HUT62588A - Process for producing 1-(pyrido/3,4-b//1,4/oxazinyl-4-yl)-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing 1-(pyrido/3,4-b//1,4/oxazinyl-4-yl)-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT62588A HUT62588A HU9201290A HU9201290A HUT62588A HU T62588 A HUT62588 A HU T62588A HU 9201290 A HU9201290 A HU 9201290A HU 9201290 A HU9201290 A HU 9201290A HU T62588 A HUT62588 A HU T62588A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- hydrogen
- aryl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
PÉLDÁNY
KÉPVISELŐ:
DANUBIA SZABADALMI ÉS
VÉDJEGY IRODA KFT
BUDAPEST
A 0 / IC A / ,· \ 3 Γ
62589
1-(Pirido [ 3,4-b]j#|l, 4^o /íljárás^ a vegyületek· és^/ gxazinil-4-il)-lH-indol-származékok, * ú. —/ í ' gyógyászati készítmények előállítására és közbenső termékek\
HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INC., Somerville, NJ,
Amerikai Egyesült Államok
Feltalálók:
EFFLAND, Richard Charles,
DAVIS, Larry
OLSEN, Gordon Edward
Bridgewater, NJ
Sergeantsville, NJ
Somerset, NJ
Amerikai Egyesült Államok
A bejelentés napja: 1992.
04. 15.
Elsőbbsége:
1991. 04. 15.
(684,758)
Amerikai Egyesült Államok
74709-1023-KY/KmO • · · • · · · • · · · · • · ·· ·· · ···
- 2 A találmány közelebbről (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóira vonatkozik, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy alkoxi-, továbbá nitro-, amino- vagy hidroxilcsoport, benziloxi- vagy -O-C-NR4R5 általános 0 képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R5 jelentése rövidszénláncú alkil-, aril-, aril-rövidszénláncú alkil-csoport, vagy R4 és R5 jelentése együttesen (a), (b), (c), (d), (e) vagy (f) képletű heterociklusos gyűrűt képez, ahol Rg jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, aril- vagy aril-rövidszénláncú alkilcsoport lehet.
A találmány szerinti vegyületekkel depressziót vagy különböző memória-működési zavarokat lehet gyógyítani, mely zavarokat kolinergiás vagy adrenergiás hiány jellemez.
A találmány tárgya kiterjed a (II) általános képletű vegyületekre is, ahol Rlz R2 és R3 jelentése a fenti,
X jelentése halogénatom,
0
II II
R7 jelentése (CH2)2OH, CH2CORg vagy CH2CH, ahol
Rg jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
A (II) általános képletű vegyületek a célvegyületek ···· · ···· ···· ···· • · · · · · • ·· · ·*·· ·· ·· ·· · ···
- 3 előállításához használatos intermedierek.
A rövidszénláncú alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-7 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú pentil-, hexil- vagy heptilcsoport.
A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Az aril jelentése lehet egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal adott esetben egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoport.
A leírásban használt képletek vagy kémiai elnevezések magukban foglalják valamennyi sztereo, optikailag aktív, geometriai és tautomer izomereket is, ahol ilyenek előfordulhatnak .
A találmány szerinti vegyületeket az alábbi módon állíthatjuk elő. R1# R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti.
A (Ha) képletű vegyületet lítium-alumínium-hidriddel vagy más megfelelő redukálószerrel ismert módon kezelve (Ilb) képletű vegyületet kapunk.
A reakciót rendszerint éteres oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy éterben hajtjuk végre 0 - 10 °C hőmérsékleten, 1-4 óra alatt.
A (Ha) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (III) képletű vegyületet etil-klór-acetáttal reagáltatunk erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében.
A (Ilb) képletű vegyületet ezt követően erős bázis, ···· · ···· ···· ···· • · « · · · • ·· · ··«· ······· · ·· · · ·· · · · ·
- 4 például nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butoxid alkalmazásával ciklizáljuk, és így R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) képletű vegyületet kapunk.
A reakció rendszerint poláros aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, N-metil-2-pirrolidonban, hexametil-főszfóramidban vagy dimetil-szulfoxidban megy végbe 25 - 100 °C hőmérsékleten, 1-10 óra alatt.
Az olyan vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) képletű vegyületet ismert módon redukáljuk lítium-alumínium-hidriddel vagy más megfelelő redukálószerrel és (V) képletű vegyületet kapunk, melyet a fent leírt módon ciklizálva (VI) képletű vegyület keletkezik. Ezt katalitikus hidrogenolízisnek alávetve (VII) képletű vegyületet kapunk.
A hidrogenolízist rendszerint nemesfém katalizátor, például platina vagy palládium csontszén katalizátor jelenlétében hajtjuk végre rövidszénláncú alkanol oldószerben, például etanolban vagy izopropanolban 25 - 80 °C hőmérsékleten.
A (VII) képletű vegyületet R5-NCO képletű izocianáttal reagáltatjuk, ahol R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, aril- vagy aril-rövidszénláncú alkilcsoport, és R3 helyén -0-C-NHR5 képletű (I) általános képletű vegyületet kapunk.
O
A reakciót rendszerint bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük, 0 - 50 °C hőmérsékleten, 1-24 óra alatt.
···· ···· ···· • · · · · • · · · · · • · · · · · · · ·····«· · ·· ·· ·· · · · ·
- 5 Az olyan (I) képletű vegyületek előállítására, ahol R4 és r5 együtt heterociklusos gyűrűt képez, (VII) képletű vegyületet reagáltatunk karbonil-diimidazol jelenlétében, (1), (2), (3), (4), (5) vagy (6) képletű vegyületek valamelyikével. A reakció rendszerint éteres oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban megy végbe, 0 - 70 °C hőmérsékleten, 1 24 óra alatt.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket csökkent kolinergiás adrenergiás működésű memória rendellenességek kezelésére használhatjuk, például Alzheimerkór kezelésére vagy depresszió csökkentésére.
A vegyületek alkalmasságát az támasztja alá, hogy képesek az acetil-kolinészteráz enzimet gátolni, és ezáltal az agy acetil-kolin szintjét növelik.
Kolinészteráz gátlási teszt
Kolinészterázokat az egész testben találhatunk mind az agyban, mind a vérszérumban, azonban csak az agyi acetil-kolinészteráz (AChE) eloszlás függ össze a központi kolinerg ideghálózattal. Az Alzheimeres pacienseknél is feltehetőleg ez az innerváció gyengül. Meghatároztuk in vitro az acetil-kolinészteráz aktivitás gátlását patkány striatumban az alább leírt módszer segítségével.
