CZ400699A3 - N-triazolyl-2-indolkarboxamidy a jejich použití jako agonizujících činidel receptorů CCK-A - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů triazolu, způsobu jejich přípravy a léčiv, které je obsahují. Vynález se zejména týká nových nepeptidových sloučenin, které vykazují afinitu k receptorům cholecystokininu (CCK).

Dosavadní stav techniky

CCK je peptid, který se v odezvu na uraveni potravy vyrucuge v periferní úrovni zúčastňuje se na regulaci (Crawlev Jn.

Peptides, cecnycn cravicicn procesu 1994, 15(4),731-735).

Choiecystokinin byl později identifikován v mozku a mohl by být nejhojnějším neuropeptidem působícím jako neuromcduláfor mozkových funkcí mechanismem stimulace torů typu CCK-B (Crawley u.N.

centrální kol., Peptidy, 1994,

15(4),731-735). V centrální nervové soustavě choiecystokinin v interakci s neuronálním přenosem mediovaným dopaminem (Crawley J.N. a kol., ISIS Atlas of Sci., Pharmac.,i 988, 84-90). Choiecystokinin se rovněž uplatňuje v mechanismech zahrnujících acetylchclin, gaba i-aminomáseiná), serotonín, opioidy, somatostatin ku P, jakož i v iontových kanálcích.

(kyseí vyvolává fyziologické odezvy, c n cle c y s c. o ,< i η i n u mezi které patří palpetralni ptoza, nypotermie, hyperglykemie a katalepsie, jakož i modifikace chování, mezi které patří snížení lokomoční schopnosti, omezená schopnost explorace, analgesie, modifikace schopnosti učení a modifikace sexuálního chování a stavu sytosti.

• · • ·

Cholecystokinin realizuje svojí biologickou aktivitu prostřednictvím alespoň dvou typů receptorů, kterými jsou receptory CCK-A lokalizované hlavně v periferní úrovni a receptory CCK-B přítomné převážně v mozkové kůře. Receptory CCK-A periferního typu jsou také přítomny v určitých zónách centrální nervové soustavy, mezi které patří oblast postřena, jádro solitárního traktu a interpedonkulární jádro (Moran T.H. a kol., Brain Research, 1986, 362, 175-179; Hill D.R. a kol., J.Neurosci, 1990, 10, 1070-1081; přičemž se zde nicméně vyskytují specifické rozdíly (Hill D.R. a kol·., J.Neurosci, 1990, 10, 1070-1081); Mailleux P.

a kol.	, Neurosci Lett.	,1990,	177,	243-247;	Barrett	R.W.	a
KOl . f	Mol. Pharmacol,	1989,	36,	285-290;	Mercer	J.G.	a
kol. ,	Neurosci Lett.,	1992,	137,	229-231;	Moran	T.H.	a

kol., Trends in Pharmacol. Sci. , 1991, 12, 232-236) .

zpomaluj e kol., Brain zažívacího

V periferní úrovni cholecystokinin prostřednictvím receptorů CCK-A (Moran T.H. a Research, 1986, 362, 175-179) vyprazdňování traktu, moduluje intestinální motílitu, zvyšuje vylučováni žluči, a reguluje pankreatickou sekreci (Mc.Hugh P.R. a kol., Fed.Proc., 1986, 45, 1384-1390; Pendleton R.G. a kol., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1987, 241, 110-116).

Cholecystokinin by mohl v některých případech působit na arteriální tlak a ovlivňovat imunitní systémy.

Úloha cholecystokininu při signalizování sytosti je podporována skutečností, že koncentrace cholecystokininu v plasmě, které jsou závislé na složení jídla (vysoké koncentrace proteinů nebo lipidů), jsou po jídle vyšší než koncentrace cholecystokininu v plasmě před jídlem (Izzo

R.S. a kol., ReguliPept., 1984, 9, 21-34; Pfeiffer A a kol., Eur.J.Clin.Invest., 1993, 23, 57-62; Lieverse R.J. Gut, 1994, 35, 501) . U osob trpících bulimií dochází ke sníženi vylučování cholecystokininu indukovaného příjmem potravy (Geraciotti T.D. Jr. a kol., N.Engl.J.Med., 1988,

319, 683-688; Devlin M.J. a kol., Am.'J. Clin . Nutr ., 1997 , 65, • ·

114-120), a ke cerebrospinální Am.J.Psychiatry, snížení koncentrace cholecystokininu v tekutině (Lydiard R.B. a kol.,

1993, 150, 1099-1101). V lymfocytech T, což je oblast buňky schopná indikovat centrální neuronální sekrece, jsou bazální koncentrace cholecystokininu významně nižší u pacientu trpících diagnózou Bulimia nervosa

F. a kol., Psychiatry Research, 1995, 37, (Brambilla 51-56) .

Léčení trypsinu), inhibitory endogenního (například která

L-fenylalaninem nebo zvyšují sekreci cholecystokininu, vyvolávají omezení potřeby přijímání potravy u některých druhů živočichů včetně lidí (Hill A.J. a kol., Physiol. Behav. 1990, 48, 241-246+ Ballinger A.B. a kol., Metabolism 1994, 43, 735-738). Stejně tak podání exogenního cholecystokininu snižuje potřebu příjmu potravy u četných živočišných druhů včetně člověka (Ceawiey J.N. a kol., Peptidy 994, 15, 731-755).

Uvedená inhibice příjmu cholecystokininu je mediována skutečnosti, devazepid, který antagonizujícím činidlem receptorů potravy receptorem je

CCK-A, působením CCK-A. Ve selektivním inhibuj e anorexigenní účinek CCK, zatímco selektivní agonizující činidla uvedených receptorů naopak inhibují potravy (Asin K.E. a kol., Pharmacol.Biochei 42, 699-704; Elliot R.L.

J.Med.Chem.1994,37,309-313; Elliott R.L J.Med.Chem. , 1994, 37, 1562-1568). Kromě toho krysy Oleft, které neexprirauní receptory CCK-A, jsou necitlivé vůči anorexigennímu účinku cholecystokininu (Miyasaka K. a kol.,1994, 180, 143-146).

Vzhledem k výše uvedeným, důkazům svědčícím ve prospěch klíčové role cholecystokininu při periferní signalizaci sytosti se jeví použitelnost agonizujících a antagonizujících činidel cholecystokininu jako léčiv při léčení některých poruch zažívání, obezity a diabetes jako

)třebu	příjmu
Behav.	1992,
a	kol.,
a	kol. ,
krysy	Oleft,

« ·

1996,12(4),275-284), (Bednař I. a kol., pozdní dyskineze

Prog.

(3), Stejně neoddiskutovatelná. Agonizující činidlo receptoru cholecystokininu může být také terapeuticky použito při léčení poruch emočního, sexuálního a amnezního chování (Itoh S. a kol., Drug. Develop. Res., 1990, 21, 257-276), schizofrenie, psychóz (Crawley J.N. a kol., Isis Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90 et Crawley J.N.,Trends in

Pharmacol.Sci.,1991, 12, 232-265), Parkinsonovy choroby

Biogenic Amine, (Nishikawa T.

Neuropsychopharmacol.Biol.Psych., 1988, 12, 803-812; Kampen

J.V. a kol., Eur. J. Pharmacol., 1996, 298, 7-15) a různých poruch gastrointestinální sféry (Drugs of the Future, 1992,17(3), 197-206) .

Agonizující činidla receptoru CCK-A cholecystokoninu * jsou popsána v odborné literatuře. Tak například některé produkty s těmito vlastnostmi jsou popsány v patentových dokumentech EP 383690, WO90/06937, WO95/28419, WO96/11701 a WO96/11940.

Většina agonizujících činidel receptorů CCK-A, které byly až dosud popsány, má peptidový charakter. Takto je FPL 14294, odvozený od CCK-7, silným agonizujícím činidlem CCK-A., které je nesektivní vůči receptorům CCK-B. Tento derivát má silnou inhibiční schopnost vůči potřebě přijímat potravu u krysy a psa v případě intranasálního podání (Simmons R.D. a kol., Pharmacol.Biochem. Behav., 1994,

01-708; Kaiser E.F. a kol., Faseb, 1991, 5, A864).

tak bylo prokázáno, že A-71623, který je tetrapeptidovým selektivním agonizujícím činidlem receptorů CCK-A, je účinný v modelech anorexie v průběhu časové periody 11 dnů váze vzhledem kynomologních způsobuje výrazné snížení přibývání na ke kontrolní skupině opic (Asin K.E.

Pharmacol.Biochem.Behav.,1992, 42, 699-704) strukturní analoga produktu A 71623, která hlodavců a a kol., Rovněž tak mají dobrou účinnost selektivitu vůči receptorům CCK-A, vykazují • · výraznou anorexigenní účinnost u krys (Elliott R.L. a kol., J.Med.Chem.,1994,37,309-313; Elliott R.L. a kol., J.Med.Chem., 1994,37,1562-1568) . Produkt GW 7854 (Hirst G.C. a kol.,J.Med.Chem.,1996,39,5236-5245), kterým je

1,5-benzodiazepin, je agonizujicim činidlem receptorů CCK-A in vitro. Tato molekula má rovněž vliv při perorálnim podáni na kontrakci žlučníku u myší potravy.

na potřebu příjmu uplnou agonizující

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že řada derivátů triazolu vykazuje částečnou nebo účinnost vůči receptorům CCK-A.

Sloučeniny podle vynálezu byly předmětem systematických studií prováděných za účelem zjištění:

jejich schopnosti vytěsnit [ ^^Z7'I] -CCK z jejich vazebných míst přítomných na pankreratických membránách krysy (receptor CCK-A) nebo na buňkách 3T3 exprimunj1cích rekombinantní receptor lidského CCK-A;

jejich afinity vůči receptorů CCK-B přítomnému na membránách kůry mozkové morčete, přičemž některé z uvedených sloučenin jsou selektivními nebo neselektivními ligandy receptorů CCK-A; a jejich agonizujících vlastností vůči receptorům CCK-A prostřednictvím jejich schopnosti indukovat in vitro mobilizaci intracelulárního vápníku v buňkách 3T3 exprimujících receptor lidského CCK-A.

Deriváty triazolu podle vynálezu jsou agonizujícími činidly receptorů CCK-A, poněvadž jsou schopné stejně jako CCK částečně nebo zcela stimulovat mobilizaci intracelulárního vápníku v buněčné linii exprimující rekombinantní lidský CCK-A. S překvapením bylo zjištěno, že jsou mnohem silnějšími činidly než deriváty thiazolu popsané v patentových přihláškách EP 518731, EP 611766, deriváty thiadiazolu popsané v patentové přihlášce EP 620221 a deriváty benzodiazepinů popsané v patentu EP • · o

667344.

Ve skutečnosti nejsou tyto deriváty thiazolu, thiadiazolu a benzodiazepinu schopné indukovat uvedenou mobilizaci intracelulárniho vápníku mediovanou receptorem CCK-A.

Deriváty 'triazolu podle vynálezu jsou rovněž mnohem silnějšími činidly než uvedené deriváty thiazolu, thiadiazolu nebo benzodiazepinu, pokud jde o jejích schopnost blokovat in vivo vyprazdňování zažívacího traktu při intraperitoneálním podání u myší.

Agonizující vlastnosti CCK-A byly takto studovány in vivo, přičemž byla vyhodnocena schopnost sloučenin blokovat vyprazdňování zažívacího traktu u myší nebo vyvolat, rovněž in vivo, vyprázdnění žlučníku u myší.

Některé z uvedených derivátů rovněž vykazují antagonizující účinnost vůči receptorům CCK-B.

Podstata vynálezu

Vynález se tudíž týká sloučenin obecného vzorce I

ve kterém

R. znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů; skupinu -(CHJ^-G, ve které m znamená číslo od 0 do 5 a G znamená .nearomatickou mono- nebo polycyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 3 až 13

Ί • ♦♦ · ♦······· • · · · · · • a· ··· * · · ··· ·· ·· uhlíkových atomů, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 3 uhlíkových atomech; fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a fenylový zbytek je případně jednou nebo několikrát substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; skupinu - (CH.) .NR.R₃, ve které n znamená celé číslo od 1 do 6 a R₂ a R_;, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány morfoiinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrolidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu;

X₂,X₂,X₃ nebo Xj každý znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž pouze jeden z X, ,X₂,X, nebo X₄ případně znamená atom vodíku;

R₂ znamená atom vodíku, skupinu - (CH₂) _rCOOR_c, ve které n má výše uvedený význam a R, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo arylalkylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů; skupinu -(CH₂)_nOR_c nebo skupinu -(CH. RNR.R., ve kterých R., R₃ a R₌ mají výše uvedené významy; -(CH₂) „-tetrazolylovou skupinu, ve které n má výše uvedený význam, nebo

R, znamená jednu z těchto skupin ve formě soli alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin;

Y.,Y₂ a Y₃ znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové « · · • · · atomy, nitro-skupinu, kyano-skupinu, acylamino skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, karbamoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu COOR,, ve které R, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy;

nebo některé y jejich solí nebo solvátů.

V rámci vynálezu se pod definicí alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkylová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 resp. 2 až 6 uh1i kových atomů.

Alkoxy-skupina označuje alkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek má výše uvedený význam.

Acylová skupina označuje alkylkarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek má výše uvedený význam. Acylamino-skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů je alkylkarbonylamino-skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.

Nearomatické uhlovodíkové skupiny obsahující 3 až 13 uhlíkových atomů zahrnují monocyklické nebo polycyklické, kondenzované nebo můstkové, nasycené nebo nenasycené, případně terpenické skupiny.Tyto skupiny jsou případně mono- nebo polysubstistuované alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy. Monocyklické skupiny zahrnují cykloalkylové skupiny, například cyklopropylovou skupinu, skupinu, skupinu nebo cyklopentylovou cykloheptylovou cyklododecylovou skupinu, skupinu, skupinu, skupinu.

cyklobutylovou cyklohexylovou cyklooktylovou

Polycyklické skupiny například zahrnují norbornanovou skupinu, adamantanovou skupinu, hexahydroindanovou skupinu, norbornenovou skupinu, dihydrofenalenovou skupinu, bicyklo[ 2.2.1] heptanovou skupinu, bicyklo[ 3.3.1] nonanovou skupinu a tricyklo[ 5.2.1. O^2,6] děkanovou skupinu.

Atomem halogenu se v rámci vynálezu rozumí atom fluoru, • · '

atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, výhodně atom fluoru nebo atom chloru.

Příklady arylových skupin jsou fenylová skupina a naftylová skupina.

Kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin jsou výhodně sodný, draselný nebo vápenatý kationt.

V případě, že sloučenina podle vynálezu obsahuje asymetrický uhlík nebo asymetrické uhlíky, spadají i optické izomery této sloučeniny do rozsahu vynáiezu.

V případě, že sloučenina podle vynálezu vykazuje stereoizomerii, například stereoizomerii axiálně-ekvatoriálního typu, potom vynález zahrnuje také všechny stereoizomery této sloučeniny.

Soli sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu zahrnují soli s minerálními nebo organickými kyselinami, které umožňují vhodnou separaci nebo krystalizací sloučenin obecného vzorce I a kterými jsou například kyselina pikrová, kyselina oxalová nebo opticky aktivní kyselina, jakou je například kyselina vinná, kyselina dibenzoylvinná, kyselina mandlová nebo kyselina kafrsulfonová, jakož i kyseliny, které tvoří fyziologicky přijatelné soli, kterými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, maleát, fumarát, 2-naftalensulfonát a paratoluensulfonát.

Soli sloučenin obecného vzorce I rovněž zahrnují soli s organickými nebo minerálními bázemi, například soli alkalickýchkovů nebo kovů alkalických zemin, jakými jsou sodné, draselné nebo vápenaté soli, výhodně sodné nebo draselné soli, nebo soli s aminem, jakým je například trometamol, nebo soli argininu, lysinu anebo soli s každým fyziologicky přijatelným aminem.

Funkční skupiny případně přítomné v molekule sloučenin obecného vzorce I nebo v reakčních meziproduktech mohou být chráněny, a to buď permanentně nebo dočasně, ochrannými • · · · · · · · • · * · « · «····* • · * · · · • ·· « · · ··· ·«· · · ·· skupinami, které zajistí, že syntézy povedou výlučně k požadovaným produktům.

Pod dočasnou ochrannou skupinou aminů, alkoholů nebo karboxylových kyselin se rozumí ochranné skupiny, které jsou například popsané v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. a Wuts P.G.M., ed.John Wiley and Sons, 1991 a v publikaci Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat prekurzorové skupiny jiných skupin, které jsou později vytvořeny v jednom nebo několika reakčních stupních.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená cyklohexylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, jsou výhodnými sloučeninami podle vynálezu.

Rovněž výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je fenylová skupina v poloze 5 triazoiu trisubstituována methoxy-skupinou v poloze 2 a 6 a methylovou skupinou v poloze 4.

Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je fenylová skupina v poloze 5 triazoiu trisubstituována výhodně methoxy-skupinou v poloze 2 a 5 a methylovou skupinou nebo atomem chloru v poloze 4.

Zejména se dává přednost sloučeninám obecného vzorce

I . 1

(1.1) • · ve kterém R_:, R₄, X_x, X₂, X₃ a X₄ mají významy definované pro obecný vzorce I, a některé z jejich solí nebo solvátů.

Z uvedených sloučenin jsou výhodné sloučeniny, ve kterých skupina

znamená 2,6-dimethoxy-4-methylfenylovou skupinu.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1.2

ve kterém R_a a R₂ mají významy uvedené výše pro obecný vzorec I, nebo některá z jejich solí nebo solvátů.

Mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1.3

NH—CO

(1.3)

• · • · · »’ ve kterém R., R₄, Y₃, Y₂ a Y₃ mají významy uvedené pro obecný vzorec I a X₂ znamená methylovou skupinu nebo atom chloru, nebo některá z jejich solí nebo solvátů.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce (7)

ve kterém R_T, X_T, X₂, X₃ a X₄ mají významy uvedené pro obecný vzorec I, uvede v reakci buď s derivátem kyseliny indolkarboxylové obecného vzorce 8

ve kterém R₄, Y₃, Y₂ a Y₃ mají významy uvedené pro obecný vzorec nebo s derivátem kyseliny indolkarboxylové obecného vzorce 8'

HO—C

N

I

R‘«

8’ • · • · · · · · · . . · · · » ······ • · · · . · ., · ... ··· ··· ·· ·· ve kterém Y_lZY₂ a Y₃ mají významy uvedené pro obecný vzorec

I a R'₄ znamená prekurzorovou skupinu skupiny R₄, přičem v tomto případě se získá sloučenina obecného vzorce I

ve kterém R,, Χ_χ, X₂, X₃, X₄, Y_lZ Y₂ a Y₃ mají významy uvedené pro obecný vzorec I a R'₄ znamená prekurzorovou skupinu skupiny R₄, přičemž R₄ má význam uvedený pro obecný vzorec I, za vzniku sloučenin obecného vzorce I a jejich solí nebo solvátů.

Meziprodukty obecného vzorce I' vedou ke obecného vzorce I převedením skupiny R'₄ na které se provede o sobě známým způsobem konvenční postupy organické chemie.

sloučeninám skupinu R₄, zahrnuj ícím

Aminotriazoly obecného vzorce 7 tvoří nové klíčové meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a spadají rovněž do rozsahu vynálezu.

Uvedené výchozí produkty jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny dále uvedenými způsoby.

Následující reakční schéma 1' znázorňuje syntézu sloučenin obecného vzorce 7.

Dále uvedené reakční schéma 2 znázorňuje přípravu sloučenin obecného vzorce I z aminotriazolů obecného vzorce .

« · · • ·

Reakční schéma 1: příprava substituovaných 3-aminotriazolů obecného vzorce 7

NH

3) NaOH aq o NH

Η II

C—NH—NH-C—NH, (C₆H₅)₂O/A c₆h₅ „N, x^N

c_rh «c₆h₅ — NH

H, ,N. NH, N ²

^X3 X₄ toluen

TSAB fázaý přeďcd

R,X

NaOH 6M c₆h₅

X N'V<

\ I—' c₆H,

N ⁶

*3 X₄ r> S 6 ‘5 ^R1\ _ZN,

N V ΧΟΛ velím, nalý podíl

C„H_e

^X3 X₄ „N^ . NH,

,HCI ^X3 X₄

Η,Ο* podstatný podíl • · · · · · • a * · · · · · a · a · · · a · 9 ······ • · · « a·· ··· · · ··

Reakční schéma 2: příprava 3-amidotriazolů obecného vzorce I

V případě, sloučeniny že R₂ znamená skupinu -(CH₂)_nCOOH, potom se obecného vzorce I získají z odpovídajících esterů, které se zase připraví podle reakčního schéma 2.

V případě, že R₄ znamená skupinu -(CH₂) _n~tetrazolyl, potom se sloučeniny obecného vzorce I získají z odpovídajících nitrilů obecného vzorce I' x,

R1

NH—C

Ri (Ij • · ve kterém R'₄ znamená skupinu -(CH₂)_n~CN, působením azidotrimethylsilanu v přítomnosti dibutylcínoxidu způsobem popsaným v J.Org.Chem.1993,58,4139-4141.

Sloučeniny obecného vzorce I'se připraví podle reakčního schématu 2 ze sloučenin obecného vzorce 7 a 8'

ve kterém R'₄ znamená skupinu -(CH₂)_n-CN.

Substituované kyseliny benzoové obecného vzorce 1 jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny modifikací postupů popsaných v literatuře, například:

1) regioselektivní lithiací substituovaných benzenů a následnou karboxylací získaného. lithiového derivátů působením oxidu uhličitého podle následujícího reakčního schéma 3.

Reakční schéma 3

kde Z, znamená nebo/a polohy N.S.Narasimhan R.C.Gambie a kol atom bromu 'nebo atom vodíku podle povahy substituentů X_lZ X₂, X, a X₄, viz: a kol., Indián J.Chem.,1973, 11,1192;

..,Austr.J.Chem., 1991,44,1465; T. de Paulis • 0 • · · · 0 · 0 · » · · · 0 0 000 0·· • · 0· · · • 00 ··· 0·0 ·0· 0· ·· a kol., J.Med.Chem.,1986,29,61; nebo také

2) regioselektivní formylací substituovaných benzenů a následnou oxidací získaného substituovaného benzaldehydu manganistanem draselným podle reakčního schématu 4.

Réakční schéma 4

podle způsobu popsaného S.B.Matin-em a kol. v J.Med.Chem.,1974,17,877; nebo také

3) haloformní oxidací podle: R.Levine a kol.,J.Am.Chem.Soc.,1959,72,1642 aromatických methyiketonů, získaných Friedei-Craftsovou acylací substituovaných benzenů (C.A-Bartram a kol., J.Chem.Soc.,1963,4691) nebo Friesovým přesmykem substituovaných acyloxybenzenů podle

S.B.Cremer-a a kol., J.Org.Chem.,1961,26,3653 a to podle následujících reakčních schémat 5 a 6.

Réakční schéma 5

Friedei-Crafts x₃ (CH₃CO)₂O rdoo 0^0X1 x Lsdscva kyselina x, (Aici₃,ati₄) .COCH.

NaOH

Br₂ ífelcfcrtmí reakce

Kyseliny substituované v poloze 2 methoxy-skupinou mohou být připraveny z derivátu substituovaného fenolu reakcí acetanhydridu v pyridinu a následnou Friesovou reakcí v • · přítomnosti chloridu hlinitého za vzniku hydroxyacetofenonu, na který se působí methyljodidem v alkalickém prostředí, přičemž se nakonec haloformní reakcí získá požadovaná kyselina obecného vzorce následujícího reakčního schéma 6 Reakční schéma 6 podle

Ac_;O __

Pyridin

COOH Rdcřcnrní reaKcs

Benzamidoguanidin obecného vzorce 2 se získá acylací aminoguanidinhydrogenkarbonátu chloridem kyseliny benzoové, získaného z kyseliny benzoové obecného vzorce 1 klasickými postupy (SOCI,, oxalylchlorid v inertním rozpouštědle), za použití modifikace J.Chem.Soc.,1950,612 varianty popsané ve reakčního schéma 7.

způsobu popsaného E.Hoggarth-em v Může být také získán za použití stejné publikaci podle následujícího

Reakční schéma 7

Tepelná cyklizace benzamidoguanidinu obecného vzorce 2 v rozpouštědle s vysokou teplotou varu, jakým je například difenylether, vede k aryl-5-amino-3-triazolu obecného vzorce 3 za použití modifikace způsobu popsaného

E.Hoggarth-em v J.Chem.Soc.,1950,612.

Ochrana primární aminové funkce triazolu obecného vzorce III ve formě difenyliminu vede k N-chráněnému triazolu obecného vzorce 4 za použití modifikace způsobu popsaného M.J.O'Donnell-em a kol. v J.Org.Chem.,1982,47,2663.

Sloučenina obecného vzorce 4 může být rovněž získána za použití varianty, která spočívá v reakci triazolu obecného vzorce 3, který byl předtím převeden na hydrochlorid obecného vzorce 3', s difenyliminem podle následujícího reakčního schéma 8.

·· · ·

Reakční schéma 8

N-alkylace difenyliminotriazolu obecného vzorce 4 alkylhalogenidem R_tX za podmínek fázového přechodu (silná báze ve formě koncentrovaného vodného roztoku v přítomnosti němísitelného organického ko-rozpouštědla a kvartérního amoniového katalyzátoru) vede převážně k triazoiu obecného vzorce 5 doprovázenému malým množstvím triazoiu obecného vzorce 6. Použitými silnými bázemi mohou být vodné roztoky hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného mající koncentraci 6 až 12 M. Uvedeným ko-rozpouštědlem může být toluen, benzen a kvartérní amoniová sloučenina zvolená z množiny zahrnující všechny kvartérní amoniové soli a zejména tetrabutylamoniumbromid (TBAB).

a) N-alkylace difenyliminotriazolu obecného vzorce 4 může být provedena v nevodném prostředí (například v dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu) v přítomnosti silné báze, jakou je uhličitan draselný nebo hydrid sodný.

b) Rovněž může být použita varianta, která je popsána E.Akerblom-em v Acta Chem.Scand.,1965,19,1142, při které se používá alkylační činidlo v alkoholu, jakým je ethanol v přítomnosti pevné silné báze, jakou je hydroxid draselný nebo hydroxid sodný.

Triazol obecného vzorce 5 se snadno oddělí od jeho izome.ru obecného vzorce 6 použitím chromatografie na sloupci silikagelu nebo mžikové chromatografie a to podle charakteru skupiny R_;.

• · ·

Štěpení produktu obecného vzorce 5, získaného po jeho oddělení od jeho minoritního izomeru, se provádí v je například vodný IN za použití modifikace a kol.

v Tetrahedron, a kol. v prostředí vodné kyseliny, jakým roztok kyseliny chlorovodíkové, způsobu popsaného J.Yaozhong-em

1988,44,5343 nebo M.J.O'Donnell-em J.Org.Chem.,1982,47,2663. Uvedené štěpení umožňuje získat·

3-amino-triazol N-alkylovaný v poloze 1 obecného vzorce 7.

Kyseliny indolkarboxylové obecného vzorce 8 byly připraveny způsoby popsanými v patentovém dokumentu EP 611766 a to podle následujícího reakčního schéma 9

Reakční schéma 9

Kyseliny indolkarboxylové obecného vzorce 8' , ve kterých R', znamená skupinu -(CH₂)_n-CN, byly připraveny analogickým způsobem podle reakčního schématu 9bis.

• · · · · · · · «, · 4 · 99999999 • · · · · · ··· ·*· ··· 999 ·· ··

Reakční schéma 9bis

Indoly obecného vzorce 11 jsou komerčně dostupné nebo se připraví modifikací způsobů popsaných v odborné literatuře, například L.Henn-em a kol., v J.Chem.Soc.Perkin Trans.I, 1984, 2189 a to podle následujícího reakčního schématu 10. Reakční schéma 10

nebo mohou být také připraveny například Fischerovou syntézou (V.Prelog a kol., Helv. Chim. Acta ., 194 8,31,11'78) a to podle následujícího reakčního schéma 11.

Reakční schéma 11

EtOH teplota varu pod zpětným dhladičan

CHaCOCOOCjHs

kyselina paraboLua>sulfcrcvá toluar

Y,

NH-N =

OOC.H.

'CH, anebo ještě Japp-Klingemannovou syntézou (H.Ishi a kol., J.Che.Soc.Perkin trans.1,1989,2407) podle následujícího reakčního schéma 12.

• < ·* ·* a« · · · · · * • · a · · · > a · » a·*···

Reakční schéma 12

vzorce I rovněž I, ve kterých byl nebo halogenu, nahrazen resp.

Výše uvedené sloučeniny obecného zahrnují ty sloučeniny obecného vzorce jeden nebo několik atomů vodíku, uhlíku zejména atom chloru nebo atom fluoru, nahrazeny jejich radioaktivními izotopy, například tritiem nebo uhlíkem-14. Takto radiačně značené sloučeniny jsou použitelné při výzkumných pracech, při stutiích metabolismu nebo při farmakokinetických studiích, jakož i při biochemických testech jako ligand receptorů.

Sloučeniny obecného vzorce I byly předmětem vazebných studií in vitro, v rámci kterých byla studována jejich vazba k receptorům CCK-A a CCK-B za použití metody popsané v Europ.J.Pharmacol.,1993,232,13-19.

Agonizující účinnost těchto sloučenin vůči receptorům CCK-A byla vyhodnocena in vitro v buňkách 3T3 exprimujicich lidský receptor CCK-A stanovením mobilizace intercelulárního vápníku ([ Ca⁺⁺] ) za použití techniky odvozené od techniky M.F.Lignon-a a kol. popsané v • · · • to

Eur.J.Pharmacol.,1993,245,241-245. Koncentrace vápníku [Ca] se vyhodnotí za použití Fura-2 metodou dvojité excitační vlnové délky. Poměr fluorescencí emitovaných ve dvou vlnových délkách poskytne po kalibraci koncentraci [Ca] (Grynkiewiez G. a kol., J.Biol.Chem.,1985,260, 3440-3450).

Sloučeniny podle vynálezu stimulují částečně nebo úplně [Ca] stejně jako CCK a chovají se tedy jako agonizujícící činidla receptoru CCK-A.

Studium agonizujícího účinku těchto sloučenin na vyprazdňování zažívacího traktu bylo provedeno následujícím způsobem. Myší samičky Swiss albino CD1 s tělesnou hmotnosuí mezi 20 a 25 g se udržují v režimu půstu týkajícího se tuhé potravy po dobu 18 hodin.V den pokusu se jim intraperitoneálně podá 30 minut před požitím potravy na bázi práškového uhlí (0,3 ml/myš 10% vodné suspenze práškového uhlí obsahující 5 % arabské gumy a 1 % karboxymethylcelulózy) nebo se jim hodinu před uvedenou potravou perorálně podá testovaný produkt (ve formě suspenze v 1% roztoku karboxymethylcelulózy obsahujícím 0,6 % methylcelulózy) nebo odpovídající vehikulum. Myši se 5 minut potom usmrtí cervikální dislokací, načež se u nich stanoví stav vyprázdnění zažívacího traktu definovaný jako přítomnost uhlí ve střevě za místem označovaným jako pylorický sfinkter (svěrač) (Europ.J.Pharmacol.,1993,232,13-19). Sloučeniny obecného vzorce I částečně nebo zcela blokují vyprazdňování zažívacího traktu stejně jako CCK a chovají se tedy jako agonizující činidla receptoru CCK. Některé z nich mají hodnotu DE₌₀ (dávka způsobující 50% účinek CCK) nižší než 0,1 mg/kg při íntraperitoneálním podání.

Studium agonizujícího účinku uvedených sloučenin na kontrakci žlučníku bylo provedeno následujícím způsobem. Myší samičky Swiss albino CD1 s tělesnou hmotností mezi 20 a 25 g se udržují v režimu půstu týkajícího se tuhé potravy • · ·

po dobu 24 hodin. V den pokusu se jim peroálně podá testovaný produkt (ve formě suspenze v 1% roztoku karboxymethylcelulózy obsahujícím 0,6 % methylcelulózy) nebo odpovídající vehikulum. Myši se potom jednu hodinu po podání testovaného prodduktu usmrtí cervikální dislokací, načež se jim odebere žlučník, který se zváží. Získané výsledky jsou vyjádřeny v mg/kg tělesné hmotnosti (Europ.J.Pharmacol.,1993,232,13-19). Sloučeniny podle vynálezu částečně nebo zcela způsobují kontrakci žlučníku a to stejně jako CCK a chovají se tedy jako agonizující činidla receptorů CCK. Některé z nich mají hodnotku DE_V) (účinná dávka způsobující 50 % snížení hmotnosti žlučníku způsobené CCK) nižší než 0,1 mg/kg při perorálnim podání.

V důsledku toho jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné použití jako agonizující činidla receptorů CCK typu A pro přípravu léčiv určených pro léčení chorob, jejichž léčení vyžaduje stimulaci CCK-A-receptorů choiecystokininu uplatněním úplného nebo částečného agonizujícího účinku. Sloučeniny obecného vzorce I jsou zejména určeny pro výrobu léčiv určených pro léčení některých poruch v gastrointestinální sféře (prevence žlučových kaménků, syndrom iritovatelného tračníku), obezity a přidružených patologických stavů, jakými jsou diabetes a hypernenze. Sloučeniny obecného vzorce I indukují stav sytosti a mohou být takto použity pro léčení zažívacích poruch, pro regulaci apetitu a omezení příjmu potravy, pro léčení bulimie a obezity a pro vyvolání úbytku tělesné hmotnosti. Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž použitelné pro léčení poruch emočního a sexuálního chování a poruch paměti, psychóz a zejména schizofrenie, Parkinsonovy choroby a pozdní dyskineze. Uvedené sloučeniny mohou rovněž sloužit při léčení poruch lačnosti, tj. pro regulaci konzumačních přání, zejména pro regulaci konzumace cukru, uhlohydrátů, alkoholu nebo drog a obecněji lákavých konzumačních složek.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou jen málo toxické. Jejich toxicita je slučitelná s jejich použitím ve funkci léčiva pro léčení výše uvedených poruch a chorob. V úrovni farmakologicky účinných dávek nebyl u těchto sloučenin pozorován žádný znak toxicity a jejich toxicita je tedy slučitelná jejich medicinálním použitím ve formě léčiv.

Předmětem vynálezu jsou takto rovněž farmaceutické kompozice obsahující účinnou dávku sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli a vhodné pomocné látky. Uvedené pomocné látky jsou zvoleny podle dané farmaceutické formy a podle požadovaného způsobu podání.

V rámci farmaceutických určených pro perorální, intramuskulární, intravenózní intranazální, transdermální, kompozic podle vynálezu, sublingvální, subkutánní, topické, intracheální, rektální a intraokulární podání, mohou být účinné látkly obecného vzorce i nebo jejich případné soli podány ve formě jednotkové dávky ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům a lidem za účelem profylaxe nebo léčení výše uvedených poruch nebo chorob. Uvedené jednotkové aplikační dávky zahrnují formy určené pro perorální podání, jakými jsou tablety, želatinové tobolky, prášky, granule a perorální roztoky nebo suspenze, jakož i sublingvální, ústní, intracheální, intranazální, subkutánní, intramuskulární, intravenžní a rektální aplikační formy. V rámci topického použití mohou být sloučeniny podle vynálezu podány ve formě krémů, pomád, lotionů a náplastí.

Za účelem dosažení požadovaného profylaktického nebo terapeutického účinku se dávka účinné látky může pohybovat mezi 0,01 a 50 mg na kg tělesné hmotnosti a den.

Každá jednotková dávka může obsahovat 0,5 až 1000 mg, výhodně 1 až 500 mg, účinných látek v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Tato jednotková dávka může být • · · • · · · podána 1 až 5 krát denně, aby se dosáhlo denní dávky pohybující se od 0,5 do 5000 mg, výhodně od 1 do 2500 mg.

Za účelem přípravy pevné farmaceutické kompozice ve formě tablet se hlavní složka kompozice, tvořená účinnou látkou, smísí s farmaceutickými nosičem, jakým jsou želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, talek, arabská guma nebo analogické látky. Získaná tableta může být zapouzdřena do povlaku ze sacharózy, z derivátu celulózy nebo z dalších vhodných materiálů nebo může být zpracována takovým způsobem, že má prolongovanou účinnost, což znamená, že tato tableta uvolňuje účinnou látku plynule v předem stanoveném množství za časovou jednotku.

Při přípravě želatinových tobolek se účinná látka smísí s ředidlem a získaná směs se zavede do želatinových kapslí z měkké nebo tvrdé želatiny.

Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru nebo přípravek pro podání ve formě kapek může obsahovat účinnou látku sporeone se sladidlem, ktere je výhodné nekalGrrcke, methylparabenem a propylparabenem ve funkci antiseptické přísady a činidlem poskytujícím přípravku vhodnou chuť a barvu. Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s dispergačními činidly nebo smáčecími činidly anebo suspendačními činidly, jakým je například polyvinylpyrrolidon, a sladidly a látkami korigujícími chuť. Pro rektální podáni se používají čipky, které jsou připraveny za použití vhodných pojiv tajících při rektální teplotě, jakými jsou například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly. Pro parenterálni podání se používají injikovatelné vodné suspenze, isotonické solné roztoky nebo sterilní roztoky , které obsahují dispergační činidla nebo/a farmakologicky kompatibilní smáčecí činidla, jakými jsou například propylenglykol nebo butylenglykol.

Účinná látka může být rovněž formulována ve formě mikrokapslí, případně s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami nebo také s matricemi, které jsou například • · » * ···· • · · · · r ······ • · · · · · ··· · ·· · · ♦ · ·· ·· ·· tvořeny polymerem nebo cyklodextrinem (formy s prolongovaným uvolňováním účinné látky, náplasti).

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být použity pro léčení nebo prevenci různých nemocí, u kterých se uplatňuje cholecystokinin.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat vedle sloučenin obecného vzorce I také další účinné látky, které mohou být užitečné při léčení výše uvedených poruch nebo chorob.

Výhodně farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce 1.1, 1.2 nebo 1.3 nebo některou z jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo hydrátů.

Příklady provedení vynálezu

Příprava syntézních meziproduktů

A) Příprava kyselin 1 (varianty)

Kyselina 2,5-dimethoxy-4-methylbenzoová (sloučenina A.l)

a) 2,5-Dimethoxy-4-methylbenzaldehyd

Po 40 minutovém míchání při okolní teplotě směsi 8,5 ml N-methylformanilidu (0,068 molu) a 6,3 ml oxychloridu fosforečného (0,068 molu) se do této směsi zavede 17,8 g

2,5-dimethoxytoluenu (0,117 molu). Reakční směs se zahřívá po dobu 6 hodin při teplotě 50 ‘^:’C, načež se nechá vychladnout na teplotu 20 °C a potom se hydrolyzuje 100 ml 10% vodného roztoku octanu sodného, načež se směs dvakrát extrahuje diethyletherem a zahustí. Zbytek se vyjme vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a směs se dvakrát extrahuje diethyletherem. Vodná fáze se zalkalizuje (pH = • · · • · · φ ···«· • · φ · φ •ΦΦ ··· Φ·· Φ·· ·· ··

12), přičemž se získají bílé krystaly.

Teplota tání: 83 °C,

Výtěžek: 67 %.

b) Kyselina 2,5-dimetnoxy-4-methylbenzoová

Na teplotu 75 °C se zahřeje 23, 86 g (0,132 molu)

2,5-dimethoxy-4-methylbenzaldehydu v roztoku v 500 ml vody a do této směsi se potom zavede 29,3 g (0,185 molu) manganistanu draselného ve formě roztoku v 500 ml vody. Reakční směs se ponechá po dobu 2 hodin na teplotě 75 “C, načež se po nastavení pH na hodnotu 10 10% roztokem hydroxidu sodného za tepla odfiltruje nerozpuštěný podíl a tento nerozpustný podíl se třikrát promyje 80 ml teplé vody. Filtrát se ochladí, vyloučená sraženina se odfiltruje, vysuší za vakua při teplotě 40 °C, přičemž se získají bílé krystaly.

Teplota tání: 120 ^cC, výtěžek: 71 %.

Kyselina 2,5-dimethoxy-4-chlorbenzoová (sloučenina A.2)

a) (2,5-Dimethoxy-4-chlorfenyl)methylketon

Ke dvěma litrům tetrachlormethanu se při okolní teplotě přidá 162,5 g chloridu hlinitého (1,2 molu), načež se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 82 mi acetylchloridu (1,2 molu) a potom ještě 200 g 1,4-dimethoxy-2-chlorbenzenu (1,2 molu).. Reakční směs se ponechá po dobu 3 hodin a 30 minut při teplotě 0 ^QC, načež se hydrolyzuje 700 ml vody. Organická fáze se promyje 2M roztokem hydroxidu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Polokrystalický zbytek se vyjme petroletherem, zfiltruje a vysuší, přičemž se získají bílé krystaly.

Teplota tání: 96 °C, výtěžek: 70 %.

b) Kyselina 2,5-dimethoxy-4-chlorbenzoová

K 800 ml vody se přidá 278 g hydroxidu draselného (4,96 molu) a potom ještě po kapkách a při teplotě 5 °C 84 ml • · · bromu (1,6 molu) . Reakční směs se ponechá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Získaný vodný roztok bromnanu sodného se přidá ke 107 g (2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)methylketonu (0,494 molu) v roztoku v 1,5 litru 1,4-dioxanu.' Po jedné hodině při teplotě 20 °C se reakční směs zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Když je reakce ukončena, zavede se do reakční směsi 100 ml vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného, načež se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se okyselí 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbytek se vysráží diisopropyletherem, přičemž st krystaly.

Teplota tání: 160 °C, výtěžek: 91 %.

získán i bílé

Kyselina 2,6-dimethoxy-4-methylfenylbenzoová (sloučenina A.S)

231,6 g (1,5 molu) 3,5-dimethoxytoluenu se rozpustí v 1 litru diethyletheru, načež se k získanému roztoku po kapkách, pod dusíkovou atmosférou a při okolní teplotě přidá í litr 1,6N roztoku butyllithia (1,6 molu) v hexanu. Reakční směs se ponechá po dobu 18 hodin při okolní teplotě, načež se po ochlazení na teplotu -30 °C přidá 1 litr diethyletheru a reakční směs se probublává oxidem uhličitým po dobu jedné hodiny, přičemž se udržuje teplota -30 °C. Reakční směs se vyjme 6 litry 1M roztoku hydroxidu sodného, vodná fáze se dekantuje a okyselí 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za vakua při teplotě 40 °C, přičemž se získají bílé krystaly.

Teplota tání: 187 ^!JC, výtěžek: 88 %.

B) Příprava substituovaných indolů a jejich variant • · « » · · · · • · · · · » ······ • · · · · · • · · »·· · ·» ··· ·· «·

Příprava ethyl-5-methyl-l-H-2-indolkarboxylátu (sloučenina Β. 1)

1. metoda (Japp-Klingemannova metoda):

Ke směsi 10,7 g (0,1 molu) 4 -methylanilinu, 74 ml 12N kyseliny chlorovodíkové a' 140 ml vody se při teplotě -5 X přidá 7,2 g (0,104 molu) dusitanu sodného v roztoku ve 40 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -5 X, načež se směs zneutralizuje přidáním 8,1 g octanu sodného. Do tříhrdlé baňky se zavede 12,33 g (0,085 molu) ethyl-a-methylacetoacetátu, 80 ml ethanolu a potom ještě při teplotě 0 X 4,8 g (0,085,molu) hydroxidu draselného v roztoku ve 20 ml vody a 100 g ledu. K této reakční směsi se po kapkách přidá při teplotě 0 ⁼C předběžně připravený roztek diazonia a směs se ponechá po dobu 18 hodin při teplotě 0 °C. Vodná fáze se extrahuje čtyřikrát -50 ml ethylacetátu, organické fáze se sloučí a vysuší nad bezvodým síranem sodným.. Zoytek se vyjme 100 ml toluenu a 16,3 g (0,085 molu) mohohydrátu kyseliny paratoluensulfonové. Směs se zvolna zahřeje na teplotu 110 °C a udržuje při této teplotě po dobu 5 hodin. Po ochlazaní a následném přidání nasyceného roztoku uhličitanu sodného se nerozpuštěný podíl odstraní filtrací, organická fáze se dekantuje, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70, přičemž se získají béžové krystaly.

Teplota tání: 94 °C, výtěžek: 25 %.

Příprava ethyl-4-methyl-±H-2-indolkarboxylátu (sloučenina B2)

2. methoda:

stupeň 1: příprava azidu • · ·

K 200 ml ethanolu se po částech přidá 9,3 g (0,405 molu) sodíku. Do tohoto roztoku ethoxydu sodného v ethanolu se po kapkách a při teplotě -20 X zavede 16,2 g (0,135 molu) ortho-tolualdehydu v roztoku v 52,2 g (0,405 molu) ethyiaz idoacetátu. Po 2 hodinách při teplotě -10 °C se reakční směs nalije do 400 ml vody a vyloučená sraženina se odfiltruje. Po 18 hodinovém sušení při teplotě 40 ‘X za vakua se získají bílé krystaly.

Teplota tání: 55 X, výtěžek: '78 %.

stupeň 2: cyklizace azidu

K 19,5 g (0,0844 molu) azidu připraveného ve stupni 1 se přidá po částech 100 ml xylenu ohřátého na teplotu 140

X. Po ukončení přídavku se reakční směs ponechá po dobu jedné hodiny při teplotě 140 X. Xylen se oddestiluje a zbytek se vyjme isopropyletherem, zfiltruje a vysuší po dobu 18 hodin za vakua a při teplotě 40 X, přičemž se získají bílé krystaly.

Teplota tání: 141 X, výtěžek: 62 %.

Příprava kyseliny 5-ethyl-lH-2-indolkarboxylové Fischerovy metody)-(sloučenina B.3)

3.metoda:

(podlí stupeň 1: 4-ethylfenylhydrazin-hydrochlorid

K 24,2 g (0,2 molu) 4-ethylanilinu se přidá 150 ml vody a 160 ml 12N kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladí na teplotu 0 X, načež se k ní po kapkách přidá 14 g (0,2 molu) dusitanu sodného v roztoku ve 140 ml vody. Po jedné hodině při teplotě 0 X se k reakční směsi přidá při teplotě -10 X 112 g (0,496 molu) hydrátu chloridu cínatého v roztoku v 90 ml 12N kyseliny chlorovodíkové. Po jedné hodině a 30 minutách při teplotě -10 X se reakční směs zfiltruje, přičemž se získá pevný hnědý produkt.

Teplota tání: 198 °C, • · · výtěžek: 95 %.

stupeň 2: ethyl-2-[ 2-(4-ethylfenyl)hydrazono] propanoát

K 34,5 g (0,2 molu) 4-ethylfenylhydrazin-hydrochloridu připraveného v předcházejícím stupni a suspendovaného v 500 ml ethanolu se přidá 23 ml (0,2 molu) ethylpyruvátu a reakční směs- se zahřívá po dobu 3 hodin a 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se potom ponechá vychladnou na teplotu 20 ^JC a ethanol se odpaří. Pevný zbytek se promyje pentanem vysuší za vakua při teplotě 40 ^?C, přičemž se získá bezbarvá kapalina.

Výtěžek: 94 %.

stupeň 3: ethyl-5-ethyl-lH-2-indolkarboxylát

K 44 g (0,188 molu) připraveného v předcházejícím stupni a suspendovaného ve 300 ml toluenu se přidá v průběhu 7 hodin po částech a za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem 19 g (0,1 molu) monohydrátu kyseliny paratoluensulfonové. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu 20 °C, načež se nerozpuštěný podíl oddělí filtrací a promyje toluenem. Filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného, dekantuje, vysuší nad bezvodým síranem draselnými a zahustí. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a cyklohexanu v objemovém poměru 5:5, přičemž se získají béžové krystaly.

Teplooa tání 94 °C, výtěžek: 51 %.

stupeň 4: kyselina 4-ethyl-lH-2-indolkarboxylová.

Ke 150 ml 1,4-dioxanu se přidá 15,8 g (0,073 molu) ethyl-5-ethyl-2-indolkarboxylátu, připraveného ve stupni 3 a potom ještě 45 mi 2M roztoku hydroxidu sodného (0,09 molu). Reakční směs se ponechá po dobu 48 hodin při okolní teplotě. Po odpaření 1,4-dioxanu se zbytek vyjme 6N kyselinou chlorovodíkovou, vyloučená sraženina se « · » · · (

I · · ( i5 odfiltruje, vysuší za vakua při teplotě 60 ^:C, získá kyselina 5-ethyi-lH-2-indolkarboxylová bílých krystalů.

Teplota tání: 184 °C, pricemz se ve formě výtěžek: 92

Příprava N-alkyl-lH-2-indolkarboxylcvých kyselin

Kyselina

5-ethyl-l-(methoxykarbonylmethyl)-1H-2-indolkarboxylová (sloučenina B.4) stupeň 1: benzyl-5-ethyl-lH-2-indolkarboxylát

K 70 ml dimethylformamidu se postupně přidá 12,7 g (0,067 molu) kyseliny 5-ethyl-lH-2-indolkarboxylové a 10 ml 1,8-diazabicyklo[ 5,4,0]undec-7-enu (0,067 molu). Reakční směs se ponechá po dobu 40 minut při teplotě 0 °C, načež se k ní po kapkách přidá 10,6 ml benzylbromidu (0,089 molu) . Po 18 hodinách reakce při okolní teplotě se reakční směs nalije do 300 ml vody, vyloučená sraženina se promyje vodou a potom suší po dobu 18 hodin při teplotě 50 °C a za vakua, přičemž se získají žluté krystaly.

Teplota tání: 99 °C, výtěžek: 90 %.

stupeiň 2: benzyl-5-ethyl-l-(methoxykarbonylmethyl)-1Hindolkarboxylát

K 1,5 σ (0,031 molu) 50% hydridu sodného v suspenzi v oleji se přidá 75 ml dimethylformamidu a potom po částech

7,9 g (0,0283 molu) benzyl-5-ethyl-lH-2-indolkarboxylátu, připraveného ve stupni 1. Po 40 minutách při teplotě 0 °C se po kapkách přidá 2,5 ml (0,0315 molu) methylbromacetátu, načež se reakční směs ponechá po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C. Přidá se 300 ml ethylacetátu, provede se dvojnásobné promytí 300 ml vody, načež se směs dekantuje a organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Získá

6 se 9,5 g bezbarvého oleje.

Výtěžek: 95 %.

stupeň 3: kyselina 5-ethyl-l-(methoxykarbonylmethyl)1H-2-indolkarboxylové

K 9,5 g (0,0269 molu) benzyl-5-ethyl-l-(methoxykarbonylmethyl)-1H-2-indolkarboxylátu, připraveného ve stupni 2, v roztoku ve 150 ml ethanolu se přidá 2,5 g 10% palladia na uhlí a potom ještě 40 ml cyklohexenu (0,395 molu). Reakční směs se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 70 ³C, načež se ochladí na teplotu 20 °C. Reakční směs se potom zfiltruje přes talek a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se vysuší v průběhu 18 hodin při teplotě 40 °C za vakua, přičemž se získají béžové krystaly.

Teplota tání: 181 °C, výtěžek: 90 %.

Jestliže se postupuje podle výše uvedených preparativních postupů za použití příslušných syntézních meziproduktů, potom se získají sloučeniny B5 až B70 popsané v následující tabulce I.

• ·

- 37 Tabulka I ,

COOH

Sloučenina c.	Y,	Y2	Y3	R4	'T.t. ,’C
B5	5-CzHs	H	H	-(CH2)2CO2CH3	12a
B6	5-C2H5	H	H	-(CH2)3CO2C2H5	94
B7	5-C2H5	H	H	-(CHjÚCOjCjHs	olej
B8	4-CH3	5-CH3	H	-CH2CO2CH3	208
89	4-CHj	5-CH3	H	-(CH2)2CO2CH3	170
B10	4-CHj	5-CH3	H	-(CH2)3CO2C2H5	163
B11	5-C2H5	H	H	-(CH2)SCO2C2H5	olej
B12	5-CI	H	H	-CH2CO2CH3	207
B13	5-CI	H	H	-(CH2)2CO2CH3	175
B14	5-CI	H	H	-(CH2)3CO2C2H5	152
B15	5-CI	H	H	-(CH2)4CO2C2H5	99
B16	5-CI	H	H	-(CH2)5CO2C2H5	93
B17	5-CHj	H	H	-ch2co2ch3	211
318	5-CH3	H	H	-(CH2)2CO2CH3	174
B19	5-CH3	H	H	-(CH2)3CO2C2H5	146
B20	5-CH3	H	H	-{CH^COjC^s	186
B21	5-CHa	H	H	-(CH2)5CO2C2H5	91

• · · • · ·

- 38 Tabulka I (pokračování 1)

Sloučenina č.	Y,	Yz	Yz	R<	T.t.:¾
B22	4-OCHj	5-CH3	6-OCH3	-CH2CO2CH3	220
B23	4-OCH3	5-CH3	6-OCH3	-CH2CH2CO2CH3	200
B24	4-OCH3	5-CH3	6-OCH3	-(CH2)3CO2C2H5	134
B25	5-OCHa	H	H	-ch2co2ch3	195
B26	5-OCH3	H	H	-(CH2)2CO2CH3	157
B27	5-OCH3	H	H	-(CH2)3CO2C2H5	119
B28	5-OCH3	H	H	-(CH2)4CO2C2H5	87
B29	5-OCH3	H	H	-(CH2)sCO2C2H5	70
B30	5-CH3	H	H	-ch3	230
B31	5-CH3	H	H	-CHjCHa	206
B32	5-CH3	H	H	-CH2CH2OCH3	153
B33	5-OCHa	H	H	-ch2ch2och3	170
B34	4-CH3	H	H	-ch2co2ch3	206
B35	4-CH3	H	H	-(CH2)2CO2CH3	118
B3S	5-OC2H5	H	H	-ch2co2ch3	185
B37	5-OC2H5	H	H	-(CH2)2CO2CH3	158
B38	5-OC2Hs	H	H	-(CH2)3CO2C2Hs	131
B39	4-OCHj	6-OCH3	H	-CH2COOCH3	195
B40	4-OCHa	6-OCH3	H	-(CH2)2COOCH3	191
B41	4-OCH3	6-OCH3	H	-(CH2)3COOC2H5	154
B42	4-OCH3	5-CH3	6-OCH3	-(CH2)3CO2C2H5	132
B43	5-CI	H	H	-CH3	248

• · · · · · • · • · · ·

Tabulka I (pokračování 2)

—z—Z-1 Sloučenina č.	Y,	Y2	Y3	R4	T.t.; ’C
B44	5-CHj	H	7-CH3	-CH2CO2CH3	209
B45	5-CHj	H	7-CH3	-(CHJzCOjCHj	-
B46	5-CH3	H	7-CH3	-(CHzbCOiCíHs	103
B47	5-CI	H	H	-(CH2)2OCH3	162
B48	4-CH3	5-CH3	6-OCH3	-ch2co2ch3	185
B49	4-CH3	5-CH3	6-OCH3	-CH2CH2COzCH3	197
B50	4-CH3	5-CHj	6-OCH3	-(CH2)3COOC2H5	143
B51	4-CH3	H	7-CH3	-ch2cooch3	118
852	4-CH3	H	7-CHj	-(CH2/3COOC2H5	108
853	5-OCH3	H	7-CH3	-CH2COOCH3	215
B54	4-CH3	6-CH3	H	-ch2cooch3	112
B55	4-CH3	6-CH3	H	-(CH2)3COOC2H5	152
B56	6-C2H5	H	H	-ch2cooch3	158
B57	6-C2H5	H	H	-(CH2)3COOC2H5	142
B58	5-OCH3	H	7-CH3	-(CH2)3COOC2H5	olej
B59	S-CíHs	H	H	-(CHz)2COOCH3	166
860	5-CI	H	7-CHa	-CH2COOCH3	209
B61	5-OCH3	H	7-OCH3	-CH2COOCH3	186
B62	5-OCHj	H	7-OCH3	-(CH2)3COOC2Hs	138
B63	5-OCHa	6-OCH3	H	-ch2cooch3	202
B64	5-F	H	7-CHa	-CH2COOCH3	242
B65	5-F	H	7-CH3	-(CH2)3COOC2H5	142

Tabulka I (pokračování 3)

Slcučenira č.	Yi	Y2	Yj		T.t.; °c
666	5-CI	H	7-CH3	-(CH2)3COOC2H5	181
667	5-OCH3	6-OCH3	H	-(CH2)2C00CH3	166
B68	5-OCH3	6-OCH3	H	-(CH2)3COOC2H5	olej
B69	5-CH3	7-CI	H	-ch2cooch3	210
B70	4-CH3	6-OCH3	7-CH3	-ch2cooch3	211

Kyselina

4.5- 1-dimethyl-1-(3-kyanopropyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylová (sloučenina B71) stupeň 1: Ethyl-4, 5-dimethyl-l-(3-kyanopropyl)-1H-2indolkarboxylát

K 1,92 g (0,040 molu) 50% hydridu sodného ve formě suspenze v oleji se přidá 75 ml dimethylformamidu a potom po částech 7,9 g (0,0363 molu) ethyl-4,5-dimethyl-lH-2-indolkarboxylátu. Po 40 minitách mícháni při teplotě 0 °C se po kapkách přidají 4 ml (0,040 molu) 4-brombutyronitrilu a reakční směs se potom udržuje po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C. Přidá se 300 ml ethylacetátu, směs se promyje vodou (2 x 300 ml) a potom dekantuje. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Získá se 9,8 g bezbarvého oleje.

Výtěžek: 95 %.

stupeň 2: Kyselina

4.5- dimethyl-l-(3-kyanopropyl)-lH-2-indolkarboxylová

Ke 150 ml 1,4-dioxanu se přidá 9,8 g (0,0345 molu) ethyl-4,5-dimethyl-l-(3-kyanopropyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylátu a potom ještě 25 ml 2M roztoku hydroxidu sodného (0,05 molu) . Reakční směs se potom udržuje po dobu 48 hodin při okolní teplotě. Po odpaření dioxanu se získaný zbytek vyjme 6M kyselinou chlorovodíkovou, načež se vyloučená sraženina odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 60 °C, přičemž se získá kyselina

4,5-dimethyl-l-(3-kyanopropyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylová ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 175 °C, výtěžek: 92 %.

Stejným způsobem se připraví sloučeniny B72 až B75 uvedené v následujíc! tabulce I bis.

Tabulka I bis

COOH

Sloučenina. č.	Y.	Yj	Y3	R’«	T.tu ’C
B72	5-C2Hs	H	H	—(CH2)3—ΟΞΞΝ	137
B73	5-CzHs	H	H	-ch2-chn	229
B74	5-OCHa	H	H	-ch2-c=n	190
B75	5-CH3	6-CH3	7-OCH3	— (CH2)3—CE=N	181

C) Příprava benzamidoguanidinových derivátů

Příprava 2,6-dimethoxy-4-methylbenzamidoguanidinu (sloučenina C.l)

K 353 g (í,8 molu) kyseliny 2,6-dimethoxy-4-methylbenzoové ve formě suspenze v 1,5 litru toluenu se přidá 1 ml dimethylformamidu a potom ještě po kapkách 190 ml • · ·

- 42 oxalylchloridu (2,16 molu). Reakční směs se ponechá po dobu dvou hodin při okolní teplotě, načež se odpaří k suchu. Krystalický zbytek se po částech přidá k suspenzi 293,8 g aminoguanidinhydrogenkarbonátu (2,16 molu) ve 2,5 litru pyridinu udržované na teplotě kolem 5 °C a získaná směs se ponechá po dobu 18 hodin při teplotě 20 °C. Potom se reakční směs odpaří k suchu a zbytek se vyjme 1 litrem 2M roztoku hydroxidui sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje minimálním množstvím vody, načež se vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá krystalický zbytek.

Teplota tání: 222 °C, výtěžek: 81 %.

D) Příprava 3-aminotriazolových derivátů

3-Amino-5-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-1,2,4-triazol (sloučenina D.l)

K 230 g (0,91 molu)

2,6-dimethoxy-4-methylbenzamidoguanidinu se přidají 2 litry difenyletherů, načež se reakční směs zahřívá po dobu 5 minut na teplotu 220 °C. Teplota reakční směsi se potom sníží na 80 °C, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje diisopropyletherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá krystalický produkt.

Teplota tání: 286 °C, výtěžek: 93 %.

Za použití tohoto postupu a příslušných výchozích látek se připraví dloučeniny D2 až Dli uvedené v následující tabulce II.

- 43 Tabulka II

Sloučením č	Xi	x2	x3	X«	T.t. ;’c
D2	2-OCH3	4-OCH3	6-OCH3	H	297
D3	2-OCH3	4-OCH3	5-OCH3	H	240
D4	2-OCH3	4-CH3	5-OCHa	H	248
D5	2-OCH3	4-CI	5-OCH3	H	262
D6	2-OCH3	4-CH3	6-CH3	H	266
D7	2-OCH3	4-OCH3	5-CH3	H	248
D8	2-OCH3	4-CH3	5-CH3	H	286
D9	2-OCH3	3-CI	6-OCH3	H	215
D10	2-OCH3	3-CH3	6-OCH3	H	236
D11	2-OCH3	4-CHa	5-CH3	6-OCH3	237

E) Příprava difenylimino-derivátů

Příprava

N-[ 3-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl] N-difenylmethylenaminu (sloučenina E.l)

105 g (0,45 molu) 3-amino-5-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-1,2,4-triazolu ve formě suspenze ve 200 ml xylenu a 150 g (0,9 molu) benzofenoniminu se zahřívá na teplotu 140 °C po dobu 4 8 hodin a to pod proudem argonu. Teplota ·· ·· ► · · <

se potom sníží na 80 °C, načež do 4 litrů isopropyletheru a reakční směsi směs nalije sraženina se se reakční vyloučená odfiltruje, vysuší po dobu 18 hodin při teplotě 50 °C Teplota tání: 126 °C, výtěžek: 90 %.

promyje diisopropyletherem a

Tabulka III

SloxsTira č.	X,	X2	X3	Xx	T.t. :’c
E2	2-OCHa	4-OCH3	6-OCH3	H	143
E3	2-OCH]	4-OCH3	5-OCH3	H	235
E4	2-OCH3	4-CH3	5-OCH3	H	228
E5	2-OCH3	4-CI	5-OCH3	H	236
ES	2-OCHa	4-CH3	6-CH3	H	171
E7	2-OCH3	4-CHj	5-CH3	H	240
E8	2-OCH,	3-Ci	6-OCH3	H	152
E9	2-OCH3	3-CH3	6-OCH3	H	169
E10	2-OCH3	4-CH3	5-CH3	6-OCH3	110

Příprava 1-(2-cyklohexylethyl)-5-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-aminu (sloučenina F.l) a) N~alkylace triazolu

F) Příprava 1-substituovaných 3-aminotriazolů • · « • · · · · · ·«· *»· ··· ··· ·· ··

- 45 Ke 400 ml toluenu se postupně přidá 300 ml 6N vodného roztoku hydroxidu sodného, 24 g (0,06 molu)

N-[ 3-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl] -N -difenylmethylenaminu a 2,7 g tetrabutylamoniumbromidu. K této reakční směsi zahřáté na teplotu 70 °C se potom po kapkách přidá 17 g (0,09 molu) 2-bromethylcyklohexanu. Reakční směs se udržuje po dobu dvou hodin při teplotě 80 C. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10. Získá se 21,4 g bezbarvého oleje.

Výtěžek: 70 %.

b) Hydrolýza difenyliminové funkce

K 10,3 g (0,02 molu)

N-[ 1-(2-cyklohexylethyi)-5-(2,6-dimethoxy-4-methyiřenyl)-ÍH -1,2,4-triazol-3-yl] -N-difenylmethylenaminu ve formě roztoku ve 200 ml methanolu se přidá 100 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se ponechá po dobu 18 hodin při okolní teplotě, načež se odpaří k suchu. Olejovitý zbytek se vysráží diethyletherem a vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua při teplotě 40 ³C.

Teplota tání: 136 °C (hydrochlorid), výtěžek: 90 %.

Tabulka IV

^{1 X4}’^H) x₃ x₄

Slcučaoira č.	Xi	x2	Xj	Ri	T.t. :°C hyiroďilarid
F2	2-OCHa	4-CH3	6-OCH3	_chhQ	135
F3	2-OCH3	4-CH3	6-OCH3	-CH2-C6Hs	215
F4	2-OCH3	4-CH3	6-OCH3	-(CH2)„-CH,	143
F5	2-OCH3	4-CH3	6-OCH3	—ch2^]	236
FS	2-OCH3	4-CH3	6-OCH3	-ch2ch2-c6h5	200
F7	2-OCH3	4-CH3	6-OCH3	-(CH2)2-CH-(CH3)2	172
F8	2-OCH3	4-CH3	6-OCH3	—ch2ch2-0	1B7
F9	2-OCH3	4-CH3	6-OCH3	— ch2ch — f/ \>	160
FW	2-OCH3	4-CH3	6-OCH3	-(CH2)2-N(CH3)2	148
F11	2-OCH3	4-CH3	6-OCH3	-(ch2)3-£}	190

• · • · « · · • · · • · · · · · • · • · · · • · · • · · · · · ·

- 47 Tabulka IV (pokračování 1)

Slcuoaoina č.	X,	x2	Xi	R,	T.t.; °c l^drochLcri
F12	2-OCHj	4-CH3	6-OCH3	-(CH2)3-CH3	212
F13	2-OCHa	4-CH3	6-OCH3	— (CH2)3-O	198
FT4	2-OCH3	4-CH3	6-OCH3	0	219
F15	2-OCH3	4-CH3	6-OCH3	-CH2-CH-(C2H5)2	132
F1S	2-OCH3	4-CHj	6-OCH3	OCH3	197
F17	2-OCH3	4-CH3	S-OCH3		217
F18	2-OCH3	4-CH3	6-OCH3		208
F19	2-OCH3	4-CH3	6-OCHa	—ch2-Q Cl	136
F20	2-OCH3	4-CH3	6-OCH3	—CH2-P Cl	204
F21	2-OCH3	4-CH3	6-OCH3	-CH—Cl	202
F22	2-OCH3	4-Cl	5-OCH3	—ch2ch2-h^2^	196

• · · ·<

• · · 4

Tabulka IV (pokračování 2)

Sloučenina č.	X,	X2	X3	R,	r.t.; ’c hýtoachlcri
F23	2-OCH3	4-CI	5-OCH3	chhO	148
F24	2-OCH3	4-CHa	5-OCH3		192
F25	2-OCH3	4-CH3	5-OCH3		188
F26	2-OCH3	4-CHa	5-OCHa	—ch2ch2-<^>	166
F27	2-OCH3	4-OCH3	6-OCH3	—ch2ch2-^	189
F2S	2-OCH3	4-OCH3	6-OCH3	-chh3	180
F29	2-OCH3	4-CH3	6-CH3	-chK3	168
F30	2-OCH3	4-CH3	6-CH3	—ch2ch2-£)	188
F31	2-OCH3	4-CHa	5-CHa		200
F32	2-OCH3	4-CHj	5-CHa	—ch2ch2-£)	206
F33	2-OCH3	4-OCH3	6-OCH3	-ch2ch2cn	244
F34	2-OCH3	4-CHj	5-OCHj	—ch2ch2-i/	218

Tabulka IV (pokračování 3)

SlaxHTina č.	X,	X2	X3	Ri	T.t. ; -C hyfacchlcr
F35	2-OCH3	4-CI	5-OCHj	-ch2ch2-^^	127
F36	2-OCH3	3-CI	6-OCH3	—CH.CH.-O	159
F37	2-OCH3	3-CH3	6-OCH3	—ch2ch2-<Q^>	168

Stejným způsobem se ze sloučeniny E10 připraví 1-(2cyklohexylethyl-5-(2, 6-dimethoxy-4, 5-dimethylfenyl)-1H-1,2, 4-triazol-3-amin (sloučenina F38) .

Teplota tání: 180 °C.

G) Příprava amidotriazolových derivátů s nesubstituovanými indoly

Syntéza

N-[ 1-(2-chlorbenzyl)-5-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-1H1,2,4-triazol-3-yl] -5-chlor-1H-2-indolkarboxamidu (sloučenina G.l).

K roztoku 1 ml pyridinu (0,013 molu) ve 30 ml methylenchloridu se přidá při teplotě 0 °C 0,2 ml thionylchloridu (0,0028 molu). Po 15 minutách při teplotě 0 °C se přidá 500 mg (0,0025 molu) kyseliny 5-chlorindol karboxylové a reakční směs se ponechá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. K vytvořenému acylchloridu se přidá 0,91 g (0,0028 molu) l-[ (2-chlorfenyl)methyl] -5-(2,6-dimethoxy-4methylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-aminu a získaná směs se ponechá po. dobu 18 hodin při teplotě 20 °C. Reakční směs se potom promyje 1M roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze • · ·: . ......

• : : : · ··: ··:

..···· ....·· ·· ··

- 50 se vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se získá 0,980 g krystalického produktu.

Teplota tání: 262 °C, výtěžek: 73 %.

Tabulka V • ·

Tabulka V

• · • · ·

Tabulka V (pokračování 1)

» · • · • ·

- 53 Tabulka V (pokračování 2)

H) Příprava aminotriazolových derivátů se substituovanými N-indoly

Příklad 1

Methyl- 2-{ 2- ({[ 1- (2-cyklohexylethyl) -5- (2,6-dimethoxy-4-methylfenyl) -1H-1,2,4-tríazol-3-yl] aminojkarbonyl) -5-ethyl-lHindol-l-yl] acetát

K 15 ml dichlormethanu se postupně přidá 1 ml pyridinu (0,013 molu) a 0,21 ml thionylchloridu (0,00029 molu). Po 15 minutách při teplotě 0 °C se přidá 0,627 g kyseliny 5-ethyl-1-methoxykarbonyImethyl-1H-2-indolkarboxylové a potom 0,9 g

1- (2-cyklohexylethyl) -5- (2, 6-dimethoxy-4-methylfenyl) -1H-.1,

2,4-triazol-3-amin-hydrochloridu. Reakční směs se potom • · • · · ·

- 54 ponechá po dobu 18 hodin při okolní teplotě, načež se provede kyselé a potom ještě alkalické promytí reakční směsi. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98,5:1,5, přičemž se získá bílý práškový produkt.

Teplota tání: 191 °C, výtěžek: 87 %.

Příklad 2

Kyselina 2-[ -({[ 1-(2-cyklohexylethyl)-5-(2,6-dimethoxy-4methylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino}karbonyl)-5-ethylΙΗ-indol-l-yl] octová

K 530 mg (0,0009 molu) methyl-2-[ 2-({[ 1-(2-cyklohexylethyl)-5-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-1H-1,2,4-triazol3-yl] amino}karbonyl)-5-ethyl-lH-indol-l-yl] acetátu připraveného podle příkladu 1, ve formě roztoku v 50 ml methanolu se přidá 1,8 ml (0,0018 molu) IN roztoku hydroxidu sodného. Po 18 hodinách při okolní teplotě se reakční směs odpaří k suchu. Zbytek se vyjme ethylacetátem a 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se dekantuje a vysuší nad bezvodým síranem sodným, načež se zahustí. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 92:8, přičemž se získají bílé krystaly.

Teplota tání: 198 °C, výtěžek: 91 %.

Za použití postupu podle výše uvedených příkladů 1 a 2 se stejným způsobem z příslušných meziproduktů připraví v rámci příkladů 3 až 511 sloučeniny uvedené v následujících tabulkách VI a VII.

• · • · · • · ·

- 55 Tabulka VI

*3

Příklad č.	Á	Rl	FL,	T.t., •c (sůl)
3	Á	CH- — ó	-CH2CO2CH3	185
4	OCH, Λ h.c^^och,	0’	-CHjCOjH	226
5	OCH- A h3c/^x<och3	ύ	-CH2CO2CH3	118
6	OCH, Λ	ď	-ch2co2h	230
7	OCH, Λ H3C'X><^<OCH3	CH- — ó	-ch2ch2co2ch3	101
8	och3 Λ h3c^^Koch3	-(CH2)4CH3	-ch2co2ch3	192

• ·

- 56 Tabulka VI (pokračování 1)

Příklad č.	Á	Rl	R<	T.t., °c (sůl)
9	OCH, A h3c-^AA^och,	CH- — ó	-CHjCHjCOjH	210
10	OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	-(CH2)<CH3	-CH2CO2H	205
11	OCH, A Η,Ο^ΆΑ^ΟΟΗ,	-	:h2ch2- i:	-CH2CO2CH3	189
12	OCH, A H3C^AA^oCH3	CHjCHj— ó	-CH2CO2H	218
13	OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ,	c	)	-CH2CO2CH3	138
14	OCH, A	CH2—<3	-ch2co2ch3	115
15	OCH, A	CH,— ó	-ch2co2ch3	167

/ • · ·

Tabulka VI (pokračování 2)

Příklad č.	^3	x,	R,	R<	T.t., °c (sůl)
		OCH3	CHjCHj—
16		4	γ	A	-CH2CO2CH3	180
	h3c^		-^och3	u
		OCH3	CHjCHj—
17		4	γ	A	-ch2co2ch3	203
	h3cx/		•^och3
			och3	CH,-
18			II	Λ	-ch2co2ch3	158
	H3C'	v
			ch3
		och3	CH2CHj—
19				Á	-ch2co2h	217
		A	γ		(HCI)
			/^OCHa
			OCH3	CH,-
20			ii	Λ	-ch2co2h	169
	h3cv	II χΑγ
			ch3
21		och3	CH2-<]	-ch2co2h	271
		f	γ
	HaC-^		/^OCHa
			OCH. | 3	CH,-
22		a	V	A	-ch2co2h	181
	H3Cx	i 'JL '^V^CH3

• · · ► · · · • · · · · · • · • · · ·

- 58 Tabulka VI (pokračování 3)

Příklad č.	'Á	R,	R<	T.t., °c (sůl)
23	OCH, Λ h3c-/^x>och3	-(CH2)3CH3	-CH2CO2CH3	220
24	OCH, A	jC^CR,- 0	-ch2co2h	220 (HCI)
25	OCH, rx H3C'^>X^OCH3	—(CH2)2N ^•ch3	-ch2co2ch3	166
26	och3 Ar> y h3c^ Ach3	CH.— ó	-ch2co2h	198
27	och3 /¼. y hA A óch3	čí	-ch2co2ch3	132
28	OCH, A	-(CH2)3CH3	-ch2co2h	220
29	OCH, A	CHjCHj— ό	-ch2co2ch3	144

• · • · · ·

- 59 Tabulka VI (pokračování 4)

Příklaí č.		Rn	R4	ΤΛ·ό (sil)
30	Á	c	3H2CH2~	-ch2co2h	169
31	OCH, Λ	yCH, _{CH2)2N ch3	-ch2co2h	203 (HCI)
32	OCH, Λ HaC^^^OCHa		DHjCHj— )	-ch2co2h	180
33	OCH3 XX HaC^^^^OCHa	C^CHjCHj ó	-ch2co2ch3	172
34	OCH, xx HaC^^^^OCHa	CH,CH,CH, ó	-CHjCO2H	216
35	OCHa ('S' HaC-^ OCH3	c	;h2ch2- 5	-CH2CO2CH3	126
36	OCH, CH,	ch2ch2- ό	-ch2co2ch3	158

Tabulka VI (pokračování 5)

Příklad č.		R,	R«	T.t., °c (sůl)
37	Á	-(CH2)2CH(CH3)2	-CH2CO2H	272
38	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	-CH2CH(CH3)2	-ch2co2ch3	206
39	OCH, Λ	-CH2CH(CH3)2	-ch2co2h	189
40	OCH, H,C^ γ OCH,	CHjCH,- ό	-ch2co2h	175
41	OCH, zxXX' H,C^ γ CH,	CHjCH,— ό	-ch2co2h	156
42	OCH, A HjCO^^''-'^ OCH,	CH,— ó	-ch2co2ch3	160
43	OCH, Λ Η,ο^^^οεΗ,	CHjCHjCH, ó	-ch2co2ch3	161

• · · · · 4 • 4 ·· ··

- 61 Tabulka VI (pokračování 6)

Příklad č.	x, Ά	R,	R<	T.t., •c (sůl)
44	A	ό	-CH2CO2CH3	210
45	OCH, A Η,ΟΟ-^^^^ΟΟ^	CHjCHj- ό	-ch2co2ch3	191
46	OCH, Λ	CH,— ó	-ch2co2h	182
47	OCH, A H3CO/XSx-/Z^OCH3	ch2ch2- ó	-ch2co2h	195
48	och3 A<r A Cl ' Y och3	čí	-ch2co2ch3	201
49	OCH, A H.C^^^OCH,		-ch2co2ch3	194
50	OCH, A	6	-ch2co2h	204

• ·

- 62 Tabulka VI (pokračování 7)

Příklad č.	X,	R,	R<	T.t., ec (sůl)
51	Á	CH — 6„„	-CH2CO2CH3	129
52	OCH, A	CH — a„	-ch2co2h	213
53	OCH3 A h3c/A^^och3	I CHZ X	D	-ch2co2h	182
54	och3 Λ	c -CH2C C	:h2ch3 :h h2ch3	-ch2co2h	151
55	och3 Λ	CH,— ď	-ch2cooch3	192
56	OCH, Jr H3C^^^OCH3	CH,— á.	-ch2co2ch3	173
57	OCH, XX Η,Ο^^^ΟΟΗ,	CH,— ó.	-ch2co2h	229

Tabulka VI (pokračování 8) ··« ··· • ·· • ·· ·· • · to · · * • · to · · • · ··· · · · • · · «·· ·· ♦ »

Příklad č.	X, ‘A	Ri	Rx	T.t., °c (sůl)
58	A H3C'/^/<OCH3	CH,— &	-CH2CO2H	195
59	OCH, A	CH.— Ψ Cl	-ch2co2ch3	133 .
60	OCH, A H3C'X^X^'OCH3	CH,— Ψ Cl	-ch2co2h	175
61	OCH, A η,ο^^'όοη,	CH,— (fi	-ch2ch2co2ch3	178
62	OCH, A	CH,— A	-ch2ch2co2h	235
63	OCH, A	CH,— A	-(CH2)3CO2C2Hs	144
64	och3 A	CH,— A	-(CH2)3CO2H	141

• ·

- 64 Tabulka VI (pokračování 9)

Příklad č.	X, 'A	R,	R<	T.t., °C (sůl)
65	A	CH,— A	-(CH2)4CO2C2HS	95
66	OCR, A h3C'/^x<och3	CH,— ó	-(CH2)4CO2C2Hs	101
67	OCH, A h3c/^/<och3	CH,— A	-(CH2)4CO2H	266
68	och3 A	0	-(CH2)4CO2H	157
69	OCH, A	CH,— ó	-(CH2)3CO2C2H5	114
70	och3 A η,ο^^^οοη,	CH,— A”	-(CH2)sCO2C2H5	76
71	och3 A	CH,— ó	-(CH2)5CO2C2H5	85

• ·

- 65 Tabulka VI (pokračování 10)

Příklad č.	'Á	R,	R«	T.t., °C (sůl)
72	A	CH,— A	-(CH2)5CO2H	243
73	OCH, A	CH — ó	-(CH2)5CO2H	138
74	OCH3 A HaC^^^OCHa	ó-	-(CH2)3CO2H	150
75	OCHa XX H3C OCHa	I CH- A	-ch2co2ch3	201
76	OCH, A HaC^^^OCHa	C,HS I CH — <pH c2h5	-ch2co2ch3	162
77	OCH3 A H3C'X^^'OCHa	ó	-ch2cooh	200
78	OCH3 OCH,	(CH2)3- ό	-ch2cooh	168 (HCI)

« · ·

Tabulka VI (pokračování 11)

Příklad č.	X, Ά	R,	R<	T.t., °c (sůl)
79	OCH, ,0' och3	CH,— ó	-CH2COOH	211
80	OCH, A	(CH2)3- 0	-CHjCOOH	243 (HCI)
81	OCH, Λ OCHj	ό	-CH2COOH	188 (2HCI)
82	OCH, A „,c>Y och3	(CH2)3- ó	-ch2cooch3	200
83	och3 Λ och3	ό	-ch2cooch3	170
84	OCH, u OCH3	C^CHj— ό	-ch2cooch3	137

• ·

- 67 Tabulka VI (pokračování 12)

• · ·

- 68 Tabulka VII

Příklad

Ri

H₃C x,

OCH,

OCH,

CH,

Cl h₃c h₃c

H₃C

HaC

OCH,

OCH,

CH,

Cl

OCH,

OCH,

OCH,

OCH,

CH,—

Cl

(ČH₂)₅CO₂C₂H₅

Cl

Cl (Íh₂)₄ (CH₂)₄CO₂C₂H_s

(CH₂)₃CO₂C₂H,

Cl

;h₂co₂ch₃

Cl

T.t., •c (sůl)

145

147

156

221

243

I (CH₂)_SCO₂H • ·

- 69 Tabulka VII (pokračování 1)

• · • · ·

- 70 Tabulka VII (pokračování 2)

• · · • · ·

- 71 Tabulka VII (pokračování 3)

Příklad č.	X, Ά	R,	Alý 1 Y	-y2 1	T.t., •c (sůl)
	OCH, 1 3	CH,—		'CH3
106	1	JL Cl	0 íl i		161
		Ly	/T -xL-T
	\ li
		w	1
	HjCm OCH3		(CH,)3CO,C,H	5
	och3	CH,— I z		och3
107	1	ď -Cl	i i T		196
		rrr
	f T		/ N
			1
	OCH3		ch,co,ch3
	och3	CH-—	,/y/	c2hs
108	1	JL Cl	i ii i		174
		rTT	-zk >\<J
	I II
	/Τ'		1
			ch,co,ch3
	och3	CH,—		c,h5
109	1	I	l| |f |		190
		A
	Γ ii		/ N
		o	1
	h3c^^~^ och3		ch,co,ch3
	och3	CH,-	i—A	.Cl
110	1	1	II 1		83
	rr	rj
	Η,Ο^^ΟΟΗ,	w	(CH,)4CO,C,H5
	och3	ch2— i 2	i—A	.Cl
111	1 .	1	II i		242
	rr	0	ANAy
	H.C^^^OCH,		(ČH,)5CO,C2H5
	OCH.	CH,—		/Cl
	i 3
112		I	I l| 1		223
		rr	A.AJ
	i il
		o	1
	h3c^^^ och3		ch,co,ch3

• · ·

- 72 Tabulka VII (pokračování 4)

• ·

- 73 TábJlka VH (pckra&uání 5)

• ·

Tabulka VII (pokračování 6)

Přiklad č.	Ά	Ri	R<	T.t., •c (sůl)
127	A	CH,— ď	X 1 (CH2)2CO2CH3	207
128	OCH, A h3cA^x^och3	CH,— ď	ΛΧ ' 1 (CH2)3CO2C2H5	179
129	OCH, A	CH,— ά°	X^X°CH3 1 (CH2)4CO2C2H5	175
130	OCH, A η,οΑ'^χ^όοη,	CH,— ď	w 1 (CH2)3COO'Na+	188z (sodná sůl)
131	OCH, XX	CH,— ď	1 (CH2)4co2H	235
132	OCH, A H^A^X^OCH,	CH,— ó	ΛΧ ' 1 (CH2)2CO2CH3	177
133	OCH, A HjcA^kA^OCHj		xx 1 (CH2)3CO2C2H5	141

• ·

- 75 Tabulka VII (pokračování 7)

Příklad č.	X,	R,	W' i. Y·	T.t., ’C (sůl)
134	Á	CH,— ó	AU I (CH2)3CO2C2H5	108
135	OCH, Λ	ά	w I (CH2)4CO2C2HS	144
136	OCH, Λ	CH,— ó	J33 I CH3	196
137	OCH, A H3C^</<OCH3		AU I (CH2)4COO'Na+	249 (sodná sůl)
138	OCH, Λ H3C^^UCH3		w I (CH2)3COO'Na+	176, (sodra sůl)
139	OCH, A	CP^— Cl	AU ' I (CH2)2COO’Na+	198
140	OCH, A	CH,— ά°	AU I CHjCOjCjHj	212

• · · · • · · · · · · • · • · » ·

- 76 Tabulka VII (pokračování 8)

• ·

- 77 Tabulka VII (pokračování 9)

Příklad č.	X, A	R,	A3Q 1 Y·	T.t., “C (sůl)
148	A h3c/Ax^och3	CH,— I 0	1 (CH2)2COO‘Na+	210 (sotó sůl)
149	OCH, A	CH,— ó	w 1 (CH2)3CO2H	213
150	OCH, A HjC^A^OCH,	ČT	1 (CH2)4CO2H	247
151	OCH, A η,ο^ΑΑ^οοη,	CH-— A	W ' 1 (CH2)5CO2C2H5	163
152	OCH, A h3c^AA-OCH3	ch2ch2— 0	vu CH2COO'Na+	230 (sadrá sůl)
153	OCH, A HjC-^AA^ocH,		w 1 CH2COO’Na+	252 (sacrá sůl)
154	OCH, A HjC-^^AA^ocHj	CH,— A	W 1 (CH2)5CO2C2H5	132

• · ·

- 78 Tabulka VII (pokračování 10)

• * ·

- 79 Tabulka VII (pokračování 11)

Příklad č.	A	>	ri	Rl	A' i. y·	T.t., •c (sůl)
		och3		CH,—
162		r	A		ó	AAA I	131
	H,CX		A	och3		I (CH2)2CO2CH3
		OCH,		CH,—	xxA^
163			v	z”	rv	AAA	241
	Η,0Χ		A	och3		(CH2)2CO2H
		och3		CH,-	<^A3CH’
164		A	u	s	Λ	vu	120
	H.C·'''		A	OCH3	AA	I (CH2)5CO2C2H5
		OCHt 3		CH2CHj—	/xAcu
165		Λ		A	AAA	145
	h3c^	A		OCH3	AA	I (CH2)3CO2C2H5
		OCHI 3		CH,—	/wA^
166		Λ		(A“	AAA	144 (sodrá
	H3cA	A		OCH3		(CH2)5COO'Na+	sůl)
		och3		ρΗ,α-L,- A	^/OCH3
167			v	s	XM	114
		A:		•OCH3		I (CH2)2CO2CH3
		OCH, I 3		pH2CH2- A	, AA™’
168		Λ	s	A	148
,	HjC-^		och3

• · · • · ·

- 80 Tabulka VII (pokračování 12)

• · ·

Tabulka VII (pokračování 13)

Tabulka VII (pokračování 14)

• 9

- 83 99 « e · · ··« «·9 • · ·· ·

Tabulka VII (pokračování 15)

Příklad č.	X, x, A	Rl	U' R.	T.t., °c (sůl)
190	OCH, h3c-x^/^och3	ch2ch2— ό	UA ' (CHJjCO^	140
191	OCH, Λ H3cAAOCH3	CHjCHj— ó	U 1 (CH2)2CO2CH3	187
192	OCH, Λ	(DROU.,— 0	(CH2)2CO2H	208 (HCI)
193	OCH, A	(3H2CH2- 0	AU 1 (CH2)3CO2H	200 (HCI)
194	OCH, A ΗρΆΑ^	jDHjCHj— 0	u 1 (CH2)2CO2H	197 (2HCI)
195	OCH, A h^AAoch,	pH2CH2— 0	w 1 (CH2)2CO2H	186 (2HCI)
196	och3 η,ο^^^οοη,	J3H2CH2- 0	UUUCH3 ΑνΑα (Ah2)3co2c2h5	148

• · • ·

- 84 Tabulka VII (pokračování 16)

• · · ·

Tabulka VII (pokračování 17)

» · » · ♦ · « • · I • · · · · <

- 86 Tabulka VII (pokračování 18)

Příklad

č.

T.t., •c (sůl)

211

H₃C

OCH,

OCH,

CH,—

Cl

CH₂CO₂CH₃

130

212

H₃C

OCH,

OCH,

CH,

CHjCO₂CH₃

141

213

H₃C

OCH,

OCH,

214

H₃C

OCH,

OCH,

H₃C

OCH, pHjCHj-

CH₂CO₂CH₃

177

126

215

213 • · • ·

- 87 Tabulka VII (pokračování 19)

Příklad

c.

*3

216

H₃C

OCH,

OCH,

CH,—

CH₂CO₂H

217

H₃C

OCH,

OCH,

218

H₃C

OCH,

OCH,

219

OCH,

OCH,

220

H₃C

OCH,

OCH,

IHjCHj-

ρΗ£Η₂N

CH,—

Cl

CH,

CH,— h₃c

OCH, • · • · · · • · · · · · · · · · • · • · · ·

T.t., •c (sůl)

241

CH₂CO₂H

(CH₂)₃CO₂C₂H₅

257

221 (2HCI)

152

182 (2HCI)

221 (CH₂)₂CO₂H • ·

- 88 Tabulka VII (pokračování 20)

Tabulka VII (pokračování 21)

• ·

- 90 • · · * · · • · ·· ·· ·♦ ··· • · · * * · ♦ • ·· · ····· • · · · * ··· · ·» ··· ··· ··

Tabulka VII (pokračování 22)

Příklad č.	Á	Ri		T.t., °c (sůl)
233	OCH, 4 och3	ch,— ó	w I CH2CO2CH3	157
234	OCH, A η,ο-^^Α^οοη,	(DHjCH,— 0	33 I (CH2)2CO2CH3	211 (HCI)
235	OCH, A	^HjCHj- 0	w I CH2CO2CH3	209 (HCI)
236	OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ,	(SHjCHj— 0	w I CH2CO2H	222 (2HCI)
237	OCH, A η,ο^^^όοη,	pH2CH2- 0	w I (CH2)3CO2C2H5	240 (HCI)
23Θ	OCH, ό OCH,	CH,— ó	w I CH2CO2H	217

• ·

4 ·

- 91 Tabulka VII (pokračování 23)

Příklad

č.

X3 x,

R1

239

H,C

OCH,

OCH,

CH,

CH,—

240

H₃C

OCH,

OCH,

241

H₃C

OCH,

OCH,

242 h₃c

OCH,

OCH,

243

H₃C

OCH,

C₂H₅ (CH₂)₅CO₂C₂H_s

(CH₂)₌CO₂H h₃c

OCH, c₂h.

pHjCR,-

jDHjCIV N

ch₂ch₂h₂ch₂• · · * • · · · « 9 · · · · · • · • · · ·

T.t., •c (sůl)

129

138

CH₂CO₂H c₂h₅

215 (2HCI)

Λ (CH₂)₃CO₂C₂H₅

(CH₂)₃CO₂H

C₂H₅

205 (2HCI)

OCH,

244

125 (CH₂)₃CO₂C₂H₅

• · ·

- 92 Tabulka VII (pokračování 24)

Příklad

č.

Ri

245

246

247

248

X3 h₃c

H₃C

H₃C

H,C

H₃C x,

OCH,

OCH,

OCH,

OCH,

OCH,

OCH,

OCH,

OCH,

OCH, ;h₂ch₂-

ph₂-

CH,'

PH“

Cl ch₂—

T.t., •c (sůl)

234

170

143

OCH,

249

107 (CH₂)₂CO₂CH₃ • · ·

- 93 Tabulka VII (pokračování 25)

• ·

- 94 Tabulka VII (pokračování 26)

• · · ·

Tabulka VII (pokračování 27)

Příklad

č.

R,

262

263

264

265

266

H₃C

H₃C

H₃C

OCH,

OCH,

OCH,

OCH,

OCH,

OCH, η,αν

jč^CHj-

pHjCH₂N

H₃C

OCH,

OCH,

OCH,

H₃C

OCH,

OCH,

CH₂CH₂-

jDRjCH^ N

OCH,

OCH, ch₂co₂ch₃

CH₂CH₂COO-Na⁺

I (CH₂)₃CO₂H

C,H

2' ‘5

CH₂CO₂CH₃

CH₂CO₂CH₃

OC₂H₅

OC₂H₅

T.t., °c (sůl)

191

193

193

163

205

267

114

ch₂co₂ch₃ • ·

- 96 Tabulka VII (pokračování 28)

• · • · ·

- 97 Tabulka VII (pokračování 29)

Tabulka VII (pokračování 30)

Příklad č.	A	*1	Ri	A R4 Y3	T.t., •c (sůl)
		och3	CH,-	och3
280		1	1	A\ AH3	303
			A
	h3cx	^OCH,	A	A- N 1
				CHjCHaCOjH
		OCH, 1 3	ch2ch2-	CH,
281		í	1	X. _CH,	111
		řV	A	níi
		A^och,	U	1
				ch2ch2co2ch3
		OCH,	OH.-	CH, 1 3
282		1	1	A. ^CH,	191
		Ar	A	ΠΊ
	h3c-^	^^OCHa	A	1
				ch2ch2co2ch3
		och, i 3	CHjCHj—	CH,
283		1		A. ^CH,	289
			A	ΠΜ
	h3c^	AA^0CH3	U	AnAa 1
				ch2ch2co2h
		och, i 3	CH,—	ch3
284		[	I	,Α ^CH,	273
			A	1—I
	h3c^	mAoCH,	A	A^Aď 1
				ch2ch2co2h
		OCHa	CH2CH2—	x^A2H5
285				Ii il T	131
		rs''/' 1		ANAz	(HCI)
		l		1
	H3Cx			(CH2)3CO2H
		OCH3

• · • · ·

- 99 • · · ··

Tabulka VII (pokračování 31)

Příklad č.	u	>		Ri	AVY Á4 y·	T.t., °C (sůl)
			OCH1 J	Ch^CHj—
286		f	v	f	s	Λ?Υ	156
	h3c-	Λ	Y	k	X	1 ch2ch.co2ch3
			och3
		och3		CH- —	^./OC2H5
287		f	X	r	5	Xx'n'xXX	160
	HjC-^		/^OCH3	k		1 ch2ch2co2ch3
		och3		3H2CH2—	^/OC2H5
288		f	X	r-J	s	λΥ	181
	HaC^	k.	-^och3	k	>	1 ch2CH2co2ch3
		och3		CH.-	, /νοεΛ
289			X	r	5	Λ?Υ	157
	H3C^		/^och3	k		1 (CH2)3CO2H
		och3	CHjCHj—	/^/OC2h5
290						1 II 1	140
		f	X	(	s	ΆνΧ\Χ	(scdra
	h3c^		-^OCH,	k.		t (CH2)3COO-Na+	sůl)
		och3		CH- — I 2	/Y/ OC2H5
291		\			X	1 1 Ί	174
		r	χ	c	J		(sodrá
			X^OCH3			CH2CH2COONa*	sůl)
		och3	CH.CH.—	/ OC2H5
292		1		J		II II Ί	170
		f	X	r	Ί	a-m	(S3±á
	HaC^	kt	-^OCH,	k	X	1 CH.CH.COONa*	sůl) ,

• · ·

- 100 ·«· · · · ♦·· »

Tabulka VII (pokračování 32)

Příklad č.	X, A	R,	XXX R. Y·	T.t., °C (sůl)
		OCH3	CH,—	OCHa
293		J		A	A^,	247
		A	AA
	H3cA	u	jL ^Xch3	u	AnAAck, 1	(S3±á sůl)
					(CH2)3COO'Na*
		och3		:i-i,ch2—	OCH3
294		J				A/CH3	220 (svtá
		f		r i	| í Y
	H3cA	A.	A^OCH3	u	ν Ά<Α^ θ 1	sůl)
					(CH,)COO’Na*
		och3	CH,—	OCH1 3
295		J	s. -z*	A	A^AH3	151
		f	X		0 Η 1
	H3cA	A	Jl ^XCH3	u	ANAaA 1
					(CH2)3COOC2H5
			OCH3	ΟΗ,ΟΗ,—
296				1	í 1	216
			I	A	An-w	(ssdrá
	h3c-			AA	I (CH2)2COaNa+	sůl)
			OCH3
		och3	ch2ch,—	CH, 1 3
297		J		A	,/A/CH3	104
		A	aa		0 Η 1
	Η3Α	A.	•^OCHa	u	AnAa 1
					(CH2)3COOC2H5
		OCH3	CH,—	ch3
298		1		A	Ax^CH3	111
		A	aa		h \\ i
	HaC^	k	jl -^Och,	u	AnAa 1
					(CH2)3COOC2H5

·

- 101 Tabulka VII (pokračování 33)

» · · • í · · · >

102

Tabulka VII (pokračování 34)

• ·

- 103 Tabulka VII (pokračování 35)

• ·

- 104 *»* · · ·

Tabulka VII (pokračování 36)

Příklad č.		>		Rl		1		T.t., C (sůl)
e	k	ζζχ r4	^3	Y2
		och3	CHjCHj—		,C2Hs
317	HjC·^		X OCH,	ó	A-M (CH2)3—( Na+ · N	—r —ř	sl 1	260 [asdrá sůl)
		OCH,	CHjCH —		,c2h5
318	ci·^	<T och3	ó	Afy 1 (CH2)3COOH			132
319		och3	CI-LCH-CH- Λ 1	CH, A.	^ch3	112
		r			II II
	η3ο^	k	I ^och3	u
					ch2co2ch3
320		och3 zz\/	CHL— Λ	CH, JZ	ch3	258
		r	I		1 íl 1
	η3ο^	k	Z^och,	u		och3
					ch2co2ch3
321		och3 AAA	CH_CH,— Λ	CH, uz	CH	3	188
		r	I		II II Ί
	h3c^	k	Z^och3	u	Afyfy	och3
					CH2CO2CH3
322		och3	CH.CH,- Á	OCH,	CH	3	293
		fy	lf	o	1 1
	η,ο^	z	JL ^och3	u	N 0CH 1 3 CH2CH2COOH

• ->

- 105 Tabulka VII (pokračování 37)

• ·

- 106 Tabulka VII (pokračování 38)

• ·

- 107 Tabulka VII (pokračování 39)

Příklad č.	^3	X, A;		Ri	li ιΓΑΑ—γ2	T.t., c (sůl)
Ajsr I x	1
		OCH, I 3		CHjCHjCHj	AA	A
336		I		A 1	1 Η Ί		151
				o	Λ Λα
		I II
		A y^.		<A	I
	H.C·^		OCH,		1
					ch2cooh
		och3		CH2CHjCH2		.c2hs
337		1		A 1	1 í i		138
		/v		<A	A A
		U 1		IJ	A N \A |
	H3cA		‘och3	A/	1 (Crl2)3COOH
		OCH. 1 3		CH,“	ch3
338		1		A	A.	,CH,	195
		ílT		A	ii ιί Ύ		(HCI)
				AA	AAA
	H3cA		och3		|	OCH3
					ch2cooh
		OCH. 1 3		ch2ch2—	CH,
339		{			A.	.CH,	185
		rY		A	nn
		Li		LJ	A m AA-
	H3cA		och3	\A	A' N I	och3
					ch2cooh
		OCH, 1 3		ch,ch,ch,	CH,
340		1		A i	A	.CH,	116
		A		A	nn
		Ll		LA	aLnAA
	h3c^		och3		N 1
					(CH2)2COOCH3
		OCH, 1 3		ch2ch,ch,	CH,
341		1		A i	A	.CH,	98
		ílf		A	ií—Ar
		Ll		A	JtN AA
	H3C^		och3		1
				-	(CH2)3COOC2H5

• · · • · · · · 9

- 108 Tabulka VII (pokračování 40)

109

Tabulka VII (pokračování 41)

Příklad č.	A	x, I	Ri		T.t., •c (sůl)
	vtA i.
340		OCH, A-	CH,CH,— Λ	ch3 /Ca	80
		\ H		1 1
		Atcn,	u	A AU I 3
				1 (CH2)3COOC2Hj
349		OCH, A/	CH,~ Λ	CH, CCcH3	134
		I II		1 H
	η3ο^	aA0CH3	u	AAU
				(CH2)3COOC2H5
350		OCH, Ar	CH,CH,— ή	CH, /C/CH3	130
			1 1
	cA	V och3	u	AA t CH2COOCH3
351		OCH, ďV	CH,CH,— Λ	ch3	122
		I	l l Ί
	cA	v OCH3	u	AU (CH2)2COOCH3
352		A>	CH,CH,- Λ	a	99
	h3c^	ÚC,	0	w | ch3 CH2COOCH3

• ·

-110Tabulka VII (pokračování 42)

Příklad

č.

353

H₃C

OCH,

OCH,

CH,—

CH,

CH,

CH₂COOCH₃

354

OCH,

OCH,

CH,

CH,

| ^CH3 (CH₂)₃C00C₂H_s

355

H₃C

OCH,

CH₂CH₂OCH,

CH,

I ch₃ (CH₂)₃COOC₂H₅

356

OCH,

ch₂ch₂h₃c- och₃

OCH,

H₃C

OCH,

T.t., •c (sůl)

218

168

CH₂CH-

c₂h₅

248

I (CH₂)_;

Ν—N H

Ν—N

CA

I

CH

357

196

Ν—N

H · * ·

Tabulka VII (pokračování 43)

112

Tabulka VII (pokračování 44)

Tabulka VII (pokračování 45)

• ·

-114Tabulka VII (pokračování 46)

• ·

-115Tabulka VII (pokračování 47)

Příklad č.	A	X,	t	n,	/Y,	T.t., •c (sál)
AA< á. <	-y2 'a
		OCH,		ch2-		OCH3
381		1		1	h ll Ί		148
		rY		A)	A A Y
					' N
		A			ι 1
	h3c^		OCH3	AA	CH3
					(CH2)3COOC2H5
		OCH,		CH2CH2—	CH,
382		A.				xCH.	85
					, /A/
		ot		0	/rtJ
	h3c·^		och3
					1 (CH2)4COOC2H5
		OCH,		CHjCHj—	/	och3
383		1		1	íí K		141
		γΎ		A	AAA
					' N
				L J	ι 1
	h3A	AA	och3	\Y	1 CH3
					(CH2)3CO2H
		OCH,		CH,— I 2		och3
384		1		1	II ll Ί		161
		Ar		A	A aL aJ
					Ν
		A A			| 1
	h3A	AA	OCH3	AA	1 ch3
					(CH2)3CO2H
		OCH,		ch2ch2—	A^A
385		1			II II Ί		151
		rY		A	O Υ-ΟγΥ
						*c2h.
		a		L J	1
	h3A	AA	OCH3	<A	(CH2)3COOC2H5
		OCH,		ch2ch2-	, Α^'Α
386		J.	Y		II ll Ί		268
		í I		Λ	ΑΆ	'C2H5	sodná
	h3A	AA	OCH3	A	1 CH2COO- Na	♦	sůl)

• ·

-116Tabulka VII (pokračování 48)

• ·

-117Tabulka VII (pokračování 49)

• · • ·

-118Tabulka VII (pokračování 50)

Příklad č.	X, Ά	R,	JvQ-'' i. Y·	T.t., •c (sůl)
	OCH,	CH,-
399		1	1 Η Ί	220
	ZZ	Z>	JI -JJyA	(sádra
	I '1		N C,H.
	Η,Ο^^ΟΟΗ,	AZ	1 (CH2)2COO'Na*	sůl)
	OCH,	CHjCH,-
400	JL /		1 II 1	246
		z>	Jt LAyL
	1 11		' N C,H,
	H^AZoch,	a>	1 (CH2)2COO-Na-
	OCH,	CHjCHj—	Y^/Cl
401	Λ /	!	i i i	202
		Z\	1 il
	V ll
	1 11		X N γ
	Η,Ο^^ΟΟΗ,	AZ	| OHg
			ch2cooch,
	OCH,	CHjCHj-	Y^/Cl
402	1	1	1 í 1	266
	rV	Λ	Afty	[sodra
	H3cA^ZOCH3	U	1 ch3	sůl)
			CH2COO · Na *
	OCH,	CHOŘ,—	Y^/0CH3
403	i .	1	ll i 1	12a
	ZZ	Ζγ	Z. Z\Z
	1 11	I
	H3cA^Z^OCH3	Jz	| och3
			ch2cooch3
	OCH,	CHjCH,—	/^och3
404	Λ /		ll ί I	144
		Ζγ	Z^zAJ
	1 11	1
	Η,Ο'^^ΟΟΗ,	az	1 och3
			(CH2)3COOC2Hs
	OCH,	ch2-	Z^Y
405	A /	1	1 í 1	224
	XX	A		ϊ sochá
		AA	1	sůl)
			CH2COO -Na

• · · · · ·

19

Tabulka VII (pokračování 51)

• · · • ·

- 120 Tabulka VII (pokračování 52)

• · • · • ·· · ·

- 121 Tabulka VII (pokračování 53)

Pnkléd č.	x3'	x,	R,	A. -	T.t. °C (sůl)
		och3	CH- — I 2	°ch3
418		ζ	T OCH,	ó	jrXX N ΑΥ 0CH 1 ch2cooch3	228
		och3	ch2—	YY/°ch3
419		f	Y'	ή		217
	ινΑ		^OCH,		i > 1 OCH- CH2CO2CH3
		och3	CH- — I z	/^/OCH3
420		ζ	X •^och3	ó	aV | 0CH3 (CH2)3COOC2Hs	168
		och3		ch,ch5—	ch3
421		f					113
		X	γ		1 1 l
			/^OCH3	v
					ch2co2ch3
		och3	CH,-
422		f	Y	Λ	AJJ	201 (HCI)
			^OCH3	O	i i 1 och3 ch2cooh
		och3	ch2—	^/°ch3
423		7	Y	ή	áV	146 (HCI)
	h/A		^OCH,		i T | och3
					(CH2)3COOH

• · · • · · » · ·

- 122 Tabulka VII (pokračování 54)

123

Tabulka VII (pokračování 55)

··» ··· ··· »·· «· ··

• · · · • · · · · · ·

124

Tabulka VII (pokračování 56)

• » * · · · • · · · • · · · · · • · · «

- 125 Tabulka VII (pokračování 57)

		>			Ri		T.t., •c (sůl)
Příklad č.	Xa	i			AA í. ’’
440		och3		pHjCHj— .N,	ch3 /VCH3	167 (HCl)
			I				1 í 1
	Η,,Α	A	A	och3	V	1
							(CH2)3COOC2HS
		och3			:h2ch2—	ZV'CI
441	h3A	4	X	och3	ί k	i	Ak | Čh3 (CH2)3COOC2H5	164
		och3			:h2ch2—	AvCI
442		r	v	A		k	Ak	150 (scdra
	η3<Α	A	A	och3	k	)	1 ch3 (CH2)3COO Na +	sůl)
		OCH.			CH-	aaAA
443	h3cA	A	och3	í	1 X	XkA Ά' N Aa 0CH;j (CH2)3COOC2H5	113
		och3			CH,-	Aa/°ch3
444	HaC·^	ζ	X	och3	r	5	AX, 1 CH2COOH	185
		och3			3H2CH2—	AA/0CH3
445	h3cA		X	och3	c		AAA0CHj (CH2)3COOH	209

- 126 Tabulka VII (pokračování 58)

Příklad č.	Á	R,	AA R. Y’	T.t., c (sůl)
446	och3	ch,— ó	A | ch3 CH2COONa	296 (sodná sůl·)
447	OCH, A Ht^'^ OCH,	CHjCH2— ó	xXX | ch3 CH2COO - Na4	221 (sodná sůl)
448	OCH, Lr H^-^^^OCH,	JSH^Hj—	ch3 A' 1 (CH2)3COOH	190
449	OCH, A HjC^^^OC^	CH,— ó	/OCC N '^AA^ 0CH3 (CH2)3COOH	246
450	OCH, A	CH,— ó	,_/V0CH’ Λ LX Ν '^xAJx 0CH 1 (CH2)2COOCH3	196
451	och3 h3cx^^och3	ch,ch2— ó	/AA AA (CH2)2COOCH3	139

· ► « · · t · · * • · · · · * «

« · · »

- 127 Tabulka VII (pokračování 59)

• e «

- 128

Tabulka VII (pokračování 60)

• · * • · · · · · • · · • · · · • · * • 9 · ··· ··· ·

· • · ·

- 129 Tabulka VII (pokračování 61)

• · *

- 130 Tabulka VII (pokračování 62)

131

Tabulka VII (pokračování 63)

• · • « ·

- 132 Tabulka VII (pokračování 64)

• 0 • · * • · 0

- 133 Tabulka VII (pokračování 65)

• · ·

- 134 Tabulka VII (pokračování 66)

« · ·

- 135 Tabulka VII (pokračování 67)

• ·

- 136 Tabulka VII (pokračování 68)

- 137 Tabulka VII (pokračování 69)

138

Příklad 512

2-{ N-[ 5-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-1-(2-cyklohexylethyl)-1H1,2,4-triazol-3-yl] karbamoyl}-4,5-dimethyl-l-[ 3-(2H-1,2,3,4tetrazol-5-yl)propyl] -lH-indol kyseliny 0,9 g stupeň 1: 4-[ 2-({[ 1-(2-cyklohexylethyl)-5-(2,5-dimethoxy4-chlorfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino}karbamoyl) -4,5-dimethyl-lH-l-indolyl] butyronitril

K 15 ml dichlormethanu se postupně přidá 1 ml pyridinu (0,013 molu) a 0,21 ml (0,0029 molu) thionylchloridu. Po 15 minutách při teplotě 0 °C se přidá 0,615 g 4,5-dimethyl-l-(3-kyanopropyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylové (0,0024 molu) a potom ještě

1-(2-cyklohexylethyl)-5-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-1H-1,2,4-t riazol-3-amin-hydrochloridu. Reakční směs se udržuje po dobu 18 hodin při okolní teplotě, načež se provede kyselé a potom alkalické promytí reakční směsi. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98,5:1,5, přičemž se získá bílý práškovitý produkt.

Teplota tání: 178 °C, výtěžek: 87 %.

supen 2: 2-{N-[5-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-l-(2cyklohexylethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl] karbamoyl}-4,5-dimethyl-l-[ 3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)propyl] -IH-indol

K 0,720 g (0,0012 molu) 4-[ 2-({[ 1-(2-cyklohexyethyl) -5(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino}karbonyl)-4,5-dimethyl-lH-l-indolyl] butyronitrilu, rozpuštěnému v 15 ml tetrahydrofuranu, se přidá 0,5 ml • · · • · «

39 azidotrimeťhylsilanu a 0,030 g dibutylcínoxidu a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ponechá vychladnout na okolní teplotu, načež se tetrahydrofuran odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získá se bílý pevný produkt.

Teplota tání: 233 °C, výtěžek: 78 %.

Pracovní postup popsaný pro příklad 512 byl rovněž použit pro příklady 303, 304, 317, 356, 357, 361, 362, 363, 368, 369, 392, 394, 395, 430, 431 a 432.

Draselné a sodné soli těchto sloučenin se získají v acetonitrilu přidáním ekvivalentu báze při okolní teplotě a následným odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku a vysušením.

Claims (15)

1. Sloučenina obecného vzorce I *3 Χ₄ (I) ve kterém

R, znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů; skupinu -(CH₂)_m-G, ve které m znamená číslo od 0 do 5 a G znamená nearomatickou mono- nebo polycyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 3 až 13 uhlíkových atomů, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po. 1 až 3 uhlíkových atomech; ' fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a fenylový zbytek je případně jednou nebo několikrát substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; skupinu - (CH₂) _nNR₂R,, ve které n znamená celé číslo od 1 do 6 a R₂ a R₃, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrolidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu;

X₁,X₂,X₃ „nebo X₄ každý znamená nezávisle jeden na • ·

- 142 druhém atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo trifluormethyiovou skupinu, přičemž pouze jeden z X ,X ,X. nebo případně znamená atom vodíku;

R₄ znamená atom vodíku, skupinu - (CH.) _r,COOR₂, ve které n má výše uvedený význam a R_: znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo arylalkylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů; skupinu -(CH₂),OR₂ nebo skupinu - (CHů „NR.R., ve kterých R₂, R, a R_c mají výše uvedené významy; -(CH₂) _n-tetrazolylovou skupinu, ve které n má výše uvedený význam, nebo

R_. znamená jednu z těchto skupin ve formě soli alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin;

Y_;,Y₂ a Y₃ znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nitro-skupinu, kyano-skupinu, acylamino skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, karbamoylovou skupinu, trifluormethyiovou skupinu, skupinu CCOR._;, ve které R,. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy;

nebo některá z jejích solí nebo solvátů.

2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R., R.,, X., X₂, X, a X. mají významy uvedené v nároku 1 a Y.,

Y a Y, znamen ají atom vodíku, nebo některá z jejích solí nebo solvátů. 3 . Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R, a R₄ mají významy uvedené v nároku 1, Ύ, Y₂ a Y₃

• ·

- 143 znamenají atom vodíku a skupina

X, X.

znamená 2, 6-dimethoxy-4-methylfenylovou skupinu, nebo některá z jejích solí nebo solvátů.

4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R., R₄, Y., Y, a Y₃ mají významy uvedené v nároku 1 a skupina znamená 2,6-dimethoxy-4-methylfenylovou skupinu, nebo některá z jejích solí nebo solvátů.

5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R., R₄, Y₃, Y, a Y₃ mají významy uvedené v nároku 1 a skupina

X, X, kde X₂ znamená methylovou skupinu nebo atom chloru, nebo některá z jejich solí nebo solvátů.

• ·

- 144

6. Sloučenina obecného vzorce 7 ve kterém R_x, Χ_χ, X₂, X₃ a X₄ mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I.

7 . Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, v y z n a č e n ý t í m, že se aminotriazol obecného vzorce 7 ve kterém R_x, X_x, X₂, X₃ a X₄ mají významy uvedené v nároku 1 v reakci s kyselinou pro obecný vzorec I, uvede indoikarboxylovou obecného vzorce

HO —C • · • · · · ···· • · · · ········ • » · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ··

- T45 ve kterém R₄, Y₃, Y₂ a Y₃ mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I, za vzniku sloučenin obecného vzorce I'nebo některé z jejích solí nebo solvátů.

8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, vyznačený t 1 m, že se aminotriazol obecného vzorce 7 ve kterém R₃, X₃, X₂, X₃ a X₄ mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I, uvede v reakci buď s derivátem kyseliny indolkarboxylové obecného vzorce 8 ve kterém R₄, Y₃, Y₂ a Y₃ mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I, nebo s derivátem kyseliny indolkarboxylové obecného vzorce 8' • · · • · ·

- 146 - ve kterém Y,, Y₂ a Y₃ mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I a R'₄ znamená prekurzorovou skupinu skupiny R_, za vzniku meziproduktové sloučeniny obecného vzorce I' ve kterém R₃, X,, X₂, X₃, X₄, Y_lZ Y₂ a Y₃ mají významy uvedené v nároku i pro obecný vzorec I a R'₄ znamená prekurzorovou skupinu skupiny R₄, kde R₄ má význam uvedený v nároku 1 pro obecný vzorec I.

9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle nároku 2 nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

• · 9 • · ·

147

11. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle nároku 3 nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

12. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle nároku 4 nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

13. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle nároku 5 nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

14 . Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiv určených pro léčení poruch výživy a obezity a pro omezení příjmu potravy.

15. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiv určených pro léčení pozdní dyskineze.

16. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiv určených pro léčení poruch v gastrointestinální sféře.