NO335838B1 - Nye indeno(2,1A)indener og isoindol(2,1-A)indoler - Google Patents

Nye indeno(2,1A)indener og isoindol(2,1-A)indoler Download PDF

Info

Publication number
NO335838B1
NO335838B1 NO20062805A NO20062805A NO335838B1 NO 335838 B1 NO335838 B1 NO 335838B1 NO 20062805 A NO20062805 A NO 20062805A NO 20062805 A NO20062805 A NO 20062805A NO 335838 B1 NO335838 B1 NO 335838B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sub
indeno
indene
thia
dioxide
Prior art date
Application number
NO20062805A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20062805L (no
Inventor
Venkata Satya Nirogi Ramakrishna
Vikas Shreekrishna Shirsath
Rama Sastri Kambhampati
Venkateswarlu Jasti
Nagaraj Kandikere Vishwottam
Original Assignee
Suven Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suven Life Sciences Ltd filed Critical Suven Life Sciences Ltd
Publication of NO20062805L publication Critical patent/NO20062805L/no
Publication of NO335838B1 publication Critical patent/NO335838B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Den foreliggende oppfinnelse beskriver indeno[2,lalinden- og isoindolo[2,la]indolderivater av formel (I), dens salter og stereoisomerer, hvori X, R,, R2, R3, R4, R6, R7, R8, Rg, R,,, R13 · og R14 er som beskrevet i spesifiseringen. Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for å forberede forbindelsen med formel (I), en farmasøytisk forbindelse inneholdende slike forbindelser og metode for å fremstille et medikament. Disse forbindelser er brukbare i behandling av forskjellige CNS forstyrrelser, hematologiske forstyrrelser, spiseforstyrrelser, forstyrrelser assosiert med smerte, respiratoriske sykdommer, genito-urologiske forstyrrelser, kardiovaskulære forstyrrelser og cancer.

Description

NYE INDEN0(2,1A)INDENER OG ISOINDOL(2,l-A)INDOLER
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse med den generelle formel (I) som vist nedenfor,
Forbindelser med formel (I) er brukbare ved behandling av forskjellige forstyrrelser som involverer 5-HT reseptorer (serotonin) (WO 03/065046 A2), fortrinnsvis de som har en diskriminatorisk profil og sterk affinitet mot den spesielle reseptor. Mediering av 5-ht6reseptorer er foreslått for behandling av forskjellige CNS forstyrrelser, hematologiske forstyrrelser, spiseforstyrrelser, sykdommer forbundet med smerte, respiratoriske sykdommer, genito-urologiske forstyrrelser, kardiovaskulære sykdommer og cancer.
Disse forbindelser kan formuleres til forskjellige doseringsformer hvorved en effektiv mengde kan avleveres til pasienten som trenger det, enten for å oppnå en terapeutisk eller diagnostisk fordel.
WO 2004/000205, WO 2004/000845, WO 2004/000849, WO 2004/055026 Al, WO 2004/048331 Al, WO 2004/048330 Al og WO 2004/048328 A2 (alle i navnet Suven Life Sciences Limited) beskriver noe av den kjente teknikk.
WO 03/066056 Al rapporterer at antagonisme av 5-HT6-reseptor kan fremme neu-ronal vekst i sentralnervesystemet hos et pattedyr. Videre beskriver WO 03/065046 A2 nye varianter av 5-HT6-reseptoren og foreslår at human 5-HT6-reseptor assosieres med hematologiske forstyrrelser, smertesykdommer, respiratoriske sykdommer, genito-urologiske forstyrrelser, kardiovaskulære sykdommer og cancer.
Det er et av hovedmålene for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbindelse med formel (I),
der
X er -S(0)2;
Ri/R2/R3/R4/^6/R7/1*8og R9uavhengig betyr hydrogen, halogen, hydroksy, (Ci-C3)alkyl, (d-C3)alkoksy eller syklo(C3-C5)alkoksy;
Ru, R12, R13og Ri4/uavhengig betyr hydrogen eller (d-C3)alkyl.
En annen gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en forbindelse med formel (I) som kan være agonist, partialagonist eller antagonist av 5-HT reseptorsubtypene.
I henhold til dette tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med den generelle formel
(I)
der
X er S(0)2;
RI, R2, R3, R4, R6, R7, R8 og R9 uavhengig betyr hydrogen, halogen, hydroksy, (Cl-C3)alkyl, (Cl-C3)alkoksy eller syklo(C3-C5)alkoksy;
Ril, R12, R13 og R14, uavhengig betyr hydrogen eller (Cl-C3)alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel (I), farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser og metoder for fremstilling av et medikament. Disse forbindelser er brukbare ved behandling av forskjellige forstyrrelser i sentralnervesystemet eller som er påvirket av 5-HT6-reseptoren.
Nedenfor følger en liste av forbindelser med dem generelle formel(I):
1] (R,S) 10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; 2] (R,S) 10-(l-etylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
3] (R,S) 2-metoksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden-5,5-dioksid;
4] (R,S) 2-metoksy-10-(l-etylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
5] (R,S) l-metoksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden
5,5-dioksid;
6] (R,S) 2-etoksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
7] (R,S) 2-etoksy-10-(l-etylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
8] (R,S) 2-isopropoksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
9] (R,S) l-isopropoksy-10-(l-etylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden
5,5-dioksid;
10] (R,S) 2-syklopentyloksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
11] (R,S) 3-metoksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden
5,5-dioksid;
12] (R,S) 3-klor-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
13] (R,S) 10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14]
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel (I) som inkluderer:
ringslutning av en forbindelse med formel (II) som gitt nedenfor,
der
X er -S(0)2;
Ri/ R2/1*3/ 1*4/ 1*6/ 1*7/ 1*8 og R9uavhengig betyr hydrogen, halogen, hydroksy,(Ci-C3)alkyl, (d-C3)alkoksy eller syklo(C3-C5)alkoksy;
Ru/1*12/ I*i3 og Ri4/uavhengig betyr hydrogen eller (d-C3)alkyl;
der en av R5eller Ri0er halogen, og den andre er hydrogen, kan anvendelse av et Pd(0)- eller Pd (II) derivat som katalysator, for eksempel tetrakistrifenylfosfinpal-
ladium, (Bis-tri-o-tolylfosfin) palladium og eventuell base.
Oppfinnelsen angår også anvendelsen av en forbindelse som definert ovenfor fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet.
Oppfinnelsen angår også medikamenter og deres fremstilling i forskjellige doseringsformer inneholdende minst en forbindelse med formel (I).
Egnede grupper som representeres ved substituenter som Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Rio, Ru, R12, R13og R14kan, der det er mulig, være valgt blant: halogen som fluor, klor, brom eller jod; substituerte eller usubstituerte (Ci-C3)alkylgrupper, slik som metyl, etyl, 2-klorprop-l-yl, isopropyl og liknende; (Ci-C3)alkoksy slik som metoksy, etoksy, propyloksy; syklo(C3-C5)alkoksygrupper slik som syklopropyloksy, syklobuty-loksy, syklopentyloksy, der sykloalkoksygruppen kan være substituert;.
Egnede, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel (I) kan fremstilles. De ikke-toksiske syreaddisjonssalter inkluderer de som har farmakologisk akseptable anioner som kloridet, bromidet, jodidet, nitratet, sulfatet, bisulfatet, fosfatet, det sure fosfat, acetatet, laktatet, ciratet, det sure ciratet, tartratet, bitartra-tet, suksinatet, maleatet, fumaratet, glukonatet, sakkaratet, benzoatet, metansul-fonatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensulfonatet, palmoatet og oksalatet. Farmasøytisk akseptable salter som utgjør en del av oppfinnelsen er ment å være definert av men ikke begrenset til listen ovenfor.
I tillegg kan farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen med den generelle formel (I) oppnås ved å konvertere derivater som har tertiære aminogrupper til de tilsvarende, kvaternære ammoniumsalter i metodene som velkjent i litteraturen ved bruk av kvaterniserende midler. Mulige, kvaterniserende midler er for eksempel alkylhalider som metyljodid, etylbromid og n-propylklorid inkludert arylalkylhalider som benzylklo-rid og 2-fenyletylbromid.
De farmasøytisk akseptable salter som utgjør en del av oppfinnelsen kan fremstilles ved behandling av forbindelsen med formel (I) med 1-6 ekvivalenter av en syre som nevnt ovenfor i oppløsningsmidler som vann, alkoholer, etere, etylacetat, dioksan, DMF og et lavere alkylketon som aceton, eller blandinger derav.
Videre kan de eksepsjonelle salter dannes som mellomprodukter under rensing, fremstilling av andre salter, eller identifisering og karakterisering av forbindelser med formel (I) eller intermediater som er involvert i fremstilling av forbindelser med formel
(I).
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel (I) kan foreligge som solvater, for eksempel med vann, metanol, etanol, dimetylformamid, etylacetat og liknende. Kilden for et slikt solvat kan være fra oppløsningsmidlet for krystallisering, inherent ved oppløsningsmiddelfremstilling eller -krystallisering, eller i forbindelse med et slikt oppløsningsmiddel.
Det kan være nødvendig å fremstille radiomerkede forbindelser relatert til den generelle struktur (I). Egnede isotoper som kan fremstilles ved innarbeiding av isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, fluor, klor, jod, brom og mTeknitium, eksemplifiseres ved<2>H,3H,nC,<13>C,<14>C, 1<3>N, 15N,<15>0,<18>F,<99m>Tc,<31>P, S,<123>I og 125I. Disse forbindelser som inneholder de ovenfor nevnte isotoper og/eller andre isotoper av andre atomer ligger innenfor oppfinnelsens ramme. Isotopisk merkede forbindelser ifølge oppfinnelsen er populære i medikament- og/eller substratvevfordeling og mål-okkuperingsanalyser. For eksempel er isotopisk merkede forbindelser spesielt nyttige ved SPECT (enkelt fotoemisjonsberegnet tomografi) og ved PET (positronemisjons-tomografi).
En effektiv mengde av en forbindelse med den generelle formel (I) eller deres derivater som definert ovenfor, kan benyttes for å fremstille et medikament, sammen med konvensjonelle, farmasøytiske hjelpestoffer, bærere eller additiver. 'Terapeutisk effektiv mengde" er definert som en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som (i) behandler eller forhindrer den spesielle sykdom, tilstand eller forstyrrelser, (ii) svekker, lindrer eller eliminerer ett eller flere symptomer av den spesielle sykdom, tilstand eller forstyrrelse, eller (iii) forhindrer eller forsinker starten av ett eller flere symptomer av den spesielle sykdom, tilstand eller forstyrrelse som definert heri.
Slik terapi inkluderer flere valg: for eksempel administrering av to kompatible forbindelser samtidig i en enkelt doseform eller administrering av hver forbindelse individu-elt i en separat dosering; eller, hvis nødvendig, ved samme tidsintervall eller separat for å maksimalisere den fordelaktige effekt eller å minimalisere potensielle bivirk-ninger av medikamentene, i henhold til kjente, farmakologiske prinsipper.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabel" indikerer at substansen eller preparatet må være kompatibelt kjemisk og/eller toksikologisk, med de andre bestanddeler omfattende en formulering og/eller pattedyret som behandles med denne.
Uttrykket "behandling", eller "å behandle" eller tilsvarende uttrykk, omfatter alle be-tydninger som preventiv, profylaktisk og palliativ.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan formuleres på konvensjonell måte ved bruk av en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Således kan de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen formuleres for oral, bukkal, intranasal, parental (for eksempel intravenøs, intramuskulær eller subkutan) eller rektal administrering eller en form som er egnet for administrering ved inhalering eller insufflering.
De farmasøytiske preparater så vel som de formulerte medikamenter som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan i tillegg til minst en forbindelse med formel (I) omfatte ytterligere, konvensjonelle hjelpestoffer som er velkjente for fagfolk på området som bærere, fyllstoffer, solventer, diluenter, fargestoffer, beleggsmidler, matriksmidler og/eller bindemidler. Slik det er velkjent for fagfolk på området er valget av hjelpestoffer og mengdene av disse som skal benyttes avhengig av den tilsiktede administreringsvei, for eksempel den orale, rektale, intravenøse, intraperitoneale, intramuskulære, intra-nasale, bukkale eller topiske vei.
Dosen av den aktive forbindelse kan variere avhengig av faktorer som administreringsvei, pasientens alder og vekt, arten og alvoret av sykdommen som skal behandles og liknende faktorer. Derfor henviser enhver referanse her til en farmakologisk effektiv mengde av forbindelsene med den generelle formel (I) til de ovenfor nevnte faktorer. En foreslått dose av de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen for enten oral, parenteral, nasal eller bukkal administrering, til et gjennomsnittlig voksent menneske, for behandling av tilstandene som nevnt ovenfor, er 0,1 til 200 mg av den aktive bestanddel per enhetsdose som kan administreres, for eksempel 1 til 4 ganger per dag.
Medikamenter som er egnet for parenteral, topisk eller inhalatorisk administrering kan fortrinnsvis velges fra gruppen bestående av oppløsninger, suspensjoner, lett rekonsti-tuerbare, tørre preparater og også spray.
Egnede medikamenter, for eksempel medikamenter for oral eller perkutan bruk kan frigi sulfonamidforbindelsene med den generelle formel (I) på forsinket måte hvorved fremstillingen av disse medikamenter for forsinket frigivning generelt er kjente for fagfolk på området.
Medikamenter som er egnet for oral administrering er for eksempel tabletter, sukker-belagte piller, kapsler eller multi parti kler som granuler eller pellets, eventuelt presset til tabletter, fylt i kapsler eller suspendert i en egnet væske, oppløsning eller suspensjon. Slike farmasøytiske preparater kan ha eksipienter som bindemidler (for eksempel pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulo-se); fyllstoffer som laktose, mikrokrystaMinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøre- midler som magnesiumstearat, talkum eller silika; disintegranter som potetstivelse eller natriumstivelsesglykolat; eller fuktemidler som natriumlaurylsulfat. Tablettene kan være belagt ved velkjente metoder på området. Flytende preparater for oral administrering kan ha form av for eksempel oppløsninger, siruper eller suspensjoner eller de kan presenteres som et tørrprodukt for konstituering med vann eller en annen egnet vehikkel før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles ved konvensjonelle midler med farmasøytisk akseptable additiver som suspensjonsmidler (for eksempel sorbitolsirup, metylcellulose eller hydrogenen, spiselig fett); emulgeringsmidler som lecitin eller akasia; ikke-vandige vehikler som mandelolje, oljeestere av etylalkohol; og preserveringsmidler som metyl- eller propyl p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre.
For bukkal administrering kan preparatet ha form av tabletter eller lozenger formulert på i og for seg kjent måte.
De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrering ved injeksjon, inkludert anvendelse av konvensjonelle kateteriseringsteknikker eller infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseformer, for eksempel i ampuller eller i multidosebeholdere med et tilsatt preserveringsmiddel. Prepara-tene kan ha former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i olje- eller vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler som suspenderings-, stabiliserings-og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel foreligge i pulver-form for rekonstituering med en egnet vehikkel, for eksempel sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.
De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også formuleres i rektal preparater som suppositorier eller retensjonsenemaer, for eksempel inneholdende konvensjonelle suppositoriebaser som kakaosmør og andre glyserider.
For intranasal administrering eller administrering ved inhalering blir de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig avgitt i form av en aerosolspray fra en trykksatt beholder eller en forstøver, eller fra en kapsel ved bruk av en inhalator eller insufflator. Når det gjelder en trykksatt aerosol, kan et egnet drivmiddel, for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksid eller en annen gass, og doseringsenheten, bestemmes ved å tilveiebringe en ventil for å avgi en tildosert mengde. Medikamentet for trykksatt beholder eller forstøver kan inneholde en oppløsning eller suspensjon av den aktive forbindelse, mens det for en kapsel er foretrukket at innholdet foreligger i form av et pulver. Kapsler og patroner (for eksempel laget av gelatin) for bruk i en inhalator eller insufflator kan formuleres inne holdende en pulverblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en egnet pulver-base som laktose eller stivelse.
Aerosolformuleringer for behandling av betingelsene som angitt ovenfor (for eksempel migrene) hos et midlere voksent menneske er fortrinnsvis anordnet slik at hver tildo-serte dose eller "puff" av aerosol inneholder 20 ug til 1 000 ug av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Den totale, daglige dose med en aerosol vil ligge innen området 100 ug til 10 ug. Administreringen kan foretas flere ganger daglig, for eksempel 2, 3, 4 eller 8 ganger daglig, gitt for eksempel 1, 2 eller 3 doser hver gang.
Egnede former for forsinket frigivning så vel som materialer og metoder for deres fremstilling er velkjent for fagmannen, for eksempel fra tabellene i innholdet fra "Mo-dified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M.J. Hadgraft, J. and Roberts, M.S. (utg.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000); "Controlled Drug Delivery", bind 1, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRC Press Inc., Boca Raton (1983) og fra Takada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), bind 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1 999), bind 2, 698. De respektive beskrivelser anses som del av foreliggende beskrivelse.
Medikamentene ifølge oppfinnelsen kan også ha minst et enterisk belegg som oppløses som en funksjon av pH-verdien. På grunn av dette belegg kan medikamentet passere gjennom magen uoppløst, og forbindelsene med den generelle formel (I) frigis kun i intestinalkanalen. Det enteriske belegg oppløses fortrinnsvis ved en pH-verdi mellom 5 og 7. Egnede materialer og metoder for fremstilling av enteriske belegg er også kjent for fagfolk på området. Typisk omfatter de farmasøytiske preparater og medikamenter 1 til 60 vektprosent av ett eller flere sulfonamidderivater med den generelle formel (I) og 40 til 99 vektprosent av en eller flere eksipienter.
Fremstilling av tilsvarende, farmasøytiske preparater så vel som de formulerte medikamenter, kan gjennomføres ved konvensjonelle metoder som velkjent i teknikken, for eksempel fra tabellene av innholdet fra "Pharmaceutics: the Science of Dosage Forms", andre utgave, Aulton, M.E. (Ed.) Churchill Livingstone, Edinburgh
(2002)/'Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", andre utgave, Swarbrick, J. and Boylan J.C. (utg.), Marcel Dekker, Inc. New York (2002); "Modern Pharmaceutics", fjerde utgave, Banker G.S. and Rhodes C.T. (utg.) Marcel Dekker, Inc. New York 2002; og "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L, Lieberman H. and Kanig J. (utg.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986). De respektive litteraturbeskri-velser anses som del av beskrivelsen.
For illustrerende formål tilveiebringer de her angitte reaksjonsskjemaer potensielle veier for syntetisering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen så vel som nøkkelmellom-produkter. For en mer detaljert beskrivelse av de individuelle reaksjonstrinn vises det til eksemplene.
Fagmannen på området vil erkjenne at andre syntetiske veier kan benyttes for å syn-tetisere oppfinnelsens forbindelser. Selv om spesifikke utgangsmaterialer og reagenser er angitt i skjemaene og diskutert nedenfor, kan andre utgangsmaterialer og reagenser lett benyttes for å tilveiebringe en varietet av derivater og/eller reaksjonsbetingel-ser. I tillegg kan mange av forbindelsene som fremstilles ved oppfinnelsens metoder som beskrevet nedenfor videre modifiseres i lys av foreliggende beskrivelse ved bruk av konvensjonell kjemi som velkjent for fagmannen.
Den følgende beskrivelse illustrerer metoden for fremstilling av forskjellig substituerte forbindelser med den generelle formel (I), i henhold til metoder som beskrevet her. Ytterligere eksempler på reseptorbinding og biologisk evaluering tilveiebringes ved illustrasjon og skal derfor ikke tolkes til noen begrensning av oppfinnelsen.
Kommersielle reagenser ble benyttet uten ytterligere rensing. Romtemperatur er 25-30 °C. Smeltepunktene er ikke ikke-korrigert. IR-spektra ble tatt opp ved bruk av KBr og i fast tilstand. Hvis ikke annet er sagt, ble alle massespektra gjennomført ved bruk av ESI-betingelser.lH NMR-spektra ble tatt opp ved 400 MHz på et brukerinstrument. Deuterert kloroform (99,8 % D) ble benyttet som løsemiddel. TMS ble benyttet som indre referansestandard. De kjemiske skiftverdier uttrykkes som deler-per-million(8)-verdier. De følgende forkortelser ble benyttet for multiplisiteten for NMR-signalene: s = singlet, bs = bred singlet, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, qui = kvintett, h = heptett, dd = dobbelt dublett, dt = dobbelt triplett, tt = triplett av tripletter, m = mul-tiplett. NMR-massen ble korrigert for bakgrunnstopper. Spesifikk dreining ble målt ved romtemperatur ved bruk av natrium D (589nm). Kromatografi henviser til kolonne-kromatografi gjennomført ved bruk av 60 - 120 mesh silikagel og utført under nitro-gentrykk (flash kromatografi) betingelser.
Eksempel 1:
(R,S)10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
En omrørt oppløsning av l-benzensulfonyl-3-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-lH-indol (0,286 mol) ble tatt opp i en 100 ml trehalset rundkolbe sammen med 40ml N,N-dimetylacetamid, kaliumacetat (0,286 mol, 0,281 g) og diklorbis(tri-o-tolylfosfin)palladium (0,0143 mol, 0,0126 g). Reaksjonsblandingen ble holdt under nitrogenatmosfære og så varmet opp til 160 °C under omrøring i 16 timer. Etter ferdig reaksjon ble oversky-tende dimetylacetamid destillert av under redusert trykk og resten renset ved silika-gelkolonnekromatografi ved bruk av 20 % metanol i etylacetat som elueringsmiddel. Den endelige, ønskede forbindelse med den generelle formel (I) kunne renses videre ved fremstilling av deres syreaddisjonssalt som hadde smeltepunkt i området 167,8-173,1 °C.
IR spektra (cm-1): 2940,65, 1325,79, 1181,79, 583,29; masse (m/z): 339
(M+H)<+>;<*>H -NMR (ppm): 2,20 - 2,25 (1H, m), 2,33 - 2,37 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,83 - 2,97 (4H, m), 4,02 - 4,07 (1H, m), 7,250 - 7,253 (1H, m), 7,38 - 7,48 (2H, m), 7,670 - 7,672 (1H, m), 7,70 - 7,72 (1H, d), 7,83 - 7,89 (2H, d), 8,05 - 8,07 (1H, d).
Eksempel 2:
(R,S) 10-(l-etylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
Ved å benytte i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1, og noen ikke-kritiske variasjoner, ble de ovenfor angitte derivater fremstilt ved et smeltepunktsområde fra 97,7 til 106,8 °C.
IR spektra (cm-1): 2924,70, 1334,60, 1180,99, 582,08; masse (m/z): 353
(M+H)<+>;<X>H -NMR (ppm): 1,28 (3H, s), 1,32 - 1,36(1H, m), 2,25 (1H, m), 2,36 - 2,39 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,96 - 3,01 (1H, m), 3,45 (3H, m), 4,05 - 4,09 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,36 - 7,40 (1H, m0, 7,46 - 7,50 (1H, t), 7,65 - 7,73 (2H, m), 7,83 - 7,86 (2H, t), 8,12 - 8,13 (1H,
d).
Eksempel 3:
(R,S) 2-metoksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
Ved å benytte i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1, og noen ikke-essensielle variasjoner, ble det følgende derivat fremstilt med et smeltepunktsområde 132,3-143,5 °C.
IR spektra (cm-1): 2796,60, 1325,04, 1165,97, 580,47; masse (m/z): 369
(M+H)<+>;<1>H-NMR (ppm): 2,16 - 2,21 (1H, m), 2,32 - 2,35 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,75 - 2,77 (1H, q), 2,82 - 2,87 (1H, t), 2,93 - 2,97 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,97 - 4,01 (1H, m), 6,98 - 7,01 (1H, dd), 7,44 - 7,48 (2H, m), 7,58 - 7,61 (1H, d), 7,63 - 7,67 (1H, m), 7,81 - 7,83 (1H, d), 8,01 - 8,03 (1H, d).
Eksempel 4:
(R,S) 2-metoksy-10-(l-etylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
Ved å benytte i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1, og noen ikke-kritiske variasjoner, ble de ovenfor angitte derivater fremstilt med et smeltepunktsområde 98,8-108,8 °C (ikke helt klart).
IR spektra (cm-1): 2967,25, 1332,38, 1178,78, 580,50; masse (m/z): 383
(M+H)<+>;<1>H-NMR (ppm): 1,12 - 1,16 (3H, t), 1,97 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,35 - 2,37 (1H, m), 2,71 - 2,72 (3H, m), 3,00 - 3,02 (2H, q), 3,87 (3H, s), 4,03 - 4,05 (1H, m), 6,69 - 7,01( 1H, dd), 7,44 - 7,48 (2H, m), 7,59 - 7,61 (1H, d), 7,63 - 7,66 (1H, m), 7,81 - 7,83 (1H, d), 8,06 - 8,08 (1H, d).
Eksempel 5:
(R,S) l-metoksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
Ved å benytte i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1, og noen ikke-kritiske variasjoner, ble de ovenfor angitte derivater fremstilt med et smeltepunktsområde 117,1-124,1 °C.
IR spektra (cm-1): 2938,51, 1330,88, 1182,16, 582,69; masse (m/z): 369
(M+H)<+>;<*>H -NMR (ppm): 2,20 - 2,23 (1H, m), 2,33 -
2.35 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,78 - 2,81 (1H, m), 2,87 - 2,92 (1H, t), 3,01 - 3,05 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,32 - 4.36 (1H, m), 6,67 - 6,69 (1H, dd), 7,28 - 7,34 (2H, m), 7,43 - 7,47 (1H, t), 7,63 - 7,67 (1H, t), 7,80 - 7,82 (1H, d), 8,25 - 8,27 (1H, d).
Eksempel 6:
(R,S) 2-etoksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid
Ved å benytte i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1, og noen ikke-kritiske variasjoner, ble de ovenfor angitte derivater fremstilt med et smeltepunktsområde 115,9-118,9 °C.
IR spektra (cm-1): 2922,71, 1329,37, 1175,85, 559,38; masse (m/z): 383
(M+H)<+>;<1>H-NMR (ppm): 1,42 - 1,47 (3H, t), 2,18 - 2,22 (1H, m), 2,32 - 2,43 (1H, m), 2,49 (3H, s), 2,77 - 2,79 (1H, m), 2,86 - 2,88 (1H, m), 2,92 - 2,95 (2H, m), 3,89 - 3,99 (1H, m), 4,06 - 4,11 (2H, q), 6,98 - 7,01 (1H, dd), 7,44 - 7,48 (2H, m), 7,57 - 7,60 (1H, d), 7,62 - 7,66 (1H, t), 7,80 - 7,83 (1H, m), 8,01 - 8,03 (1H, m).
Eksempel 7:
(R,S) 2-etoksy-10-(l-etylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
Ved å benytte i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1, og noen ikke-kritiske variasjoner, ble de ovenfor angitte derivater fremstilt med et smeltepunktsområde 110,0-115,1 °C.
IR spektra (cm-1): 2966,41, 1328,87, 1179,74, 559,05; masse (m/z): 397
(M+H)<+>;<1>H-NMR (ppm): 1,17 - 1,21( 3H, t), 1,44 - 1,47 (3H , t), 2,18 - 2,19 (1H, m), 2,32 - 2,38 (1H, m), 2,59-2,68 (2H, m), 2,74 - 2,80 (1H, m), 2,88 - 2,90 (1H, t), 2,95 - 2,99 (2H, m), 4,06 - 4,11 (3H, m), 6,982 - 6,988 (1H, dd), 7,44 - 7,48 (2H, m), 7,57 - 7,60 (1H, d), 7,62 - 7,64 (1H, m), 7,80 - 7,82 (1H, m), 8,05 - 8,07 (1H, m).
Eksempel 8:
(R,S) 2-isopropoksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
Ved å benytte i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1, og noen ikke-kritiske variasjoner, ble de ovenfor angitte derivater fremstilt med et smeltepunktsområde 141,8-145,7 °C.
IR spektra (cm-1): 2972,78, 1325,35, 1180,78, 586,00; masse (m/z): 397
(M+H)<+>;<*>H -NMR (ppm): 1,36 - 1,38 (6H, d), 2,17 -,20 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,74 - 2,76 (1H, m), 2,81 - 2,83 (1H, t), 2,90 - 2,94 (2H, m), 3,95 - 3,97 (1H, m), 4,53 - 4,56 (1H, m), 6,97 - 6,99 (1H, dd), 7,46 -
7,49 (2H, m), 7,57 - 7,59 (1H, d), 7,62 - 7,64 (1H, m), 7,81 - 7,82 (1H, d), 8,00 - 8,01 (1H, d).
Eksempel 9:
(R,S) l-isopropoksy-10-(l-etylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
Ved å benytte i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1, og noen ikke-kritiske variasjoner, ble de ovenfor angitte derivater fremstilt med et smeltepunktsområde 133,4-139,7 °C.
IR spektra (cm-1): 2970,99, 1335,29, 1182,51, 580,92; masse (m/z): 411
(M+H)<+>;<1>H-NMR (ppm): 1,25 (3H, m)l,45 - 1,47 (6H, d), 2,27 - 2,29 (2H, m), 2,72 - 2,74 (1H, m), 2,84 - 2,86 (1H, t), 2,92 - 2,95 (2H, m), 3,04 - 3,06 (1H, m), 3,15 - 3,17 (1H, m), 4,45 - 4,48 (1H, m), 4,76 - 4,82 (1H, m), 6,67 - 6,69 (1H, d), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,42 - 7,46 (1H, t), 7,63 - 7,67 (1H, t), 7,79 - 7,81 (1H, d), 8,56 - 8,58 (1H, d).
Eksempel 10:
(R,S) 2-syklopentyloksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
Ved å benytte i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1, og noen ikke-kritiske variasjoner, ble de ovenfor angitte derivater fremstilt med et smeltepunktsområde 176,4-180,2 °C.
IR spektra (cm-1): 2955,86, 1324,77, 1180,75, 586,63; masse (m/z): 423
(M+H)<+>;<1>H-NMR (ppm): 1,63 - 1,66 (2H, m), 1,83 - 1,94 (6H, m), 2,18 - 2,26 (1H, m), 2,32 - 2,41 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,68 - 2,74 (1H, m), 2,78 - 2,82 (1H, t), 2,91 - 2,95 (2H, m), 3,96 - 4,04 (1H, m0, 4,76 - 4,78 (1H, m), 6,94 - 6,97 (1H, dd), 7,43 - 7,47 (2H, m), 7,56 - 7,58 (1H, d), 7,62 - 7,66 (1H, m), 7,80 - 7,82 (d, 1H), 7,98 - 8,00 (1H, d).
Eksempel 11:
(R,S) 3-metoksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
Ved å benytte i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1, og noen ikke-kritiske variasjoner, ble de ovenfor angitte derivater fremstilt.
IR spektra (cm-1): 2924,59, 1333,23, 1183,39, 590,00; masse (m/z): 369
(M+H)<+>.
Eksempel 12:
(R,S) 3-klor-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
Ved å benytte i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1, og noen ikke-kritiske variasjoner, ble de ovenfor angitte derivater fremstilt.
IR spektra (cm-1): 2925,28, 1337,48, 1181,26, 585,32; masse (m/z): 373
(M+H)<+>, 375 (M+3)<+>.
Eksempel 13:
(R,S) 10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid:
Ved å benytte i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1, og noen ikke-kritiske variasjoner, ble de ovenfor angitte derivater fremstilt.
IR spektra (cm-1): 2768,42, 1469,12, 1445,60, 742,41; masse (m/z): 289
(M+H)<+>;<1>H-NMR (ppm): 2,21 - 2,41 (2H, m), 2,52 (3H, s), 2,85 - 2,89 (2H, m), 3,02 - 3,05 (2H, m), 4,09 - 4,18 (1H, m), 5,04 (2H, s), 7,09 - 7,11 (1H, m), 7,18 - 7,20 (1H, m), 7,28 - 7,34 (2H, m), 7,38 - 7,46 (2H, m), 7,79 - 7,81 (1H, d), 7,90 - 7,92 (1H, d).
Eksempel 14:
(R,S) 2-metoksy-ll-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-6H-isoindolo[2,l-a]indol.
Ved å benytte i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1, og noen ikke-kritiske variasjoner, ble de ovenfor angitte derivater fremstilt.
IR spektra (cm-1): 2935,40, 1472,68, 1435,62, 752,08; masse (m/z): 337
(M+H)<+>;<1>H-NMR (ppm): 2,38 - 2,42 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,01 - 3,10 (4H, m), 3,89 (3H, s), 4,07 - 4,09 (1H,
m), 4,97 (2H, s), 6,87 - 6,90 (1H, m), 6,96 - 6,97 (1H, m), 7,21 - 7,23 (1H, d), 7,28 - 2,29 (1H, d), 7,35 - 7,38 (1H, m), 7,63 - 7,66 (1H, dd).
Eksempel 15: Næringsinntaksmåling
Wistar hannrotter (100-270 g), tilveiebrakt fra National Institute of Nutrition, Hydera-bad, India, ble benyttet. Dyrene akklimatiseres i dyrefasiliteten i minst 7 dager før de underkastes enhver behandling. I løpet av dette tidsrom huses dyrene (i grupper på tre) i translucide bur og gis næring og vann ad libitum. Minst 24 timer før behandling-en starter tilpasses dyrene enkelthusbetingelser.
Den kroniske effekt av forbindelser med den generelle formel (I) på næringsinntaket i velforede rotter bestemmes så som følger. Rottene ble huset i deres enkelte hjembur i 28 dager. Etter denne periode ble rottene oralt dosert med et preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller et tilsvarende preparat (vehikkel) uten forbindelsen en gang per dag. Rotten gis næring og vann ad libitum. Den 7., 14., 21. og 28. dag set-tes rotten hen med på forhånd veid næring. Næringsinntaket og vektøkningen måles.
Eksempel 16: Tablett inneholdende en forbindelse med formel (I):
Bestanddelene kombineres og granuleres ved bruk av et egnet oppløsningsmiddel som etanol. Formuleringen blir deretter tørket og formet til tabletter (inneholdende rundt 20 mg aktiv forbindelse) med en egnet tabletteringsmaskin.
Eksempel 17: Preparat for oral administrering
Bestanddelene blandes og dispergeres i kapsler inneholdende rundt 100 mg hver idet en kapsel vil approksimere en total, daglig dose.
Eksempel 18: Flytende oral formulering
Bestanddelene blandes for å danne en suspensjon for oral administrering.
Eksempel 19: Parenteral formulering
Den aktive bestanddel oppløses i en andel av vann for injeksjon. En tilstrekkelig mengde natriumklorid tilsettes så under omrøring for å gjøre oppløsningen isotonisk. Oppløsningen tildannes til vektmålet med resten av vannet for injeksjon, filtreres gjennom et 0,2 mikronmembranfilter og pakkes under sterile betingelser.
Eksempel 20: Suppositorieformulering
Bestanddelene smeltes sammen og blandes i et dampbad og helles i former inneholdende til sammen 2,5 g.
Eksempel 21: Topisk formulering
Alle bestanddeler bortsett fra vann kombineres og varmes opp til 60 °C under omrø-ring. En tilstrekkelig mengde vann ved rundt 60 °C tilsettes så under heftig omrøring for å emulgere bestanddelene, og vann tilsettes q.s. rundt 100 g.
Eksempel 22: Bindingsanalyse for human 5HT6reseptor
Materialer og metoder:
Reseptorkilde : Human rekombinant uttrykt i HEK293 celler
Radioligand : [<3>H]LSD (60-80 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon: - [1,5 nM]
Ikke-spesifikk determinant : Metiotepinmesylat - [0,1 nM] Referanseforbindelse : Metiotepinmesylat
Positiv kontroll : Metiotepinmesylat
Inkuberinqsbetinqelser:
Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,4) inneholdende 10 mM MgCI2,0,5 mM EDTA i 60 min ved 37 °C. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges på filtrene bestemmes og sammenliknes med kontrollverdier for å sikre alle interaksjoner av en eller flere testforbindelser med den klonede serotonin - 5HT6bindingssete.
Litteratu rrefera nse:
Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327
(1993).

Claims (2)

1. En forbindelse med den generelle formel (I)
karakterisert vedat X er S(0)2; Ri, R2, R3, R4, R6, R7, Rs og R9uavhengig betyr hydrogen, halogen, hydroksy, (Ci-C3)alkyl, (d-C3)alkoksy eller syklo(C3-C5)alkoksy; Ru, R12, Rnog Ri4/uavhengig betyr hydrogen eller (Ci-C3)alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelsen ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av: (R,S) 10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; (R,S) 10-(l-etylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; (R,S) 2-metoksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden-5,5-dioksid; (R,S) 2-metoksy-10-(l-etylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; (R,S) l-metoksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; (R,S) 2-etoksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; (R,S) 2-etoksy-10-(l-etylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; (R,S) 2-isopropoksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; (R,S) l-isopropoksy-10-(l-etylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; (R,S) 2-syklopentyloksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; (R,S) 3-metoksy-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; (R,S) 3-klor-10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; og (R,S) 10-(l-metylpyrrolidin-3-yl)-5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]inden 5,5-dioksid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) som angitt i krav 1,karakterisert vedat den omfatter: ringslutning av en forbindelse med formel (II) som gitt nedenfor, der X er S(0)2; Ri, R2, R3, R4, R6, R7, Rs og R9uavhengig betyr hydrogen, halogen, hydroksy, (Ci-C3)alkyl, (d-C3)alkoksy eller syklo(C3-C5)alkoksy; Ru, R12, Rnog Ri4, uavhengig betyr hydrogen eller (Ci-C3)alkyl; der en av R5eller Ri0er halogen, og den andre er hydrogen; ved bruk av et Pd(0)- eller Pd (II) derivat som katalysator. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisertv e d at nevnte Pd(0)- eller Pd(II)-derivat er valgt fra tetrakistrifenyl-fosfinpalladium eller (Bis-tri-o-tolyfosfln)-palladium. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet.
NO20062805A 2004-01-02 2006-06-15 Nye indeno(2,1A)indener og isoindol(2,1-A)indoler NO335838B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN5CH2004 2004-01-02
PCT/IN2004/000430 WO2005066184A1 (en) 2004-01-02 2004-12-30 Novel indeno[2,1a]indenes and isoindol[2,1-a]indoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20062805L NO20062805L (no) 2006-09-25
NO335838B1 true NO335838B1 (no) 2015-03-02

Family

ID=34746651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20062805A NO335838B1 (no) 2004-01-02 2006-06-15 Nye indeno(2,1A)indener og isoindol(2,1-A)indoler

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7388024B2 (no)
EP (1) EP1704154B1 (no)
JP (1) JP4886522B2 (no)
KR (1) KR101049868B1 (no)
CN (1) CN1918173B (no)
AT (1) ATE430752T1 (no)
AU (1) AU2004312229B2 (no)
BR (1) BRPI0417895B8 (no)
CA (1) CA2552106C (no)
CY (1) CY1109278T1 (no)
DE (1) DE602004021031D1 (no)
DK (1) DK1704154T3 (no)
EA (1) EA010406B1 (no)
ES (1) ES2326658T3 (no)
HK (1) HK1097548A1 (no)
HR (1) HRP20090419T1 (no)
MX (1) MXPA06007415A (no)
NO (1) NO335838B1 (no)
NZ (1) NZ548743A (no)
PL (1) PL1704154T3 (no)
PT (1) PT1704154E (no)
RS (1) RS50824B (no)
SI (1) SI1704154T1 (no)
WO (1) WO2005066184A1 (no)
ZA (1) ZA200604748B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102482292B (zh) * 2009-04-23 2017-07-18 Abbvie 公司 5‑ht受体的调节剂和其使用方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
ATE368658T1 (de) * 2000-12-22 2007-08-15 Wyeth Corp Hetorocyclindazole und -azaindazole verbindungen als 5-hydroxytryptamine-6 liganden
DE60214990T2 (de) * 2001-01-30 2007-04-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Benzolsulfonsäureester-indol-5-yl als 5-ht6 rezeptor-antagonisten
PT1438045E (pt) 2001-10-23 2007-05-31 Biovitrum Ab Utilização de derivados de indole e indolina para o tratamento da obesidade ou para a redução de ingestão de alimentos
ES2187300B1 (es) * 2001-11-14 2004-06-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
BR0215222A (pt) * 2001-12-20 2005-05-24 Wyeth Corp Derivados de indolilalquilamina como ligantes de 5-hidroxitriptamina-6
US20050255529A1 (en) 2002-02-01 2005-11-17 Stefan Golz Diagnostics and therapeutics for diseases associated with a new human 5-ht6 receptor
US20070270432A1 (en) 2002-02-05 2007-11-22 James Hagan Novel Method
RU2320663C2 (ru) * 2002-06-21 2008-03-27 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Новые арилалкилиндолы с аффинностью к серотониновым рецепторам, пригодные в качестве лекарственных средств, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
AU2003249583B2 (en) * 2002-06-21 2007-06-07 Suven Life Sciences Limited Novel tetracyclic arylcarbonyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2490254C (en) * 2002-06-21 2011-11-01 Suven Life Sciences Limited Novel tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2003292508A1 (en) 2002-11-28 2004-06-18 Suven Life Sciences Limited N-arylalkyl-3-aminoalkoxyindoles and their use as 5-ht ligands
BRPI0315959C1 (pt) 2002-11-28 2021-05-25 Suven Life Sciences Ltd composto, composição farmacêutica, uso do composto, método para o tratamento, método para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso e processo para a preparação do composto
ES2425143T3 (es) 2002-11-28 2013-10-11 Suven Life Sciences Limited N-Arilsulfonil-3-aminoalcoxiindoles
NZ540841A (en) 2002-12-18 2008-08-29 Suven Life Sciences Ltd Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity

Also Published As

Publication number Publication date
KR101049868B1 (ko) 2011-07-19
CN1918173B (zh) 2011-09-14
WO2005066184A1 (en) 2005-07-21
HK1097548A1 (en) 2007-06-29
BRPI0417895A (pt) 2008-03-04
JP4886522B2 (ja) 2012-02-29
CY1109278T1 (el) 2014-07-02
ES2326658T3 (es) 2009-10-16
DE602004021031D1 (de) 2009-06-18
CA2552106C (en) 2011-10-11
EA010406B1 (ru) 2008-08-29
PT1704154E (pt) 2009-08-05
EP1704154A1 (en) 2006-09-27
HRP20090419T1 (hr) 2009-09-30
PL1704154T3 (pl) 2009-10-30
EA200601270A1 (ru) 2006-12-29
SI1704154T1 (sl) 2009-12-31
AU2004312229A1 (en) 2005-07-21
BRPI0417895B8 (pt) 2021-05-25
NZ548743A (en) 2009-07-31
DK1704154T3 (da) 2009-08-31
AU2004312229B2 (en) 2010-05-20
CN1918173A (zh) 2007-02-21
NO20062805L (no) 2006-09-25
ATE430752T1 (de) 2009-05-15
EP1704154B1 (en) 2009-05-06
MXPA06007415A (es) 2007-01-26
JP2007517791A (ja) 2007-07-05
US20070054946A1 (en) 2007-03-08
ZA200604748B (en) 2007-11-28
CA2552106A1 (en) 2005-07-21
BRPI0417895B1 (pt) 2020-03-03
US7388024B2 (en) 2008-06-17
RS50824B (sr) 2010-08-31
KR20070008541A (ko) 2007-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2005066157A1 (en) 3-(pyrolidin-3-l) indoles as 5-ht6 receptor modulators
TW200804403A (en) Thiazolyl-dihydro-chinazoline
CN109789144A (zh) 蛋白激酶调节剂
WO2007046112A1 (en) Arylthioether tryptamine derivatives as functional 5-ht6 ligands
RO112505B1 (ro) DERIVATI DE 1, 2, 3-4-TETRAHIDROCICLOPENT (b) INDOLI, SI 1, 2, 3, 3a, 4, 8a - HEXAHIDROCICLOPENT (b) INDOLI SUBSTITUITI
IL198821A (en) Compounds 5– (Phiprazinylmethyl) –1– (Arylsulfonyl) –Indol
CN100518736C (zh) 吲哚-4磺酰胺衍生物,它们的制备及其作为5-ht-6调节剂的用途
NO335838B1 (no) Nye indeno(2,1A)indener og isoindol(2,1-A)indoler
US8143303B2 (en) Carbazole derivatives as functional 5-HT6 ligands
WO2007020653A1 (en) Thioether derivatives as functional 5-ht6 ligands
AU2009294181B2 (en) Aryl sulfonamide amine compounds and their use as 5-HT6 ligands
KR20100124020A (ko) 피페라진-퀴놀린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
ES2219181B1 (es) Uso de derivados de sulfonamidas para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de las disfunciones alimentarias.
WO2008026965A1 (fr) Pyrrolo[4,3-b]indoles substitués, bibliothèques focalisées ou combinatoires, composition pharmaceutique, procédé de fabrication et d&#39;utilisation

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees