RU2042680C1 - 1-[пиридо(3,4-b) -1,4-оксазинил -4-ил] -1н-индолы, способ их получения, композиция на их основе и производное n-(4-пиридинил)-1н-индол-1-амина - Google Patents
1-[пиридо(3,4-b) -1,4-оксазинил -4-ил] -1н-индолы, способ их получения, композиция на их основе и производное n-(4-пиридинил)-1н-индол-1-амина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2042680C1 RU2042680C1 SU925011168A SU5011168A RU2042680C1 RU 2042680 C1 RU2042680 C1 RU 2042680C1 SU 925011168 A SU925011168 A SU 925011168A SU 5011168 A SU5011168 A SU 5011168A RU 2042680 C1 RU2042680 C1 RU 2042680C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- pyrido
- lower alkyl
- indol
- Prior art date
Links
- 0 CC(CCC*=*C=CNN(**)*=CCCNC(N)=C)C=* Chemical compound CC(CCC*=*C=CNN(**)*=CCCNC(N)=C)C=* 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Использование: в химии гетероциклических соединений, в качестве веществ, обладающих восстанавливающей расстройство памяти способностью и/или обладающих антидепрессантной активностью. Сущность изобретения: продукт 1-[пиридо[3,4-в] -1,4-оксазинил-4-ил] -1H индолы ф-лы, R1-H, R2-H или низший алкил, R Н, ОН, бензилокси или группа ф-лы 2, где R4-H, R5 низший алкил. Композиция, обалающая восстанавливающей расстройство памяти активностью и/или обладающая антидепрессантной активностью, содержит соединение 1 в виде эффективной оральной, парентеральной или внутренней дозы, составляющей до 1 до 100 мг на кг веса тела в день. Соединение 1 получают циклизацией соединения 3 в присутствии сильного основания. 4 с. и 5 з.п. ф-лы. Структура соединения ф-лы 1, 2, 3: (см. ниже ). 1 ил.
Description
Изобретение относится к соединению I формулы
(I) где R1 водород;
R2 водород или низший алкил;
R3 водород, гидрокси-группу, бензи- локси-группа или группа -O-
-NR4R5, где R4 водород; R5 низший алкил.
R2 водород или низший алкил;
R3 водород, гидрокси-группу, бензи- локси-группа или группа -O-
Соединения по предлагаемому изобретению пригодны для смягчения депрессии или различных расстройств памяти, характеризуемых холинергической или адренергической недостаточностью.
Данное изобретение относится также к соединениям формулы
(II) где R1 водород;
R2 водород или низший алкил;
R3 водород или бензилокси группа;
Х представляет собой галоген;
R7 является группой (СН2)2ОН.
R2 водород или низший алкил;
R3 водород или бензилокси группа;
Х представляет собой галоген;
R7 является группой (СН2)2ОН.
Эти соединения полезны в качестве промежуточных соединений при получении целевых соединений.
Если не оговорено или не указано иное, то во всем описании и прилагаемой формуле изобретения будут применены следующие определения.
Под термином низший алкил подразумевается линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 7 углеродных атомов, например, метил, этил, н -пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и линейный и разветвленный пентил, гексил и гептил.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или иод.
Во всем описании и прилагаемой формуле изобертения данная химическая формула или наименование будут охватывать все стерео, оптические, геометрические и таутомерные изомеры, когда такие изомеры существуют.
Соединения по предлагаемому изобретению получают следующим способом.
Если не оговорено или не указано иное, то заместители R1, R2, R3, R4 и R5 имеют соответствующие значения, указанные выше.
Соединение IIb формулы
OH (IIb) подвергают циклизации с использованием сильного основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия, получая соединение I, где R3является водородом.
Эту реакцию обычно проводят в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пиролидон, гексаметилфосформамид или диметилсульфоксид, при температуре приблизительно 25-100оС в течение приблизительно 1-10 ч.
В случае необходимости, соединение формулы I, где R3 бензилоксигруппа, подвергают каталитическому гидрогенолизу с получением соединения формулы I, в которой R3 гидрокси группа.
Гидрогенолиз обычно проводят в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как платина или палладий на углероде, в низшем алканоле, таком как этанол или изопропанол, при температуре приблизительно 25-80оС.
При необходимости соединение, в котором R3 гидрокси группа, вводят в реакцию с изоцианатом формулы R5-NCO, где R5 представляет собой низший алкил, полу- чая соединение I, где R3 является группой -O-
-NHR5.
Эту реакцию обычно осуществляют в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как тетрегидрофуран, при температуре приблизительно 0-50оС в течение 1-24 ч.
Соединения формулы I по предлагаемому изобретению пригодны для лечения различных расстройств памяти, характеризуемых пониженной холинергической или адренергической функцией, таких как болезнь Альцгеймера, и для смягчения депрессии.
Такое использование следует из способности этих соединений ингибировать фермент ацетилхолинэстеразу и тем самым увеличивать содержание ацетилхолина в мозгу.
Испытание на ингибирование холинэстеразы.
Холинэстеразы обнаруживают во всем организме как в мозгу. так и в сывoротке. Однако лишь распределение ацетилхолинэстеразы (АСhE) в мозгу коррелируется с центральной холинергической иннервацией. Такая же иннервация, как предполагают, является ослабленной у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Мы определяли ингибирование в условиях in vitro ацетилхолинэстеразной активности в полосатом теле крысы в соответствии с методикой, описанной ниже.
Ингибирование в условиях in vitro ацетилхолинэстеразной активности в полосатом теле крысы.
Ацетилхолинэcтеразу (АСhE), которую иногда назывют истнной или специфической холинэстеразой, обнаруживают в нервных клетках, скелетных мышцах, гладкой мышце, различных железах и эритроцитах. AChE. Может отличаться от других холинэстераз специфичностями по субстрату и ингибитору и региональным распределением. Ее распределение в мозгу коррелируют с холинергической иннервацией. Четкое фракционирование показывает наивысший уровень в нервных окончаниях.
Обычно считают, что физиологическая роль AChE заключается в быстром гидролизе и инактивации ацетилхолина. Ингибиторы AChE характеризуются заметными холимиметическими эффектами в холинергически иннервированных эффекторных органах и в терапии их используют при лечении глаукомы. миастении и паралитической непроходимости кишечника. В недавних исследованиях, однако, было высказано предположение, что AChE ингибиторы можно также успешно использовать при лечении слабоумия, обусловленного болезнью Альцгеймера.
Описанный ниже метод использовали в предлагаемом изобретении для анализа антихолинэстеразной активности. Он представляет собой модификацию методики, предложенной Эллманом и др. в Biochem. Pharmacol. 7, 88, (1961).
Методика
А. Реагенты
1. 0,05 М фосфатный буфер, рН=7,2
(а) 6,85 г NaH2PO4 ˙H2O (100 мл дистиллированной Н2О
(в) 13,40 г Na2HPO4 ˙7Н2О/100 мл дистиллированной Н2О
(с) добавить (а) к (в) до тех пор, пока рН не достигнет 7,2 (d) разбавить в соотношении 1:10.
А. Реагенты
1. 0,05 М фосфатный буфер, рН=7,2
(а) 6,85 г NaH2PO4 ˙H2O (100 мл дистиллированной Н2О
(в) 13,40 г Na2HPO4 ˙7Н2О/100 мл дистиллированной Н2О
(с) добавить (а) к (в) до тех пор, пока рН не достигнет 7,2 (d) разбавить в соотношении 1:10.
2. Субстрат в буфере
(а) 198 мг ацетилтиохолинхлорида (10 мМоль)
(в) довести до 100 мл с помощью 0,05М фосфатного буфера,
рН 7,2 (реагент 1)
3. DTNB в буфере
(а) 19,8 мг 5,5-дитиобиснитробензойной кислоты (DTNB),(0,5 мМоль)
(в) довести до 100 мл с помощью 0,5 М фосфатного буфера, рН=7,2 (реагент 1).
(а) 198 мг ацетилтиохолинхлорида (10 мМоль)
(в) довести до 100 мл с помощью 0,05М фосфатного буфера,
рН 7,2 (реагент 1)
3. DTNB в буфере
(а) 19,8 мг 5,5-дитиобиснитробензойной кислоты (DTNB),(0,5 мМоль)
(в) довести до 100 мл с помощью 0,5 М фосфатного буфера, рН=7,2 (реагент 1).
4. Приготовить 2 мМ основной раствор испытываемого лекарственного препарата в подходящем растворителе и довести до нужного объема с помощью 0,5 мМ раствора DTNB (реагент 3). Затем лекарства последовательно разбавляются (1: 10) так, чтобы окончательная концентрация (в кювете) составила 10-4 М, и проводится скрининг на активность. Если активность имеется, то по данным активности ингибитора в последовательных концентрациях определяются величины IC50.
В. Приготовление тканей.
Самцов крыс вида "Wistar" обезглавливают, быстро удаляют мозг, высвобождают полосатое тело, взвешивают и гомогенизируют в 19 объемах (приблизительно 7 мг белка/мл) 0,05 М фосфатного буфера рН-7,2, с помощью гомогенизатора Поттера-Элвейема. Аликвоту гомогенизата в 25 мкл добавляют к 1 мл носителя или к различным концентрациям испытываемого лекарственного препарата и предварительно инкубируют в течение 10 мин при 37оС.
С. Анализ.
Ферментную активность измеряют с помощью спектрофотометра модели "Бекман DU-50". Этот метод может быть использован для определения величин IC50 и для измерения кинетических констант.
Установочные параметры оборудования
Кинетика: Soft-Pac Modul 598273 (10)
Программа 6 Kindata:
Источник Vis
Длина волны 412 нм
Сиппер отсутствует
Кюветы 2 мл кюветы с автоматическим шести разовым дозированием
Холостой опыт 1 для каждой концентрации субстрата.
Кинетика: Soft-Pac Modul 598273 (10)
Программа 6 Kindata:
Источник Vis
Длина волны 412 нм
Сиппер отсутствует
Кюветы 2 мл кюветы с автоматическим шести разовым дозированием
Холостой опыт 1 для каждой концентрации субстрата.
Промежуток времени 15 с (15 или 30 с для кинетики)
Суммарное время 5 мин (5 или 10 мин для кинетики)
График есть
Диапазон автоматический выбор масштаба
Наклон увеличивающийся
Результаты да (дается наклон)
Коэффициент 1
Реагенты в кювету для холостого опыта и в кювету с образцом добавляют следующим образом: Холостой опыт 0,8 мл фосфатный
буфер (DTNB
0,8 мл буфер)субстрат Контроль: 0,8 мл фосфатный
буфер (DTNB) фер-
мент
0,8 мл фосфатный
буфер/субстрат Лекарство: 0,8 мл фосфатный
буфер (DTNB) лекар-
ство/фермент
0,8 мл фосфатный
буфер/субстрат
Величины для пустых кювет определяют в каждом опыте для контроля неферментативного гидролиза субстрата. Эти м величины автоматически вычитываются с помощью Kindata-программы, имеющейся в программном модуле soft-рас для расчета кинетики. Эта программа рассчитывает также скорость изменения спектральной поглощательной способности для каждой кюветы.
Суммарное время 5 мин (5 или 10 мин для кинетики)
График есть
Диапазон автоматический выбор масштаба
Наклон увеличивающийся
Результаты да (дается наклон)
Коэффициент 1
Реагенты в кювету для холостого опыта и в кювету с образцом добавляют следующим образом: Холостой опыт 0,8 мл фосфатный
буфер (DTNB
0,8 мл буфер)субстрат Контроль: 0,8 мл фосфатный
буфер (DTNB) фер-
мент
0,8 мл фосфатный
буфер/субстрат Лекарство: 0,8 мл фосфатный
буфер (DTNB) лекар-
ство/фермент
0,8 мл фосфатный
буфер/субстрат
Величины для пустых кювет определяют в каждом опыте для контроля неферментативного гидролиза субстрата. Эти м величины автоматически вычитываются с помощью Kindata-программы, имеющейся в программном модуле soft-рас для расчета кинетики. Эта программа рассчитывает также скорость изменения спектральной поглощательной способности для каждой кюветы.
Определение IC50
Концентрация субстрата составляет 10 мМ, которую при анализе разбавляют в соотношении 1:2, получая окончательно концентрацию 5 мМ. Концентрация DTNB равна 0,5 мМ, в окончательном варианте 0,25 мМ.
Концентрация субстрата составляет 10 мМ, которую при анализе разбавляют в соотношении 1:2, получая окончательно концентрацию 5 мМ. Концентрация DTNB равна 0,5 мМ, в окончательном варианте 0,25 мМ.
В табл. 1 представлены результаты этого анализа для некоторых соединений по предлагаемому изобретению и физостигмина (эталонное соединение).
Полезность соединений по предлагаемому изобретению далее демонстрируется их способностью восстанавливать холинергически недостаточную память в описанном ниже испытании на избегание темноты.
Испытание на избегание темноты.
В данном испытании мышей проверяют на их способность помнить неприятный раздражитель в течение 24 ч. Мышь помещают в камеру, которая имеет темный отсек; очень яркий свет загоняет мышь в этот темный отсек, где через металлические пластинки на полу мышь приводят в состояние шока. Животное удаляют из аппарата для испытаний и испытывают снова спустя 24 ч на способность помнить электрошок.
Если животному до его первоначального помещения в камеру для испытания вводят скополамин, антихолинергический агент, который, как известно, вызывает ослабление памяти, то животное повторно входит в темный отсек вскоре после того, как его помещают в испытательную камеру спустя 24 ч. Этот эффект скополамина блокируют с помощью активного испытываемого соединения, получая в результате более длительный промежуток времени до повторного входа в темный отсек.
Результаты для активного соединения выражают в виде процента группы животных, у которых блокирован эффект скополамина, что проявляется в увеличенном интервале между помещением животного в испытательную камеру и его повторным входом в темный отсек.
В табл. 2 представлены результаты этого испытания для некоторых соединений по предлагаемому изобретению, а также для такрина и поликарпина (эталонные соединения).
Назначение этих соединений субъектами, нуждающимися в улучшении памяти, осуществляют в виде эффективной оральной, парентеральной или внутривенной дозы, составляющей приблизительно 1-100 мг/кг веса тела в день. Особенно эффективным являетя количество около 10 мг/кг веса тела в день. Следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретная схема приема лекарственного средства должна устанавливаться в соответствии с индивидуальной потребностью пациента и профессиональной рекомендацией специалиста, который назначает или контролирует введение вышеназванного соединения. Кроме того, указываемые дозы представляют собой лишь примеры и ни в коей мере не ограничивают сферу или применение на практике данного изобретения.
Поглощение 3Н-норэпинефрина в синаптосомах целого мозга крысы.
Данный анализ используют в качестве биохимического скрининга соединений, усиливающих адренергический механизм, путем блокирования поглощения норэпинефрина.
