ES2348621T3 - Derivados de 1-sulfonilindol, su preparación y su uso como ligandos de 5-ht6. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de sulfonamida de fórmula general (Ia), **(Ver fórmula)** en la que R1 representa un radical seleccionado de entre el grupo que consiste en **(Ver fórmula)** en las que, si está presente, la línea de puntos representa un enlace químico opcional, y R19 representa hidrógeno, un radical alquilo C1-C6, lineal o ramificado, o un radical bencilo, R2, R3, R4, R5 y R6, idénticos o diferentes, representan, cada uno, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un radical alcoxi, lineal o ramificado, un radical alquiltio, lineal o ramificado, hidroxi, trifluorometilo, un radical cicloalifático, saturado o insaturado, un radical alquilcarbonilo, un fenilcarbonilo o un grupo -NR9R10, R9 y R10, idénticos o diferentes, representan, cada uno, hidrógeno o un radical alifático, saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido, o R9 y R10, junto con el átomo puente de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede ser condensado con un sistema anillo cicloalifático mono- o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo como miembro de anillo, A y B, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo ciclohexilo, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros en cualquier relación de mezclado, o su sal o su solvato correspondiente.
Description
Derivados de 1-sulfonilindol, su
preparación y su uso como ligandos de
5-HT_{6}.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de sulfonamida, de fórmula general (Ia),
opcionalmente en forma de uno de
sus estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros,
su racemato, o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier relación de mezclado, o sus sales, preferentemente sus
sales fisiológicamente aceptables correspondientes, o solvatos
correspondientes; a los procedimientos para su preparación, a su
aplicación como medicamentos en terapias humanas y/o veterinarias y
a las composiciones farmacéuticas que las
contienen.
\vskip1.000000\baselineskip
Los nuevos compuestos de la presente invención
pueden ser usados en la industria farmacéutica como intermedios y
para la preparación de medicamentos.
La superfamilia de los receptores de serotonina
(5-HT) comprende 7 clases
(5-HT_{1}-5-HT_{7}),
que cubren 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al.,
Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor
5-HT_{6} ha sido el último receptor de serotonina
identificado mediante clonado molecular en ratas [F.J. Monsma, et
al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al.,
Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] así como en seres
humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Los
compuestos con una afinidad por el receptor
5-HT_{6} son útiles en el tratamiento de
diferentes trastornos del sistema nervioso central y del sistema
gastrointestinal, así como el síndrome de intestino irritable. Los
compuestos con una afinidad por el receptor
5-HT_{6} son útiles para el tratamiento de la
ansiedad, la depresión y los trastornos de memoria cognitiva [M.
Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A.
Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C.
Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A.
Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173;
A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A.
Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40,
319; C. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130,
1606]. Se ha mostrado que los antipsicóticos típicos y atípicos
para el tratamiento de la esquizofrenia tienen una alta afinidad por
los receptores 5-HT_{6} [B.L. Roth, et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt,
et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma, et al.,
Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al, Am. J.
Med. Genet., 1999, 88, 120]. Los compuestos con una afinidad por el
receptor 5-HT_{6} son útiles para el tratamiento
de la hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por déficit de
atención/hiperactividad) [W.D. Hirst, et al., Br. J.
Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain
Research, 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997,
33, 379].
La solicitud de patente WO 01/32646 divulga
sulfonamidas derivadas a partir de biciclos en los que cada uno de
los anillos es un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros
con actividad antagonista de receptor
5-HT_{6}.
Además, se ha mostrado que el receptor
5-HT_{6} juega un papel en la ingestión de
alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001,
210-219].
Los trastornos alimenticios, particularmente la
obesidad, son un peligro serio y cada vez más frecuente para la
salud de seres humanos de todas las edades, ya que estas
enfermedades incrementan el riesgo de desarrollar otras
enfermedades serias e incluso mortales, preferentemente diabetes y
enfermedades arteriales coronarias.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención
es proporcionar nuevos compuestos, particularmente adecuados como
sustancias activas en medicamentos, preferentemente en medicamentos
para la regulación de receptor 5-HT_{6}, para la
profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno o una enfermedad
relacionada con la ingestión de alimentos, preferentemente para la
regulación del apetito, para el mantenimiento, el incremento o la
reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento
de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II
(diabetes mellitus no dependiente de insulina), preferentemente
diabetes de tipo II causada por obesidad, para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal,
preferentemente síndrome de intestino irritable, para la mejora
cognitiva, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, ansiedad, trastornos de pánico, depresión,
preferentemente trastornos bipolares, trastornos de memoria
cognitiva, procesos de demencia senil, trastornos
neurodegenerativos, preferentemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y/o esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperquinesia infantil (ADHD,
trastorno por déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos
mediados por el receptor de serotonina 5-HT_{6}
en seres humanos y/o en animales, preferentemente en mamíferos, más
preferentemente en seres humanos.
Se ha encontrado que los derivados de
1-sulfonilindol de fórmula general (Ia) descritos
más adelante muestran una afinidad por el receptor de
5-HT_{6}.
Por lo tanto, estos compuestos son adecuados
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento de un trastorno o una enfermedad relacionada con la
ingestión de alimentos, preferentemente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, el incremento o la reducción de peso
corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad,
bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes
mellitus no dependiente de insulina), preferentemente diabetes de
tipo II causada por obesidad, para la profilaxis y/o el tratamiento
de trastornos del tracto gastrointestinal, preferentemente síndrome
de intestino irritable, para la mejora cognitiva, para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, preferentemente
trastornos bipolares, trastornos de memoria cognitiva, procesos de
demencia senil, trastornos neurodegenerativos, preferentemente
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington y/o esclerosis múltiple, esquizofrenia, psicosis o
hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por déficit de
atención/hiperactividad) y otros trastornos mediados por el receptor
de serotonina 5-HT_{6} en seres humanos y/o en
animales, preferentemente en mamíferos, más preferentemente en seres
humanos. Estos compuestos son también adecuados para la preparación
de un medicamento para la mejora cognitiva.
