Na*· N—N	S	248 (sodná soľ)
432	OCH, h3c-^^Í^Óch3	CHjCHj- Ó	OCH, aJ: J N—N (CH,),—| K-N—N		240 (sodná SQlj
433	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CHjCHj— Ó	(CHj)jCOO' Na *	144 [sodná soľ)
434	OCH, H,C'xZ^Í^OCH,	5	A7 | CH, (CH3),C00* Na ♦	220 ! sodná soľ)

126

Tabuľka 7 (pokračovanie 56)

Pr. č.	A X3 X4	R1	xA i Y3 R4	T.t. °C (sol)
435	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ,	C^CH,- Ó	CH, A 1 (CH,),COOCH,	108
436	OCH, h^^IaXoch,	CH-CH,— Ó	CH, XQ' 1 (CH,),COOCjHs	77
437	OCH, HjC^^^OCH,	CH-CH,— Ó	CH, xA 1 (CH,),COOH	270 (HCI)
438	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH-CH,— Ó	CH, xA 1. (CH,),COOH	278 (HCI)
439	OCH, H,C^Í^OCH,	5	CH, xA, 1 * (CH,),COO · Na ·	179 (9ΟΪΥ soľ)

127

Tabuľka 7 (pokračovanie 57)

Pr. č.	x\ Ά X3 X4	R1	A’ R4	T. t. °c (sol)
440	OCH, Hŕ'^^^AcH,	fHjCH,- 0	CH, A 1 (CH,),COOC2H5	167 (HCI)
441	OCH, H,CxZ^^OCH,	O^H,-	AJ 1 CH, (CH,),COOC,HS	164
442	OCH, HjC-^^Í^OCH,	SHjCH,— Ó	JoQíC1 1 CH, (CHj),COO Na ’	150 'sama saľ)
443	OCH, fl HjC-'^^OCH,	ch,— ô	r—A^0CH’ A 1 (CH,),COOC]HS	113
444	OCH, HjC^^^OCH,	CH.“ Ô	joCC N AA och 1 CHjCOOH	185
445	OCH, Η,Ο'^^^ΑοΗ,		AA 1 (CH,),COOH	209

128

Tabuľka 7 (pokračovanie 58)

Pr. č.	A X3 X4	R1	A R4	r.t. ’C soľ)
446	OCH,	CH,— Ô	XV 1 CH, CH2COONa	296 [33XB soľ)
447	OCH, A η,ο^^^οοη,	3HjCH2- Ô	xA | CH, CH2COO’Na*	221 (sodná soľ)
448	OCH, Η,Ο'^^^θΟΗ,	fH2CH,- 0	CH, XÍA 1 (CHj),COOH	190
449	OCH, HjC^^^OCH,	CH,— δ	aaAch3 xA„, 1 (CH,),COOH	246
450	OCH, H^Z^^OCH,	CH.- δ	r_/V00”3 A 1 (CH2)jCOOCH,	196
451	OCH, A.		>^yX0CH3 xA 1 (CHjJjCOOCH,	139

129

Tabuľka 7 (pokračovanie 59)

Pr. č.	A X3 X4	R1	Αδ’ R4	T. t. °c (sol)
452	OCH, A		XjCH,—	AX 1 (CH,),COOC,H,	109
453	OCH, H,C-^Í^OCH,	d	A 1 (CHJ,COO· Na *	217 (sxtá SOI1)
454	OCH, A Η,Ο-^^ΟΟΗ,		, ,Z^X0CH3 AX 1 (CH,),COOH	245
455	OCH, A HjC^^^OCH,	CH,CH,- Ó	CH, XX 1 3 CH,COO · Na ·	238 saiá sol')
455	OCH, A OCH,	c	SHjCH,—	CH, A” 1 CH,CO,CHj	173
457	OCH, A OCH,	c	χ,α-ι,—	P A' 1 (CH,),COOC,H,	169

130

Tabuľka 7 (pokračovanie 60)

Pr. č.	A X3 X4	R1	xA R4	T.t. °c (sol)
458	OCH- A OCH,		XjCH,-	CH, AU 1 ΟΗ,ΟΟ,Η	164 (HCI)
459	OCH, A OCH,	c	WjCH,-	CH, AU 1 (CHj)jCOOCH,	116
460	OCH, H,C^Í^OCH,	CH, 1 3 HC—CHr1 2 CH,	CH, AU' 1 CHjCOjCH,	243
461	OCH, Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	CH, 1 3 HC—CHjCH,	CH, AV 1 (CH2),COOC,Hs	159
462	OCH, H,C^Í^OCH,	CH1 3 Hý—CH— CH,	CH, A 1 CHjCOOH	227

131

Tabuľka 7 (pokračovanie 61)

Pr. č.	A X3 X4	R1	xA’ R4	T.t. °c (sol)
463	OCH,	CH, 1 ’ HC—CHr1 2 CH,	CH, xA' (Ih,),COOH	150
464	OCH, A OCH,		;HjCHj—	CH, xA 1 (CH,),COOH	208 (HCI)
465	OCH, A OCH,	^CH,-	CH, XV 1 (CH,),COOH	254
466	OCH, A a	ΟΗ,ΟΗ,- Ô	CH, XV 1 CHjCOOCH,	108
467	OCH, A. a		ZHjCH,-	CH, XV 1 (CH^COOCH,	91

132

Tabulka 7 (pokračovanie 62)

Pr. č.	A X3 X4	R1	A; R4	T. t. °c (sol)
468	OCH, A.	J34,CH,- 0	OCH, A: 1 (CH,),COOCH,	139
469	OCH,	ρΗ^Η,— 0	OCH, xA (L,),COO- Na ♦	265 saxá soľ)
470	OCHj	fHjCH,- 0	OCH, Az, 1 CHjCOOCH,	188
471	OCH, A Cl	c	XjCH,—	r A 1 ΟΗ,ΟΟ,Η	190 (HCI)
472	OCH, A Cl		LHjCH,—	CH, A 1 (CHj),COOH	243 (HCI)

133

Tabulka 7 (pokračovanie 63)

Pr. č.	A X3 X4	R1	xA R4	T. t. °c (sol)
473	OCH, A CH,	CH-CH-— Ó	r· A 1 CH,COOCH,'	98
474	OCH, A CH,	CH-CH.— Ô	ÍH, A 1 (CH,),COOCH,	86
475	OCH, Η,Ο-'^^'ΟΟΗ,	pCH,- 0	CH, A: 1 (CH2),COOH	275
476	OCH, HjC'^^^OCH,	j^CH,- 0	CH, A: 1 (CHJ,COOH	175
477	OCH, HjC-^^^AíCH,	<jJH, HC—CHr CH,	n-ifiCHí A^n Ά 1 (CH,),COOCH,	205

134

Tabulka 7 (pokračovanie 64)

Pr. č.	A X3 X4	R1	xA; R4	T.t. °c (soľ)
478	OCH, „A CH,	^CH,-	CH, xA 1 CH,COOCH,	132
479	OCH, HjC^^^OCH, CH,	(W	CH, XV 1 (CH-JjCOOCH,	33
480	OCH, h3c^^^Ach3 CH,	(PCH,-	CH, xA 1 (CH2),COOCjHs	97
481	OCH, HjC'^^^OCH, CH,		,_/VA A 1A 1 (CHJjCOOC-jH,	82
482	OCH, HjC^^^OCH, CH,	PtPt.-	CH, XV 1 CHjCOO'Na*	274 (sodná soľ)

135

Tabulka 7 (pokračovanie 65)

Pr. č.	A X3 X4	R1	1 Y3 R4	T.t. °c (sol)
483	OCH, Αδ CH,	^01,-	CH, A 1 (CH,),COOH	271
484	OCH, A. CH,	CHjCH,— Ô	ľ* aA 1 CHjCOOH	237 (HCI)
485	OCH, A CH,	CHjCHj- 0	CH, aa 1 (CHj)jCOOH	144 (HCI)
486	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ,	pHjCHj- 0	OCH, aAZ. 1 CHjCOO- Na *	228 (S3XB soľ a HCI)
487	OCH, h,C'x^C)ch, CH,		aA I (CH,),COO-Na*	166 — -ŕ soľ)

136

Tabuľka 7 (pokračovanie 66)

Pr. č.	A X3 X4	R1	xX R4	T.t. °c (soľ)
488	OCH, Η,Ο^Ι^^ΟΟΗ, CH,	A	AnAXoch, 1 (CHJ,COOH	138
48S	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ,	j3H£H- 0	OCH, xčr Χ^Ν'ΧχΧ^ΟΟΗ5 1 (CH2),COOC,Hs	124
490	OCH, A CH,	ΟΗ,ΟΗ,- 0	an-OAh I CH,COOCH,	138
491	OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ, CH,	ΟΗ,ΟΗ,- Ó	A-CXoch, 1 CHZCOOH	224
492	OCH, HjC^^^OCH,		XV' 1 Cl CHjCOOCH,	197
493	OCH, HjC'^'^OCH,	tW	XV 1 Cl CH,COO'Na*	210 socha soľ)

137

Tabuľka 7 (pokračovanie 67)

138

Tabuľka 7 (pokračovanie 68)

X!

X²

X³ X⁴

R1	jcX	V	T. t. C
	1		(sol)
	R4

CH?^

500

OCH,

H,C

OCH,

OCH,

OCH,

CH,COO'K*

139 draaslrá SOĽ)

501

H,C

OCH,

OCH,

502

OCH,

OCH,

503

OCH,

OCH,

504

OCH,

OCH,

505

OCH,

X,CH,—

CHjCH,-

OCH,

CH₂COO'Na·

οη,οοο-κ*

CH, CH,COOCH,

ch₂coo-k·

190 sáiá soľ)

237 ^draselná soľ)

230 (draselná sal¹)

208

202 (draselná súľ)

139

Tabuľka 7 (pokračovanie 69)

140

Príklad 512

2— {N—[5—(4-Chlór-2,5-dimetoxyfenyl)-1-(2-cyklohexyletyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]karbamoyl}-4,5-dimetyl-l-[3-(2H-1,2, 3,4-tetrazol-5-yl)propyl]-lH-indol

- stupeň 1: 4-[2-({[1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,5-dimetoxy-4-chlórfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}karbamoyl) -4,5-dimetyl-lH-indolyl]butyronitril

K 15 ml dichlórmetánu sa postupne pridá 1 ml (0,013 mol) pyridínu a 0,21 ml (0,0029 mol) tionylchloridu. Po 15 minútach pri teplote 0 °C sa pridá 0,615 g (0,0024 mol) kyseliny 4,5-dimetyl-l-(3-kyanopropyl)-líf-2-indolkarboxylovej a potom 0,9 g 1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,5-dimetoxy-4-chlórfenyl)-1H1,2, 4-triazol-3-amínhydrochloridu. Reakčná zmes sa udržiava počas 18 hodín pri okolitej teplote a uskutoční sa kyslé a potom alkalické premytie reakčnej zmesi. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98,5 : 1,5, pričom sa získa biely práškovitý produkt.

Teplota topenia: 178 °C, výťažok: 87 %.

- stupeň 2: 2-{N-[5-(4-Chlór-2,5-dimetoxyfenyl)-1-(2-cyklohexyletyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl]karbamoyl}-4,5-dimetyl-1-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)propyl]-lH-indol

K 0,720 g (0,0012 mol) 4-[2-({[1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,5-dimetoxy-4-chlórfenyl)-lff-1,2,4-triazol-3-yl]amino]karbamoyl)-4,5-dimetyl-lH-indolyl]butyronitrilu rozpustenému v 15 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,5 ml azidotrimetylsilánu a 0,030 g dibutylcínoxidu a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod

141 spätným chladičom počas 18 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na okolitú teplotu, tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Získa sa biely tuhý produkt. Teplota topenia: 233 °C, výťažok: 78 %.

Pracovný postup opísaný pre príklad 512 sa použil aj pre príklady 303, 304, 317, 356, 357, 361, 362, 363, 368, 369, 392, 394, 395, 430, 431 a 432.

Draselné a sodné soli týchto zlúčenín sa získajú v acetonitrile pridaním ekvivalentu bázy pri okolitej teplote a následným odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku a vysušením.

Claims (16)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka; skupinu -(CH₂)_m-G, v ktorej m znamená číslo od 0 do 5 a G znamená nearomatickú mono- alebo polycyklickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu 3 až 13 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 3 atómoch uhlíka; fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a fenylový zvyšok je prípadne jedenkrát alebo niekoľkokrát substituovaný atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka; skupinu - (CH₂) _nNR²R³, v ktorej n znamená celé číslo od 1 do 6 a R² a R³, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, morfolínovú skupinu, piperidínovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu alebo piperazínovú skupinu;

X¹, X², X³ alebo X⁴ každý znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu, pričom iba jeden z X¹, X², X³ alebo X⁴ prípadne znamená atóm vodíka;

R⁴ znamená atóm vodíka, skupinu - (CH₂) _nCOOR⁵, v ktorej n má už uvedený význam a R⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsa143 hujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; skupinu -(CH2)OR⁵ alebo skupinu - (CH2) nNR²R³, v ktorých R², R³ a R⁵ majú už uvedené významy; - (CH2) _n-tetrazolylovú skupinu, v ktorej n má už uvedený význam, alebo

R⁴ znamená jednu z týchto skupín vo forme soli s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín;

Y¹, Y² a Y³ znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, v ktorej acylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, karbamoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu -COOR⁶, v ktorej R⁶ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;

alebo niektorá z ich solí alebo solvátov.

2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podía nároku 1, v ktorom R¹, R⁴, X¹, X², X³ a X⁴ majú významy uvedené v nároku majú významy uvedené v nároku 1 a Y¹, Y² a Y³ znamenajú atóm vodíka, alebo niektorá z ich solí alebo solvátov.

3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom R¹ a R⁴ majú významy uvedené v nároku 1, Y¹, Y² a Y³ znamenajú atóm vodíka a skupina

X²—X³ x* znamená 2,6-dimetoxy-4-metylfenylovú skupinu, alebo niektorá z ich solí alebo solvátov.

144

4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podía nároku 1, v ktorom R¹, R⁴, Y¹, Y² a Y³ majú významy uvedené v nároku 1 a skupina znamená 2,6-dimetoxy-4-metylfenylovú skupinu, alebo niektorá z ich solí alebo solvátov.

5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom R¹, R⁴, Y¹, Y² a Y³ majú významy uvedené v nároku 1 a skupina

X¹

AV x²—IΆ

X³ X znamená

kde X² znamená metylovú skupinu alebo atóm chlóru, alebo niektorá z ich solí alebo solvátov.

6. Zlúčenina všeobecného vzorca 7 v ktorom R¹, X¹, X², X³ a X⁴ majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec I.

7. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa aminotriazol všeobecného vzorca 7

145 v ktorom R¹, X¹, X², X³ a X⁴ majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec I, podrobí reakcii s kyselinou indolkarboxylovou všeobecného vzorca 8

HO-CII

R⁴

A —Y²

Y3 (8) v ktorom R⁴, Y¹, Y² a Y³ majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec I, pričom vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo niektoré z ich solí alebo solvátov.

8. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa aminotriazol všeobecného vzorca 7 v ktorom R¹, X¹, X², X³ a X⁴ majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec I, podrobí reakcii

- buď s derivátom kyseliny indolkarboxylovéj všeobecného vzorca 8

146 .Y

HO—ΟΙΙ

O —Y

I Y R⁴ (8:

v ktorom R⁴, Y¹, Y² a Y³ majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec I,

- alebo s derivátom kyseliny indolkarboxylovej všeobecného vzorca 8' :8') v ktorom Y¹, Y² a Y³ majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec I a R⁴' znamená prekurzorovú skupinu skupiny R⁴, pričom vznikne medziproduktová zlúčenina všeobecného vzorca ľ

R⁴'

Y

XX —Y v ktorom R¹, X¹, X², X³, X⁴, Y¹, Y² a Y³ majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec I a R⁴' znamená prekurzorovú skupinu skupiny R⁴, kde R⁴ má význam uvedený v nároku 1 pre všeobecný vzorec I.

9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca

147

I podlá nároku 1 alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných solí.

10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu podlá nároku 2 alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných solí.

11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu podlá nároku 3 alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných solí.

12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu podľa nároku 4 alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných solí.

13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu podľa nároku 5 alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných soli.

14. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiv určených na liečenie porúch výživy a obezity a na obmedzenie príjmu potravy.

15. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiv určených na liečenie neskorej dyskinézy.

16. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiv určených na liečenie porúch v gastrointestinálnej oblasti.