JPH11507344A

JPH11507344A - アルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニスト

Info

Publication number: JPH11507344A
Application number: JP9501746A
Authority: JP
Inventors: パタン，マイクル・エイ; ボツク，マーク・ジー; フレイデインジヤー，ロジヤー・エム; ポンテイチエロ，ローズ・アン; ニユートン，ランドール・シー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-06
Publication date: 1999-06-29
Also published as: WO1996040136A1; CA2221744A1; US5977115A; EP0833637A1; US5661163A; AU705928B2; US6274583B1; AU6159396A; EP0833637A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、ある新規化合物とそれらの誘導体、それらの合成、及び選択的アルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。これらの化合物の一つの用途は、前立腺肥大の治療である。これらの化合物は、同時に起立性低血圧を発現することなくアルファ１ａレセプターサブタイプを多く含む平滑筋組織を弛緩させる能力において選択的である。このような組織の一つは尿道内膜に存在する。それ故、本発明の化合物の一つの有用性は、排尿障害をより少なくすることによって、前立腺肥大に罹患している男性に速効性の治療効果を提供することである。本発明の化合物のもう一つの有用性は、前立腺肥大に対して速効性と持続性の両方の治療効果が可能なように、ヒト５−アルファレダクターゼ阻害化合物との組合せによって提供される。

Description

【発明の詳細な説明】アルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニスト発明の分野本発明は、ある特定の新規化合物とそれらの誘導体、それらの合成、及び選択的アルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。より詳細には、本発明の化合物は、前立腺肥大（ＢＰＨ）の治療に有用である。発明の背景ヒトアドレナリンレセプターは膜内在性タンパク質であり、２種の広範なクラス、即ちアルファ及びベータアドレナリンレセプターに分類された。両方の型は、カテコールアミン、即ちノルエピネフリン及びエピネフリンの結合によって末梢交感神経系の作用を媒介する。ノルエピネフリンはアドレナリン性神経末端で産生され、エピネフリンは副腎髄質で産生される。これらの化合物に対するアドレナリンレセプターの結合アフィニティーは、分類の基礎となる。即ち、アルファレセプターは、エピネフリンよりも強くノルエピネフリンと結合し、合成化合物であるイソプロテレノールよりもかなり強くノルエピネフリンと結合する。これらのホルモンの結合アフィニティーはベータレセプターでは逆である。多くの組織で、アルファレセプター活性化によって誘起される平滑筋収縮などの機能応答は、ベータレセプター結合によって誘起される応答とは反対である。続いて、アルファとベータレセプターの機能的差異が更に強調され、種々の動物と組織源からのこれらのレセプターの薬理学的キャラクタリゼーションによって明確化された。結果として、アルファとベータアドレナリンレセプターは更に、α１、α２、β１、及びβ２サブタイプに分類された。α１とα２レセプターの機能的差異が認識され、これらの２種のサブタイプに対し選択的に結合する化合物が開発された。即ち、ＷＯ９２／００７３では、テラゾシンのＲ（＋）エナンチオマーがアルファ１サブタイプのアドレナリンレセプターに選択的に結合できることが報告された。この化合物のα１／α２選択性は重大なものとして開示された。何故ならば、α２レセプターのアゴニスト刺激はエピネフリンとノルエピネフリンの分泌を阻害すると言われ、α２レセプターの拮抗作用はこれらのホルモンの分泌を増加させると言われたからである。フェノキシベンズアミンとフェントールアミンなどの非選択的アルファ−アドレナリンブロッカーの使用は、α２アドレナリンレセプターによって媒介される血漿カテコールアミン濃度の増加及び付随する生理的現象（心拍数増加と平滑筋収縮）によって限られたものとなる。 α−アドレナリンレセプターの一般的背景については、Robert R．Ruffolo，J r.，α−Adrenoreceptors: Molecular Biology，Biochemistry and Pharmacolog y，(Progress in Basic and Clinical Pharmacology series，Karger，1991)を参照されたい。同書には、α１／α２サブ分類の基礎、分子生物学、シグナル伝達（Ｇ−タンパク質との相互作用、及びアルファ−アドレナリンレセプターの３ ′末端から離れたＧ−タンパク質とリガンド結合活性のための重大な部位の位置）、アゴニスト構造−活性相関、レセプター機能、及びα−アドレナリンレセプターアフィニティーを示す化合物の治療適用が記載されている。動物組織からのアルファレセプターサブタイプのクローニング、配列決定、及び発現により、α１レセプターのサブ分類が可能となった。即ち、α１ａ(Lomas neyら、J.Biol.Chem.,266:6365-6369(1991),ラットα１ａ； Brunoら、BBRC,17 9:1485-1490(1991),ヒトα１ａ)、α１ｂ（Cotecchiaら、PNAS,85:7159 -7163(1988),ハムスターα１ｂ； Libertら、Science(1989),イヌα１ｂ； Ra maraoら、J.Biol.Chem.,267:21936-21945(1992),ヒトα１ｂ）である。非常に最近、ウシ脳を用いる研究で、新規α１ｃサブタイプが提案された（Schwinnら、J .Biol.Chem.,265:8183-8189(1990)）； Hirasawaら、BBRC,195: 902-909(1993) はヒトα１ｃアドレナリンレセプターのクローニング、機能的発現及び組織分布を報告した； Hoeheら、Human Mol.Genetics 1(5):349(8/92)はα１ｃアドレナリンレセプター遺伝子における２種の対立遺伝子Ｐｓｔ１制限断片多形性を報告した；別の研究によると、アルファ−１ｄレセプターサブタイプでさえある可能性があることが示唆される、Perezら、Mol.Pham.,40:876-883,1992を参照されたい）。各α１レセプターサブタイプはそれ自身の薬理的特異性と組織特異性を有する。Schwinn と共同研究者らは、クローン化されたウシα１ｃレセプターは α１ａサブタイプのために提案された薬理的性質を有することを報告した。それにも関わらず、α１ａサブタイプが発現されている組織でα１ｃレセプターが発現されていないこと、及びクロロエチルクロニジンに対する感受性に基づき、そのレセプターは新規な名称が付けられた。 α−アドレナリンレセプターサブタイプの差異は、病的生理的状態に関連する。前立腺肥大は前立腺過形成又はＢＰＨとも言われ、典型的には５０才以上の男性がかかる疾患であって、加齢と共に重症となる。この疾患の症状は排尿の困難性の増大及び性機能不全であるが、それらに限らない。これらの症状は、前立腺の肥大、又は過形成によって誘起される。前立腺が肥大するにつれて、それは男性尿道を通る液体が流れにくくなる。更に、肥大した前立腺へのノルアドレナリンの神経刺激伝達が増大すると、膀胱頚部と尿道のアドレナリンに対する感受性が増大し、ついには尿道を通る尿の流れが制限されるようになる。前立腺肥大では、男性ホルモンの５α−ジヒドロテストステロンが主犯であると同定された。男性精巣による５α−ジヒドロテストステロンの連続的産生によって、男性の生存中前立腺の成長が誘起される。約５０才以上の多くの男性において、この肥大した前立腺は、上記の病的症状を伴ない、尿道の障害となる。上記に要約した機構の解明により、最近、ＢＰＨの悪性進行を抑制し、多くの場合に逆転させる有効薬が開発された。これらの薬剤の前線にはMerck & Co.，I nc.の製品であるＰＲＯＳテストステロンを５α−ジヒドロテストステロンに変換する酵素テストステロン５−アルファレダクターゼを阻害することであり、前立腺肥大の速度を減少させ、しばしば前立腺の体積を減少させる。抑制の吉兆となる。しかし、この症候群の長い進行から理解されるように、その逆転現象も即時的ではない。当分の間、ＢＰＨの男性患者は苦しみ続け、実際に、薬剤が十分に速く効いているという希望を失うかもしれない。この問題に関し、一つの解決は、速効性によって遅効性治療薬を補う医薬的に活性な化合物を同定することである。アルファ−１アドレナリンレセプターに結合することによって尿道平滑筋の弛緩を誘起させ、この疾患によるアドレナリン感受性の増大を減少させる薬剤は、この活性の良好な候補薬であろう。一つのこのような薬剤はアルフゾシンであり、欧州特許第０２０４５９７号で報告されているが、これは前立腺肥大の症例で排尿を誘起する。同様に、ＷＯ９２／００７３では、テラゾシンのＲ（＋）エナンチオマーがα１サブタイプのアドレナリンレセプターに選択的に結合できるということが開示されている。更に、ＷＯ９２／１６１２１３（引用により本明細書に含まれるものとする）では、５−アルファ−レダクターゼ阻害化合物とアルファ１−アドレナリンレセプターブロッカー（テトラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン）の組合せが開示された。しかし、これらの化合物のα１ａ、α１ｂ、又はα１ｃサブタイプ特異性に関する情報は、データとして報告されていないし、ＢＰＨ治療に関する関連性は不明であった。現行のＢＰＨ治療では、プラゾシン（Minipress,Pfizer）、テラゾシン（Hytrin,Abbott）、又はドキサゾシンメシレート（cardura,Pfizer）などの現存の非選択性アルファ−１アンタゴニストを用いる。これらの非選択性アンタゴニストは、例えば起立性低血圧及び失神などの、末梢脈管構造中でのアルファ−１ａとアルファ−１ｂレセプターの拮抗作用に関する副作用を有する。典型的には、活性化合物の同定は、アドレナリンレセプターを多く含むと知られている動物組織の使用によって達成される。従って、ラット組織が、有用なアドレナリンレセプターアンタゴニストをスクリーニングするのに用いられた。しかし、種変異性のために、動物組織で活性であるとみられる化合物は、ヒトで活性又は十分な選択性を有しない可能性がある。このことから、時間と努力をかなり浪費し、大容量化合物スクリーニングプログラムを用いる場合は特にそうである。ヒトで非常に有効でありうる化合物が、異種の動物レセプターに対する感知されるアフィニティーも無いために見逃す危険もある。この点に関し、注目すべきは、一つの種における生物活性タンパク質配列の唯一のアミノ酸変化でさえ、実質的な薬理的差異を生じさせる可能性があるということである。Fongら（J.Biol.Chem.,2 67:25668-25671,1992）は、ヒトニューロキニン−１レセプターと相同なラットレセプターの配列には２２個の異なるアミノ酸残基があることを報告した。変異体レセプターを用いた研究で、ほんの２個のアミノ酸残基の置換が、ヒトレセプターでラットレセプターアンタゴニスト結合アフィニティーを再現するために必要でもあり、十分でもあることをFongらは報告した。Oksenbergら（Nature,360: 161-163,1992）は、唯一のアミノ酸の違いによって、ヒトと齧歯類５−ヒドロキシトリプタミンレセプターの間の主要薬理変異が起ることを報告した。同様に、 Kuhseら（Neuron,5:867-873,1990）は、唯一のアミノ酸置換で、新生児ラットグリシンレセプターサブユニットの薬理が変ることを報告した。この困難性と予測不可能性によって、ヒトで活性な化合物を同定する化合物スクリーニングの必要性が存在する。これらの問題は、α１ｃサブタイプのヒトアドレナリンレセプターをクローン化し（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１４０）、ヒトα１ｃアドレナリンレセプターと特異的に相互作用する化合物を同定できるスクリーニングアッセイを使用することによって解決された［ＷＯ９４／０８０４０（1994年４月14日公開）及びＷＯ９４／１０９８９（1994年５月26日公開）］。本明細書で開示するように、クローン化ヒトα１ｃアドレナリンレセプター及びヒトα１ｃレセプターと結合する化合物の同定方法は、ＢＰＨの治療に有用な選択的ヒトα１ｃアドレナリンレセプターアンタゴニストの同定を現在可能なものとしている。本明細書は、ヒトα １ｃレセプターに選択的に結合する新規化合物を開示する。これらの化合物は更に、他のヒトα１レセプターサブタイプへの結合を試験され、他のタイプのレセプターに対し逆クリーニングされ、本発明の化合物のヒトα１ｃアドレナリンレセプターへの特異性を明確にする。本発明の化合物は、ＢＰＨの急性症状を減少させるために用いられる。従って、本発明の化合物は単独で使用されうるし、ロン５−アルファレダクターゼ阻害剤などのより長期間の抗ＢＰＨ治療薬と組合せて使用されうる。抗ＢＰＨ剤としての有用性は別として、これらの化合物は、必要なときにはいつでも、高度に組織特異的で、局在化されたα１ｃアドレナリンレセプター遮断を誘起させるために使用されうる。この遮断の効果には、眼内圧の減少、心臓不整脈の制御、及び恐らくアルファ−１ｃレセプター媒介中枢神経系疾患の患者などがある。命名最近、Fordら[α１−Adrenoceptor Classification:Sharpening Occam's Razo r，Trends in Pharm．Sci. 1994，15,167-170]によって提案されたものと同様の新規α１アドレナリンレセプター（α１−ＡＲ）分類スキームが、カナダのモントリオールで開催された国際薬理学連合（ＩＵＰＨＡＲ）の1994年８月の会議で採択された。従来、α１ａ／ｄ、α１ｂ、及びα１ｃと言われたα１−ＡＲ遺伝子は、それぞれα１ｄ、α１ｂ、及びα１ａと再命名された。この新規命名法は、α１ａとα１ｂ遺伝子（新規ＩＵＰＨＡＲ命名）によってコードされたタンパク質と文献でそれぞれα１Ａとα１Ｂとして伝統的薬理学手法でキャラクタリゼーションが行われたレセプター間の対応を反映している。組換えレセプターと組織で薬理学的にキャラクタリゼーションが行われたレセプターは、それぞれ小文字及び大文字添字記号で区別される。発明の背景に記載した上記考察では、従来の分類スキームを用いた（即ち、α １ａ／ｄ、α１ｂ及びα１ｃ）。しかし、以後、新規分類スキームを用いる（即ち、α１ｄ、α１ｂ及びα１ａ）。従って、従来α１ｃレセプター（及びα１ｃレセプターアンタゴニスト）といわれたものは、以後新規命名を用いてα１ａレセプター（及びα１ａレセプターアンタゴニスト）という。発明の概要本発明は、前立腺肥大（ＢＰＨ）によって起る排尿障害の治療用化合物を提供する。本化合物は、ナノモル濃度及びナノモル以下の濃度でヒトアルファ−１ａアドレナリンレセプターに選択的に拮抗するが、アルファ−１ｄとアルファ−１ｂヒトアドレナリンレセプター及び多くの他のＧ−タンパク質結合レセプターに対しては少なくとも１０倍小さいアフィニティーしか有しない。本発明は、非選択的アルファ−１アドレナリンレセプターアンタゴニストに比して、末梢アドレナリン閉塞に関連する副作用が少ないという利点を有する。このような副作用には、起立性低血圧、失神、昏睡などがある。本発明の化合物は、構造（式中、Ｖは、炭素又は窒素から選択される、但しＶが窒素のとき、Ｒ²は存在しない；Ｘは、ＣＨ₂、ＣＨＯＲ⁵、ＣＨＦ、ＣＨＲ⁵、ＣＲ⁵Ｒ⁶、ＣＦ₂、ＣＨＣＨＦ₂、Ｃ＝ＣＦ₂、又はＣ＝Ｏから選択される；Ｙは、酸素、ＮＲ⁸、又は硫黄から選択される；Ｚは、ＣＨ、ＣＣＯ₂Ｒ⁵、ＣＨ（ＣＨ₂）_qＣＯ₂（Ｒ⁵）₂、ＣＯＲ¹²、ＣＮＲ¹² Ｒ¹³、又はＣ（ＣＨ₂）_qＣＮ（Ｒ⁵）₂ から選択されるか、又はＺ−Ｒ¹⁴はシクロプロピル環を形成する；Ｒ¹は、非置換、一置換もしくは多置換のフェニル（フェニル上の置換基は独立に、ハロゲン、シアノ、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＯＲ⁵、（ＣＨ₂）_qＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、（ＣＨ₂ ）_qＣＯ₂Ｒ⁵、メチレンジオキシ（フェニル環が二置換で、置換基が隣接した炭素原子上にあるとき）、Ｃ_1-4アルキル、又はハロゲン置換Ｃ_1-4アルキルから選択される）；又は、非置換、一置換もしくは多置換の、ピリジル、チエニル、フラニル、もしくはナフチル（ピリジル、チエニル、フラニル、もしくはナフチル上の置換基は独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁵、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される）から選択される；Ｒ²は、水素、シアノ、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、テトラゾール、又はイソオキサジアゾールから選択される；Ｒ³は、水素、シアノ、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、又は（ＣＨ₂）_qＣＯ₂Ｒ⁵から選択される；Ｒ⁴は、水素、ＯＲ⁵、Ｃ_1-8アルキル、ハロゲン置換Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、又はメチレンジオキシ（２個のＲ⁴置換基が隣接した炭素原子上に存在するとき）から選択される；Ｒ⁵及びＲ⁶は各々独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、ハロゲン置換Ｃ_1-4アルキル、及びハロゲン置換Ｃ_3-8シクロアルキルから選択される；Ｒ⁸は、水素、シアノ、又はＳＯ₂Ｒ⁵から選択される；Ｒ¹²及びＲ¹³は各々独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、ＣＨＯ、ＣＯＲ⁵、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、（ＣＨ₂）_qＯＲ⁵から選択される；Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｎ（Ｒ⁵）₂、モルホリニル、ピペラジニル、ｄ−バレロラクタミル、２−ピロリドニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ナフチル、又は非置換、一置換もしくは多置換のフェニル（フェニル上の置換基は独立にＣ_1-4アルキル、Ｎ（Ｒ⁵）₂、ＯＲ⁵又はハロゲンから選択される）から選択される；Ｒ¹⁵は、水素又はヒドロキシから選択される；ｍ、ｎ、及びｑは各々独立に０〜３の整数である、但し、ｍとｎの両方が０のとき、Ｘは、ＣＨ₂、ＣＨＦ、ＣＨＲ⁵、ＣＲ⁵Ｒ⁶、ＣＦ₂、ＣＨＣＨＦ₂、Ｃ＝ＣＦ₂ 、又はＣ＝Ｏから選択される；ｐは０〜５の整数である）を有する化合物及び医薬として許容できるその塩である。好ましくは、Ｒ¹は、非置換、一置換もしくは多置換のフェニル（フェニル上の置換基は独立に、ハロゲン、シアノ、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＯＲ⁵、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、メチレンジオキシ、Ｃ_1-4アルキル、もしくはハロゲン置換Ｃ_1-4アルキルから選択される）、ピリジル、チエニル、フラニル、又は非置換、一置換、もしくは多置換のナフチル（ナフチル上の置換基は独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁵、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される）から選択され、ｐは０〜３の整数である。本発明の一つの実施態様には、Ｚは、ＣＨ、ＣＣＯ₂Ｒ⁵、ＣＨ（ＣＨ₂）_qＣＯ₂（Ｒ⁵）₂、ＣＯＲ¹²、ＣＮＲ¹² Ｒ¹³、又はＣ（ＣＨ₂）_qＣＮ（Ｒ⁵）₂から選択される；Ｒ¹は、非置換、一置換もしくは多置換のフェニル（フェニル上の置換基は独立に、ハロゲン、シアノ、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＯＲ⁵、（ＣＨ₂）_qＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、（ＣＨ₂ ）_qＣＯ₂Ｒ⁵、又はＣ_1-4アルキルから選択される）；又は、非置換、一置換もしくは多置換の、ピリジル、チエニル、フラニル、もしくはナフチル（ピリジル、チエニル、フラニル、もしくはナフチル上の置換基は独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁵、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される）から選択される；Ｒ⁴は、水素、ＯＲ⁵、Ｃ_1-8アルキル、又はハロゲンから選択される；Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、モルホリニル、ピペラジニル、δ−バレロラクタミル、２−ピロリドニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ナフチル、又は非置換、一置換もしくは多置換のフェニル（フェニル上の置換基は独立にＣ_1-4アルキル、ＯＲ⁵、又はハロゲンから選択される）から選択される；Ｒ¹⁵は、水素；及び他の全ての変化しうる基は上記定義の通りである；但し、ｍ及びｎが両方とも０のとき、Ｘは、ＣＨ₂、ＣＨＦ、ＣＨＲ⁵、ＣＲ⁵Ｒ⁶ 、ＣＦ₂、ＣＨＣＨＦ₂、Ｃ＝ＣＦ₂、又はＣ＝Ｏから選択される；ことを特徴とする化合物及び医薬として許容できるその塩がある。本発明の一クラスには、式（式中、Ｒ¹は、非置換、一置換もしくは多置換のフェニル（フェニル上の置換基は独立に、ハロゲン、シアノ、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＯＲ⁵、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、又はＣ_1-4アルキルから選択される）；ピリジル；チエニル；フラニル；又は非置換、一置換もしくは多置換のナフチル（ナフチル上の置換基は独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁵、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される）から選択される；他の全ての変化しうる基は上記定義の通りである）を有する化合物及び医薬として許容できるその塩がある。本発明の一サブクラスには、式（式中、Ｒ²は、シアノ又はＣＯ₂Ｒ⁵から選択される；Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、又はＣ_1-4アルキルから選択される；Ｒ⁷は、水素、ＣＦ₃、シアノ、ハロゲン、又はＣ_1-4アルキルから選択される；Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、又は非置換、一置換もしくは多置換のフェニル（フェニル上の置換基は独立に、ハロゲン、又はＣ_1-4アルキルから選択される）から選択される；全ての他の変化しうる基は上記定義の通りである）を有する化合物及び医薬として許容できるその塩がある。式（式中、Ｒ⁵は、Ｃ_1-4アルキルである；Ｒ¹⁴は、Ｃ_3-8シクロアルキル、又は非置換もしくは一置換のフェニル（置換基はハロゲン又はＣ_1-4アルキルから選択される）から選択される；全ての他の変化しうる基は上記定義の通りである）を有する化合物及び医薬として許容できるその塩は、本発明の例である。本発明の例は、Ｘは、ＣＨ₂、ＣＨＯＨ、又はＣ＝Ｏから選択される；Ｒ²は、シアノ又はＣＯ₂ＣＨ₃から選択される；Ｒ⁴は、水素、クロロ、又はメチルから選択される；Ｒ⁷は、水素、クロロ、又はメチルから選択される；Ｒ¹⁴は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ｐ−トリル、又はｐ−クロロフェニルから選択される；ことを特徴とする化合物及び医薬として許容できるその塩である。本発明の具体例は、２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロピルアセトアミド；２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−{２− メチルフェニル}ピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド；２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−(４−{２−クロロフェニル }４−シアノピペリジン−１−イル)プロピルアセトアミド；２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロピル］アセトアミド塩酸塩；２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（{４−カルボキシメチル}４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド塩酸塩；２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−｛２− メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド；２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−｛２−クロロフェニル｝４−シアノピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド；２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−｛２− メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）２−オキソプロピル］アセトアミド；２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−｛２− メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）２ −オキソプロピル］アセトアミド；又は２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−｛４−（２−ベンズアミド）ピペリジン−１−イル｝−プロピル］アセトアミド；から選択されることを特徴とする化合物及び医薬として許容できるその塩である。本発明の一つの例は、治療有効量の上記の任意の化合物と医薬として許容できる担体を含む医薬組成物である。本発明の一つの例は、上記の任意の化合物と医薬として許容できる担体を組合せてなる医薬組成物である。本発明のもう一つの例は、上記の任意の化合物と医薬として許容できる担体を混合することを特徴とする医薬組成物の製造方法である。本発明のもう一つの例は、更に治療有効量のテストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤を含む組成物である。好ましくは、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤は、１型、２型、両方１型と２型（即ち、１型テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤及び２型テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤の両方と混合した上記化合物を含む３成分組合せ）、又は二重１型・２型テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤である。更に好ましくは、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤は２型テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤である。最も好ましくは、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤はフィナステライドである。より詳細には、前立腺肥大の治療方法であって、治療有効量の上記化合物（又は組成物）を治療の必要のある患者に投与することを特徴とする上記方法である。更に、本発明の例は、ＢＰＨの治療方法であって、ＢＰＨを軽減させるのに有効な投与量で、上記化合物（又は組成物）が血圧降下を引起さないことを特徴とする上記方法である。本発明のもう一つの例は、前立腺肥大の治療方法であって、上記化合物を、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤と組合せて投与することを特徴とする上記方法である。好ましくは、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤はフィナステライドである。本発明の更なる例は、前立腺組織の収縮の抑制方法又は尿道平滑筋の弛緩方法であって、治療有効量の上記化合物の任意のもの（又は組成物の任意のもの）を治療の必要のある患者に投与することを特徴とする上記方法である。更に詳細には、前立腺組織の収縮の抑制方法又は尿道平滑筋の弛緩方法であって、前立腺組織の収縮を阻害するのに有効な投与量で、上記化合物（又は組成物）が副作用として血圧降下を引起さないことを特徴とする上記方法は、本発明の一例である。更に詳細には、前立腺組織の収縮の抑制方法又は尿道平滑筋の弛緩方法であって、上記化合物（又は組成物）を、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤と組合せて投与することを特徴とする上記方法は、本発明の一例である。好ましくは、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤はフィナステライドである。より詳細には、アルファ１ａレセプターの拮抗作用によって治療可能な疾患の治療方法であって、治療の必要のある患者に、上記疾患の治療に有効な量の上記化合物の任意のものを投与することを特徴とする上記方法は、本発明の一例である。アルファ１ａレセプターの拮抗作用によって治療可能な疾患にはＢＰＨ、高眼圧、高コレステロール、インポテンツ、交換神経媒介疼痛、及び心臓不整脈などがあるが、これらに限定されない。本発明の更なる一例は、以下のものの必要のある患者において、ａ）前立腺肥大の治療、ｂ）尿道平滑筋の弛緩、又はｃ）前立腺組織の収縮の抑制のための医薬の製造における、上記化合物の任意のものの使用である。本発明の更なる一例は、以下のものの必要のある患者において、ａ）前立腺肥大の治療、ｂ）尿道平滑筋の弛緩、又はｃ）前立腺組織の収縮の抑制のために有用である薬剤であって、上記薬剤の有効成分が上記化合物の任意のものであることを特徴とする上記薬剤である。発明の詳細な説明本発明の代表的化合物は、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターに対して高選択性を有する。この選択性は、これらの化合物が、拡張期血圧に実質的に影響を与えることなく、尿道内圧力を減少させるための選択性を有するということである。本発明の代表的化合物は、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプタータイプに対してマイクロモル以下のアフィニティーを有するが、ヒトアルファ１ｄとアルファ１ｂアドレナリンレセプターサブタイプ、及び多くのＧ−タンパク質結合ヒトレセプターに対しては１／１０以下のアフィニティーしか有しない。本発明の特別の代表的化合物は、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターサブタイプに対してナノモル及びナノモル以下のアフィニティーを有するが、ヒトアルファ１ｄとアルファ１ｂアドレナリンレセプターサブタイプ、及び多くの他のＧ−タンパク質結合ヒトレセプターに対しては１／３０以下のアフィニティーしか有しない。本発明の好適化合物は、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターに対して、ヒトアルファ１ｄ又はアルファ１ｂアドレナリンレセプターに対するよりも４００倍以上小さいＫｉを有し、試験した他の全てのヒトＧ−タンパク質結合レセプター（セロトニン、ドーパミン、アルファ２アドレナリン、ベータアドレナリン、又はムスカリンの各レセプターを含む）よりもヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターに対して５００倍以上の選択性を有する。これらの化合物は、アルファ１ａレセプターを拮抗するのに有効な投与量で投与される（ＢＰＨのようにこのような治療が必要な場合）。医薬としての使用の場合、本発明の化合物の塩は、非毒性の“医薬として許容できる塩”を指す。しかし、他の塩も、本発明の化合物又は医薬として許容できるそれらの塩の製造において有用でありうる。本発明の化合物の適切な医薬として許容できる塩には、酸付加塩があるが、それらは、例えば本発明の化合物の溶液と、以下のもののような医薬として許容できる酸の溶液を混合することによって生成させうる:塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸、又はリン酸。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合、適切な医薬として許容できるそれらの塩には、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び適切な有機リガンドと形成される塩（例えば４級アンモニウム塩）が含まれうる。従って、代表的な医薬として許容できる塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム塩、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジ塩酸塩、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエトヨーダイド、及びバレリアン酸塩。本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に転換できる、本発明の化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択と製造の通常の方法は、例えば“Design of Prodrugs”、H.Bundgaard編、Elsevier,1985に記載されている。これらの化合物の代謝生成物には、本発明の化合物を生物的環境に導入して生成される活性種がある。本発明の化合物が少なくとも一つのキラル中心を有する場合、化合物はエナンチオマーとして存在しうる。本発明の化合物が２個以上のキラル中心を有する場合、更にジアステレオマーとして存在しうる。それらのこのような異性体及びそれらの混合物は全て本発明の範囲内に包含されることを理解すべきである。更に、本発明の化合物の結晶形態の幾つかは、多形相として存在しえ、それ自体、本発明に含まれるものとする。更に、本発明の化合物の幾つかは、水（即ち、水和物）又は普通の有機溶媒との溶媒和物を形成しうる。このような溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。 “アルキル”という用語は、１〜１０個の総炭素原子、又はこの範囲内の任意の個数の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖のアルカンを意味するものとする（即ち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）。 “アルケニル”という用語は、２〜１０個の総炭素原子、又はこの範囲内の任意の個数の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖のアルケンを意味するものとする。本明細書で使用する“アリール”という用語は、別に特記されている場合を除き、フェニル又はナフチルなどの非置換一置換、又は多置換の芳香族基を指す。 “シクロアルキル”という用語は、３〜８個の総炭素原子を有する環状アルカンを意味するものとする（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル）。 “アルキル”もしくは“アリール”という用語、又はそれらが接頭語として置換基の名称（例えば、アラルコキシアリールオキシ）にある場合、“アルキル” 及び”アリール”に対し上記の制限を含むものと理解すべきである。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ_1-10）は、アルキル部分もしくは環状アルキル部分の中の炭素原子数を独立に指す、又はアルキルがその接頭語として存在するより大きな置換基のアルキル部分を独立に指す。 “ハロゲン”という用語は、ヨウ素、臭素、塩素、及びフッ素を含むものとする。 ”置換”という用語は、命名された置換基による多重の置換を含むと考えられたい。本明細書で使用する“多置換”という用語は、命名された置換基による二置換、三置換、四置換、及び五置換を含むものとする。多重置換基部分が開示され、又はクレームされる場合、置換のある化合物は、開示され、又はクレームされる置換基部分の一つ以上によって（単数又は複数）、独立に置換されることができる。本明細書で使用するヘテロ環という用語は、非置換もしくは置換された安定な５員〜７員の単環系であって、その単環系は飽和又は不飽和でありえ、炭素原子とＮ、Ｏ又はＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子からなり、窒素ヘテロ原子と硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されえ、窒素ヘテロ原子は必要に応じて４級化されうる。ヘテロ環はヘテロ原子又は炭素原子に結合しえ、それにより安定な構造ができうる。このようなヘテロ環基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルなどがあるが、それらには限定されない。モルホリノはモルホリニルと同じである。本明細書で使用する“チエニル”という用語は、以下の基を指す。本明細書で使用する“患者”という用語は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最適にはヒトを指す。本明細書で使用する“治療有効量”という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められ、治療する疾患の症状の軽減を含む、組織、系、動物又はヒトでの生物的又は医学的応答を起こす活性化合物又は医薬の量を意味する。本発明はまた、一つ以上の本発明の化合物と医薬として許容できる担体を組合せて含む医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下、又は直腸投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、滅菌済非経口用溶液もしくは懸濁液、計量済エアゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入装置、又は座薬などの単位投与形態として存在する。あるいは、組成物は、一週間に一度、又は一月に一度の投与に適した形態として存在できうる。例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋肉内注射用デポー製剤を提供するように適合しうる。錠剤などの固体組成物を製造する場合、主活性成分は、医薬担体、例えばコーンスターチ、乳糖、砂糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、リン酸二カルシウム、又はゴムなどの通常の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合されて、本発明の化合物又は医薬として許容できるその塩の均一混合物を含む固体の予め処方された組成物が形成される。これらの予め処方された組成物を均一という場合、組成物が、錠剤、ピル及びカプセルなどの、等しく有効な単位投与形態に容易に細分割できるように、活性成分が組成物中に一様に分散されていることを意味する。次に、この固体の予め処方された組成物を、本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含む、上記タイプの単位投与形態に細分割する。新規組成物の錠剤又はピルは被覆、又はそうでなければ混合でき、持続作用という利点を有する投与単位を提供できる。例えば、錠剤又はピルは、内部投与成分と外部投与成分を含みうるが、後者は前者に対する被覆形態である。２成分は腸層で分離されうるが、その腸層は胃での崩壊に抵抗するように作用し、内部成分が十二指腸にそのまま送られ、又は放出を遅延させることができる。種々の物質をこのような腸層又は被覆用に使用できるが、このような物質には、幾つかの重合酸、及び重合酸と、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの物質との混合物がある。本明細書で使用する“組成物”という用語は、特定の量の特定の成分を含む製品、及び直接的又は間接的に特定の量の特定の成分の組合せから製造される製品を包含するものとする。本発明の新規組成物が経口又は注射によって投与されるために導入される液体形態には、水溶液、適切に着香したシロップ、水性もしくは油性懸濁液、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油などの食用油を含む着香エマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルなどがある。水性懸濁液のための適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント；アカシアなどの合成及び天然ゴム、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、又はゼラチンなどがある。本発明の化合物の製造方法によって立体異性体の混合物が製造される場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術によって分離されうる。化合物はラセミ体として製造されうるし、又は個々のエナンチオマーはエナンチオ特異的合成もしくは分割によって製造されうる。化合物は、例えば標準的技術、例えば光学活性酸（（−）−ジ−ｐ− トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸など）との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次の分別結晶化及び遊離塩基の再生成によって、成分のエナンチオマーに分割されうる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、次のクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去によって分割されうる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分割されうる。本発明の化合物の製造過程で、関連する分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要であり、及び／又は望ましい場合がある。これは、通常の保護基、例えばProtective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie編，Plenum Pr ess,1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Grouvs in Organic Synthes is ，John Wiley & Sons,1991 に記載のものによって達成できうる。保護基は、当業界公知の方法を用いて、通常の次の段階で除去しうる。 α１ａレセプターへのアフィニティーを有する化合物の結合特異性は、α１ａレセプターを発現しているトランスフェクトされた細胞株から得られた膜と、アルファアドレナリンレセプターの他のタイプ（例えば、α１ｄ、α１ｂ）又はベータアドレナリンレセプターを発現することが知られている細胞株又は組織からの膜に対するアフィニティーを比較することにより分る。クローン化ヒトα１ｄ、α１ｂ及びα１ａレセプターの発現、並びに公知の選択的アンタゴニストとの結合特性の比較により、化合物の選択及び予測可能な薬理活性を有する新規化合物を合理的に見出すことができる。ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターサブタイプのこれらの化合物による拮抗作用は、麻酔した動物で機能的に証明しうる。これらの化合物を用いて、起立性低血圧効果を示すことなく尿量を増加させうる。本発明の化合物がα１ａレセプターに特異的に結合しうることによって、本発明の化合物はＢＰＨ治療に有用である。α１ａレセプターに対するアフィニティーを有する化合物の結合特異性を、アルファアドレナリンレセプターの他のタイプ又はベータアドレナリンレセプターに対する結合アフィニティーに対して比較する。最近、１−ａサブタイプのヒトアルファアドレナリンレセプターは同定、クローン化、発現された。このことは、ＷＯ９４／０８０４０（1994年４月14日公開）及びＷＯ９４／２１６６０（1994年９月29 日公開）［各々は引用により本明細書に含まれるものとする］に開示されている。哺乳動物細胞株で発現されたクローン化ヒトα１ａレセプターを用い、レセプターに結合し、その機能を変えるリガンドを発見できる。クローン化ヒトα１ｄ、α１ｂ、及びα１ａレセプターの発現並びにそれらの結合特性の公知の選択的アンタゴニストとの比較により、化合物の選別及び予測可能な薬理活性を有する新規化合物を合理的に見出すことができる。選択的ヒトα１ａアドレナリンレセプター拮抗作用を有する本発明の化合物は更に、逆スクリーニングによって規定されることができうる。このことは、異なる生物機能を媒介する他のレセプターを用い、当業界公知の方法により達成される［例えば、ＷＯ９４／１０９８９（1994年５月26日公開）；米国特許第５，４０３，８４７号（1995年４月４日発行）を参照されたい］。種々のヒトアルファ１アドレナリンレセプターサブタイプの間で選択的で、且つ他のレセプター、例えばアルファ２アドレナリンレセプター、β−アドレナリンレセプター、ムスカリンレセプター、セレトニンレセプターなどに対して低アフィニティーを有する化合物が特に好ましい。これらの非特異的活性が無いことは、種々のヒトアルファ１アドレナリンレセプターに対する高アフィニティーを有する化合物の同定のために本明細書で開示した方法と類似の方法で、クローン化され発現されたレセプターを用いて確認できる。更に、機能的生物試験を用いて、アルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニストとして同定された化合物の効果を確認できる。本発明はまた、本発明の治療の新規方法における使用のための適切な局所、経口、全身及び非経口用の医薬組成物を提供するという目的を有する。ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターの特異的拮抗作用のための使用での活性成分として本発明の化合物を含む組成物は、全身的投与のための通常のビヒクル中での種々の治療用投与形態で投与されうる。例えば、化合物は、錠剤、カプセル（各々は時間規定放出型組成物及び持続放出型組成物を含む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエマルションなどの経口投与形態、又は注射により投与できる。同様に、本発明の化合物はまた、静脈内（ボーラスと点滴の両方）、腹腔内、皮下、密封の有無の局所、又は筋肉内形態で投与されうるが、全ての使用形態は製薬業界の当業者に周知である。所望の化合物の有効だが非毒性量がアルファ１ａアンタゴニスト剤として使用できる。好都合にも、本発明の化合物は、単一１日投与で投与できうるし、又は総１日投与量が１日当り２回、３回もしくは４回の分割投与で投与されうる。更に、本発明の化合物は、適切な鼻内ビヒクルの局所使用を介し鼻内形態で投与できうるし、又は当業者周知の経皮膚パッチの形態を使用し、経皮膚経路で投与できうる。経皮膚デリバリー系の形態で投与するために、投与は勿論、投与中間歇的よりも連続的である。本発明の化合物を用いる投与法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、医学的状態；治療する疾患の程度；投与経路；患者の腎肝機能；及び使用する特定の化合物を含む種々の因子に基づき選択される。通常の技術を有する医師又は獣医は、疾患の進行を予防、防止、又は阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定でき処方できる。毒性無くして効力を与える範囲内の薬剤濃度を達成するのに最適な正確さのために、標的部位の薬剤の利用性の動力学に基づく投与法が必要である。このためには、薬剤の分布、平衡、及び排除を考慮することが必要である。本発明の方法において、本明細書で詳細に記載した化合物は、活性成分を形成でき、典型的には、意図した投与形態、即ち経口用錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関し適切に選択され、通常の医薬実施と一致した適切な医薬用希釈剤、賦形剤、又は担体（本明細書では集合的に“担体”物質という）と混合して投与される。例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用、非毒性の医薬として許容できる不活性担体と混合できる。更に、所望又は必要のあるとき、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に導入できる。適切な結合剤の非限定例は、澱粉、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−乳糖などの天然の糖、コーン甘味料、アカシア・トラガカント・アルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与形態で使用する潤滑剤の非限定例は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤の非限定例は、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどである。液体は、合成及び天然のゴム（例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなど）などの適切な着香懸濁剤又は分散剤中で形成される。使用されうる他の分散剤の例はグリセリンなどである。非経口投与の場合、滅菌済懸濁液と溶液が望ましい。一般的に適切な保存剤を含む等張性製剤は、静脈内投与が望ましいときに使用される。本発明の化合物はまた、小さな単一ラメラ小胞、大きな単一ラメラ小胞、及び多ラメラ小胞などのリポソームデリバリー系の形態で投与できる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成できる。本発明の化合物はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体の使用によって送達できうる。本発明の化合物はまた、標的に向けられた薬剤担体として可溶性ポリマーと結合できうる。このようなポリマーの例は、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリル−アミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンなどである。更に、本発明の化合物は、薬剤放出の制御を達成するのに有用な一クラスの生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロ−ピラン、ポリシアノアクリレート、及びハイドロゲルの架橋性もしくは両親媒性ブロックコポリマーなどと結合されうる。本発明の化合物は、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターの特異的遮断が必要なときはいつでも、上述の組成物中で、且つ当業界で確立された投与法に基づき投与されうる。本発明の化合物の１日の投与量は、１日当り成人１人当り０．０１〜１，０００ｍｇの広い範囲で変化させることができる。経口投与の場合、好ましくは、組成物は、治療する患者への症状に合わせた投与量のために、活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０及び１００ｍｇ含む錠剤の形態で提供される。典型的には、医薬は、活性成分を約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。好ましくは、活性成分を約１ｍｇ〜約１００ｍｇ含む。有効量の薬剤は、通常１日当り体重１ｋｇ当り約０．０００２〜約２５０ｍｇの投与レベルで供給される。好ましい範囲は、１日当り体重１ｋｇ当り約０．００１〜１００ｍｇであり、特に約０．００１〜約７ｍｇである。化合物は、１日当り１回〜４回の投与法で投与されうる。本明細書の化合物は、ヒトα１ａアドレナリンレセプターの最適拮抗作用を得るために、一方可能性ある毒性を最小化するために、ルーチンな試験によって規定される適切な投与量で単独で使用できうる。更に、ＢＰＨの影響を軽減する他の薬剤の同時投与又は連続的投与が望ましい。従って、一つの実施態様では、このことは、本発明の化合物とヒトテストステロン５−αレダクターゼ阻害剤の投与を含む。５−アルファレダクターゼアイソザイム２の阻害剤はこの実施態様に含まれる。多くのこのような化合物は現在当業界周知であり、それらの例は、アザ−ステロイド；例えば米国特許第４，３７７，５８４号及び米国特許第４，７６０，０７１号を参照されたい（引用により本明細書に含まれるものとする）などの化合物である。ヒト５−αレダクターゼアイソザイム２に対する選択性の故に主にン５−αレダクターゼアイソザイム１を阻害するのに特異的に活性な化合物と、アイソザイム１と２の両方に対する二重阻害剤として作用する化合物の組合せは、本発明の化合物との組合せにおいて有用である。５α−レダクターゼ阻害剤として活性な化合物は、ＷＯ９３／２３４２０、ＥＰ０５７２１６６；ＷＯ９３／２３０５０；ＷＯ９３／２３０３８；ＷＯ９３／２３０４８；ＷＯ９３／２３０４１；ＷＯ９３／２３０４０；ＷＯ９３／２３０３９；ＷＯ９３／２３３７６；ＷＯ９３／２３４１９、ＥＰ０５７２１６５；ＷＯ９３／２３０５１（各々は引用により本明細書に含まれるものとする）に記載されている。アルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニストとテストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤の投与量は、所望の効果を達成するために、混合されるときに調整する。５−アルファレダクターゼ阻害剤とアルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニストの投与量は独立に最適化されえ、混合して、どちらかの薬剤を単独で使用する場合よりも病理が減少するという相乗効果を達成できることを当業者は理解しよう。本発明の方法に基づき、組合せの個々の成分は、治療過程で異なる時間に別々に投与できうるし、又は分割形態もしくは単一組合せ形態で同時に投与できうる。それ故、本発明は、このような同時又は交互治療法の全てを包含するものと理解されるべきであるし、“ 投与”という用語はそういうものと解釈されるべきである。従って、本発明の一つの好適実施態様では、治療の必要のある患者に、ＢＰＨを治療するのに有効な、本発明の化合物とフィナステライドの組合せを投与することを特徴とするＢＰＨの治療方法を提供する。患者に投与するフィナステライドの投与量は、α１ａアンタゴニストと組合せて、１日当り患者１人当り約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇである。好ましくは、組合せて投与されるフィナステライドの量は１日当り患者１人当り約０．２ｍｇから約１０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、最適には約５ｍｇである。前立腺肥大の治療の場合、アルファ１ａアドレナリンレセプター遮断作用を有する本発明の化合物は、単一経口用、単一全身用、又は単一非経口用医薬投与組成物中で、４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オンなどの５α−レダクターゼ１阻害剤に加えて、フィナステライドなどの５α−レダクターゼ２阻害剤の治療有効量と混合できる。あるいは、アルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニストと５α−レダクターゼ１又は２阻害剤が、別々の経口用、全身用、又は非経口用投与組成物で投与される組合せ治療法を使用できる。例えば、５α−レダクターゼ阻害剤の投与量と組成物を開示する米国特許第４，３７７，５８４号及び第４，７６０，０７１号を参照されたい。本明細書、特にスキームと実施例で使用する略号は以下の通りである。ＢＣＥ＝ブロモクロロエタンＢｏｃ又はＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニルＢＯＰＣｌ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物Ｃｂｚ−Ｃｌ＝塩化ベンジルオキシカルボニルＤＡＳＴ＝ジエチルアミノスルフルトリフルオライドＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレートＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩Ｅｔ＝エチルＥｔ₃Ｎ＝トリエチルアミンＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＥｔＯＨ＝エタノールＦＡＢＬＲＭＳ＝高速原子衝撃低分解能質量分析法ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミドＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィーＨＯＡｃ＝酢酸ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物ｉ−ＰｒＯＨ＝２−プロパノールｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミンｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸Ｍｅ＝メチルＭｅＯＨ＝メタノールＮＭＲ＝核磁気共鳴ＰＣＴＬＣ＝分取遠心薄層クロマトグラフィーＰＥＩ＝ポリエチレンイミンＰｈ＝フェニルＲＴ＝保持時間ＴＥＢＡＣ＝塩化ベンジルトリエチルアンモニウムＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィーＴＭＳ＝トリメチルシリル本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質、試薬と通常の合成方法を用いて、以下の反応スキームと実施例、又はそれらの改変に基づき、容易に製造できる。これらの反応において、それ自体が当業者に公知の改変を使用することも可能であり、より詳細には記載しない。違うように記載がなければ、全ての変化しうる基は上記の通りである。４，４−二置換ピペリジン４は、塩基性条件下、置換アセトニトリル誘導体１とＮ−Ｂｏｃビスクロロエチルアミンとのスピロ環付加により、良好な収率で製造された。次に、得られたニトリルは加水分解されて、更に加工できたか、又は単純に脱保護して４を得て、Ｎ−Ｂｏｃブロモプロピルアミン５（ｍ＝１）又はブロモエチルアミン（ｍ＝０）でアルキル化して６を生成できた。次のＮ−Ｂｏｃ脱保護により７を得て、酢酸誘導体又は酢酸塩化物誘導体８ａ−ｋとの結合により、モジュール形式で所望のアミド９ａ−ｋを生成させた。あるいは、ピペリジン４をブロモアルキルアミド１０ａ−ｋでアルキル化した。ブロモアルキルアミド１０ａ−ｋは、アルキル化前に、酢酸誘導体８ａ−ｋのブロモプロピルアミン又はブロモエチルアミンへの結合により製造された。しかし、３個の炭素からなる鎖上に更なる構造要素を有する、９ａ−ｋと類似の化合物は、スキーム２で概要を記載した通りに合成した。上記のピペリジン４から出発した。Ｎ−（２，３−エポキシプロピル）−フタルイミドとの４の反応によりヒドロキシフタルイミド（±）−１０を生成させ、次に、無水ヒドラジンの存在下、（±）−１０を脱保護して（±）−１１を得た。（±）−１１を種々の酢酸誘導体８と結合させて、１２ａ，ｂを得た。これらのヒドロキシ含有フェニル酢酸アセトアミドをSwern条件下に酸化し、対応するケト誘導体１３ａ，ｂを得た。ヒドロキシ基又はケト基を使用して更なる官能基化ができることは、この戦略で本質的に有用である。１２のような化合物は、Mitsunobu条件下で過剰の求核試薬１４のための親電子物質でありうる。一方、１３のようなケトンは、例えばオレフィン化され、次に１５に還元することができる。本発明を更に明確にするために以下の実施例を記載するが、本発明は実施例に限定されない。実施例１ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミンＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍＬ）中のＮ−（２，２′−ビスクロロ）ジエチルアミン（２３．０ｇ，０．１３０ｍｏｌ）とジ−tert−ブチルジカーボネート（２８．８ｇ，０．１３０ｍｏｌ）の溶液を室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．５２ｍＬ，０．７２０ｍｏｌ）で処理した（１．５時間）。溶媒を真空除去し、残渣をエーテル（３００ｍＬ）で磨砕した。エーテル溶液を集め、真空濃縮し、清澄油状物としてＮ−（２，２′−ビスクロロ）−ジエチル−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミンを得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）ｄ３．６５（ｍ，８Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ（ＭｅＯＨ中のジチオトレイトールとジチオエリトリトールの３：１混合物）ｍ／ｅ２４２ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₂Ｏ₅ＳＣｌ＝２４２．２ｇ／モル）。実施例２４−シアノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル−４−（２−メチルフェニル）ピペリジンＴＨＦ／ＤＭＦの４：１混合物（１５ｍＬ）中のビス（２−クロロエチル）− Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミン（１．４３８ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）と２−メチルフェニルアセトニトリル（６００ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃でＮＡＨ（３５７．９ｍｇ，８．７ｍｍｏｌ）で処理した（３日間）。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２×５０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，６ｍｍ，１００％ヘキサン）により、黄／橙色の油状物として４−シアノ −Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル−４−（２−メチルフェニル）ピペリジンを得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）ｄ７．２５（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２８（ｂｒｔ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．３２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．１，１３．０Ｈｚ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％（２０分）。流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝１１．７３０分；焦点＝２１５ｎｍ；純度７５％）。実施例３４−シアノ−４−（２−メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩ＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃ溶液（２００ｍＬ）を、４−シアノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル−４−（２−メチルフェニル）ピペリジン（３１ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合液を室温で１時間反応させた。ＥｔＯＡｃを真空除去し、白色固体として４−シアノ−４−（２−メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２，１１．４Ｈｚ），３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１３．５Ｈｚ）。ＦＡＢＬＲＭＳ（ＭｅＯＨ中のジチオトレイトールとジチオエリトリトールの３：１混合物）ｍ／ｅ２０１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂＝２０１．３ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％（２０分）。流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝５．８２分；焦点＝２１５ｎｍ；純度１００％）。分析値：Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂・ＨＣｌ・０．３０Ｈ₂Ｏ・０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂としての計算値Ｃ＝６０．４２，Ｈ＝６．９３，Ｎ＝１０．６４；実測値Ｃ＝６０．３７，Ｈ＝６．８３，Ｎ＝１１．０９。実施例４４−（２−クロロフェニル）−４−シアノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペリジンＴＨＦ／ＤＭＦの４：１混合液（１５ｍＬ）中のビス（２−クロロエチル）− Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミン（９．２９８ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）と２−クロロフェニルアセトニトリル（５．０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃でＮａＨ（２．８２ｇ，７０．４ｍｍｏｌ）で処理した（７日間）。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃ （５０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２×５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。残渣を１００％ＭｅＯＨで磨砕し、白色固体として４−（２−クロロフェニル）−４−シアノ−Ｎ−（１，１− ジメチルエトキシ）カルボニルピペリジンを得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ７．５３（ｍ、２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｒｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２，１１．２Ｈｚ），２．０３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ），２．０３（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ（ＭｅＯＨ中のジチオトレイトールとジチオエリトリトールの３：１混合物）ｍ／ｅ３２１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ＝３２０．８ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％（２０分）。流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝１１．７０分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９７．４％）。実施例５４−（２−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン塩酸塩ＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃ溶液（２００ｍＬ）を、４−（２−クロロフェニル）− ４−シアノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペリジン（８８０ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合液を室温で１時間反応させた。ＥｔＯＡｃを真空除去し、白色固体として４−（２−クロロフェニル）−４− シアノピペリジン塩酸塩を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，４．３Ｈｚ），７．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，５．３Ｈｚ），７．４０（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０，６．０，７．９Ｈｚ），３．１４（ｄｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝２．２，１０．８，１２．４Ｈｚ），２．５１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２，１３．５Ｈｚ），２．００（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．４，１３．５Ｈｚ）。ＦＡＢＬＲＭＳ（Ｎ４ｅＯＨ中のジチオトレイトールとジチオエリトリトールの３：１混合物）ｍ／ｅ２２１ｇ／モル（Ｍ⁺ ＋Ｈ，Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂＝２２０．７ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％（２０分）。流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝５．７４４分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９９．０４％）。分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₂Ｃｌ・ＨＣｌ・０．６０Ｈ₂Ｏとしての計算値Ｃ＝６２．２６，Ｈ＝６．１８，Ｎ＝１２．１０；実測値Ｃ＝６２．２９，Ｈ＝５．６９，Ｎ＝１１．７１。実施例６４−（２−クロロフェニル）−４−シアノ−Ｎ−（３−［Ｎ−｛１，１−ジメチルエトキシカルボニル｝］アミノ）プロピルピペリジンＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（２−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン塩酸塩（１ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（１，１ −ジメチルエトキシ）カルボニルアミン（９２４．３ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０５６ｍＬ，２９．６４ｍｍｏｌ）で処理した（２日間）。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２×３０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，６ｍｍ，１０％ＭｅＯＨ：９０％ＣＨ₂Ｃｌ₂）により、油状物として４−（２−クロロフェニル） −４−シアノ−Ｎ−［３−｛Ｎ−（１，１−ジメチル−エトキシ）カルボニル｝アミノ］プロピルピペリジンを得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）ｄ７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．３Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，５．８Ｈｚ），７．４０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０，１３．２Ｈｚ），１．７２（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％（２０分）。流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝７．９３５分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９３．７６％）。実施例７Ｎ−（３−アミノ）プロピル−４−（２−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン二塩酸塩飽和ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（２００ｍＬ）を、４−（２−クロロフェニル） −４−シアノ−Ｎ−（３−［Ｎ−｛１，１−ジメチルエトキシカルボニル｝］アミノ）プロピルピペリジン（１．１２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合液を室温で１時間反応させた。ＥｔＯＡｃを真空除去し、４−（２−クロロフェニル）−４−シアノ−Ｎ−（３−アミノ）プロピル−ピペリジン二塩酸塩を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１（ｂｒｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９３（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．５５（ｂｒｄｔ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％（２０分）。流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝５．３６分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９５．５％）。実施例８４−シアノ−Ｎ−（３−［Ｎ−｛１，１−ジメチルエトキシカルボニル｝アミノ］−４−（２−メチルフェニル）プロピルピペリジンＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−シアノ−４−（２−メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩（１ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（１，１ −ジメチルエトキシ）カルボニルアミン（１．１ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ，３２．０７ｍｍｏｌ）で処理した（４日間）。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２×３０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，６ｍｍ，１０％ＭｅＯＨ；９０％ＣＨ₂Ｃｌ₂）により、４−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−｛１，１−ジメチル− エトキシ）カルボニル｝アミノ］プロピルピペリジンを油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）ｄ７．２６（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０５（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｂｒｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．０６（ｂｒｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），１．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ（ＭｅＯＨ中のジチオトレイトールとジチオエリトリトールの３：１混合物）ｍ／ｅ３５８ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₂Ｏ₅ＳＣｌ＝３５７．６ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％（２０分）。流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝７．９８２分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９６．５０％）。実施例９Ｎ−（３−アミノ）プロピル−４−シアノ−４−（２−メチルフェニル）ピペリジン二塩酸塩ＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃ溶液（２００ｍＬ）を、４−シアノ− Ｎ−（３−［Ｎ−｛１，１−ジメチルエトキシカルボニル｝］アミノ）４−（２ −メチルフェニル）プロピルピペリジン（９００ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合液を室温で反応させた（１時間）。ＥｔＯＡｃを真空除去し、４−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−Ｎ−（３−アミノ）プロピル−ピペリジン二塩酸塩を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ７．３５（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．４１（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７４（ｂｒｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％（２０分）。流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝５．３６７分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９５．９６％）。実施例１０２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−｛２−メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミドＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ）プロピル−４−シアノ−４−（２− メチルフェニル）ピペリジン二塩酸塩（１５０ｍｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）と２，２−ビス（４−クロロフェニル）酢酸（１６９．６２ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１３１．４１ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（９５．２６ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ₃（２５７．０４ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）で処理した（１８時間）。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２×５０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、Ｎ−[４−シアノ−４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１ −イル）プロビル]−２−［ビス（４−クロロフェニル）］アセトアミドを白色粉末として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ７．３０（ｍ，１２Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｄｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．９８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），１．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＦＡＢＬＲＭＳ（ＭｅＯＨ中のジチオトレイトールとジチオエリトリトールの３：１混合物）ｍ／ｅ５２０ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｎ₃ＯＣｌ₂＝５２０．５ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％（２０分）。流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝１０．７４分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９８．１％）。分析値：Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｎ₃ＯＣｌ₂・０．９０Ｈ₂Ｏとしての計算値Ｃ＝６７．１４，Ｈ＝６．１６，Ｎ＝７．８３；実測値Ｃ＝６７．１４，Ｈ＝５．８７，Ｎ＝８．０４。実施例１１２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−｛２−クロロフェニル｝４−シアノピペリジン−１−イル）プロピルアセトアミドＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ）プロピル−４−（２−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン二塩酸塩（２４８．８ｍｇ，０．７１１ｍｍｏｌ）と２，２−ビス（４−クロロフェニル）酢酸（２００ｍｇ，０．７１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２０５．１ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１４８．７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ₃（２９８．６２ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）で処理した（１８時間）。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２×５０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）プロピル］−２ −［ビス（４−クロリフェニル）］アセトアミドを白色粉末として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，８Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１５．５Ｈｚ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９），２．４８（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＦＡＢＬＲＭＳ（ＭｅＯＨ中のジチオトレイトールとジチオエリトリトールの３：１混合物）ｍ／ｅ５４２ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₁＝５４１．９ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％（２０分）。流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝１０．６８分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９９．８％）。分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₃ＯＣｌ₃・０．６０Ｈ₂Ｏとしての計算値Ｃ＝６３．１３，Ｈ＝５．３３，Ｎ＝７．６２；実測値Ｃ＝６３．１６，Ｈ＝５．１６，Ｎ＝７．６２。実施例１２２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−｛２−メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミドＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−シアノ−４−（２−メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ブロモプロピル）−２，２−ビス（４−メチルフェニル）カルボキサミド（３６５．３５ｍｇ，１．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８８ｍＬ，６．４２ｍｍｏｌ）で処理した（１８時間）。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２×５０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、Ｎ−[４−シアノ−４−(２−メチルフェニル)ピペリジン −１−イル)プロピル]−２−[ビス（４−メチル−フェニル）]アセトアミド（２００ｍｇ，理論的には４８７ｍｇ，４１％）を白色粉末として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１８（ｍ，８Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．００（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ），１．７４（ｍ，２Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ（ＭｅＯＨ中のジチオトレイトールとジチオエリトリトールの３：１混合物）ｍ／ｅ４８０ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₁Ｃｌ₃＝４８０．１ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％（２０分）。流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝１０．５８分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９７．０％）。分析値：Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ・０．４０Ｈ₂Ｏとしての計算値Ｃ＝７８．９４，Ｈ＝７．８３，Ｎ＝８．６３；実測値Ｃ＝７８．９８，Ｈ＝７．７１，Ｎ＝８．６９。実施例１３２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−｛２−クロロフェニル｝４−シアノピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミドＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（２−クロロフェニル）−４−シアノ−ピペリジン（２００ｍｇ，０．９１０ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ブロモプロピル）−２，２− ジ−（４−メチルフェニル）カルボキサミド（３６．２４ｍｇ，１．０９２ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２×５０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−イル）プロピル−２−［ビス（４−メチル−フェニル）］−アセトアミドを白色粉末として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）ｄ７．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，２．８，３．０Ｈｚ），７．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，４．８Ｈｚ），３．０５（ｂｒｄ，２Ｈ），２．５９（ｂｒｍ，４Ｈ），２．４６（ｂｒｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｂｒｍ，２Ｈ），１．７４（ｂｒｔ，２Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ（ＭｅＯＨ中のジチオトレイトールとジチオエリトリトールの３：１混合物）ｍ／ｅ５００ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₁Ｃｌ₁＝５００．１ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％（２０分）。流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝１０．３３９分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９９．７％）。分析値：Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₁Ｃｌ・０．６５Ｈ₂Ｏとしての計算値Ｃ＝７２．７５，Ｈ＝６．９５，Ｎ＝８．２１；実測値Ｃ＝７２．７５，Ｈ＝６．８４，Ｎ＝８．２１。実施例１４２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（｛４−カルボキシメチル｝４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド塩酸塩ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（４−カルボキシメチル−４−フェニル）プロピルピペリジン二塩酸塩（１３９．４１ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）と２，２−ジ（４−メチルフェニル）酢酸（１００ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１１９．７ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（８６．７２ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ₃（３４．９５ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）で処理した（１８時間）。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２×５０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，１０％ＭｅＯＨ：９０％ＣＨ₂Ｃｌ₂）により、Ｎ−[４−カルボキシエチル−４−フェニル]ピペリジン −１−イル）プロピル］−２−［ビス（４−メチルフェニル）］アセトアミドを白色粉末として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，８Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｄ，２Ｈ，１２．３Ｈｚ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｂｒｄ，２Ｈ，１２．３Ｈｚ），２．１８（ｔ，２Ｈ，７．３Ｈｚ），１．９８（ｂｒｔ，２Ｈ），１．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＦＡＢＬＲＭＳ（ＭｅＯＨ中のジチオトレイトールとジチオエリトリトールの３：１混合物）ｍ／ｅ４９９ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₃＝４９８．７ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％（２０分）。流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝８．６６分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９９．２％）。分析値：Ｃ₃₂Ｈ₃₉Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌ₁・０．０５Ｈ₂Ｏ・０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂としての計算値Ｃ＝６９．５１，Ｈ＝７．１６，Ｎ＝５．０３；実測値Ｃ＝６９．５３，Ｈ＝６．９１，Ｎ＝５．２２。実施例１５２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアセトアミド２５℃の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−シアノ−４−フェニル−Ｎ−（３ −アミノ）プロピル−ピペリジン二塩酸塩（１０４．５ｍｇ，０．３５５７ｍｍｏｌ，１．２当量）と２，２−ビス（４−クロロフェニル）酢酸（１００．０ｍｇ，０．３５５７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を、アルゴン下、ＥＤＣＩ（８２ｍｇ，０．４２６８４ｍｍｏｌ，１．２当量）、ＨＯＢｔ（５８ｍｇ，０．４２６８４ｍｍｏｌ，１．２当量）及びＮａＨＣＯ₃（１５０ｍｇ，１．７７８５ｍｍｏｌ，５当量）で処理した。得られた混合液を２５℃で攪拌し（２４時間）、Ｈ₂Ｏ（１５ｍＬ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）の添加で反応を止めた。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出液をＨ₂Ｏ（２×１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、真空濃縮し、白色泡状物を得たが、それを放置すると固化した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂ ，２ｍｍ，０−１０％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）により、所望の生成物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ７．４−７．６（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，８Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒｍ，３Ｈ），３．２１（ｂｒｍ，３Ｈ），２．４８（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．３５（ｂｒｍ，２Ｈ），２．０２（ｂｒｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％（２０分）。流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝１０．６６分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９７．６％）。分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｎ₃ＯＣｌ₂・ＨＣｌ・０．５５ＤＭＦ・０．８５ＣＨ₂Ｃｌ₂ としての計算値Ｃ＝５７．７３，Ｈ＝５．４７，Ｎ＝７．５７；実測値Ｃ＝５７．８２，Ｈ＝５．４６，Ｎ＝７．６６。実施例１６２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド塩酸塩２５℃の無水／脱気したＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（１００ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を、アルゴン下、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−２，２−ジ−（４−メチルフェニル）カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ，１．１当量）とｉＰｒ₂ ＮＥｔ（１５７μＬ，０．９８７８ｍｍｏｌ，２．２当量）で処理した。得られた混合液を２５℃で攪拌し（２４時間）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５．０ｍＬ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（５．０ｍＬ）の添加で反応を止めた。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２× ５．０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出液を水（３×１０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。クロマトグラフィー（ＰＣＴＬＣ，ＳｉＯ₂，２ｍｍ，０−１０％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）により、アルキル化生成物を得、それを真空濃縮し、乾燥ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、飽和ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で処理し、約１時間後、真空濃縮し、乾燥エーテル（３×２．０ｍＬ）で磨砕し、十分に乾燥した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）ｄ７．４１−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，８Ｈ），６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９，１２．３Ｈｚ），２．９３（ｂｒｍ，２Ｈ），２．４５（ｂｒｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｂｒｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．９３（ｂｒｍ，２Ｈ），１．７２（ｂｒｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％（２０分）。流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝９．８６分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９８．２％）。分析値：Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ・ＨＣｌとしての計算値Ｃ＝７４．１５，Ｈ＝７．２３，Ｎ＝８．３７；実測値Ｃ＝７４．１８，Ｈ＝７．２３，Ｎ＝８．０３。実施例１７１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ブロモプロパン（１６）ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（３８．０ｇ，０．１７４ｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４１．６ｇ，０．１９１ｍｏｌ）の懸濁液を室温でジイソプロピルエチルアミン（５２ｍＬ，０．２９８ｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を、１ＮＨＣｌ１００ｍＬで希釈した。水層を、ジクロロメタン１００ｍＬで２回抽出し、一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標記化合物（１６）を得た。実施例１８Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ′−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−ピペラジン及びＮ−（２−アミドフェニル）−Ｎ′−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−ピペラジンＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（２−シアノフェニル）−ピペラジン）／Ｎ−（２ −アミドフェニル）−ピペラジン）（５２８ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ブロモプロパン（１６，６５７ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でジイソプロピルエチルアミン（５２４ μＬ，３．００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタンと炭酸カリウム溶液に溶解した。水層を、ジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。粗混合物を直接使用した。実施例１９Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ′−（３−アミノプロピル）−ピペラジン及びＮ−（２−アミドフェニル）−Ｎ′−（３−アミノプロピル）−ピペラジン（３）酢酸エチル（２０ｍＬ）中の実施例１８の粗混合物（９３０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌガスで５分間処理した。混合液を室温で攪拌した（３時間）。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液に溶解した。水層を、ジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧濃縮した。粗混合物を直接使用した。実施例２０ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例１９からの粗混合物（３１９ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルブタン酸（２３９ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３８ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１６６ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でジイソプロピルエチルアミン（５８０μＬ，３．３３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，１０％ＥｔＯＨ：９０％ＣＨＣｌ₃）、次にメタノール性ＨＣｌによる処理後、１７ａと１７ｂを塩酸塩として得た。１７ａ： ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）は帰属構造に一致する。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ４５９ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂＝４５９ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；グラジエント＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ，９５％−５％，５％−９５％（１６分），流速２ｍＬ／分）、ＲＴ＝８．０７５分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９３％）。分析値：Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂・０．４０Ｈ₂Ｏとしての計算値Ｃ＝６４．４６，Ｈ＝７．１０，Ｎ＝１２．０３；実測値Ｃ＝６４．５３，Ｈ＝７．１２，Ｎ＝１１．８１。１７ｂ： ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）は帰属構造に一致する。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ４４１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ＝４４１ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；グラジエント＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ，９５％−５％，５％−９５％（１６分），流速２ｍＬ／分）、ＲＴ＝９．０１３分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９９％）。分析値：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ・０．６０ＨＣｌ・１．３５Ｈ₂Ｏとしての計算値Ｃ＝６１．６９，Ｈ＝６．９０，Ｎ＝１１．５１；実測値Ｃ＝６１．７１，Ｈ＝６．９１，Ｎ＝１１．２２。実施例２１Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−４−シアノ−４− シアノ−４−フェニルピペリジン（６）ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の４−シアノ−４−フェニルピペリジン（９．５２ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ブロモプロパン（１６，１０．５８ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でジイソプロピルエチルアミン（１８．６ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を室温で攪拌した（３日間）。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液に溶解した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により、標記化合物（１８）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）は帰属構造に一致する。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ３４４ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₂₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂＝３３４ｇ／モル）。ＨＰＬＣ(Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；グラジエント＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ，９５％−５％，５％−９５％（１６分），流速２ｍＬ／分）、ＲＴ＝７．４６分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９９％)。実施例２２Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−シアノ−４−フェニルピペリジン（１９）酢酸エチル（３００ｍＬ）中の１８（１３．２９ｇ，３８．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（２５０ｍＬ）で処理した。混合液を室温で乾燥した（３時間）。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム溶液に溶解した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物（１９）を得た。粗混合物を直接使用した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ２４４ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₁₅Ｈ₂₁Ｎ₃＝２４４ｇ／モル）。実施例２３ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１９（１３５ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルブタン酸（７２ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７８ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（５５ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でジソプロピルエチルアミン（３５０μＬ，２．０１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，４ｍｍｍ，１０％ＥｔＯＨ：９０％ＣＨＣｌ₃）、次にメタノール性ＨＣｌでの処理後、２０を塩酸塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）は帰属構造に一致する。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ４４０ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ＝４４０ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；グラジエント＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ，９５％−５％，５％−９５％（１６分），流速２ｍＬ／分）、ＲＴ＝９．６７５分；焦点＝２１５ｎｍ；純度１００％）。分析値：Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ・１．００ＨＣｌ・１．００Ｈ₂Ｏとしての計算値Ｃ＝６３．２１，Ｈ＝６．９４，Ｎ＝８．５１；実測値Ｃ＝６３．２１，Ｈ＝６．９３，Ｎ＝８．５７。実施例２４ビス−ｐ−トリル酢酸メチルエステル（２１）メタノール中のジ−ｐ−トリル酢酸（４．９０ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で飽和ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液で処理した。混合液を室温で攪拌した（３時間）。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液に溶解した。水層を、ジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物（２１）を得た。粗生成物を直接使用した。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；グラジエント＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ，９５％−５％，５％−９５％（１６分），流速２ｍＬ／分）、ＲＴ＝１２．６７２分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９８％）。実施例２５ジ−ｐ−トリルヒドロキシ酢酸メチルエステル（２２）テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＮａＨ（２５５ｍｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の２１（２．２９ｇ，９．００ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。冷却浴を取外し、ＤＭＦ（１ｍＬ）を反応液に加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。混合液をＴＭＳ−Ｃｌ（１ＭＴＨＦ溶液１０ｍＬ）で処理し、室温で攪拌した（２時間）。反応液を固体のＭＣＰＢＡ（８５％，３．４９ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応をフッ化テトラブチルアンモニウムで止め、酢酸エチルと水で希釈した。水層を、酢酸エチルで２回抽出し、一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン）により標記化合物（２２）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）は帰属構造に一致する。実施例２６ビス−ｐ−トリルヒドロキシ酢酸メタノール（７５ｍＬ）中の２２（６１３ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を１ＮＨＣｌで中和し、溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタンと１ＮＨＣｌ溶液に溶解した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物（２３）を得た。粗生成物を直接使用した。実施例２７ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２３（２７５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、１９（４２９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１５７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でジイソプロピルエチルアミン（８６０μＬ，４．９４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液に溶解した。水層を、ジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ２，４ｍｍ，１０％ＥｔＯＨ：９０％ＣＨＣｌ₃）、次にメタノール性ＨＣｌによる処理後、２４を塩酸塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）は帰属構造に一致する。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ４８２ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂＝４８２ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；グラジエント＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ，９５％−５％，５％−９５％（１６分），流速２ｍＬ／分）、ＲＴ＝９．９４１分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９８％）。分析値：Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・１．２０ＨＣｌ・０．３０ＤＭＦとしての計算値Ｃ＝７０．００，Ｈ＝７．０５，Ｎ−８．４５；実測値Ｃ＝６９．９３，Ｈ＝７．２５，Ｎ＝８．４２。実施例２８Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−４−シアノ−４− （ｏ−トリル）ピペリジン（２５）ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、４−シアノ−４−（ｏ−トリル）ピペリジン（５．００ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ） −３−ブロモプロパン（１６，６．５５ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でジイソプロピルエチルアミン（４．５０ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を室温で攪拌した（３日間）。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液に溶解した。水層を、ジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により標記化合物（２５）を得た。実施例２９Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−シアノ−４−（ｏ−トリル）ピペリジン（２６）酢酸エチル（２００ｍＬ）中の２５（７．９０ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（２００ｍＬ）で処理した。混合液を室温で攪拌した（１時間）。溶媒を部分的に真空除去し、混合液を酢酸エチルと炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水層を、酢酸エチルで２回、ジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物（２６）を得た。粗生成物を直接使用した。実施例３０ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２３（１６０ｍｇ，０．６４２ｍｍｏｌ）、２６（２５０ｍｇ，０．９７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８９ｍｇ，０．９８５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１３４ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でジイソプロピルエチルアミン（６００μＬ，３．４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液に溶解した。水層を、ジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ２，４ｍｍ，１０％ＥｔＯＨ：９０％ＣＨＣｌ₃）、次にメタノール性ＨＣｌによる処理後、２７を塩酸塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）は帰属構造に一致する。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ４９６ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂＝４９６ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；グラジエント＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ，９５％−５％，５％−９５％（１６分），流速２ｍＬ／分）、ＲＴ＝１０．３８９分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９５％）。分析値：Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂・１．５５ＨＣｌ・０．３０ＤＭＦとしての計算値Ｃ＝６８．８２，Ｈ＝７．１４，Ｎ＝８．０５；実測値Ｃ＝６８．８１，Ｈ＝７．０２，Ｎ＝７．９９。実施例３１臭化３，４−ジフルオロフェニルマグネシウム第二銅塩エチルエーテル（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（１０．０ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で固体のマグネシウム屑（１．２２ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液をエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、室温で攪拌した（３０分）。混合液を０℃に冷却し、攪拌しながら臭化銅−ジメチルスルフィド複合体（５．２４ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）で処理した（１時間）。粗反応混合物を直接使用した。実施例３２ビス−３，４−ジフルオロフェニルケトン（２８）エチルエーテル（２０ｍＬ）中の塩化３，４−ジフルオロベンゾイル（２．２０６ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、実施例３１からの粗混合物（２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃で攪拌し（３時間）、反応を塩化アンモニウム水溶液で止めた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。水層を、酢酸エチルで２回抽出し、一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物（２８）を得た。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ２５５ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₁₃Ｈ₆Ｆ₄Ｏ＝２５５ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；グラジエント＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ，９５％−５％，５％−９５％（１６分），流速２ｍＬ／分）、ＲＴ＝１１．５５分；焦点＝２１５ｎｍ；純度８６％）。実施例３３２８のシアノヒドリンのＴＭＳエーテル（２９）ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２８（２．７７ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）とヨウ化亜鉛（３７２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温でＴＭＳ−ＣＮ（３．０６ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、標記化合物（２９）を得た。粗生成物を直接使用した。実施例３４ビス−３，４−ジフルオロフェニルヒドロキシ酢酸（３０）１２ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）中の２９（３．８０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流した（２時間）。得られた混合液を冷却し、ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，６ｍｍ，１％ＡｃＯＨ：１０％ＥｔＯＨ：８９％ＣＨＣｌ₃）により３０を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）は帰属構造に一致する。実施例３５ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１９（６４４ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、３０（５７５ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８３ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（２７０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でジイソプロピルエチルアミン（７００μＬ，４．０１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を室温で攪拌した（３日間）。溶媒を真空除去した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，１０％ＥｔＯＨ：９０％ＣＨＣｌ₃）、次にメタノール性ＨＣｌによる処理後、３１を塩酸塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）は帰属構造に一致する。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ５２６ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₂₉Ｈ₂₇Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₂＝５２６ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；グラジエント＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ，９５％−５％，５％−９５％（１６分），流速２ｍＬ／分）、ＲＴ＝９．５６分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９９％）。分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₇Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₂・１．００ＨＣｌとしての計算値Ｃ＝６１．９７，Ｈ＝５．０２，Ｎ＝７．４８；実測値Ｃ＝６１．９４，Ｈ＝５．１９，Ｎ＝７．４０。実施例３６ビス−３，４−ジフルオロフェニル酢酸（３２）テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−トリメチルシリル−１，３−ジチアン（２．４３ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、５．１０ｍＬ）で処理した。反応液を−７８℃で攪拌し（１０分間）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の２８（３．０６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の溶液で１０分間処理した。得られた混合液を６ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、室温に温めた。反応液を室温で攪拌した（４日間）。溶媒を真空除去し、残渣を、室温のメタノール（４０ｍＬ）と３ＭＫＯＨ溶液（１６ｍＬ）に溶解した（３時間）。溶媒を真空除去し、残渣をエチルエーテルとＫＯＨ水溶液に溶解した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、一緒にした有機抽出物を捨てた。水層を１２ＭＨＣｌで酸性化し、エチルエーテルで３回抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮して、標記化合物３２を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）は帰属構造に一致する。実施例３７ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３２（２２４ｍｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）、２６（２８４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６６ｍｇ，０．８６６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１１７ｍｇ，０．８６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ，１．７２２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液に溶解した。水層を、ジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，５％ＥｔＯＨ：９５％ＣＨＣｌ₃）、次にメタノール性ＨＣｌによる処理後、３３を塩酸塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）は帰属構造に一致する。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ５２４ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｆ₄Ｎ₃Ｏ＝５２４ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；グラジエント＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ，９５％−５％，５％−９５％（１６分），流速２ｍＬ／分）、ＲＴ＝１０．３５分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９７％）。分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｆ₄Ｎ₃Ｏ・１．３０ＨＣｌ・０．２０Ｈ₂Ｏとしての計算値Ｃ＝６２．７１，Ｈ＝５．３９，Ｎ＝７．３１；実測値Ｃ＝６２．６５，Ｈ＝５．３８，Ｎ＝７．５２。実施例３８ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３２（１０４ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２− （４−アミノブチル））−４−シアノ−４−（ｏ−トリル）ピペリジン（８９ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（４９ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でジイソプロピルエチルアミン（１２５μＬ，０．７１７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液に溶解した。水層を、ジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，５％ＥｔＯＨ：９５％ＣＨＣｌ₃）、次にメタノール性ＨＣｌによる処理後、３４を塩酸塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）は帰属構造に一致する。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ５３８ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₃₁Ｈ₃₁Ｆ₄Ｎ₃Ｏ＝５３８ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；グラジエント＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ，９５％−５％，５％−９５％（１６分），流速２ｍＬ／分）、ＲＴ＝１０．６３分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９７％）。分析値：Ｃ₃₁Ｈ₃₁Ｆ₄Ｎ₃Ｏ・１．６５ＨＣｌ−０．６５ＤＭＦとしての計算値Ｃ＝６１．３３，Ｈ＝５．８１，Ｎ＝７．９２；実測値Ｃ＝６１．３６，Ｈ＝６．０１，Ｎ＝７．８８。実施例３９ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３０（４０７ｍｇ，１．３５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３− アミノ−２−メチルプロピル）−４−シアノ−４−フェニルピペリジン（３４８ｍｇ，１．３５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８５ｍｇ，１．４８６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（２０３ｍｇ，１．５０２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でジイソプロピルエチルアミン（７５０μＬ，４．３００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を室温で攪拌した（２日間）。溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液に溶解した。水層を、ジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，５％ＥｔＯＨ：９５％ＣＨＣｌ₃）、次にメタノール性ＨＣｌによる処理後、３５を塩酸塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）は帰属構造に一致する。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ５４０ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₂＝５４０ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；グラジエント＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ，９５％−５％，５％−９５％（１６分），流速２ｍＬ／分）、ＲＴ＝１０．１３分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９４％）。分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₂・０．９５ＨＣｌとしての計算値Ｃ＝６２．７５，Ｈ＝５．２６，Ｎ＝７．３２；実測値Ｃ＝６２．７３，Ｈ＝５．５４，Ｎ＝７．２８。実施例４０ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３０（１０９ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）、２６（１０８ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８０ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（５８ｍｇ，０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でジイソプロピルエチルアミン（４０８μＬ，２．３４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を室温で攪拌した（２日間）。溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液に溶解した。水層を、ジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，５％ＥｔＯＨ：９５％ＣＨＣｌ₃）、次にメタノール性ＨＣｌによる処理後、３６を塩酸塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）は帰属構造に一致する。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ５４０ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₂＝５４０ｇ／モル）。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；グラジエント＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ，９５％−５％，５％−９５％（１６分），流速２ｍＬ／分）、ＲＴ＝９．７７分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９７％）。分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₂・１．２５ＨＣｌ・０．１０Ｈ₂Ｏとしての計算値Ｃ＝６１．３８，Ｈ＝５．２３，Ｎ＝７．１６；実測値Ｃ＝６１．３６，Ｈ＝５．２４，Ｎ＝６．９８。実施例４１１−イソプロピル−１−フェニル酢酸類似体の製造 ¹ アルゴン下、置換フェニル酢酸と乾燥ＴＨＦの１．０モル溶液を−７８℃に冷却した。溶液を、ＬｉＮ（ＴＭＳ）₂（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）１当量で処理した。３０分後、ＴＭＳＣｌ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）１当量を冷却溶液に加え、次に、ＬｉＮ（ＴＭＳ）₂２．２当量を加えた。２０分後、ＨＭＰＡ１０当量を加え、次にヨードプロパン３０当量を加えた。得られた混合液を−７８℃で攪拌し（１時間）、５％ＨＣｌ水溶液を添加して反応を止めた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液を水で２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。クロマトグラフィー（ＰＣＴＬＣ，ＳｉＯ₂，１０−５０％ＥｔＯＡｃ −ヘキサン）により、アルキル化生成物３７を得、それを真空濃縮した。 ¹Fuji,K.;Node,M.;Tanaka,F.;Hosoi,S．Tetrahedron Letters 1989,30,2825。² Vydac;C18;直径=4.6mm;長さ=15cm;グラジエント=CH₃CN[0.1%TFA]-H₂O[0.1%TFA] ,5%-95%,95%-5%(20分),流速1.5mL/分;焦点=215nm 実施例４２１−アリールシクロプロパンカルボニトリル類似体の製造 ³ （³Fedorynski,Michal;Jonczyk,Andrzej．Organic Preperation and Procedures Int.,1995,27,355）ニトリル１当量、ＴＥＢＡＣ０．０２当量及びＢＣＥ２当量を有する攪拌混合液に、５０％ＮａＯＨ水溶液を４５℃で滴下添加した。添加後、反応を４５℃で１８時間続行させた。反応混合液を水で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を水で２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。クロマトグラフィー（ＰＣＴＬＣ，ＳｉＯ₂，１０−５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりアルキル化生成物３８を得、それを真空濃縮した。実施例４３１−フェニル−１−シクロプロパンカーボン酢酸類似体の製造大過剰の１５ＭＨＣｌを上記ニトリルに加えた。反応混合液を１００℃に加熱した。得られた混合液を１００℃で１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機生成物を抽出した。有機抽出液を水で２回、濃ＮａＣｌで１回洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。クロマトグラフィー（ＰＣＴＬＣ，ＳｉＯ₂，１０−５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により加水分解生成物を得、それを真空濃縮した。実施例４４フェニルピペリジン−１−イルプロピル−２−フェニルアセトアミド類似体の製造ＤＭＦ（０．５０Ｍ）中のフェニル−Ｎ−（３−アミノ）プロピルピペリジン二塩酸塩（１当量）とフェニル酢酸（１当量）の溶液を、室温で、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨｏＢｔ）（１．５当量）、及びＮａＨＣＯ₃（５．０当量）で処理した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ（２回）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、生成物４０を得た。 ⁴ ＭｅＯＨ中ジチオトレイトールとジチオエルトリトールの３：１混合物。⁵ Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５％−５％，（２０分），流速１．５ｍＬ／分；焦点＝２１５ｎｍ。⁶ Ｗｅｌｋ−Ｏ（Ｓ，Ｓ）分取カラム；直径＝２５０ｍｍ，長さ＝１０ｃｍ，アイソクラティック４０％ヘキサン［０．０２％ＴＦＡ］，４０％塩化ｎ−ブチル［０．０２％ＴＦＡ］，２０％ＥｔＯＨ［０．０２％ＴＦＡ］，流速２．０ｍＬ／分，焦点＝２５０ｎｍを用いるＨＰＬＣで分離。⁷ Ｗｅｌｋ−Ｏ（Ｓ，Ｓ）分取カラム；直径＝２５０ｍｍ，長さ＝１０ｃｍ，アイソクラティック３５％ヘキサン［０．２０％ＴＦＡ］，３５％塩化ｎ−ブチル［０．２０％ＴＦＡ］，３０％ＥｔＯＨ［０．２０％ＴＦＡ］，流速２．０ｍＬ／分，焦点＝２５０ｎｍを用いるＨＰＬＣで分離。⁸ Ｗｅｌｋ−Ｏ（Ｒ，Ｒ）分取カラム；直径＝２５０ｍｍ．長さ＝１０ｃｍ，アイソクラティック９５％塩化ｎ−ブチル，５％ＭｔＯＨ［０．０２％ＨＯＡｃ，０．０２％ＮＨ₄ＯＨ］，流速２．０ｍＬ／分，焦点＝２５０ｎｍを用いるＨＰＬＣで分離。⁹ 遊離塩基にＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（過剰）溶液を添加してＨＣｌ塩を製造した。得られた混合液を室温で１時間反応させた。ＥｔＯＡｃを真空除去して、塩酸塩を白色固体として得た。¹⁰ Ｗｅｌｋ−Ｏ（Ｓ，Ｓ）分取カラム；直径＝２５０ｍｍ，長さ＝１０ｃｍ，アイソクラティック５０％ヘキサン，５０％ＥｔＯＨ［０．０２％ＨＯＡｃ，０．０２％ＮＨ₄ＯＨ］，流速２．０ｍＬ／分，焦点＝２２５ｎｍと２１２ｎｍを用いるＨＰＬＣで分離。¹¹ ＣｈｉｒａｃｅｌＯ．Ｄ．分取カラム；直径＝２５０ｍｍ，長さ＝１０ｃｍ，アイソクラティック８５％ヘキサン［０．１％ＴＦＡ，０．０１％ジエチルアミン］，１５％ＥｔＯＨ［０．１％ＴＦＡ，０．０１％ジエチルアミン］，流速４．０ｍＬ／分，焦点＝２５０ｎｍによって分離。更に、化合物４２〜４６を、スキーム３〜５及びそれに続く説明に従って製造した。２種の必要なシクロプロピルフェニル酢酸は、市販の出発物質から３工程で製造した。最初に、シクロプロビルマグネシウムブロミドとヨウ化銅（Ｉ）の反応から得られたシクロプロピル第二銅塩と置換塩化ベンゾイルの反応によって、良好な収率でシクロプロピルフェニルケトンを得た。ケトンの、２−トリメチルシリル１，３−ジチアンから生じたカルバニオンによる改変Petersonオレフィン化により、良好な収率でビスチオケトンアセタールが得られた。これらの中間体を加水分解し、所望のシクロプロピルフェニル酢酸を得た。酸を、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＮａＨＣＯ₃／ＤＭＦを用いて第１級アミンと結合させた。（±）４２ｂ：¹ＨＮＭＲは化学構造と一致する。ＨＰＬＣ分析Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５％−５％（２０分），流速１．５ｍＬ／分；焦点＝２１５ｎｍ、ＲＴ＝９．３０分。分析溶媒和物分子量５０７．２０６１．０ＨＣｌ及び１．１５Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ：６３．９３％Ｈ：７．０２％Ｎ：８．２９％実測値Ｃ：６３．８８％Ｈ：７．０７％Ｎ：８．３０％（±）４２ａ：¹ＨＮＭＲは化学構造と一致する。ＨＰＬＣ分析Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５％−５％（２０分），流速１．５ｍＬ／分；焦点＝２１５ｎｍ、ＲＴ＝９．１８分。分析溶媒和物分子量５７１．７２７１．０ＨＣｌ及び０．９５ＥｔＯＡｃ計算値Ｃ：６４．７０％Ｈ：６．９８％Ｎ：７．３５％実測値Ｃ：６４．６２％Ｈ：６．９０％Ｎ：７．７１％。ＮＢＯＣ保護４−フェニル１，２，３，６−テトラヒドロピリジンのｍＣＰＢＡによる酸化で、良好な収率でラセミエポキシドを得た。水素化して、（±）シス３−ヒドロキシ４−フェニルピペリジンを得て、それを、−１０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで注意深く脱保護した。得られたアミンを、適切な臭化脂肪族化合物でアルキル化し、所望の第３級アミンを得た。（±）４３：¹ＨＮＭＲは化学構造に一致する。ＨＰＬＣ分析Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５％−５％（２０分），流速１．５ｍＬ／分；焦点＝２１５ｎｍ、ＲＴ＝９．９５分。分析溶媒和物分子量４８６．４７６０．２６ＣＨＣｌ₃ 計算値Ｃ：６４．７０％Ｈ：６．９８％Ｎ：７．３５％実測値Ｃ：６４．６２％Ｈ：６．９０％Ｎ：７．７１％。４−シアノ−４−アリールピペリジンの２，３−エポキシ−１−フタルイミドとの反応により、２−ヒドロキシアミンを得、それを脱保護し、アシル化して４５ａ及び４５ｂを得た。ヒドロキシ基をＳｗｅｒｎ酸化して、対応するケトン４６ａ及び４６ｂを得た。（±）４４ａ：¹ＨＮＭＲは化学構造に一致する。ＨＰＬＣ分析Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５％−５％（２０分），流速１．５ｍＬ／分；焦点＝２１５ｎｍ、ＲＴ＝７．１２分。分析溶媒和物分子量３９５．７６４０．３５Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ：６９．８０％Ｈ：６．０４％Ｎ：１０．６２％実測値Ｃ：７０．０８％Ｈ：６．０４％Ｎ：１０．２２％。（±）４４ｂ：¹ＨＮＭＲは化学構造に一致する。ＨＰＬＣ分析Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５％−５％（２０分），流速１．５ｍＬ／分；焦点＝２１５ｎｍ、ＲＴ＝７．５１分。分析溶媒和物分子量４５５．４４９０．３Ｅｔ₂Ｏ及び０．３５ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値Ｃ：６７．３７％Ｈ：６．３５％Ｎ：９．２３％実測値Ｃ：６７．０５％Ｈ：５．９７％Ｎ：９．５４％。（±）４５ａ：¹ＨＮＭＲは化学構造に一致する。ＨＰＬＣ分析Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５％−５％（２０分），流速１．５ｍＬ／分；焦点＝２１５ｎｍ、ＲＴ＝９．７１分。分析溶媒和物分子量４９８．７５７０．９５Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ：７４．６５％Ｈ：７．４６％Ｎ：８．４３％実測値Ｃ：７４．６２％Ｈ：７．０７％Ｎ：８．３０％。（±）４５ｂ：¹ＨＮＭＲは化学構造に一致する。ＨＰＬＣ分析Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５％−５％（２０分），流速１．５ｍＬ／分；焦点＝２１５ｎｍ、ＲＴ＝１０．１５分。分析溶媒和物分子量５４３．７８８０．２５ＤＭＦ及び０．２５ＣＨＣｌ₃ 計算値Ｃ：７２．８８％Ｈ：７．２３％Ｎ：８．３７％実測値Ｃ：７２．８６％Ｈ：７．１１％Ｎ：８．２５％。（±）４６ａ：¹ＨＮＭＲは化学構造に一致する。ＨＰＬＣ分析Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５％−５％（２０分），流速１．５ｍＬ／分；焦点＝２１５ｎｍ、ＲＴ＝１０．１３分。分析溶媒和物分子量４９４．０３９０．８Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ：７５．３６％Ｈ：７．０６％Ｎ：８．５１％実測値Ｃ：７５．３７％Ｈ：６．７８％Ｎ：８．２４％。（±）４６ｂ：¹ＨＮＭＲは化学構造に一致する。ＨＰＬＣ分析Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５％−５％（２０分），流速１．５ｍＬ／分；焦点＝２１５ｎｍ、ＲＴ＝１０．４０分。分析溶媒和物分子量５３５．４３５０．３５ＣＨＣｌ₃ 計算値Ｃ：７２．５６％Ｈ：６．６５％Ｎ：７．８５％実測値Ｃ：７２．６５％Ｈ：６．７６％Ｎ：８．０３％。実施例４５経口用組成物の特定具体例として、実施例１２に記載の化合物１００ｍｇを十分に細分した乳糖と一緒に処方して、合計量５８０〜５９０ｍｇを得、サイズＯの硬ゲルカプセルに充填する。実施例４６スクリーニングアッセイ：アルファ１ａアドレナリンレセプター結合安定的にトランスフェクトされたヒトα１ａ細胞株（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１４０）から調製した膜を用い、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターに結合する化合物を同定した。これらの競合結合反応液（総容量＝２００μＬ）は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４、５ｍＭＥＤＴＡ、１５０ｍＭＮａＣｌ、１００ｐＭ［¹²⁵Ｉ］−ＨＥＡＴ、α１ａ細胞株から調製した膜、及び異なる量の非標識リガンドを含んでいた。反応液を、室温で１時間振蕩しながらインキュベートした。Inotec ９６穴細胞収集器を用いワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターで、反応液を濾過した。フィルターを、氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合した放射活性を測定した（Ｋｉ）。本発明の代表的化合物は、５０ｎＭ以下のＫｉ値を有することが判明した。実施例４７選択的結合アッセイ安定的にトランスフェクトされたヒトα１ｄ及びα１ｂ細胞株（それぞれＡＴＣＣＣＲＬ１１１３８及びＣＲＬ１１１３９）から調製した膜を用い、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターに選択的に結合する化合物を同定した。これらの競合結合反応液（総容量＝２００μＬ）は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４、５ｍＭＥＤＴＡ、１５０ｍＭＮａＣｌ、１００ｐＭ［¹²⁵ Ｉ］−ＨＥＡＴ、各アルファ１サブタイプ発現プラスミドでトランスフェクトされた細胞株から調製した膜、及び異なる量の非標識リガンドを含んでいた。反応液を、室温で１時間振蕩しながらインキュベートした。Inotec ９６穴細胞収集器を用いワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターで、反応液を濾過した。フィルターを、氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合した放射活性を測定した（Ｋｉ）。実施例４８典型的逆スクリーン１．アッセイ標題：ドーパミンＤ２、Ｄ３、Ｄ４インビトロスクリーンアッセイの目的このアッセイの目的は、ヒトドーパミンレセプターＤ２、Ｄ３又はＤ４を発現している細胞への［３Ｈ］スピペロンの結合に特異的に影響を与える物質を除去することである。方法： VanTolら、Nature(Vol 350)Pg610-613の方法を改変した。クローン化細胞株で安定に発現させた特異的ドーパミンレセプターサブタイプを含む凍結ペレットを、溶解緩衝液（１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭＭｇ，ｐＨ７．４）２ｍＬ中で溶解させる。これらの膜を遠心した後（２４，４５０ｒｐｍで１５分）、得られた膜をＥＤＴＡ、ＭｇＣｌ₂、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ₂及びアスコルベートを含む５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４に再懸濁させ、１ｍｇ／ｍＬの懸濁液を得る。０．２ｎＭ［３Ｈ］−スピペロンを含む総容量５００μＬ中に膜５０〜７５μｇを添加することによってアッセイを開始する。非特異的結合は、１０μＭアポモルフィンを用いて決定する。室温で２時間インキュベートした後、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４を用い、０．３％ＰＥＩ中に予め浸したＧＦ／Ｂフィルター上での急速濾過により、アッセイを停止する。２．アッセイ標題：セロトニン５ＨＴ１ａアッセイの目的このアッセイの目的は、クローン化ヒト５ＨＴ１ａレセプターへの結合に特異的に影響を与える物質を除去することである。方法： Schelegel 及び Peroutka、 Biochemical Pharmacology 35:1943-1949(19 86)に記載の方法を改変した。クローン化ヒト５ＨＴ１ａレセプターを発現している哺乳動物細胞を、氷冷５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、２ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中に溶解させ、ポリトロンホモゲナイザーでホモゲナイズする。ホモゲネートを１０００×ｇで３０分間再度遠心し、次に上清を３８，０００×ｇで３０分間遠心する。結合アッセイ液は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ中０．２５ｎＭ［３Ｈ］８−ＯＨ −ＤＰＡＴ（８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノ−１，２，３−テトラヒドロナフタレン）、４ｍＭＣａＣｌ₂及び１ｍｇ／ｍＬアスコルベート酸を含んでいた。非特異的結合を、１０μＭプロプラノロールを用いて決定する。室温で１時間インキュベート後、ＧＦ／Ｃフィルター上での急速濾過により、アッセイを停止する。実施例４９典型的機能アッセイヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターに対する化合物の特異性を確認し、化合物の生物活性を決定するために、以下の機能試験を行いうる。１．インビトロでのラット、イヌ、及びヒト前立腺及びイヌ尿道体重２５０〜４００ｇのTaconic Farms Sprague-Dawleyオスラットを、麻酔下（メトヘキシタール：５０ｍｇ／ｋｇ，i.p.頸部脱臼により殺す。下腹部を切開し、前立腺腹葉を除去する。雑種イヌから採取した各前立腺を、尿道開口部にそって縦に６〜８切片に切り、必要ならば使用前に氷冷した酸素化クレブス液中で保存する。前立腺に近いイヌ尿道を、約５ｍｍの環に切断し、次に環状筋肉の収縮性測定のために切開する。前立腺肥大の経尿道手術からのヒト前立腺切片も、必要ならば氷冷クレブス液中で一晩保存する。３７℃に温めた酸素化クレブス液［ＮａＣｌ，１１８ｍＭ；ＫＣｌ，４．７ｍＭ；ＣａＣｌ₂，２．５ｍＭ；ＫＨ₂ＰＯ₄，１．２ｍＭ；ＭｇＳＯ₄，１．２ｍＭ；ＮａＨＣＯ₃，２．０ｍＭ；デキストロース，１１ｍＭ］を含むペトリ皿に組織を入れる。過剰の脂質物質と結合組織を注意深く除去する。組織セグメントを、４−０手術用絹糸を用いガラス組織ホルダーに結合させ、５％ＣＯ₂／９５％Ｏ₂を通気した３７℃のクレブス緩衝液を含む５ｍＬの覆い付組織浴に入れる。組織をStatham-Gouldフォーストランスジューサーに連結する。張力１ｇ（ラット、ヒト）又は１．５ｇ（イヌ）を付加し、組織を１時間平衡化させる。収縮を、Hewlett-Packard 7700 シリーズストリップチャートレコーダーで記録する。３μＭ（ラット）、１０μＭ（イヌ）及び２０ｐＭ（ヒト）のフェニルエフリンの第１回の単一投与後、アゴニストに対する累積的濃度応答曲線を作製する。組織を１時間中に１０分毎に洗浄する。ビヒクル又はアンタゴニストを浴に加え、１時間インキュベートし、次に別の、上記アゴニストに対する累積的濃度応答曲線を作製する。ＥＣ₅₀値を、GraphPad Inplotソフトウエアを用いて各群で計算する。３個以上の濃度を試験したときに、ｐＡ₂（−ｌｏｇＫ_b）値をSchildプロットから得た。３個未満の濃度のアンタゴニストを試験したとき、式Ｋｂ＝［Ｂ］／ｘ−１（ｘは、アンタゴニストの存在下及び不存在下でのアゴニストのＥＣ₅₀の比であり、［Ｂ］はアンタゴニスト濃度である）に基づきＫｂ値を計算した。２．麻酔イヌの尿道内圧力の測定目的：前立腺肥大症は、尿流量を減少させるが、それは、前立腺肥大による前立腺尿道の受動的物理的障害及び前立腺収縮による能動的障害によって生じうる。プラゾシンやテラゾシンなどのアルファアドレナリンレセプターアンタゴニストは能動的前立腺収縮を防止し、尿流量を改善し、男性の症状を軽減させる。しかし、これらは、血管への影響をも示す非選択的アルファ−１レセプターアンタゴニストである。本発明者らは、ヒト前立腺における主要サブタイプとしてアルファ−１ａレセプターサブタイプを同定したので、脈管構造における付随変化なしに前立腺収縮を抑制するためにこのレセプターを特異的に標的とすることが現在可能となった。以下のモデルを用い、選択的アルファアドレナリンレセプターアンタゴニストの効果と能力を評価するために、麻酔イヌでの尿道内圧力及び動脈圧におけるアドレナリン媒介変化を測定する。ゴールは、１）前立腺／尿道収縮及び血管応答に関与するアルファ−１レセプターサブタイプの同定、及び２）このモデルを用い、新規選択的アルファアドレナリンアンタゴニストを評価することである。新規及び標準的アルファアドレナリンアンタゴニストをこの方法で評価しうる。方法：オスの雑種イヌ（７〜１２ｋｇ）をこの研究に用いる。イヌをペントバルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．プラス４ｍｇ／ｋｇ／時間ｉｖ点滴）で麻酔する。気管内チューブを挿入し、Harvard instruments positive displacement大動物換気装置を用いて室内空気を動物に通気する。動脈圧の測定と薬剤の投与のためにそれぞれ大腿動脈を介し大動脈に、及び大腿静脈を介し大静脈にカテーテル（ＰＥ２４０又は２６０、２本のカテーテルを各静脈に１本ずつ）を挿入する。ペニスの側面約１／２インチの恥骨上部切開をし、尿管、膀胱及び尿道を露出させる。尿が自由にビーカーに流れるように、尿管を連結し、カニューレを挿入する。膀胱の円蓋をひっこめさせ、近位及び遠位尿道の切開を容易にする。腹部中心のテープを膀胱頚部での尿道の下に通し、別の腹部中心のテープを前立腺から約１〜２ｃｍ離れた遠位尿道の下に置く。膀胱を切開し、Millar ミクロチップ圧力トランスジューサーを尿道内に入れる。膀胱切開を２−０又は３ −０絹糸で縫合し（財布のひも状縫合）、トランスジューサーを支える。トランスジューサーのチップを前立腺尿道に入れ、Millarカテーテルの位置を、前立腺を穏やかに握って、尿道圧力における大きな変化に注意して確かめる。アルファ−１アドレナリンアゴニストであるフェニルエフリンを投与し（０．１−１００μｇ／ｋｇ，ｉｖ；０．０５ｍＬ／ｋｇ容量）、尿道内圧力と動脈圧の変化のための投与量応答曲線を作製する。アルファアドレナリンアンタゴニスト（又はビヒクル）の投与量を増加させて投与した後、動脈圧と尿道内圧力へのフェニルエフリンの効果を再評価する。４種又は５種のフェニルエフリン投与量応答曲線を各動物で作製する（対照一つ、アンタゴニスト又はビヒクルの３種又は４種の投与）。動脈圧と尿道内圧力におけるフェニルエフリン誘導変化における関連アンタゴニスト効果をSchild 分析で測定する。平均曲線の一群は、曲線間で一定である、傾き、最小応答及び最大応答を束縛する４種のパラメーターのロジスティック式に同時に合致する（ＡＬＬＦＩＴソフトウエアパッケージを使用する）。アンタゴニスト投与量の投与量比（対照の投与量−応答曲線の右方シフト）は、それぞれの曲線のＥＤ₅₀の比から計算する。次に、これらの投与量−比を用いてSchildプロットを作製し、Ｋｂ（μｇ／ｋｇ，ｉｖとして表示）を決定する。Ｋｂ（フェニルエフリン投与量−応答曲線の２倍右方シフトを引起すアンタゴニストの投与量）を用い、尿道内圧力と動脈圧へのフェニルエフリン応答の阻害におけるアンタゴニストの相対的効力を比較する。相対的選択性は、動脈圧と尿道内圧力Ｋｂの比として計算する。ベースラインの動脈圧におけるアルファ−１アンタゴニストの効果も監視する。動脈圧と尿道内圧力における変化でのアンタゴニストの相対的効力の比較により、尿道内圧力が増加するのに関与するアルファレセプターサブタイプが全身的脈管構造にも存在するかどうかについての洞察ができる。この方法により、脈管構造に全く活性を有せずにフェニルエフリンに対する尿道内圧力の増加を防止するアルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニストの選択性を確認できる。上記明細書は本発明の原理を教示し、実施例は例示のために記載したが、本発明の実施は、通常の変化、適応及び／又は改変の全てを包含し、以下の請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内であることが理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ボツク，マーク・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者フレイデインジヤー，ロジヤー・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ポンテイチエロ，ローズ・アンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ニユートン，ランドール・シーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．式（式中、Ｖは、炭素又は窒素から選択される、但しＶが窒素のとき、Ｒ²は存在しない；Ｘは、ＣＨ₂、ＣＨＯＲ⁵、ＣＨＦ、ＣＨＲ⁵、ＣＲ⁵Ｒ⁶、ＣＦ₂、ＣＨＣＨＦ₂、Ｃ＝ＣＦ₂、又はＣ＝Ｏから選択される；Ｙは、酸素、ＮＲ⁸、又は硫黄から選択される；Ｚは、ＣＨ、ＣＣＯ₂Ｒ⁵、ＣＨ（ＣＨ₂）_qＣＯ₂（Ｒ⁵）₂、ＣＯＲ¹²、ＣＮＲ¹² Ｒ¹³、又はＣ（ＣＨ₂）_qＣＮ（Ｒ⁵）₂から選択されるか、又はＺ−Ｒ¹⁴はシクロプロピル環を形成する；Ｒ¹は、非置換、一置換もしくは多置換のフェニル（フェニル上の置換基は独立に、ハロゲン、シアノ、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＯＲ⁵、（ＣＨ₂）_qＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、（ＣＨ₂）_qＣＯ₂Ｒ⁵、（フェニル環が二置換で、置換基が隣接した炭素原子上にあるとき）メチレンジオキシ、Ｃ_1-4アルキル、又はハロゲン置換Ｃ₁ _-4 アルキルから選択される）；又は、非置換、一置換、もしくは多置換の、ピリジル、チエニル、フラニル、もしくはナフチル（ピリジル、チエニル、フラニル、もしくはナフチル上の置換基は独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁵、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される）から選択される；Ｒ²は、水素、シアノ、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、テトラゾール、又はイソオキサジアゾールから選択される；Ｒ³は、水素、シアノ、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、又は（ＣＨ₂）_qＣＯ₂Ｒ⁵から選択される；Ｒ⁴は、水素、ＯＲ⁵、Ｃ_1-8アルキル、ハロゲン置換Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、又は（２個のＲ⁴置換基が隣接した炭素原子上に存在するとき）メチレンジオキシから選択される；Ｒ⁵及びＲ⁶は各々独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、ハロゲン置換Ｃ_1-4アルキル、及びハロゲン置換Ｃ_3-8シクロアルキルから選択される；Ｒ⁸は、水素、シアノ、又はＳＯ₂Ｒ⁵から選択される；Ｒ¹²及びＲ¹³は各々独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、ＣＨＯ、ＣＯＲ⁵、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、（ＣＨ₂）_qＯＲ⁵から選択される；Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｎ（Ｒ⁵）₂、モルホリニル、ピペラジニル、ｄ−バレロラクタミル、２−ピロリドニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ナフチル、又は非置換、一置換もしくは多置換のフェニル（フェニル上の置換基は独立にＣ_1-4アルキル、Ｎ（Ｒ⁵）₂、ＯＲ⁵、又はハロゲンから選択される）から選択される；Ｒ¹⁵は、水素又はヒドロキシから選択される；ｍ、ｎ、及びｑは各々独立に０〜３の整数である、但し、ｍとｎの両方が０のとき、Ｘは、ＣＨ₂、ＣＨＦ、ＣＨＲ⁵、ＣＲ⁵Ｒ⁶、ＣＦ₂、ＣＨＣＨＦ₂、Ｃ＝ＣＦ₂ 、又はＣ＝Ｏから選択される；ｐは０〜５の整数である）を有する化合物及び医薬として許容できるその塩。２．Ｒ¹は、非置換、一置換もしくは多置換のフェニル（フェニル上の置換基は独立に、ハロゲン、シアノ、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＯＲ⁵、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、メチレンジオキシ、Ｃ_1-4アルキル、又はハロゲン置換Ｃ_1-4アルキルから選択される）、ピリジル、チエニル、フラニル、又は非置換、一置換もしくは多置換のナフチル（ナフチル上の置換基は独立に、ＣＦ₂、フェニル、ＯＲ⁵、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される）から選択される；ｐは、０〜３の整数であることを特徴とする請求項１に記載の化合物及び医薬として許容できるその塩。３．Ｚは、ＣＨ、ＣＣＯ₂Ｒ⁵、ＣＨ（ＣＨ₂）_qＣＯ₂（Ｒ⁵）₂、ＣＯＲ¹²、ＣＮＲ¹²Ｒ¹³、又はＣ（ＣＨ₂）_qＣＮ（Ｒ⁵）₂から選択される；Ｒ¹は、非置換、一置換もしくは多置換のフェニル（フェニル上の置換基は独立に、ハロゲン、シアノ、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＯＲ⁵、（ＣＨ₂）_qＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、（ＣＨ₂ ）_qＣＯ₂Ｒ⁵、又はＣ_1-4アルキルから選択される）；又は、非置換、一置換もしくは多置換の、ピリジル、チエニル、フラニル、もしくはナフチル（ピリジル、チエニル、フラニル、もしくはナフチル上の置換基は独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁵、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される）から選択される；Ｒ⁴は、水素、ＯＲ⁵、Ｃ_1-8アルキル、又はハロゲンから選択される；Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、モルホリニル、ピペラジニル、δ−バレロラクタミル、２−ピロリドニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ナフチル、又は非置換、一置換もしくは多置換のフェニル（フェニル上の置換基は独立に、Ｃ_1-4アルキル、ＯＲ⁵又はハロゲンから選択される）から選択される；Ｒ¹⁵は、水素である；但し、ｍ及びｎが両方とも０のとき、Ｘは、ＣＨ₂、ＣＨＦ、ＣＨＲ⁵、ＣＲ⁵Ｒ⁶ 、ＣＦ₂、ＣＨＣＨＦ₂、Ｃ＝ＣＦ₂、又はＣ＝Ｏから選択される；ことを特徴とする請求項１に記載の化合物及び医薬として許容できるその塩。４．式（式中、Ｒ¹は、非置換、一置換もしくは多置換のフェニル（フェニル上の置換基は独立に、ハロゲン、シアノ、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＯＲ⁵、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、又はＣ_1-4アルキルから選択される）、ピリジル；チエニル；フラニル；又は非置換、一置換もしくは多置換のナフチル（ナフチル上の置換基は独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁵、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される）から選択される）を有することを特徴とする請求項３に記載の化合物及び医薬として許容できるその塩。５．式（式中、Ｒ²は、シアノ又はＣＯ₂Ｒ⁵から選択される；Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、又はＣ_1-4アルキルから選択される；Ｒ⁷は、水素、ＣＦ₃、シアノ、ハロゲン、又はＣ_1-4アルキルから選択される；Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、又は非置換、一置換もしくは二置換のフェニル（フェニル上の置換基は独立に、ハロゲン又はＣ_1-4アルキルから選択される）から選択される）を有することを特徴とする請求項４に記載の化合物及び医薬として許容できるその塩。６．式（式中、Ｒ⁵は、Ｃ_1-4アルキルである；Ｒ¹⁴は、Ｃ_3-8シクロアルキル、又は非置換もしくは一置換のフェニル（置換基はハロゲン又はＣ_1-4アルキルから選択される）から選択される）を有することを特徴とする請求項５に記載の化合物及び医薬として許容できるその塩。７．Ｘは、ＣＨ₂、ＣＨＯＨ、又はＣ＝Ｏから選択される；Ｒ²は、シアノ又はＣＯ₂ＣＨ₃から選択される；Ｒ⁴は、水素、クロロ、又はメチルから選択される；Ｒ⁷は、水素、クロロ、又はメチルから選択される；Ｒ¹⁴は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ｐ−トリル、又はｐ−クロロフェニルから選択される；ことを特徴とする請求項６に記載の化合物及び医薬として許容できるその塩。８．２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロピルアセトアミド；２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−{２− メチルフェニル}ピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド；２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−(４−{２−クロロフェニル }４−シアノピペリジン−１−イル)プロピルアセトアミド；２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロピル］アセトアミド塩酸塩；２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（{４−カルボキシメチル} ４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド塩酸塩；２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−｛２−メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド；２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−｛２−クロロフェニル｝４−シアノピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド；２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−｛２− メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド；２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）２−オキソプロピル］アセトアミド；２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−シアノ−４−｛２− メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）２−オキソプロピル］アセトアミド；又は２，２−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−{４−（２−ベンズアミド）ピペリジン−１−イル}−プロピル］アセトアミドから選択されることを特徴とする請求項７に記載の化合物及び医薬として許容できるその塩。９．治療有効量の請求項１に記載の化合物と医薬として許容できる担体を含むことを特徴とする医薬組成物。１０．更に、治療有効量のテストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤を含むことを特徴とする請求項９に記載の組成物。１１．テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤が、１型、２型、両１型・２型、又は二重１型・２型のテストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤であることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。１２．テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤が、２型テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤であることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。１３．テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤が、フィナステライドであることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。１４．前立腺肥大の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物をその治療を要する患者に投与することを特徴とする上記方法。１５．上記化合物が、前立腺肥大を軽減させるのに有効な投与量で血圧降下を引起さないことを特徴とする請求項１４に記載の方法。１６．上記化合物を、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤と組合せて投与することを特徴とする請求項１４に記載の方法。１７．テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤がフィナステライドであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。１８．前立腺肥大の治療方法であって、治療有効量の請求項９に記載の組成物をその治療を要する患者に投与することを特徴とする上記方法。１９．上記組成物が更に、治療有効量のテストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤を含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。２０．尿道平滑筋を弛緩させる方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物をその治療を要する患者に投与することを特徴とする上記方法。２１．上記化合物が、尿道平滑筋を弛緩させるのに有効な投与量で血圧降下を引起さないことを特徴とする請求項２０に記載の方法。２２．上記化合物を、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤と組合せて投与することを特徴とする請求項２０に記載の方法。２３．テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤がフィナステライドであることを特徴とする請求項２２に記載の方法。２４．アルファ１ａレセプターの拮抗作用によって治療可能な疾患の治療方法であって、上記疾患を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物をその治療を要する患者に投与することを特徴とする上記方法。２５．治療の必要のある患者の前立腺肥大の治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。２６．治療の必要のある患者の尿道平滑筋の弛緩用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。２７．治療の必要のある患者の前立腺肥大の治療に有用な薬剤であって、上記薬剤の有効成分が請求項１に記載の化合物であることを特徴とする上記薬剤。２８．治療の必要のある患者の尿道平滑筋の弛緩に有用な薬剤であって、上記薬剤の有効成分が請求項１に記載の化合物であることを特徴とする上記薬剤。２９．請求項１に記載の化合物と医薬として許容できる担体を組合せて製造された医薬組成物。３０．式（式中、Ｒ²は、シアノ、ＣＯＮＨ₂、又はＣＯ₂ＣＨ₃から選択される；Ｒ⁷は、水素、メチル、又はクロロから選択される）を有する化合物及び医薬として許容できるその塩。