CN1263528A - N－三唑基－2－吲哚甲酰胺类及其在cck－a激动剂方面的应用 - Google Patents

N－三唑基－2－吲哚甲酰胺类及其在cck－a激动剂方面的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)所表示的一类化合物,其中的R1,R4,X1,X2,X3,X4,Y1,Y2和Y3的意义见权利要求1。这类化合物对受体CCK－A具有部分的或完全的激动活性,可以用于对无节制饮食,肥胖症,迟钝性运动障碍及肠胃方面的疾患的治疗。

Description

N-三唑基-2-吲哚甲酰胺类及其 在CCK-A激动剂方面的应用
本发明涉及的是三唑的新型衍生物及其制备方法，和含有这类衍生物的药物。
本发明特别涉及的是可做为肠促胰酶肽(CCK)受体的非肽新型化合物。
CCK是一种肽，进食时分泌于周围神经系统，参与众多消化过程的调节。(Crawley JN.et al.，Peptides，1994，15(4)，731-735)。
随后CCK在大脑中被鉴别，而且可能是以神经肽为最丰富，通过刺激CCK-B型受体起到大脑功能神经调制剂作用。(Crawley J.N.et al.，Peptides，1994，15(4)，731-735)。在中枢神经系统中，CCK通过巴多胺作用于神经元的传递作用(Crawley J.N.et al.，ISIS Atlasof Sci.，Pharmac，1988，84-90)。CCK还在包括乙酰胆碱，γ-氨酪酸(4-氨基丁酸)，5-羟色胺，鸦片样物质(Opioide)，生长抑制激素，P物质等的机制以及离子管道中发挥作用。
CCK的用药引起一些生理变化，眼脸下垂，低体温，高血糖，蜡屈症；还会引起某些行为改变；低运动能力，探索性能减弱，痛觉缺失，学习能力的改变，性行为的改变以及厌食。
CCK至少要通过两种类型的受体发挥其生物活性；主要存在于神经末梢周围的受体CCK-A，和主要存在于大脑皮层的受体CCK-B。周围神经型受体CCK-A还存在于中枢神经系统的一些区域，包括Postrema区，孤束核和大脑脚间核(Moran T.H.et al.，BrainResearch，1986，362，175-179；Hill D.R.et al.，J.Neurosci，1990，10，1070-1081)；然而种类有所不同(Hill D.R.et a1.，J.Neurosci，1990，10，1070-1081；Mailleux P.et al.，Neurosci Lett.，1990，117，243-247；Barrett R.W.et al.，Mol.Pharmacol.，1989，36，285-290；Mercer J.G.etal.，Neurosci Lett.，1992，137，229-231；Moran  T.H.et al.，Trends inPharmacol.Sci.，1991，12，232-236)。
通过受体CCK-A的作用(Moran T.H.et al.，Brain  Research，1986，362，175-179)，神经末梢周围的CCK延迟胃的排空，调节肠的运动性，刺激肺泡收缩，增加胆汁分泌，控制胰腺分泌(McHugh P.R.et al.，Fed.Proc.，1986，45，1384-1390；Pendleton R.G.et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1987，241，110-116)。
在某些情况下，CCK还会影响血压和免疫系统。
以下事实可以证实CCK引起厌食的作用：血浆中CCK的浓度取决于摄取食物的组成，当蛋白质和脂肪含量高时，饭后的浓度高于饭前的浓度(Izzo R.S.et al.，Regul.Pept.，1984，9，21-34；Pfeiffer A.et al.，Eur.J.Clin.Invest.，1993，23，57-62；Lieverse  R.J.Gut，1994，35，501)。善饥症患者进食后引起的CCK分泌减少(Geraciotti T.D.Jr.et al.，N.Engl.J.Med.，1988，319，683-688；Devlin M.J.et al.，Am.J.Clin.Nutr.，1997，65，114-120)，且脑脊髓液中CCK的浓度也低(Lydiard R.B.et al.，Am.J.Psychiatry，1993，150，1099-1101)。在淋巴细胞T中，一个细胞单元能够反映出中枢神经元的分泌，神经性易饿症患者的CCK基础浓度明显要低(Brambilla F.et al.，PsychiatryResearch，1995，37，51-56)。
在好几类患者当中，用来增加内源性CCK分泌的药物治疗(如L-苯丙氨酸，或胰蛋白酶抑制剂)会降低食欲(Hill A.J.et al.，Physiol.Behav.1990，48，241-246；Ballinger A.B.et al.，Metabolism 1994，43，735-738)。同样，外源性CCK的用药也会使多种人群减小食欲(Crawley J.N.et al.，Peptides 1994，15，731-755)。
CCK是通过受体CCK-A起到抑制食欲的。实际上，受体CCK-A的选择性拮抗剂devazepide抑制CCK引起食欲不振的作用，而这些受体的选择性激动剂抑制食欲(Asin K.E.et al.，Pharmacol.Biochem.Behav.1992，42，699-704；Elliott R.L.et al.，J.Med.Chem.1994，37，309-313；Elliott R.L.et al.，J.Med.Chem.1994，37，1562-1568)。此外，鼠OLEFT不表达受体CCK-A，因此对CCK的食欲减退作用不敏感(Miyasaka K.et al.，1994，180，143-146)。
基于CCK在引起周围神经性厌食上明显的关键作用，无疑可以使用CCK的激动剂和拮抗剂作为药物来治疗像饮食行为，肥胖及糖尿病等病症。CCK受体的激动剂也可用来治疗过于兴奋的行为，性行为上的疾病和遗忘症(Itoh S.et al.，Drug.Develop.Res.，1990，21，257-276)，精神分裂症，精神病(Crawley J.N.et al.，Isis Atlas of Sci.，Pharmac.，1988，84-90 et Crawley J.N.，Trends in Pharmacol.Sci.，1991，12，232-265)，帕金森氏病(Bednar I.et al.，Biogenic amine，1996，12(4)，275-284)，运动障碍(Nishikawa T.et al.，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psych.，1988，12，803-812；Kampen  J.V.et al.，Eur.J.Pharmacol.，1996，298，7-15)以及胃肠方面的多种疾病(Drugs of the Future，1992，17(3)，197-206)。
CCK受体CCK-A的一些激动剂已有报道。例如EP 383690，WO90/06937，WO95/28419，WO96/11701以及WO96/11940等都报道过具有这种性能的一些产品。
目前所报道的大多数CCK-A激动剂是肽类化合物。如CCK-7的衍生物FPL 14294是CCK-A的一个强激动剂对受体CCK-B则无选择性。经鼻内用药后，对鼠和狗具有抑制食欲的强活性(SimmonsR.D.et al.，Pharmacol，Biochem.Behav.，1994，47(3)，701-708；Kaiser E.F.et al.，Faseb，1991，5，A864)。同样地，指出(Asin K.E.et al.，Pharmacol.Biochem.Behav.，1992，42，699-704)，对几种类型的厌食症A-71623(受体CCK-A的选择性激动剂，为一种四肽)具有11天的有效期，以啮齿目动物和猕猴为试验对象时，与对照组相比食量明显降低。以同样的方法对鼠进行实验，对受体CCK-A具有优良效果和选择性的结构类似物A 71623表现出强的引起食欲不振的活性(Elliott R.L.et al.，J.Med.Chem.，1994，37，309-313；Elliott R.L.etal.，J.Med.Chem.，1994，37，1562-1568)。Le GW 7854(Hirst G.C.et al.，J.Med.Chem.，1996，39，5236-5245)是一种苯并二氮-1，5，体外实验表明它是受体CCK-A的一种激动剂。口服这种激动剂对试验小鼠的胆囊收缩和老鼠的进食也显示出其活性。
本发明出人意外地发现一系列三唑衍生物对受体CCK-A具有部分的或完全的激动活性。
本发明的化合物的目的在于对以下表征进行系统研究。
-这些化合物从其连结位置上取代鼠胰腺膜上的[125I]-CCK(受体CCK-A)或从表达为人的再结合受体CCK-A的3T3细胞上取代[125I]-CCK的可能性；
-对于存在于试验对象皮层膜上的受体CCK-B的亲合性，某些化合物是或不是受体A的选择性配位体。
-通过检测这些化合物引起3T3细胞中细胞内钙离子迁移的能力表征其对受体CCK-A的激动性能。3TC细胞表达为人受体CCK-A。
根据本发明，这些三唑衍生物是CCK-A的激动剂，因为这些衍生物如同CCK一样可以部分地或完全地刺激表达为人的受体再结合CCK-A的细胞系中的细胞内钙离子迁移。这样的衍生物出人意外地表现出比下列衍生物具有强得多的能力，其中包括专利EP 518731，EP611766中报道的噻唑衍生物，EP 620221中报道的噻二唑及专利EP667344中报道的苯并二氮杂衍生物。
实际上，噻唑，噻二唑及苯并二氮杂的衍生物不能通过受体CCK-A引起细胞内钙离子迁移。
比起噻唑、噻二唑和苯并二氮杂的衍生物，用小鼠通过腹膜内给药的体内实验表明，本发明的三唑衍生物在活体内阻止胃排空的能力要强得多。
同时还通过小鼠体内实验，评价阻止胃排空和胆囊排空作用，在活体内研究了对CCK-A的激动性能。
某些衍生物对受体CCK-B也具有拮抗活性。
本发明的化合物具有如下结构：
Figure A9880717500101
其中：
-R1为(C2～C6)烷基；或是一个-(CH2)n-G基，其中n＝0～5，G为一个(C3～C13)的单环或多环非芳族烃基，有时被一个或几个(C1～C3)烷基所取代；一个苯基(C1～C3)烷基，其中苯基可以一次或几次被卤原子，(C1～C3)烷基或(C1～C3)烷氧基取代；一个-(CH2)nNR2R3基，其中n为1～6的整数，R2和R3相同或不同，表示(C1～C3)烷基或和与相连接的氮原子构成吗啉代，哌啶子基(piperidino)，吡咯烷基或哌嗪基。
-X1，X2，X3或X4各自分别代表一个氢原子，卤原子，一个(C1～C6)烷基，一个(C1～C3)烷氧基或一个三氟甲基，不过，X1，X2，X3和X4中只有一个可以是氢原子。
-R4表示一个氢原子，一个-(CH2)nCOOR5基团，其中n值如上所述，R5为一个氢原子，一个(C1～C6)烷基，或一个(C6～C10)芳基-(C1～C6)烷基；一个(C1～C6)烷基；一个-(CH2)nOR5基或一个-(CH2)nNR2R3基，其中n，R2，R3和R5同前所述；一个-(CH2)n-四唑基，其中n同前所述。R4也可以是碱金属或碱土金属盐形式的这些基团中的一种。
-Y1，Y2和Y3各自独立地表示氢原子，卤原子，(C1～C3)烷基，(C1～C3)烷氧基，硝基，氰基，C1～C6酰氨基，氨基甲酰基，三氟甲基，COOR6基，其中R6为氢原子或C1～C3烷基。
或上式所示化合物的盐或溶剂化物。
按照本发明，“C1～C6烷基”或“C2～C6烷基”中的烷基指的是直链的或支化的分别含有1～6个碳原子或2～6个碳原子的烷基。
烷氧基是指其中烷基是如上面所定义的烷基的烷氧基。
酰基指的是指其中烷基是如上定义的烷羰基。C1～C6酰氨基是C1～C6烷羰氨基。
C3～C13非芳族烃基包括单环或多环，可以是稠环或桥环，饱和的或不饱和的烃基，也可以是萜烯的。这些基团有时被C1～C3烷基单或多取代。单环基团包括环烷基，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环十二烷基。多环基团包括，例如，降冰片烷基，金刚烷基，六氢茚满基，降冰片烯基，二氢苯嵌萘基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[3.3.1]壬烷基，三环[5.2.1.02，6]癸烷。
按照本发明，所述卤原子选自氟，氯，溴或碘，优选氟和氯。
芳基的实例是苯基和萘基。
碱金属或碱土金属阳离子优选自钠、钾和钙离子。
当本发明的化合物中有一个或几个不对称碳原子存在时，其旋光异构体包括在本发明的范围之内。
当本发明的化合物存在立体异构，例如轴向平伏型立体异构情况时，本发明包含这种化合物的所有异构体。
本发明的式(I)化合物的盐包括和一些能从式(I)化合物分离或适当的结晶的无机酸或有机酸生成的盐，这样的酸例如苦味酸，草酸或一种具有光活性的酸，例如酒石酸，二苯甲酰酒石酸，苯乙醇酸，或樟脑磺酸，以及可以形成生理上可以接受的盐的酸，这些盐例如有盐酸盐，氢溴盐，硫酸氢盐，磷酸二氢盐，马来酸盐，延胡索酸盐，2-萘磺酸盐，对甲苯磺酸盐。
式(I)化合物的盐还包括和有机碱或无机碱生成的盐，例如碱金属和碱土金属的盐，像钠盐，钾盐，钙盐，优选钠盐和钾盐，或是和胺如三羟甲基缓血酸胺生成的盐，或精氨酸，赖氨酸的盐，或任何生理上可接受的胺的盐。
可将式(I)化合物和反应中间体分子中可能存在的官能团通过保护基永久地或临时地保护起来，以确保只合成期望的产物。
所述胺、醇或羧酸的临时保护基，可以用《Protective Groups inOrganic Synthesis》(Greene T.W.and Wuts P.G.M.，ed.JohnWiley and Sons，1991)和《Protecting Groups》(Kocienski P.J.，1994，Georg Thieme Verlag)中所述的保护基。
式(I)化合物可能还带有以后一步或几步反应生成的前体所带的其他官能团。
其中R1为环己基(C1～C3)-烷基的式(I)化合物为优选的化合物。
其中三唑5-位上的苯环的2-位和6-位优选被甲氧基取代，4-位优选被甲基取代的式(I)化合物也是优选的。
其中三唑5-位上的苯环的2-位和5-位优选被甲氧基取代，4-位优选被甲基或一个氯原子取代的式(I)化合物也是优选的。
特别是优选下式所表示的化合物：
Figure A9880717500121
式中R1，R4，X1，X2，X3和X4定义见式(I)；这种化合物的盐或溶剂化物。
在这些化合物中，优选的是其中：是2，6-二甲氧基-4-甲基苯基。
更特别优选的是下式表示的化合物：
Figure A9880717500132
其中的R1和R4定义见式(I)；这种化合物的一种盐或溶剂化物。
最为优选的是下式表示的化合物：
Figure A9880717500133
式中的R1，R4，Y1，Y2和Y3定义见式(I)，X2为一甲基或一氯原子；这种化合物的一种盐或溶剂化物。
本发明还涉及到式(I)化合物的制备方法，包括下式所示的氨基三唑的反应：
Figure A9880717500134
式中R1，X1，X2，X3和X4定义见式(I)。
·或是与一个吲哚羧酸衍生物(下式)的反应，式中R4，Y1，Y2和Y3定义见式(I)。
·或是与一种下式表示的吲哚羧酸衍生物反应：
Figure A9880717500142
式中Y1，Y2和Y3定义见式(I)，R′4为R4的前体基团，在这种情况下，所制得化合物的结构为：式中R1，X1，X2，X3，X4，Y1，Y2和Y3同式(I)，R′4为R4的前体基团，R4定义见式(I)。
以得到式(I)化合物，这种化合物的一种盐或溶剂化物。
通过将R′4转变成R4，中间产物式(I′)化合物转变为式(I)化合物。操作方法按有机化学常规方法进行。
由(7)或氨基三唑得到一些关键的，新型的，可用于制备(I)式所示化合物的中间产物。这种氨基三唑是本发明的一个目的。
原料试剂可以购买或按后面的方法制备。
以下的路线1为式(7)化合物的合成路线。路线2为由式(7)所示氨基三唑出发制备式(I)化合物的合成路线。路线1：式(7)所示的3-氨基三唑的制备
Figure A9880717500151
路线2：3-酰胺基三唑(I)的制备当R4＝-(CH2)nCOOH时，由相应的酯出发得到化合物(I)，由路线2得到这样的酯。当R4＝-(CH2)n-四唑基时，由相应的腈出发得到化合物(I)。这种腈可用下式表示：式中R′4＝-(CH2)n-C≡N，按照文献J.Org.Chem.，1993，58，4139-4141的方法在二丁氧锡存在下通过迭氮三甲基硅烷的作用制得化合物(I)。
由化合物(7)和(8′)出发，按路线2制备式(1′)所示化合物。化合物(8′)的结构式为
Figure A9880717500171
式中R′4＝-(CH2)n-C≡N。
取代的苯甲酸1是可以买到的，也可以按文献报道的适合的方法制备，例如：
1)通过对取代苯定位锂化，然后按路线3用CO2使锂化衍生物羧基化；
                    路线3
Figure A9880717500172
根据取代基X1，X2，X3，X4的性质和/或位置，Z1＝Br或H(N.S.Narasimhan et al.，Indian J.Chem.，1973，11，1192；R.C.Cambie etal.，Austr.J.Chem.，1991，44，1465；T.de  Paulis et al.，J.Med.Chem.，1986，29，61)，或
2)通过对取代苯定位甲酰化，然后按路线4用KMnO4对取代苯甲醛进行氧化：