Patkány striatumban lévő acetil kolinészteráz hatás gátlása in vitro
Az acetil-kolinészteráz (az AChe), melyet időnként igazi vagy specifikus kolinészteráznak nevezünk, az idegsejtekben, a vázizomban, a simaizomban, a különböző mirigyekben és a vörös• ·· · ···· ···· • · · · « • · · · · · • ·· · ··«· ··«··«· · • · «· ·· · ···
- 6 vérsejtekben található. Az AChE más kolinészterázoktól megkülönböztethető a szubsztrát és inhibitor fajlagosságok által, és a regionális megoszlás révén. Az agyban lévő eloszlása összefügg a kolinerg innervációval, és alfrakcionálás szerint a legmagasabb szint az ideg végződésekben található. Általában elfogadott tény, hogy az AChE fiziológiai szerepe az acetil-kolin gyors hidrolízise és inaktiválása. Az AChE inhibitorok jelentős kolinominetikus hatást mutatnak kolinerg innervált effektor szervekben, és gyógyászatilag alkalmazták ezeket glaukóma, miaszténia gravis és paralitikus ileusz kezelésénél. Nemrégen azonban a vizsgálatok azt jelezték, hogy az AChE inhibitorok hasznosak lehetnek az Alzheimer kór kezelésében is.
Az alább leírt módszert használtuk az antikolinészteráz hatás vizsgálatára. Ez a módszer Ellman és munkatársai, Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961) módszerének módosítása.
Eljárás:
A. Reagensek
1. 0,05 M foszfát puffer, pH 7,2 (a) 6,85 g NaH2PO4·Η20/100 ml desztillált víz (b) 13,40 g NaH2PO4·7H2O/100 ml desztillált víz (c) (a)-t (b)-hez adjuk, amíg a pH eléri a 7,2 értéket (d) 1:10 arányban hígítjuk.
2. Szubsztrát a pufferben (a) 198 mg acetil-tiokolin-klorid (10 mmól) (b) feltöltve 100 ml-re 0,05 mólos foszfát-pufferrel pH = 7,2 (1. reagens)
3. DTNB pufferben »·«· ···· ···· • · · • · · · · • · · * (a) 19,8 mg 5,5-ditio-bisz-nitrobenzoesav (DTNB) (0,5 mmól) (b) feltöltve 100 ml-re 0,05 mól foszfát-pufferrel pH 7,2 (1. reagens)
4. Egy 2 mmól-os teszt gyógyszer törzsoldatot feltöltünk megfelelő oldószerben 0,5 mmól DTNB-vel megfelelő térfogatra (3. reagens). A gyógyszereket sorhígításnak vetjük alá 1:10 arányban úgy, hogy a küvettában a végső koncentráció 10”4 mól, és megvizsgáljuk a hatást. Ha hatásosnak találjuk, akkor meghatározzuk az IC50 értékeket egymást követő koncentrációk gátló hatásából.
B. Szövet készítmény
Hímnemű Wistar patkányokat lefejezünk, az agyakat gyorsan eltávolítjuk, a corpus striatumokat kimetsszük, megmérjük és 19 térfogat 0,05 mól foszfát-pufferrel (körülbelül 7 mg protein/ml) homogenizáljuk, pH = 7,7-43 állítjuk és PotterElvehjem-féle homogenizálót használunk. A homogenizátum 25 ples alikvotját hozzáadjuk 1 ml oldószerhez vagy a teszt gyógyszer különböző koncentrációjához, és előinkubáljuk 10 percig 37 °C hőmérsékleten.
C. Kísérlet
Az enzim hatást Beckman DU-50 spektrofotométerrel mérjük.
Ezt a módszert használjuk az IC5Q meghatározására, és a kinetikai állandók mérésére.
Műszerek:
Kinetikai Soft-Pac modul #598273 (10) #Kindata program ν·«· «··· ···· • · · · · · • ·· · · · · · ···*·· · • · · · · ♦ ···
Forrás - Vis
Hullámhossz - 412 nm
Adagoló - nincs
Küvetták - 2 ml-es küvetták, automata 6-os mintavevőt használunk
Üres - minden anyag koncentrációhoz 1
Intervallum idő - 15 sec (15 v. 30 sec kinetikához) Ossz idő - 5 perc (5 vagy 10 perc kinetikához)
Grafikon görbe
Tartomány - önműködő átszámítás
Gradiens - növekvő
Eredmények - igen (gradienst ad) Faktor - 1
A reagenseket hozzáadjuk a vakmintát és az igazi mintát tartalmazó küvettákhoz az alábbi módon: vakminta: 0,8 ml foszfát puffer/DTNB
0,8 ml puffer/anyag kontroll: 0,8 ml foszfát puffer/DTNB/enzim
0,8 ml foszfát puffer/anyag gyógyszer: 0,8 ml foszfát puffer/DTNB/gyógyszer/enzim
0,8 ml foszfát puffer/anyag
A vak minta eredményeket minden esetben úgy határozzuk meg, hogy szabályozzák az anyag nem enzimatikus hidrolízisét, és az értékeket automatikusan csökkentjük a kinetika lágy-pac modulon elérhető kindata programmal. Ez a program minden küvettára kiszámítja a felszívódási képesség megváltozásának sebességét is.
• · · ·
- 9 IC50 meghatározáshoz:
Az anyag koncentrációja 10 mmól, 1:2 arányban hígítjuk a kísérlet során, így 5 mmól végső koncentrációt kapunk. A DTNB koncentráció 0,5 mmól, és így a végső koncentráció 0,25 mmól.
gradiens kontroll - gradiens gyógyszer χθθ gradiens kontroll
A kísérlet eredményeit a találmány szerinti vegyületek esetében és fizostigminnel (referencia vegyület) az 1. táblázat mutatja.
1. Táblázat
| Vegyület | Gátló koncentráció (Mmól) Agv AChE |
| 1-(pirido[3,4-b]-1,4-oxazin- | |
| -4-il)-lH-indol-5-il-metil- | |
| -karbamát | 0,054 |
| Fizostigmin | 0,006 |
Ezt az alkalmasságot tovább demonstráljuk a vegyületek azon tulajdonságával, hogy képesek visszaállítani a sötétség elkerülési tesztben a kolinerg hiányos memóriát.
Sötétség elkerülési teszt
Ebben a kísérletben az egereket arra teszteljük, hogy képesek-e 24 órás periódusra megjegyezni a kellemetlen ingert. Egy egeret sötét kamrát tartalmazó helyiségbe helyezünk, erős ···« · »·*· «·«» «··« • » · 9 t> · « »· · · ···
- 10 fénnyel a sötét helységbe tereljük az állatot, ahol a padlón fémlemezeken keresztül elektromos sokkot juttatunk az állatra. Az állatot eltávolítjuk a teszt készülékből, majd 24 óra múlva ismét megvizsgáljuk, hogy emlékszik-e az elektromos sokkra.
Ha a memória vesztést okozó antikolinerg hatású szkopolamint adagoljuk mielőtt az állat belép a tesztkamrába, az állat röviddel azután ismét belép a sötétkamrába, hogy 24 órával később a tesztkamrába helyeztük. Ezt a szkopolamin hatást gátolja a hatásos tesztvegyület, miáltal megnövekszik az az intervallum, ami alatt újra belép az állat a sötét helységbe. A hatásos anyaggal kapott eredményeket százalékosan fejezzük ki, mégpedig azoknak az állatoknak a százalékában, amelyeknél a szkopolamin hatás gátolt, és így megnő az az intervallum, ami az állatok tesztkamrába helyezése és a sötét kamrába történő újra belépés között eltelik.
A kísérlet eredményeit a találmány szerinti vegyületek némelyikénél, továbbá takrinnal és pilokarpin referencia vegyületekkel végzett kísérleti eredményeket a 2. táblázat tartal mazza.
2. Táblázat
Vegyület
Dózis (mg/kg testtömeg, s.c.)
Szkopolaminanl indukált memória hiány megváltozása az állatok %-ánál
1-(pirido-[3,4-b]-0,01
1,4-oxazin-4-il)-1H-0,03 indol-5-il-metil-0,10
-karbamát
Takrin0,63
Pilokarpin5,0 %
% %
% %
Ezeket a vegyületeket memória fokozást igénylő alanyoknak adagoljuk hatásos orális, parenterális vagy intravénás dózisokban, mégpedig 1 - 100 mg/testtömeg kg napi dózisban. Különösen hatásos a 10 mg/testtömeg kg napi dózis. Természetesen a dózis a speciális szükségleteknek megfelelően változhat az egyén szükséges és az adagoló személy megítélése szerint.
3H-Norepinefrin felvétel patkány egész agy szinaptoszómákban
Ezt a kísérletet használjuk biokémiai szűrésre olyan vegyületek hatásának megállapításához, amelyek azáltal fokozzák az adrenerg mechanizmust, hogy gátolják a norepinefrin felvételt.
A norepinefrin (NE) neuron újrafelvételi mechanizmus a legfontosabb fiziológiai eszköz norepinefrin inaktiválására oly
- 12 módon, hogy eltávolítja a közvetítőt a szinapszisos résből. Az NE felvételt telíthető sztereospecifikus nagy affinitású nátriumfüggő hatásos transzport rendszerrel végezzük, amely mind a perifériás, mind a központi idegrendszer szövetben előfordul. Az NE felvételt potenciálisan gátolják a kokain, a fenil-etil-aminok és a triciklusos antidepresszánsok. Gátolják még az ouabain, metabolikus inhibitorok és a fenoxi-benzamin. Az NE-felvétel gátlása klinikailag hatásos triciklusos antidepresszánsokkal fontos kapocs a mániás pszichózis katechinamin hipotézisében, és kiterjedt szerkezet hatás összefüggést dolgoztunk ki az NE felvételre vonatkozóan.
Nagy regionális variációk léteznek az NE felvételben, melyek összefüggnek az NE endogén szintekkel. Az agyalapi mirigy mutatja a legmagasabb NE szintet és a legnagyobb felvételt. A synaptosomalis 3H-NE felvétel jól jelzi a noradrenerg neuronok integritását sérüléses kísérletek után és bármilyen teszt után, amely az újrafelvevő mechanizmus gátlása révén fokozza az NE hatását.
Eljárás
A. Állatok: hím CR Wistar patkányok (testtömegük: 100 -
125 g).
B. Reagensek
1. Krebs-Henseleit hidrogénkarbonát puffer, pH 7,4 (KHBB) literes sarzsot készítünk, amely a következő sókat tartalmazza:
| g/i | mmól | |
| NaCl | 6,92 | 118,4 |
| KC1 | 0,35 | 4,7 |
| MgSO4.7H2O | 0,29 | 2,2 |
| NaHCO3 | 2,10 | 24,9 |
| CaCl2 | 0,14 | 1,3 |
| Használat előtt | hozzáadunk: | |
| g/i | mmól | |
| Dextróz | 2 mg/ml | 11,1 |
| Iproniazid | 0,30 mg/ml | 0,1 |
| foszfát |
percig levegőztetjük 95 % O2/5 % CO2-vel, a pH-t ellenőrizzük (7,4±0,l).
2. 0,32 mól szacharóz: 21,9 g szacharóz, tetszés szerint 200 ml-ig.
3. 0,1 mmól L(-)-norepinefrin-bitartarát törzsoldatot 0,01 n sósavban készítünk el. Ezt használjuk, hogy a radio-
-jelzett NE specifikus hatását hígítsuk.
4. Levő-[gyűrű-2,5,6-3H]-norepinefrint nyerünk (40-50 Ci/mmól) New England nukleáris erőműből.
A végső kívánt 3H-NE koncentráció a kísérlet során 50 nM. A hígítási faktor 0,8, ezért a KHBB-t úgy állítjuk elő, hogy 62,5 nM[3H]-NE-t tartalmazzon.
100 ml KHBB-hez hozzáadunk:
• · * * ···· • · ·· ·· · ···
- 14 a. 59,4 μΐ 0,1 mmól NE-t = 59,4 nM *B 0,31 nmól 3H-NE-t = 3.1 nM
62,5 nM * A hozzáadott térfogatot a 3H-NE specifikus hatásából számítjuk ki.
5. A legtöbb kísérletben egy 1 mmól-os törzsoldatot állítunk elő a tesztvegyületből megfelelő oldószerben és sorhígítjuk úgy, hogy a kísérlet során a végső koncentráció 2xl0-8 - 2xl0-5 mól. Minden kísérlethez hét koncentrációt használunk. Magasabb vagy alacsonyabb koncentrációkat alkalmazhatunk a tesztvegyület hatásának függvényében.
C. Szövet készítmény
Hím Wistar patkányokat lefejezünk és az agyakat gyorsan eltávolítjuk, vagy az egész agyat minus cerebella (kisagy) vagy hypothalamus (agyalapi mirigy) lemérjük és 9 térfogat jéghideg, 0,32 mól szacharózban homogenizáljuk PotterElvejhem homogenizátorral és a homogenizálást 4-5 felfelé és lefelé irányuló csapással végezzük közepes sebességgel, hogy minimalizáljuk a szinaptoszóma lízist. A homogenizátumot 1000 g-nál 10 percig 0-4 °C hőmérsékleten centrifugáljuk, a felülúszót (S^) dekantáljuk és felvevési kísérletekhez használjuk.
D. Kísérlet
800 μΐ [3H]-NE-t tartalmazó KHBB μΐ Oldószer vagy megfelelő gyógyszerkoncentráció
200 μΐ Szövet szuszpenzió ···· · ···· ···· ···· • « * 9 9 9 °C hőmérsékleten 95 % 02/5 % C02 atmoszférában 5 percig inkubáljuk a kémcsöveket. Minden kísérlethez három kémcsövet inkubálunk 20 pl oldószerrel 0 °C hőmérsékleten jeges fürdőben. Inkubálás után valamennyi kémcsövet 4000 g-nél 10 percig azonnal centrifugáljuk. A felülúszó folyadékot leszivatjuk, a pelleteket feloldjuk 1 ml oldószer hozzáadásával (Triton X-100 + 50 % EtOH, 1:4 v/v). A kémcsöveket intenzíven keverjük, majd szcintillációs fiolákba dekantáljuk és 10 ml Liquiscint szcintillációs számláló koktélt számlálunk. Az aktív felvétel a 37 °C-on és 0 °C hőmérsékleten mért cpm különbség. Minden gyógyszer koncentrációnál a %-os gátlás három meghatározás átlaga. Az IC5Q gátlási koncentráció értékeket log-probit analízissel vezetjük le.
A kísérlet eredményeit a 3. táblázat mutatja.
3. Táblázat
Vegyület IC50 (Mmól)
4-(3-metil-lH-indol-l-il)-6,0 pirido[3,4-b]-1,4-oxazin
Amitriptilin (referencia anyag)7,7
Nortriptilin (referencia anyag)4,0
A találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségeit különböző módon adagolhatjuk, például orálisan, kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan steril oldat vagy szuszpenzió formájában és bizonyos esetekben intravénásán steril oldatok • ·
- 16 formájában. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászatilag elfogadható sóik formájában is adagolhatjuk stabilitás, kényelmes kristályosítás, fokozott oldékonyság céljából.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításához alkalmazhatunk szervetlen savakat, például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, perklórsavat, valamint szerves savakat, például borkősavat, citromsavat, ecetsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, fumársavat, oxálsavat.
A hatóanyagokat például inért hígítóval vagy ehető hordozóval összekeverve orálisan adagolhatjuk. Zselatin kapszulába zárhatjuk vagy tablettává sajtolhatjuk. Orális gyógyászati alkalmazás céljából a vegyületeket összekeverhetjük segédanyagokkal, és alkalmazhatjuk tabletta, pirula, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában. A készítmények legalább 0,5 % hatóanyagot tartalmaznak, de a formától függően változhat a hatóanyagtartalom az egység tömegére számított 4- 75 % között. A készítményekben lévő hatóanyag mennyisége olyan, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítmények orális dózisegység formánként 1 - 300 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák stb. tartalmazhatják az alábbi komponenseket: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint, segédanyagot, például keményítőt vagy laktózt, szétesést elősgítő szert, például alginsavat, primogél™-t, kukoricakeményítőt, stb; kenőanyagot például magnézium-sztearátot vagy SterotexR-t;
···· · *«·· ···· ···· • · · · · · • ·« · ···· ······· · ·· ·· ·· · ···
- 17 csúszást elősegítő szert, például kolloid szilicium-dioxidot, édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint, vagy ízesítőszert, például fodormentát, metil-szalicilátot vagy narancs ízesítőt. Ha a használt dózisegység forma kapszula, akkor a fenti típusú anyagokon kívül még folyékony hordozóanyagként például zsír olajat tartalmazhat. Más dózisegység formák tartalmaznak különböző anyagokat, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, például bevonatokat. A tablettákat vagy a pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más enteroszolvens szerrel. A szirup hatóanyagokon kívül tartalmazhat szacharózt, édesítőszerként és különböző konzerválószereket, festékeket, színezékeket és ízesítő anyagokat. A különböző készítmények kritériuma a gyógyászati tisztaság és hogy a használt mennyiségben ne legyenek toxikusak.
A parenterális adagolás céljára a hatóanyagot oldatba vagy szuszpenzióba vihetjük. Ezek a készítmények legalább 0,1 % fenti vegyületet tartalmaznak, de mennyiségük 0,5 - 30 tömeg % között változhat. A hatóanyag az ilyen készítményekben olyan, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítmények előállítása úgy történik, hogy egy parenterális dózisegység 0,5 - 100 mg hatóanyagot tartalmazzon.
Az oldatok vagy szuszpenziók az alábbi készítményeket is tartalmazhatják: steril hígítót, például injekciós vizet, fiziológiás sóoldatot, rögzített olajokat, polietilén-glikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószereket, antibakteriális szereket, például benzil-alkoholt vagy metil-parabént, antioxidánsokat, például aszkorbinsavat, vagy • · · · · · • ·· · · · · ·
- 18 nátrium-hidrogén-szulfitot, kelátképzőszert, például etilén-diamin-tetraecetsavat, puffereket, például acetátokat, citrátokat, vagy foszfátokat, tónust beállító szert, például nátrium-klóridőt vagy dextrózt. A parenterális készítményt ampullába, eldobható fecskendőbe vagy többszörös dózisú üvegvagy műanyag fiolába zárhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak például a következők:
N-(4-fluor-piridin-4-il)-Ν-3-metil-lH-indol-l-il)-2-amino-etanol;
N-(3-fluor-piridin-4-il)-N-(lH-indol-l-il)-2-amino-etanol;
(4-(3-metil-lH-indol-l-il)-pirido[3,4-b]-1,4-oxazin;
N-(3-fluor-4-piridinil)-N-(5-benziloxi-lH-indol-l-il)-2-aminoetanol;
4-(lH-indol-l-il)-pirido[3,4-b]-1,4-oxazin;
4-(5-benziloxi-lH-indol-l-il)-pirido[3,4-b]-1,4-oxazin;
1-(pirido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-il)-lH-indol-5-ol;
1-(pirido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-il)-lH-indol-5-il-metil-karbamát;
1-(pirido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-il)-2,3-dimetil-lH-indol-5-il-hept i1-karbarnát;
1-(pirido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-il)-lH-indol-5-il-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-karbamát;
1-(pirido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-il)-lH-indol-5-il-izopropil-karbamát;
1-(pirido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-il)-lH-indol-5-il-fenil-metil-karbamát;
• ·
- 19 1-(pirido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-il)-3-etil-lH-indol-5-il-piperid in i1-karbarnát;
1-(pirido-[3,4-b]-l,4-oxazin-4-il)-lH-indol-5-il-morfolinil-karbamát;
1-(pirido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-il)-lH-indol-5-il-4-metil-piperaz inil-karbamát;
1- (pirido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-il)-lH-indol-5-il-4-fenil-metil-piperazinil-karbamát;
N-(3-fluor-4-piridinil)-N-(lH-indol-l-il)-glicin-etil-észter;
N-(3-fluor-piridin-4-il)-N-(ΙΗ-indol-l-il)-2-amino-etanol;
4-(ΙΗ-indol-l-il)-pirido[3,4-b]-1,4-oxazin;
N-(3-klór-4-piridinil)-N-(5-benziloxi-lH-indol-l-il)-glicin-etil-észter;
N-(3-klór-4-piridinil)-N-(5-benziloxi-lH-indol-l-il)-2-amino-etanol;
N-(3-fluor-4-piridinil)-N-(5-benziloxi-2-metil-lH-indol-l-il)-glicin-etil-észter;
N-(3-fluor-4-piridinil)-N-(5-benziloxi-2-metil-lH-indol-l-il)-2-amino-etanol;
4-((5-benziloxi-2-metil-lH-indol-l-il)-pirido[3,4-b]-1,4-oxazin;
2- meti1-1-(pirido[3,4-b]-1,4-oxazin-4-il)-lH-indol-5-ol;
2-metil-l-(pirido[3,4-b]-1,4-oxazin-4-il)-lH-indol-5-il-metil-karbamát;
2-metil-l-(pirido[3,4-b]-1,4-oxazin-4-il) -lH-indol-5-il-fenil-metil-karbarnát;
N-(3-fluor-4-piridinil)-N-(5-metoxi-lH-indol-l-il)-2-amino20 ···· · ··«.« ··«· ···· • · « · « « • ·· · ···· • · · · ·· · ···
-etanol;
4-(5-metoxi-lH-indol-l-il)-pirido[3,4-b]-1,4-oxazin;
N-(3-fluor-4-piridinil)-N-(5-metil-lH-indol-l-il)-2-amino-etanol;
4-(5-metil-lH-indol-l-il)-pirido[3,4-b]-1,4-oxazin;
N-(3-fluor-4-piridinil)-N-(6-klór-lH-indol-l-il)-2-amino-etanol; és
4-(6-klór-lH-indol-l-il)-pirido[3,4-b]-l,4-oxazin.
Az alábbi példákkal szemléltetjük a találmány további részleteit, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. Minden hőmérsékletet °C-ban adunk meg, hacsak másképp nem jelöljük.
la. Példa
N-(3-Fluor-4-piridinil)-3-metil-lH-indol-l-amin
200 ml izopropanolhoz 10 g 4-klór-3-fluor-piridin-hidrokloridot és 5,9 g 33-metil-lH-indol-l-amint adunk. Az elegyet 4 óa hosszat keverjük 90 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük, és ezután 500 ml jeges vízbe öntjük, a pH-t nátrium-karbonát-oldattal 1-re állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd telített nátrium-kloriddal és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert olajjá pároljuk be, melyet szilikagél oszlopon diklór-metán eluálószerrel, majd éter és petroléter 1:1 arányú elegyével eluálva gyorskromatografálással tisztítjuk. A kívánt frakciókat ezután egyesítjük és bepároljuk és 6,2 g szilárd anyagot kapunk, 45 °C. Ennek az anyagnak egy mintáját izopropil-éter és hexán 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva szilárd anyagot ···♦ « ··»« «·«· ···· • · · · · · • ·· * · ··· ······ · ·· · · ·· · ···
- 21 kapunk, amely 141 - 142 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C2i4Hi2FN3 képletre számítva:
Számított: C % = 69,69, H % = 5,02, N % = 17,42;
Talált: C % = 69,52, H % = 5,01, N % = 17,57.
lb. Példa
N-(3-Fluor-4-piridinil)-N-(3-metil-lH-indol-l-il)-glicin-etil-észter
1,48 g nátrium-hidrid (60 %-os olajban) 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához jeges fürdő hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 8,5 g N-(3-fluor-4-piridinil)-3-metil-lH-indol-l-amin 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, és az adagolás befejezése után az elegyet 15 percig jeges fürdőn keverjük, és ezután -20 °C-ra hűtjük. Hozzácsepegtetünk 3,95 ml etil-klór-acetátot 10 ml dimetil-formamidban. Az elegyet -20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk (telített nátrium-klorid, vízmentes magnézium-szulfát) . Szűrés után az oldószert lepárolva 12,2 g olajat kapunk, melyet 10 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal eluálunk szilikagél oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiásán. A kívánt frakciókat bepárolva 6,9 g szilárd anyagot kapunk, amely 105 - 108 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a CigHigFN3Ö2 képletre számítva: Számított: C % = 66,04, H % = 5,54, N % =12,84;
Talált:
C % = 66,00, H % = 5,53, N % = 12,81.
···· · ··*· ··«· ···· • · · · · · • ·· · ···« ······· · • · ·· ·« · ···
- 22 le. Példa
N-(3-Fluor-piridin-4-il)-N-(3-metil-lH-indol-l-il)-2-amino-etanol g N-(3-fluor-4-piridinil)-N-(3-metil-lH-indol-l-il)-glicin-etil-észter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, melyet jeges fürdő hőmérsékletére hűtünk, hozzáadunk 30 ml lítium-alumínium-hidridet 1 mólos tetrahidrofuránnos oldatban fecskendő segítségével. Az elegyet fél óra hosszat keverjük, majd ammónium-kloriddal befagyasztjuk és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-kloriddal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldószert bepárolva 3,9 g szilárd anyagot kapunk 50 %-os etil-acetát/diklór-metán eleggyel eluálunk szilikagél oszlopon nagynyomású kromatográfiás módszerrel. A kívánt frakciókat bepárolva 3,7 g szilárd anyagot kapunk, amely 123 - 125 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a CigHigF^O képletre számítva:
Számított: C % = 67,35, H % = 5,65, N % = 14,73; Talált: C % = 67,54, H % = 5,67, N % = 14,72.
ld. Példa
4—(3—Metil—1H—indol—1-il)-piridő[3,4-b]-l,4-oxazin
0,34 g nátrium-hidrid 5 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 7 g N-(3-fluor-piridin-4-il)-N-(3-metil-lH-indol-l-il)-2-amino-etanolt 50 ml dimetil-formamidban. Az elegyet 70 °C-ra melegítjük, és 4 óra hosszat keverjük. Ezután vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk (teli23 tett nátrium-klorid, magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert bepárolva olajat kapunk 2,8 g mennyiségben, amelyet 50 %os etil-acetát/diklór-metán eleggyel eluálunk szilikagél oszlopon magas nyomású folyadékkromatográfia segítségével. A kívánt frakciókat bepárolva 1 g szilárd anyagot kapunk, amely 139 - 141 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C15H15N3O képletre számítva: Számított: C % = 72,43, H % = 5,70, N % = 15,48; Talált: C % = 72.37, H % = 5,74, N % = 15,76.
2a. Példa
N-(3-Fluor-4-piridinil)-N-(5-benziloxi-lH-indol-l-il)-2-amino-etanol
18,7 g N-(3-fluor-4-piridinil)-N-(5-benziloxi-lH-indol-l-il)-glicin-etil-észter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát jeges fürdőn hűtjük és az oldathoz hozzáadunk 89,16 ml lítium-alumínium-hidridet cseppenként. Az oldatot fél óra hosszat keverjük, majd ammónium-kloriddal befagyasztjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldószert lepárolva 12,5 g szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát és diklór-metán 50 %-os elegyével eluálunk szilikagél oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével. A kívánt frakciókat bepároljuk, és 9,65 g szilárd anyagot kapunk, amely 130 - 132 oc hőmérsékleten olvad. Elemanalízis a C22H20FN3°2 képletre számítva: Számított: C % = 70,01, H % = 5,34, N % = 11,13; Talált: C % = 69,98, H % = 5,28, N % = 11,04.
···· V «··· ··«· ···· • * · * · · • ·· · «··· ······* · • · ·· « · ···
- 24 2b. Példa
4-(5-Benziloxi-lH-indol-l-il)-pirido-[3,4-b]-1,4-oxazin g nátrium-hidridet 10 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és az elegyet jeges fürdő hőmérsékletére hűtjük. 8,25 g N-(3-fluor-4-piridinil)-N-(5-benziloxi-lH-indol-l-il)-2-amino-etanol 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és az elegyet ezután 70 °C hőmérsékleten melegítjük és 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet lehűtjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk (telített nátrium-klorid vízmentes magnézium-szulfát) · Szűrés után az oldószert lepároljuk és 12,2 g szilárd anyagot kapunk, melyet 50 %-os etil-acetát/diklór-metán eleggyel eluálunk szilikagél oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiásán. A kívánt frakciókat bepárolva 7,4 g szilárd anyagot kapunk, melyet éterrel eldörzsölve 4,04 g szilárd anyag keletkezik. Olvadáspont: 181 - 183 °C.
Elemanalízis a ε22Ηΐ9Ν302 képletre számítva: Számított: C % = 73,93, H % = 5,36, N % = 11,75; Talált: C % = 73,67, H % = 5,39, N % = 11,68.
3. Példa
1-(Pirido-[3,4-b]-1,4-oxazin-4-il)-lH-indol-5-ol g 4-(5-benziloxi-lH-indol-l-il)-pirido-[3,4-b]-1,4-oxazin 240 ml etanolos elegyét hozzáadjuk 0,6 g 10 %-os palládium csontszén katalizátor 10 ml etanollal készített szuszpenziójához. Az elegyet Parr-féle készüléken 2 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután lehűtjük, leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, 3,5 g szilárd anyagot kapunk, melyet 5 ·««· « ·*·· «·«· »··· • · · · · · • ·· · ···· ······· « • · «· ·· · · « ·
- 25 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálunk szilikagél oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiásán. A kívánt frakciókat bepárolva 2,7 g szilárd anyag keletkezik. 0,9 g fenti terméket acetonitrilből átkristályosítunk, és így 0,62 g szilárd anyagot kapunk, amely 221 - 222 °C hőmérsékleten olvad. Elemanalízis a C15H13N3O2 képletre számítva: Számított: C % = 67,40, H % = 4,90, N % = 15,72; Talált: C % = 67,38, H % = 4,85, N % = 15,68.
4. Példa
1-(Pirido-[3,4-b]-l,4-oxazin-4-il)-lH-indol-5-il-metil-karbamát
1,3 g kálium-karbonátot hozzáadunk 2 g 1-(pirido-[3,4-b]—1,4—oxazin—4—il)—1H—indol—5—ol 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd hozzácsepegtetünk 0,46 g metil-izocianátot. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszűrjük és a szűrletet bepárolva 2,8 g szilárd anyagot kapunk. Ezt 5 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, szilikagél oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiásán a kívánt frakciókat bepárolva 3,2 g szilárd anyagot kapunk, melyet acetonitrilből átkristályosítva 1,5 g szilárd anyag keletkezik. Olvadáspont: 196 - 198 °C.
Elemanalízis a Ci7HigN4O3 képletre számítva:
Számított: C % = 62,95, H % = 4,97, N % = 17,28;
C % = 62,95, H % = 4,91, N % = 17,30.
Talált:
• w ·
- 26 5a. Példa
N-(3-Fluor-4-piridinil)-N-(lH-indol-l-il)-glicin-etil-észter
3,6 g nátrium-hidrid 20 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 19 g N-(3-fluor-4-piridinil)-lH-indol-l-amint 120 ml dimetil-formamidban 15 perc alatt, és a kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük 20 percig. Az elegyet -20 °C-ra lehűtjük, és hozzáadjuk 9,6 ml etil-klór-acetát 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 15 perc alatt, és a kapott elegyet -20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük.
Az elegyet 400 ml vízbe öntjük, 5 percig keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk.
Szűrés után az oldószert 26 g olajjá pároljuk be, melyet szilikagél oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiásán kromatograf álunk 10 %-os etil-acetát/diklór-metán eleggyel eluálva. A frakciókat egyesítjük majd bepároljuk, így 13,3 g N-(3-fluor-4-piridinil)-N-(lH-indol-l-il)-glicin-etil-észtert kapunk szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 86 - 87 °C. Elemanalízis a C17H16FN302 képletre számítva:
Számított: C % = 65,16, H % = 5,15, N % = 13,41; Talált: C % = 65,00, H % = 5,14, N % = 13,19.
5b. Példa
N-(3-Fluor-piridin-4-il)-N-(lH-indol-l-il)-2-amino-etanol ml 1 mólos 0 °C-ra hűtött lítium-alumínium-hidrid olda27 tához hozzáadjuk 11,4 g N-(3-fluor-4-piridinil)-N-(1H-indol-1-il)-glicin-etil-észter 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 30 perc alatt. 0 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk ammónium-klórid oldatot, végül 300 ed etil-étert. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároiva ; g szilárd anyagot kapunk, melyet szilikagélen oszlopkrnwat· -vratalunx nagynyomású ι oly cuuer^jvi. umatüyi, cluulos :rkc etil-acetát és diklór-metán 1:1 arányú elegyét haszna; juk A kívánt frakciókat egyesítjük, majd bepárolva 6,1 g N-: J-fjor-piridin-4-il)-N-(lH-indol-1-i1)-2-amino-etanolt kapu ,k szιlárd anyag formájában. Olvadáspont: 133 - 135 °C.
Elemanalízis a képletre számítva:
Számított: C % = 66,41, H % = 5,20, N % = 15,49; Talált: C % - 66,33, H % = 5,22, N % = 15,41.
5c. Példa
4-(lH-Indol-l-il)-píridő[3,4-b]-l,4-oxazin
0,8 g nátrium-hidrid 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hozzáadjuk 4,8 g N-(3-fluor-piridin-4-il)-N-(lH-indol-l-i1)-2-amino-etanol 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. 70 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd az elegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, 5 percig keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk.
Szűrés után az oldószert olajjá pároljuk be, melyet szilikagél oszlopon kromatográfálunk, és eluálószerként etil-acetát és diklór-metán 1:2 arányú elegyét használjuk. Nagynyomású fo lyadékkromatográfiát használunk. A kívánt frakciókat egyesítve bepároljuk, sűrű olajat kapunk, mely állás hatására megszilárdul. 3,2 g 4—(1H—indol-1-i1)-píridő[3,4-b]-1,4—oxazint kapunk szilárd anyag formájában, amely 108 - 110 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C15H13N3O képletre számítva:
Cz ámított: C — ’71 n s- = h '? 1 n % = 16.72:
| Talált: | C % = 71,38, H % = 4,91, N % = 16,52. |
Claims (7)
1.
Szabadalmi igénypontok
Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, j elentése hidrogénatom vagy halogénatom, rövidszénláncú
-i 1 vagy
C-NR4R5 általános rövidszénláncu alkilcsoport, és R5 jelentése rövidszénláncú alkil-, aril-, aril-rövidszénláncú alkil-csoport, vagy
R4 és R5 jelentése együttesen (a), (b), (c), (d) (e) vagy képlet hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, arilvagy vagy savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (ITb) képletű vegyületet ciklizálunk erős bázis jelenlétében, vagy
b) adott esetben egy (I) általános képletű veqyületet - ahol R3 és R2 jelentése a fenti és R3 jelentése benziloxi-csoport, katalitikus hidrogénülízisnek vetünk alá, R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 és R2 jelentése a fenti, vagy
c) adott esetben egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 és R2 jelentése a fenti és R3 jelentése hidroxilcsoport, R5-NCO általános képletű izocianáttal reagálta tünk, ahol R5 jelentése rövidszénláncú alkil-, aril- vagy aril-rövidszénláncú alkilcsoport, R3 helyén
-OC-NH-R5 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 jelentése a fenti, vagy
H ' Adntt· o c- nor'i oriw Rhplvpn h i drny í 1 r^nnnrtnf· tartalniA/n ( T \ í Ί h a 1 ή n c o l·· ά p Ί n -f- η v orf w'i Ί c f Q t ο Η ο Ί R - ó c: R ή p j q n Ü P é a fenti, (1), (2), (3), (4), (5) vagy (6) képletű vegyülettel reagáItatunk, ahol Rg jelentése a fenti, karbonil -diimidazol jelenlétében, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3, R2 jelentése a fenti, R3 jelentése -O-C-NR4R5, ahol R4 és Rg a nitrogénatommal együtt (a), (b), (c), (d), (e) vagy (f) képletű heterocik lusos gyűrűt képez.
2. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag el- fogadható savaddiciós sói, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy alkoxi-, továbbá nitro-, amino- vagy hidroxilcsoport, benziloxi- vagy -O-C-NR4R5 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R5 jelentése rövidszénláncú alkil-, aril-, aril-rövidszénláncú alkil-csoport, vagy
R4 és R5 jelentése együttesen (a) , (b) , (c) , (d), (e) vagy (f) képletű heterociklusos gyűrűt képez, ahol Rg jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, aril- vagy aril-rövidszénláncú alkilcsoport lehet.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rj jelentése hidrogénatom.
4. A 2. igénypont szerinti veavületek. R-. jplontócc hidrogénatom, hidroxil-.. bpnzilnyi- vagy -O-C-NR4R5 általános csoport, ahol R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
5. Az 1-(piridő[3,4-b]-1,4-oxazin-4-il)-lH-indol-5-i1-met i1-karbamát.
6. 4 —(3-meti1-lH-indol-l-i1)-pirido Γ 3,4-b]-1,4-oxaz in.
7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1, igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - ahol R1; R2, R3 jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/684,758 US5214038A (en) | 1991-04-15 | 1991-04-15 | 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9201290D0 HU9201290D0 (en) | 1992-07-28 |
| HUT62588A true HUT62588A (en) | 1993-05-28 |
Family
ID=24749434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201290A HUT62588A (en) | 1991-04-15 | 1992-04-15 | Process for producing 1-(pyrido/3,4-b//1,4/oxazinyl-4-yl)-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5214038A (hu) |
| EP (1) | EP0509400B1 (hu) |
| JP (1) | JP2608359B2 (hu) |
| KR (1) | KR100201509B1 (hu) |
| AT (1) | ATE140006T1 (hu) |
| AU (1) | AU643135B2 (hu) |
| CA (1) | CA2065986C (hu) |
| CZ (1) | CZ282054B6 (hu) |
| DE (1) | DE69211892T2 (hu) |
| DK (1) | DK0509400T3 (hu) |
| ES (1) | ES2094840T3 (hu) |
| FI (1) | FI97544C (hu) |
| GR (1) | GR3020612T3 (hu) |
| HU (1) | HUT62588A (hu) |
| IE (1) | IE74907B1 (hu) |
| IL (1) | IL101589A (hu) |
| NO (1) | NO301765B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ248131A (hu) |
| PL (1) | PL168671B1 (hu) |
| RU (1) | RU2042680C1 (hu) |
| TW (1) | TW211016B (hu) |
| ZA (1) | ZA922721B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5360811A (en) * | 1990-03-13 | 1994-11-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds as anti-inflammatory agents |
| US5264442A (en) * | 1990-08-13 | 1993-11-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs |
| GB9225859D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US5356910A (en) * | 1993-07-19 | 1994-10-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Use of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines for the treatment of obsessive-compulsive disorder |
| GB0119435D0 (en) * | 2001-02-15 | 2001-10-03 | Aventis Pharm Prod Inc | Method of treating of demyelinating diseases or conditions |
| JP4292402B2 (ja) * | 2001-09-07 | 2009-07-08 | 小野薬品工業株式会社 | インドール誘導体化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤 |
| GT200500063A (es) * | 2004-04-01 | 2005-10-14 | Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias | |
| EP2391605B1 (en) | 2009-01-28 | 2017-11-08 | Karus Therapeutics Limited | Scriptaid isosteres and their use in therapy |
| ES2672701T3 (es) * | 2012-11-07 | 2018-06-15 | Karus Therapeutics Limited | Nuevos inhibidores de histona deacetilasa y su uso en terapia |
| WO2014181137A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-13 | Karus Therapeutics Ltd | Novel histone deacetylase inhibitors |
| GB201419264D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| GB201419228D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| MA53219A (fr) * | 2018-08-13 | 2021-11-17 | Hoffmann La Roche | Nouveaux composés hétérocycliques en tant qu'inhibiteurs de monoacylglycérol lipase |
| MX2022002311A (es) | 2019-09-12 | 2022-03-25 | Hoffmann La Roche | Compuestos de 4,4a,5,7,8,8a-hexapirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona como inhibidores de monoacilglicerol lipasa (magl). |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029657A (en) * | 1976-06-14 | 1977-06-14 | The Dow Chemical Company | 6,7-Dichloro-3,4-dihydro-2H-pyrazino(2,3-B)(1,4)oxazines |
| DE2726437A1 (de) * | 1977-06-11 | 1978-12-21 | Bayer Ag | Hydrazonfarbstoffe |
| US5039811A (en) * | 1987-04-24 | 1991-08-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Preparation of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| US4880822A (en) * | 1987-04-24 | 1989-11-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| DE3852335T2 (de) * | 1987-04-24 | 1995-05-11 | Hoechst Roussel Pharma | N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. |
| US4970218A (en) * | 1987-04-24 | 1990-11-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| US4916135A (en) * | 1989-05-08 | 1990-04-10 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-4-quinolinamines |
| EP0415103B1 (en) * | 1989-08-02 | 1995-02-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US5006537A (en) * | 1989-08-02 | 1991-04-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones |
| US4983608A (en) * | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
-
1991
- 1991-04-15 US US07/684,758 patent/US5214038A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-09 DE DE69211892T patent/DE69211892T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 AT AT92106160T patent/ATE140006T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-09 ES ES92106160T patent/ES2094840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 EP EP92106160A patent/EP0509400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 DK DK92106160.2T patent/DK0509400T3/da active
- 1992-04-10 NZ NZ248131A patent/NZ248131A/en unknown
- 1992-04-10 NZ NZ242309A patent/NZ242309A/en unknown
- 1992-04-11 TW TW081102816A patent/TW211016B/zh active
- 1992-04-13 KR KR1019920006109A patent/KR100201509B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-13 FI FI921641A patent/FI97544C/fi active
- 1992-04-14 IE IE921190A patent/IE74907B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 AU AU14852/92A patent/AU643135B2/en not_active Ceased
- 1992-04-14 IL IL10158992A patent/IL101589A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 ZA ZA922721A patent/ZA922721B/xx unknown
- 1992-04-14 NO NO921490A patent/NO301765B1/no unknown
- 1992-04-14 CZ CS921135A patent/CZ282054B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 JP JP4094177A patent/JP2608359B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-14 RU SU925011168A patent/RU2042680C1/ru active
- 1992-04-14 CA CA002065986A patent/CA2065986C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-14 PL PL92294221A patent/PL168671B1/pl unknown
- 1992-04-15 HU HU9201290A patent/HUT62588A/hu unknown
- 1992-11-16 US US07/976,778 patent/US5276156A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-20 US US08/138,645 patent/US5519131A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-24 GR GR960401978T patent/GR3020612T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3750596T2 (de) | 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-Trimethylpyrrolo[2,3-b]indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
| HUT62588A (en) | Process for producing 1-(pyrido/3,4-b//1,4/oxazinyl-4-yl)-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US8822508B2 (en) | 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives | |
| US6177569B1 (en) | Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands | |
| US5106856A (en) | [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds | |
| US8957218B2 (en) | 2-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives | |
| EP0430201A2 (en) | Aminocarbonylcarbamates related to physostigmine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0496314B1 (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| US5177101A (en) | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine | |
| AU623205B2 (en) | N-pyridinyl-9h-carbazol-9-amines, a process their preparation and their use as medicaments | |
| HU201759B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0440145A1 (en) | Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP3790885B1 (en) | 1-imidazothiadiazolo-2h-pyrrol-5-one derivatives | |
| NZ194467A (en) | -(5-phenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1h-pyrido (4,3-b) indol-2-yl)alkylamines | |
| HU193083B (en) | Process for preparing diazepinoindole derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| HU201758B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU211635A9 (en) | Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US |
|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |