CZ292255B6 - Substituované 1-fenylpyrazol-3-karboxamidy, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro tuto přípravu a farmaceutická kompozice tyto karboxamidy obsahující - Google Patents

Substituované 1-fenylpyrazol-3-karboxamidy, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro tuto přípravu a farmaceutická kompozice tyto karboxamidy obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ292255B6
CZ292255B6 CZ19973232A CZ323297A CZ292255B6 CZ 292255 B6 CZ292255 B6 CZ 292255B6 CZ 19973232 A CZ19973232 A CZ 19973232A CZ 323297 A CZ323297 A CZ 323297A CZ 292255 B6 CZ292255 B6 CZ 292255B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
preparation
group
formula
vacuo
nmr
Prior art date
Application number
CZ19973232A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ323297A3 (cs
Inventor
Bernard Labeeuw
Danielle Gully
Francis Jeanjean
Jean Charles Mollimard
Robert Boigegrain
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ323297A3 publication Critical patent/CZ323297A3/cs
Publication of CZ292255B6 publication Critical patent/CZ292255B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/22—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C255/65—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms
    • C07C255/66—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms having cyano groups and nitrogen atoms being part of hydrazine or hydrazone groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/47—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having at least one of the sulfo groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

eÜen se t²k nov²ch substituovan²ch 1-fenylpyrazol-3-karboxamid obecn ho vzorce Ia, kter vykazuj afinitu k receptor m neurotensinu, zp sobu jejich p° pravy, meziprodukt pro tento zp sob a farmaceutick²ch kompozic obsahuj c ch uveden karboxamidy jako · innou l tku.\

Description

Substituované í-fenylpyrazol-3-karboxamidy, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro tuto přípravu a farmaceutická kompozice tyto karboxamidy obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných l-fenylpyrazol-3-karboxamidů, které vykazují afinitu kreceptorům neurotensinu, způsobu jejich přípravy, meziproduktů pro tento způsob a farmaceutických kompozic obsahujících uvedené karboxamidy jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
První potenciální syntetická nepeptidová léčiva, schopná vázat se na receptoiy neurotensinu byla popsána v patentovém dokumentu EP-0477049. Týkají se amidů kyseliny pyrazoI-3-karboxylové, které jsou specificky substituované aminokyselinami, které nahrazují jodovaný neurotensin v jeho receptoru na membránách morčete.
Tyto práce vedly k upřesnění struktury kyseliny 2-[(l-(7-chlor-4~cinolyl)-5-(2,5-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-yl)karbonylamino]adamantan-2-karboxylové (produkt SR 48692) vykazující antagonizující účinnost vůči potentnímu a selektivnímu neurotensinu (D. Gully a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 65-69).
Společnou charakteristikou sloučenin popsaných v patentovém dokumentu EP-0477049 je přítomnost pyrazolového cyklu v poloze 1, zvláště substituované nebo nesubstituované fenylové skupiny, naftylové skupiny, 4-chinolylové skupiny.
Zejména SR 48692 má v poloze 1 na pyrazolu 7-chlor-4-chinolylovou skupinu. Produkty popsané v tomto dokumentu mající 1-naftylovou skupinu nebo 4-chlor-2-naftylovou skupinu v poloze 1 na pyrazolovém cyklu vykazují extrémně zvýšenou afinitu k receptorům neurotensinu morčete, neboť jejich IC5o je rovna 1 až lOnanomolům, zatímco jejich afinita k humánním receptorům je nižší, neboť jejich IC5o je rovno 10 až 100 nanomolům.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno, že pokud se substituuje fenylová skupina l-fenylpyrazol-3-karboxamidových sloučenin specifickými skupinami, stoupne afinita pro receptoiy neurotensinu a zejména stoupne afinita pro lidské receptoiy neurotensinu. Navíc sloučeniny podle vynálezu vykazují vyšší in vitro afinitu k receptorům neurotensinu než sloučeniny popsané v patentovém dokumentu EP 477049.
Takto jsou předmětem vynálezu substituované l-fenylpyrazoI-3-karboxamidy obecného vzorce Ia
-1 CZ 292255 B6
(la) ve kterém
Rix je v poloze 4 nebo 5 a znamená skupinu -T-CONRaRb, ve které
T znamená přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; a
-NRaRb znamená skupinu zvolenou z množiny zahrnující skupiny
-NR,(CH2)iCR7R8(CH2)tNR5R6;
. -NR,(CH,), —Clí X ; -tT t-(CH,) —-NRR ; ve kterých
Rs a R5 každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů; nebo R5 a Re společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, znamenají heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolidin, piperidin, morfolin a piperazin substituovaný v poloze 4 skupinou R§;
R'5 a R'6 každý nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů;
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo benzylovou skupinu;
Re znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo
R? a Rg společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří cykloalkanovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů;
Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylovou skupinu nebo skupinu -X-NR^R^;
-2CZ 292255 B6
Rio znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
s znamená 0 až 3;
t znamená 0 až 3 za předpokladu, že s +1 v téže skupině je vyšší nebo rovné 1;
přičemž dvouvalenční skupiny A a E tvoří společně s atomem uhlíku a s atomem dusíku, ke kterým jsou vázány, 4- až 7-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, která může být případně substituována alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; a
R2x a R3x každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů; nebo cykloalkylmethylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů; za předpokladu, že R2x a R3x současně neznamenají atom vodíku; nebo
R2x a R3x společně tvoří tetramethylenovou skupinu;
a jejich soli a jejich kvartémí amoniové soli vytvořené na acyklických nebo cyklických terciárních aminech.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou substituované l-fenylpyrazol-3-karboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce la, ve kterém T znamená přímou vazbu a NRaRb znamená skupinu zvolenou z množiny zahrnující
-3CZ 292255 B6
' /~N\ x' ch3 ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnější sloučeninou je kyselina 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-di5 methylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-ylkarbonylamino]adamantan-2karboxylová, její vnitřní sůl a její farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu je také oxazolon substituovaného l-fenylpyrazol-3-karboxamidu obecného vzorce Ia, která má jeden z následujících obecných vzorců Ic nebo I'c
-4CZ 292255 B6
ve kterých Rb R2 a R3 mají významy odpovídající významům Rix, R2x a R3x uvedeným v nároku 1 pro obecný vzorec Ia a R'i znamená prekurzor Ri zvolený z množiny zahrnující karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a benzyloxykarbonylovou skupinu.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy substituovaných l-fenylpyrazol-3-karboxamidů obecného vzorce Ia a jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že
1) funkční derivát kyseliny l-fenylpyrazol-3-karboxylové obecného vzorce Π nebo Π'
ve kterém Rb R2 a R3 mají významy odpovídající významům Rix, R2x a R3x uvedeným v nároku 1 pro obecný vzorec Ia a R'i znamená prekurzor R] zvolený z množiny zahrnující karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a benzyloxykarbonylovou skupinu, uvede v reakci s aminokyselinou, která je případně chráněna ochrannými skupinami obvyklými v chemii peptidů a má obecný vzorec ΙΠ
H-HN-AA(OH) (ΙΠ) ve kterém -NH-AA(OH) znamená skupinu vzorce
2) takto získaný funkční derivát obecného vzorce Γ
-5CZ 292255 B6
R’|
ď) se případně podrobí následnému zpracování schopnému převést prekurzorovou skupinu R'i na skupinu Ri;
3) funkční derivát získaný se stupni 1) nebo ve stupni 2) se případně zbaví ochranné skupiny za vzniku odpovídající volné kyseliny obecného vzorce la; a
4) případně se připraví sůl takto získané sloučeniny la.
Předmětem vynálezu jsou dále meziprodukty pro způsob přípravy substituovaných 1-fenylpyrazol-3-karboxamidů obecného vzorce la, které mají obecné vzorce Π a Π'
ve kterých Rb R2 a R3 mají významy odpovídající významům Rix, R2x a R3x uvedeným v nároku 1 pro obecný vzorec la a R'i znamená prekurzor Rj zvolený z množiny zahrnující karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a benzyloxykarbonylovou skupinu, jakož i jejich funkční deriváty zvolené z množiny zahrnující směsný anhydrid s izobutylchlormravenčanem nebo ethylchlormravenčanem, chlorid kyseliny a alkylester, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice vykazující afinitu k humánním receptorům neurotensinu, jejíž podstata spočívá vtom, že jako účinnou látku obsahuje substituovaný l-fenylpyrazol-3-karboxamid obecného vzorce la nebo některou z jeho farmaceuticky přijatelných solí v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Jako funkční derivát substituované l-fenylpyrazol-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce Π nebo Π' lze při způsobu podle vynálezu použít chlorid kyseliny, oxid, smíšený anhydrid, alkylester obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aktivovaný ester, například p-nitrofenylester, nebo volnou kyselinu vhodně aktivovanou, například Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidem nebo benzothiazol-l-yloxy-tris-(dimethylamino)fosfbniumhexafluorofosforečnanem (BOP).
-6CZ 292255 B6
Aminokyseliny obecného vzorce (ΙΠ) mohou být použity buď jako takové, nebo po předběžné ochraně karboxylové skupiny chránícími se skupinami, obvyklými v syntéze peptidů, jak je například popsáno v publikaci Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. Mc Omie, Plenům, Press, 1973, strana 183, nebo v publikaci Groups in Organic Synthesis, Π Ed. J. F. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991, str. 224.
Za účelem ochrany může býti karboxylová skupina aminokyseliny obecného vzorce ΙΠ zcela jednoduše esterifikována, například ve formě methylesteru, benzylesteru nebo terc.-butylesteru, esterifikující skupina se poté eliminuje kyselou nebo bazickou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou. Ochranu esterifikací lze použít pouze když skupina Rj nebo R2 neobsahuje, buď esterovou skupinu, kterou je třeba zachovat, jako v případě, když například Ri představuje skupinu O-Y-COOOR7, nebo -Y-COOR7 nebo -T-CON R7 CHR20COOR7 nebo -T-CON R7 (CH2)4CH(NH2)CO2R7, kde R7 je alkylová skupina, a nebo, v každém případě, skupinu identifikovatelnou během deblokování esterové skupiny. Ochrana karboxylové skupiny aminokyseliny obecného vzorce ΙΠ může býti rovněž provedena silylací, například pomocí bis(trimethylsilyl)acetamidu, uvedenou ochranu lze provést in šitu. Poté se jednoduše eliminuje během izolace finálního produktu silylether sloučeniny obecného vzorce I pomocí jednoduché acidifikace, hydrolýzy nebo výměny s alkoholem.
Takto lze nechat reagovat v etapě 1) způsobu přípravy chlorid l-fenylpyrazol-3-karboxylové kyseliny, získaný reakcí thionylchloridu s kyselinou obecného vzorce Π nebo Π', s aminokyselinou obecného vzorce ΙΠ, v rozpouštědle jako je acetonitril, THF, DMF nebo DCM, v inertní atmosféře, při teplotě okolí, po dobu zahrnující několik hodin až několik dní, v přítomnosti báze jako je pyridin, hydroxid sodný nebo triethylamin.
Vysvětlení zkratek používaných pro rozpouštědla je dále v textu.
Varianta etapy 1) sestává z přípravy chloridu kyseliny nebo smíšeného anhydridul 1-fenylpyrazol-3-karboxylové kyseliny reakcí izobutylchloromravenčanu nebo ethylchloromravenčanu s kyselinou obecného vzorce Π nebo Π', v přítomnosti báze jako je triethylamin a reakcí s derivátem Ν,Ο-bis-trimethylsilylu aminokyseliny obecného vzorce ΠΙ, reakcí získaný bis(trimethylsilyl)acetamid nebo l,3-bis(trimethylsilyl)močoviny nebo bis(trifluoromethylsilyl)acetamidu s aminokyselinou obecného vzorce ΙΠ, v rozpouštědlech jako jsou acetonitril, DMC, v inertní atmosféře, po dobu zahrnující hodinu až několik dní, za teploty v rozmezí teploty okolí až teploty zpětného toku rozpouštědla.
Další varianta způsobu provedení etapy 1) spočívá v reakci smíšeného anhydridu 1-fenylpyrazol-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce Π nebo Π' s aminokyselinou obecného vzorce ΙΠ v rozpouštědle jako je DCM v inertní atmosféře, za teploty okolí, po dobu zahrnující 1 den až několik dní, za přítomnosti báze jako je triethylamin.
Když sloučenina obecného vzorce I nese bazickou funkci a získá se ve formě volné báze, tvorba soli proběhne za působení vybranou kyselinou v organickém nebo vodním rozpouštědle. Působením volné báze rozpuštěné například v alkoholu jako je izopropanol, s roztokem vybrané kyseliny, vtémže rozpouštědle, se získá odpovídající sůl, která se izoluje některou z klasických technik. Tímto způsobem se například připraví hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, methansulfonan, methylsíran, šťavelan, maleinan, fumaran, 2-naftalensulfonan.
V případě, když sloučenina obecného vzorce I nese bazickou funkci a je izolována ve formě jedné ze svých solí, například hydrochloridu nebo šťavelanu, volnou bázi lze získat neutralizací uvedené soli s minerální nebo organickou bází, jako je hydroxid sodný nebo triethylamin nebo s uhličitanem nebo kyselým uhličitanem alkalického kovu, jako je uhličitan nebo kyselý uhličitan sodný nebo draselný. V případě, když sloučenina obecného vzorce I nese kyselou funkci, může
-7CZ 292255 B6 býti transformována na svoji kovovou sůl, zvláště alkalickou, jako je sodná sůl nebo na sůl alkalických zemin, jako je sůl vápenná, a to podle známých postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ se mohou porobit dehydrataci v přítomnosti anhydridu, například acetanhydridu, aby se získal oxazolon obecného vzorce (Ic) a (Tc):
ve kterém substituenty Rb R'b R2, R3, R4, Xa a X'a mají významy definovány výše pro obecný vzorec I a substituent R'i představuje prekurzor substituentu Rb jak je popsáno výše.
Tyto sloučeniny jsou nové a tvoří další předmět vynálezu.
Ze sloučenin obecného vzorce Ic a I'c jsou výhodné ty, pro které Xa a X'a společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří adamantanový cyklus, bicyklo[3.3.3]nonan nebo Xa představuje atom vodíku a X'a představuje cyklohexan. Ze sloučenin obecného vzorce I'c a Ic lze připraviti nové sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ hydrolýzou v kyselém nebo zásaditém prostředí, například za přítomnosti alkalické soli jako je terc.-butylát draselný.
Příprava prostřednictvím sloučeniny obecného vzorce Ic je prospěšná, neboť dovoluje čištění sloučeniny obecného vzorce I. Ostatně příprava meziproduktu sloučeniny obecného vzorce I'c je užitečná, neboť dovoluje transformaci substituentu R'i na jiný substituent R'j nebo Rb kyselá funkce skupiny NHAA(OH) je chráněna v oxazolonové skupině.
Substituované l-fenylpyrazol-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce Π nebo Π':
ve kterém význam substituentů Rb R2, R3, Rt je popsán výše pro sloučeniny obecného vzorce I a substituent R'i představuje prekurzor substituentu R] zvoleného ze souboru zahrnujícího skupiny halogeno-, nitro-, amino-, ftalimidoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylenovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, sulfoskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu, jakož i jejich funkční deriváty s kyselou funkcí, které jsou klíčovými meziprodukty pro přípravu
-8CZ 292255 B6 sloučenin obecného vzorec I. Když substituent R'i je jiný než karboxyskupina nebo atom halogenu, sloučeniny obecného vzorce Π a H' jsou nové a tvoří další předmět předloženého vynálezu.
Kyseliny obecných vzorců Π a Π', chloridy kyselin obecných vzorců Π a Π', alkylestery obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy kyselin obecného vzorce Π a Π', které rovněž mohou býti prekurzory uvedených kyselin (zvláště estery kovů, ethylester a terc.-butylester) a smíšený anhydrid kyselin obecných vzorců Π a Π' s izobutylchloromravenčanem nebo ethylchlormravenčanem jsou obzvláště výhodné meziprodukty.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Π a Π' via estery obecného vzorce Ha nebo H'a je znázorněn na následujícím schématu:
Schéma 1
NHNHj
M: Na,K
Alk:Me, Et
Alk': Alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy
-9CZ 292255 B6
V první etapě a) se nechá reagovat silná báze jako je alkoholát kovu s ketonem obecného vzorce 1. ve kterém skupina Rj má význam uvedený výše, pak se nechá reagovat (etapa b) ekvimolámí množství ethylšťavelanu v alkoholu jako je například methanol nebo ethanol podle L. Claisen, Ber., 1919, 42, 59. Po precipitaci v etheru jako je ethylether nebo izopropylether se enoláty 2 odseparují filtrací. Obdobně lze připravit enolát lithia podle W. V. Murray a kol., J. Heterocyclic Chem., 1989,26.1389.
Připravený kovový enolát 2 a derivát fenylhydrazinu 3 nebo jeho sůl se zahřívají za teploty zpětného toku kyseliny octové (etapa c) za účelem získání esterů Ha nebo H'a (etapa d).
Soli esterů Ha nebo II'a se získají působením alkalického činidla jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid litný, následnou acidifikací se získají kyseliny Π nebo Π' (etapa d).
Mezi sloučeninami vzorce 3 jsou některé nové a tvoří další předmět vynálezu. Taktéž sloučeniny vzorce 3' nh-nh2
ve kterém:
R'2 a R'3 představují nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylmethylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů;
nebo R'2 a R'3 tvoří společně skupinu trimethylenovou, tetramethylenovou nebo pentamethylenovou
Ry se nachází v poloze 4 nebo v poloze 5 a představuje skupinu zvolenou ze souboru: kyanoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzyloxykarbonylová skupina, sulfoskupina, alkylsulfonylaminová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylfenylsulfonylaminová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylová skupina, alkylkarboxamidová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
za podmínky, když substituenty R'2 a R'3 nepředstavují současně atom vodíku a za podmínky, že substituent R'2 je jiný než methylová skupina, zatímco substituent Ry představuje sulfoskupinu;
ajejich soli, jsou nové a představují další předmět předloženého vynálezu.
Deriváty fenylhydrazinu vzorce 3 lze připraviti podle Houben-Weyl, 1967, X-2, 169. Například diazotaci odpovídajícího fenylaminu lze realizovat v přítomnosti dusitanu sodného, poté se redukuje diazoniová sůl, například působením chloridu cínatého. Když fenyl obsahuje elektropřitažlivý substituent, jako je kyanoskupina nebo nitroskupina, pak lze rovněž substituovat odpovídající fluorfenylový derivát hydrazinhydrátem za účelem získání odpovídajícího hydrazinofenylu. Substituované fenylaminy jsou známy a taktéž je lze připravit známými postupy. Například aminosulfonové kyseliny lze syntetizovat podle Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Verlag, 1955, vol. IX, 450.
-10CZ 292255 B6
Deriváty fenylhydrazinu substituované uskupením Ri = YCO2 R7 se připraví na základě derivátů anilinu nebo odpovídajícího nitrofenylu.
Transformace sloučeniny vzorce Γ nebo popřípadě vzorec Π' nebo vzorce Π' a ve které fenylová skupina je substituována substituentem R'i na sloučeninu vzorce I nebo popřípadě vzorce Π nebo vzorce Dá, ve které fenylová skupina je substituována substituentem Ri probíhá podle klasických metod dobře známých odborníkům v oboru.
Sloučeniny vzorce Dá nebo D'a ve kterých substituenty Ri a R'i představují karboxyskupinu, karboxyalkylenovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů umožňují přípravu sloučenin vzorce Ha, ve kterém substituent R! představuje skupinu -TCONRaRt s aminem HNRJRb reakcí chloridu kyseliny, připravené bezprostředně nebo všech ostatních aktivních derivátů kyseliny, jako jsou smíšené anhydridy, aktivní estery nebo deriváty získané s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem.
Stejným způsobem dovolí sloučeniny vzorce Γ, ve kterém substituent R'i představuje skupinu -TCOOH připravit sloučeniny vzorce I, ve kterém substituent R! představuje skupinu -TCONRaRb, kyselá karboxylová funkce zbytku aminokyseliny NHAA(OH) musí býti bezprostředně chráněna, například esterovou skupinou, jako je terc.-butylester nebo tvorbou derivátu oxazolonu obecného vzorce (Ic).
Ze sloučenin obecného vzorce I nebo popřípadě Ic nebo popřípadě esteru vzorce Ha, popřípadě alkalické soli kyseliny vzorce Π ve které substituent Ri je skupina TCONH(CH2)sCR7R8(CH2)tNR5R6, lze připravit sloučeninu obecného vzorce I nebo popřípadě obecného vzorce Ic nebo popřípadě obecného vzorce Ha nebo popřípadě alkalickou sůl vzorce Π ve kterém substituent Ri představuje skupinu TCONH TCONR9(CH2)sCR7R8(CH2)tNR5R6 působením jodidu obecného vzorce R9I.
Sloučeniny obecného vzorce Ha nebo případě obecného vzorce Π nebo popřípadě obecného vzorce Ic, ve kterých substituent Ri představuje karboxyalkylenovou skupinu, obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, umožňují připravit sloučeniny obecného vzorce Ha nebo popřípadě Π nebo popřípadě I, ve kterých Ri představuje skupinu -TCONR7Rc, reakcí chloridu kyseliny, připraveného jako meziprodukt se sloučeninou HNR7R;, to je se sloučeninou obecného vzorce HNR7XOR7 nebo sloučeninou obecného vzorce HNR7 CHR20 CO2 R7 nebo sloučeninou obecného vzorce HNR7 (CH2)4CH(NHPro)CO2 R7, ve kterém Pro představuje chránící skupinu funkčního aminu klasicky používanou v chemii peptidů, například terc.-butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl.
Reakcí sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje skupinu -CH2CONH2, s peroxidem sodíku se získá sloučenina obecného vzorce I, ve které Ri představuje karboxymethylovou skupinu. Redukcí sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje skupinu -CH2CN, například hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru jako je Raney nikl, se obdrží sloučenina obecného vzorce I, ve které Ri představuje skupinu -CH2CH2NH2. Tyto sloučeniny umožňují připravit sloučeniny obecného vzorce I ve kterém Ri představuje skupinu -CH2CH2NR5R6, skupinu -CH2CH2N(R7)CORe nebo skupinu -CH2CH2N(R7)SO2R'7 metodami známými odborníkům v oboru.
Stejné sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Ri představuje skupinu -Τ'-CN, T' je přímá vazba nebo alkylen obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů dovolují připravit sloučeniny obecného vzorce I ve kterých Ri představuje skupinu T'-CH2NH2, dále sloučeniny obecného vzorce I ve kterém Ri představuje skupinu - T'-CH2NR5R6 nebo skupinu -T'-N(R7)CORe nebo skupinu -T'-CH2N(R7)SO2R'7.
-11CZ 292255 B6
Katalytickou redukcí lze realizovat podle Catalytic Hydrogenation, R. L. Augustine - Marcel Dekker, 1967, 96-97; lze ji aplikovat na sloučeniny obecného vzorce I ve kterých substituenty R2 a R3 jsou jiné než nitroskupina nebo kyanoskupina a substituent Rt je jiný než alkenylová skupina s obsahem 3 až 4 uhlíkových atomů. Substituce aminoskupiny může býti provedena různými způsoby popsanými například v publikaci Catalytic Hydrogenation, R. L. Augustine, M. Dekker, 1965, 102-113 a v publikaci Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, P. N. Rylander-Academic Press, 1967, 291. Takto tedy například adice aldehydu obecného vzorce RvCHO na aminoskupinu vede k iminové skupině, která se transformuje katalytickou hydrogenací na sekundární amin -NH CH2 Rv, ve kterém Rv představuje atom vodíku nebo alkyl obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy. Adice ketonu obecného vzorce RCOR' vede k aminu -NHCHRR' ve kterém symbol -CHRR' představuje skupinu R5 a R je vodíkový atom. Adice alkylhalogenidu obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy dovoluje rovněž připravit substituovanou aminoskupinu jedním nebo dvěma alkyly obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy. Adice vhodného dihalogenidu umožňuje připravit sloučeniny, ve kterých R5 a R společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány tvoří heterocyklus vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolidin, piperidin, morfolin, thiomorfolin, nebo piperazin substituovaný v poloze 4 substituentem R9, aziridin, azetidin nebo perhydroazepin.
Sloučeniny obecného vzorce Ha, ve kterých substituent Ri představuje skupinu T-NHSO2R'7 dovolují připravit sloučeniny obecného vzorce ITa, ve kterém substituent Ri představuje skupinu T-N(XNR5R)SO2R'7 působením halogenidu obecného vzorce HalXNR5R. V kyselém prostředí je možné dále připravit sloučeniny obecného vzorce Π, ve kterých substituent Rj představuje skupinu TNHXNR5R, která je označena jako TNR28. Za účelem získání sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituent Ri je skupina TNR27R28, je třeba provést substituci dusíku známými metodami buď u sloučenin obecného vzorce Π, nebo obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce ITa nebo popřípadě sloučeniny obecného vzorce Π' nebo sloučeniny obecného vzorce I', ve kterých substituent R'i představuje nitroskupinu mohou býti transformovány na sloučeniny obecného vzorce ITa nebo popřípadě obecného vzorce Π' nebo obecného vzorce Γ, ve kterých substituent R'i představuje aminoskupinu; načež se známými metodami připraví sloučeniny obecného vzorce Ha nebo popřípadě sloučeniny obecného vzorce Π nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituent Ri představuje skupinu -N(R7)COR nebo NR5R.
Sloučeniny obecného vzorce ITa nebo popřípadě sloučeniny obecného vzorce Π' nebo sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterých substituent R'i představuje aminoskupinu rovněž dovolují připravit sloučeniny obecného vzorce ITa, nebo popřípadě sloučeniny obecného vzorce Π' nebo sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterých substituent R'i představuje hydroxyskupinu; poté se známými metodami připraví sloučeniny obecného vzorce Ha nebo popřípadě sloučeniny obecného vzorce Π nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituent Ri představuje skupinu -OR.
Na základě sloučenin obecného vzorce ITa, ve kterém substituent R'i představuje skupinu -Y-OH, lze připravit sloučeniny obecného vzorce ITa, ve kterém R'i je skupina -Y-Cl, působením kyseliny chlorovodíkové nebo thionylchloridu; působením derivátu kyseliny sulfonové na tytéž sloučeniny, nesoucí substituent -Y-OH lze připravit sloučeniny obecného vzorce H'a ve kterém substituent R'i představuje skupinu -Y-OSO2W, W představuje methylovou skupinu trifluormethylovou skupinu nebo tolylovou skupinu.
Působením aminu HNR5R na sloučeniny obecného vzorce ITa substituované skupinou -Y-Cl nebo skupinou -Y-O-SO2W dovoluje připravit sloučeniny obecného vzorce Ha ve kterém substituent Ri představuje skupinu -Y-NRŘ.
-12CZ 292255 B6
Když substituent R2 představuje nitroskupinu nebo kyanoskupinu a substituent R3 představuje vodíkový atom, působením sloučeniny RdOH v bazickém prostředí na sloučeninu obecného vzorce ITa, nebo popřípadě sloučeninu obecného vzorce Π' nebo popřípadě sloučeninu obecného vzorce Γ, ve kterých substituent R'i představuje atom halogenu v poloze ortho nebo para vzhledem k substituentu R2, pak je možné připraviti sloučeniny obecného vzorce Ila nebo sloučeniny obecného vzorce Π nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kteiých substituent Ri představuje skupinu -ORdKdyž jsou substituenty R2 a R3 jiné než atom halogenu, pak lze stejně připravit sloučeninu obecného vzorce Ha nebo popřípadě sloučeninu obecného vzorce Π nebo popřípadě sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém substituent Ri představuje kyanoskupinu vycházejíce ze sloučeniny obecného vzorce H'a, nebo popřípadě sloučeniny obecného vzorce Π' nebo popřípadě sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterém substituent R'i představuje atom halogenu, a to působením kyanoderivátu, například kyanidu měďného.
Sloučeniny obecného vzorce I, kterých substituent Rj představuje kyanoskupinu, dovolí připravit reakcí peroxidu vodíku v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituent Ri představuje karbamoylovou skupinu. Stejným způsobem se získají sloučeniny obecného vzorce Π, ve kterých substituent R! představuje karbamoylovou skupinu, vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce Ha, ve kterých substituent Ri představuje kyanoskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kterých substituent R] představuje kyanoskupinu, dovolí stejně připravit, reakcí hydroxylaminu popřípadě O-substituovaného skupinou -(CH2)qNR5R6 v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný sloučeniny obecného vzorce I, kterých substituent Ri představuje skupinu -C(NH2)=NOH nebo skupinu -C(NH2)=NO(CH2)rNR5R6.
Vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce Ha nebo popřípadě sloučenin obecného vzorce Π nebo popřípadě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituent Ri představuje skupinu C(NH2)=NOH, připraví se sloučeniny obecného vzorce Dá nebo popřípadě sloučeniny obecného vzorce Π nebo popřípadě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituent Ri představuje skupinu C(=NOH)NH(CH2)rNR5R6 podle Chem. Ber., 1970,103.2330-2335.
Redukcí sloučenin obecného vzorce Ha nebo popřípadě sloučenin obecného vzorce Π nebo popřípadě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých substituent Ri představuje kyanoskupinu, například hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru jako je oxid platiny, dále reakcí s chloridem kyseliny nebo vhodným oxidem nebo popřípadě se sulfonylchloridem se získají sloučeniny obecného vzorce Ha nebo popřípadě sloučeniny obecného vzorce Π nebo popřípadě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituent Ri představuje skupinu -CH2NHCORi6 nebo popřípadě -CH2NHSO2R'7. Stejným způsobem se získají sloučeniny obecného vzorce Ha nebo popřípadě sloučeniny obecného vzorce Π nebo obecného vzorce I, ve kterých substituent Ri představuje skupinu CH2N(R7)CORi6 nebo skupinu -CH2N(R7)SO2R'7 se substituentem R7 jiným než je vodíkový atom, provádějíce alkylační reakci na amidu, získaném jako meziprodukt.
Když se provádí hydrogenace sloučenin obecného vzorce H'a nebo popřípadě sloučenin obecného vzorce Π' nebo sloučenin obecného vzorce Γ, ve kterém substituent R'i představuje kyanoskupinu, v přítomnosti aminu NHR5Ré, získá se sloučenina obecného vzorce I nebo popřípadě obecného vzorce Π nebo popřípadě obecného vzorce Ila, ve kterých substituent Ri představuje skupinu CH2NHR5R«.
Reakce sloučenin obecného vzorce I, ve kterých substituent Ri představuje skupinu TCN, -T-CON(R7)(CH2)q CN nebo skupinu -T-N(R7)CO(CH2)q CN nebo skupinu SO2N(R7) (CH2)q CN s kyselinou chlorovodíkovou v alkoholickém roztoku AlkOH, dovoluje získat meziprodukty imidů, odpovídající vzorcům: T-C(=NH)OAlk, -T-CONR7(CH2)qC(=NH)OAlk, -T-N(R7)CO
-13CZ 292255 B6 (CH2)qC(=NH)-OAlk nebo S02N(R7)(CH2)qC(=NH)-OAlk, ve kterých Alk představuje alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Když se nechá reagovat imidát s ekvimolámím množstvím aminu HNRi2Ri3, získají se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituent Ri znamená:
skupinu -TC(NRi2Ri3)=NRi4 skupinu -TCON(R7)(CH2)qC(NRi2Ri3)=NRi4 nebo skupinu -TN(R7)CO(CH2)qC(NRi2Ri3)=NRi4 nebo skupinu - SO2 N(R7) (CH2)qC(NRi2Ri3)=NRi4, ve kterých Ri4 =H.
Když se nechá reagovat imidát s nadbytkem aminu NH2Ri3, ve kterém substituent Ri3 je odlišný od vodíkového atomu, získají se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituent Ri představuje:
skupinu - TC(NH R13)=NRi3 skupinu - TCON (R7) (CH2)qC(NHR13)=N-Ri3 nebo skupinu - TN(R7)CO(CH2)qC(NHRi3)=NRi3 nebo skupinu - SO2N(R7) (CH2)qC(NHRi3)=NRi3.
Když se nechá reagovat imidát sdiaminem vzorce H2N-Z-NHR12, získají se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituent Ri představuje:
skupinu - TC(NHRi2Ri3)=NRi4 skupinu - TCON(R7) (CH2)qC(NRi2Ri3)=N-Ri4 nebo skupinu - TN(R7)CO(CH2)qC(NRi2Ri3)=NRi4 nebo skupinu - SO2N(R7) (CH2)qC(NRi2Ri3)=NRi4, ve kterých substituenty Rj3 a R14 tvoří společně alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a substituent Ri2 znamená vodíkový atom nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Stejně lze připravit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituent Ri obsahuje amidinový zbytek popřípadě substituovaný podle metod popsaných v publikaci The chemistry of amidines and imidates, Saul Patai, 1975, John Wiley and Sons.
Ze sloučenin obecného vzorce I nebo popřípadě obecného vzorce Π nebo Ha, ve kterém substituent Ri znamená skupinu -TCONR7(CH2)qCN, se připraví známou reakcí sloučeniny obecného vzorce I nebo popřípadě obecného vzorce Π nebo Ha, ve kterém substituent Ri znamená skupinu -TCONR7(CH2)qCNH2 nebo skupinu - TCONR7(CH2)qCO2R7. Když substituent R\ =SO3H, připraví se sloučenina obecného vzorce Π'β, ve které R'i =SO2C1, poté se tato transformuje na jinou sloučeninu Ha, ve které substituent Ri znamená aminosulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou působením příslušného aminu HNRaRb.
Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující skupinu kvartémího amonia se získají z aminovaných odpovídajících sloučenin působením sloučeniny obecného vzorce QR24, ve kterém symbol Q je anion, například jod.
-14CZ 292255 B6
Aminokyseliny obecného vzorce ΙΠ zahrnují například glycin, alanin, leucin, norleucin, izoleucin, valin, 1-adamantylglycin, 2-adamantylglycin, cyklopropylglycin, cyklopentylglycin, cyklohexylglycin, cykloheptylglycin, 1-aminocyklopropankarboxylová kyselina, 1-aminocyklobutankarboxylová kyselina, 1-aminocyklopentankarboxylová kyselina, 1-aminocyklohexankarboxylová kyselina, 1-aminocykloheptankarboxylová kyselina, 1-amino—4-methylcyklohexankarboxylová kyselina, 2-aminoadamantan-2-karboxylová kyselina, 2-aminobicyklo [3.2.1]oktan-2-karboxylová kyselina, 9-aminobicyklo [3.3.1]nonan-9-karboxylová kyselina, 2-aminobicyklo [2.2.1]heptan-2-karboxylová kyselina nebo 2-aminonorboman-2-karboxylová kyselina.
Aminokyseliny obecného vzorce ΙΠ jsou komerční produkty neboje lze velmi snadno připravit klasickými metodami. Zejména nekomerční kyseliny se připravují Streckerovou syntézou, Strecker, Ann, 1850, 75, 27 nebo syntézou podle Η. T. Bucherer a kol., J. Pract. Chem., 1934, 141, 5, následovanou hydrolýzou, za účelem přeměny na aminokyseliny; například 2-aminoadamantan-2-karboxylová kyselina a 9-aminobicyklo [3.3.1]nonan-9-karboxylová kyselina se připravují podle Η. T. Nagasawa a kol., J. Med., 1973,16, (7), 823.
Alfa-amino-l-adamantyloctová kyselina a alfa-amino-2-adamantyloctová kyselina se připravují podle B. Gaspert a kol., Crotia Chemica Acta, 1976,48 (2), 169-178.
2-aminonorbonan-2-karboxylová kyselina se připravuje podle H. S. Tager a kol., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94. 968.
Kyseliny alfa-aminocykloalkylkarboxylová se připravují podle J. W. Tsang a kol., J. Med. Chem., 1984,27, 1663.
R a S cyklopentylglyciny se připravují podle evropské patentové přihlášky EP 477049.
R a S cyklopentylglyciny se připravují podle Rudman a kol., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 551.
Stejně lze připravit R a S cyklohexylglyciny katalytickou hydrogenaci R a S fenylglycinů.
Taktéž lze připravit alfa-aminocykloalkylkarboxylové kyseliny konfigurace R nebo S a to enzymatickou hydrolýzou, stereospecifickou, odpovídajících racemických derivátů N-acetylenů podle J. Hill a kol., J. Org. Chem., 1965,1321.
Substituované l-fenylpyrazol-3-karboxamidy obecného vzorce la podle vynálezu vykazují při testech, popsaných autory D. Gully a kol. v publikaci Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 65-69, vyšší afinitu k humánním receptorům neurotenzinu než sloučeniny popsané v patentovém dokumentu EP-O477049, což je zřejmé z výsledků farmakologických testů uvedených v následující tabulce:
Sloučenina CI50
EP-0477049, př. 12 5.10“7M
EP-0477049, př. 13 1.10’8M
Podle vynálezu, př. 9 2.10_9M
Podle vynálezu, př. 55 ι.ιο-’μ
Podle vynálezu, př. 55 i.io_9m
Podle vynálezu, př. 57 0,8.10*9M
Podle vynálezu, př. 58 3.10_9M
Podle vynálezu, př. 59 2.10*^
Podle vynálezu, př. 88 1.10 9M
-15CZ 292255 B6
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli byly studovány in vivo. Za použití techniky popsané M. Poncelet-em a kol. v publikaci Naunyn Schmiedberg's Arch. Phannacol., 1994, 60, 349-357 bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu podávané orálně se chovají antagonisticky ke kontralaterálním rotacím vyvolaným intrastriatální unilaterální injekcí neurotenzinu u myší.
Kromě toho za použití techniky popsané D. Nisato a kol. v publikaci Life Sciences, 1994, 54, 7, 95-100, se došlo k závěru, že sloučeniny podle vynálezu podávané intravenózně inhibují vzrůst krevního tlaku vyvolaný intravenózní injekcí neurotenzinu u morčete.
Sloučeniny podle vynálezu jsou málo toxické; jejich maximální toxicita je slučitelná s jejich použitím jako léků. Za tímto účelem se podává savcům účinné množství sloučeniny obecného vzorce la nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro léčení patologických neurotenzinových stavů. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy takto využity k léčení neuropsychiatrických poruch, zvláště těch, které spočívají v dysfunkci dopaminergních systémů, jako jsou například psychózy, obzvláště schizofrenie a pohybové nemoci, jako je Parkinsonova nemoc (D. R. Handrich a kol., Brain Research, 1982, 231, 216-221 a C. B. Nemeroff, Biological Psychiatry, 1980, 15, (2), 283-302. Sloučeniny mohou též býti použity pro diagnostiku a/nebo léčení kancerogenních nemocí, jako jsou například chirurgicky nepřístupné lidské meningiomy (P. Mailleux, Peptides, 1990, 11, 1245-1253), rakoviny prostaty (Sehgal a kol., Proč. Nat. Acad. Sci., 1994, 91, 4673-4677), rakoviny plicních sklípků (T. Sethi a kol., Cancer Res., 1991, 51, 3621-3623). Mohou býti použity k léčení gastrointestinálních poruch, sekrece vředů a/nebo tumorů (článek A. Shulkes(e) v publikaci „Gut Peptides: Biochemistry and Physiology, Ed. J. Waish and G. J. Dockray, 1994“). Sloučeniny podle vynálezu lze tedy použít při léčení chorob jako jsou: zánět slepého střeva, diarea, kolitida, vředy, tumory gastrointestinálního traktu, dysepsie, pankreatida, oesofagie. Sloučeniny mohou býti taktéž použity jakožto modulátory příjmu potravy. (Beck, B. Metabolism., 1995, 44, 972-975). Sloučeniny podle vynálezu býti využity jako diuretika, v případech kardiovaskulárních problémů a rovněž v případech s patologickými souvislostmi na uvolňování histaminu, jako jsou zánětlivé procesy (D. E. Cochrane a kol., Faseb J., 1994, 8, 7, 1195). Tyto sloučeniny jsou rovněž zajímavé pro jejich použití při léčení jistých problémů vyvolaných stresem, jako je migréna, neurogenní svědění a intersticiální cystitida (Theoharides T. C. a kol., Endocrynol., 1995, 136, 5745-5750). Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou dále zajímavé pro využití v analgezii pro působení na účinek morfinu (M. O. Urban, J. Pharm. Exp. Ther., 1993, 265, 2, 580-586).
Předložený vynález má též za objekt ochrany, podle svých dalších předmětů, farmaceutické kompozice, obsahující jako účinnou látku sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ve farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu pro podávání orální, podjazykové, subkutánní, svalové, žilní, kožní nebo rektální, lze aktivní látku podávat ve formě dávkovači jednotky, smíchané s klasickými farmaceutickými nosiči pro zvířata a lidské bytosti. Pod pojmem vhodné formy dávkovači jednotky jsou obsaženy formy pro orální podávání jako jsou komprimáty, kapsle, prášky, granule a roztoky nebo orální suspenze, formy pro podávání inhalací, formy pro podávání pod jazykem a ústy, formy podávání subkutánního, transkutánního, svalového nebo žilního a formy rektálního podávání.
Pro zajištění požadovaného účinku se může aktivní principiální dávka pohybovat mezi 0,5 a 1000 mg denně, s výhodou mezi 2 a 500 mg.
Každá dávkovači jednotka může obsahovat od 0,5 do 250 mg účinné složky, s výhodou od 1 do 125 mg, v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Tato jednotková dávka může býti podávána 1 až 4 krát denně.
V případě přípravy pevné kompozice v komprimované formě se smísí účinná složka s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, amidon, laktóza, stearan hořečnatý, mastek,
-16CZ 292255 B6 arabská guma nebo analoga. Komprimovanou formu lze obalit sacharózou nebo dalšími vhodnými látkami nebo je také možné léčit formou, která má prodloužený nebo retardovaný účinek a která uvolňuje kontinuálním způsobem určené množství účinné látky.
Přípravy kapslí se dosáhne smíšením účinné látky s ředidlem a nalitím směsi do měkkých nebo tvrdých kapslí.
Příprava ve formě sirupu nebo elixíru zahrnuje účinnou látku spojenou snekalorickým výhodným sladidlem, s methylparabenem a propylparabenem jako antiseptikem, jakožto i s činidlem dodávajícím chuť a vhodnou barvu.
Prášky nebo ve vodě rozpustné granule obsahují účinnou látku ve směsi s disperzními nebo zvlhčujícími činidly nebo suspenzními činidly, jako je polyvinylpyrrolidon a podobně, jakož i sladidla a chuťové přísady.
Za účelem rektálního podávání se používají čípky, připravené s pojivý tajícími při rektální teplotě, například jako je kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Pro parenterální podávání se používají vodné suspenze, fyziologické roztoky nebo sterilní a injekční roztoky, obsahující disperzní činidla a/nebo farmaceuticky kompatibilní zvlhčovadla, jako je například propylenglykol nebo butylenglykol.
Účinná látka může být též zformována do formy mikrokapsle, popřípadě s jedním nebo více nosiči nebo aditivy. Pro zlepšení rozpustnosti produktů podle vynálezu, sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli lze rovněž používat ve formě komplexů s cyklodextriny.
V popisné části a v příkladech jsou používány následující zkratky:
MeOH: methanol
EtOH: ethanol
Ether: ethylether
Ether izo: izopropylether
Ethylchlorid: nasycený roztok chlorovodíkové kyseliny v etheru
Ethanolchlorid: nasycený roztok chlorovodíkové kyseliny v ethanolu
AcOEt: ethylacetát
MeCN: acetonitril
DCM: dichloromethan
DMF: dimethylformamid
DSMO: dimethylsulfoxid
THF: tetrahydrofuran
HC1: kyselina chlorovodíková
H2SO4: kyselina sírová
AcOH: kyselina octová
TFA: kyselina trifluoroctová
NaOH: hydroxid sodný
KOH: hydroxid draselný
LiOH: hydroxid litný
NH4OH: amoniak
Na2SC>4: síran sodný
NaHCO3: kyselý uhličitan sodný
NaHSO3: kyselý siřičitan sodný
Na2CO3: uhličitan sodný
K2CO3: uhličitan draselný
P2O5: oxid fosforečný
- 17CZ 292255 B6
NBS: N-bromosukcinimid
POC13: oxychlorid fosforečný
NaNO2: dusitan sodný
SOC12: thionylchlorid
SnCl2: chlorid cínatý
CuCN: kyanid měďný
Me, MeO: methyl, metoxy
Et: ethyl iPr: izopropyl iBu: izobutyl n-Bu: n-butyl
T-Bu: terc.-butyl Bz: benzyl teplota tání teplota okolí
Silice H. křemičitý gel 60H prodávaný firmou Měrek (Darmstadt)
NMR: nukleární magnetická rezonance
Vyjma opačných upozornění jsou NMR spektra snímána při 200MHz v dimethylsulfoxidu DMSO-de. Chemické přesuvy delta jsou vyjádřeny v částicích na milion (p.p.m.) vzhledem k tetramethylsilanu, jako interní referenční látce.
s: singlet
s.e.: roztažený singlet
s.d: rozdvojený singlet d: dublet
d.d: rozdvojený dublet t: triplet qd: kvadruplet qd: kvintuplet sp: septuplet m: masiv mt: multiplet
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1.1
Sodná sůl 4-(2,6-dimethoxyfenyl)-4-oxido-2-oxobut-3-enolátu methylnatého: Sloučenina A
Do roztoku methylátu sodného, připraveného z 12,7 g sodíku a 285 ml bezvodého MeOH se pomalu přidá roztok 100 g 2,6-dimethoxyacetofenonu a 7,5 ml šťavelanu ethylnatého v 520 ml bezvodého MeOH. Ohřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 7 hodin a ponechá jednu noc při teplotě okolí. Reakční směs se vlije do 2 litrů izopropyletheru a ponechá 15 minut za míchání. Filtrací, promýváním v izopropyletheru a sušením ve vakuu se získá očekávaný produkt, hmotnost - 120 g, teplota tání = 178 °C.
Draselná sůl 4-(2,6-dimethoxyfenyl)-4-oxido-2-oxobut-3-enoátu ethylnatého: Sloučenina Aj.
Do roztoku 18 g 2,6-dimethoxyacetofenonu v 54 ml ethanolu, míchaného a zahřívaného na 50 °C se během 6 minut přidá roztok 13,4 g terc.-butylátu draselného 95 % v 72 ml ethanolu. Ohřívá se na teplotu zpětného toku, přidá se 16,3 ml šťavelanu ethylnatého během 9 minut a ponechá na teplotě zpětného toku po 1 hodinu. Poté se destiluje 40 ml ethanolu a nechá se ochladit za
-18CZ 292255 B6 míchání po dobu dvou a půl hodiny. Filtruje se, precipítát se promývá v 40 ml ethanolu a suší ve vakuu při 60 °C po dobu 17 hodin, čímž se získá 31 g očekávaného produktu.
NMR: 1,2 : t: 3H; 3,6 : s : 6H; 4 : mt: 2H; 5,5 : s : 1H; 6,55 : d : 2H; 7,1 : t:
Příprava 1.2
Sodná sůl 4-[2-(cyklopropylmethyloxy)-6-methoxyfenyl)-4-oxido-2-oxobut-3-enolátu ethylnatého.
A) 2-(cyklopropylmethyloxy)-6-methoxyacetofenon.
Do roztoku 26 g 2-hydroxy-6-methoxyacetofenonu v 400 ml propan-2-olu se přidá při teplotě okolí 32,7 ml 50 % roztoku hydroxidu česného ve vodě a ponechá 15 minut při teplotě okolí za míchání. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme propan-2-olem, koncentruje ve vakuu, potom se přidá toluen a koncentruje se ve vakuu. Získané reziduum se zředí ve 200 ml DMF, přidá se 25,3 g cyklopropylmethylbromidu a zahřívá na 80 °C po 2 hodiny a 30 minut. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme vodou, extrahuje se na AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se na Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 32,7 g očekávaného produktu.
B) Sodná sůl 4—[2-(cyklopropylmethyloxy)-6-methoxyfenyl]-4-oxido-2-oxobut-3-enoátu ethylnatého.
Do roztoku ethylátu sodného připraveného z 3,4 g sodíku a 60 ml EtOH se přidá pomalu roztok 32,6 g sloučeniny získané v předchozí etapě a 20,1 ml šťavelanu diethylnatého v 100 ml EtOH. Ohřívá se po jednu noc při teplotě 60 °C, nechá ochladit na teplotu okolí a koncentruje se ve vakuu. Získá se 41,2 g očekávaného produktu.
Příprava hydrazinů 3
Příprava 2.1
Hydrochlorid kyseliny 3-izopropyl-4-hydrazinobenzoové.
A) 2-izopropyl-acetanilid.
Tato sloučenina byla popsána v Bull. Soc. Chim., France, 1949, 144.
Na ledu se ochladí směs, obsahující 300 ml toluenu a 31 ml 2-izopropylanilinu a pomalu se přidá 22 ml anhydridu kyseliny octové. Po 40 minutách za míchání při teplotě okolí se reakční prostředí odpaří a potom se vyjme v petroletheru. Vytvořený precipítát se zbaví tekutiny. Po krystalizaci v petroletheru se získá 35,9 g očekávaného produktu, teplota tání 81 °C.
B) 4-brom-2-izopropylacetanilid.
Tato sloučenina je popsána v J. Med. Chem., 1974,17(2), 221.
Do směsi obsahující 34,8 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, v 250 ml kyseliny octové se pomalu přidá několik kapek roztoku 10,1 ml bromu v 180 ml kyseliny octové a potom se zahřívá na 50 °C. Po ochlazení se znovu přidá několik kapek roztoku a zahřívá se na 50 °C a tak se postupuje až do ukončení přidávání. Reakční prostředí se postupně ohřívá až do teploty zpětného toku a pak se nechá teplota poklesnout na teplotu okolí po dobu jedné noci. Vytvořený precipítát
-19CZ 292255 B6 se filtruje, pak se přidá do zředěného roztoku NaHSO3. Filtruje se ještě jednou, promývá vodou, potom suší na P2O5. Získá se 27,4 g očekávaného produktu, teplota tání 134 °C.
Sloučenina z etapy B) může také být připravena následujícím způsobem:
B') 4-brom-2-izopropylacetanilid.
Připraví se směs obsahující 117,6 g 2-izopropylacetanilidu v 330 ml DMF a během 25 minut se přidá 117, 6 g NBS v 330 ml DMF. Ponechá se za míchání při teplotě okolí po 5 hodin a potom se vlije na 1,5 litrů vody, přičemž se reakční prostředí ochlazuje ledem. Vytvořený precipitát se filtruje, promývá vodou, potom suší při 50 °C ve vakuu. Filtrát se extrahuje v DCM (dvakrát), promývá vodou a potom suší na Na2SO4, čímž se získá druhá frakce očekávaného produktu. Spojením rozdílných purifikovaných frakcí se získá 158 g očekávaného produktu, teplota okolí 134 °C.
C) 4-kyano-2-izopropylacetanilid.
Při teplotě zpětného toku se míchá po 10 hodin směs obsahující 26,48 g látky získané v předchozí etapě, 60 ml DMF, 1 ml vody a 10,25 g kyanidu měďného. Po ochlazení se směs nalije do roztoku 50 g kyanidu sodného v 150 ml vody při teplotě 40 °C. Vzniklý precipitát se filtruje a vymývá se opakovaně vodou. Takto se získá 16,7 g očekávaného produktu, teplota tání = 134 °C.
D) Hydrochlorid 4-kyano-2-izopropylanilinu.
Smíchá se 16,13 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, 6,5 ml ethanolu 100 a 40 ml HC1 IN a míchá se při teplotě zpětného toku po 19 hodin. Po jedné noci při teplotě okolí se přidává roztok NaOH o koncentraci 10 %, dokud se nedosáhne pH = 10. Reakční prostředí se extrahuje dvakrát v DCM, organická fáze se suší na Na2SO4 a koncentruje ve vakuu. Získané reziduum se rozpustí v etheru a přidá se ethylchlorid. Vzniklý precipitát se filtruje a vymývá v etheru. Získá se 15,32 g očekávaného produktu, který krystalizuje ve směsi Et2O/HCl, teplota tání =188 °C.
E) Hydrochlorid kyseliny 4-amino-3-izopropylbenzoové.
Tato sloučenina je popsána v J. Med. Chem., 1974, 17(2), 221.
Při teplotě zpětného toku se po 12 hodin zahřívá směs, obsahující 1 g sloučeniny, získané v předcházející etapě, 2,86 g drceného hydroxidu draselného, 6 ml vody a 0,5 ml dimethoxyethanu. Po ochlazení se přidává koncentrovaný HC1, dokud není dosaženo pH= 1, potom se extrahuje dvakrát v DCM. Organická fáze se suší na Na2SO4 a koncentruje. Takto se získá 0,96 g očekávaného produktu, teplota tání = 128 °C.
F) Hydrochlorid kyseliny 3-izopropyl-4-hydrazinobenzoové.
Při teplotě -5 °C se ochladí směs, obsahující 0,96 g látky, získané v předcházející etapě, 22 ml koncentrovaného HC1 a 20 ml kyseliny octové, přidá se 0,36 g NaNO2 ve 4 ml vody a potom se směs ponechá za míchání při 0 °C po 1 hodinu 15 minut. Ochladí se na -10 °C a přidá se 3,73 g chloridu cínatého v 4 ml koncentrovaného HC1. Teplota se nechá vzrůst na 18 °C a potom se filtruje vzniklý precipitát a promývá se 1 ml zředěného HC1. Získá se 0,96 g očekávaného produktu po sušení na P2O5.
-20CZ 292255 B6
Příprava 2.1.bis
Hydrochlorid kyseliny 3-izopropyl-4-hydrazinobenzoové může být také získán níže popsaným způsobem.
A) 4-brom-2-izopropylacetanilid,
V průběhu 10 minut se do 200 ml anhydridu kyseliny octové přidá 300 ml 2-izopropylanilinu a teplota se přitom udržuje nižší než 60 °C. Po 45 minutách míchání při teplotě okolí se přidá roztok ekvivalentu NBS v 720 ml DMF. Po 2 hodinách míchání se vlije do 5,71 směsi voda/AcOEt (2/1 objemově), dekantuje, separuje se organická fáze, suší se naNa2SC>4 a odpaří se ve vakuu. Reziduum se konkretizuje v izopropyletheru a filtruje, čímž se získá 367 g očekávaného produktu.
B) 4-kyano-2-izopropylacetanilid.
Při teplotě zpětného toku se zahřívá 10,25 g látky, získané v předcházející etapě A a 1,2 ekvivalentu kyanidu měďného v 20 ml DMF po 6 hodin. Ochladí se na 20 °C, vlije se do směsi 200 ml AcOEt a 200 ml amoniaku o 20 %. Organická fáze se promyje 50 ml amoniaku 20 % a potom dvakrát nasyceným roztokem NaCl. Po sušení na Na2SO4 se odpaří ve vakuu, na vzniklé reziduum se působí izopropyletherem, filtruje se a suší při 40 °C ve vakuu, čímž se získá 6,15 g očekávaného produktu.
Sloučenina z etapy B může také být připravena následujícím způsobem:
B') Do směsi 22, 16 g látky získané v etapě A a 0,6 ekvivalentu kyanidu zinečnatého v 67 ml bezvodého DMF se nechá probublávat argon. Směs se zahřívá na 80 °C a přidá se 2 g tetrakis(trifenylfosfin)-paladia (0), přičemž se směs chrání před světlem. Po 3 hodinách míchání při 80 °C se nechá ochladit na teplotu okolí a přidá se 120 ml 4% amoniaku a 200 ml AcOEt a získané organické fáze se promyjí 4% amoniakem. Suší se na Na2SO4, odpaří ve vakuu, na reziduum se působí izopropyletherem, filtruje se a suší ve vakuu, čímž se získá 15 g očekávaného nitrilu.
C) Hydrochlorid kyseliny 4-amino-3-izopropylbenzoové.
Po 10 hodin se ohřívá při teplotě zpětného toku směs 100 g látky získané v etapě B s 500 ml koncentrovaného HC1 a 500 ml AcOH. Koncentruje se ve vakuu, filtruje se precipitát a suší ve vakuu, čímž se získá 103,8 g očekávaného produktu.
D) Hydrochlorid kyseliny 3-izopropyl-4-hydrazinobenzoové.
Do směsi 59 g látky získané v etapě C s 1050 ml AcOH a 1420 ml koncentrovaného HC1, ochlazené na -5 °C, se pomalu přidá roztok 27,7 g NaNO2 v 2500 ml vody. Po 1 hodině a 20 minutách míchání při teplotě 0 °C se ochladí na 10 °C a přidá se roztok 236 g SnCl2, 2H2O v 250 ml koncentrovaného HC1. Teplota se nechá vzrůst postupně na teplotu okolí, filtruje se precipitát, promývá se koncentrovaným HC1 a suší se ve vakuu, čímž se získá 56,36 g očekávaného produktu.
Příprava 2.2
Hydrochlorid kyseliny 3-izopropyl-4-hydrazinobenzensulfonové.
A) Kyselina 4-amino-3-izopropylbenzensulfonová.
-21CZ 292255 B6
Do 10 ml vody se přidá 5,7 ml H2SO4 a ohřeje se na 80 °C a potom se přidá 13,5 g 2-izopropylanilinu. Voda se odpaří zahříváním ve vakuu a potom se teplota postupně zvýší v průběhu jedné a půl hodiny až na konečných 260 °C se nechá směs ochladit na teplotu okolí a při atmosférickém tlaku a potom se po 30 minut ohřívá v přítomnosti 15 ml NaOH a 100 ml vody, aby se reakční prostředí rozpustilo. Odfiltruje se nerozpustná část, ochladí se na 5 °C a potom okyselí na pH 1 přidáním koncentrované H2SO4. Filtruje se precipitát, promývá se 5 ml studené vody a suší, čímž se získá 20 g očekávaného produktu.
NMR: 1,1: d : 6H; 2,95 : mt: 1H; 6,85 : d : 1H; 7,45 : dd : 1H; 7,6 : d : 1H.
B) Hydrochlorid kyseliny 3-izopropyl-4-hydrazinobenzensulfonové.
Do roztoku 10 g látky, získané v předcházející etapě, v 10 ml 30% NaOH a 20 ml vody se přidá 10 ml ledu a 3,2 g NaNO2. Tento roztok se pomalu vlije do roztoku 30 ml koncentrovaného HC1 v 20 ml vody při teplotě, která je v rozmezí od -5 °C do -15 °C. Nechá se za míchání po jednu hodinu při této teplotě a potom se přidá 26 g dihydrátu chloridu cínatého v 40 ml koncentrovaného HC1 při teplotě v rozmezí od 0 °C do -5 °C. Po 2 hodinách 30 minutách za míchání při teplotě okolí se získaný produkt filtruje a potom suší ve vakuu v přítomnosti P2O5, čímž se získá 9,7 g očekávaného produktu.
NMR: 1.2 : d : 6H; 3,15 : mt : 1H; 6,8 : d : 1H; 7,45 : d : 1H; 7,55 : s : 1H; 7,9 : se : 1H; 10 : se : 3H.
Příprava 2.3
Hydrochlorid kyseliny 4-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-karboxylové.
A) Kyselina 4-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-karboxylová.
Kyselina 4-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-karboxylová je popsána v Chem. Pharm Bull., 1984, 32, 3968. Provádí se hydrogenace 1,48 g tohoto nitrovaného derivátu v methanolu v přítomnosti Raney niklu®. Po 4 hodinách za míchání se filtruje katalyzátor, odpaří se do sucha, vyjme se etherem a filtruje, čímž se získá 1 g očekávaného produktu. Teplota tání = 180 °C (dek.)
B) Hydrochlorid kyseliny 4-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-karboxylové.
Do roztoku 0,73 g kyseliny 4-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-karboxylové v 10 ml koncentrovaného HC1 ochlazeného na -5 °C se přidá roztok 0,26 g NaNO2 v 1 ml vody. Po 1 hodině 30 minutách míchání při -5 °C se přidá při -5 °C roztok 3,4 g SnCl2, H2O v 34 ml koncentrovaného NaCl.
Míchá se po dobu 1 hodiny při teplotě okolí, filtruje, promývá koncentrovaným HC1, suší v proudu suchého dusíku, čímž se získá 0,67 g očekávaného hydrazinu.
Příprava 2.4
Hydrochlorid kyseliny 4-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-sulfonové
A) Kyselina 4-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-sulfonová
Do roztoku 10 g 5,6,7,8-tetrahydronaftylaminu v 100 ml 1,2-dichlorbenzenu se přidá horká suspenze 20 g kyselina amidosulfonové v 40 ml N-methylpyrrolidonu. Zahřívá se za míchání po
-22CZ 292255 B6 dobu 7 hodin při teplotě 150 °C. Filtruje se, promývá v dichlorbenzenu a potom v toluenu. Precipitát se suspenduje v 70 ml vody, neutralizuje na pH rovné 7 přidáním 5,5 ml hydroxidu sodného 30 %. Filtruje se nerozpustná látka, vodná fáze se extrahuje v etheru. pH vodné fáze se upraví na hodnotu 5 přidáním HC1 při teplotě 5 °C, filtruje se, promývá vodou a suší, čímž se získá 7,5 g očekávaného produktu.
B) Hydrochlorid kyseliny 4-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-sulfonové
Do roztoku 3 g kyseliny, získané v etapě A, v 10 ml vody a 2 ml hydroxidu sodného 30 % se přidá 1 g NaNO2. V průběhu 1 hodiny se tento roztok vlévá do 10 ml koncentrovaného HC1, ochlazeného na 5 °C. Po míchání po dobu 3 hodiny při 5 °C se pomalu přidá roztok 7,5 g SnCl2, 2H2O v 15 ml koncentrovaného HC1, přičemž se udržuje teplota na 5 °C. Ponechá se za míchání po 1 hodinu a 30 minut při teplotě okolí, filtruje se a suší ve vakuu, čímž se získá 2,86 g očekávaného produktu:
NMR (D2O - NaOD): 1,6 : mt: 4H; 2,25 : mt: 2H; 2,9 : mt: 2H; 6,75 : d : 1H; 7,6 : d : 1H;
Příprava 2.5
Hydrochlorid 4-hydrazino-3-methylbenzamidu.
A) 4-amino-3-methylbenzamid.
Tato látka je připravena katalytickou hydrogenaci 3-methyl-4-nitrobenzamidu, teplota tání = 124 °C.
B) Hydrochlorid 4—hydrazino-3-methylbenzamidu.
Rozpustí se 0,5 g sloučeniny z etapy A v 10 ml HC1 IN a 5 ml koncentrovaného HC1. Ochladí se na 0 °C a přidá se roztok 230 mg NaNO2 v 3 ml vody. Po 15 minutách při -10 °C se přidá roztok 1,5 g SnCl2, 2H2O v 5 ml koncentrovaného HC1. Po 1 hodině se filtruje precipitát a suší ve vakuu na P2O5, čímž se získá 390 mg očekávaného produktu.
Příprava 2.6
Hydrochlorid kyseliny 2,3-dimethyl-4-hydrazinobenzoové.
Do roztoku 4,5 g kyseliny 4—amino-2,3-dimethylbenzoové v 135 ml koncentrovaného HC1 ochlazeného na -5 °C se pomalu přidá roztok 1,87 g NaNO2 v 7 ml vody. Po 2 hodinách míchání pří -5 °C se přidá při teplotě -10 °C roztok 25 g SnCl2, 2H2O v 250 ml koncentrovaného HC1, míchá se po 30 minut při teplotě -5 °C a potom 2 hodiny při teplotě okolí. Filtruje se, precipitát se promývá 5 ml koncentrovaného HC1, suší v proudu suchého dusíku a potom ve vakuu, čímž se získá 5,5 g očekávaného produktu.
NMR: 2,1: s : 3H; 2,4 : s : 3H; 6,8 : d : 2H; 7,6 : d : 2H; 8,2 : s : 1H; 10 : s.e.: 2H.
Příprava 2.7
Hydrochlorid kyseliny 4-hydrazino-3-methoxybenzoové.
Do roztoku 5 g kyseliny 4-amino-3-methoxybenzoové v 50 ml koncentrovaného HC1, ochlazeného na 0 °C, se pomalu přidá roztok 2,17 g NaNO2 v 40 ml H2O. Po 1 hodině 15 minutách
-23CZ 292255 B6 míchání při teplotě 0 °C se ochladí na -10 °C, pak se po dobu 30 minut přidává roztok 23,6 g SnCl2, 2H2O v 20 ml koncentrovaného HC1 a 20 ml vody. Po 1 hodině 30 minutách míchání při teplotě -10 °C se filtruje, precipitát se promývá 50 ml pentanu, čímž se získá po sušení 6g očekávaného produktu:
NMR: 3,8 : s : 3H; 7 : d : 1H; 7,4 : s : 1H; 7,5 : d.d : 1H; 8 : s.e : 1H; 10,6 : s.e : 2H.
Příprava 2.8
Hydrochlorid 2-chlor-4-hydrazinobenzonitrilu.
Při teplotě -5 °C se smíchá 5 g 4—amino-2-chlorbenzonitrilu a 40 ml koncentrovaného HC1 v 30 ml THF. Přidá se 2,26 g NaNO2 v 30 ml vody a ponechá se 2 hodiny za míchání a potom se přidá 30 g SnCl2, 2H2O v 30 ml koncentrovaného HC1 a ponechá se za míchání při teplotě -5 °C po dobu 30 minut.
Po návratu na teplotu okolí se filtruje nerozpustná látka, přidá se NaCl a znovu se míchá. Očekávaný produkt krystalizuje s NaCl, je vyjmut ethanolem, zatímco NaCl je odfiltrována. Po odpaření rozpouštědla se získá 4,25 g očekávaného produktu.
Příprava 2.9
Hydrochlorid kyseliny 3-cyklopropyl-4-hydrazinobenzoové
A) 4-acetamido-3-cyklopropylbenzonitril.
Do roztoku 4,3 g 4-brom-2-cyklopropylacetanilid (připraveného podle J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 3404) v 100 ml DMF se přidá 1,67 g CuCN a ohřívá se 24 hodin při teplotě zpětného toku. Vlije se do 30 ml vody, filtruje, promývá se precipitát ve vodě a potom se míchá 30 minut precipitát ve směsi 59 ml vody a 25 ml ethylendiaminu. Po extrakci 100 ml AcOEt, sušení na Na2SO4 a odpařením ve vakuu se získá 2,39 g očekávaného produktu.
NMR: 0,6 : m : 2H; 0,9 : m : 2H; 1,9 : m : 1H; 2,1 : s : 3H; 7,3 : d : 1H; 7,5 : d.d : 1H; 7,8 : d : 1H; 9,5 : s.e.: 1H.
B) Hydrochlorid 4-amino-3-cyklopropylbenzonitrilu.
Míchá se po dobu 12 hodin při teplotě zpětného toku směs 2,39 g látky, získané v etapě A v roztoku v 45 ml ethanolu s 36 ml vody a 5 ml koncentrovaného HC1. Ethanol se odpaří ve vakuu, filtruje se precipitát, promývá se 1 ml vody a suší se ve vakuu, čímž se získá 1,5 g očekávaného produktu.
NMR: 0,5 : m : 2H; 0,9 : m : 2H; 1,6 : m : 1H; 6,7 : d : 1H; 7,1 -7,3 : mt: 2H; 8 : s.e.: 2H.
C) Hydrochlorid kyseliny 4-amino-3-cyklopropylbenzoové.
Míchá se po 29 hodin při teplotě zpětného toku 1,3 g látky, získané v etapě B, v 21 ml 50 % KOH. Po okyselení na pH 1 koncentrovaným HC1 se filtruje a suší ve vakuu, čímž se získá 0,96 g očekávaného produktu.
NMR: 0,5 : m : 2H; 0,9 : m : 2H; 1,7 : m : 1H; 5,9 : s.e.: 2H; 6,6 : d : 1H; 7,4 : s : 1H; 7,5 : mt: 1H; 12 : s.e.: 1H.
-24CZ 292255 B6
D) Hydrochlorid kyseliny 3-cyklopropyl-4-hydrazinobenzoové.
Do roztoku 0,95 g látky, získané v etapě C, v 22 ml koncentrovaného HC1 a 21 ml AcOH ochlazeného na -5 °C se pomalu přidává roztok 0,38 g NaNO2 v 4,5 ml vody a míchá se po dobu hodiny 15 minut při teplotě 0 °C. Ochladí se na -10 °C a pomalu se přidá roztok 3,76 g SnCl2, 2H2O v 8 ml koncentrovaného HC1. Po 4 hodinách míchání při teplotě okolí se filtruje, promývá ml koncentrovaného HC1 a suší ve vakuu, čímž se získá 1 g očekávaného produktu.
NMR: 0,6 : m : 2H; 1 : m : 2H; 1,9 : m : 1H; 7,1 : d : 1H; 7,6 : s : 1H; 7,8 : d : 1H; 8,4 : s : 1H; 10,7 : s.e.: 2H.
Příprava 2.10
Hydrochlorid kyseliny 5-hydrazino-2-chlorbenzoové.
Do suspenze 5 g kyseliny 5-amino-2-chlorbenzoové v 50 ml koncentrovaného HC1 ochlazené na -2 °C se přidá po dobu 30 minut roztok 2,11 g NaNO2 v 40 ml vody. Míchá se po 2 hodiny při -3 °C, roztok se ochladí na -10 °C a po 30 minut se přidává roztok 23 g SnCl2, 2H2O v 20 ml vody. Míchá se po 1 hodinu 30 minut při teplotě 0 °C, precipitát se filtruje a suší, čímž se získají 4 g očekávaného produktu.
NMR: 7,6 : s.e.: 2H; 7,7 : s.e.: 1H; 8,4 : s.e.: 1H; 11,0 : s.e.: 3H.
Příprava 2.11
Hydrochlorid kyseliny 3-hydrazino-4-methylbenzoové.
Do roztoku 5 g kyseliny 3-amino-4-methylbenzoové v 120 ml koncentrovaného HC1 a 40 ml AcOH, ochlazeného na -5 °C, se přidává po dobu 30 minut roztok 2,74 g NaNO2 v 28 ml vody a nechá se za míchání 1 hodinu 20 minut při teplotě 0 °C. Po ochlazení na -10 °C se pomalu přidává roztok 27,6 g SnCl2, 2H2O v 28 ml koncentrovaného HC1. Po míchání 1 hodinu při teplotě okolí, filtrací, promývání precipitátu 5 ml HC1 1N, sušení na P2O5 ve vakuu se získá 6,15 g očekávaného produktu.
Postupujíce podle výše popsaných způsobů je možno ze správně substituovaného anilinu připravit hydraziny popsané v tabulce uvedené níže:
-25CZ 292255 B6
Tabulka 1
Příprava Ri nebo r2 Rj. t.tání nebo NMR (sůl)
2.12 -4-SO3H 2-CH3 3-CH3 NMR (H2SO4)
2.13 5-CCHH 2-C1 H NMR («a)
2.14 3-CCHH 4-F H NMR
2.15 4-CN 2-0¾ H 125
2.16 4-COoH '«r 2-0¾ H 1701(dek.) (Ha)
2.17 5-CO2H 2-OCH3 H RMN (HO)
NMR:
Příprava 2.12 2 : s : 3H; 2,4 : s : 3H; 6,5 : d : IH; 7,5 : d : IH; 9,9 : s.e.: 3H.
Příprava 2.13 7,6 : s.e.: 2H; 7,7 : s.e.: IH; 8,4 : s.e.: IH; 11,0 : s.e.: 3H.
Příprava 2.14 7,3 : m : 2H; 7,4 : m : IH; 8,4 : s.e.: IH; 10,8 : s.e.: 3H.
Příprava 2.17 3,8 : s : 3H; 4,4 : s.e.: IH; 7,0 : d : IH; 3,6 : d : IH; 10,0 : s.e.: 3H.
Příprava 2.18
SťavelanN-(4-hydrazino-3-izopropylfenyl)-4—methylbenzensulfonamidu.
A) N-(2-brom-5-izopropyl-4-nitrofenyl)-4-methylbenzensulfonamid.
-26CZ 292255 B6
Roztok 23,47 g N-(4-nitrofenyl)-4-methylbenzen sulfonamidu v 230 ml THF se ochladí na -30 °C, přidá se 100 ml roztoku 2M chloridu izopropylhořečnatého v etheru a nechá se 30 minut při míchání při teplotě -30 °C. Potom se přidá 10,3 ml bromu při teplotě -30 °C, nechá se 15 minut za míchání při této teplotě a potom se nechá teplota zvýšit na 20 °C. Potom se přidá 55 ml triethylaminu a nechá se 1 hodinu za míchání při teplotě okolí. Přidá se voda, okyselí se až na pH rovné 3 až 4 přidáním 10% roztoku HC1, dekantuje se organická fáze, extrahuje se vodná fáze etherem a sloučené organické fáze se suší na Na2SO4. Organická fáze se míchá v přítomnosti aktivního uhlí, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme v EtOH a suší vzniklý krystalizovaný produkt. Takto se získá 11,6 g očekávaného produktu. Teplota tání = 132 °C.
NMR: 1,0 : d : 6H; 2,32 : s : 3H; 3,12 : s : 1H; 7,14 : s : 1H; 7,36 : d : 2H; 7,65 : d : 2H; 8,08 : s : 1H; 10,25 : se : 1H.
B) N-(4-amino-3-izopropylfenyl)-4-methylbenzensulfonamid.
Po dobu 7 hodin a při teplotě okolí se hydrogenuje za tlaku 1 bar směs 11,5 g sloučeniny, získané v předcházející etapě a 1 g palladia na uhlíku na 5 % v 2000 ml MeOH a 30 ml DMF. Katalyzátor se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme vodou, neutralizuje se na pH= 7 přidáním roztoku 10 % NaOH, extrahuje se v AcOEt, organická fáze se suší na Na2SO4 a odpaří se rozpouštědlo ve vakuu. Tím se získá 8 g očekávaného produktu.
NMR: 1,01 : d : 6H; 2,4 : s : 3H; 2,89 : mt : 1H; 4,91 : se : 2H; 6,42- 6,68: m : 3H; 7,35 : d : 2H; 7,56 : d: 2H; 9,38 : s : 1H.
C) Šťavelan N-(4—hydrazino-3-izopropylfenyl)-4-methylbenzensulfonamidu.
Při 0 °C se míchá směs 6,68 g sloučeniny získané v předchozí etapě a 70 ml koncentrovaného roztoku HC1, přidá se roztok 1,48 g NaNO2 v 5 ml vody a ponechá se 1 hodinu za míchání při teplotě 0°C. Potom se přidá roztok 11,35 g dithionátu sodného v 60 ml vody a míchání se udržuje po další 1 hodinu při teplotě 0 °C. Potom se přidá 120 g octanu sodného v prášku, 300 ml vody a nechá se 30 minut za míchání při teplotě 0 °C. Reakční směs se extrahuje v AcOEt, organická fáze se suší na Na2SO4, filtruje se filtrát se přidá do roztoku 1,98 g kyseliny šťavelové v minimu EtOH a koncentruje se ve vakuu. Reziduum se vyjme v izopropyletheru, ponechá 12 hodin za míchání a vysuší se vzniklý precipitát. Tím se získá 8 g očekávaného produktu, který je používán tak, jak byl připraven.
Příprava 2.19
Fluorhydrát l-hydrazino-2-methyl—4-nitrobenzenu.
Směs 4,6 g l-fluor-2-methyl-4-nitrobenzenu a 3 ml hydridu hydrazinu v 45 ml propan-2-olu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodiny. Přidá se 3 ml hydridu hydrazinu, pokračuje se zahříváním na teplotu zpětného toku po další 2 hodiny a nechá se po jednu noc za míchání při teplotě okolí. Potom se suší vzniklý precipitát. Tím se získá 3,53 g očekávaného produktu, teplota tání 182 °C.
Příprava 2.20
BromhydrátN-(4-hydrazino-3-izobutylfenyl)-4-methylbenzensulfonamidu.
A) N-(2-brom-5-izobutyl-4-nitrofenyl)-4—methylbenzensulfonamid.
-27CZ 292255 B6
Tato sloučenina se připraví způsobem, který byl popsán v etapě A Přípravy 2.18, vycházejíce přitom z 10 g N-(4-nitrofenyl)-4-methylbenzensulfonamidu v 100 ml THF a 42,6 ml roztoku 2M chloridu izobutylhořečnatého v etheru a potom 4,4 ml bromu a 23,4 ml triethylaminu. Tím se získá 5,9 g očekávaného produktu, teplota tání = 170 °C.
NMR: 0,8 : d : 6H; 1,7 : mt: 1H; 2,35 : s : 3H; 2,6 : d : 2H; 7,2 : s : 1H; 7,3 : d : 2H; 7,4 : d : 2H; 8,2 : s : 1H; 10,25 : s : 1H.
B) N-(4-amino-3-izobutylfenyl)-4—methylbenzensulfonamid.
Tato sloučenina se připraví způsobem, který byl popsán v etapě B Přípravy 2.18, vycházejíce přitom z 4,7 g sloučeniny, získané v předcházející etapě. Tím se získá 2,8 g očekávaného produktu.
NMR: 0,8 : d : 6H; 1,75 : mt: 1H; 2,2 : d : 2H; 2,4 : s : 3H; 4,8 : s : 2H; 6,45 : d : 1H; 6,5 : d : 1H; 6,65 : dd : 1H; 7,35 : d : 2H; 7,55 : d : 2H; 9,4 : s : 1H.
C) Hydrobromid N-(4-hydrazmo-3-izobutylfenyl)-4-methylbenzensulfonamidu.
Tato sloučenina se připraví způsobem, který byl popsán v etapě C Přípravy 2.18, vycházejíce přitom z 2,5 g sloučeniny, získané v předcházející etapě, 35 ml koncentrovaného HC1, 50 ml kyseliny octové a 0,53 g NaNO2, potom 4,78 g dithionátu sodného v 50 ml vody, 140 g octanu sodného a 70 ml vody. Po 30 minutách míchání při 0 °C se opět při 0 °C přidá kyselina bromovodíková a krystalizovaný produkt se suší. Tím se získá 1,9 g očekávaného produktu.
NMR: 0,65 : d : 6H; 1,6 : mt : 1H; 2,05 : d : 2H; 2,2 : s : 3H; 6,05 : se : 1H; 6,4 : se : 1H; 6,6-6,8 : m : 2H; 7,2 : d : 2H; 7,4 : d : 2H.
Příprava 2.21
A) N-(2-brom-5-cyklopentyl-4-nitrofenyl)-4-methylbenzensulfonamid.
Tato sloučenina se připraví způsobem, který byl popsán v etapě A Přípravy 2.18, vycházejíce přitom z 15 g N-(4-nitrofenyl)-4-methylbenzensulfonamidu v 100 ml THF a 64 ml roztoku 2M chloridu cyklopentylhořečnatého v etheru a potom 6,8 ml bromu a 35 ml triethylaminu. Tím se získá 6,1 g očekávaného produktu, teplota tání = 122 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,25 : mt : 2H; 1,5- 1,7 : m : 4H; 1,95 : mt : 2H; 2,36 : s : 3H; 3,2 : qt: 1H; 7,12 : s : 2H; 7,4 : d : 2H; 7,7 : d: 2H; 8,08 : s : 1H.
B) N-(4-amino-3-cyklopentylfenyl)-4-methylbenzensulfonamid.
Tato sloučenina se připraví způsobem, který byl popsán v etapě B Přípravy 2.18, vycházejíce přitom z 6 g sloučeniny, získané v předcházející etapě.
Tím se získá 4,25 g očekávaného produktu, teplota tání =128 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,25 : mt : 2H; 1,5- 1,75 : m : 4H; 1,95 : mt : 2H; 2,3 : s : 3H; 3,0 : qt: 1H; 7,0 : dd : 1H; 7,12 : d : 1H; 7,2 : d : 1H; 7,34 : d : 2H; 7,65 : d : 2H.
C) Šťavelan N-(4-hydrazino-3-cyklopentylfenyl)-4-methylbenzensulfonamidu.
-28CZ 292255 B6
Tato sloučenina se připraví způsobem, který byl popsán v etapě C Přípravy 2.18, vycházejíce přitom z 3,35 g sloučeniny, získané v předcházející etapě, 20 ml H2SO4, 50 ml kyseliny octové, 10 ml vody a 0,69 g NaNO2, potom 5,5 g dithionátu sodného v 50 ml vody a 200 g octanu sodného a 300 ml vody. Tím se získá 2,42 g očekávaného produktu.
Příprava 2.22
Hydrochlorid kyseliny 4-hydrazino-2-izopropyIbenzoové.
A) 4—jod-3-izopropylacetanilid.
Při přípravě této sloučeniny se postupuje způsobem, který byl popsán v Bull. Soc. Chim. Jap., 1989, 62.1349.
Do roztoku 5 g 3-izopropylacetanilidu v 150 ml kyseliny octové se přidá při teplotě okolí 5,7 g chloridu zinečnatého a 10,8 g benzyltrimethylamonium dichlorjodičnanu a nechá se 2 hodiny za míchání. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme 100 ml roztoku 5% kyselého siřičitanu sodného, pH se upraví na 5 až 6 přidáním roztoku 10% Na2CO3, extrahuje se 4 krát 200 ml chloroformu a organická fáze se suší na Na2SO4. Po filtraci se provádí chromatografie filtrátu na 100 g oxidu hlinitého s použitím chloroformu jako rozpouštědla. Tím se získá 5,2 g očekávaného produktu.
NMR: 1,1 : d : 6H; 2,0 : s : 3H; 3,06 : m : 1H; 7,28 : dd : 1H; 7,5 : d : 1H; 7,72 : d : 1H; 10,0 : se : 1H.
B) 4-jod-3-izopropylanilin.
Směs 5,1 g sloučeniny získané v předcházející etapě v 40 ml EtOH 96 a 25 ml koncentrovaného NaOH se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin. Koncentruje se ve vakuu, extrahuje etherem, organická fáze se suší na Na2SO4 a ve vakuu se odpaří rozpouštědlo. Tím se získá 5 g očekávaného produktu ve formě oleje.
NMR: 1,16 : d : 6H; 2,94 : m : 1H; 5,2 : se : 2H; 6,2 : dd : 1H; 6,6 : d : 1H; 7,4 : d: 1H.
C) Kyselina 4-amino-2-izopropylbenzoová.
Do roztoku 5 g sloučeniny získané v předcházející etapě v 60 ml DMF se přidá 40 ml vody a 11 g K2CO3 a potom se roztok zbaví plynů probubláváním dusíkem po 10 minut. Potom se přidá 0,5 g octanu paladia (Π) a potom se roztok zbavuje plynů probubláváním dusíkem po dobu 10 minut. Reakční směs se umístí pod tlak 1 baru oxidu uhelnatého po dobu 10 hodin a za míchání. Roztok se filtruje, promývá 4 krát 20 ml vody a filtrát se koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme 50 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku NaCl, vodná fáze se promývá etherem, okyselí se na pH = 3,5 až 4 přidáním koncentrovaného HC1, extrahuje se v AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným roztokem NaCl a suší na Na2SO4 a odpaří se ve vakuu rozpouštědlo. Tím se získá 2 g hrubého produktu, který se vyjme v 20 ml nasyceného roztoku plynného HC1 v methanolu a ohřívá se na teplotu zpětného toku po jednu noc. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v 20 ml vody, pH se alkalizuje na hodnotu 8 přidáním koncentrovaného NaOH a extrahuje se 30 ml DCM. K organické fázi se přidá 0,8 ml anhydridu kyseliny octové, NaHCO3 a Na3SO4 a nechá se míchat. Po filtraci se filtrát koncentruje ve vakuu a reziduum se chromatografuje na oxidu křemičitém při vymývání směsí DCM/ether (50/50 objemově). Získá se 0,8 g methylesteru kyseliny 4-acetamido-2-izopropylbenzoové ve formě oleje. Směs 0,8 g získaného produktu a 3 g KOH v 10 ml vody a 2 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu jedné noci. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs promývá etherem, vodná fáze se
-29CZ 292255 B6 okyselí na pH = 3 až 4 přidáním koncentrovaného HC1, extrahuje se v AcOEt, organická fáze se suší na Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tím se získá 0,6 g očekávaného produktu.
NMR: 1,17 : d : 6H; 4,0 : sp; 1H; 5,7 : se : 2H; 6,36 : dd : 1H; 6,80 : d : 1H; 7,6 : d : 1H; 11,80: se: 1H.
D) Hydrochlorid kyseliny 4-hydrazino-2-izopropylbenzoové.
Směs 0,5 g sloučeniny získané v předcházející etapě v 7 ml koncentrovaného HC1 se ochladí na 0 °C, přidá se roztok 0,28 g NaNO2 v 4 ml vody a nechá se míchat 1 hodinu 30 minut při teplotě 0 °C. Ochladí se na teplotu -10 °C a přidá se roztok 2,6 g SnCl2, 2H2O v 5 ml koncentrovaného HC1 a 3 ml vody a nechá se 2 hodiny za míchání při 0 °C. Vzniklý precipítát se vysuší, promývá koncentrovaným HC1 a suší při teplotě 50 °C a ve vakuu. Tím se získá 0,36 g očekávaného produktu. NMR:
Příprava 2.23
Hydrochlorid l-hydrazíno-4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu.
A) l-acetamido-5,6,7,8-tetrahydronaftalen.
Směs 24,39 g l-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu a 18,6 ml anhydridu kyseliny octové v 230 ml DCM se míchá po 1 hodinu při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme etherem a vzniklý precipítát se vysuší. Tím se získá 26,8 g očekávaného produktu, teplota tání= 158 °C.
B) l-amino-4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaftalen.
Směs 13 g sloučeniny získané v předcházející etapě v 72 ml koncentrované kyseliny sírové se ochladí na 0 °C, přidá se směs 4,55 ml kyseliny dusičné (D=l,4) a 22 ml koncentrované kyseliny sírové a nechá se 45 minut míchat při teplotě 0 °C. Reakční směs se vlije na led a vysuší se vzniklý precipítát. Precipítát se vyjme v 145 ml EtOH, 30 ml koncentrovaného HC1 a 30 ml vody a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny 30 minut. Odpaří se 70 ml reakční směsi, přidá se do roztoku zbývajících 220 ml vody, upraví se pH na hodnotu 7 přidáním roztoku koncentrovaného amoniaku a vzniklý precipítát se suší. Precipítát se vyjme 210 ml nitrobenzenu, ochladí na 0 °C a nechá probublávat po dobu 50 minut proudem plynného HC1. Vzniklý precipítát se vysuší a promývá etherem. Precipítát se vyjme vMeOH, neutralizuje přidáním koncentrovaného roztoku amoniaku, přidá se voda a precipítát se vysuší. Tím se získá 5,15 g očekávaného produktu, teplota tání = 114 °C.
C) Hydrochlorid l-hydrazino-4~nitro-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu.
Směs 3,8 g sloučeniny získané v předcházející etapě v 70 ml koncentrovaného HC1 se ochladí na 3 °C, přidá se roztok 1,34 g NaNO2 v 2 ml vody a nechá se míchat po 2 hodiny při teplotě 3 °C. Potom se přidá roztok 18,2 g SnCl2, 2H2O v 90 ml koncentrovaného HC1 a nechá se míchat po dobu 30 minut při teplotě 3 °C a potom se nechá teplota vystoupit na teplotu okolí. Vzniklý precipítát se vysuší. Tím se získá 6,3 g očekávaného produktu smíchaného se solemi cínu.
NMR (DMSO + TFA): 1,7 : mt: 4H; 2,55 : mt: 2H; 2,85 : mt: 2H; 6,88 : d : 1H; 7,85 : d : 1H.
Příprava 2.24
3-diethylamino-N-(4-izopropyl-3-hydrazmofenyl)propionamid.
-30CZ 292255 B6
A) Šťavelan 3-diethylamino-N-(4-izopropyl-3-nitrofenyl)propionamid.
Na 4 g 4-izopropyl-3-nitroanilinu (připraveného podle J. Org. Chem., 1954,19.1067) se působí zahříváním na teplotu zpětného toku po 1 hodinu s 8,14 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 20 ml acetonitrilu, přidá se chlorid kyseliny připravený z 4 g hydrochloridu kyseliny 3-N,N-diethylaminopropanové v DCM, potom 8,9 ml triethylaminu. Po 1 hodině míchání při teplotě okolí se odpaří do sucha, extrahuje v DCM, promývá ve vodě a potom 5 % NaOH. Po sušení na Na2SO4 se odpaří ve vakuu, získaný olej se znovu rozpustí v minimu ethanolu, přidá se 1,2 g kyseliny šťavelové. Po 2 hodinách míchání se filtruje, čímž se získá 4,5 g očekávaného produktu, teplota tání 165 °C.
B) Šťavelan 3-diethylamino-N-(4-izopropyl-3-aminofenyl)propionamidu.
Roztok 4,5 g nitrovaného derivátu získaného v předchozí etapě v 100 ml MeOH a 10 ml DMF se hydrogenuje po 5 hodin s Raney® niklem. Po filtraci katalyzátoru se koncentruje ve vakuu, precipituje přidáním izopropyletheru a nechá se míchat po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Po filtraci se získá 3 g očekávaného šťavelanu anilinu, teplota tání = 127 °C.
C) 3-diethylamino-N-(4-izopropyl-3-hydrazinofenyl)propionamid.
Do směsi 2,7 g aminu získaného v předcházející etapě a 30 ml koncentrovaného HC1, ochlazené na 0 °C, se přidá 0,67 g NaNO2, rozpuštěného v minimu vody a nechá se míchat po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C. Potom se přidá 5 g dithionátu sodného, rozpuštěného v minimu vody a míchá se ještě po dalších 30 minut při teplotě 0 °C. Pak se přidá 50 g octanu sodného v prášku a míchá se 30 minut při teplotě 0 °C. Přidá se 50 g vody a extrahují se některé nečistoty pomocí AcOEt. Vodná fáze se saturuje NaCl, pH se zvýší na 9 pomocí 20 % NH4OH, extrahuje se v DCM, suší se na Na2SO4 a odpaří se ve vakuu. Reziduum se nechá krystalizovat v pentanu po jednu noc a filtruje se, čímž se získá 5,2 g očekávaného hydrazinu, teplota tání = 77-80 °C.
Příprava esterů Ha, ITa.
Příprava 3.1
Methylester kyseliny 1—(4—karboxy-2-izopropylfenyl)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3karboxylové.
(Π': R'i = 4-CO2H, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3).
Směs obsahující 0,96 g látky získané v Přípravě 2.1 a 1,2 g sloučeniny A, získané v Přípravě 1.1 v 15 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin. Po 3 dnech při teplotě okolí se směs vylije na směs ledu a vody. Vzniklý precipitát se filtruje, promývá vodou a potom suší na P2Os. Tím se získá 1,34 g očekávaného produktu, teplota tání 228 až 230 °C.
NMR: 0,85 : d : 6H; 2,55 : s.p : 1H; 3,5 : s : 6H; 3,75 : s : 3H; 6,5 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,05 - 7,3 : m : 2H; 7,7 : d : 1H; 13,05 : s.e : 1H.
Příprava 3.1.bis
Ethylester kyseliny l-(4-karboxy-2-izopropylfenyl)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3karboxylové.
-31 CZ 292255 B6
Reakcí látky získané v Přípravě 2.1 nebo 2.1.bis se sloučeninou Al postupem podle Přípravy 3.1 se po rekrystalizaci v AcOEt získá požadovaný ethylester, teplota tání = 231 °C.
Příprava 3.2
Methylester kyseliny l-[4—[N-methyl-N-(3-N',N'-dimethylaminopropyl)-karbamoyl]-2-izopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové.
(Ha: Rj = 4-CON(CH3) (CH2)3NMe2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R» = CH3).
A) Methylester kyseliny l-(4-chlorformyl-2-izopropylfenyl)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové.
Připraví se směs 26 g látky získané v Přípravě 3.1 a 170 ml thionylchloridu. Nechá se za míchání při teplotě okolí po dobu 1 dne. Odpaří se ve vakuu, reziduum se vyjme v DCM, odpaří se, operace se opakuje třikrát.
B) Methylester kyseliny l-[4-[N-methyl-N-(3-N',N'-dimethylaminopropyl)-karbamoyl]-2izopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové
Do 50 ml DCM se přidá 9,3 ml triethylaminu a 9,9 ml N,N,N'-trimethyl-l,3-propandiaminu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá produkt získaný v předcházející etapě v 280 ml DCM a nechá se míchat při teplotě okolí po dobu 3 hodin 30 minut. Po promývání vodou (dvakrát) se suší na MgSO4 a odpaří ve vakuu. Reziduum se vyjme etherem. Po filtraci nerozpustné látky a odpaření se reziduum chromatografuje na oxidu křemičitém vymýváním směs DCM/MeOH/H2O (95/5/0,5 objemově až do 88/12/0,5 objemově). Získá se 24,5 g očekávaného produktu.
NMR: 0,95 : d : 6H; 1,7 : m : 2H; 1,9-2,4 : m : 8H; 2,95 : s.d : 3H; 3,5 : m : 2H; 3,7 : s : 6H;
3,9 : s : 9H; 6,7 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,1-7,5 : m : 4H.
Příprava 3.2.bis
Ethylester kyseliny l-[4-[N-methyl-N-(3-N',N'-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]-5-(2,6-dimeťhoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové.
A) Ethylester kyseliny l-(4-chloroformyl-2-izopropylfenyl)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol3-karboxylové.
Do 50 ml SOC12 ochlazeného na 5 °C se přidá 26 g látky získané v Přípravě 3.1 nebo 3.1.bis a míchá se po 5 hodin při teplotě okolí za probublávání suchým dusíkem. Po odpaření ve vakuu se reziduum vyjme DCM a odpaří ve vakuu, operace se opakuje dvakrát.
Je také možno získat chlorid kyseliny postupujíce způsobem A' popsaným níže:
A') Do roztoku 5 g látky získané v Přípravě 3.1 nebo 3.1.bis v 50 ml DCM se přidá 2,5 ml SOC12 a zahřívá se na teplotu zpětného toku po 3 hodiny, odpaří se ve vakuu, reziduum se vyjme v DCM a odpaří se ve vakuu, operace se provádí dvakrát.
B) Ethylester kyseliny l-[4-[N-methyl-N-(3-N',N'-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové.
-32CZ 292255 B6
Do roztoku 9 ml triethylaminu a 9,5 ml N,N,N'-trimethyl-l,3-propandiaminu v 50 ml DCM se přidá pod suchým dusíkem roztok chloridu kyseliny získané v předchozí etapě A v 220 ml DCM a míchá se po jednu noc. Dvakrát se promývá vodou, organické fáze se extrahují dvakrát v DCM. Spojené organické fáze se suší na MgSO4 a odpaří se ve vakuu. Reziduum se míchá s 300 ml etheru, filtruje se nerozpustná látka, filtrát se odbarví na aktivním uhlí a odpaří, čímž se získá
26,8 g očekávaného produktu ve formě oleje.
NMR(DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 1,3 : t: 3H; 1,8-2,1 : m : 2H; 2,65 : qt: 1H; 2,7-3,05 : m : 9H; 3,15 : mt: 2H; 3,5 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 4,35 : qd : 2H; 6,6 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,2 7,4 : m : 4H.
Látku získanou v etapě B lze také připravit následujícím postupem:
B') Do roztoku 1,32 gN,N,N'-trimethyl-l,3-propandiaminu v 37,5 ml hydroxidu sodného 3N se přidá roztok chloridu kyseliny získané v etapě A' v 37,5 ml DCM. Po 1 hodině se přidá 25 ml chloroformu a 25 ml vody, dekantuje, separuje se suchá organická fáze naNa2SO4 a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 6,1 g očekávaného produktu.
Příprava 3.3
Methylester kyseliny l-[4-[N-(2-kyanoethyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové.
(Ba: Ri = 4-CONHCH2CH2CN, R2 = 2-iPr, R3 = H, Rj = CH3).
Smíchá se 0,935 g 3-aminopropionitrilu hemifumaranu s 3,7 ml NaOH 1,3 N, extrahuje v DCM, organická fáze se suší na Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se vyjme v 6 ml DCM, přidá se 0,96 ml triethylaminu a potom, pomalu, roztok 2,45 g sloučeniny získané v etapě A Přípravy 3.2 v 30 ml DCM. Nechá se po jednu noc za míchání při teplotě okolí a pod dusíkovou atmosférou. Filtruje se nerozpustná látka, vodní filtrát se promývá nasyceným roztokem NaHCO3, suší na Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,24 g očekávaného produktu, teplota tání =114ažll6°C (dek.).
NMR: 1 : d : 6H; 2,7 : mt: 1H; 2,8 : t: 2H ; 3,5 : q : 2H; 3,65 : s : 6H; 3,9 : s : 3H; 6,7 : d : 2H;
6,9 : s : 1H; 7,3-7,4 : m : 2H; 7,75 : d : 1H; 7,9 : s : 1H; 9 : t: 1H.
Pokud se nechá reagovat odpovídající amin se sloučeninou získanou v Přípravě 3.2, etapa A a postupuje se způsobem, popsaným v přípravě 3.2, etapa B, získají se stery, popsané v níže podané tabulce 2.
-33CZ 292255 B6
Tabulka 2 ZCO,CH,
Příprava R1 t. tá .ní nebo NMR
3.4 -CONH(CH2)3NMc2 NMRÍ
35 -CONH(CH2)2NM€2 NMR
3.6 (Ila, HC1) -CONH(CH2)3NEt2 NMR
3.7 -CONHíCHPjN^ NMRf
3.8 <onh/J NMR
3.9 Me ^ONH-CH^-CHj-NM^ Me NMR
3.10 -conh-^^n-ch2c6h5 NMR
3.11 -CONH-(^^ NMR
NMR:
Příprava 3.4: 1 : d : 6H; 1,65 : mt: 2H; 2,1 : s : 6H; 2,25 : t: 2H; 2,6 : mt: 1H; 3,25 : m : 2H;
3.6 : s : 6H; 3,85 : s : 3H; 6,6 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,2-7,3 : m : 2H; 7,6 : d.d : 1H; 7,8 : d : 1H;
8.6 : t: 1H.
Příprava 3.5: (DMSO + TFA) 1 : d : 6H; 2,6 : mt : 2H; 2,8 : s : 6H; 3,25 : mt : 2H;
3,6 : m+s : 8H: 3,85 : s : 3H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2 - 7,4 : m : 2H; 7,7 : d : 1H; 7,8 : d : 1H.
Příprava 3.6: (DMSO + TFA): 0,9 : d : 6H; 1,15 : t: 6H; 1,8 - 2 : m : 2H; 2,6 : mt: 1H; 3,1 : mt: 4H; 3,3 : t: 2H; 3,55 : m+s : 8H; 3,8 : s : 3H; 6,5 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,15 - 7,3 : m : 2H; 7,6 : d.d : 1H; 7,8 : s.e : 1H.
-34CZ 292255 B6
Příprava 3.7: 1,05 : d : 6H; 1,7 : mt : 4H; 2,45 - 2,75 : m : 7H; 3,4 : mt: 2H; 3,7 : s : 6H;
3,9 : s : 3H; 6,65 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,3-7,4 : m : 2H; 7,7-7,9 : m : 2H; 8,6 : t: 1H.
Příprava 3.8: 1,05 : d : 6H; 2,7 : mt: 1H; 3,7 : s : 6H; 3,9 : s : 3H; 6,7 : d : 2H; 6,9 : s : 1H;
7,2 - 7,4 : m : 3H; 7,85 - 8,5 : m : 5H; 11 :s: 1H.
Příprava 3.9: 0,9 : s : 6H; 1,05 : d : 6H; 2,25 : s : 2H; 2,3 : s : 6H; 2,7 : mt: 1H; 3,2 : d : 2H;
3.7 : s : 6H : 3,9 : s : 3H; 6,65 : d : 2H; 6,9 : s.e : 1H; 7,3 - 7,4 : m : 2H; 7,6-7,8 : m : 2H;
8.7 : t: 1H.
Příprava 3.10: 1 : d : 6H; 1,4 - 1,9 : m : 4H; 2 : t: 2H; 2,6 : mt: 1H; 2,8 : d : 2H; 3,5 : s : 2H; 3,6 : s : 6H; 3,6 - 3,85 : m : 1H; 3,85 : s : 3H; 6,6 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,1 - 7,4 : m : 5H; 7,65 : d : 1H; 7,8 : s : 1H; 8,3 : d : 1H.
Příprava 3.11: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,6 - 2,3 : m : 5H; 2,7 : mt: 1H; 3,2 - 3,4 : m : 5H;
3,5 - 3,8 : m + s : 7H; 3,9 : s : 3H; 4,3 - 4,4 : m : 1H; 6,65 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,3 7,4 : mt: 2H; 7,8 : d : 1H; 7,9 : s : 1H.
Příprava 3.12
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(2-izopropyl-4-sulfofenyl)pyrazol-3-karboxylové.
(H'a: Rř! % 4-SO3H, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3)
Po dobu 5 hodin se zahřívá na teplotu zpětného toku směs, obsahující 0,82 g kyseliny 3-izopropyl-4-hydrazinobenzensulfonové získané v Přípravě 2.2 a 1,26 g sloučeniny A, získané v Přípravě 1.1 v 15 ml kyseliny octové. Po odpaření se reziduum rozpustí vDCM, promývá se normálním HC1 a roztok se odbarví na aktivním uhlí. Suší se odpaří se a potom se míchá při teplotě zpětného toku v izopropyletheru a filtruje za tepla, čímž se získá 1,28 g očekávaného produktu.
NMR: 1 : d : 6H; 2,6 : mt: 1H; 3,6 : s : 6H; 3,8 : s : 3H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,15 : d : 1H;
7,3 : t: 1H; 7,4 : d : 1H; 7,5 : s : 1H.
Příprava 3.13
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[2-izopropyl-4-(N-methyl-N-(3-N',N'-dimethylaminopropyl)aminosulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karboxylové.
(Ha: R, = -4-SO2NMe(CH2)3NMe2, R2 = iPr, R3 = H, R» = CH3)
A) Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4-chlorosulfonyl-2-izopropylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.
Za míchání a při teplotě okolí se po dobu 24 hodin ponechá 1,08 g látky získané v Přípravě 3.12 a 4 ml POC13 a potom se pokračuje v míchání při 70 °C po dalších 24 hodin. Reakční prostředí se odpaří dvakrát s toluenem a získá se 1,6 g očekávaného produktu.
-35CZ 292255 B6
B) Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[2-izopropyl-4--(N-methyl-N-(3-N',N'dimethylaminopropyl)aminosulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karboxylové.
Do suspenze 1,6 g látky získané v předchozí etapě v 10 ml toluenu a 5 ml DCM se přidá 1,8 ml N,N,N'-trimethyl-l,3-propandiaminu a potom 2 ml triethylaminu. Nechá se za míchání 3 hodiny při teplotě okolí a potom 1 hodinu 30 minut při 50 °C. Po filtraci a odpaření do sucha se extrahuje v etheru a potom pomocí AcOEt. Promývá se vodou, suší na Na2SO4 a odpaří se ve vakuu. Tím se získá 1,13 g očekávaného produktu.
NMR: 0,85 : d : 6H; 1,45 : mt : 2H; 2 : s : 6H; 2,6 : s+mt : 4H; 2,85 : t : 2H; 3,5 : s : 6H;
3,8 : s : 3H; 6,5 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2 : t: 1H; 7,4 : d : 1H; 7,5 - 7,6 : m : 2H.
Příprava 3.14
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4-karboxy-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl)pyrazol-3-karboxylové.
(II'a: R'i = 4-CO2H, R2, R3 = (CH2)4-, R4 = CH3)
Při teplotě zpětného toku se míchá po 2 hodiny směs 0,67 g hydrazinu, získaného v Přípravě 2.3 a 0,83 g sloučeniny A v 6 ml AcOH. Extrahuje se v DCM, organická fáze se promývá vodou, suší na MgSO4 a odpaří ve vakuu. Chromatografuje se na oxidu křemičitém, přičemž se vymývá směsí DCM/MeOH (100/2 objemově). Tím se získá 0,7 g očekávaného produktu.
NMR: 1,4-2 : m : 4H; 2,3-3,1 : m : 4H; 3,4-4 : m : 9H; 6,6 : d : 2H; 6,8-7,6 : m : 4H; 12,95 : s.e : 1H.
Příprava 3.15
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-{4-[N-(3-N',N'-dimethylaminopropyl)karbamoyl])-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl}pyrazol-3-karboxylové.
(Ila: Rt = 4-CONH(CH2)3NMe2, R2, R3 = -<CH2)4 -, R, = CH3).
Při teplotě 40 °C se po 1 hodinu 30 minut zahřívá roztok 0,7 g látky získané v Přípravě 3.14 v 6 ml SOC12 a 30 ml DCM. Odpaří se ve vakuu a potom se rozpustí chlorid kyseliny v 5 ml DCM, ochladí na 5 °C, přidá se 0,225 ml Ν,Ν-dimethylpropylendiaminu a 0,225 ml triethylaminu. Po míchání po dobu 2 hodin při teplotě okolí se odpaří ve vakuu, rozpustí v DCM, promývá vodou, suší na MgSO4 a odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,79 g očekávaného produktu.
Příprava 3.16
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4—suIfo-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl)pyrazol3-karboxylové.
(ITa: R'i = 4-SO3H, R2, R3 = -(CH2)4-, R4 = CH3).
Po dobu 4 hodin 30 minut se zahřívá na teplotu zpětného toku směs 0,5 g hydrazinu získaného v Přípravě 2.4 a 0,62 g sloučeniny A v 4 ml AcOH. Odpaří se ve vakuu, opětným rozpuštěním v DCM, promývá dvakrát v HC1 IN, suší na MgSO4 a odpaří, čímž se získá 1 g očekávaného produktu.
-36CZ 292255 B6
NMR: 1,7 : s.e : 4H; 2,5 : m : 2H; 3,2 : m : 2H; 3,7 : s : 6H; 3,95 : s : 3H; 6,7 : d : 2H; 6,8 -
6,9 : m : 2H; 7,35 : t: 1H; 7,55 : d : 1H.
Příprava 3.17
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-l-{4—[N-methyl-N-(2-N',N'-dimethylaminoethyl)aminosulfonyl]-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl}pyrazol-3-karboxylové.
(H'a: R'i = 4-SO2NMe(CH2)2NMe2, R2, R3 = (CH2)4, R4 = CH3).
Míchá se 5 hodin při teplotě okolí a potom 3 hodiny 30 minut při 70 °C směs obsahující 1 g kyseliny získané v Přípravě 3.16 a 3 ml POC13. Odpaří se ve vakuu, potom se přidá toluen a odpaří se ve vakuu (dvakrát). Roztok sulfonylchloridu, získaný tímto způsobem, v 10 ml DCM se přidá do roztoku 1,5 ml Ν,Ν,Ν'-trimethylethylendiaminu a 1,5 ml triethylaminu v 10 ml DCM při 5 °C. Nechá se za míchání po 4 dny při 10 °C, filtruje se a odpaří ve vakuu. Po zředění v DCM, promývání vodou, extrakci vodné fáze pomocí DCM se suší na MgSO4 a odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,07 g očekávaného sulfonamidu, teplota tání = 90 °C.
NMR: 1,6 - 1,8 : m : 4H; 2,1 : s : 6H; 2,35 : t: 2H; 2,4 - 2,6 : m : 2H; 2,9 : s : 3H; 3,1 : mt: 2H; 3,2 : t : 2H; 3,6 : s : 6H; 3,9 : s : 3H; 6,7 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,1 : d : 1H; 7,4 : t : 1H;
7,7 : d : 1H.
Příprava 3.18
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4-karbamoyl-2-methylfenyl)pyrazol-3karboxylové.
(Dá: Ri = 4-CONH2, R2 = 2-CH3, R3 = H, Ri = CH3).
Suspenze 0,39 g hydrazinu, získaného v přípravě 2.5 a 450 mg sloučeniny A v 5 ml AcOH se zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 8 hodin. Do reakčního prostředí se přidá 100 ml vody, vytvořený precipitát se filtruje a potom umístí do 10 ml izopropyletheru a zahřívá na teplotu zpětného toku po 30 minut a filtruje. Získá se 300 mg očekávaného produktu, teplota tání 219 °C. Filtrací vodné fáze 24 hodin později se získá druhá dávka 70 mg očekávaného produktu ve formě jehliček.
NMR: 2,05 : s : 3H; 3,5 : s : 6H; 3,8 : s : 3H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7 : d : 1H; 7,2: t: 1H;
7,4 : s.e : 1H, 7,6 : d : 1H; 7,7 : s : 1H; 7,9 : s.e : 1H.
Příprava 3.19
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4-karboxy-2,3-dimethylfenyl)pyrazol-3karboxylové.
(fi'a: R'i = 4-CO2H, R2 = 2-CH3, R3 = 3-CH2, R, = CH3).
Za míchání se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku směs 4,5 g látky, získané v Přípravě 2.6 a 12 g sloučenina A v 50 ml AcOH. Precipituje se tím, že se směs vlije do 300 ml vody s ledem, filtruje se, promývá 50 ml vody. Po míchání v 50 ml etheru, filtrací, sušení ve vakuu na P2O5 se získá 5 g očekávaného produktu, teplota tání = 240 °C.
-37CZ 292255 B6
Příprava 3.20
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-{2,3-dimethyI—4-[N-(2-N',N'-dimethylaminoethyl)karbamoyl]fenyl}pyrazol-3-karboxylové.
(Ha: Rj = 4-CONH(CH2)2NMe2, R2 = 2-CH3, R3 = 3-CH3, R4 = CH3).
Po zahřívání roztoku 2 g látky získané v Přípravě 3.19 v 10 ml SOC12 a 10 ml DCM na 40 °C po dobu 1 hodiny 30 minut se odpařuje ve vakuu, chlorid kyseliny se znovu rozpustí v 10 ml DCM a vlije do roztoku 0,54 ml Ν,Ν-dimethylaminoethylendiaminu v 10 ml DCM. Přidá se 0,68 ml triethylaminu a míchá se po 2 hodiny při teplotě okolí. Po odpaření ve vakuu, extrakci 100 ml DCM, promývání vodou, sušení na MgSO4 a odpaření ve vakuu se získá 1,8 g očekávaného produktu.
NMR: 1,9 : s : 3H; 2,2 : s+s : 9H; 2,4 : t: 2H; 3,4 : m : 2H; 3,6 : s : 6H; 3,8 : s : 3H; 6,6 : d : 2H;
6,8 : s : 1H; 6,9 - 7,1 : d.d : 2H; 7,3 : t: 1H; 8,2 : t: 1H.
Příprava 3.21
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4-karboxy-2-methoxyfenyl)pyrazol-3karboxylové.
(H'a: R'i = 4-CO2H, R2 = 2-OCH3, R3 = H, Rj = CH3).
Směs 4,8 g látky získané v Přípravě 2.7 a 5,6 g sloučeniny A v 60 ml AcOH se nechá za míchání po 6 hodiny při teplotě zpětného toku. Po precipitaci v 300 ml vody s ledem, míchání po 30 minut, filtraci, promývání vodou a potom pentanem a sušení se získá 6g očekávaného produktu, teplota tání = 210 °C.
Příprava 3.22
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-{4-[N-methyl-N-(2-N',N'-dimethylaminoethyl)karbamoyl]-2-methoxyfenyl}pyrazol-3-karboxylové.
(Ha: Ri = 4-CONMe(CH2)2NEt2, R2 = 2-OCH3, R3 = H, R4 = CH3).
Směs 2,5 g látky, získané v Přípravě 3.21 v 30 ml DCM a 5 ml SOC12 se zahřívá po dobu 3 hodin 30 minut na teplotu zpětného toku. Po odpaření ve vakuu, následovaném 2 azeotropickými odpařeními s 20 ml DCM se vzniklý chlorid kyseliny znovu rozpustí v 40 ml DCM, přidá se do roztoku 1,1 ml N,N-diethyl-N'-methylethylendiaminu a 1 ml triethylaminu v 40 ml DCM a nechá se za míchání po dobu 15 hodin při teplotě okolí. Po odpaření ve vakuu se chromatografiije na oxidu křemičitém, používajíce gradient rozpouštědel, který se od směsi DCM/MeOH (90/10 objemově) až ke směsi DCM/MeOH/H2O (80/20/0,7 objemově), čímž se získá 1,73 g očekávaného produktu.
NMR: 0,7 - 1,1 : mt : 6H; 2,2- 3,7 : mt : 20H; 3,85 : s : 3H; 6,55 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 6,95 : mt: 2H; 7,3 : mt: 2H.
-38CZ 292255 B6
Příprava 3.23
Ethylester kyseliny 1—(4—karboxy-2-chlorfenyl)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylove.
(II'a: R'i = 4-CO2H, R2 = 2-C1, R3 = H, R4 = CH3).
Kyselina 3-chlor-4-hydrazinobenzoová je popsána v patentu US 3 959 309. 5,6 g této kyseliny se zahřívá při teplotě zpětného toku po 6 hodin s 8,75 g sloučeniny Ai v 100 ml AcOH. Reakční směs se vlije do 500 ml vody s ledem, filtruje se vzniklý precipitát a potom se precipitát promývá vodou, pentanem a potom izopropyletherem. Suší se ve vakuu, čímž se získají 2 g očekávaného produktu.
Příprava 3.24
Ethylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-{4-[N-methyl-N-(2-N',N'-diethylaminoethyl)karbamoyl]-2-chlorfenyl}pyrazol-3-karboxylové.
(Ha: Ri = 4-CONMe(CH2)2NEt2, R2 = 2-C1, R3 = H, R4 = CH3).
Při teplotě zpětného toku se po dobu 4 hodin zahřívá roztok 2,63 g látky získané v Přípravě 3.23 v 30 ml DCM a 4,5 ml SOC12. Po odpaření ve vakuu, následovaném dvěmi azeotropickými odpařováními s 20 ml DCM se znovu rozpustí vzniklý chlorid kyseliny v 40 ml DCM a potom se vlije do roztoku 1,1 ml N,N-diethyl-N'-methylethylendiaminu a 1 ml triethylaminu v 4 ml toluenu a nechá se za míchání 15 hodin při teplotě okolí. Po odpaření ve vakuu, extrakci rezidua pomocí A00 ml DCM, dvou promývacích vodou, sušení na Na2SO4 a odpaření ve vakuu se chromatografiije na silici H s použitím směsi DCM/MeOH (90/10 objemově) a potom DCM/MeOH/H2O (90/10/0,5), čímž se získá 2,6 g očekávaného produktu.
NMR: (DMSO + TFA): 2,8 : s : 3H; 3 a 3,7 : m : 17H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,05 : m : 2H; 7,3 : m : 2H.
Příprava 3.25
Ethylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l -[4-{N-(2-morfolinethyl)karbamoyl)-2-chlorfenyl]pyrazol-3-karboxylové.
(Ka :Rj =4-CONH(CH2)2-N O ; 1^ = 2-0 -, R3 = H ; R4 = CHj)
Při teplotě zpětného toku se po 4 hodiny míchá roztok 2,63 g látky získané v Přípravě 3.23 v 4,5 ml SPC12 a v 30 ml DCM. Po odpaření ve vakuu, následovaném 2 azeotropickými odpařováními s 30 ml toluenu se vzniklý chlorid kyseliny znovu rozpustí v 40 ml DCM, přidá se do roztoku 0,9 ml 4-(2-aminoethyl)-morfolinu a 1 ml triethylaminu v 4 ml toluenu. Po míchání po dobu 15 hodin při teplotě okolí, odpaření ve vakuu, opětovném rozpuštění rezidua v 200 ml DCM, promývání v 100 ml nasyceného roztoku NaCl, sušení na Na2SO4 a odpaření ve vakuu se získají 3 g očekávaného produktu.
NMR: 1,3 : t: 3H; 2,3 - 2,6 : mt: 6H; 3,3 : mt: 2H; 3,5 : mt: 10H; 4,3 : qd : 2H; 6,55 : d : 2H;
6,8 : s : 1H; 7,1 - 7,4 : mt: 3H; 6,75 : d.d : 1H; 6,9 : d.d : 1H; 8,6 : t: 1H.
-39CZ 292255 B6
Příprava 3.26
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(3-chlor-4-kyanofenyl)pyrazol-3-karboxylové.
(H'a: R] = 4-CN, R2 = 3-C1, R3 = H, R» = CH3).
Ve vodní lázni se po 2 hodiny zahřívá směs, obsahující 4,2 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.8 a 6 g sloučeniny A v 10 ml AcOH. Směs se vlije do vody s ledem, vzniklý precipitát se filtruje a potom suší, čímž se získá 3,78 g očekávaného produktu.
Příprava 3.27
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-karboxy-2-cyklopropyIfenyl]pyrazol-3karboxylové.
(II'a: Ri = 4~CO2H, R2 = 2-cyklopropyl, R3 = H, Rj = CH3).
Při teplotě zpětného toku se po 7 hodin míchá směs 1,28 g sloučeniny A a 1 g látky získané v Přípravě 2.9 v 12 ml AcOH. Precipituje se v 120 ml vody s ledem, precipitát se filtruje, promývá vodou a suší ve vakuu na P2Os, čímž se získá 1,27 g očekávaného produktu.
NMR: 0,5 : m : 2H; 0,8 : m : 2H; 1,3 : t: 3H; 1,5 : m : 1H; 3,6 : s : 6H; 4,3 : qd : 2H; 6,6 : d : 2H;
6,9 : s: 1H; 7,3 : m: 3H; 7,7 : d : 1H; 13 : s.e : 1H.
Příprava 3.28
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-{4-[N-methyl-N-(2-N',N'-diethylaminoethyl)karbamoyl]-2-cyklopropylfenyl}pyrazol-3-karboxylové.
(Ha: Ri = 4-C0N(M) (CH2)2NEt2, R2 = 2-cyklopropyl, R3 H, R, = CH3).
Po 5 hodin se při 100 °C zahřívá roztok 1,27 g látky získané v Přípravě 3.27 v 28 ml toluenu a 2 ml SOC12. Po odpaření ve vakuu, následovaném dvěma azeotropickými odpařeními s 30 ml toluenu se získaný chlorid kyseliny znovu rozpustí v 19 ml DCM, vlije pomalu do roztoku 0,53 ml N,N-diethyl-N'-methylethylendiaminu a 0,61 ml triethylaminu v 1,9 ml toluenu. Po míchání po dobu 12 hodin při teplotě okolí, odpaření ve vakuu, extrakci s 100 ml DCM, promývání vodou, sušení naNa2SO4 a odpaření ve vakuu se získá 1,29 g očekávaného produktu.
NMR: 0,4 - 1 : m : 10H; 1,2 : t: 3H; 1,4 : mt: 1H; 2,1 - 3 : m : 9H; 3,5 : m : 8H; 4,3 : qd : 2H;
6,5 : d : 2H; 6,6 : s : 1H; 6,8 : s : 1H; 6,9 - 7,2 : mt: 3H.
Příprava 3.29
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[3-karboxy-4-chlorfenyl]pyrazol-3-karboxylové.
(II'a: R'! = 3-CO2H, R2 = 4-C1, R3 = H, R» = CH3)
Za míchání a při teplotě zpětného toku se zahřívá po dobu 5 hodin směs 4 g látky, získané v Přípravě 2.10 a 4,6 g sloučeniny A v 60 ml AcOH. Vlije se do 100 ml vody s ledem, filtruje se,
-40CZ 292255 B6 precipitát se promývá 5 ml vody a potom 20 ml etheru. Suší se ve vakuu, čímž se získají 3 g očekávaného produktu, teplota tání 206 °C.
NMR: 3,55 : s : 6H; 3,85 : s : 3H; 6,7 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,35 : d.d : 1H; 7,4 : t : 1H;
7,55 : d : 1H; 7,7 : d : 1H.
Příprava 3.30
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-{3-[N-methyl-N-(2-N',N'-dimethylaminoethyl)karbamoyl]-4-chlorfenyl}pyrazol-3-karboxylové.
(Ha: Rj = 3-CON(Me) (CH2)2NMe2, R2 = 4-C1, R3 = H, R = CH3).
Po dobu 3 hodin 30 minut při zahřívání na 60 °C míchá roztok 1,5 g látky, získané v Přípravě 3.29 v 20 ml DCM a 2,6 ml SOC12. Po odpaření ve vakuu se vzniklý chlorid kyseliny znovu rozpustí v 10 ml DCM a vlije do roztoku 0,5 ml Ν,Ν,Ν'-trimethylethylendiaminu a 0,6 ml triethylaminu v 2,5 ml toluenu, potom se nechá za míchání po dobu 15 hodin při teplotě okolí. Po odpaření ve vakuu, opětném rozpuštění rezidua v 100 ml DCM, promývání 100 ml vody, sušení na Na2SO4 a odpaření ve vakuu se získá 0,8 g očekávaného produktu.
Příprava 3.31
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[5-karboxy-2-methylfenyl]pyrazol-3-karboxylové.
(Ra: R'i = 5-CO2H, R2 = 2-CH3, R3 = H, R4 = CH3)
Za míchání a při teplotě zpětného toku se zahřívá po dobu 1 hodiny 30 minut směs 6,15 g látky, získané v Přípravě 2.11 a 7,76 g sloučeniny A v 100 ml AcOH. Po koncentraci ve vakuu na 5 ml, precipitaci v 20 ml vody s ledem a filtraci se precipitát promývá 5 ml vody. Suší se na P2O5 ve vakuu při 80 °C, čímž se získá 9,55 g očekávaného produktu, teplota tání 189 °C.
NMR: 1,20 : t : 3H; 3,55 : s : 6H; 4,26 : qd : 2H; 6,58 : d : 2H; 6,80 : s : 1H; 7,20 : t : 1H; 7,60 : d : 1H; 7,70 : d : 1H; 7,80 : d.d : 1H.
Příprava 3.32
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-{5-[N-methyl-N-(3-N',N'-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-methylfenyl}pyrazol-3-karboxylové.
(Ha: R = 5-CON(Me) (CH2)2NMe2, R2 = 2-CH3, R3 = H, R = CH3).
Po dobu 5 hodin při teplotě okolí se míchá roztok 2 g látky, získané v Přípravě 3.31 v 10 ml SOC12. Po odpaření ve vakuu, následovaném 3 azeotropickými destilacemi s 30 ml DCM se vzniklý chlorid kyseliny znovu rozpustí v 25 ml DCM a vlije do roztoku 0,5 ml N,N,N'-trimethyl-l,3-propandiaminu a 0,77 ml triethylaminu v 0,51 ml DCM, potom se nechá za míchání po dobu 2 hodiny při teplotě okolí. Po dvou promývání v 20 ml vody, dvou extrakcích vodné fáze 50 ml DCM jsou fáze DCM promývány dvakrát 20 ml NaHCO3 5 %, potom 20 ml vody, pak se suší na MgSO4 a odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,3 g očekávaného produktu (oleje).
NMR: 1,9 : m : 2H; 2,1 : s : 3H; 2,6 : s : 3H; 2,8 : s : 6H; 2,9-3,2 : m : 2H; 3,45 : m : 2H;
3,6 : s : 6H; 3,8 : s : 3H; 6,6 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,05 : s.e : 1H; 7,2-7,4 : m : 3H.
-41 CZ 292255 B6
Postupujíce výše popsaným způsobem, byly připraveny estery obecného vzorce Ha, popsané v následující tabulce 3, a to buď vycházejíce z esteru obecného vzorce H'a, substituovaného zbytkem R'i, a nebo působením vhodného hydrazinu na sloučeninu A nebo na sloučeninu Aj.
Tabulka 3
Příprava Ri nebo R' i r2 K3 Alk t.tání nebo NMR (sůl)
3.33 (3.21) 4-CONMc(CH2)2NMe2 2-OCH3 H Me NMR
3.34 (3.21) 4-CO-N^~^NMe 2-OCH3 H Me NMR
3.35 (2.12) 4-SO3H 2-CHj 3-CH3 Me 208
3.36 (335) 4-SO2NMe(CH2)3NMe2 2-CH3 3-CH3 Me NMR
337 (2.13) 5-CChH w. 2-C1 H Et NMR
338 (337) 5-CONMc(CH2)2NMe2 2-CI H Et NMR
3.39 (2.1Ů) 4-CCbH 2-CF3 H Et 220
3.40 (339) 4-CONMc(CH2)2NEt2 2-CF3 H Et 70 (dek.) RMN
3.41 (2.14) 5-CO2H 2-OCH3 H Et NMR
3.42 (3-41) 5-CONMc(CH2)2NMc2 2-OCH3 H Et NMR
3.43 (3.1) 4-CONH(CH2)2N(iPr)2 2-iPr H Me NMR
-42CZ 292255 B6
3.44 (3.1 bis) 4-COnH 4* 2-iPr H Et RMN
3.45 (3.44) 4-CONH(CH2)3N(nBu)2 2-iPr H Et RMN
3.46 (3.44) 4-CONH(CH2)2NEt2 2-iPr H Et RMN
3.47 (3.1) g 4-CONH-C-CH2-NMC2 2-iPr H Me 100
3.48 (31) 4-CON(CH2CH2NEt2)2 2-iPr H Me 92 2HCI
3.49 (3.1) á-CONHCHj-L J 1 Et 2-iPr H Me RMN
3.50 (3.1) Me LMe 4-CONH-/ NH gpMe Mc 2-iPr H Me RMN
3.51 (3.1) 4-CO-N^ 2-iPr H Me RMN
3.52 (3.1) 4-CO-ř/ NMe, 2-iPr H Me RMN
3.53 (3.1) 4-CONMc(CH2)2CN 2-iPr H Mc RMN
3.54 (3-1) 4-CONH CH2CH=CH2 2-iPr H Mc ‘ RMN'
3.55 (3-12) 4-SO2N(CH2)NMc2 Bz 2-iPr H Me RMN
3.56 (2.19) 4-NO2 2-Mc H Mě 162
NMR:
Příprava 3.33: 2 a 3,8 : mt: 1H; 3,9 : s : 3H; 6,6 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 6,9 a 7,4 : m : 4H.
Příprava 3.36: (DMSO + TFA): 1,9 : m+s : 5H; 2,5 : s : 3H; 2,8 : s : 9H; 3 - 3,5 : m : 2H; 3,25 : t: 2H; 3,6 : s : 6H; 3,85 : s : 3H; 6,6 : d : 2H; 6,9 : š : 1H; 7,05 - 7,15 : m : 1H; 7,3 : t: 1H;
7,6 : d : 1H.
Příprava 3.37: 1,2 : t : 3H; 3,5 : s : 6H; 4,3 : qd : 2H; 6,5 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2 : t: 1H;
7,6 : d : 1H; 7,7 : s : 1H; 7,85 : d : 1H.
Příprava 3.38: 1,4 : t : 3H; 1,8 a 3,3 : m : 13H; 3,65 : s : 6H; 4,4 : qd : 2H; 6,6 : d : 2H; 6,95 : s : 1H; 7,2 a 7,6 : m : 4H; 7,7 : d : 1H.
Příprava 3.40: 0,6 a 1 : m : 6H; 1,3 : t : 3H; 2,2 : m : 2H; 2,4 a 3,4 : m : 7H; 3,6 : s : 6H;
4,1 : m : 2H; 4,3 : qd : 2H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,15 : m : 2H; 7,6 : d : 1H; 7,8 : s.e : 1H.
Příprava 3.41 : 1,4 : t: 3H; 3,6 : s : 9H; 4,4 : qd : 2H; 6,62 : d : 2H; 6,81 : s : 1H; 7,2 : d : 1H; 7,36 : t: 1H; 7,8 : d : 1H; 8,0 : d.d : 1H; 12,6 : s.e : 1H.
Příprava 3.42: 1,4 : t: 3H; 1,8 a 2,4 : s.e : 8H; 2,8 : s.e : 3H; 3,2 a 3,8 : s.e : 2H; 3,6 : s : 9H; 4,4 : qd : 2H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,0 a 7,5 : m : 4H.
Příprava 3.43: 1,0 - 1,1 : m : 18H; 2,4 - 2,75 : 2mt: 3H; 2,9 - 3,1 : mt: 2H; 3,1 - 3,55 : mt: 2H;
3,65 : s : 6H; 3,9 : s : 3H; 6,65 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,3 - 7,4 : mt: 2H; 7,7 : d : 1H; 7,8 : s : 1H;
8,55 : t: 1H.
Příprava 3.45: 0,75 : t: 6H; 0,9 : d : 6H; 1,05 - 1,15 : m : 8H; 1,5 : t: 2H; 2,5 - 2,4 : m : 6H; 2,55 : sp : 1H; 3,15 : mt: 2H; 3,55 : s : 6H; 4,2 : s : 3H; 6,5 : d : 2H; 6,72 : s : 1H; 7,1 - 7,25 : m : 2H;
7,55 : dd: 1H; 7,65 : d : 1H; 8,45 : t: 1H.
Příprava 3.46: 0,8 - 1,1 : m : 12H; 1,25 : t : 3H; 2,4- 2,8 : m : 6H; 3,1 - 3,4 : m : 3H; 3,5 : s : 6H; 4,2 : qt: 2H; 6,5 : d : 2H; 7,2 : m : 2H; 7,6 : d : 1H; 7,8 : s.e : 1H; 8,6 : s.e : 1H.
Příprava 3.49: 0,9 - 1,15 : 2mt: 9H; 1,5 - 1,9 : m : 4H; 2,1 - 2,45 : 2mt: 2H; 2,65 : mt: 1H;
2,75 - 3 : mt: 1H; 3-3,2 : m : 2H; 3,2 - 3,55 : m : 2H; 3,65 : s : 6H; 3,9 : s : 3H; 6,65 : d : 2H;
6,9 : s : 1H; 7,25 - 7,4 : mt: 2H; 7,7 : d : 1H; 7,85 : s : 1H; 8,6 : t: 1H.
Příprava 3.50: 1,05 : d : 6H; 1,1 - 1,6 : 2s + m : 14H; 1,8 : dd : 2H; 2,65 : mt: 1H; 3,7 : s : 6H;
3,9 : s : 3H; 4,2 - 4,5 : m : 1H; 6,65 : d : 1H; 6,9 : s : 1H; 7,25 - 7,4 : mt: 2H; 7,7 : d : 1H; 7,85 : s : 1H; 8,3 : d : 1H.
Příprava 3.51 (DMSO + TFA): 1,0 : d : 6H; 1,1 - 1,4 : m : 6H; 2,0 - 2,5 : m : 2H; 2,7 : 2m : 1H; 3,0-4,2 : 3m + s : 18H; 6,7 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,3-7,55 : m : 4H.
Příprava 3.52: (DMSO + TFA): 0,95 : d: 6H; 1,5 - 1,8 : m : 2H; 1,8 - 2,2 : m: 2H; 2,6 : mt: 1H;
2,75 : s : 6H; 2,9-3,8 : 2m + s : 10H; 3,85 : s : 3H; 4,5-4,7 : m : 1H; 6,6 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,2-7,35 :mt:4H.
Příprava 3.53: (DMSO + TFA): 0,98 : d : 6H; 2,6 : mt: 1H; 2,7-3,8 : m : 13H; 3,82 : s : 3H; 6,58 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,15 - 7,37 : m : 4H.
-44CZ 292255 B6
Příprava 3.54: 1,05 : d : 6H; 2,7 : mt: 1H; 3,7 : s : 6H; 3,85 - 4,0 : s + mt: 5H; 5,1 - 5,3 : m : 2H; 5,8 - 6,1 : m : 1H; 6,55 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,3 - 7,4 : m : 2H; 7,75 : d : 1H; 7,9 : s : 1H;
8,8 : t: 1H.
Příprava 3.55: 1,05 : d : 6H; 2 : s : 6H; 2,15 : t: 2H; 2,75 : qt: 1H; 3,2 : t: 2H; 3,7 : s : 6H;
3,9 : s : 3H; 4,45 : s : 2H; 6,7 : d : 2H; 7 : s : 1H; 7,3 - 7,5 : m : 6H; 7,55 : d : 1H; 7,7 - 7,9 : m : 2H.
Příprava 3.57
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-(N-methyl-N-[3-[N'-methyl-N'-(terc.butoxykarbonyl)amino]propyl]karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-karboxylové.
(Ha: Ri = 4-CONMe(CH2)3N(Me)COOt-Bu, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3).
A) Terc.-butylester kyseliny N-methyl-N-(3-methylaminopropyl)karbamidové.
Roztok 4,19 g N,N'-dimethyl-l,3-propandiaminu v 80 ml THF se ochladí na 0 °C, přidá se roztok 2,68 g bikarbonátu terc.-butylnatého v 25 ml THF a míchá se po 72 hodin při teplotě okolí. Filtruje se nerozpustná látka a filtrát se koncentruje ve vakuu. Reziduum se extrahuje v DCM, organická fáze se promývá vodou, suší na MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tím se získá 1,6 g očekávaného produktu ve formě žlutého oleje.
B) Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-[3-[N'-methyl-N'(terc.-butoxykarbonyl)amino]propyl]karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-karboxylové.
Do roztoku 1,31 g sloučeniny získané v předcházející etapě o 0,9 ml triethylaminu v 4 ml DCM se přidá při teplotě okolí a v dusíkové atmosféře roztok 2,6 g sloučeniny získané v etapě A Přípravy 3.2 a nechá se jednu noc za míchání při teplotě okolí. Reakční směs se promývá dvakrát vodou, organická fáze se suší na MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na oxidu křemičitém, k vymývání se používá směs toluen/AcOEt od (65/35 objemově) až do (60/40 objemově). Tím se získá 2,85 g očekávaného produktu.
NMR: (DMSO + TFA): 1,0: d : 6H; 1,4 : d : 9H; 1,6- 1,9 : m : 2H; 2,7 : mt : 1H; 2,7-
3,55 : d + se + m : 10H; 3,65 : s : 6H; 3,9 : s : 3H; 6,65 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,3-7,45 : m : 4H.
Příprava 3.58
Ethylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-(4-methylfenylsulfonylamino)-2-izopropylfenyl]-pyrazol-3-karboxylové.
(Ha : R1 = Me ; Rj = 2-iPr ; = H; R, = ΟΗχ).
Směs 3,44 g sloučeniny získané v Přípravě 2.18 a 2,6 g sloučeniny Ai v 50 ml kyseliny octové se zahřívá po dobu 1 hodiny na 70 °C. Reakční směs se vlije do vody, extrahuje v AcOEt, organická fáze se suší na Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vzniklé reziduum se chromatografuje na silici H vymýváním pomocí směsi DCM/MeOH (100/0,5 objemově). Tím se získá 1,26 g očekávaného produktu.
-45CZ 292255 B6
NMR: 0,7 : d : 6H; 1,22 : t: 3H; 2,2 - 2,5 : m : 4H; 3,45 : s : 6H; 4,2 : t: 2H; 6,46 : d : 2H;
6,69 : s : 1H; 6,75 - 6,9 : m : 2H; 7,0 : d : 1H; 7,15-7,3 : m : 3H; 7,5 : d : 2H; 10,2 : s : 1H.
Příprava 3.59
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[4-methylfenylsulfonyl-N-(3-diethylaminopropyl)amino]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-karboxylové.
(Ila: Rr = 4-N(SOf-^^ýHMc)(CH2)3N£t2 ; FL, ± 2-iPr ; R3 = H ; R4 = Me).
Při 80 °C se po dobu 2 hodin zahřívá směs 0,65 g sloučeniny, získané v Přípravě 3.58, 0,338 g (3-chlorpropyl)diethylaminu a 0,65 g K2O3 v 5 ml DMF. Reakční směs se vlije do vody, extrahuje v AcOEt, suší na Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Chromatografuje se na silici H vymýváním za použití směsi DCM-MeOH (100/5 objemově). Tím se získá 0,57 g očekávaného produktu.
NMR: 0,8 : se : 6H; 0,95 : t : 6H; 1,4 : t : 3H; 1,5 : qt : 2H; 2,3 - 2,65 : m : 10H; 3,5 -
3,8 : m : 8H; 4,35 : qd : 2H; 6,7 : d : 2H; 6,75 : d : 1H; 6,9 : s : 1H; 7,05 : dd : 1H; 7,2-7,6 : m : 6H.
Příprava 3.60
Ethylester kyseliny 5-[2-(cyklopropylmethyloxy)-6-methoxyfenyl]-l-(4-karboxy-2-izopropylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.
(H'a: R'i = 4-CO2H; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = -CH2-<).
Po dobu 8 hodin se zahřívá na 80 °C směs 5,26 g sloučeniny, získané v Přípravě 1.9 a 3,9 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1 v 50 ml kyseliny octové. Reakční směs se vlije do směsi voda/led, vzniklý precipítát se vysuší a promývá vodou a potom pentanem. Precipítát se vyjme v toluenu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 5,2 g očekávaného produktu.
Příprava 3.61
Ethylester kyseliny 5-[2-(cyklopropylmethyloxy)-6-methoxyfenyl]-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-karboxylové.
(11a: R! = 4-CONMe(CH2)3NMe2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = -CH2-<).
Tato sloučenina se připraví výše popsaným způsobem, který byl popsán v etapách A a B Přípravy 3.2, vycházejíce při tom z 5,2 g sloučeniny získané v Přípravě 3.60 a 2,4 ml SOC12 a potom z 1,39 g N,N,N'-trimethyl-l,3-propandiaminu a 1,5 ml triethylaminu v 10 ml toluenu. Purifikuje se chromatografii na oxidu křemičitém, vymývá se vDCM a potom směsí DCM/MeOH (88/2 objemově). Získá se 3,8 g očekávaného produktu.
Příprava 3.62
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)- l-[4-(4-methylfenyl)sulfonylamino-2-izobutylfenyl]pyrazol-3-karboxylové.
-46CZ 292255 B6 (Ila : Rj = 4-NHSO2-^ //Me i = 24Bu ’ R3 = H > R4 - Me)’
Při teplotě zpětného toku se po dobu 45 minut zahřívá směs 1,9 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.20 a 1,6 g sloučeniny A v 30 ml kyseliny octové. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs vlije do vody a vzniklý precipitát se vysuší. Získá se 3,8 g očekávaného produktu po rekrystalizaci z propan-2-olu. Teplota tání = 224 °C.
NMR: 0,55 : d : 6H; 1,5 : mt: 1H; 1,9 : d : 2H; 2,3 : s : 3H; 3,45 : s : 6H; 3,8 : s : 3H; 6,5 : d: 2H;
6,75 : s : 1H; 6,8 : d : 1H; 6,9 : dd : 1H; 7,05 : d : 1H; 7,15 : 7,7 : m : 5H; 10,25 : s : 1H.
Příprava 3.63
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-(4-methylfenylsulfonylamino)-2-cyklopentylfenyl]pyrazol-3-karboxylové.
(Ila : Rj = 4-NHSO,-\\ /,
Mc;R, = 2
Po dobu 1 hodiny se zahřívá na 80 °C směs 2,42 g sloučeniny získané v Přípravě 2.21 a 2,92 g sloučeniny A v 50 ml kyseliny octové. Reakční směs se vlije do vody, extrahuje se v AcOEt, organická fáze se suší na Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Provádí se chromatografie rezidua na silici H vymýváním směsí DCM/MeOH (100/1 objemově). Po rozetření v etheru se získá 0,95 g očekávaného produktu, teplota tání = 200 až 230 °C.
NMR: 1,0- 1,8 : m : 8H; 2,37: s : 3H; 3,1 - 3,7 : m : 7H; 3,82 : s : 3H; 6,55 : d : 2H; 6,79 : s : 1H; 6,85 - 7,0 : m : 2H; 7,05 : d : 1H; 7,21 - 7,42 : m : 3H; 7,58 : d : 2H; 10,3 : s : 1H.
Příprava 3.64
Ethylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4-karboxy-3-izopropylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.
(H'a: R'i = 4-CO2H, R2 = 3-iPr, R3 = H, R4 = Me).
Po 5 hodin se při teplotě zpětného toku zahřívá směs 0,36 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.22 a 0,48 g sloučeniny Ai v 10 ml kyseliny octové. Reakční směs se vlije do 160 ml vody s ledem, vzniklý precipitát se vysuší, promývá vodou a suší. Získá se 0,52 g očekávaného produktu, teplota tání = 180 °C (dek.).
Příprava 3.65
Ethylester kyseliny l-[4-[N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl]-3-izopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové.
(Ha: Ri = 4-CONH(CH2)2NEt2, R2 = 3-iPr, R3 = H, R, = Me).
Tato sloučenina se připravuje způsobem, popsaným v etapách A a B Přípravy 3.2, vycházejíce při tom z 0,5 g sloučeniny získané v Přípravě 3.64 a 5 ml SOC12 v 20 ml chloroformu a potom
-47CZ 292255 B6 z 0,2 ml Ν,Ν-diethylethylendiaminu a 0,8 ml triethylaminu v 20 ml chloroformu. Po krystalizaci v AcOEt se získá 0,37 g očekávaného produktu, teplota tání = 130 °C (dek.).
Příprava 3.66
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl)pyrazol3-karboxylové.
(H'a: R'i = 4-NO2, R2, R3 = -(CH2)4-, Rj = Me).
Po dvě hodiny se při teplotě zpětného toku zahřívá směs 6,3 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.23 a 7,45 g sloučeniny A v 150 ml kyseliny octové. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá 100 ml vody a 30 ml MeOH a krystalizovaný produkt se vysuší. Získá se 4,6 g očekávaného produktu, teplota tání = 212 °C.
NMR: 1,7 : mt: 4H; 2,55 : mt : 2H; 2,82 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 3,85 : s : 3H; 6,65 : d : 2H;
6,9 : s : 1H; 7,02 : d : 1H; 7,33 : t: 1H; 7,67 : d : 1H.
Příprava 3.67
Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(5-(3-(dieťhylamino)propanoylamino)-2-izopropylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.
(Ha: R, = 5-NHCO(CH(2)2NEt2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3).
Tato sloučenina se získá z hydrazinu, který byl připraven v Přípravě 2.24.
NMR; (DMSO + TFA): 0,65 - 1,35 : m : 12H; 2,5 : qt : 1H; 2,8 : t : 2H; 3,15 : qd : 4H; 3,36 : t: 2H; 3,57 : s : 6H; 3,8 : s : 3H; 6,5 : d : 2H; 6,78 : s : 1H; 7,1 - 7,4 : m : 3H; 7,8 : d : 1H.
Příprava kyselin Π, Π'.
Příprava 4.1
Kyselina l-[4-[N-methyl-N-(3-N',N'-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]-5(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π: Ri = 4-CONMe(CH2)3NMe2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3).
Smíchá se 23 g sloučeniny získané v Přípravě 3.2 v 230 ml dioxanu a 6,2 g hydroxidu draselného v 6 ml vody. Zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin 30 minut. Po ochlazení se odpaří, znovu se rozpustí v minimu vody, promývá se třikrát etherem a potom se okyselí na pH 4 přidáním koncentrovaného HC1. Vodná fáze se odpaří a potom se reziduum znovu rozpustí v minimu EtOEl a filtruje KC1 (dvakrát). Po odpaření se získá 23,93 g očekávaného produktu ve formě čiré žluté pěny, teplota tání = 128 °C (dek.).
NMR: 0,95 : d : 6H; 1,95 : mt : 2H; 2,45 - 3,3 : m : 12H; 3,35 - 3,8 : m : 8H; 6,6 : d : 2H;
6,8 : s : 1H; 7 - 7,5 : m : 4H.
-48CZ 292255 B6
Příprava 4.1.bis
Draselná sůl kyseliny l-[4-[N-methyl-N-(3-N',N'-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové.
Do roztoku 26,6 g látky, získané v přípravě 3.2.bis v 133 ml ethanolu se přidá roztok 8,07 g KOH v 133 ml vody. Roztok se míchá po 8 hodin a potom se nechá po 15 hodin míchat a odpaří se ve vakuu, čímž se získá očekávané draselná sůl.
Příprava 4.2
Kyselina l-[4-[N-(2-kyanoethyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(H: Ri = 4-CONHCH2CH2CN, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3).
Do roztoku 3,04 g sloučeniny, získané v Přípravě 3.3 v 30 ml 1,4-dioxanu a několika kapkách MeOH se přidá roztok 0,9 g KOH v 3 ml vody a ponechá se jednu noc za míchání při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme vodou, vodná fáze se promývá etherem, okyselí na pH= 2 přidáním 10 % HC1, extrahuje se pomocí DCM, organická fáze se suší na Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tím se získá 2,93 g očekávaného produktu, teplota tání =128 °C (dek.).
NMR: 1 : d : 6H; 2,65 : mt: 1H; 2,8 : t: 2H; 3,5 : t: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H;
7,2 - 7,4 : m : 2H; 7,7 : d.d : 1H; 7,8 : d : 1H.
Vycházejíce z esterů obecného vzorce Ha se způsobem, popsaným v Přípravě 4.1 a v Přípravě 4.2 získají kyseliny obecného vzorce Π, popsané v následující tabulce 4.
-49CZ 292255 B6
Tabulka 4
Příprava Bl t.tání nebo NMR
4.3 -CONHfCH^NMco 188 NMR
4.4 -CONH(CH2)2NMc2 178-180 (dek.) NMR
4.5 -CONH(CH2)3NEt2 NMR
4.6 -CONH(CH2)2N^j NMR
4.7 NMR
4.8 γο -CONH-CH2-C-CH2NMe2 Mc 135 (dek.) NMR
4.9 NMR
440 -conh-/<^ ^~N 266 (dek.)
Příprava 4.3
NMR: 0,9 : d : 6H; 1,6 : mt : 2H; 2,15 : s : 6H; 2,35 : t : 2H; 2,6 : mt : 1H; 3,2 : m : 2H; 3,55 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,6 : s : 1H; 7,1 - 7,2 : m : 2H; 7,7 : d.d : 1H; 7,9 : s.e : 1H; 8,6 : t: 1H.
Příprava 4.4
NMR (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 2,65 : mt: 1H; 2,85 : s : 6H; 3,3 : mt: 2H; 3,6 : mt+s : 8H;
6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,25 - 7,4 : m : 2H; 7,7 : d.d : 1H; 7,85 : se : 1H.
-50CZ 292255 B6
Příprava 4.5
NMR: 0,95 : d : 6H; 1,15 : t: 6H; 1,8 - 2 : m : 2H; 2,6 : mt: 1H; 3,1 : mt : 4H; 3,3 : t: 2H;
3,6 : m+s : 8H; 6,5 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,2 : t: 2H; 7,6 : d.d : 1H; 7,75 : d : 1H.
Příprava 4.6
NMR: (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 1,8 - 2,2 : m : 4H; 2,65 : mt: 1H; 3 : mt: 2H; 3,3 : mt: 2H;
3,6 : se : 10H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2-7,4 : m : 2H; 7,6-7,9 : m : 2H; 8,9 : t: 1H.
Příprava 4.7
NMR: 1,1 : d : 6H; 2,7 : mt: 1H; 3,7 : s : 6H; 6,65 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,2 - 7,4 : m : 3H;
7,8 - 8,5 : m : 5H.
Příprava 4.8
NMR: 1 - 1,12 : m : 12H; 2,6 - 2,9 : m : 9H; 3,3 : d : 2H; 3,7 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H;
7,3 - 7,4 : m : 2H; 7,7 - 7,9 : m : 2H; 8,8 : t: 1H.
Příprava 4.9
NMR (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 1,8 : mt : 2H; 2,1 : mt: 2H; 2,7 : mt: 1H; 3 - 3,5 : m : 4H;
3.6 : s : 6H; 4 : mt : 1H; 4,3 : s : 2H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2 - 7,4 : m : 2H; 7,4 -
7.6 : m : 5H; 7,7 : d : 1H; 7,8 : s : 1H.
Příprava 4.11
Kyselina 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[2-izopropyl-4-{N-methyl-N-(3-N',N'-dimethylaminopropyl)aminosulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karboxylová.
(H: Ri = 4-SO2NMe(CH2)3NMe2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3).
Při teplotě okolí se po dobu 6 hodin nechá míchat směs obsahující 1,1 g esteru, získaného v Přípravě 3.13 a 280 mg hydroxidu draselného v 10 ml vody. Reakční prostředí se koncentruje ve vakuu až do získání objemu 5 ml a potom se míchá v přítomnosti 100 ml etheru a 3 ml vody. Vodná fáze se neutralizuje na pH = 6 přidáním HC1 IN, filtruje se, suší na P2O5 a tím se získá 860 mg očekávaného produktu.
NMR: 0,85 : d : 6H; 1,5 : mt : 2H; 2,15 : s : 6H; 2,3 : t : 2H; 2,6 : s+mt : 4H; 2,9 : t : 2H; 3,5 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,2 : t: 1H; 7,4 : d : 1H; 7,5 - 7,6 : m : 2H.
Příprava 4.12
Kyselina 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-[3-(N',N'-dimethylamino)-propyl]karbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl]pyrazol-3-karboxylová.
-51 CZ 292255 B6 (Π: Ri = 4-CONH(CH2)3NMe2, R2, R3 = -(CH2)4-, R4 = CH3).
Směs 0,98 g sloučeniny, získané v Přípravě 3.15a0,16g LiOH v 5 ml methanolu a 1 ml vody se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 40 °C. Odpaří se ve vakuu, neutralizuje na pH - 6 pomocí HC1 N a potom extrahuje v DCM. Organická fáze se suší na MgSO4 a odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,47 g očekávaného produktu.
NMR: 1,5-2,1 :m:6H;2,3-4 : m : 20H; 6,5-7,6 : m : 6H; 8,4 : t: 1H.
Příprava 4.13
Draselná sůl kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-{4-[N-meťhyl-N-(2-N',N'-dimethylaminoethyl)aminosulfonyl]-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl}pyrazol-3-karboxylové.
(Π: R] = 4—SO2NMe(CH2)2NMe2, R2, R3 = -<CH2)4-, Rt = Me).
Za míchání se při teplotě okolí ponechá po 8 hodin roztok 0,87 g esteru, získaného v Přípravě 3,17 v 5 ml dioxanu s 320 mg KOH v 0,5 ml vody. Odpaří se ve vakuu a reziduum se extrahuje směsí 10 ml vody, 5 ml ethanolu a 100 ml etheru. Po dekantaci se sloučenina ve formě gumy rozetře třikrát v etheru a produkt krystalizuje. Filtrováním se získá 0,9 g očekávané soli.
Příprava 4.14
Kyselina 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4—karbamoyl-2-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(H: Ri = 4-CONH2, R2 = 2CH3, R3 = H, R, = CH3).
Při teplotě okolí se po dobu 2 hodin a za míchání ponechá roztok, obsahující 0,4 g sloučeniny, získané v Přípravě 3.18 v 5 ml dioxanu a 220 mg KOH v 1 ml vody. Okyselí se na pH= 1 přidáním koncentrovaného HC1 a potom se koncentruje ve vakuu. Přidá se 5 ml vody a potom se gumovitá sloučenina míchá s 50 ml DCM a filtruje se vzniklý precipitát. Takto se získá 330 mg očekávaného produktu, teplota tání 275 až 276 °C.
NMR: 2,05 : s : 3H; 3,55 : s : 6H; 6,55 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7 : d : 1H; 7,2 : t: 1H; 7,4 : s.e : 1H; 7,55 : d : 1H; 7,7 : s : 1H; 7,9 : s.e : 1H.
Příprava 4.15
Kyselina 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-{-2,3-dimethyl-4—[N-(2-N',N'-dimethylaminoethyl)karbamoyl]fenyl}pyrazol-3-karboxylová.
(Π: R] = 4-CONH(CH2)2NMe2, R2 = 2-CH3, R3 = 3-CH3, R, = CH3).
Roztok 1,8 g látky, získané v Příprav 3.20 a 0,32 g LiOH v 10 ml MeOH a 2 ml vody se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 40 °C. pH se upraví na 6 přidáním HC1N a odpaří se ve vakuu. Po extrakci rezidua 50 ml DCM a odpaření se získá 1,3 g očekávaného produktu.
NMR: 1,9 : s : 3H; 2,2 : s+s : 9H; 2,5 : t: 2H; 3,4 : qd : 2H; 3,7 : s : 6H; 6,6 - 6,7 : m : 3H; 6,9-7,1 : m : 2H; 7,3 : t: 1H; 8,3 : t: 1H.
-52CZ 292255 B6
Příprava 4.16
Kyselina 5-(2,6-diniethoxyfenyl)-l-{4-[N-methyl-N-(2-N',N'-dimethylaniinoethyl)karbamoyl]-2-methoxyfenyl}pyrazol-3-karboxylová.
(Π: Rj = 4-CONMe(CH2)2NEt2, R2 = 2-OCH3, R3 = H, R4 = CH3).
Směs 1,73 g látky, získané v Přípravě 3.22 a 0,3 g LiOH v 400 ml MeOH a 6 ml vody se míchá po dobu 6 hodin při teplotě zpětného toku. Potom se okyselí na pH = 2 přidáním koncentrovaného HC1. Po odpaření ve vakuu, míchání reziduálního oleje 30 minut při teplotě okolí s 400 ml chloroformu, dekantaci, separaci, sušení organické fáze na Na2SO4 a odpaření se získá 1,2 g očekávaného produktu.
NMR: 1,05-1,4 : mt : 6H; 3 : s.e : 3H; 3,1 - 3,9 : mt : 13H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7-
7,4 : mt: 4H.
Příprava 4.17
Kyselina 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-{4-[N-methyl-N-(2-N',N'-dimethylaminoethyl)karbamoyl]-2-chlorfenyl}pyrazol-3-karboxylová.
(H: Rj = 4-CONH(CH2)2NEt2, R2 = 2-C1, R3 = H, R4 = CH3).
Směs 2,6 g látky, získané v Přípravě 3.24 v roztoku v 100 ml ethanolu a 0,53 g KOH v 15 ml vody se míchá po dobu 3 dnů při teplotě okolí. Po okyselení na pH= 3 přidáním koncentrovaného HC1 se odpaří ve vakuu. Reziduum se látka rozetře v 10 ml vody, filtruje a suší ve vakuu na P2Os, čímž se získá 1,55 g očekávaného produktu.
Příprava 4.18
Kyselina 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-(N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl)-2-chlorfenyl]pyrazol-3-karboxylová.
(II: Rj = 4-CONH(CH2)2-N O ; R2 = 2-C1; R3 = H; R4 = CH})
Roztok 1,5 g látky, získané v Přípravě 3.25 v 75 ml ethanolu spolu s roztokem 0,38 g KOH v 10 ml vody se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. Po okyselení na pH = 4,5 přidáním koncentrovaného HC1 a odpaření ve vakuu se získají 4 g směsi očekávaného produktu a KC1.
NMR: (DMSO + TFA): 2,9- 4: mt : H : 6,5 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,1 - 7,4 : mt : 2H;
7,8 : d.d : 1H; 8 : d : 1H; 9,1 : s.e : 1H.
Příprava 4.19
Kyselina 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(3-chlor-4-kyanofenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π: Ri = 4-CN, R2 = 3-C1, R3 = H, R4 = CH3).
-53CZ 292255 B6
Směs obsahující 0,5 g látky, získané v Přípravě 3.26 a 60 mg LiOH v 5 ml vodného methanolu se ohřívá ve vodní lázni po dobu 3 hodin. Po ochlazení se pH sníží na 5 přidáním HC1 IN. Vzniklý precipitát se filtruje a suší, čímž se získá 0,36 g očekávaného produktu.
Příprava 4.20
Kyselina 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4-karbamoyl-3-chlorfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π: Rj = 4-CONH2, R2 = 3-C1, R3 = H, R4 = CH3).
Směs, obsahující 0,87 g látky, získané v Přípravě 4.19, 390 mg K2CO3 a 0,4 ml okysličené vody 30 % v 5 ml DMSO se míchá po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Po okyselení na pH = 3 přidáním HC1 Q1N a přidání vody se vzniklý precipitát filtruje a suší, čímž se získá 0,73 g očekávaného produktu.
Příprava 4.21
Kyselina 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-{4—[N-methyl-N-(2-N',N'-dimethylaminoethyl)karbamoyl]-2-cyklopropylfenyl}pyrazol-3-karboxylová.
(H: Rj = 4-CONMe(CH2)2NEt2, R2 = 2-cyklopropyl, R3 = H, R4 = CH3).
Roztok 1,29 g látky, získané v Přípravě 3.28 v 26 ml ethanolu se spolu s roztokem 0,33 g KOH v 4 ml vody míchá po dobu 22 hodin při teplotě okolí. Po okyselení na pH = 3 přidáním koncentrovaného HC1, odpaření a azeotropického zpracování 100 ml toluenu a potom 100 ml pentanu se rozetře reziduum v pentanu, filtruje a suší, čímž se získá 1,4 g směsi očekávaného produktu s KC1.
NMR: 0,4- 1,2 : mt: 14H; 1,5 : m : 1H; 2,1 - 3,8 : mt: 13H; 6,5 : d : 2H; 6,7 : s.e : 2H; 7 : s : 2H; 7,2 : t: 1H.
Příprava 4.22
Kyselina 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-{3-[N-methyl-N-(2-N',N'-dimethylaminoethyl)karbamoyl]-4-chlorfenyl}pyrazol-3-karboxylová.
(H: Ri = 3-CONMe(CH2)2NMe2, R2 = 4-C1, R3 = H, R4 = CH3).
Roztok 0,8 g látky, získané v Přípravě 3.30 v 10 ml dioxanu s 0,22 KOH v 2 ml H2O se míchá po dobu 6 hodin při teplotě okolí. Po odpaření ve vakuu se reziduum rozpustí v 5 ml vody, neutralizuje na pH = 5 přidáním koncentrovaného HC1 a potom nasytí přidáním NaCl. Extrahuje se dvakrát 100 ml DCM, organická fáze se suší na Na2SO4 a odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,43 g očekávaného produktu.
NMR: 1,9- 3,15 : m : 13H; 3,6 : s : 6H; 6,75 : d : 2H; 6,85 : s.d : 1H; 7,1 - 7,35 : m : 2H; 7,45 : t: 1H; 7,57 : d : 1H.
Příprava 4.23
Kyselina 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-{5-[N-methyl-N-(3-N',N'-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-methylfenyl} pyrazol-3-karboxylová.
-54CZ 292255 B6 (Π: Rj = 5-CONMe(CH2)3NMe2, R2 = 2-CH3, R3 = H, R4 = CH3).
Roztok 2,28 g látky, získané v Přípravě 3.32 v 10 ml dioxanu spolu s roztokem 0,65 g KOH v 1,5 ml vody se míchá po dobu 15 hodin při teplotě okolí. Odpaří se ve vakuu, potom se reziduum rozpustí v 20 ml vody a extrahuje třikrát 50 ml etheru. Po okyselení vodné fáze na pH = 4 přidáním HC1 IN a azeotropické destilaci s ethanolem se reziduum rozetře s 20 ml ethanolu, filtruje KC1 a potom se odpaří ve vakuu. Opakuje se tato eliminace KC1 a odpaří se ve vakuu, čímž se získají 2 g očekávaného produktu.
NMR: 1,9 : m : 2H; 2,2 : s : 3H; 2,4-3: m : 11H; 3,5 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,65 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,1 : se : 1H; 7,3 - 7,5 : m : 3H.
Postupujíce výše popsaným způsobem, připraví se kyseliny obecného vzorce Π, které jsou popsány v níže podané tabulce 5.
Tabulka 5
Písmeno a) indikuje, že byla získána draselná sůl kyseliny obecného vzorce Π.
1 Příprava Bí Ro 'W r3 t.tání nebo NMR
4.24 (3-33) 4-CONMe(CH2)2NMe2 2-OCH3 H NMR
4.25 (3-34) 4-CO-N N-CH- 3 2-OCH3 H NMR
4.26 (3.36) 4-SO2NMc(CH2)3NMc2 2-CH3 3-CH3 NMR
a) 4.27 (3.38) 5-CONMe(CH2)2NMe2 2-C1 H NMR
-55CZ 292255 B6
4.28 (3.40) 4-CONMc(CH2)2^Et2 2-CF3 H NMR
a) 4.29 (3.42) 5-CONMc(CH2)2NMc2 2-OCH3 H NMR
4.30 (3.43) 4-CONH(CH2)2N(ipr)2 2-ÍPr H NMR
a) 4.31 (3.45) 4-CONH(CH2)3N(nBu)2 2-iPr H NMR
a) 4.32 (3.46) 4-CONH(CH2)2NEi2 2-iPr H NMR
4.33 (3.47) O 4-CONH-C-CH,NMc2 2-iPr H NMR
4.34 (3.48) 4-CON(CH2CH2NEt2)2 2-iPr H NMR
435 (3.49) 4-CONHCH2-LnJ 1 Et 2-iPr H NMR
436 (330) Mě _h-Me 4-CONH-/ NH /^Me Me 2-iPr H NMR
437 (332) 4-CoV ^-NMe2 •2-iPr H 196
4.38 (333) 4-CONMc(CH2)2CN 2-iPr H 178-180 NMR
439 (335) 4-S^N(CH^ŇW2 Bz 2-iPr H 140
NMR:
Příprava 4.24 (DMSO): 2 : m : 2H; 2,5 : m : 6H; 2,8 - 3,5 : m : 5H; 3,5 : s : 3H; 3,6 : s : 6H; 5 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,05 : m : 2H; 7,15 : m : 2H.
Příprava 4.25: 2,1 : s : 3H; 2,3 : m : 4H; 3,1 a 3,7 : m : 13H; 6,5 : d : 2H; 6,7 : s : 1H;
6,9 : m : 2H; 7,25 : m : 2H.
Příprava 4.27: 1,6 - 3,2 : m : 13H; 3,6 : s : 6H; 6,4 : s : 1H; 6,6 : d : 2H; 7 - 8 : m : 4H.
-56CZ 292255 B6
Příprava 4.28: 0,9 : m : 6H; 2 - 3,4 : m : 11H; 3,5 : s : 6H; 6,4 : s : 1H; 6,6 : d : 2H; 7,15 : m : 2H;
7,75 : d : 14H; 7,85 : se : 1H.
Příprava 4.29: 1,8 - 2,6 : m : 8H; 2,8 : s.e : 3H; 3,4 - 3,8 : s.e : 2H; 3,6 : s : 6H; 3,64 : s : 3H; 6,50 : s : 1H; 6,60 : d : 2H; 7 - 7,50 : m : 4H.
Příprava 4.30 (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 1,3 : d : 12H; 2,65 : mt : 1H; 3,2 : t : 2H; 3,5 -
3,75 : m + s : 10H; 6,55 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2-7,35 : mt: 2H; 7,7 : d : 1H; 7,8 : s : 1H.
Příprava 4.31: 0,8 : t: 6H; 0,95 : d : 6H; 1,1 - 1,4 : m : 8H; 1,58 : t: 2H; 2,15 - 2,4 : m : 6H;
2,55 : sp : 1H; 3,2 : mt: 2H; 3,57 : s : 6H; 6,3 : s : 1H; 6,5 : d : 2H; 7,1 - 7,3 : m : 2H; 7,74 : dd : 1H; 7,75 : d: 1H; 8,45 : t: 1H.
Příprava 4.32: 0,9 - 1,1 : m : 12H; 2,6 : m : 6H; 2,7 : m : 1H; 3,2 - 3,4 : m : 2H; 3,6 : m : 6H;
6,3 : s : 1H; 6,6 : d : 2H; 7,1-7,3 : m : 2H; 7,6-7,8 : m : 2H.
Příprava 4.33: 1 : d : 6H; 1,5 - 1,9 : m : 6H; 2 - 2,22 : m : 2H; 2,2 : s : 6H; 2,7 : s : 2H;
2.8 : qt: 1H; 3,6 : s : 6H; 6,45 : s : 1H; 6,6 : d : 2H; 7,2 - 7,35 : m : 2H; 7,6 : d : 1H; 7,7 : s : 1H;
7.9 : s : 1H.
Příprava 4.34: 1 : m : 12H; 1,3 : mt : 6H; 2,5 - 3,9 : m + s : 23H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2 - 7,4 : m : 3H; 7,55 : s : 1H.
Příprava 4.35 (DMSO + TFA): 1 : m : 6H; 1,2 : t : 3H; 1,75 - 2,2; 2m : 4H; 2,65 : mt : 1H; 3 : m : 2H; 3,4 - 3,7 : m + s : 11H; 6,5 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,2 : t : 1H; 7,3 : d : 1H; 7,65 : d : 1H; 7,8 : s : 1H.
Příprava 4.36: 1,05 : d : 6H; 1,5 : s : 12H; 1,7 : t: 2H; 2,0 : d : 2H; 2,7 : mt: 1H; 3,7 : s : 6H;
4.3 - 4,5 : m : 1H; 6,7 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,25 - 7,4 : mt: 2H; 7,75 : d : 1H; 7,9 : s : 1H;
8.3 - 8,5 : m : 1H; 8,7 : d : 1H; 12,8 : m : 1H.
Příprava 4.38; 0,95 : d : 6H; 2,6 : mt : 1H; 2,7- 3,8 : m : 13H; 6,57 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,12-7,35 :m:4H; 12,7 : se : 1H.
Příprava 4.40
Kyselina l-[4-[N-ethyl-N-(2-N',N'-diethylaminoethyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]-5-(2,6dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π: Ri = 4-CONEt(CH2)2NEt2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R, = CH3).
Roztok 0,48 g sloučeniny získané v Přípravě 4.32 a 0,28 ml jodidu ethylnatého v 3 ml THF se ochladí na 5 °C, potom se přidá část 0,063 g hydridu sodného 60 % v oleji a ponechá se 24 hodin za míchání při teplotě okolí. Přidá se 0,48 ml směsi THF/voda (50/50 objemově) a reakční směs
-57CZ 292255 B6 se koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme vodou, vodná fáze se dvakrát promývá pentanem, dále se vodná fáze okyselí na pH = 1 přidáním roztoku HC1 IN, extrahuje se v AcOEt a potom v DCM, organická fáze se suší na Na2SO4 a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Tím se získá 0,14 g očekávaného produktu.
NMR: (DMSO + TFA): 0,8- 1,3 : m : 15H; 2,6 : m : 1H; 3,0-3,8 : m : 16H; 6,5 : d : 2H;
6,75 : s : 1H; 7,2 : m : 4H.
Příprava 4.41
Hydrochlorid kyseliny l-[4-[[3-(diethylainino)pynOlidin-l-yl]karbonyl]-2-izopropylfenyl]-5(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové.
(II: R|
; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CHj).
Do roztoku 0,44 g sloučeniny, získané v Přípravě 3.51 v 4 ml dioxanu se přidá při teplotě okolí roztok 0,11 g KOH v 0,5 ml vody a ponechá se jednou noc za míchání při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme vodou, vodná fáze se promývá dvakrát etherem, vodná fáze se okyselí na pH = 2 přidáním HC11,2 N, přidá se EtOH a koncentruje se ve vakuu. Reziduum se vyjme ethanolem, filtruje se KC1 a filtrát se koncentruje ve vakuu. Tím se získá 0,39 g očekávaného produktu.
NMR (DMSO + TFA): 1,0 : d : 6H; 1,15 - 1,35 : m : 6H; 2,1-2,45 : m : 2H; 2,65 : mt: 1H; 2,9-4,1:3m + s: 15H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2-7,5 : mt: 3H; 7,55 : s : 1H.
Příprava 4.42
Kyselina l-[4-[N-(propen-2-yl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π: Ri = 4-CONHCH2CH=CH2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R, = CH3).
Směs, obsahující 1,72 g sloučeniny, získané v Přípravě 3.54 a 0,78 g LiOH, H2O v 5 ml MeOH a 1 ml vody se míchá po dobu 7 hodin při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme vodou, vodná fáze se dvakrát promývá v etheru, okyselí na pH = 2 až 3 přidáním HC1 1,2N, extrahuje v DCM, vodná fáze se suší na MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,64 g očekávaného produktu.
NMR: 1,0 : d : 6H; 2,7 : qt: 1H; 3,7 : s : 6H; 3,95 : t: 2H; 5,1 - 5,3 : m : 2H; 5,8 - 6,1 : m : 1H; 6,65 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,25-7,4 : m : 2H; 7,75 : d : 1H; 7,9 : s : 1H; 8,8 : t: 1H.
Příprava 4.43
Kyselina l-[4-[N-methyl-N-[3-[N'-methyl-N'-(terc.-butoxykarbonyl)amino]propyl]karbamoyl]-2-izopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π: R, = 4-CONMe(CH2)3N(Me)COOt.Bu, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3).
Směs, obsahující 2,85 g látky, získané v Přípravě 3.57 a 0,98 g LiOH, H2O v 20 ml MeOH a 1 ml vody se míchá po dobu 3 hodin 30 minut při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme vodou, okyselí se na pH = 2 přidáním pufrovacího roztoku pH = 2, vzniklý precipitát se vysuší a promývá vodou. Po sušení na P2O5 se získá 2,47 g očekávaného produktu, teplota tání = 112 až 114 °C.
Příprava 4.44
Kyselina l-[4-(4-methylfenylsulfonylamino)-2-izopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
Směs, obsahující 1,05 g látky, získané v Přípravě 3.58 a 0,33 g LiOH, H2O v 5 ml MeOH a 0,5 ml vody se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 60 °C. Reakční směs se vlije do vody, okyselí se na pH = 2 až 3 přidáním roztoku 10 % HC1 a vzniklý precipitát se vysuší. Tím se získá 0,92 g očekávaného produktu, teplota tání - 112 až 114 °C.
NMR: 0,7 : d : 6H; 2,3-2,6 : m : 4H; 3,55 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 6,85 7,01 : m : 2H; 7,11 : d : 1H; 7,25 - 7,42 : m : 3H; 7,6 : d : 2H; 10,3 : s : 1H; 12,75 : se : 1H.
Příprava 4.45
Kyselina l-(4-amino-2-izopropylfenyl)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π: Rj = 4-NH2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3).
Směs, obsahující 0,9 g látky, získané v Přípravě 3.58, 11 ml kyseliny octové a 25 ml kyseliny perchlorové 70 % se zahřívá po dobu 10 minut na teplotu zpětného toku. Reakční směs se pak vlije do směsi voda/led, nerozpustná látka se filtruje, filtrát se upraví na pH = 5 přidáním NaOH 10 %, filtruje se, extrahuje v AcOEt, organická fáze se suší na Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se vyjme etherem a vzniklý precipitát se vysuší. Tím se získá 0,54 g očekávaného produktu, teplota tání = 190 °C (dek.).
6,6 : d : 2H; 6,67 : s : 1H; 6,85 : d : 1H; 7,3 : t: 1H.
Příprava 4.46
Kyselina l-[4-[3-(Diethylamino)propanoylamino]-2-izopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π: Ri = 4-NHCO(CH2)2NEt2, R2 = 2-iPr, R3 = H, Ri = Me).
Směs, obsahující 0,22 g hydrochloridu kyseliny 3-diethylaminopropanové a 2 ml SOC12 v 2 ml DCM se ohřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Takto získaný chlorid kyseliny je používán tak, jak byl připraven. Na druhé straně se po dobu 1 hodiny ohřívá na teplotu 70 °C směs 0,47 g sloučeniny získané v Přípravě 4.45 a 0,95 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 5 ml acetonitrilu. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá chlorid kyseliny, připravený způsobem popsaným výše v roztoku v DCM a potom 0,17 ml triethylaminu a ponechá se 1 hodinu za
-59CZ 292255 B6 míchání při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme vodou, pH se upraví na hodnotu 5 přidáním NaOH 10 %, extrahuje se v DCM, organická fáze se suší na Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se vyjme etherem a vzniklý precipitát se vysuší. Tím se získá 0,27 g očekávaného produktu.
NMR: (DMSO + TFA): 0,91 : d : 6H; 1,2 : mt : 6H; 2,55 : mt : 1H; 2,8 : t : 2H; 3,1 -
3,22 : m : 4H; 3,35 : t: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,58 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,1 -7,3 : m : 2H; 7,47,55 : m: 2H.
Příprava 4.47
Kyselina l-[4-[3-(diethylaminopropyl)amino]-2-izopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π: Ri = 4-NH(CH2)3NEt2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R, = CH3).
Směs 0,55 g sloučeniny získané v Přípravě 3.59, 6,5 ml kyseliny octové a 14 ml kyseliny perchlorové 70 % se ohřívá po 10 minut při teplotě zpětného toku. Reakční směs se vlije do vody, pH se upraví na hodnotu 5 přidáním NaOH 10 %, extrahuje se v AcOEt, suší se na Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tím se získá 0,5 g očekávaného produktu.
NMR: 1,0 : mt: 6H; 1,25 : t: 6H; 1,9 : mt: 2H; 2,55 : s : 1H; 3,0-3,3 : m : 8H; 3,7 : s : 6H;
5,9 : s : 1H; 6,3 - 6,55 : m : 2H; 6,65 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,0 : d : 1H; 7,3 : t: 1H.
Příprava 4.48
Kyselina l-[4-[N-acetyl-N-(3-diethylaminopropyl)amino]-2-izopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π: Ri = 4—N(COMe) (CH2)3NEt2, R2 = 2-iPr, R3 = H, =Me).
Směs 0,38 g sloučeniny získané v Přípravě 4.47 a 0,36 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 10 ml toluenu se ohřívá po 1 hodinu na 60 °C. Přidá se 0,052 ml acetylchloridu a potom 0,1 ml triethylaminu a ponechá se 2 hodiny za míchání při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme nasyceným roztokem NaCl, extrahuje se v AcOEt, suší na Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,39 g očekávaného produktu.
Příprava 4.49
Draselná sůl kyseliny l-[4-[N-methyl-N-(3-diethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]-5-(2-cyklopropylmethyloxy)-6-methoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π: Ri = 4-CONMe(CH2)3NMe2; R2 = 2-iPr, R3 = H; R4 = -CH2-<).
Směs 3,8 g sloučeniny získané v Přípravě 3.61 a 0,92 g KOH v 76 ml EtOH a 12 ml vody se míchá po 20 hodin při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v toluenu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 3,9 g očekávaného produktu.
Příprava 4.50
Kyselina 1 -(2-methyl-4-nitrofenyl)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
-60CZ 292255 B6 (Π: Rt = 4-NO2, R2 = 2-Me, R3 = H, R = Me).
Směs 3,5 g sloučeniny získané v Přípravě 3.56 a 0,44 g LiOH, H2O v 20 ml MeOH a 4 ml vody se míchá po jednu noc. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme vodou, okyselí se na pH = 3 přidáním HC110 % a vzniklý precipitát se vysuší. Získá se 3,2 g očekávaného produktu.
NMR: 2,9 : s : 3H; 3,58 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,88 : s : 1H; 7,2 - 7,38 : m : 2H; 7,95 : dd : 1H;
8,22 : d : 1H.
Příprava 4.51
Kyselina l-(4-amino-2-izobutylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π: Rj = 4—NH2, R2 = 2—iPr, R3 = H, R4 = Me).
Postupuje se způsobem, popsaným v Přípravě 4.45, vycházejíce z 0,5 g sloučeniny, získané v Přípravě 3.62, 6 ml kyseliny octové a 14 ml kyseliny perchlorové 70 %. Získá se 0,3 g očekávaného produktu.
NMR: 0,65 : d : 6H; 1,55 : mt: 1H; 1,9 : d : 2H; 3,5 : s : 6H; 5,05 : s : 2H; 6,0-7,3 : m : 7H.
Příprava 4.52
Kyselina l-[4-[3-(diethylamino)propanoylamino]-2-izobutylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π: Ri = 4-NHCO(CH2)2NEt2, R2 = 2-iBu, R3 = H, R = Me).
Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v Přípravě 4.46, vycházejíce z 0,133 g hydrochloridu kyseliny 3-diethylaminopropanové a 1 ml SOC12 v 1 ml DCM a 0,29 g sloučeniny, získané v Přípravě 4.51 a 4 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 2 ml acetonitrilu. Získá se 0,15 g očekávaného produktu.
NMR: 0,7 : d : 6H; 1,1 : t : 6H; 1,65 : mt : 1H; 2,0 : d : 2H; 2,75 : t : 2H; 3,1 : qd : 4H;
3.3 : t: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1 : d : 1H; 7,2 : t: 1H; 7,3 - 7,5 : m : 2H;
10.3 : s : 1H; 15 : s : 1H.
Příprava 4.53
Kyselina l-(4-amino-2-cyklopentylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(ΓΓ : R’,=
; R3 = H; R4 = Me).
Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v Přípravě 4.45, vycházejíce z 0,9 g sloučeniny, získané v Přípravě 3.63, 11 ml kyseliny octové a 27 ml kyseliny perchlorové 70 %. Získá se 0,523 g očekávaného produktu.
NMR: (DMSO + TFA): 1,18 - 1,9 : m : 8H; 2,6 : mt: 1H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,1 - 7,4 : m : 4H.
-61 CZ 292255 B6
Příprava 4.54
Kyselina l-[4-[3-(diethylamino)propanoylamino]-2-cyklopentylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
Rj = H; R4 = Me).
Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v Přípravě 4.46, vycházejíce z 0,22 g hydrochloridu kyseliny 3-diethylaminopropanové a 2 ml SOC12 v 5 ml DCM a 0,5 g sloučeniny, získané v Přípravě 4.53 a 0,73 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 2 ml acetonitrilu. Získá se 0,32 g očekávaného produktu.
NMR: (DMSO + TFA): 1,1 - 1,8 : m : 14H; 2,5 : mt : 1H; 2,72 : t : 2H; 3,02 : m : 4H;
3,22 : mt: 2H; 3,58 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,65 : s : 1H; 7,03 : d : 1H; 7,2 : t: 1H; 7,35 : dd : 1H;
7,5 : d: 1H.
Příprava 4.55
Draselná sůl kyseliny l-[4-[N-(2-diethylaminoethyl)karbamoyl]-3-izopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π: Ri = 4-CONH(CH2)2NEt2, R2 = 3-iPr, R3 = H, R» = Me).
Směs 0,34 g sloučeniny, získané v Přípravě 3.65 a 0,073 g KOH v 6 ml dioxanu a 2 ml vody se nechá 2 dny za míchání při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v toluenu a koncentruje ve vakuu. Získá se 0,37 g očekávaného produktu, teplota tání větší než 260 °C.
Příprava 4.56
Kyselina 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π': R'i = 4-NO2, R2, R3 = -(CH2)4-, R4 = Me).
Směs 4,2 g sloučeniny, získané v Přípravě 3.66 s 0,8 g LiOH, H2O v 95 ml EtOH a 5 ml vody se zahřívá na 70 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá voda, okyselí se na pH = 3 přidáním HC110 % a vzniklý precipitát se vysuší. Získá se 4,16 g očekávaného produktu, teplota tání = 130 °C.
NMR: 1,7 : mt: 4H; 2,55 : mt: 2H; 2,82 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,65 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,05 : d : 1H; 7,35 : t: 1H; 7,7 : d : 1H; 12,95 : se : 1H.
Příprava 4.57
Kyselina 5-(2,6-dimethoxyfenyl}-l-(5-(3-diethylamino)propanoylamino)-2-izopropylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π: Ri = 5-NHCO(CH2)2NEt2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3).
-62CZ 292255 B6
Tato sloučenina se získá vycházejíce z methylesteru získaného v Přípravě 3.67. Po rekrystalizaci v methanolu, teplota tání = 195 až 198 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 0,65 - 1,35 : m : 12H; 2,5 : qt: 1H; 2,82 : t: 2H; 3,15 : mt: 4H; 3,36 : t: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,55 : d : 2H; 6,76 : s : 1H; 7,15 - 7,4 : m : 3H; 7,8 : d : 1H.
Směs 4,2 g sloučeniny získané v Přípravě 3.66 s 0,8 g LiOH, H2O v 95 ml EtOH a 5 ml vody se ohřívá na 70 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá voda, okyselí se na pH = 3 přidáním HC1 10 %, vzniklý precipitát se vysuší. Získá se 4,16 g očekávaného produktu, teplota tání = 130 °C.
NMR: 1,7 : mt : 4H; 2,55 : mt: 2H; 2,82 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,65 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,05 : d : 1H; 7,35 : t: 1H; 7,7 : d : 1H; 12,95 : se : 1H.
Příprava 4.57
Kyselina 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(5-(3-diethylaminopropanoylamino)-2-izopropylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.
(Π': R'i = 5-NHCO(CH2)2NEt2, R2 = 2-iPr, R3 = H, Rj = CH3).
Tato sloučenina se získá z methylesteru získaného v Přípravě 3.67. Po rekrystalizaci v methanolu teplota tání = 195 až 198 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 0,65- 1,35 : m : 12H; 2,5 : qt : 1H; 2,82 : t : 2H; 3,15 : mt : 4H; 3,36 : t: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,55 : d : 2H; 6,76 : s : 1H; 7,15-7,4 : m : 3H; 7,8 : d : 1H.
Příklad 1
Hydrochlorid kyseliny 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylammopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)3NMe2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant2-yl).
A) Hydrochlorid chloridu kyseliny l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]2-izopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové.
Pod dusíkem a při teplotě okolí se míchá po dobu 5 hodin 1,07 g kyseliny, získané v Přípravě 4.1 v 2 ml thionylchloridu. Odpaří se, potom se vyjme pomocí DCM (třikrát), čímž se získá očekávaný produkt, který se používá tak, jak byl získán v následující etapě.
Chlorid kyseliny je také možno připravit následujícím způsobem:
A') Hydrochlorid chloridu kyseliny l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]2-izopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové.
Draselná sůl získaná v Přípravě 4.1.bis se znovu rozpustí v 130 ml ethanolu, přidá se 50 ml chlorovaného ethanolu, minerální složka se filtruje a směs se odpaří ve vakuu. Reziduum se znovu rozpustí v 100 ml DCM, pomalu se přidá 11 ml SOC12 a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Odpaří se ve vakuu, znovu rozpustí v 30 ml DCM a odpaří ve vakuu, což se opakuje třikrát.
-63CZ 292255 B6
B) Hydrochloríd kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4—(N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Směs obsahující 0,37 g kyseliny 2-aminoadamantan-2-karboxylové (sloučenina B), 5 ml acetonitrilu a 0,82 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 40 minut. Po ochladnutí na teplotu okolí se přidá 0,3 ml triethylaminu a produkt získaný v předcházející etapě, rozpuštěný v 15 ml acetonitrilu. Míchá se při teplotě okolí po dobu jednoho týdne, pak se koncentrují rozpouštědla. Přidáním etheru se vyvolá krystalizace. Krystaly se míchají ve směsi 1,5 ml toluenu a 1,5 ml acetonitrilu. Nerozpustná látka se filtruje, promývá se a odpaří se rozpouštědla. Reziduum se míchá ve vodném methanolu a potom se směs znovu odpaří a vyjme ethanolem. Extrahuje se v DCM, organická fáze se promývá nasyceným roztokem NaCl a potom chromatografuje na oxidu křemičitém vymýváním směsí DCM/MeOH/H2O (92/8/0,7 objemově). Tím se po rozetření získá 0,18 g očekávaného produktu, teplota tání = 185 °C (dek.).
NMR: (DMSO+TFA): 0,95 : d : 6H; 1,6- 2,2 : m : 14H; 2,4 - 3 : m : 12H; 3,1 : mt : 2H;
3,5 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : IH; 7,1-7,5 : m : 4H.
Alternativně je možné provést etapu B následujícím způsobem:
Směs 8,79 g sloučeniny B a 22 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 120 ml bezvodého acetonitrilu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 40 minut a potom se ochladí na teplotu okolí. Potom se přidá roztok chloridu kyseliny získané podle etapy A vycházejíce z 23,83 g kyseliny získané v Přípravě 4.1 a 140 ml thionylchloridu a 300 ml bezvodého acetonitrilu. Po míchání po dobu 15 hodin při teplotě okolí a odpaření ve vakuu se reziduum rozpustí v 180 ml MeOH, pomalu se přidá 180 ml vody, míchá se jednu hodinu, filtruje se nerozpustná látka, potom se filtrát odpaří ve vakuu po adici ethanolu. Po míchání v 200 ml HC1 IN se filtruje, precipitát se promývá HC1 IN a suší ve vakuu na P2O5, čímž se po rekrystalizaci v propan-2-olu získá 29,8 g látky podle Příkladu 1, teplota tání = 211 °C (dek.).
Příklad Γ
Vnitřní sůl kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Vycházejíce z hydrochloridu sloučeniny, získané v Příkladě 1 je možno získat vnitřní sůl kyseliny následujícím způsobem:
0,97 g sloučeniny, získané v Příkladě 1 se rozpustí v 10 ml vody, pH se zvýší na hodnotu 7 přidáním hydroxidu sodného 1,3N. Filtruje se, promývá ve vodě a suší ve vakuu na P2O5, čímž se získá 0,86 g vnitřní soli, která se rekrystalizuje v 3 ml acetonitrilu a tím se nakonec získá 0,5 g očekávané vnitřní soli.
NMR: (DMSO + TFA): 1 : mt : 6H; 1,4 - 2,3 : m : 14H; 2,3 - 3,4 : m : 14H; 3,5 : m : 2H; 3,65 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : IH; 7,1 - 7,5 : m : 4H.
Po rekrystalizaci v propan-2-olu, teplota tání = 238 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5 - 2,2 : m : 14H; 2,5 : se : 2H; 2,6 - 3 : m : 10H; 3,1 : mt: 2H; 3,5 : mt: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : IH; 7,1-7,5 : m : 4H.
Sloučeninu podle Příkladu Γ lze také připravit bez izolace sloučeniny podle Příkladu 1 následujícím postupem:
-64CZ 292255 B6
Směs 9,7 g sloučeniny B a 27 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v lOOml bezvodého DCM se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení se takto získaný roztok vlije do roztoku látky, získané v etapě A' Příkladu 1 v 100 ml DCM a míchá se po jednu noc při teplotě okolí. Odpaří se ve vakuu, na reziduum se působí za míchání po dobu 3 hodin směsí 100 ml MeOH a 100 ml vody a pH se zvýší na 7 až 7,5 přidáním nasyceného roztoku NaHCO3. Po jedné hodině míchání se filtruje, čímž se získá 22,1 g očekávaného produktu (čistota HPLC 98,5 %).
Je také možno transformovat vnitřní sůl na její hydrochlorid (látka podle Příkladu 1) postupujíce následujícím způsobem:
6,85 g vnitřní soli ve směsi 3,5 ml koncentrovaného HC1 a 40 ml vody se zahřívá a míchá. Po rozpuštění se nechá ochladit za míchání, filtruje se a suší, čímž se získá 6,5 g hydrochloridu.
Vycházejíce z vnitřní soli je možno získat její hydrochlorid následujícím způsobem:
Za současného zahřívání se rozpustí 0,3 g vnitřní soli v 3 ml MeOH a 2 ml DCM, ochladí se na teplotu okolí, přidá se 0,5 ml HC11,2 N, koncentruje se ve vakuu na 0,5 ml, ochladí se na -20 °C a filtruje, čímž se získá 0,2 g látky podle Příkladu 1.
Příklad 2
Kyselina 2-{ l-[4-[N-(2-kyanoethyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl 5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
(I: Rj = 4-CONHCH2CH2CN, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2yi).
Směs 2,6 g sloučeniny získané v Přípravě 4.2 a 20 ml thionylchloridu se míchá po dobu 5 hodin při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v DCM a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Takto získaný chlorid kyseliny se používá tak, jak byl získán. Na druhé straně se ohřívá na teplotu zpětného toku a v dusíkové atmosféře po dobu 30 minut směs 1,09 g kyseliny 2-aminoadamantan-2-karboxylové, 4,2 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 20 ml acetonitrilu. Po ochlazení se pomalu přidá roztok chloridu kyseliny, získané výše v 40 ml acetonitrilu a míchá se po jednu noc při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v MeOH, přidá se několik kapek vody a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Precipitát se zbaví tekutiny, promývá v MeOH a suší. Chromatografií precipitátu na silici H vymýváním směsí DCM/MeOH (100/3 objemově) a potom směsí DCM/MeOH/AcOH /100/3/0,5 objemově) se nakonec získá po krystalizaci v etheru 1,96 g očekávaného produktu, teplota tání = 269 °C.
NMR: 1 : d : 6H; 1,4-2,1 : m : 12H; 2,4-2,8 : m : 5H; 3,4 : mt: 2H; 3,5 : s : 6H; 6,5 : d : 2H;
6,6 : s : 1H; 7,1 - 7,4 : m : 2H; 7,5 : d : 1H; 7,8 : s : 1H; 8,9 : t: 1H.
Příklad 3
Kyselina 2-{ l-[4-[N-(3-aminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl 5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
(I: Rt = 4-CONH(CH2)3NH2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2yi).
Po jednu noc a při teplotě okolí a za atmosférického tlaku se hydrogenuje směs 0,3 g sloučeniny získané v Příkladě 2, 0,03 g Raney® niklu v 10 ml MeOH, filtruje se katalyzátor, promývá se v MeOH a filtrát se částečně koncentruje ve vakuu. Vzniklé krystaly se filtrují a promývají
-65CZ 292255 B6 v EtOH, čímž se získá první dávka očekávaného produktu. Filtrát se částečně koncentruje ve vakuu a míchá se při teplotě okolí. Vzniklé krystaly se zbaví tekutiny a promývají v EtOH, čímž se získá druhá dávka. Spojením obou dávek se získá 0,045 g očekávaného produktu, teplota tání = 280 °C (dek.).
NMR: 1,1 : d : 6H; 1,5 - 2,2 : m : 14H; 2,4 - 3 : m : 5H; 3,3 : mt: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H;
6,7 : s : 1H; 7,2-7,4 : m : 2H; 7,6 : d : 1H; 7,7 : s : 1H.
Příklad 4
Kyselina 2-{ l-[4-[N-(2-amidinoethyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl 5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
(I: Ri = 4-CONH(CH2)2C(=NH)NH2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl).
Etapa A: Roztok 0,37 g sloučeniny, získané v Příkladě 2 v 10 ml EtOH a 10 ml bezvodého etheru se ochladí v ledové lázni, pak se probublává po dobu 50 minut plynným HC1. Ponechá se po 3 dny při teplotě +5 °C a potom se koncentruje ve vakuu, čímž se získá jako meziprodukt hydrochloridimidát (Rj '4-CONH(CH2)2C(=NH)OEt).
Etapa B: Reziduum se vyjme v 20 ml bezvodého EtOH, ochladí se v ledové lázni a nechá po dobu 35 minut probublávat amoniak. Nechá se 30 minut za míchání při teplotě okolí, koncentruje ve vakuu, reziduum se vyjme ve vodě a nechá se krystalizovat. Krystaly se zbaví tekutin a potom suší a následně se rekrystalizuje v teplém EtOH. Tím se získá 0,3 g očekávaného produktu, teplota tání = 257 °C (dek.).
NMR: (DMSO + TFA): 1,1 : d : 6H; 1,5 - 2,2 : m : 14H; 2,4 - 2,8 : m : 3H; 3,4 - 3,7 : m+s : 8H;
6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,2 - 7,4 : m : 2H; 7,6 : d.d : 1H; 7,8 : s.e : 1H.
Příklad 5
Dihydrochlorid kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-(2-dihydroimidazol-2-yl-ethyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
(I: RjSíkCONHCCH^
; R2 = 2-iPr ;R3 = H ; R4 = CH3 ;
AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
Po dobu 30 minut se míchá směs, obsahující 0,49 g imidátu, který byl jako meziprodukt popsán v Příkladě 4 etapa A a 5 m 1,2-diaminoethanu. Reakční prostředí se odpaří. Přidáním vody se vytvoří precipitát, který se filtruje a potom promývá vodou. Vytvoří se suspenze tohoto produktu s ethanolem a přidá se ethylchlorid. Po odpaření rozpouštědla se látka rozetře v etheru a potom suší při 60 °C na P2O5. Takto se získá 0,3 g očekávaného produktu, teplota tání = 220 °C (dek.).
NMR: 1,05 : d : 6H; 1,5-2,2 : m : 12H; 2,5 : s.e : 2H; 2,6-2,8 : m : 3H; 3,55 : mt : 2H; 3,65 : s : 6H; 3,8 : s : 1H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,2 - 7,4 : d.d : 1H; 7,8 : d : 1H.
-66CZ 292255 B6
Příklad 6
Hydrochlorid kyseliny 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-(3-N',N'-dimethyl-aminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
(I: R] = 4-CONH(CH2)3NMe2, R2 = 2-iPr, R3 — H, Rj = Me, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2yi)·
Připraví se směs, obsahující 1,45 g sloučeniny, získané v Přípravě 4.3, 30 ml DCM, 0,38 ml chloromravenčanu izobutylnatého, 0,82 ml triethylaminu a 17 ml acetonitrilu. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 5 hodin 30 minut. Na druhé straně se smíchá 0,57 g kyseliny 2-aminoadamantan-2-karboxylové, 10 ml acetonitrilu a 2,2 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu a zahřívá se na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po 30 minut. Po ochlazení se přidá smíšený anhydrid, připravený výše a míchá se při teplotě okolí po dobu jednoho dne. Nerozpustné látky se filtrují a odstraní, rozpouštědla se odpaří a potom se přidá voda, míchá se 30 minut a filtruje se vytvořený precipitát. Z filtrátu se získá druhá frakce přidáním ethanolu, extrakcí v DCM (dvakrát), sušení na MgSO4 a odpaření rozpouštědel. Spojené dvě frakce se chromatografují na oxidu křemičitém vymýváním směsí DCM/MeOH/H2O (90/10/0,8 a potom88/12/l objemově). Po rozetření v izopropyletheru a filtraci se takto získá 40 mg očekávaného produktu, teplota tání = 220 °C(dek.).
NMR: (DMSO + TFA): 1,1 : d : 6H; 1,5 - 2,2 : m : 14H; 2,5 : s.e : 2H; 2,75 : s+mt: 7H : 3,1 : m : 2H; 3,3 : m : 2H; 3,65 : s : 6H : 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,2-7,4 : m : 2H; 7,6 : d.d : 1H;
7,8 : d : 2H.
Vycházejíce z kyselin obecného vzorce Π, popsaných v Tabulce 4 a postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladě 1 se získají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (I), které jsou popsané v následující tabulce 6.
-67CZ 292255 B6
Tabulka 6
CONH XCOOH (I)
Příklad 'Ri FCouRMN
7 -CONH(CH2)2NMc 2 210 RMN
8 -CONH(CH2)3NEt2 185 RMN
9 -conhích^n 205 RMN
10 N-x -CONH-/Z 240 RMN
11 Me i 1 -conhch2-c-ch2nn í Me . 1¾ >260 RMN
12 (a) A .. 228 RMN.
13 (a) 250 RMN
(a) sloučenina nepřeměněná v sůl
NMR:
Příklad 7 (DMSO + TFA): 1,1 : d : 6H; 1,5 - 2,2 : m : 12H; 2,4 - 2,8 : m : 3H; 2,8 : s : 6H; 3,25 : mt: 2H; 3,5 - 3,7 : m : 8H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,2-7,5 : m : 2H; 7,7 : d.d : 1H; 7,9 : d : ίο 1H.
-68CZ 292255 B6
Příklad 8: 0,8 - 1,2 : m : 12H; 1,4 - 2,2 : m : 14H; 2,45 : s.e : 2H; 2,6 : mt: 1H; 2,8 : mt: 6H;
3,3 : mt: 2H; 3,5 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,65 : s : 1H; 7,1-7,4 : m : 3H; 7,6 : d.d : 1H; 7,8 : s.e : 1H; 8,7 : t: 1H.
Příklad 9 (DMSO + TFA): 0,8 - 1,3 : m : 8H; 1,6 - 2,2 : m : 14H; 2,3 - 2,8 : m : 3H; 3 : mt: 2H;
3,2 - 3,8 : m : 12H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,2 - 7,4 : m : 2H; 7,65 : d : 1H; 7,9 : s.e : 1H.
Příklad 10: 1,05 : d : 6H; 1,6 - 2,2 : m : 12H; 2,5 : s.e : 2H; 2,7 : mt: 1H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,05 - 7,25 : m : 4H; 7,8 - 8,2 : s : 1H; 11 : s : 1H.
Příklad 11 (DMSO + TFA): 1,1 - 1,3 : m : 12H; 1,6 - 2,2 : m : 12H; 2,6 : s.e : 2H; 2,7 : mt: 1H;
2,9 : s : 6H; 3,05 : s.e : 2H; 3,3 : s.e : 2H; 3,7 : s : 6H; 6,65 : d : 2H, 6,75 : s : 1H; 7,25 - 7,45 : m : 3H; 7,75 : d : 1H; 7,95 : s.e : 1H.
Příklad 12: 1 : d : 6H; 1,3 - 2,1 : m : 16H; 2,6 : mt: 1H; 2,75 : mt: 2H; 3,1 - 3,8 : m : 5H; 3,4 : s : 2H; 3,6 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,6 : s : 1H; 7,1 - 7,3 : m : 8H; 7,5 : d : 1H; 7,7 : s : 1H; 8,2 : d: 1H.
Příklad 13 (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,3 - 2,3 : m : 17H; 2,3 - 2,6 : m : 2H; 2,65 : mt: 1H; 2,9-3,7 : m + s : 12 H; 4,2 : m : 1H; 6,4 : m : 2H; 6,7 : se : 1H; 7,0-7,3 : m : 2H; 7,4-7,6 : m : 1H; 7,7 : se : 1H.
Příklad 14
Hydrochlorid kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-N',N'-dimethylaminopropyl)aminosulfonyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2karboxylové.
(I: Ri = 4-SO2NMe(CH2)3NMe2, R2 - 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant2-yl).
850 mg kyseliny, získané v Přípravě 4.11 a 3 ml thionylchlorid se míchá po dobu 5 hodin 30 minut při teplotě okolí. Přidá se 10 ml toluenu a potom se reakční prostředí odpaří ve vakuu (dvakrát). Takto se získá 1 g chloridu kyseliny získané v Přípravě 2 4.11. Směs obsahující 0,41 g kyseliny 2-aminoadamantan-2-karboxylové a 3,5 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 5 ml acetonitrilu se míchá po 4 hodiny 30 minut. Do tohoto reakčního prostředí se přidá roztok chloridu kyseliny připraveného výše v 5 ml acetonitrilu a 1 ml triethylaminu a nechá se za míchání po 4 dny při teplotě okolí. Přidá se 3 ml vody, 5 ml methanolu a nechá se za míchání po 4 hodiny při teplotě okolí a potom se filtruje a odpaří ve vakuu. Reziduum se rozetře v 6 ml HC1 IN a potom se přidá ethanol a odpaří se ve vakuu. Reziduum se míchá s 200 ml DCM a 5 ml vody, dekantuje, organická fáze se separuje a suší na Na2SO4 a odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,26 g hrubého produktu. Rekrystalizuje se v 5 ml MeCN, ochladí se na -20 °C a filtruje 0,6 g očekávaného produktu, teplota tání = 211 °C.
NMR: 1 : d : 6H; 1,4 - 2,1 : m : 14H; 2,4 - 2,5 : mt: 2H; 2,5 - 2,65 : mt: 1H; 2,6 : s : 3H : 2,65 : s : 6H; 2,9 : mt: 4H; 3,5 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,15 - 7,4 : m : 3H; 7,45 - 7,6 : m : 2H.
-69CZ 292255 B6
Příklad 15
Kyselina 2-{5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-[3-(N',N'-dimethylamino)propyl]karbamoyl]5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl]pyrazol-3-yl-karbonylamino}adamantan-2-karboxylové.
(I: Ri = 4-CONH(CH2)3NMe2, R2, R3 - -(CH2)4-, R4 = Me, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2yi).
0,47 g sloučeniny, získané v Přípravě 4.12 v roztoku v 5 ml SOC12 a 30 ml DCM se zahřívá po dobu 1 hodiny 30 minut při 40 °C. Odpaří se ve vakuu, čímž se získá chlorid kyseliny, který se rozpustí v 5 ml acetonitrilu a přidá se do roztoku, získaného ze směsi 0,28 g sloučeniny B, 0,69 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu a 3 ml acetonitrilu, zahřívaných na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Přidá se 0,26 ml triethylaminu a míchá se 2 hodiny při teplotě okolí. Odpaří se ve vakuu, rozetře reziduum v 2 ml nasyceného roztoku NaCl, filtruje se a suší ve vakuu, čímž se získá 0,77 g látky. Chromatografuje se na silici H vymýváním směsí DCM/MeOH/voda (80/20/2,5 objemově). Odpaří se, rozetře v etheru a filtruje, čímž se získá 0,11 g očekávaného gumovitého produktu, teplota tání = 200 °C.
NMR: 1,4-2,05 : m : 18H; 2,1 : s : 6H; 2,2 : t: 3H; 2,4-2,8 : m : 6H; 3,2 : qd : 2H; 3,6 : s : 6H;
6,6 : d : 2H; 6,65 : s : 1H : 6,8-7 : d.d : 2H; 7,2-7,3 : m : 2H; 8,2 : t: 1H.
Příklad 16
Hydrochlorid kyseliny 2-{5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-}2-(N',N'-dimethylaminoethyl)aminosulfonyl]-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl]pyrazol-3-yl-karbonylamino}adamantan-2-karboxylové.
(I: Ri = 4-SO2NMe(CH2)2NMe2, R2, R3 = -(CH2)4-, Rt = CH3, AA(OH) - 2-karboxyadamant2-yl).
0,5 g soli, získané v Přípravě 4.13 v 10 ml v 10 ml SOC12 se nechá za míchání po dobu 15 hodin při teplotě okolí, potom se odpaří s toluenem, čímž se získá chlorid kyseliny, na který se vlije roztok silylované sloučeniny B, získaný mícháním po 6 hodin při teplotě okolí směsi 0,279 g sloučeniny B, 2 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu a 8 ml acetonitrilu. Po míchání po 20 dní při teplotě okolí se odpaří ve vakuu a potom se reziduum míchá 1 hodinu při teplotě okolí s 5 ml vody a 5 ml ethanolu. Filtruje se a odpaří ve vakuu a potom chromatografuje na silici H vymýváním směsí DCM/MeOH/AcOH. Reziduum se rozetře v etheru a filtruje, čímž se získá 0,31 g očekávaného produktu.
Teplota tání je větší než 260 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,6 - 2,3 : m : 16H; 2,6 : m : 2H; 2,9 : s.e : 9H; 3,1 : mt: 2H, 3,4 : mt: 2H; 3,6 : mt: 2H; 3,7 : s : 6H; 6,7 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,15 : d : 1H; 7,4 : t: 1H; 7,5 : s.e : 1H;
7,6 : d : 1H.
Příklad 17
Kyselina 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(2-methyl-4-karbamoylfenyl)pyrazol-3-yl-karbonylamino] adamantan-2-karboxylové.
(I: R = 4-CONH2, R2 = 2-CH3, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl).
-70CZ 292255 Β6
Na teplotu zpětného toku se po dobu 1 hodiny zahřívá suspenze 22 mg sloučeniny B a 0,4 mg bis(trimethylsilyl)acetamidu v 10 ml acetonitrilu.
Mimoto se připraví roztok, obsahující 33 0 mg sloučeniny, získané v Přípravě 4.14 a 0,15 ml triethylaminu v 10 ml acetonitrilu, ochladí se na -5 °C, přidá se 0,13 ml chlormravenčanu izobutylnatého a potom se za míchání ponechá 1 hodinu při teplotě okolí a získaný smíšený anhydrid se přidá do roztoku silylované sloučeniny B připraveného výše uvedeným způsobem. Směs se ponechá po 8 dní při teplotě okolí, potom se filtruje nerozpustná látka, odpaří se do sucha, potom se reziduum rozpustí v 5 ml DCM. Promývá se roztokem HC1 1,2 N, suší na Na2SO4 a odpaří, přidá se 5 ml DCM, vzniklý precipítát se filtruje a potom se rozpustí v 1 ml MeOH. Vzniklé krystaly se filtrují, čímž se získá 100 mg očekávaného produktu, teplota tání = 290 °C (dek.).
NMR: 1,4-2,3 : m : 15H; 2,55 : m : 2H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,05 : d : 1H; 7,3 : t: 1H; 7,4 : s : 2H; 7,6 : d.d : 1H; 7,75 : s : 1H; 7,9 : s : 1H.
Příklad 18
Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[2,3-dimethyl-4-[N-(2-N',N'-dimethylammoethyl)karbamoyl]fenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino}adamantan-2-karboxylové.
(I: Ri = 4-CONH(CH2)2NMe2, R2 = 2-CH3, R3 = 3-CH3, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl).
Roztok 1,3 g sloučeniny, získané v Přípravě 4.15 v 10 ml SOC12 a 50 ml DCM se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny 30 minut. Odpaří se ve vakuu, čímž se získá chlorid kyseliny, který se rozpustí v 10 ml acetonitrilu a přidá se roztoku získaného zahříváním směsi 0,82 g sloučeniny B, 2 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 10 ml acetonitrilu po dobu 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Přidá se 0,77 ml triethylaminu a míchá se po 15 hodin při teplotě okolí. Po odpaření ve vakuu, rozetření v 10 ml nasyceného roztoku NaCl, filtraci a sušení ve vakuu se chromatografuje na silici H, vymývajíce směsí DCM/MeOH/voda /100/10/1 objemově). Po odpaření rozpouštědel a rozetření v etheru se filtruje, čímž se získá 0,7 g očekávaného produktu, teplota tání = 210 °C.
NMR: 1,6 - 2,2 : m : 12H; 2 : s : 3H; 2,25 : s : 3H; 2,35 : s : 6H; 2,5 - 2,7 : m : 2H+2H; 3,4 : qd : 2H; 3,7 : s : 6H; 6,65 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,0-7,2 : m: 2H; 7,3-7,45 m: 2H; 8,4 : t: 1H.
Příklad 19
Hydrochlorid kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(2-N',N'-dimethylaminoethyl)karbamoyl]-2-methoxyfenyl]pyrazol-3-yl-karbony lamino} adamantan-2karboxylové.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)2NEt2, R2 = 2-OCH3, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant2-yi).
1,2 g Sloučeniny z Přípravy 4.16 v 12 ml SOC12 a 12 ml DCM se míchá po dobu 12 hodin při teplotě okolí. Po odpaření ve vakuu následovaném dvěma azeotropickými odpařeními s 30 ml toluenu se získaný chlorid kyseliny znova rozpustí v 10 ml acetonitrilu a přidá se do roztoku získaného zahříváním směsi 0,43 g sloučeniny B, 1,1 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 20 ml acetonitrilu po dobu 1 hodiny 15 minut na teplotu zpětného toku. Nechá se za míchání po dobu 4 hodin při teplotě zpětného toku, odpaří se ve vakuu, reziduum se míchá v 4 ml MeOH a 0,5 ml H2O, odpaří ve vakuu, potom se chromatografuje na silici H vymýváním směsí DCM/MeOH/
-71 CZ 292255 B6
NH4OH 20 % (95/5/0,5, 90/10/0,5, 85/15/0,5 objemově), čímž se získá 0,3 g očekávaného produktu, teplota tání = 170 °C (dek.).
NMR: 0,8 : mt: 3H; 1 : mt: 3H; 1,5 - 3,6 : mt: 34H; 6,5 : d : 2H; 6,65 : s : 1H; 6,95 : mt: 2H;
7,3 : mt: 3H.
Příklad 20
Hydrochlorid kyseliny 2-(5-(2,6—dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(2-N',N'-dimethylaminoethyl)karbamoyl]-2-chlorfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino}adamantan-2-karboxylové.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)2NEt2, R2 = 2-C1, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2yi).
1,3 g látky získané v Přípravě 4.17 v 12 ml DCM a 12 ml SOC12 se míchá po dobu 24 hodin při teplotě zpětného toku. Po odpaření ve vakuu, následovaném dvěma azeotropickými odpařeními s 30 ml toluenu se získaný chlorid kyseliny znovu rozpustí v 10 ml acetonitrilu a přidá se do roztoku získaného zahříváním směsi 0,46 g sloučeniny B, 1,2 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 20 ml acetonitrilu po dobu 1 hodiny 15 minut na teplotu zpětného toku. Nechá se za míchání po dobu 4 hodiny při teplotě zpětného toku a potom se odpaří ve vakuu, reziduum se rozetře v 4 ml MeOH a 2 ml vody, míchá po dobu 30 minut při teplotě okolí a odpaří ve vakuu. Chromatografuje se na silici H vymýváním směsí DCM/MeOH/NHjOH 20 % (80/20/0,5 objemově), čímž se získá 0,3 g očekávaného produktu, teplota tání = 160 °C (dek.).
Příklad 21
Hydrochlorid kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl]-2chlorfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino}adamantan-2-karboxylové.
(I: Rj = 4-CONH(CH2)2-N O ; ^=2-0; R3=H; R4=CH3 ;
AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl).
1,4 g látky získané v Přípravě 4.18 v 80 ml DCM a 14 ml SOC12 se míchá po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Po odpaření ve vakuu, následovaném dvěma azeotropickými odpařeními s 30 ml toluenu se získaný chlorid kyseliny znovu rozpustí v 20 ml acetonitrilu a přidá se do roztoku získaného zahříváním suspenze 0,53 g sloučeniny B, 1,33 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 30 ml acetonitrilu po dobu 4 hodiny na teplotu zpětného toku. Nechá se za míchání po dobu 4 hodiny při teplotě zpětného toku a potom se odpaří ve vakuu, reziduum se míchá s 10 ml MeOH a 1 ml vody a filtruje. Po míchání precipitátu po dobu 1 hodiny s 5 ml H2O a 5 kapkami koncentrovaného HC1, filtraci, promývání s 1 ml H/20, 5 ml pentanu a 5 ml izopropyletheru se získá 0,7 g očekávaného produktu, teplota tání = 200.
NMR: 1,5 - 2,2 : m : 12; 2,6 : s.e : 2; 2,85 : s.e : 4; 3,3 - 3,8 : mt: 20; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H;
7,3 : t: 1H; 7,45 : mt: 2H; 7,8 : d.d : 1H; 7,95 : d : 1H; 8,85 : s.e : 1H.
Příklad 22
Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(3-chlor-4-kyanofenyl)pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
-72CZ 292255 B6 (I: R! = 4-CN, R2 = 3-C1, R3 = H, R| = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl).
Směs obsahující 0,36 g sloučeniny získané v Přípravě 4.19, 0,145 ml chlormravenčanu izobutylnatého a 0,145 ml triethylaminu v 5 ml DCM se míchá po dobu 3 dnů při teplotě okolí. Kromě toho se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny směs obsahující 0,23 g sloučeniny B, 0,34 ml bis(trifluormethyl)acetamidu v 2 ml acetonitrilu. Oba takto získané roztoky se smíchají a nechají za míchání při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Po filtraci a promývání v methanolu se odpaří rozpouštědla a potom se reziduum chromatografuje na silici H vymýváním směsí DCM/MeOH/AcOH (100/1/0,5 objemově), čímž se získá 120 mg očekávaného produktu, teplota tání = 292 °C.
Příklad 23
Kyselina 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4-karbamoyl-3-chlorfenyl)pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
(I: Ri = 4-CONH2, R2 = 3-C1, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl).
Směs obsahující 0,73 g sloučeniny získané v Přípravě 4.20, 0,0,263 ml chlormravenčanu izobutylnatého a 0,65 ml triethylaminu v 5 ml DCM se míchá po dobu 24 hodin při teplotě okolí.
Kromě toho se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny směs obsahující 0,34 g sloučeniny B a 0,65 ml bis(trifluormethyl)acetamidu v 2 ml acetonitrilu. Oba takto získané roztoky se smíchají a nechají za míchání při teplotě okolí po dobu 4 dnů. Po filtraci a promývání vHCl 1N a potom vEtOH a sušení na MgSO4 se reziduum chromatografuje na silici H vymýváním směsí DCM/MeOH/AcOH (100/2/1 objemově), teplota tání = 293 °C.
Příklad 24
Hydrochlorid kyseliny 2-{ l-[4-[N-methyl-N-(2-N',N'-dimethylaminoethyl)karbamoyl]-2cyklopropylfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-yl-karbonylamino}adamantan-2-karboxylové.
(I: R] = 4-CONMe(CH2)2NEt2, R2 = 2-cyklopropyl R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl).
Směs obsahující 0,5 g sloučeniny získané v Přípravě 4.21 v 5 ml DCM a 1 ml SOC12 se míchá po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Po odpaření ve vakuu, následovaném dvěma azeotropickými odpařeními s 30 ml toluenu se získaný chlorid kyseliny rozpustí v 5 ml acetonitrilu, přidá se do roztoku získaného zahříváním suspenze 0,19 g sloučeniny B v 0,5 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu a 8,5 acetonitrilu po dobu 2 hodin 30 minut na teplotu zpětného toku a míchá se při teplotě okolí po dobu 12 hodin. Odpaří se ve vakuu, reziduum se míchá po dobu 45 minut s 3,5 ml MeOH a 1 ml H2O a potom se po kapkách přidá 2,5 ml H2O a filtruje se. Po odpaření filtrátu ve vakuu a sušení ve vakuu po dobu 24 hodin při teplotě 60 °Č se získá 0,14 g očekávaného produktu, teplota tání = 135 °C (dek.).
NMR: (DMSO + TFA): 0,6 : m : 2H; 0,9 : m : 2H; 1,2 : m : 6H; 1,5 - 2,2 : m : 12H; 2,6 : m : 2H;
2,9 : s.e : 3H; 3,2 : m : 6H; 3,6 : s : 6H; 3,7 : m : 2H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 6,85 : s : 1H; 7,1 - 7,4 : m : 3H.
-73CZ 292255 B6
Příklad 25
Hydrochlorid kyseliny 2-{ l-[3-[N-methyl-N-(2-N',N'-dimethylaminoethyl)karbamoyl]-4chlorfenyl]-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-yl-karbonylamino}adamantan-2-karboxylové.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)2NMe2, R2 = 4-C1, R3 = H, Rj = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2yi).
Roztok obsahující 0,43 g sloučeniny získané v Přípravě 4.22 v 10 ml DCM a 5 ml SOC12 se míchá po dobu 15 hodin při teplotě okolí. Po odpaření ve vakuu, následovaném dvěma azeotropickými odpařeními s 30 ml toluenu se získaný chlorid kyseliny rozpustí v 3 ml acetonitrilu, přidá se do roztoku získaného zahříváním suspenze 0,17 g sloučeniny B v 0,5 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu a 10 acetonitrilu po dobu 3 hodin na teplotu zpětného toku a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě zpětného toku a po dobu 15 hodin při teplotě okolí. Odpaří se ve vakuu, reziduum se míchá po dobu 1 hodiny s 12 ml MeOH a 6 ml H2O. Odpaří se MeOH ve vakuu, extrahuje dvakrát 50 ml DCM, organická fáze se suší na Na2SO4 a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 0,16 g očekávaného produktu, teplota tání = 206 °C (dek.).
NMR: 1,5-2,3 :m: 12H; 2,6-3,8 : m : 21H; 6,7 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,1 - 7,7 : m : 4H.
Příklad 26
Kyselina 2-{l-[5-[N-methyl-N-(3-N',N'-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-meťhylfenyl]5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-yl-karbonylamino}adamantan-2-karboxylové.
(I: Rj = 5-CONMe(CH2)3NMe2, R2 = 2-CH3, R3 = H, Rj = CH3, AA(OH) - 2-karboxyadamant2-yi)·
Roztok obsahující 1,7 g sloučeniny získané v Přípravě 4.23 v 15 ml SOC12 se míchá po dobu 2 hodin 30 minut při teplotě okolí. Po odpaření ve vakuu, následovaném třemi azeotropickými destilacemi s 30 ml DCM se získaný chlorid kyseliny rozpustí v 30 ml acetonitrilu, přidá se do roztoku získaného zahříváním suspenze 0,69 g sloučeniny B v 1,75 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu a 6 acetonitrilu po dobu 1 hodiny na teplotu zpětného toku a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě okolí. Odpaří se ve vakuu, reziduum se rozpustí v 13 ml MeOH, pomalu se přidá 12 ml vody a míchá se po dobu 30 minut při teplotě okolí. Po odpaření ve vakuu, roztírání rezidua v 5 ml HC1 N, dekantaci, třech extrakcích reziduální gumovité látky v 100 ml DCM a sušení na MgSO4 se odpaří ve vakuu a potom znovu rozpustí v 15 ml vody. Alkalizuje se až na pH = 8 přidáním NaOH 30 % a potom krystalizuje s působením ultrazvuku. Po filtraci se rekrystalizuje v toluenu a suší ve vakuu při 60 °C, čímž se získá 1,32 g očekávaného produktu, teplota tání = 165 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,6 - 2,2 : m : 14H; 2,2 : s : 3H; 2,5 - 3,2 : m : 13H; 3,5 : mt: 2H; 3,7 : s : 6H; 6,65 : d: 2H; 6,8 : s : 1H; 7,3-7,6 : m : 3H.
Vycházejíce z kyselin Π, popsaných v tabulce 5 a nebo v Přípravách a postupujíce způsoby popsanými výše se připraví sloučeniny podle vynálezu, uvedené souhrnně v následující tabulce 7.
-74CZ 292255 B6
PŘÍKLAD (?) R1 Řri Rj t.tání nebo NMR
27 (4.24) 4-CONMc(CH2)2NMe2 2-OCH3 H ; 195 (dek.)
28(4.25) 4-CO-N N-CH, \v 2-OCH3 H 200 (dek.) NMR
29(4.26) 4-SO2NMc(CH2)3NMe2 2-CH3 3-CH3 266(dek.) NMR
30(4.27) 5-CONMc(CH2)2NMc2 2-C1 H 198(dek.) NMR
31 (4.28) 4-CONMc(CH2)2NEt2 2-CF3 H 180(dek.) NMR
32(4.29) 5-CONMc(CH2)2NMc2 2-OCH3 H 208 NMR
33(4.31)(a) 4-CONH(CH2)3N(nBu)2 2-iPr H 165
34 (4.40) (a) 4-CQNEt(CH2)2NEt2 2-iPr H 230 NMR
35(4.33) u 4-CONH-C-CH2NMC2 2-iPr H 253 (dek. )
36(4.39) 4-50^^)21^,2 Bz 2-iPr H 167
-75CZ 292255 B6 (a) sloučenina nepřeměněná v sůl
NMR:
Příklad 28: 1,3 - 3,7 : mt: 26H; 6,55 : d : 2H; 6,65 : s : 1H; 6,9 : mt: 3H; 7,15 - 7,5 : mt: 4H.
Příklad 29: 1,5 - 2,3 : m : 17H; 2,55 : s : 2H; 2,8 : s : 9H; 2,95 - 3,3 : m : 4H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7-7,7 : m : 3H.
Příklad 30: 1,4 - 2,3 : m : 12H; 2,6 : s.e : 2H; 2,7 : s.e : 3H; 2,8 : s.e : 6H; 3,4 : m : 2H;
3,6 : s : 6H; 3,8 : m : 2H; 6,6 : d : 2H; 6,82 : s : 1H; 7,2-7,8 : m : 5H; 13,0 : s.e : 1H.
Příklad 31: (DMSO, TFA): 1,2 : t: 6H; 1,5 - 2,2 : m : 12H; 2,5 : s.e : 2H; 2,9 : s : 3H; 3,1 -
3,5 : m : 9H; 3,6 : s : 6H; 3,8 : m : 2H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,3 : m : 3H; 7,7 : d : 1H; 8 : s : 1H.
Příklad 32: 1,6 - 2,2 : m : 12H; 2,45 : s : 6H; 2,60 : s.e : 2H; 2,85 : s : 3H; 3,40 : m : 2H; 3,56 : s : 3H; 3,60 : s : 6H; 3,70 : m : 2H; 6,60 : d : 2H; 6,78 : s : 1H; 7,00 : t: 1H; 7,20 : m : 3H; 7,40 : s.e : 1H.
Příklad 34 (DMSO + TFA): 0,9 - 1,3 : m : 15H; 1,6 - 2,2 : m : 8H; 2,7 : m : 1H; 3,1 -
3,4 : m : 8H; 3,6-3,8 : m : 8H; 6,55 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,1 - 7,4 : m : 4H.
Příklad 37
Hydrogensulfát kyseliny 2-[5-(2,5-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Do roztoku 0,08 g H2SO4 v 5 ml MeOH se přidá při teplotě okolí 0,5 g sloučeniny získané v Příkladě Γ, tento roztok se vlije do 150 ml etheru ochlazeného na 5 °C a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny. Získá se 0,54 g očekávaného produktu. Po rekrystalizaci ve vodě je teplota tání = 212 °C (dek.). Po rekrystalizaci v izopropan-2-olu je teplota tání 263 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,1 : d : 6H; 1,5-2,2 : m : 14H; 2,5 : s.e : 2H; 2,6 - 3 : m : 10H; 3,1: mt: 2H; 3,5 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,1-7,5 : m : 4H.
Látku podle Příkladu 37 je také možno připravit následujícím způsobem:
Do suspenze 3,4 g vnitřní soli podle Příkladu Γ v 34 ml vody se pomalu za míchání přidá 22 ml koncentrované H2SO4 a zahřívá se na 40 °C až do okamžiku změny vzhledu suspenze. Nechá se ochladit na teplotu okolí po dobu 4 hodin za míchání, filtruje se a suší, čímž se získá 3,8 g očekávaného hydrogensulfátu.
Příklad 38
Benzensulfonan kyseliny 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
-76CZ 292255 B6
Směs 0,5 g sloučeniny získané v Příkladě Γ a 0,16 g kyseliny benzensulfonové v 5 ml MeOH se vlije do 75 ml etheru ochlazeného na 5 °C a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny. Tím se získá 0,06 g očekávaného produktu, teplota tání = 170 °C (dek.).
NMR: (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 1,4 - 2,2 : m : 14H; 2,45 : s.e : 2H; 2,5 - 3,2 : m : 12H;
3.4 : mt: 2H; 3,55 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,65 : s : 1H; 7-7,4 : m : 7H; 7,5 : mt: 2H.
Příklad 39
Citran kyseliny 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Do roztoku 0,3 g sloučeniny získané v Příkladu 1' v 5 ml EtOH a 3 ml DCM se přidá při teplotě okolí 0,084 g kyseliny citrónová a nechá se po 2 hodiny za míchání při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu a reziduum se rekrystalizuje v propan-2-olu. Tím se získá 0,26 g očekávaného produktu, teplota tání =168 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5 - 2,3 : m : 14H; 2,5 : se : 2H; 2,6-3,3 : m : 16H; 3,3 -3,8 : s + m : 8H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,1-7,5 : m : 4H.
Příklad 40
Maleinan kyseliny 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Za tepla se rozpustí 0,1 g sloučeniny získané v Příkladě 1' a 0,017 g kyseliny maleinové v 2,3 ml propan-2-olu a koncentruje se ve vakuu. Reziduum se rozpustí v 0,3 ml EtOH, tento roztok se vlije do 30 ml etheru a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny. Takto se získá 0,04 g očekávaného produktu, teplota tání = 260 °C (dek.).
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,55-2,2 : m : 14H; 2,5 : se : 2H; 2,6 - 3 : m : 10H;
3.5 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,3 : s : 2H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,15 - 7,45 : m: 4H.
Příklad 41
Sůl (S)-(+)-argininu kyseliny 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2karboxylové.
Za tepla se rozpustí 0,1 g sloučeniny získané v Příkladě Γ a 0,03 g (S)-(+)-argininu v 4 ml MeOH, tento roztok se koncentruje na 1 ml a vlije se do 10 ml etheru ochlazeného na 5 °C. Po zbavení tekutin a sušení na P2O5 se získá se 0,055 g očekávaného produktu, teplota tání = 176 °C (dek.).
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5 - 2,2 : m : 20H; 2,55 : se : 2H; 2,6 - 3,55 : m : 16H; 3,65 : s : 6H; 3,95 : t: 1H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,15 - 7,4 : m : 4H.
-77CZ 292255 B6
Příklad 42
Edisylát kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
A) Kyselina 1,2-ethandisulfonová
Do 10 ml vody na 200 ml pryskyřice Dowex® 50W X 8 se pomalu přidá roztok 3 g bisodné soli kyseliny 1,2-ethandisulfonové a potom se roztok zředí 200 ml demineralizované vody. Směs se zředí přidáním EtOH a koncentruje se ve vakuu. Tímto způsobem se získá 3,35 g očekávaného produktu ve formě oleje, který krystalizuje při teplotě okolí.
B) Edisylát kyseliny 2-(5-(2,6-dimeťhoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Za tepla se rozpustí 0,05 g sloučeniny získané v Příkladě 1' a 0,04 g sloučeniny získané v etapě A v 2 ml propan-2-olu a koncentruje se ve vakuu. Reziduum se rozpustí v 0,3 ml vody a 8 kapkách dioxanu a nechá se krystalizovat při teplotě okolí. Vzniklý krystalizovaný produkt se zbaví tekutiny, promývá vodou a suší při 90 °C ve vakuu. Tímto způsobem se získá 0,042 g očekávaného produktu, teplota tání = 266 °C (dek.).
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5 - 2,2 : m : 14H; 2,5 : se : 2H; 2,6 - 3 : m +s : 14H;
3,1 : mt: 2H; 3,5 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,15 - 7,45 : m : 4H.
Příklad 43
Sodná sůl kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Rozpustí se 0,206 g sloučeniny získané v Příkladě Γ a 0,026 g methylátu sodného v 1 ml MeOH a několika kapkách DCM a potom se roztok vlije do 50 ml etheru ochlazeného na 5 °C. Vzniklý precipitát podobný želatině se zbaví tekutiny a suší na P2O5 ve vakuu. Tímto způsobem se získá 0,15 g očekávaného produktu, teplota tání = 191 °C.
Tato sloučenina také může být získána následujícím způsobem: Do roztoku 0,1 g sloučeniny získané v Příkladě 1' v 5 ml MeOH a 4 ml DCM se přidá 0,7 ml roztoku 0,104 g NaOH v 10 ml MeOH a koncentruje se ve vakuu. Reziduum se rozpustí v 1 ml propan-2-olu, tento roztok se vlije do 75 ml etheru ochlazeného na 5 °C a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny. Získá se 0,05 g očekávaného produktu.
NMR: 1 : d : 6H; 1,4 - 2,3 : m : 20H; 2,55 : se : 2H; 2,6 : mt: 1H; 2,85 : d : 3H; 3,1 et 3,4 : 2mt:
4H; 3,6 : s : 6H; 6,55 : s : 1H; 6,6 : s : 2H; 6,95 : s : 1H; 7-7,35 : m : 4H.
Spektrum NMR získané v přítomnosti DMSO + TFA je mírně odlišné:
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5 - 2,3 : m : 14H; 2,5 : se : 2H; 2,6 - 3 : m : 10H;
3,1 : mt: 2H; 3,5 : mt: 6H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,1 - 7,4 : m : 4H.
Příklad 44
Fumaran kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
-78CZ 292255 B6
Rozpustí se 0,1 g sloučeniny získané v Příkladě 1' a 0,017 g kyseliny fumarové v 1,5 ml EtOH,
1,5 ml DCM a 4 ml MeOH a nechá se po dobu 10 minut za míchání při teplotě okolí. Roztok se částečně koncentruje ve vakuu a nechá se krystalizovat. Po sušení a promývání v EtOH se tímto způsobem získá 0,025 g očekávaného produktu, teplota tání = 243 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 1,5 - 2,3 : m : 14H; 2,5 : se : 2H; 2,6 - 3 : m : 10H;
3.1 : mt: 2H; 3,4 : mt: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,5 - 6,7 : d + s : 3H; 6,75 : s : 1H; 7,1 - 7,4 : m : 5H.
Příklad 45
Sůl N-methyl-(D)-glukaminu kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(A-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2karboxylové.
Na teplotu zpětného toku se zahřívá roztok 0,07 g sloučeniny získané v Příkladě Γ v 5 ml EtOH a 1 ml DCM, přidá se 0,02 g N-methyl-(D)-glukaminu a nechá se po dobu 1 hodiny 30 minut za míchání při teplotě okolí. Roztok se částečně koncentruje ve vakuu, vlije se do 15 ml etheru a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny. Tímto způsobem se získá 0,032 g očekávaného produktu, teplota tání = 90 °C (gumovitá látka).
NMR: (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 1,5 - 2,2 : m : 14H; 2,5 - 2,6 : mt: 5H; 2,6 - 3,2 : m : 14H;
3.2 - 3,7 : m : 13H; 3,85 : mt: 1H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1 - 7,4 : m : 4H.
Příklad 46
Sůl diethanolaminu kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2karboxylové.
Rozpustí se 0,1 g sloučeniny získané v Příkladě 1' v 1,5 ml EtOH a 1,5 ml DCN, přidá se 0,015 g diethanolaminu, nechá se po dobu 30 minut za míchání při teplotě okolí a ponechá se po jednu noc při 5 °C. Vzniklý krystalizovaný produkt se zbaví tekutiny. Tímto způsobem se získá 0,03 g očekávaného produktu, teplota tání = 200 °C (dek.).
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5 - 2,2 : m : 14H; 2,5 : se : 2H; 2,6 - 3,25 : m : 16H; 3,3-3,8:m + s: 12H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,4 : m : 4H.
Příklad 47 (L) (+)-vínanu kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Směs 0,1 g sloučeniny získané v Příkladě 1' a 0,022 g kyseliny (L) (+)-vinné v 1,5 ml EtOH a 1,5 ml DCM se zahřívá na teplotu zpětného toku a potom se přidá 8 ml EtOH a zahřívání na teplotu zpětného toku pokračuje po dalších 5 minut. Po ochlazení na teplotu okolí se částečně koncentruje ve vakuu, vlije do 10 ml etheru a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny. Tímto způsobem se po sušení na P2O5 získá 0,07 g očekávaného produktu, teplota tání = 154 °C (dek.).
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5 - 2,4 : m : 14H; 2,55 : se : 2H; 2,6 - 3 : m : 10H;
3,1 : mt: 2H; 3,5 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 4,35 : s : 2H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,15-7,5 : m : 4H.
-79CZ 292255 B6
Příklad 48
Cholinová sůl kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4-(N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Roztok 1 ml DCM obsahující 0,05 g sloučeniny získané v Příkladě 1' a 0,025 ml roztoku 45 % hydroxidu cholinu v MeOH se míchá po dobu 15 minut při teplotě 35 °C a potom koncentruje ve vakuu. Reziduum se rozetře v 5 ml etheru a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny. Tímto způsobem se získá 0,03 g očekávaného produktu, teplota tání = 150 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,4 - 2,2 : m : 14H; 2,5 : se : 2H; 2,4 - 3 : m : 10H;
3,1 : se : 11H; 3,4 : mt: 2H; 3,5 : mt: 2H; 3,6 : s : 6H; 3,8 : mt: 2H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,4 :m:4H.
Příklad 49
Izethionát kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Směs 0,1 g sloučeniny získané v Příkladě 1' v 3 ml propan-2-olu se zahřívá na teplotu zpětného toku, přidá se 0,022 g kyseliny izethionové 83 % (získané vymýváním izethionátu sodného na pryskyřici DOWEX* 50 W X 8 ve formě H*) a ponechá se jednu noc krystalizovat. Vzniklý krystalizovaný produkt se zbaví tekutiny. Tímto způsobem se získá 0,055 g očekávaného produktu, teplota tání = 230 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,55 : m : 14H; 2,55 : se : 2H; 2,6 - 3,05 : m : 12H;
3,1 : mt : 2H; 3,5 : mt : 2H; 3,6- 3,7 : s + mt : 8H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,15 7,45 : m: 4H.
Příklad 50
Draselná sůl kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Roztok 0,15 g sloučeniny získané v Příkladě 1' a 0,03 terc.-butylátu draselného v 6,5 ml propan-2-olu se ponechá po jednu noc při teplotě okolí a potom se koncentruje ve vakuu. Reziduum se rozpustí v 0,5 ml MeOH a tento roztok se vlije do 25 ml izopropyletheru, ochlazeného na -20 °C. Vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a suší na P2O5 při teplotě 80 °C. Tímto způsobem se získá 0,09 g očekávaného produktu, teplota tání = 222 °C.
Tuto sloučeninu je také možno získat následujícím způsobem: Do roztoku 0,1 g sloučeniny získané v Příkladě 1' v 4 ml DCM se přidá 1 ml roztoku 0,129 g KOH v 10 ml MeOH a potom se koncentruje ve vakuu. Reziduum se rozpustí v 0,5 ml propan-2-olu, roztok se vlije do 75 ml etheru ochlazeného na 5 °C a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny. Tímto způsobem se získá 0,015 g očekávaného produktu.
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5 - 2,3 : m : 14H; 2,5 : se : 2H; 2,6 - 3 : m : 10H;
3,1 : t: 2H; 3,5 : t: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,5 : m : 4H.
-80CZ 292255 B6
Příklad 51
Dihydrogenfosforečnan kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2karboxylové.
Směs 0,1 g sloučeniny získané v Příkladě 1' a 0,017 g kyseliny orthofosforečné 85 % v 2 ml DCM a 3 ml EtOH se míchá po jednu noc při teplotě okolí. Roztok se částečně koncentruje ve vakuu, vlije do 10 ml etheru ochlazeného na 5 °C a vznikl precipitát se zbaví tekutiny. Tímto způsobem se po sušení získá 0,04 g očekávaného produktu.
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5 - 2,2 : m : 14H; 2,5 : se : 2H; 2,6 - 3,3 : m : 12H;
3,5 : mt: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1 - 7,4 : m : 4H.
Příklad 52
2-naftalensulfonan kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2karboxylové.
Precipituje se roztok 0,5 g sloučeniny získané v Příkladě 1' a 0,16 g kyseliny 2-naftalensulfonové v 5 ml MeOH v 25 ml etheru ochlazeného na 5 °C, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a uchovává se filtrát. Precipitát se rozpustí v 2 ml MeOH, tento roztok se vlije do 50 ml etheru ochlazeného na 5 °C, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a získá se 0,055 g očekávaného produktu. Precipituje se první filtrát v 50 ml etheru ochlazeného na 5 °C, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a získá se druhá dávka 0,27 g očekávaného produktu.
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5 - 2,2 : m : 14H; 2,5 : se : 2H; 2,6 - 3 : m : 10H;
3,1 : mt: 2H; 3,5 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,6 : m : 7H; 7,7 : d : 1H; 7,8-8,1 :m:2H; 8,2 : s : 1H.
Příklad 53
Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-(2-diizopropylaminoethyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: Ri = 4-CONH(CH2)2N(iPr)2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2y!)
Směs 0,53 g sloučeniny získané v Přípravě 4.30 a 2 ml SOC12 se míchá po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v DCM a odpaří ve vakuu, reziduum se vyjme v DCM a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Takto získaný chlorid kyseliny se používá ve stavu, ve kterém byl připraven. Na druhé straně se zahřívá na teplotu zpětného toku v dusíkové atmosféře po dobu 35 minut směs 0,19 g sloučeniny B a 0,49 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 2 ml acetonitrilu. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá roztok chloridu kyseliny, připraveného výše v 8 ml acetonitrilu a nechá se jednu noc míchat při teplotě okolí. Odpaří se ve vakuu, reziduum se míchá s 8,8 ml MeOH, přidá se 8,8 ml vody a odpaří se ve vakuu. Na reziduum se působí roztokem HC1 1,2 N a filtruje se vzniklý precipitát. Na precipitát se působí 10 ml vody, alkalizuje se na pH = 8 přidáním roztoku NaOH 1,3 N, zbaví se tekutin a promývá vodou. Tímto způsobem se získá po krystalizaci za tepla v 40 ml acetonitrilu 0,475 g očekávaného produktu, teplota tání = 196 až 198 °C.
-81 CZ 292255 B6
NMR: (DMSO + TFA): 1,1 : d : 6H; 1,3 : d : 12H; 1,6 - 2,2 : tn : 12H; 2,55 : m : 2H; 2,7 : mt: 1H; 3,2 : m : 2H; 3,5 - 3,8 : m + s : 10H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,2 - 7,4 : mt: 2H; 7,65 : d: 1H; 7,85 : s : 1H.
Příklad 54
Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N,N-bis(2-diethylaminoethyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: Ri = 4-CON(CH2CH2NEt2)2, Rž - 2-iPr, R3 = H, R» = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant2-yi)
Směs 0,4 g sloučeniny získané v Přípravě 4.34 a 2,5 ml SOC12 se míchá po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v toluenu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Takto získaný chlorid kyseliny se používá ve stavu, ve kterém byl získán. Na druhé straně se ohřívá na teplotu zpětného toku po dobu 45 minut směs 0,18 g sloučeniny B a 0,5 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 4 ml acetonitrilu. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá roztok získaného chloridu kyseliny, připraveného výše popsaným způsobem, v 3 ml acetonitrilu a ponechá se po dobu 72 hodin za míchání při teplotě okolí. Přidá se 3 ml MeOH a reakční směs se koncentruje ve vakuu. Reziduum se rozpustí v 3 ml HC1 1,2 N, promývá třikrát vAcOEt, vodná fáze se neutralizuje na pH = 6 přidáním koncentrovaného roztoku NaOH a vzniklý gumovitý produkt se dekantuje. Gumovitý produkt se chromatografuje na silici H vymýváním směsí DCM/MeOH/NHiOH (75/25/1,2 objemově). Tímto způsobem se získá po rozetření v etheru 0,4 g očekávaného produktu, teplota tání = 169 °C.
Příklad 55
Hydrochlorid kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-(piperid-4-yl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
AA(OH) = 2-karboxyadamantan-2-yl)
Směs 0,3 g sloučeniny získané v Příkladě 12, 0,05 g paladia na uhlíku 10% a 0,033 ml koncentrovaného HC1 v 10 ml MeOH a 4 ml DMF se hydrogenuje po dobu 5 dní při teplotě okolí a potom další 4 dny při 50 °C. Katalyzátor se filtruje na Célite® a filtrát se odpaří ve vakuu. Reziduum se vyjme v etheru a vytvořený krystalizovaný produkt se zbaví tekutiny. Po sušení na P2O5 při 70 °C ve vakuu se získá 0,121 g očekávaného produktu, teplota tání = 252 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,1 : d : 6H; 1,5 - 2,2 : m : 16H; 2,4 - 3,5 : 3mt + se : 7H; 3,6 : s : 6H; 3,9-4,15 : m : 1H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,4 : mt: 2H; 7,6 : d : 1H; 7,8 : s : 1H.
Příklad 56
Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-(l-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]karbamoyl]-2izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
-82CZ 292255 B6 (I: Rj - 4-CONHCH2-< J = 2-iPr; R, = H; R4 = CH3;
T
Ét
AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
Tato sloučenina se připraví způsobem, který byl popsán v Příkladě 53, vycházejíce z 0,48 g sloučeniny získané v Přípravě 4.35 a 2 ml SOC12 a potom z 0,18 g sloučeniny B a 0,46 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 2 ml acetonitrilu. Tímto způsobem se po rekrystalizaci v propan-2-olu získá 0,2 g očekávaného produktu, teplota tání = 212 °C (dek.).
NMR: (DMSO + TFA): 0,9 : se : 6H; 1,05 : m : 3H; 1,3 - 2,1 : m : 14H; 2,3 : se : 2H;
2,5 : m : 1H; 2,9 : m : 2H; 3,2 - 3,6 : m + s : 11H; 6,4 : d : 2H; 6,5 : se : 1H; 7 - 7,3 : m : 2H; 7,45 : d : 1H; 7,65 : se : 1H.
Příklad 57
Kyselina 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-(2,2,6,6-tetramethylpiperid-4-yl)karbamoyl]-2izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: ; Rj = 2-iPr; Rj = H ; R4 = CH3;
AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
Tato sloučenina se připraví způsobem, který byl popsán v Příkladě 53, vycházejíce z 0,43 g sloučeniny získané v Přípravě 4.36 a 2 ml SOC12 a potom z 0,15 g sloučeniny B a 0,39 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 2 ml acetonitrilu. Po míchání reakční směsi po jednu noc při teplotě okolí se precipitát zbaví tekutin a promývá se v acetonitrilu. Precipitát se vyjme v 4 ml MeOH, postupně se přidá jí 4 ml vody a koncentruje se ve vakuu. Reziduum se vyjme v 3 ml vody, alkalizuje až na pH = 9 přidáním roztoku NaOH 1,3 N, precipitát se zbaví tekutiny a promývá se vodou. Tímto způsobem se po sušení na P2O5 získá 0,24 g očekávaného produktu, teplota tání = 270 až 272 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,5 : d : 6H; 1,3 : s : 6H; 1,4 : s : 6H; 1,5 - 2,2 : 2m : 16H; 2,65 : mt: 1H; 3,6 : s : 6H; 4,2 - 4,4 : m : 1H; 6,55 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1 - 7,4 : m : 2H;
7,6 : d : 1H; 7,8 : s : 1H.
Příklad 58
Kyselina 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[[3-(diethylamino)pyrrolidin-l-yl]karbonyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: R, = 4-CO-N ] ; R, = 24Pr; R3 = H;R4 = CH3;
-83CZ 292255 B6
AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
Tato sloučenina se připraví způsobem, který byl popsán v Příkladě 53, vycházejíce z 0,39 g sloučeniny získané v Přípravě 4.41 a 2 ml SOC12 a potom z 0,13 g sloučeniny B a 0,34 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 2 ml acetonitrilu. Po míchání reakční směsi po jednu noc při teplotě okolí se filtruje nerozpustná složka a filtrát se koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme v 5 ml MeOH a koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme roztokem HC1 1,2 N a vzniklé krystaly se zbaví tekutiny. Krystaly se rozpustí ve vodě, alkalizují se na pH = 9 přidáním NaOH 1,3 N a vzniklý precipitát se zbaví tekutin. Takto se po rekrystalizaci v acetonitrilu získá 0,07 g očekávaného produktu, teplota tání = 175 °C (dek.).
NMR: (DMSO + TFA): 1,0 : d : 6H; 1,1 - 1,3 : m : 6H; 1,5 - 2,8 : 4m : 17H; 2,8 - 4,2 : 3m + ls : 15H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,2 - 7,4 : m : 3H; 7,5 : se : 1H.
Příklad 59
Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[[4-(dimethylamino)piperid-l-yl]karbonyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
Tato sloučenina se připraví způsobem, který byl popsán v Příkladě 53, vycházejíce z 0,45 g sloučeniny získané v Přípravě 4.37 a 2 ml SOC12 a potom z 0,17 g sloučeniny B a 0,43 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 2 ml acetonitrilu. Takto se po rekrystalizaci za tepla v acetonu a potom v MeOH získá 0,26 g očekávaného produktu, teplota tání = 200 °C (dek.).
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,4 - 2,3 : 2m : 16H; 2,5 : se : 2H; 2,7 : s + mt: 7H; 2,8-3,8 : 2m + s : 10H; 4,4-4,8 : m : 1H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,4 : m : 4H.
Příklad 60
Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(2-kyanoethyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)2CN, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2yi)
Tato sloučenina se připraví způsobem, který byl popsán v Příkladě 53, vycházejíce z 3,48 g sloučeniny získané v Přípravě 4.38 a 20 ml SOC12 a potom z 1,43 g sloučeniny B a 3,6 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 25 ml acetonitrilu.
Po míchání reakční směsi po jednu noc při teplotě okolí se koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme v 64 ml MeOH, přidá se 64 ml vody a koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme roztokem HC1 1,2 N a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a promývá v HC1 1,2 N. Precipitát se vyjme v 5 ml MeOH, zahřívá se na teplotu zpětného toku, nechá ochladit na teplotu okolí a precipitát se zbaví tekutin. Takto se po sušení na P2O5 získá 3,78 g očekávaného produktu, teplota tání = 249 °C.
-84CZ 292255 B6
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5- 2,2 : m : 12H; 2,42 - 3,0 : m : 8H; 3,3 3,75 : m : 8H; 6,58 : d : 2H; 6,73 : s : 1H; 7,1 - 7,42 : m : 4H.
Příklad 61
Kyselina 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-aminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)3NH2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2yi)
Směs 1 g sloučeniny získané v Příkladě 60, 10 ml 20 % roztoku amoniaku a 0,1 g Raney niklu® v 20 ml EtOH se hydrogenuje po dobu 4 hodin za atmosférického tlaku při teplotě okolí. Katalyzátor se filtruje na Célite®, promývá v EtOH a potom v MeOH a filtrát se částečně koncentruje. Vzniklý krystalizovaný produkt se zbaví tekutin a filtrát se koncentruje ve vakuu. Krystalizovaný produkt a reziduum koncentrace se vyjmou vHCl 1,2 N, precipitát se zbaví tekutin a promývá vHCl 1,2 N. Precipitát se rozpustí ve vodě, vodná fáze se neutralizuje na pH = 7 přidáním NaOH 1,3 N, vzniklý precipitát se zbaví tekutin, promývá vodou a suší na P2O5. Precipitát se vyjme v propan-2-olu, zahřívá na teplotu zpětného toku, nechá ochladit na teplotu okolí a precipitát se zbaví tekutin. Po sušení se získá 0,54 g očekávaného produktu, teplota tání = 239 až 241 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5 - 2,2 : m : 14H; 2,4 - 3,8 : m : 8H; 3,5 : mt : 2H; 3,64 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,72 : s : 1H; 7,1 - 7,45 : m : 4H.
Příklad 62
Kyselina 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(2-karbamoylethyl)karbamoyl]-2izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)2CONH2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3 AA(OH) = 2-karboxyadamant2-yl)
Směs 0,2 g sloučeniny získané v Příkladě 60, 0,12 ml roztoku 30% peroxidu vodíku ve vodě a 0,18 ml NaOH 6N v 10 ml EtOH 95 se nechá míchat po dobu 3 hodin 30 minut při teplotě okolí. Potom se přidá 0,06 ml roztoku peroxidu vodíku 30 % a 0,06 ml NaOH 6N a pokračuje se s mícháním při teplotě okolí po další 1 hodinu 30 minut. Filtruje se nerozpustná látka, do filtrátu se přidá voda, vodná fáze se promývá dvakrát v DCM, okyselí se na pH = 3 přidáním HC11,2 N, extrahuje se v DCM, organická fáze se suší na MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na oxidu křemičitém vymýváním směsí toluen/MeOH (90/10 objemově). Po rozetření v etheru se takto získá 0,018 g očekávaného produktu, teplota tání = 164 až 166 °C.
Příklad 63
Kyselina 2—[5—(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(2-karboxyethyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)2CO2H, R2 = 2-iPr, R3 = H, R< = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant2-yl)
-85CZ 292255 B6
Směs 0,4 g sloučeniny získané v Příkladě 60 a 0,042 ml 4-methoxybenzylalkoholu v 3 ml DCM se ochladí na 0 °C, nechá se probublávat po dobu 30 minut proudem plynného HC1, reakční směs se zředí přidáním 17 ml DCM a ponechá po dobu 2 hodin za míchání při teplotě 0 °C. Koncentruje se ve vakuu, získaný imidát se vyjme v 9 ml acetonu, přidají se 2 ml HC1 1,2 N a nechá se po dobu 5 dní za míchání při teplotě okolí. Přidá se 6 ml DMF a 1 ml HC1 1,2 N, zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 3 dní a ponechá se po dobu 72 hodin za míchání při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v DCM, organická fáze se extrahuje nasyceným roztokem NaHCO3, vodná fáze se promývá v DCM, okyselí se na pH = 1 přidáním roztoku koncentrovaného HC1, extrahuje se v DCM, organická fáze se suší na MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po rozetření v etheru a sušení při 60 °C na P2O5 se takto získá 0,03 g očekávaného produktu, teplota tání = 166 až 168 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 1,5 - 1,9 : m : 12H; 1,9 - 2,8 : m : 5H; 2,8 - 3,0 : mt: 3H; 3,2-3,6 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,0-7,5 : m : 4H.
Příklad 64
Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(propen-2-yl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: Ri = 4-CONHCH2CH=CH2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2yi)
Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným v Příkladu 53, vycházejíce z 1,49 g sloučeniny získané v Přípravě 4.42 a 25 ml SOC12 a potom 0,65 g sloučeniny B a 1,6 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 10 ml acetonitrilu. Po míchání po jednu noc při teplotě okolí se filtruje nerozpustná látka a filtrát se koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme v 10 ml MeOH, přidá se 10 ml vody, pevná látka se zbaví tekutiny a promývá v MeOH. Vzniklá pevná látka se vyjme v acetonitrilu, zahřívá na teplotu zpětného toku, nechá ochladit na teplotu okolí, precipitát se suší na P2Os. Takto se získá 1,6 g očekávaného produktu, teplota tání = 304 °C.
NMR: 1,1 : d : 6H; 1,5 - 2,2 : m : 12H; 2,5 : se : 2H; 2,65 : qt: 1H; 3,65 : s : 6H; 3,9 : t: 2H; 5,0-5,2 : m : 2H; 5,8 - 6,0 : m : 1H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1 - 7,4 : m : 3H; 7,6 : d : 1H; 7,85 : s : 1H; 8,7 : t: 1H.
Příklad 65
Jodid kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-trimethylamoniopropyl)karbonyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)3N®Me3,1®; R2 = 2-iPr; R3 = H; R, = CH3;
R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
Směs 0,1 g sloučeniny získané v Příkladě Γ a 0,04 g jodidu methylnatého v 6 ml DCM se nechá míchat po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se rozetře v etheru a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny. Takto se získá 0,12 g očekávaného produktu, teplota tání = 222 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5 - 2,3 : m : 14H; 2,5 : se : 2H; 2,7 : qt : 1H; 2,75 -
3,7 : m : 22H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1 - 7,5 : m : 4H.
-86CZ 292255 B6
Příklad 66
Kyselina 2—[5—(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-[3-[N'-methyl-N'-(terc.-butoxykarbonyl)amino]propyl]karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan2-karboxylová.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)3N(Me)COOtBu, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
Směs 1,17 g Sloučeniny získané v Přípravě 4.43 a 0,3 ml triethylaminu v 3 ml DMF se ochladí na -10 °C, v dusíkové atmosféře se přidá 0,21 ml chlormravenčanu ethylnatého a ponechá se po dobu 15 minut za míchání při teplotě -10 °C. Na druhé straně se ohřívá na 80 °C po dobu 45 minut směs 0,77 g sloučeniny B a 2 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 3 ml DMF. Po ochlazení na teplotu okolí se tento roztok přidá do roztoku smíšeného anhydridu připraveného způsobem popsaným výše a ponechá se po dobu 3 dnů za míchání při teplotě okolí. Nerozpustná látka se filtruje, filtrát se koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme 32 ml MeOH, postupně se přidává 32 ml vody a koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme ve vodě, vzniklý krystalizovaný produkt se zbaví tekutiny, promývá vodou a suší. Krystaly se vyjmou v DCM, nerozpustná látka se filtruje a filtrát se chromatografuje na oxidu křemičitém vymýváním směsí DCM/MeOH ve složení od (100/0,5 objemově) až do (100/2,5 objemově). Po rozetření v pentanu se takto získá lg očekávaného produktu, teplota tání = 118 až 120 °C.
Příklad 67
Hydrochlorid kyseliny 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-methylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)3NHMe, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant2-yl)
Směs 0,6 g sloučeniny získané v Příkladě 66 a 4,2 ml koncentrovaného roztoku HC1 v 2,7 ml MeOH a 1,8 ml vody se nechá míchat po dobu 20 minut při teplotě okolí. Přidá se EtOH a reakční směs se koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme v EtOH a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se vyjme v etheru, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a promývá v etheru. Po sušení ve vakuu se takto získá 0,51 g očekávaného produktu, teplota tání = 240 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,1 : d : 6H; 1,5 - 2,4 : m : 14H; 2,6 : d : 3H; 2,7 : mt : 1H; 2,83,6 : m + s : 7H; 3,65 : s : 6H; 6,6 : d: 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1 - 7,45 : m : 4H.
Příklad 68
Kyselina 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-(4-methylfenylsulfonylamino)-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
( (I: Rj = 4-NHSO2-^~^-Me ; Rj = 2-iPr; R3 = H; R4 - Me;
AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
Směs 0,92 g sloučeniny získané v Přípravě 4.44 a 7 ml SOC12 v 7 ml DCM se zahřívá po dobu 1 hodiny při 40 °C. Koncentruje se ve vakuu a tímto způsobem získaný chlorid kyseliny je používán tak, jak byl připraven. Na druhé straně se zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu zpětného
-87CZ 292255 B6 toku směs 0,54 g sloučeniny B a 1,35 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 5 ml acetonitrilu. Po ochlazení na teplotu okolí se tento roztok přidá do roztoku chloridu kyseliny, připraveného výše popsaným způsobem, přidá se 0,25 ml triethylaminu a ponechá se 2 hodiny za míchání při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme 10% roztokem HC1, extrahuje se vDCM, organická fáze se suší na Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na oxidu křemičitém vymýváním směsí DCM/MeOH/H2O (100/3/0,5 objemově). Tímto způsobem se získá 0,9 g očekávaného produktu.
NMR: (DMSO + TFA): 0,85 : d : 6H; 1,52 - 2,25 : m : 12H; 2,34 : s : 3H; 2,45 - 2,06 : m : 3H; 3,55 : s : 6H; 6,55 : d : 2H; 6,65 : s : IH; 6,84 : dd : IH; 6,95 - 7,05 : m : 2H; 7,23 7,36 : m : 3H; 7,58 : d : 2H.
Příklad 69
Kyselina 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[3-(diethylamino)propanoylamino]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: Ri = 4-NHCO(CH2)2NEt2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R, = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2yi)
Tato sloučenina se získá způsobem podle Příkladu 68, vycházejíce z 0,27 g sloučeniny získané v Přípravě 4.46 v 5 ml SOC12 a 5 ml DCM na jedné straně a na druhé straně z 0,155 g sloučeniny B a 0,39 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 2 ml acetonitrilu a 0,14 ml triethylaminu. Tímto způsobem se získá 0,13 g očekávaného produktu, teplota tání =180 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,25 : t: 6H; 1,55 - 2,22 : m : 12H; 2,5 - 2,72 : m : 3H; 2,85 : t: 2H; 3,2 : qd : 4H; 3,4 : mt: 2H; 3,68 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,72 : s : IH; 7,15 : d : IH; 7,25 - 7,5 : m : 2H; 7,58 : d : IH.
Příklad 70
Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-acetyl-N-(3-diethylaminopropyl)amino]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: Ri = 4-N(COMeXCH2)3NEt2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 - CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant2-yl)
Tato sloučenina se získá způsobem podle Příkladu 68, vycházejíce z 0,38 g sloučeniny získané v Přípravě 4.48 v 3 ml SOC12 v 3 ml DCM na jedné straně a na druhé straně z 0,164 g sloučeniny B a 0,36 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 2 ml acetonitrilu a 0,075 ml triethylaminu. Tímto způsobem se získá 0,24 g očekávaného produktu, teplota tání = 220 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,0 : d : 6H; 1,5 : t : 6H; 1,45 - 2,2 : m : 17H; 2,5 - 2,72 : m : 3H; 2,9 - 3,15 : m: 6H; 3,6 : s : 6H; 3,7 : t: 2H; 6,59 : d : 2H; 6,74 : s : IH; 7,15 - 7,42 : m: 5H.
Příklad 71
Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[3-diethylaminopropyl)amino]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: Ri = 4-N(CH2)3NEt2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
-88CZ 292255 B6
Směs 0,2 g sloučeniny získané v Příkladě 70 a 1 ml koncentrovaného HC1 v 5 ml vody a 5 ml EtOH se zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu zpětného toku. Přidá se voda, pH se upraví na hodnotu 5 přidáním 10 % NaOH a precipitát se zbaví tekutiny. Tímto způsobem se získá 0,145 g očekávaného produktu, teplota tání =180 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,19 : t: 6H; 1,4-2,2 : m : 14H; 2,4 - 2,63 : m : 3H; 2,98 - 3,3 : m : 8H; 3,62 : s : 6H; 6,5 - 6,85 : m : 5H; 7,05 : d : 1H; 7,3 : t: 1H.
Příklad 72
Hydrochlorid kyseliny 2-[5-[2-(cyklopropylmethyloxy)-6-methoxyfenyl]- l-[4-[N-methyl-N(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
(I: Rj = 4-CONMe(CH2)3NMe2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = -CH2-<, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
Směs 3,87 g sloučeniny získané v Přípravě 4,49 a 2,4 ml SOC12 v 50 ml DCM se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 8 hodin. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v toluenu rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Takto získaný chlorid kyseliny se používá tak, jak byl získán. Na druhé straně se zahřívá na 80 °C po dobu 3 hodin směs 1,27 g sloučeniny B a 2,65 g bis(trimethylsilyl)acetamidu v 80 ml acetonitrilu. Potom se přidá roztok chloridu kyseliny, připravený výše uvedeným způsobem v 80 ml acetonitrilu a zahřívá se na 60 °C po dobu 3 hodin. Nerozpustná látka se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme v 16 ml MeOH, přidá se 16 ml vody a koncentruje se ve vakuu. Reziduum se vyjme vodou, extrahuje v DCM, organická fáze se suší na Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silici H vymýváním směsí DCM/MeOH/H2O (100/5/0,5 objemově). Takto se získá 2,1 g očekávaného produktu.
Příklad 73
Hydrochlorid kyseliny 2-[5-(2-hydroxy-6-methoxyfenyl)-l-[4- [N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2karboxylové.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)3NMe2, R2 - 2-iPr, R3 = H, R4 H, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
Směs 1 g sloučeniny získané v Příkladu 72 a 20 ml MeOH a 20 ml HC1 se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 5 hodin. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v toluenu a koncentruje se ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silici H vymýváním směsí DCM/MeOH (90/10 objemově) a potom směsí DCM/MeOH/NHjOH (80/20/2 objemově). Takto se získá 0,6 g očekávaného produktu, teplota tání je větší než 250 °C.
Příklad 74
Kyselina 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[3-(diethylaminopropanoyl)amino]-2-methylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: Ri = 4-NHCO(CH2)2NEt2, R2 = 2-Me, R3 = H, R4 = Me, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
A) Kyselina 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4-amino-2-methylfenyl)pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
-89CZ 292255 B6
Tato sloučenina se získá způsobem popsaným v Příkladu ,68 vycházejíce z 3,2 g sloučeniny získané v Přípravě 4.50 a 20 ml SOC12 v 40 ml DCM a potom z 2,4 g sloučeniny B a 6 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 15 ml acetonitrilu a nakonec z 1,1 ml triethylaminu. Po jedné noci za míchání při teplotě okolí se koncentruje ve vakuu, reziduum se vyjme ve směsi aceton/voda, vzniklý precipitát se zbaví tekutina a suší se. Chromatografuje se na silici H vymýváním směsí DCM/MeOH/H2O (100/3/0,2 objemově). Takto se získá 4,3 g očekávaného produktu, teplota tání= 150 °C.
NMR: 1,6 - 2,2 : m : 12H; 2,25 : s : 3H; 2,62 : mt: 2H; 3,63 : s : 6H; 6,68 : d : 2H; 6,88 : s : 1H; 7,03-7,43 : m : 2H; 7,58 : s : 1H; 8,05 : dd : 1H; 8,28 : d : 1H; 12,4 : se : 1H.
B) Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[(3-diethylaminopropyl)amino]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
Směs 4,2 g sloučeniny získané v předchozí etapě a 0,5 g Raney niklu® v 40 ml MeOH a 2 ml DMF se hydrogenuje po dobu 4 hodin při teplotě okolí a za atmosférického tlaku. Katalyzátor se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme v etheru a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny. Takto se získá 3,37 g očekávaného produktu, teplota tání = 205 °C.
NMR: 1,42 - 2,1 : m : 15H; 2,52: mt : 2H; 3,57 : s : 6H; 5,1 : se : 2H; 6,1 : dd : 1H; 6,22 : d : 1H; 6,42 - 6,68 : m : 4H; 7,17 - 7,25 : m : 2H.
C) Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[3-(diethylaminopropanoyl)amino]-2-methylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
Směs 0,3 ml hydrochloridu kyseliny 3-diethylaminopropanové a 3 ml SOC12 v 6 ml DCM se zahřívá na teplotu 35 °C po dobu 45 minut. Takto získaný chlorid kyseliny se přidá do roztoku 0,87 g sloučeniny získané v předcházející etapě a 0,157 ml triethylaminu v 5 ml DCM. Koncentruje se ve vakuu a reziduum se chromatografuje na silici H vymýváním směsí DCM/MeOH/H2O (100/5/0,5 objemově). Takto se získá 0,5 g očekávaného produktu teplota tání = 190 °C.
NMR: 1,28 : t : 6H; 1,6- 2,22 : m : 15H; 2,5 - 3,2 : m : 10H; 3,6 : s : 6H; 6,63 : d : 2H;
6,75 : s : 1H; 7,05 : d : 1H; 7,28 - 7,48 : m : 3H; 7,55 : d : 1H; 10,18 : s : 1H.
Příklad 75
Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)~l-[4-[[3-(piperid-l-yl)propanoyl]amino]-2-methylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: R, = 4-NHCO(CH2)2-N^^ ; R, = 2-Mc; Rj = H; R4 = Me;
AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným v Příkladě 74 etapa C vycházejíce z 0,1 g kyseliny 3-(piperid-l-yl)propanové a 1 ml SOC12 v 2 ml DCM a potom 0,337 g sloučeniny získané v etapě B Příkladu 74 a 0,17 ml triethylaminu v 5 ml DCM. Takto se získá 0,2 g očekávaného produktu, teplota tání = 240 °C.
NMR: 1,22 - 2,1 : m : 21H; 2,22 - 2,38 : m : 10H; 3,58 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,6 : s : 1H; 6,9 : d : 1H; 7,18 - 7,3 : m : 3H; 7,38 : d : 1H; 10,1 : s : 1H.
-90CZ 292255 B6
Příklad 76
Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[3-(diethylamino)propanoylammo]-2-izobutylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: Ri = 4-NHCO(CH2)2NEt2, R2 = 2-iBu, R3 = H, R, = Me, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2yi)
Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným v Příkladě 68 vycházejíce na jedné straně z 0,15 g sloučeniny získané v Přípravě 4.52 a 2 ml SOC12 v 2 ml DCM a na druhé straně z 0,084 g sloučeniny B a 0,21 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 2 ml acetonitrilu a 0,79 ml triethylaminu. Takto se získá 0,014 g očekávaného produktu, teplota tání = 180 až 200 °C.
NMR: 0,75 : d : 6H; 1,15 : t: 6H; 1,4 - 2,25 : m : 15H; 2,5 : s : 2H; 2,8 : t: 2H; 3,1 : qd : 4H;
3,3 : t: 2H; 3,55 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,6 : s : 1H; 6,8-7,6 : m : 5H; 10,3 : s : 1H.
Příklad 77
Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4—[3-(diethylammo)propanoylamino]-2-cyklopentylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: R, = 4-NHCO(CH2)2-NEt2 ; Rj =
; RjsHjR^Me;
AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným v Příkladě 68 vycházejíce na jedné straně z 0,32 g sloučeniny získané v Přípravě 4.54 a 2 ml SOC12 v 5 ml DCM a na druhé straně z 0,17 g sloučeniny B a 0,42 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 2 ml acetonitrilu a 0,154 ml triethylaminu. Takto se získá 0,035 g očekávaného produktu, teplota tání = 175 až 185 °C.
NMR: (DMSO + TFA): 1,1 - 2,55 : m : 26H; 2,5 - 2,75 : m : 5H; 3,15 : mt: 4H; 3,35 : mt: 2H; 3,62 : s : 6H; 6,55 : d : 2H; 6,65 : s : 1H; 7,03 : d : 1H; 7,25 : t: 1H; 7,35 : dd : 1H; 7,55 : d : 1H.
Příklad 78
Hydrochlorid kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4-(2-(diethylamnioethyl)karbamoyl]-3izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
(I: Ri = 4-CONH(CH2)2NEt2, R2 = 3-iPr, R3 = H, R4 = Me, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
Směs 0,36 g sloučeniny získané v Přípravě 4.55 a 5 ml SOC12 v 15 ml chloroformu se nechá po jednu noc za míchání při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v toluenu a koncentruje ve vakuu. Chlorid kyseliny získaný tímto způsobem se používá tak, jak byl připraven. Na druhé straně se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut směs 0,123 g sloučeniny B a 0,315 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 10 ml acetonitrilu. Do tohoto roztoku se přidá roztok chloridu kyseliny, získaný výše popsaným způsobem v 15 ml acetonitrilu a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v 15 ml MeOH a 5 ml vody a nechá se po dobu 2 hodin za míchání při teplotě okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se extrahuje v chloroformu, promývá se vodou, suší na Na2SO4
-91 CZ 292255 B6 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci v chloroformu se získá 0,35 g očekávaného produktu, teplota tání = 210 °C (dek.) (produkt krystalizuje s 1 molem chloroformu).
Příklad 79
Hydrochlorid kyseliny 2—[5—(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[3-(diethylamino)propanoylamino]-2cyklopentylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
ίο (I: Ri = 4-NHCOCH2NH2, R2, R3 = -ÍCH2)4, R4 = Me, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
A) Kyselina 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl]pyrazol-3yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
Tato sloučenina se připraví způsobem podle Příkladu 15 vycházejíce ze 4 g sloučeniny získané v Přípravě 4.5 a 20 ml SOC12 v 20 ml DCM a potom z 2,74 g sloučeniny B a 6,86 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 20 ml acetonitrilu a 0,8 ml triethylaminu. Po koncentraci ve vakuu se reziduum vyjme v EtOH a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny. Precipitát se vyjme v MeOH, zbaví se tekutiny a promývá v etheru. Takto se získá 5,3 g očekávaného produktu.
NMR: (DMSO + TFA): 1,5 - 2,25 : m : 16H; 2,42 - 2,65 : m : 4H; 2,8 : mt: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,61 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,06 : d : 1H; 7,3 : t: 1H; 7,4 : s : 1H; 7,65 : d : 1H.
B) Kyselina 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4-amino-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl)pyrazol-325 yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
Při teplotě okolí a za atmosférického tlaku se hydrogenuje směs 3 g sloučeniny získané v předchozí etapě a 0,5 g Raney niklu® v 200 ml DMF. Katalyzátor se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme ve vodě a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny. Takto 30 se po sušení získá 2,16 g očekávaného produktu.
NMR: (DMSO + TFA): 1,42 - 2,2 : m : 16H; 2,3 - 2,8 : m : 6H; 3,6 : s : 6H; 6,55 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 6,98 : d : 1H; 7,12 : d : 1H; 7,25 : t: 1H.
C) Kyselina 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[2-(terc.-butoxykarbonylamino)acetylammo]5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
Směs 0,3 g sloučeniny získané v předchozí etapě a 0,258 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 2 ml toluenu se zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu 60 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá 40 0,64 ml Boc-glycin-N-karboxanhydridu, 0,006 ml N-methylmorfolinu a nechá se po jednu noc za míchání při teplotě okolí. Přidá se pufřovací roztok pH = 4, extrahuje se v AcOEt, organická fáze se suší na Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Chromatografuje se na silici H vymýváním směsí DCM/MeOH ve slovení od (100/1 objemově) do (100/5 objemově). Takto se získá 0,14 g očekávaného produktu.
NMR: (DMSO + TFA): 1,32 : s : 9H; 1,45 - 2,12 : m : 16H; 2,35 - 2,6 : m : 6H; 3,55 : s : 6H;
3,65 : s : 2H; 6,5 : d : 2H; 6,62 : s : 1H; 6,83 : d : 1H; 7,13 - 7,3 : m : 3H.
D) Hydrochlorid kyseliny 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-(2-ammoacetylamino)-5,6,7,8- tetrahydronaft-l-yl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Směs 0,14 g sloučeniny získané v předcházející etapě a 5 ml koncentrovaného HC1 v 5 ml MeOH se míchá po dobu 30 minut při teplotě okolí. Přidá se voda, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a suší. Takto se získá 0,06 g očekávaného produktu, teplota tání = 220 °C.
-92CZ 292255 B6
NMR: 1,59-2,5 : m : 16H; 2,42 - 2,75 : m : 6H; 3,7 : s : 6H; 3,88 : mt : 2H; 6,68 : d : 2H;
6,75 : s : 1H; 6,95 : d : 1H; 7,2 - 7,48 : m : 3H; 8,2 : mt: 1H; 9,85 : s : 1H; 12,4: se : 1H.
Příklad 80
Hydrochlorid kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[(3-(diethylaminopropanoyl)amino]5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
(I: Ri = 4-NHCO(CH2)2NEt2, R2, R3 = -(CH2)4-, R4 = Me, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
Směs 0,16 g hydrochloridu kyseliny 3-diethylaminopropanové a 2 ml SOC12 v 2 ml DCM se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 1 hodiny. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v DCM a přidá se při teplotě okolí do roztoku 0,5 g sloučeniny získané v etapě B Příkladu 79 a 0,124 ml triethylaminu v 3 ml DCM. Po míchání po jednu noc při teplotě okolí se přidá voda, extrahuje se v DCM, organické fáze se suší na MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silici H vymýváním směsí DCM/MeOH (100/3 objemově). Takto se získá 0,11 g očekávaného produktu.
NMR: (DMSO + TFA): 1,21 : t: 6H; 1,41 - 2,2 : m : 16H; 2,35 - 2,7 : m : 6H; 2,84 : t: 2H; 3,01 - 3,12 : m : 4H; 3,35 : t: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,55 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 6,9 : d : 1H; 7,12 -
7,3 : m : 2H.
Příklad 81
Hydrochlorid kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-(2-aminoethylsulfonylamino)-5,6,7,8tetrahydronaft-l-yl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2—karboxylové.
(I: Ri = 4-NHSO2(CH2)2NH2, R2, R3 = -(CH2)4-, R, = Me, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2-yl)
A) Draselná sůl kyseliny 2-ftalimidethansulfonové
Tato sloučenina a sloučenina získaná v etapě B jsou připraveny podle J. Am. Chem. Soc., 1947, 69.1393-1401.
Směs obsahující 30 g taurinu, 25 g octanu draselného a 90 ml kyseliny octové se přivede na 10 minut na teplotu zpětného toku a potom se přidá 37,8 g anhydridu kyseliny fialové. Zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin 30 minut a potom se filtruje, promývá AcOH a potom propan-2-olem, promývá se etherem a potom suší ve vakuu, čímž se získá 59,14 g očekávaného produktu.
B) Chlorid kyseliny 2-ftalimidethansulfonové.
g sloučeniny získané v předcházející etapě A v 300 ml toluenu a v přítomnosti 30,7 g chloridu fosforečného se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Pak se znovu přidá 30,7 g chloridu fosforečného a udržuje se na teplotě zpětného toku po dobu 90 minut. Do reakční prostředí se přidá 280 g ledu, míchá se, filtruje se nerozpustná látka a potom se promývá vodou s ledem. Reziduum se suší na P2O5 a potom se rekrystalizuje v dichlorethanu, čímž se získá 32 g očekávaného produktu, teplota tání =160 °C.
C) Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-(2-ftalimidethansulfonyl)-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
-93CZ 292255 B6
Směs obsahující 0,5 g sloučeniny získané v Příkladě 79, etapa B a 0,43 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu a 5 ml acetonitrilu se míchá při teplotě 70 °C po dobu 1 hodiny. Teplota se nechá poklesnout na teplotu okolí a potom se přidá 0,63 g sloučeniny získané v etapě B a 0,30 ml triethylaminu. Po dvou hodinách míchání při teplotě okolí se okyselí roztokem 10% HC1. Filtruje 5 se, potom se suší na P2O5, čímž se získá 0,9 g očekávaného produktu v surové formě.
Rekrystalizuje se v EtOH 100 a odbarví se na aktivním uhlí v DCM. Získaný produkt se chromatografuje na silici H vymýváním směsí DCM/MeOH/H2O (100/2/0,2 objemově), čímž se získá 0,28 g očekávaného produktu.
NMR: (DMSO + TFA): 1,45 - 2,15 : m : 16H; 2,4 - 2,6 : m : 4H; 2,75 : mt: 2H; 3,48 : s : 6H; 3,95-4,15 : m : 4H; 6,46 : d : 1H; 6,75 : s : 1H; 6,9 : d : 1H; 7,1 - 7,3 : m : 2H; 7,77,85 : m : 4H.
D) Hydrochlorid kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-(2-aminoethylsulfonylamino)-
5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Směs obsahující 0,24 g sloučeniny získané v předcházející etapě, 2 ml EtOH 95 a 23 μΐ hydrazinhydrátu. Reakční prostředí se zředí MeOH a potom se filtrují krystaly, které se zahřívají na teplotu zpětného toku ve vodě a filtrují se za tepla. Získané krystaly se suší na P2O5. Pak se 20 krystaly znovu rozpustí v MeOH, přidá se ethylchloridu, odpaří se do sucha a potom se vyjme etherem a pentanem. Filtruje se čímž se získá 60 mg očekávaného produktu.
NMR: (DMSO + TFA): 1,48 - 2,18 : m : 16H; 2,18 - 2,62 : m : 4H; 2,7 : mt: 2H; 3,19 : mt: 2H; 3,41 : mt: 2H; 3,62 : s : 6H; 6,58 : d : 1H; 6,7 : s : 1H; 6,82 : d : 1H; 7,08 : d : 1H; 7,28 : t: 1H;
7,39 : s : 1H.
Příklad 82
Kyselina (R) 2-cyklohexan-2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropanoyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]octová.
(I: Ri = 4-CON(Me)(CH2)3NMe2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = (R) (a-karboxy)cyklohexylmethyl).
Smíchá se 1,2 g hydroxidu sodného v 20,2 ml vody a 1,62 g trifluoroctanu (D) cyklohexylglycinu. Po kapkách se přidává 1,85 g chloridu kyseliny získané v příkladu 1, etapa A v 40 ml bezvodého THF a nechá se za míchání po dobu 48 hodin při teplotě okolí. Prostředí se koncentruje, přidá se led a pH se upraví na hodnotu 7 přidáním koncentrovaného HC1. Filtruje se, 40 promývá se ve vodě a potom v pentanu a suší se ve vakuu. Produkt se rozdrtí a potom míchá ve směsi voda - DCM. Filtruje se a potom se vodná fáze extrahuje v DCM a suší na Na2SC>4. Reziduum se koncentruje, míchá v pentanu a znovu filtruje. Tím se získá 380 mg očekávaného produktu, teplota tání =160 °C.
Příklad 83
Hydrochlorid kyseliny (S) 2-cyklohexyl-2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]octová.
(I: R = 4-CON(Me)(CH2)3NMe2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R, = CH3, AA(OH) = (S) (a-karboxy)cyklohexylmethyl).
Směs obsahující 0,57 g (S) cyklohexylglycinu a 1,49 g bis(trimethylsilyl)acetamidu v 39 ml 55 acetonitrilu se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodiny a přidá se kapka po kapce roztok 1,93 g
-94CZ 292255 B6 chloridu kyseliny získaného v Příkladu 1, etapa A v 39 ml acetonitrilu. Po 3 hodinách při teplotě 60 °C se teplota nechá poklesnout na teplotu okolí a pak se filtruje a koncentruje se filtrát. Do rezidua se přidá 8 ml MeOH, 3 ml vody a ponechá se po dobu 30 minut za míchání. Přidá se 5 ml vody a koncentruje se. Vzniklý olej se vyjme v DCM, organická fáze se promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se na Na2SO4 a koncentruje se. Reziduum se vyjme v izopropyletheru a filtruje se, čímž se získá 1,12 g očekávaného produktu, teplota tání =160 °C.
Příklad 84
Kyselina 9-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-(4-(N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]bicyklo[3.3. l]nonan-9-karboxylová.
(I: Ri = 4-CON(Me)(CH2)3NMe2, R2 = 2-iPr, R3 = H, Rj = CH3, AA(OH) = 9-karboxybicyklo[3.3.1 ]nonan-9-yl).
Smíchá se 585 mg kyseliny 9-amino[3.3.1]bicyklononan-9-karboxylové a 1,5 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 39 ml acetonitrilu a zahřívá se na teplotu 80 °C po dobu 3 hodiny. Kapka po kapce se přidá 1 ekvivalent chloridu kyseliny získané v Příkladě 1, etapa A v 39 ml acetonitrilu a zahřívá se na teplotu 60 °C po dobu 3 hodin. Po 12 hodinách při teplotě okolí se filtruje nerozpustná látka a potom se koncentruje filtrát, reziduum se potom míchá s 8 ml MeOH a 8 ml vody. Koncentruje se znovu a potom se extrahuje v DCM, čímž se získá 900 mg očekávaného produktu, teplota tání =160 °C.
Příklad 85
Kyselina 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[5-[(3-(diethylaminopropanoyl)amino]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylová.
(I: Ri = 5-NHCO(CH2)2NEt2, R2 = 2-iPr, R3 = H, R4 = CH3, AA(OH) = 2-karboxyadamant-2yi)
Ze směsi 0,95 g sloučeniny získané v Přípravě 4.57 v 5 ml thionylchloridu a 15 ml DCM se získá zahříváním na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny a následným odpařením chlorid kyseliny.
Směs 0,55 g sloučeniny B, 1,37 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 5 ml acetonitrilu a chloridu kyseliny v roztoku v 5 ml DCM a 0,5 ml triethylaminu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Po 2 hodinách míchání při teplotě okolí se odpaří a potom se reziduum míchá s 10 ml vody, extrahuje v DCM, organická fáze se suší na MgSO4, odpaří se a krystalizuje v acetonu, čímž se získá 0,55 g očekávaného produktu.
NMR: (DMSO + TFA): 0,8 - 1,35 : m : 12H; 1,5 - 2,4 : m : 12H; 2,4 - 2,6 : m: 3H; 2,8 : t: 2H; 3,15 : qd : 4H; 3,3 : t : 2H; 3,5 : s : 6H; 6,55 : d : 2H; 6,65 : s : 1H; 7,15 - 7,4 : m : 3H;
7,75 : d: 1H.
Příklad 86
Vnitřní sůl kyseliny 2-(5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-(dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Tato sloučenina může být také připravena vycházejíce ze sloučeniny z Příkladu 61 následujícím postupem:
-95CZ 292255 B6
Směs obsahující 0,2 g sloučeniny podle Příkladu 61, 0,33 g kyseliny mravenčí a 0,11 ml formaldehydu se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 30 minut. Po dvou hodinách při teplotě okolí se přidá 1 ml HC1 2N a potom se přidá DCM a methanol, aby se rozpustila vzniklá gumovitá látka. Po odpaření rozpouštědel se vyjme vodou a potom neutralizuje hydroxidem sodným 1,3 N na pH = 7 za chlazení reakčního prostředí v ledu. Filtruje se, promývá vodou a potom suší na P2O5, čímž se získá 0,13 g očekávaného produktu, teplota tání = 160 °C.
Příklad 87
Hydrochlorid kyseliny 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylammopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Zde je popsán jiný způsob přípravy sloučeniny podle Příkladu 1.
A) Kyselina 2-(benzyloxykarbonylamino)adamantan-2-karboxylová.
Směs 1,015 g kyseliny 2-aminoadamantan-2-karboxylové a 6 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu v 10 ml DCM se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny 30 minut. Přidá se 0,75 ml benzoylkarbonylchloridu a zahřívá se na teplotu 50 °C po dobu 15 minut. Reakční prostředí se ochladí na -70 °C a potom se dekomponuje přidáním ledu a extrakcí AcOEt. Promývá se slanou vodou (dvakrát), organická fáze se suší na MgSO4 a odpaří se ve vakuu. Produkt se krystalizuje v hexanu, získá se 1,164 g.
NMR: (DMSO + TFA): 1,5 : d : 2H; 1,8 : m : 6H; 2, : t : 4H; 2,4-2,5 : m : 2H; 5 : s : 2H;
7,3 : se : 5H.
B) Terc.-butylester kyseliny 2-(benzyloxykarbonyl)aminoadamantan-2-karboxylové.
1,164 g sloučeniny z předcházející etapy se rozpustí v 15 ml DCM, přidá se 100 mg hydratované kyseliny paratoluensulfonové a pak se reakční směs ochladí na teplotu -78 °C a přidá se roztok izobutylenu v 15 ml DCM. Teplota se nechá vystoupit na teplotu okolí a míchá se po 24 hodin.
Pro rozpuštění pevné látky se přidá 50 μΐ koncentrované kyseliny sírové, po 5 hodinách se prostředí ochladí a potom se přidá nasycený roztok NaHCO3, suší se na MgSO4 a odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na oxidu křemičitém vymýváním směsí hexan/AcOEt (80/20 objemově) a získá se 612 mg očekávaného produktu.
NMR (CDCI3): 1,4 : s : 9H; 1,5 - 1,9 : m : 8H; 2 : t: 4H; 2,5 : s : 2H; 4,9 : s : 1H; 5,1 : s : 2H; 7,2 - 7,4 : m : 5H.
C) Hydrochlorid terc.-butylesteru kyseliny 2-aminoadamantan-2-karboxylové.
600 mg sloučeniny z předchozí etapy se rozpustí v 40 ml EtOH, přidá se 150 μΐ koncentrovaného HC1 a potom 80 mg Pd/C a potom se prostředí hydrogenuje. Po 1 hodině se katalyzátor filtruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1503 mg očekávaného produktu.
NMR: (CD3OD): 1,6 : s : 9H; 1,8 - 2 : m : 8H; 2 - 2,2 : m : 4H; 2,4 : s : 2H.
D) Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-[3-[N'-methyl-N'(benzyloxykarbonyl)amino]propyl]karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-karboxylové.
Rozpustí se 0,33 g sloučeniny získané v Přípravě 3.57 v 20 ml MeOH. Po 72 hodinách míchání se rozpouštědla odpaří. Získaný hydrochlorid se rozpustí v 5 ml DCM a potom se přidá 0,5 ml triethylaminu a 150 μΐ benzyloxykarbonylchloridu. Po jedné hodině se reakční prostředí
-96CZ 292255 B6 koncentruje ve vakuu a potom chromatografuje na oxidu křemičitém vymýváním směsí toluen/aceton v koncentracích od (80/20 objemově) do (70/30 objemově). Tím se získá 252 mg očekávaného produktu.
E) Kyselina 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4—[N-methyl-N-[3—[N'-methyl-N'-(benzyloxykarbonyl)amino]propyl]karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-karboxylová.
Sloučenina získaná v předcházející etapě (252 mg) se rozpustí v 2,5 ml dioxanu a 90 μΐ vodného roztoku uhličitanu draselného (lg/ml). Po 24 hodinách míchání se prostředí okyselí přidáním 1 ml koncentrovaného HC1. Extrahuje se AcOEt a potom se suší organická fáze na MgSO4, čímž se získá 236 mg očekávaného produktu.
F) Terc.-butylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-[3-[N'-methyl-N'(benzyloxykarbonyl)amino]propyl]karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-karboxylové.
Kyselina získaná v předcházející etapě se rozpustí v 2 ml acetonitrilu, přidá se 0,5 ml chloridu uhličitého a 158 mg trifenylfosfinu a nechá se míchat po dobu 2 hodin.
Do takto vzniklého chloridu kyseliny se přidá 110 mg sloučeniny připravené v etapě Ca 100 μΐ triethylaminu. Přidá se voda a potom se extrahuje v DCM. Organická fáze se suší na MgSO4 a koncentruje se ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na oxidu křemičitém vymýváním směsí toluen/aceton (80/20 objemově), čímž se získá 323 mg očekávaného produktu.
G) Hydrochlorid terc.-butylesteru kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-[3[N'-methylamino]propyl]karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Směs obsahující sloučeninu z předchozí etapy (323 mg), 2 mg Pd/C a 40 μΐ koncentrovaného HC1 v 15 ml ethanolu se míchá po dobu 24 hodin ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Prostředí se vyjme etherem a míchá. Vzniklý bílý precipitát se filtruje, čímž se získá 190 mg očekávaného produktu.
NMR: (CD3OD): 1,1 : d : 6H; 1,5 : s : 9H; 1,7- 1,9 : m : 8H; 2,2 - 2,3 : m : 6H; 2,6 : s : 2H; 2,7- 2,9 : q + s : 4H; 3 : s : 3H; 3,1 : t: 2H; 3,8 : s + mt: 8H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2 7,6 : m : 5H.
H) Hydrochlorid kyseliny 2-[5-(2,6-dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-yl-karbonylamino]adamantan-2-karboxylové.
Sloučenina z předcházející etapy (190 mg) se suspenduje v 50 μΐ acetonitrilu, přidá se 0,5 ml roztoku jodidu methylnatého v toluenu (89 μΐ jodidu methylnatého na 100 ml toluenu) a 7,6 mg uhličitanu stříbrného. Filtruje se nerozpustná látka a potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Prostředí se vyjme 2 ml kyseliny mravenčí a 0,2 ml koncentrovaného HC1 a míchá se po jednu noc. Po odpaření ve vakuu a rozetření s etherem se získá 90 mg očekávaného produktu.
Příklad 88
Oxazolon sloučeniny z Příkladu Γ.
Směs 0,23 g sloučeniny získaného podle Příkladu Γ v 2 ml DCM a 0,5 anhydridu kyseliny octové se míchá po dobu 4 hodin 30 minut. Odpaří se ve vakuu, reziduum se rozetře v pentanu, filtruje a suší, čímž se získá 230 mg očekávaného oxazolonu, teplota tání = 129 °C (dek.), IR (KBr): 1800 cm1, hmotové spektrum: M: 667,9.
NMR: 1 : d : 6H; 1,5- 1,9 : m : 8H : 2 : se : 8H; 2,1 - 2,5 : m : 6H; 2,65 : qt : 1H; 2,9 et 3 : 2s : 3H; 3,1 : mt: 2H; 3,4 : mt: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,1 - 7,4 : m : 4H.

Claims (7)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) funkční derivát kyseliny 1-fenylpyrazol—3-karboxylové obecného vzorce Π nebo Π' (Π) nebo ve kterém R,, R2 a R3 mají významy odpovídající významům Rix, R2x a R3x uvedeným v nároku 1 pro obecný vzorec Ia a R'i znamená prekurzor Rj zvolený z množiny zahrnující karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a benzyloxykarbonylovou skupinu, uvede v reakci s aminokyselinou, která je případně chráněna ochrannými skupinami obvyklými v chemii peptidů a má obecný vzorec Uf
H-HN-AA(OH) (ΠΙ)
- 101 CZ 292255 B6 ve kterém -NH-AA(OH) znamená skupinu vzorce
1 až 3 a jejich solí, vyznačený tím, že se
1. Substituované l-fenylpyrazol-3-karboxamidy obecného vzorce la (la), ve kterém
Rix je v poloze 4 nebo 5 a znamená skupinu -T-CONRaR^, ve které
T znamená přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; a
-NRaRt, znamená skupinu zvolenou z množiny zahrnující skupiny
-98CZ 292255 B6 .-NR7(CH2), Clí^ ^/R7 ; (CHj^-^NRjRe ; ve kteiých
R5 a R5 každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů; nebo R5 a Re společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, znamenají heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolidin, piperidin, morfolin a piperazin substituovaný v poloze 4 skupinou R%
R'5 a R'6 každý nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů;
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo benzylovou skupinu;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo
R7 a R« společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří cykloalkanovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů;
R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylovou skupinu nebo skupinu -X-NR^R^;
R10 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
s znamená 0 až 3;
t znamená 0 až 3 za předpokladu, že s +1 v téže skupině je vyšší nebo rovné 1;
přičemž dvouvalenční skupiny A a E tvoří společně s atomem uhlíku a s atomem dusíku, ke kterým jsou vázány, 4- až 7-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, která může být případně substituována alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; a
R2X a Ríx každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů; nebo cykloalkylmethylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů; za předpokladu, že R2x a R3x současně neznamenají atom vodíku; nebo
R2x a R3x společně tvoří tetramethylenovou skupinu;
a jejich soli a jejich kvartémí amoniové soli vytvořené na acyklických nebo cyklických terciárních aminech.
2) takto získaný funkční derivát obecného vzorce Γ (ΙΊ
2. Substituované l-fenylpyrazol-3-karboxamidy podle nároku 1 obecného vzorce Ia, ve kterém T znamená přímou vazbu a NRaRb znamená skupinu zvolenou z množiny zahrnující
-99CZ 292255 B6
N-(CH2)-n' ch3 CH3 ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
3) funkční derivát získaný se stupni 1) nebo ve stupni 2) se případně zbaví ochranné skupiny za vzniku odpovídající volné kyseliny obecného vzorce Ia; a o
4) případně se připraví sůl takto získané sloučeniny Ia.
4. Oxazolon substituovaného l-fenylpyrazol-3-karboxamidu obecného vzorce Ia podle nároku 1, který má jeden z následujících obecných vzorců Ic nebo I'c ve kterých Rb R2 a R3 mají významy odpovídající významům Rix, R2x a R3x uvedeným v nároku 1 pro obecný vzorec Ia a R'i znamená prekurzor Ri zvolený z množiny zahrnující karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a benzyloxykarbonylovou skupinu.
5 se případně podrobí následnému zpracování schopnému převést prekurzorovou skupinu R'i na skupinu Ri;
5. Způsob přípravy substituovaných l-fenylpyrazol-3-karboxamidů podle některého z nároků
5 3. Substituovaný l-fenylpyrazol-3-karboxamid podle nároku 1, kterým je kyselina 2-[5-(2,6dimethoxyfenyl)-l-[4-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]-2-izopropylfenyl]pyrazol-3-ylkarbonylamino]adamantan-2-karboxylová, její vnitřní sůl a její farmaceuticky přijatelné soli.
-100CZ 292255 B6
6. Meziprodukty pro způsob přípravy substituovaných l-fenylpyrazol-3-karboxamidů obecného vzorce Ia podle nároku 1, které mají obecné vzorce Π a Π' (B) ve kterých Rb R2 a R3 mají významy odpovídající významům R]X, R2x a R3x uvedeným v nároku 1 pro obecný vzorec Ia a R'i znamená prekurzor Ri zvolený z množiny zahrnující karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a benzyloxykarbonylovou skupinu, jakož i jejich funkční deriváty zvolené 20 z množiny zahrnující směsný anhydrid s izobutylchlormravenčanem nebo ethylchlormravenčanem, chlorid kyseliny a alkylester, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
-102CZ 292255 B6
7. Farmaceutická kompozice vykazující afinitu k humánním receptorům neurotenzinu, vyznačená tím,že jako účinnou látku obsahuje substituovaný l-fenylpyrazol-3-karboxamid obecného vzorce la podle některého z nároků 1 až 3 nebo některou z jeho farmaceuticky 5 přijatelných solí v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
CZ19973232A 1995-04-11 1996-04-11 Substituované 1-fenylpyrazol-3-karboxamidy, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro tuto přípravu a farmaceutická kompozice tyto karboxamidy obsahující CZ292255B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9504350A FR2732967B1 (fr) 1995-04-11 1995-04-11 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ323297A3 CZ323297A3 (cs) 1998-02-18
CZ292255B6 true CZ292255B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=9478010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973232A CZ292255B6 (cs) 1995-04-11 1996-04-11 Substituované 1-fenylpyrazol-3-karboxamidy, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro tuto přípravu a farmaceutická kompozice tyto karboxamidy obsahující

Country Status (26)

Country Link
US (6) US5723483A (cs)
EP (2) EP0820444A1 (cs)
JP (1) JP3061644B2 (cs)
KR (1) KR100366118B1 (cs)
CN (1) CN1072210C (cs)
AR (1) AR003940A1 (cs)
AU (1) AU709119B2 (cs)
CA (1) CA2220827A1 (cs)
CZ (1) CZ292255B6 (cs)
EE (1) EE9700264A (cs)
FR (1) FR2732967B1 (cs)
HU (1) HUP9801435A3 (cs)
IL (1) IL117860A0 (cs)
IN (1) IN185700B (cs)
IS (1) IS4582A (cs)
MY (1) MY114424A (cs)
NO (1) NO310071B1 (cs)
NZ (1) NZ307227A (cs)
PL (1) PL188077B1 (cs)
RU (1) RU2195455C2 (cs)
SK (1) SK136797A3 (cs)
TR (1) TR199701146T1 (cs)
TW (1) TW411332B (cs)
UA (1) UA66750C2 (cs)
WO (1) WO1996032382A1 (cs)
ZA (1) ZA962886B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2732967B1 (fr) 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CA2332957A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
DE10146867A1 (de) * 2001-09-24 2003-04-24 Bayer Ag Tetrahydroisochinoline
AU2003223708A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel phenyl derivatives as inducers of apoptosis
GB0225548D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2847160A1 (fr) * 2002-11-20 2004-05-21 Oreal Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
US7166628B2 (en) 2002-11-27 2007-01-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US20060079566A1 (en) * 2003-10-03 2006-04-13 Ching-Shih Chen PDK-1/Akt signaling inhibitors
GB0323585D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0323584D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005037271A2 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Large conductance calcium-activated k channel opener
CA2547410C (en) 2003-12-03 2013-07-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-triazole amide derivatives as inhibitors of cytokie production
WO2005080343A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-01 Astrazeneca Ab 3-substituted 1,5-diphenylpyrazole derivatives useful as cb1 modulators
EA011634B1 (ru) 2004-03-09 2009-04-28 Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. 3-[4-гетероциклил-1,2,3-триазол-1-ил]-n-арилбензамиды в качестве ингибиторов продуцирования цитокинов, предназначенные для лечения хронических воспалительных заболеваний
WO2005108387A2 (en) 2004-05-03 2005-11-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
GB0410121D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
US7485657B2 (en) * 2004-05-12 2009-02-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
US7531560B2 (en) * 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
WO2006067443A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2008072724A1 (ja) * 2006-12-14 2008-06-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体
EP2374003B1 (en) 2009-01-07 2015-03-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment, the prognostic assessment and the detection of breast cancer
WO2011007819A1 (ja) 2009-07-17 2011-01-20 塩野義製薬株式会社 ラクタムまたはベンゼンスルホンアミド化合物を含有する医薬
US20110028624A1 (en) * 2009-07-30 2011-02-03 Genovique Specialties Holdings Corporation Polymer Compositions That Include High Solvating Plasticizer And Surfactant
EP2740726A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-11 3B Pharmaceuticals GmbH Neurotensin receptor ligands
US20170174633A1 (en) * 2014-03-25 2017-06-22 Research Triangle Institute Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor
AU2015269247B2 (en) 2014-06-06 2019-10-24 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
CN106794264B (zh) * 2014-06-10 2021-03-23 3B制药有限公司 包含神经降压肽受体配体的缀合物及其用途
EP2954933A1 (en) 2014-06-10 2015-12-16 3B Pharmaceuticals GmbH Conjugate comprising a neurotensin receptor ligand
EP2954934A1 (en) 2014-06-11 2015-12-16 3B Pharmaceuticals GmbH Conjugate comprising a neurotensin receptor ligand and use thereof
JP2019501899A (ja) 2015-12-09 2019-01-24 リサーチ トライアングル インスティテュート 改良アペリンレセプター（ａｐｊ）アゴニストおよびその使用
EP3279197A1 (en) 2016-08-03 2018-02-07 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Diagnosis, treatment and prevention of neurotensin receptor-related conditions
GB201815696D0 (en) * 2018-09-26 2018-11-07 Mereo Biopharma 1 Ltd Synthetic method
GB201815695D0 (en) 2018-09-26 2018-11-07 Mereo Biopharma 1 Ltd Synthetic method
US12091454B2 (en) 2022-12-28 2024-09-17 Development Center For Biotechnology Humanized anti-human neurotensin receptor 1 antibodies and their uses

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE258017C (cs) *
DE404647C (de) * 1922-11-18 1924-10-20 Chemische Ind Ges Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonfarbstoffen
US3520926A (en) * 1966-11-14 1970-07-21 Hoffmann La Roche Methylhydrazinomethyl-substituted benzoic acid amides
US4105766A (en) * 1977-08-19 1978-08-08 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2711140B1 (fr) * 1993-10-12 1996-01-05 Sanofi Sa 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2732967B1 (fr) 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
IS4582A (is) 1997-10-09
NO974702L (no) 1997-12-10
CA2220827A1 (en) 1996-10-17
CN1184469A (zh) 1998-06-10
CN1072210C (zh) 2001-10-03
JPH11504624A (ja) 1999-04-27
AU5651696A (en) 1996-10-30
SK136797A3 (en) 1998-07-08
AR003940A1 (es) 1998-09-30
HUP9801435A3 (en) 1998-12-28
FR2732967A1 (fr) 1996-10-18
KR100366118B1 (ko) 2003-03-15
PL188077B1 (pl) 2004-12-31
ZA962886B (en) 1996-10-15
FR2732967B1 (fr) 1997-07-04
EP1097921A1 (fr) 2001-05-09
US5723483A (en) 1998-03-03
US5939449A (en) 1999-08-17
RU2195455C2 (ru) 2002-12-27
CZ323297A3 (cs) 1998-02-18
TW411332B (en) 2000-11-11
IN185700B (cs) 2001-04-07
US5936123A (en) 1999-08-10
JP3061644B2 (ja) 2000-07-10
NZ307227A (en) 2000-01-28
EE9700264A (et) 1998-04-15
AU709119B2 (en) 1999-08-19
PL322723A1 (en) 1998-02-16
EP0820444A1 (fr) 1998-01-28
TR199701146T1 (xx) 1998-02-21
US5925661A (en) 1999-07-20
MY114424A (en) 2002-10-31
US5965579A (en) 1999-10-12
US6172239B1 (en) 2001-01-09
HUP9801435A2 (hu) 1998-10-28
IL117860A0 (en) 1996-08-04
NO310071B1 (no) 2001-05-14
NO974702D0 (no) 1997-10-10
WO1996032382A1 (fr) 1996-10-17
UA66750C2 (en) 2004-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292255B6 (cs) Substituované 1-fenylpyrazol-3-karboxamidy, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro tuto přípravu a farmaceutická kompozice tyto karboxamidy obsahující
KR100814599B1 (ko) 신경퇴행성 장애 치료용 이미다졸 화합물
KR102367876B1 (ko) 오토탁신 억제제 화합물
TWI355383B (en) Process for the manufacture of dihydropteridinones
EP0950047B1 (fr) Derives d&#39;indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5502059A (en) Substituted 1-naphthyl-3-pyrazolecarboxamides which are active on neurotensin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2010337837B2 (en) Alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
PT98717B (pt) Processo para a preparacao de derivados de pirazole
JP2019532972A (ja) 二環式ヘテロアリール誘導体
TW202019910A (zh) 組蛋白去乙醯酶雙環抑制劑
JPS597171A (ja) 新規アクリジン誘導体
WO1999038846A1 (en) Immunosuppressive agents
EP2989105B1 (en) Pyrazino[1,2-a]indole compounds, their preparation and use in medicaments
WO1998014427A1 (en) Nmda (n-methyl-d-aspartate) antagonists
ES2811271T3 (es) Método para la producción de praziquantel y sus precursores
JP2007504263A (ja) オキシトシン作働薬としてのピペラジン類
WO2023279995A1 (zh) 一类抗膀胱癌的季胺盐化合物及其应用
TW200524863A (en) Novel N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
TW202345818A (zh) 抗病毒雜環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050411