                    路线4方法见S.B.Matin et al.，J.Med.Chem，1974，17，877。或
3)按路线5和后边的路线6，通过取代苯的Friedel-Crafts酰化反应(C.A.Bartram et al.，J.Chem.，Soc.，1963，4691)或通过酰氧基苯的Fries重排(S.E.Cremer et al.，J.Org.Chem.，1961，26，3653)得到芳香甲基酮，然后按文献(R.Levine et al.，J.Am.Chem.Soc.，1959，72，1642)的方法对其进行卤仿氧化反应。
                 路线5
由取代苯酚衍生物起始制备2-位被甲氧基取代的酸：先在吡啶中使之作用于醋酸酐，然后在AlCl3存在下通过Fries反应得到羟基乙酰苯衍生物，再在碱性介质中与碘甲烷作用，最后通过卤仿反应，过程见路线6，得到最终产物，预期的1′酸：
                 路线6
用经典方法由苯甲酸1制备苯甲酰氯(SOCl2，草酰氯，在惰性溶剂中)，再用后者通过对氨基胍的碳酸氢盐进行酰化，得苯甲酰氨基胍2。见文献E.Hoggarth，J.Chem.Soc.，1950，612。也可以按同一篇文献中的另一方法制备该化合物，见路线7：
                      路线7
Figure A9880717500191
按文献E.Hoggarth，J.Chem.Soc.，1950，612中所述方法，在高沸点溶剂(如二苯醚)中使苯甲酰氨基胍2热环化，得芳基-5-氨基-3-三唑。
按文献M.J.O′Donnell et al.，J.Org.Chem.，1982，47，2663的方法对三唑3的伯胺基以二苯亚胺的形式保护，得N-保护三唑4。
也可以按照路线8，用另外一种方法，即处理三唑3，用二苯基亚胺预先使其先转化成盐酸化物3′，再得到化合物4：
                       路线8
Figure A9880717500192
在相转移条件下用一卤代烷对二苯亚胺基三唑4进行N-烷基化(在一种不互溶的有机溶剂和一种季铵催化剂存在下，在浓强碱水溶液中进行)，生成大量的三唑5，伴有少量三唑6生成。所用强碱可以是NaOH或KOH水溶液，浓度为6M到12M。共溶剂可用甲苯或苯，可以用任何季铵盐，特别优选TBAB(溴化四丁铵)
a)二苯亚胺基三唑4的N-烷基化可以在强碱存在下(如K2CO3或NaH)于非水介质中(如二甲基甲酰胺，四氢呋喃)进行。
b)也可以用另外一种方法，如文献E.Akerblom，Acta Chem.Scand.，1965，19，1142中描述的方法，将烷基化剂加入到醇中，例如乙醇，同时有一种强碱，像NaOH或KOH存在。
很容易分离三唑5和异构体三唑6。分离时根据取代基R1的性质选用硅胶色谱柱或闪蒸色谱法(flash-chromatographie)。
将少量异构体分离出去后，按文献(J.Yaozhong et al.，Tetrahedron，1988，44，5343 ou M.J.O′Donnell et al.，J.Org.Chem.，1982，47，2663)的方法在酸性含水介质(如HCl，1N)中裂解产物5，得1-位上N-烷基取代的氨基-3-三唑(式7)。
式8所示的羧基吲哚可按专利EP 611766的方法制备，见路线9：
                 路线9-1
Figure A9880717500201
按照路线9-2所示的类似方法制备式8′所示的羧基吲哚，其中R′4＝-(CH2)n-C≡N；
                     路线9-2
Figure A9880717500211
吲哚11可以买到，也可按L.Henn et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1984，2189中描述的方法制备，见路线10：
                     路线10
Figure A9880717500212
或者按例如Fischer合成法(V.Prelog et al.，Helv.Chim.Acta.，1948，31，1178)合成，见路线11：
                      路线11
Figure A9880717500221
也可以按Japp-Klingemann合成法(H.Ishii et al.，J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，1989，2407)合成，见路线12：
                      路线12
Figure A9880717500222
上述(I)式化合物还包括这样一些化物：其中的一个或几个氢，碳或卤(尤其是氯或氟)被其放射性同位素所取代，例如被氚或碳-14取代。这样的标记化合物用于研究工作，作为受体的配位体，在一些生物化学试验中用于代谢或药物动力学的研究工作中。
用文献Europ.J.Pharmacol.，1993，232，13-19的方法研究式(I)化合物与受体的结合作用(体外试验)。
按照文献(Ligon MF et al.，Eur.J.Pharmacol.，1993，245，241-245)的技术的改进方法，通过细胞内钙离子[Ca++]；迁移的测定，在表达为人CCK-A受体的3T3细胞中评价了上述化合物对受体CCK-A的激动活性。借助于双激发波长，用Fura-2评价了钙离子[Ca++]i的浓度。经校正后，二波长发射荧光强度比给出[Ca++]i的浓度(Grynkiewiez G.et al.，J.Biol.Chem.，1985，260，3440-3450)。
本发明的这些化合物如同CCK一样部分地或完全地刺激[Ca++]i，因此这些化合物的表现为受体CCK-A的激动剂。
这些化合物对胃排空的激动效果的研究如下：使瑞士albino CDl雌鼠(20～25克)绝对空腹18小时。实验的当天，进一餐碳(每小鼠给食0.3毫升水悬浮液，水中含10％碳粉，5％阿拉伯树胶和1％羧甲基纤维素)前30分钟，通过腹膜内给药(药悬浮于1％羧甲基纤维素或0.6％甲基纤维素水溶液或相应的赋形药)，如果口服给药，则在进餐前一小时服药。5分钟后颈杀小鼠，胃排空定义作幽门括约肌以外肠中碳粉的出现(Europ.J.Pharmacol.，1993，232，13-19)。式(I)化合物同CCK自己一样地部分或完全地阻止胃排空，因此所起作用如同受体CCK的激动剂。某些这样的化合物的DE50值(相当于50％ CCK效果的有效剂量)低于0.1mg/kg(腹膜内给药)。
这些化合物对胆囊收缩的激动作用的研究如下：将雌性小鼠(瑞士albino CD1，20～25g)停食24小时，实验的当天口服这些化合物的悬浮液(其中含1％羧甲基纤维素或0.6％甲基纤维素的悬浮液)或相应的赋形药，服药1小时后颈杀小鼠，摘除胆囊并称重，结果用mg/kg体重表示(Europ.J.Pharmacol.，1993，232，13-19)。式(I)化合物收缩胆囊的作用部分地或完全地与CCK本身一样，因此其表现与受体CCK激动剂相同。某些化合物的DE50值(相当于用CCK时得到的胆囊重量减少量的50％的有效剂量)低于0.1mg/kg(口服)。
因此，作为A型CCK受体的激动剂可用式(I)化合物制备用来治疗某些疾病的药物，这种疾病是需通过全部或部分地对肠促胰酶肽CCK-A受体起到激动作用的刺激来治疗的疾病。特别是式(I)化合物用来制备用于治疗饮食行为引起的肠胃病(胆结石的预防，应激性结肠综合症)，肥胖症，与糖尿病，高血压病理有关的一些疾病的药物。化合物(I)导致一种过饱状态，因而可以用来医治进食紊乱，调节食欲，减少进食量，医治食欲过盛，肥胖症，降低体重。化合物(I)还用于医治在兴奋行为，性行为方面的疾患，医治遗忘症，精神病，特别是精神分裂症，帕金森氏症，运动迟钝障碍等。这种化合物还可以医治某些嗜好方面的毛病，即可以调整消费欲，特别是对糖，对碳水化合物，对酒精或对麻醉品的消费欲，更为普遍的是对能够引起食欲的东西的消费欲。
式(I)化合物的毒性小，其毒性在能够作为药物治疗上述疾患允许的范围之内，用这些化合物，在药理学有效剂量的范围内未观察到任何毒性的显示。因此，这些化合物的毒性允许其作为医用药物。
因此，本发明也涉及到含有有效剂量的本发明中一种化合物，或作为药剂可以接受的这种化合物的盐，或合适的赋形剂的药物组合物。
所述赋形剂是根据药剂的形式和希望的用药方式进行选择的。
在本发明的药物组合物中，上述化合物(I)或其可能的盐的活性成分的给药形式可以是单一用药，也可以是和经典药剂载体的混合物，可以口服，舌下，皮下，肌肉，静脉，局部，气管内，鼻内，皮肤，直肠用药或用作眼药，对动物和人预防或治疗上述的疾患。适当的单一用药形式包括口服形式，如药片，胶囊，粉剂，颗粒和口服溶液或悬浮液，还包括舌下，口腔，气管内和鼻内用药形式，皮下，肌肉，静脉用药形式和直肠用药形式。至于局部应用，可以乳剂，软膏，洗剂或眼药的形式使用本发明的化合物。
要达到理想的预防和治疗效果，每天每千克体重的有效组分剂量在0.01～50mg之间。
和药剂载体结合在一起的每一单一剂量所含有效组分0.5～1000mg，优选1～500mg。对于这种单剂而言，每日可用药1～5次，这样，日剂达0.5～5000mg，优选1～2500mg。
在制成药片形式的固体组合物时，是将基本有效组分与药剂赋形剂混合在一起，这种赋形剂例如明胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石粉，阿拉伯树胶或类似物。可以用蔗糖，一种纤维素行生物或其他适合的物质给药片裹以糖衣，也可以经过处理以使药片延长或推迟其活性，使其连续地释放出预先定量的有效组分。
制成胶囊形式时，是将有效组分与稀释剂混合，再将所得混合物置入软性或硬性胶囊中。
制成糖浆或酏剂，或用作滴剂给药时，可向有效组分中加入甜味剂，最好是无热量甜味剂，加入对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，还可以加入调味剂和适当的着色剂。可以分散于水的粉末或颗粒除有效组分外，还可以含有分散剂或润湿剂，或如聚乙烯基吡咯烷酮那样的悬浮剂，也可以含有甜味剂或矫味剂。通过栓剂进行直肠给药，栓剂中含有可在直肠温度下融化的粘合剂，例如可可油或聚乙二醇。肠胃道外给药用的是水悬浮液，等渗压盐溶液或其他无菌的，可注射的溶液，其中含有符合药理要求的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
还可以做成微胶囊的形式，在这种情况下有时要向有效组分中加入一种或几种载体或添加剂，或加入一些像聚合物或环糊精的基质(块状，长期释放的形式)。
本发明的化合物可以用于治疗或预防因CCK需要治疗而引起的各种疾病。
除式(I)化合物或其作为药剂允许的盐之外，本发明的组合物中还可以含有用于医治上述疾患的一些其他有效组分。
有利的是，本发明的组合物中含有上述式(1.1)，(1.2)或(1.3)所表示的化合物或其适合药剂学要求的盐，溶剂化物或水合物。
             合成中间体的制备
A.各种酸1的制备
2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(化合物A.1)
a)2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲醛
室温下搅拌混合物〔8.5ml  N-甲基甲酰苯胺(0.068mol)，6.3ml三氯氧磷(0.068mol)〕40分钟后，加入17.8g 2，5-二甲氧基甲苯(0.117mol)。于50℃下加热反应混合物6小时。将温度降至20℃后，用100ml浓度为10％的醋酸钠水溶液水解之。用乙醚萃取2次，浓缩。用亚硫酸氢钠水溶液溶解浓缩物，再用二乙醚萃取2次，碱化水相(pH＝12)，得白色晶体，F＝83℃，产率：67％。
b)2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸
将含23.68g(0.132mol)2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲醛的500ml水溶液加热至75℃后，加入含29.3g(0.185mol)高锰酸钾的500ml水溶液。将反应混合物维持75℃两小时。用10％ NaOH溶液调节pH值到10后趁热滤出不溶物。用80ml热水洗涤3次。冷却滤液，滤出形成的沉淀物，40℃下真空干燥，得白色晶体。F＝120℃，产率：71％。
2，5-二甲氧基-4-氯苯甲酸(化合物A.2)
a)(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)甲基酮
于室温下将162.5g AlCl3(1.2mol)加入到21四氯化碳中后，在0℃下滴加82ml乙酰氯(1.2mol)，再加入200g 1，4-二甲氧基-2-氯苯(1.2mol)。在0℃放置反应混合物3.5小时后用700ml水水解。用2M氢氧化钠溶液洗涤有机相后，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用石油醚溶解半结晶残余物，过滤，干燥，最后得白色晶体。F＝96℃，产率：70％。
b)2，5-二甲氧基-4-氯苯甲酸
向800ml水中加入278g KOH(4.96mol)后，于5℃下滴加84ml溴(1.6mol)，室温下放置反应混合物1小时。将所得次溴酸钠水溶液加入到含有107g(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)甲基酮(0.494mol)的1.51 1，4-二氧六环中。20℃下1小时后，加热回流反应混合物1小时。反应结束后，加入100ml亚硫酸氢钠水溶液，然后蒸除溶剂。用6N盐酸溶液酸化残余物后，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩。使残余物在二异丙醚中凝结，最后得白色晶体，F＝160℃，产率：91％。
2，6-二甲氧基-4-甲基苯基苯甲酸(化合物A.3)
将231.6g(1.5mol)3，5-二甲氧基甲苯溶于1升乙醚中后，在室温下滴加1升含有1.6N丁基锂(1.6mol)的己烷溶液。室温下放置反应混合物18小时后，冷却至-30℃。加入1升二乙醚，并在维持-30℃的温度下向反应混合物中通1小时二氧化碳。向体系中加入612M的氢氧化钠溶液。倾倒出水相并用6N盐酸溶液进行酸化，滤出形成的沉淀物，水洗，在40℃下真空干燥，得白色晶体。F＝187℃，产率：88％。
B.取代吲哚及其变异体的合成
5-甲基-1-H-2吲哚羧酸乙酯(化合物B.1)的制备
方法1(Japp-Klingemann法)：
在-5℃，向10.7g(0.1mol)4-甲基苯胺，74ml浓度为12N的盐酸和140ml水组成的混合物中加入含7.2g(0.104mol)亚硝酸钠的40ml水溶液。在-5℃搅拌反应混合物15分钟。加入8.1g醋酸钠中和。向一三口瓶中加入12.33g(0.085mol)α-甲基乙酰乙酸乙酯，80ml乙醇，然后在0℃下加入含4.8g(0.085mol)氢氧化钾的20ml水溶液和100g冰。在0℃下向此反应混合物中滴加事先制备好的重氮鎓溶液，在0℃放置18小时。用50ml乙酸乙酯萃取水相4次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。向所得有机相中加入100ml甲苯和16.3g(0.085mol)一水合对甲苯磺酸。慢慢加热至110℃，维持此温度5小时。冷却后加入饱和碳酸钠溶液，过滤分出不溶物，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶色谱柱色谱分离。洗提液：二氯甲烷/环己烷30/70(v/v)，最后得淡灰褐色晶体。F＝94℃，产率：25％。
4-甲基-1H-2-吲哚羧酸乙酯(化合物B2)的制备
方法2：
第一步：迭氮化物的制备
将9.3g(0.405mol)金属钠分批加入到200ml乙醇中。在-20℃下向所得乙醇钠溶液中滴加由16.2g(0.135mol)邻甲苯甲醛和52.2g(0.405mol)迭氮乙酸乙酯组成的溶液。2小时后，于-10℃下将反应混合物倒入400ml水中。过滤所形成的沉淀物。在40℃下真空干燥18小时后得白色晶体，F＝55℃，产率：78％。
第二步：迭氮化物的环化
将上步所得19.5g(0.844mol)迭氯化物分批加入到100ml加热到140℃的二甲苯中，加入完毕后维持140℃反应混合物放置1小时。浓缩二甲苯并将残余物溶于异丙醚，过滤，40℃下真空干燥18小时，最后得白色晶体产物，F＝141℃，产率：62％。
Fischer法制备5-乙基-1H-2-吲哚羧酸(化合物B.3)
方法3：
第一步：4-乙基苯肼盐酸化物
向24.2g(0.2mol)4-乙基苯胺中加入150ml水和160ml浓度为12N的盐酸。将此混合物冷却至0℃后滴加14g(0.2mol)亚硝酸钠在140ml水中形成的溶液。维持0℃ 1小时后，降至于-10℃，向反应混合物中加入由112g(0.496mol)二水合氯化亚锡和90ml 12N盐酸组成的溶液。在-10℃维持1.5小时后过滤反应混合物，得褐色固体，F＝198℃，产率：95％。
第二步：2-[2-(4-乙基苯基)亚肼基]丙酸乙酯
向上面制备好的34.5g(0.2mol)4-乙基苯肼盐酸化物在500ml乙醇中的悬浮液中加入23ml(0.2mol)丙酮酸乙酯，加热回流此反应混合物3.5小时。然后将温度降至20℃。蒸除乙醇。用戊烷洗涤固体残余物，于40℃下真空干燥后得一无色液体。产率94％。
第三步：5-乙基-1H-2-吲哚羧酸乙酯
向44g(0.188mol)上面制备的腙在300ml甲苯中的悬浮液中，在回流的条件下分批在7小时内加入19g(0.1mol)一水合对甲苯磺酸。将温度降至20℃，滤出不溶物，用甲苯洗涤。用饱和碳酸钾水溶液洗涤滤液；倾析出滤液后用无水硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶色谱柱纯化残余物，洗提液：二氯甲烷/环己烷5/5(v/v)，最后得淡灰色结晶，F＝94℃，产率：51％。
第四步：5-乙基-1H-2-吲哚羧酸
向150ml 1，4-二氧六环中加入15.8g(0.073mol)第三步制备的5-乙基-2-吲哚羧酸乙酯，再加入45ml 2M的氢氧化钠(0.09mol)水溶液。此反应混合物在室温下放置48小时。蒸除1，4-二氧六环后向残余物中加入浓度为6N的盐酸溶液，过滤所形成的沉淀，在60℃下真空干燥后得白色晶体形式的5-乙基-1H-2-吲哚羧酸。F＝184℃，产率：92％。
       N-烷基1H-2-吲哚羧酸的制备
5-乙基-1-(甲氧羰基甲基)-1H-2-吲哚羧酸(化合物B.4)
第一步：5-乙基-1H-2-吲哚羧酸苄酯
向70ml二甲基甲酰胺中逐步加入12.7g(0.067mol)5-乙基-1H-2-吲哚羧酸和10ml 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.067mol)。在0℃下放置反应混物40分钟后，滴加10.6ml苄基溴(0.089mol)。室温下反应18小时后，将反应混合物倒入300ml水中，过滤生成的沉淀物，水洗，再在50℃下真空干燥18小时得黄色晶体，F＝99℃，产率90％。
第二步：5-乙基-1-(甲氧羰基甲基)-1H-2-吲哚羧酸苄酯
向1.5g(0.031mol)氢化钠在油中配制成50％的悬浮液中加入75ml二甲基甲酰胺，然后分批加入第一步制备的7.9g(0.0283mol)5-乙基-1H-2-吲哚羧酸苄酯，维持在0℃，40分钟后滴加3.5ml(0.0315mol)溴乙酸甲酯，反应混合物在20℃下放置2小时。加入300ml乙酸乙酯，用2×300ml水洗涤后倒出、用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩。最后得9.5g无色油状物，产率95％。
第三步：5-乙基-1-(甲氧羰基甲基)-1H-2-吲哚羧酸
向第二步制得的9.5g(0.0269mol)5-乙基-1-(甲氧羰基甲基)-1H-2-吲哚羧酸苄酯在150ml乙醇的溶液中，加入2.5g Pd/C(10％)，再加入40ml环己烯(0.395mol)。在70℃下加热此反应混合物2小时后，降温至20℃。过滤反应混合物(在滑石上)，蒸干滤液，在40℃下真空干燥残余物18小时，最后得淡灰色晶体。F＝181℃，产率：90％。
由适当合成中间体出发，按上述合成方法制备化合物B5～B70，见表一。
表I
Figure A9880717500301
  样品编号     Y1     Y2     Y3     R4   熔点；℃
    B5     5-C2H5     H     H     -(CH2)2CO2CH3     128
    B6     5-C2H5     H     H     -(CH2)3CO2C2H5     94
    B7     5-C2H5     H     H     -(CH2)4CO2C2H5     huile
    B8     4-CH3     5-CH3     H     -CH2CO2CH3     208
    B9     4-CH3     5-CH3     H     -(CH2)2CO2CH3     170
    B10     4-CH3     5-CH3     H     -(CH2)3CO2C2H5     163
    B11     5-C2H5     H     H     -(CH2)5CO2C2H5     huile
    B12     5-Cl     H     H     -CH2CO2CH3     207
    B13     5-Cl     H     H     -(CH2)2CO2CH3     175
    B14     5-Cl     H     H     -(CH2)3CO2C2H5     152
    B15     5-Cl     H     H     -(CH2)4CO2C2H5     99
    B16     5-Cl     H     H     -(CH2)5CO2C2H5     93
    B17     5-CH3     H     H     -CH2CO2CH3     211
    B18     5-CH3     H     H     -(CH2)2CO2CH3     174
    B19     5-CH3     H     H     -(CH2)3CO2C2H5     146
    B20     5-CH3     H     H     -(CH2)4CO2C2H5     186
    B21     5-CH3     H     H     -(CH2)5CO2C2H5     91
                      表I(续1)
  样品编号   Y1     Y2     Y3     R4   熔点；℃
    B22   4-OCH3     5-CH3     6-OCH3     -CH2CO2CH3     220
    B23   4-OCH3     5-CH3     6-OCH3     -CH2CH2CO2CH3     200
    B24   4-OCH3     5-CH3     6-OCH3     -(CH2)3CO2C2H5     134
    B25   5-OCH3     H     H     -CH2CO2CH3     195
    B26   5-OCH3     H     H     -(CH2)2CO2CH3     157
    B27   5-OCH3     H     H     -(CH2)3CO2C2H5     119
    B28   5-OCH3     H     H     -(CH2)4CO2C2H5     87
    B29   5-OCH3     H     H     -(CH2)5CO2C2H5     70
    B30   5-CH3     H     H     -CH3     230
    B31   5-CH3     H     H     -CH2CH3     206
    B32   5-CH3     H     H     -CH2CH2OCH3     158
    B33   5-OCH3     H     H     -CH2CH2OCH3     170
    B34   4-CH3     H     H     -CH2CO2CH3     206
    B35   4-CH3     H     H     -(CH2)2CO2CH3     118
    B36   5-OC2H5     H     H     -CH2CO2CH3     186
    B37   5-OC2H5     H     H     -(CH2)2CO2CH3     158
    B38   5-OC2H5     H     H     -(CH2)3CO2C2H5     131
    B39   4-OCH3     6-OCH3     H     -CH2COOCH3     195
    B40   4-OCH3     6-OCH3     H     -(CH2)2COOCH3     191
    B41   4-OCH3     6-OCH3     H     -(CH2)3COOC2H5     154
    B42   4-OCH3     5-CH3     6-OCH3     -(CH2)3CO2C2H5     132
    B43   5-Cl     H     H     -CH3     248
                                   表I(续2)
  样品编号     Y1     Y2   Y3     R4  熔点；℃
    B44     5-CH3     H   7-CH3     -CH2CO2CH3     209
    B45     5-CH3     H   7-CH3     -(CH2)2CO2CH3     -
    B46     5-CH3     H   7-CH3     -(CH2)3CO2C2H5     183
    B47     5-Cl     H   H     -(CH2)2OCH3     162
    B48     4-CH3     5-CH3   6-OCH3     -CH2CO2CH3     185
    B49     4-CH3     5-CH3   6-OCH3     -CH2CH2CO2CH3     197
    B50     4-CH3     5-CH3   6-OCH3     -(CH2)3COOC2H5     143
    B51     4-CH3     H   7-CH3     -CH2COOCH3     118
    B52     4-CH3     H   7-CH3     -(CH2)3COOC2H5     108
    B53     5-OCH3     H   7-CH3     -CH2COOCH3     215
    B54     4-CH3     6-CH3   H     -CH2COOCH3     112
    B55     4-CH3     6-CH3   H     -(CH2)3COOC2H5     152
    B56     6-C2H5     H   H     -CH2COOCH3     158
    B57     6-C2H5     H   H     -(CH2)3COOC2H5     142
    B58     5-OCH3     H   7-CH3     -(CH2)3COOC2H5     Huile
    B59     6-C2H5     H   H     -(CH2)2COOCH3     166
    B60     5-Cl     H   7-CH3     -CH2COOCH3     209
    B61     5-OCH3     H   7-OCH3     -CH2COOCH3     186
    B62     5-OCH3     H   7-OCH3     -(CH2)3COOC2H5     138
    B63     5-OCH3     6-OCH3   H     -CH2COOCH3     202
    B64     5-F     H   7-CH3     -CH2COOCH3     242
    B65     5-F     H   7-CH3     -(CH2)3COOC2H5     142
                                   表I(续3)
  样品编号   Y1   Y2   Y3           R4 熔点；℃
    B66   5-Cl   H   7-CH3     -(CH2)3COOC2H5   181
    B67   5-OCH3   6-OCH3   H     -(CH2)2COOCH3   166
    B68   5-OCH3   6-OCH3   H     -(CH2)3COOC2H5   Huile
    B69   5-CH3   7-Cl   H     -CH2COOCH3   210
    B70   4-CH3   6-OCH3   7-CH3     -CH2COOCH3   211
4，5-二甲基-1-(3-氰基丙基)-1H-2-吲哚羧酸(化合物B71)
第一步：4，5-二甲基-1-(3-氰基丙基)-1H-2-吲哚羧酸乙酯
向1.92g(0.040mol)氢化钠在油中浓度为50％的悬浮液中加入75ml二甲基甲酰胺后，分批加入7.9g(0.0363mol)4，5-二甲基-1H-2-吲哚羧酸乙酯。于0℃下搅拌40分钟后，滴加4.0ml(0.040mol)4-溴代丁腈，反应混合物在20℃下保持2小时。加入300ml乙酸乙酯，用300ml水洗涤2次。倾析，并用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩。最后得9.8g无色油状物。产率：95％。
第二步：4，5-二甲基-1-(3-氰基丙基)-1H-2-吲哚羧酸
向150ml 1，4-二氧六环中加入9.8g(0.0345mol)4，5-二甲基-1-(3-氰基丙基)-1H-2-吲哚羧酸乙酯，再加入25ml浓度为2M的氢氧化钠溶液(0.05mol)。此反应混合物在室温下放置48小时。蒸除1，4-二氧六环后，向残余物中加入适量浓度为6M的盐酸。滤出形成之沉淀物。60℃下减压干燥。最后得白色晶体形式4，5-二甲基-1-(3-氰基丙基)-1H-2-吲哚羧酸。F＝175℃，产率92％。
用同样方法制备化合物B72-B75，见表-(A)。
        表I(A)
Figure A9880717500341
  样品编号   Y1   Y2   Y3        R′4   熔点；℃
B72 5-C2H5 H H    -(CH2)3-C≡N 137
B73 5-C2H5 H H    -CH2-C≡N 229
B74 5-OCH3 H H    -CH2-C≡N 190
B75 5-CH3 6-CH3 7-OCH3    -(CH2)3-C≡N 181
C.苯甲酰氨基胍衍生物的制备
2，6-二甲氧基-4-甲基苯甲酰氨基胍的制备(化合物C.1)
向353g(1.8mol)2，6-二甲氧基-4-甲基苯甲酸在1.5升甲苯中的悬浮液中加入1ml二甲基甲酰胺，然后滴加190ml草酰氯(2.16mol)。此反应混合物在室温下放置2小时后蒸干，在±5℃下，将结晶残余物分批加入到293.8g氨基胍碳酸氢盐(2.16mol)在2.5升吡啶中的悬浮液中。在20℃下放置18小时。蒸干反应混合物，而后向残余物中加入1升浓度为2M的氢氧化钠溶液。滤出沉淀物，用少量水冲洗，然后在60℃下真空干燥，最后得结晶残余物。F＝222℃，产率81％。
D.3-氨基三唑衍生物的制备
3-氨基-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1，2，4三唑(化合物D.1)
向230g(0.91mol)2，6-二甲氧基-4-甲基苯甲酰氨基胍中加入2升二苯醚，然后加热反应混合物到220℃，维持5分钟后降温至80℃，而后滤出沉淀物，用二异丙醚冲洗，在60℃下真空干燥后得结晶产物。F＝286℃，产率93％。
用适当原料，按照这个制备方法同样合成出化合物D2～D11(见表二)
               表II
Figure A9880717500351
 样品编号     X1     X2     X3     X4 熔点；℃
    D2     2-OCH3     4-OCH3     6-OCH3     H     297
    D3     2-OCH3     4-OCH3     5-OCH3     H     240
    D4     2-OCH3     4-CH3     5-OCH3     H     246
    D5     2-OCH3     4-Cl     5-OCH3     H     262
    D6     2-OCH3     4-CH3     6-CH3     H     266
    D7     2-OCH3     4-OCH3     5-CH3     H     248
    D8     2-OCH3     4-CH3     5-CH3     H     286
    D9     2-OCH3     3-Cl     6-OCH3     H     215
    D10     2-OCH3     3-CH3     6-OCH3     H     236
    D11     2-OCH3     4-CH3     5-CH3     6-OCH3     237
E.二苯亚氨基衍生物的制备
N-[3-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]-N-二苯亚甲基胺(化合物E.1)
在通入氩气流的条件下，将由105g(0.45mol)3-氨基-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1，2，4-三唑、200ml二甲苯和150g(0.9mol)二苯酮亚胺组成的悬浮液加热到140℃ 48小时。然后降温至80℃，将反应混合物倒入41异丙醚中，过滤形成的沉淀物，用二异丙醚冲洗后，在50℃下干燥18小时。产物熔点F＝126℃，产率：90％。
               表III
Figure A9880717500361
 样品编号     X1     X2     X3     X4  熔点；℃
    E2     2-OCH3     4-OCH3     6-OCH3     H     143
    E3     2-OCH3     4-OCH3     5-OCH3     H     235
    E4     2-OCH3     4-CH3     5-OCH3     H     228
    E5     2-OCH3     4-Cl     5-OCH3     H     236
    E6     2-OCH3     4-CH3     6-CH3     H     171
    E7     2-OCH3     4-CH3     5-CH3     H     240
    E8     2-OCH3     3-Cl     6-OCH3     H     152
    E9     2-OCH3     3-CH3     6-OCH3     H     169
    E10     2-OCH3     4-CH3     5-CH3     6-OCH3     110
F.1-取代-3-氨基三唑的制备
1-(2-环己基乙基)-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(化合物F.1)的制备
a)三唑的N-烷基化
向400ml甲苯中逐步加入300ml氢氧化钠6N水溶液，24g(0.06mol)N-[3-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]-N-二苯亚甲基胺和2.7g溴化四丁铵。向加热至70℃的反应混合物中滴加17g(0.09mol)2-溴乙基环己烷。维持80℃反应2小时。倾析出有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干，用硅胶色谱柱纯化产物，洗提液：甲苯/乙酸乙酯90/10(v/v)。得21.4g无色油状产物，产率70％。
b)二苯基亚胺官能团的水解
向10.3g(0.02mol)N-[1-(2-环己基乙基)-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-N-二苯亚甲基胺在200ml甲醇中的溶液中加入100ml浓度为1N的盐酸，室温下此反应混合物放置18小时，而后蒸干。将所得油状物倒入二乙醚中使产物沉淀出来，过滤，于40℃下真空干燥。最后所得产物的熔点F＝136℃(盐酸化物)，产率：90％。表IV
Figure A9880717500382
表IV(续1)
Figure A9880717500391
表IV(续2)
Figure A9880717500401
                表IV(续3)
Figure A9880717500411
用同样的方法，以化合物E10为原料制备1-(2-环己基乙基)-5-(2，6-二甲氧基-4，5-二甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(化合物F38)，熔点F＝180℃。
G.用非取代吲哚衍生物制备氨基三唑衍生物
N-[1-(2-氯苄基)-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-5-氯-1H-2-吲哚甲酰胺(化合物G.1)
向1ml(0.013mol)吡啶在30ml二氯甲烷中的溶液中，在0℃下加入0.2ml亚硫酰二氯(0.0028mol)，维持0℃15分钟后，加入500mg(0.0025mol)5-氯吲哚羧酸。反应混合物在0℃下放置30分钟。向生成的酰氯中加入0.91g(0.0028mol)1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺的盐酸化物，并在20℃下放置18小时。
用浓度为1M的氢氧化钠溶液洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥有机相，蒸干。用硅胶色谱柱纯化，洗提液：二氯甲烷/甲醇95/5(v/v)。最后得0.98g结晶产物，熔点F＝262℃，产率：73％。表V
Figure A9880717500421
Figure A9880717500422
表V(续1)
Figure A9880717500431
表V(续2)
Figure A9880717500441
H.用N-取代吲哚制备氨基三唑衍生物
           实施例1
2-[2-({[1-(2-环己基乙基)-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}羰基)-5-乙基-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯
向15ml二氯甲烷中逐步加入1ml吡啶(0.013mol)和0.21ml亚硫酰二氯(0.0029mol)。在0℃下15分钟后加入0.627g(0.0024mol)5-乙基-1-甲氧羰基甲基-1H-2-吲哚羧酸，再加入0.9g 1-(2-环己基乙基)-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺的盐酸化物。此反应混合物室温下放置18小时，然后酸洗，再碱洗。用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩。用硅胶色谱柱纯化油状残余物，洗提液：二氯甲烷/甲醇98.5/1.5(v/v)。最后得白色粉末，熔点F＝191℃，产率87％。
               实施例2
2-[2-({[1-(环己基乙基)-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}羰基)-5-乙基-1H-吲哚-1-基]乙酸
向实例1制备的530mg(0.0009mol)2-[2-({[1-(2-环己基乙基)-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}羰基)-5-乙基-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯在50ml甲醇中的溶液中加入1.8ml(0.0018mol)浓度为1N的氢氧化钠溶液。室温放置18小时后将反应混合物蒸干。向残余物中加入乙酸乙酯和浓度为0.5N的盐酸。分出有机相，并用无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶色谱柱纯化残余物，洗提液：二氯甲烷/甲醇92/8(v/v)，最后得白色晶体。熔点F＝198℃，产率：91％。
按上述实施例1和2的过程，以同样的方法，用适当的中间体为原料制备实例3～511的化合物(见表六和表七)。表VI
Figure A9880717500461
Figure A9880717500462
表VI(续1)
Figure A9880717500471
表VI(续2)表VI(续3)表VI(续4)表VI(续5)
Figure A9880717500511
表VI(续6)
Figure A9880717500521
表VI(续7)
Figure A9880717500531
表VI(续8)
Figure A9880717500541
表VI(续9)表VI(续10)表VI(续11)表VI(续12)表VII
Figure A9880717500592
表VII(续1)表VII(续2)
Figure A9880717500611
表VII(续3)
Figure A9880717500621
表VII(续4)表VII(续5)表VII(续6)表VII(续7)
Figure A9880717500661
表VII(续8)
Figure A9880717500671
表VII(续9)
Figure A9880717500681
表VII(续10)
Figure A9880717500691
表VII(续11)表VII(续12)
Figure A9880717500711
表VII(续13)
Figure A9880717500721
表VII(续14)
Figure A9880717500731
表VII(续15)
Figure A9880717500741
表VII(续16)
Figure A9880717500751
表VII(续17)表VII(续18)
Figure A9880717500771
表VII(续19)
Figure A9880717500781
表VII(续20)
Figure A9880717500791
表VII(续21)表VII(续22)表VII(续23)表VII(续24)表VII(续25)
Figure A9880717500841
表VII(续26)表VII(续27)表VII(续28)
Figure A9880717500871
表VII(续29)表VII(续30)
Figure A9880717500891
表VII(续31)
Figure A9880717500901
表VII(续32)
Figure A9880717500911
表VII(续33)
Figure A9880717500921
表VII(续34)
Figure A9880717500931
表VII(续35)表VII(续36)
Figure A9880717500951
表VII(续37)
Figure A9880717500961
表VII(续38)表VII(续39)
Figure A9880717500981
表VII(续40)表VII(续41)表VII(续42)
Figure A9880717501011
表VII(续43)
Figure A9880717501021
表VII(续44)
Figure A9880717501031
表VII(续45)
Figure A9880717501041
表VII(续46)表VII(续47)
Figure A9880717501061
表VII(续48)表VII(续49)表VII(续50)
Figure A9880717501091
表VII(续51)
Figure A9880717501101
表VII(续52)表VII(续53)
Figure A9880717501121
表VII(续54)表VII(续55)
Figure A9880717501141
表VII(续56)
Figure A9880717501151
表VII(续57)
Figure A9880717501161
表VII(续58)表VII(续59)
Figure A9880717501181
表VII(续60)表VII(续61)
Figure A9880717501201
表VII(续62)
Figure A9880717501211
表VII(续63)
Figure A9880717501221
表VII(续64)
Figure A9880717501231
表VII(续65)
Figure A9880717501241
表VII(续66)表VII(续67)
Figure A9880717501261
表VII(续68)
Figure A9880717501271
表VII(续69)
实施例512：N2-[5-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-1-(2-环己基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-4，5-二甲基-1-[3-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)丙基]-1H-2-吲哚甲酰胺
第一步：4-[2-({[1-(2-环己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}羰基)-4，5-二甲基-1H-1-吲哚基]丁腈
将1ml吡啶(0.013mol)和0.21mol亚硫酰二氯(0.0029mol)加入到15ml二氯甲烷中，在0℃维持15分钟后加入0.615g(0.0024mol)4，5-二甲基-1-(3-氰基丙基)-1H-2-吲哚羧酸，再加入0.9g 1-(2-环己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸化物。在室温下反应混合物放置18小时后，先酸洗，再碱洗。用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩。用硅胶色谱柱纯化浓缩后得到油状残余物。洗提液：二氯甲烷/甲醇，98.5/1.5(v/v)。产物为白色粉末，F＝178℃，产率87％。
第二步：N2-[5-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-1-(2-环己基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-4，5-二甲基-1-[3-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)丙基]-1H-2-吲哚甲酰胺
向0.720g(0.0012mol)4-[2-({[1-(2-环己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}羰基)-4，5-二甲基-1H-1-吲哚基]丁腈在15ml四氢呋喃中的溶液中加入0.5ml迭氮三甲基硅烷，0.030g二丁氧锡。加热回流18小时后使反应混合物降至室温。减压除去四氢呋喃。用硅胶色谱柱纯化残余物。洗提液：二氯甲烷/甲醇，95/5(v/v)。产物为一白色固体，F＝233℃，产率78％。
实施例512的制备方法同时适用于实施例303，304，316，317，356，357，361，362，363，368，369，392，394，395，430，431和432。
这些化合物的钾盐和钠盐的制备：在乙腈溶液中，室温下加入等当量碱，而后减压蒸除溶剂，最后干燥。

Claims (16)

1.下式所示化合物或其盐或溶剂化物其中：
-R1为一个(C2～C6)烷基；或是一个-(CH2)n-G基，其中n＝0～5，G为一(C3～C13)的单环或多环非芳族烃基，有时被一个或几个(C1～C3)烷基取代；或是一个苯基(C1～C3)烷基，其中苯基可以一次或几次被卤原子，(C1～C3)烷基或(C1～C3)烷氧基取代；一个-(CH2)nNR2R3基，其中n为1～6的整数，R2和R3相同或不同，表示(C1～C3)烷基或和与相连结的氮原子构成吗啉代、哌啶子基，吡咯烷基或哌嗪基。
-X1，X2，X3或X4各自独立地表示一个氢原子，卤原子，一个(C1～C6)烷基，一个(C1～C3)烷氧基或一个三氟甲基，不过，X1，X2，X3和X4中只有一个可以是氢原子。
-R4表示一个氢原子，一个-(CH2)nCOOR5基团，其中的n值如上所述，R5为一个氢原子，一个(C1～C6)烷基，或是一个(C6～C10)芳基-(C1～C6)烷基；一个(C1～C6)烷基；一个-(CH2)nOR5基或一个-(CH2)nNR2R3基，其中的n，R2，R3和R5同前所述；一个-(CH2)n-四唑基，其中的n同前所述；R4也可以是碱金属或碱土金属的盐形式的这些基团中的一种；
-Y1，Y2和Y3各自独立地表示氢原子，卤原子，(C1～C3)烷基，(C1～C3)烷氧基，硝基，氰基，(C1～C6)酰氨基，氨基甲酰基，三氟甲基，COOR6基，其中R6为氢原子或(C1～C3)烷基。
2.权利要求1的式(I)化合物或其盐或溶剂化物，其中R1，R4，X1，X2，X3和X4的意义同权利要求1，Y1，Y2和Y3表示氢原子。
3.权利要求1的式(I)化合物或其盐或溶剂化物，其中R1和R4同权利要求1所述，Y1，Y2和Y3表示氢原子，
Figure A9880717500031
表示2，6-二甲氧基-4-甲基苯基。
4.权利要求1的式(I)化合物或其盐或溶剂化物，其中的R1，R4，Y1，Y2和Y3同权利要求1所述，表示2，6-二甲氧基-4-甲基苯基。
5.权利要求1的式(I)化合物或其盐或溶剂化物，其中R1，R4，Y1，Y2和Y3同权利要求1所述，而
Figure A9880717500033
表示
Figure A9880717500034
X2为一个甲基或一个氯原子。
6.下式表示的化合物：
Figure A9880717500035
其中R1，X1，X2，X3和X4同权利要求1对式(I)所述。
7.权利要求1～5中任何一项的式(I)化合物或其盐或溶剂化物的制备方法，包括使下式表示的氨基三唑
Figure A9880717500041
与式(8)
Figure A9880717500042
所示的吲哚羧酸衍生物的反应步骤，其中式7中的R1，X1，X2和X4以及式8中的R4，Y1，Y2和Y3同权利要求1对式(I)所述。
8.权利要求1～5中任何一项的式(I)化合物的制备方法，其中包括下式所示的氨基三唑
Figure A9880717500043
*或与式(8)
Figure A9880717500044
所示的吲哚羧酸衍生物的反应；*或与式(8′)所示的吲哚羧酸衍生物的反应；其中式7中的R1，X1，X2，X3和X4，式(8)中的R4，Y1，Y2和Y3，以及式(8′)中的Y1，Y2和Y3同前边对式(I)所述，式(8′)中的R′4是R4的前体基团，用于制备下式表示的中间产物：其中R1，X1，X2，X3，X4，Y1，Y2和Y3同对式(I)所述，R′4是R4的前体基团，R4同对式(I)所述。
9.含有权利要求1的作为活性成分的式(I)所示化合物或其可药用盐的药物组合物。
10.含有权利要求2的作为活性成分的化合物或其可药用盐的药物组合物。
11.含有权利要求3的作为活性成分的化合物或其可药用盐的药物组合物。
12.含有权利要求4的作为活性成分的化合物或其可药用盐的药物组合物。
13.含有权利要求5的作为活性成分的化合物或其可药用盐的药物组合物。
14.权利要求1～5中任何一项的化合物在制备用于治疗饮食过量和肥胖症，以及降低食量中的药物中的应用。
15.权利要求1～5中任何一项的化合物在制备用于治疗迟钝性运动障碍的药物中的应用。
16.权利要求1～5中任何一项的化合物在制备用于治疗肠胃疾病的药物中的应用。
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