BRPI0417895B1

BRPI0417895B1 - Composto, processo para a preparação de um composto e uso do composto

Info

Publication number: BRPI0417895B1
Application number: BRPI0417895-5A
Authority: BR
Inventors: Venkateswarlu Jasti; Venkata Satya Nirogi Ramakrishna; Rama Sastri Kambhampati; Vikas Shreekrishna Shirsath; Nagaraj Kandikere Vishwottam
Original assignee: Suven Life Sciences Limited
Priority date: 2004-01-02
Filing date: 2004-12-30
Publication date: 2020-03-03
Also published as: EP1704154B1; PL1704154T3; CN1918173A; CY1109278T1; KR20070008541A; RS50824B; AU2004312229B2; ZA200604748B; DE602004021031D1; EA200601270A1; CA2552106C; HRP20090419T1; CA2552106A1; PT1704154E; JP2007517791A; WO2005066184A1; KR101049868B1; EA010406B1; NZ548743A; JP4886522B2

Abstract

derivado de indeno [2,1a] indeno e isoindolo [2,1-a] índole, processo para a preparação de um composto, composições farmacêuticas, uso do derivado, uso de um radiocomposto identificado e método para um tratamento de prevenção ou um tratamento de desordem. a presente invenção descreve os derivados de indeno[2,la]indeno e de isoindolo[2,1-a] índole tendo a fórmula (i), os seus sais e os seus estéreo isômeros, nos quais x, r~ 1~,r~ 2~, r~ 3~, r~ 4~, r~ 6~, r~ 7~, r~ 8~, r~ 9~, r~ 11~, r~ 12~ , r~ 13~ e r~ 1~ são conforme descritos no relatório descritivo. a invenção também proporciona um método para preparar um composto com a fórmula (1), uma composição farmacêutica contendo tais compostos e um método para fabricar um medicamento. estes compostos são úteis no tratamento de várias desordens do cns, de desordens hematológicas, de desordens de alimentação, de doenças associadas com a dor, de doenças respiratórias, de desordens qenito-urológicas, de doenças cardiovasculares e de câncer.

Description

“COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO

E USO DO COMPOSTO”

Campo da Invenção [001] A presente invenção está relacionada a um composto da

Fórmula geral (I) abaixo,

Fórmula (I) [002] Os compostos da Fórmula (I) são de utilidade no tratamento de várias desordens que envolvem os receptores de 5-HT (serotonina) (Pedido de Patente Internacional WO 03/065046 A2), preferivelmente aqueles tendo um perfil discriminatório e uma forte afinidade com o receptor em particular. A mediação de receptores de 5-HT6 foi proposta para várias desordens do CNS (sistema nervoso central), para desordens hematológicas, para desordens de alimentação, para desordens associadas com a dor, para doenças respiratórias, para desordens genito-urológicas, para doenças cardiovasculares e para o câncer.

[003] Estes compostos podem ser formulados em várias formas de dosagem, na quais uma quantidade eficaz poderia ser liberada para o paciente em tratamento, tanto para obter um benefício terapêutico ou um diagnóstico.

[004] Os pedidos de patente internacional publicados sob os Nos.

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WO 2004/000205, WO 2004/000845, WO 2004/000849, WO 2004/055026 A1, WO

2004/048331 A1, WO 2004/048330 A1 e WO 2004/048328 A2, (todas designadas para Suven Life Sciences Limited) descrevem um pouco da técnica anterior correlacionada.

[005] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 03/066056 A1 relata que o antagonismo do receptor de 5-HT6 poderia promover o crescimento neuronal no sistema nervoso central de um mamífero. Um outro pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 03/065046 A2 revela um novo variante de receptor de 5-HT6 humano e propõe que o receptor de 5-HT6 humano é associado com desordens hematológicas, doenças associadas com a dor, doenças respiratórias, desordens genito-urológicas, doenças cardiovasculares e câncer.

Objetivo da Invenção [006] Proporcionar um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, um dos objetivos mais importantes da invenção, um estéreo isômero/s do mesmo, [007]

ou 2;

[008] [ ---- ] representa tanto uma ligação simples ou uma ligação dupla;

[009] Ri, R2, R3, R4, R6 , R7, R8 e R9 representam independentemente hidrogênio, halogênio, perhaloalquila, perhaloalcóxi, hidróxi, alquila(C1-C3), cicloalquila(C3

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C5), alcóxi(Ci-C3), cicloalcóxi(C3-C5), arila, arilaóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, monoalquilamino, dialquilamino ou tioalquila;

[010] R11, R12, R13 e R14, representam independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, tio, perhaloalquila, perhaloalcóxi, hidróxi, tiol ou alquila(Ci-C3).

[011] Um outro objetivo da presente invenção é proporcionar um composto da Fórmula (I) o qual poderia ser um agonista, um agonista parcial ou um antagonista nos sub tipos de receptor 5-HT.

Sumário da Invenção [012] Em conformidade, a presente invenção proporciona derivados de indeno[2,1A]indeno e isoindolo[2,1-A]indolo da Fórmula (I), os seus sais e os seus estéreo isômeros, nos quais X, R1, R2, R3, R4, R6 , R7, R8, R9, R11, R12, R13 e R14 são conforme acima descritos.

Fórmula (I) [013] A invenção também proporciona um método para preparar um composto com a Fórmula (I), uma composição farmacêutica contendo tais compostos e um método para a fabricação de um medicamento. Estes compostos são de utilidade para o tratamento de várias desordens do CNS, de doenças hematológicas, de doenças da alimentação, de doenças associadas com a dor, de doenças respiratórias, de desordens

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4/30 genito-urológicas, de doenças cardiovasculares e de câncer.

[014] A seguir é uma lista dos compostos que pertencem a Fórmula (I) em geral:

[015] (R,S) 10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dióxido;

[016] (R,S) 10-(1-etilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dióxido;

[017] (R,S) 2-metóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

[018] (R,S) 2-metóxi-10-(1-etilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[019] (R,S) 1-metóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[020] (R,S) 2-etóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[021] (R,S) 2-etóxi-10-(1-etilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dióxido;

[022] (R,S) 2-isopropóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[023] (R,S) 1-isopropóxi-10-(1-etilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[024] (R,S) 2-ciclopentilóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[025] (R,S) 3-metóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[026] (R,S) 3-cloro-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[027] (R,S) 10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1

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a]indeno 5,5-dióxido;

[028] (R,S) 2-metóxi-11-(1-metilapirrolidin-3-ila)-6H-isoindolo[2,1a]indole;

[029] (S) 10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dióxido;

[030] (S) 10-(1-etilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno

5,5-dióxido;

[031] (S) 2-metóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

[032] (S) 2-metóxi-10-(1-etilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dióxido;

[033] (S) 1-metóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[034] (S) 2-etóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dióxido;

[035] (S) 2-etóxi-10-(1-etilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dióxido;

[036] (S) 2-isopropóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[037] (S) 1-isopropóxi-10-(1-etilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[038] (S) 2-ciclopentilóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[039] (S) 3-metóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[040] (S) 3-cloro-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dióxido;

[041] (S) 10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1

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a]indeno 5,5-dióxido;

[042] (S) 2-metóxi-11-(1-metilapirrolidin-3-ila)-6H-isoindolo[2,1a]indole;

[043] (R) 10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dióxido;

[044] (R) 10-(1-etilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno

5,5-dióxido;

[045] (R) 2-metóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

[046] (R) 2-metóxi-10-(1-etilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dióxido;

[047] (R) 1-metóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[048] (R) 2-etóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dióxido;

[049] (R) 2-etóxi-10-(1-etilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dióxido;

[050] (R) 2-isopropóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[051] (R) 1-isopropóxi-10-(1-etilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[052] (R) 2-ciclopentilóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[053] (R) 3-metóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

[054] (R) 3-cloro-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dióxido;

[055] (R) 10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1

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a]indeno 5,5-dióxido;

[056] (R) 2-metóxi-11-(1-metilapirrolidin-3-ila)-6H-isoindolo[2,1a]indole; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[057] A presente invenção também está relacionada a um processo para a preparação do composto da Fórmula (I), o qual inclui:

[058] Esquema 1 - a ciclagem de um composto da Fórmula (II) dada abaixo,

[059] na qual X poderia ser -CH2-, -CO-, -S- ou -S(O)i ou 2;

[060] [ ---- ] representa tanto uma ligação simples ou dupla;

[061] R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 e R9 representam independentemente hidrogênio, halogênio, perhaloalquila, perhaloalcóxi, hidróxi, alquila(C1-C3), cicloalquila(C3C5), alcóxi(C1-C3), cicloalcóxi(C3-C5), arila, arilaóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, monoalquilamino, dialquilamino ou tioalquila;

[062] R11, R12, R13 e R14, representam independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, tio, perhaloalquila, perhaloalcóxi, hidróxi, tiol ou alquila(C1-C3);

[063] enquanto tanto o grupo de R5 ou de R10 é um átomo de halogênio tal como bromo, cloro ou iodo, e o outro é hidrogênio; usando um derivado de

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Pd(0) ou de Pd (II) como um catalizador, por exemplo tetraquis trifenilafosfina de paládio, (Bis-tri-o-tolifosfina) de paládio e opcionalmente uma base pode ser necessário.

[064] O processo da presente invenção também pode incluir opcionalmente uma ou mais das seguintes etapas as quais podem ser ainda mais necessárias para obter os compostos da Fórmula (I):

[065] Converter um composto racêmico da Fórmula (I) em uma forma substancialmente pura e oticamente ativa; ou [066] Converter um composto da Fórmula (I) em um outro; ou [067] Remover qualquer grupo de proteção; ou [068] Formar um sal farmaceuticamente aceitável ou um produto do mesmo.

[069] A presente invenção está ainda mais relacionada a uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo pelo menos um composto da Fórmula (I) conforme definido no ponto (i) acima ou na reivindicação 1, em uma quantidade eficaz junto com um adjuvante farmaceuticamente aceitável.

[070] A presente invenção também está relacionada ao uso de um ou mais compostos acima definidos ou uma composição compreendendo o mesmo, para tratar ou para prevenir contra as doenças relacionadas ao CNS, a hábitos alimentares, a problemas gastro intestinais, ao sangue, a dor, a respiração, a problemas genito-urinários, a desordens cardiovasculares e ao câncer, no qual uma disfunção do receptor 5hidróxitriptamino está envolvida.

[071] A presente invenção também está relacionada a medicamentos e a sua fabricação em várias formas de dosagem, as quais contém pelo menos um composto da Fórmula (I).

[072] As desordens do CNS nas quais os receptores de 5-HT estão envolvidos e aquelas as quais podem ser tratadas usando os compostos desta invenção incluem psicose, parafrenia, ansiedade, depressão, mania, esquizofrenia, desordens esquizofreniformes, dores de cabeça, enxaqueca, dependência de drogas, desordens

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9/30 convulsivas, desordens de personalidade, hipertensão, autismo, síndrome de estresse pós-traumático, alcoolismo, ataques de pânico, desordens obsessivas - compulsivas, anormalidades crono-biológicas e ritmos circadianos, desordens da memória cognitiva, Desordem de Deficiência de Atenção / Síndrome de Hiper atividade (ADHD - Attention Deficiency Disorder/Hyperactivity Syndrome), esclerose amiotrófica lateral, abstinência devido ao abuso de drogas tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, ataques de pânico, e também as desordens associadas com trauma da espinha dorsal e/ou danos na cabeça tais como hidrocefalia e também leves prejuízos cognitivos e outras doenças neuro degenerativas como o Mal de Alzheimer, o Mal de Parkinson e a Coréia de Huntington.

[073] As desordens gastrintestinais (GI) na qual o receptor de 5-HT está envolvido e tais desordens as quais poderiam ser tratadas usando os compostos desta invenção incluem IBS - Irritable Bowel Syndrome (Síndrome da Irritação Intestinal) ou a êmesis induzida por quimioterapia.

[074] Diz-se que o comportamento alimentar é modulado pelo receptor de 5-HT e os compostos desta invenção podem ser usados para reduzir a morbidade e a mortalidade associada com o excesso de peso.

Descrição Detalhada da Invenção [075] Os grupos adequados representados pelos substitutos como Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 e R14, sempre quando aplicados podem ser selecionados a partir de: halogênio tal como flúor, cloro, bromo ou iodo; perhaloalquila particularmente perhaloalquila(C1-C3) tais como fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila, fluoroetila, difluoroetila e os similares; grupos de alquila(C1-C3) substituídos ou não substituídos tais como metila, etila, 2-cloroprop-1-ila, iso-propila e os similares; grupos de ciclo(C3-C5)alquila tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentil, o grupo de cicloalquila pode ser substituído; alcóxi(C1-C3) tais como metóxi, etóxi, propilaóxi; o grupo de ciclo(C3-C5) alcóxi tal como ciclopropilaóxi, ciclobutilaóxi, ciclopentilóxi, o grupo de cicloalcóxi pode ser substituído; o grupo de arila tal como fenila ou naftila, o grupo de arila

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10/30 pode ser substituído; o grupo de arilaóxi tal como fenilóxi ou naftilaóxi, o grupo de arilaóxi pode ser substituído; o grupo de aralquila tal como benzil, fenetila, C6H5CH2CH2CH2, naftilametila e os smilares, o grupo de aralquila pode ser substituído e o aralquila substituído é um grupo tal como CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 e os similares; o grupo de aralcóxi tal como benzilóxi, fenetilaóxi, naftilametilaóxi, fenilapropilaóxi e os similares, o grupo de aralcóxi pode ser substituído; os grupos de heterociclila tais como aziridinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila e os similares, o grupo de heterociclila pode ser substituído; o grupo de (C1c3)monoalquilamino tal como CH3NH, C2H5NH, C3H7NH e os similares, os quais podem ser substituídos, os grupos de (C1-C3)dialquilamino tais como N(CH3)2, CH3(C2H5)N e os similares, os quais podem ser substituídos; tioalquila(C1-C3) o qual pode ser substituído.

