KR101338726B1 - 이환형 5-(트라이플루오로메톡시)-1ｈ-3-인다졸카복실산 아마이드 합성시의 인다졸 중간체를 제조하기 위한 무-다이아조늄 방법 - Google Patents

이환형 5-(트라이플루오로메톡시)-1ｈ-3-인다졸카복실산 아마이드 합성시의 인다졸 중간체를 제조하기 위한 무-다이아조늄 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101338726B1
KR101338726B1 KR1020117010544A KR20117010544A KR101338726B1 KR 101338726 B1 KR101338726 B1 KR 101338726B1 KR 1020117010544 A KR1020117010544 A KR 1020117010544A KR 20117010544 A KR20117010544 A KR 20117010544A KR 101338726 B1 KR101338726 B1 KR 101338726B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
alkoxy
substituted
unsubstituted
Prior art date
Application number
KR1020117010544A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110067063A (ko
Inventor
토마스 피 클리어리
야오후이 지
팀마 라월팔리
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20110067063A publication Critical patent/KR20110067063A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101338726B1 publication Critical patent/KR101338726B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 화학식 1의 이환형-5-트라이플루오로메톡시-1H-인다졸-S-카복실산 아마이드의 제조에 유용한 전구체인 5-(트라이플루오로메톡시)-1H-3-인다졸카복실산(3)을 제조하는 신규한 방법을 제공한다. 화학식 1의 화합물은 니코틴성 α-7 수용체의 작용제(agonist) 및 부분 작용제로서 활성이며, 특히 뇌의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 결함 또는 기능장애와 관련된 질병의 치료, 예를 들어 알츠하이머병 및 정신분열증의 치료뿐만 아니라 다른 정신 장애 및 신경 장애의 치료를 위한 용도로 연구되고 있다. 본 발명의 방법은 또한, 대규모 수준으로 화합물(3)을 제조하기에 유용하다.

Description

이환형 5-(트라이플루오로메톡시)-1Ｈ-3-인다졸카복실산 아마이드 합성시의 인다졸 중간체를 제조하기 위한 무-다이아조늄 방법{DIAZONIUM-FREE METHOD TO MAKE AN INDAZOLE INTERMEDIATE IN THE SYNTHESIS OF BICYCLIC 5-(TRIFLUORMETHOXY)-1H-3-INDAZOLECARBOXYLIC ACID AMIDES}
본 발명은, 니코틴성 α-7 수용체의 작용제 및 부분 작용제로서 활성인 화학식 1의 다양한 이환형 아마이드의 제조에 유용한 전구체인 5-(트라이플루오로메톡시)-1H-3-인다졸카복실산(3)을 제조하는 신규한 방법을 제공한다. 화학식 1의 화합물은, 특히 뇌의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 결함 또는 기능장애와 관련된 질병의 치료, 예를 들어 알츠하이머병 및 정신분열증의 치료뿐만 아니라 다른 정신 장애 및 신경 장애의 치료를 위한 용도로 연구되고 있다. 본 발명의 방법은 또한, 대규모 수준으로 화합물(3)을 제조하기에 유용하다.
하기 화학식 1의 이환형 인다졸 아마이드는 국제특허출원공개 제 WO 2005/063767 호, 제 WO　2005/092890 호, 제 WO　2005/111038 호, 제 WO　2006/001894 호, 및 제 WO　2006/069097 호에 기술되어 있다:
[화학식 1]
Figure 112011034087198-pct00001
상기 식에서,
R1은
Figure 112013041458572-pct00002
이고,
R2는 H; 또는 F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예컨대, OCH3), NR4R5 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C1-4-알킬(예컨대, CH3)이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로, H; 또는 각각 F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예컨대, OCH3), 모노알킬아미노, 다이알킬아미노(예컨대, 다이에틸아미노), C3 -8-사이클로알킬 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된, Ar, Ar-C1 -4-알킬, Het, C1 -4-알킬(예컨대, CH3), C3 -8-사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필) 또는 C4 -8-사이클로알킬알킬(예컨대, 사이클로프로필메틸)이고,
m은 1, 2 또는 3이거나;
R1은 A1이고,
A1은
Figure 112011034087198-pct00003
이고,
R6 내지 R14는 각각 독립적으로,
H;
F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예컨대, OCH3), Ar(예컨대, 페닐) 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C1 -4-알킬(예컨대, CH3);
F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예컨대, OCH3), Ar(예컨대, 페닐) 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3 -6-알켄일;
F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예컨대, OCH3), Ar(예컨대, 페닐) 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3 -6-알킨일;
할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 8의 사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸);
사이클로알킬 부분 및/또는 알킬 부분에서, 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록시, C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 탄소수 4 내지 16, 바람직하게는 4 내지 12의 사이클로알킬알킬(예컨대, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필메틸 등);
Ar-알킬(예컨대, 벤질); 또는
Het-알킬(예컨대, 티엔일메틸)이고, 이때
Ar은 탄소수 6 내지 10의 아릴 기로서, 아릴 기는
탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 1 내지 8의 알콕시; 할로겐(F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl); 아미노; 시아노; 하이드록실; 나이트로; 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬; 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알콕시; 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬; 탄소수 2 내지 8의 하이드록시알콕시; 탄소수 3 내지 8의 알켄일옥시; 탄소수 1 내지 8의 모노알킬아미노; 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노; 카복시; 알콕시카보닐; 알킬아미노카보닐; 아실아미도(예컨대, 아세트아미도); 아실옥시(아세트옥시); 탄소수 1 내지 8의 알킬티오; 탄소수 1 내지 8의 알킬설핀일; 탄소수 1 내지 8의 알킬설폰일; 설포; 설폰일아미노; Het;
사이클로알킬 기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐(F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 사이클로알킬아미노;
아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고(예컨대, 페닐, 나프틸, 바이페닐) 선택적으로 할로겐(F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 아릴옥시;
아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고(예컨대, 페닐, 나프틸, 바이페닐) 선택적으로 할로겐(F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 아릴티오;
사이클로알킬 기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐(F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 사이클로알킬옥시; 또는
이들의 조합
으로 1회 이상 치환되거나 비치환되고,
Ar-알킬은 아릴-알킬렌 기(예컨대, 벤질, 펜에틸, 펜프로필)로서, 이때 알킬렌 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 할로겐(F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 1회 이상 치환 또는 비치환되며, 아릴 부분은 상기 정의된 바와 같은 Ar이고,
Het는, 완전히 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 불포화되고 5 내지 10개의 고리 원자를 갖되 고리 원자 중 적어도 1개가 N, O 또는 S 원자인 헤테로환형 기로서, 헤테로환형 기는
탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 1 내지 8의 알콕시; 할로겐(F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl); 아미노; 시아노; 하이드록실; 나이트로; 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬; 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알콕시; 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬; 탄소수 2 내지 8의 하이드록시알콕시; 탄소수 3 내지 8의 알켄일옥시; 탄소수 1 내지 8의 모노알킬아미노; 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노; 카복시; 알콕시카보닐; 알콕시카보닐메틸; 알킬아미노카보닐; 아실아미도(예컨대, 아세트아미도); 아실옥시(예컨대, 아세트옥시); 탄소수 1 내지 8의 알킬티오; 탄소수 1 내지 8의 알킬설핀일; 탄소수 1 내지 8의 알킬설폰일; 옥소; 설포; 설폰일아미노;
사이클로알킬 기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐(F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 사이클로알킬아미노;
6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고(예컨대, 페닐, 나프틸, 바이페닐) 선택적으로 할로겐(F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 아릴;
아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며(예컨대, 페닐, 나프틸, 바이페닐) 알킬렌 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 할로겐(F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 1회 이상 치환되거나 비치환된 아릴-알킬렌 기;
아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고(예컨대, 페닐, 나프틸, 바이페닐) 선택적으로 할로겐(F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 아릴옥시;
아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고(예컨대, 페닐, 나프틸, 바이페닐) 선택적으로 할로겐(F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 아릴티오;
사이클로알킬 기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐(F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 사이클로알킬옥시;
완전히 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 불포화되고, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖되 적어도 1개의 고리 원자가 N, O 또는 S원자이며, 할로겐(F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 1회 이상 치환되거나 비치환된 헤테로환형 기(예컨대, 퓨릴, 티엔일, 메틸티엔일, 바이티엔일, 벤질피라졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 메틸이미다졸일, 피롤리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일);
헤테로환형 부분이 완전히 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 불포화되고 5 내지 10개의 고리 원자를 갖되 적어도 1개의 고리 원자가 N, O 또는 S원자이며 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 기인 헤테로환형-알킬 기로서, 할로겐(F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 1회 이상 치환되거나 비치환된 헤테로환형-알킬 기(예컨대, 피페리딘일에틸); 또는
이들의 조합
으로 1회 이상 치환 또는 비치환되고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로,
H; Ar; Ar-알킬(예컨대, 벤질, 플루오로벤질, 메톡시벤질, 펜에틸, 펜프로필); Het;
F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예컨대, OCH3), 모노알킬아미노, 다이알킬아미노(예컨대, 다이에틸아미노), C3 -8-사이클로알킬, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C1 -4-알킬(예컨대, CH3);
할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 8의 사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸);
F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예컨대, OCH3), Ar(예컨대, 페닐) 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3 -6-알켄일; 또는
F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예컨대, OCH3), Ar(예컨대, 페닐) 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3 -6-알킨일이고,
R17은,
H;
F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예컨대, OCH3), NR15R16, SH, SR15, SOR16, C3 -8-사이클로알킬, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C1 -6-알킬(예컨대, CH3);
F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예컨대, OCH3), NR15R16, SH, SR15, SOR15, C3 -8-사이클로알킬, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-6-알켄일;
F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예컨대, OCH3), NR15R16, SH, SR15, SOR15, C3 -8-사이클로알킬, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-6-알킨일;
F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예컨대, OCH3), NR15R16, SH, SR15, SOR15, 비치환된 C3 -8-사이클로알킬, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-8-사이클로알킬; 또는
F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예컨대, OCH3), NR15R16, SH, SR15, SOR15, 비치환된 C3 -8-사이클로알킬, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C4-8-사이클로알킬알킬이고,
m은 전술된 바와 같고,
o는 1 또는 2이거나;
R1은
Figure 112013041458572-pct00004
또는
Figure 112013041458572-pct00005
이고,
m은 전술된 바와 같다.
국제특허출원공개 제 WO 2005/063767 호, 제 WO　2005/092890 호, 제 WO　2005/111038 호, 제 WO　2006/001894 호, 및 제 WO　2006/069097 호에 기술되어 있는 화학식 1의 화합물은, 중추 신경계에서 발견되는 고도로 특수화된 수용체에 작용하는 니코틴성 α-7 수용체 부분 작용제로서의 경구 제제의 가능성을 결정하기 위해 연구되고 있다. 상기 수용체에 작용하는 화합물은, 알츠하이머병 및 정신분열증뿐만 아니라 다른 정신 장애 또는 신경 장애의 치료에 유리할 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물은 국제특허출원공개 제 WO 2005/063767 호, 제 WO　2005/092890 호, 제 WO　2005/111038 호, 제 WO　2006/001894 호, 및 제 WO　2006/069097 호에 개시되어 있으며, 상기 특허들은 화학식 1의 화합물을, 적절한 바이사이클로염기 R1H(이때, R1은 전술된 바와 같음) 및 5-(트라이플루오로메톡시)-1H-3-인다졸카복실산(3)으로부터 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조할 수 있음을 개시하고 있다.
[반응식 1]
Figure 112011034087198-pct00006
화합물(3)은, 화학식 1의 화합물의 합성에 중요한 중간체이다. 중간체(3)에 대한 합성 경로는 국제특허출원공개 제 WO 2005/063767 호, 제 WO　2005/092890 호, 제 WO　2005/111038 호, 제 WO　2006/001894 호, 및 제 WO　2006/069097 호에 개시되어 있다. 이러한 합성 경로는 적절한 수율의 5-트라이플루오로메톡시이사틴의 다이아조화 반응을 포함한다. 그러나, 이러한 방향족 다이아조늄 염(5)은 일반적으로 5℃ 초과의 온도에서 안정하지 않으며(문헌[Richard C. Wedlich, Chemical Engineering Progress, October 2001] 참조), 이로써 대규모 제조에 덜 적합하다.
따라서, 화합물(3)을 제조하는 새롭고 효과적인 방법이 요구된다.
본 발명은 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이 방법은, (a) 용매 중에서 5-트라이플루오로메톡시이사틴을 케톤-보호제와 반응시켜 케톤-보호된 화합물을 제공하는 단계; (b) 비활성 용매 중에서, 상기 단계 (a)로부터의 케톤-보호된 화합물을 친전자성 아미노화제로 처리하여, 친전자적으로 아미노화된 화합물을 제공하는 단계; 및 (c) 염기성 조건 하에, 상기 단계 (b)로부터의 친전자적으로 아미노화된 화합물을 가수분해시켜 개환된 중간체를 형성하고, 상기 중간체를 수성 산으로 처리하여 폐환하고, 상기 케톤-보호제를 제거하여 하기 화학식 3의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다:
[화학식 3]
Figure 112011034087198-pct00008
본원에서, 하기 용어들은 하기 개시된 의미를 갖는다.
"비활성 유기 용매"라는 용어는, 반응을 화학적으로 방해하지 않는 용매를 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 용어, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등은, 약리학적으로 허용가능하며 이러한 특정 화합물이 투여되는 개체에 실질적으로 무독성임을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 적합한 무독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산-부가염 또는 염기-부가염을 지칭한다. 산 부가 염의 예는, 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산)으로부터 유도된 것들 및 유기산(예컨대, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등)으로부터 유도된 것들을 포함한다. 염기-부가염의 예는 암모니아, 칼륨, 나트륨 및 4급 암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 것들, 예를 들어 테트라메틸암모늄 하이드록사이드를 포함한다. 약학적 화합물을 염으로 화학적 개질시키는 것은, 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성 및 용해도를 수득하기 위해 약사들에게 널리 공지된 기술이다(예를 들어, 문헌[H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457] 참조).
"전구약물"이라는 용어는, 전환을 겪은 후에 약리학적 효과를 나타내는 화합물을 지칭한다. 또한, 약학적 문제점을 극복하기 위해 약물을 화학적 개질시키는 것은 "약물 잠재화(latentiation)"라고 지칭된다. 약물 잠재화는, 생물학적 활성 화합물을 화학적으로 개질시켜, 생체내 효소 공격시 모(parent) 화합물을 유리시키는 새로운 화합물을 형성하는 것이다. 모 화합물의 화학적 개질은, 물리화학적 특성에서의 변화가 흡수, 분배 및 효소적 대사에 영향을 주도록 하는 것이다. 약물 잠재화의 정의는 또한, 모 화합물의 비효소적 재생을 포함하는 것으로 확장되었다. 재생은, 가수분해, 해리, 및 효소 매개를 꼭 필요로 하지 않는 기타 반응의 결과로서 일어난다. 전구약물, 잠재화된 약물 및 생체-가역성 유도체란 용어들은 상호 교환적으로 사용된다. 참고로, 잠재화란, 생체내 생활성 모 분자의 재생과 관련된 시간 지연 요소 또는 시간 성분을 나타낸다. 전구약물이란 용어는 일반적으로, 잠재화된 약물 유도체뿐만 아니라 투여 후 수용체와 결합하는 실제 물질로 전환되는 물질을 포함한다. 전구약물이란 용어는, 생체내 변환을 겪은 후에 그의 약리학적 작용을 나타내는 제제에 대한 일반적인 용어이다.
본 발명은, 무-다이아조늄 경로를 통해 주요 중간체 5-(트라이플루오로메톡시)-1H-3-인다졸카복실산(3)을 제조하는 신규한 방법을 제공하며, 이는 안전하며 용이하게 대규모화 가능하다. 이러한 신규한 방법은, 하기 반응식 2에 개시되는 바와 같이, 시판되는 5-트라이플루오로메톡시이사틴(4)으로부터 출발하는 3가지 단계를 제공한다:
[화학식 4]
Figure 112011034087198-pct00009
화합물(4)에서 반응성 케톤 작용기는 용매 중에서 케톤-보호제로 보호되어, 케톤-보호된 화합물을 형성할 수 있다. 본 발명의 후속적인 반응을 방해하지 않는 임의의 케톤-보호제가 사용될 수 있다. 케톤을 케톤-보호제로 보호하는 것은 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, J.F. Wuts et al., Wiley InterScience, 2006, Chapter 4]에서 논의되어 있다. 케톤-보호된 화합물의 예시적이고 비제한적인 예는 다이알킬 케탈 및 환형 케탈을 포함한다. 다이알킬 케탈은 다이메톡시 케탈, 다이에톡시케탈, 혼합된 다이알킬 케탈 등을 포함한다. 환형 케탈은 1,3-다이옥솔란 케탈 등을 포함한다.
바람직하게는, 상기 케톤-보호제가 HC(OEt)3/EtOH이며, 바람직한 케톤-보호된 화합물은, 하기 반응식 2에 개시되는 다이에톡시 케탈(다이에틸 아세탈), 3,3-다이에톡시-5-트라이플루오로메톡시이사틴(7)이다. 바람직하게, 상기 케톤-보호된 화합물은, 화합물(4), 산 양이온 교환 수지[예컨대, 앰버라이트(Amberlite, 등록상표) FPC22H 수지], HC(OEt)3, 및 무수(absolute) 에탄올의 혼합물을 가열환류시켜 제조된다. 상기 산 양이온 교환 수지는 강산 양이온 교환 수지이다.
이어서, 상기 케톤-보호된 화합물을 비활성 용매 중에서 친전자성 아미노화제로 처리하여, 친전자적으로 아미노화된 화합물을 제공할 수 있다. 본 발명의 후속적인 반응을 방해하지 않는 임의의 친전자성 아미노화제를 사용할 수 있다. 아민과 친전자성 아미노화제의 친전자성 아미노화는 널리 공지되어 있다. 친전자성 아미노화제의 예시적이고 비제한적인 예는 아미노 기, 알킬아미노 기 및 아실아미노 기를 포함한다. 바람직한 친자자성 아미노화제는 클로르아민, 하이드록시아민-O-설폰산, 질소 원자가 비치환된 옥사지리딘, N-아실옥사지리딘 등이다.
바람직하게, 상기 친전자성 아미노화제는 4-나이트로벤조일 O-하이드록실아민이고, 상기 친전자적으로 아미노화된 화합물은, 하기 반응식 2에 개시되는 N-아미노-3,3-다이에톡시-5-트라이플루오로메톡시이사틴(6)이다. 바람직하게, 상기 친전자적으로 아미노화된 화합물은, 순차적으로, 화합물(7) 및 N-메틸피롤리돈을 혼합하고, 이 혼합물에 25℃ 미만에서 테트라하이드로퓨란 중의 칼륨 3급-부톡사이드의 용액을 첨가하고, 이어서 이 혼합물에 N-메틸피롤리돈 중의 4-나이트로벤조일 O-하이드록실아민을 첨가함으로써 제조된다.
단일 반응 용기 반응(one-pot reaction)에서는, 하기 반응식 2에 개시된 바와 같이, 이어서 상기 친전자적으로 아미노화된 화합물을 염기성 조건 하에 가수분해시켜 개환된 중간체를 형성하고, 이어서 이 중간체를 수성 산으로 처리하여 폐환하고, 상기 케톤-보호제를 제거하여 화합물(3)을 제공한다. 바람직하게는, 상기 가수분해를 염기성 조건 하에 수산화나트륨 수용액을 사용하여 수행하고, 상기 중간체를 5℃ 미만에서 아세트산 수용액으로 처리한다.
[반응식 2]
Figure 112011034087198-pct00010
바람직한 실시양태에서, 화합물(6)은, 하기 개시되는 바와 같이, 시판되는 화합물(4)로부터 출발하여 2단계로 제조될 수 있다. 먼저, 강산성 수지의 존재 하에 화합물(4)을 에탄올 중의 트라이에틸 오르쏘포메이트와 함께 가열환류시켜 중간체(7)를 제조할 수 있다.
Figure 112011034087198-pct00011
20℃에서 N-메틸피롤리딘(NMP) 중에서 칼륨-3급-부톡사이드의 존재 하에 O-벤조일 하이드록실아민 유도체를 사용하여 화합물(7)을 친전자성 아미노화시켜, 화합물(6)을 수득한다.
Figure 112011034087198-pct00012
최종 반응은, 테트라하이드로퓨란(THF) 중의 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 화합물(6)을 단일 반응 용기 내에서 염기-촉진된 개환시키고, 이어서 다이에틸 아세탈 기를 제거하고, 중간체를 2M 아세트산으로 고리화하여 우수한 수율 및 순도로 화합물(3)을 제공하는 것이다.
Figure 112013041458572-pct00031
전술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 국제특허출원공개 제 WO 2005/063767 호, 제 WO　2005/092890 호, 제 WO　2005/111038 호, 제 WO　2006/001894 호, 및 제 WO　2006/069097 호에 기술된 절차에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 바이사이클로염기 아마이드는, 표준 펩타이드 커플링제{예컨대, HBTU(O-벤조트라이아졸-N,N,N'N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트), HATU(2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 메탄아미늄), 또는 HOBt(N-하이드록시벤조트라이아졸) 및 EDCl(1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드)}를 사용하여 카복실산(예컨대, 화합물(3)) 및 화학식 R1-H의 바이사이클로아민으로부터 제조되거나, 상기 산을 대응하는 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 상기 바이사이클로아민과 반응시켜 제조될 수 있다(문헌[Macor, J.E.; Gurley, D.; Lanthorn, T.; Loch, J.; Mack, R.A.; Mullen, G.; Tran, O.; Wright, N.; and J. E. Macor et al., "The 5-HT3-Antagonwast Tropisetron (ICS 205-930) was a Potent and Selective α-7 Nicotinic Receptor Partial Agonist," Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 319-321] 참고). 상기 커플링은 일반적으로 18 내지 24시간 동안 실온에서 수행된다. 바람직하게, 실온은 18 내지 25℃를 의미한다. 이어서, 생성 부가물을 단리하고, 당업자들이 사용하는 표준 기술(예컨대, 크로마토그래피 또는 재결정)에 의해 정제한다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 상기 정의된 바와 같은 방법에 관한 것이며, 여기서는 화학식 3의 화합물을 펩타이드 커플링제의 존재 하에 화학식 R1-H의 바이사이클로아민과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득한다:
화학식 1
Figure 112011034087198-pct00014
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 상기 정의된 바와 같은 방법에 관한 것이며, 여기서는 화학식 3의 화합물을 이의 대응하는 산 클로라이드로 전환시키고, 상기 대응하는 산 클로라이드를 펩타이드 커플링제의 존재 하에 화학식 R1-H의 바이사이클로아민과 반응시켜, 하기 화학식 1의 화합물을 수득한다:
화학식 1
Figure 112011034087198-pct00015
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게, 상기 커플링제는 HBTU, HATU 또는 HOBt 및 EDCl이다. 또한, 이러한 커플링 반응은 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한, R1이 (3S)-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일인 것이 바람직하다. 바람직하게, 화학식 1의 화합물은 N-[(3S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(트라이플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카복스아마이드, 더욱 바람직하게는 N-[(3S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(트라이플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드이다.
본 발명의 화합물은 하기 개시되는 실시예에 따라 제조될 수 있다. 이러한 실시예는 예시의 목적으로 제공되며, 본 발명의 화합물 및 조성물의 제조를 한정하는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1
에탄올을 사용하는 5-트라이플루오로메톡시 이사틴 (4)의 케탈화 (단계 1)
Figure 112011034087198-pct00016
온도계, 질소 주입구/버블러(bubbler), 응축기 및 기계적 교반기를 구비한 1 L의 4구 자켓형 플라스크에 50.0 g의 5-트라이플루오로메톡시이사틴(4)(예를 들어, 알드리치(Aldrich)로부터 시판됨), 및 25 g의 앰버라이트(등록상표) FPC22H 수지를 투입하였다. 이 수지는, 톨루엔(200 mL/100 g) 상에서 3회 증류시키고, 40℃에서 진공 하에 밤새도록 건조한 것이다. 43 mL 양의 HC(OEt)3 및 400 mL의 무수 에탄올을 사용하였다. 이 반응 혼합물을 가열환류시켰다. 이 배취 온도는 76.5℃였으며, 자켓을 90℃로 설정하였다. 이 혼합물을 환류 하에 유지하고, 이 혼합물을 21.5 mL 양의 HC(OEt)3를 90분, 180분 및 300분 간격에서 투입하였다. 이 혼합물을 추가로 2시간 동안 유지하고, 이 배취를 20℃로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과시켰다. 이 용액을 수집하고, 진공 하에 증류 건조시켰다. 조질 잔사를 80 mL의 EtOAc/헵탄(1:10)에 재-슬러리화하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과시켜 생성물을 수집하였다. 80%의 수율 및 99% 초과의 HPLC 순도로 중간체(7)를 수득하였다.
실시예 2
O- 벤조일하이드록실아민을 사용하는 3,3- 다이에톡시 -5- 트라이플루오로메톡시이사틴(7)의 아미노화 (단계 2)
Figure 112011034087198-pct00017
온도계, 질소 주입구/버블러, 응축기 및 기계적 교반기를 구비한 1 L의 4구 자켓형 플라스크에, 52.8 g의 3,3-다이에톡시-5-트라이플루오로메톡시이사틴(7) 및 300 mL의 무수 N-메틸피롤리돈(NMP)을 투입하였다. 227.0 mL 양의, THF 중의 1M 칼륨 3급-부톡사이드 용액을 25℃ 미만에서 적가하고, 첨가가 완료된 후 이 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 44.4 g 양의 4-나이트로벤조일 O-하이드록실아민을 100 mL의 NMP 중의 용액으로서 투입하고, 첨가가 완료된 후 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 25℃ 미만에서 300 mL의 물을 사용하여 반응을 종결시켰다. 2 X 150 mL의 EtOAc를 사용하여 수성 층을 추출하고, 합친 유기 층을 100 mL의 NaHCO3 용액으로 세척하고, 이어서 3 X 200 mL의 물 및 200 mL의 염수로 세척하였다. 이 유기 용액을 농축 건조하고, 추가의 정제 없이 실시예 3에 사용하였다.
실시예 3
N-아미노-3,3- 다이에톡시 -5- 트라이플루오로메톡시이사틴( 6)의 개환, 탈보호 및 재고리화 (단계 3)
Figure 112011034087198-pct00018
온도계, 질소 주입구/버블러, 응축기 및 기계적 교반기를 구비한 1 L의 4구 자켓형 플라스크에, 상기 실시예 2로부터의 조질 N-아미노-3,3-다이에톡시-5-트라이플루오로메톡시이사틴(6) 및 300 mL의 THF를 투입하였다. 이 혼합물을 교반하여 용액을 형성하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 5℃ 미만의 온도에서, 300 mL 양의 1N NaOH 용액을 천천히 투입하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 배취에, 300 mL 양의 아세토나이트릴을 천천히 투입하고, 0℃에서, 반응물의 최종 pH가 4에 도달할 때까지 물 중의 2.0M 아세트산 용액을 적가하여 반응을 종결시켰다. 첨가가 완료된 후 이 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 유지하였다. 유기 용매를 실온에서 증류시키고, 이 반응 혼합물을 300 x 150 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층들을 3 x 100 mL의 물 및 이어서 100 mL의 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축 건조하고, 1:10 EtOAc/헵탄 중에 재-슬러리화하고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 최종 생성물을 수집하였다. 총 수율은 70%였고, 화합물(4)를 기준으로 98.5% HPLC 순도를 가졌다.
본 발명의 많은 실시양태를 제시하였지만, 본 발명의 진의 및 범주를 벗어나지 않으면서 기본적인 구성을 변경하여, 본 발명을 이용하는 다른 실시양태를 제공할 수 있음이 명백하다. 이러한 모든 변경 및 변화는, 예로서 제시된 특정 실시양태가 아니라 첨부된 특허청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
일반적인 절차 A
3- 아미노퀴누클리딘 및 카복실산을 커플링시켜 대응 카복스아마이드를 형성하는 방법
N,N-다이메틸폼아마이드(65 mL) 중의 카복실산(16.1 mmol)의 용액에, HBTU(16.1 mmol) 또는 HATU(16.1 mmol), 촉매량의 다이메틸아미노피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민(96.6 mmol) 및 4 Å의 활성화된 분자체(2.6 g)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 2시간 동안 유지하고, 이어서 3-아미노퀴누클리딘 다이하이드로클로라이드(16.1 mmol)를 가했다. 18시간 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 오일성 잔사를, 포화된 중탄산 나트륨 수용액(25 mL)과 다이클로로메탄(100 mL) 사이에 분배하였다. 추가로, 수성 상을 다이클로로메탄/메탄올(9/1)(5 x 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 층들을 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피{다이클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(90/10/1) 또는 에틸 아세테이트(1/1 내지 0/1)/[에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄(70/30/1)]} 또는 분취용 HPLC로 정제하여, 30% 내지 70%의 수율로 생성물을 수득하였다.
자유 염기를 메탄올(출발 산의 mmol 당 3.5 mL)에 용해시키고, 에터 중의 1N 염산(출발 산의 mmol 당 3.5 mL)으로 처리하였다. 생성 현탁액을 에터(출발 산의 mmol 당 7 mL)로 희석하고, 실온에서 2시간 동안 유지하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 에터로 세척하고, 건조하여, 40 내지 60%의 수율로 하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 4
N-[(3S)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 트라이플루오로메톡시 )-1H-인다졸-3- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure 112011034087198-pct00019
상기 일반적인 절차 A를 사용하여 60%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS (EI) tR 5.13, m/z 355 (M++1).

Claims (16)

  1. (a) 용매 중에서 5-트라이플루오로메톡시이사틴을 케톤-보호제와 반응시켜 케톤-보호된 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 비활성 용매 중에서, 상기 단계 (a)로부터의 케톤-보호된 화합물을 친전자성 아미노화제로 처리하여, 친전자적으로 아미노화된 화합물을 제공하는 단계; 및
    (c) 염기성 조건 하에, 상기 단계 (b)로부터의 친전자적으로 아미노화된 화합물을 가수분해시켜 개환된 중간체를 형성하고, 상기 중간체를 수성 산으로 처리하여 폐환하고, 상기 케톤-보호제를 제거하여 하기 화학식 3의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물의 제조 방법:
    화학식 3
    Figure 112013041458572-pct00020
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a)의 케톤-보호제가 HC(OEt)3/EtOH인, 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a)의 케톤-보호된 화합물이 3,3-다이에톡시-5-트라이플루오로메톡시이사틴인, 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a)의 케톤-보호된 화합물을, 5-트라이플루오로메톡시이사틴, 산 양이온 교환 수지, HC(OEt)3 및 무수(absolute) 에탄올의 혼합물을 가열환류시켜 제조하는, 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b)의 친전자성 아미노화제가 4-나이트로벤조일 O-하이드록실아민인, 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b)의 친전자적으로 아미노화된 화합물이 N-아미노-3,3-다이에톡시-5-트라이플루오로메톡시이사틴인, 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b)의 친전자적으로 아미노화된 화합물을, 순차적으로, 3,3-다이에톡시-5-트라이플루오로메톡시이사틴 및 N-메틸피롤리돈을 혼합하고, 이 혼합물에 25℃ 미만에서 테트라하이드로퓨란 중의 칼륨 3급-부톡사이드의 용액을 첨가하고, 이어서 이 혼합물에 N-메틸피롤리돈 중의 4-나이트로벤조일 O-하이드록실아민을 첨가함으로써 제조하는, 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    단계 (c)에서 염기성 조건 하의 가수분해를, 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 수행하는, 제조 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    단계 (c)에서 중간체를 수성 산으로 처리하는 것을, 5℃ 미만에서 아세트산 수용액을 사용하여 수행하는, 제조 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    화학식 3의 화합물을 펩타이드 커플링제의 존재 하에 화학식 R1-H의 바이사이클로아민과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는, 제조 방법:
    화학식 1
    Figure 112013041458572-pct00021

    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112013041458572-pct00022
    이고,
    R2는 H; 또는 F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, NR4R5 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C1-4-알킬이고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로, H; 또는 각각 F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, C3-8-사이클로알킬 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된, Ar, Ar-C1-4-알킬, Het, C1-4-알킬, C3-8-사이클로알킬 또는 C4-8-사이클로알킬알킬이고,
    m은 1, 2 또는 3이거나;
    R1은 A1이고,
    A1은
    Figure 112013041458572-pct00023
    이고,
    R6 내지 R14는 각각 독립적으로,
    H;
    F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, Ar 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C1-4-알킬;
    F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, Ar 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-6-알켄일;
    F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, Ar 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-6-알킨일;
    할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬;
    사이클로알킬 부분 및/또는 알킬 부분에서, 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록시, C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 탄소수 4 내지 16의 사이클로알킬알킬;
    Ar-알킬; 또는
    Het-알킬이고, 이때
    Ar은 탄소수 6 내지 10의 아릴 기로서, 이 아릴 기는
    탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 1 내지 8의 알콕시; 할로겐; 아미노; 시아노; 하이드록실; 나이트로; 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬; 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알콕시; 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬; 탄소수 2 내지 8의 하이드록시알콕시; 탄소수 3 내지 8의 알켄일옥시; 탄소수 1 내지 8의 모노알킬아미노; 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노; 카복시; 알콕시카보닐; 알킬아미노카보닐; 아실아미도; 아실옥시; 탄소수 1 내지 8의 알킬티오; 탄소수 1 내지 8의 알킬설핀일; 탄소수 1 내지 8의 알킬설폰일; 설포; 설폰일아미노; Het;
    사이클로알킬 기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 사이클로알킬아미노;
    아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 아릴옥시;
    아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 아릴티오;
    사이클로알킬 기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 사이클로알킬옥시; 또는
    이들의 조합
    으로 1회 이상 치환되거나 비치환되고,
    Ar-알킬은 아릴-알킬렌 기로서, 알킬렌 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 1회 이상 치환되거나 비치환되고, 아릴 부분은 상기 정의된 바와 같은 Ar이고,
    Het는, 완전히 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 불포화되고 5 내지 10개의 고리 원자를 갖되 1개 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 헤테로환형 기로서, 헤테로환형 기는
    탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 1 내지 8의 알콕시; 할로겐; 아미노; 시아노; 하이드록실; 나이트로; 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬; 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알콕시; 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬; 탄소수 2 내지 8의 하이드록시알콕시; 탄소수 3 내지 8의 알켄일옥시; 탄소수 1 내지 8의 모노알킬아미노; 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노; 카복시; 알콕시카보닐; 알콕시카보닐메틸; 알킬아미노카보닐; 아실아미도; 아실옥시; 탄소수 1 내지 8의 알킬티오; 탄소수 1 내지 8의 알킬설핀일; 탄소수 1 내지 8의 알킬설폰일; 옥소; 설포; 설폰일아미노;
    사이클로알킬 기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 사이클로알킬아미노;
    6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 아릴;
    아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 알킬렌 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 1회 이상 치환되거나 비치환된 아릴-알킬렌 기;
    아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 아릴옥시;
    아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 아릴티오;
    사이클로알킬 기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 사이클로알킬옥시;
    완전히 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 불포화되고 5 내지 10개의 고리 원자를 갖되 1개 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S원자이고 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 1회 이상 치환되거나 비치환된 헤테로환형 기;
    헤테로환형 부분이 완전히 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 불포화되고 5 내지 10개의 고리 원자를 갖되 1개 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S원자이고, 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 기인 헤테로환형-알킬 기로서, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 1회 이상 치환되거나 비치환된 헤테로환형-알킬 기; 또는
    이들의 조합
    으로 1회 이상 치환되거나 비치환되고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로,
    H; Ar; Ar-알킬; Het;
    F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, C3-8-사이클로알킬 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C1-4-알킬;
    할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬;
    F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, Ar 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-6-알켄일; 또는
    F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, Ar 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-6-알킨일이고,
    R17은
    H;
    F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, NR15R16, SH, SR15, SOR16, C3-8-사이클로알킬, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬;
    F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, NR15R16, SH, SR15, SOR15, C3-8-사이클로알킬, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-6-알켄일;
    F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, NR15R16, SH, SR15, SOR15, C3-8-사이클로알킬, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-6-알킨일;
    F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, NR15R16, SH, SR15, SOR15, 비치환된 C3-8-사이클로알킬, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-8-사이클로알킬; 또는
    F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, NR15R16, SH, SR15, SOR15, 비치환된 C3-8-사이클로알킬, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C4-8-사이클로알킬알킬이고,
    m은 1, 2 또는 3이고,
    o는 1 또는 2이거나;
    R1은
    Figure 112013041458572-pct00024
    또는
    Figure 112013041458572-pct00025
    이고,
    m은 1, 2 또는 3이다.
  11. 제 1 항에 있어서,
    화학식 3의 화합물을 이의 대응하는 산 클로라이드로 전환시키고, 상기 대응하는 산 클로라이드를 펩타이드 커플링제의 존재 하에 화학식 R1-H의 바이사이클로아민과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는, 제조 방법:
    화학식 1
    Figure 112013041458572-pct00026

    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112013041458572-pct00027
    이고,
    R2는 H; 또는 F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, NR4R5 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C1-4-알킬이고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로, H; 또는 각각 F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, C3-8-사이클로알킬 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된, Ar, Ar-C1-4-알킬, Het, C1-4-알킬, C3-8-사이클로알킬 또는 C4-8-사이클로알킬알킬이고,
    m은 1, 2 또는 3이거나;
    R1은 A1이고,
    A1은
    Figure 112013041458572-pct00028
    이고,
    R6 내지 R14는 각각 독립적으로,
    H;
    F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, Ar 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C1-4-알킬;
    F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, Ar 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-6-알켄일;
    F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, Ar 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-6-알킨일;
    할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬;
    사이클로알킬 부분 및/또는 알킬 부분에서, 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록시, C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 탄소수 4 내지 16의 사이클로알킬알킬;
    Ar-알킬; 또는
    Het-알킬이고, 이때
    Ar은 탄소수 6 내지 10의 아릴 기로서, 아릴 기는
    탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 1 내지 8의 알콕시; 할로겐; 아미노; 시아노; 하이드록실; 나이트로; 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬; 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알콕시; 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬; 탄소수 2 내지 8의 하이드록시알콕시; 탄소수 3 내지 8의 알켄일옥시; 탄소수 1 내지 8의 모노알킬아미노; 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노; 카복시; 알콕시카보닐; 알킬아미노카보닐; 아실아미도; 아실옥시; 탄소수 1 내지 8의 알킬티오; 탄소수 1 내지 8의 알킬설핀일; 탄소수 1 내지 8의 알킬설폰일; 설포; 설폰일아미노; Het;
    사이클로알킬 기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 사이클로알킬아미노;
    아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 아릴옥시;
    아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 아릴티오;
    사이클로알킬 기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 사이클로알킬옥시; 또는
    이들의 조합
    으로 1회 이상 치환되거나 비치환되고,
    Ar-알킬은 아릴-알킬렌 기로서, 이때 알킬렌 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환되거나 비치환되고, 아릴 부분은 상기 정의된 바와 같은 Ar이고,
    Het는, 완전히 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 불포화되고 5 내지 10개의 고리 원자를 갖되 1개 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 헤테로환형 기로서, 헤테로환형 기는
    탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 1 내지 8의 알콕시; 할로겐; 아미노; 시아노; 하이드록실; 나이트로; 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬; 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알콕시; 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬; 탄소수 2 내지 8의 하이드록시알콕시; 탄소수 3 내지 8의 알켄일옥시; 탄소수 1 내지 8의 모노알킬아미노; 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노; 카복시; 알콕시카보닐; 알콕시카보닐메틸; 알킬아미노카보닐; 아실아미도; 아실옥시; 탄소수 1 내지 8의 알킬티오; 탄소수 1 내지 8의 알킬설핀일; 탄소수 1 내지 8의 알킬설폰일; 옥소; 설포; 설폰일아미노;
    사이클로알킬 기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 사이클로알킬아미노;
    6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 아릴;
    아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 알킬렌 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 1회 이상 치환되거나 비치환된 아릴-알킬렌 기;
    아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 아릴옥시;
    아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 아릴티오;
    사이클로알킬 기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 치환된 사이클로알킬옥시;
    완전히 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 불포화되고 5 내지 10개의 고리 원자를 갖되 1개 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자이고, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 1회 이상 치환되거나 비치환된 헤테로환형 기;
    헤테로환형 부분이 완전히 포화되거나 부분적으로 포화되거나 완전히 불포화되고 5 내지 10개의 고리 원자를 갖되 1개 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자이고, 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 기인 헤테로환형-알킬 기로서, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로겐화된 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아미노, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 알킬 부분이 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 다이알킬아미노, COR17, CSR17, 시아노, 하이드록실, 나이트로, 옥소 또는 티오로 1회 이상 치환되거나 비치환된 헤테로환형-알킬 기; 또는
    이들의 조합
    으로 1회 이상 치환되거나 비치환되고,
    R15 및 R16은 각각 독립적으로,
    H; Ar; Ar-알킬; Het;
    F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, C3-8-사이클로알킬 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C1-4-알킬;
    3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 사이클로알킬;
    F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, Ar 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-6-알켄일; 또는
    F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, Ar 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-6-알킨일이고,
    R17은
    H;
    F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, NR15R16, SH, SR15, SOR16, C3-8-사이클로알킬, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬;
    F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, NR15R16, SH, SR15, SOR15, C3-8-사이클로알킬, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-6-알켄일;
    F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, NR15R16, SH, SR15, SOR15, C3-8-사이클로알킬, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-6-알킨일;
    F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, NR15R16, SH, SR15, SOR15, 비치환된 C3-8-사이클로알킬, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C3-8-사이클로알킬; 또는
    F, Cl, Br, I, CN, OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, NR15R16, SH, SR15, SOR15, 비치환된 C3-8-사이클로알킬, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 비치환된 C4-8-사이클로알킬알킬이고,
    m은 1, 2 또는 3이고,
    o는 1 또는 2이거나;
    R1은
    Figure 112013041458572-pct00029
    또는
    Figure 112013041458572-pct00030
    이고,
    m은 1, 2 또는 3이다.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    커플링제가 O-벤조트라이아졸-N,N,N'N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU), 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 메탄아미늄(HATU), 또는 N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) 및 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCl)인, 제조 방법.
  13. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    커플링 반응을 실온에서 수행하는, 제조 방법.
  14. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    R1이 (3S)-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일인, 제조 방법.
  15. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이 N-[(3S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(트라이플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드인, 제조 방법.
  16. 삭제
KR1020117010544A 2008-10-13 2009-10-06 이환형 5-(트라이플루오로메톡시)-1ｈ-3-인다졸카복실산 아마이드 합성시의 인다졸 중간체를 제조하기 위한 무-다이아조늄 방법 KR101338726B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10477708P 2008-10-13 2008-10-13
US61/104,777 2008-10-13
PCT/EP2009/062952 WO2010043515A1 (en) 2008-10-13 2009-10-06 Diazonium-free method to make an indazole intermediate in the synthesis of bicyclic 5-(trifluormethoxy)-1h-3-indazolecarboxylic acid amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110067063A KR20110067063A (ko) 2011-06-20
KR101338726B1 true KR101338726B1 (ko) 2013-12-06

Family

ID=41508367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117010544A KR101338726B1 (ko) 2008-10-13 2009-10-06 이환형 5-(트라이플루오로메톡시)-1ｈ-3-인다졸카복실산 아마이드 합성시의 인다졸 중간체를 제조하기 위한 무-다이아조늄 방법

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8232412B2 (ko)
EP (1) EP2346833B1 (ko)
JP (1) JP5425915B2 (ko)
KR (1) KR101338726B1 (ko)
CN (1) CN102186826B (ko)
BR (1) BRPI0920187A2 (ko)
CA (1) CA2740311C (ko)
DK (1) DK2346833T3 (ko)
ES (1) ES2407647T3 (ko)
IL (1) IL211931A (ko)
MX (1) MX2011003429A (ko)
PL (1) PL2346833T3 (ko)
SI (1) SI2346833T1 (ko)
WO (1) WO2010043515A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2933398B1 (fr) 2008-07-04 2011-02-18 Saint Gobain Ct Recherches Grains fondus d'oxydes comprenant al, ti et mg et produits ceramiques comportant de tels grains
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
MX2013008704A (es) 2011-01-27 2013-08-21 Novartis Ag Uso de activadores del receptor de acetil-colina nicotinico alfa-7.
AU2012232711B2 (en) 2011-03-18 2016-04-28 Novartis Ag Combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activators and mGluR5 antagonists for use in dopamine induced dyskinesia in Parkinson's Disease
CN103930112B (zh) 2011-10-20 2018-11-09 诺华股份有限公司 预测对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂疗法的响应的生物标志物
CN102837985A (zh) * 2012-09-21 2012-12-26 广州广电运通金融电子股份有限公司 金融自助设备及其薄片介质传输系统和传输方法
ES2661050T3 (es) 2012-12-11 2018-03-27 Novartis Ag Biomarcador predictivo de la capacidad de respuesta a tratamiento con activador del receptor nicotínico de acetilcolina alfa-7
CA2898045C (en) 2013-01-15 2018-08-28 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
CN105263495B (zh) 2013-01-15 2019-05-14 诺华有限公司 α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的应用
WO2014111751A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic receptor agonists for the treatment of narcolepsy

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006069097A2 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4824578B2 (ja) * 2003-12-22 2011-11-30 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール類、１，２−ベンズイソオキサゾール類、および１，２−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用
BRPI0508771A (pt) 2004-03-25 2007-08-14 Memory Pharm Corp indazóis, benzotiazóis, benzoisotiazóis, benzisoxazóis, e a preparação e usos dos mesmos
ATE487716T1 (de) 2004-04-22 2010-11-15 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2- benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen
US7632831B2 (en) 2004-05-07 2009-12-15 Memory Pharmaceuticals Corporation 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
DE102004054666A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US20060142247A1 (en) 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
AU2006295397A1 (en) * 2005-09-23 2007-04-05 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006069097A2 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Organic Letters, 2005, Vo. 7, No. 12, pp. 2449-2451 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0920187A2 (pt) 2019-08-27
CN102186826A (zh) 2011-09-14
JP2012505175A (ja) 2012-03-01
AU2009304171A1 (en) 2010-04-22
US20100094011A1 (en) 2010-04-15
IL211931A (en) 2016-07-31
IL211931A0 (en) 2011-06-30
EP2346833B1 (en) 2013-03-27
DK2346833T3 (da) 2013-04-29
EP2346833A1 (en) 2011-07-27
WO2010043515A1 (en) 2010-04-22
PL2346833T3 (pl) 2013-08-30
US8354536B2 (en) 2013-01-15
MX2011003429A (es) 2011-05-02
CA2740311A1 (en) 2010-04-22
ES2407647T3 (es) 2013-06-13
JP5425915B2 (ja) 2014-02-26
CN102186826B (zh) 2015-06-17
SI2346833T1 (sl) 2013-06-28
KR20110067063A (ko) 2011-06-20
US20120259120A1 (en) 2012-10-11
US8232412B2 (en) 2012-07-31
CA2740311C (en) 2013-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101338726B1 (ko) 이환형 5-(트라이플루오로메톡시)-1ｈ-3-인다졸카복실산 아마이드 합성시의 인다졸 중간체를 제조하기 위한 무-다이아조늄 방법
JP2656699B2 (ja) 置換ベンジルアミノキヌクリジン
EP0699199B1 (en) Heteroatom substituted alkyl benzylaminoquinuclidines as substance p antagonists
ES2280836T3 (es) Nuevos derivados de 1,4-diazabicicloalcano, su preparacion y uso.
EP1562945B1 (en) 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
JP2008525357A (ja) 抗ムスカリン活性を有するアゾール誘導体
EP1387829A1 (en) Novel pyridinone and related heterocyclic derivatives
US7612074B2 (en) Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergy ligands
US8618116B2 (en) Deuterium-enriched pyrimidine compounds and derivatives
US20050070548A1 (en) Hexa-and octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazine derivatives with NK1 antagonistic activity
CZ265498A3 (cs) Triazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
AU2006334364B2 (en) Imidazo (1,2-a)pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof
AU2009304171B2 (en) Diazonium-free method to make an indazole intermediate in the synthesis of bicyclic 5-(trifluormethoxy)-1H-3-indazolecarboxylic acid amides
ZA200302971B (en) Efficient process for the preparation of a factor Xa inhibitor.
US20100144818A1 (en) 1-benzylpyrazole derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP3794696B2 (ja) フェニルイミダゾリジノン誘導体およびその製造法
JP2822274B2 (ja) Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類
TW202227401A (zh) 用於持續釋放治療劑的前藥及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161125

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee