KR101049868B1 - 신규한 인데노[2,1ａ]인덴 및 이소인돌[2,1-ａ]인돌 - Google Patents

신규한 인데노[2,1ａ]인덴 및 이소인돌[2,1-ａ]인돌 Download PDF

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Abstract

본 발명은 X, R1, R2, R3, R4, R6, R7 , R8, R9, R11, R12, R13 및 R14가 명세서에 기재된 바와 같은 하기 화학식 1의 인데노[2,1a]인덴 및 이소인돌[2,1a]인돌 유도체, 그의 염, 및 그의 입체 이성질체를 기재한다:
[화학식 1]
Figure 112006046418306-pct00028
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법, 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 약제(medicament)을 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 화합물들은 다양한 CNS 질환, 혈액학적 질환, 섭식 장애, 통증 관련 질환, 호흡기 질환, 비뇨생식기 질환, 심혈관계 질환, 및 암을 치료하는데 유용하다.

Description

신규한 인데노[2,1ａ]인덴 및 이소인돌[2,1-ａ]인돌{Novel indeno[2,1a]indenes and isoindol[2,1-a]indoles}
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006046418306-pct00001
상기 화학식 1의 화합물은 5-HT(세로토닌) 수용체가 연루되는 다양한 질환(국제특허출원 WO 03/065046 A2), 바람직하게는 특정 수용체에 대해 차별적인 프로파일 및 강력한 친화도를 갖는 질환을 치료하는데 유용하다. 5-HT6 수용체에 대한 조정이 다양한 CNS 질환, 혈액학적 질환, 섭식 장애, 통증 관련 장애, 호흡기 질환, 비뇨생식기 질환, 심혈관계 질환, 및 암을 치료하는데 제안되었다.
이러한 화합물들은 다양한 제형으로 제제화될 수 있으며, 그럼으로써 유효한 양이 치료 또는 진단을 위해 그 화합물이 필요한 환자에게 전달될 수 있다.
국제특허출원 WO 2004/000205, WO 2004/000845, WO 2004/000849, WO 2004/055026 A1, WO 2004/048331 A1, WO 2004/048330 A1 및 WO 2004/048328 A2　 (모두 Suven Life Science Limited 에 양도됨)은 관련된 몇몇의 선행기술을 기재하고 있다.
국제특허출원 WO 03/066056 A1은 5-HT6 수용체의 길항이 포유류의 중추 신경계 내에서의 뉴런 증식을 촉진할 수 있다고 보고하고 있다. 또 다른 국제특허출원 WO 03/065046 A2는 새로운 인간 5-HT6 수용체의 변형을 개시하고 있으며, 인간 5-HT 수용체가 혈액학적 질환, 통증 질환, 호흡기 질환, 비뇨생식기 질환, 심혈관계 질환, 및 암과 관련되어 있다는 것을 제안하였다.
발명의 목적
본 발명의 중요한 목적 중 하나는 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 입체 이성질체/들을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
Figure 112006046418306-pct00002
상기 화학식 1에서,
X는 -CH2-, -CO-, -S-, 또는 -S(O)1 또는 2, 이고;
[ ---- ] 은 단일결합 또는 이중결합이고;
R1, R2, R3, R4, R6, R7 , R8 및 R9 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 히드록시, (C1-C3)알킬, (C3-C5)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 시클로(C3-C5)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로시클릴, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 및 티오알킬을 나타내고;
R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, 티오, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 히드록시, 티올, 또는 (C1-C3)알킬을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 목적은 5-HT 수용체 서브타입에서 작용제(agonist), 부분적 작용제, 또는 길항제일 수 있는 화학식 1의 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 X, R1, R2, R3, R4, R6, R7 , R8, R9, R11, R12, R13 및 R14가 상기 기재된 바와 같은 하기 화학식 1의 인데노[2,1a]인덴 및 이소인돌[2,1-a]인돌 유도체, 그의 염, 및 그의 입체 이성질체들을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112006046418306-pct00003
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법, 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 약제(medicament)을 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 화합물들은 다양한 CNS 질환, 혈액학적 질환, 섭식 장애, 통증 관련 장애, 호흡기 질환, 비뇨생식기 질환, 심혈관계 질환, 및 암을 치료하는데 유용하다.
화학식 1에 속하는 화합물들의 일부 리스트는 다음과 같다:
1. (R,S) 10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
2. (R,S) 10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
3. (R,S) 2-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
4. (R,S) 2-메톡시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
5. (R,S) 1-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
6. (R,S) 2-에톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
7. (R,S) 2-에톡시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
8. (R,S) 2-이소프로폭시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
9. (R,S) 1-이소프로폭시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
10. (R,S) 2-시클로펜틸옥시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
11. (R,S) 3-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
12. (R,S) 3-클로로-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
13. (R,S) 10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
14. (R,S) 2-메톡시-11-(1-메틸피롤리딘-3-일)-6H-이소인돌로[2,1-a]인돌;
15. (S) 10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
16. (S) 10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
17. (S) 2-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
18. (S) 2-메톡시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
19. (S) 1-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
20. (S) 2-에톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
21. (S) 2-에톡시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
22. (S) 2-이소프로폭시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
23. (S) 1-이소프로폭시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
24. (S) 2-시클로펜틸옥시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
25. (S) 3-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
26. (S) 3-클로로-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
27. (S) 10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
28. (S) 2-메톡시-11-(1-메틸피롤리딘-3-일)-6H-이소인돌로[2,1-a]인돌;
29. (R) 10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
30. (R) 10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
31. (R) 2-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
32. (R) 2-메톡시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
33. (R) 1-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
34. (R) 2-에톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
35. (R) 2-에톡시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
36. (R) 2-이소프로폭시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
37. (R) 1-이소프로폭시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
38. (R) 2-시클로펜틸옥시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
39. (R) 3-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
40. (R) 3-클로로-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
41. (R) 10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
42. (R) 2-메톡시-11-(1-메틸피롤리딘-3-일)-6H-이소인돌로[2,1-a]인돌.
본 발명은 또한
개요 1- 하기 화학식 2의 화합물을 촉매로서 Pd(O) 또는 Pd(Ⅱ) 유도체(예를 들어, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐, (비스-트리-o-톨릴포스핀)팔라듐) 및 선택적으로 염기를 이용하여 고리화하는 단계를 포함한다,
Figure 112006046418306-pct00004
상기 화학식 2에서,
X는 -CH2-, -CO-, -S-, 또는 -S(O)1 또는 2 이고;
[ ---- ] 은 단일결합 또는 이중결합이고;
R1, R2, R3, R4, R6, R7 , R8 및 R9 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 히드록시, (C1-C3)알킬, (C3-C5)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 시클로(C3-C5)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로시클릴, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 및 티오알킬을 나타내고;
R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, 티오, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 히드록시, 티올, 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R5 또는 R10 그룹 중 어느 하나는 브로모, 클로로, 또는 요오도 같은 할로겐 원자이고, 다른 하나는 수소이다.
본 발명의 방법은 또한 선택적으로 화학식 1의 화합물을 획득하기 위해 다음 단계 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
1. 화학식 1의 라세믹 화합물을 실질적으로 순수한 광학적으로 활성인 형태로 전환시키는 단계; 또는
2. 화학식 1의 한 화합물을 화학식 1의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계; 또는
3. 임의의 보호기를 제거하는 단계; 또는
4. 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭을 형성시키는 단계.
본 발명은 또한 유효한 양의 상기 정의된 또는 청구항 제1항에서 정의된 화학식 1의 화합물 중 하나 이상의 화합물을 적절한 약제학적으로 허용 가능한 보조제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 5-히드록시트립타민 수용체의 기능부전이 관련되는 CNS 질환, 혈액학적 질환, 섭식 장애, 통증 관련 장애, 호흡기 질환, 비뇨생식기 질환, 심혈관계 질환, 및 암을 치료하기 위한 상기 정의된 하나 이상의 화합물 또는 그것을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 함유하는 의약 및 다양한 제형으로 그것을 제조하는 것에 관한 것이다.
5-HT 수용체가 관여되는 CNS 질환 및 본 발명의 화합물을 이용하여 치료될 수 있는 질환은 정신병, 망상분열증, 불안증, 우울증, 조증, 정신분열증, 정신분열형 장애, 편두통, 약물 중독, 경련성 장애, 인격 장애, 고혈압, 자폐증, 외상후 스트레스 증후군, 알콜 중독, 공황 발작, 강박반응성 장애, 시간생물학적 이상 하루주기 리듬(chronobiological abnormalities and circadian rhythms), 인지 기억 장애(예: 알츠하이머병 및 나이-관련 인지 감퇴), ADHD(집중력 결핍 장애/ 과활동성 증후군), 근위축성 측삭경화증, 약물 중독(예: 코카인, 에탄올, 니코틴, 및 벤조디아제핀)의 금단 증후군, 공황 발작, 그리고 척수 외상 및/또는 수두증과 같은 머리 이상, 약한 인지 손상, 및 다른 신경퇴행성 질환(예: 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 및 헌팅톤 무도병)과 관련된 장애을 포함한다.
5-HT 수용체가 관여된 GI(위장관) 장애 및 본 발명의 화합물을 이용하여 치료될 수 있는 그러한 장애는 IBS(과민성 대장 증후군) 또는 화학요법으로 인한 구토증을 포함한다.
섭식 장에는 5-HT 수용체에 의해 조절되는 것으로 보이며, 본 발명의 화합물이 과다한 체중과 연관된 병적상태 및 사망율을 줄이는데 사용될 수 있다.
발명의 상세한 설명
R1, R2, R3, R4, R6, R7 , R8, R9, R11, R12, R13 및 R14 와 같은 치환기가 나타내는 적절한 그룹은 적용 가능하면 언제라도, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드아 같은 할 로겐; 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸 등과 같은 퍼할로알킬 특히 퍼할로(C1-C3 알킬); 메틸, 에틸, 2-클로로프로프-1-일, 이소-프로필 등과 같은 치환 또는 비치환된 (C1-C3)알킬기; 시클로프로필, 시클로부틸, 시크로펜틸 등과 같은 치환 가능한 시클로(C3-C5)알킬기; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시와 같은 (C1-C3)알콕시; 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시와 같은 치환 가능한 시클로(C3-C5)알콕시기; 페닐 또는 나프틸과 같은 치환 가능한 아릴기; 페닐옥시 또는 나프틸옥시와같은 치환 가능한 아릴옥시기; 벤질, 펜에틸, C6H5CH2CH2CH2, 나프틸메틸 등과 같은 치환 가능한 아랄킬기(치환된 아랄킬기는 예를 들어 CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 등이 있다); 벤질옥시, 펜에틸옥시, 나프틸메틸옥시, 페닐프로필옥시 등과 같은 치환 가능한 아랄콕시기; 아지리디닐, 피롤리디닐, 몰폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등과 같은 치환 가능한 헤테로시클릴기; CH3NH, C2H5NH, C3H7NH 등과 같은 치환 가능한 (C1-C3)모노알킬아미노기; N(CH3)2, CH3(C2H5)N 등과 같은 치환 가능한 (C1-C3)디알킬아미노기; 치환 가능한 티오(C1-C3)알킬로부터 선택될 수 있다.
입체 이성질체는 일반적으로 그 자체가 공지의 방법으로 광학적으로 활성인 이성질체로 분리될 수 있는 라세믹 화합물로서 획득된다. 하나의 비대칭 탄소를 갖는 화학식 1의 화합물의 경우에, 본 발명의 화합물은 R-이성질체, S-이성질체, 및 R,S-혼합물에 관한 것이며, 많은 비대칭 탄소를 갖는 경우에, 다이아스테레오머 형태 및 본 발명은 이러한 이성질체 형태 각각 및 라세믹 화합물을 포함한 그들의 혼합물까지 연장된다. 비대칭 탄소를 갖고 대개는 라세믹 혼합물로서 획득되는 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 하나의 이성질체가 다른 이성질체로부터 분리되거나, 임의의 이성질체가 입체 특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 획득될 수 있다. 그러나, 출발물질부터 광학적으로 활성인 화합물을 이용함으로써 광학적으로 활성인 화합물 또는 다이아스테레오머 화합물을 최종 화합물로서 획득하는 것 또한 가능하다.
화학식 1의 화합물의 입체 이성질체는 하기 하나 이상의 방법에 의해 제조될 수 있다:
i) 하나 이상의 시약이 광학적으로 활성인 형태로 이용될 수 있다.
ⅱ) 금속 촉매와 함께 광학적으로 활성인 촉매 또는 키랄 리간드가 환원 과정에 이용될 수 있다. 금속 촉매가 환원 과정에 이용될 수 있다. 그 금속 촉매는 로듐, 루테늄, 인듐 등일 수 있다. 키랄 리간드는 바람직하게는 키랄 포스핀일 수 있다(Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).
ⅲ) 입체 이성질체의 혼합물은 키랄 산 또는 키랄 아민, 또는 키랄 아미노 알콜, 키랄 아미노산과의 다이아스테레오머 염을 형성하는 것과 같은 종래의 방법에 의해 분할(resolution)될 수 있다. 그런 다음, 그 결과 형성된 다이아스테레오머 혼합물을 분별 결정, 크로마토그래피 등을 수행한 다음 그 유도체를 가수분해 또는 중화에 의해 광학적으로 활성이 있는 생성물을 유리하는 추가의 단계를 수행하는 것과 같은 방법에 의해 분리될 수 있다(Jacques et. al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981). 이용될 수 있는 키랄 산은 타르타르산, 만델산, 락트산, 캄포술폰산, 아미노산 등이 있다. 이용될 수 있는 키랄 염기는 신코나 알칼로이드, 브루신, 또는 라이신, 아르기닌 등과 같은 염기성 아미노기를 함유하는 화합물 등이 있다.
ⅳ) 입체 이성질체의 혼합물은 키랄 산 또는 키랄 염기와 함께 형성된 다이아스테레오머 염을 분할하는, 미생물 분할과 같은 종래의 방법에 의해 분할될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염이 제조될 수 있다. 비독성 산 부가 염은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 팔모에이트, 및 옥살레이트 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 음이온을 갖는 것을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염 형성은 상기 열거하였지만 이에 것에 한정되는 것은 아니다.
또한, 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 3급 아미노기를 갖는 유도체를 4급화 시약(quarternizing agent)을 이용하여 공지된 방법에 의해 해당 4급 암모늄염으로 전환함으로써 얻어질 수 있다. 가능한 4급화 시약은 예를 들어, 메틸 요오다이드, 에틸 브로마이드, 및 n-프로필 클로라이드와 같은 알킬 할라이드; 벤질 클로라이드 또는 2-펜에틸 브로마이드와 같은 아릴알킬 할라이드 등이 있다.
본 발명의 일부를 형성하는 약제학적으로 허용 가능한 염은 물, 알콜, 에테르, 에틸 아세테이트, 디옥산, DMF, 또는 아세톤 같은 저급 알킬 케톤, 또는 이들의 혼합과 같은 용매 중에서 화학식 1의 화합물을 상기 언급된 산 1-6 당량으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
또한, 정제, 다른 염의 제조, 또는 화학식 1의 화합물이나 화학식 1의 화합물을 제조하는데 연루되는 중간체의 동정 및 규명의 과정에서 중간체로서 형성될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트 등과 같은 용매화물로서 존재할 수 있다. 그러한 용매화물의 원천은 용매 제제나 결정화 고유의 또는 그러한 용매 외래의 결정화 용매로부터 기인할 수 있다.
화학식 1의 화합물에 방사성 동원윈소가 라벨링된 화합물을 제조할 필요성이 있을 수 있다. 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 요오드, 브롬, 및 mTecnitium의 동위원소를 통합함으로써 제조될 수 있는 적절한 동원 원소는 예를 들어, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 18F, 99 mTc, 31P, S, 123I 및 125I 등이 있다. 상기 동원원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 이러한 화합물은 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 동원원소로 라벨링된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포, 그리고 표적 점유 테스트에서 우수하다. 예를 들어, 동원원소로 라벨링된 화합물은 SPECT(단일광전자단층촬영법) 및 PET(양전자단층촬영법) 에서 특히 유용하다.
본 발명의 또 다른 측면은 활성성분을 형성하는 순수한 또는 순수하지 않은 형태 중 하나인 상기 정의된 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 이용되는 담체, 보조제 등과 함께 함유하는 약제학적 조성물로 구성된다.
화학식 1의 화합물 또는 상기 정의된 그 유도체의 유효량이 약제를 제조하는데 종래의 약제학적 보조제, 담체, 또는 첨가제와 함께 이용될 수 있다. "치료학적으로 유효한 양"이란 (i) 특정 질환, 상태, 또는 장애를 치료하거나 예방하거나, (ⅱ) 특정 질환, 상태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 경감, 또는 제거하거나, (ⅲ) 본 명세서에 기재된 특정 질환, 상태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양으로서 정의된다.
그러한 치료는 여러 선택: 예를 들어, 두 개의 적합한 화합물을 단일 제형으로 동시에 투여하거나, 각각의 화합물을 개별적으로 별개의 제형으로 투여하는 것을 포함하며; 필요하다면 공지된 약물학 원리에 따라 약물의 유익한 효과를 최대화하거나 강력한 부작용을 최소화하기 위해 동일한 시간 간격으로 따로따로 투여하는 것을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 제제화하는 동안 포함되는 다른 성분 및/또는 치료하고자 하는 포유류와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합하여야 한다.
용어 "치료하는 것", "치료하다", 또는 "치료"는 방지, 예방, 일시적 완화와 같은 의미를 모두 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를이용하여 종래의 방법으로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 버칼, 경비, 주사(예: 정맥 내, 근육 내, 또는 피하), 또는 직장 투여를 위해 제제화되거나, 또는 흡입이나 살포에 의해 투여하기 적절한 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는 제제화된 약제뿐만 아니라 약제학적 조성물은 선택적으로 입체 이성질체 중 하나의 형태, 바람직하게는 에난티오머 또는 다이아스테레오머, 그의 라세믹 화합물; 또는 그 입체 이성질체 2 개 이상의 혼합물 형태, 바람직하게는 에난티오머 또는 다이아스테레오머가 임의의 혼합 비율을 갖는 혼합물; 또는 그에 해당하는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그에 해당하는 용매화물인 화학식 1의 하나 이상의 화합물 이외에, 당업자에게 공지되어 있는 종래의 보조제(예: 담체, 필러, 용매, 희석제, 착색제, 코팅제, 매트릭스 물질, 및/또는 결합제)를 더 포함한다. 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 사용되어야 할 보조제 및 그 양의 선택은 의도하는 투여 경로(예: 경구, 직장, 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 경배, 버칼, 또는 국소 경로)에 따라 달라진다.
활성 화합물의 투여량은 투여 경로, 환자의 나이 및 체중, 치료할 질병의 특성 및 진행정도, 및 유사한 인자에 의해 달라질 수 있다. 그러므로, 화학식 1의 화합물의 약리학적으로 유효한 양에 관한 본 명세서의 임의의 참고문헌은 상기 인자를 언급하고 있다. 상기 언급된 상태의 치료를 위해 평균적인 성인 남성에게 경구, 주사, 경비, 또는 버칼 투여를 위해 제안된 투여량은, 예를 들어 하루에 1회 내지 4회 투여될 수 있는 단위 투여당 활성성분 0.1 내지 200 mg 이다.
주사, 국소, 또는 흡입 투여를 위해 적절한 약제는 바람직하게는 액제, 현탁제, 용이하게 재구성 가능한 건조 제제, 및 스프레이로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
예를 들어, 경구 또는 경피 사용을 위해 약제와 같은 적절한 약제는 화학식 1의 술폰아미드 화합물을 지연된 방식으로 방출할 수 있으며, 그러한 지연 방출 제제의 제조방법은 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다.
경구 투여에 적절한 약제는 예를 들어, 정제; 당-코팅 환; 캡슐; 또는 과립이나 펠렛, 선택적으로는 정제로 압축되거나, 캡슐에 채워지거나, 적절한 액체, 용액, 또는 현탁액에 현탁되는 멀티입자(multiparticulates) 등이 있다. 그러한 약제학적 조성물은 결합제(예: 전젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 필러(예: 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 또는 인산칼슘); 활택제(예: 스테아린산 마그네슘, 탈크, 또는 실리카); 붕해제(예: 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예: 소듐 라우릴 술페이트)이다. 정제는 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 액제, 시럽, 또는 현탁제의 형태일 수 있으며, 그것은 사용 전 물 또는 다른 적절한 담체와 재구성하기 위한 건조한 제품으로서 존 재할 수도 있다. 그러한 액체 제제는 현탁화제(예: 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예: 레시틴 또는 아카시아); 비수성 매질(예: 아몬드 오일, 오일 에스테르, 또는 에틸알콜); 및 보존제(예: 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 솔빈산)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.
버칼 투여를 위해, 조성물은 종래의 방법으로 제제화되는 정제 또는 로젠지 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 활성성분은 종래의 카테터화 기술 또는 주입을 포함한 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제화는 단위 제형, 예를 들어 앰퓰 또는 멀티-투여량 용기 중에 부가된 첨가제와 함께 단위 제형으로 존재할 수 있다. 조성물은 유상 또는 수상의 담체 중에서 현탁제, 액제, 또는 유제와 같은 형태를 가질 수 있으며, 현탁화제, 안정화제, 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 택일적으로, 활성성분은 사용하기 전에 예를 들어 멸균의 발열원이 제거된 물과 함께 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 또한 예를 들어, 종래의 좌제 기제(예: 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드)를 함유하는 좌제 또는 정체관장(retention enema)와 같은 직장 투여 조성물의 형태로 제제화될 수 있다.
경비 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성성분은 편리하게 가압 용기나 네불라이저로 또는 흡입기 또는 살포기를 이용하여 캡슐로부터의 에어로졸 스프레이 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 적절한 추진체(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로메탄, 이산화탄소, 또는 다른 적절한 기체) 및 투여 단위가 칭량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 네불라이저를 위한 약제는 활성성분의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있으며, 반면에 캡슐의 경우는 활성성분이 바람직하게는 분말 형태이어야 한다. 흡입기 또는 살포기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어 젤라틴으로부터 제조)는 본 발명의 화합물 및 락토오스나 전분과 같은 적절한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
평균적인 성인의 상기 언급된 상태(예: 편두통)의 치료를 위한 에어로졸 제제는 바람직하게는 각각의 칭량된 투여량 또는 에어로졸의 "퍼프(puff)"가 본 발명의 화합물을 20 ㎍ 내지 1000 ㎍을 함유하도록 제조한다. 에어로졸을 이용한 하루 전체의 투여량은 100 ㎍ 내지 10 mg의 범위에 해당할 것이다. 투여는 하루 여러 번, 예를 들어 2, 3, 4, 또는 8회, 매회마다 1, 2, 또는 3 투여량을 제공하도록 이루어질 수 있다.
적절한 지연-방출 형태, 뿐만 아니라 그 제제의 제조를 위한 물질 및 방법은 "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M.J. Hadgraft, J. and Roberts, M.S.(Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol. 1, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRC Press Inc., Boca Raton (1983) 및 Takada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encylopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 698의 내용으로부터 당업자에게 잘 알려져 있다. 각각의 기재는 참고로 본 명세서에 통합되어 있으며, 본 발명의 개시의 일부이다.
본 발명의 약제는 pH의 함수로서 용해하는 적어도 하나의 장용성 코팅을 가질 수 있다. 이러한 코팅 때문에, 약제는 녹지 않은 상태로 위를 통과할 수 있으며, 화학식 1의 화합물은 오직 장 경로에서 방출된다. 장용성 코팅은 바람직하게는 pH 5 내지 7에서 용해한다. 장용성 코팅의 제조에 적절한 물질 및 방법 또한 당업자에게 알려져 있다. 전형적으로 약제학적 조성물 및 약제는 화학식 1의 하나 이상의 술폰아미드 1 내지 60 중량% 및 하나 이상의 부형제 40 내지 99 중량%를 포함한다.
제제화된 약제뿐만 아니라 해당 약제학적 조성물의 제조는 예를 들어, "Pharmaceutics: the Science of Dosage Forms", Second Edition, Aulton, M.E. (Ed.) Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Second Edition, Swarbrick, J. and Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. New York (2002); "Modern Pharmaceutics", Fourth Edition, Banker G.S. and Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York 2002; 및 "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. and Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986)으로부터 당업자에게 공지되어 있는 종래의 방법에 의해 수행할 수 있다.
설명을 위해, 본 명세서에 설명된 반응 개요는 본 발명의 화합물뿐만 아니라 중요 중간체를 합성하는 잠재적인 경로를 제공한다. 각각의 반응 단계에 대한 보다 상세한 설명을 위해서는 하기 실시예 부분을 참조하면 된다.
당업자는 다른 합성 경로가 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다는 것을 알 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응 개요에 나타나 있고 하기 설명되었다고 하더라도, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 다른 물질 및 시약들이 용이하게 치환될 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물들은 당업자에게 잘 알려져 있는 종래의 화학을 이용하여 본 명세서에 개시된 내용에 기초하여 더욱 변형될 수 있다.
하기 설명은 본 명세서에 기재된 방법에 따라 화학식 1의 다양하게 치환된 화합물의 제조방법을 예시한다. 수용체 결합 및 생물학적 평가의 예는 단지 설명을 위해 제공한 것이지, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다.
상업적 시약을 추가의 정제 과정을 거치지 않고 사용하였다. 실온은 25-30℃를 의미한다. 녹는점은 교정되지 않은 것이다. IR 스펙트럼은 고체 상태에서 KBr을 이용하여 측정하였다. 달리 설명하지 않는다면, 모든 Mass 스펙트럼은 ESI 조건을 이용하여 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼을 Bruker 기구에서 400 MHz에서 기록하였다. 중수소화 클로로포름(99.8% D)을 용매로서 이용하였다. TMS를 내부 참 고 표준으로서 이용하였다. 화학적 변이(chemical shift) 값을 ppm (δ)-값으로 나타내었다. 하기 약어를 NMR 신호의 다양성을 표현하기 위해 이용하였다: s=singlet, bs=broad singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, qui=quintet, h=heptet, dd=double doublet, dt=double triplet, tt=triplet of triplets, m=multiplet. NMR, mass를 배경 피크에 대해 교정하였다. 특이적인 회전을 소듐 D(589 nm)를 이용하여 실온에서 측정하였다. 크로마토그래피는 60-120 메쉬 실리카겔을 이용하여 질소 압력(속성 클로마토그래피) 조건 하에서 수행한 컬럼 크로마토그래피를 말한다.
실시예 1: (R,S) 10-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-5- 티아 -4b- 아자 - 인데노[2,1-a]인덴 5,5- 디옥사이드 :
Figure 112006046418306-pct00005
100 mL 삼구 둥근 바닥 플라스크(3 necked round bottomed flast) 중에 1-벤젠술포닐-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-인돌(0.286 mole)의 교반 용액을 N,N-디메틸 아세트아미드(40 mL), 아세트산 칼륨(0.286 moles, 0.281 g), 및 디클로로 비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(0.0143 moles, 0.0126 g)과 함께 가하였다. 그 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 유지하고 16 시간동안 교반하면서 160℃로 가열하였다. 반 응의 완료 후에, 과량의 디메틸 아세트아미드를 감압 하에서 증류하여 제거하고, 잔사를 용리액으로서 에틸 아세테이트 중의 20% 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 최종적인 원하는 화학식 1의 화합물을 그들의 산부가 염의 제조에 의해 더욱 정제할 수 있다.
IR 스펙트럼(cm-1): 2940.65, 1325.79, 1181.79, 583.29; Mass (m/z): 339 (M+H)+; 1H -NMR (ppm): 2.20 - 2.25 (1H, m), 2.33 - 2.37 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.83 - 2.97 (4H, m), 4.02 - 4.07 (1H, m), 7.250 - 7.253 (1H, m), 7.38 - 7.48 (2H, m), 7.670 - 7.672 (1H, m), 7.70 - 7.72 (1H, d), 7.83 - 7.89 (2H, d), 8.05 - 8.07 (1H, d), 융점(℃): 167.8-173.1
실시예 2: (R,S) 10-(1- 에틸피롤리딘 -3-일)-5- 티아 -4b- 아자 - 인데노[2,1-a]인덴 5,5- 디옥사이드 :
Figure 112006046418306-pct00006
실시예 1에 기재된 전체적인 방법을 필수적으로 이용하고 몇 가지 중요하지 않은 사항을 변경하여, 상기 유도체를 제조하였다.
IR 스펙트럼 (cm-1): 2924.70, 1334.60, 1180.99, 582.08; Mass (m/z): 353 (M+H)+; 1H -NMR (ppm): 1.28 (3H, s), 1.32 - 1.36(1H, m), 2.25 (1H, m), 2.36 - 2.39 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.96 - 3.01 (1H, m), 3.45 (3H, m), 4.05 - 4.09 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.36 - 7.40 (1H, m), 7.46 - 7.50 (1H, t), 7.65 - 7.73 (2H, m), 7.83 - 7.86 (2H, t), 8.12 - 8.13 (1H, d); 녹는점 범위 (℃): 97.7 - 106.8
실시예 3: (R,S) 2- 메톡시 -10-(1- 에틸피롤리딘 -3-일)-5- 티아 -4b- 아자 - 인데노[2,1-a]인덴 5,5- 디옥사이드 :
Figure 112006046418306-pct00007
실시예 1에 기재된 전체적인 방법을 필수적으로 이용하고 몇 가지 중요하지 않은 사항을 변경하여, 상기 유도체를 제조하였다.
IR 스펙트럼 (cm-1): 2796.60, 1325.04, 1165.97, 580.47; Mass (m/z): 369 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.16 - 2.21 (1H, m), 2.32 - 2.35 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.75 - 2.77 (1H, q), 2.82 - 2.87 (1H, t), 2.93 - 2.97 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.97 - 4.01 (1H, m), 6.98 - 7.01 (1H, dd), 7.44 - 7.48 (2H, m), 7.58 - 7.61 (1H, d), 7.63 - 7.67 (1H, m), 7.81 - 7.83 (1H, d), 8.01 - 8.03 (1H, d); 녹는점 범위 (℃): 132.3 - 143.5.
실시예 4: (R,S) 2- 메톡시 -10-(1- 에틸피롤리딘 -3-일)-5- 티아 -4b- 아자 - 인데노[2,1-a]인덴 5,5- 디옥사이드 :
Figure 112006046418306-pct00008
실시예 1에 기재된 전체적인 방법을 필수적으로 이용하고 몇 가지 중요하지 않은 사항을 변경하여, 상기 유도체를 제조하였다.
IR 스펙트럼 (cm-1): 2967.25, 1332.38, 1178.78, 580.50; Mass (m/z): 383 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1.12 - 1.16 (3H, t), 1.97 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.35 - 2.37 (1H, m), 2.71 - 2.72 (3H, m), 3.00 - 3.02 (2H, q), 3.87 (3H, s), 4.03 - 4.05 (1H, m), 6.69 - 7.01 (1H, dd), 7.44 - 7.48 (2H, m), 7.59 - 7.61 (1H, d), 7.63 - 7.66 (1H, m), 7.81 - 7.83 (1H, d), 8.06 - 8.08 (1H, d); 녹는점 범위 (℃): 98.8 - 108.8 (명확하지 않음).
실시예 5: (R,S) 1- 메톡시 -10-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-5- 티아 -4b- 아자 - 인데노[2,1-a]인덴 5,5-디 옥사 이드:
Figure 112006046418306-pct00009
실시예 1에 기재된 전체적인 방법을 필수적으로 이용하고 몇 가지 중요하지 않은 사항을 변경하여, 상기 유도체를 제조하였다.
IR 스펙트럼 (cm-1): 2938.51, 1330.88, 1182.16, 582.69; Mass (m/z): 369 (M+H)+; 1H -NMR (ppm): 2.20 - 2.23 (1H, m), 2.33 - 2.35 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.78 - 2.81 (1H, m), 2.87 - 2.92 (1H, t), 3.01 - 3.05 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.32 - 4.36 (1H, m), 6.67 - 6.69 (1H, dd), 7.28 - 7.34 (2H, m), 7.43 - 7.47 (1H, t), 7.63 - 7.67 (1H, t), 7.80 - 7.82 (1H, d), 8.25 - 8.27 (1H, d); 녹는점 범위 (℃): 117.1 - 124.1.
실시예 6: (R,S) 2- 에톡시 -10-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-5- 티아 -4b- 아자 - 인데노[2,1-a]인덴 5,5- 디옥사이드 :
Figure 112006046418306-pct00010
실시예 1에 기재된 전체적인 방법을 필수적으로 이용하고 몇 가지 중요하지 않은 사항을 변경하여, 상기 유도체를 제조하였다.
IR 스펙트럼 (cm-1): 2922.71, 1329.37, 1175.85, 559.38; Mass (m/z): 383 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1.42 - 1.47 (3H , t), 2.18 - 2.22 (1H, m), 2.32 - 2.43 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.77 - 2.79 (1H, m), 2.86 - 2.88 (1H, m), 2.92 - 2.95 (2H, m), 3.89 - 3.99 ( 1H, m), 4.06 - 4.11 (2H, q), 6.98 - 7.01 (1H, dd), 7.44 - 7.48 (2H, m), 7.57 - 7.60 (1H, d), 7.62 - 7.66 (1H, t), 7.80 - 7.83 (1H, m), 8.01 - 8.03 (1H, m); 녹는점 범위 (℃): 115.9 - 118.9.
실시예 7: (R,S) 2- 에톡시 -10-(1- 에틸피롤리딘 -3-일)-5- 티아 -4b- 아자 - 인데 노[2,1-a]인덴 5,5- 디옥사이드 :
Figure 112006046418306-pct00011
실시예 1에 기재된 전체적인 방법을 필수적으로 이용하고 몇 가지 중요하지 않은 사항을 변경하여, 상기 유도체를 제조하였다.
IR 스펙트럼 (cm-1): 2966.41, 1328.87, 1179.74, 559.05; Mass (m/z): 397 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1.17 - 1.21( 3H, t), 1.44 - 1.47 (3H , t), 2.18 - 2.19 (1H, m), 2.32 - 2.38 (1H, m), 2.59-2.68 (2H, m), 2.74 - 2.80 (1H, m), 2.88 - 2.90 (1H, t), 2.95 - 2.99 (2H, m), 4.06 - 4.11 (3H, m), 6.982 - 6.988 (1H, dd), 7.44 - 7.48 (2H, m), 7.57 - 7.60 (1H, d), 7.62 - 7.64 (1H, m), 7.80 - 7.82 (1H, m), 8.05 - 8.07 (1H, m); 녹는점 범위 (℃): 110.0 - 115.1.
실시예 8: (R,S) 2- 이소프로폭시 -10-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-5- 티아 -4b- 아자 -인데노[ 2,1-a]인덴 5,5- 디옥사이드 :
Figure 112006046418306-pct00012
실시예 1에 기재된 전체적인 방법을 필수적으로 이용하고 몇 가지 중요하지 않은 사항을 변경하여, 상기 유도체를 제조하였다.
IR 스펙트럼 (cm-1): 2972.78, 1325.35, 1180.78, 586.00; Mass (m/z): 397 (M+H)+; 1H -NMR (ppm): 1.36 - 1.38 (6H, d), 2.17 - .20 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.74 - 2.76 (1H, m), 2.81 - 2.83 (1H, t), 2.90 - 2.94 (2H, m), 3.95 - 3.97 (1H, m), 4.53 - 4.56 (1H, m), 6.97 - 6.99 (1H, dd), 7.46 - 7.49 (2H, m), 7.57 - 7.59 (1H, d), 7.62 - 7.64 (1H, m), 7.81 - 7.82 (1H, d), 8.00 - 8.01 (1H, d); 녹는점 범위 (℃): 141.8 - 145.7.
실시예 9: (R,S) 2- 이소프로폭시 -10-(1- 에틸피롤리딘 -3-일)-5- 티아 -4b- 아자 -인데노[ 2,1-a]인덴 5,5- 디옥사이드 :
Figure 112006046418306-pct00013
실시예 1에 기재된 전체적인 방법을 필수적으로 이용하고 몇 가지 중요하지 않은 사항을 변경하여, 상기 유도체를 제조하였다.
IR 스펙트럼 (cm-1): 2970.99, 1335.29, 1182.51, 580.92; Mass (m/z):411 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1.25 (3H, m)1.45 - 1.47 (6H , d), 2.27 - 2.29 (2H, m), 2.72 - 2.74 (1H, m), 2.84 - 2.86 (1H, t), 2.92 - 2.95 (2H, m), 3.04 - 3.06 ( 1H, m), 3.15 - 3.17 (1H, m), 4.45 - 4.48 (1H, m), 4.76 - 4.82 (1H, m), 6.67 - 6.69 (1H, d), 7.24 - 7.30 (2H, m), 7.42 - 7.46 (1H, t), 7.63 - 7.67 (1H, t), 7.79 - 7.81 (1H, d), 8.56 - 8.58 (1H, d); 녹는점 범위 (℃): 133.4 - 139.7.
실시예 10: (R,S) 2- 시클로펜틸옥시 -10-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-5- 티아 -4b- 아자 - 인데노[2,1-a]인덴 5,5- 디옥사이드 :
Figure 112006046418306-pct00014
실시예 1에 기재된 전체적인 방법을 필수적으로 이용하고 몇 가지 중요하지 않은 사항을 변경하여, 상기 유도체를 제조하였다.
IR 스펙트럼 (cm-1): 2955.86, 1324.77, 1180.75, 586.63; Mass (m/z): 423 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1.63 - 1.66 (2H, m), 1.83 - 1.94 (6H, m), 2.18 - 2.26 (1H, m), 2.32 - 2.41 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.68 - 2.74 (1H, m), 2.78 - 2.82 (1H, t), 2.91 - 2.95 (2H, m), 3.96 - 4.04 (1H, m), 4.76 - 4.78 (1H, m), 6.94 - 6.97 (1H, dd), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.56 - 7.58 (1H, d), 7.62 - 7.66 (1H, m), 7.80 - 7.82 (d, 1H), 7.98 - 8.00 (1H, d); 녹는점 범위 (℃): 176.4 - 180.2.
실시예 11: (R,S) 3- 메톡시 -10-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-5- 티아 -4b- 아자 - 인데노[2,1-a]인덴 5,5- 디옥사이드 :
Figure 112006046418306-pct00015
실시예 1에 기재된 전체적인 방법을 필수적으로 이용하고 몇 가지 중요하지 않은 사항을 변경하여, 상기 유도체를 제조하였다.
IR 스펙트럼 (cm-1): 2924.59, 1333.23, 1183.39, 590.00; Mass (m/z): 369 (M+H)+.
실시예 12: (R,S) 3- 클로로 -10-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-5- 티아 -4b- 아자 - 인데노[2,1-a]인덴 5,5- 디옥사이드 :
Figure 112006046418306-pct00016
실시예 1에 기재된 전체적인 방법을 필수적으로 이용하고 몇 가지 중요하지 않은 사항을 변경하여, 상기 유도체를 제조하였다.
IR 스펙트럼 (cm-1): 2925.28, 1337.48, 1181.26, 585.32; Mass (m/z): 373 (M+H)+, 375 (M+3)+.
실시예 13: (R,S) 10-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-5- 티아 -4b- 아자 - 인데노[2,1-a]인덴 5,5- 디옥사이드 :
Figure 112006046418306-pct00017
실시예 1에 기재된 전체적인 방법을 필수적으로 이용하고 몇 가지 중요하지 않은 사항을 변경하여, 상기 유도체를 제조하였다.
IR 스펙트럼 (cm-1): 2768.42, 1469.12, 1445.60, 742.41; Mass (m/z): 289 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.21 - 2.41 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.85 - 2.89 (2H, m), 3.02 - 3.05 (2H, m), 4.09 - 4.18 (1H, m), 5.04 (2H, s), 7.09 - 7.11 (1H, m), 7.18 - 7.20 (1H, m), 7.28 - 7.34 (2H, m), 7.38 - 7.46 (2H, m), 7.79 - 7. 81 (1H, d), 7.90 - 7.92 (1H, d).
실시예 14: (R,S) 2- 메톡시 -11-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-6H- 이소인돌로[2,1-a]인돌 :
Figure 112006046418306-pct00018
실시예 1에 기재된 전체적인 방법을 필수적으로 이용하고 몇 가지 중요하지 않은 사항을 변경하여, 상기 유도체를 제조하였다.
IR 스펙트럼 (cm-1): 2935.40, 1472.68, 1435.62, 752.08; Mass (m/z): 337 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.38 - 2.42 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.01 - 3.10 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.07 - 4.09 (1H, m), 4.97 (2H, s), 6.87 - 6.90 (1H, m), 6.96 - 6.97 (1H, m), 7.21 - 7.23 (1H, d), 7.28 - 2.29 (1H, d), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.63 - 7.66 (1H, dd).
실시예 15: 음식물 섭취 측정
National Institute Nutrition, Hyderabad, India로부터 입수한 웅성 Wister 랫트(100-270 g)을 이용하였다. 동물에게 임의의 치료를 하기 전에 적어도 7일 이상 동물 설비에 순응시켰다. 그 기간 동안, 동물들을 반투명 케이지에 수용하고, 음식 및 물을 자유롭게 제공하였다. 치료 개시 전 적어도 약 24시간 전에, 동물을 단일-수용 조건에서 적응시켰다.
그런 다음, 먹이를 잘 제공받은 랫트의 음식 섭취에 대한 화학식 1의 화합물의 만성적인 효과를 다음과 같이 결정하였다. 랫트들을 그들의 단일 홈케이지에 28 일간 수용하였다. 이 기간 후에, 랫트에게 경구로 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물 또는 화학식 1의 화합물이 없는 해당 조성물을 하루에 한번 경구로 투여한다. 랫트에게 음식 및 물을 자유롭게 제공하였다. 0, 7, 14, 21, 및 28 일째에, 랫트를 미리 칭량된 음식과 함께 두었다. 음식 섭취 및 체중 증가를 측정하였다.
실시예 -16 : 화학식 1의 화합물을 포함하는 정제
Figure 112006046418306-pct00019
성분들을 혼합하고 에탄올과 같은 적절한 용매를 이용하여 과립화하였다. 그런 다음, 제제를 건조하고 적절한 타정기로 정제(활성 화합물 약 20 mg 함유)를 형성시켰다.
실시예 17: 경구 투여용 조성물
Figure 112006046418306-pct00020
상기 성분들을 혼합하고 캡슐에 각각 약 100 mg을 함유하도록 분배하여; 하나의 캡슐이 대략적인 총 하루 투여량이 되도록 하였다.
실시예 18: 액체 경구 제제
Figure 112006046418306-pct00021
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁제를 형성시켰다.
실시예 19: 주사 제제
Figure 112006046418306-pct00022
상기 활성 성분들을 주사용수의 일부 중에 용해하였다. 그런 다음, 그 용액을 등장으로 만들기 위해 교반하면서 충분한 양의 염화나트륨을 부가하였다. 그 용액에 나머지 주사용수를 부가하여 상기 정해진 량이 되도록 한 다음, 0.2 미크론 멤브레인 필터를 통해 여과하고 멸균 상태에서 포장하였다.
실시예 20: 좌제
Figure 112006046418306-pct00023
상기 성분들을 함께 용융시키고 스팀 배쓰 상에서 혼합한 다음, 총 2.5 중량을 함유하는 몰드에 부었다.
실시예 21: 국소 제제
Figure 112006046418306-pct00024
물을 제외하고 상기 성분 모두를 합하고, 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 그런 다음, 격렬히 교반하면서 약 60℃의 충분한 양의 물을 부가하여 상기 성분들 을 유화시킨 다음, 물을 부가하여 약 100 g이 되도록 하였다.
실시예 22: 인간 5 HT 6 수용체를 위한 결합 어세이
물질 및 방법:
수용체 출처: HEK293세포에서 발현되는 인간 재조합
방사성 리간드: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol)
최종 리간드 농도 - [1.5 nM]
비특이적 결정체 : 메티오테핀 메실레이트 - [0.1 mM]
참고 화합물 : 메티오테핀 메실레이트
양의 대조군 : 메티오테핀 메실레이트
배양 조건:
10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA를 함유하는 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) 중에서 37℃에서 60 분간 반응을 수행하였다. 반응을 유리섬유 필터를 통한 신속한 진공 여과에 의해 종료시켰다. 시험 화합물(들)의 무성생식된 세로토닌-5HT6 결합 부위와의 임의의 반응을 확인해 내기 위해 필터 상에 걸러진 방사능 활성을 결정하고 대조군 값과 비교하였다.
참고문헌:
Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).
Figure 112006046418306-pct00025

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 인데노[2,1a]인덴 및 이소인돌[2,1-a]인돌 유도체, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 입체 이성질체:
    [화학식 1]
    Figure 112006046418306-pct00026
    상기 화학식 1에서,
    X는 -CH2-, -CO-, -S-, 또는 -S(O)1 또는 2, 이고;
    [ ---- ] 은 단일결합 또는 이중결합이고;
    R1, R2, R3, R4, R6, R7 , R8 및 R9 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 히드록시, (C1-C3)알킬, (C3-C5)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 시클로(C3-C5)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로시클릴, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 및 티오알킬을 나타내고;
    R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, 티오, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 히드록시, 티올, 또는 (C1-C3)알킬을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:
    1. (R,S) 10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    2. (R,S) 10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    3. (R,S) 2-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    4. (R,S) 2-메톡시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    5. (R,S) 1-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    6. (R,S) 2-에톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    7. (R,S) 2-에톡시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    8. (R,S) 2-이소프로폭시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    9. (R,S) 1-이소프로폭시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    10. (R,S) 2-시클로펜틸옥시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    11. (R,S) 3-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    12. (R,S) 3-클로로-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    13. (R,S) 10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    14. (R,S) 2-메톡시-11-(1-메틸피롤리딘-3-일)-6H-이소인돌로[2,1-a]인돌;
    15. (S) 10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    16. (S) 10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    17. (S) 2-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    18. (S) 2-메톡시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a] 인덴 5,5-디옥사이드;
    19. (S) 1-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    20. (S) 2-에톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    21. (S) 2-에톡시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    22. (S) 2-이소프로폭시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    23. (S) 1-이소프로폭시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    24. (S) 2-시클로펜틸옥시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    25. (S) 3-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    26. (S) 3-클로로-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    27. (S) 10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    28. (S) 2-메톡시-11-(1-메틸피롤리딘-3-일)-6H-이소인돌로[2,1-a]인돌;
    29. (R) 10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    30. (R) 10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    31. (R) 2-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    32. (R) 2-메톡시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    33. (R) 1-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    34. (R) 2-에톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    35. (R) 2-에톡시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    36. (R) 2-이소프로폭시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    37. (R) 1-이소프로폭시-10-(1-에틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    38. (R) 2-시클로펜틸옥시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    39. (R) 3-메톡시-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    40. (R) 3-클로로-10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    41. (R) 10-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-티아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴 5,5-디옥사이드;
    42. (R) 2-메톡시-11-(1-메틸피롤리딘-3-일)-6H-이소인돌로[2,1-a]인돌.
  3. 하기 화학식 2의 화합물을 촉매로서 Pd(O) 또는 Pd(Ⅱ) 유도체를 이용하여 고리화하는 단계를 포함하는, 제 1항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112006046418306-pct00027
    상기 화학식 2에서,
    X는 -CH2-, -CO-, -S-, 또는 -S(O)1 또는 2 이고;
    [ ---- ] 은 단일결합 또는 이중결합이고;
    R1, R2, R3, R4, R6, R7 , R8 및 R9 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 히드록시, (C1-C3)알킬, (C3-C5)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 시클로(C3-C5)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로시클릴, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 및 티오알킬을 나타내고;
    R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, 티오, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 히드록시, 티올, 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    R5 또는 R10 그룹 중 어느 하나는 브로모, 클로로, 또는 요오도 같은 할로겐 원자이고, 다른 하나는 수소이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 화학식 1의 유용한 화합물을 획득하기 위해
    화학식 1의 라세믹 화합물을 순수한 광학적으로 활성인 형태로 전환시키는 단계; 또는
    화학식 1의 한 화합물을 화학식 1의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계; 또는
    임의의 보호기를 제거하는 단계; 또는
    화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드럭을 형성시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 Pd(O) 또는 Pd(Ⅱ) 유도체는 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐, (비스-트리-o-톨릴포스핀)팔라듐로부터 선택되며, 상기 고리화는 염기의 존재 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 고리화는 염기의 존재 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 약제학적으로 허용 가능한 부형제 이외에 제 2 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 중 하나를 함유하는 CNS 질환, 섭식 장애, 위장관 질환, 혈액학적 질환, 통증 질환, 호흡기 질환, 비뇨생식기 질환, 심혈관계 질환, 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 CNS 질환은 정신병, 망상분열증, 불안증, 우울증, 조증, 정신분열증, 정신분열형 장애, 편두통, 약물 중독, 경련성 장애, 인격 장애, 고혈압, 자폐증, 외상후 스트레스 증후군, 알콜 중독, 공황 발작, 강박반응성 장애, 시간생물학적 이상 하루주기 리듬(chronobiological abnormalities and circadian rhythms), 인지 기억 장애, ADHD(집중력 결핍 장애/ 과활동성 증후군), 근위축성 측삭경화증, 약물 중독의 금단 증후군, 공황 발작, 또는 척수 외상 또는 머리 이상, 약한 인지 손상, 또는 신경퇴행성 질환과 관련된 장애인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 위장관 질환은 IBS(과민성 대장 증후군) 또는 화학요법에 인한 구토증인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제 7 항에 있어서, 섭식장애의 조절을 위한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 2 항에 정의된 화합물을 이용하여, 인간을 제외한 포유류의 CNS 질환, 섭식 장애, 위장관 장애, 혈액학적 장애, 통증 질환, 호흡기 장애, 비뇨생식기 장애, 심혈관계 질환, 또는 암을 예방 또는 치료하는 방법.
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