[076] Os estéreos isômeros por via de regra são geralmente obtidos como racemates que podem ser separados em isômeros oticamente ativos de uma maneira conhecida per se. No caso dos compostos da Fórmula Geral (I) tendo um átomo de carbono assimétrico a presente invenção está relacionada ao isômero R, ao isômero S e as misturas R, S e no caso de um número de átomos de carbono assimétrico, as formas diastereoméricas e a invenção estendem a cada uma destas formas diastereoméricas e as misturas das mesmas incluindo os racemates. Aqueles compostos da Fórmula Geral (I) os quais tem um carbono assimétrico e, como uma regra, são obtidos como racemates, podem ser separados uns a partir do outro pelos métodos usuais, ou qualquer dado isômero pode ser obtido por uma síntese estérea específica ou assimétrica. Todavia, também é possível empregar um composto oticamente ativo a partir do começo, um composto correspondentemente e oticamente ativo ou diastereomérico então sendo obtido como o composto final.

[077] Os estéreos isômeros dos compostos da Fórmula geral (I) podem ser preparados por uma ou por mais das maneiras abaixo apresentadas:

[078] i) Um ou mais dos reagentes podem ser usados nas suas formas oticamente ativas.

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11/30 [079] ii) Um catalizador oticamente puro ou “ligands” quirais junto com um catalizador de metal podem ser empregados no processo de redução. O catalizador de metal pode ser Ródio, Rutênio, Índio e os similares. Os “ligands” quirais podem preferivelmente ser fosfinas quirais (Princípios de síntese assimétrica, J. E. Baldwin Ed., série Tetrahedron, 14, 311 - 316).

[080] iii) A mistura de estéreos isômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como a formação de sais diastereoméricos com ácidos quirais ou aminos quirais, alcóois, amino ácidos quirais. A mistura resultante dos diaestereômeros pode então ser separada pelos métodos tais como cristalização fracional, cromatografia e os similares, algo que é seguido por uma etapa adicional de isolamento do produto oticamente ativo pela hidrolisação ou pela neutralização do derivado (Jacques et. Al., “Enanciômeros, Racemates e Resolução”, Wiley Interscience, 1981). Os ácidos quirais que podem ser empregados podem ser o ácido tartárico, o ácido mandélico, o ácido láctico, o ácido canfossulfônico, os amino ácidos e os similares. As bases quirais que podem ser empregadas podem ser os alcalóides cinchonas, brucina ou um composto contendo um grupo de amino básico tal como lisina, arginina e os similares.

[081] iv) A mistura de estéreos isômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como resolução microbial, resolvendo os sais diastereoméricos formados com os ácidos quirais ou com as bases quirais.

[082] Os sais de ácido de adição farmaceuticamente aceitáveis adequados do composto da Fórmula (I) podem ser preparados. Os sais de ácido de adição não tóxicos incluem aqueles tendo anions farmacologicamente aceitáveis, tais como cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bi sulfato, fosfato, ácido fosfato, acetato, lactato, citrato, ácido citrato, tartrato, bi tartrato, sucinato, maleato, fumarato, gliconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, palmoato e oxalato. Os sais farmaceuticamente aceitáveis formando parte desta invenção são intencionados para definir mas não para limitar a lista acima mencionada.

[083] Em adição, os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto

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12/30 da Fórmula (I) podem ser obtidos pela conversão dos derivados os quais tem grupos de amino terciário nos sais de amônio quaternário correspondentes nos métodos conhecidos na literatura pelo uso de agentes de quaternização. Os possíveis agentes de quaternização são, por exemplo, haletos de alquila tais como iodeto de metila, brometo de etila e cloreto de n-propila, incluindo os haletos de arilalquila tais como cloreto de benzila ou brometo de 2-fenilaetila.

[084] Os sais farmaceuticamente aceitáveis formando uma parte desta invenção podem ser preparados pelo tratamento do composto da Fórmula (I) com 1-6 equivalentes de um ácido como os acima mencionados em solventes tais como água, alcóois, éteres, acetato de etila, dioxano, DMF ou uma cetona de baixo alquila tal como acetona, ou as misturas dos mesmos.

[085] Em adição os sais excepcionais podem ser formados como intermediários durante a purificação, a preparação de outros sais, ou a identificação e caracterização dos compostos da Fórmula (I) ou os intermediários na preparação dos compostos da Fórmula (I).

[086] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I) podem existir como solvatos, tais como com água, com metanol, com etanol, com dimetilaformamido, com acetato de etila, e com os similares. A fonte de tal solvato pode ser a partir do solvente da cristalização, inerente na preparação do solvente ou da cristalização, ou por uma adição externa a tal solvente.

[087] Pode haver a necessidade de preparar compostos identificados como radioativos relacionados à estrutura geral (I). Os isótopos adequados os quais podem ser preparados pela incorporação de isótopos de hidrogênio, de carbono, de nitrogênio, de oxigênio, de fósforo, de flúor, de cloro, de iodo, de bromo e de mTecnitium, exempli icados por H, H, , , , N, N, , F, Tc, P, , I e I. Estes compostos contendo os isótopos acima mencionados e/ou outro isótopos de outros átomos encontram-se dentro do escopo desta invenção. Os compostos isotopicamente identificados da presente invenção são populares na distribuição de droga e/ou de tecido

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13/30 de substrato e nos testes de alvo de ocupação. Por exemplo, os compostos isotopicamente identificados são particularmente úteis em tomografia computadorizada de emissão de um simples fóton (SPECT = single photon emission computed tomography) e em tomografia de emissão de positron (PET = positron emmission tomography).

[088] Um outro aspecto da presente invenção compreende uma composição farmacêutica contendo pelo menos um dos compostos da Fórmula geral (I) conforme definido anteriormente, tanto na sua forma pura ou impura formando um ingrediente ativo, junto com outros transportadores, auxiliares e os similares farmaceuticamente empregados.

[089] Uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula Geral (I), ou os seus derivados conforme acima definidos pode ser usada para produzir um medicamento, junto com os auxiliares, transportadores e os aditivos farmaceuticamente convencionais. “Quantidade terapeuticamente eficaz” é definido como uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne contra a doença, a condição, ou a desordem em particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença, da condição, ou da desordem em particular, ou (iii) previne contra ou atrasa o início de um ou de mais sintomas da doença, da condição ou da desordem em particular aqui descrita.

[090] Tal terapia inclui múltiplas escolhas: por exemplo, a ministração de dois compostos simultaneamente em uma única forma de dose ou a ministração de cada um dos compostos individualmente em dosagens separadas; ou se necessário for em um mesmo intervalo de tempo ou separadamente objetivando maximizar o efeito benéfico ou minimizar os efeitos co laterais potenciais das drogas de acordo com os princípios conhecidos de farmacologia.

[091] A frase “farmaceuticamente aceitável” indica que a substância ou a composição deve ser quimicamente e/ou toxicologicamente compatível com outros ingredientes compreendendo uma formulação e/ou com o mamífero sendo tratado com a mesma.

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14/30 [092] Os termos “tratando”, “tratar”, ou “tratamento” englobam todos os significados da palavra tais como preventivo, profilático e paliativo.

[093] As tais composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formulados de uma maneira convencional usando um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Assim sendo, os compostos ativos da invenção podem ser formulados para uma ministração oral, bucal, intranasal, parental (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea), ou retal ou em uma forma adequada para a ministração por inalação ou insuflação.

[094] As composições farmacêuticas assim como os medicamentos formulados preparados de acordo com a presente invenção podem ser em adição pelo menos um composto da Fórmula (I), opcionalmente na forma de um dos seus estéreos isômeros, preferivelmente enanciômeros ou diaestereômeros, o seu racemate ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estéreos isômeros, preferivelmente enanciômeros ou diaestereômeros, em qualquer razão de mistura, ou um sal correspondente fisiologicamente aceitável ou um solvato correspondente, podem compreender substâncias auxiliares convencionais conhecidas por aqueles indivíduos com especialização na técnica, tais como transportadores, enchedores, solventes, diluentes, agentes de coloração, agentes de revestimento, agentes de matriz e/ou aglutinantes. Como também é do conhecimento daqueles indivíduos com especialização na técnica, a escolha de substâncias auxiliares e a quantidade das mesmas a ser usada dependem da rota intencionada de ministração, por exemplo, oral, retal, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intranasal, bucal ou tópica.

[095] A dose dos compostos ativos pode variar dependendo dos fatores tais como rota de ministração, idade e peso do paciente, natureza e severidade da doença a ser tratada e de fatores similares. Portanto, qualquer referência aqui feita à quantidade farmacologicamente eficaz dos compostos da fórmula geral (I) refere-se aos fatores acima mencionados. Uma dose proposta dos compostos ativos desta invenção para uma ministração tanto oral quanto parenteral, nasal ou bucal, para um ser humano

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15/30 adulto em média , para o tratamento das condições acima referidas, é de 0,1 a 200 mg do ingrediente ativo por unidade de dose algo que pode ser ministrado, por exemplo, de 1 a 4 vezes por dia.

[096] Os medicamentos adequados para uma ministração parenteral, tópica ou de inalação podem ser preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo de soluções, suspensões, preparações secas de pronta reconstituição e também de aerossóis.

[097] Os medicamentos adequados, por exemplo os medicamentos para o uso oral ou percutâneo pode liberar os compostos de sulfonamido da Fórmula geral (I) de uma maneira retardada, pela qual a preparação destes medicamentos de liberação retardada é geralmente conhecida por aqueles indivíduos com especialização na técnica.

[098] Os medicamentos adequados para a ministração oral são por exemplo, comprimidos, pílulas revestidas com açúcar, cápsulas ou multi particuladas, tais como grânulos ou grãos, opcionalmente compressos em comprimidos, preenchidos em cápsulas ou suspensos em um líquido, em uma solução ou em suspensões adequadas. Tais composições farmacêuticas podem ter excipientes como agentes aglutinantes (por exemplo amido de milho pré gelatinado, polivinilapirrolidona ou metilacelulose de hidróxipropila); enchedores (por exemplo, lactose, celulose de microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, glicolato de amido de batata ou amido de sódio); agentes umedecedores (por exemplo, sulfato de sódio laurila). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bastante conhecidos na técnica. As preparações líquidas para a ministração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou as mesmas podem ser apresentadas como um produto seco para a sua constituição com água ou com outro veículo adequado antes do uso. As tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, celulose de metila ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsificantes (por exemplo,

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16/30 lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool de etila); e preservativos (por exemplo p-hidróxibenzoatos de metila ou de propila ou ácido sórbico).

[099] Para a ministração bucal, a composição pode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de uma maneira convencional.

[100] Os compostos ativos da invenção podem ser formulados para a ministração parenteral por injeção, incluindo o uso de técnicas de cateterização convencional ou infusão.

[101] As formulações para injeção podem ser apresentadas em formas de unidade de dosagem, por exemplo, em ampolas ou em contêineres de doses múltiplas, com um preservativo adicionado. As composições podem tomar as tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de um pó para a reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirógeno, antes do uso.

[102] Os compostos ativos da invenção também podem ser formulados como composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases convencionais de supositórios tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

[103] Para a ministração intranasal ou para a ministração por inalação, os compostos ativos da invenção são convenientemente liberados na forma de uma borrifação por aerossol a partir de um contêiner pressurizado ou um nebulizador, ou a partir de uma cápsula com um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outros gases adequados e a unidade de dosagem pode ser determinada pela provisão de uma válvula para liberar uma quantidade medida. O medicamento para um contêiner pressurizado ou um nebulizador pode conter uma solução ou uma suspensão do composto ativo enquanto

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17/30 para uma cápsula o medicamento preferivelmente deveria estar na forma de um pó. As cápsulas e os cartuchos (fabricados com, por exemplo, gelatina) para o uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura em pó de um composto da invenção e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.

[104] As formulações em aerossol para o tratamento das condições acima referidas (por exemplo, enxaqueca) em um ser humano adulto em média são preferivelmente arranjadas de tal maneira que cada uma das doses medidas ou um “puff” do aerossol contenha de 20 μg a 1000 μg do composto da invenção. A dose diária em geral com um aerossol será dentro da variação de 100 μg a 10 mg. A ministração pode ser realizada várias vezes por dia, por exemplo 2, 3, 4 ou 8 vezes, fornecendo por exemplo,

1, 2, ou 3 doses em cada uma das vezes.

[105] As formas de liberação retardada adequada assim como também os materiais e os métodos para a sua preparação, são conhecidos por aqueles indivíduos com especialização na técnica, por exemplo a partir da tabela de conteúdo a partir da “Modified-Release Drug Delivery Technology” (Tecnologia de Distribuição de Droga com Liberação Modificada”), Rathbone, M. J. Hadgraft, J. e Roberts, M. S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., Nova Iorque (2002); “Handbook of Pharmaceutical Controlled release Technology” (Manual de Tecnologia de Liberação Farmacêutica Controlada), Wise, D. L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nova Iorque (2000); “Controlled Drug Delivery (Liberação de Droga Controlada), Vol. 1, Conceitos Básicos, Bruck, S.D. (Ed.), CRC Press Inc., Boca Raton (1983) e a partir de Takada, K. e Yoshikawa, H., “Oral Drug delivery (Liberação Oral de Droga), Enciclopedia of Controlled Drug Delivery (Enciclopédia de Liberação de Droga Controlada), Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1999), Vol.

2, 728-742; Fix, J., “Oral drug delivery, small intestine and colon (Liberação Oral de Droga, intestino delgado e colo), Encylopedia of Controlled Drug Delivery (Enciclopédia de Liberação de Droga Controlada), Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1 999), Vol. 2, 698. as respectivas descrições são aqui incorporadas por referência e são partes da revelação.

