PT93066B - Processo para a preparacao de derivados heterociclicos contendo nucleos bengenicos fundidos com nucleos monoazotados substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados heterociclicos contendo nucleos bengenicos fundidos com nucleos monoazotados substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Giovanni Battista Schiavi
Henri Nico Doods
Marco Turconi
Rosamaria Micheletti
Angelo Sagrada
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Description

Descrição referente à patente de invençãc de BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA S.P.A. ita. liana, industrial e comercial com sede en. via Pellicceria n.10, Firenza, Itália, (inventores: Dr. iiaroo Turooni, Dr. Arturo Donetti, Dr.ssa Rosamaria Micheletti, Dr. Angelo Sagrada e Dr. Giovanni Battista Schiavi, residentes na Itália e Dr. Henii Nico Doods, residente na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS HETEROCÍCLICOS CONTENDO NÚCLEOS BENZfiNICQS FUNDIDOS COM NÚCLEOS MQNQAZOTADOS SUBSTITUÍDOS E DE
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a novos de· rivados heterocíclicoa contendo núcleos benzénicos fundidos farmacologicamente activos, a um processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas que os contém. Os novos compostos são agentes bloqueantes dos receptores muscarínicos e são úteis para o tratamento das doenças gastrointestinais e respiratórias.
Sabe-se que a administração de agentes bloqueantes dos receptores muscarinicos dá origem a vários efeitos farmacológicos como por exemplo motilidade gastrointestinal diminuída, inibição da secreção de ácido broncodilatação, secagem de boca, midriase, retenção de urina, diminuição de suor, taquioárdia.
- 1 SREBBBBr
Além disso, os agentes anti-muscarínicos com estruturas de aminas terciárias podem dar origem a efeitos centrais devido ã sua penetração através da barreira sanguínea de cérebro.
A falta de selectividade entre estas acções torna difícil seleccio nar a terapia numa indicação específica e este facto promoveu a modificação quimica destes agentes. Conseguiu-se um grande desenvolvimento neste sentido com a descoberta da pirenzepina que é susceptível de se ligar com alta afinidade aos receptores muscarínicos (do tipo M ) localizados nos tecidos neuróni^ os (cérebro, gânglios), no sistema nervoso entérico e nos tecidos dos pulmões; actualmente a Pirenzepina é terapêuticamente utilizada como agente anti-secretório e anti-ulcerino [R. Hammer e col. - Natur^ 283 90 (1980), N.J.M. Birdsall e col. - Scand. J. Gastroenterol: 15 (Suppl. 66) 1 (1980)0 além da sua utilização no tratamento da broncoconstrição ter sido reivindicada (Pedido de Patente WO 8608 278). Os receptores com baixa actividade para a Pirenzepina (do tipo l·^), presentes principalmente mas não exclusivamente nos orgãos efectores, foram posteríormente sub-divididos de acordo com as capacidades diferentes de antagonistas escolhidos na inibição das respostas muscarínicas nas preparações de tecidos por exemplo do ílio longitudinal da cobaia e do aurículo esquer do da cobaia [R.B. Barlow e col - British J. Pharmacol. 89 837 (1986); R. Michelletti e col. - J. Pharmacol. Exp. Ther.
241 628 (1987); R.B. Barlow e col. - British J. Pharmacol.
631 (1976)].
composto AF-D116 (ll-2-^[2-(dietilamino)metil-l-piperidinilJ -5,ll-dihidro-6H-pirido (2,3-b)-(1,4)benzodiazepin-6-ona) pode ser considerado como o protótipo de compostos cardiosselectivos, em que 4-DAMP (metobrometo de
4-difenilacetoxi-N-metilpiperidina) é o protótipo dos compostos selectivos dos músculos macios.
Foi sintetizada, e constitui um objecto da presente invenção, uma nova classe de derivados heterocícli^ cos contenco núcleos benzénicos fundidos que apresentam afinidade e selectividade para os receptores M , em comparação com os receptores muito superiores à Pirenzepina como foi medi, da pelo estudo de ligação de receptores.