Нейронный механизм повторного поглощения норэпинефрина (NE) является самым важным физиологическим способом инактивации NE путем удаления медиатора из синаптической щели. Поглощение NE осуществляется с помощью насыщаемой, стереоспецифичной, обладающей высоким сродством, зависимой от натрия активной транспортной системы, которая, как было показано, существует как в ткани периферической, так и центральной нервной системы. Поглощение NE сильно ингибируется кокаином, фенэтиламинами и трициклическими антидепрессантами. Его также ингибируют оуабаином, метаболическими ингибиторами и феноксибензамином. Ингибирование поглощение NE с помощью клинически эффективных трициклических антидепрессантов представляет собой важное звено в катехоламиновой гипотезе эффективных расстройств, и была выявлена обширная взаимосвязь активности структуры и поглощения NE.
Существуют большие региональные вариации в поглощении NE, которые коррелируют с эндогенными уровнями NE. Гипоталамус характеризуется наивысшим уровнем NE и самым большим поглощением. Синаптосомальное поглощение 3Н-NE представляет собой индикатор целостности норадренергических нейронов после подтверждений, а также является тестом на соединения, которые потенцируют действие NE путем блокирования механизма повторного поглощения.
Методика.
А. Животные: самцы крыс вида "СR Wistar" (100-125 г)
В. Реагенты
1. Бикарбонатный буфер Кребcа-Хенселейта, рН=7,4 (КНВВ).
В. Реагенты
1. Бикарбонатный буфер Кребcа-Хенселейта, рН=7,4 (КНВВ).
Приготавливают 1-литровую ванну, содержащую следующие соли:
NaCl 6,92 118,4 KCl 0,35 4,7 MgSO4 ˙7H2O 0,29 2,2 NaHCO3 2,10 24,9 CaCl2 0,14 1,3
Перед использованием добавляют: Декстрозу 2 мг/мл 11,1 Ипрониазид фосфат 0,30 мг/мл 0,1
Аэрируют в течение 60 мин смесью 95% О2 и 5% СО2, проверяют рН (7,4±0,1).
Перед использованием добавляют: Декстрозу 2 мг/мл 11,1 Ипрониазид фосфат 0,30 мг/мл 0,1
Аэрируют в течение 60 мин смесью 95% О2 и 5% СО2, проверяют рН (7,4±0,1).
2. 0,32 М Сахароза: 21,9 г сахарозы, доводят до 200 мл.
3. Приготавливают 0,1 мМ основной раствор L(-)-норэпинефрина битартрата в 0,01 N HCl. Его используют для разбавления удельной активности NE, меченого радиоактивной меткой.
4. Лево-(цикл-2,5,6-3Н)-норэпинефрин[40-50 Ku/моль] получают от фирмы "New England Nuclear".
Окончательная искомая концентрация 3Н-NE в данном анализе составляет 50 нМ. Коэффициент разбавления равен 0,8. Следовательно, КНВВ готовят так, чтобы он содержал 62,5 нм (3Н)-NE.
Добавляют 100 мл КНВВ:
А. 59,4 мкл 0,1 мМ NE 59,4 нМ
*В. 0,31 нмоль 3Н-NE 3,1 нМ
62,5 нМ
х) Добавленный объем рассчитывают, исходя из удельной активности 3Н-NE.
А. 59,4 мкл 0,1 мМ NE 59,4 нМ
*В. 0,31 нмоль 3Н-NE 3,1 нМ
62,5 нМ
х) Добавленный объем рассчитывают, исходя из удельной активности 3Н-NE.
Для большинства анализов 1 мМ основной раствор испытываемого соединения готовят в подходящем растворителе и последовательно разбавляют таким образом, чтобы окончательная концентрация при анализе лежала в диапазоне от 2˙ 10-8 до 2˙ 10-5М. В каждом анализе используют семь концентраций. В зависимости от эффективности испытываемого соединения могут быть использованы более высокие или более низкие концентрации.
С. Приготовление тканей.
Самцов крыс вида "Wistar" обезглавливают и быстро удаляют мозг. Взвешивают или целый мозг без мозжечка или гипоталамус и гомогенизируют в 9 объемах 0,32 М сахарозы, охлажденной на ледяной бане, с помощью гомогенизатора Поттера-Элвейема. Гомогенизацию следует осуществлять с 4-5 ходами вверх и вниз при средних скоростях, чтобы уменьшить до предела лизис синаптосом. Гомогенизат центрифугируют при 1000 g в течение 10 мин при 0-4оС. Недостаточную жидкость (S1) декантируют и используют в экспериментах по поглощению.
D. Анализ
800 мкл КНВВ, содержащий (3Н)-NE
20 мкл Носитель или подходящая концентрация лекарства
200 мкл Суспензия ткани
Пробирки инкубируют при 37оС в атмосфере 95% О2 и 5% СО2 в течение 5 мин. Для каждого анализа инкубируют 3 пробирки с 20 мкл носителя при 0оС на ледяной бане. После инкубации все пробирки немедленно центрифугируют при 4000 g в течение 10 мин. Недосадочную жидкость отсасывают и гранулы растворяют добавлением 1 мл солюбилизатора (Тритон Х-100 + 50% этанол, 1:4об./об.). Пробирки энергично встряхивают круговыми движениями, декантируют в сцинтилляционные ампулы и производят подсчет в 10 мл жидкой смеси для сцинтилляционного подсчета. Активное поглощение представляет собой разницу между числом отсчетов в минуту при 37 и 0оС. Процент ингибирования для каждой концентрации лекарственного препарата представляет собой среднее трех определений. Величины ингибирующей концентрации (IC50) выводят, используя логический пробный анализ.
800 мкл КНВВ, содержащий (3Н)-NE
20 мкл Носитель или подходящая концентрация лекарства
200 мкл Суспензия ткани
Пробирки инкубируют при 37оС в атмосфере 95% О2 и 5% СО2 в течение 5 мин. Для каждого анализа инкубируют 3 пробирки с 20 мкл носителя при 0оС на ледяной бане. После инкубации все пробирки немедленно центрифугируют при 4000 g в течение 10 мин. Недосадочную жидкость отсасывают и гранулы растворяют добавлением 1 мл солюбилизатора (Тритон Х-100 + 50% этанол, 1:4об./об.). Пробирки энергично встряхивают круговыми движениями, декантируют в сцинтилляционные ампулы и производят подсчет в 10 мл жидкой смеси для сцинтилляционного подсчета. Активное поглощение представляет собой разницу между числом отсчетов в минуту при 37 и 0оС. Процент ингибирования для каждой концентрации лекарственного препарата представляет собой среднее трех определений. Величины ингибирующей концентрации (IC50) выводят, используя логический пробный анализ.
Результаты данного испытания представлены в табл. 3.
Результаты испытаний "Primary Overt Effects", полученные на крысах, для соединения примера Id показали, что при дозе 80 мг/кг (интраперитональное введение), ни одна крыса не погибла, что свидетельствует о том, что токсичность соединений по изобретению выше 80 мг/кг.
Эффективные количеcтва соединений по предлагаемому изобретению могут быть назначены для введения субъекту любым из известных методов, например орально в виде капсул или таблеток, парентерально в виде стерильных растворов или суспензий, и в некоторых случаях внутривенно в форме стерильных растворов. Соединения по предлагаемому изобретению, будучи эффективными сами по себе, могут быть составлены в виде их фармацевтически приемлемых солей в целях стабильности, удобства кристаллизации, повышеной растворимости и тому подобного.
Кислотами, пригодными для получения фармацевтически приемлемых солей по предлагаемому изобретению, являются неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная и хлорная кислоты, а также органические кислоты, такие как винная, лимонная, уксусная, янтарная, малеиновая, фумаровая и щавелевая кислоты.
Активные соединения по предлагаемому изобретению могут быть введены орально, например, с инертным разбавителем или со съедобным носителем. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. В целях орального терапевтического введения соединения могут быть смешаны с наполнителями и использоваться в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательных резинок и тому подобного. Такие препараты должны содержать по крайней мере 0,5% активного соединения но его количество может меняться в зависимости от конкретной формы и, преимущественно, может лежать в интервале от 4 мас. до приблизительно 75 мас. на вводимую единицу. Количество присутствующего в такой композиции соединения таково, что должна обеспечиваться подходящая доза. Предпочтительные композиции и препараты по предлагаемому изобретению готовят таким образом, чтобы оральная дозировочная единичная форма содержала от 1,0 до 300 мг активного соединения.
Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобное могут также содержать следующие ингредиенты: связывающее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, "Примогель", кукурузный крахмал и тому подобное; смазочный агент, такой как стеарат магния или "Стеротекс", скользящую добавку, такую как коллоидальный диоксид кремния; и подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин, или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или вещество с запахом апельсина. Когда дозировочной единичной формой является капсула, то она дополнительно к вышеперечисленным веществам может содержать жидкий носитель, такой как жирное масло. Другие дозировочные единичные формы могут содержать другие различные вещества, которые модифицируют физическую форму дозировочной единицы, например такие как покрытия. Таким образом, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром, шеллаком или другими энтеросолюбильными оболочками. Сироп, в дополнение к активным соединениям, может содержить сахарозу в качестве подслащивающего агента и некоторые консерванты, красители и пигменты, а также отдушки. Вещества, используемые при приготовлении этих различных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетосичными в применяемых количествах.
Для цели парентерального терапевтического введения активные соединения по предлагаемому изобретению могут быть введены в раствор или суспензию. Такие препараты должны содержать по крайней мере 0,1% вышеназванного соединения, но его количество может меняться в пределах от 0,5 до приблизительно 30% от веса препарата. Количество активного соединения в таких композициях таково, что будет получаться подходящая доза. Предпочтительные композиции и препараты по предлагаемому изобретению готовят таким образом, чтобы перентеральная дозировочная единица содержала от 0,5 до 100 мг активного соединения.
Растворы или суспензии также могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекции, солевой раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метиловый эфир парааминобензойной кислоты; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетатный, цитратный или фосфатный, и агенты для регулировки тоничности, такие как хлористый натрий или декстроза. Парентеральный препарат может быть заключен в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы с многократными дозами, изготавливаемые из стекла или пластика.
Ниже представлены примеры характерных фармацевтических рецептур на основе соединений изобретения.
Таблетки. Ингредиенты В каждой таб-
летке, мг Активный ингредиент 300 Поливинилп ирролидон 22,5 Лактоза 61,75 Спирт 3А 200-й пробы 4,5 Стеариновая кислота 9 Тальк 13,5 Кукурузный крахмал 43,25
Смешивают активное соединение, поливинилпирролидон и лактозу вместе; пропускают через сито 40 меш. Медленно добавляют спирт и хорошо перемешивают. Пропускают сырую массу через сито 4 меш. Сушат гранулят при 50оС в течение ночи. Высушенный гранулят пропускают через сито 20 меш. Просеивают стеариновую кислоту, тальк и кукурузный крахмал через сито 60 меш перед смешением в барабане с гранулятом. Прессуют, используя стандартный 7/16-дюймовый вогнутый пуансон. 10 таблеток должны весить 4,5 г.
летке, мг Активный ингредиент 300 Поливинилп ирролидон 22,5 Лактоза 61,75 Спирт 3А 200-й пробы 4,5 Стеариновая кислота 9 Тальк 13,5 Кукурузный крахмал 43,25
Смешивают активное соединение, поливинилпирролидон и лактозу вместе; пропускают через сито 40 меш. Медленно добавляют спирт и хорошо перемешивают. Пропускают сырую массу через сито 4 меш. Сушат гранулят при 50оС в течение ночи. Высушенный гранулят пропускают через сито 20 меш. Просеивают стеариновую кислоту, тальк и кукурузный крахмал через сито 60 меш перед смешением в барабане с гранулятом. Прессуют, используя стандартный 7/16-дюймовый вогнутый пуансон. 10 таблеток должны весить 4,5 г.
Свечи: Ингредиенты В каждой
свече, мг Активный ингредиент 300 Глицерин 3000 Очищенная вода 200
Глицерин нагревают в подходящем сосуде до 120оС. Лекарство растворяют при мягком перемешивании, после чего в нагретый глицерин добавляют очищенную воду и смешивают. Горячую смесь сразу разливают в соответствующую форму.
свече, мг Активный ингредиент 300 Глицерин 3000 Очищенная вода 200
Глицерин нагревают в подходящем сосуде до 120оС. Лекарство растворяют при мягком перемешивании, после чего в нагретый глицерин добавляют очищенную воду и смешивают. Горячую смесь сразу разливают в соответствующую форму.
Эмульсия: Ингредиенты Количество Желатин типа А*, г 4 Активный ингредиент, мг 360
Ароматизатор по желанию Спирт, мл 30 Масло, мл 250 Очищенная вода, мл до 500
* полученный из обработанного кислотой предшественника; используемый при рН ≈ 3,2.
Ароматизатор по желанию Спирт, мл 30 Масло, мл 250 Очищенная вода, мл до 500
* полученный из обработанного кислотой предшественника; используемый при рН ≈ 3,2.
Добавляют желатин и лекарство к примерно 300 мл очищенной воды, дают выстояться несколько минут, затем нагревают до растворения желатина, после чего температуру повышают до 98оС и выдерживают при этой температуре примерно 20 мин. Охлаждают до 50оС, добавляют ароматизатор, спирт и очищенную воду в количестве, достаточном для получения 500 мл. Добавляют масло, тщательно перемешивают смесь и пропускают ее через гомогенизатор или колоидную мельницу до тех пор, пока масло полностью и равномерно не диспергируется.
Примеры соединений по предлагаемому изобретению: N-(3-фторопиридин-4-ил)-N-(3-метил-1Н-индол-1-ил)-1-аминоэтанол;
N-(3-фторопиридин-4-ил)-N-(1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол;
4-(3-метил-1Н-индол-1-ил)-пиридо[3,4-b] -1,4-оксазин; N-(3-фторо-4-пиридил)-N-(5к-бензилок-си-1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол;
4-(1Н-индол-1-ил)-пиридо[3,4-b]-1,4-ок- сазин;
4-(5-бензилокси-1Н-индол-1-ил)-пири-до[3,4-b]-1,4-оксазин;
1-(пиридо-[3,4-b]-1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ол;
1-(пиридо-[3.4-b]-1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-метилкарбамат;
1-(пиридо-[3,4-b] -1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-метилкарбамат; 1-(пиридо-[3,4-b] -1,4-оксазин-4-ил)-2.3-диметил-1Н-индол-5-ил-гептилкарбамат 1-(пиридо-[3,4-b]-1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол ил- 1-(пиридо-[3,4-b] -1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-изопропилкарбамат; 1-(пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-фенилметилкарбамат;
1-(пиридо-[3,4-b] -1,4-оксазин-4-ил)-3- этил-1Н-индол-5-ил-пиперидинилкарбамат; 1-(пиридо-[3,4-b] -1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-морфинлинилкарбамат; 1-(пиридо-[3,4-b] -1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-4-метилпиперазинилкарбамат 1-(пиридо-[3,4-b]-1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-4-фенилметилпиперазинилкар бамат;
N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(1H-индол-1-ил)глицина этиловый эфир;
N-(3-фторопиридин-4-ил)-N-(1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол;
4-(1Н-индол-1-ил)-пиридо[3,4-b]-1,4-ок-сазин;
N-(3-хлоро-4-пиридинил)-N-(5-бензило- кси-1Н-индол-1-ил)глицина этиловый эфир;
N-(3-хлоро-4-пиридинил)-N-(5-бензило- кси-1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол;
этиловый эфир N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(5-бензилокси-2-метил-1Н-индол-1-ил)глицина;
N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(5-бензило- кси-2-метил-1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол;
4-(5-бензилокси-2-метил-1Н-индол-1- ил)-пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин;
2-метил-1-(пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин-4- ил)-1Н-индол-5-ол;
2-метил-1-(пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин- 4-ил)-1Н-индол-5-ил-метилкарбамат;
2-метил-1-(пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин- 4-ил)-1Н-индол-5-ил/фенилметилкарбамат;
N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(5-метокси- 1Н-индол-1-ил)2-аминоэтанол;
4-(5-метокси-1Н-индол-1-ил)-пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин;
N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(5-метил-1Н-индол-1-ил)42-аминоэтанол;
4-(5-метил-1Н-индол-1-ил)-пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин;
N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(6-хлоро-1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол; и
4-(6-хлоро-1Н-индол-1-ил)-пиридо[3,4- b]-1,4-оксазин.
N-(3-фторопиридин-4-ил)-N-(1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол;
4-(3-метил-1Н-индол-1-ил)-пиридо[3,4-b] -1,4-оксазин; N-(3-фторо-4-пиридил)-N-(5к-бензилок-си-1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол;
4-(1Н-индол-1-ил)-пиридо[3,4-b]-1,4-ок- сазин;
4-(5-бензилокси-1Н-индол-1-ил)-пири-до[3,4-b]-1,4-оксазин;
1-(пиридо-[3,4-b]-1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ол;
1-(пиридо-[3.4-b]-1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-метилкарбамат;
1-(пиридо-[3,4-b] -1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-метилкарбамат; 1-(пиридо-[3,4-b] -1,4-оксазин-4-ил)-2.3-диметил-1Н-индол-5-ил-гептилкарбамат 1-(пиридо-[3,4-b]-1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол ил- 1-(пиридо-[3,4-b] -1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-изопропилкарбамат; 1-(пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-фенилметилкарбамат;
1-(пиридо-[3,4-b] -1,4-оксазин-4-ил)-3- этил-1Н-индол-5-ил-пиперидинилкарбамат; 1-(пиридо-[3,4-b] -1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-морфинлинилкарбамат; 1-(пиридо-[3,4-b] -1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-4-метилпиперазинилкарбамат 1-(пиридо-[3,4-b]-1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-4-фенилметилпиперазинилкар бамат;
N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(1H-индол-1-ил)глицина этиловый эфир;
N-(3-фторопиридин-4-ил)-N-(1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол;
4-(1Н-индол-1-ил)-пиридо[3,4-b]-1,4-ок-сазин;
N-(3-хлоро-4-пиридинил)-N-(5-бензило- кси-1Н-индол-1-ил)глицина этиловый эфир;
N-(3-хлоро-4-пиридинил)-N-(5-бензило- кси-1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол;
этиловый эфир N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(5-бензилокси-2-метил-1Н-индол-1-ил)глицина;
N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(5-бензило- кси-2-метил-1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол;
4-(5-бензилокси-2-метил-1Н-индол-1- ил)-пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин;
2-метил-1-(пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин-4- ил)-1Н-индол-5-ол;
2-метил-1-(пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин- 4-ил)-1Н-индол-5-ил-метилкарбамат;
2-метил-1-(пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин- 4-ил)-1Н-индол-5-ил/фенилметилкарбамат;
N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(5-метокси- 1Н-индол-1-ил)2-аминоэтанол;
4-(5-метокси-1Н-индол-1-ил)-пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин;
N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(5-метил-1Н-индол-1-ил)42-аминоэтанол;
4-(5-метил-1Н-индол-1-ил)-пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин;
N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(6-хлоро-1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол; и
4-(6-хлоро-1Н-индол-1-ил)-пиридо[3,4- b]-1,4-оксазин.
Следующие примеры иллюстрируют цели и не должны быть истолкованы как ограничивающие предлагаемое изобретение. Если не указано особо, все температуры даны в градусах Цельсия (оС).
П р и м е р Ia. N-(3-Фторо-4-пиридинил)-3-метил-1Н-индол-1-амин.
К 200 мл изопропанола добавляют 4-хлро-3-фторопиридингидрохлорид (10 г) и 3-метил-1Н-индол-1-амин (5,9 г). Смесь перемешилвают при 90оС в течение 4 ч, охлаждают; затем выливают в 500 мл охлажденной льдом воды; рН с помощью раствора Na2CO3 доводят до 10, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем сушат (насыщенный NaCl, безводный MgSO4). После фильтрации растворитель упаривают до состояния масла, которое элюирует на колонке с силикагелем с СН2Сl2(DCM) и затем со смесью диэтиловый эфир:петролейный эфир (1: 1) методом колоночной хроматографии. Целевые фракции объединяют и затем упаривают, получая 6,2 г твердого продукта, 45оС. Образец этого вещества перекристаллизовывают в системе: изопропиловый эфир:гексан (1:1), выделяя твердый продукт с температурой плавления 141-142оС.
Элементный анализ:
Рассчитано для С14Н12FN3; C 69,69% H 5,02% N 17,42%
Найдено: С 69,52% Н 5,01% N 17,57%
П р и м е р Ib. N-(3-Фторо-4-пиридинил)-N-(3-метил-1Н-индол-1-ил)глицина этиловый эфир.
Рассчитано для С14Н12FN3; C 69,69% H 5,02% N 17,42%
Найдено: С 69,52% Н 5,01% N 17,57%
П р и м е р Ib. N-(3-Фторо-4-пиридинил)-N-(3-метил-1Н-индол-1-ил)глицина этиловый эфир.
К суспензии NaH (60% в масле, 1,48 г) в 10 мл диметилформамида (DMF) при температуре ледяной бани по каплям добавляют раствор N-(3-фторо-4-пиридинил)-3-метил-1Н-индол-1-амина (8,5 г) в 40 мл DMF. После завершения добавления смесь перемешилвают в течение 15 мин при температуре ледяной бани и затем охлаждают до -20оС. По каплям добавляют этилхлороацетат (3,95 мл) в 10 мл DMF. Смесь перемешивают при -20оС в течение 1 ч. Затем смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат (насыщенный NaCl, безводный MgSO4). После фильтрации растворитель упаривают, получая масло (12,2 г), которое очищают методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке с силикагеле, элюируя смесью: 10% этилацетата и СМ. Целевые фракции упаривают, выделяя 6,9 г твердого вещества с температурой плавления 105-108оС.
Элементный анализ:
Рассчитано для С18Н18FN3O2: C 66,04% Н 5,54% N 12,84%
Найдено: С 66,00% H 5,53; N 12,81%
П р и м е р Ic. N-(3-Фторопиридин-4-ил)-N-(3-метил-1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол.
Рассчитано для С18Н18FN3O2: C 66,04% Н 5,54% N 12,84%
Найдено: С 66,00% H 5,53; N 12,81%
П р и м е р Ic. N-(3-Фторопиридин-4-ил)-N-(3-метил-1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол.
К этиловому эфиру N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(3-метил-1Н-индол-1-ил)глицина (5,0 г) в 100 мл тетрагидрофурана, охлажденного до температуры ледяной бани, шприцем добавляют литийалюминийгидрид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 30 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Смесь резко охлаждают с помощью NH4Cl и три раза экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, промывают насыщенным NaCl и сушат (MgSO4). После фильтрации растворитель упаривают, выделяя твердое вещество (3,9 г), которое очищают методом жидкостной хроматографии высокого давления (НРIC) на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50% этилацетат и дихлорметан. Целевые фракции упаривают, выделяя 3,7 г твердого продукта с температурой плавления 123-125оС.
Элементный анализ:
Рассчитано для С16Н16FN3O: С 67,35% Н 5,65; N 14,73%
Найдено: С 67,45% Н 5,67% N 14,72%
П р и м е р Id. 4-(3-Метил-1Н-индол-1-ил)-пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин.
Рассчитано для С16Н16FN3O: С 67,35% Н 5,65; N 14,73%
Найдено: С 67,45% Н 5,67% N 14,72%
П р и м е р Id. 4-(3-Метил-1Н-индол-1-ил)-пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин.
К суспензии NaH (0,34 г) в 5 мл диметилформамида добавляют N-(3-фторопиридин-4-ил)-N-(3-метил-1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол (2,0 г) в 50 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревают до 70оС и перемешивают в течение 4 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат (насыщенный NaCl, MgSO4). После фильтрации растворитель упаривают, выделяя масло (2,8 г), которое очищают методом жидкостной хроматографии высокого давления на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50% этилцетата/дихлорметан. Целевые фракции упаривают, получая 1,0 г твердого продукта с температурой плавления 139-141оС.
Элементный анализ:
Рассчитано для С16Н16N3O: С 72,43% Н 5,70% N 15,48%
Найдено: С 72,37% Н 5,74; N 15,76%
П р и м е р 2а. N-(3-Фторо-4-пиридинил)-N-(5-бензилокси-1Н-индол-1-ил)-2-амино- этанол.
Рассчитано для С16Н16N3O: С 72,43% Н 5,70% N 15,48%
Найдено: С 72,37% Н 5,74; N 15,76%
П р и м е р 2а. N-(3-Фторо-4-пиридинил)-N-(5-бензилокси-1Н-индол-1-ил)-2-амино- этанол.
К раствору этилового эфира N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(5-бензилокси-1Н-индол- -1-ил)глицина (18,7 г) в 100 мл тетрагидрофурана, охлажденного до температуры ледяной бани, добавляют по каплям литийалюминийгидрид (89,16 мл). Раствор перемешивают в течение 0,5 ч, затем быстро охлаждают с помощью хлористого аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат (насыщенный NaCl MgSO4). После фильтрации растворитель упаривают, выделяя твердое вещество (12,5 г), которое очищают методом жидкостной хроматографии высокого давления на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50% этилацетата/дихлорметан. Целевые фракции упаривают, получая 9,65 г твердого вещества с температурой плавления 130-132оС.
Элементный анализ:
Рассчитано для С22Н20FN3O2: С 70,01% H 5,34% N 11,13%
Найдено: С 69,98% Н 5,28% N 11,04%
П р и м е р 2в. 4-(5-Бензилокси-1Н-индол-1-ил)-пиридо-[3,4-b]-1,4-оксазин.
Рассчитано для С22Н20FN3O2: С 70,01% H 5,34% N 11,13%
Найдено: С 69,98% Н 5,28% N 11,04%
П р и м е р 2в. 4-(5-Бензилокси-1Н-индол-1-ил)-пиридо-[3,4-b]-1,4-оксазин.
Гидрид натрия (1,0 г) суспенидруют в диметилформамиде (10 мл). Эту смесь охлаждают на ледяной бане. По каплям добавляют раствор N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(5-бен-зилокси-1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанола (8,25 г) в 100 мл диметилформамида, и реакционную смесь нагревают до 70оС и перемешивают в течение 3 ч. Смесь охлаждают, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат (насыщенный NaCl, безводный MgSO4). После фильтрации растворитель упаривают, выделяя твердый продукт (12,2 г), который очищают методом жидкостной хроматографии высокого давления на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50% этилацетата/дихлорметан. Целевые фракции упаривают, получая 7,4 г твердого вещества, которое растирают с диэтиловым эфиром, выделяя 4,04 г твердого продукта с температурой плавления 181-183оС.
Элементный анализ:
Рассчитано для С22Н19N3O2: С 73,93% Н 5,36% N 11,75%
Найдено: С 73,67% Н 5,39% N 11,68%
П р и м е р 3. 1-(Пиридо-[3,4-b]-1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ол.
Рассчитано для С22Н19N3O2: С 73,93% Н 5,36% N 11,75%
Найдено: С 73,67% Н 5,39% N 11,68%
П р и м е р 3. 1-(Пиридо-[3,4-b]-1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ол.
4-(5-Бензилокси-1Н-индол-1-ил)-пири-до-[3,4-b]-1,4-оксазин (5,0 г) в 240 мл этанола добавляют к суспензии 10% Pd/C (0,6 г) в 10 мл этанола. Эту смесь гидрогенизируют в аппарате Парра в течение 2 ч при 50оС. Затем смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают, выделяя твердое вещество (3,5 г). Этот продукт очищают методом жидкостной хроматографии высокого давления на колонке с силикагелем, элюируя смесью 5% метанола/дихлорметан. Целевые фракции упаривают, выделяя 2,7 г твердого вещества. Этот продукт в количестве 0,9 г подвергают перекристаллизации из ацетонитрила, получая 0,62 г твердого вещества с температурой плавления 221-222оС.
Элеметный анализ:
Рассчитано для С15Н13N3O2: С 67,40% Н 4,90% N 15,72%
Найдено: С 67,38% Н 4,85% N 15,68%
П р и м е р 4. 1-(Пиридо-[3,4-b]-1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-метилкарбамат.
Рассчитано для С15Н13N3O2: С 67,40% Н 4,90% N 15,72%
Найдено: С 67,38% Н 4,85% N 15,68%
П р и м е р 4. 1-(Пиридо-[3,4-b]-1,4-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ил-метилкарбамат.
Карбонат калия (1,3 г) добавляют к раствору 1-(пиридо-[3.4-b]-1,-оксазин-4-ил)-1Н-индол-5-ола (2,0 г) в 100 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин по каплям добавляют метилизоцианат (0,46 г). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь фильтруют и фильтрат упаривают, выделяя твердый продукт (2,8 г). Это вещество очищают методом жидкостной хроматографии высокого давления на колонке с силикагелем, элюируя смесью 5% метанола/дихлорометан. Целевые фракции упаривают, получая 3,2 г твердого вещества, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила, выделяя 1,5 г твердого продукта с температурой плавления 196-198оС.
Элементный анализ:
Рассчитано для С17Н16N4O3: С 62,95% Н 4,97% N 17,28%
Найдено: С 62,95% Н 4,91% N 17,30%
П р и м е р 5а. Этиловый эфир N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(1Н-индол-1-ил)глицина.
Рассчитано для С17Н16N4O3: С 62,95% Н 4,97% N 17,28%
Найдено: С 62,95% Н 4,91% N 17,30%
П р и м е р 5а. Этиловый эфир N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(1Н-индол-1-ил)глицина.
К суспензии гидрида натрия (3,6 г) в 20 мл диметилформамида в течение 15 мин при 0оС добавляют раствор N-(3-фторо-4-пиридинил)-1Н-индол-1-амина (19 г) в 120 мл диметилформамида, и полученную в результате смесь перемешивают при 0оС в течение 20 мин. После охлаждения смеси до -20оС, в течение 15 мин добавляют раствор этилхлороацетата (9,6 мл) в 25 мл диметилформамида. Полученную в результате смесь перемешивают при -20оС в течение 1 ч.
Смесь выливают в 400 мл воды, перемешивают на протяжении 5 мин и затем экстрагируют этилцетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором NaCl, затем сушат над безводным MgSO4.
После фильтрации растворитель упаривают, получая продукт в виде масла (26 г), которое подвергают жидкостной хроматографии высокого давления на колонке с силикагелем, элюируя смесью 10% этилацетата/дихлорметан. Целевые фракции объединяют, затем упаривают, выделяя 13,3 г этилого эфира N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(1Н-индол-1-ил)глицина в виде твердого вещества с температурой плавления 86-87оС.
Элементный анализ:
Рассчитано для С17Н16FN3O2: С 65,16% Н 5,15% N 13,41%
Найдено: С 65,00% Н 5,14% N 13,19%
П р и м е р 5в. N-(3-Фторопиридин-4-ил)-N-(1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол.
Рассчитано для С17Н16FN3O2: С 65,16% Н 5,15% N 13,41%
Найдено: С 65,00% Н 5,14% N 13,19%
П р и м е р 5в. N-(3-Фторопиридин-4-ил)-N-(1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанол.
К раствору литийалюминийгидрида (1 М раствор, 70 мл), охлажденному до 0оС, в течение 30 мин добавляют раствор этилового эфира N-(3-фторо-4-пиридинил)-N-(1Н-индол-1-ил)глицина (11,4 г) в 125 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 ч при 0оС добавляют раство хлористого аммония, а затем 300 мл диэтилового эфира. Смесь фильтруют. Фильтрат упаривают, получая 10 г твердого вещества, которое подвергают жидкостной хроматографии высокого давления на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат:дихлорметан (1: 1). Целевые фракции объединяют, затем упаривают, получая 6,1 г N-(3-фторопиридин-4-ил)-N-(1Н-индол-1-ил) -2-аминоэтанола в виде твердого вещества с температурой плавления 133-135оС.
Элементный анализ:
Рассчитано для С15Н14FN3O: С 66,41% Н 5,20% N 15,49%
Найдено: С 66,33% Н 5,22% N 15,41%
П р и м е р 5с. 4-(1Н-Индол-1-ил)-пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин.
Рассчитано для С15Н14FN3O: С 66,41% Н 5,20% N 15,49%
Найдено: С 66,33% Н 5,22% N 15,41%
П р и м е р 5с. 4-(1Н-Индол-1-ил)-пиридо[3,4-b]-1,4-оксазин.
К суспензии гидрида натрия (0,8 г) в 10 мл диметилформамида добавляют раствор N-(3-фторопиридин-4-ил-)-N-(1Н-индол-1-ил)-2-аминоэтанола (4,8 г) в 100 мл диметилформамида. После перемешивания при 70оС в течение 4 ч смесь выливают в 300 мл ледяной воды, перемешивают 5 мин, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем насыщенным раствором NaCl и затем сушат над безводным MgSO4.
После фильтрации растворитель упаривают, получая продукт в виде масла, которое подвергают жидкостной хроматографии высокого давления на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат:дихлорометан (1:2). Целевые фракци объединяют, затем упаривают до консистенции вязкого масла, которое отверждается при стоянии, давая 3,4 г 4-(1Н-индол-1-ил)-пиридо[3,4-b]-1,4-оксазина в виде твердого вещества с температурой плавления 108-110оС.
Элементный анализ:
Рассчитано для С15Н13N3O: С 71,70% Н 5,21% N 16,72%
Найдено: С 71,38% Н 4,91% N 16,52%
Рассчитано для С15Н13N3O: С 71,70% Н 5,21% N 16,72%
Найдено: С 71,38% Н 4,91% N 16,52%
Claims (9)
1. 1-[Пиридо-(3,4 в)-1,4-оксазинил 4 ил]-1Н индолы общей формулы I
где R1 водород;
R2 водород или низший алкил;
R3 водород, гидроксигруппа, бензилоксигруппа или группа
где R4 водород;
R5 низший алкил.
где R1 водород;
R2 водород или низший алкил;
R3 водород, гидроксигруппа, бензилоксигруппа или группа
где R4 водород;
R5 низший алкил.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 водород.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R3 водород, гидроксигруппа, бензилоксигруппа или группа общей формулы
где R5 низший алкил.
где R5 низший алкил.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой 1-[пиридо(3,4-b)-1,4-оксазин-4-ил]-1Н-индол-5-илметилкарбамат.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой 4-(3-метил-1Н-индол-1-ил)-пиридо(3,4-b-1,4-оксазин.
6. Соединение по п. 1, обладающее восстанавливающей расстройство памяти способностью и/или обладающее антидепрессантной активностью.
7. Композиция, обладающая восстанавливающей расстройство памяти способностью и/или обладающая антидепрессантной активностью, содержащая производное индола и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного индола она содержит 1-[пиридо(3,4-b)-1,4-оксазинил-4-ил]-1Н-индол общей формулы I:
где R1 водород;
R2 водород или низший алкил;
R3 водород, гидроксигруппа, бензилоксигруппа, или группа общей формулы
где R4 водород;
R5 низший алкил,
в виде эффективной оральной, парентеральной или внутривенной дозы, составляющей I 100 мг/кг веса тела в день.
где R1 водород;
R2 водород или низший алкил;
R3 водород, гидроксигруппа, бензилоксигруппа, или группа общей формулы
где R4 водород;
R5 низший алкил,
в виде эффективной оральной, парентеральной или внутривенной дозы, составляющей I 100 мг/кг веса тела в день.
8. Способ получения 1-[пиридо-(3,4-b)-1,4-оксазинил-4-ил] -1Н-индолов общей формулы I
где R1 водород;
R2 водород или низший алкил;
R3 водород, гидроксигруппа, бензилоксигруппа или группа общей формулы
,
где R4 водород;
R5 низший алкил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы IIв
подвергают циклизации в присутствии сильного основания, и в случае необходимости, соединение формулы I, где R1 и R2 имеют указанные значения, а R3 бензилоксигруппа, подвергают каталитическому гидрогенолизу для получения соединения формулы I, где R3 - гидроксигруппа, или, в случае необходимости, соединение формулы I, где R1 и R2 имеют указанные значения, а R3 гидроксигруппа, подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы
R5 NCO,
где R5 низший алкил,
для получения соединения формулы I, где R3 группа общей формулы
где R5 низший алкил.
где R1 водород;
R2 водород или низший алкил;
R3 водород, гидроксигруппа, бензилоксигруппа или группа общей формулы
где R4 водород;
R5 низший алкил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы IIв
подвергают циклизации в присутствии сильного основания, и в случае необходимости, соединение формулы I, где R1 и R2 имеют указанные значения, а R3 бензилоксигруппа, подвергают каталитическому гидрогенолизу для получения соединения формулы I, где R3 - гидроксигруппа, или, в случае необходимости, соединение формулы I, где R1 и R2 имеют указанные значения, а R3 гидроксигруппа, подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы
R5 NCO,
где R5 низший алкил,
для получения соединения формулы I, где R3 группа общей формулы
где R5 низший алкил.
9. Производное (4-пиридинил)-1Н-индол-1-амина общей формулы II
где R1 водород;
R2 водород или низший алкил;
R3 водород или бензилоксигруппа;
X галоген;
R7 группа (CH2)2OH.
где R1 водород;
R2 водород или низший алкил;
R3 водород или бензилоксигруппа;
X галоген;
R7 группа (CH2)2OH.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/684,758 US5214038A (en) | 1991-04-15 | 1991-04-15 | 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof |
| US684758 | 1991-04-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2042680C1 true RU2042680C1 (ru) | 1995-08-27 |
Family
ID=24749434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011168A RU2042680C1 (ru) | 1991-04-15 | 1992-04-14 | 1-[пиридо(3,4-b) -1,4-оксазинил -4-ил] -1н-индолы, способ их получения, композиция на их основе и производное n-(4-пиридинил)-1н-индол-1-амина |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5214038A (ru) |
| EP (1) | EP0509400B1 (ru) |
| JP (1) | JP2608359B2 (ru) |
| KR (1) | KR100201509B1 (ru) |
| AT (1) | ATE140006T1 (ru) |
| AU (1) | AU643135B2 (ru) |
| CA (1) | CA2065986C (ru) |
| CZ (1) | CZ282054B6 (ru) |
| DE (1) | DE69211892T2 (ru) |
| DK (1) | DK0509400T3 (ru) |
| ES (1) | ES2094840T3 (ru) |
| FI (1) | FI97544C (ru) |
| GR (1) | GR3020612T3 (ru) |
| HU (1) | HUT62588A (ru) |
| IE (1) | IE74907B1 (ru) |
| IL (1) | IL101589A (ru) |
| NO (1) | NO301765B1 (ru) |
| NZ (2) | NZ248131A (ru) |
| PL (1) | PL168671B1 (ru) |
| RU (1) | RU2042680C1 (ru) |
| TW (1) | TW211016B (ru) |
| ZA (1) | ZA922721B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2769507C1 (ru) * | 2018-08-13 | 2022-04-01 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые гетероциклические соединения как ингибиторы моноацилглицеринлипазы |
| US11814375B2 (en) | 2019-09-12 | 2023-11-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclic compounds |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5360811A (en) * | 1990-03-13 | 1994-11-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds as anti-inflammatory agents |
| US5264442A (en) * | 1990-08-13 | 1993-11-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs |
| GB9225859D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US5356910A (en) * | 1993-07-19 | 1994-10-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Use of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines for the treatment of obsessive-compulsive disorder |
| GB0119435D0 (en) * | 2001-02-15 | 2001-10-03 | Aventis Pharm Prod Inc | Method of treating of demyelinating diseases or conditions |
| JP4292402B2 (ja) * | 2001-09-07 | 2009-07-08 | 小野薬品工業株式会社 | インドール誘導体化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤 |
| GT200500063A (es) * | 2004-04-01 | 2005-10-14 | Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias | |
| EP2391605B1 (en) | 2009-01-28 | 2017-11-08 | Karus Therapeutics Limited | Scriptaid isosteres and their use in therapy |
| ES2672701T3 (es) * | 2012-11-07 | 2018-06-15 | Karus Therapeutics Limited | Nuevos inhibidores de histona deacetilasa y su uso en terapia |
| WO2014181137A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-13 | Karus Therapeutics Ltd | Novel histone deacetylase inhibitors |
| GB201419264D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| GB201419228D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029657A (en) * | 1976-06-14 | 1977-06-14 | The Dow Chemical Company | 6,7-Dichloro-3,4-dihydro-2H-pyrazino(2,3-B)(1,4)oxazines |
| DE2726437A1 (de) * | 1977-06-11 | 1978-12-21 | Bayer Ag | Hydrazonfarbstoffe |
| US5039811A (en) * | 1987-04-24 | 1991-08-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Preparation of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| US4880822A (en) * | 1987-04-24 | 1989-11-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| DE3852335T2 (de) * | 1987-04-24 | 1995-05-11 | Hoechst Roussel Pharma | N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. |
| US4970218A (en) * | 1987-04-24 | 1990-11-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| US4916135A (en) * | 1989-05-08 | 1990-04-10 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-4-quinolinamines |
| EP0415103B1 (en) * | 1989-08-02 | 1995-02-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US5006537A (en) * | 1989-08-02 | 1991-04-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones |
| US4983608A (en) * | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
-
1991
- 1991-04-15 US US07/684,758 patent/US5214038A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-09 DE DE69211892T patent/DE69211892T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 AT AT92106160T patent/ATE140006T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-09 ES ES92106160T patent/ES2094840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 EP EP92106160A patent/EP0509400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 DK DK92106160.2T patent/DK0509400T3/da active
- 1992-04-10 NZ NZ248131A patent/NZ248131A/en unknown
- 1992-04-10 NZ NZ242309A patent/NZ242309A/en unknown
- 1992-04-11 TW TW081102816A patent/TW211016B/zh active
- 1992-04-13 KR KR1019920006109A patent/KR100201509B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-13 FI FI921641A patent/FI97544C/fi active
- 1992-04-14 IE IE921190A patent/IE74907B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 AU AU14852/92A patent/AU643135B2/en not_active Ceased
- 1992-04-14 IL IL10158992A patent/IL101589A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 ZA ZA922721A patent/ZA922721B/xx unknown
- 1992-04-14 NO NO921490A patent/NO301765B1/no unknown
- 1992-04-14 CZ CS921135A patent/CZ282054B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 JP JP4094177A patent/JP2608359B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-14 RU SU925011168A patent/RU2042680C1/ru active
- 1992-04-14 CA CA002065986A patent/CA2065986C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-14 PL PL92294221A patent/PL168671B1/pl unknown
- 1992-04-15 HU HU9201290A patent/HUT62588A/hu unknown
- 1992-11-16 US US07/976,778 patent/US5276156A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-20 US US08/138,645 patent/US5519131A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-24 GR GR960401978T patent/GR3020612T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент US N 4880822, кл. C 07D 401/12, опублик. 1989. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2769507C1 (ru) * | 2018-08-13 | 2022-04-01 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые гетероциклические соединения как ингибиторы моноацилглицеринлипазы |
| US11802133B2 (en) | 2018-08-13 | 2023-10-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors |
| US11814375B2 (en) | 2019-09-12 | 2023-11-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclic compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2042680C1 (ru) | 1-[пиридо(3,4-b) -1,4-оксазинил -4-ил] -1н-индолы, способ их получения, композиция на их основе и производное n-(4-пиридинил)-1н-индол-1-амина | |
| SK281813B6 (sk) | Tropánové deriváty, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom | |
| RU2043989C1 (ru) | [(арилалкилпиперидин -4-ил)-метил] -2а,3,4,5- тетрагидро- 1(2н)- аценафтилен -1-оны или их кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| JP2665422B2 (ja) | 置換された１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント〔ｂ〕インドール、１，２，３，３ａ，４，８ａ−ヘキサヒドロシクロペント〔ｂ〕インドールおよび関連化合物 | |
| EP0430201A2 (en) | Aminocarbonylcarbamates related to physostigmine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US6319916B1 (en) | Heterocyclic compounds, their production and use | |
| US5264442A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| US5472975A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| US5192789A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| EP1119564B1 (fr) | Derives d'aryl- 4-fluoro-4- (2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl -methanone comme agonistes du recepteur 5-ht1 | |
| HU210179B (en) | Process for preparing alfa-oxopyrrolo[2,3b]indole acetic acid, ester and amid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients | |
| US5214058A (en) | 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| IE912850A1 (en) | 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| FR2559772A1 (fr) | Nouveaux diazepinoindoles, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| IL99167A (en) | Carbamoyl-1- (pyridinylalkyl) - |