KR19990022264A

KR19990022264A - 항정신병제로서의 벤즈이속사졸및 인다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR19990022264A
Application number: KR1019970708743A
Authority: KR
Inventors: 마크 지 팰러모; 로렌스 엘 마틴; 피터 에이 네모토
Original assignee: 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트; 훽스트 마리온 로우셀, 인크.
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-05-14
Publication date: 1999-03-25
Also published as: DK0833820T3; GR3035663T3; EP0833820B1; US5696113A; WO1996039397A1; KR100304179B1; ATE199147T1; DE69611783D1; JP3122469B2; NO975681D0; ZA964562B; EP0833820A1; CA2218663C; JPH11506728A; NZ307958A; WO1996039405A1; IL118530A0; AU697953B2; DE69611783T2; MX9709451A

Abstract

본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 항정신병제로서, 특히 정신분열증의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물의 데포우 유도체는 화합물의 지속성 효과를 제공하는데 유용하다.

상기식에서,

X, Y, Z, m, n 및 p는 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

항정신병제로서 벤즈이속사졸 및 인다졸 유도체

본 발명은 항정신병 활성을 갖는 헤테로아릴피페라진 및 항정신병 약물로서 이의 용도에 관한 것이다.

신경이완성 약물, 예를 들어 클로로프로마진, 할로페리돌, 설피라이드 및 화학적으로 밀접하게 관련된 화합물의 투여에 의한 정신분열증 환자의 치료학적 치료는 보급되어 있다. 정신분열증 증상의 조절은 성공적이긴 하였지만, 이들 약물을 사용한 치료는, 약물 처리를 중지할 경우 거의 확실하게 재발하는 정신병 환자를 치료하지는 못한다. 정신병 치료용 항정신병 약물이 당해 분야에서 계속적으로 요구되고 있다.

또한, 몇몇의 공지된 신경이완제는 바람직하지 못한 부작용을 일으킨다. 예를 들어, 다수의 항정신병 약물의 부작용은 소위 추체외로 증후, 예를 들어 경직 및 진전, 연속적인 불안한 보행, 및 얼굴 찌푸림 및 얼굴 및 사지의 무의식적 동작을 유발하는 지발성 디스키네시아를 포함한다. 직립성 저혈압도 통상적이다. 따라서, 상기 통상적인 부작용의 징후를 보다 적게 또는 보다 약하게 발생시키는 항정신병 약물도 당해 분야에서 계속적으로 요구되고 있다.

또한, 신경이완제의 빈번한 장기간 투여 및 환자 순종으로 인한 문제점으로 인해, 위에 언급된 부작용없이 서방성 데포우 제제로 제형화할 수 있는, 장기간 지속되는 신경이완제도 당해 분야에서 요구되고 있다.

본 발명은 하기 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염; 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 항정신병제로서, 특히 정신분열증의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 부정형의 항정신병제이다.

X는 -OH, -OC(=O)(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)(C₆-C₁₀)아릴, -OC(=O)(C₁-C₁₂)알킬(C₆-C₁₀)아릴, -OC(=O)NH(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)(C₁-C₁₂)알킬(C₃-C₈)사이클로알킬, -OC(=O)O(C₁-C₁₈)알킬 또는 -OC(=O)(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고;

Y는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, (C₁-C₆)알콕시, 시아노 또는 니트로이고;

Z는 O 또는 NR₁이고;

R₁은 수소, (C₁-C₆)알킬, 포르밀, -C(=O)(C₁-C₁₈)알킬 또는 -C(=O)O(C₁-C₁₈)알킬이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

n은 1 또는 2이고;

p는 1 또는 2이다.

또한, 본 발명은 (C₁-C₁₈)카복실산 또는 반응성인 이의 작용성 유도체와 아실화시켜 고도의 지방친화성 에스테르, 아미드 및 카바메이트를 형성시키기에 적합하며, 본 발명의 화합물인 화합물을 제공한다. 이러한 선택된 화합물은 본 발명의 고도의 지방친화성 에스테르를 형성시킬 수 있는 방향족 탄소 원자 또는 본 발명의 고도의 지방친화성 아미드를 형성시킬 수 있는 인다졸 환 시스템의 1-위치의 질소를 포함하는 2차 질소원자에 결합된 하이드록실 그룹을 갖는다. 또한, 2차 질소원자를 (C₁-C₈)알콕시-카보닐 클로라이드와 아실화시켜 본 발명의 고도의 지방친화성 카바메이트 유도체를 형성시킬 수 있다.

또한, 본 발명은 데포우 제제의 형태로 투여할 경우 지속성 약제학적 효과를 제공하는 고도의 지방친화성 화합물을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 한 양태에서, 약제학적 조성물은 항정신병 효과를 생성하기에 충분한 양으로 본 발명의 화합물을 포함하는 항정신병제 조성물이다.

또한, 본 발명은 약제학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 정신병 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 약제학적으로 유효한 양의 본 발명의 지방친화성 화합물을 데포우 제제의 형태로 점진적으로 방출하는 방법을 제공한다.

다른 방법으로 기재하거나 지시하지 않는 한, 하기 정의는 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐 적용될 것이다.

용어 (C₁-C₁₈)알킬은 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 탄소수 18 이하의 직쇄 및 측쇄의 펜틸, 헥실, 헵틸, 데실, 운데실, 도데실 등을 의미한다.

용어 할로 또는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

용어 (C₃-C₁₂)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸 및 노르보르닐 등과 같은 모노사이클로 및 폴리사이클로 알킬 환을 의미한다.

용어 (C₆-C₁₀)아릴은 벤젠 및 나프탈렌과 같은 방향족 카보사이클릭 환을 의미한다.

명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 제시된 화학식 또는 명명은 상기 이성체가 존재하는 스테레오, 광학, 에난티오머 및 토우토머릭 이성체 모두를 포함한다.

본 발명의 화합물의 한 부류는 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.

X는 -OH, -OC(=O)(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)NH(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)O(C₁-C₁₈)알킬 또는 -OC(=O)(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고;

Z는 O 또는 NR₁이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

n은 1 또는 2이고;

p는 1 또는 2이다.

이 부류 중 바람직한 양태는 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.

상기식에서,

Y는 수소 또는 할로겐이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

p는 1이다.

보다 바람직하게는, m은 3이고 Y는 4-플루오로이다.

가장 바람직하게는, X가 6-하이드록시, 6-OC(=O)NH부틸, 6-OC(=O)O헥실, 6-OC(=O)노닐 또는 6-OC(=O)아다만틸인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.

이 부류의 또 다른 바람직한 양태는 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.

상기식에서,

Y는 수소 또는 할로겐이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

p는 1이다.

보다 바람직하게는, m은 3이고 Y는 4-플루오로이다.

본 발명의 또 다른 부류는 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.

상기식에서,

Z는 O 또는 NR₁이고;

R₁은 수소, 포르밀, (C₁-C₆)알킬, -C(=O)(C₁-C₁₈)알킬 또는 -C(=O)O(C₁-C₁₈)알킬이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

p는 1 또는 2이다.

이 부류의 바람직한 양태는 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.

상기식에서,

X는 -OH, -OC(=O)(C₂-C₁₈)알킬, -OC(=O)NH(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)O(C₁-C₁₈)알킬 또는 -OC(=O)(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고;

Y는 수소 또는 할로겐이고;

m은 1, 2, 3 또는 4이고;

p는 1이다.

보다 바람직하게는, m은 3이고 Y는 4-플루오로이다.

상기식에서,

Y는 수소 또는 할로겐이고;

m은 1, 2, 3 또는 4이고;

n은 1이고;

p는 1 또는 2이다.

보다 바람직하게는, m은 3이고 Y는 4-플루오로이다.

가장 바람직하게는, X가 6-하이드록시, 6-OC(=O)NH부틸, 6-OC(=O)O헥실, 6-OC(=O)노닐 또는 6-OC(=O)아다만틸이고, R₁이 수소 또는 -C(=O)노닐인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.

본 발명의 화합물의 비제한적인 예는 하기 화합물을 포함한다:

3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-6-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸

3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-5-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸

3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-4-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸

3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-7-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸

3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-6-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드

3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-6-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드

3-[1-(4'-플루오로벤조일)부틸-4-피페라지닐]-6-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸

3-[1-(4'-플루오로벤조일)에틸-4-피페라지닐]-6-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸

3-[1-(4'-플루오로벤조일)메틸-4-피페라지닐]-6-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸

부틸 카밤산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르

헥실 카밤산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르

도데실 카밤산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르

옥타데실 카밤산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르

데칸산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르

도데칸산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르

헥사데칸산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르

부틸 카밤산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1H-인다졸-6-일 에스테르

옥타데칸산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르

아다만탄-1-카복실산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르

사이클로헥실헥산산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르

사이클로헥실카복실산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르

카본산 (3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일)에스테르 헥실 에스테르

카본산 (3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일)에스테르 도데실 에스테르

카본산 (3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일)에스테르 옥타데실 에스테르

3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-호모피페라지닐]-6-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸

부틸 카밤산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-호모피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르

데칸산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-호모피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르

카본산 (3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]호모피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일)에스테르 헥실 에스테르

3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-6-하이드록시-1H-인다졸

3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-6-하이드록시-1H-인다졸 하이드로클로라이드

옥타데칸산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1H-인다졸-6-일 에스테르

카본산 (3-[4-[-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1H-인다졸-6-일)에스테르 옥타데실 에스테르.

본 발명의 화합물을 하기 일반 방법 중 하나 이상을 사용하여 합성할 수 있다.

합성 방법의 설명 전반에 걸쳐, 기호 X, Y, m, n 및 p는 달리 기재하거나 지시하지 않는 한, 상기 제시된 각각의 의미를 가지고, R은 (C₁-C₁₈)알킬, (C₆-C₁₀)아릴, (C₁-C₁₂)알킬아릴, (C₁-C₁₂)알킬(C₃-C₈)사이클로알킬 또는 (C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, 이외의 기호는 이의 첫 출현시 정의된 각각의 의미를 갖는다.

보다 특히, 반응식 A에서 제시된 바와 같이, 벤즈옥사졸은 사이클릭 아민(Ⅳ)과 반응하여 X가 알콕시인 화합물(Ⅴ)을 형성하는, X가 알콕시인 클로로 화합물(Ⅲ)로부터 제조된다.

상기 반응은 전형적으로 약 100℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 120℃ 내지 약 180℃, 가장 바람직하게는 약 130℃ 내지 약 150℃의 온도에서 약 0.5시간 내지 약 100시간, 바람직하게는 약 0.5시간 내지 약 8시간, 가장 바람직하게는 약 0.45시간 내지 약 6시간 동안 밀봉 튜브내에서 순수하게 또는 질소하에 수행한다.

다음, 화합물(Ⅴ)을 할로알킬페논 화합물(Ⅳ)과 반응시켜, X가 알콕시인 화합물(Ⅶ)을 제공한다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 100℃, 가장 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 약 0.5시간 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 12시간, 가장 바람직하게는 약 4 내지 6시간 동안, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 극성의 비양자성 유기 용매내에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기 및 요오드화칼륨과 같은 촉매의 존재하에 수행한다.

인다졸은 수산화나트륨 및 브롬의 존재와 같은 공지된 조건하에 X가 알콕시인 적합한 아세토페논(Ⅸ)을 X가 알콕시인 상응하는 카복실산(Ⅹ)으로 산화시킴으로써 개시되는 반응식 B에 제시된 바와 같이 제조한다.

X가 알콕시인 산(Ⅹ)을 공지된 조건하에 설포닐 클로라이드 및 p-톨루엔설폰하이드라지드로 처리하여, 하이드라지드(XI)를 형성시킨 다음, 공지된 조건하에 설포닐 클로라이드로 추가로 처리하여 X가 알콕시인 클로로토실하이드라존(XII)을 수득한다.

X가 알콕시인 클로로토실하이드라존(XII)을 적합한 페닐피페라지닐 케톤(XIII)(공지된 조건하에 적합한 할로알킬페논 및 피페라진으로부터 제조함)과 반응시켜, X가 알콕시인 하이드라조노 화합물(XIV)을 수득한다. 상기 반응은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 35℃, 가장 바람직하게는 실온에서 유기 용매내에서 수행한다.

다음, 화합물(XIV)을 디메틸포름아미드와 같은 극성의 비양자성 용매내에서 약 1시간 내지 약 24시간, 보다 바람직하게는 약 2시간 내지 약 12시간, 가장 바람직하게는 약 3시간 내지 약 6시간 동안 약 35℃ 내지 약 125℃, 보다 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃, 가장 바람직하게는 약 90℃의 온도로 가열하여 화합물(XV)을 수득한다.

화합물(XV)을 염산의 존재하에 가열하여 X가 알콕시인 화합물(XVI)을 수득한다.

화합물(XVI)을 공지된 조건, 예를 들어 비양자성 유기 용매내에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸설페이트를 사용하여 알킬화시켜 화합물(XVII)을 형성시킨다.

X가 알콕시인 화합물(Ⅶ) 및 화합물(XⅦ)을, 예를 들어 48% 브롬화수소산과 같은 산으로 처리하여 상응하는 화합물(Ⅷ) 및 화합물(XⅧ)을 수득할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 환류에서 약 1시간 내지 약 12시간, 바람직하게는 약 2시간 내지 약 4시간 동안 수행한다.

하이드록시 화합물(Ⅷ) 및 (XⅧ)을 적합한 이소시아네이트, 카바모일클로라이드 또는 카보닐디이미다졸 및 아민으로 처리하여, R이 (C₁-C₁₈)알킬 또는 아릴(C₁-C₁₀)알킬인 상응하는 화합물(XIX) 및 화합물(XX)을 수득한다. 상기 반응은, 예를 들어 에틸 아세테이트와 같은 비활성 유기 용매내에서 약 0.5시간 내지 약 24시간 동안, 임의로 예를 들어 구리(I)클로라이드와 같은 촉매의 존재하에 수행한다.

또한, 하이드록시 화합물(Ⅷ) 및 화합물(XⅧ)을 당해 분야에 공지된 염기 조건하에 알킬, 아릴 또는 아르알킬카복실산 할라이드, 예를 들어 아다만탄카보닐 클로라이드 또는 데카노일 클로라이드로 처리하여 상응하는 알콕시, 아릴옥시 또는 아트알킬옥시 화합물(XXI) 및 화합물(XXII)을 수득한다.

하이드록시 화합물(Ⅷ) 및 화합물(XⅧ)을 당해 분야에 공지된 염기 조건하에 적합한 클로로포르메이트와 반응시켜 카보네이트 화합물(XXIII) 및 화합물(XXIV)의 을 수득한다.

인다졸의 경우에, 인다졸의 1-위치의 질소를 당해 분야에 공지된 방법에 의해 치환될 수 있다.

개시 물질의 제조는 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 화합물(Ⅲ)의 의 제조는 WO 9412495A1에 기술되어 있다.

본 발명의 선택된 화합물은 본 발명의 고도의 지방친화성 에스테르 또는 아미드를 형성할 수 있는 지방족 또는 방향족 탄소에 결합된 하이드록실 또는 아민 그룹을 갖는다. 또한, 하이드록시 그룹을 (C₁-C₁₈)알콕시카보닐 클로라이드로 아실화시켜 고도의 지방친화성 카보네이트 유도체를 형성시키거나 (C₁-C₁₈)카바모일할라이드로 아실화시켜 고도의 지방친화성 카바메이트 유도체를 형성시킬 수 있다. 이러한 알콜 및 아민 및 이의 고로의 지방친화성 유도체의 대표적인 예는 본 발명의 실시예에서 발견된다.

약물의 지속성 유도체는 이러한 형질전환에 의해 수득할 수 있다고 당해 분에스테르의 지속성을 기술되어 있다. 국제 공보 제WO92/06089호에는 세르틴돌의 서방성 아미드 유도체가 기술되어 있다.

본 발명의 화합물은 포유류에서의 항정신제 반응을 유도하는 이의 능력에 의해 정신병을 치료하는데 유용하다. 특히, 본 화합물은 강력한 부정형 항정신제, 즉 1 이상의 D₂/5-HT₂친화성비를 나타내는 화합물이다. 또한, 본 발명의 화합물은 래트 시험에서의 클라이밍 마우스 분석(Climbing Mouse Assay: CMA) 및 아포몰핀에 의해 유도된 상동증(Apomorphine Induced Stereotypy: APO-S)에 대한 ED₅₀의 큰 차이에 의해 입증되는 바와 같이 추체외로의 부작용(extra pyramidal side effects: EPS)에 대해 감소된 잠재력을 나타낸다.

래트 뇌의 중간 연변계(A10) 및 흑질선조체(A9) 각각의 부위내의 도파민(DA) 뉴런상에서 약물의 전기생리학적 프로파일을 관찰함으로써 항정신병제 효력 및 잠재성 부작용 경향을 예상할 수 있다. 따라서, 세포외 단일 유니트 리코딩 기술을 사용함으로써 정형적이고 부정형적인 유효한 항정신병제인 모든 화합물은, 반복적인 투여시 A10 DA 뉴런의 강직성 탈분극 비활성화를 유발할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이러한 결과는 정신분열증의 증후가 주로 뇌의 중간 연변계 영역에서의 과잉의 DA 활성으로 인한 것이라는 가설을 지지한다. 그러나, 할로페리돌과 같이 EPS 가능성을 갖는 것으로 공지된 정형적인 항정신병제는 뇌의 A9 영역에서 DA 뉴런의 탈분극 비활성화를 추가로 유발할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 뇌의 상기 영역은 운동 신경 기능에 연결되어 있으므로, 이들 뉴런의 억제는 정형적인 항정신병제의 EPS 가능성에 대한 이론적 근거를 제공한다. 본 발명의 화합물은 뇌의 A10 영역에서 자발적으로 활성인 DA 뉴런의 수를 상당한 감소시키는 것으로 나타난다. 그러나, 클로자핀과는 유사하고 할로페리돌과는 상이한, 본 발명의 화합물은 A9 영역에서 DA 뉴런의 수를 감소시키지 않는다. 이 결과는 본 화합물이 EPS를 유발하는 성향이 거의 없는 유효한 항정신병제일 것임을 강력하게 암시한다.

클라이밍 마우스 분석

항정신병제 활성은 문헌[참조: P. Protais, et al., Psychopharmacol., 50:1(1976) 및 B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50:39(1978)]에 기술된 바와 유사한 방법으로 측정한다.

피검자 CK-1 수컷 마우스(23-27g)를 표준 실험 조건하에 집단 사육한다. 마우스 개개를 와이어 메쉬 스틱 케이지(4×10)내에 넣고 1시간 동안 새로운 환경에 적응하고 탐구하도록 한다. 다음, 아포폴핀을, 모든 피검자에게서 30분 동안 클라이밍을 유발하는 복용량인 1.5mg/kg으로 피하 주사한다. 10 내지 60mg/kg의 스크리닝 복용량으로 아포몰핀 항원투여 이전에 항정신병제 활성에 대해 시험할 화합물을 여러 시간 간격, 예 30분 , 60분으로 복강내로 주사하거나 경구 복용으로 제공한다.

클라이밍의 평가용으로, 하기 스케일에 따른 아포몰핀 투여 후에 10, 20 및 30분에 3회 기록한다;

하기 클라이밍 행동 마우스	점수
바닥에 네발(클라이밍하지 않음)	0
벽에 두발(뒷다리로 섬)	1
벽에 네발(완전한 클라이밍)	2

아포몰핀의 주사 전에 계속적으로 클라이밍하는 마우스는 제외한다.

완전히-전개된 아포몰핀 클라이밍에 의해서는, 동물은 약간의 움직임없이 장기간에 걸쳐 케이지 벽에 매달려 있는다. 반대로, 단순한 운동 신경 자극으로 인한 클라이밍은 통상적으로 단지 수초간 지속된다.

클라이밍 점수는 개별적으로 합계하고(최고 점수: 6 마우스 한 마리당 3회 기록) 대조군의 총 점수(비히클 복강내로, 아포몰핀 피하로)를 100%로 설정한다. 선형 회귀 분석에 의해 계산된, 몇 개의 본 발명의 화합물 및 참고 표준 항정신병제의 95% 신뢰도 한계를 갖는 ED₅₀치를 표 1에 제시한다.

화합물	클라이밍 마우스 분석(EP₅₀mg/kg, 복강내)
3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라진]-6-메톡시-1,2-벤즈이속사졸	5.28
3-[1-(4'플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐-6-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드	0.4
클로자핀(참고용)	8.1
할로페리돌(참고용)	0.11

래트 내에서의 아포몰핀 상동증 억제

목적:

시냅스후의 도파민 수용체에서의 아포몰핀의 작용을 차단함으로써 도파민 작용성 시스템에서 직접적으로 작용하는 신경이완성 화합물을 스크리닝하기 위함[참조: Anden et al., 1967; Ernst, 1967].

방법:

피검자는 표준 실험 조건하에 사육한 수컷 위스타 래트(125-250g)이다. 1차 스크리닝용으로, 6개의 그룹 사이즈를 사용한다. 약물을 점수 기록 1시간 전에 투여한 다음, 동물을 개별적으로 깨끗한 플라스틱 케이지(24×14×13cm)에 둔다. 대조군에게 비히클을 제공한다. 아포몰핀은 1% 염수 100ml 중의 아스코르브산 30mg으로 제조된 0.003% 아스코르브산 모액 10mg 당 15mg의 농도로 제조한다. 시험 화합물 또는 비히클을 투여한 뒤 50분 후에, 복용 용적 1ml/kg인 아포몰핀을 피하(s.c)로 1.5mg/kg의 복용량으로 투여한다. 상동증 행동을 이후 10분 동안 주복한다. 상동증은 반복적인 거동으로 발생하고, 백색 잡음의 존재하에 10초 동안 계속된다. 상동증 행동은 반복적인 거동으로 발생하는 킁킁거림, 핥기 또는 씹는 행위을 특징으로 하고, 백색 잡음의 존재하에 10초 동안 계속된다. 이 행위가 중단될 경우, 상기 동물이 보호된 것으로 간주된다. 약물의 백분율 효능은 각각의 그룹에서 보호된 동물의 수에 의해 측정한다.

복용-반응은 10개의 그룹 사이즈를 사용하는 것을 제외하고는 1차 스크린과 동일한 방식으로 측정하고 동물을 무작위적 방법으로 투약한다. 한 그룹에게는 비히클을 투여한다. 상동증의 억제에 대한 ED₅₀치를 리치필드와 윌콕슨(Litchfield and Wilcoxon) 분석에 의해 계산한다.

아포몰핀에 대한 상동증 행동 반응을 억제하는 화합물은 시냅스후의 도파민 수용체 길항제 특성을 갖는 것으로 입증되어 있다.

참조 문헌:

Anden, N.E., Rubenson, A., Fuxe, K. 및 Kokfelt, T. evidence for domaine receptor stimulation by apomorphine. J. Phar. Pharmacol, 19:627-629, 1967.

Ernst, A.M. Mede of action of apomorphine and dexaphetamine on gnawing compulsion in rats. Psychopharmacologia(Berl.,) 10:316-323, 1967.

ED₅₀치는 표 2에 기재한다.

화합물	아포폴핀 상동증 억제(ED₅₀mg/kg, 복강내 또는 % 억제율)
3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-6-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드	4.0mg/kg에서 0%
클로자핀	40mg/kg
할로페리돌	ED₅₀=0.6mg/kg, 복강내

D₂/5-HT₂결합 분석

래트에서 신선조체 막(D₂-도파민 작용성 부위)에의³H-스피로페리돌 결합

라이젠(Leysen) 등의 방법[1978]에 따라 분석을 수행한다. 신선조체 막을 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl₂및 1mM MgCl₂를 함유하는 0.05M 트리스-HCl 완충액(pH 7.7) 1ml 중의³H-스피로페리돌(0.4nM) 및 여러 농도의 시험 약물과 함께 37℃에서 10분 동안 항온처리한다. 비특이적 결합을 2μM (+)-부타클라몰의 존재하에 측정한다. 결합된 리간드를 왓트만 GF/B 여과기를 통한 신속 여과에 의해 분리시킨다.

래트에서 대뇌 피질 막(5HT₂부위)에의³H-스피로페리돌 결합

페라우트카(Peroutka) 및 스나이더(Snyder)의 방법[1979]의 변형에 따라 분석을 수행한다. 피질 막을 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl₂및 1mM MgCl₂를 함유하는 0.05M 트리스-HCl 완충액(pH 7.7) 1ml 중의³H-스피로페리돌(1.5nM) 및 여러 농도의 시험 약물과 함께 37℃에서 10분 동안 항온처리한다. 비특이적 결합을 5μM 메티세르가이드의 존재하에 측정한다. 결합된 리간드를 왓트만 GF/B 여과기를 통한 신속 여과에 의해 분리시킨다.

결과는 표 3에 기재한다.

화합물	D₂IC₅₀	5-HT₂IC₅₀	D₂/5-HT₂
3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-6-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드	0.24μM	0.045μM	5.3
클로자핀	0.83μM	0.05μM	17
할로페리돌	0.018μM	0.17μM	0.1

도파민 뉴런 샘플링

도파민 뉴런 샘플링. 수컷 위스타 래트(280-360g)을 본 방법에 사용한다. 래트를 음식물 및 물을 계속적으로 입수할 수 있는 분위기 조절된 사육장내에서 48시간 이상 사육한다. 각각의 래트를 클로랄 하이드레이트(400mg/kg 복강내)로 처음에 마취시키고 실험 전반에 필요로 할때 추가의 주사로 유지시킨다. 상기 동물을 정위(stereotaxic) 장치(Kopf, 모델 900)에 올려 놓는다. 두 개골을 노출시키고 결합 조직을 제거한 다음, 건조시킨다. 흑색질[람다(lambda)로부터의 A9: 복측(A) 3000-3400 마이크론, 외측(L) 1800-2400 마이크론] 및 복부 피개 부위[람다로부터의 A10: A 3000-3400 마이크론, L 400-1000 마이크론]⁴⁷의 양쪽 위를 덮고 있는 두 개골을 제거한다. 참조용으로서 경막을 사용하여, 수력학적 마이크로드라이브에 의해 구동되는 마이크로피펫을 수직 위치 6000-8500 마이크론에서 두 개골의 절개를 통해 내린다. 흑색질 및 복부 피개 양쪽 부위 내에서 자발적으로 방전하는 도파민 뉴런을 전극봉을 12개의 분리된 트랙(200 마이크론 정도로 나머지로부터 분리된 각각의 트랙)으로 각각의 부위에 내린다. 트랙의 순서는 동물에서 동물로부터 복제가능하게 위치할 수 있는 조직의 차단물을 형성시키면서, 일관되게 유지한다.

단일 배럴 마이크로피펫을 사용하여 이의 팁으로 1 마이크론 정도 세포의 뉴런의 시그널을 샘플링하고, 1% 폰타민 스카이 블루 염료로 포화된 2M NaCl로 충전시킨다. 이 피펫의 시험관내 임피던스(윈스톤 일렉트로닉스 캄파니(Wiston Electronics Co.)의 BL-1000 Micro Electrode Tester로 측정)는 5 내지 10 메가오옴이다. 전위를 고도의 임피던스 예비증폭기를 통해 통과시키고, 신호는 기본 잡음 이상의 전위를 고정 진폭 및 기간의 분리된 펄스로 전환시키는 윈도우 판별장치(WPI 모델 121)로 전달한다. 중뇌 도파민 뉴런에 대해 미리 성취된 것과 부합하는 전기생리학적 특성을 갖는 세포만을 카운팅한다. 마비된 래트에서, 뉴런이 점진적으로 감소하는 스파이크 진폭 및 증가하는 스파이크 기간을 특징으로 하는 통상적인 파열을 갖는 3 내지 9Hz의 불규칙 패턴으로 방전하면서, 0.4 내지 1.5 마이크로볼트 진폭 및 2.5밀리초 기간의 트리페이식 포지티브-네가티브-포지티브 스파이크 프로파일을 나타낼 경우 도파민 작용성으로 간주된다.

각각의 실험 말기에, 염료의 반점을 침착시키기 위해 25 마이크로암페어 음극 전류를 기록 마이크로피펫 배럴을 통해 15분 동안 통과시킴으로써 최종 기록 트랙 팁의 위치를 기록한다. 래트를 희생시키고; 뇌를 제거하고, 절개하여 드라이아이스 상에서 냉동시킨다. 냉동된 일련의 영역(20 마이크론 너비)을 절단하고, 배치한 다음, 크레실 바이올렛으로 염색하고 광현미경을 사용하여 조사한다.

뉴런의 샘플링 이전에 비히클로 예비처리한 동물을 대조군으로서 사용한다. 화합물을 % 기준으로 제조한다. 각각의 화합물을 증류수 및 Tween 80 한방울에 현탁시키고, 투약동안 계속 교반시킨다. 모든 화합물을 복강내 경로로 1ng/kg의 복용 용적으로 투약한다. 임상적 단일-유니트인 도파민 뉴런 샘플링 분석에 사용된 동물에 대해, 상기 화합물을 21일 동안 매일 1회 투여하고, 21일째 마지막 투여한 뒤 2시간 후 도파민 뉴런 샘플링을 개시한다. 약물 처리 그룹을 유의성에 대해 후 노이만-코일스 분석을 사용하는 일방향 ANOVA로 비히클 그룹과 비교한다.

결과는 표 4에 기재한다.

래트에서의 임상적 단일 도파민 뉴런 샘플링

화합물	A10 영역에서의 변화율 %	A9 영역에서의 변화율 %
3-[1-(4'-플루오로벤조일)-프로필-4-피페라지닐]-6-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드 20mg/kg, 복강내로	-44.9	+1.4
클로자핀(부정형 참고용 약물)	-79	+37
할로페리돌(부정형 참고용 약물)	-35	-30

본 발명의 화합물을 매일 0.01 내지 50mg/체중 kg의 경구, 비경구 또는 정맥내의 유효 복용과 같은 치료를 필요로 하는 피검자에게 투여할 경우 항전신병제 반응을 성취한다. 그러나, 특정 피검자에게는, 특정 복용량 섭생을 개인적인 필요성 상기 화합물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 조정되어야만 한다. 또한. 본원에 기재된 복용량은 단지 예시적인 것이지 어떠한 범위든지 본 발명의 범주 또는 시행을 제한하는 것은 아니다.

본 발명의 유효량을 여러 방법 중 하나에 의해, 예를 들어 캡슐제 또는 정제로서 경구적으로, 멸균 액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구적으로 및 특정 경우 살균 액제의 형태로 정맥내로 피검자에게 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 그 자체로 유용하지만 안정화, 결정화의 용이성 및 증가된 용해성 등의 목적으로 약제학적으로 허용되는 이의 부가염의 형태로 제형화하여 투여할 수 있다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 부가염은 광산, 예를 들어 염산, 황산 및 질산 등의 염; 일염기성 카복실산, 예를 들어 아세트산 및 프로피온산 등의 염; 이염기성 카복실산, 예를 들어 말레산 및 푸마르산 등의 염; 및 삼염기성 카복실산, 예를 들어 카복시석신산 및 시트르산 등의 염을 포함한다.

본 발명의 화합물의 유효량을 경구적으로, 예를 들어 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐제 내에 봉입하거나 정제로 압축할 수 있다. 경구의 치료학적 치료의 목적으로, 본 발명의 화합물을 부형제와 상용하고 정제, 트로커제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼, 츄잉 검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 할성 화합물을 0.5% 이상 함유하여야 하나, 특정 형태에 따라 변화시킬 수 있고 적합하게는 단위 중량의 4% 내지 약 70%일 수 있다. 상기 조성물 중의 활성 화합물의 양은 적합한 복용량이 수득될 수 있을 정도이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 복용 단위 형태가 본 발명의 활성 화합물을 1.0 내지 300mg 함유하도록 제조한다.

정제, 환제, 캡슐제 및 트로커제 등은 하기 성분: 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토스; 붕해제, 예를 들어 알킨산, 프리모겔 및 옥수수 전분 등; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로레스; 평활제, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소; 및 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예를 들어 페파민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 풍미제를 함유할 수도 있다. 복용 단위 형태가 캡슐제일 경우, 이는 상기 유형의 물질과 함께 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 이외의 복용 단위 형태는 코팅제와 같은 복용 유니트의 물리적 형태를 개질하는 각종 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제를 슈가, 쉘락 또는 이외의 장용 제제로 코팅시킬 수 있다. 시럽제는 활성 화합물와 함께 감미제로서 수크로스 및 특정 방부제, 염료, 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 상기 여러 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 사용하는 양으로 약제학적으로 순수하고 무독성이어야 한다.

비경구의 치료학적 투여의 목적으로, 본 발명의 활성 화합물을 액제 또는 현탁액제내로 혼입할 수 있다. 이들 제제는 활성 화합물을 0.1% 이상 함유하여야 하나, 이의 0.5 내지 50중량% 범위로 변화시킬 수 있다. 이러한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 적합한 복용량이 수득될 정도이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 복용 단위가 0.5 내지 100mg의 활성 성분을 함유하도록 제조한다.

액제 또는 현타액제는 하기 성분을 포함할 수도 있다: 살균 희석제, 예를 들어 주사수, 염수용액, 경화유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 이외의 합성 용매; 항생제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤스; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 나트륨 비설파이트; 킬레이팅제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 강장 조절제, 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함한다. 비경구용 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 재사용 바이알에 봉입할 수 있다.

본 발명의 고도로 지방친화성 에스테르, 아미드, 카보네이트 및 카바메이트는 데포우 제제로서 제형시키거나 투여할 경우, 예를 들어 바람직하게 선택된 약제학적으로 허용되는 오일 중에서 주사할 경우 수일 또는 약 1 내지 4주의 기간 동안 포유류에서 서방시킬 수 있다. 바람직한 오일은 참깨유, 면실유, 옥수수유, 코코넛유, 대두유 및 올리브유 등과 같이 식물 유래이거나 지방산의 합성 에스테르 및 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜과 같은 다작용성 알콜이다.

본 발명의 데포우 조성물은 지방친화성 에스테르, 아미드, 카보네이트 또는 본 발명의 카바메이트를 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 오일에 용해시키거나 현탁시킴으로써 제조한다. 오일은 목적하는 기간에 걸쳐 활성 성분의 방출을 수득할 수 있도록 선택한다. 적합한 오일은 선행 기술을 참조하거나 당해 분야의 숙련가에 의해 과도한 실험없이 용이하게 결정할 수 있다.

본 발명의 양태에 따른 화합물의 적합한 복용량은 주사액당 약 0.01 내지 10mg/체중 kg이다. 바람직하게는, 본 발명의 데포우 제형을 오일 중 화합물을 0.1 내지 20% 중량/중량 용액 약 0.5 내지 5.0ml을 포함하는 단위 복용 제제로서 투여할 수 있다. 본원에 기재된 복용량은 단지 예시적인 것이지, 어떠한 범위로든 본 발명의 범주 또는 시행을 제한하는 것은 아니다.

본 발명의 화합물 및 이의 합성에서 사용되는 중간체의 대표적인 예는 표 5에 제시한다. 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이지 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 모든 온도는 달리 지시하지 않는 한 섭씨 온도(℃)로 제공된다.


실시예 번호	X	n		HW	Z
1b	6-OCH₃	1		-	O
2	6-OH	1		-	O
3	6-OH	1		HBr	O
4	6-OC(=O)O(CH₂)₅CH₃	1		-	O
5	6-OC(=O)아다만틸	1		-	O
6	6-OC(=O)(CH₂)₈CH₃	1		-	O
7	6-OC(=)NH(CH₂)₃CH₃	1		-	O
8	6-OCH₃	2	H	-	O
9c	6-OCH₃	1		-	NH
9e	6-OH	1		HCl	NCH₃

실시예 1

3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-6-메톡시-1,2-벤즈이속사졸

a. 6-메톡시-3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이속사졸 헤미하이드레이트

3-클로로-6-메톡시-1,2-벤즈이속사졸(3.0g) 및 피페라진(6.0g)의 혼합물을 밀봉 4시간에 걸쳐 140℃로 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 튜브의 내용물을 MeOH에 용해시키고 또한 EtOAc(1L)로 희석시킨다. 침전물을 여과시키고 여액을 MgSO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 30% MeOH/EtOAc로 용출하는 섬광 크로마토그래피(실리카 겔)은 증발시 잔사를 제공한다(3.6g, 융점 79-80℃).

분석:

계산치 C₁₂H₁₅N₃O₂0.5H₂O: 59.49%C 6.65%H 17.34%N

실측치: 59.25%C 6.28%H 17.30%N

b. 3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-6-메톡시-1,2-벤즈이속사졸

아세토니트릴(25ml) 중의 6-메톡시-3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이속사졸(5.0g, 21.4mmol)의 교반된 용액에 N₂하에서 K₂CO₃(3.6g, 25.7mmol), KI(0.4g, 2.1mmol) 및 4-클로로-4'-플루오로부티로페논(5.2g, 25.7mmol)을 가한다. 반응물을 환류하에 5시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 물질을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 물질을 3:2 EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피시켜 생성물의 순수한 유리 염기를 수득한다.

분석:

계산치 C₂₂H₂₄N₃O₃F: 66.48%C 6.09%H 10.57%N

실측치: 66.32%C 6.00%H 10.45%N

실시예 2

3-[1-(4'플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-6-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸

3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-6-메톡시-1,2-벤즈이속사졸(3.5g, 8.8mmol) 및 48% 브롬화수소산의 용액을 4시간 동안 120℃로 가열한다. 반응물을 포화 Na₂CO₃용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 건조(MgSO₄)시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 5% MeOH/CH₂Cl₂로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)시키고, EtOAc로부터 재결정화시켜 회색이 도는 백색 고체(0.5g, 15%, 융점 181 내지 182℃)를 수득한다.

분석:

계산치 C₂₁H₂₂N₃O₃F: 65.78%C 5.78%H 10.96%N

실측치: 65.52%C 5.98%H 10.76%N

실시예 3

3-[1-(4'플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-6-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드

에테르성 브롬화수소산 용액을 50% CH₃CN/EtOAc 중의 3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-6-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸(0.31g, 0.8mmol) 용액을 가하고 1시간 동안 0℃로 냉각시킨다. 침전물을 N₂하에 여과시키고 진공하에 건조시켜 백색 고체(0.3g, 81%, 융점 260 내지 261℃)로서 브롬화수소산 염을 수득한다.

분석:

계산치 C₂₁H₂₂N₃O₃FHBr: 54.32%C 4.99%H 9.05%N

실측치: 54.75%C 5.05%H 9.04%N

실시예 4

EtOAc(200ml) 중의 실시예 3의 화합물(7.6g, 16.4mmol)의 현탁액에 NaHCO₃(포화, 100ml)를 실온에서 가한다. 밤새 교반시킨 후에, 고체를 여과에 의해 제거하고 2상 여액을 분리 깔때기로 전달시킨다. 층을 분리하고 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 여액을 여과하고 농축시켜 실시예 2의 화합물 2.9g(47%)을 수득한다.

상기 유리 아민(0.50g, 1.31mmol)을 질소하에 무수 THF(25ml)에 현탁시키고, 헥실 클로로포르메이트(97%, 0.27ml, 1.57mmol)로 처리한다. 분말 탄산칼륨(0.22g, 1.57mmol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시킨다. 고체를 여과에 의해 제거하고 DCM으로 세척한다. 합해진 여액을 농축시키고 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜 조생성물을 수득한다. 목적하는 분획을 농축시켜 엷은 갈색 고체로서 생성물 0.51g(76%, 융점 77 내지 80℃)을 수득한다.

분석:

계산치 C₂₈H₃₄FN₃O₅: 65.74%C 6.70%H 8.21%N

실측치: 65.80%C 6.74%H 8.04%N

실시예 5

실시예 2의 화합물(0.50g, 1.31mmol)을 질소하에 아세토니트릴(15ml)에 현탁시키고 K₂CO₃(0.20g, 1.44mmol)로 처리한다. 1-아다만탄카보닐 클로라이드(0.30g, 1.44mmol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 60시간 동안 교반시킨다. 고체를 여과에 의해 제거하고 DCM으로 세척한다. 합해진 여액을 농축시키고 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 정제시켜 조생성물을 수득한다. 목적하는 분획을 농축시켜 백색 고체로서 생성물 0.52g(73%, 융점 157 내지 158℃)을 수득한다.

분석:

계산치 C₃₂H₃₆FN₃O₄: 70.44%C 6.65%H 7.70%N

실측치: 70.29%C 6.62%H 7.54%N

실시예 6

데칸산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르

실시예 2의 화합물(0.60g, 1.57mmol)을 질소하에 아세토니트릴(15ml)에 현탁시키고 K₂CO₃(0.24g, 1.73mmol)로 처리한다. 데칸오일 클로라이드(0.36g, 1.73mmol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 60시간 동안 교반시킨다. 고체를 여과에 의해 제거하고 DCM으로 세척한다. 합해진 여액을 농축시켜 갈색 고체로서 목적하는 생성물 0.80g(95%, 융점 69 내지 71℃)을 수득한다.

분석:

계산치 C₃₁H₄₀FN₃O₄: 69.25%C 7.50%H 7.82%N

실측치: 69.28%C 7.71%H 7.76%N

실시예 7

실시예 2의 화합물(0.50g, 1.31mmol)을 질소하에 무수 THF(25ml)에 현탁시키고 부틸 이소시아네이트(0.18ml, 1.57mmol)로 처리한다. 분말 탄산칼륨(0.22g, 1.57mmol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시킨다. 고체를 여과에 의해 제거하고 DCM으로 세척한다. 합해진 여액을 농축시키고 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜 조생성물을 수득한다. 목적하는 분획을 농축시켜 엷은 갈색 고체로서 생성물 0.40g(63%, 융점 137 내지 141℃)을 수득한다.

분석:

계산치 C₂₆H₃₁FN₄O₄: 64.72%C 6.48%H 11.61%N

실측치: 64.29%C 6.83%H 11.77%N

실시예 8

3-(1-호모피레라지닐)-6-메톡시-1,2-벤즈이속사졸

3-클로로-6-메톡시-1,2-벤즈이속사졸(5.0g, 27.2mmol) 및 호모피페라진(8.2g, 81.6mmol)을 합하고 140℃에서 45분 동안 N₂하에 기계적으로 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(500ml)로 용해시키고, 용액을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20% MeOH/CH₂Cl₂)시켜 생성물(2.0g, 융점 74 내지 75℃)을 수득한다.

분석:

계산치 C₁₃H₁₇N₃O₂63.14%C 6.93%H 16.99%N

실측치: 62.88%C 6.85%H 16.81%N

실시예 9

1-(4-플루오로페닐)-4-[4-[6-하이드록시-1-메틸-1H-인다졸-3-일]-피페라진-1-일]-부탄-1-온 하이드로클로라이드 하이드레이트

a. 4-[4-[N-(p-톨루엔설포닐하이드라조노)-2-플루오로-4-메톡시페닐메틸]-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-온

알파-클로로-2-플루오로-4-메톡시 벤즈알데히드의 교반된 용액에 클로로포름(20ml) 중의 1-p-톨루엔설포닐하이드라존(4.6g, 12.8mmol)을 가하고 질소하에 1시간 동안 주위 온도에서 교반시킨다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 3:2 CH₂Cl₂/EtOAc로 용출시키는 섬광 크로마토그래피시켜 생성물 2.5g(융점 66 내지 67℃)을 수득한다.

분석:

계산치 C₂₉H₃₂N₄O₄F₂S: 61.04%C 5.65%H 9.82%N

실측치: 60.74%C 5.53%H 9.69%N

b. 1-(4-플루오로페닐)-4-[4-[6-메톡시-1-톨루엔-4-설포닐)-1H-인다졸-3-일]-피페라진-1-일]-부탄-1-온

N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 실시예 9a의 화합물(2.5g, 4.4mmol)의 교반된 용액에 N₂하에 K₂CO₃(1.2g, 8.8mmol)을 가한다. 반응물을 3시간 동안 90℃로 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수(6회)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 3:2 CH₂Cl₂/EtOAc로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피시켜 생성물 2.3g(융점 120 내지 121℃)을 수득한다.

분석:

계산치 C₂₉H₃₁N₄O₄FS: 63.26%C 5.67%H 10.17%N

실측치: 62.99%C 5.71%H 9.86%N

c. 1-(4-플루오로페닐)-4-[4-[6-메톡시-1H-인다졸-3-일]-피페라진-1-일]-부탄-1온

실시예 9b의 화합물(1g, 1.8mmol)과 12M 염산 30ml과의 혼합물을 질소하에 1시간 동안 90℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, NaCO₃(포화)로 중화시킨다. 유기층을 분리시키고 수성층을 EtOAc로 다시 추출한다. 유기 층을 합하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시켜 목적하는 화합물 0.65g(융점 157 내지 162℃)을 수득한다.

d. 1-(4-플루오로페닐)-4-[4-[6-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-3-일]-피페라진-1-일]-부탄-1-온

아세톤 40ml 중의 실시예 9c의 화합물(0.45g, 1.13mmol)과 수산화칼륨(0.19g, 3.4mmol)과의 혼합물에 디메틸설페이트(0.14g, 0.11ml, 1.13mmol)을 가하고 상기 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 염수로 세척한다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피시킨다. 5% MeOH/CH₂Cl₂로 용출시켜 생성물 0.4g(융점 103 내지 104℃)을 수득한다.

e. 1-(4-플루오로페닐)-4-[4-[6-하이드록시-1-메틸-1H-인다졸-3-일]-피페라진-1-일]-부탄-1-온 하이드로클로라이드 하이드레이트

48% 브롬화수소산(20ml)에 실시예 9d의 화합물(0.40g, 1.0mmol)을 가하고 상기 혼합물을 N₂하에 4시간 동안 110℃로 가열한다. 다음, 상기 혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 희석하고 포화 Na₂CO₃용액으로 중화시키고 추가의 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 3% MeOH/CH₂Cl₂)시켜 백색 고체를 수득한 다음, 이를 EtOAc에 용해시키고 에테르성 염산으로 산성화시켜 염 0.30g(융점 243 내지 244℃)을 수득한다.

분석:

계산치 C₂₂H₂₅N₄O₂F·HCl·H₂O: 58.60%C 6.26%H 12.40%N

실측치: 58.60%C 6.06%H 12.36%N

본 명세서 및 실시예는 예시로서 제시하는 것이지 제한하기 위해 제시하는 것이 아니며, 첨부된 청구범위에 의해 청구된 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 여러 가지 변형 및 변화시킬 수 있다.

Claims

하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.

상기식에서,

X는 -OH, -OC(=O)(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)(C₆-C₁₀)아릴, -OC(=O)(C₁-C₁₂)알킬(C₆-C₁₀)아릴, -OC(=O)NH(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)(C₁-C₁₂)알킬(C₃-C₈)사이클로알킬, -OC(=O)O(C₁-C₁₈)알킬 또는 -OC(=O)(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고;

Y는 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, (C₁-C₆)알콕시, 시아노 또는 니트로이고;

Z는 O 또는 NR₁이고;

R₁은 수소, (C₁-C₆)알킬, 포르밀, -C(=O)(C₁-C₁₈)알킬 또는 -C(=O)O(C₁-C₁₈)알킬이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

n은 1 또는 2이고;

p는 1 또는 2이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.

상기식에서,

X는 -OH, -OC(=O)(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)NH(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)O(C₁-C₁₈)알킬 또는 -OC(=O)(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고;

Y는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, (C₁-C₆)알콕시, 시아노 또는 니트로이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

p는 1 또는 2이다.
제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.

상기식에서,

X는 -OH, -OC(=O)(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)NH(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)O(C₁-C₁₈)알킬 또는 -OC(=O)(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고;

Y는 수소 또는 할로겐이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

p는 1이다.
제3항에 있어서, m이 3이고 Y가 4-플루오로인 화합물.
제4항에 있어서, X가 6-하이드록시, 6-OC(=O)NH부틸, 6-OC(=O)O헥실, 6-OC(=O)노닐 또는 6-OC(=O)아다만틸인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
제5항에 있어서, 3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-6-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
제5항에 있어서, 3-[1-(4'-플루오로벤조일)프로필-4-피페라지닐]-6-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드인 화합물.
제5항에 있어서, 카본산 (3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일)에스테르 헥실 에스테르인 화합물.
제5항에 있어서, 아다만탄-1-카복실산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르인 화합물.
제5항에 있어서, 데칸산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르인 화합물.
제5항에 있어서, 부틸 카밤산 3-[4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-피페라진-1-일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.

상기식에서,

X는 -OH, -OC(=O)(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)NH(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)O(C₁-C₁₈)알킬 또는 -OC(=O)(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고;

Y는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, (C₁-C₆)알콕시, 시아노 또는 니트로이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

p는 1 또는 2이다.
제12항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.

상기식에서,

X는 -OH, -OC(=O)(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)NH(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)O(C₁-C₁₈)알킬 또는 -OC(=O)(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고;

Y는 수소 또는 할로겐이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

p는 1이다.
제13항에 있어서, m이 3이고 Y가 4-플루오로인 화합물.
제14항에 있어서, X가 6-하이드록시, 6-OC(=O)NH부틸, 6-OC(=O)O헥실, 6-OC(=O)노닐 또는 6-OC(=O)아다만틸인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.

상기식에서,

X는 -OH, -OC(=O)(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)NH(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)O(C₁-C₁₈)알킬 또는 -OC(=O)(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고;

Y는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, (C₁-C₆)알콕시, 시아노 또는 니트로이고;

R₁은 수소, (C₁-C₆)알킬, 포르밀, -C(=O)(C₁-C₁₈)알킬 또는 -C(=O)O(C₁-C₁₈)알킬이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

p는 1 또는 2이다.
제16항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.

상기식에서,

X는 -OH, -OC(=O)(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)NH(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)O(C₁-C₁₈)알킬 또는 -OC(=O)(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고;

Y는 수소 또는 할로겐이고;

R₁은 수소, (C₁-C₆)알킬, 포르밀, -C(=O)(C₁-C₁₈)알킬 또는 -C(=O)O(C₁-C₁₈)알킬이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

p는 1이다.
제17항에 있어서, m이 3이고 Y가 4-플루오로인 화합물.
제18항에 있어서, X가 6-하이드록시, 6-OC(=O)NH부틸, 6-OC(=O)O헥실, 6-OC(=O)노닐 또는 6-OC(=O)아다만틸이고; R₁이 수소 또는 -C(=O)노닐인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
제19항에 있어서, 1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(6-하이드록시)-1-메틸-1H-인다졸-3-일]-피페라진-1-일]-부탄-1-온인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.

상기식에서,

X는 -OH, -OC(=O)(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)NH(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)O(C₁-C₁₈)알킬 또는 -OC(=O)(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고;

Y는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, (C₁-C₆)알콕시, 시아노 또는 니트로이고;

R₁은 수소, (C₁-C₆)알킬, 포르밀, -C(=O)(C₁-C₁₈)알킬 또는 -C(=O)O(C₁-C₁₈)알킬이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

n은 1 또는 2이고;

p는 1 또는 2이다.
제21항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.

상기식에서,

X는 -OH, -OC(=O)(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)NH(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)O(C₁-C₁₈)알킬 또는 -OC(=O)(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고;

Y는 수소 또는 할로겐이고;

R₁은 수소, (C₁-C₆)알킬, 포르밀, -C(=O)(C₁-C₁₈)알킬 또는 -C(=O)O(C₁-C₁₈)알킬이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

n은 1이고;

p는 1 또는 2이다.
제21항에 있어서, m이 3이고 Y가 4-플루오로인 화합물.
제23항에 있어서, X가 6-하이드록시, 6-OC(=O)NH부틸, 6-OC(=O)O헥실, 6-OC(=O)노닐 또는 6-OC(=O)아다만틸이고; R₁이 수소 또는 -C(=O)노닐인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
항정신병 효과를 생성하기에 충분한 양의 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항정신병제 조성물.
정신병을 치료하기에 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 정신병을 치료하는 방법.
약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 포함하고, 여기서 상기 화합물이 아실화된 하이드록시 그룹 또는 아미노 그룹을 함유하는 데포우 약제학적 조성물.
제28항에 있어서, 하이드록시 또는 아미노 그룹이 (C₄-C₁₈)알카노일 그룹 또는 (C₄-C₁₈)알콕시카보닐 그룹으로 아실화된 조성물.
제28항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 오일을 함유하는 조성물.
제30항에 있어서, 오일이 코코넛유, 참깨유, 옥수수유, 대두유, 올리브유 및 지방산 및 다작용성 알콜의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 데포우 조성물.
지속성 항정신병 효과를 생성하기에 충분한 양의 제32항에 따른 조성물을 포유동물에게 주사함을 포함하여, 지속성 항정신병 효과를 제공하는 방법.
지속성 항정신병 효과를 생성하기에 충분한 양의 제28항에 따른 조성물을 포유동물에게 주사함을 포함하여, 지속성 항정신병 효과를 제공하는 방법.
정신병 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
지속성 항정신병 효과를 제공하는 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
X 및 n이 하기한 바와 같이 정의된 식의 화합물을 할로가 Br 또는 Cl이고, Y, m 및 p가 하기한 바와 같이 정의된 식의 화합물과 염기 및 촉매의 존재하에 극성의 비양자성 유기 용매내에서 반응시킴을 포함하여, 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서,

X는 -OH, -OC(=O)(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)(C₆-C₁₀)아릴, -OC(=O)(C₁-C₁₂)알킬(C₆-C₁₀)아릴, -OC(=O)NH(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)(C₁-C₁₂)알킬(C₃-C₈)사이클로알킬, -OC(=O)O(C₁-C₁₈)알킬 또는 -OC(=O)(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고;

Y는 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, (C₁-C₆)알콕시, 시아노 또는 니트로이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

n은 1 또는 2이고;

p는 1 또는 2이다.
T가 토실레이트이고 X, Y, m, n 및 p가 하기한 바와 같이 정의된 식의 화합물을 농축 HCl로 처리함을 포함하여, 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서,

X는 -OH, -OC(=O)(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)(C₆-C₁₀)아릴, -OC(=O)(C₁-C₁₂)알킬(C₆-C₁₀)아릴, -OC(=O)NH(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)(C₁-C₁₂)알킬(C₃-C₈)사이클로알킬, -OC(=O)O(C₁-C₁₈)알킬 또는 -OC(=O)(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고;

Y는 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, (C₁-C₆)알콕시, 시아노 또는 니트로이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

n은 1 또는 2이고;

p는 1 또는 2이다.
X가 -OC(=O)(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)(C₆-C₁₀)아릴, -OC(=O)(C₁-C₁₂)알킬(C₆-C₁₀)아릴, -OC(=O)NH(C₁-C₁₈)알킬, -OC(=O)(C₁-C₁₂)알킬(C₃-C₈)사이클로알킬, -OC(=O)O(C₁-C₁₈)알킬 또는 -OC(=O)(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고; Y, m, n 및 p가 하기한 바와 같이 정의된 식의 화합물을 48% HBr과 함께 가열함을 포함하여, 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서,

Y는 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, (C₁-C₆)알콕시, 시아노 또는 니트로이고;

m은 1,2,3 또는 4이고;

n은 1 또는 2이고;

p는 1 또는 2이다.