PL162682B1 - wierajacych atom N PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

wierajacych atom N PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL162682B1
PL162682B1 PL28364290A PL28364290A PL162682B1 PL 162682 B1 PL162682 B1 PL 162682B1 PL 28364290 A PL28364290 A PL 28364290A PL 28364290 A PL28364290 A PL 28364290A PL 162682 B1 PL162682 B1 PL 162682B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
atom
compound
formula
Prior art date
Application number
PL28364290A
Other languages
English (en)
Other versions
PL283642A1 (en
Inventor
Marco Turconi
Arturo Donetti
Rosamaria Micheletti
Angello Sagrada
Giovanni B Schiavi
Henri N Doods
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Italia filed Critical Boehringer Ingelheim Italia
Publication of PL283642A1 publication Critical patent/PL283642A1/xx
Publication of PL162682B1 publication Critical patent/PL162682B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

cych atom N o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atom H, chlorowca, grupe C 1- 6-alkllowa, C 1-6-alkoksylowa, C 1-6-alkilotio, C 1-6-alkoksykarbony lo, karboksy, hydroksy, nitro cyjano, ewentualnie C1-4- a lk ilo m ono- lu b d ip o d sta w io n a k a rb a m o ilo. ewentualnie C1-4- alkilo mono- lub dipodstawiona ami- no, C 1-6-alcyloamino, C1-4- alkoksykarbonyloamino. C 1-6-alkilosulif i nylo, C 1-6- alkilosulfonylo, C 1-6-acylo, A oznacza grupe CO. wiazanie N - D jest pojedyncze, D oznacza grupe CO, CH2-CH2, CR4R5, przy czym R4 oznacza atom H. grupe C 1 -6-alkllowa, arylowa, aralkilo- wa, hydroksy, C 1- 4-alkoksy, a R5 oznacza atom H, X oznacza atom tlenu, grupe N - R, w której R oznacza atom H lub grupe C 1-4-alkilo lub X jest nieobecny. Y oznacza grupe zasadowa o wzorze a), b) lub c), w których n oznacza liczbe 2 lub 3 , p takie samo lub rózne oznacza liczbe 0 lub 1. q oznacza Liczbe 0 , 2 lub 3 . R6 i R7 takie same lub rozne oznaczaja atom H. grupe C 1-4-alkilowa, aralkilowa albo j ezeli R7 oznacza atom H lub grupe C 1-4-alkilowa to R6 oznacza grupe o wzorze d), w którym R oznacza atom H lub grupe C 1-4-alkilowa, R8 oznacza atom H. grupe C 1-4-alkilowa lub aminowa oraz ich wszystkich izomerów optycznych, postaci tautomerycz- nych i ich mieszanin, a takze s o li addycyjnych z kw asa- m i, so li w e w n e trz n ych oraz czw artorzedow ych pochodnych, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, D , X i Y m ala wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3 , w którym Qi i Q2 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupy odszczepialne, w aprotycznym roz- puszczalniku i ewentualnie w obecnosci akceptora kwa- su w temperaturze 20 - 100 °C, po czym ewentualnie otrzymany zwiazek poddaje sie konwersji w sól W ZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych benzoskondensowanych pochodnych zawierających atom N o działaniu blokującym receptory muskarynowe i tym samym użytecznych w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych i dróg oddechowych.
Wiadomo, że podawanie środków blokujących receptory muskarynowe zwiększa liczbę działań farmakologicznych podobnych do obniżenia czynności żołądkowo-jelitowych, hamowania wydzielania kwasu, rozszerzania oskrzeli, suchości w ustach, rozszerzania źrenic, zatrzymania moczu, zmniejszenia potliwości r częstoskurczu. Ponadto, środki antymuskarynowe o budowie amin trzeciorzędowych mogą wpływać na działanie układu centralnego ze względu na ich penetracje przez bariery krwi mózgowej. Brak selektywności ich działania powoduje trudności w leczeniu jednego specyficznego wskazania i to jest przyczyną chemicznej modyfikacji tych środków.
Większość ulepszeń poszła w kierunku odkrycia pirenzepiny, która jest zdolna do wiązania wysoce powinowatych receptorów muskarynowych (typu Mr) umiejscowionych w tkance neuronowej (mózg, zwoje nerwowe) nerwowego układu jelitowego i tkance płucnej Najnowsze pirenzepiny stosuje się w medycynie jako środki przlCkwwydzkllnkczl i przeckwwrzodowl /R. Hammer i współpracownicy Nature, 283, 90 (1980), N.J.M. Birdsall i współpracownicy Scand. J. Gstroenterol, 15 (Suppl. 66) i (1980)/, a ich zastosowanie do leczenia
162 682 zwężania oskrzeli zastrzeżono w zgłoszeniu patentowym W08608 278. Receptory o niskim powinowactwie do pirenzepiny (typu M2) , obecne głównie choć nie wyłącznie w organach efektoru, są nadal podzielone na mniejsze elementy według różnych zdolności do selektywnego antagonizowania w hamowaniu odpowiedzi muskarynowych preparatów tkankowych, takich jak jelito kręte świnki morskiej i lewy przedsionek świnki morskiej /R.B. Barlow i współpracownicy British J. Pharmacol, 89, 837 (1986); R. Micheletti i współpracownicy J. Pharmacol. Exp. Ther. 241, 628 (1987; R.B. Barlow i współpracownicy British J. Pharmacol, 58,631 (1976)/. Związek AF-DX-/ll/11-ΐ!-^2-1dietyloamino/metylo-1-p1perydyn/ acetylo} -5,11/dihydro-6H-pirydo/2,3-b/ /1,4/benzodiazepin/6/on/ może stanowić prototyp związków kardioselektywnych, natomiast 4-DA^P/metobromek 4/difenylo/acetoksy/N/Metylopi/ perydyny/ stanowi prototyp związków selektywnych mięśni gładkich.
Obecnie opracowano nowe heterocykliczne benzoskondensowane pochodne zawierające atom N, które wykazują powinowactwo i selektywność działania na receptory , w porównaniu z receptorami M2, znacznie doskonalszą od pirenzepiny, co wykazały badania wiązania receptorów.
Ponadto, inaczej niż pirenzepiny, nowe związki są zdolne do antagonizowania potencjalnego i selektywnego, odpowiedzi funkcjonalnych muskarynowych receptorów w wyodrębnionych mięśniach gładkich jak wykazują badania in vitro oraz in vivo. Z tego względu nowe związki mogą być stosowane do leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak choroby wrzodowe, syndrom podrażnienia jelitowego, zaparcie kurczowe, skurcz wpustu żołądka, skurcz odźwiernika bez działań ubocznych na pracę serca oraz bez działań ubocznych podobnych do działania atropiny.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być stosowane do leczenia zaburzeń ostrej obstrukcji oraz chronicznej spastycznej układu oddechowego, takiej jak zwężenie oskrzeli, bronchit chroniczny, rozedma i astma bez działań ubocznych podobnych do atropiny, w szczególności na serce. Ponadto, mogą być one stosowane do leczenia skurczów w układach moczowym i żółciowym oraz do leczenia niemożności utrzymania moczu.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atom H, chlorowca, grupę Cj^-alkilową, C1^-alkoksylową, C1_6/alkilc_ tio, C,^-alkoksykarbonylo, karboksy, hydroksy, nitro, cyjano, ewentualnie C1_4-alkilc mono- lub dipodstawioną karbamoilo^, ewentualnie C1_4-alkilo mono- lub dlpodstahlcną amino, ^^^cy^anino, C/_4-alkoksykarbcnyloamlno, C1_6-alkilosulfinylo, C1_6-alkllc_ sulfonylo, ^^-acylo, A oznacza grupę CO, wiązanie N-D jest pojedyńcze, D oznacza grupę CO, CH2-CH2, CH4R5, przy czym R4 oznacza atom H, grupę C1_6-alkilową, arylowią, aralkilową, hydroksy, C1_4-alkoksy, a R5 oznacza atom H, X oznacza atom tlenu, grupę N-R, w której R oznacza atom H lub grupę Cl-4_alkilohą albo X jest nieobecny; Y oznacza grupę zasadową o wzorze a), b) i c) , w których n oznacza liczbę 2 lub 3; p takie samo lub różne oznaczają liczbę 0 lub 1, q oznacza liczbę 0, 2 lub 3; R6 i R7 takie same lub różne oznaczają atom H, grupę Cl_4-alkilcwą, aralkilową albo jeżeli R7 oznacza atom H lub grupę ^-4-alkilową to R6 oznacza grupę o wzorze d) , a którym R oznacza atom H lub grupę Cj_^alkilową, a Rg oznacza atom H, grupę C1_4-alkilową lub aminową.
Dla zastosowania farmaceutycznego związki o wzorze 1 można stosować jako takie albo w postaci ich tautomerów i w zakres wynalazku wchodzi fizjologicznie dopuszczalne addycyjne sole związków o wzorze 1 z kwasami oraz ich tautomery. Określenie sole addycyjne z kwasami obejmuje sole utworzone, np. z kwasem maleinowym, cytrynowym, winowym, fumarowym, motanosulfonowym i benzinosulfonchym oraz odpowiednimi kwasami nieorganicznymi, np. solnym, bromowodorcwym, azotowym lub siarkowym.
Fizjolcglcznle dopuszczalne sole obejmują również czwartorzędowe pochodne związków o wzorze 1 otrzymane na drodze reakcji powyższych związków ze związkami o wzorze R9-Q, w którym R9 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę Cl-6_alkilohą lub C3_l/cykloalkilc_ -(CH^m' w której m oznacza liczbę 1 lub 2, a Q oznacza grupę odszczepialną, taką jak halogen, p_tcluencsulfonian lub metylan. Korzystnie R9 oznacza grupę metylową, etylową,
162 682 izopropylową, cyklopropylometylową. Fizjologicznie dopuszczalne sole obejmują również sole wewnętrzne związków o wzorze 1, takie jak N-tlenki. Związki o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole mogą również występować w postaci fizjologicznie dopuszczalnych solwatów, takich jak wodziany. Wszystkie te postacie wchodzą w zakres wynalazku. Oczywiście wynalazek obejmuje również tautomery amidynopochodnych o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę o wzorze cl), w której Rg i R mają lżfżej podańe znaczenie.
W zakres wynalazku wchodzą zarówno postaci tautomeryczne tych związków jak i sposoby ich wytwarzania.
Niektóre związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają chiralne lub prochiralne centra i mogą występować w różnych postaciach steroizomerycznych z enancjomerami typu (+) i (-) lub ich mieszaninami włącznie. Zakres wynalazku obejmuje zarówno poszczególne izomery jak i ich mieszaniny. Zrozumiałe jest, że jeżeli występują mieszaniny izomerów optycznych to można je rozdzielić klasycznymi metodami rozdziału opartymi na różnych właściwościach fizyczno-chemicznych np. krystalizacje frakcyjną soli addycyjnych z kwasami o odpowiedniej aktywności optycznej albo na drodze rozdziału chromatograficznego odpowiednią mieszaniną rozpuszczalników.
W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku określenie halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod, a jeżeli we wzorz e 1 Y odpowiad a wzorow i b ) t o Y oznacz a 3 - lub 4-połączoną grupę 1-azabicyklo-/2.2.2./ oktanową. W przypadku wzoru c) Y oznacza 3lub 4-połączoną grupę piperydynową, 3-połączoną 8-azabicyklo/3,2,1,/oktanową lub 3-połączoną 9-azabicyklo/3,3 , W^onano^^.
Oczywiście w związkach o wzorze 1 reszty azabicykllcznn grupy Y mogą byó endolub egzo-podstawione. Związki o wzorze 1 zawierające czyste endo- lub egzo-reszty wytwarza się wychodząc z odpowiednich prekursorów albo przez rozdzielanie mieszanin endo- lub sger-ίermerów ziszterozpecyficznych syntetyzowanych znanymi metodami, takimi jak chromatografia. Korzystne związki wchodzące w zakres wynalazku obejmują te, w których Y oenzcez grupę endo-8-metylo-8-zezilyyklr /3,2,1/ okt-3-ylo orze ezdo-9-msyylo-9-aezilcyllr /3,2,1,/ okt-3-ylo, wiązanie B-D jest pojedyncze, a R^, R2, D i X mają wyżej podane znaczenie. Związki te mają zasadniczo dobre powinowactwo do podtypów receptorów oraz do receptorów jelitowych.
Związki o ogólnym wrees u 1 sooriSem eedług ynaalmku yftwma a iię ji k pćżaano poniżej.
W celu otrzymania związków o wereee 1, związek o wzreze 2, w którym, R^, R2, D,
X i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o weorze 3, w którym Qy i Q2 takie same lub różne oezaceażą grupy Wszczepiane, takie jak halogen, ewentualnie chlorowcowana Cj^-alkoksy, imidazolilo,. ewentualnie podstawione fenoksy, korzystnie atom chloru, grupę etoksy, fenoksy, yrichloermstolsy lub imidazrilo.
Reakcję prowadzi się zasaezCyeo w rozpuszczalniku apatycznym, takim jak te^rihydrofuran, di^^rek metylenu, chloroform, aceton, αyetoniyeyl, ewentualnie w obecności akceptora kwasu, takiej jak tr^tylo^ema, pirydyna, węglan sodu lub' potasu, w temperaturze od 20-100°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. W eaels potrzeby, te same związki można otrzymać ni drodze reakcji związków pośrednich o ogólnym wzoeee 4, które wytwarza się, a następnie wydzieli w powyższej reakcji, w rozpuszczalnikach, takich jik etanol, yeteahyeerfkean, dimetyloformamid, benzen, toluen w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, takiej jak yeietyloamlna, yelmeyyloamina, DBU, wodorotlenek sodu, wodorek sodu, t-butanolin potasu, korzystnie yeisyyloamlny lub wodorotlenku sodu, w temperaturze od pokojowej do wrzenii użytego rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze od pokojowej do 60°C. We wzrrze 4, R^ , D, X, Y, R2 i mają wyżej podane znaczenie.
Stosowane jako wyjściowe w powyższym sposobie związki o ogólnym wzrees 2 wytwarza się ni drodze redukcji związków o wzorze 5, w którym R1, D, X, Y i R2 mają wyżej podane znacesnle. Redukcję prowadzi się zisidzcceo w rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol, etanol, tstrihyeeofkein lub ich mieszaninach, w atmosferze wodoru, w obecności odpowied162 682 niego katalizatora, takiego jak pallad na węglu, ditlenek platyny, nikiel Ranay a, korzystnie palladu lub platyny, w temperaturze 20-60°C i pod ciśnieniem 101325-2026500 Pa, korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym.
Związki o wzorze 5, w którym R;, R2, D, X i Y mają wyżej podane znaczenie, wytwarza się na drodze reakcji związków o ogólnym wzorze 6 ze związkami o wzorze 7, przy czym R , R2, D, X, Y i Q| mają wyżej podane znaczenie. Reakcję prowadzi się w obojętnym lub zasadowym rozpuszczalniku, takim jak dichlorek metylenu, tetrahydrofuran, chloroform, pirydyna lub w ich mieszaninach, w temperaturze 0-80°C, korzystnie 20-50°C. Ewentualnie związki o wzorze 5 można otrzymać na drodze reakcji związków o wzorze 8, w którym D ma wyżej podane znaczenie, ze związkami o wzorze H-X-Y. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dichlorek metylenu, chloroform, octan etylu, acetonitryl, octan lub w ich mieszaninach, korzystnie dichlorku metylenu, w temperaturze 0-60°C, korzystnie 20°C.
Związki o ogólnym wzorze 8 stosuje się jako takie lub wytwarza in situ z przegrupowania odpowiednich pochodnych kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 9, w którym Rl, R2 i D mają wyżej podane znaczenie, a w oznacza grupę CON^, CONHNHj, lub CON3. Reakcję prowadzi się znanymi metodami reakcji Hofmana i Curtisa.
Zrozumiale jest, że związki o ogólnym wzorze 1, zawierające grupy R, R* , R2, R4, R5, Rg ° R7 rónne od innych grup R, Rx, R?, R4 , R5, R6 i R7 są również nowymi związkami pośrednimi. Poniżej podano przykłady ich konwersji, które nie wykluczają wszystkich innych możliwości.
1. Grupę halogeno można przeeształcić w atom wodoru na drodze hydrogenolizy.
2. Grupę karbamoilo można przekształcić w grupę cyjano na drodze dehydratacj1.
3. Grupę drugorzędową aminową można przekształcić w trzeciorzędową aminową na drodze alkilowania w obecności aktywatora, takiego jak wodorek sodu.
4. GGupę metylenową można przekszZałclć w grupę -CH-CH ria drodze utleniania.
5. GGrpę ammnnwą imżna przekształcló w °rrue ammdynnwą na °rodzz °eakcji z odpowiednim reagentem, takim jak ester kwasu nmiyowego, cyjanamid, N-nitro-S-metylo, izotiomocznik, siarczan S-metyOoizotiouronnowy.
6. Grupę yzurortędową aminową można przekształcić w trzeciorzędową aminową na drodze alkilowania.
R. Pochodną aoinobenznlową można debenzylować na drodze uwodorniania.
Konwersje te są dobrze znane w technologii. Związki o ogólnym wzorze 1 można poddać konwersji z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi w odpowiadające fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, np. znanymi metodami, takimi jak reakcja związków w postaci zasad z roztworem odpowiadającego kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku. Jako szczególnie odpowiednie kwasy stosuje się np. kwas solny, bromowodorowy, cytrynowy, winowy i benzenosulfonowy.
Szczególnie korzystnymi związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku są: estee endo-8-metylo^-azabicyklo/j,2, l_7okt-3-y lowy kwasu 1,4-ylhndzo-2/H/-2-okso-3-calnazollnokazboksylowego /związek 16N-/endo-8-oetn0o-8-azabncnk0o[3,2,l/okt-l-ylo/^,4-diandro-2/H/-2-okzocainazo0lno-3-karbokzyooίy /związek 23/, ester endo-8-metylo-8-azabicnk0o /3.2.1/okt-3-nlowy kwasu R-chloro-1,4-ylhn□ro-2/H/-2-okso-3-calnazolinokarboksnlowego /związek 25), ester endo-8-mety0o-8-azablcyk0o/3.2.l/oka-3-ylown kwasu 1,4-dihndro-6-fluoro-2/H/-2-okzo-3-chinato0lnokarboksylowego /związek 26/, ester endo-8-oeanlo-8-azabicyklo/3.2.1]okt-3-ylowy kwasu 1,4-dlaydzo-4-ayyzokzn-2/H/-2-okzo-3-cainazoOinokarboksylowego /związek 49/.
Jak omówiono powyżej nowe związki o wzorze 1 mają interesujące właściwości farmakologiczne ze względu na zdolność antagonizowania ouzkarnnownca efektów fizjologicznych u zwierząt clepłokzwiztych. Z tego też względu nowe związki są użyteczne w lecznictwie dla zapobiegania lub leczenia zaburzeń w których biorą udział receptory muskarynowe, w szczególności do zaburzeń dotyczących nadmiernego wydzielania kwasu,
162 682 pogorszenia ruchliwości jelitowe] oraz spastycznych zaburzeń układu oddechowego bez wykazywania jakiegokolwiek działania na rytm serca.
Poniższe testy wskazują, że związki wchodzące w zakres wynalazku mają korzystną charakterystykę działania w tym zakresie.
Badanie aktywności antymuskarynowej i selektywności. Aktywność antymuskarynową i selektywność badano in vitro testami wiązania receptorów w dwóch tkankach z receptorami muskarynowymi i M2 (kora mózgowa i serce) na wyizolowanym jelicie świnki morskiej i przedsionku lewej komory świnki morskiej oraz funkcjonalnymi testami in vivo oskrzela i serca anestezjowanej świnki morskiej.
Badania wiązania receptorów in vitro. Aktywność muskarynową M. określono badaniem 1 przeniesienia H-pirenzepiny z homogenizatu kory mózgowej sposobem opisanym poniżej. D-onory kory mózgowej pobierano od szczurów płci męskiej CD-COOBBS o ciężarze 220-250g. Proces homogenizacji prowadzono w aparaturze Potter-Evelhejm'a w obecności buforu Na+/ Mg++ HEPES; wartość pH 7,4 /100 mN NaCl, 10 mM MgC^, 20 mM EEPES/; za pomocą filtrowania zawiesiny przez grubą tkaniną bawełnianą cheesecloth. Krzywe wiązania dla tych badań pochodziły pośrednio z eksperymentów kompensacyjnych przeciw 0,5 mM 3H-benzazepinie oznaczającej receptory muskarynowe kory mózgowej. Homogenizat w ilości 1 ml inkubowano w czasie 45 minut w temperaturze 30°C w obecności wzorcowego liganda i przy różnych stężeniach ligandów w warunkach odpowiadających towarzyszącym eksperymentom. Inkubowanie określono przez odwirowywanie przy 12000 obr/min w czasie 3 min w temperaturze pokojowej w mikrowirówce Eppendorfa. Otrzymane tabletki przemywano dwukrotnie 1,5 ml solanki w celu oddzielenia wolnej radioaktywności i pozostawiono do osuszenia. Wierzchołki probówek zawierających tabletki ścinano, dodawano 200 ul solubilizera tkankowego (Lumasolve, Lumac) i pozostawiano do odstania na noc. Radioaktywność obliczano po dodaniu 4 ml ciekłej mieszaniny scyntylacyjnej (Dimilumen/Toluen 1+10 obj/Packard). Próby prowadzono w trzech lub czterech powtórzeniach i nie-specyficzne wiązanie określono jako wiązanie radioaktywności albo osadzone w tabletkach gdy środowisko inkubowania zawierało 1 uM siarczanu atropiny. Nie specyficzne wiązanie wynosiło średnio poniżej 30%.
Wartości Kd (stałe dysocjacji) obliczano nieliniową analizą regresyjną na podstawie modelu jednego miejsca wiązania farmakokinetycznym programem TOPFIT (G.Heinzel Pharmacokinetics During Drug Development. Data Analysis and Evaluation Techniques wyd.G.
Bolzer i J.M. Van Rossum; str. 207, G. Fischer, New York, 1982) po korekcji przesunięcia 5 X X XX według równania: KD=5C 0/1+ KD Kp, w którym Ci KQ oznaczają odpowiednio zastosowane stężenie i stałe dysocjacje radioligsndu.
Aktywność óuskskynooz M2 badano zastąpieniem 3H-MMs z całkowitego hdmogeopzatu serca metodą analogiczną do opisanej powyżej dla aktywności musksrynooej Mp
Badanie funkcji in i/itro. Jelito świnki morskiej. Odcinek zakończenia jelita o długości 2 cm preparowano według EWinburgh SZaff-1974-Phakóscologecal Expekiots on ^oIsZoW PkepakatPdns wydanie 2, Einburgh, Churchill LivingsZdne, zawieszano w roztworze Tyrodu p nateżano z bethanochdlom o stężeniu w zakresie 0,3-10 uM, EC50 1,5 uM. Notowano pzotolPczlPe odpowiedzi. Wartości Kb obliczano według Arunlakshans i ShilWa (Β^ΖιβΙι. Journsl of Pharmazdlogy 14, 48-54, 1959).
Lewy przedsionek świnki morskiej. Tkanki umieszczano w roztworze Ewenka (melemolarny: 131,6 NaCl; 5,6 KCl, 2,16 CaC^; 24,9 NaHCO3· 1,03 NaH 2PO4,· 11 glukozy, 13 sacharozy) w temperaturze 32°C i stymulowano elektrodami platynowymi z pulsami fal (2 ósoc, 3Hz, powyżej 100% napięcia dostarczanego przez stymulator Grass S 48). Aktywność eloZropooz ocoopsoo enomeZktzznίe (transformator Statham, rejestrator Ballaglia Rangom ESO 300). Kumulacyjne stężenia bezhalezdlu (1-30 uM) stosowano do indukowania negatywnego efektu inoZropowego. Wartości K^ obliczano w sposób analogiczny do opisanego powyżej. Otrzymane Wsio przedstawiono w tabeli 1.
162 682
Tabela 1
Związek nr Badania wiązania receptoru Badania funkcjonowania
Kn (nM) Kn (nM)
(mózg) M2 (serce) jelita serce
16 1 133 1,5 122
23 1 60 0,6 22
26 3 400 4,5 250
26 7 1470 16,0 2200
49 2 250 1,0 75
Badanie aktywności in vivo receptorów muskarynowych oskrzeli i serca u anestezjowanych świnek morskich.
Świnki morskie obydwu płci (550-600 g) aneztejowano uretanem (1,4 g/kg dożylnie). Żyłę szyjną kannulowano dla infekcji leku. Dożylnie wstrzykiwano heparynę w ilości 200 jednostek międzynarodowych/kg. Kannule umieszczano w tchawicy i zwierzęta podłączano do respiratora z natlenionym powietrzem atmosferycznym doprowadzanym pompą pod ciśnieniem (Braun-Melsungen) w rytmie 80 uderzeń/min). Uchwyt boczny kannuli podłączono do manometru wodnego o długości 10 cm. Objętość respiratora regulowano tak, że maksymalne ciśnienie wewnątrz tchawicy w czasie inspiracji doprowadono do ciśnienia 10 cm wody.
Za wyjątkiem pewnych modyfikacji, działanie leków na oskrzela mierzono metodą opisaną przez Konzett'a i Róssler'a (1940). Objętość gazów oddechowych (przepływ) przepuszczanych przez manometr wodny obliczano pneumotachometrem rurowym FLEISCH (model 0000) podłączonym do transformatora różnic ciśnień SP 2040D (HSE). Wyniki przenoszono na urządzenie odczytujące IFD. Przed doświadczeniem tchawice zaciskano na krótki okres w celu otrzymania maksymalnie możliwego stopnia kalibrowania skurczu oskrzelowego.
Kannule umieszczano w lewym przedsionku serca i mierzono przedsionkowe ciśnienie krwi transformatorem ciśnienia Bella i Howella 4-327J połączonym z przyrządem odczytującym IFD. Częstotliwość bicia serca i fale pulsowania przedsionka mierzono przyrządem.
Leki wstrzykiwano żyłą szyjną 5 minut i prowadzono pomiary po ustaleniu oporności oskrzelowej (%) i stopnia częstotliwości bicia serca (uderzenia na min) wobec acetylocholiny (50 ug/kg podawanej dożylnie). Krzywe odpowiedzi wykreślano ze wskazań procentu inhibitrowania skurczu oskrzeli i zwolnienia rytmu serca wobec logarytmu dawki (mol/kg) leku poddawanego badaniu. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
Badania (-log ED50
Związek nr oskrzela serce
16 8,1 6,0
Nowe związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku wchodzą w skład środków farmaceutycznych stanowiąc ich składnik aktywny ewentualnie w postaci fizjologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem obok jednego lub więcej farmaceutycznego nośnika, rozcieńczalnika albo zaróbki. Do zastosowania w farmacji związki o ogólnym wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole formuje się w znane preparaty farmaceutyczne zarówno w postaci stałej jak i ciekłej. Środki te można, np. formować w postaci odpowienie do podawania doustnego, doodbytniczego i pozajelitowego i stanowią je korzystnie kapsułki, tabletki, drażetki, ampułki, czopki lub krople doustne.
1g2 882
Składnik aktywny wprowadza się do zaróbki lub nośnika stosowanych w znanych środkach farmaceutycznych, takich jak talk, guma arabska, laktoza, żelatyna, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana albo wodne lub niewodne nośniki, poliwinylopirolidon, półsyntetyczne glicerydy kwasów tłuszczowych, sorbit, glikol propylenowy, kwas cytrynowy, cytrynian sodu. Środki formuje się korzystnie w jednostki dawkrnwe, z których każda jest dostosowana do dostarczenia pojedynczej dawki składnika aktywnego. Każda jednostka dawkowa zazwyczaj waży 0,01 - 100 mg, a korzystnie 0,05-50 mg.
Poniższe przykłady ilustrują przedmiot wynalazku.
Przykład I. N-/5-fluro-J-nitrofenylo/metyloftalimid.
Roztwór g,2 g bromku 5_fluoro-2_nktrobenzylu w 20 ml dimetyloformamidu wkrapla się podczas mieszania do zawiesiny 4,9 g ftalimidu potasu w 40 ml tego samego rozpuszczalnika. Mieszaninę ogrzewa się podczas mieszania w temperaturze 90°C w czasie 2h, po czym chłodzi i rozcieńcza wodą. Po filtracji otrzymuje się 7,2 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 198-200°C.
W sposób analogiczny wytwarza się:
N-/5-cyjano_2-nitroflnylo/metyloftalkmid, N_/5_karbtaoklo-2_nitrmfenylo/aetyloftalkakd o temperaturze topnienia 2g5-267°C, N-/2-aetylm_g-nitrofenylo/metylmftalimkd zmieszany z N_/2_metylo_3_nltrofenylm/metylofttlkakdlm o temperaturze topnienia 100-124°C, N/-2-hydroksy-6_nitroflnylo/metylmftaliakd o temperaturze topnienia 243-246°C, N-/4-fluoro-J-nktrmfenylo/aetyloftalkakd o temperaturze topnienia 17g^].78°C.
Przykład II. 5_flumrm_2_nktrmbenzyloaallna.
Do zawiesiny 7,1 g N-/5-flurm_2_nitrmfenylo/aetyloftalkmkdu w 90 ml etanolu dodaje się Ι,β. ml 85% wodzianu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 3h, po czym chłodzi do temperatury 40°C, dodaje kwas solny i kontynuuje mieszanie w czasie dodatkowej 1h. Następnie usuwa się rozpuszczalnik pod próżnią, a pozostałość dodaje się do wody i substancję stałą oddziela się. Ługi macierzyste zadaje się 10% wodorotlenkiem sodu i ekstrahuje eterem dietylrnwym. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 3,5 g związku tytułowego w postaci czerwonawego oleju. IR/nujoW/cm-1/: 3400, 3300, 1g20, 1580, 1515. W sposób analogiczny, wytwarza się: 5-cyjano-2-nitrobenzyloaminę, 5_karbamoklm-2-nktrobenzyloaminę o temperaturze Łconimu 133-5°Cc , 2-hydroksy-_-nitrobenzyloaminę , kóóao w poosaai chlorowodorku ma templóaauóę ampikeika 254-255%, 2_meaylo-6-ikaómbeizylmaaknę w mieszaninie z 2-metylo-3-nitrobenzyloaminą w postaci oleju, oraz 1-fluoóo-2_nktómbenzyloaminę.
Przykład III. N-/2-nkarobeizylm/-/endo_8-meaylm_8_αztbkiyklo /3.2.1/okt^-y lo/karbaminian.
W g0 ml dichlorku metylenu rozpuszcza się 13,9 g 2-nktrmbenzylmaakiy oraz 10,17g aóieaylmtakiy i wytworzony roztwór wkrapla się do zawiesiny 21,93 g chlorowodorku eno-8_metylo_8-aiabiiyklm/3.2.1/oka-3_ylu w 200 ml tego samego rozpuszczalnika, podczas mieszania w tamaolraaróe popojowej. boztwór baroy róypej tee oza sia w c żabie si^ayszi 30 min., po czym zatęża do sucha. Pozostałość wprowadza sie do rozcieńczonego kwasu solnego, przemywa małą ilością octanu etylu, zadaje rozcieńczonym wodorotlenkiem sodu i ekstrahuje octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszcza1nika i krysta1izacji z e^aclu, otrzymuje się 2g,1 g związku tytułowego o temperaturze amoiienia 143-14°%.
W sposób analogiczny z odpowiadających związków wyjściowych otrzymuje iię N-/5-metylo-2_ikaroblizyyo/_/_lido-8_aetylo-8-azbkcyklo[3.2.1/okt-3-ylo/karbaminian w postaci oleju, o IR /iUjol/V/cm_R/; 3320, 1710, 1g10, 1590, 1520, N-/5-metoksy-2-iktrobliiyyo/ -/end-8-altylo_8_tiαbicyklo/3.2.1]okt-3-ylo/karbaminianu o temperaturze topnienia /t.t./ 215-21°%. Chlorowodorek N_/5-chloro-2_iktrobenzyyo/-/endo-8-meaylo_8-azαbiiyklo/3,2,1] okt-3-ylo/karbaakniai t-t. 208-210%, N-/2-nitóOblnzylo/2-meaylooiOerydyny_4_karboksa_ mid t.t. 126-128%, N_/2-nltrobenzylm_1-aetylooioeóydyiy_1-aieaamkd ^.t. 93-95°C, N-/2_iiarobeizyyo/_/1_αzαbkiyklo[2.2.2/okt-3-ylo/karbaminian t.t, 11--14°%. N-^-ni162 682 trobenzylo/-/endo-8-benzylo-8-azabicyklof3.1.l/okt-3-ylo/karbaminian, t.t. 89-91°C, N-2-nitrobenzylo/-/endo-8-etylo-8-azabicyklof3.2. l7okt-3-ylo/, karbaminian, t.t.
13O-132°C, N/2-nitrobenzylo/-/endo-9-metylo-9-azabicyklo/3.3. l/nonan-3-ylo/, karbaminian postaci oleju
IR /nujoW/cm1/: 3320,
1720-1690, 1610, 1580, 1520,
N-/4-chloro-2-nitrobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo /3.2. ijokt-3-ylo/karbaminian w postaci chlorowodorku o t.t. 204-206°C, N-/5-fluoro-2-nitrobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo/S.2. l7okt-3-ylo/karbaminian o t.t. 115-117°C, N-/2-/2nitrofenylo/etylo/-endo-8-mepostaci chlorowodorku, t.t. karbaminian w postaci ole1580, 1520, N-/5-cyjano-2-nitylo-8-azabicyklo/3.2.1/ okt-3-ylo//, karbaminian w
198-201°C, N-/2-nitrobenzyl/-l-metylopirolidyn-3-ylo, ju IR /nujol/V/cm /: 3320, 1710-1690, 1610 , trobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.l/okt-3-ylo karbaminian, N-/5-karbamoilo-2-nitrobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo /3.2.l7okt-3-ylo/karbaminian t.t. 185-186°C, N-/4-fluoro-2-nitrobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo /3.2.l/okt-3-ylo/karbaminian t.t.
120-122°C, N-/2-metylo-6-nitrobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo [3.2.l/okt-3-ylo/karba miman w mieszaninie z N-/2-metylo-3-nitrobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo/ [3.2. l7okt-3-ylo/karbaminian w postaci chlorowodorku, t.t. 238-245°C, N-/2-hydroksy-6-mtrobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyko/5.2 . 1/okt-3-ylo/karbaminian t.t.
N-/4,6-dichloro-2-nitrobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.l/okt-3-ylo/ N-/6-chloro-2-nitrobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylo/
68-70°C, karbaminian, karbaminian postaci chlorowodorku,
t.t.
265-267°C, N-/2-amino-0/,
-metylobenzylo/-/endo-8-mety10-8-azabicyklo^.2.1/okt-3-ylo/ karbaminian,t.t. 134-136°C, N-/2-nitrobenzylo/-/endo-8-cyklopropylornety10-8-azabicyklo/”3.2.1/okt-3-ylo/ karbaminian, t.t. 93-94°C, N-/2-mtrobenzylo/-/endo-8-izopropylo-8-azabicyklo/3.2/okt-3-ylo/ , karbaminian, t.t. 110-112°C.
Przykład IV. N-/2-nitrobenzylo/-N-/endo-8-metylo-8-azabicyklo/'3.2.l/okt-3ylo/mocznik.
Roztwór 1,0 g chlorku /2-nitrofenylo/acetylu w 3 ml acetonu wkrapla się do roztworu 0,39 g azydku sodu w 5 ml wody w temperaturze pokojowej podczas mieszania. Po 30 min substancje stałą oddziela się. Następnie płucze wodą, sączy 1 utrzymuje w stanie wrzenia w czasie 30 min. Do roztworu dodaje się 0,55 g 3- J. -amino-8-metylo-S-azabicyklo/^.2.1/ octanu w temperaturze 5°C. Po upływie lh uzyskany roztwór zatęża się do sucha i techniką szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym/eluent dichlorek metylenu/metanol/32% wodorotlenek amonu 80:20:2/ otrzymuje się 0,4 g czystego związku tytułowego o temperaturze topnienia 191-193°C.
W sposób analogiczny wychodząc z 2-mtrobenzoiloizocyjanianu otrzymuje się N-/2-mtrobenzoilo/-N'-/endo-8-metylo-e-azabicyklo/-3.2. 1/okt-3-ylo/mocznik o temperaturze topnienia 217-220°C.
Przykład -ylo/karbaminian
Roztwór 26 g N-/2-nitrobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo/”3.2.l/okt-3-ylo/karbaminianu w 250 etanolu poddaje się uwodornieniu w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności 10% Pd/C/1,3 g/ z otrzymaniem, po zwykłej obróbce 20,65 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 130-132°C.
W sposób analogiczny z zastosowaniem odpowiedniego katalizatora wytwarza się następujące związki: N-/2-amino-5-metylobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2. 1/okt-3-ylo/ karbaminian, t.t. 128-131°C, N-/2-amino-5-rretyloksybenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.l/okt-3-ylo/ karbaminian, t.t.
V. N-/2-aminobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2. 1/okt-3115-118 C, N-/2-ammo benzylo/-l-metyloM-/2-aminobenzylo/l- metylopiperydyn-4cm /: 1660, 1630, 1550, N-/2-aminobenzylo/-/l-azabicyklo/2.2.2/okt-3-ylo/ karbaminian, t.t. 125-1?8°C, N-/2-aminobenzylo/-/endo8-benzyio-8-azabicyklo/3.2.l/okt-3-ylo/ karbaminian, t.t. 129-132°C, N-/2-aminobenzylo/-/endo-8-etylo-8-azabickyΙο/’Β .2.ljokt-3-ylo/, karbaminian w postaci oleju, N-/2-amit.t. 128-130C,
-ylo-acetamid w postaci oleju IR /nujol/ '— piperydyny-4-ylo-karboksamid,
162 682 nobeoztld+-+enWd-9-mettlo-9-snabezyklor3.3.ί/nonan-3-ylo/ karbaminian, t.t. 1Ο5-066°<:,
N-[-/2-amenofolylo/ettl<d7-/endd-8-metylo-8-anabίcykloK3.2. l7okt-3-ylo/ t.t, 145-147°C,
N-/2-sóenobolzylo + -1-mettlopirdlidyn-3-ylo karbaminian, t.t. 129-]^;3°C, N-/2-sóind-5-karbsmoelabenztlo+-/eldd-8-metylo-8-azabectklo[2.2.l/akZ-3-tld karbaminian, Z.t.
74-75°C, N-+2-amlno-6-mottlobennylo/-+eoWo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylo/ karbaóiopso w óioszaninee z N-/2-sóeod-2-meZylobenzyld/-/endd-8-óoZylo-8-azsbPztkld[2.2.1] okZ-3-ylo/ karbaminianem t.t. 72-76°C, N-/2-sóioo-6-htdkoksybooztld+-/oodo-8-metylo-8 -ansbectkloK3.2.1?okZ-3-tlo/kakbsóinian, t.Z. 186-18°°1, N-/2-sóindbennylo/-N'-/eldd-8-mettlo-8-azabecykloK3.2.1/okZ-3-tlo/mocznik, t.t.· 176-178°C, chlorowodorek N-/2-sminobeozoilo+-N'-+elWo-8-óetylo-8-azsbictkloK3.2.l7okt-3-ylo/ mocznika, Z.t. 239-2 4 0 C, N-/2+aInsóeOanwoZy/a/e+Oowa-cyZtopaokOlyϊl®óyZo-a-azanόceCtolt. 2. l.okt—3—ylo/ karbaminian, Z.t. 131-1366c, N-/l-aóinobeontld/-/endo-8-izopkopylo-8-anabizykldK'3.2.1] okt^-ylo/ karbaminian w posZaci oleju.
Przykład VI. N-/2-aóino-5-chlorobenntlo/-/eoWd-8-óotylo-8-azabicyklo/ [3.2.l7akZ-3-tla/ksrbaóenian.
Roztwór 2,0 g chlorowodorku N-/5-chldkO-2-npZrobennylo+-/eodo-8-óoZylo-8-azabictklo[3.2.l/okZ-3-ylo + karbamilesnu w 40 ml wody utrzymuje się w sZanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w obecności 0,87 g sproszkowanego żelaza i katalitycznej ilości FeC^. Oziębioną mieszaninę reakcyjną wlewa się na lód, zadaje 10% wodorotlenkiem sodu, ekstrahuje do Wechlorku metylenu i suszy nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje seę 1,43g związku tytułowego o temperaturze toplienia 156-158Kc.
W sposób analogiczny wytwarza się:
N-+l-aóPna-4-zhlordbenntlo+-/endd-8-óOZyld-8-azsbpcyklo[2.2.17okt-3-ylo/karbaminian, t.t. 160-16 2°C, N— / 2 — ami no— 5 — f luo robenz y lo / — / e ndo— 8—me ty lo— 8—a z abicyk lo,[3,2 . l/okt^-ylo/ karbaminian, Z.t. 148-15°°1, N-/2-ameno-5-ztjsndbonzyld+-/ondd-8-metylo-8-azabicyklo/ [3.2. l7okZ-3-tlo/ karbaminian, N-+2-smeoo-4-fluorobenzylo+-+endo-8-meZylo-8-azabectklo-[3.2.1/akZ-3-tlo/ karbaminian, t.Z. 145-146°C, N- + 2-smlno-4,6-dichldrdbelnylo- + olWd-8-meZylo-8-szabpztkld-[2.2.l/okZ-2-ylo/ karbaminian, N-/2-aóino-6-chldrobenzylo+-+eodo-8-moZylo-8-szabpctkld-[3.l.1/okZ-3-ylo+ karbaminian, Z.t. 165-16°°1.
Przykład VII. Ester endd-8-óeZtlo-8-szsbezyklo-[3.2.1/okZ-3-ylowt kwasu
1,4-dihyWro-l+H/-2-dkso-2-chinandliookakbdksyldwego (Związek 16).
Roztwór 30,4 g endo-8-metylo-8-snabpcykld[2.l.l7-akZ-3-tlo-kakbsóioianu N-/2-sóPndbenzylu/ i 12,74 g ZkPeZyloamilt w 0,5 l dichlorku metylu wkkspls się przez 2,5 h do zimnego (3-6°C) roztworu 22,86 g zhloromkóocnslu ZkPchlorOóeZtlu w 240 ml tego samego rozpuszczalnika. Uzyskany roztwór miesza się dodatkowo 1 h w temperaturze pokojowej, po czym WoWsjo wodę i oddziela warstwą organiczną. Warstwę rodną zadaje się 10% wodorotlenkiem sodu e ekstrahuje Wo dichlorku metylenu. Po osuszeniu, odparowaniu rozpuszczalnika pozostały produkt krystalizuje z etanolu w postaci chlorowodorku (30,3 g) · T.t· 260°1. Wolna zasada ma Z.t. 175-17°°1.
Analiza
C17HHN3O3,HCl zlsloneono %: C-58,28, H-6,36, N-11,68 obliczono %: C-58,03, H-6,30, N-11,94
M8 (C.I.): 316 m/c (M+H)+
W sposób analogiczny wytwarza się następujące związki:
Ester Olda-8-meZylo-8-azabicyklo/3.2.1+akZ-3-ylooy kwasu 1,4-dehydro-6-moZtla-l+H+-l-okso-3-zhelszolenakarbaksylowego
(Związek 17) .
Cytrynian ma Z.Z. 158-16°°1
Analiza
^8^3° 3^C6H8O7 znae^icM %: C-54,72, H-6,02, N-7,90
obleczono %: C-55,27, H-5,99, N-8,05
162 682
Ester - ndoo88-metylO88-zzbbćyyklo/3.2iiookt-3yylowy· kwasu l,4ddi'hydro-6-metoksy-2/H/-2-okso-3-kwasu chinazolbnokarblksylowego (Związek 18)
Chlorowodorek ma t.t > 260°C
Analiza
Ci8H2/N/O4.HC1 znaleziono %: Ct5e,19, Hte,35, Ntl0,90 obliczono %: Ct5e,e1, H-e./S, N-11,00
Ester endl888mmtylo-8-azabicyklo03.2.10lyt8/8yloow kwasu 6-chloro-l,0-dihydro-2/H/828lysl838Chinazolinoyarboystllomgl (Związek 19)
Chlorowodorek ma t.t. > 260°C
Analiza
C17H2oClN3O/.HCl : C-52,88, H-5,00 , N-10,68 obliczono %: Ct52,86, Ht5,48, N-10,88 /-0(1tmmeykopbpmrtdyn84tyko)karbonylo/i,4tdihydrot280H0tchbnazolbnt2tln
(Związek 20)
Chlorowodorek ma t.t. 24/t245°C
Analiza C15H19N/O2^C1 znaleziono %: Ct57,e4, H^.51. Nt1/057
obliczono %: Ct58,16, Ht6,51, Nt1/(56
/t02t(l8mmeykopbpmrtdyn82ttlo)acmeyll0t1,48dbhydrot20H0tchinazolint2tln (Związek 21)
T.t. 159t161°C Analiza
C1eH21N/O2 znaleziono %: C---,-8: H-7,90: N-14,44 obliczono %: 0-66,87, Ht7,/7, Nt14,62
Ester l3azabbcykko02.2.20oyet/tylooy kwasu 1,4tdihydrO820H0t2tlksot3tChbnazolbnkarblksy3 lowego
Maleinian ma t.t. 115-118°C
Analiza
C^H^N/O/.C4H4O4 znaleziono »: C-57,10y N-5/59, N-9,89 ' obliczono %: Ct57,55, Ht5,55, Nt10,07·
N80mndlt88mmttlOt88azabicyklo03.2.1083tylo0tl,4-dihydro-20H0828oksot3tchinazolbnlkarboksambd (Związek 2/)
Chlorowodorek m t.t. > 260°C
Analiza
C„H-2N4.HC1 znaleziono %: <2^57,80: H-6<60: N-15,81 / 2 2 4 obliczono %: Ct58,19, Ht6,61, Nt15,97
Ester endOt9tmetyko-9-azabbc^klo/3./.10nont3ttklww kwasu 1,4tdihtdrot2t0H0t2tlysot/8 tchinazolinokarboksylowego (Związek 24)
Chlorowodorek ma t.t. M.p. 220-222°C
Analiza
C^Hj/H/O-pHCl znaleziono %: C-58,40: H-6,68: H-11,41 obliczono %: Ct59,09, H86,el, N811049
Ester mndOt88metyko-8-azabbcykko/3.2.10oke838tlowy kwasu 78chloro3l,48dbhtdrlt20H0323 -oOso-3tchinazolinkarboksylowego (Związek 25)
Chlorowodorek ma t.t. > 260°C
Analiza C17H2oCkN3O/.HCl znaleziono %: C-51,50, H-5,40, N-10,66 obliczono %: C852,86, Ht5,48, N-M^B
162 682
Ester endo-8-mętylo-8-aoablcyklo/3.2.1/okt-3-ylowy kwasu 1,4-dihydro-6-fluoro-2/H/-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego (Związek 26)
Chlorowodorek ma t.t. > 260°C
Analiza
C17H20PN3O3 .HC1 znaleziono %: C-54,96, H-5,79, N-11,24 obliczono %: C-55,21, H-5,72, N-11,36
Ester ęndo-8-mętylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowy kwasu 1,4-dihydro-4-metylo-2/H/-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego (Związek 27)
Chlorowodorek ma t.t. > 260°C
Analiza
C18H23N3O3.HCl znaleziono %: C-58,73, H-6,65, N-11,38 obliczono %: C-59,09, H-6,61, N-11,49
Ester 1-metylopirolidyn-3-etylowy kwasu 1,4-dίhydro-2-/H/-2-okso-3-chlnaoolinokarboksylowego (Związek 28)
Chlorowodorek (higroskopijny) ma t.t. 90-91°C
Analiza
C-^H^NjOj.Hal znaleziono %: C-52,90, H-6,18, N-13,24 obliczono %: C-53,93, H-5,82, N-13,48
Ester endo-8-metylo^-azabicyklo/l.2.1/okt-3-ylowy kwasu 6-cyjano-1,4-dihydro-2/H/-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego (Związek 29)
Ester sndo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowy kwasu 6-karbamoilo-l,4-dihydro-2-/H/- 2-okso-3-chinazolinokarboksylowego (Związek 30)
T.t. 230-232°C
Analiza
C^8H27N4O4 znaleziono %: C-59,83, H-6,23, N-15,51 obliczono %: C-60,32, N-6,19, N-15,63
Ester endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowy kwasu 1^-dihyyro-T-fluoro-2/H/-2-okso-3-chίnaoolinokarboksylowego (Związek 31)
Chlorowodorek ma t.t. > 260°C
Analiza zznleziono %: C-54,76, H-5,79, N-11,29 obliczono %: C-55,21, H-5,72, N-11,36
Ester endo-8-benzylo-8-azabicyklo/3.2.l/okt-3-ylowy kwasu 1 ^-dihydro^-ZH/^-okso-3lchίnazolinokarboksylowęgo (Związek 32)
Chlorowodorek ma t.t. 257-258°C
Analiza
C23-25-3O3-Cl zuzla^no %: C-6-,62, N--,18, N--.91 obliczono %: Cl14,51, H-6,12, N-9,82
Ester ęndOl8-cyklopropylomętylo-8lazabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowy kwasu 1,4-dihydrOl2/H/l2-okso-3-cyinazolinokarboksylowego (Związek 33)
T.t. 184-186°°
Analiza
C20H25-3O3 znaleziono %: C-^^, H-7,15, N-11,75 obliczono %: C-67,58, H-7,09, N-11,82
162 682
N-/ezdo-8-meyylo-8-ieiblcyklo/3.2.1/oky-3-ylo/-1,4-dihyeeo-2-/H/-2,4-dirksr-3-yhCzaerlinokiebrksylowsur (Związek 34)
Chlorowodorek ma t.t. 184-185°C (rozkład)
Analiza
C17H20N403HCl zzilsziozr %: C-55,07, H-5,82, N-15,18 obliczono %: C-55,97, H-5,80, N-15,36.
Ester endo-8-metylo-8-azabicyklo/332.1/okt-3-yloiwy kwasu 5—eh loro—1,4 — clihy<:Jro—2/H/
-2-oksr-3-chlnierlinokieboksylowegr (Związek 35)
Chlorowodorek mi t.t. > 260°C
Analizi
C17H2oClN3O3.HCk znaleziono »: H-5,47, N-10,83 obliczono %: C-52,86, H-5,48, N-10,88
Ester szdo-8-meyylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowy kwasu i,4-dihydro-5-metylo-2/H/-2
-oksr-3-chizaerlinrkαrbrksyloweur (Związek 36)
Chlorowodorek ma t.t. > 260°C
Analiza
C18H23N3O3H hCk znaleziono %: C-58,53, H-6,67, N-11,38 obliczono %: C-59,09, H-6,61, N-11,49
Ester eeZdr88meSylcr88aloiiccklcr/3 2.11orty3-ylcww kwasu 5,7-dichloro-1^-dihydro-Z/H/
-2-okzo-3-yhlnaeollzokαrbrksyloweur (Związek 37)
Ester ezdo-8-meyyCo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-yCowy kwasu 1,4-dihydro-5-hydroksy-2/H/' -2-oksr-3-yhinazoCInokarboksyCowego (Związek 38)
Chlorowodorek ma t.t. > 260°C
Analiza znaleziono %: C-54,72, H-5,97, N-10,98 obliczono %: C-55,51, H-6,03, N-11,42
Ester endo-8-izopropylo-8-azahi.cyklo/3 . 2. 11okt-3-yIowy kwasu 1,4-dihydro-2-/H/-2-okso
-3-chlnazoClzokaebrksylrwsuo (Związek 39)
Chlorowodorek ma t.t. 265-266°C
Analiza
C19H25N3O3 .HCk ζπαηζίοηο %: C-59,90, H-6,97, N-10,98 obCiczono %: C-60,07, H-6,90, N-11,06
Ester ezeo-8-meyylr-8-azαiicykCo/3.2.1/okt-3-ylrwy kwasu 2,3,4,5-teyrαhydro-2-okso-1/H/ -1,3-bsnzodiazeplnrkariokzyloweuo (Związek 40)
T.t. 144-145°C
Analiza
C1gH23N3O3 znaleziono %: C-65,33, H-7,09, N-12,67 obliczono %: C-65,63, H-7,04, N-12,76
Ester ezeo-8-eyyCr-8-αeαilcykCo/3.2.1/okt-3-ylowy kwasu 1,4-dihydro-2/H/-2-rkzo-3-chcza zoClzokaeirksyCowego (Związek 41)
Chlorowodorek ma t.t. 260°C
Analiza
C18H23N3O3.—' znaleziono %: C-58,88, H-6,64, N-11,34 obliczono %: C-59,09, H-6,61, N-11,49
162 682
Przykład VIII. Metobromek estru endo-8-metylo-e-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowego kwasu 1,4-dnandzo-2/H/-2-okso-3-cainato01nokarbokznlowego (Związek 46)
Roztwór 0,5 g estru endo-8-oeaylo-8-azabicnklo/3.2.1/-oka-3-nlown kwasu 1,4-ylhyyro2-/H/-2-okso-3-chinato0inokazbokzn0owego w 15 ml acetonu wkrapla się do mieszaniny 15ml acetonu i 15 ml bromku metylu (roztwór w yieanloesarze) w temperaturze 0°C. Następnie, naczynie reakcyjne zamyka się i pozostawia w temperaturze pokojowej w czasie 20 h. Po odparowaniu rozpuszczalnika i krystalizacji z etanolu otrzymuje się 0,3 g związku tytułowego o temperaturze topnienia > 260°C.
Analiza
C18H24firN303 znaliziono 4, C-52,44° H-5,87, N-10,14, Br-19,00 obliczono -: C-52,69, H-5,89, N-10,24, Br-19,47
W sposób analogiczny wytwarza się
Ketobromek estru endo-e-izopropylo-8-izorropn0o-8-atabicnklo/3.2.1/oka-3-n0owego kwasu
1,4-dihnyzo-2/H/-2-okso-3-cainatolinokαzboksn0owego (Związek 47)
T.t. 259-261°:
Analiza znaleziono %: C°54,22, H°6,45, N-9,43 obliczono -: C-54,79, H-6,44, N-9,59
Metobromek estru endo-8-cyklopropylometnlo-8-αtabicyk0o/3.2.1/okt-3-ylowego kwasu 1,4-diaydro-2/H/-2-okzo-3-cainazolinokarboksylowego (Związek 48)
T.t. 169-172°°
Analiza
C21H28BrN3O3 znaleziono -i C-55,23, H-6,21l^i N-9,1^0 obliczono -: C-56,00, H-6,27, n-9,33
CyklorropnOomeaobrooek estru endo-8-meay0o-8-atαbicyk0o/3.2.1/okt-3-ylowego kwasu 1,4-dlhydzo-4-hyyrokzn-2/H/-2-okso-3-calnazolnnokαzboksylowego (Związek 49)
T.t. 257-258°C
Analiza C21H28BrN303
Metobromek znaleziono -: C-55,48, H-6,28, N-9,17 obliczono -: C-56,00, H,6-27, N-9,33 estru enyo-8-etnlo-8-azabicyk0o/3.2.1/okt-3-ylowego
-2-okso-3-chinαto0inokαzboksylowego (Związek 50)
T.t. 250-252°C
Analiza C19H26BrN3O3 zenlozlono %: C-53,19, H-6,22, N-9,63 obliczono -: C-53,78, H-6,18, N-9,90 Etobromek estru endo-d-metylo-86azablcyklo/3.2.1/oka-36y0owego 626okso-36calnazollnokarboksnlowego (Związek 51)
T.t. > 260°C
Analiza
C19H26BzN3O3 znalenlone %: °-5 3c H-6 N-9,7obliczono -: C-53,78, H-6,18, N-9-90
Metobromek estru endo-8-benznlO686azablcnk0o/3.2.1/okt636y0owego
626okzo636calnazo0lnokarboksn0owego (Związek 52)
T.t. 212-214°C kwasu 1,4-ynayyzo62/H/6 kwasu 1,4-dihndzo-2/H/6 kwasu 1,4-Zlhndzo-2-/-/6
162 g82
Analiza ^24Η28ΒΓΝ3θ3 znaleziono %: C-59,01, H-5,76, N-8,58 obliczono %: C-SO^S, H-5,80, N-8,g4
Przykład IX. Ester lndo_8-altyyo_8_aztbicykyo_okt-3_yloby kwasu l^-dihydóo_4-hydroksy-2/H/_2-okso_3_ihkiazolknokaóboksylmbego (Związek 53)
Roztwór 3,45 g chlorowodorku estru eidm_8-meayym-8_aiabkcykyo/3.2.1/oka_3_yyoby kwasu 1,1_dkhydóo_2_/H/_2_okso_3-chknazmykimktóboksylmbegm w 100 ml wody doprowadza się do wartości pH 7 przez dodanie nasyconego Na2^3. Wartość pH 7 utrzymuje się dodawaniem stopniowo 0,1 N kwasu siarkowego roztworu 3,1 g nadmanganianu potasu w 100 ml wody przy dnie naczynia reakcyjnego. Po zaniku wyjściowej substancji., co potwierdza chromatografia cienkowarstwowa, dodaje się 81 ml roztworu ^^4.
Mieszaninę reakcyjną sączy się, zadaje 10% wodorotlenkiem sodu i ekstrahuje octanem etylu. Po suszeniu fazy organicznej pozostałość krystalizuje się z octanem etylu. Otrzymuje się 1,55 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 178-18()%.
Analiza
C17H21N304 znaleziono % : C-l,^,. ^6,4,. N-1,,55 obliczono %: C-61,62, H-6,39, N-12,g8
W sposób analogiczny otrzymano:
Ester endo-8-altylo_8-azαbkiykyo/3.2.1/oka-3_ylowy kwasu 1,1-dihydro-7-fyuoro-1-hydóoksy_ -2-/H/-2-okso-3-ihiiαzmlkimkαóbmksylowego (Związek 54)
T.t. 169-170%
Analiza
C-7H20PN3O4 znaleziono % : Ο^,,Ο, , H-,,-, , 1^^1,,44 obliczono %: :-58,45, H-5,77, N-12,03
N-/endo-8_meayyo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3_ylo/1,4_dihydóm_4-hydroksy-2/H/-2-okso-Ο-chiiazoyinmkαóboksamkd (Związek 55)
T.t. 150-152%:
Analiza
Cl7H22N4Oo znaleziono ł : C--,^, , H-6,7, , t^^l6,44 obliczono: %: :-61,80, H-6,71, N-16,96
Przykład X. Ester endo-8-azabicyklrn/3.2.1/okt_3_yloby kwasu 1,4-dkhydóo_ _2/H/_2-okso-3-chknαzmlknmkαóbmksylmbego (Związek 56)
Roztwór 0,4 g chlorowodorku estru lndo_8_beizyyo_4_azablcyklo/3.2.1/mka_3_ylowego kwasu 1 ^-dihydro-J/H/-2_oksm_3_chliazolknokaóbmksyymwego w 10 ml etanolu uwodornia się w temperaturze pokojowej, pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności 0,04 g 10% Pd/C. Po zwykłej obróbce otrzymuje się 0,25 g związku tytułowego. Chlorowodorek ma temperaturę topnienia 260°C.
Analiza :ι6Η-9Ν3^3·Η:Ι zn.alezi.ono ϊ : C^,»-, , H-,^, , N-1,,44 obliczono %: C-56,89, H-5,97, N-12,H
Przykład XI. Ester endo-8-tmldynm_8-azabicyklo-/3.2.1/mka_Ο-yyoby kwasu
1,4_dlhydóo-2/H/-2_okso_3_chlnazoyliOkarboksylowegm (Związek 57)
Mieszaninę 0,6g chlorowodorku estru endo-8_aztblcykyo/3.2.1/okt-3-ylowlgm kwasu
1,4-dlhydóo-2/H/_2_mksm_3_chknaioykimkαrboksylobego, 0,15 g cyjanamidu i 0,07 g wody ogrzewa się w temperaturze 130_14o0c aż szklana masa stanie się stała. Zimną mieszaninę reakcyjną wprowadza się do gorącego etanolu i oddziela substancję nierozpuszczalną. Ługi macierzyste odparowuje się do sucha i techniką szybkiej chromatografii (elum^ n_buaaioy/woda/kbas octowy 90:5:5) otrzymuje się 0,21 g związku tytułowego.
162 682
Chlorowodorek ma t.t. 70-75°C (liofilizowany)
Analiza
C17H21N5O/^nCl znaleziono %: Ct5/f61, Ht5,87, ^18^7, Ck89,21 obliczono %: C-S/^S, Ht5,84, N^B^Ś, CW.//
Przykład XII. Ester endot8tambnometyll0t8-azabicyykl0/.2.10lket/8ylooy kwasu 1f 48dihydro820H0t2tlksl8/tchbnazlkbnlkarboysykowmgl (Związek 58)
Do roztworu 0f5 g estru endot8-azabicykloO/.2.10lyet/ttkooegl kwasu
1,48dihydrot20H0t2toyslt3tChbnazlkinlyarblksyklwmgo w mieszaninie 5 ml di^^rku metylenu
5 ml etanolu dodaje się 0r22 g chlorowodorku mrówczanu etylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 2 hf po czym wydziela rozpuszczalni):. Technikę szybkiej chromatografii ^^luent: izlpropanll0wlda0kwas octowy 80:10:10) otrzymuje się 0r1/ g związku tytułowego.
Chlorowodorek ma t.t. 70-73°C (lifilizowany)
Analiza
C17H-0N.O, .HC1 znaleziono %: C-SS^, Ht5t91i N-15007,
1/ 20 4 3 obliczono %: Ct55,97, Ht5,80, N-U^, C^^
Przykład XIII. 8-tlenek endo-//(l,43dlhydro-20H0t2tlysl-chlnazolln-3-ylo) karbonyl^sy/t8tmettkot88azablcyklo/3.2.i/oktanu (Związek 59)
Mieszaninę 2t7 g estru mndO8B-mmttll-B8azabbctylo03.2.10okt8/ttllwegl kwasu 1,48dίhydrot2Λ^/-2-okso-3-chlnazolinokarboksylowmgo i 2f5 g /5% nadtlenku wodoru w 45 ml 75% EtOH miesza się w temperaturze pokojowej w czasie / h( po czym pozostawia na dni. Następnie dodaje się siarczan sodu aż do zaniku nadtlenku i uzyskany roztwór przemywa się di^^rkiem metylenu. Fazę wodną zatęża się do sucha i związek tytułowy oczyszcza techniką szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dich-lorek mettkenu0meeanll035% NH4CH 80:20:2) i skrystalizuje z acetonu. Otrzymuje się 60 mg czystego związku tytułowego o temperaturze topnienia 1/6-140%.
Analiza
C17H-1N/O ,/H-O znaleziono %: C-S/dl, Η^ίβ, N-10(90
21 / 4 2 obliczono %: Ct52,9B, H-7,0e, N-10^0
162 682
Ο
WZÓR 1 (CHJ -N z n
WZÓR a
WZÓR b
WZÓR c —C = N-R I
WZÓR d
162 682
D-NH-C-X-Y
II
O
WZÓR 2
Q< ć ¢2 r2
Rf
WZÓR 3
H ^N-CO-O!
'O- NH-C'X-Y II o
WZÓR 4
162 682 r2
Ri
NO2
D-NH-C-Χ-Υ
II
O
WZÓR 5 R1
NO 2 d-nh2
O
II
Q,- C - X - Y
WZOR 6
WZOR 7
WZÓR 8
WZOR 9
162 682
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych benzoskondensowanych pochodnych zawierających atom N o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R 2 oznaczają atom H, chlorowca, grupą C^g-alkilową, C^g-alkoksylową, C1_g-alkilotio, C1_g-alkoksykarbonylo, karboksy, hydroksy, nitro, cyjano, ewentualnie C^^-alkilo mono- lub dipodstawioną karbamoilo, ewentualnie C^^-alkilo mono- lub dipodstawioną amino, C1-g-acyloamino, C1_4-alkoksykarbonyloamino, C1_g-alkilosulfinylo, C1-g-alkilosulfonylo, C^g-acylo, A oznacza grupę CO; wiązanie N-D jest pojedyncze, D oznacza grupę CO, CHj-CHj, CR4R5, przy czym R4 oznacza atom H, grupę C-^g-alkilową, arylową, aralkilową, hydroksy, C1-4-alkoksy, a R5 oznacza atom H, X oznacza atom tlenu, grupę N-R, w której R oznacza atom H lub grupę C^^-alkilo lub X jest nieobecny, Y oznacza grupę zasadową o wzorze a), b) lub c), w których n oznacza liczbę 2 lbb 3, p takie samo lub różne oznacza liczbę 0 lub 1, q oznacza liczbę 0, 2 lub 3, Rg 1 Rn takie same lub różne oznaczają atom H,
    Ό / grupę C-^-alkilową, aralkilową albo jeżeli R 7 oznacza atom H lub grupę C-^-alkilową to Rg oznacza grupę o wzorze d) , w którym R oznacza atom H lub grupę CR-j-alkilową, Rg oznacza atom H, grupę Cr j-alkilową lub aminową oraz ich wszystkich izomerów optycznych, postaci tautomerycznych i ich mieszanin, a także soli addycyjnych z kwasami, soli wewnętrznych oraz czwartorzędowych pochodnych, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym Rr , R3, D, X i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Qr q Oj s ą takie same lub różne 1 oznaczają grupy odszczepialne, w aprotycznym rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności akceptora kwasu w temperaturze 20-100°C, po czym ewentualnie otrzymany związek poddaje się konwersji w sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze grupy odszczepialne wybiera się z grupy takiej, jak chloro), etoksy, fenoksy, trkchloromltoksy lub imidazolilc^.
PL28364290A 1989-02-06 1990-02-05 wierajacych atom N PL PL PL PL PL PL PL PL162682B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8919316A IT1228293B (it) 1989-02-06 1989-02-06 Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL283642A1 PL283642A1 (en) 1991-02-11
PL162682B1 true PL162682B1 (pl) 1993-12-31

Family

ID=11156671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL28364290A PL162682B1 (pl) 1989-02-06 1990-02-05 wierajacych atom N PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5106851A (pl)
EP (1) EP0382687B1 (pl)
JP (1) JPH03197462A (pl)
KR (1) KR900012919A (pl)
AT (1) ATE132140T1 (pl)
AU (1) AU623733B2 (pl)
CA (1) CA2009300A1 (pl)
CZ (1) CZ277886B6 (pl)
DE (1) DE69024381T2 (pl)
DK (1) DK0382687T3 (pl)
ES (1) ES2081966T3 (pl)
FI (1) FI96686C (pl)
GR (1) GR3018549T3 (pl)
HU (2) HUT54118A (pl)
IL (1) IL93257A (pl)
IT (1) IT1228293B (pl)
MX (1) MX19368A (pl)
NO (1) NO173500C (pl)
PL (1) PL162682B1 (pl)
PT (1) PT93066B (pl)
RU (1) RU2040524C1 (pl)
YU (1) YU21590A (pl)
ZA (1) ZA90825B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1226389B (it) * 1988-07-12 1991-01-15 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici e guanidinici
US5225419A (en) * 1989-10-14 1993-07-06 John Wyeth & Brother, Limited Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
GB2236751B (en) * 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
HU211081B (en) * 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
JPH0692948A (ja) * 1992-03-04 1994-04-05 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規なアセタミド誘導体及びその用途
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
AU5161593A (en) * 1992-11-20 1994-06-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
WO1995023147A1 (fr) * 1994-02-28 1995-08-31 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Compose heterocyclique
JP3829879B2 (ja) * 1994-05-18 2006-10-04 大正製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
CN1071753C (zh) * 1994-08-25 2001-09-26 弗吉尼亚大学 作为胆碱能受体配体的7－氮杂双环[2,2,1]－庚烷和庚烯衍生物
CA2261692A1 (en) * 1996-07-29 1998-02-05 Rolf Johansson Arylcycloalkane carboxylic esters, their use, pharmaceutical compositions and preparation
EP1229913A4 (en) * 1999-11-18 2005-01-19 Antexpharma Inc SUBSTITUTED 1-BENZAZEPINE AND THEIR DERIVATIVES
FR2801310B1 (fr) * 1999-11-24 2004-04-16 Adir NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
AU2002302894A1 (en) * 2001-06-19 2003-01-02 Warner-Lambert Company Llc Quinazolinediones as antibacterial agents
WO2003091224A1 (fr) * 2002-04-26 2003-11-06 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derive et medicament de quinazoline
DE10255040A1 (de) * 2002-11-26 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbaminsäureester mit anticholinerger Wirksamkeit
CA2545092C (en) * 2003-11-24 2010-08-17 Pfizer Inc. Quinolonecarboxylic acid compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
EP2433634A3 (en) * 2004-09-17 2012-07-18 The Whitehead Institute for Biomedical Research Compounds, compositions and methods of inhibiting a-synuclein toxicity
US8114891B2 (en) * 2007-10-01 2012-02-14 Comentis, Inc. 4-substituted quinuclidine derivatives, methods of production, pharmaceutical uses thereof
US9145396B2 (en) 2008-12-01 2015-09-29 Targacept, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3ylvinyl)pyrimidine
PT2685986T (pt) * 2011-03-18 2020-03-05 Genzyme Corp Inibidor de glicosilceramida-sintase
JOP20130273B1 (ar) 2012-09-11 2021-08-17 Genzyme Corp مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد
TW201617342A (zh) 2014-07-11 2016-05-16 阿法馬根公司 調節α７活性之啶類
WO2018132829A1 (en) * 2017-01-16 2018-07-19 Drexel University Novel glutamate transporter activators and methods using same
EP4185267A1 (en) 2020-07-24 2023-05-31 Genzyme Corporation Pharmaceutical compositions comprising venglustat

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284768A (en) * 1980-07-02 1981-08-18 American Home Products Corporation 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
EP0126087A1 (en) * 1982-09-24 1984-11-28 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
US4599336A (en) * 1983-08-08 1986-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of (E)-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenamide
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
US4849513A (en) * 1983-12-20 1989-07-18 California Institute Of Technology Deoxyribonucleoside phosphoramidites in which an aliphatic amino group is attached to the sugar ring and their use for the preparation of oligonucleotides containing aliphatic amino groups
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
JPS6463518A (en) * 1987-09-02 1989-03-09 Otsuka Pharma Co Ltd Antiarrhythmic agent

Also Published As

Publication number Publication date
EP0382687A2 (en) 1990-08-16
CZ277886B6 (en) 1993-06-16
PT93066A (pt) 1990-08-31
EP0382687B1 (en) 1995-12-27
NO900542L (no) 1990-08-07
HUT54118A (en) 1991-01-28
NO900542D0 (no) 1990-02-05
DE69024381T2 (de) 1996-05-15
FI96686C (fi) 1996-08-12
IT8919316A0 (it) 1989-02-06
CA2009300A1 (en) 1990-08-06
ZA90825B (en) 1991-10-30
ATE132140T1 (de) 1996-01-15
HU900671D0 (en) 1990-04-28
YU21590A (sh) 1993-05-28
PT93066B (pt) 1997-01-31
IL93257A (en) 1994-07-31
AU623733B2 (en) 1992-05-21
HU210348A9 (en) 1995-03-28
RU2040524C1 (ru) 1995-07-25
KR900012919A (ko) 1990-09-03
JPH03197462A (ja) 1991-08-28
FI900553A0 (fi) 1990-02-05
IT1228293B (it) 1991-06-07
EP0382687A3 (en) 1991-12-04
IL93257A0 (en) 1990-11-29
NO173500B (no) 1993-09-13
AU4908690A (en) 1990-10-25
US5106851A (en) 1992-04-21
GR3018549T3 (en) 1996-03-31
DK0382687T3 (da) 1996-02-05
NO173500C (no) 1993-12-22
FI96686B (fi) 1996-04-30
PL283642A1 (en) 1991-02-11
CZ33590A3 (en) 1993-02-17
DE69024381D1 (de) 1996-02-08
ES2081966T3 (es) 1996-03-16
MX19368A (es) 1993-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL162682B1 (pl) wierajacych atom N PL PL PL PL PL PL PL
US5604239A (en) Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
FI89920B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma bensimidazolin-2-oxo-1-karboxylsyraderivat
DE3888441T2 (de) Benzoxazin-Verbindungen und ihre pharmazeutische Anwendung.
EP0469449A1 (en) Azabicyclo derivatives
US5612366A (en) Meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
JP3453394B2 (ja) ジヒドロベンゾフランカルボキサミド及びその製造方法
US6413978B1 (en) Basic derivatives of benz[e] isoindol-1-ones and pyrrolo[3,4-c] quinolin-1-ones with 5-HT3-antagonistic activity, their preparation and their therapeutic use
PT88545B (pt) Processo para a preparacao de compostos derivados do acido benzimidazolino-2-oxo-1-carboxilico
EP0558923B1 (en) Diazabicyclo derivatives as 5-HT3 antagonists
US5516782A (en) New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
EP0047620B1 (en) Aryl diazabicyclyl amides, a process for their preparation and use
HRP950049A2 (en) Process for the preparation of new benzimidazoline-2oxo-1-carboxylic acid derivatives