PT833820E

PT833820E - Derivados de benzisoxazol e indazol uteis como agentes antipsicoticos

Info

Publication number: PT833820E
Application number: PT96915782T
Authority: PT
Inventors: Lawrence L Martin
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc Av
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-05-14
Publication date: 2001-07-31
Also published as: EP0833820B1; HUP9802492A3; WO1996039397A1; IL118530A0; JPH11506728A; WO1996039405A1; GR3035663T3; EP0833820A1; US5852022A; DE69611783T2; DK0833820T3; ZA964562B; HUP9802492A2; MX9709451A; NO975681D0; JP3057763B2; CA2218663A1; ATE199147T1; AR002300A1; ES2157442T3

Description

DESCRIÇÃO

“DERIVADOS DE BENZISOXAZOL EINDAZOL ÚTEIS COMO AGENTES ANTIPSICÓTICOS” A presente invenção diz respeito a heteroarilpiperazinas com actividade antipsicótica e à sua utilização como fánnacos antipsicóticos. 0 tratamento terapêutico de pacientes esquizofrénicos mediante administração de fánnacos neurolépticos, tais como clorpromazina, haloperidol, sulpirido e compostos quimicamente muito afins encontra-se largamente espalhado. Embora o controlo dos sintomas esquizofrénicos tenha tido sucesso, o tratamento com estes fánnacos não cura o paciente psicótico, que terá quase certamente recaídas se a medicação for interrompida. Existe uma necessidade contínua na especialidade de fánnacos antipsicóticos para o tratamento de psicoses.

Além disso, alguns dos neurolépticos conhecidos produzem efeitos secundários indesejados. Por exemplo, os efeitos secundários de muitos fármacos antipsicóticos incluem os denominados sintomas extrapiramidais, tais como rigidez e tremor, caminhar contínuo sem descanso e disquinésia cardíaca que provoca trejeitos faciais e movimentos involuntários da face e das extremidades. A hipotensão ortostática é também comum. Assim, existe também uma necessidade na especialidade de fánnacos antipsicóticos que produzam menores e manifestações menos graves destes efeitos secundários comuns.

Além digço devido à administração frequente a longo prazo de neurolépticos e aos problemas com a habituação do paciente, existe ainda uma necessidade na especialidade de neurolépticos de longa duração, os quais possam ser formulados em preparações depot de libertação retardada, sem os efeitos secundários mencionados anteriormente.

As patentes de invenção DE-A-3247530, US-A-4954503, EP-A-0402644 e J.Med. Chem., 29, 359-69, 1986 descrevem derivados de piperazina com actividade antipsicótica A presente invenção diz respeito a um composto de fórmula geral

na qual, o símbolo X representa um grupo -OH, -OC(=0)(Ci-Ci8)-alquilo, -OC(=0)(C6-io)--arilo, -0C(=0)( Ci-C12)- alquilo-(C6-Cio)-arilo,-OC(=0)NH(Ci-Ci8)alquilo -OC(=0)(Ci-Ci2)-alquilo-(C3-C8)-cicloalquilo,-OC(=0)0(Ci-Ci8)alquiloou -0C(=0)(C3-C n)-cicloalquilo o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo trifluorometilo, (Ci-Cô) alcoxi, ciano ou nitro; o símbolo Z representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NRi; o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-C6)-alquilo, formilo, -C(=0) (Ci-Cis)- alquilo ou -C(=0)0(Ci-Ci8)-alquilo; o símbolo m representa o número 1, 2, 3 ou 4, 0

y'\ ** 3 o símbolo n represento o número 1 ou 2; e o símbolo p representa o número 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; as composições farmacêuticas que contêm esses compostos e a sua utilização como agentes antipsicóticos, em particular no tratamento da esquizofrenia. Os compostos de acordo com a presente invenção são agentes antipsicóticos atípicos. A presente invenção proporciona igualmente compostos que são úteis para a acilação com ácidos carboxílicos em (Ci-Cie) ou com os seus derivados reactivos funcionais para formar ésteres, amidas e carbamatos altamente lipofilicos, compostos esses que constituem igualmente os compostos da presente invenção. Tais compostos escolhidos possuem um grupo hidroxilo ligado quer a um átomo de carbono aromático susceptível de formar os ésteres altamente lipofilicos de acordo com a presente invenção ou a um átomo de azoto secundário que inclui o átomo de azoto na posição 1 de um sistema de anel mdazólico susceptível de formar as amidas altamente lipofilicas de acordo com a presente invenção. O átomo de azoto secundário pode, como alternativa, ser acilado com um cloreto de (Cj-Cis) alco-xi-carbonilo para formar um derivado de carbamato altamente lipofílico de acordo com a presente invenção. A invenção proporciona igualmente compostos altamente lipofilicos que proporcionam efeitos farmacêuticos de longa duração quando administrados sob a forma de preparações depot. A presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a presente invenção e um veículo

aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para o mesmo. Dc acordo com uma forma de realização da presente invenção, a composição farmacêutica é uma composição antipsicótica que compreende um composto da invenção em uma quantidade suficiente para produzir um efeito antipsicótico.

Além disso, a presente invenção proporciona um método de tratamento de psicoses, que compreende a administração a um paciente de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de acordo com a invenção.

Além disso, a presente invenção proporciona um método de libertação retardada de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de um composto lipofílico de acordo com a presente invenção, sob a forma de uma preparação depot. A menos que se estabeleça ou indique de outro modo, aplicar-se-ão as definições seguintes no decurso da presente memória descritiva e das reivindicações anexas. O termo alquilo (Ci-Ci») significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo e pentilo, hexilo, heptilo, decilo, undecilo, dodecilo, etc., de cadeia linear ou ramificada com até 18 átomos de carbono de comprimento da cadeia. O termo halo ou halogéneo significa flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo cicloalquilo-(C3-Ci2) deve significar anéis monociclo e polici-clo-alquilo tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, adamantilo, norbomilo e similares. O termo arilo-(C6-Cio) deve significar anéis carbocíclicos aromáticos tais como benzeno e naftaleno.

No decurso da presente memória descritiva e das reivindicações anexas, uma fórmula ou nome dados deverão englobar todos os ísómeros estéreo, ópticos, enantioméricos e tautoméncos quando tais ísómeros existirem.

Numa classe de compostos de acordo com a presente invenção, trata-se de um composto de fórmula geral

O

na qual o símbolo X representa um grupo -OH, -0C(=0)(Ci-C1 sj-alquilo, -0C(=0)NH(Ci— Cis)-alquilo, -OC(=0)0(Ci-Ci8)-alquilo ou -0C(=O)- (C3-Ci2)-cicloalquilo; o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, (CpCô) alcoxi, ciano ou nitro, o símbolo Z representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NRi; o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Ce) alquilo, formilo -C(=0)(Ci-Ci8)-alquilo ou -C(=0)0(Ci-Ci8)-alquilo; o símbolo m representa o número 1, 2,3 ou 4; o símbolo n representa o número 1 ou 2; e o símbolo p representa o número 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Numa forma de realização preferida desta classe trata-se de um composto de fórmula geral

/“Λ X

o 11

N-(CH2)m-C

na qual, o símbolo X representa um grupo -OH, -OC(=0) (Ci-Cis) alquilo, -0C(=0)NH-(Cr-Ci8)-alquilo, -OC(=0)0(Ci-Ci8)-alquilo ou -OC(=0)-(C3-Ci2)-cicloalquilo; o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; o símbolo m representa o número 1, 2, 3 ou 4; e o símbolo p representa o número 1; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Mais preferivelmente, o símbolo m representa o número 3 e o símbolo Y representa o grupo 4-fluoro.

Mais preferivelmente, o símbolo X representa um grupo 6-hidroxi, 6-OC(=0)-NH-butilo, 6-0C(=0)O-hexilo, 6-OC(=0)-nomlo, ou 6-0C(=0)- adamantilo; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Numa outra forma de realização preferida desta classe trata-se de um composto de fórmula geral

•COp

I o símbolo X representa um grupo -OH, -OC(=0)-(C 1 -C i8)-alquilo, -0C(-0)NH-(Ci--Cis)-alquilo, -0C( =0)0(Ci-Cig)-alquilo ou -OC(=0)-(C3-Ci2)-cicloalquilo; o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; o símbolo R, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-C6)-alquilo,

Ibrmilo. -C(O)-(Ci-Cis)-alquilo ou -C(T0)0 (Ci-Cix)-alquilo o símbolo m representa o número 1,2,3 ou 4; e o símbolo p representa o número 1; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Mais preferivelmente, o símbolo X representa um grupo 6-hidroxi, 6-OC(=0)NHbutilo, 6-OC(=0)-Ohexilo, 6-OC(=0)-nonilo ou 6-OC(=0)adamantilo; e o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -C(=0)-nonilo; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Numa outra classe de compostos de acordo com a presente invenção trata-se de um composto de fórmula geral

<XrQ o símbolo X representa um grupo -OH, -OC(=OHCi-Ci8)-alquilo, -0C(=0)NH-(Ci--Ci8)-alquilo, -OC(=0)0(Ci-Cig)-alquilo ou -OC(=0)-(C3-Ci2)-cicloalquilo, o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo trifluorometilo, alcoxi (Ci-Có), ciano ou nitro; o símbolo Z representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NRi; o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo formilo, (Cr Cô)-alquilo, -C(=0)(Ci-Ci8)-alquilo ou -C(=0)0(C i-Ci8)-alquilo o símbolo m representa o número 1, 2, 3 ou 4; e o símbolo p representa o número 1 ou 2; e os seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

na qual, o símbolo X representa um grupo -OH, -OC(=0)-(C2-Ci8)-alquilo, -0C(=0)NH-(Ci--Cie) alquilo, -OC(=0)0(Ci-Ci8)-alquilo ou -0C(=O)-(C3-C i2)-cicloalquilo; o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; υ símbolo m representa o número 1, 2, 3 ou Ί; e o símbolo p representa o número 1; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Mais preferivelmente, o símbolo X representa um grupo 6-hidroxi, 6-OC(=0)NHbutilo, 6-OC(=0)-Ohexilo, 6-OC(=0)-nonilo ou 6-00(=0)-adamantilo; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Numa outra forma de realização preferida desta classe trata-se de compostos de fórmula geral

na qual, o símbolo X representa um grupo -OH, -0C(=0)(C i -C \ 8)-alquilo, -OC(=0)NH-(C i— Ci8)-al quilo, -OC(=0)0(Ci-Ci8)-alquilo ou -OC(=0)(C3-Ci2)-cicloalquilo; o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Cô)-alquilo, formilo, -C(=OXCi-Cis)-alquilo ou -C(=0)0(Ci-C,8)-alquilo o símbolo m representa o número 1,2,3 ou 4; .-ί 10 ο símbolo η representa ο número 1; e ο símbolo ρ representa ο número 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Mais preferivelmente, o símbolo m representa u uúxneio 3 e o símbolo Y representa o grupo 4-fluoro.

Mais preferivelmente, o símbolo X representa um grupo 6-hidroxi, 6-OC(=0)NHbutilo, 6-OC(=0)-Ohexilo, 6-OC(=0)-nonilo, ou 6-OC(=0)adamantilo; e o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -C(=0)-nonilo; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Exemplos não limitativos de compostos de acordo com a presente invenção incluem: 3-[l-(4'-Fluorobenzoíl)-propil-4-piperazinil]-6-hidroxi-l,2-benzisoxazol 3-[ 1 -(4' -Fluorobenzoíl)-propil-4-piperaziml]-5-hidroxi-1,2-benzisoxazol 3-[ 1 -(4'-Fluorobenzoíl)-propil-4-piperaziml]-4-hidroxi-1,2-benzisoxazol 3-[l-(4'-Fluorobenzoíl)-propil-4-piperazmil]-7-hidroxi-l,2-benzisoxazol

Bromidrato de 3-[l-(4'- Fluorobenzoíl)-propil-4- piperazinil]-6-hidroxi--1,2-benzisoxazol

Cloridrato de 3-[l-(4'-Fluorobenzoíl)-propil-4-piperazmil]-6-hidroxi-l,2--benzisoxazol 3 - [ 1 -(4' -nuorobenzoíl)-butilo-4-piperazmil]-6-hidroxi-1,2-benzisoxazol 3-[l-(4'-Fluorobenzoíl)-etilo-4-piperazinil]-6-hidroxi-l,2-benzisoxazol 3-[ 1 -(4' -Fluorobenzoíl)-metilo-4-piperazinil]-6-hidroxi-1,2-benzisoxazol 3-[ 1 -(4' -Fluorobcnzoíl)-propil-4-piperazmil]-6-hidroxi-l ,2-benzisoxazol

Ester 3-[4-[4~(4-fluorofenil)~4-oxo-butil]-piperazin-l -il]-l ,2-benzisoxazol--6-ílico do ácido butil-carbâmico Éster 3-[4-[4-(4-fluorofeml)-4-oxo-butilJ-piperazin-l -il]-l,2-benzisoxazol--6-ílico do ácido hexil-carbâmico Éster 3-[4-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-piperazin-l -il]-l ,2-benzisoxazol--6-ílico do ácido dodecil-carbâmico Éster 3-[4-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-piperazm-l -il]-l ,2-benzisoxazol--6-ílico do ácido octadecil-carbâmico Éster 3-[4-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-piperazin-l -il]-l ,2-benzisoxazol--6-ílico do ácido decanóico Éster 3-[4-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-piperazin-l -il]-l ,2-benzisoxazol--6-ílico do ácido dodecanóico Éster 3-[4-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-piperazin-1 -il]-1,2-benzisoxazol--6-ílico do ácido hexadecanóico Éster 3-[4-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-piperazm-1 -il]-1,2-benzi soxazol--6-ílico do ácido octadecanóico Éster 3-[4-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-piperazin-l-il]-l,2-benzisoxazol--6-ílico do ácido adamantano-1 -carboxílico Éster 3-[4-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-pipera2dii-l-il]-l,2-benzisoxazol--6-ílico do ácido ciclo-hexil-hexanóico Éster 3-[4-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-piperazm-1 -il]-1,2-benzisoxazol- -6-ílico do ácido ci clo-hex U carhnxí 1 i no Éster hexílico do éster (3-[4-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-piperazin-l--il]-l,2-benzisoxazol-6-ílico) do ácido carbónico Éster dodecílico do éster (3-[4-[4-(4-íliiLHufenil)-4-oxo-butil]-piperazm-1 -il]-l,2-benzisoxazol-6-ílico) do ácido carbónico Éster octadecílico do éster (3-[4-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-piperazin— I -il]-l ,2-benzisoxazol-6-ílico) do ácido carbónico 3-[l - (4' - Fluorobenzoíl) - propil - 4 - homopiperazinil] - 6 - hidroxi-1,2--benzisoxazol Éster (3-[4-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-honiopiperazin-1 -il]-1,2- benzisoxazol-6-ílico) do ácido butil-carbâmico Éster (3^444{4-flucRÍèniI}4-OH>-butil]-homopiperazm-1 -il]-l ,2- benzisoxazol-6—ílico) do ácido decanoíco Éster hexílico do éster (3-[4-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-homopiperazin-1 -il]~ 1,2-benzisoxazol-6-ílico) do ácido carbónico 3 -[ 1 -(4' -Fluorobenzoíl)-propil-4-piperazin]-6-hidroxi-1 H-indazol Cloridrato de 3-[l-(4'-Fluorobenzoíl)-PtoPÍl-4"piperazinill-6-hidroxi-lH~indazol Éster 3 - [4-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-piperazm-1 -il]-1 H-indazol-6- -ílico do ácido butil-carbâmico Éster 3-[4-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-piperazm-l -il]-1 H-indazol-6- -ílico do ácido octadecanoico Éster ocladecílico do cster 3 - [4- [4-(4-fluorofeni 1 )-4-oxo-butil] - -piperazin-l-il]-lH--indazol-6-ílico do ácido carbónico

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser sintetizados recorrendo a um ou mais dos processos gerais seguintes descritos mais abaixo.

No decurso da descrição dos processos de síntese, os símbolos X, Y, m, n e p têm os significados respectivos dados anteriormente a menos que se estabeleça ou indique especificamente de outro modo, o símbolo R representa um grupo (Ci~ Ci8>alquilo, (C6-Cio)-arilo, (Ci-Ci2)-alquilarilo, (Ci-Ci2)-alquilo (C3-Cg)-ci-cloalquilo ou (C3-Ci2)-cicloalquilo, e as outras notações têm os significados respectivos definidos na primeira vez que apareceram.

Mais particularmente, conforme se ilustra no Esquema Reaccional A, prepara-se os benzoxazóis a partir do composto clorado de Fórmula geral III, na qual o símbolo X representa um grupo alcoxi, mediante reacção com a amina cíclica de Fórmula geral IV para formar o composto de Fórmula geral V na qual o símbolo X representa um grupo alcoxi.

Realiza-se tipicamente a reacção no estado puro num tubo fechado ou sob atmosfera de azoto a uma temperatura compreendida entre cerca de 100°C e cerca de 200°C, de preferência compreendida entre cerca de 120°C e cerca de 180°C, mais preferivelmente entre cerca de 130°C e cerca de 150°C durante entre cerca de 0,5 hora e cerca de 100 horas, de preferência entre cerca de 0,5 hora e cerca de 8 horas, mais preferivelmente entre cerca de 0,45 horas e cerca de 6 horas.

Faz-se reagir então o composto de Fórmula geral V com o composto haloalquilfenona de Fórmula geral VI para se obter o composto de Fórmula geral VII na qual o símbolo X representa um grupo alcoxi. Pode realizar-se a reacção no seio de um solvente orgânico polar não-pró tico, tal como, por exemplo, o acetomtnlo, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 120°C, de preferência compreendida entre cerca de 60°C e cerca de 100°C, mais preferivelmente a cerca de SO°C durante entre cerca de 0,5 hora e cerca de 24 horas, de preferência entre cerca de I hora e cerca de 12 horas, mais preferivelmente entre cerca de 4 e 6 horas. Realiza-sc gcralmente a reacção na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou de sódio e de um catalisador tal como o iodeto de potássio.

Prepara-se os indazóis tal como se indica no Esquema reaccional B, a partir da acetofenona apropriada de Fórmula geral IX na qual o símbolo X representa um grupo alcoxi que se oxida para se obter o ácido carboxílico correspondente de Fórmula geral X na qual o símbolo X representa um grupo alcoxi sob condições conhecidas tais como na presença de hidróxido de sódio e bromo. i 15-

ESQUEMA REACCIONAL A

N ffl cr -Cl / \ + hn nh MCH2>n

IV

OOp vn

X

-N V-CCHzJrrrC ^(C^n -cr

XIX X = 0C(=0)NHR XXI X = 0C(=0)R ΧΧΠΙ X = OC(-0)OR

Trata-se então o ácido de Tórmula geral X na qual o símbolo X representa um grupo alcoxi com cloreto de sulibnilo c p-tolueno-sulfoni 1 -hidrazida sob condições conhecidas para formar a hidrazida de Fórmula geral XI que se trata em seguida com cloreto de sulfonilo sob condições conhecidas para se obter a clorotosil--hidrazona de Fórmula geral ΧΠ na qual o símbolo X representa um grupo alcoxi.

Faz-se reagir a clorotosil-hidrazona de Fórmula geral ΧΠ na qual o símbolo X representa um grupo alcoxi com a fenilpiperazinil-cetana apropriada de Fórmula geral ΧΙΠ (preparada a partir da haloalquilfenona e piperazma apropriadas sob condições conhecidas) para se obter o composto hidrazono de Fórmula geral XIV na qual o símbolo X representa um grupo alcoxi. Realiza-se tipicamente a reacção no seio de um solvente orgânico a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 50°C, de preferência compreendida entre cerca de 10°C e cerca de 35°C, mais preferivelmente próximo da temperatura ambiente.

Aquece-se então o composto de Fórmula geral XTV no seio de um solvente polar não-prótico tal como a dimetilformamida durante cerca de 1 hora até cerca de 24 horas, mais preferivelmente entre cerca de 2 horas e cerca de 12 horas, mais preferivelmente entre cerca de 3 horas e cerca de 6 horas, a uma temperatura compreendida entre cerca de 35°C e cerca de 125°C, mais preferivelmente entre cerca de 50°C e cerca de 100°C, mais preferivelmente a cerca de 90°C para se obter o composto de Fórmula geral XV.

Aquece-se o composto de Fórmula geral XV na presença de ácido clorídrico para formar o composto de Fórmula geral XVI na qual o símbolo X representa um grupo alcoxi.

Alquila-se o composto de Fórmula geral XVI sob condições conhecidas, ·17-tais como com sulfato de dimetilo na presença de uma base tal como carbonato de potássio no seio de um solvente orgânico não-prótico para formar o composto de Fórmula geral XVII.

Pode tratar-se os compostos de Fórmulas gerais VII e XVH quando o símbolo X representa um grupo alcoxi com um ácido tal como, por exemplo, ácido bromídrico a 48% para se obter os compostos hidroxi correspondentes de Fórmula geral VIII e XVIII. Realiza-se tipicamente a reacção a refluxo durante cerca de 1 hora até cerca de 12 horas, de preferência entre cerca de 2 horas até cerca de 4 horas. 18 .·#

18 .·# ESQUEMA REACCIONAL B

χνπ X = OH, Ri = alquilo XX X = 0C(=0)NHR. Ri = alquilo ΧΧΠ X = 0C(=0)R, Ri = alquilo XXIV X = 0C(=0)0R, Ri - alquilo

Trata-se os compostos hidroxi de Fórmulas gerais VIII e XVIII com o / \ -19. isocianato, cloreto de carbamoílo ou carbonildiimidazol apropriados e uma amina para se obter os compostos correspondentes de Fórmulas gerais XIX e XX em que o símbolo R representa um grupo alquilo (Ci-Cis) ou um grupo aril-alquilo (C1-C10). Realiza-se a reacção no seio de um solvente orgânico inerte tal como, por exemplo, acetato de etilo durante entre cerca de 0,5 hora e cerca de 24 horas, eventualmente na presença de um catalisador tal como, por exemplo, cloreto de cobre (I).

Adicionalmente, trata-se os compostos hidroxi de Fórmulas gerais VIII e XVIII com um halogeneto ácido alquil-, aril- ou aralquilcarboxílico, tal como, por exemplo, cloreto de adamantanocarbonilo ou cloreto de decanoílo, sob condições básicas conhecidas na técnica para se obter os compostos correspondentes alcoxi, ariloxi ou aralquiloxi de Fórmulas gerais XXI e XXII.

Faz-se também reagir os compostos hidroxi de Fórmulas gerais VIII e XVIII sob condições básicas conhecidas na técnica com o cloroformato apropriado para se obter os compostos carbonato de Fórmulas gerais XXIII e XXTV.

No caso dos indazóis, pode também substituir-se o átomo de azoto na posição 1 do indazol por meios conhecidos na técnica A preparação dos compostos iniciais é conhecida na especialidade. Por exemplo, a preparação dos compostos de Fórmula geral ΠΙ encontra-se descrita na patente de invenção WO 9412495A1.

Os compostos escolhidos de acordo com a presente invenção possuem um grupo hidroxilo ou amina ligado a qualquer um dos átomos de carbono aromáticos ou alifáticos susceptíveis de formar os ésteres ou amidas altamente lipófilos da presente invenção. O grupo hidroxi pode, como alternativa, ser acilado com um cloreto de is

alcoxi (Cj-Ci8)-carbonilo para formar um derivado de carbonato altamente lipófilo ou com um halogeneto de carbamoílo-(Ci-Cig) para formar um derivado de carbamato altamente lipófilo. Os compostos representativos de tais álcoois e aminas e os seus derivados altamente lipófilos encontram-se descritos nos exemplos da presente invenção.

Sabe-se da técnica que é possível obter derivados de fármacos de acção prolongada mediante tal transformação. A Publicação da Patente Europeia No. 260,070 descreve a acção prolongada do éster decanoalo de haloperidol. A Publicação Internacional No. WO 92/06089 descreve derivados de amida de libertação retardada de sertindol.

Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis para o tratamento de psicoses devido à sua capacidade para elicitar uma resposta antipsicótica em mamíferos. Em particular, os presentes compostos constituem agentes antipsicóticos atípicos potentes, isto é, compostos que apresentam uma razão de afinidade D2/5-HT2 maior do que 1. Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam ainda um potencial reduzido para os efeitos secundários extra-piramidais (EPS) conforme evidenciado por uma grande diferença em DE$o para o Climbing Mouse Assay (CMA) (Ensaio de Trepar do Murganho^ e a Apomorphine Induced Stereotypy em Rats Test (APO-S) (Estereotipia Induzida pela Apomorfina)

Sabe-se que é possível prever a eficácia antipsicótica e o efeito secundário potencial fiavelmente pela observação do perfil electrofisiológico de um fármaco sobre neurónios de dopamina (DA) nas regiões mesolímbica (A10) e nigrostriatal (A9), respectivamente, do cérebro do rato. Assim, mostrou-se que, pela utilização de /V\ 21 técnicos de registo de unidade extracelular individual, todos os compostos que eram antipsicóticos eficazes, tanto clássicos como atípicos, provocariam, por administração repetida, uma inactivação de despolarização tónica dos neurónios DA na área AIO. Um tal resultado suportaria a hipótese de que os sintomas da esquizofrenia são predominantemente devidos a um excesso de actividade DA na área mesolímbica do ccrebro Porem. mostrou-se também que os antipsicóticos clássicos, os que são conluxtdos como tendo fiabilidade EPS, tais como o haloperidol, provocariam adicionalmentc uma inactivação da despolarização dos neurónios DA na área A9 do ccrebro Como esta área do cérebro se encontra ligada à função motora, a inibição desses neurónios proporcionaria uma base lógica para a fiabilidade EPS dos antipsicóticos típicos. Os compostos de acordo com a presente invenção mostram um decréscimo significativo no número de neurónios DA espontaneamente activos na área AIO do cérebro. Porém, analogamente à clopazina e contrariamente ao haloperidol, os compostos de acordo com a presente invenção não provocam um decréscimo do número de neurónios DA na área A9. Este resultado sugere fortemente que estes compostos devem constituir antipsicóticos eficazes com baixa propensividade para provocar EPS. ENSAIO DE TREPAR DO MURGANHO Determinou-se a actividade antipsicótica no ensaio de trepar do murganho por um método semelhante ao descrito por P. Protais, et al., Psychopharmacol., 50:1 (1976) e B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50:39 (1978).

Alojaram-se grupos de murganhos machos CK-1 (23-27 gramas) sób condições laboratoriais convencionais. Colocaram-se os murganhos individualmente ***“} s ο / \A A 22 cm gaiolas dc arame (4”x 10”) e deixaram-se durante uma hora para adaptação e exploração do novo ambiente. Em seguida injectou-se apomorfina por via subcutânea a 1,5 mg/kg, uma dose que provoca o escalamento em todos os indivíduos durante 30 minutos. Os compostos a ensaiar no tocante à actividade antipsicótica são injectados por via intra-peritonial ou em doses orais dadas para diversos intervalos de tempo, por exemplo 30 minutos, 60 minutos, etc., antes da administração da apomorfina numa dose de despistagem igual a 10-60 mg/kg.

Para a avaliação do efeito de trepar, fizeram-se 3 leituras a 10, 20 e 30 minutos após a administração da apomorfina de acordo com a escala seguinte:

Comportamento trepador dos murganhos com: Valor 4 patas no fundo (ausência de escalamento) 0 2 patas na parede (elevação traseira) 1 4 patas na parede (escalamento completo) 2

Os murganhos que trepavam consistentemente antes da injecção de apomorfina foram eliminados.

Com uma acção de trepar completamente desenvolvida pela apomorfina, os animais ficam pendurados nas paredes da gaiola, bastante imóveis, durante longos intervalos de tempo. Pelo contrário, subidas devidas meramente a estimulação motora normalmente duravam apenas alguns segundos.

Os valores das acções de trepar são totalizados individualmente (valor máximo: 6 por murganho no decurso de 3 leituras) e o valor total do grupo de controlo (veículo por via intraperitionial, apomorfina por via subcutânea) é ajustado a 100%. Os valores da DE50 com limites de confiança de 95%, calculados por uma análise de regressão linear, de alguns compostos de acordo com a presente invenção bem como agentes antipsicóticos convencionais de referência, encontram-se indicados no Quadro 1. QUADRO 1 COMPOSTO Ensaio do murganho trepador (DE50 mg/kg, ip) 3-[ 1 -(4 -Fluorobenzoil)-propilo-4-pipera-zina]-6-metoxi-1,2-benzisoxazol (comparativo) 5,28 Bromidrato de 3-[l-(4'-Fluorobenzoíl)--propilo-4-pipera-zmil]-6-hidroxi-l ,2--benzisoxazol 0,4 Clozapina (referência) 8,1 Haloperidol (referência) 0,11

INIBIÇÃO DA ESTERIOTOPIA PELA APOMORFINA EM RATOS

Finalidade:

Despistar compostos neurolépticos que actuam directamente sobre o sistema dopaminérgico mediante o bloqueio da acção da apomorfina sobre receptores de dopamina postsinápticos (Anden et al., 1967;: Emst, 1967). Método:

Os indivíduos são ratos machos Wistar (125-250 gramas) alojados nas condições laboratoriais convencionais. Para uma primeira despistagem, utilizou-se um grupo de seis. Administrou-se o fármaco uma hora antes da avaliação e colocaram-se os animais em gaiolas de plástico transparentes individuais (24 x 14 x 13 cm). O grupo de controlo recebe o veículo. Prepara-se a apomorfina para uma concentração de 15 mg/10 ml em uma solução de armazém de ácido ascórbico a 0,003% preparada com 30 mg de ácido ascórbico em 100 ml de soro fisiológico a 1 % para aumentar a estabilidade da apomorfina enquanto em solução. Administra-se a apomorfina para uma dose de 1,5 mg/kg por via subcutânea (s.c.) com uma dose volúmica de l ml/kg 50 minutos após a administração do composto de ensaio ou do veículo. Anota-se o comportamento esteriotípico 10 minutos mais nude. A estereotipia ocorre de uma maneira repetida e prossegue durante um período de 10 segundos na presença de ruído branco. O comportamento esteriotípico é definido como um comportamento que comporta fungar, lamber ou mastigar que ocorre de uma maneira repetida e prossegue durante um período de 10 segundos na presença de ruído branco. O animal é considerado protegido se este comportamento for interrompido. A percentagem de eficácia de um fármaco é determinada pelo número de animais protegidos em cada grupo.

Determina-se uma dose-resposta pela mesma maneira como uma despistagem primária mas utilizando um grupo de 10 e dosearam-se os animais de uma maneira aleatória. Um grupo recebe o veículo. Calcula-se os valores de DE50 quanto à inibição de estereotipia por meio de Litchfield and Wilcoxon Analysis.

Verificou-se que os compostos que preveniam a resposta comportamental esteriotípica para a apomorfina tinham propriedades antagonistas postsinápticas do receptor dopamina.

Referências:

Anden, N. E., Rubenson, A., Fuxe, K. e Kokfelt, T. provaram a estimulação do receptor dopamina pela apomorfina J. Pharm. Pharmacol., 19: 627- -629,1967.

Emst, A. M. Modo de acção de apomorfina e dexanfetamina sobre o 25 impulso dc roer cm ratos. Psychopharmacologia (Berl.,) 10: 316-323, 1967.

Os valores de DE50 encontram-se descritos no quadro 2. QUADRO 2 COMPOSTO Inibição da Estereotipia pela Apomorfina (DE50 mg/kg, ip ou % de inibição)) Bromidrato de 3-[l-(4'-Fluo-robenzoil)-propil-4-piperazinil]-6-hidroxi-1,2-benzisoxazol 0 % para 4,0 mg/kg Clozapina > 40 mg/kg Haloperidol DE5o=0,6 mg/kg, ip.

Ensaios de Ligação D2/5-HT2

Ligação do 3H-Espiroperidol a membranas estriadas (Sítio D^Dopaminérgico) em Ratos

Realizaram-se os ensaios de acordo com o método de Leysen et al. [1978], Incubaram-se membranas estriadas com 3H-espiroperidol (0,4 nM) e várias concentrações do fármaco em estudo à temperatura de 37°C durante 10 minutos em 1 ml de tampão de Tris-HCl 0,05 M, pH 7,7 contendo 120 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 2 mM de CaCl2 e 1 mM de MgCl2. Determinou-se a ligação não específica na presença de 2pM(+)-butaclamol. Separou-se o ligando ligado por filtração rápida através de filtros Whatman GF/B.

Ligação do 3H-Espiroperidol às membranas corticais do cérebro (Sítio 5HT2) em Ratos

Realizaram-se os ensaios por uma modificação do método de Peroutka e Snyder [1979], Incubaram-se as membranas corticais com 3H-Espiroperidol (1,5 nM) e várias concentrações do fármaco em estudo à temperatura de 37°C durante 10

minutos em 1 ml de tampão Tns-HCl 0,05 M, pH 7,7 contendo 120 mM de NaC.1, 5 mM de KCL, 2 mM de CaCl2 e 1 mM de MgCk. Determinou-se a ligação não específica na presença de 5 μΜ de metisergido. Terminou-se a incubação por filtração rápida através de filtros Whatman GF/B.

Os resultados encontram-se reunidos no Quadro 3.

Quadro 3 COMPOSTO D2CI50 5-HT2 CI50 D2/5-HT2 Bromidrato de 3-[1-(4'-Fluoro-benzoíl)-propil-4-piperazinil}-6--hidroxi-1,2-benzisoxazol 0,24 μΜ 0,045 μΜ 5,3 Clozapina 0,83 μΜ 0,05 μΜ 17 Haloperidol 0,018 μΜ 0,17 μΜ 0,1 AMOSTRAGEM DOS NEURÓNIOS DE POPAMINA Amostragem dos Neurónios de Dopamina. Utilizaram-se ratos machos Wistar (280-360 gramas) neste processo. Alojaram-se os mesmos durante pelo menos 48 horas num viveiro climatizado com alimento e água continuamente disponíveis. Anestesiou-se inicialmente cada rato com hidrato de cloral (400 mg/kg ip) e manteve-se com injecções adicionais conforme necessário no decurso da experiência Montou-se o animal num aparelho estereotáxico (Kopf, modelo 900). Expôs-se o crânio, limpou-se do tecido conjuntivo e secou-se. Removeu-se o escalpo que cobre tanto a substância negra [A9: anterior (A) 3000-3400 microns, lateral, (L) 1800-2400 microns de lambda] como área tegmental ventral (A10: A 3000-3400 microns, L 400-1000 microns de lambda)47. Utilizando a dura como ponto de referência, baixou-se uma micropipeta accionada por um microaccionador hidráulico através da abertura no escalpo na vertical 6000-8500 microns. Contaram—se os neurónios que cintilam ;.-·* ) S f ·„ '* t y 27 // espontaneamente pela dopamina dentro tanto da substância negra como das áreas tegmentais ventrais baixando o eléctrodo em 12 pistas separadas (cada pista separada da outra por 200 microns) em cada região. Manteve-se a sequência de pistas constante, formando um bloco de tecido que podia ser localizado reprodutivclmciitc de animal para animal.

Amostraram-se sinais neuronais extracelulares utilizando uma micropipeta de tubo único com aproximadamente um micron na sua ponta, e encheram-se com NaCl 2M saturado com 1% de pontamina como corante azul celeste. A impedância in vitro desta pipeta (medida com um Winston Electronics Co., BL-1000 Micro Electrode Tester) encontra-se compreendida entre 5 e 10 megaohms. Fizeram-se passar potenciais eléctricos através de um pré-amplificador de impedância elevada e remeteu-se o sinal para um discriminador de janela (WPI modelo 121) que converteu os potenciais acima de níveis de ruído de fundo em impulsos discretos com amplitude e duração fixas. Apenas se contaram as células cujas características electrofisiológicas se ajustavam com as estabelecidas previamente com os neurónios de dopamina do meio cérebro. No rato anestesiado, um neurónio foi considerado como sendo dopaminérgico se apresentava um perfil em pico trifásico positivo--negaiivo-positivo de amplitude igual a 0,4 a 1,5 microvolts e uma duração de 2,5 milissegundos, cintilando num padrão irregular de 3 a 9 Hz com explosões ocasionais caracterizadas pelo decréscimo progressivo da amplitude do pico e aumento da duração do pico.

No final de cada experiência, marcou-se a localização da última ponta de pista registada fazendo passar uma corrente catódica de 25 microamperes através do / /

; /S

Jy y. ^1% tubo da micropipeta de registo durante 15 minutos a fim de depositar uma mancha de corante. Sacrificou-se o rato; removeu-se-lhe então o cérebro, dissecou-se e congelou-se num leito de neve carbónica. Cortaram-se secções congeladas em série (20 microns dc profundidade) montaram-se e coloriram-se com violeta de cresílo após que sc examinaram utilizando um microscópio iluminado

Os animais pré-tratados com o veículo antes da amostragem neuronal scmroni como controlos. Prepararam-se os compostos como uma base percentual. Suspcndeu-se cada composto em água distilada e uma gota de Tween 80 e manteve-se com agitação constante durante a dosagem. Todos os compostos foram fornecidos com uma dosagem em volume de 1 mg/kg pela via intra-peritonial. Para os animais utilizados na unidade individual crónica, ensaio de amostragem neuronal de dopamina, administrou-se os compostos uma vez ao dia durante 21 dias, e iniciou-se a amostragem dos neurónios pela dopamina 2 horas após a última dose no 21° dia. Compararam-se os grupos de tratamento com fármaco com os grupos do veículo com um ANO VA de uma via com uma análise post boc Neuman-Keuls para significado.

Os resultados encontram-se indicados no quadro 4.

Quadro 4 AMOSTRAGEM DE NEURÓNIOS PELA DOPAMINA CRÓNICA INDIVIDUAL EM RATOS COMPOSTO % de Aleração na região AIO % de Alteração na região A9 Bromidrato de 3-[l-(4'-Fluoro-benzoíl)-propil-4-piperazinil]-6--hidroxi-1,2-benzisoxazol -44,9 +1,4 Clozapina (fármaco de referência atípico) -79 +37 Haloperidol (fármaco de referência atípico) -35 -30

Consegue-se a resposta antipsicótica quando os compostos de acordo com a presente invenção são administrados a um indivíduo com necessidade de um tal tratamento com uma dose eficaz por via oral, parentérica ou intravenosa compreendida entre 0,01 e 50 mg/kg de peso do coipo por dia. Deve enlender-se, todavia, que para qualquer indivíduo particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados de acordo com necessidade individual e com o julgamento profissional da pessoa que está a administrar ou a supervisionar a administração do composto citado anteriormente Deve entender-se ainda que as dosagens indicadas anteriormente são meramente exemplificativas, e não devem, de modo nenhum, limitar o âmbito ou a prática da presente invenção.

Pode administrar-se quantidades eficazes dos compostos de acordo com a presente invenção a um indivíduo por um qualquer de vários métodos, por exemplo, por via oral em cápsulas ou comprimidos, por via parentérica sob a forma de soluções ou suspensões estéreis e, em alguns casos, por via intravenosa sob a forma de soluções estéreis.

Os compostos de acordo com a presente invenção, muito embora sejam eficazes por si mesmos, podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico por questões de estabilidade, conveniência de cristalização, solubilidade aumentada e similares. Os sais de adição preferidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem sais de ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido azótico e similares; sais de ácidos carboxílicos monobásicos, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, e similares, sais de ácido carboxílicos dibásicos, por exemplo, ácido 30 maleico, ácido fumárico, e similares; e sais de ácidos carboxílicos tnbásicos, tais como ácido carboxi-succínico, ácido cítrico, e similares.

Podem administrar-se quantidades eficazes dos compostos de acordo com a presente invenção por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veiculo comestível. Eles podem ser encerrados em cápsulas de gelatina ou submetidos a pressão para formar comprimidos. Para as finalidades de administração terapêutica oral, pode incorporar-se os compostos de acordo com a presente invenção com um excipiente e utilizar-se sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e similares. Essas preparações devem conter, pelo menos 0,5% de composto activo de acordo com a presente invenção, mas pode variar na dependência da forma particular e pode convenientemente encontrar-se compreendido entre cerca de 4% e cerca de 70% do peso da unidade. A quantidade de composto activo em uma tal composição é tal que se obterá uma dosagem apropriada. Prepara-se as composições e as preparações preferidas de acordo com a presente invenção de tal modo que uma forma de unidade de dosagem oral contenha entre 1,0-300 miligramas do composto activo da presente invenção.

Os comprimidos, pastilhas, cápsulas, trociscos e similares podem conter igualmente os ingredientes seguintes: um ligando, tal como celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina, um excipiente, tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, amido de milho e similares; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterores; um agente de deslizamento tal como dióxido de silício coloidal; e um agente edulcorante, tal como sacarose; ou sacarina, ou um agente aromatizantc, tal como hortelã-pimenta, salicilato de metiln ou aroma de laranja. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo anterior, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Outras formas de unidade de dosagem podem conter diversos materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, como revestimentos. Deste modo, os comprimidos ou as pastilhas podem ser revestidos com açúcar, shellac ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, além dos compostos activos, sacarose como agente edulcorante e determinados conservantes, corantes, agentes de coloração e aromas. Os materiais utilizados na preparação dessas diversas composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para a finalidade de administrações terapêuticas parenténcas, pode incorporar-se o composto activo da invenção numa solução ou suspensão. Essas preparações devem conter pelo menos 0,1% do composto activo mas pode variar entre 0,5 e cerca de 50% do seu peso. A quantidade de compostos activos em tais composições é tal que se obterá uma dosagem apropriada. Prepara-se as composições e as preparações preferidas de acordo com a presente invenção de modo que uma unidade de dosagem parentérica contenha entre 0,5 e 100 miligramas de composto activo.

As soluções ou as suspensões podem também incluir os componentes seguintes: um diluente estéril, tal como água para injecção, soro fisiológico, óleos fixos, polietileno-glicois, glicerina, propileno-glicol, ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metil-parabenos; antioxidantes, 32 “7. tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminotetra-acético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfalos e agentes para o ajustamento da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. Pode encerrar-se a preparação parenténca em ampolas, seringas descartáveis ou fiascos de dose múltipla feitos de vidro ou de plástico.

Os ésteres, amidas, carbonatos e carbamatos altamente lipófilos de acordo com a presente invenção são susceptíveis da libertação retardada em mamíferos durante um intervalo de tempo de vários dias ou entre cerca de 1 e 4 semanas quando formulados e administrados como preparações depot, como por exemplo, quando injectados num óleo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico escolhido apropriadamente. Os óleos preferidos são de origem vegetal tais como óleo de sésamo, óleos de semente de algodão, óleo de milho, óleo de coco, óleo de soja, azeite e similares, ou são ésteres sintéticos de ácidos gordos e de álcoois poliíúncionais tais como glicerina ou propileno-glicol.

Prepara-se as composições depot de acordo com a presente invenção mediante dissolução ou suspensão de um éster, amida, carbonato ou carbamato altamente lipófilo de acordo com a presente invenção em um óleo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em condições estéreis. Escolhe-se o óleo de modo a obter-se a libertação do ingrediente activo durante um intervalo de tempo desejado. O óleo apropnado pode ser determinado facilmente mediante consulta da técnica anterior, ou sem experimentação indevida por um especialista na matéria.

Uma dose apropnada de um composto de acordo com esta forma de realização da presente invenção encontra-se compreendida entre cerca de 0,01 e 10

33 mg/kg de peso do corpo por injecção. De preferência, as formulações depot de acordo com a presente invenção são administradas como preparações de dose unitária que compreendem entre cerca de 0,5 e 5,0 ml de uma solução a 0,1 a 20% em peso/peso de composto no óleo. Deve então entender-se que as doses indicadas na presente memória descritiva são meramente exemplificativas e que não limitam, de modo nenhum, o âmbito ou prática da invenção.

Exemplos representativos de compostos de acordo com a presente invenção e dos intermediários utilizados na sua síntese encontram-se indicados no Quadro 5. Os exemplos são meramente ilustrativos e não devem ser considerados como limitativos da invenção. Todas as temperaturas são expressas em graus Centrigrados (°C) a menos que se indique de outro modo. QUADRO 5

Ex. N° X n R HW Z 1 6-OCHj (COMPARATIVO) 1 o <CH2)J--F O 2 6-OH 1 C-^Λ—F (CH2)3C-V y-F 0 3 6-OH 1 0 (CHjhC--F HBr o ,-7 y y' } . yv -*v y- x 34"" 4 -0C(=0)0(CH2)3CH3 1 O (CH2)3C-(f~^)-F O 5 6-OC(=0)adamantilo 1 (CH2)3C-(( J-F 0 6 6-0C(=0)(CH2)8CH3 I O (CIíJ--F O 7 6-OC(=0)NH(CH2)3CH3 1 S-HPV-F (CH2)3C-<( y-F O 8 6-OCH3 (PREPARATIVO) 2 H O 9c 6-OCH3 (PREPARATIVO) 1 jL_^V-F (ch2)3c—y y—f NH 9e 6-OH 1 o (CH2>jC-(( \)-F HC1 nch3

EXEMPLOS EXEMPLO 1 (COMPARATIVO) 3-[l-(4'-Fliiorobenzont-propil-4-piperazinill-6-metoxi-l»2-benzisoxazol a. Semi-hidraío de 6-Metoxi-3-(piperazinil)-l,2-bemisoxazol

Aquece-se à temperatura de 140° C no decurso de 4 horas uma mistura de 3-cloro-6-metoxi-l,2-benzisoxazol (3,0 g) e piperazina (6,0 g) num tubo fechado e arrefece-se então até à temperatura ambiente. Dissolve-se o conteúdo do tubo em MeOH e dilui-se então com EtOAc (1L). Filtra-se o precipitado e seca-se o filtrado sobre MgS04 e concentra-se in vacuo. A cromatografia intermitente (gel de sílica) eluindo com MeOH/EtOAc a 30% proporcionou um resíduo mediante evaporação (3,6 g,P.F. 79-80).

ANÁLISE:

Calculada para C12H15N3O2 0,5H20: 59,49%C 6,65%H 17,34%N

Encontrada: 59,25%C 6,28%H 17,30%N b. 3-[l-(4 'Fluorobenzoil)-propil-4-piperazinilj-6-metoxi-l,2-benzisoxazul A uma solução agitada de 6-metoxi-3 -(1 -piperazmil)-1,2-benzisoxazol (5,0 c. 21 I mmol) em acetonitrilo (25 ml) adicionou-se K2CO3 (3,6 g, 25,7 mmol), Kl (0.4 g. 2.1 mmol) e 4-cloro-4'-fluorobutirofenona (5,2 g, 25,7 mmol) sob N2. Aqucccu-se a mistura reaccional a refluxo durante 5 horas e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Diluiu-se o material com EtOAc, lavou-se com água e com salmoura, secou-se com MgSC>4 e concentrou-se in vacuo. Cromaiografou-se intermitentemente o material (gel de sílica) eluindo com EtOAc/heptano a 3:2 para se obter a base livre pura do produto. ANÁLISE:

Calculada para C22H24N3O3F: 66,48%C 6,09%H 10,57%N

Encontrada. 66,32%C 6,00%H 10,45%N EXEMPLO 2 3-íl-(4'-Fluorobenzofll-propil-4-piperazinill-6-hidroxi-1.2-benzisoxazol

Aquece-se à temperatura de 120°C durante 4 horas uma solução de 3-[l-(4 -Fluo-robenzoíl)-propil-4-piperazinil]-6-metoxi-l,2-benzisoxa2ol (3,5 g, 8,8 mmol) e ácido bromídrico a 48%. Neutralizou-se a mistura reaccional com uma solução saturada de Na2C03, extraiu-se com EtOAc, secou-se a fase orgânica (MgSO^) e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de coluna intermitente (gel de sílica) eluindo com MeOH/CH2Cl2 a 5%, concentração das ffacções desejadas e recristalização em

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EtOAc proporcionou o produto sob a forma de um sólido branco sujo (0,5 g, 15%, P.F. 181-182°C). ANÁLISE:

Calculada para C21H22N3O3F: 65,78%C 5,78%H 10,96%N

Encontrada: 65,52%C 5,89%H 10,76%N EXEMPLO 3

Bromidrato de 3-| 1-(4"-Fluorobenzoí0-Dropil-4-pÍDerazinill-6-hidroxi-l,2- -benzisoxazol

Adicionou-se uma solução de ácido bromídrico etéreo a uma solução de 3-[l-(4’-Fluorobenzoíl)-propil-4-piperazinil]-6-hidroxi-l,2-benzisoxazol (0,31 g, 0,8 mmol) em CH3CN/EtOAc a 50% e aiTefeceu-se à temperatura de 0°C durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado sob atmosfera de azoto e secou-se in vacuo para se obter o sal bromidrato sob a forma de um sólido branco (0,3 g, 81%, P.F. 260-261°C). ANÁLISE:

Calculada para C21H22N3O3F HBr: 54,32%C 4,99%H 9,05%N

Encontrada: 54,75%C 5,05%H 9,04%N EXEMPLO 4

Ester hexflico do éster (3-I4-f4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butiH-DÍperazin-l--ill-l,2-benzisoxazol-6-flico) do ácido carbónico A uma suspensão do composto do Exemplo 3 (7,6 g, 16,4 mmol) em EtOAc (200 ml) adicionou-se NaHC03 (sat., 100 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante a noite removeram-se os sólidos mediante filtração e transferiu-se o filtrado de duas fases para uma ampola de separação. Separaram-se as camadas e

secou-se a fase orgânica sobre Na2SC>4. A filtração e α concentração do filtrado proporcionou 2,9 g (47%) do composto do Exemplo 2.

Suspendeu-se esta amina livre (0,50 g, 1,31 mmol) em 25 ml de THF anidro, sob atmosfera de azoto, e tratou-se com cloroibrmato de hexilo (97%, 0,27 ml, 1,57 mmol). Adicionou-se então carbonato de potássio moído (0,22 g, 1,57 mmol) e deixou-se a mistura reaccional sob agitação durante 18 horas. Removeram-se os sólidos mediante filtração e lavou-se com DCM. Concentrou-se os filtrados reunidos para se obter o produto bruto que se purificou mediante cromatografia de coluna intermitente (gel de sílica, acetato de etilo). A concentração das fracçÕes desejadas proporcionou 0,51 g (76%) do produto sob a foima de um sólido castanho claro, P.F. 77-80°C. ANÁLISE:

Calculada para C28H34FN3O5: 65,74%C 6,70%H 8,21%N

Encontrada: 65,80%C 6,74%H 8,04%N EXEMPLO 5 Éster t3-l4-f4-(4-fluorofenill-4-oxo-butin-piperazin-l-in-l«2-benzisoxazol-6--ilico) do ácido adamantano-l -carboxílico

Suspendeu-se o composto do Exemplo 2 (0,50 g, 1,31 mmol) em 15 ml de acetonitrilo, sob atmosfera de azoto, e tratou-se com K2CO3 (0,20 g, 1,44 mmol). Adicionou-se então cloreto de 1 -adamantanocarbonilo (0,30 g, 1,44 mmol) e deixou-se a mistura reaccional sob agitação durante 60 horas. Removeram-se os sólidos mediante filtração e lavaram-se com DCM. Concentraram-se os filtrados reunidos para se obter o produto bruto que se purificou através de cromatografia de coluna />* intermitente (gel de sílica, acetato de etilo). A concentração das fracções desejadas proporcionou 0,52 g (73%) do produto sob a forma de um sólido branco P.F. 157-158°C. ANÁLISE:

Calculada para C32H36FN304: 70,44%C 6,65%H 7,70%N

Encontrada: 70,29%C 6,62%H 7,54%N EXEMPLO 6 Éster 3-f 4-f4-(4-fluorofeniO-4-oxo-butill-piperazÍP-l-ill-l«2-benzisoxazol-6- -flico) do ácido decanoíco

Suspendeu-se o composto do Exemplo 2 (0,60 g, 1,57 mmol) em 15 ml de acetonitrilo, sob atmosfera de azoto, e tratou-se com K2C03 (0,24 g, 1,73 mmol). Adicionou-se então cloreto de decanoílo (0,36 ml, 1,73 mmol) e deixou-se a mistura reaccional sob agitação durante 60 horas. Removeram-se os sólidos mediante filtração e lavaram-se com DCM. Concentrou-se os filtrados reunidos para se obter 0,80 g (95%) do produto desejado sob a forma de um sólido castanho. P.F. 69-71°C. ANÁLISE:

Calculada para C3iH4oFN304: 69,25%C 7,50%H 7,82%N

Encontrada: 69,28%C 7,71%H 7,76%N EXEMPLO 7 Éster 3-f4-[4-(4-fluorofeniP-4-oxo-butin-piperazin-l-in-1.2-benzisoxazol-6--flicol do ácido butil-carbâmico

Suspendeu-se o composto do Exemplo 2 (0,50 g, 1,31 mmol) em 25 ml de THF anidro, sob atmosfera de azoto, e tratou-se com isocianato de butilo (0,18 ml, .Sr '39- 1,57 rrnnol). Adicionou-se então carbonato de potássio moído (0,22 g, 1,57 mmol) e deixou-se a mistura reaccional sob agitação durante 18 horas. Removeram-se os sólidos mediante filtração e lavaram-se com DCM. Concentrou-se os filtrados reunidos para se obter o produto bruto que se purificou através de ciomatografia dc coluna intermitente (gel de sílica, acetato de etilo). A concentração das fracções desejadas proporcionou 0,40 g (63%) do produto sob a forma de um sólido castanho claro, P.F. 137-141°C. ANÁLISE:

Calculada para C26H3iFN404: 64,72%C 6,48%H 11,61%N

Encontrada: 64,29%C 6,83%H 11,77%N EXEMPLO 8 (PREPARATIVO) 3-Π -homopiperazÍDÍll-6-metoxi-l .2-benzisoxazol

Combinou-se a agitou-se mecanicamente sob atmosfera de azoto à temperatura de 140°C durante 45 minutos 3-cloro-6-metoxi-l ,2-benzisoxazol (5,0 g, 27,2 mmol) e homopiperazma (8,2 g, 81,6 mmol). Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, dissolveu-se com 500 ml de EtOAc, lavou-se a solução com água, com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de coluna intermitente (gel de sílica, MeOH/CH2Cl2 a 20%) proporcionou o produto, 2,0 g, P.F. 74-75°C. ANÁLISE:

Calculada para CnHnNjOj: 63,14%C 6,93%H 16,99%N

Encontrada:

62,88%C 6,85%H

16,81%N EXEMPLO 9

Hidrato do cloridrato de 1 44-fluorofenil)-4-f4-Γ6-hidroxi-1 -metil-1 H-indazol-3- -ill-piperazin-l-il-butan-l-ona a. 4-[4-[N-(p-Tolueno-sulfonil-hidrazono)-2-fluoro-4-metoxifenilmetil]-piperuziri— 1-ilJ-l-(4-fluorofeniI)-butan~l-ona A uma solução agitada de alfa-cloro-2-fluoro-4-metoxi-benzaldeído, l-/>-tolueno-sulfonil-hidrazona (4,6 g, 12,8 mmol) em 20 ml de clorofórmio adicionou—se uma solução de l-(4-fluorofenil)-4-piperazin-l-il-butan-l-ona (3,2 g, 12,8 mmol) em 20 ml de clorofórmio e deixou-se sob agitação à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 1 hora Diluíu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno, lavou-se com água, secou-se sobre NajSC^ e concentrou-se sob vazio. Cromatografou-se intermitentemente o resíduo eluindo com CPfeCk/EtOAc a 3:2 para se obter o produto, 2,5 g, P.F.=66-67°C. ANÁLISE:

Calculada para C29H32N4O4F2S: 61,04%C 5,65%H 9,82%N Encontrada: 60,74%C 5,53%H 9,69%N a. l-(4-Fluorofenil)~4-[4-[6-metoxi-l-tolueno-4-sulfonil)-lH-indazol-3-il]--piperazin-l-ilybutan-l-ona A uma solução agitada do composto do Exemplo 9a (2,5 g, 4,4 mmol) em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida adicionou-se K2CO3 (1,2 g, 8,8 mmol) sob N2. Aqueceu-se a reacção a 90°C durante 3 horas. Arrefeceu-se então a mistura reaccional, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-e com salmoura (6 vezes), secou-se 41' sobre Na2S04 e concentrou-se sob vazio. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente eluindo com com CH2Cl2/EtOAc a 3:2 para se obter o produto, 2,3 g, P.F. = 120-121°C. ANÁLISE:

Calculada para C29H31N4O4FS: 63,26%C 5,67%H 10,17%N Encontrada: 62,99%C 5,71%H 9,86%N b. l-(4-Fluorofenil)-4-[4-[6-metoxi)-lH-indazol-3-ilJ-piperazin-l-ilj-butan- 1-ona

Aqueceu-se à temperatura de 90°C durante 1 hora sob atmosfera de azoto uma mistura do composto do Exemplo 9b (lg, 1,8 mmol) e 30 ml de ácido clorídrico 12M. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com EtOAc e neutralizou-se com Na2C03 (saturado). Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa mais uma vez com EtOAc. Reuniu-se as camadas orgânicas, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se para se obter 0,65 g do produto desejado, P.F.= 157-162°C. c. l-(4-Fluorofenil)-4-[4-[6-metoxi)-l-metil-lH-mdazol-3-il]-piperazin-l-ilJ-butan-1-ona A uma mistura do composto do Exemplo 9c (0,45g, 1,13 mmol) e hidróxido de potássio (0,19 g, 3,4 mmol) em 40 ml de acetona adicionou-se sulfato de dimetilo (0,14 g, 0,11 ml, 1,13 mmol) e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com cloreto de metileno e lavou-se com salmoura Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se sob vazio. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente. A eluição com MeOH/CH2Cl2 a 5% proporcionou 0,4 g do produto, P.F.= 103-104°C. 42 d. Hidrato do cloridrato de l-(4-fluorofenil)-4-[4-[6-hidroxi)-l-metil-lH-inda-zol-3-ilypiperazin-l-ilJ-butcm-1 -ona A 20 ml de ácido bromídrico a 48% adicionou-se o composto do Exemplo 0 d (0.40 g, 1,0 mmol) e aqueceu-se a mistura à temperatura de 110°C sob atmosfera de u/oto durante 4 horas. Arrefeceu-se então a mistura e diluiu-se com EtOAc após o que se neutralizou com uma solução saturada de NajCCh e se extraiu com mais LtOAc Rcumu-sc as camadas orgânicas, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se in vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente (gel de sílica, McOH/CH;Cl; a 3%) para se obter um sólido branco que se dissolveu em EtOAc e acidificou com ácido clorídrico etéreo para se obter o sal, 0,30 g, P.F. = 243-244°C. ANÁLISE:

Calculada para C22H25N4O2F.HCL.H2O: 58,60%C 6,26%H 12,40%N

Encontrada: 58,60%C 6,06%H 12,36%N

Lisboa, 27 de Abril de 2001

Τ'-'Ρ g A _ΪΠ R:: riz-l

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral

na qual, o símbolo X representa um grupo -OH, -0C(=0)(Ci-Ci8)-alqvulo, -0C(=0)(Q6~ Cio)-arilo, -0C(=0)( CrCn) alquilo (C6-Cio) arilo, -OC(=0)NH(C,-Ci8)alquilo -OC(=OXCi-Ci2) alquilo(C3-Cg) cicloalquilo,-OC(=0)0(Ci-Ci8)alquilo ou -0C(=0)(Cj-Ci2) cicloalquilo o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo trifluorometilo, (CrCg) alcoxi, ciano ou nitro; o símbolo Z representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NRi; o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Ce) alquilo, formilo, -C(=0)(CrCi8) alquilo ou -C(=0)0(Ci-Ci8) alquilo; o símbolo m representa o número 1,2,3 ou 4; o símbolo n representa o número 1 ou 2; e o símbolo p representa o número 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico;
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula geral

\. X

na qual o símbolo X representa um grupo -OH, -0C(=0) (Ci-Cjg) alquilo, -0C(=0)NH(Ci--Cik) alquilo, -OC(=0)0(Ci-Ci8) alquilo ou -0C(=0)-(C3-Ci2) cicloalquilo; o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo trifluorometilo, (Ci-C6) alcoxi, ciano ou nitro; o símbolo m representa o número 1, 2, 3 ou 4; o símbolo p representa o número 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2 de fórmula geral

na qual, o símbolo X representa um grupo -OH, -0C(=0) (Ci-Ci$) alquilo, -0C(=0)NH-(Ci— C18)-alquilo, -OC(=0)0(Ci-Ci8)-alquilo ou -OC(=0)-(C3-Ci2)-cicloalquilo, o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio; o símbolo m representa o número 1,2, 3 ou 4; e o símbolo p representa o número 1; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 o qual é um composto de fórmula geral

na qual, o símbolo X representa um grupo -OH, -OC(=0) (Ci-Cig) alquilo, -0C(=0)NH (Ci~ C,g) alquilo, -0C(=0)0(Ci-Cig) alquilo ou -OC(=0)-(C3-Ci2) cicloalquilo; o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo trifluorometilo, (Ci-Cô) alcoxi, ciano ou nitro; o símbolo m representa o número 1, 2, 3 ou 4; e o símbolo p representa o número 1 ou 2; e os seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4 de fórmula geral

na qual, o símbolo X representa um grupo -OH, -0C(=0) (Ci-Cig) alquilo, -0C(=0)NH (Ci— Cjg) alquilo, -0C(=0)0(Ci-Cig) alquilo ou -0C(=0) (C3-C12) cicloalquilo; o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio; o símbolo m representa o número 1, 2, 3 ou 4; e o símbolo p representa o número 1; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula geral X

N-(CH2)i I Ri na qual, o símbolo X representa um grupo -OH, -0C(=0) (Ci-Ci8) alquilo, -0C(=0)NH-(Ci--Ci8) alquilo, -0C(=0)0(Ci-Ci8) alquilo ou -0C(=0)-(C3-Ci2) cicloalquilo; o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou de trifluorometilo, (Ci-Ce) alcoxi, ciano ou nitro; o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Ce) alquilo, formilo, -C(—O) (Ci-Cis) alquilo ou -C(=0)0(Ci-Ci8) alquilo; o símbolo m representa o número 1, 2, 3 ou 4; e o símbolo p representa o número 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6 de fórmula geral

na qual, o símbolo X representa um grupo -OH, -0C(=0) (Ci-Cis) alquilo, -0C(=O)NH-(Ci~ Cig) alquilo, -0C(=0)0(Ci-Ci8) alquilo ou -OC(=0) (C3-C12) cicloalquilo; o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (Q-Ce) alquilo, // 5 formilo, -C(=0) (CrCjg) alquilo, ou -C(=0)0(Ci-Ci8) alquilo; o símbolo m representa o número 1, 2,3 ou 4; e o símbolo p representa o número 1; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula geral

na qual, o símbolo X representa um grupo -OH, -0C(=0) (Ci-Cig) alquilo, -0C(=0)NH (Cj— C,8) alquilo, -0C(=0)0(Ci-Cig) alquilo ou -0C(=0)-(C3-Ci2) cicloalquilo; o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, (Ci-Ce) alcoxi, ciano ou nitro; o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-Cé) alquilo, φ formilo, -C(=0) (CrCig) alquilo, ou -C(=0)0(Ci-Cig) alquilo; o símbolo m representa o número 1, 2, 3 ou 4; o símbolo n representa o número 1 ou 2; e o símbolo p representa o número 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8 de fónnula geral

o símbolo X representa um grupo -OH, -0C(=0) (Ci-Cis) alquilo, -0C(-0)NH (Cj— Ci8) alquilo, -0C(=0)0(C r C1 s) alquilo ou -00(=0)-(^3^12) cicloalquilo; o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéueo, o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (Cj-Có) alquilo, fonnilo, -C(=0) (Ci-Ci8)-alquilo ou -C(=O)0(Ci-Cig) alquilo; o símbolo m representa o número 1, 2, 3 ou 4; e o símbolo n representa o número 1; e o símbolo p representa o número 1 ou 2; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
10. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo facto do símbolo m representar o número 3 e o símbolo Y representar o grupo 4-fluoro.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto do símbolo X representar um grupo 6-hidroxi, 6-OC(=0)NHbutilo, 6-0C(=0)0-hexilo, 6-0C(=0) nonilo ou 6-0C(=0) adamantilo, e o símbolo Ri representar um átomo de hidrogénio ou um grupo -C(=0) nonilo; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
12. Composto de acordo com a reivindicação 3 ou 5, caracterizado pelo facto do símbolo m representar o número 3 e o símbolo Y representar o grupo 4-fluoro.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto do símbolo X representar um grupo 6-hidroxi, 6-OC(=0)NHbutilo, 6-0C(=0) O-hexilo, 6-0C(=0) nonilo ou 6-OC(=0) adamantilo; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13 que é o 3-[l-(4'-fluoro-benzoí 1 )-propil-4-piperazmil]-6-hidroxi-1,2-benzisoxazol, bromidrato de 3-[l-(4'-iluorobenzoíl)-propil-4-piperazinil]-6-hidroxi-l,2-benzisoxazol, éster hexílico do cstcr (3 -(4 -[4-<4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-piperazin-1 -il]-1,2-benzisoxazol-6-ílico) do acido carbónico, éster l,2-benzisoxazol-6-il do éster (3-[4-[4-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butil J-piperazin-1 -ílico] do ácido adamantano-l-carboxílico, éster (3-[4-[4-(4-fluorofcml)-4-oxo-butil]-piperazm-l-il]-l,2-benzisoxazol-6-í]ico do ácido decanóico, cstcr butiiico do éster (3-[4-[4-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butil]-piperazin-l-il]-l,2-benzisoxazol-6-ílico do ácido carbâmico.
15. Composto de acordo com a reivindicação 11 que é a l-[(4-fluoro> -fenil)-4-[4-(6-hidroxi)-1 -metil-1 H-indazol-3-ilJ-piperazin-1 -il]-butan-1 -ona.
16. Composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15 e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
17. Composição antipsicótica que compreende o composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15 em uma quantidade suficiente para produzir um efeito antipsicótico e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
18. Composição farmacêutica depot que compreende um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico do composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15 em 8 que o composto contem um grupo hidroxi ou um grupo amino que foi acilado.
19. Composição de acordo com a reivindicação 18 em que o grupo hidroxi ou amino é acilado com um grupo alcanoílo (C4-C18) ou um grupo alcoxicarbonilo (C4-C1*).
20. Composição de acordo com a reivindicação 18 que contém um óleo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
21. Composição de acordo com a reivindicação 20 em que o óleo é escolhido de entre o grupo que consiste em óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de sementes de algodão, óleo de soja, azeite e ésteres de ácidos gordos e álcoois polifuncionais.
22. Composição depot que compreende um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico do composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15.
23. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15 para a preparação de um medicamento para o tratamento de psicoses ou para proporcionar um efeito antipsicótico de longa duração.
24. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que compreende fazer reagir um composto de fórmula geral:

c< 11 N +/ ^MH \ctfan x na qual os símbolos X e n têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral :

na qual halo representa um átomo de bromo ou de cloro e os símbolos Y,mep têm os significados definidos antes, no seio de um solvente orgânico polar não prático na presença de uma base e de um catalisador.
25. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que compreende tratar um composto de fórmula geral:

Ts r~\ Ϊ N N—(CHj)m“C

Y5p na qual o símbolo Ts representa um grupo tosilato e os símbolos X, Y, m, n e p têm os significados definidos antes, com ácido clorídrico concentrado.
26. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que compreende o aquecimento de nm composto de fórmula geral: / \ » 7;—N N—(CH2)fn-C-—£ ff

í V«CHÔn 10 na qual o símbolo X representa um grupo -0C.(=0) (Ci-Ci8) alquilo, -OC (=0)-(Ce--Cio) arilo, -0C(=0) ( C1-C12) alquilo (C6-Cio)-arilo, -0C(=0)NH(Ci-Ci8) alquilo, -0C(=0) (C1-C12) alquilo (Cj-Cg) cicloalquilo, -0C(=0)0(Ci-Ci8) alquilo ou -OC(-O) (C3-C12) cicloalquilo, e os símbolos Y, m, u e p lêm os significados definidos antes, com ácido bromídrico a 48%. Lisboa, 27 de Abril de 2001