CN102186826A - 制备双环5-三氟甲氧基-1h-3-吲唑甲酰胺合成中的吲唑中间体的非重氮化方法 - Google Patents

制备双环5-三氟甲氧基-1h-3-吲唑甲酰胺合成中的吲唑中间体的非重氮化方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供制备5-三氟甲氧基-1H-3-吲唑甲酸(3)的方法，(3)为制备式(1)的双环-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-S-甲酰胺的有用前体。式(1)化合物用作烟碱性α-7受体的激动剂和部分激动剂并且研究了其在治疗与烟碱性乙酰胆碱受体缺损或机能失常有关的病症，尤其是治疗脑部与烟碱性乙酰胆碱受体缺损或机能失常有关的病症中的用途，例如用于治疗阿尔茨海默氏病和精神分裂症以及其它精神病学和神经学紊乱。本发明方法用于以放大水平制备化合物(3)。

Description

制备双环5-三氟甲氧基-1H-3-吲唑甲酰胺合成中的吲唑中间体的非重氮化方法
技术领域
本发明提供制备5-三氟甲氧基-1H-3-吲唑甲酸(3)的方法，(3)为制备各种式(1)的双环酰胺的有用前体，该双环酰胺用作烟碱性α-7受体的激动剂和部分激动剂。研究了式(1)化合物在治疗与烟碱性乙酰胆碱受体缺损或机能失常有关的病症，尤其是治疗脑部与烟碱性乙酰胆碱受体缺损或机能失常有关的病症中的用途，例如用于治疗阿尔茨海默氏病和精神分裂症以及其它精神病学和神经学紊乱。本发明方法用于以放大水平(scale up level)制备化合物(3)。
背景技术
式(1)的双环吲唑酰胺描述于WO2005/063767、WO2005/092890、WO2005/111038、WO2006/001894和WO2006/069097中：
Figure BDA0000055082980000011
其中
R1为
Figure BDA0000055082980000012
其中
R2为H或C1-4烷基(例如CH3)，其中所述C1-4烷基未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、NR4R5或其组合取代一次或多次；
R4和R5各自独立地为H，Ar、Ar-C1-4烷基、Het、C1-4烷基(例如CH3)、C3-8环烷基(例如环丙基)或C4-8环烷基烷基(例如环丙基甲基)，其各自未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、单烷基氨基、二烷基氨基(例如二乙氨基)、C3-8环烷基或其组合取代一次或多次，
并且
m为1、2或3；
或者
R1为A1，其中A1为
Figure BDA0000055082980000021
其中R6-R14各自独立地为
H，
C1-4烷基(例如CH3)，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、Ar(例如苯基)或其组合取代一次或多次，
C3-6链烯基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、Ar(例如苯基)或其组合取代一次或多次，
C3-6炔基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)，或Ar(例如苯基)或其组合取代一次或多次，
具有3-10，优选3-8个碳原子的环烷基，其未被取代或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或其组合取代一次或多次(例如环戊基)，
具有4-16，优选4-12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基结构部分和/或烷基结构部分中被卤素、氧代、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或其组合取代一次或多次(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
Ar烷基(例如苄基)，或者
Het烷基(例如噻吩基甲基)；
其中
Ar
为含有6-10个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：
具有1-8个碳原子的烷基，
具有1-8个碳原子的烷氧基，
卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)，
氨基，
氰基，
羟基，
硝基，
具有1-8个碳原子的卤代烷基，
具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，
具有1-8个碳原子的羟基烷基，
具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，
具有3-8个碳原子的链烯氧基，
具有1-8个碳原子的单烷基氨基，
其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基，
羧基，
烷氧羰基，
烷基氨基羰基，
酰氨基(例如乙酰氨基)，
酰氧基(例如乙酰氧基)，
具有1-8个碳原子的烷硫基，
具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，
具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，
磺基，
磺酰基氨基，
Het，
环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
芳氧基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯基)且任选被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
芳硫基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯基)且任选被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)，具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
环烷基氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，或
其组合；
Ar烷基
为芳基亚烷基(例如苄基、苯乙基、苯丙基)，其中亚烷基结构部分含有1-4个碳原子且未被取代或被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代一次或多次，并且芳基结构部分为如上所定义的Ar；并且
Het
为杂环基，其是全饱和、部分饱和或全不饱和的、具有5-10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：
具有1-8个碳原子的烷基，
具有1-8个碳原子的烷氧基，
卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)，
氨基，
氰基，
羟基，
硝基，
具有1-8个碳原子的卤代烷基，
具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，
具有1-8个碳原子的羟基烷基，
具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，
具有3-8个碳原子的链烯氧基，
具有1-8个碳原子的单烷基氨基，
其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基，
羧基，
烷氧羰基，
烷氧羰基甲基，
烷基氨基羰基，
酰氨基(例如乙酰氨基)，
酰氧基(例如乙酰氧基)，
具有1-8个碳原子的烷硫基，
具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，
具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，
氧代，
磺基，
磺酰基氨基，
环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
芳基，其含有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯基)且任选被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
芳基亚烷基(例如苄基、苯乙基、苯丙基)，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子并且亚烷基结构部分含有1-4个碳原子且未被取代或被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代一次或多次，
芳氧基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯基)且任选被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
芳硫基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子(例如苯基，萘基，联苯基)且任选被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
环烷基氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
杂环基，其是全饱和、部分饱和或全不饱和的、具有5-10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代一次或多次(例如呋喃基、噻吩基、甲基噻吩基、联噻吩基、苄基吡唑基、噻唑基、咪唑基、甲基咪唑基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基)，
杂环基烷基，其中杂环结构部分是全饱和、部分饱和或全不饱和的、具有5-10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，并且烷基结构部分为含有1-4个碳原子的亚烷基，其中所述杂环基烷基未被取代或被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代一次或多次(例如哌啶基乙基)；或
其组合；
R15和R16各自独立地为
H，
Ar，
Ar烷基(例如苄基、氟苄基、甲氧基苄基、苯乙基、苯丙基)，
Het，
C1-4烷基(例如CH3)，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、单烷基氨基、二烷基氨基(例如二乙氨基)、C3-8环烷基或其组合取代一次或多次，
具有3-10，优选3-8个碳原子的环烷基，其未被取代或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或其组合取代一次或多次(例如环戊基)，
C3-6链烯基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、Ar(例如苯基)或其组合取代一次或多次，或者
C3-6炔基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)或Ar(例如苯基)或其组合取代一次或多次；
R17为H，
C1-6烷基(例如CH3)，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、NR15R16、SH、SR15、SOR16、C3-8环烷基、SO2R15、SO2NR15R16、Ar、Het或其组合取代一次或多次，
C3-6链烯基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、NR15R16、SH、SR15、SOR15、C3-8环烷基、SO2R15、SO2NR15R16、Ar、Het或其组合取代一次或多次，C3-6炔基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、NR15R16、SH、SR15、SOR15、C3-8环烷基、SO2R15、SO2NR15R16、Ar、Het或其组合取代一次或多次，C3-8环烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、NR15R16、SH、SR15、SOR15、未被取代的C3-8环烷基、SO2R15、SO2NR15R16、Ar、Het或其组合取代一次或多次，
C4-8环烷基烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、NR15R16、SH、SR15、SOR15、未被取代的C3-8环烷基、SO2R15、SO2NR15R16、Ar、Het或其组合取代一次或多次，
m如上所述；
且
o为1或2；
或者
R1为
Figure BDA0000055082980000091
其中m如上所述。
已对WO2005/063767、WO2005/092890、WO2005/111038、WO2006/001894和WO2006/069097中描述的式(1)化合物进行了研究，以确定其作为烟碱性α-7受体的部分激动剂的口服剂的可能性，其作用于中枢神经系统中的高度特异受体上。作用于该受体上的化合物在阿尔茨海默氏病和精神分裂症以及其它精神病学和神经学紊乱的治疗中可能是有益的。
制备(1)的方法还在WO2005/063767、WO2005/092890、WO2005/111038、WO2006/001894和WO2006/069097中给出，所述文献公开了式(1)化合物可由合适的双环碱R1H(其中R1如上文所述)和5-三氟甲氧基-1H-3-吲唑甲酸(3)制备，如以下方案1所示：
方案1
5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸(3)    (1)
化合物(3)是合成式(1)化合物的关键中间体。中间体(3)的合成途径公开于WO2005/063767、WO2005/092890、WO2005/111038、WO2006/001894和WO2006/069097中。该合成途径包括使5-三氟甲氧基靛红以中等产率进行重氮化反应。然而，该类芳族重氮盐(5)在高于5℃的温度下通常不稳定(Richard C.Wedlich，Chemical Engineering Progress，2001年10月)，这使得它们不太适于大规模制备。
重氮中间体(5)
因此，需要寻求制备(3)的新型有效方法。
发明概述
本发明提供一种制备具有下式的化合物(3)的方法：
Figure BDA0000055082980000103
其包括：
(a)使5-三氟甲氧基靛红与酮保护剂在溶剂中反应而提供酮保护的化合物；
(b)在惰性溶剂中用亲电胺化剂处理获自步骤(a)的所述酮保护的化合物而提供亲电胺化的化合物；以及
(c)使获自步骤(b)的亲电胺化的化合物在碱性条件下水解而形成开环中间体，并用含水酸处理所述中间体使其闭环并除去所述酮保护剂而提供(3)。
发明详述
如本文所用，下列术语具有下文所给含义。
术语“惰性有机溶剂”是指不对反应产生化学干扰的溶剂。
术语“可药用”，如可药用载体、赋形剂等，是指药理学上可接受的且对特定化合物的给药对象而言基本上是无毒的。
术语“可药用盐”是指常规酸加成盐或碱加成盐，其保留本发明化合物的生物学活性和性质且由合适的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些以及衍生自有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的那些。碱加成盐的实例包括衍生自氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化季铵如氢氧化四甲铵的那些。将药用化合物(即药物)化学改性成盐是药物化学家所熟知的用于提高化合物的物理和化学稳定性、吸湿度和溶解度的技术。例如参见H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第六版，1995)，第196页和第1456-1457页。
术语“前药”是指在显示其药理学作用之前经历转化的化合物。对药物进行化学改性以克服药物问题也称为“药物潜伏化”。药物潜伏化是对生物学活性化合物进行化学改性以形成新化合物，所述新化合物在体内酶侵袭时会释放出母体化合物。母体化合物的化学改性应使得物理化学性质方面的改变能影响吸收、分布和酶代谢。药物潜伏化的定义已经延伸为包括母体化合物的非酶法再生。由于水解、离解和其它反应而再生，并不必需酶介导。术语前药、潜伏化药物和生物可逆衍生物可互换使用。据推断，潜伏化是指与生物活性母体分子在体内再生有关的时滞或时间。术语前药是概括性的，因为其包括潜伏化的药物衍生物以及在给药后转化成与受体结合的实际物质的那些物质。术语前药是在显示其药理学作用之前需经历生物转化的药剂的通用术语。
本发明提供了经由安全且易放大的非重氮化途径制备关键中间体5-三氟甲氧基-1H-3-吲唑甲酸(3)的新方法。在由市售5-三氟甲氧基靛红(4)出发的三步中，所述新方法提供了(3)，如下文方案2所述。
Figure BDA0000055082980000121
(4)中的反应性酮官能团可在溶剂中用酮保护剂保护而形成酮保护的化合物。可使用不干扰本发明随后反应的任意酮保护剂。用酮保护剂保护酮是公知的并且例如描述于Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，J.F.Wuts等，Wiley InterScience，2006，第4章中。酮保护的化合物的示例性非限制实例包括二烷基缩酮和环状缩酮。二烷基缩酮包括二甲氧基缩酮、二乙氧基缩酮、混杂二烷基缩酮等。环状缩酮包括1，3-二氧戊环缩酮等。
所述酮保护剂优选为HC(OEt)3/EtOH且优选的酮保护的化合物为二乙氧基缩酮(二乙基乙缩醛)、在下文方案2中给出的3，3-二乙氧基-5-三氟甲氧基靛红(7)。酮保护的化合物优选通过加热回流(4)、酸性阳离子交换树脂(例如
Figure BDA0000055082980000122
FPC22H树脂)、HC(OEt)3和无水乙醇的混合物而制备。所述酸性阳离子交换树脂可为强酸性阳离子交换树脂。
然后可在惰性溶剂中用亲电胺化剂处理所述酮保护的化合物而提供亲电胺化的化合物。可使用不干扰本发明随后反应的任何亲电胺化剂。用亲电胺化剂对胺进行亲电胺化处理是公知的。亲电胺化剂的示例性非限制实例包括氨基、烷基氨基和酰氨基。优选的亲电胺化剂为氯胺、羟基胺-O-磺酸、氮原子上未被取代的氧氮丙啶(oxaziridine)和N-酰基氧氮丙啶等。
所述亲电胺化剂优选为4-硝基苯甲酰基O-羟基胺且亲电胺化的化合物为下文方案2给出的N-氨基-3，3-二乙氧基-5-三氟甲氧基靛红(6)。亲电胺化的化合物优选通过如下步骤顺序制备：混合(7)和N-甲基吡咯烷酮，在＜25℃下向混合物中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，然后向混合物中加入处于N-甲基吡咯烷酮中的4-硝基苯甲酰基O-羟基胺。
然后在一锅法反应中，使所述亲电胺化的化合物在碱性条件下水解而形成开环中间体，然后用含水酸处理该中间体使其闭环并除去酮保护剂而提供(3)，如下文方案2所述。优选在碱性条件下用含水氢氧化钠进行水解并且用含水乙酸在＜5℃下处理所述中间体。
方案2
Figure BDA0000055082980000131
在优选的实施方案中，化合物(6)可如下所述由市售的(4)起始在两步中制备。首先，中间体(7)可通过在乙醇中在强酸性树脂存在下加热回流(4)和原甲酸三乙酯而制备。
在20℃下在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中在叔丁醇钾存在下使用O-苯甲酰基羟基胺衍生物将(7)亲电胺化而得到(6)。
Figure BDA0000055082980000141
最终反应为在四氢呋喃(THF)中使用1N含水氢氧化钠的一锅法碱催化开环(6)，随后除去二乙基乙缩醛基团并用2M乙酸环化中间体而以优异产率和纯度提供(3)。
Figure BDA0000055082980000142
如上所述，本发明化合物可按照WO2005/063767、WO2005/092890、WO2005/111038、WO2006/001894和WO2006/069097中所述程序，用于制备式(I)化合物。特别地，式(I)的双环碱酰胺可通过使用标准肽偶联剂如HBTU(O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、HATU(2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐甜菜碱(methanaminium))或HOBt(N-羟基苯并三唑)和EDCI(1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，由羧酸(如化合物(3))和式R1-H的双环胺制备；或者通过将所述酸转化成其相应的酰基氯，然后与所述双环胺反应(Macor，J.E.；Gurley，D.；Lanthorn，T.；Loch，J.；Mack，R.A.；Mullen，G.；Tran，O.；Wright，N.和J.E.Macor等，“The 5-HT3-Antagonwast Tropisetron(ICS205-930)was a Potent and Selectiveα-7 Nicotinic Receptor Partial Agonist”，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，9，319-321)而制备。偶联通常在室温下进行18-24小时。室温优选是指18-25℃。然后分离所得加合物并通过本领域技术人员所采用的标准技术如层析法或重结晶提纯。
本发明的另一实施方案涉及一种如上所定义的方法，其中使式(3)化合物与式R1-H的双环胺在肽偶联剂存在下反应而得到式(1)化合物：
Figure BDA0000055082980000151
其中R1如上所定义。
另一实施方案涉及一种如上所定义的方法，其中使式(3)化合物转化成其相应的酰基氯，所述酰基氯与式R1-H的双环胺在肽偶联剂存在下反应而得到式(1)化合物：
Figure BDA0000055082980000152
其中R1如上所定义。
所述偶联剂优选为HBTU、HATU或HOBt和EDCI。此外，优选偶联反应在室温下进行。还优选R1为(3S)-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基。式(1)化合物优选为N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺，更优选N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐。
本发明化合物可根据下文给出的实施例制备。给出实施例的目的是为了证明而不是限制本发明化合物和组合物的制备。
实施例
实施例1
用乙醇酮基化5-三氟甲氧基靛红(4)(步骤1)
Figure BDA0000055082980000153
在安装有热电偶、氮气入口/打泡器、冷凝器和机械搅拌器的1L四颈夹套烧瓶中加入50.0g 5-三氟甲氧基靛红(4)(例如商购自Aldrich)和25gFPC22H树脂。将所述树脂在甲苯(200ml/100g)上蒸馏三次并在40℃下真空干燥过夜。使用43ml HC(OEt)3和400m无水乙醇。将反应混合物加热至回流。批料温度为76.5℃且夹套设定为90℃。使混合物保持回流并以90分钟、180分钟和300分钟的时间间隔加入21.5ml HC(OEt)3。使混合物再保持2小时，将批料冷却至20℃并通过硅藻土床过滤。收集溶液并真空蒸馏至干燥。将粗残余物在80ml 1∶10 EtOAc/庚烷中重新打浆，在0℃下搅拌1小时并过滤收集产物。中间体(7)以80％产率和＞99％HPLC纯度获得。
实施例2
用O-苯甲酰基羟基胺将3，3-二乙氧基-5-三氟甲氧基靛红(7)胺化(步骤2)
Figure BDA0000055082980000162
在安装有热电偶、氮气入口/打泡器、冷凝器和机械搅拌器的1L四颈夹套烧瓶中加入52.8g 3，3-二乙氧基-5-三氟甲氧基靛红(7)和300ml无水N-甲基吡咯烷酮(NMP)。搅拌混合物以形成澄清的浅棕色溶液。在＜25℃下滴加227.0ml 1M叔丁醇钾的THF溶液，并使混合物在加料完成后在该温度下保持1小时。然后以在100ml NMP中的溶液形式加入44.4g 4-硝基苯甲酰基O-羟基胺，并在加料完成后搅拌混合物2小时。在＜25℃的温度下用300ml水猝灭反应。用2×150ml EtOAc萃取水层并用100ml NaHCO3溶液，然后用3×200ml水和200ml盐水洗涤合并的有机层。将有机溶液浓缩至干燥并不经进一步提纯而用于实施例3中。
实施例3
N-氨基-3，3-二乙氧基-5-三氟甲氧基靛红(6)的开环、解保护和再环化(步骤3)
Figure BDA0000055082980000171
在安装有热电偶、氮气入口/打泡器、冷凝器和机械搅拌器的1L四颈夹套烧瓶中加入实施例2的粗N-氨基-3，3-二乙氧基-5-三氟甲氧基靛红(6)和300ml THF。搅拌混合物形成溶液，然后冷却至0℃。在＜5℃的温度下缓慢加入300ml 1N NaOH溶液。在0℃下搅拌混合物2小时。向批料中缓慢加入300ml乙腈并在0℃下滴加＜5℃的2.0M乙酸水溶液猝灭反应，直至反应pH值最终达到4。在加料完成之后将反应温热至室温并保持过夜。在室温下蒸馏有机溶剂并用300×150ml EtOAc萃取反应混合物。用3×100ml水，然后用100ml盐水洗涤合并的有机层。将有机层浓缩至干燥，在1∶10 EtOAc/庚烷中重新打浆，搅拌1小时，然后过滤收集最终产物。基于化合物(4)的总产率为70％，HPLC纯度为98.5％。
尽管已描述了许多的本发明实施方案，然而显而易见的是可对基本结构进行改变以提供利用本发明的其它实施方案，而不背离本发明主旨和范围。旨在将所有这些变型和改变而非以实施例方式给出的具体实施方案包括在所附权利要求书所限定的本发明范围内。
一般程序A
将3-氨基奎宁环和羧酸偶联以形成相应的羧酰胺的方法
向羧酸(16.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(65mL)溶液中加入HBTU(16.1mmol)或HATU(16.1mmol)、催化量的二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺(96.6mmol)和
Figure BDA0000055082980000172
活性分子筛(2.6g)。使反应混合物在室温下在氮气下保持2小时，然后加入3-氨基奎宁环二盐酸盐(16.1mmol)。18小时后，减压除去溶剂。使油状残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配。进一步用9/1二氯甲烷/甲醇(5×100mL)萃取水层并浓缩合并的有机层。通过层析法[90/10/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵或1/1～0/1乙酸乙酯/(70/30/1乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵)]或通过制备型HPLC提纯残余物，由此以30-70％产率提供产物。
将游离碱溶解于甲醇(3.5mL/mmol起始酸)中并用1N盐酸在醚(3.5mL/mmol起始酸)中处理。所得悬浮物用醚(7mL/mmol起始酸)稀释并在室温下保持2小时。通过过滤收集固体，用醚漂洗并干燥，由此以40-60％产率提供盐酸盐。
实施例4
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000055082980000181
使用一般程序A以60％产率制备标题化合物。LC/MS(EI)tR 5.13，m/z 355(M++1)。

Claims (16)

1.一种制备具有下式的化合物(3)的方法，
Figure FDA0000055082970000011
其包括：
(a)使5-三氟甲氧基靛红与酮保护剂在溶剂中反应而提供酮保护的化合物；
(b)在惰性溶剂中用亲电胺化剂处理获自步骤(a)的所述酮保护的化合物而提供亲电胺化的化合物；以及
(c)使获自步骤(b)的所述亲电胺化的化合物在碱性条件下水解而形成开环中间体并用含水酸处理所述中间体以使其闭环并除去所述酮保护剂而提供(3)。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的所述酮保护剂为HC(OEt)3/EtOH。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的所述酮保护的化合物为3，3-二乙氧基-5-三氟甲氧基靛红。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的所述酮保护的化合物通过加热回流5-三氟甲氧基靛红、酸性阳离子交换树脂、HC(OEt)3和无水乙醇的混合物而制备。
5.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中的所述亲电胺化剂为4-硝基苯甲酰基O-羟基胺。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中的所述亲电胺化的化合物为N-氨基-3，3-二乙氧基-5-三氟甲氧基靛红。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中的所述亲电胺化的化合物通过如下步骤顺序制备：混合3，3-二乙氧基-5-三氟甲氧基靛红和N-甲基吡咯烷酮，在＜25℃下向混合物中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，然后向混合物中加入处于N-甲基吡咯烷酮中的4-硝基苯甲酰基O-羟基胺。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤(c)在碱性条件下的水解用含水氢氧化钠进行。
9.根据权利要求1的方法，其中步骤(c)用含水酸处理所述中间体在＜5℃下用含水乙酸进行。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中使式(3)化合物与式R1-H的双环胺在肽偶联剂存在下反应而得到式(1)化合物：
Figure FDA0000055082970000021
其中R1为
Figure FDA0000055082970000022
其中
R2为H或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR4R5或其组合取代一次或多次；
R4和R5各自独立地为H，Ar、Ar-C1-4烷基、Het、C1-4烷基、C3-8环烷基或C4-8环烷基烷基，其各自未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、C3-8环烷基或其组合取代一次或多次，
并且
m为1、2或3；
或者
R1为A1，其中A1为
其中R6-R14各自独立地为
H，
C1-4烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基、Ar或其组合取代一次或多次，
C3-6链烯基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基、Ar或其组合取代一次或多次，
C3-6炔基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基或Ar或其组合取代一次或多次，
具有3-10，优选3-8个碳原子的环烷基，其未被取代或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或其组合取代一次或多次，
具有4-16，优选4-12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基结构部分和/或烷基结构部分中被卤素、氧代、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或其组合取代一次或多次，
Ar烷基，或者
Het烷基；
其中
Ar
为含有6-10个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：
具有1-8个碳原子的烷基，
具有1-8个碳原子的烷氧基，
卤素，
氨基，
氰基，
羟基，
硝基，
具有1-8个碳原子的卤代烷基，
具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，
具有1-8个碳原子的羟基烷基，
具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，
具有3-8个碳原子的链烯氧基，
具有1-8个碳原子的单烷基氨基，
其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基，
羧基，
烷氧羰基，
烷基氨基羰基，
酰氨基，
酰氧基，
具有1-8个碳原子的烷硫基，
具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，
具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，
磺基，
磺酰基氨基，
Het，
环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
芳氧基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
芳硫基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
环烷基氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，或
其组合；
Ar烷基
为芳基亚烷基，其中亚烷基结构部分含有1-4个碳原子且未被取代或被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代一次或多次，并且芳基结构部分为如上所定义的Ar；并且
Het
为杂环基，其为全饱和、部分饱和或全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：
具有1-8个碳原子的烷基，
具有1-8个碳原子的烷氧基，
卤素，
氨基，
氰基，
羟基，
硝基，
具有1-8个碳原子的卤代烷基，
具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，
具有1-8个碳原子的羟基烷基，
具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，
具有3-8个碳原子的链烯氧基，
具有1-8个碳原子的单烷基氨基，
其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基，
羧基，
烷氧羰基，
烷氧羰基甲基，
烷基氨基羰基，
酰氨基，
酰氧基，
具有1-8个碳原子的烷硫基，
具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，
具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，
氧代，
磺基，
磺酰基氨基，
环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳基，其含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
芳基亚烷基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子并且亚烷基结构部分含有1-4个碳原子且未被取代或被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代一次或多次，
芳氧基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳硫基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，环烷基氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，杂环基，其为全饱和、部分饱和或全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代一次或多次，
杂环基烷基，其中杂环结构部分为全饱和、部分饱和或全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，并且烷基结构部分为含有1-4个碳原子的亚烷基，其中所述杂环基烷基未被取代或被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代一次或多次；或
其组合；
R15和R16各自独立地为
H，
Ar，
Ar烷基，
Het，
C1-4烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、C3-8环烷基或其组合取代一次或多次，
具有3-10，优选3-8个碳原子的环烷基，其未被取代或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或其组合取代一次或多次，
C3-6链烯基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基、Ar或其组合取代一次或多次，或者
C3-6炔基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基或Ar或其组合取代一次或多次；
R17为H，
C1-6烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR15R16、SH、SR15、SOR16、C3-8环烷基、SO2R15、SO2NR15R16、Ar、Het或其组合取代一次或多次，
C3-6链烯基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR15R16、SH、SR15、SOR15、C3-8环烷基、SO2R15、SO2NR15R16、Ar、Het或其组合取代一次或多次，
C3-6炔基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR15R16、SH、SR15、SOR15、C3-8环烷基、SO2R15、SO2NR15R16、Ar、Het或其组合取代一次或多次，
C3-8环烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR15R16、SH、SR15、SOR15、未被取代的C3-8环烷基、SO2R15、SO2NR15R16、Ar、Het或其组合取代一次或多次，C4-8环烷基烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR15R16、SH、SR15、SOR15、未被取代的C3-8环烷基、SO2R15、SO2NR15R16、Ar、Het或其组合取代一次或多次，
m如上所述；
且
o为1或2；
或者
R1为
Figure FDA0000055082970000091
其中m如上所述。
11.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中将式(3)化合物转化成其相应的酰基氯，使所述酰基氯与式R1-H的双环胺在肽偶联剂存在下反应而得到式(1)化合物：
Figure FDA0000055082970000101
其中R1为
Figure FDA0000055082970000102
其中
R2为H或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR4R5或其组合取代一次或多次；
R4和R5各自独立地为H，Ar、Ar-C1-4烷基、Het、C1-4烷基、C3-8环烷基或C4-8环烷基烷基，其各自未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、C3-8环烷基或其组合取代一次或多次，
并且
m为1、2或3；
或者
R1为A1，其中A1为
其中R6-R14各自独立地为
H，
C1-4烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基、Ar或其组合取代一次或多次，
C3-6链烯基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基、Ar或其组合取代一次或多次，
C3-6炔基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基或Ar或其组合取代一次或多次，
具有3-10，优选3-8个碳原子的环烷基，其未被取代或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或其组合取代一次或多次，
具有4-16，优选4-12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基结构部分和/或烷基结构部分中被卤素、氧代、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或其组合取代一次或多次，
Ar烷基，或者
Het烷基；
其中
Ar
为含有6-10个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：
具有1-8个碳原子的烷基，
具有1-8个碳原子的烷氧基，
卤素，
氨基，
氰基，
羟基，
硝基，
具有1-8个碳原子的卤代烷基，
具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，
具有1-8个碳原子的羟基烷基，
具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，
具有3-8个碳原子的链烯氧基，
具有1-8个碳原子的单烷基氨基，
其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基，
羧基，
烷氧羰基，
烷基氨基羰基，
酰氨基，
酰氧基，
具有1-8个碳原子的烷硫基，
具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，
具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，
磺基，
磺酰基氨基，
Het，
环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳氧基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
芳硫基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
环烷基氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，或
其组合；
Ar烷基
为芳基亚烷基，其中亚烷基结构部分含有1-4个碳原子且未被取代或被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代一次或多次，并且芳基结构部分为如上所定义的Ar；并且
Het
为杂环基，其为全饱和、部分饱和或全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：
具有1-8个碳原子的烷基，
具有1-8个碳原子的烷氧基，
卤素，
氨基，
氰基，
羟基，
硝基，
具有1-8个碳原子的卤代烷基，
具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，
具有1-8个碳原子的羟基烷基，
具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，
具有3-8个碳原子的链烯氧基，
具有1-8个碳原子的单烷基氨基，
其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基，
羧基，
烷氧羰基，
烷氧羰基甲基，
烷基氨基羰基，
酰氨基，
酰氧基，
具有1-8个碳原子的烷硫基，
具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，
具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，
氧代，
磺基，
磺酰基氨基，
环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳基，其含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
芳基亚烷基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子并且亚烷基结构部分含有1-4个碳原子且未被取代或被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代一次或多次，
芳氧基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳硫基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，环烷基氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，杂环基，其为全饱和、部分饱和或全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代一次或多次，
杂环基烷基，其中杂环结构部分为全饱和、部分饱和或全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，并且烷基结构部分为含有1-4个碳原子的亚烷基，其中所述杂环基烷基未被取代或被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR17、CSR17、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代一次或多次；或
其组合；
R15和R16各自独立地为
H，
Ar，
Ar烷基，
Het，
C1-4烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、C3-8环烷基或其组合取代一次或多次，
具有3-10，优选3-8个碳原子的环烷基，其未被取代或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或其组合取代一次或多次，
C3-6链烯基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基、Ar或其组合取代一次或多次，或者
C3-6炔基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基或Ar或其组合取代一次或多次；
R17为H，
C1-6烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR15R16、SH、SR15、SOR16、C3-8环烷基、SO2R15、SO2NR15R16、Ar、Het或其组合取代一次或多次，
C3-6链烯基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR15R16、SH、SR15、SOR15、C3-8环烷基、SO2R15、SO2NR15R16、Ar、Het或其组合取代一次或多次，
C3-6炔基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR15R16、SH、SR15、SOR15、C3-8环烷基、SO2R15、SO2NR15R16、Ar、Het或其组合取代一次或多次，
C3-8环烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR15R16、SH、SR15、SOR15、未被取代的C3-8环烷基、SO2R15、SO2NR15R16、Ar、Het或其组合取代一次或多次，
C4-8环烷基烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR15R16、SH、SR15、SOR15、未被取代的C3-8环烷基、SO2R15、SO2NR15R16、Ar、Het或其组合取代一次或多次，
m如上所述；
且
o为1或2；
或者
R1为
Figure FDA0000055082970000171
其中m如上所述。
12.根据权利要求10或11的方法，其中所述偶联剂为HBTU、HATU、或HOBt和EDCI。
13.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中所述偶联反应在室温下进行。
14.根据权利要求10-13中任一项的方法，其中R1为(3S)-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基。
15.根据权利要求10-14中任一项的方法，其中式(1)化合物为N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐。
16.前文所述的本发明。
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