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18/30 [106] O medicamento da presente invenção também pode ter pelo menos um revestimento entérico, o qual dissolve em função do pH. Por causa deste revestimento, o medicamento pode passar através do estômago sem ser dissolvido e os compostos da Fórmula Geral (I) são apenas liberados no trato intestinal. O revestimento entérico preferivelmente dissolve em um pH de entre 5 e 7. Os materiais e os métodos adequados para a preparação dos revestimentos entéricos também são conhecidos por aqueles indivíduos com especialização na técnica. Tipicamente as composições farmacêuticas e os medicamentos compreendem de 1 a 60% em peso de um ou de mais derivados de sulfonamido da Fórmula geral (I) e de 40 a 99% em peso de um ou de mais excipientes.

[107] A preparação das composições farmacêuticas correspondentes assim como dos medicamentos formulados podem ser realizadas por métodos convencionais conhecidos por aqueles indivíduos com especialização na técnica, por exemplo a partir das tabelas de conteúdo a partir da “Pharmaceutics: the Science of Dosage Forms (Produtos Farmacêuticos: a Ciência das Formas de Dosagem), Segunda Edição, Aulton, M.E. (Ed.) Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Enciclopédia de Tecnologia Farmacêutica), Segunda Edição, Swarbrick, J. e Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nova Iorque (2002); “Modern Pharmaceutics (Produtos Farmacêuticos Modernos), Quarta Edição, Banker G.S. e Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nova Iorque 2002; e “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (A Teoria e a Prática da Farmácia Industrial), Lachman L., Lieberman H. e Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Filadélfia (1986). As respectivas descrições das literaturas são incorporadas por referência e são partes da revelação.

[108] Com o propósito de ilustração, os esquemas de reação aqui apresentados proporcionam as rotas potenciais para a sintetização dos compostos da presente invenção assim como as intermediárias chaves. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individual, veja a seção de Exemplos.

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19/30 [109] Aqueles indivíduos com especialização na técnica apreciarão que outras rotas sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos inventivos. Embora materiais de disparo específicos e reagentes sejam representados nos esquemas e sejam discutidos abaixo, outros materiais de disparo e reagentes podem ser facilmente substituídos para proporcionar uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Em adição, vários dos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem ser ainda mais modificados a luz desta revelação usando uma química convencional bastante conhecida por aqueles especializados na técnica.

[110] A seguinte descrição ilustra o método de preparação dos compostos variavelmente substituídos da Fórmula Geral (I), de acordo com os métodos aqui descritos. Os exemplos em adição do aglutinante receptor e da avaliação biológica são apenas proporcionados como um meio de ilustração e não deveriam ser interpretados como limitantes do escopo da invenção.

[111] Os reagentes comerciais foram utilizados sem purificação em adição. A temperatura ambiente refere-se a 25 - 30 ^oC. Os pontos de fusão são incorretos. O espectro de IR foi tomado usando KBr e em um estado sólido. A não ser que declarado de outra maneira, todos os espectros de massa foram conduzidos usando condições de ESI. Os espectros de 1H NMR foram gravados a 400 MHz em um instrumento de Bruker. Um clorofórmio deuteriado (99,8% D) foi usado como um solvente. TMS foi usado com um padrão de referência interna. Os valores de alteração química são expressos em partes por milhão (ô)-valores. As seguintes abreviações são usadas para a multiplicidade para os sinais de NMR: s = singlet, bs = amplo singlet, d = doublet, t= triplo, q = quarteto, qui = quinteto, h = hepteto, dd = doublet duplo, dt = triplo duplo, tt = triplo de triplos, m = múltiplo. NMR, massa foram corrigidos para os picos antecedentes. As rotações específicas foram medidas em temperatura ambiente usando o sódio D (589 nm). A cromatografia se refere a cromatografia de coluna desempenhada usando um gel de sílica com uma malha de 60 -120 e executado sob condições de pressão de nitrogênio (cromatografia relâmpago).

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20/30 [112] Exemplo 1 - (R,S) 10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza- indeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido:

[113] Uma solução misturada de 1-benzenesulfonila-3-(1- metilapirrolidin-3-ila)-1H-indole (0,286 moles) foi colocada em um frasco com três gargalos, de fundo arredondado, junto com acetamido de N,N-dimetila (40 mL), com acetato de potássio (0,286 moles, 0,281 g) e com dicloro bis (tri-o-tolilafosfina) de paládio (0,0143 moles, 0,0126 g). A mistura de reação foi mantida sob uma atmosfera de nitrogênio e foi aquecida até 160 °C sendo misturado por 16 horas. Depois da reação ter sido completada, o excesso de acetamido de dimetila foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica usando 20% de etanol em acetato de etila como um eluente. O composto final desejado da Fórmula geral (I) poderia ser purificado em adição para a preparação dos seus sais de ácido de adição. O espectro de IR (cm’¹): 2940,65, 1325,79, 1181,79, 583,29; Massa (m/z): 339 (M+H)+; ¹H NMR (ppm): 2,20 - 2,25 (1H, m), 2,33 - 2,37 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,83 - 2,97 (4H, m), 4,02 - 4,07 (1H, m), 7,250 - 7,253 (1H, m), 7,38 - 7,48 (2H, m), 7,670 - 7,672 (1H, m), 7,70 - 7,72 (1H, d), 7,83 - 7,89 (2H, d), 8,05 - 8,07 (1H, d), Variação de fusão (° C): 167,8 - 173,1 [114] Exemplo 2 - (R,S) 10-(1-etilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-aza- indeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido:

[115] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no

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21/30 exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de

IR (cm-1): 2924,70, 1334,60, 1180,99, 582,08; Massa (m/z): 353 (M+H)+; ¹H -NMR (ppm):

1,28 (3H, s), 1,32 - 1,36(1H, m), 2,25 (1H, m), 2,36 - 2,39 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,96 3,01 (1H, m), 3,45 (3H, m), 4,05 - 4,09 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,36 - 7,40 (1H, m0, 7,46 7,50 (1H, t), 7,65 - 7,73 (2H, m), 7,83 - 7,86 (2H, t), 8,12 - 8,13 (1H, d); Variação de fusão (° C): 97,7 - 106,8 [116] Exemplo 3 - (R,S) 2-metóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-

4b-aza-indeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido:

[117] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm-1): 2796,60, 1325,04, 1165,97, 580,47; Massa (m/z): 369 (M+H)+; 1H-NMR (ppm):

2,16 - 2,21 (1H, m), 2,32 - 2,35 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,75 - 2,77 (1H, q), 2,82 - 2,87 (1H, t), 2,93 - 2,97 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,97 - 4,01 (1H, m), 6,98 - 7,01 (1H, dd), 7,44 - 7,48 (2H, m), 7,58 - 7,61 (1H, d), 7,63 - 7,67 (1H, m), 7,81 - 7,83 (1H, d), 8,01 - 8,03 (1H, d); Variação de fusão (° C): 132,3 - 143,5.

[118] Exemplo 4 - (R,S) 2-metóxi-10-(1-etilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4baza-indeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido:

[119] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm-1): 2967,25, 1332,38, 1178,78, 580,50; Massa (m/z): 383 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1,12 - 1,16 (3H, t), 1,97 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,35 - 2,37 (1H, m), 2,71 - 2,72 (3H, m),

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3,00 - 3,02 (2H, q), 3,87 (3H, s), 4,03 - 4,05 (1H, m), 6,69 - 7,01 (1H, dd), 7,44 - 7,48 (2H, m), 7,59 - 7,61 (1H, d), 7,63 - 7,66 (1H, m), 7,81 - 7,83 (1H, d), 8,06 - 8,08 (1H, d); Variação de fusão (° C): 98,8 108,8 (Não foi claro).

[120] Exemplo 5 - (R,S) 1-metóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-

4b-aza-indeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido:

[121] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm-1): 2938,51, 1330,88, 1182,16, 582,69; Massa (m/z): 369 (M+H)+; ¹H -NMR (ppm):

2,20 - 2,23 (1H, m), 2,33 - 2,35 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,78 - 2,81 (1H, m), 2,87 - 2,92 (1H, t), 3,01 - 3,05 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,32 - 4,36 (1H, m), 6,67 - 6,69 (1H, dd), 7,28 - 7,34 (2H, m), 7,43 - 7,47 (1H, t), 7,63 - 7,67 (1H, t), 7,80 - 7,82 (1H, d), 8,25 - 8,27 (1H, d); Variação de fusão (° C): 117,1 - 124. 1.

[122] Exemplo 6 - (R,S) 2-etóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4baza-indeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido

[123] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm-1): 2922,71, 1329,37, 1175,85, 559,38; Massa (m/z): 383 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1,42 - 1,47 (3H, t), 2,18 - 2,22 (1H, m), 2,32 - 2,43 (1H, m), 2,49 (3H, s), 2,77 - 2,79 (1H, m), 2,86 - 2,88 (1H, m), 2,92 - 2,95 (2H, m), 3,89 - 3,99 (1H, m), 4,06 - 4,11 (2H, q), 6,98 - 7,01 (1H, dd), 7,44 - 7,48 (2H, m), 7,57 - 7,60 (1H, d), 7,62 - 7,66 (1H, t), 7,80 - 7,83 (1H, m), 8,01 - 8,03 (1H, m); Variação de fusão (° C): 115,9 - 118,9.

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23/30 [124] Exemplo 7 - (R,S) 2-etóxi-10-(1-etilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b- aza-indeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido:

[125] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm-1): 2966,41, 1328,87, 1179,74, 559,05; Massa (m/z): 397 (M+H)+; 1H-NMR (ppm):

1,17 - 1,21(3H, t), 1,44 - 1,47 (3H, t), 2,18 - 2,19 (1H, m), 2,32 - 2,38 (1H, m), 2,59-2,68 (2H, m), 2,74 - 2,80 (1H, m), 2,88 - 2,90 (1H, t), 2,95 - 2,99 (2H, m), 4,06 - 4,11 (3H, m),

6,982 - 6,988 (1H, dd), 7,44 - 7,48 (2H, m), 7,57 - 7,60 (1H, d), 7,62 - 7,64 (1H, m), 7,80

- 7,82 (1H, m), 8,05 - 8,07 (1H, m); Variação de fusão (° C): 110,0 - 115,1.

[126] Exemplo 8 - (R,S) 2-isopropóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5- tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido:

[127] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm-1): 2972,78, 1325,35, 1180,78, 586,00; Massa (m/z): 397 (M+H)+; ¹H -NMR (ppm):

1,36 - 1,38 (6H, d), 2,17 - ,20 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,74 - 2,76 (1H, m),

2,81 - 2,83 (1H, t), 2,90 - 2,94 (2H, m), 3,95 - 3,97 (1H, m), 4,53 - 4,56 (1H, m), 6,97 -

6,99 (1H, dd), 7,46 - 7,49 (2H, m), 7,57 - 7,59 (1H, d), 7,62 - 7,64 (1H, m), 7,81 - 7,82 (1H, d), 8,00 - 8,01 (1H, d); Variação de fusão (°C): 141,8 - 145,7.

[128] Exemplo 9 - (R,S) 1-isopropóxi-10-(1-etilapirrolidin-3-ila)-5-tia-

4b-aza-indeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido:

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[129] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm-1): 2970,99, 1335,29, 1182,51, 580,92; Massa (m/z):411 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1,25 (3H, m)1,45 - 1,47 (6H, d), 2,27 - 2,29 (2H, m), 2,72 - 2,74 (1H, m), 2,84 - 2,86 (1H, t), 2,92 - 2,95 (2H, m), 3,04 - 3,06 (1H, m), 3,15 - 3,17 (1H, m), 4,45 - 4,48 (1H, m), 4,76 - 4,82 (1H, m), 6,67 - 6,69 (1H, d), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,42 - 7,46 (1H, t), 7,63 - 7,67 (1H, t), 7,79 - 7,81 (1H, d), 8,56 - 8,58 (1H, d); Variação de fusão (°C): 133,4 - 139,7.

[130] Exemplo 10 - (R,S) 2-ciclopentilóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido:

[131] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm-1): 2955,86, 1324,77, 1180,75, 586,63; Massa (m/z): 423 (M+H)+; 1H-NMR (ppm):

1,63 - 1,66 (2H, m), 1,83 - 1,94 (6H, m), 2,18 - 2,26 (1H, m), 2,32 - 2,41 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,68 - 2,74 (1H, m), 2,78 - 2,82 (1H, t), 2,91 - 2,95 (2H, m), 3,96 - 4,04 (1H, m0,

4,76 - 4,78 (1H, m), 6,94 - 6,97 (1H, dd), 7,43 - 7,47 (2H, m), 7,56 - 7,58 (1H, d), 7,62 7,66 (1H, m), 7,80 - 7,82 (d, 1H), 7,98 - 8,00 (1H, d); Variação de fusão (°C): 176,4 -

180,2.

[132] Exemplo 11 - (R,S) 3-metóxi-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia4b-aza-indeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido:

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25/30

[133] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm-1): 2924,59, 1333,23, 1183,39, 590,00; Massa (m/z): 369 (M+H)+.

[134] Exemplo 12 - (R,S) 3-cloro-10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4baza-indeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido:

[135] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm-1): 2925,28, 1337,48, 1181,26, 585,32; Massa (m/z): 373 (M+H)⁺, 375 (M+3)⁺.

[136] Exemplo 13 - (R,S) 10-(1-metilapirrolidin-3-ila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido:

[137] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm-1): 2768,42, 1469,12, 1445,60, 742,41; Massa (m/z): 289 (M+H)⁺; 1H-NMR (ppm):

2,21 - 2,41 (2H, m), 2,52 (3H, s), 2,85 - 2,89 (2H, m), 3,02 - 3,05 (2H, m), 4,09 - 4,18 (1H, m), 5,04 (2H, s), 7,09 - 7,11 (1H, m), 7,18 - 7,20 (1H, m), 7,28 - 7,34 (2H, m), 7,38 - 7,46 (2H, m), 7,79 - 7. 81 (1H, d), 7,90 - 7,92 (1H, d).

[138] Exemplo 14 - (R,S) 2-metóxi-11-(1-metilapirrolidin-3-ila)-6H

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26/30 isoindolo[2,1-a]indole.

[139] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm-1): 2935,40, 1472,68, 1435,62, 752,08; Massa (m/z): 337 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2,38 - 2,42 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,01 - 3,10 (4H, m), 3,89 (3H, s), 4,07 - 4,09 (1H, m),

4,97 (2H, s), 6,87 - 6,90 (1H, m), 6,96 - 6,97 (1H, m), 7,21 - 7,23 (1H, d), 7,28 - 2,29 (1H, d), 7,35 - 7,38 (1H, m), 7,63 - 7,66 (1H, dd).

[140] Exemplo 15 - Medição de Ingestão de Alimento [141] Foram usados ratos machos Wistar (100-270 g) obtidos a partir do National Institute of Nutrition (Instituto Nacional de Nutrição), Hyderabad, Índia. Os animais foram aclimatizados nas instalações para animais por pelo menos 7 dias antes dos mesmos serem sujeitos a qualquer tratamento. Durante este período os animais foram alojados (em grupos de três) em jaulas translúcidas e foram proporcionados com comida e com água ad libitum. Pelo menos 24 horas antes de começar o tratamento, os animais foram adaptados a condições de alojamentos simples.

[142] O efeito crônico dos compostos da Fórmula Geral (I) sobre a ingestão de alimento nos ratos bem alimentados é então determinada da seguinte maneira. Os ratos foram alojados nas suas jaulas individuais simples por 28 dias. Depois deste período, os ratos foram oralmente dosados com uma composição compreendendo um composto da Fórmula (I) ou com uma composição correspondente (veículo) sem o referido composto, uma vez por dia. O rato foi proporcionado com alimento e água ad libitum. Nos 0, 7o, 14o, 21o e no 28o dias o rato foi deixado com um alimento pré-pesado. A ingestão de alimento e o ganho de peso foram medidos.

[143] Exemplo - 16 : O comprimido compreendendo um composto da

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Fórmula (I):

Composto de acordo com o Exemplo 1	5 mg
Lactose	60 mg
Celulose de cristalino	25 mg
K 90 Povidona	5 mg
Amido pré gelatinado	3 mg
Dióxido coloidal de silicone	1 mg
Estearato de magnésio	1 mg
Peso total por comprimido	100 mg

[144] Os ingredientes são combinados e granulados usando um solvente adequado tal como etanol. A formulação é então seca e é formada em comprimidos (contendo cerca de 20 mg do composto ativo) com uma máquina de comprimidos apropriada.

[145] Exemplo - 17 : A composição para a Ministração Oral

Ingrediente	% wt./wt.
Ingrediente ativo	20,0%
Lactose	79,5%
Estearato de magnésio	0,5%

[146] Os ingredientes são misturados e são dispensados em cápsulas contendo cerca de 100 mg cada uma das cápsulas; uma cápsula poderia aproximar-se a uma dosagem diária total.

[147] Exemplo - 18 : A formulação líquida oral

Ingrediente	Quantidade
Composto ativo	1,0 g
Ácido fumárico	0,5 g

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Cloreto de sódio	2,0 g
Parabeno de metila	0,15 g
Parabeno de propila	0,05 g
Açúcar granulado	25,5 g
Sorbitol (solução com 70%)	12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1,0 g
Realçador de sabor	0,035 g
Colorantes	0,5 g
Água destilada	q.s. to 100 ml

[148] Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão para a ministração oral.

[149] Exemplo - 19 : A formulação parenteral

Ingrediente	% wt./wt.
Ingrediente ativo	0,25 g
Cloreto de sódio	qs para tornar isotônico
Água para injeção de	100 ml

[150] O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção de água para a injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é então adicionada com uma mistura para tornar a solução isotônica. A solução é feita para pesar com o remanescente da água para a injeção, é filtrada através de um filtro com uma membrana de 0,2 mícrons e é empacotada sob condições esterilizadas.

[151] Exemplo - 20 : Formulação de supositórios

Ingrediente	% wt. /wt.
Ingrediente ativo	1,0%
Glicol de polietileno 1000	74,5%

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Glicol de polietileno 4000

24,5% [152] Os ingredientes são fundidos juntos e são misturados em um banho de vapor, e são despejados em moldes contendo 2,5 g em peso total.

[153] Exemplo - 21: Formulação tópica

Ingredientes	Gramas
Composto ativo	0,2-2 g
Span 60	2 g
Tween 60	2 g
Óleo mineral	5 g
Petrolatum	10 g
Parabeno de metila	0,15 g
Parabeno de propila	0,05 g
BHA (hidróxido de anisol butilado)	0,01 g
Água	100 ml

[154] Todos os ingredientes, exceto a água, são combinados e aquecidos até a cerca de 60° C sendo misturados. Uma quantidade suficiente de água a cerca de 60° C é então adicionada, com uma mistura vigorosa, para emulsificar os ingredientes, e com a água são então adicionadas q.s. a cerca de 100 g.

[155] Exemplo - 22 : Avaliação da ligação para o receptor de 5HT6 para seres humanos [156] Materiais e métodos:

[157] Fonte receptora : Ser humano re combinante expresso em células HEK293 [158] Radioligand : [3H]LSD (60-80 Ci/mmol) [159] Concentração de ligand final : [1,5 nM]

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30/30 [160] Determinante não específico : Mesilato de metiotepina - [0,1 μ M] [161] Composto de referência : Mesilato de metiotepina [162] Controle positivo : Mesilato de metiotepina [163] Condições de incubação :

[164] As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4) contendo 10 mM MgCl2, 0,5 mM EDTA por 60 minutos a 37 °C. A reação é terminada por uma filtração á vácuo rápido por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para verificar quaisquer interações do composto de teste com a serotonina clonada - no campo de ligação de 5HT6.

[165] Literatura de Referência :

[166] Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of

Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs (Clonagem

Molecular e Expressividade do Receptor de Serotonina Inovador com uma Alta Afinidade para Drogas Tricíclicas Psicotrópicas). Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).

Estrutura	Ki nM	IC50 DM
--Ο \___ Γ N-- I /=^ o₂s^^Ç \	88,10	0,205
--O \___ Γ N-- N^X. 1 /⁼⁼\ o₂s^^/ \	172,00	0,383

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Claims

Reivindicações

1. Composto indeno[2,1a]indeno e derivado de isoindolo[2,1-a]indol de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, r₁₂

caracterizado pelo fato que:

X pode ser -CH2-, -CO-, -S- ou -S(O)i ou 2;

[----] representa uma ligação simples ou uma ligação dupla;

R1, R2, R3, R4, Re, R7, Rs e R9 independentemente representam hidrogênio, halogênio, perhaloalquila, perhaloalcóxi, hidróxi, alquila(C1-C3), cicloalquila(C3C5), alcóxi(C1-C3), cicloalcóxi(C3-C5), arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, monoalquilamino, dialquilamino e tioalquila;

R11, R12, R13 e R14, independentemente representam hidrogênio, halogênio, oxo, tio, perhaloalquila, perhaloalcóxi, hidróxi, tiol ou alquila(C1-C3).
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de entre o grupo a seguir:

1. (R,S) 10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno 5,5dioxido;

2. (R,S) 10-(1-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno 5,5dioxido;

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3. (R,S) 2-metóxi-10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dioxido;
4. (R,S) 2-metóxi-10-(1-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-

a]indeno 5,5-dioxido;
5. (R,S) 1-metóxi-10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-

a]indeno 5,5-dioxido;
6. (R,S) 2-etóxi-10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-

a]indeno 5,5-dioxido;
7. (R,S) 2-etóxi-10-(1 -etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 -

a]indeno 5,5-dioxido;
8. (R,S) 2-isopropóxi- 10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 -

a]indeno 5,5-dioxido;
9. (R,S) 1-isopropóxi-10-(1-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1alindeno 5,5-dioxido;
10. (R,S) 2-ciclopentilóxi-10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dioxido;
11. (R,S) 3-metóxi-10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dioxido;
12. (R,S) 3-cloro-10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dioxido;
13. (R,S) 10-(1 -metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 -a]indeno

5,5-dioxido;
14. (R,S) 2-metóxi-11-(1-metilpirrolidin-3-il)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;
15. (S) 10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno 5,5dioxido;
16. (S) 10-(1-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno 5,5- dioxido;

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17. (S) 2-metóxi- 10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 a]indeno-5,5-dioxido;
18. (S) 2-metóxi-10-(1-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-

a]indeno 5,5-dioxido;
19. (S) 1 -metóxi- 10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 a]indeno 5,5-dioxido;
20. (S) 2-etóxi-10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dioxido;
21. (S) 2-etóxi-10-(1-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno

5,5-dioxido;
22. (S) 2-isopropóxi-10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno 5,5-dioxido;
23. (S) 1 -isopropóxi- 10-(1-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 a]indeno 5,5-dioxido;
24. (S) 2-ciclopentilóxi-10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dioxido;
25. (S) 3-metóxi- 10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 a]indeno 5,5-dioxido;
26. (S) 3-cloro- 10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 -

a]indeno 5,5-dioxido;
27. (S) 10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno 5,5dioxido;
28. (S) 2-metóxi-11-(1-metilpirrolidin-3-il)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;
29. (R) 10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno 5,5dioxido;
30. (R) 10-(1-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno 5,5- dioxido;

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31. (R) 2-metóxi-10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dioxido;
32. (R) 2-metóxi-10-(1-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-

a]indeno 5,5-dioxido;
33. (R) 1-metóxi- 10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 -

a]indeno 5,5-dioxido;
34. (R) 2-etóxi- 10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 -

a]indeno 5,5-dioxido;
35. (R) 2-etóxi- 10-(1-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 -a]indeno

5,5-dioxido;
36. (R) 2-isopropóxi-10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 a]indeno 5,5-dioxido;
37. (R) 1-isopropóxi-10-(1-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 -

a]indeno 5,5-dioxido;
38. (R) 2-ciclopentilóxi-10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dioxido;
39. (R) 3-metóxi- 10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 a]indeno 5,5-dioxido;
40. (R) 3-cloro-10-(1 -metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1 -

a]indeno 5,5-dioxido;
41. (R) 10-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno 5,5dioxido;
42. (R) 2-metóxi-11-(1-metilpirrolidin-3-il)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral 1 conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo fato que compreende:

ciclizar um composto de fórmula (II) como abaixo,

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em que:

X pode ser -CH2-, -CO-, -S- ou -S(0)i ou 2;

[....] representa ou uma ligação simples ou uma ligação dupla;

R1, R2, R3, R4, Re, R7, Rs e R9 independentemente representam hidrogênio, halogênio, perhaloalquila, perhaloalcóxi, hidróxi, alquila(Ci-C3), cicloalquila(C3C5), alcóxi(Ci-C3), cicloalcóxi(C3-C5), arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, monoalquilamino, dialquilamino ou tioalquila;

R11, R12, R13 e R14, independentemente representam hidrogênio, halogênio, oxo, tio, perhaloalquila, perhaloalcóxi, hidróxi, tiol ou alquila(Ci-C3);

enquanto qualquer um dos grupos R5 ou R10 é um átomo de halogênio tal como bromo, cloro ou iodo, e o outro é hidrogênio;

usando um derivado de Pd(0) ou Pd (II) como um catalisador,

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato que adicionalmente compreende converter um composto racêmico de fórmula (I) em uma forma ativa oticamente substancialmente pura; ou converter um composto de fórmula (I) em um outro; ou, e/ou remover quaisquer grupos de proteção; e/ou formar um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, para obter compostos úteis de fórmula (I).

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5. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4 caracterizado pelo fato que o referido derivado de Pd(0) ou Pd (II) é selecionado a partir de tetraquis trifenilfosfina paládio, (Bis-tri-o-tolilfosfina) paládio, e a referida ciclização é realizada na presença de uma base.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado pelo fato que a referida ciclização é realizada na presença de uma base.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato que contêm, além de excipientes farmaceuticamente aceitáveis, pelo menos um composto de fórmula (I) ou um de seus sais fisiologicamente aceitáveis de acordo com as reivindicações 1 e 2.

8. Uso do composto de fórmula (I) conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de distúrbios relacionados ao subtipo de receptor 5-HT, em que o distúrbio é selecionado do grupo distúrbio do SNC, distúrbio alimentar, distúrbios gastrointestinais, distúrbio hematológico, doença da dor, doença respiratória, distúrbio genito-urológico, doença cardiovascular e câncer.

9. Uso do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato que a desordem do SNC é selecionada a partir de psicose, parafrenia, ansiedade, depressão, mania, esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, dor de cabeça, enxaqueca, toxicodependência, desordens convulsivas, desordens da personalidade, hipertensão, autismo, síndrome do estresse pós-traumático, alcoolismo, ataques de pânico, transtornos obsessivo-compulsivos, anormalidades cronobiológicas e ritmos circadianos, distúrbios da memória cognitiva tal como doença de Alzheimer e declínio cognitivo relacionado à idade, ADHD (Attention Deficient Disorder/Hyper-activity Syndrome), esclerose lateral amiotrófica, abstinência de drogas como cocaína, etanol, benzodiazepínicos e nicotina, ataques de pânico, e também distúrbios associados à medula espinhal trauma e/ou traumatismo craniano, como hidrocefalia e também déficit cognitivo leve e outros distúrbios neurodegenerativos, como doença de Alzheimer, parkinsonismo e Huntington Chorea.

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10. Uso do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato que a desordem gastrointestinal é selecionada a partir de síndrome do intestino irritável ou emese induzida por quimioterapia.

11. Uso do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato que a atividade do subtipo de receptor 5-HT é preferivelmente na modulação de desordens da alimentação.

12. Uso do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 8 ou da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato que a atividade do subtipo de receptor 5-HT é seletivamente modulado.