De esta manera, un aspecto de la presente
invención son los compuestos de la fórmula general (Ia),
en la
que
R^{1} representa un radical seleccionado de
entre el grupo que consiste en
en las que, si está presente, la
línea de puntos representa un enlace químico opcional, y R^{19}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, o un radical
bencilo.
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
idénticos o diferentes, representan, cada uno, hidrógeno, halógeno,
ciano, nitro, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, un radical alcoxi lineal o ramificado, un radical
alquiltio lineal o ramificado, hidroxi, trifluorometilo, un radical
cicloalifático saturado o insaturado, un radical alquilcarbonilo,
un fenilcarbonilo o un grupo -NR^{9}R^{10},
R^{9} y R^{10}, idénticos o diferentes,
representan, cada uno, hidrógeno o un radical alifático, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente al menos
mono-sustituido,
o
R^{9} y R^{10}, junto con el átomo puente de
nitrógeno, forman un anillo heterocíclico, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos mono-sustituido, que
opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional como
miembro de anillo, que puede ser condensado con un sistema anillo
cicloalifático mono- o bicíclico, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos mono-sustituido, que
opcionalmente contiene al menos un heteroátomo como miembro de
anillo.
A y B, junto con el átomo de carbono al cual
están fijados, forman un anillo, ciclohexilo opcionalmente en forma
de uno de sus estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o
diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o
diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o su sal,
preferentemente su sal fisiológicamente aceptable correspondiente o
su solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Si una o más de las fracciones R^{9} y
R^{10} representan un radical alquilo, un radical alquenilo o un
radical alquinilo, que es sustituido por uno o más sustituyentes,
cada uno de estos sustituyentes puede ser seleccionado
preferentemente de entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, o
alcoxi C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, lineal
o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos mono
sustituido.
Si dicho radical fenilo es sustituido también
por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede
ser seleccionado, preferentemente, de entre el grupo que consiste en
flúor, cloro, bromo, un alquilo C_{1}-C_{6},
lineal o ramificado, un alcoxi C_{1}-C_{6},
lineal o ramificado, un alquiltio C_{1}-C_{6},
lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y
un radical NR^{11}R^{12}, en el que R^{11} y R^{12},
idénticos o diferentes, se definen como R^{7} y R^{8}.
R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes,
representan, cada uno, hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
mono-sustituido
o
R^{7} y R^{8}, junto con el átomo puente de
nitrógeno, forman un anillo heterocíclico, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos mono-sustituido, que
opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional como
miembro de anillo, que puede ser condensado con un sistema anillo
cicloalifático mono- o bicíclico, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos mono-sustituido, que
opcionalmente contiene al menos un heteroátomo como miembro de
anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Si R^{7} y R^{8}, junto con el átomo puente
de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos mono-sustituido, que
opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional como
miembro de anillo, que es sustituido por uno o más sustituyentes y/o
es condensado con un sistema anillo cicloalifático mono- o
bicíclico, saturado o insaturado, que opcionalmente contiene al
menos un heteroátomo como miembro de anillo, que es sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede ser
seleccionado, si no se define de otra manera, de entre el grupo que
consiste en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, lineal
o ramificado y bencilo, más preferentemente de entre el grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o
ramificado y bencilo.
Si el anillo heterocíclico contiene uno o más
heteroátomos adicionales, y/o si uno o ambos anillos mono- o
bicíclicos contienen uno o más heteroátomos, estos heteroátomos
pueden ser seleccionados preferentemente, independientemente unos
de los otros, de entre el grupo que consiste en nitrógeno, azufre y
oxígeno, más preferentemente el nitrógeno es seleccionado como
heteroátomo.
Dicho anillo heterocíclico puede contener 0, 1,
2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre el grupo
indicado anteriormente, preferentemente, contiene 0 ó 1 heteroátomos
seleccionados de entre el grupo indicado anteriormente.
Si uno de los sustituyentes R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} representa un radical alifático, lineal
o ramificado, un radical alcoxi, lineal o ramificado o un radical
alquiltio, lineal o ramificado, la cadena de carbono puede tener
preferentemente 1-6, más preferentemente,
1-3 átomos de carbono.
\newpage
Las personas con conocimientos en la materia
entienden que el término "condensado" indica que los anillos
condensados comparten más de un átomo. Los términos "anulado" o
"fusionado" pueden ser usados también para este tipo de
enlace.
Los derivados de sulfonamida de fórmula general
(Ia) son también preferentes, en los que R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6}, idénticos o diferentes, representan, cada uno,
hidrógeno, F, Cl, Br, ciano, nitro, un radical alquilo
C_{1-6}, lineal o ramificado, un radical alquenilo
C_{2-6}, lineal o ramificado, un radical
alquinilo C_{2-6}, lineal o ramificado, alcoxi
C_{1-6}, lineal o ramificado, alquiltio
C_{1-6}, lineal o ramificado, hidroxi,
trifluorometilo, un radical cicloalifático
C_{3-8}, saturado o insaturado, un radical
alquilcarbonilo C_{1-6}, lineal o ramificado,
fenilcarbonilo o un grupo -NR^{9}R^{10},
más preferentemente R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6}, idénticos o diferentes, representan, cada uno,
H, F, Cl, NO_{2}, NH_{2} o un radical alquilo
C_{1-2} y R^{1},
R^{7}-R^{10}, A y B se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, los derivados de sulfonamida de fórmula
general (Ia) son también preferentes, en la que R^{9} y R^{10},
idénticos o diferentes, representan, cada uno, hidrógeno, un radical
alquilo C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado,
opcionalmente al menos mono-sustituido, un radical
alquenilo C_{2}-C_{10}, lineal o ramificado,
opcionalmente al menos mono-sustituido o un radical
alquinilo C_{2}-C_{10}, lineal o ramificado,
opcionalmente mono-sustituido o
R^{9} y R^{10}, junto con el átomo puente de
nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos
mono-sustituido, que opcionalmente contiene al menos
un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede ser
condensado con un sistema anillo cicloalifático mono- o bicíclico,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos
mono-sustituido, que opcionalmente contiene al menos
un heteroátomo como miembro de anillo, en el que los anillos del
sistema anillo son de 5, 6 ó 7 miembros y
R^{1}-R^{8}, A, B y n se definen como
anteriormente.
Particularmente preferentes son los derivados de
sulfonamida de fórmula general (Ia), en la que R^{9} y R^{10},
idénticos o diferentes, representan, cada uno, hidrógeno o un
radical alquilo C_{1}-C_{10}, lineal o
ramificado, o
R^{9} y R^{10}, junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado de entre el grupo que
consiste en
en los que R^{20}, si está
presente, representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferentemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y R^{1}-R^{8},
A, B y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferentes de fórmula
general (Ia) son seleccionados de entre el grupo que consiste en
- [1]
- 1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-il)-5-nitro-1H-indol,
- [2]
- 5-cloro-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-il)-1H-indol,
- [3]
- 5-amino-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-il)-1H-indol y
- [4]
- clorhidrato de 1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolicina-7-il)-1H-indol
y sus sales y solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere también a las
sales, preferentemente a las sales fisiológicamente aceptables de
los compuestos de fórmula general (Ia), preferentemente a las sales
de adición de ácidos minerales, más preferentemente de ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico y las sales de ácidos orgánicos, más preferentemente
de ácido cítrico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico o
sus derivados, ácido p-toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido canforsulfónico, etc.
En adelante, la expresión derivados de
sulfonamida de fórmula general (Ia) se refiere a uno o más
compuestos de fórmula general (Ia), y opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y
diastereómeros, su racemato, o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o
diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o su sal,
preferentemente su sal fisiológicamente aceptable correspondiente,
o su solvato correspondiente.
Otro aspecto de la presente invención comprende
un procedimiento para la preparación de nuevos derivados de fórmula
general (I), en la que R^{1}-R^{10}, A y B
tienen el significado indicado anteriormente, según el cual al
menos un compuesto de fórmula general (II)
en la que A y B tienen el
significado indicado anteriormente y X es un grupo saliente
aceptable, preferentemente un átomo halógeno, más preferentemente,
cloro, se hace reaccionar con al menos un indol sustituido de
fórmula general
(III)
en la que
R^{1}-R^{6} tienen el significado indicado
anteriormente, o uno de sus derivados protegidos adecuados, y, si
es necesario, los grupos protectores son eliminados con el fin de
obtener el derivado de sulfonamida correspondiente de fórmula (I),
que puede ser purificado y/o aislado por medio de procedimientos
convencionales conocidos en la técnica
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción es llevada a cabo, preferentemente,
en presencia de una base fuerte adecuada, por ejemplo,
diisopropilamida de sodio, butil-litio, hidruro de
sodio o bis(trimetilsilil)amida de sodio en un
solvente inerte, preferentemente tetrahidrofurano, hexano o
dimetilformamida. Las temperaturas de reacción más adecuadas están
en el intervalo de -100ºC a temperatura ambiente, y el tiempo de
reacción comprende preferentemente de 5 minutos a 24 horas. Las
condiciones más preferentes son hidruro de sodio en dimetilformamida
a aproximadamente 0ºC.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula
general (I) puede ser purificado y/o aislado según los
procedimientos convencionales conocidos en la técnica anterior.
Preferentemente, los derivados de sulfonamida de
fórmula general (I) pueden ser aislados evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y, si es necesario, ajustando el pH de
manera que se obtenga un sólido que puede ser aislado por
filtración; o los derivados de sulfonamida pueden ser extraídos con
un solvente no miscible con agua, preferentemente cloroformo, y
pueden ser purificados mediante cromatografía o recristalización de
un solvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (II) están
disponibles comercialmente o pueden ser preparados según
procedimientos estándar conocidos en la técnica anterior, por
ejemplo, mediante procedimientos similares a los descritos en la
literatura [KHANNA, V.; TAMILSELVAN, P.; KALRA, S.J.S.; IQBAL, J.;
Tetrahedron 1994, 35 (32), 5935-5938; L.N.
Aristarkhova et al., J. Org. Chem. USSR, 1970, 6,
2454-2458; E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1,3]. Los
compuestos de fórmula general (III) pueden ser preparados también
según los procedimientos estándar conocidos en la técnica anterior,
por ejemplo, procedimientos similares a los descritos en la
literatura. El agonista 5-HT1f aromático
sustituido, WO9846570. Compuestos piperidina-indol
que tienen afinidad 5-HT_{6}, US 6.133.287.
Las descripciones respectivas en la literatura
son incorporadas por referencia y forman parte de la
divulgación.
Otro aspecto de la presente invención consiste
en un procedimiento para la preparación de los nuevos derivados de
sulfonamida de fórmula general (I), en los que uno o más de entre
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} son reducidos a un
grupo amino mediante reducción del grupo nitro de los derivados de
fórmula general (IV) mediante procedimientos conocidos en la
técnica anterior, por ejemplo, BRATTON, L.D.; ROTH, B.D.; TRIVEDI,
B.K.; UNANGST, P.C.; J. Heterocycl Chem, 2000, 37 (5),
1103-1108. FANGHAENEL, E.; CHTCHEGLOV, D.; J Prakt
Chem/Chem-Ztg, 1996, 338 (8),
731-737. KUYPER, L.F.; BACCANARI, D.P.; JONES, M.L.;
HUNTER, R.N.; TANSIK, R.L.; JOYNER, S.S.; BOYTOS, C.M.; RUDOLPH,
S.K.; KNICK, V.; WILSON, H.R.; CADDELL, J.M.; FRIEDMAN, H.S.; ET
AL.; J Med Chem, 1996, 39 (4), 892-903,
y los otros
R^{1}-R^{6}, A y B tienen el significado
indicado anteriormente, o uno de sus derivados protegidos
adecuadamente y, si es necesario, los grupos protectores son
eliminados con el fin de obtener la amina correspondiente de
fórmula general (I), que puede ser purificada y/o aislada por medio
de procedimientos convencionales conocidos en la técnica
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Las descripciones respectivas de la literatura
son incorporadas por referencia y forman parte de la
divulgación.
Las sales, preferentemente las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general
(I), pueden ser preparadas por medio de procedimientos
convencionales conocidos en la técnica anterior, preferentemente
mediante reacción con un ácido mineral, más preferentemente,
mediante reacción con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico o ácido nítrico, o mediante reacción con
ácidos orgánicos, más preferentemente, mediante reacción con ácido
cítrico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico o sus
derivados, ácido p-toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido canforsulfónico, etc., en un solvente
adecuado, preferentemente, metanol, etanol, éter de dietilo,
acetato de etilo, acetonitrilo o acetona, y obteniendo las sales
resultantes usando las técnicas usuales para la precipitación o
cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables
preferentes de los derivados de sulfonamida de fórmula general (I)
son las sales de adición de ácidos minerales, más preferentemente,
de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
sulfúrico o ácido nítrico, y las sales de adición de ácidos
orgánicos, más preferentemente, ácido cítrico, ácido maléico, ácido
fumárico, ácido tartárico o sus derivados, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
canforsulfónico, etc.
Los solvatos, preferentemente los solvatos
fisiológicamente aceptables, más preferentemente, hidratos, de los
derivados de sulfonamida de fórmula general (I) o las sales
fisiológicamente aceptables correspondientes, pueden ser preparados
mediante procedimientos conocidos en la técnica anterior.
Durante algunas de las secuencias sintéticas
descritas o en la preparación de los reactivos adecuados usados,
puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o
reactivos en algunas de las moléculas usadas. Esto puede ser
llevado a cabo por medio del uso de grupos protectores
convencionales, preferentemente los descritos en la literatura
[Protective groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum
Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in
Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991]. Los grupos
protectores pueden ser eliminados en la etapa subsiguiente adecuada
mediante procedimientos conocidos en la técnica anterior. Las
descripciones respectivas de la literatura se incorporan por
referencia y forman parte de la divulgación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula
general (I) se obtienen en forma de una mezcla estereoisómeros,
preferentemente, enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas
pueden ser separadas por medio de procedimientos estándar conocidos
en la técnica anterior, por ejemplo, procedimientos cromatográficos
o cristalización con agentes quirales.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento que comprende al menos un derivado de
1-sulfonilindol de fórmula general (I),
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferentemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato, o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferentemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier
relación de mezclado, o su sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o su solvato correspondiente, y opcionalmente uno o
más adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Este medicamento es adecuado para la regulación
del receptor de 5-HT_{6}, para la profilaxis y/o
el tratamiento de un trastorno o infección relacionado con la
ingestión de alimentos, preferentemente, para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de obesidad,
bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus
no dependiente de insulina), preferentemente diabetes de tipo II
causada por obesidad, para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos del tracto gastrointestinal, preferentemente, síndrome
de intestino irritable, para la mejora cognitiva, para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central, ansiedad, trastornos de pánico, depresión,
preferentemente, trastornos bipolares, trastornos de memoria
cognitiva, procesos de demencia senil, trastornos
neurodegenerativos, preferentemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y/o esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperquinesia infantil (ADHD,
trastorno por déficit de atención/hiperactividad) y otros
trastornos mediados por el receptor de serotonina
5-HT_{6} en seres humanos y/o en animales,
preferentemente mamíferos, más preferentemente en seres humanos.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento que comprende al menos un derivado de
1-sulfonilindol de fórmula general (Ia),
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferentemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato, o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferentemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier
relación de mezclado, o su sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o su solvato correspondiente, y opcionalmente uno o
más adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Este medicamento es adecuado para la regulación
del receptor de 5-HT_{6}, para la profilaxis y/o
el tratamiento de un trastorno o una enfermedad relacionada con la
ingestión de alimentos, preferentemente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de obesidad,
bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus
no dependiente de insulina), preferentemente diabetes de tipo II
causada por obesidad, para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos del tracto gastrointestinal, preferentemente, síndrome
de intestino irritable, para la mejora cognitiva, para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central, ansiedad, trastornos de pánico, depresión,
preferentemente, trastornos bipolares, trastornos de memoria
cognitiva, procesos de demencia senil, trastornos
neurodegenerativos, preferentemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y/o esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperquinesia infantil (ADHD,
trastorno por déficit de atención/hiperactividad) y otros
trastornos mediados por el receptor de serotonina
5-HT_{6} en seres humanos y/o en animales,
preferentemente mamíferos, más preferentemente en seres humanos, más
adecuado para la regulación del receptor de
5-HT_{6}, para la profilaxis y/o el tratamiento de
un trastorno o una enfermedad relacionada con la ingestión de
alimentos, preferentemente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la
profilaxis y/o el tratamiento de obesidad, bulimia, anorexia,
caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de
insulina), preferentemente diabetes de tipo II causada por
obesidad, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
tracto gastrointestinal, preferentemente, síndrome de intestino
irritable en seres humanos y/o en animales, preferentemente
mamíferos, más preferentemente en seres humanos.
El medicamento obtenido según la presente
invención es particularmente adecuado para la administración a
mamíferos, incluyendo seres humanos. El medicamento puede ser
administrado preferentemente a todos los grupos de edad,
concretamente, niños, adolescentes y adultos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (I),
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferentemente enantiómeros o diastereoisómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferentemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier
relación de mezclado, o su sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o su solvato correspondiente, para la fabricación
de un medicamento para la regulación de receptor de
5-HT_{6}, para la profilaxis y/o el tratamiento
de un trastorno o una enfermedad relacionada con la ingestión de
alimentos, preferentemente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la
profilaxis y/o el tratamiento de obesidad, bulimia, anorexia,
caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de
insulina), preferentemente diabetes de tipo II causada por obesidad,
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto
gastrointestinal, preferentemente, síndrome de intestino irritable,
para la mejora cognitiva, para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, trastornos de
pánico, depresión, preferentemente, trastornos bipolares, trastornos
de memoria cognitiva, procesos de demencia senil, trastornos
neurodegenerativos, preferentemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y/o esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperquinesia infantil (ADHD,
trastorno por déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos
mediados por el receptor de serotonina 5-HT_{6}
en seres humanos y/o en animales, preferentemente en mamíferos, más
preferentemente en seres humanos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un derivado de sulfonamida de la fórmula general (Ia)
anterior, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferentemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato, o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferentemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier
relación de mezclado, o su sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o su solvato correspondiente, para la fabricación
de un medicamento para la regulación del receptor de
5-HT_{6}, para la profilaxis y/o el tratamiento
de un trastorno o una enfermedad relacionada con la ingestión de
alimentos, preferentemente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la
profilaxis y/o el tratamiento de obesidad, bulimia, anorexia,
caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de
insulina), preferentemente diabetes de tipo II causada por obesidad,
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto
gastrointestinal, preferentemente, síndrome de intestino irritable,
para la mejora cognitiva, para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, trastornos de
pánico, depresión, preferentemente, trastornos bipolares, trastornos
de memoria cognitiva, procesos de demencia senil, trastornos
neurodegenerativos, preferentemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y/o esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperquinesia infantil (ADHD,
trastorno por déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos
mediados por el receptor de serotonina 5-HT_{6}
en seres humanos y/o en animales, preferentemente en mamíferos, más
preferentemente en seres humanos,
preferentemente para la fabricación de un
medicamento para la regulación del receptor de
5-HT_{6}, para la profilaxis y/o el tratamiento
de un trastorno o una enfermedad relacionada con la ingestión de
alimentos, preferentemente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la
profilaxis y/o el tratamiento de obesidad, bulimia, anorexia,
caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de
insulina), preferentemente diabetes de tipo II causada por obesidad,
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto
gastrointestinal, preferentemente, síndrome de intestino irritable
en seres humanos y/o en animales, preferentemente en mamíferos, más
preferentemente en seres humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de las composiciones
farmacéuticas correspondientes, así como los medicamentos
formulados, puede realizarse por medio de procedimientos
convencionales conocidos en la técnica anterior, por ejemplo, en
base a los índices de "Pharmaceutics: The Science of Dosage
Forms", Second Edition, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone,
Edinburgh (2002)); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology",
Second Edition, Swarbrick, J. and Boylan, J.C. (Eds.), Marcel
Dekker, Inc. New York (2002); "Modern Pharmaceutics", Fourth
Edition, Banker G.S. and Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. New
York (2002), y "The Theory and Practice of Industrial
Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. and Kanig J. (Eds.), Lea
& Febiger, Philadelphia (1986). Las descripciones respectivas
de la literatura se incorporan como una referencia y son parte de
esta divulgación.
Las composiciones farmacéuticas, así como los
medicamentos formulados preparados según la presente invención
pueden comprender, además de al menos un derivado de sulfonamida de
fórmula general (I), opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato, o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier relación de mezclado, o su sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o su solvato correspondiente, otras sustancias
auxiliares convencionales conocidas en la técnica anterior,
preferentemente excipientes, cargas, solventes, diluyentes, tintes,
agentes de revestimiento, agentes de formación de matrices y/o
aglutinantes. Tal como conocen las personas con conocimientos en la
materia, la elección de las sustancias auxiliares y sus cantidades
depende de la ruta de administración deseada, por ejemplo, rectal,
intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intranasal, oral,
bucal o tópica.
Los medicamentos adecuados para la
administración oral son, por ejemplo, comprimidos, comprimidos
recubiertos, cápsulas o multiparticulados, preferentemente gránulos
o pelets, opcionalmente sometidos a compresión en comprimidos,
cargados en cápsulas o suspendidos en soluciones, suspensiones o
líquidos adecuados.
Los medicamentos adecuados para la
administración parenteral, tópica o inhalatoria puede ser
seleccionados preferentemente de entre el grupo que consiste en
soluciones, suspensiones, preparaciones secas reconstituibles
rápidamente y también sprays.
Los medicamentos adecuados para uso oral o
percutáneo pueden liberar los compuestos de sulfonamida de fórmula
general (I) en una manera sostenida, conociéndose, en general, la
preparación de estos medicamentos de liberación sostenida en la
técnica anterior.
Las formas de liberación sostenida más
adecuadas, así como los materiales y los procedimientos para su
preparación, son conocidos en la técnica anterior, por ejemplo, a
partir de los índices de "Modified-Release Drug
Delivery Technology", Rathbone, M.J, Hadgraft, J. and Roberts,
M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002); "Handbook of
Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.),
Marcel Dekker, Inc. New York (2000); "Controlled Drug
Delivery", Vol. I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press,
Inc., Boca Raton (1983), y por Takada, K. and Yoshikawa, H.,
"Oral Drug Delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,
Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999),
Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery,
small intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug
Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New
York (1999), Vol. 2, 698-728. Las referencias
respectivas de la literatura se incorporan por referencia y forman
parte de la divulgación.
El medicamento de la presente invención puede
tener también al menos un recubrimiento entérico, que se disuelve
según el pH. Como resultado de este recubrimiento, el medicamento
puede pasar a través del estómago sin disolverse, y los compuestos
de fórmula general (I) son liberados solo en el tracto intestinal.
El recubrimiento entérico se disuelve preferentemente a un pH de
entre 5 y 7,5. Los materiales y los procedimientos adecuados para
preparar recubrimientos entéricos son también conocidos en la
técnica anterior.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas y
los medicamentos comprenden del 1% al 60% en peso de uno o más
derivados de sulfonamida de fórmula general (I) y del 40 al 99% en
peso de uno o más excipientes.
La cantidad de la sustancia del medicamento a
administrar al paciente varía según el peso del paciente, la ruta
de administración, la indicación y la gravedad del trastorno.
Normalmente, de 1 mg a 2 g de al menos un derivado de sulfonamida
de fórmula general (I) son administrados por paciente por día. La
dosis diaria total puede ser administrada al paciente en una o más
dosis.
Membranas de células HEK-293 que
expresan el receptor 5HT_{6} humano recombinante fueron
suministradas por Receptor Biology. La concentración de receptor en
dichas membranas es de 2,18 pmol/mg de proteína y la concentración
de proteína es de 9,17 mg/ml. El protocolo experimental sigue el
procedimiento de B.L. Roth et al. [B.L. Roth, S.C. Craigo,
M.S. Choudhary, A. Uluer, F.J. Monsma, Y. Shen, H.Y. Meltzer, D.R.
Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to
5-Hydroxytryptamine-6 and
Hydroxytryptamine-7 Receptors. The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403], con
ligeras modificaciones. La membrana comercial es diluida (dilución
1:40) con el tampón de unión: Tris-HCl 50 mM,
MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,5 mM (pH 7,4). El radioligando usado es
[^{3}H]-LSD a una concentración de 2,7 nM, siendo
el volumen final de 200 \mul. La incubación empieza añadiendo 100
\mul de la suspensión de membrana (\approx22,9 \mug de
proteína de membrana), y se prolonga durante 60 minutos a una
temperatura de 37ºC. La incubación finaliza mediante filtración
rápida en una célula Harvester Brandel Cell a través de filtros de
fibra de vidrio de la marca comercial Scheleicher & Schuell GF
3362, pre-tratados con una solución de
polietilenimina al 0,5%. Los filtros son lavados tres veces con
tres mililitros de tampón Tris HCl 50 mM, pH 7,4. Los filtros son
transferidos a viales y se añaden 5 ml un cóctel de centelleo
líquido de Ecoscint H. a cada vial. Se deja que los viales se
equilibren durante varias horas previamente a su contaje en un
contador de centelleo 1414 Wallac Winspectral. La unión no
específica se determina en presencia de 100 \muM de serotonina.
Los ensayos se realizaron por triplicado. Las constantes de
inhibición (K_{i}, nM) se calculan mediante análisis de regresión
no lineal usando el programa EBDA/LIGAND [Munson and Rodbard,
Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220].
Se usan ratas W macho (200-270
g) de Harlan, S.A. Las ratas son aclimatadas a los alojamientos
durante al menos 5 días previamente a ser sometidas a cualquier
experimento. Durante este periodo, los animales son alojados (en
grupos de cinco) en jaulas trasparentes y con alimento abundante.
Los animales son adaptados a alojamientos individuales al menos 24
horas antes de los ensayos.
El efecto agudo de los derivados de sulfonamida
de fórmula general (I) usados experimentalmente sobre la ingestión
de alimentos en ratas en condiciones de ayuno se determina como
sigue:
- Las ratas son mantenidas en condiciones de ayuno durante 23 horas en sus jaulas individuales de origen. Después de este periodo, las ratas son tratadas oral o intraperitonealmente con una composición que comprende un derivado de sulfonamida de la fórmula general (I) o una composición correspondiente (vehículo) sin dicho derivado de sulfonamida. Inmediatamente después de esto, la rata se deja con alimento pre-pesado; la ingestión de alimentos acumulada es medida después de 1, 2, 4 y 6 horas.
Dicho procedimiento de medición de la ingestión
de alimentos es divulgada también en la literatura (Kask et
al., European Journal of Pharmacology 414 (2001),
215-224, and Turnbull et al., Diabetes, Vol.
51, August, 2002). Las partes respectivas de las descripciones se
incorporan a la presente memoria como referencia, y forman parte de
la divulgación.
La preparación de nuevos compuestos según la
invención es indicada en los ejemplos siguientes. Se describen la
afinidad para el receptor de serotonina 5HT_{6}, así como las
fórmulas galénicas aplicables a los compuestos de la invención. Los
ejemplos indicados a continuación se proporcionan como un ejemplo
ilustrativo.
468 mg (9,8 mmol) de 50% de hidruro de sodio en
aceite fueron añadidos a 0ºC a una solución de 1,0 g (3,9 mmol) de
3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-il)-5-nitro-1H-indol
en 50 ml de dimetilformamida anhidra, y la mezcla se dejó agitando
durante 30 minutos. A continuación, se añadieron 2,14 g de cloruro
de ciclohexanosulfonilo, y la agitación se continuó durante 3 horas
a temperatura ambiente. Se añadió agua y se evaporó hasta la
sequedad. El crudo resultante fue tratado con bicarbonato sódico y
fue extraído con cloroformo. La fase orgánica fue secada con
sulfato de sodio anhídro y fue evaporada hasta la sequedad; el
sólido resultante fue purificado mediante cromatografía, obteniendo
900 mg (57%) de
1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-il)-5-nitro-1H-indol
como un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
900 mg (74%) del compuesto indicado fueron
obtenidos a partir de 770 mg (3,12 mMol) de
5-cloro-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-il)-1H-indol
y 1,7 g (9,36 mmol) de cloruro de ciclohexanosulfonilo por medio
del procedimiento descrito en el Ejemplo 1, como un sólido
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
200 mg de 50% de Pd/C con una humedad del 5%
fueron añadidos a una solución de 403 mg (1 mmol) de
1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-il)-5-nitro-1H-indol
en 200 ml de etanol. La suspensión resultante fue hidrogenada a
172,37 kPa (25 psi) de sobrepresión durante 20 horas. A
continuación, el catalizador fue filtrado y evaporado para el
secado. El crudo resultante fue purificado mediante cromatografía y
150 mg (40%) del compuesto indicado fueron obtenidos como una crema
sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
1,95 g (78%) de
1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolicina-7-il)-1H-indol
fueron obtenidos como un aceite a partir de 1,6 g (6,25 mmol) de
5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8ª-hexahidro-indolicina-7-il)-1H-indol
y 3,42 g (18,76 mmol) de cloruro de ciclohexanosulfonilo por medio
del procedimiento descrito en el Ejemplo 1. A continuación, 2 ml de
una solución etanol/HCl 6N fueron añadidos a una solución de 1.95 g
(4,85 mmol) de
1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolicina-7-il)-1H-indol
en 20 ml de etanol, precipitando un sólido que fue recristalizado a
partir de etanol, obteniendo 1,5 g (71%) del compuesto indicado como
un sólido blanco.
Los rendimientos son indicativos y no se realizó
ningún esfuerzo para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para identificar algunos de los compuestos de la presente invención
se indican en la siguiente tabla.
La unión de los nuevos compuestos de fórmula
general (I) al receptor 5-HT_{6} fue determinada
tal como se ha descrito anteriormente.
Los resultados de la unión de algunos de los
compuestos de la presente invención se indican en la tabla
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
La posología diaria en la medicina humana está
comprendida entre 1 miligramo y 2 gramos de producto medicinal, que
puede ser administrado en una o en varias dosis. Las composiciones
son preparadas bajo formas que son compatibles con la ruta de
administración usada, preferentemente comprimidos, comprimidos
recubiertos, cápsulas, supositorios, soluciones o suspensiones.
Estas composiciones son preparadas por medio de procedimientos
conocidos y comprenden del 1 al 60% en peso de la sustancia de
medicamento (compuesto de la fórmula general I), y del 40 al 99% en
peso del vehículo farmacéutico adecuado compatible con la sustancia
de medicamento y la forma física de la composición usada. La
fórmula de un comprimido que contiene un producto de la invención se
proporciona a modo de ejemplo:
Ejemplo de fórmula por comprimido:
- Ejemplo 1
- 5 mg
- Lactosa
- 60 mg
- Celulosa microcristalina
- 25 mg
- Povidona K 90
- 5 mg
- Almidón pre-gelatinizado
- 3 mg
- Dióxido de silicona coloidal
- 1 mg
- Estearato de magnesio
- 1 mg
- Peso total por comprimido
- 100 mg
Claims (51)
1. Compuestos de sulfonamida de fórmula general
(Ia),
en la
que
R^{1} representa un radical seleccionado de
entre el grupo que consiste en
en las que, si está presente, la
línea de puntos representa un enlace químico opcional, y R^{19}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, o un radical
bencilo,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
idénticos o diferentes, representan, cada uno, hidrógeno, halógeno,
ciano, nitro, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, un radical alcoxi, lineal o ramificado, un radical
alquiltio, lineal o ramificado, hidroxi, trifluorometilo, un radical
cicloalifático, saturado o insaturado, un radical alquilcarbonilo,
un fenilcarbonilo o un grupo -NR^{9}R^{10},
R^{9} y R^{10}, idénticos o diferentes,
representan, cada uno, hidrógeno o un radical alifático, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente al menos
mono-sustituido,
o
R^{9} y R^{10}, junto con el átomo puente de
nitrógeno, forman un anillo heterocíclico, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos mono-sustituido, que
opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional como
miembro de anillo, que puede ser condensado con un sistema anillo
cicloalifático mono- o bicíclico, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos mono-sustituido, que
opcionalmente contiene al menos un heteroátomo como miembro de
anillo,
A y B, junto con el átomo de carbono al cual
están unidos, forman un anillo ciclohexilo, opcionalmente en forma
de uno de sus estereoisómeros, su racemato o en forma de una mezcla
de al menos dos de sus estereoisómeros en cualquier relación de
mezclado, o su sal o su solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Los compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{19} representa hidrógeno o un
radical alquilo C_{1}-C_{2}.
3. Los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque están en forma
de uno de sus enantiómeros o diastereómeros.
4. Los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque están en forma
de una mezcla de al menos dos de sus enantiómeros o
diastereómeros.
5. Los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque están en forma
de su sal fisiológicamente aceptable correspondiente.
6. Los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, idénticos o diferentes,
representan, cada uno, F, Cl, Br, ciano, nitro, un radical alquilo
C_{1-6}, lineal o ramificado, un radical alquenilo
C_{2-6}, lineal o ramificado, un radical alquinilo
C_{2-6}, lineal o ramificado, alcoxi
C_{1-6}, lineal o ramificado, alquiltio
C_{1-6}, lineal o ramificado, hidroxi,
trifluorometilo, un radical cicloalifático
C_{3-8}, saturado o insaturado, un radical
alquilcarbonilo C_{1-6}, lineal o ramificado,
fenilcarbonilo o un grupo -NR^{9}R^{10}.
7. Los compuestos según la reivindicación 6,
caracterizados porque R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6}, idénticos o diferentes, representan, cada uno, H, F, Cl,
NO_{2}, NH_{2} o un radical alquilo
C_{1-2}.
8. Los compuestos según una o más de de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R^{9} y
R^{10}, idénticos o diferentes, representan, cada uno, hidrógeno,
un radical alquilo C_{1}-C_{10}, lineal o
ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido,
un radical alquenilo C_{2}-C_{10}, lineal o
ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido
o un radical alquinilo C_{2}-C_{10}, lineal o
ramificado, opcionalmente al menos mono-sustituido
o
R^{9} y R^{10}, junto con el átomo puente de
nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos
mono-sustituido, que opcionalmente contiene al menos
un heteroátomo adicional como miembro de anillo, que puede ser
condensado con un sistema anillo cicloalifático mono- o bicíclico,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos
mono-sustituido, que opcionalmente contiene al menos
un heteroátomo como miembro de anillo, en el que los anillos del
sistema anillo son de 5, 6 ó 7 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Los compuestos según la reivindicación 8,
caracterizados porque R^{9} y R^{10}, idénticos o
diferentes, representan, cada uno, hidrógeno o radical alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, o
R^{9} y R^{10}, junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado de entre el grupo que
consiste en
en el que R^{20}, si está
presente, es hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, o un radical
bencilo.
\newpage
10. Los compuestos según la reivindicación 9,
caracterizados porque R^{20}, si está presente, es
hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}.
11. Los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1-10, caracterizados porque
el compuesto es seleccionado de entre el grupo que consiste en:
[9]
1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-il)-5-nitro-1H-indol,
[2]
5-cloro-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-il)-1H-indol,
[3]
5-amino-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-il)-1H-indol
y
[4] clorhidrato de
1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizina-7-il)-1H-indol
y sus sales y solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un procedimiento para la obtención de un
derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia) según una o más de
las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque al menos un
compuesto de fórmula general (II), o uno de sus derivados protegido
adecuadamente
en la que A y B tienen el
significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 y X es un
grupo saliente aceptable, se hace reaccionar con al menos un indol
sustituido de fórmula general
(III)
en la que
R^{1}-R^{6} tienen el significado según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11, o uno de los derivados
protegido adecuadamente, y, si es necesario, los grupos protectores
son
eliminados.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un procedimiento según la reivindicación 12,
caracterizado porque X es un átomo halógeno.
14. Un procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado porque X es cloro.
15. Un procedimiento para la obtención de un
derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia) según una o más de
las reivindicaciones 1-11, en la que uno o más
sustituyentes R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6}
representan un grupo nitro, caracterizado porque un derivado
de sulfonamida de fórmula general (Ia) correspondiente es reducido
a un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia)
correspondiente, en la que uno o más sustituyentes R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} representan un grupo amino.
16. Un procedimiento de preparación de las sales
de los compuestos de fórmula general (Ia) según una o más de las
reivindicaciones 1-11, que consiste en hacer
reaccionar al menos un compuesto de la fórmula general (1a) con un
ácido mineral o un ácido orgánico en un solvente adecuado.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16
de preparación de sales fisiológicamente aceptables de los
compuestos de fórmula general (Ia).
18. Un medicamento que comprende al menos un
compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 y
opcionalmente uno o más excipientes farmacológicamente
aceptables.
19. Un medicamento según la reivindicación 18,
para la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno o una enfermedad
relacionada con la ingestión de alimentos, para la profilaxis y/o
el tratamiento de obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes
de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina), para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto
gastrointestinal, para la mejora cognitiva, para la profilaxis y/o
el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, ansiedad,
trastornos de pánico, depresión, trastornos de memoria cognitiva,
procesos de demencia senil, trastornos neurodegenerativos,
esquizofrenia, psicosis o hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno
por déficit de atención/hiperactividad).
20. Un medicamento según la reivindicación 19,
en el que el trastorno o la enfermedad relacionada con la ingestión
de alimentos es seleccionada de entre el grupo que consiste en la
regulación del apetito y el mantenimiento, incremento o reducción
del peso corporal.
21. Un medicamento según la reivindicación 19,
en el que la diabetes de tipo II es diabetes de tipo II causada por
obesidad.
22. Un medicamento según la reivindicación 19,
en el que el trastorno del tracto gastrointestinal es síndrome de
intestino irritable.
23. Un medicamento según la reivindicación 19,
en el que el trastorno es un trastorno bipolar.
24. Un medicamento según la reivindicación 19,
en el que el trastorno neurodegenerativo es seleccionado de entre
el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington y/o esclerosis múltiple.
25. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la regulación del receptor
5-HT_{6}.
26. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno o
una enfermedad relacionada con la ingestión de alimentos.
27. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la regulación del apetito.
28. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal.
29. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la
obesidad.
30. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la
bulimia.
31. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la
anorexia.
32. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la
caquexia.
33. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de diabetes de
tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina).
34. El uso de al menos un compuesto según la
reivindicación 33, en el que la diabetes de tipo II es diabetes de
tipo II causada por obesidad.
35. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
tracto gastrointestinal.
36. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome de
intestino irritable.
\newpage
37. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la
ansiedad.
38. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la
depresión.
39. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
bipolares.
40. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de
memoria cognitiva.
41. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de procesos de
demencia senil.
42. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer.
43. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson.
44. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad
de Huntington.
45. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la esclerosis
múltiple.
46. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de demencias en
las que predomina un déficit cognitivo.
47. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la
psicosis.
48. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la
hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por déficit de
atención/hiperactividad).
49. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central.
50. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la
esquizofrenia.
51. El uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la mejora cognitiva.
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