HU213392B - Process for producing 6-alkyl-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients - Google Patents

Process for producing 6-alkyl-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients Download PDF

Info

Publication number
HU213392B
HU213392B HU912555A HU255591A HU213392B HU 213392 B HU213392 B HU 213392B HU 912555 A HU912555 A HU 912555A HU 255591 A HU255591 A HU 255591A HU 213392 B HU213392 B HU 213392B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
alkyl
compound
organic
Prior art date
Application number
HU912555A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT58706A (en
HU912555D0 (en
Inventor
Robert Boigegrain
Roger Brodin
Jean Paul Kan
Dominique Olliero
Camille Georges Wermuth
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU912555D0 publication Critical patent/HU912555D0/hu
Publication of HUT58706A publication Critical patent/HUT58706A/hu
Publication of HU213392B publication Critical patent/HU213392B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új alkil-6-piridazin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A piridazin-származékok ismert gyógyszerhatóanyagok, ismeretes például, hogy hatással vannak a szívós érrendszerre, valamint a központi idegrendszerre.
A 2,510,998. sz. francia és 72 726. sz. európai szabadalmi leírásokból ismertek bizonyos a piridazingyürűn különböző szubsztituenseket hordozó piridazin-származékok, amelyek a 3-as helyzetben valamennyien tartalmaznak egy /X
-NH-alkilén-N típusú, amintartalmú szubsztituenst, ahol X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, például morfolint.
Valamennyi ismertetett vegyület a központi idegrendszerre hat, mint depresszióellenes szer.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a piridazingyűrü szubsztituenseinek módosításával olyan vegyületek állíthatók elő, amelyek depresszióellenes hatással nem rendelkeznek, ezzel szemben rendelkeznek egy érdekes hatással, mint az M, típusú kolinerg receptorok ligandumai.
A találmány értelmében tehát új (I) általános képletű piridazin-származékokat és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóikat állítjuk elő, ahol
Ar jelentése (1) általános képletű csoport,
R] és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-vagy halogénatom,
R3 jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy -CH2-C6H5csoport vagy -CH2-CH2-C6H5-csoport,
R4 jelentése (2) általános képletű csoport, ahol X jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport,
R5 és Rtí jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino-, morfolino- vagy piperidinocsoportot alkot, vagy
R4 jelentése egy (4) általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3, és
R7 jelentése 1-4 szénatomos, előnyösen 1-2 szénatomos alkilcsoport, vagy
R4 (5) általános képletű csoport, ahol n értéke a fenti, vagy (6), (7) vagy (8) képletű csoport.
A találmány körébe tartoznak a (I) általános képletű vegyületek mind az olyan szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sói, amelyek lehetővé teszik a (I) általános képletű vegyület elválasztását vagy megfelelő kristályosítását, így például a pikrinsavval vagy oxálsawal alkotott sók, mind azok a sók, amelyek gyógyszerészeti célra alkalmazhatók, például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, szulfát, hidrogén-szulfát, dihidrogén-foszfát, metán-szulfonát, metil-szulfát, maleát, fumarát, vagy a 2-naftil-szulfonát.
A találmány szerinti eljárást a (I) általános képletű vegyületek előállítására úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű 3-klór-piridazin-származékot, ahol Ar és R3 jelentése a fenti, egy (V) általános képletű aminnal, ahol R4 jelentése a fenti, reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk.
A (II) általános képletű 3-klór-piridazin-származékés a (V) általános képletű amin reakcióját 100-150 °C közötti hőmérsékleten végezzük, oldószer nélkül vagy inért oldószerben, például N-butanolban.
Az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy só formában ismert módon izoláljuk.
Amikor a (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formában állítjuk elő, akkor abból a sót úgy készítjük, hogy a kiválasztott savval a vegyületet szerves oldószerben reagáltatjuk. A szabad bázist például egy alkoholban, például izopropanolban feloldjuk, és a sav ugyanilyen oldószerrel készített oldatával reagáltatjuk. Ily módon a megfelelő sót állítjuk elő, amelyet hagyományos eljárásokkal izolálunk. így állítjuk elő például a vegyületek hidrogén-kloridját, hidrogén-bromidját, szulfátját, hidrogén-szulfátját, dihidrogén-foszfátját, metánszulfonátját, metil-szulfátját, oxalátját, maleátját, fumarátját vagy 2-naftil-szulfonátját.
A reakció végén a (I) általános képletű vegyületet izolálhatjuk sója, például hidrogén-kloridja, oxalátja vagy fumarátja formájában. Ilyenkor kívánt esetben a szabad bázist úgy állíthatjuk elő, hogy a sót egy szerves vagy szervetlen bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy trietil-aminnal vagy alkálifém-karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal, így például nátrium- vagy kálium-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk.
A kiindulási vegyületként használt (II) általános képletű 3-klór-piridazin-származékokat (ΠΙ) általános képletű 2H-3-piridazinon-származékokból állítjuk elő, feleslegben lévő foszforoxi-kloriddal melegen, oldószer nélkül vagy inért oldószer, például acetonitril jelenlétében.
A (III) általános képletű 2H-3-piridazon-származékokat (IV) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, dehidrogénezéssel. A dehidrogénezést végezhetjük például brómmal ecetsav jelenlétében.
A (IV) általános képletű 2,3,4,5-tetrahidro-3-piridazinon-származékokat, valamint a (III) általános képletű 2,3,-dihidro-3-piridazinon-származékokat a Sutter és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 533-536, Mukhirji D., Science and Culture, 1948, 13, 426 és Pinna G. és munkatársai, II Farmaco, Ed. Sci., 1988, 43, 539-549 irodalmi helyeken ismertett eljárásokkal állíthatjuk elő.
A (I) általános képletű vegyület előállításához felhasznált (III) és (IV) általános képletű intermedierek, amelyek képletében Ar és R3 jelentése a fenti, új vegyületek, kivéve azokat a vegyületeket, amelyeknél Ar jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport és R3 jelentése metilcsoport. Néhány (IV) és (III) általános képletű vegyületet a későbbiekben az 1. és 2. táblázatunk tartalmaz.
A (II) általános képletű klór-vegyületek, amelyek
HU 213 392 Β újak, ismert módon állíthatók elő. Példaképpen néhány (Π) általános képletű vegyületet majd a későbbiekben a
3. táblázatban sorolunk fel.
A (II) általános képletű klór-származékok aminnal való reakciójával állíthatjuk elő a (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint.
Ezen a reakcióvázlaton látható, hogy az (1) általános képletű nitrilből bázis és egy R3CO2 Et általános képletű karbonsav-észter-származék jelenlétében való melegítéssel állítjuk elő a (2) általános képletű béta-ketonitrilt, amelyet savas közegben a megfelelő (3) általános képletű ketoszármazékká alakítunk.
A 2,3,4,5-tetrahidro-piridazon-3-származékká történő ciklizálást úgy végezzük, hogy ezt a vegyületet alkoholos oldószerben, szobahőmérsékleten etil-bróm-acetáttal reagáltatjuk, majd ezután a kapott vegyületet melegen hidrazin-hidráttal reagáltatjuk.
A (IV) általános képletű vegyületből dehidrogénezéssel amelyet brómmal végzünk ecetsavban, állítjuk elő a (ΠΙ) általános képletű 2,3-dihidro-3-piridazinon-származékot.
A (VI) általános képletű aminokat, ahol X jelentése egy (9) általános képletű csoport, amelyben Xi jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, de a csoport legfeljebb 6 szénatomos (VII) általános képletű ciano-származékokból állítjuk elő, amelyeket -HNR5R6 általános képletű aminnal reagáltatunk adott esetben erős sav sója, például nátrium-szulfát vagy magnézium-szulfát jelenlétében, 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten, és így (VHI) általános képletű aminonitrilt állítunk elő, amelyet ismert módon, savas közegben hidratálunk, majd a kapott (IX) általános képletű amidot, fémhidriddel, például lítiumalumínium-hidriddel vagy bór-hidriddel redukáljuk, és így kapjuk meg a kívánt (X) általános képletű amint
A következőkben találmányunkat példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
1. példa
3-(2-/dietil-amino/-2-metil-l-propil-amino)-5-(4-fluor-fenil)-6-propil-pirídazin-dihidrogén-klorid
a) a-butiril-4-fluor-fenil-acetonitril
10,9 g nátriumot feloldunk 150 ml abszolút etanolban. Visszafolyató hűtő alatt az oldathoz hozzáadjuk
49,5 g 4-fluor-fenil-acetonitril 65,2 g etil-butiráttal készített oldatát. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 4 órán keresztül, majd éjszakán át szobahőmérsékleten pihentetjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist jeges fürdőn lehűtjük és tömény ecetsav hozzáadásával pH = 5-6 eléréséig savanyítjuk. Ekkor kristályok válnak ki, amelyeket leszűrünk, vízzel mosunk és diklór-metánban feloldunk.
A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszüq ük és vákuumban bepároljuk.
m = 50 g op: 53-54 °C
b) l-(4-fluor-fenil)-2-pentanon g a) lépésben kapott termékhez 36 ml vizet adunk, majd keverés közben 4 °C-on hozzácsepegtetünk 148 ml tömény kénsavat. Az elegyet ezután fél órán keresztül 80 °C-ra melegítjük, lehűtjük, majd hozzáadunk 534 ml vizet és visszafolyató hűtő alatt melegítjük éjszakán át.
Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűijük és vákuumban bepároljuk.
A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként ciklohexán/metilén-klorid 50 : 50 térfogatarányú keverékét használjuk.
m = 39,2g
c) 5-(4-fluor-fenil)-6-propil-2,3,4,5-tetrahidro-3-piridazinon
2,66 g nátriumot 115 ml izopropanolban feloldunk, majd jeges hűtés közben hozzáadjuk 21,56 g b) lépésben előállított termék 30 ml izopropanollal készített oldatát. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 15 ml etil-bróm-acetát 20 ml izopropanollal készített oldatát, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül állni hagyjuk.
A maradékot vizes sósavoldattal (pH = 2) felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az elegyet leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 75 ml butanollal felvesszük, hozzáadunk 11,21 ml hidrazin-hidrátot, és a kapott elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk.
m= 13,7 g op.: 78-79 °C
d) 2,3 -Dihidro-5 -(4-fluor-fenil)-6-propil-3 -piridazinon
9,37 g c) lépésben kapott terméket 40 ml ecetsavban feloldunk és az oldatot 80 °C-ra melegítjük. Ekkor cseppenként hozzáadjuk 7,6 g bróm 70 ml ecetsavval készített oldatát és az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután 15 °C-ra lehűtjük és a kiváló csapadékot leszűijük.
m = 6,6 g op.: 193-194 °C
e) 3-Klór-5-(4-fluor-fenil)-6-propil-piridazin
4,64 g d) lépésben kapott terméket 28 ml acetonitrilben és 8,6 ml foszforoxi-kloridban feloldunk, a reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot jeges vízzel felvesszük, ammónium-hidroxidot adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűijük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán/etil-acetát 95 : 5 térfogatarányú keverékét használjuk.
m = 4,35 g op.: 64 °C
HU 213 392 Β
f) 1. sz. vegyület
Ige) lépésben előállított termék és 3 g l-amino-2-dietil-amino-2-metil-propán elegyét nitrogénáramban 120 °C-ra melegítjük 48 órán keresztül.
Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 5 tömeg%-os vizes nátrium-karbonátos oldattal felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot a MERCK H-jelű szilikagéljén kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán/metanol 96 :4 térfogatarányú keverékét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük és dietil-éteres sósavat adunk hozzá A kívánt terméket hidrogén-klorid formában nyeljük ki és azt szűréssel választjuk el.
m= 1,4 op.: 100-115 °C
2-26. példa
a) Az 1. példa a), b) és c) lépésében leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a kiindulási nitrilt adott esetben másik nitrilszármazékkal helyettesítjük, és adott esetben változtatjuk a karbonsav-észtert is. Az 1. táblázatban felsorolt 2,3,4,5- tetrahidro-3-piridazinon-származékokat kapjuk.
/. táblázat (IVA) általános képletű vegyületek
Rí R3 Op; °C Oldószer
H -ch2ch3 131-132 hexán
H IV-C3H7 104-105 hexán
H Í-C3H7 137-138 heptán
H i—C4H9 92-93 hexán
H neopentil 155-156 hexán
H -CHz-CoHj 114-115 hexán
H -CHj-CHz-CeHs 142-143 Et2O
F n-CjH? 78-79 heptán
F Í-C4H9 106,5-107,5 heptán
Cl -ch3 160-161 Et2O
Cl -ch2ch3 121-122 hexán
Cl Π—C3H7 118-119 heptán
b) Az 1. táblázatban felsorolt vegyületekből az 1. példa d) lépésében leírtak szerint brómozással, majd dehidrohalogénezéssel a 2. táblázatban felsorolt 2,3-dihidro-3-piridazinonszármazékokat állítjuk elő. Valamennyi vegyületet diklórmetán/hexán elegyéből kristályosítjuk át.
c) A 2. táblázatban felsorolt vegyületekből az 1. példa e) lépésében leírtak szerint foszforoxi-kloriddal állítjuk elő a klór-származékokat. Ezeket a klór-származékokat a 3. táblázatban soroljuk fel. Valamennyi vegyületet diklór-metánból kristályosítjuk át.
3. táblázat (HA) általános képletű vegyületek
Rí R3 Op; °C
H -CH2CH3 49
H n—C3H7 58
H i-C3H7 86-87
H 1-C4H9 70-71
H neopentil 99-100
H -CH^C6H5 99
H -CHz-CHj-CeHs 94-95
F n-CjHj 64
F i—C4H9 olaj
Cl -ch3 127-128
Cl -ch2ch3 84-85
Cl n-C3H7 63
d) A klór-származékokból az 1. példa f) lépésében leírtak szerint aminnal való reakcióval állítjuk elő a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket a 4., 5. és 6. táblázatban sorolunk fel.
4. táblázat (IA) általános képletű vegyületek
Példa- szám Rí r3 n /R5 Λ Op;°C Oldószer az átkristályosításnál; bázis vagy só
2 H -ch3 2 -N(C2H5)2 88 hexán bázis
3 H n-C3H7 2 -N(C2H5)2 129 EtOH fűm arát
4 H -ch3 2 Ό 241 EtOH 2HCI
5 H -ch3 2 r\ -N O u 93 hexán bázis
6 Cl n-C3H7 3 -N(C2H5)2 58 hexán bázis
2. táblázat (IIIA) általános képletű G vegyületek
Rí R3 Op; °C
H _CH2CH3 123-124
H n—C3H7 162-163
H i-C3H7 178-179
H Í-C4H9 154-155
H neopentil 181-182
H -CHj-CéJE 140-141
H -CHz-CHz-CeHs 169-170
F n-C3H7 193-194
F i—C4H9 194-195
Cl -ch3 212-214
Cl -ch2ch3 206-207
Cl n-C3H7 187-188
5. táblázat (IB) általános képletű G vegyületek
Pél- da- szám Rí r3 R4 Op;°C Oldószer az átkristályosításnál; só
7 H -ch3 a N CHg CH2-CH3 154 aceton szeszkvi- fumarát
8 H n-C3H7 a f CH2CH2-CH3 154 Et2O szeszkvi- fumarát
HU 213 392 Β
Pél- da- szám Rl r3 R4 Op; °C Oldószer az átkristályosításnál; só
9 H n—C3H7 fH2- A 171 Et2O 2HC1
10 H -C2H5 PH2- V 90 Et2O 2HC1
11 H -CH3 1 N 0 162,5 Et2O difiim arát
12 H -ch3 169,2 iPrOH trifiimarát
13 H 1-C4H9 C2H5 N 9 axiális 99 Et2O- -iPrOH difiim arát hemihidrát
14 H 1-C4H9 C2H5 $ ekvatoriális 151 Et2O- -iPrOH difiim arát
6. táblázat (IC) általános képletű vegyületek
Példa- szám Rl r3 /Rs A. Op; °C Oldószer az átkristályosításnál; só
15 H -ch3 -N(C2H5)2 132-134 aceton fiimarát 1/2H2O
16 H -c2h5 -N(C2H5)2 95 Et2O difiim arát
17 H n—C3H7 -N(C2H5)2 121 Et20 difiim arát
18 H Í-C3H7 -N(C2H5)2 164-165 i-PrOH szeszkvi- fumarát
Példa- szám Rí r3 /R5 A( Op; °C Oldószer az átkristályosításnál·, só
19 H i—C4H9 -N(C2H5)2 148-149 Et2O difumarát
20 H 1 CH2 δ -N(C2H5)2 115 Et2O 2HC1
21 H -ch2 1 t-Bu -N(C2Hs)2 114-115 Et2O 2HC1
22 H -<ch2)2 1 C6H5 -N(C2H5)2 110 Et2O 2HC1
23 F 1-C4H9 -N(C2Hs)2 161-162 Et2O
24 Cl -ch3 -N(C2H5)2 100-105 Et2O 2HC1
25 Cl -c2h5 -N(C2H5)2 95-100 Et2O 2HC1
26 Cl n-C3H7 -N(C2H5)2 134-135 Et2O difumarát
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságait elsősorban az M| és M2 kolinerg muszkarin receptorokkal szembeni affinitásukat is megvizsgáltuk.
In vitro a (I) általános képletű vegyületeket a L. Potter és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989, 284, 974-978. irodalmi helyen ismertetett eljárással vizsgáltuk az M| receptorokkal szembeni affinitásukra, az M2 receptorokkal szembeni affinitásukat pedig a Hammer R. és munkatársai, Life Science, 1986, 38,1653-1662. irodalmi helyen ismertetett eljárással határoztuk meg.
A találmány szerinti vegyületeknek jó affinitásuk van az Μ, receptorokkal szemben és kifejezett specifikus hatásuk van az Mi típusú központi receptorok esetén az M2 típusú receptorokkal szemben.
Például a 6. példa szerinti vegyület 50-es gátló koncentrációja mikomolban az Mi receptor esetén 0,16, az M2-nél pedig 1,5.
Hasonlóképpen a 25. példa szerinti vegyület 50-es gátló koncentrációja az Mt receptorra 0,04, az M2-re pedig 0,9.
In vivő a találmány szerinti vegyületeket a Worms P. és munkatársai, Psychopharmacology, 1987, 93, 489-493 irodalmi helyen ismertetett, intrasztriatális pirenzepin által indukált forgási teszttel vizsgáltuk.
mg/kg testtömegdózisban szájon át adagolva a találmány szerinti vegyületek erősen gátolják a pirenzepin által kiváltott forgások számát. így például a 6. példa szerinti vegyület 71%-ban gátolja a pirenzepin által indukált forgásokat. Ezenkívül a találmány szerinti vegyü5
HU 213 392 Β letek hatékonynak bizonyultak a kopolamin és pentetrazol által kiváltott emlékezetcsökkenésre is a Worms P. és munkatársai által a Psychopharmacol., 1989, 98, 286-288 irodalmi helyen ismertetett passzív elkerülési vizsgálatban patkányoknál.
így ezen vizsgálat eredményei szerint a találmány szerinti 6. példa szerinti vegyület hatékony a 75 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolt pirenzepin által kiváltott amnéziával szemben, DE50 = 0,47 mg/kg po.
A találmány szerinti vegyületek azokban a dózisokban, amelyekben hatásukat kifejtik, semmilyen toxicitási jelet nem mutatnak.
Következésképpen a (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként használhatók.
A kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek jó affinitással rendelkeznek a muszkarin receptorokkal szemben, és hatékonyak a szkopolamin vagy a pirenzepin által kiváltott amnéziavizsgálatokban is. Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek felhasználhatónak látszanak minden olyan esetben, amikor kolinerg deficit jelentkezik, különösen az emlékezeti vagy tanulási zavarok kezelésére, valamint az öregedéssel és az aggkori elmegyengeséggel kapcsolatos degeneratív tünetek kezelésére.
A találmány körébe tartozik tehát azon gyógyszerkészítmények előállítása, amely gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk orálisan, szublinguálisan, transzdermálisan vagy rektálisan, és ezek tartalmazhatják a (I) általános képletű hatóanyagokat egységnyi adagolásra alkalmas formában, szokásos gyógyszerészeti vivő- vagy hordozóanyagokkal együtt. A készítmények embereknél elsősorban emlékezeti, tanulási zavarok vagy degeneratív tünetek kezelésére alkalmazhatók. Az egységnyi adagolási formák lehetnek orális adagolásra alkalmasak, például tabletták, pirulák, porok, granulátumok, orális adagolásra alkalmas oldatok vagy szuszpenziók, lehetnek szublinguális vagy bukális adagolásra alkalmasak, szubkután adagolásra alkalmasak, intramuszkuláris vagy intravénás vagy rektális adagolásra alkalmasak.
A kívánt hatás elérésére az alkalmazandó hatóanyagdózis általában 5 és 1000 mg közötti naponta. Az egységnyi dózist tartalmazó készítmények tartalmazhatnak 5-200 mg hatóanyagot megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyaggal kombinálva. Az ilyen dózist tartalmazó készítményt naponta 1-5 alkalommal lehet adagolni.
Tabletta formában a szilárd készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy a fő hatóanyagot gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy hasonlókkal összekeverjük. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy más megfelelő anyaggal, vagy kezelhetjük oly módon, hogy a hatóanyag-leadásul elhúzódva vagy késleltetve történjék és a hatóanyagot folyamatosan, előre meghatározott mennyiségben adják le.
Kapszulákat úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő hígítószerrel összekeverjük és a keveréket lágy vagy kemény kapszulákba töltjük.
Vízben diszpergálható porokat vagy granulátumokat állítunk elő, ha a hatóanyagot megfelelő diszpergálószerekkel vagy nedvesítőszerekkel, vagy szuszpenziót elősegítő szerekkel, például polivinil-pirrolidonnal összekeverjük és édesítőszereket vagy ízjavító szereket adunk hozzá.
Rektális adagolásra kúpokat alkalmazunk, amelyeket úgy készítünk, hogy a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokat, például kakaóvajat vagy polietilén-glikolokat használunk.
Parentális adagolásra vizes szuszpenziókat, izotóniás oldatokat vagy steril és injektálható oldatokat használunk, amelyek gyógyszerészeti célra alkalmas diszpergálószereket és/vagy nedvesítőszereket, például propilén-glikolt vagy butilén-glikolt tartalmaznak.
A hatóanyagokat kiszerelhetjük ezen kívül mikrokapszulák formájában, adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal vagy segédanyaggal együtt.
Gyógyszerkészítmény-előállítási példa Kapszulát állítunk elő a következő összetételből:
6. példa szerinti vegyület 0,010 g laktóz 0,050 g magnézium-sztearát 0,005 g
A komponenseket jól összekeverjük és a kapott elegyet kemény zselatinkapszulákba töltjük.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű 6-alkil-piridazin-származékok és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik előállítására, ahol
    Ar jelentése (1) általános képletű csoport,
    Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom,
    R3 jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy -CH2-C6H5-csoport vagy -CH2-CH2-C6H5-csoport,
    R4 jelentése (2) általános képletű csoport, ahol X jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport,
    R5 és Ré jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino-, morfolino- vagy piperidinocsoportot alkot, vagy
    R4 jelentése Q egy (4) általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3, és R7 jelentése 1-4 szénatomos, előnyösen
    1-2 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R4 (5) általános képletű csoport, ahol n értéke a fenti, vagy (6), (7) vagy (8) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy al) egy ArCH2COR3 általános képletű ketonszármazékot, ahol Ar és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, bróm-etil-acetáttal alkoholos oldatban szobahőmérsékleten reagáltatunk, majd a kapott vegyületet melegen hidrazin-hidráttal reagáltatjuk,
    HU 213 392 Β majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol
    Ar és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, ecetsavban brómmal dehidrogénezzük, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol
    Ar és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, feleslegben lévő foszforoxi-kloriddal reagáltatjuk oldószer nélkül vagy inért oldószerben, előnyösen acetonitrilben, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol
    Ar és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (V) általános képletű aminnal, ahol R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatjuk, vagy a2) egy (II) általános képletű 3-klór-piridazin-származékot, ahol Ar és R3 j elentése a tárgyi kör szerinti, egy (V) általános képletű aminnal, ahol R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1991.07.31.)
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy szerves vagy szervetlen savval alkotott sóját, ahol Ar, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható vivőanyaggal és adott esetben egyéb segédanyaggal összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
    (Elsőbbsége: 1991.07.31.)
  3. 3. Eljárás (I) általános képletű 6-alkil-piridazin-származékok és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik előállítására, ahol
    Ar jelentése (1) általános képletű csoport,
    Rí ésR2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-vagy halogénatom,
    R3 jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy -CH2-C6H5-csoport vagy -CH2-CH2-C6H5-csoport,
    R4 jelentése (2) általános képletű csoport, ahol X jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport,
    R5 és Re jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino-, morfolino- vagy piperidinocsoportot alkot, vagy
    R4 j elentése egy (4) általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3, és
    R7 jelentése 1—4 szénatomos, előnyösen 1-2 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R4 (5) általános képletű csoport, ahol n értéke a fenti, azzal jellemezve, hogy al) egy ArCH2COR3 általános képletű ketonszármazékot, ahol Ar és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, bróm-etil-acetáttal alkoholos oldatban szobahőmérsékleten reagáltatunk, majd a kapott vegyületet melegen hidrazin-hidráttal reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol Ar és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, ecetsavban brómmal dehidrogénezzük, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol Ar és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, feleslegben lévő foszforoxi-kloriddal reagáltatjuk oldószer nélkül vagy inért oldószerben, előnyösen acetonitrilben, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol Ar és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (V) általános képletű aminnal, ahol R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatjuk, vagy a2) egy (Π) általános képletű 3-klór-piridazin-származékot, ahol Ar és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (V) általános képletű aminnal, ahol R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 07. 31.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (V) általános képletű amint alkalmazunk, amelynek képletében
    R4 jelentése (2) általános képletű csoport, ahol
    X jelentése egy -(CH2)n általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 3 közötti egész szám, vagy egy (3) általános képletű csoport, ahol nj értéke 0 vagy 1, X] jelentései, azonosak vagy különbözőek, és jelentésük 1-3 szénatomos alkilcsoport, és az összes szénatomszám, az X csoportban legfeljebb 6,
    R5 és Re jelentése a 3. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1990. 07. 31.)
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy szerves vagy szervetlen savval alkotott sóját, ahol Ar, R3 és R4 jelentése a 3. igénypontban megadott, egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható vivőanyaggal és adott esetben egyéb segédanyaggal összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
HU912555A 1990-07-31 1991-07-31 Process for producing 6-alkyl-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients HU213392B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9009777A FR2665442B1 (fr) 1990-07-31 1990-07-31 Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU912555D0 HU912555D0 (en) 1992-01-28
HUT58706A HUT58706A (en) 1992-03-30
HU213392B true HU213392B (en) 1997-06-30

Family

ID=9399280

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912555A HU213392B (en) 1990-07-31 1991-07-31 Process for producing 6-alkyl-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients
HU95P/P00468P HU211645A9 (en) 1990-07-31 1995-06-27 6-alkyl-pyridazine derivatives, process for their preparation and compositions containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00468P HU211645A9 (en) 1990-07-31 1995-06-27 6-alkyl-pyridazine derivatives, process for their preparation and compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0469992B1 (hu)
JP (1) JPH04234369A (hu)
KR (1) KR920002550A (hu)
AT (1) ATE111900T1 (hu)
AU (1) AU638858B2 (hu)
CA (1) CA2048162A1 (hu)
DE (1) DE69104155T2 (hu)
FI (1) FI913656A (hu)
FR (1) FR2665442B1 (hu)
HU (2) HU213392B (hu)
IE (1) IE66376B1 (hu)
IL (1) IL99013A (hu)
NO (1) NO179905C (hu)
NZ (1) NZ239181A (hu)
PT (1) PT98474B (hu)
ZA (1) ZA916030B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676444B1 (fr) * 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
JP2983141B2 (ja) * 1993-10-06 1999-11-29 株式会社三和化学研究所 新規化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善剤
JP4017214B2 (ja) * 1996-06-11 2007-12-05 興和創薬株式会社 ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2510998B1 (fr) * 1981-08-07 1986-01-10 Sanofi Sa Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent
FR2539742B1 (fr) * 1983-01-24 1986-09-05 Sanofi Sa Derives amines de la pyridazine substitues en position 6 par un heterocycle ou un alicycle, lesdits derives etant actifs sur le systeme nerveux central
FR2663326B2 (fr) * 1989-11-17 1992-10-16 Sanofi Sa Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
IE912658A1 (en) 1992-02-12
NO179905C (no) 1997-01-08
FI913656A0 (fi) 1991-07-31
FR2665442A1 (fr) 1992-02-07
IL99013A0 (en) 1992-07-15
IE66376B1 (en) 1995-12-27
IL99013A (en) 1996-01-19
PT98474A (pt) 1992-05-29
KR920002550A (ko) 1992-02-28
FI913656A (fi) 1992-02-01
ZA916030B (en) 1992-04-29
FR2665442B1 (fr) 1992-12-04
CA2048162A1 (en) 1992-02-01
NO912972L (no) 1992-02-03
NZ239181A (en) 1993-09-27
HU211645A9 (en) 1995-12-28
EP0469992A1 (fr) 1992-02-05
HUT58706A (en) 1992-03-30
NO179905B (no) 1996-09-30
EP0469992B1 (fr) 1994-09-21
JPH04234369A (ja) 1992-08-24
AU8147691A (en) 1992-02-06
DE69104155D1 (de) 1994-10-27
AU638858B2 (en) 1993-07-08
NO912972D0 (no) 1991-07-30
ATE111900T1 (de) 1994-10-15
HU912555D0 (en) 1992-01-28
PT98474B (pt) 1997-10-31
DE69104155T2 (de) 1995-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0613894B1 (en) N-Heteroaryl-N&#39;-phenylurea derivatives, their production and use
US7410963B2 (en) Benzo-1,4-diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof
WO2002076953A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
HUT61305A (en) Process for producing 3-aminopyridazines and pharmaceutical compositions comprising same
HU218278B (en) 4-piperazino-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
KR0164599B1 (ko) 피리다진 유도체 이의 제조방법 및 이것을 함유하는 약학 조성물
EP0769007A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
JPH0873439A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
CS274405B2 (en) Method of 4-cyanopyridazines preparation
US4308207A (en) Morphanthridine derivatives
HU213392B (en) Process for producing 6-alkyl-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients
GB2120670A (en) Piperazine derivatives
US3383382A (en) N-amino-iminodibenzyl
SK279224B6 (sk) Imidazolylmetylpyridín, spôsob jeho prípravy, tent
US5635521A (en) Imidazolylmethyl-pyridines
US4406900A (en) Neuroleptic use of morphanthridines
HU190710B (en) Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives
HU193711B (en) Process for preparing benzazepine derivatives
HU186028B (en) Process for preparing pyrrolo-benzoidiazepines
JPS60226878A (ja) ３−アミノ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリル）−２−ピラゾリン類およびその製法
US3457271A (en) 11-lower alkyl-hexahydro-1-benzazepino (3,2,1-h,i)pyrido(4,3-b)indole
GB1600748A (en) Benzazepine derivatives
JPS59108787A (ja) ジアゼピン化合物の製造方法
JPS6226282A (ja) ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee