SK154299A3 - N-triazolyl-2-indolecarboxamides and their use as cck-a agonists - Google Patents
N-triazolyl-2-indolecarboxamides and their use as cck-a agonists Download PDFInfo
- Publication number
- SK154299A3 SK154299A3 SK1542-99A SK154299A SK154299A3 SK 154299 A3 SK154299 A3 SK 154299A3 SK 154299 A SK154299 A SK 154299A SK 154299 A3 SK154299 A3 SK 154299A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- och
- formula
- group
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
N-Triazolyl-2-indolkarboxamidy a ich použitie ako agonizujúce činidlá receptorov CCK-AN-Triazolyl-2-indolecarboxamides and their use as CCK-A receptor agonists
Oblasť technikyTechnical field
Vynález sa týka nových derivátov triazolu, spôsobu ich prípravy a liečiv, ktoré ich obsahujú. Vynález sa týka najmä nových nepeptidových zlúčenín, ktoré sa vyznačujú afinitou k receptorom cholecystokinínu (CCK).The invention relates to novel triazole derivatives, to a process for their preparation and to medicaments containing them. In particular, the invention relates to novel non-peptide compounds which have an affinity for cholecystokinin (CCK) receptors.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
CCK je peptid, ktorý sa ako odozva na trávenie potravy vylučuje v periférnej úrovni a zúčastňuje sa na regulácii mnohých tráviacich procesov (Crawley J. N. a kol., Peptides, 1994, 15(4), 731-735) .CCK is a peptide that is secreted at the peripheral level in response to food digestion and is involved in the regulation of many digestive processes (Crawley J. N. et al., Peptides, 1994, 15 (4), 731-735).
Cholecystokinín sa neskôr identifikoval v mozgu a mohol by byť najčastejšie sa vyskytujúcim neuropeptidom pôsobiacim ako neuromodulátor mozgových funkcií mechanizmom stimulácie receptorov typu CCK-B (Crawley J. N. a kol., Peptides, 1994, 15(4), 731-735). V centrálnej nervovej sústave vstupuje cholecystokinín do interakcie s neuronálnym prenosom sprostredkovaným dopamínom (Crawley J. N. a kol., Isis Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90). Cholecystokinín sa uplatňuje aj v mechanizmoch zahŕňajúcich acetylcholín, gaba (kyselina 4-aminomaslová), serotonín, ópioidy, somatostatín a látku P, ako aj v iónových kanálikoch.Cholecystokinin was later identified in the brain and could be the most commonly occurring neuropeptide acting as a neuromodulator of brain function by a mechanism of stimulating CCK-B receptors (Crawley J. N. et al., Peptides, 1994, 15 (4), 731-735). In the central nervous system, cholecystokinin interacts with dopamine-mediated neuronal transmission (Crawley J. N. et al., Isis Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90). Cholecystokinin has also been implicated in mechanisms including acetylcholine, gaba (4-aminobutyric acid), serotonin, opioids, somatostatin and substance P, as well as in ion channels.
Podanie cholecystokinínu vyvoláva fyziologické odozvy, medzi ktoré patrí palpebrálna ptóza, hypotermia, hyperglykémia a katalepsia, ako aj modifikácie správania sa, medzi ktoré patrí zníženie lokomočnej schopnosti, obmedzená schopnosť explorácie, analgézia, modifikácia schopnosti učenia a modifikácia sexuálneho správania sa a stavu sýtosti.The administration of cholecystokinin induces physiological responses, including palpebral ptosis, hypothermia, hyperglycemia and catalepsy, as well as behavioral modifications, including decreased locomotion ability, limited exploration capacity, analgesia, modification of learning ability and modification of sexual behavior and satiety.
Cholecystokinín realizuje svoju biologickú aktivitu prostredníctvom aspoň dvoch typov receptorov, ktorými sú receptoryCholecystokinin exerts its biological activity through at least two types of receptors, which are receptors
CCK-A lokalizované hlavne v periférnej úrovni, a receptory CCK-B prítomné prevažne v mozgovej kôre. Receptory CCK-A periférneho typu sú prítomné aj v určitých zónach centrálnej nervovej sústavy, medzi ktoré patrí oblasť postrema, jadro solitárneho traktu a interpedonkulárne jadro (Moran T. H. a kol., Brain Research,CCK-A localized mainly at the peripheral level, and CCK-B receptors present predominantly in the cerebral cortex. Peripheral type CCK-A receptors are also present in certain central nervous system zones, including the postrema region, the solitary tract nucleus, and the interpedoncular nucleus (Moran T. H. et al., Brain Research,
1986, 362, 175-179; Hill D. R. a kol., J. Neurosci., 1990, 10, 1070-1081), pričom sa tu však vyskytujú špecifické rozdiely (Hill D. R. a kol., J. Neurosci., 1990, 10, 1070-1081; Mailleux P. a kol., Neurosci. Lett., 1990, 177, 243-247; Barrett R. W. a kol., Mol. Pharmacol., 1989, 36, 285-290; Mercer J. G. a kol., Neurosci. Lett., 1992, 137, 229-231; Moran T. H. a kol·., Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-236).1986, 362, 175-179; Hill DR et al., J. Neurosci., 1990, 10, 1070-1081), but there are specific differences (Hill DR et al., J. Neurosci., 1990, 10, 1070-1081; Mailleux P. et al., Neurosci. Lett., 1990, 177, 243-247; Barrett RW et al., Mol Pharmacol., 1989, 36, 285-290; Mercer JG et al., Neurosci. Lett., 1992, 137 Moran TH et al., Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-236).
V periférnej úrovni cholecystokinín spomaľuje prostredníctvom receptorov CCK-A (Moran T. H. a kol., Brain Research, 1986, 362, 175-179) vyprázdňovanie zažívacieho traktu, moduluje intestinálnu motilitu, zvyšuje vylučovanie žlče, a reguluje pankreatickú sekréciu (Mc Hugh P. R. a kol., Fed. Proc., 1986, 45, 1384-1390; Pendleton R. G. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther.,At the peripheral level, cholecystokinin slows gastrointestinal emptying, modulates intestinal motility, increases bile secretion, and regulates pancreatic secretion (Mc Hugh PR et al., CCM-A receptors (Moran TH et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179)). , Fed. Proc., 1986, 45, 1384-1390; Pendleton RG et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.
1987, 241, 110-116).1987, 241,110-116).
Cholecystokinín by mohol v niektorých prípadoch pôsobiť na arteriálny tlak a ovplyvňovať imunitné systémy.Cholecystokinin could in some cases act on arterial pressure and affect immune systems.
Úlohy cholecystokinínu pri signalizovaní sýtosti je podporovaná skutočnosťou, že koncentrácie cholecystokinínu v plazme, ktoré závisia od zloženia jedla (vysokej koncentrácie proteínov alebo lipidov), sú po jedle vyššie než koncentrácie cholecystokinínu v plazme pred jedlom (Izzo R. S. a kol., Regúl. Pept., 1984, 9, 21-24; Pfeiffer A. a kol., Eur. J. Clin. Invest., 1993, 23, 57-62; Lieverse R. J., Gut, 1994, 35, 501). □ osôb trpiacich bulímiou dochádza k zníženiu vylučovania cholecystokinínu indukovaného príjmom potravy (Geraciotti T. D. Jr. a kol., N. Engl. J. Med., 1988, 319, 683-688; Devlin M. J. a kol., Am. J. Clin. Nutr., 1997, 65, 114-120), a k zníženiu koncentrácie cholecystokinínu v cerebrospinálnej tekutine (Lydiard R. B. a kol., Am. J. Psychiatry, 1993, 150, 1099-1101). V lymfocytoch T, čo je bunkový kompartment schopný indikovať centrálne neuronálne sekrécie, sú bazálne koncentrácie cholecystokinínu významne nižšie u pacientov trpiacich diagnózou Bulímia nervosa (Brambilla F. a kol., Psychiatry Research, 1995, 37, 51-56).The role of cholecystokinin in satiety signaling is supported by the fact that plasma concentrations of cholecystokinin, which depend on food composition (high protein or lipid concentrations), are above mealtime concentrations of cholecystokinin (Izzo RS et al., Regul. Pept. 1984, 9, 21-24; Pfeiffer A. et al., Eur J. Clin Invest., 1993, 23, 57-62; Lieverse RJ, Gut, 1994, 35, 501). Bul persons suffering from bulimia reduce the excretion of food-induced cholecystokinin (Geraciotti TD Jr. et al., N. Engl. J. Med., 1988, 319, 683-688; Devlin MJ et al., Am J. Clin. Nutr., 1997, 65, 114-120), and a decrease in the concentration of cholecystokinin in the cerebrospinal fluid (Lydiard RB et al., Am. J. Psychiatry, 1993, 150, 1099-1101). In T lymphocytes, a cell compartment capable of indicating central neuronal secretions, basal cholecystokinin concentrations are significantly lower in patients suffering from the diagnosis of Bulimia nervosa (Brambilla F. et al., Psychiatry Research, 1995, 37, 51-56).
Liečby (napríklad L-fenylalanínom alebo inhibítormi trypsínu), ktoré zvyšujú sekréciu endogénneho cholecystokinínu, vyvolávajú obmedzenie potreby prijímania potravy u niektorých druhov živočíchov vrátane íudí (Hill. A. J. a kol., Physiol. Behav., 1990, 48, 241-246; Ballinger A. B. a kol., Metabolism, 1994, 43, 735-738). Rovnako podanie exogénneho cholecystokinínu znižuje potrebu príjmu potravy u mnohých živočíšnych druhov vrátane človeka (Crawley J. N. a kol., Peptides, 1994, 15, 731-735).Treatments (e.g., L-phenylalanine or trypsin inhibitors) that increase secretion of endogenous cholecystokinin induce a reduction in food intake in certain animal species including humans (Hill. AJ et al., Physiol. Behav., 1990, 48, 241-246; Ballinger AB et al., Metabolism, 1994, 43, 735-738). Similarly, administration of exogenous cholecystokinin reduces the need for food intake in many animal species including humans (Crawley J. N. et al., Peptides, 1994, 15, 731-735).
Uvedená inhibícia príjmu potravy pôsobením cholecystokinínu je sprostredkovaná receptorom CCK-A. V skutočnosti devazepid, ktorý je selektívnym antagonizujúcim činidlom receptorov CCK-A, inhibuje anorexigénny účinok CCK, zatiaľ čo selektívne agonizujúce činidlá uvedených receptorov naopak inhibujú potrebu príjmu potravy (Asin K. E. a kol., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 699-704; Elliott R. L. a kol., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313; Elliott R. L. a kol., J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568). Okrem toho potkany Oleft, ktoré neexprimujú receptory CCK-A, sú necitlivé k anorexigénnemu účinku cholecystokinínu (Miyasaka K. a kol., 1994, 180, 143-146).Said cholecystokinin inhibition of food intake is mediated by the CCK-A receptor. In fact, devazepide, which is a selective antagonist of CCK-A receptors, inhibits the anorexigenic effect of CCK, while selective agonists of said receptors, in turn, inhibit the need for food (Asin KE et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 699 Elliott RL et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313; Elliott RL et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568). In addition, Oleft rats that do not express CCK-A receptors are insensitive to the anorexigenic effect of cholecystokinin (Miyasaka K. et al., 1994, 180, 143-146).
Vzhľadom na uvedené dôkazy svedčiace v prospech kľúčovej roly cholecystokinínu pri periférnej signalizácii sýtosti sa javí použiteľnosť agonizujúcich a antagonizujúcich činidiel cholecystokinínu ako liečiv pri liečení niektorých porúch zažívania, obezity a diabetes ako nepopierateľná. Agonizujúce činidlo receptorov cholecystokinínu sa môže použiť terapeuticky aj pri liečení porúch emočného, sexuálneho a amnézneho správania sa (Itoh S. a kol., Drug Develop. Res., 1990, 21, 257-276), schizofrénie, psychóz (Crawley J. N. a kol., Isis Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90; Crawley J. N., Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-265), Parkinsonovej choroby (Bednár I. a kol., Biogenic Amine, 1996, 12(4), 275-284), neskorej dyskinézy (Nishikawa T. a kol., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych., 1988, 12, 803-812; Kampen J. V. a kol., Eur. J. Pharmacol.,In view of the above evidence suggesting a key role for cholecystokinin in peripheral satiety signaling, the utility of cholecystokinin agonists and antagonists as drugs in the treatment of certain digestive disorders, obesity and diabetes seems to be undeniable. The cholecystokinin receptor agonist can also be used therapeutically in the treatment of emotional, sexual and amnesia behavior disorders (Itoh S. et al., Drug Develop. Res., 1990, 21, 257-276), schizophrenia, psychoses (Crawley JN et al. , Isis Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90; Crawley JN, Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-265), Parkinson's Disease (Bednar I. et al., Biogenic Amine, 1996 12 (4), 275-284), late dyskinesia (Nishikawa T. et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych., 1988, 12, 803-812; Kampen JV et al., Eur. J. Pharmacol. .
1996, 298, 7-15) a rôznych porúch gastrointestinálnej sféry (Drugs of the Future, 1992, 17(3), 197-206).1996, 298, 7-15) and various disorders of the gastrointestinal sphere (Drugs of the Future, 1992, 17 (3), 197-206).
Agonizujúce činidlá receptora CCK-A cholecystokinínu sú opísané v odbornej literatúre. Tak napríklad niektoré produkty s týmito vlastnosťami sú opísané v patentových dokumentoch EP 383690, WO 90/06937, WO 95/28419, WO 96/11701 a WO 96/11940.Cholecystokinin CCK-A receptor agonists are described in the literature. For example, some products with these properties are described in EP 383690, WO 90/06937, WO 95/28419, WO 96/11701 and WO 96/11940.
Väčšina agonizujúcich činidiel receptorov CCK-A, ktoré boli doteraz opísané, má peptidový charakter. Takto je FPL 14294 odvodený od CCK-7 silným agonizujúcim činidlom CCK-A, ktoré je neselektivne voči receptorom CCK-B. Tento derivát má silnú inhibičnú schopnosť voči potrebe prijímať potravu u potkana a psa v prípade intranazálneho podania (Simmons R. D. a kol., Pharmacol. Biochem. Behav., 1994, 47(3), 701-708; Kaiser E. F. a kol., Faseb, 1991, 5, A864). Rovnako sa dokázalo, že A 71623, ktorý je tetrapeptidovým selektívnym agonizujúcim činidlom receptorov CCK-A, je účinný v modeloch anorexie počas časovej periódy 11 dní a spôsobuje výrazné zníženie pribúdania na váhe vzhladom na kontrolnú skupinu u hlodavcov a kynomológnych opíc (Asin K. E. a kol., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42,Most of the CCK-A receptor agonists described to date have a peptide character. Thus, FPL 14294 is derived from CCK-7 by a potent CCK-A agonist that is non-selective for CCK-B receptors. This derivative has potent inhibitory capacity against intake of rat and dog in intranasal administration (Simmons RD et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1994, 47 (3), 701-708; Kaiser EF et al., Faseb (1991, 5, A864). It has also been shown that A 71623, which is a tetrapeptide selective agonist of CCK-A receptors, is effective in anorexia models over a period of 11 days and causes a significant reduction in weight gain relative to the control group in rodents and cynomologous monkeys (Asin KE et al. Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42,
699-704). Rovnako tak štruktúrne analógy produktu A 71623, ktoré majú dobrú účinnosť a selektivitu voči receptorom CCK-A, sa vyznačujú výraznou anorexigénnou účinnosťou u potkanov (Elliott R. L. a kol., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313; Elliott R. L. a kol., J. Med. Chem., 37, 1562-1568). Produkt GW 7854 (Hirst G. C. a kol., J. Med. Chem., 1996, 39, 5236-5245), ktorým je 1,5-benzodiazepín, je agonizujúcim činidlom receptorov CCK-A in vitro. Táto molekula má vplyv aj pri perorálnom podaní na kontrakciu žlčníka u myší a na potrebu príjmu potravy.699-704). Likewise, the structural analogues of product A 71623, which have good potency and selectivity to CCK-A receptors, are characterized by marked anorexigenic activity in rats (Elliott RL et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313; Elliott RL et al., J. Med. Chem., 37, 1562-1568). The product GW 7854 (Hirst G. C. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 5236-5245), which is 1,5-benzodiazepine, is a CCK-A receptor agonist in vitro. This molecule also has an effect on oral gallbladder contraction in mice and the need for food intake.
Teraz sa s prekvapením zistilo, že rad derivátov triazolu sa vyznačuje čiastočnou alebo úplnou agonizujúcou účinnosťou voči receptorom CCK-A.It has now surprisingly been found that a number of triazole derivatives are characterized by partial or complete agonizing activity against CCK-A receptors.
Zlúčeniny podía vynálezu boli predmetom systematických štú5 dií uskutočňovaných s cieľom zistiť:Compounds of the invention have been the subject of systematic studies conducted to determine:
- ich schopnosť vytesniť [125I]-CCK z ich väzbových miest prítomných na pankreatických membránach potkana (receptor CCK-A) alebo na bunkách 3T3 exprimujúcich rekombinantný receptor ľudského CCK-A;their ability to displace [ 125 I] -CCK from their binding sites present on rat pancreatic membranes (CCK-A receptor) or on 3T3 cells expressing the recombinant human CCK-A receptor;
- ich afinitu voči receptoru CCK-B prítomnému na membránach mozgovej kôry morčaťa, pričom niektoré z uvedených zlúčenín sú selektívnymi alebo neselektívnymi ligandami receptorov CCK-A; atheir affinity for the CCK-B receptor present on guinea pig cortex membranes, some of which are selective or non-selective CCK-A receptor ligands; and
- ich antagonizujúce vlastnosti voči receptorom CCK-A prostredníctvom ich schopnosti indukovať in vitro mobilizáciu intracelulárneho vápnika v bunkách 3T3 exprimujúcich receptor ľudského CCK-A.their antagonistic properties to CCK-A receptors through their ability to induce in vitro mobilization of intracellular calcium in 3T3 cells expressing the human CCK-A receptor.
Deriváty triazolu podľa vynálezu sú agonizujúcimi činidlami receptorov CCK-A, pretože sú schopné rovnako ako CCK čiastočne alebo úplne stimulovať mobilizáciu intracelulárneho vápnika v bunkovej línii exprimujúcej rekombinantný ľudský CCK-A. S prekvapením sa zistilo, že sú oveľa silnejšími činidlami než deriváty tiazolu opísané v patentových prihláškach EP 518731, EP 611766, deriváty tiadiazolu opísané v patentovej prihláške EP 620 221 a deriváty benzodiazepínov opísané v patente EP 667344.The triazole derivatives of the present invention are CCK-A receptor agonists because, like CCK, they are able to partially or completely stimulate the mobilization of intracellular calcium in a cell line expressing recombinant human CCK-A. Surprisingly, they have been found to be much more potent agents than the thiazole derivatives described in patent applications EP 518731, EP 611766, the thiadiazole derivatives described in patent application 620 620 and the benzodiazepines derivatives described in patent EP 667344.
V skutočnosti nie sú tieto deriváty tiazolu, tiadiazolu a benzodiazepínu schopné indukovať uvedenú mobilizáciu intracelulárneho vápnika sprostredkovanú receptorom CCK-A.In fact, these thiazole, thiadiazole and benzodiazepine derivatives are unable to induce said CCK-A receptor-mediated intracellular calcium mobilization.
Deriváty triazolu podľa vynálezu sú takisto oveľa silnejšími činidlami než uvedené deriváty tiazolu, tiadiazolu alebo benzodiazepínu, pokial ide o ich schopnosť blokovať in vivo vyprázdňovanie zažívacieho traktu pri intraperitoneálnom podaní u myši.The triazole derivatives of the invention are also more potent agents than the thiazole, thiadiazole or benzodiazepine derivatives in terms of their ability to block in vivo gastrointestinal emptying by intraperitoneal administration in mice.
Agonizujúce vlastnosti CCK-A sa takto študovali in vivo, pričom sa vyhodnotila schopnosť zlúčenín blokovať vyprázdňovanie zažívacieho traktu u myší alebo vyvolať, takisto in vivo, vyprázdnenie žlčníka u myší.The agonizing properties of CCK-A were thus studied in vivo, assessing the ability of the compounds to block gastrointestinal emptying in mice or to induce, in vivo, gall bladder emptying in mice.
Niektoré z uvedených derivátov sa takisto vyznačujú antagonizujúcou účinnosťou voči receptorom CCK-B.Some of the derivatives also exhibit CCK-B receptor antagonist activity.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného .Y1 The invention thus relates to compounds of .Y 1
NH-CII oNH-CII
--Y2 | Y3--Y 2 | Y3
R4 vzorca I (I) v ktoromR 4 of formula I (I) wherein
R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až skuDinu - (CH,)m-G, v ktorei m znamená číslo od 0 atómov uhlíka; do 5 a G znamená nearomatickú mono- alebo polycyklickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu 3 až 13 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 3 atómoch uhlíka; fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a fenylový zvyšok je prípadne jedenkrát alebo niekoľkokrát substituovaný atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka; skupinu - (CH2) nNR2R3, v ktorej n znamená celé číslo od 1 do 6 a R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, morfolínovú skupinu, piperidínovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu;R is an alkyl group containing from 2 to about - (CH3) m G wherein m is a number from 0 carbon atoms; to 5 and G is a non-aromatic mono- or polycyclic hydrocarbon group having 3 to 13 carbon atoms optionally substituted by one or more alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms; a phenylalkyl group wherein the alkyl moiety contains 1 to 3 carbon atoms and the phenyl moiety is optionally substituted one or more times with a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms; - (CH 2 ) n NR 2 R 3 in which n is an integer from 1 to 6 and R 2 and R 3 , which are the same or different, represent an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or forming together with the nitrogen atom to which they are attached, a morpholine group, a piperidine group, a pyrrolidinyl group or a piperazinyl group;
X1, X2, X3 alebo X4 každý znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo tri7 fluórmetylovú skupinu, pričom iba jeden z X1, X2, X3 alebo X4 prípadne znamená atóm vodíka;X 1 , X 2 , X 3 or X 4 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group or a tri-7-fluoromethyl group, with only one of X 1 , X 2, X 3 and X 4 possibly represents a hydrogen atom;
R4 znamená atóm vodíka, skupinu - (CH2) nCOOR5, v ktorej n má už uvedený význam a R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; skupinu -(CH2)OR5 alebo skupinu - (CH2) nNR2R3, v ktorých R2, R3 a R5 majú už uvedené významy; - (CH2) n-tetrazolylovú skupinu, v ktorej n má už uvedený význam, aleboR 4 represents a hydrogen atom, a - (CH 2) n COOR 5 group in which n is as defined above and R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or an arylalkyl group in which the aryl radical contains 6 to 10 carbon atoms and the alkyl radical contains 1 to 6 carbon atoms; (C 1 -C 6) alkyl; - (CH 2) OR 5 or - (CH 2 ) n NR 2 R 3 in which R 2 , R 3 and R 5 are as defined above; - (CH 2 ) n -tetrazolyl, in which n is as defined above, or
R4 znamená jednu z týchto skupín vo forme soli s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín;R 4 represents one of these groups in the form of an alkali metal or alkaline earth metal salt;
Y1, Y2 a Y3 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, v ktorej acylový zvyšok obsahuje až 6 atómov uhlíka, karbamoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu -COOR6, v ktorej R6 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, nitro, cyano, acylamino in which the acyl radical contains up to 6 atoms carbon, carbamoyl, trifluoromethyl, -COOR 6 in which R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms;
alebo niektoré z ich solí alebo solvátov.or one of their salts or solvates.
V rámci vynálezu sa pod definíciou „alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo „alkylová skupina obsahujúca až 6 atómov uhlíka rozumie priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 resp. 2 až 6 atómov uhlíka.Within the scope of the invention, the term "C 1 -C 6 alkyl" or "C 1 -C 6 alkyl" refers to a straight or branched C 1 -C 6 alkyl group, respectively. 2 to 6 carbon atoms.
Alkoxyskupina označuje alkyloxyskupinu, v ktorej alkylový zvyšok má už uvedený význam.Alkoxy refers to an alkyloxy group in which the alkyl radical is as previously defined.
Acylová skupina označuje alkylkarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok má už uvedený význam. Acylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka je alkylkarbonylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.Acyl refers to an alkylcarbonyl group in which the alkyl radical is as previously defined. C 1 -C 6 acylamino is C 1 -C 6 alkylcarbonylamino.
Nearomatické uhľovodíkové skupiny obsahujúce 3 až 13 atómov uhlíka zahŕňajú monocyklické alebo polycyklické kondenzované alebo mostíkové, nasýtené alebo nenasýtené, prípadne terpenické skupiny. Tieto skupiny sú prípadne mono- alebo polysubstituované alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka. Monocyklické skupiny zahŕňajú cykloalkylové skupiny, napríklad cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, cyklooktylovú skupinu alebo cyklododecylovú skupinu. Polycyklické skupiny napríklad zahŕňajú norbornánovú skupinu, adamantánovú skupinu, hexahydroindánovú skupinu, norbornénovú skupinu, dihydrofenalénovú skupinu, bicyklo[2.2.1]heptánovú skupinu, bicyklo[3.3.1]nonánovú skupinu a tricyklo[5.2.1.02,6]dekánovú skupinu.Non-aromatic hydrocarbon groups having 3 to 13 carbon atoms include monocyclic or polycyclic fused or bridged, saturated or unsaturated, or terpenic groups. These groups are optionally mono- or polysubstituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Monocyclic groups include cycloalkyl groups, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or cyclododecyl. Polycyclic groups include, for example, a norbornane group, an adamantane group, a hexahydroindane group, a norbornene group, a dihydrophenalene group, a bicyclo [2.2.1] heptane group, a bicyclo [3.3.1] nonane group, and a tricyclo [5.2.1.0 2.6 ] decane group.
Atómom halogénu sa v rámci vynálezu rozumie atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, výhodne atóm fluóru alebo atóm chlóru.In the context of the invention, a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
Príkladmi arylových skupín sú fenylová skupina a naftylová skupina.Examples of aryl groups are phenyl and naphthyl.
Katiónmi alkalických kovov a kovov alkalických zemín sú výhodne sodný, draselný alebo vápenatý katión.The alkali metal and alkaline earth metal cations are preferably sodium, potassium or calcium cations.
V prípade, že zlúčenina podía vynálezu obsahuje asymetrický uhlík alebo asymetrické uhlíky, do rozsahu vynálezu spadajú aj optické izoméry tejto zlúčeniny.Where the compound of the invention contains asymmetric carbon or asymmetric carbons, the present invention also encompasses optical isomers of the compound.
V prípade, že sa zlúčenina podía vynálezu vyznačuje stereoizomériou, napríklad stereoizomériou axiálne-ekvatoriálneho typu, potom vynález zahŕňa aj všetky stereoizoméry tejto zlúčeniny.When a compound of the invention is characterized by a stereoisomer, for example an axial-equatorial-type stereoisomer, all stereoisomers of the compound are also included.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca I podía vynálezu zahŕňajú soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami, ktoré umožňujú vhodnú separáciu alebo kryštalizáciu zlúčenín všeobecného vzorca I a ktorými sú napríklad kyselina pikrová, kyselina šťavelová alebo opticky aktívna kyselina, akou je napríklad kyselina vínna, kyselina dibenzoylvínna, kyselina mandľová alebo kyselina gáforsulfónová, ako aj kyseliny, ktoré tvoria fyziologicky prijateľné soli, ktorými sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, maleát, fumarát, 2-naftalénsulfonát a para-toluénsulfonát.Salts of the compounds of the formula I according to the invention include salts with mineral or organic acids which allow suitable separation or crystallization of the compounds of the formula I, such as picric acid, oxalic acid or an optically active acid such as tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid. or camphorsulfonic acid, as well as acids that form physiologically acceptable salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogensulfate, dihydrogen phosphate, maleate, fumarate, 2-naphthalenesulfonate and para-toluenesulfonate.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňajú aj soli s organickými alebo minerálnymi bázami, napríklad soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, akými sú sodné alebo draselné soli, alebo soli s amínom, akým je napríklad trometamol, alebo soli s arginínom, lyzínom alebo soli s každým fyziologicky prijatelným amínom.Salts of the compounds of formula I also include salts with organic or mineral bases, for example alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium or potassium salts or amine salts such as trometamol, or salts with arginine, lysine or salts with any physiologically acceptable amine.
Funkčné skupiny prípadne prítomné v molekule zlúčenín všeobecného vzorca I alebo v reakčných medziproduktoch môžu byť chránené, a to buď permanentne alebo dočasne, ochrannými skupinami, ktoré zaistia, že syntézy budú viesť výlučne k požadovaným produktom.The functional groups optionally present in the molecule of the compounds of formula I or in the reaction intermediates can be protected, either permanently or temporarily, with protecting groups which ensure that the syntheses lead exclusively to the desired products.
Pod dočasnou ochrannou skupinou amínov, alkoholov alebo karboxylových kyselín sa rozumejú ochranné skupiny, ktoré sa napríklad opisujú v publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. & Wuts P. G. M. Eds., John Wiley & Sons, 1991 a v publikácii Kocienski P. J., Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994.A temporary protecting group of amines, alcohols, or carboxylic acids means protecting groups as described, for example, in Protective Groups in Organic Synthesis, Greene TW & Wuts PGM Eds., John Wiley & Sons, 1991 and Kocienski PJ, Protecting Groups, Georg. Thieme Verlag, 1994.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať prekurzorové skupiny iných skupín, ktoré sa neskôr vytvoria v jednom alebo niekoľkých reakčných stupňoch.The compounds of formula (I) may contain precursor groups of other groups which are later formed in one or more reaction steps.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená cyklohexylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka.Preferred compounds of the invention are those compounds of formula I wherein R 1 is cyclohexylalkyl, wherein the alkyl moiety contains 1 to 3 carbon atoms.
Výhodnými zlúčeninami sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom je fenylová skupina v polohe 5 triazolu trisubstituovaná metoxyskupinou v polohe 2 a 6 a metylovou skupinou v polohe 4.Preferred compounds are also those compounds of formula I wherein the phenyl at the 5-position of the triazole is trisubstituted by the methoxy group at the 2 and 6 positions and the methyl at the 4-position.
Ešte výhodnejšími sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých je fenylová skupina v polohe 5 triazolu trisubstituovaná metoxyskupinou v polohe 2 a 5 a metylovou skupinou alebo atómom chlóru v polohe 4.Even more preferred are compounds of formula I wherein the phenyl group at the 5-position of the triazole is trisubstituted by the methoxy group at the 2- and 5-positions and the methyl or chlorine atom at the 4-position.
Prednosť sa dáva najmä zlúčeninám všeobecného vzorca 1.1Particular preference is given to compounds of the formula 1.1
v ktorom R1, R4, X1, X2, X3 a X4 majú významy definované pre všeobecný vzorec I, a niektoré z ich solí alebo solvátov.wherein R 1 , R 4 , X 1 , X 2 , X 3 and X 4 have the meanings defined for formula I, and some of their salts or solvates.
Z uvedených zlúčenín sú výhodné zlúčeniny, v ktorých skupinaOf these compounds, those in which the group is preferred are those
X1 X 1
X2—jYúťX2-jYúť
X3 X3 znamená 2,6-dimetoxy-4-metylfenylovú skupinu.X 3 X 3 represents a 2,6-dimethoxy-4-methylphenyl group.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.2Particularly preferred are compounds of formula 1.2
v ktorom R1 a R4 majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, alebo niektorá z ich solí alebo solvátov.wherein R 1 and R 4 have the meanings given for formula I, or one of their salts or solvates.
Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.3Particularly preferred are compounds of formula 1.3
v ktorom R1, R4, Y1, Y2 a Y3 majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I a X2 znamená metylovú skupinu alebo atóm chlóru, alebo niektoré z ich solí alebo solvátov.wherein R 1 , R 4 , Y 1 , Y 2 and Y 3 have the meanings given for formula I and X 2 represents a methyl group or a chlorine atom, or some of their salts or solvates.
Predmetom vynálezu je aj spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 7The present invention also relates to a process for the preparation of compounds of the formula (I), characterized in that the compound of the formula (7)
v ktorom R1, X1, X2, X3 a X4 majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, podrobí reakciiwherein R 1 , X 1 , X 2 , X 3 and X 4 have the meanings given for formula (I), undergo the reaction
- buď s derivátom kyseliny indolkarboxylovej všeobecného vzorca 8either with an indole carboxylic acid derivative of the formula 8
v ktorom R4, Y1, Y2 a Y3 majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I,wherein R 4 , Y 1 , Y 2 and Y 3 have the meanings given for formula I,
- alebo s derivátom kyseliny indolkarboxylovej všeobecného vzorca 8 '- or with an indole carboxylic acid derivative of the general formula 8 '
v ktorom Y1, Y2 a Y3 majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I a R4' znamená prekurzorovú skupinu skupiny R4, pričom v tomto prípade sa získa zlúčenina všeobecného vzorca ľwherein Y 1 , Y 2 and Y 3 have the meanings given for formula I and R 4 'represents a precursor group of the group R 4 , in which case a compound of formula I' is obtained
v ktorom R1, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2 a Y3 majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I a R4' znamená prekurzorovú skupinu skupiny R4, pričom R4 má význam uvedený pre všeobecný vzorec I, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich solí alebo solvátov.wherein R 1 , X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , Y 1 , Y 2 and Y 3 have the meanings given for formula I and R 4 'represents a precursor group of the group R 4 , wherein R 4 has the meaning given for of formula I to form a compound of formula I and salts or solvates thereof.
Medziprodukty všeobecného vzorca ľ vedú k zlúčeninám všeobecného vzorca I prevedením skupiny R4' na skupinu R4, ktoré sa uskutoční známym spôsobom zahŕňajúcim konvenčné postupy organickej chémie.The intermediates of formula I 'lead to compounds of formula I by converting the group R 4' to a group R 4, which can be determined by a process comprising the conventional procedures of organic chemistry.
Aminotriazoly všeobecného vzorca 7 tvoria nové kľúčové medziprodukty na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I a takisto spadajú do rozsahu vynálezu.Aminotriazoles of formula 7 form novel key intermediates for the preparation of compounds of formula I and are also within the scope of the invention.
Uvedené východiskové produkty sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť spôsobmi uvedenými v ďalšej časti opisu.Said starting products are either commercially available or can be prepared by the methods described below.
Nasledovná reakčná schéma 1 znázorňuje syntézu zlúčenín všeobecného vzorca 7.The following Reaction Scheme 1 illustrates the synthesis of compounds of Formula 7.
Ďalšia reakčná schéma 2 znázorňuje prípravu zlúčenín vše obecného vzorca I z aminotriazolov všeobecného vzorca 7.Further Reaction Scheme 2 illustrates the preparation of compounds of Formula I from aminotriazoles of Formula 7.
Reakčná schéma 1: Príprava substituovaných 3-aminotriazolov vše obecného vzorca 7Scheme 1: Preparation of substituted 3-aminotriazoles of general formula 7
X1, .COOHX 1 , .COOH
X3 x4 X3 x 4
1) CÍOOCOCI/toluén1) COCOCOCl / toluene
-i-i
2) H^-NH-fi-NH2,H2CO3/pyridín2) H 1 -NH-f-NH 2 , H 2 CO 3 / pyridine
NHNH
3) NaOH aq.3) NaOH aq.
(D(D
C 6^5 C^5 (6) veľmi malý podielC 6 5 C 6 5 (6) very small fraction
Reakčná schéma 2: Príprava 3-amidotriazolov všeobecného vzorca IReaction Scheme 2: Preparation of the 3-amidotriazoles of Formula I
(7) (8) soci2 pyridín(7) (8) soci 2 pyridine
V prípade, že R4 znamená skupinu -(CH2)nC00H, potom sa zlúčeniny všeobecného vzorca I získajú zo zodpovedajúcich esterov, ktoré sa zasa pripravia podía reakčnej schémy 2.When R 4 is - (CH 2) n COOH, the compounds of formula I are obtained from the corresponding esters, which in turn are prepared according to reaction scheme 2.
V prípade, že R4 znamená skupinu -(CH2)n -tetrazolyl, potom sa zlúčeniny všeobecného vzorca I získajú zo zodpovedajúcich nitrilov všeobecného vzorca ľ /XWhen R 4 is - (CH 2 ) n - tetrazolyl, the compounds of formula I are obtained from the corresponding nitriles of formula I '/ X
Ύ1 Ύ 1
X’ 1 1 /Y X2-l· wX ' 1 1 / Y X2-l · w
X3 x·»X 3 x · »
NH-CII oNH-CII
II
R4'R4 '
Y2 Y 2
Y3 (ľ) v ktorom R4' znamená skupinu -(CH2)nCN, pôsobením azidotrimetylsilánu v prítomnosti dibutylcínoxidu spôsobom opísaným v J. Org.Y 3 (I ') wherein R 4 ' is - (CH 2) n CN, by treatment with azidotrimethylsilane in the presence of dibutyltin oxide as described in J. Org.
Chem. 1993, 58, 4139-4141.Chem. 1993, 58, 4139-4141.
Zlúčeniny všeobecného vzorca ľ sa pripravia podía reakčnej schémy 2 zo zlúčenín všeobecného vzorca 7 a 8'Compounds of formula I 'are prepared according to reaction scheme 2 from compounds of formula 7 and 8'
v ktorom R4' znamená skupinu -(CH2)nCN.wherein R 4 'is - (CH 2) n CN.
Substituované kyseliny benzoové všeobecného vzorca 1 sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť modifikáciou postupov opísaných v literatúre, napríklad:The substituted benzoic acids of formula 1 are commercially available or can be prepared by modification of procedures described in the literature, for example:
1) regioselektívnou lítiáciou substituovaných benzénov a následnou karboxyláciou získaného lítiového derivátu pôsobením oxidu uhličitého podía nasledovnej reakčnej schémy 3.1) regioselective lithiation of substituted benzenes and subsequent carboxylation of the obtained lithium derivative with carbon dioxide according to the following reaction scheme 3.
Reakčná schéma 3Reaction scheme 3
BuLiBuLi
CO,WHAT,
XI x24x3 x4 x24WNov 2 x 4 x 3 x 4 x 2 4W
X3 X4 X3 X 4
WC0CH W C0CH
X2-|X3 (1) kde Z1 znamená atóm brómu alebo atóm vodíka podía charakteru alebo/a polohy substituentov X1, X2, X3 a X4, pozri N. S. Narashiman a kol., Indián J. Chem., 1973, 11, 1192; R. C. Cambie a kol.,X 2 - X 3 (1) wherein Z 1 represents a bromine atom or a hydrogen atom according to the nature and / or position of the substituents X 1 , X 2 , X 3 and X 4 , see NS Narashiman et al., Indian J. Chem., 1973, 11, 1192; RC Cambie et al.,
Austr. J. Chem., 1991, 44, 1465; T. de Paulis a kol., J. Med.Austr. J. Chem., 1991, 44, 1465; T. de Paulis et al., J. Med.
Chem., 1986, 29, 61; alebo ajChem., 1986, 29, 61; or
2) regioselektívnou formyláciou substituovaných benzénov a následnou oxidáciou získaného substituovaného benzaldehydu manganistanom draselným podía reakčnej schémy 4,2) regioselective formylation of substituted benzenes and subsequent oxidation of the substituted benzaldehyde obtained with potassium permanganate according to reaction scheme 4;
Reakčná schéma 4Reaction scheme 4
KMnO4 KMnO 4
(1) podľa spôsobu opísaného S. B. Matinom a kol. v J. Med. Chem., 1974, 17, 877; alebo aj(1) according to the method described by S. B. Matin et al. in J. Med. Chem., 1974, 17, 877; or
3) haloformovou oxidáciou podlá R. Levina a kol., J. Am. Chem. Soc., 1959, 72, 1642 aromatických metylketónov získaných Friedel-Craftsovou acyláciou substituovaných benzénov (C. A. Bartram a kol., J. Chem. Soc., 1963, 4691) alebo Friesovým prešmykom substituovaných acyloxybenzénov podľa S. E. Cremera a kol., J. Org. Chem., 1961, 26, 3653 a to podľa nasledovných reakčných schém 5 a 6.3) haloform oxidation according to R. Levin et al., J. Am. Chem. Soc., 1959, 72, 1642 aromatic methyl ketones obtained by Friedel-Crafts acylation of substituted benzenes (CA Bartram et al., J. Chem. Soc., 1963, 4691) or Fries rearrangement of substituted acyloxybenzenes according to SE Cremer et al., J. Org . Chem., 1961, 26, 3653 according to the following Reaction Schemes 5 and 6.
Reakčná schéma 5Reaction scheme 5
X!X!
Friedel-CraftsFriedel-Crafts
X3X3
X4 (CH,CO):0 alebo CH3COC1 Lewisova kyselina (A1C13, SnCIJX 4 (CH, CO) : O or CH 3 COCl Lewis acid (AlCl 3 , SnCl 3 )
(D(D
Kyseliny substituované v polohe 2 metoxyskupinou sa môžu pripraviť z derivátu substituovaného fenolu reakciou s acetanhydridom v pyridíne a následnou Friesovou reakciou v prítomnosti chloridu hlinitého za vzniku hydroxyacetofenónu, na ktorý sa pôsobí metyljodidom v alkalickom prostredí, pričom sa nakoniec haloformovou reakciou získa požadovaná kyselina všeobecného vzorca 1' podľa nasledovnej reakčnej schémy 6.Acids substituted at the 2-position with a methoxy group can be prepared from a substituted phenol derivative by reaction with acetic anhydride in pyridine followed by a Fries reaction in the presence of aluminum chloride to give hydroxyacetophenone treated with methyl iodide in an alkaline medium to give the desired acid of formula 1 according to the following reaction scheme 6.
Reakčná schéma 6Reaction scheme 6
Ac2OAc 2 O
X\<%.OCOCH3 pyridínXO <% .OCOCH 3 pyridine
FriesFries
A1C13 A1C1 3
ΔΔ
COCH3COCH3
OH ch3i/oh_ OH and CH 3 / OH _
COOHCOOH
X2-IX3>^OCH3 X 2 -I X 3> OCH 3
Haloformová reakcia XV^C0CH3Haloform reaction X in CH 2 CH 3
NaOH alebo KOH x*-|ď)NaOH or KOH x * - |
Benzamidoguanidín všeobecného vzorca 2 sa získa acyláciou aminoguanidínhydrogenkarbonátu chloridom kyseliny benzoovej získaného z kyseliny benzoovej všeobecného vzorca 1 klasickými postupmi (SOCI2, oxalylchlorid v inertnom rozpúšťadle), pričom sa použije modifikácia spôsobu opísaného E. Hoggarthom v J. Chem. Soc., 1950, 612. Môže sa získať aj použitím variantu opísaného v rovnakej publikácii podlá nasledovnej reakčnej schémy 7.The benzamidoguanidine of formula 2 is obtained by acylating the aminoguanidine hydrogen carbonate with benzoic acid chloride obtained from the benzoic acid of formula 1 by conventional methods (SOCl 2, oxalyl chloride in an inert solvent) using a modification of the method described by E. Hoggarth in J. Chem. Soc., 1950, 612. It can also be obtained using the variant described in the same publication according to the following Reaction Scheme 7.
Reakčná schéma 7Reaction scheme 7
n2h4 Χν^/Ο-ΝΗ-ΝΗ2 n 2 h 4 Χ ν ^ / Ο-ΝΗ-ΝΗ 2
X2 *+X 2 * +
X3 X4 (DX3 X 4 (D
OH'OH
NHNH
II h3s-c-nh2 II h 3 sc-nh 2
1) C1COCOC11) C1COCOC1
2) h2n-nh-c-nh2,h2co3 2) h 2 n-nh-c-nh 2 , h 2 co 3
3) NaOH (2)3) NaOH (1)
Termická cyklizácia benzamidoguanidínu všeobecného vzorca 2 v rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, akým je napríklad difenyléter, vedie k aryl-5-amino-3-triazolu všeobecného vzorca 3, pričom sa použije modifikácia spôsobu opísaného E. Hoggarthom v J. Chem. Soc., 1950, 612.Thermal cyclization of the benzamidoguanidine of formula 2 in a high boiling solvent such as diphenyl ether results in the aryl-5-amino-3-triazole of formula 3 using a modification of the method described by E. Hoggarth in J. Chem. Soc., 1950, 612.
Ochrana primárnej aminoskupiny triazolu všeobecného vzorca III vo forme difenylimínu vedie k N-chránenému triazolu všeobecného vzorca 4, pričom sa použije modifikácia spôsobu opísaného M. J. O'Donnellom a kol. v J. Org. Chem., 1982, 47, 2663.Protection of the primary amino group of the triazole of formula III in the form of diphenylimine results in the N-protected triazole of formula 4 using a modification of the method described by M. J. O'Donnell et al. in J. Org. Chem., 1982, 47, 2663.
Zlúčenina všeobecného vzorca 4 sa môže získať aj použitím variantu, ktorý spočíva v reakcii triazolu všeobecného vzorca 3, ktorý sa vopred previedol na hydrochlorid všeobecného vzorca 3' s difenylimínom podľa nasledovnej reakčnej schémy 8.The compound of formula 4 can also be obtained using a variant consisting in the reaction of a triazole of formula 3 which has been previously converted to the hydrochloride of formula 3 'with diphenylimine according to the following reaction scheme 8.
Reakčná schéma 8Reaction scheme 8
3' 43 '4
N-alkylácia difenyliminotriazolu všeobecného vzorca 4 alkylhalogenidom R1X za podmienok fázového prechodu (silná báza vo forme koncentrovaného vodného roztoku v prítomnosti nemiešateľného organického korozpúšťadla a kvartérneho amóniového katalyzátora) vedie prevažne k triazolu všeobecného vzorca 5 sprevádzanému malým množstvom triazolu všeobecného vzorca 6. Použitými silnými bázami môžu byť vodné roztoky hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, ktoré majú koncentráciu 6 až 12 M. Uvedeným korozpúšťadlom môže byť toluén, benzén a kvartérna amóniová zlúčenina je zvolená z množiny zahŕňajúcej všetky kvartérne amóniové soli a najmä tetrabutylamóniumbromid (TBAB).N-alkylation of the diphenyliminotriazole of formula 4 with an alkyl halide R 1 X under phase conditions (strong base in the form of a concentrated aqueous solution in the presence of an immiscible organic cosolvent and a quaternary ammonium catalyst) results predominantly in the triazole of formula 5 accompanied by a small amount of triazole 6. the bases may be aqueous solutions of sodium hydroxide or potassium hydroxide having a concentration of 6-12 M. The cosolvent may be toluene, benzene and the quaternary ammonium compound is selected from the group consisting of all quaternary ammonium salts and especially tetrabutylammonium bromide (TBAB).
a) N-Alkylácia difenylaminotriazolu všeobecného vzorca 4 sa môže uskutočniť v nevodnom prostredí (napríklad v dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne) v prítomnosti silnej bázy, akou je uhličitan draselný alebo hydrid sodný.a) N-Alkylation of the diphenylaminotriazole 4 can be carried out in a non-aqueous medium (e.g. dimethylformamide or tetrahydrofuran) in the presence of a strong base such as potassium carbonate or sodium hydride.
b) Môže sa použiť aj variant, ktorý opísal E. Akerblom v Acta Chem. Scand., 1965, 19, 1142, pri ktorom sa používa alkylačné činidlo v alkohole, akým je etanol, v prítomnosti tuhej silnej bázy, akou je hydroxid draselný alebo hydroxid sodný.b) The variant described by E. Akerbl in Acta Chem. Scand., 1965, 19, 1142, which uses an alkylating agent in an alcohol such as ethanol in the presence of a solid strong base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide.
Triazol všeobecného vzorca 5 sa od jeho izoméru všeobecného vzorca 6 lahko oddelí použitím chromatografie na stĺpci silikagélu alebo flash chromatografie a to podľa charakteru skupiny R1.The triazole of formula 5 is readily separated from its isomer of formula 6 using silica gel or flash chromatography, depending on the nature of the group R 1 .
Štiepenie produktu všeobecného vzorca 5 získaného po jeho oddelení od minoritného izoméru sa uskutočňuje v prostredí vodnej kyseliny, akou je napríklad vodný 1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa použije modifikácia spôsobu opísaného J. Yaozhongom a kol. v Tetrahedron, 1988, 44, 5343 alebo M. J. O'Donnellom a kol. v J. Org. Chem., 1982, 47, 2663. Uvedené štiepenie umožňuje získať 3-aminotriazol N-alkylovaný v polohe 1 všeobecného vzorca 7.The cleavage of the product of formula (5) obtained after separation from the minor isomer is carried out in an aqueous acid medium such as aqueous 1 N hydrochloric acid using a modification of the method described by J. Yaozhong et al. in Tetrahedron, 1988, 44, 5343 or M.J. O'Donnell et al. in J. Org. Chem., 1982, 47, 2663. This cleavage gives the 3-aminotriazole N-alkylated at the 1-position of formula 7.
Kyseliny indolkarboxylové všeobecného vzorca 8 sa pripravili spôsobmi opísanými v patentovom dokumente EP 611766 a to podľa nasledovnej reakčnej schémy 9.The indole carboxylic acids of formula 8 were prepared according to the methods described in patent document EP 611766 according to the following reaction scheme 9.
Reakčná schéma 9Reaction scheme 9
Y1 Y 1
XX —Y2 XX —Y 2
Y3 c6h5ch2o-c b 5 II oY3 c 6 h 5 ch 2 oc b 5 II o
X XX — γ2X XX - γ2
Y3Y3
NaH/R4XNaH / R 4 X
TT
R4 xx γιR 4 xx γι
-Y2Y2
C6H5CH2O-C b 5 z (| C 6 H 5 CH 2 OC b 5 z (|
OABOUT
II
R4 R 4
Y3Y3
Kyseliny indolkarboxylové všeobecného vzorca 8', v ktorých R4' znamená skupinu -(CH2)nCN sa pripravili analogickým spôsobom podľa reakčnej schémy 9a.The indole carboxylic acids of general formula 8 'in which R 4 ' represents a - (CH 2) n CN group were prepared in an analogous manner to reaction scheme 9a.
Reakčná schéma 9aReaction Scheme 9a
Y1 Y 1
O (CH2)nCNO (CH 2 ) n CN
C2H5O-C' í ϋ „ oC 2 H 5 OC 1
NaHNaH
X(CH2)nCNX (CH 2 ) n CN
HH
C2H5O-C z s h C 2 H 5 OC zs h
OABOUT
Y2Y2
Y3Y3
Y1 —Y2 (CH2)nCNY 1 -Y 2 (CH 2) n CN
8'8 '
Indoly všeobecného vzorca 11 sú komerčne dostupné alebo sa pripravia modifikáciou spôsobov opísaných v odbornej literatúre, napríklad L. Hennom a kol. v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 2189 a to podía nasledovnej reakčnej schémy 10,The indoles of formula 11 are commercially available or are prepared by modification of methods described in the literature, for example, by L. Henn et al. in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 2189 according to the following Reaction Scheme 10,
EtONaEtONa
toluéntoluene
Δ γιΔ γι
Y2 zmydelnenieY2 saponification
Y2 Y 2
AA
II
H di:H di:
'COOH'COOH
ΥΪ 'COOC2H5 alebo sa môžu pripraviť napríklad aj Fischerovou syntézou (V. Prelog a kol., Helv. Chim. Acta, 1948, 31, 1178) a to podlá nasledovnej reakčnej schémy 11,COOC 2 H 5 or can be prepared, for example, by Fischer synthesis (V. Prelog et al., Helv. Chim. Acta, 1948, 31, 1178) according to the following reaction scheme 11,
Reakčná schéma 11Reaction scheme 11
Y1 Y 1
1) NaNO2 1) NaNO 2
HCIHCl
2) SnCl2 2) SnCl 2
HCIHCl
YY
Y-V^^NHNHo.HCIY-V ^^ NHNHo.HCI
EtOH teplota varu pod spätným chladičomEtOH at reflux
CH3COCOOC2H5 CH 3 COCOOC 2 H 5
COOC2H5 COOC 2 H 5
NaOH 2N EtOHNaOH 2N EtOH
H kyselina para-toluénsulfónová ·<toluénH para-toluenesulfonic acid · toluene
YY
XxXx
Y— cooc2h5 Y - cooc 2 h 5
CH,CH,
alebo ešte Japp-Klingermannovou syntézou (H. Ishi a kol., J Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1989, 2407) podľa nasledovnej reak čnej schémy 12.or by Japp-Klingermann synthesis (H. Ishi et al., J Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1989, 2407) according to the following reaction scheme 12.
Reakčná schéma 12Reaction scheme 12
1) NaNO2/HCl aq. ->1) NaNO 2 / HCl aq. ->
2) KOH/CH3COCH(CH3)CO2C2H5 2) KOH / CH 3 COCH (CH 3) CO 2 C 2 H 5
Y1 ch3 Y 1 CH 3
NH—N=<^NH-N = <^
COOC2H5 COOC 2 H 5
ZnCl2/AcOHZnCl 2 / AcOH
HH
Y3Y3
Y2-IY 2 -I
H 'COOC2H5 (11)H 'COOC 2 H 5
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú aj tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých sa jeden alebo niekoľko atómov vodíka, uhlíka alebo halogénu, najmä atóm chlóru alebo atóm fluóru, nahradil resp. nahradili ich rádioaktívnymi izotopmi, napríklad tríciom alebo uhlíkom-14. Takto radiačné označené zlúčeniny sú použiteľné pri výskumných prácach, pri štúdiách metabolizmu alebo pri farmakokinetických štúdiách, ako aj pri biochemických testoch ako ligand receptorov.Said compounds of the formula I also include those compounds of the formula I in which one or more hydrogen, carbon or halogen atoms, in particular a chlorine atom or a fluorine atom, have been replaced, respectively. have replaced them with radioactive isotopes such as tritium or carbon-14. The radiation-labeled compounds are useful in research studies, metabolism or pharmacokinetic studies, as well as in biochemical assays as receptor ligands.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I boli predmetom väzbových štúdií in vitro, v rámci ktorých sa študovala ich väzba k receptorom CCK-A a CCK-B, pričom sa použila metóda opísaná v Európ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19.The compounds of formula (I) have been the subject of in vitro binding studies in which their binding to CCK-A and CCK-B receptors was studied using the method described in Europe. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19.
Agonizujúca účinnosť týchto zlúčenín voči receptorom CCK-A sa vyhodnotila in vitro v bunkách 3T3 exprimujúcich ľudský receptor CCK-A stanovením mobilizácie intercelulárneho vápnika [Ca2+], pričom sa použila technika odvodená od techniky M. F.The agonist activity of these compounds against CCK-A receptors was evaluated in vitro in 3T3 cells expressing the human CCK-A receptor by determining intercellular calcium mobilization [Ca 2+ ] using a technique derived from the MF technique
Lignona a kol. opísanej v Eur. J. Pharmacol., 1993, 245, 241-245. Koncentrácia vápnika [Ca2+] sa vyhodnotí použitím Fura-2 metódou dvojitej excitačnej vlnovej dĺžky. Pomer fluorescencií emitovaných v dvoch vlnových dĺžkach poskytne po kalibrácii koncentrácií [Ca2+] (G. Grynkiewicz a kol., J. Biol. Chem., 1985, 260, 3440-3450).Lignon et al. described in Eur. J. Pharmacol., 1993, 245, 241-245. The calcium concentration [Ca 2+ ] is evaluated using the Fura-2 double excitation wavelength method. The ratio of fluorescence emitted at two wavelengths gives [Ca 2+ ] concentrations after calibration (G. Grynkiewicz et al., J. Biol. Chem., 1985, 260, 3440-3450).
Zlúčeniny podlá vynálezu stimulujú čiastočne alebo úplne [Ca2+] rovnako ako CCK a správajú sa teda ako agonizujúce činidlá receptora CCK-A.The compounds of the invention stimulate partially or completely [Ca 2+ ] as well as CCK and thus act as CCK-A receptor agonists.
Štúdium agonizujúceho účinku týchto zlúčenín na vyprázdňovanie zažívacieho traktu sa uskutočnilo nasledovným spôsobom. Samičky myší Swiss albino CD1 s telesnou hmotnosťou medzi 20 a 25 g sa udržiavajú v režime pôstu týkajúceho sa tuhej potravy počas 18 hodín. V deň pokusu sa im intraperitoneálne podá 30 minút pred požitím potravy na báze práškového uhlia (0,3 ml/myš 10 % vodnej suspenzie práškového uhlia obsahujúcej 5 % arabskej gumy a 1 % karboxymetylcelulózy) alebo sa im 1 hodinu pred uvedenou potravou perorálne podá testovaný produkt (vo forme suspenzie v 1 % roztoku karboxymetylcelulóza obsahujúcom 0,6 % metylcelulózy) alebo zodpovedajúce vehikulum. Myši sa o 5 minút neskôr usmrtia cervikálnou dislokáciou a stanoví sa u nich stav vyprázdnenia zažívacieho traktu definovaný ako prítomnosť uhlia v čreve za miestom označovaným ako pylorický sfinkter (zvierač) (Európ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19). Zlúčeniny všeobecného vzorca I čiastočne alebo úplne blokujú vyprázdňovanie zažívacieho traktu rovnako ako CCK a správajú sa teda ako agonizujúce činidlá receptora CCK. Niektoré z nich majú hodnotu DE50 (dávka spôsobujúca 50 % účinok CCK) nižšiu než 0,1 mg/kg pri intraperitoneálnom podaní.The study of the agonist effect of these compounds on gastrointestinal emptying was performed as follows. Female Swiss albino CD1 mice weighing between 20 and 25 g are maintained in solid fasting mode for 18 hours. On the day of the experiment, they are given intraperitoneally 30 minutes prior to ingestion of the pulverized coal feed (0.3 ml / mouse of a 10% aqueous pulverized carbon suspension containing 5% gum arabic and 1% carboxymethylcellulose) or orally administered testly 1 hour prior to said food. product (as a suspension in a 1% carboxymethylcellulose solution containing 0.6% methylcellulose) or the corresponding vehicle. Mice are sacrificed 5 minutes later by cervical dislocation and determined for gastrointestinal emptying, defined as the presence of coal in the intestine after a site referred to as a pyloric sphincter (European J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19). The compounds of formula I partially or completely block gastrointestinal emptying as well as CCK and thus behave as CCK receptor agonists. Some have a DE50 (dose causing 50% CCK effect) of less than 0.1 mg / kg when administered intraperitoneally.
Štúdium agonizujúceho účinku uvedených zlúčenín na kontrakciu žlčníka sa uskutočnilo nasledovným spôsobom. Samičky myší Swiss albino CD1 s telesnou hmotnosťou medzi 20 a 25 g sa udržiavajú v režime pôstu týkajúceho sa tuhej potravy počas 24 hodín. V deň pokusu sa im perorálne podá testovaný produkt (vo forme suspenzie v 1 % roztoku karboxymetylcelulózy obsahujúcomThe study of the agonist effect of the compounds on gallbladder contraction was performed as follows. Female Swiss albino CD1 mice weighing between 20 and 25 g are maintained on a solid fasting regimen for 24 hours. On the day of the experiment, they are orally administered the test product (as a suspension in a 1% carboxymethylcellulose solution containing
0,6 % metylcelulózy) alebo zodpovedajúce vehikulum. Myši sa potom 1 hodinu po podaní testovaného produktu usmrtia cervikálnou dislokáciou a odoberie sa im žlčník, ktorý sa odváži. Získané výsledky sú vyjadrené v mg/kg telesnej hmotnosti (Európ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19). Zlúčeniny podľa vynálezu čiastočne alebo úplne spôsobujú kontrakciu žlčníka a to rovnako ako CCK a správajú sa teda ako agonizujúce činidlá receptorov CCK. Niektoré z nich majú hodnotu DE50 (účinná dávka spôsobujúca 50 % zníženie hmotnosti žlčníka spôsobené CCK) nižšiu než 0,1 mg/kg pri perorálnom podaní.0.6% methylcellulose) or the corresponding vehicle. Mice are then sacrificed by cervical dislocation 1 hour after administration of the test product and the gall bladder is removed and weighed. The results obtained are expressed in mg / kg body weight (Europa, J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19). The compounds of the invention partially or totally cause gall bladder contraction as well as CCK and thus act as CCK receptor agonists. Some of them have a DE50 (effective dose causing a 50% reduction in gallbladder weight due to CCK) of less than 0.1 mg / kg when administered orally.
V dôsledku toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca I schopné použitia ako agonizujúce činidlá receptorov CCK-A na prípravu liečiv určených na liečenie chorôb, ktorých liečenie vyžaduje stimuláciu receptorov CCK-A cholecystokinínu uplatnením úplného alebo čiastočného agonizujúceho účinku. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú určené najmä na výrobu liečiv určených na liečenie niektorých porúch v gastrointestinálnej sfére (prevencia vzniku žlčových kameňov, syndróm iritovateľného tračníka), obezity a pridružených patologických stavov, akými sú diabetes a hypertenzia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I indikujú stav sýtosti a môžu sa takto použiť na liečenie zažívacích porúch, na reguláciu apetítu a obmedzenie príjmu potravy, na liečenie bulímie a obezity a na vyvolanie úbytku telesnej hmotnosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú použiteľné aj na liečenie porúch emočného a sexuálneho správania sa a porúch pamäti, psychóz a najmä schizofrénie, Parkinsonovej choroby a neskorej dyskinézy. Uvedené zlúčeniny môžu slúžiť aj pri liečení porúch lačnosti, t. j. na reguláciu konzumačných prianí, najmä na reguláciu konzumácie cukru, uhľovodíkov, alkoholu alebo drog a všeobecnejšie všetkých lákavých konzumačných zložiek.Accordingly, the compounds of formula I are capable of being used as CCK-A receptor agonists for the preparation of medicaments for the treatment of diseases whose treatment requires stimulation of the CCK-A receptors with cholecystokinin by exerting a full or partial agonizing effect. In particular, the compounds of the formula I are intended for the manufacture of medicaments for the treatment of certain disorders in the gastrointestinal sphere (prevention of gallstones, irritable bowel syndrome), obesity and associated pathological conditions such as diabetes and hypertension. The compounds of formula I indicate a state of satiety and can thus be used to treat digestive disorders, to regulate appetite and reduce food intake, to treat bulimia and obesity, and to induce weight loss. The compounds of formula I are also useful for the treatment of emotional and sexual behavior disorders and memory disorders, psychoses and in particular schizophrenia, Parkinson's disease and late dyskinesia. Said compounds may also serve in the treatment of fasting disorders, i. j. to regulate consumption wishes, in particular to regulate consumption of sugar, carbohydrates, alcohol or drugs and, more generally, all attractive consumption ingredients.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I sú len málo toxické. Ich toxicita je zlučiteľná s ich použitím vo funkcii liečiva na liečenie uvedených porúch a chorôb. Na úrovni farmakologicky účinných dávok sa u týchto zlúčenín nepozoroval žiadny znak toxicity a ich toxicita je teda zlučiteľná s ich medici28 nálnym použitím vo forme liečiv.The compounds of the formula I according to the invention are of low toxicity. Their toxicity is compatible with their use as a medicament for the treatment of said disorders and diseases. At the pharmacologically effective dose level, no signs of toxicity have been observed for these compounds and their toxicity is therefore compatible with their medical use as medicaments.
Predmetom vynálezu sú takto aj farmaceutické kompozície obsahujúce účinnú dávku zlúčeniny podlá vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a vhodnej pomocnej látky. Uvedené pomocné látky sú zvolené podľa danej farmaceutickej formy a podľa požadovaného spôsobu podania.Accordingly, the present invention also provides pharmaceutical compositions comprising an effective dose of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a suitable excipient. Said excipients are selected according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
V rámci farmaceutických kompozícií podľa vynálezu určených na perorálne, sublingválne, subkutánne, intramuskulárne, transdermálne, rektálne a intraokulárne podanie sa môžu účinné látky všeobecného vzorca I alebo ich prípadné soli podať vo forme jednotkovej dávky v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičmi zvieratám a ľuďom s cieľom profylaxie alebo liečenia uvedených porúch alebo chorôb. Uvedené jednotkové aplikačné dávky zahŕňajú formy určené na perorálne podanie, akými sú tablety, želatínové tobolky, prášky, granule a perorálne roztoky alebo suspenzie, ako aj sublingválne, ústne, intracheálne, intranazálne, subkutánne, intramuskulárne, intravenózne a rektálne aplikačné formy. V rámci topického použitia sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu podať vo forme krémov, pomád, lotionov a náplastí.In the pharmaceutical compositions according to the invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, transdermal, rectal and intraocular administration, the active compounds of the formula I or their possible salts can be administered in unit dosage form in admixture with conventional pharmaceutical carriers for animals and humans for prophylaxis. or treating said disorders or diseases. Said unit dosages include oral dosage forms such as tablets, gelatin capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, as well as sublingual, oral, intracheal, intranasal, subcutaneous, intramuscular, intravenous and rectal dosage forms. For topical use, the compounds of the invention may be administered in the form of creams, ointments, lotions and patches.
S cieľom dosiahnuť požadovaný profylaktický alebo terapeutický účinok sa dávka účinnej látky môže pohybovať medzi 0,01 a 50 mg/kg telesnej hmotnosti a deň.In order to achieve the desired prophylactic or therapeutic effect, the dose of active ingredient may be between 0.01 and 50 mg / kg body weight per day.
Každá jednotková dávka môže obsahovať 0,5 až 100 mg, výhodne 1 až 500 mg, účinných látok v kombinácii s farmaceutickým nosičom. Táto jednotková dávka sa môže podať 1 až 5 krát denne, aby sa dosiahla denná dávka pohybujúca sa od 0,5 do 5000 mg, výhodne od 1 do 2500 mg.Each unit dose may contain 0.5 to 100 mg, preferably 1 to 500 mg, of the active ingredients in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose may be administered 1 to 5 times daily to achieve a daily dose ranging from 0.5 to 5000 mg, preferably from 1 to 2500 mg.
S cieľom pripraviť tuhú farmaceutickú kompozíciu vo forme tabliet sa hlavná zložka kompozície tvorená účinnou látkou zmieša s farmaceutickým nosičom, akým sú želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská guma alebo analogické látky. Získaná tableta môže byť zapuzdrená do povlaku zo sacharózy, z derivátu celulózy alebo z ďalších vhodných materiálov alebo sa môže spracovať takým spôsobom, že má prolongovanú účinnosť, čo znamená, že táto tableta uvoľňuje účinnú látku plynulé vo vopred stanovenom množstve za časovú jednotku.In order to prepare a solid pharmaceutical composition in the form of tablets, the main component of the active ingredient composition is admixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, acacia or the like. The obtained tablet may be encapsulated in a coating of sucrose, a cellulose derivative or other suitable materials, or it may be processed in such a way that it has a prolonged effectiveness, which means that the tablet releases the active ingredient continuously in a predetermined amount per time unit.
Pri príprave želatínových toboliek sa účinná látka zmieša s riedidlom a získaná zmes sa zavedie do želatínových kapsúl z mäkkej alebo tvrdej želatíny.In the preparation of gelatin capsules, the active ingredient is mixed with a diluent and the resulting mixture is introduced into gelatin capsules of soft or hard gelatin.
Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru alebo prípravok na podanie vo forme kvapiek môže obsahovať účinnú látku spoločne so sladidlom, ktoré je výhodne nekalorické, metylparabánom a propylparabánom vo funkcii antiseptickej prísady a činidlom poskytujúcim prípravku vhodnú chuť a farbu. Prášky alebo granule dispergovatelné vo vode môžu obsahovať účinnú látku v zmesi s dispergačnými činidlami alebo zmáčacími činidlami alebo suspendačnými činidlami, akým je napríklad polyvinylpyrolidón, sladidlami a látkami korigujúcimi chuť. Na rektálne podanie sa používajú čapíky, ktoré sa pripravujú použitím vhodných spájadiel topiacich sa pri rektálnej teplote, akými sú napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykoly. Na parenterálne podanie sa používajú injikovatelné vodné suspenzie, izotonické soľné roztoky alebo sterilné roztoky, ktoré obsahujú dispergačné činidlá alebo/a farmakologicky kompatibilné zmáčacie činidlá, akými sú napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.A syrup or elixir formulation or a droplet formulation may contain the active ingredient together with a sweetener, which is preferably non-caloric, methylparaban and propylparaban as an antiseptic additive, and an agent providing the composition with a suitable taste and color. The water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing or wetting agents or suspending agents such as polyvinylpyrrolidone, sweetening and flavoring agents. For rectal administration, suppositories are used which are prepared using suitable binders melting at rectal temperature, such as cocoa butter or polyethylene glycols. For parenteral administration, injectable aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile solutions containing dispersing agents and / or pharmacologically compatible wetting agents, such as propylene glycol or butylene glycol, are used.
Účinná látka sa môže formulovať aj vo forme mikrokapsúl, prípadne s jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo prísadami, alebo aj s matricami, ktoré sú napríklad tvorené polymérom alebo cyklodextrínom (formy s prolongovaným uvoľňovaním účinnej látky, náplasti).The active ingredient may also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or excipients, or with matrices such as polymer or cyclodextrin (prolonged-release forms, patches).
Farmaceutické kompozície podía vynálezu sa môžu použiť na liečenie alebo prevenciu rôznych chorôb, pri ktorých sa uplatňuje cholecystokinín.The pharmaceutical compositions of the invention can be used to treat or prevent various diseases in which cholecystokinin is involved.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať okrem zlúčenín všeobecného vzorca I aj ďalšie účinné látky, ktoré môžu byť užitočné pri liečení uvedených porúch alebo chorôb.The pharmaceutical compositions according to the invention may contain, in addition to the compounds of the formula I, other active substances which may be useful in the treatment of the disorders or diseases mentioned.
Výhodné farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú zlúčeninu uvedeného všeobecného vzorca 1.1, 1.2 alebo 1.3 alebo niektorú z ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo hydrátov.Preferred pharmaceutical compositions of the invention comprise a compound of formula 1.1, 1.2 or 1.3 or one of their pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príprava syntéznych medziproduktovPreparation of synthesis intermediates
A) Príprava kyselín všeobecného vzorca 1 (varianty)A) Preparation of acids of formula 1 (variants)
Kyselina 2,5-dimetoxy-4-metylbenzoová (zlúčenina A.l)2,5-Dimethoxy-4-methylbenzoic acid (compound A.l)
a) 2,5-Dimetoxy-4-metylbenzaldehyda) 2,5-Dimethoxy-4-methylbenzaldehyde
Po 40 minútovom miešaní zmesi 8,5 ml (0,068 mol) N-metylformanilidu a 6,3 ml (0,068 mol) oxychloridu fosforečného pri okolitej teplote sa do tejto zmesi zavedie 17,8 g (0,117 mol) 2,5-dimetoxytoluénu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 6 hodín na teplotu 50 °C, nechá sa vychladnúť na teplotu 20 °C, potom sa hydrolyzuje 100 ml 10 % vodného roztoku octanu sodného, dvakrát sa extrahuje dietyléterom a zahustí sa. Zvyšok sa vyberie vodným roztokom hydrogensiričitanu sodného a zmes sa dvakrát extrahuje dietyléterom. Vodná fáza sa zalkalizuje (pH = 12), pričom sa získajú biele kryštály.After stirring for 40 minutes with a mixture of 8.5 ml (0.068 mol) of N-methylformanilide and 6.3 ml (0.068 mol) of phosphorus oxychloride at ambient temperature, 17.8 g (0.117 mol) of 2,5-dimethoxytoluene are introduced into this mixture. The reaction mixture is heated at 50 ° C for 6 hours, allowed to cool to 20 ° C, then hydrolysed with 100 ml of 10% aqueous sodium acetate solution, extracted twice with diethyl ether and concentrated. The residue was taken up in aqueous sodium bisulfite solution and extracted twice with diethyl ether. The aqueous phase was made basic (pH = 12) to give white crystals.
Teplota topenia: 83 °C, výťažok: 67 %.Melting point: 83 ° C, yield: 67%.
b) Kyselina 2,5-dimetoxy-4-metylbenzoováb) 2,5-Dimethoxy-4-methylbenzoic acid
Roztok 23,86 g (0,132 mol) 2,5-dimetoxy-4-metylbenzaldehydu v 500 ml vody sa zohreje na teplotu 75 °C a do tejto zmesi sa potom zavedie roztok 29,3 g (0,185 mol) manganistanu draselného v 500 ml vody. Reakčná zmes sa nechá pri teplote 75 °C počas 2 hodín a po nastavení pH na hodnotu 10 10 % roztokom hydroxidu sodného sa za tepla odfiltruje nerozpustený podiel a tento nerozpustený podiel sa trikrát premyje 80 ml teplej vody. Filtrát sa ochladí, vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získajú biele kryštály. Teplota topenia: 120 °C, výťažok: 71 %.A solution of 2,5-dimethoxy-4-methylbenzaldehyde (23.86 g, 0.132 mol) in water (500 ml) was heated to 75 ° C and a solution of potassium permanganate (29.3 g, 0.185 mol) in 500 ml was introduced. water. The reaction mixture is left at 75 ° C for 2 hours and after adjusting the pH to 10 with 10% sodium hydroxide solution, the insoluble matter is filtered hot while washing the insoluble material with three times 80 ml of warm water. The filtrate is cooled, the precipitate formed is filtered off and dried under vacuum at 40 ° C to give white crystals. Melting point: 120 DEG C. Yield: 71%.
Kyselina 2, 5-dimetoxy-4-chlórbenzoová (zlúčenina A.2)2,5-Dimethoxy-4-chlorobenzoic acid (compound A.2)
a) (2,5-Dimetoxy-4-chlórfenyl)metylketóna) (2,5-Dimethoxy-4-chlorophenyl) methyl ketone
K 2 1 tetrachlórmetánu sa pri okolitej teplote pridáTo 2 L of carbon tetrachloride is added at ambient temperature
162,5 g (1,2 mol) chloridu hlinitého, pri teplote 0 °C sa po kvapkách pridá 82 ml (1,2 mol) acetylchloridu a potom 200 g (1,2 mol) 1,4-dimetoxy-2-chlórbenzénu. Reakčná zmes sa ponechá pri teplote 0 °C počas 3 hodín a 30 minút a zhydrolyzuje sa 700 ml vody. Organická fáza sa premyje 2 M roztokom hydroxidu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Polokryštalický zvyšok sa vyberie petroléterom, prefiltruje sa a vysuší, pričom sa získajú biele kryštály.162.5 g (1.2 mol) of aluminum chloride, at 0 ° C, 82 ml (1.2 mol) of acetyl chloride are added dropwise, followed by 200 g (1.2 mol) of 1,4-dimethoxy-2-chlorobenzene . The reaction mixture is left at 0 ° C for 3 hours 30 minutes and hydrolysed with 700 ml of water. The organic phase is washed with 2M sodium hydroxide solution, dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated. The semi-crystalline residue was taken up in petroleum ether, filtered and dried to give white crystals.
Teplota topenia: 96 °C, výťažok: 70 %.Melting point: 96 DEG C. Yield: 70%.
b) Kyselina 2,5-dimetoxy-4-chlórbenzoováb) 2,5-Dimethoxy-4-chlorobenzoic acid
K 800 ml vody sa pridá 278 g (4,96 mol) hydroxidu draselného a potom pri teplote 5 °C po kvapkách 84 ml (1,6 mol) brómu. Reakčná zmes sa ponechá pri okolitej teplote počas 1 hodiny. Získaný vodný roztok brómnanu sodného sa pridá k roztoku 107 g (0,494 mol) (2,5-dimetoxy-4-chlórfenyl)metylketónu v 1,5 1 1,4-dioxánu. Po 1 hodine pri teplote 20 °C sa reakčná zmes zohrieva počas 1 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Keď je reakcia ukončená, zavedie sa do reakčnej zmesi 100 ml vodného roztoku hydrogensiričitanu sodného a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa okyslí 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa vyzráža diizopropyléterom, pričom sa získajú biele kryštály.To 800 ml of water was added 278 g (4.96 mol) of potassium hydroxide and then dropwise 84 ml (1.6 mol) of bromine at 5 ° C. The reaction mixture is left at ambient temperature for 1 hour. The obtained aqueous sodium bromate solution was added to a solution of 107 g (0.494 mol) of (2,5-dimethoxy-4-chlorophenyl) methyl ketone in 1.5 L of 1,4-dioxane. After 1 hour at 20 ° C, the reaction mixture was heated to reflux for 1 hour. When the reaction is complete, 100 ml of aqueous sodium bisulfite solution are introduced into the reaction mixture and the solvent is evaporated. The residue was acidified with 6 N hydrochloric acid solution and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated. The residue was precipitated with diisopropyl ether to give white crystals.
Teplota topenia: 160 °C, výťažok: 91 %.Melting point: 160 ° C, yield: 91%.
Kyselina 2,6-dimetoxy-4-metylfenylbenzoová (zlúčenina A.3)2,6-Dimethoxy-4-methylphenylbenzoic acid (Compound A.3)
231,6 g (1,5 mol) 3,5-dimetoxytoluénu sa rozpustí vil dietyléteru a k získanému roztoku sa v dusíkovej atmosfére pri okolitej teplote po kvapkách pridá 1 1 (1,6 mol) 1,6 N roztoku butyllítia v hexáne. Reakčná zmes sa ponechá počas 18 hodín pri okolitej teplote, po ochladení na teplotu - 30 °C sa pridá 1 1 dietyléteru a reakčná zmes sa prebubláva oxidom uhličitým počas 1 hodiny, pričom sa udržiava teplota - 30 °C. Reakčná zmes sa vyberie 6 1 1 M roztoku hydroxidu sodného, vodná fáza sa dekantuje a okyslí sa 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získajú biele kryštály.231.6 g (1.5 mol) of 3,5-dimethoxytoluene are dissolved in 1 ml of diethyl ether and 1 L (1.6 mol) of a 1.6 N solution of butyllithium in hexane is added dropwise under nitrogen at ambient temperature. The reaction mixture is left for 18 hours at ambient temperature, after cooling to -30 ° C, 1 L of diethyl ether is added and the reaction mixture is bubbled with carbon dioxide for 1 hour while maintaining a temperature of -30 ° C. The reaction mixture is taken up in 6 L of 1 M sodium hydroxide solution, the aqueous phase is decanted and acidified with 6 N hydrochloric acid solution. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried under vacuum at 40 ° C to give white crystals.
Teplota topenia: 187 °C, výťažok: 88 %.Mp .: 187 ° C, yield: 88%.
B) Príprava substituovaných indolov a ich variantovB) Preparation of substituted indoles and variants thereof
Príprava etyl-5-metyl-lH-2-indolkarboxylátu (zlúčenina B.l)Preparation of ethyl 5-methyl-1H-2-indolecarboxylate (compound B.l)
1. metóda (Japp-Klingermannova metóda):1. method (Japp-Klingermann method):
K zmesi 10,7 g (0,1 mol) 4-metylanilínu, 74 ml 12 N kyseliny chlorovodíkovej a 140 ml vody sa pri teplote - 5 °C pridá roztok 7,2 g (0,104 mol) dusitanu sodného v 40 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri teplote - 5°C počas 15 minút a neutralizuje sa pridaním 8,1 g octanu sodného. Do trojhrdlej banky sa zavedie 12,33 g (0,085 mol) etyl-a-metylacetoacetátu, 80 ml etanolu a potom pri teplote 0 °C roztok 4,8 g (0,085 mol) hydroxidu draselného v 20 ml vody a 100 g ľadu. K tejto reakčnej zmesi sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C predbežne pripravený roztok diazónia a zmes sa ponechá počas 18 hodín pri teplote 0 °C. Vodná fáza sa extrahuje štyrikrát 50 ml etylacetátu, organické fázy sa spoja a vysušia sa nad bezvodým síranom sodným. Zvyšok sa vyberie 100 ml toluénu a 16,3 g (0,085 mol) monohydrátu kyseliny para-toluénsulfónovej. Zmes sa pomaly zohreje na teplotu 110 °C a udržiava sa pri tejto teplote počas 5 hodín. Po ochladení a následnom pridaní nasýteného roztoku uhličitanu sodného sa nerozpustený podiel odstráni filtráciou, organická fáza sa dekantuje, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a cyklohexánu v objemovom pomere 30 : 70, pričom sa získajú béžové kryštály.To a mixture of 10.7 g (0.1 mol) of 4-methylaniline, 74 ml of 12N hydrochloric acid and 140 ml of water at -5 ° C was added a solution of 7.2 g (0.104 mol) of sodium nitrite in 40 ml of water. The reaction mixture was stirred at -5 ° C for 15 minutes and neutralized by addition of 8.1 g of sodium acetate. 12.33 g (0.085 mol) of ethyl .alpha.-methylacetoacetate, 80 ml of ethanol, and then a solution of 4.8 g (0.085 mol) of potassium hydroxide in 20 ml of water and 100 g of ice are introduced into a three-necked flask. To this reaction mixture, a previously prepared diazonium solution was added dropwise at 0 ° C, and the mixture was left at 0 ° C for 18 hours. The aqueous phase is extracted four times with 50 ml of ethyl acetate, the organic phases are combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue is taken up in 100 ml of toluene and 16.3 g (0.085 mol) of para-toluenesulfonic acid monohydrate. The mixture is slowly heated to 110 ° C and maintained at this temperature for 5 hours. After cooling and subsequent addition of saturated sodium carbonate solution, the insoluble matter is removed by filtration, the organic phase is decanted, dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated. The residue is chromatographed on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane / cyclohexane (30/70; v / v) mixture to give beige crystals.
Teplota topenia: 94 °C, výťažok: 25 %.Melting point: 94 DEG C. Yield: 25%.
Príprava etyl-4-metyl-ltf-2-indolkarboxylátu (zlúčenina B.2)Preparation of ethyl 4-methyl-1 H -2-indolecarboxylate (compound B.2)
2. metóda:2. method:
- stupeň 1: príprava azidu- step 1: preparation of azide
K 200 ml etanolu sa po častiach pridá 9,3 g (0,405 mol) sodíka. Do tohto roztoku etoxidu sodného v etanole sa pri teplote - 20 °C po kvapkách zavedie roztok 16,2 g (0,135 mol) orto-tolualdehydu v 52,2 g (0,405 mol) etylazidoacetátu. Po 2 hodinách pri teplote - 10 °C sa reakčná zmes naleje do 400 ml vody a vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Po 18 hodinovom sušení vo vákuu pri teplote 40 °C sa získajú biele kryštály.To 200 ml of ethanol was added portionwise 9.3 g (0.405 mol) of sodium. A solution of 16.2 g (0.135 mol) of ortho-tolualdehyde in 52.2 g (0.405 mol) of ethylazidoacetate was added dropwise to this solution of sodium ethoxide in ethanol at -20 ° C. After 2 hours at -10 ° C, the reaction mixture is poured into 400 ml of water and the precipitate formed is filtered off. After drying under vacuum at 40 ° C for 18 hours, white crystals are obtained.
Teplota topenia: 55 °C, výťažok: 78 %.Melting point: 55 ° C, yield: 78%.
- stupeň 2: cyklizácia azidu- Step 2: Azide cyclization
K 19,5 g (0,0844 mol) azidu pripraveného v stupni 1 sa pridá po častiach 100 ml xylénu zohriateho na teplotu 140 °C. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes ponechá počas 1 hodiny pri teplote 140 °C. Xylén sa oddestiluje a zvyšok sa vyberie diizopropyléterom, prefiltruje a vysuší vo vákuu počas 18 hodín pri teplote 40 °C, pričom sa získajú biele kryštály.To 19.5 g (0.0844 mol) of the azide prepared in Step 1 was added portionwise 100 ml of xylene heated to 140 ° C. After the addition is complete, the reaction mixture is left at 140 ° C for 1 hour. The xylene is distilled off and the residue is taken up in diisopropyl ether, filtered and dried under vacuum at 40 ° C for 18 hours to give white crystals.
Teplota topenia: 141 °C, výťažok: 62 %.Melting point: 141 ° C, yield: 62%.
Príprava kyseliny 5-etyl-lH-2-indolkarboxylovej (podlá Fischerovej metódy) (zlúčenina B.3)Preparation of 5-ethyl-1H-2-indolecarboxylic acid (according to the Fischer method) (compound B.3)
3. metódaMethod 3
- stupeň 1: 4-etylfenylhydrazín hydrochlorid- step 1: 4-ethylphenylhydrazine hydrochloride
K 24,2 g (0,2 mol) 4-etylanilínu sa pridá 150 ml vody a 160 ml 12 N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a po kvapkách sa k nej pridá roztok 14 g (0,2 mol) dusitanu sodného v 140 ml vody. Po 1 hodine pri teplote 0 °C sa k reakčnej zmesi pridá pri teplote - 10 °C 112 g (0, 496 mol) roztok hydrátu chloridu cínatého v 90 ml 12 N kyseliny chlorovodíkovej. Po 1 hodine a 30 minútach pri teplote - 10 °C sa reakčná zmes prefiltruje, pričom sa získa tuhý hnedý produkt. Teplota topenia: 198 °C, výťažok: 95 %.To 24.2 g (0.2 mol) of 4-ethylaniline are added 150 ml of water and 160 ml of 12 N hydrochloric acid. The mixture was cooled to 0 ° C and a solution of 14 g (0.2 mol) of sodium nitrite in 140 ml of water was added dropwise. After 1 hour at 0 ° C, a solution of 112 g (0.496 mol) of tin (II) chloride hydrate in 90 ml of 12 N hydrochloric acid was added to the reaction mixture at -10 ° C. After 1 hour 30 minutes at -10 ° C, the reaction mixture was filtered to give a brown solid. Melting point: 198 ° C, yield: 95%.
- stupeň 2: etyl-2-[2-(4-etylfenyl)hydrazono]propanoátstep 2: ethyl 2- [2- (4-ethylphenyl) hydrazono] propanoate
K 34,5 g (0,2 mol) 4-etylfenylhydrazin hydrochloridu pripraveného v predošlom stupni a suspendovaného v 500 ml etanolu sa pridá 23 ml (0,2 mol) etylpyruvátu a reakčná zmes sa zohrieva počas 3 hodín a 30 minút na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu 20 °C a etanol sa odparí. Tuhý zvyšok sa premyje pentánom, vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získa bezfarebná kvapalina.To 34.5 g (0.2 mol) of 4-ethylphenylhydrazine hydrochloride prepared in the preceding step and suspended in 500 ml of ethanol is added 23 ml (0.2 mol) of ethyl pyruvate and the reaction mixture is heated at reflux for 3 hours 30 minutes. under reflux. The mixture was then allowed to cool to 20 ° C and the ethanol was evaporated. The solid residue is washed with pentane, dried under vacuum at 40 ° C to give a colorless liquid.
Výťažok: 94 %.Yield: 94%.
- stupeň 3: etyl-5-etyl-líí-2-indolkarboxylátstep 3: ethyl 5-ethyl-11-indolecarboxylate
K 44 g (0,188 mol) etyl-2-[2-(4-etylfenyl) hydrazono]propanoátu pripraveného v predošlom stupni a suspendovaného v 300 ml toluénu sa pridá počas 7 hodín po častiach a za zohrievania na teplotu varu pod spätným chladičom 19 g (0,1 mol) monohydrátu kyseliny para-toluénsulfónovej. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu 20 °C a nerozpustný podiel sa oddelí filtráciou a premyje sa toluénom. Filtrát sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu draselného, dekantuje sa, vysuší sa nad bezvodým síranom draselným a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a cyklohexánu v objemovom pomere 5 : 5, pričom sa získajú béžové kryštály.To 44 g (0.188 mol) of ethyl 2- [2- (4-ethylphenyl) hydrazono] propanoate prepared in the previous step and suspended in 300 ml of toluene is added, in portions over 7 hours, at reflux temperature 19 g. (0.1 mol) para-toluenesulfonic acid monohydrate. The reaction mixture was allowed to cool to 20 ° C and the insoluble material was collected by filtration and washed with toluene. The filtrate was washed with saturated aqueous potassium carbonate solution, decanted, dried over anhydrous potassium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography using a 5: 5 by volume mixture of dichloromethane and cyclohexane to give beige crystals.
Teplota topenia: 94 °C, výťažok: 51 %.Melting point: 94 DEG C. Yield: 51%.
- stupeň 4: kyselina 5-etyl-lH-2-indolkarboxylovástep 4: 5-ethyl-1H-2-indolecarboxylic acid
K 150 ml 1,4-dioxánu sa pridá 15,8 g (0,073 mol) etyl-536To 150 ml of 1,4-dioxane was added 15.8 g (0.073 mol) of ethyl 536
-etyl-lH-2-indolkarboxylátu pripraveného v stupni 3 a potom 45 ml (0,09 mol) 2 M roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa ponechá počas 48 hodín pri okolitej teplote. Po odparení 1,4-dioxánu sa zvyšok vyberie 6 N kyselinou chlorovodíkovou, vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu pri teplote 60 °C, pričom sa získa kyselina 5-etyl-lH-2-indolkarboxylová vo forme bielych kryštálov.of ethyl-1H-2-indolecarboxylate prepared in step 3 and then 45 ml (0.09 mol) of 2 M sodium hydroxide solution. The reaction mixture is left for 48 hours at ambient temperature. After evaporation of 1,4-dioxane, the residue is taken up in 6 N hydrochloric acid, the precipitate formed is filtered off and dried under vacuum at 60 ° C to give 5-ethyl-1H-2-indolecarboxylic acid as white crystals.
Teplota topenia: 184 °C, výťažok: 92 %.Melting point: 184 DEG C. Yield: 92%.
Príprava kyselín N-alkyl-lH-2-indolkarboxylovýchPreparation of N-alkyl-1H-2-indolecarboxylic acids
Kyselina 5-etyl-l-(metoxykarbonylmetyl)-ltf-2-indolkarboxylová (zlúčenina B.4)5-Ethyl-1- (methoxycarbonylmethyl) -1H-2-indolecarboxylic acid (Compound B.4)
- stupeň 1: benzyl-5-etyl-lH-2-indolkarboxylátstep 1: benzyl 5-ethyl-1H-2-indolecarboxylate
K 70 ml dimetylformamidu sa postupne pridá 12,7 g (0,067 mol) kyseliny 5-etyl-lH-2-indolkarboxylovej a 10 ml (0,067 mol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu. Reakčná zmes sa ponechá počas 40 minút pri teplote 0 °C a po kvapkách sa k nej pridá 10,6 ml (0,089 mol) benzylbromidu. Po 18 hodinách pri okolitej teplote sa reakčná zmes naleje do 300 ml vody, vylúčená zrazenina sa premyje vodou a vysuší sa počas 18 hodín vo vákuu pri teplote 50 °C, pričom sa získajú žlté kryštály.To 70 ml of dimethylformamide was gradually added 12.7 g (0.067 mol) of 5-ethyl-1H-2-indolecarboxylic acid and 10 ml (0.067 mol) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. The reaction mixture was left for 40 minutes at 0 ° C and 10.6 ml (0.089 mol) of benzyl bromide was added dropwise. After 18 hours at ambient temperature, the reaction mixture is poured into 300 ml of water, the precipitate formed is washed with water and dried under vacuum at 50 ° C for 18 hours to give yellow crystals.
Teplota topenia: 99 °C, výťažok: 90 %.Melting point: 99 ° C, yield: 90%.
- stupeň 2: benzyl-5-etyl-l-(metoxykarbonylmetyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylát- Step 2: benzyl 5-ethyl-1- (methoxycarbonylmethyl) -2-indolecarboxylate
K 1,5 g (0,031 mol) 50 % hydridu sodného v suspenzii v oleji sa pridá 75 ml dimetylformamidu a potom po častiach 7,9 g (0,0283 mol) benzyl-5-etyl-lH-2-indolkarboxylátu pripraveného v stupni 1. Po 40 minútach pri teplote 0 °C sa po kvapkách pridá 2,5 ml (0,0315 mol) metylbrómacetátu a reakčná zmes sa ponechá počas 2 hodín pri teplote 20 °C. Pridá sa 300 ml etylacetátu, uskutoční sa dvojnásobné premytie 300 ml vody, zmes sa dekantuje a organické fázy sa vysušia nad bezvodým síranom sodným a zahustia sa Výťažok: 95To 1.5 g (0.031 mol) of 50% sodium hydride in suspension in oil was added 75 ml of dimethylformamide and then portionwise 7.9 g (0.0283 mol) of benzyl 5-ethyl-1H-2-indolecarboxylate prepared in step 1. After 40 minutes at 0 ° C, 2.5 ml (0.0315 mol) of methyl bromoacetate is added dropwise and the reaction mixture is left at 20 ° C for 2 hours. Ethyl acetate (300 ml) was added, washed with water (2 x 300 ml), the mixture was decanted and the organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
- stupeň 3:- level 3:
Získa sa 9,5 g bezfarebného oleja.9.5 g of a colorless oil are obtained.
%.%.
kyselina 5-etyl-l-(metoxykarbonylmetyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylová5-ethyl-1- (methoxycarbonylmethyl) -2-indolecarboxylic acid
K roztoku 9,5 g (0,0269 mol) benzyl-5-etyl-l-(metoxykarbonylmetyl) -lŕí-2-indolkarboxylátu pripravenému v stupni 2 v 150 ml etanolu sa pridá 2,5 g 10 % paládia na uhlí a potom 40 ml (0,395 mol) cyklohexénu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu 70 °C a ochladí sa na teplotu 20 °C. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez mastenec a filtrát sa odparí dosucha. Zvyšok sa vysuší počas 18 hodín vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získajú béžové kryštály.To a solution of 9.5 g (0.0269 mol) of benzyl 5-ethyl-1- (methoxycarbonylmethyl) -1H-2-indolecarboxylate prepared in step 2 in 150 ml of ethanol is added 2.5 g of 10% palladium on carbon and then 40 ml (0.395 mol) of cyclohexene. The reaction mixture is heated at 70 ° C for 2 hours and cooled to 20 ° C. The reaction mixture is then filtered through talc and the filtrate is evaporated to dryness. The residue was dried under vacuum at 40 ° C for 18 hours to give beige crystals.
Teplota topenia: 181 °C, výťažok: 90 %.Melting point: 181 ° C, yield: 90%.
Ak sa postupuje podľa pričom sa použijú príslušné zlúčeniny B.5 až B.70 opísané uvedených preparatívnych postupov, syntézne medziprodukty, získajú sa v nasledujúcej tabuľke I.If the appropriate compounds B.5 to B.70 described above are used, the synthesis intermediates are obtained in the following Table I.
Tabuľka ITable I
Tabuľka 1 (pokračovanie 1)Table 1 (continued 1)
Tabuľka 1 (pokračovanie 2)Table 1 (continued 2)
Tabuľka 1 (pokračovanie 3)Table 1 (continued 3)
Kyselina 4,5-dimetyl-l-(3-kyanopropyl)-ltf-2-indolkarboxylová (zlúčenina B.71)4,5-Dimethyl-1- (3-cyanopropyl) -1H-2-indolecarboxylic acid (Compound B.71)
- stupeň 1: etyl-4,5-dimetyl-l-(3-kyanopropyl)-ltf-2-indolkarboxylát- Step 1: ethyl 4,5-dimethyl-1- (3-cyanopropyl) -1H-2-indolecarboxylate
K 1,92 g (0,040 mol) 50 % hydridu sodného vo forme suspenzie v oleji sa pridá 75 ml dimety lf ormamidu a potom po častiach 7,9 g (0,0363 mol) etyl-4,5-dimetyl-lH-2-indolkarboxylátu. Po 40 minútovom miešaní pri teplote 0 °C sa po kvapkách pridajú 4 ml (0,040 mol) 4-brómbutyronitrilu a reakčná zmes sa potom udržiava počas 2 hodín pri teplote 20 °C. Pridá sa 300 ml etylacetátu, zmes sa premyje vodou (2 x 300 ml) a potom dekantuje. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Získa sa 9,8 g bezfarebného oleja.To 1.92 g (0.040 mol) of 50% sodium hydride as a suspension in oil was added 75 ml of dimethylformamide followed by 7.9 g (0.0363 mol) of ethyl 4,5-dimethyl-1H-2 in portions. -indolkarboxylátu. After stirring at 0 ° C for 40 min, 4 ml (0.040 mol) of 4-bromobutyronitrile was added dropwise and the reaction mixture was then kept at 20 ° C for 2 hours. Ethyl acetate (300 ml) was added, the mixture was washed with water (2 x 300 ml) and then decanted. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated. 9.8 g of a colorless oil are obtained.
Výťažok: 95 %.Yield: 95%.
- stupeň 2: Kyselina 4,5-dimetyl-l-(3-kyanopropyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylová- Step 2: 4,5-Dimethyl-1- (3-cyanopropyl) -2-indolecarboxylic acid
K 150 ml 1,4-dioxánu sa pridá 9,8 g (0,0345 mol) etyl-4,5-dimetyl-1-(3-kyanopropyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylátu a potom 25 ml (0,05 mol) 2 M roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa potom udržiava počas 48 hodín pri okolitej teplote. Po odparení dioxánu sa získaný zvyšok vyberie 6 M kyselinou chlorovodíkovou, vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa pri zníženom tlaku pri teplote 60 °C, pričom sa získa kyselina 4,5-dimetyl-l-(3-kyanopropyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylová vo forme bielych kryštálov.To 150 ml of 1,4-dioxane was added 9.8 g (0.0345 mol) of ethyl 4,5-dimethyl-1- (3-cyanopropyl) -ΙΗ-2-indolecarboxylate followed by 25 ml (0.05 mol). 2 M sodium hydroxide solution. The reaction mixture is then maintained at ambient temperature for 48 hours. After evaporation of dioxane, the residue is taken up in 6M hydrochloric acid, the precipitate formed is filtered off and dried under reduced pressure at 60 ° C to give 4,5-dimethyl-1- (3-cyanopropyl) -ΙΗ-2- acid. indolecarboxylic acid in the form of white crystals.
Teplota topenia: 175 °C, výťažok: 92 %.Melting point: 175 ° C, yield: 92%.
Rovnakým spôsobom sa pripravia zlúčeniny B.72 až B. 75 uvedené v nasledovnej tabuľke la.Compounds B.72 to B were prepared in the same manner.
Tabuľka laTable la
Y1 Y2—Y 1 Y2—
Y3 7Y3 7
COOHCOOH
R4'R 4 '
C) Príprava benzamidoguanidínových derivátovC) Preparation of benzamidoguanidine derivatives
Príprava 2,6-dimetoxy-4-metylbenzamidoguanidínu (zlúčenina C.l)Preparation of 2,6-dimethoxy-4-methylbenzamidoguanidine (compound C.l)
K suspenzii 353 g (1,8 mol) kyseliny 2,6-dimetoxy-4-metylbenzoovej v 1,5 1 toluénu sa pridá 1 ml dimetylformamidu a potom po kvapkách 190 ml (2,16 mol) oxalylchloridu. Reakčná zmes sa ponechá počas 2 hodín pri okolitej teplote a odparí sa dosucha. Kryštalický zvyšok sa po častiach pridá k suspenzii 293,8 g (2,16 mol) aminoguanidínhydrogenkarbonátu v 2,5 1 pyridínu udržiavanej na teplote asi 5 °C a získaná zmes sa nechá počas 18 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa reakčná zmes odparí dosucha a zvyšok sa vyberie 1 1 2 M roztoku hydroxidu sodného. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa minimálnym množstvom vody a vysuší sa vo vákuu pri teplote 60 °C, pričom sa získa kryštalický zvyšok.To a suspension of 2,6-dimethoxy-4-methylbenzoic acid (353 g, 1.8 mol) in toluene (1.5 L) was added dimethylformamide (1 ml) followed by dropwise addition of oxalyl chloride (190 ml, 2.16 mol). The reaction mixture is left for 2 hours at ambient temperature and evaporated to dryness. The crystalline residue was added portionwise to a suspension of 293.8 g (2.16 mol) of aminoguanidine hydrogen carbonate in 2.5 L of pyridine maintained at about 5 ° C and the resulting mixture was left at 20 ° C for 18 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was taken up in 1 L of 2M sodium hydroxide solution. The precipitate formed is filtered off, washed with a minimum of water and dried under vacuum at 60 ° C to give a crystalline residue.
Teplota topenia: 222 °C, výťažok: 81 %.Melting point: 222 ° C, Yield: 81%.
D) Príprava 3-aminotriazolových derivátovD) Preparation of 3-aminotriazole derivatives
3-Amino-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1,2, 4-triazol (zlúčenina D.l)3-Amino-5- (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) -1,2,4-triazole (Compound D.l)
K 230 g (0,91 mol) 2,6-dimetoxy-4-metylbenzamidoguanidínu sa pridajú 2 1 difenyléteru a reakčná zmes sa zohrieva počas 5 minút na teplotu 220 °C. Teplota reakčnej zmesi sa potom zníži na 80 °C, vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa diizopropyléterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 60 °C, pričom sa získa kryštalický produkt.To 230 g (0.91 mol) of 2,6-dimethoxy-4-methylbenzamidoguanidine was added 2 L of diphenyl ether and the reaction mixture was heated at 220 ° C for 5 minutes. The temperature of the reaction mixture is then reduced to 80 ° C, the precipitate formed is filtered off, washed with diisopropyl ether and dried under vacuum at 60 ° C to give a crystalline product.
Teplota topenia: 286 °C, výťažok: 93 %.Melting point: 286 DEG C. Yield: 93%.
Použitím tohto postupu a príslušných východiskových látok sa pripravia zlúčeniny D.2 až D.11 uvedené v nasledovnej tabuľkeUsing this procedure and the appropriate starting materials, compounds D.2 to D.11 listed in the following table are prepared
2.Second
Tabuľka 2Table 2
E) Príprava difenyliminoderivátovE) Preparation of diphenyliminoderivatives
Prípravapreparation
N-[3-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1H-1,2, 4-triazol-5-yl]-N-difenylmetylénamínu (zlúčenina E.l)N- [3- (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) -1H-1,2,4-triazol-5-yl] -N-diphenylmethyleneamine (compound E.l)
Suspenzia 105 g (0,45 mol) 3-amino-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl-1,2,4-triazolu v 200 ml xylénu a 150 g (0,9 mol) benzofenónimínu sa zohrieva pod prúdom argónu na teplotu 140 °C počas 48 hodín. Teplota reakčnej zmesi sa potom zníži na 80 °C, reakčná zmes sa naleje do 4 1 diizopropyléteru a vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje diizopropyléterom a vysuší sa počas 18 hodín pri teplote 50 °C.A suspension of 105 g (0.45 mol) of 3-amino-5- (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl-1,2,4-triazole in 200 ml of xylene and 150 g (0.9 mol) of benzophenoneimine is heated under The reaction mixture was then lowered to 80 ° C, poured into 4 L of diisopropyl ether and the precipitate formed was filtered off, washed with diisopropyl ether and dried at 50 ° C for 18 hours.
Teplota topenia: 126 °C, výťažok: 90 %.Melting point: 126 ° C, yield: 90%.
Tabuľka 3Table 3
F) Príprava 1-substituovaných 3-aminotriazolovF) Preparation of 1-substituted 3-aminotriazoles
Príprava 1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1HIPreparation of 1- (2-cyclohexylethyl) -5- (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) -1HI
-1,2,4-triazol-3-amínu (zlúčenina F.l)-1,2,4-triazol-3-amine (compound F.l)
a) N-Alkylácia triazolua) N-Alkylation of triazole
K 400 ml toluénu sa postupne pridá 300 ml 6 N vodného roztoku hydroxidu sodného, 24 g (0,06 mol) N-[3-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]-N-difenylmetylénamínu a 2,7 g tetrabutylamóniumbromidu. K tejto reakčnej zmesi zohriatej na teplotu 70 °C sa potom po kvapkách pridá 17 g (0,09 mol) 2-brómetylcyklohexánu. Reakčná zmes sa udržiava počas 2 hodín pri teplote 80 °C. Organická fáza sa dekantuje, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 90 : 10. Získa sa 21,4 g bezfarebného oleja.To 400 ml of toluene was added successively 300 ml of 6 N aqueous sodium hydroxide solution, 24 g (0.06 mol) of N- [3- (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) -1H-1,2,4-triazole. -5-yl] -N-diphenylmethyleneamine and 2.7 g of tetrabutylammonium bromide. To the reaction mixture heated to 70 ° C was then added dropwise 17 g (0.09 mol) of 2-bromomethylcyclohexane. The reaction mixture is maintained at 80 ° C for 2 hours. The organic phase is decanted, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on a column of silica gel, eluting with a toluene / ethyl acetate (90/10; v / v) mixture to give 21.4 g of a colorless oil.
Výťažok: 70 %.Yield: 70%.
b)b)
Hydrolýza difenyliminoskupinyHydrolysis of diphenylimino group
K roztoku 10,3 g (0,02 mol) N-[1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] -N-difenylmetylénamínu v 200 ml metanolu sa pridá 100 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa ponechá počas 18 hodín pri okolitej teplote a odparí sa dosucha. Olejovitý zvyšok sa vyzráža dietyléterom a vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší vo vákuu pri teplote 40 °C.To a solution of 10.3 g (0.02 mol) of N- [1- (2-cyclohexylethyl) -5- (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl 1-N-Diphenylmethyleneamine in 200 mL of methanol was added 100 mL of 1 N hydrochloric acid. The reaction mixture is left for 18 hours at ambient temperature and evaporated to dryness. The oily residue is precipitated with diethyl ether and the precipitate formed is filtered off and dried under vacuum at 40 ° C.
Teplota topenia: 136 °C (hydrochlorid), výťažok: 90 %.M.p .: 136 ° C (hydrochloride), yield: 90%.
Tabuľka 4Table 4
Tabuľka 4 (pokračovanie 1)Table 4 (continued 1)
Tabulka 4 (pokračovanie 2)Table 4 (continued 2)
Tabuľka 4 (pokračovanie 3)Table 4 (continued 3)
Rovnakým spôsobom sa zo zlúčeniny E.10 pripraví l-(2-cyklohexyletyl-5-(2,6-dimetoxy-4,5-dimetylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-5-amín (zlúčenina F.38).1- (2-Cyclohexylethyl-5- (2,6-dimethoxy-4,5-dimethylphenyl) -1H-1,2,4-triazol-5-amine) was prepared in the same manner from compound E.10 (compound F.38). ).
Teplota topenia: 180 °C.Melting point: 180 ° C.
G) Príprava amidotriazolových derivátov s nesubstituovanými indolmiG) Preparation of amidotriazole derivatives with unsubstituted indoles
Syntéza N-[1-(2-chlórbenzyl)-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl] -5-chlór-líí-2-indolkarboxamidu (zlúčenina G.1)Synthesis of N- [1- (2-chlorobenzyl) -5- (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] -5-chloro-1H-2-indolecarboxamide (Compound G.1)
K roztoku 1 ml (0,013 mol) pyridínu v 30 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote 0 °C 0,2 ml (0,0028 mol) tionylchloridu. Po 15 minútach pri teplote 0 °C sa pridá 500 mg (0,0025 mol) kyseliny 5-chlórindolkarboxylovej a reakčná zmes sa nechá počas 30 minút pri teplote 0 °C. K vytvorenému acylchloridu sa pridá 0,91 g (0,0028 mol) 1-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-amínu a získaná zmes sa ponechá počas 18 hodín pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa potom premyje 1 M roztokom hydroxidu sodného. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere : 5, pričom sa získa 0,980 g kryštalického produktu Teplota topenia: 262 °C, výťažok: 73 %.To a solution of pyridine (1 mL, 0.013 mol) in dichloromethane (30 mL) was added thionyl chloride (0.2 mL, 0.0028 mol) at 0 ° C. After 15 minutes at 0 ° C, 500 mg (0.0025 mol) of 5-chloroindolecarboxylic acid was added and the reaction mixture was left at 0 ° C for 30 minutes. 0.91 g (0.0028 mol) of 1 - [(2-chlorophenyl) methyl] -5- (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) -1H-1,2,4-triazole- 3-amine and the resulting mixture is left at 20 ° C for 18 hours. The reaction mixture was then washed with 1M sodium hydroxide solution. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol (5: v / v) mixture, to give 0.980 g of a crystalline product. M.p .: 262 ° C; yield: 73%.
Tabuľka 5Table 5
X3 X4 X3 X 4
Tabulka 5 (pokračovanie 1)Table 5 (continued 1)
Tabuľka 5 (pokračovanie 2)Table 5 (continued 2)
H) Príprava aminotriazolových derivátov s N-substituovanými indolmiH) Preparation of aminotriazole derivatives with N-substituted indoles
Príklad 1Example 1
Metyl-2-[2-({[1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}karbonyl)-5-etyl-ltf-indol-l-yl]-acetátMethyl 2- [2 - ({[1- (2-cyclohexylethyl) -5- (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino} carbonyl) -5-ethyl-lH-indol-l-yl] acetate
K 15 ml dichlórmetánu sa postupne pridá 1 ml (0,013 mol) pyridínu a 0,21 ml (0,0029 mol) tionylchloridu. Po 15 minútach pri teplote 0 °C sa pridá 0,627 g kyseliny 5-etyl-l-metoxykarbonylmetyl-l/í-2-indolkarboxylove j a potom 0,9 g 1-(2-cyklohexyletyl) -5-(2, 6-dimetoxy-4-metylfenyl-lH-l,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu. Reakčná zmes sa potom ponechá počas 18 hodín pri okolitej teplote a následne sa uskutoční kyslé a potom alkalické premytie reakčnej zmesi. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98,5 : 1,5, pričom sa získa biely práškovitý produkt.To 15 ml of dichloromethane was gradually added 1 ml (0.013 mol) of pyridine and 0.21 ml (0.0029 mol) of thionyl chloride. After 15 minutes at 0 ° C, 0.627 g of 5-ethyl-1-methoxycarbonylmethyl-1H-2-indolecarboxylic acid is added followed by 0.9 g of 1- (2-cyclohexylethyl) -5- (2,6-dimethoxy). 4-Methylphenyl-1H-1,2,4-triazol-3-amine hydrochloride The reaction mixture is then left for 18 hours at ambient temperature, followed by an acidic wash followed by an alkaline wash of the reaction mixture, and the organic phase is dried over anhydrous sulfate. The oily residue is chromatographed on silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol (98.5: 1.5; v / v) mixture to give a white powdery product.
Teplota topenia: 191 °C, výťažok: 87 %.Melting point: 191 ° C, yield: 87%.
Príklad 2Example 2
Kyselina 2- [2- ({ [1- (2-cyklohexyletyl)-5-(2, 6-dimetoxy-4-metylfenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}karbonyl)-5-etyl-lH-indol-l-yl] -octová2- [2 - ({[1- (2-Cyclohexylethyl) -5- (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino} carbonyl) - 5-ethyl-1H-indol-1-yl] -acetic acid
K roztoku 530 mg (0,0009 mol) metyl-2-[2-({[1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}karbonyl)-5-etyl-ltf-indol-l-yl]-acetátu pripraveného podľa príkladu 1 v 50 ml metanolu sa pridá 1,8 ml (0,0018 mol) 1 N roztoku hydroxidu sodného. Po 18 hodinách pri okolitej teplote sa reakčná zmes odparí dosucha. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a 0,5 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa dekantuje, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 92 : 8, pričom sa získajú biele kryštály.To a solution of 530 mg (0.0009 mol) of methyl 2- [2 - ({[1- (2-cyclohexylethyl) -5- (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) -1H-1,2,4-] triazol-3-yl] amino} carbonyl) -5-ethyl-1H-indol-1-yl] acetate prepared according to Example 1 in 50 ml of methanol is added 1.8 ml (0.0018 mol) of 1 N sodium hydroxide solution . After 18 hours at ambient temperature, the reaction mixture was evaporated to dryness. The residue was taken up in ethyl acetate and 0.5 N hydrochloric acid solution. The organic phase is decanted, dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated. The residue is chromatographed on a column of silica gel, eluting with a 92: 8 mixture of dichloromethane and methanol, to give white crystals.
Teplota topenia: 198 °C, výťažok: 91 %.Melting point: 198 ° C, yield: 91%.
Použitím postupu podľa uvedených príkladov 1 a 2 sa rovnakým spôsobom z príslušných medziproduktov pripravia v rámci príkladov 3 až 511 zlúčeniny uvedené v nasledovných tabuľkách 6 a 7.Using the procedure of Examples 1 and 2, the compounds shown in Tables 6 and 7 were prepared in the same manner from the corresponding intermediates in Examples 3 to 511.
Tabuľka 6Table 6
Tabuľka 6 (pokračovanie 1)Table 6 (continued 1)
Tabulka 6 (pokračovanie 2)Table 6 (continued 2)
Tabuľka 6 (pokračovanie 3)Table 6 (continued 3)
Tabuľka 6 (pokračovanie 4)Table 6 (continued 4)
Tabuľka 6 (pokračovanie 5)Table 6 (continued 5)
Tabuľka 6 (pokračovanie 6)Table 6 (continued 6)
Tabuľka 6 (pokračovanie 7)Table 6 (continued 7)
Tabuľka 6 (pokračovanie 8)Table 6 (continued 8)
Tabuľka 6 (pokračovanie 9)Table 6 (continued 9)
Tabuľka 6 (pokračovanie 10)Table 6 (continued 10)
Tabuľka 6 (pokračovanie 11)Table 6 (continued 11)
Tabuľka 6 (pokračovanie 12)Table 6 (continued 12)
Tabuľka 7Table 7
Tabuľka 7 (pokračovanie 1)Table 7 (continued 1)
Tabulka 7 (pokračovanie 2)Table 7 (continued 2)
Tabuľka 7 (pokračovanie 3)Table 7 (continued 3)
Tabulka 7 (pokračovanie 4)Table 7 (continued 4)
Tabuľka 7 (pokračovanie 5)Table 7 (continued 5)
Tabuľka 7 (pokračovanie 6)Table 7 (continued 6)
Tabuľka 7 (pokračovanie 7)Table 7 (continued 7)
Tabulka 7 (pokračovanie 8)Table 7 (continued 8)
Tabuľka 7 (pokračovanie 9)Table 7 (continued 9)
Tabuľka 7 (pokračovanie 10)Table 7 (continued 10)
Tabuľka 7 (pokračovanie 11)Table 7 (continued 11)
Tabuľka 7 (pokračovanie 12)Table 7 (continued 12)
Tabuľka 7 (pokračovanie 13)Table 7 (continued 13)
Tabulka 7 (pokračovanie 14)Table 7 (continued 14)
Tabuľka 7 (pokračovanie 15)Table 7 (continued 15)
Tabuľka 7 (pokračovanie 16)Table 7 (continued 16)
Tabulka 7 (pokračovanie 17)Table 7 (continued 17)
Tabuľka 7 (pokračovanie 18)Table 7 (continued 18)
Tabulka 7 (pokračovanie 19)Table 7 (continued 19)
Tabulka 7 (pokračovanie 20)Table 7 (continued 20)
Tabuľka 7 (pokračovanie 21)Table 7 (continued 21)
Tabuľka 7 (pokračovanie 22)Table 7 (continued 22)
Tabuľka 7 (pokračovanie 23)Table 7 (continued 23)
Tabuľka 7 (pokračovanie 24)Table 7 (continued 24)
Tabuľka 7 (pokračovanie 25)Table 7 (continued 25)
Tabulka 7 (pokračovanie 26)Table 7 (continued 26)
Tabuľka 7 (pokračovanie 27)Table 7 (continued 27)
Tabuľka 7 (pokračovanie 28)Table 7 (continued 28)
Tabuľka 7 (pokračovanie 29)Table 7 (continued 29)
100100
Tabulka 7 (pokračovanie 30)Table 7 (continued 30)
101101
Tabuľka 7 (pokračovanie 31)Table 7 (continued 31)
102102
Tabuľka 7 (pokračovanie 32)Table 7 (continued 32)
103103
Tabuľka 7 (pokračovanie 33)Table 7 (continued 33)
104104
Tabuľka 7 (pokračovanie 34)Table 7 (continued 34)
105105
Tabuľka 7 (pokračovanie 35)Table 7 (continued 35)
106106
Tabulka 7 (pokračovanie 36)Table 7 (continued 36)
107107
Tabuľka 7 (pokračovanie 37)Table 7 (continued 37)
108108
Tabuľka 7 (pokračovanie 38)Table 7 (continued 38)
109109
Tabuľka 7 (pokračovanie 39)Table 7 (continued 39)
110110
Tabuľka 7 (pokračovanie 40)Table 7 (continued 40)
111111
Tabuľka 7 (pokračovanie 41)Table 7 (continued 41)
112112
Tabuľka 7 (pokračovanie 42)Table 7 (continued 42)
113113
Tabuľka 7 (pokračovanie 43)Table 7 (continued 43)
114114
Tabulka 7 (pokračovanie 44)Table 7 (continued 44)
115115
Tabuľka 7 (pokračovanie 45)Table 7 (continued 45)
116116
Tabuľka 7 (pokračovanie 46)Table 7 (continued 46)
117117
Tabuľka 7 (pokračovanie 47)Table 7 (continued 47)
118118
Tabulka 7 (pokračovanie 48)Table 7 (continued 48)
119119
Tabulka 7 (pokračovanie 49)Table 7 (continued 49)
120120
Tabulka 7 (pokračovanie 50)Table 7 (continued 50)
121121
Tabuľka 7 (pokračovanie 51)Table 7 (continued 51)
122122
Tabulka 7 (pokračovanie 52)Table 7 (continued 52)
123123
Tabulka Ί (pokračovanie 53)Table Ί (continued 53)
124124
Tabuľka 7 (pokračovanie 54)Table 7 (continued 54)
424424
CH,CH,CCH, CH, C
H,CH,
OCH,OCH
OCH,OCH
3H,CH,4253H, CH, 425
OCH,OCH
H3C' och3 H 3 C 'and 3
426426
H3CH 3 C
OCH,OCH
OCHS OCH S
:CH,— : CH, -
427427
HjCHJC
OCH,OCH
OCH,OCH
,CH,—CH -
428428
H,CH,
OCH,OCH
OCH,OCH
CH,—CH -
429429
H,CH,
OCH,OCH
CH,—CH -
CH,COOHCH, COOH
X,X,
CH,COOHCH, COOH
AcAc
OCH,OCH
N IN I
CH,COO'Na‘CH, COO'Na "
OCH,OCH
X^OCH, ^OCH,X ^ OCH, ^ OCH,
N IN I
CH,COO-K’CH, COO-C '
CH, CHjCOOCH,CH, CH3COOCH,
CH,COOCH,CH, COOCH,
198 (HCI)198 (HCI)
167167
244 (sadá244 (set
SQľ)SQL)
245 (dcaselreí soľ)245 (dcaselre salt)
151151
157157
125125
Tabuľka 7 (pokračovanie 55)Table 7 (continued 55)
126126
Tabuľka 7 (pokračovanie 56)Table 7 (continued 56)
127127
Tabuľka 7 (pokračovanie 57)Table 7 (continued 57)
128128
Tabuľka 7 (pokračovanie 58)Table 7 (continued 58)
129129
Tabuľka 7 (pokračovanie 59)Table 7 (continued 59)
130130
Tabuľka 7 (pokračovanie 60)Table 7 (continued 60)
131131
Tabuľka 7 (pokračovanie 61)Table 7 (continued 61)
132132
Tabulka 7 (pokračovanie 62)Table 7 (continued 62)
133133
Tabulka 7 (pokračovanie 63)Table 7 (continued 63)
134134
Tabulka 7 (pokračovanie 64)Table 7 (continued 64)
135135
Tabulka 7 (pokračovanie 65)Table 7 (continued 65)
136136
Tabuľka 7 (pokračovanie 66)Table 7 (continued 66)
137137
Tabuľka 7 (pokračovanie 67)Table 7 (continued 67)
138138
Tabuľka 7 (pokračovanie 68)Table 7 (continued 68)
X!X!
X2 X 2
X3 X4 X 3 X 4
CH?^CH ^
500500
OCH,OCH
H,CH,
OCH,OCH
OCH,OCH
OCH,OCH
CH,COO'K*CH COO'K *
139 draaslrá SOĽ)139 draaslrá SALT)
501501
H,CH,
OCH,OCH
OCH,OCH
502502
OCH,OCH
OCH,OCH
503503
OCH,OCH
OCH,OCH
504504
OCH,OCH
OCH,OCH
505505
OCH,OCH
X,CH,—X, C, -
CHjCH,-CHjCH -
OCH,OCH
CH2COO'Na·CH 2 COO'Na ·
οη,οοο-κ*οη, οοο-κ *
CH, CH,COOCH,CH, CH, COOCH
ch2coo-k·ch 2 coo-k ·
190 sáiá soľ)190 salt salts)
237 ^draselná soľ)237 (potassium salt)
230 (draselná sal1)230 (potassium salt 1 )
208208
202 (draselná súľ)202 (potassium salt)
139139
Tabuľka 7 (pokračovanie 69)Table 7 (continued 69)
140140
Príklad 512Example 512
2— {N—[5—(4-Chlór-2,5-dimetoxyfenyl)-1-(2-cyklohexyletyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]karbamoyl}-4,5-dimetyl-l-[3-(2H-1,2, 3,4-tetrazol-5-yl)propyl]-lH-indol2- {N- [5- (4-Chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -1- (2-cyclohexylethyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] carbamoyl} -4,5-dimethyl -1- [3- (2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) propyl] -1H-indole
- stupeň 1: 4-[2-({[1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,5-dimetoxy-4-chlórfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}karbamoyl) -4,5-dimetyl-lH-indolyl]butyronitril- step 1: 4- [2 - ({[1- (2-cyclohexylethyl) -5- (2,5-dimethoxy-4-chlorophenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino} carbamoyl) -4,5-dimethyl-1H-indolyl] butyronitrile
K 15 ml dichlórmetánu sa postupne pridá 1 ml (0,013 mol) pyridínu a 0,21 ml (0,0029 mol) tionylchloridu. Po 15 minútach pri teplote 0 °C sa pridá 0,615 g (0,0024 mol) kyseliny 4,5-dimetyl-l-(3-kyanopropyl)-líf-2-indolkarboxylovej a potom 0,9 g 1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,5-dimetoxy-4-chlórfenyl)-1H1,2, 4-triazol-3-amínhydrochloridu. Reakčná zmes sa udržiava počas 18 hodín pri okolitej teplote a uskutoční sa kyslé a potom alkalické premytie reakčnej zmesi. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98,5 : 1,5, pričom sa získa biely práškovitý produkt.To 15 ml of dichloromethane was gradually added 1 ml (0.013 mol) of pyridine and 0.21 ml (0.0029 mol) of thionyl chloride. After 15 minutes at 0 ° C, add 0.615 g (0.0024 mol) of 4,5-dimethyl-1- (3-cyanopropyl) -1H-2-indolecarboxylic acid followed by 0.9 g of 1- (2-cyclohexylethyl) 1- (2,5-Dimethoxy-4-chloro-phenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-amine hydrochloride. The reaction mixture is maintained for 18 hours at ambient temperature and an acidic and then alkaline wash of the reaction mixture is performed. The organic phase is dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. The oily residue is chromatographed on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol (98.5: 1.5; v / v) mixture to give a white powdery product.
Teplota topenia: 178 °C, výťažok: 87 %.Melting point: 178 ° C, yield: 87%.
- stupeň 2: 2-{N-[5-(4-Chlór-2,5-dimetoxyfenyl)-1-(2-cyklohexyletyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl]karbamoyl}-4,5-dimetyl-1-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)propyl]-lH-indol- Step 2: 2- {N- [5- (4-Chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -1- (2-cyclohexylethyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] carbamoyl} -4 , 5-dimethyl-1- [3- (2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) propyl] -lH-indole
K 0,720 g (0,0012 mol) 4-[2-({[1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,5-dimetoxy-4-chlórfenyl)-lff-1,2,4-triazol-3-yl]amino]karbamoyl)-4,5-dimetyl-lH-indolyl]butyronitrilu rozpustenému v 15 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,5 ml azidotrimetylsilánu a 0,030 g dibutylcínoxidu a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu podK 0.720 g (0.0012 mol) 4- [2 - ({[1- (2-cyclohexylethyl) -5- (2,5-dimethoxy-4-chlorophenyl) -1H-1,2,4-triazole-3] -yl] amino] carbamoyl) -4,5-dimethyl-1H-indolyl] butyronitrile dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran was added 0.5 ml of azidotrimethylsilane and 0.030 g of dibutyltin oxide and the resulting mixture was heated to boiling below
141 spätným chladičom počas 18 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na okolitú teplotu, tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Získa sa biely tuhý produkt. Teplota topenia: 233 °C, výťažok: 78 %.141 reflux condenser for 18 hours. The reaction mixture was then allowed to cool to ambient temperature, tetrahydrofuran was removed under reduced pressure, and the residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with a dichloromethane / methanol (95/5; v / v) mixture to give a white solid. Mp .: 233 ° C, yield: 78%.
Pracovný postup opísaný pre príklad 512 sa použil aj pre príklady 303, 304, 317, 356, 357, 361, 362, 363, 368, 369, 392, 394, 395, 430, 431 a 432.The procedure described for Example 512 was also used for Examples 303, 304, 317, 356, 357, 361, 362, 363, 368, 369, 392, 394, 395, 430, 431 and 432.
Draselné a sodné soli týchto zlúčenín sa získajú v acetonitrile pridaním ekvivalentu bázy pri okolitej teplote a následným odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku a vysušením.The potassium and sodium salts of these compounds are obtained in acetonitrile by addition of an equivalent of a base at ambient temperature followed by evaporation of the solvent under reduced pressure and drying.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9705850A FR2763337B1 (en) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | NOVEL TRIAZOLE DERIVATIVES, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
PCT/FR1998/000905 WO1998051686A1 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-06 | N-triazolyl-2-indolecarboxamides and their use as cck-a agonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK154299A3 true SK154299A3 (en) | 2000-05-16 |
Family
ID=9506830
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1542-99A SK154299A3 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-06 | N-triazolyl-2-indolecarboxamides and their use as cck-a agonists |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0984960B1 (en) |
JP (1) | JP2001524980A (en) |
KR (1) | KR20010012541A (en) |
CN (1) | CN1263528A (en) |
AR (1) | AR011729A1 (en) |
AT (1) | ATE232207T1 (en) |
AU (1) | AU725530B2 (en) |
BR (1) | BR9811465A (en) |
CA (1) | CA2289573A1 (en) |
CO (1) | CO4940485A1 (en) |
CZ (1) | CZ289484B6 (en) |
DE (1) | DE69811223T2 (en) |
DK (1) | DK0984960T3 (en) |
DZ (1) | DZ2486A1 (en) |
EE (1) | EE9900524A (en) |
ES (1) | ES2190081T3 (en) |
FR (1) | FR2763337B1 (en) |
GT (1) | GT199800068A (en) |
HR (1) | HRP980258B1 (en) |
HU (1) | HUP0002763A3 (en) |
ID (1) | ID22911A (en) |
IL (1) | IL132903A0 (en) |
IS (1) | IS5235A (en) |
NO (1) | NO995513L (en) |
NZ (1) | NZ500637A (en) |
PL (1) | PL336772A1 (en) |
RU (1) | RU2175323C2 (en) |
SI (1) | SI0984960T1 (en) |
SK (1) | SK154299A3 (en) |
TR (1) | TR199902795T2 (en) |
TW (1) | TW396155B (en) |
UY (1) | UY24997A1 (en) |
WO (1) | WO1998051686A1 (en) |
YU (1) | YU57999A (en) |
ZA (1) | ZA983997B (en) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2802530B1 (en) * | 1999-12-17 | 2002-02-22 | Sanofi Synthelabo | NOVEL BRANCHED SUBSTITUTED AMINO DERIVATIVES OF 3-AMINO-1-PHENYL-1H [1,2,4] TRIAZOLE, METHODS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
FR2815963B1 (en) * | 2000-10-26 | 2003-02-28 | Sanofi Synthelabo | NOVEL TRIAZOLE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
AU2002226330A1 (en) * | 2000-10-26 | 2002-05-06 | Sanofi-Synthelabo | Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
HUP0004741A2 (en) * | 2000-11-28 | 2002-12-28 | Sanofi-Synthelabo | Chemical process for the preparation of thiazole derivatives and new intermediate |
US20050014805A1 (en) * | 2001-10-12 | 2005-01-20 | Chenzhi Zhang | Phenyl substituted 5-membered nitrogen containing heterocycles for the treatment of obesity |
EP1314733A1 (en) * | 2001-11-22 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors |
EP1479677A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | New indole derivatives as factor xa inhibitors |
EP1532980A1 (en) * | 2003-11-24 | 2005-05-25 | Novo Nordisk A/S | N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes |
GB0403038D0 (en) * | 2004-02-11 | 2004-03-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE528006T1 (en) * | 2007-01-26 | 2011-10-15 | Merck Sharp & Dohme | SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDINES AS CHOLECYSTOKININ-1 RECEPTOR MODULATORS |
WO2010007046A2 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8580831B2 (en) * | 2009-06-09 | 2013-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Fluorinated aminotriazole derivatives |
EP2490659B1 (en) * | 2009-10-22 | 2017-03-01 | Henkel AG & Co. KGaA | Composition for the temporary shaping of keratinic fibres comprising a nonionic propyleneoxide-modified starch and a chitosan |
CN106928147A (en) * | 2017-03-14 | 2017-07-07 | 华东师范大学 | Tricyclic diterpene analog and preparation method thereof and its application in antiprostate cancer is prepared |
CN107271623A (en) * | 2017-07-27 | 2017-10-20 | 青岛啤酒股份有限公司 | Beer potableness evaluation method based on human body satiety |
MX2022004142A (en) | 2019-10-07 | 2022-09-21 | Kallyope Inc | Gpr119 agonists. |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2701708B1 (en) * | 1993-02-19 | 1995-05-19 | Sanofi Elf | Polysubstituted 2-amido-4-phenylthiazole derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition and use of these derivatives for the preparation of a medicament. |
FR2703995B1 (en) * | 1993-04-16 | 1995-07-21 | Sanofi Elf | 5-ACYLAMINO 1,2,4-THIADIAZOLES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. |
-
1997
- 1997-05-13 FR FR9705850A patent/FR2763337B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-06 EE EEP199900524A patent/EE9900524A/en unknown
- 1998-05-06 CN CN98807175A patent/CN1263528A/en active Pending
- 1998-05-06 NZ NZ500637A patent/NZ500637A/en unknown
- 1998-05-06 AT AT98924383T patent/ATE232207T1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 RU RU99125773/04A patent/RU2175323C2/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 YU YU57999A patent/YU57999A/en unknown
- 1998-05-06 TR TR1999/02795T patent/TR199902795T2/en unknown
- 1998-05-06 CZ CZ19994006A patent/CZ289484B6/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 HU HU0002763A patent/HUP0002763A3/en unknown
- 1998-05-06 CA CA002289573A patent/CA2289573A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-06 IL IL13290398A patent/IL132903A0/en unknown
- 1998-05-06 KR KR1019997010496A patent/KR20010012541A/en not_active Application Discontinuation
- 1998-05-06 BR BR9811465-4A patent/BR9811465A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 WO PCT/FR1998/000905 patent/WO1998051686A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-05-06 PL PL98336772A patent/PL336772A1/en unknown
- 1998-05-06 CO CO98024703A patent/CO4940485A1/en unknown
- 1998-05-06 EP EP98924383A patent/EP0984960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 ES ES98924383T patent/ES2190081T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 AU AU76599/98A patent/AU725530B2/en not_active Ceased
- 1998-05-06 SK SK1542-99A patent/SK154299A3/en unknown
- 1998-05-06 ID IDW991374A patent/ID22911A/en unknown
- 1998-05-06 DK DK98924383T patent/DK0984960T3/en active
- 1998-05-06 DZ DZ980096A patent/DZ2486A1/en active
- 1998-05-06 JP JP54885398A patent/JP2001524980A/en not_active Ceased
- 1998-05-06 SI SI9830372T patent/SI0984960T1/en unknown
- 1998-05-06 DE DE69811223T patent/DE69811223T2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-11 AR ARP980102152A patent/AR011729A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-12 UY UY24997A patent/UY24997A1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-12 ZA ZA9803997A patent/ZA983997B/en unknown
- 1998-05-12 TW TW087107326A patent/TW396155B/en active
- 1998-05-13 HR HR980258A patent/HRP980258B1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-20 GT GT199800068A patent/GT199800068A/en unknown
-
1999
- 1999-10-29 IS IS5235A patent/IS5235A/en unknown
- 1999-11-11 NO NO995513A patent/NO995513L/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK154299A3 (en) | N-triazolyl-2-indolecarboxamides and their use as cck-a agonists | |
US7514441B2 (en) | Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
RU2126006C1 (en) | Tricyclic diazepine vasopressin and oxytocin antagonists, method of their synthesis, pharmaceutical composition, method of treatment | |
AU2006232660B2 (en) | 1H-Pyrazole 4-Carboxylamides, their preparation and their use as 11Beta-hydroxysteroid dehydrogenase | |
RU2451015C2 (en) | 1,2,4-triazole derivatives as sigma receptor inhbitors | |
TW200413317A (en) | Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
SK281840B6 (en) | Acetamide derivatives, method for preparation and pharmaceutical preparation containig them | |
SK65096A3 (en) | A drug | |
LT3520B (en) | Derivatives of 3-amidopyrazole, process for preparing thereof and pharmaceutical composition containing them | |
KR20090014214A (en) | Substituted arylimidazolone and triazolone as inhibitors of vasopressin receptors | |
US5166151A (en) | 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof | |
JP2004526790A (en) | Novel 3C (O) R-substituted 10-cyclohexylphenylbenzoylpyrrolobenzodiazepines; contractile oxytocin receptor antagonists | |
EP0023707B1 (en) | Substituted tetraazatricyclic compounds, process for their preparation, their use and medicines containing them | |
JP2002518482A (en) | Compounds that inhibit β-amyloid peptide release and / or its synthesis | |
SK281433B6 (en) | 5-heterocyclic-1,5-benzodiazepines derivatives, method of their preparing, drugs with their content and their use | |
US5093346A (en) | Substituted 1,2,4-triazole angiotensin II antagonists | |
JP2007518788A (en) | Triazole derivatives that inhibit the antagonist activity of vasopressin | |
AU780711B2 (en) | Novel branched substituted amino derivatives of 3-amino-1-phenyl-H(1,2,4)triazol, methods for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
AU688316B2 (en) | 1,5 benzodiazepine derivatives having CCK and/or gastrin antagonistic activity | |
US20040043995A1 (en) | Novel triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US5043349A (en) | Substituted pyrrole angiotensin II antagonists | |
JP4137956B2 (en) | Heterocyclic compounds | |
AU2004258841A1 (en) | Acylated amino acid amidyl pyrazoles and related compounds | |
CN1898244B (en) | Triazole derivatives as vasopressin antagonists | |
JP2013505914A (en) | [1,4] -Benzodiazepines as vasopressin V2 receptor antagonists |