Além disso, ao contrário da Pirenzepina, estes novos compostos são susceptíveis de antagonizarem poten cialmente e selectivamente as respostas funcionais muscarínicas em músculos macios escolhidos como se mostra em estudos in vitro e in vivo. Os novos compostos podem assim ser utiM zados no tratamento de doenças gastrointestinais por exemplo a doença da úlcera péptica o sindroma do baço irritável,constipação espástica, cardiospasmos pilorospasmos sem os efeitos concomitantes no ritmo cardíaco e sem outros efeitos laterais do tipo da atropina.
Os compostos que constituem o objecto da presente invenção, podem também ser utilizados no tratamento das doenças obstrutivas agudas e espásticas crónicas do sistema respiratório, por exemplo na broncoconstrição, bronquite crónica, enfizema e asma sem os efeitos laterais da atropina, particularmente no coração.
Além disso eles podem ser utilizados no tratamento dos espasmos do sistema urinário e biliar e no tra tamento da incontinência urinária.
De acordo com a presente invenção proporcionam-se compostos com a fórmula geral (I).
(I) na qual
R representa H ou um grupo alquilo Cj_g
R| e R2 representam H, haiogéneo, alquilo Cj_g, alcoxi
Cj_^,alquilo C^_^, alquilo Cj_^-tio, alcoxi Cg_^-carbonilo, carboxilo, hidroxi, nitro, ciano, carba wila opcionalmente mono- ou dissubstituído com alquilo Cg_^, amino opcionalmente mono ou dissubstituído com alquilo Cj_^, acil Cj_g-amino, alcoxi Cj_^-carbonilamino, alquilo Cg^-sulí inilo, alquilo Ci θ-sulfonilo, acilo Cg θ,
Rg representa hidrogénio, alquilo Cg_£, arilo, aralqui lo ou pode estar ausente,
A representa CO, C = S,S9> 0 ou S ,
B representa azoto quando Rg está ausente e a ligação B-D é simples, ou é carbono, ^R,
D representa CO, CH9-CH9, C quando a ligação D-B z z \r5 é simples, ou D é C-R quando a ligação B-D é dupla, em que
R^ representa hidrogénio, alquilo Cg_£, arilo, aralqui lo, hidroxi, alcoxi Cg_^ e
Rg representa hidrogénio,
X representa oxigénio, N-R ou está ausente,
Y representa um grupo básico escolhido de entre:
-(CH2)n-N
a)
Rb)
c) r6
nas quais n é 2 ou 3, p é 0 ou 1 ao mesmo tempo ou não,
Q é 0, 2 ou 3 e Ry podem ser ao mesmo tempo ou não hidrogénio, alquilo aralquilo ou, quando Ry é hidrogénio ou alquilo C^_^, Rg pode ser -C=N-R em que
Rg representa hidrogénio alquilo ou amino.
Para utilização farmacêutica os compostos com a fórmula geral (I) podem ser utilizados tal e qual ou na forma dos seus tautómeros, e a invenção inclui ainda os sais de adição de ácido fisiológicamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (I) e os seus tautómeros. 0 termo sal de adição de ácido inclui sais formados com ácido inor gânicos ou orgânicos. Os ácidos orgânicos fisiológicamente aceitáveis que podem ser utilizados na formação de sais incluem, por exemplo, ácido maleico, cítrico tartárico, fumárico, metanossulfónico e benzenossulfónico; os ácidos inorgânicos adequados incluem o ácido clorídrico, bromídrico, nítrico e sulfúrico.
Os sais fisiológicamente aceitáveis incluem também os derivados quaternários dos compostos com a fórmula (I) obtidos por reacção dos compostos acima mencionados com compostos com a fórmula Rg-Q em que
Rç é um radical alquilo C-^_g linear ou ramificado ou cicloalquilo Cg-y-ÍCl^m, sendo m 1 ou 2, e Q é um grupo substituível como por exemplo halogénio, p-toluenossulfonato ou mesilato. Os grupos Rg preferidos são metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilmetilo. Os sais fisiológicamente aceitáveis incluem também sais internos de compostos com a fórmula(I)
como por exemplo N-óxidos. Os compostos com a fórmula (I) e os seus sais fisiológicamente aceitáveis podem também existir como solvatos fisiologicamente aceitáveis como por exemplo hidratos. Todas estas formas devem ser incluídas no âmbito da invenção.
Deve também entender-se que a invenção inclui ainda os tautómeros dos derivados de amidino com a fór mula (I) em que
Rg ê um grupo com a fórmula -C=N-R em que Rg e R são
I R8 como atrás definidos. A presente invenção inclui no seu âmbito essas formas tautoméricas quer em termos dos compostos quer dos processos do fabrico.
Alguns dos compostos com a fórmula (I) de acordo com a presente invenção contêm centros quirais ou proquirais e podem assim existir em diferentes formas estereoisomêricas incluindo enanteómeros do tipo (+) ou (-). A presente invenção inclui no seu âmbito quer os isómeros individuais quer as suas misturas.
Deve entender-se que, quando estão presentes misturas dos isómeros ópticos, eles podem ser separados de acordo com processos clássicos de resolução com base nas propriedades físico-químicas diferentes, por exemplo por cristalização fraccionada dos sais de adição de ácido com um ãcido ópticamente activo ou por separação cromatográfica com uma mistura adequada de solventes.
Nas realizações preferidas da presente invenção, o termo halogéneo designa geralmente flúor,cloro, bromo ou iodo quando Y na fórmula (I) corresponde à fórmula (b), Y representa um composto 1-azabiciclo[2.2.2]octano ligado em -3 ou -4. Quando Y representa a fórmula (c), Y representa piperidina ligada em -3 ou -4, 8-azabiciclo[3.2.1] octano ligado em -3 ou 9-azabiciclo[3.3.ljnonano ligado em -3. Deve também entender-se que, nos compostos com a fórmula (I), os radicais azabiciclicos do grupo Y podem ser endo- ou exo-substituídos.
Os compostos com a fórmula (I) contendo os radicais puros endo ou exo podem ser preparados partindo dos precursores ade quados ou separando misturas de endo- cu exc-iscrnercs rw esterec^ecificrrwte sintetizados,por processos convencionais como por exemplo croma tografia.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção incluem aqueles em que
Y é endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, e endo
-9-metil-9-azabiciclo[3.2.1]oct-2-ilo.
B é azoto,
R é hidrogénio, está ausente, a ligação B-D é simples e
Rp R2, D, X, são como atrás definidos.
Esses compostos tem geralmente uma boa afinidade para os subtipos dos receptores e para receptores do ílio.
Os compostos com a fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com processos alternativos diferentes. De acordo com uma característica adicional da presente invenção proporciona-se um processo para a preparação de um compo£ to com a fórmula (I) como atrás definida em que:
a) faz-se reagir um composto com a fórmula geral (II) :
(II) na qual
R, Rp R2, Rçj, A, B, D são como atrás definidos, com um composto com a fórmula
II
Q-C-X-Y (III) na qual
X e Y são como atrás definidos e
Q é um grupo substituível como por exemplo halogêneo, alcoxi alcanoiloxi C|_^, alcoxi Cj_^-carboniJL oxi, preferivelmente cloro, metoxi, etoxi.
composto com a fórmula (II) deve ser previamente activado para um composto reactivo com a fórmula geral (IV).
(IV) na qual
M é um átomo metálico como por exemplo de lítio, sódio ou potássio por um agente activante como por exemplo N-butil-lítio, diisopropilamida de lítio (LDA), hidreto de sódio, amida de sódio, hidreto de potássio, t-butilato de potássio, preferivelmente M-butil-litio, LDA ou hidreto de sódio a -70QC ou à temperatura ambiente num solvente aprótico tal como tetrahidrofurano ou dimetilformamida e em seguida a reacção é efectuada no mesmo solvente a uma tempe ratura variando de -702C a -602C, preferivelmente entre -50QC e a temperatura ambiente, de acordo com o solvente escolhido.
.(b) Quando se pretende preparar um composto com a fórmu la (I) em que
B é carbono e
X é oxigénio ou N-R, faz-se reagir um composto com a fórmula (V)
R
Ο na qual
R, Rp R2, Rp A, D, são como acima definidos e
Q é hidroxilo ou qualquer outro como anteriormente definido, com um composto com a fórmula (VI)
Η - X - Y (VI) na qual
X e Y são como atrás definidos.
No caso em que Q é halogéneo, de preferência cloro, a reacção é efectuada num solvente inerte aprótico como por exemplo tetrahidrofurano, dicloreto de metileno, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona, benzeno, opcionalmente na presença de um aceitador de ácido orgânico ou inorgânico como por exemplo trietilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU), carbonato de sódio ou de potássio. A reacção pode ser efectuada a uma temperatura de -102C até ao ponto de ebulição do solvente escolhido, preferivelmente à temperatura ambiente. Alguns compostos com a fórmula (VI) em que
X é oxigénio,podem ser feitos reagir como derivados reactivos por exemplo como sais de metais alcalinos, preferivelmen te sais de lítio ou de sódio.
No caso em que Q é alcoxi C-^j^ preferivelmente metoxi ou etoxi, a reacção é geralmente efectuada num solvente inerte como por exemplo benzeno, tolueno, heptano susceptível de remover azeotropicamente o álcool formado QOH, opcionalmente na pre9
sença de um catalisador como exemplo sódio metálico.
As temperaturas de reacção são preferivelmente o ponto de ebulição do solvente escolhido. No caso em que Q é hidroxilo a reacção é geralmente efectuada num solvente aprótico polar como por exemplo tetrahidrodurano, dicloreto de metileno, dimetilformamida na presença de um agente de condensação como por exemplo biciclohexilcarbodiimida ou carbomildiimidazole opcionalmente na presença de um catalisador como por exemplo piridi. na 4-dimetilaminopiridinaou DBU. Os compostos com a fórmula (VI) em que
X é oxigénio podem ser feitos reagir com derivados reactivos da forma acima definida.
A reacção pode ser geralmente efectuada entre OQC e 80QC, pre ferivelmente à temperatura ambiente. Quando Q é alcanoiloxi 0χ_4 ou alcoxi C^_^-carboniloxi, de preferência propanoiloxi ou propoxicarboniloxi a reacção pode ser geralmente efectuada de modo idêntico ao caso em que Q é halogéneo.
c) Quando se pretende preparar compostos com a fórmula (I) em que
B é azoto,
R é hidrogénio e
R3 está ausente, faz-se reagir um composto com a fórmula geral (VII)
NH2
D-NH-C-X-Y
II (VII) na qual
Rj, R2, D, X e Y são como acila definidos, com compostos com a fórmula geral (VIII)
ÇrPVVMiy? . ..
II
Ql~ C - Q2 (VIII) na qual
Qj e Q2, idênticos ou diferentes um do outro, são grupos substituíveis como por exemplo halogéneo, alco xi opcionalmente halogenado, imidazolilo. fenoxi opcionalmente substituído, preferivelmente cloro etoxi , fenoxi, triclorometoxi, ou imidazolilo.
A reacção pode ser geralmente efectuada num solven te aprótico como por exemplo tetrahidrofurano, dicloreto de metileno, clorofórmio, acetona, acetonitri lo, opcionalmente na presença de um aceitante de ácido como por exemplo trietilamina, piridina, car bonato de sódio ou de potássio a uma temperatura entre 20°C e 1002C, preferivelmente à temperatura ambiente.
Se desejado podem obter-se os mesmos compostos fazendo reagir o intermediário com a fórmula geral (IX), que é formado duran te a reacção acima referida e em seguida isolado
N - CO
D - NH na qual
R-, . D. X. Y. Rn e 0-, são como (IX)
- C - X -Y
II '
atrás definidos, em solventes como por exemplo o etanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida, benzeno, tolueno na presença de uma base orgânica ou inorgânica como por exemplo trietilamina, trimetilamina, DBU, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, t-butilato de potássio, pr£ ferivelmente trietilamina ou hidróxido de sódio,
a uma temperatura compreendida entre a temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente escolhido, preferivelmen te entre a temperatura ambiente e 602C.
composto com a fórmula geral (VII) utilizado como material de partida no processo acima referido pode ser preparado reduzindo un composto com a fórmula geral (X)
NO (X)
D-NH-C-X-Y na qual
Rp D, X, Y e R2 são como atrás definidos. A redução é geralmente efectuada num solvente como por exemplo água, metanol, etanol, tetrahidrofurano ou suas misturas numa atmosfera de hidrogénio na presença de um catalisador adequado como por exemplo paládio em carvão, dióxido de platina e níquel de Raney, preferivelmente paládio ou platina a uma temperatura compreendida entre 202C e 602C e uma pressão entre 1 e 20 atm, preferivelmente a 202C e à pressão atmosférica.
Os compostos com a fórmula (X) em que Rp R2, D, X e Y são como atrás definidos, podem ser preparados fazendo reagir com postos com a fórmula geral (XI)
R2
NO,
(XI) com
compostos com a fórmula geral (XII)
II
Q - C - X - Y (XII) na qual
Q| é como atrás definido. A reacção é efectuada num solvente inerte ou básico como por exemplo dicloreto de metileno, tetrahidrofurano, clorofórmio, pir/ dina ou suas misturas a uma temperatura compreendida entre 0°C e 802C, preferivelmente entre 202C e 502C.
Numa opção adicional os compostos com a fórmula (X) podem ser preparados com a fórmula geral (XIII) fazendo reagir um composto
(XIII)
N = C = o na qual
D é como acima definido, com um composto com a fórmula (VI). A reacção é efectuada num solvente inerte como por exemplo tetrahidrofurano, dicloreto de metileno, clorofórmio, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona, ou uma mistura deles, de preferência clor£ to de metileno, a uma temperatura que varia de Oa 60QC, preferivelmente a 202C.
Os compostos com a fórmula geral (XIII) podem ser utilizados tal e qual ou preparados localmente a partir do re-arranjo de derivados de ãcidos carboxílicos de ácidos carboxílicos adequados com a fórmula geral (XIV)
NC>
D - W (XIV) na qual
D é como atrás definido e
W é CONH2, CONHNH2 ou CON^. A reacção é efectuada de acordo com processos convencionais relacionados com reacções de re-arranjo de Hofmann e Curtis.
Deve notar-se que os compostos com a fórmula geral (I) contendo um grupo R, Rj , R2, Rjj, R5, Κβ e R que podem dar origem a outro grupo R, Rj, R2, R^, R^, R^ e R? podem também ser novos intermediários úteis. Alguns exemplos dessas conversões, que não são obviamente exaustivas de todas as possibilidades são:
1. um grupo halogéneo pode ser convertido num átomo de hidrogénio por hidrogenólise.
2. um grupo carbamoilo que pode ser convertido num grupo ciano por desidratação.
3. Um grupo amido secundário pode ser convertido num grupo amido terciário por alquilação na presença de um activador como por exemplo hidreto de sódio.
4. Um grupo metilénico pode ser convertido num grupo -CH-OH por oxidação.
5. Um grupo amino pode ser convertido num grupo amidino amidino por reacçao com reagentes adequados como por exemplo ésteres de ácidos imídicos, cianamida, N-nitro-S -metil-isotioureia, sulfato de S-metil isotiourónio.
6. Um grupo amino secundário pode ser convertido num grupo amino secundário por alquilação.
7. Um derivado de amino benzilo pode ser desbenzilado por hidrogenaçao.
Estas conversões são bem conhecidas. Os compostos com a fórmula geral (I), preparados de acordo com o processo acima descrito, podem ser opcionalmente convertidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos em sais de adição de ácido fisiolcgÍcanente oonçatíveis ccrreqpondentes , por exemplo por processos convencionais como por exemplo fazendo reagir os compostos como bases com uma solução do ãcido correspondente num solvente adequado. Os ácidos partícularmente preferidos incluem, por exemplo ácido clorídrico, branídrico,tartárioo,cítrioo,. benzenossulf ónico .
Os compostos particularmente preferidos, de acordo com a presente invenção, são os seguintes:
ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolinocarboxílico, éster de - (endo-8-meti 1-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo), (Composto 16)
N-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,4-dihidro-2(H)-2-oxo-quinazolino-3-carboxamida.
(Composto 23) ãcido 7-cloro-l,4-dihidro-2(H)-2oxo-3-quinazolinocarboxílico, éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo).
(Composto 25) ácido 1,4-dihidro-6-fluoro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo).
(Composto 26) ácido 1,4-dihidro-4-hidroxi-2(H)-2-oxo-3-quinazolinocarbo xílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo), (Composto 49)
Tal como ja acima mencionado os novos com postos com a fórmula (I), de acordo com a presente invenção, têm as propriedades farmacológicas interessantes, devido à sua capacidade para antagonizarem os efeitos muscarínicos fisiológicos em animais de sangue quente. Assim os novos compostos são terapeuticamente úteis na prevenção ou no tratamen to de doenças em que estão envolvidos os receptores muscaríni^ cos, particularmente em doenças relacionadas com secreção ácida excessiva, mobilidade do baço alterada e doenças espásticas obstrutivas do sistema respiratório que não apresentam qualquer efeito no ritmo cardíaco.
Os seguintes ensaios mostram que os compostos de acordo com a invenção tem características favoráveis em relação a este aspecto.
FARMACOLOGIA
Actividade e selectividade anti-muscarínicas
A actividade e a selectividade anti-musca rínicas foram examinadas in vitro por estudos de ligação de receptores em dois tecidos tratados com receptores muscarínicos e M2 (córtex cerebral, coração), em estudos funcionais em ílios isolados de cobaias e os aurlculos esquerdos de cobaias e ensaios funcionais in vivo em brônquios e coração de cobaias anestesiadas.
Estudos in vitro de ligação de receptores
A actividade muscarínica Μη foi determi3 1 nada estudando o deslocamento de H-pirenzepina de um homogeneizado de córtex cerebral de acordo com o procedimento referido a seguir:
Os dadores de córtex cerebral eram ratos macho CD-COOBBS com o peso de 220-250 g. 0 processo de homogeneização foi efectuado num dispositivo de Potter-Evelhjem na presença de um tampão de Na+/Mg++ HEPES ; pH 7,4(100 uM NaO-210 HEFPES);filtrartío a suspensão através de duas camadas de pano de filtração de queijo.
As curvas de ligação para os compostos em estudo foram deviva dos indirectamente de experiências de competição contra 0,5
Q * nM de H-pirenzepina que marcavam os receptores muscarínicos do córtex cerebral. Incubou-se 1 ml de homogeneizado durante 45 min a 302Cna presença de um productor de ligante e com uma concentracão diferente do ligante frio, condições em que se atingiu o equilíbrio de como determinado por experiências de associação adequadas. Terminou-se a incubação por centrifugação (12,000 rpm durante 3 min) â temperatura ambiente utilizando uma microcentrifugadora de Eppendorf. 0 agregado resultante foi lavado duas vezes com 1,5 ml de solução salina para remover a radioactividade livre e deixou-se secar. Cortaram-se as pontas dos tubos que continham o agregado e adicionaran-se 200 ^ul de solubilizador de tecidos (Lumasolve, Lumac) e deixou-se em repouso durante a noite. Contou-se a radioactividade após adição de 4 ml de mistura líquida de cintilação (Dimilume/Tolueno 1+10 v.v, Packard)
Os ensaios foram efectuados em triplicado ou quadruplicado e a ligação não específica foi definida como a radioactividade ligada ou contido na pastilha quando o meio de incubação continha 1 ^iM de sulfato de atropina. A ligação não-especifica era inferior a 30Z em média. Os valores de Kjj (constantes de dissociação) foram obtidos por análise de regressão nao linear com base no modelo de um sítio de ligação com um conjunto de programas farmacocinéticos TOPFIT (G. Heinzel Pharmacokinetics During Drug Development: Data Analyses and Evaluation Techniques Eds. G. Bolzer J.M.Van Rossum; p. 207, G. Fisher, Nova Iorque, 1982) após correcção para a ocupação radioligante de acordo com a equação IC50/l + *C/*Kp, em que *C e *K.£j representam a concentração e as constantes de dissociação do radioligante utilizado, respectivamente .
Examinou-se a aetividade muscarínica Mo estudando a desloca3 z ~ çao de H-NMS do homogeneizado total do coraçao de acordo com um procedimento idêntico ao já acima descrito para a activida de muscarínica Mj.
Estudos funcionais in vitro
Ilío de cobaia. Preparou-se uma secção de 2 cm de llio terminal de acordo com Edinburgh Staff -1974Pharmacological Experiments on Isolated Preparations 2â Edição, Edimburgo: Churchill Livingstone, suspensos em solu ção de Tirode, e contraiu-se com concentrações cumulativas de betanecol (gama de concentrações 0,3-10 ^uM, EC^q, 1,5 ^uM) . Registaram-se isotonicamente as respostas. Calcularam-se os valores de de acordo com o método de Arunlakshana e Shild (British Journal of Pharmacology 14,48-54,19859).
Átrio esquerdo de cobaia. Montaram-se os tecidos numa solução de Ewen (millimolar; NaCl, 131,6;
KC1, 5,6; CaCl2, 2,16; NaHCO^, 24,9; NaH2PO4, 1,03; glicose, 11; e sacarose, 13) a 322C e simulou-se através de electrodos de platina por pulsação de onda quadrada (2 msec, 3 Hz, 100% de tensão limite, produzido por um estimulador de Grass S 48). Registou-se isometricamente a actividade inotró pica (transductor Statham, registador Battaglia Rangoni ESO 300). As concentrações cumulativas de betanecol (1-30 yuM) foram utilizadas para induzirem um efeito inotrópico negativo. Os valores de foram estimados como acima descrito. Apresentam-se na seguinte tabela os resultads obtidos nos ensaios:
Composto Estudos de Receptores Ligação de KD (nM) Estudos funcionais K^(nM)
Mj (córtex) M2 (coração) ilio . coração
16 1 133 1.5 122
23 1 60 0.6 22
26 3 400 4.5 250
25 7 1470 16.0 2200
49 2 250 1.0 75
Actividade in vivo nos receptores Muscarínieos nos brônquios e coração de cobaias anestesiadas
Anestesiaram-se cobaias dos dois sexos (550-600 g) com uretano (1,4 g/kg, i.p.). Fez-se a canulação de uma . veia : jugular para injecção dos medicamentos. Injectou-se heparina (250 U.I./Kg) i.v. colocou-se uma cânula na traqueia e efectuou-se a respiração artificial dos animais com ar ambiente oxigenado por meio de uma bomba de pressão pq sitiva (Braun Melsungen) a um ritmo de 80 pulsações/min. Ligou-se um braço lateral da cânula traqueal a um manómetro de água com a altura de 10 cm. Ajustou-se o volume respirató rio de modo a que a pressão intraqueal máxima durante a inspi ração atingisse precisamente uma pressão de 10 cm de água.
Com a excepção de algumas modificações, o efeito dos medicamentos no tónus bronquial foi medido de acordo com o método descrito por Konzett Rossler (1940). Mediu-se o volume provocado pela broncoconstrição da mistura gasosa respiratória (sobrecaudal) passando através do manómetro de água por meio de pneumotámetro de FLEISCH (Modelo 0000 ligado a um transductor de pressão diferencial SP 2040 D (HSE). Efectuou-se o registo num dispositivo registador IFD. Antes da esperiência, aplicou-se um grampo à traqueia durante um curto período de tempo de modo a obter-se o grau máximo
K*> w», n » », ,aia HM. > <
possível de broncoconstrição para calibração.
Colocou-se uma cânula na artéria carótida esquerda comum e mediu-se a pressão sanguínea arterial por meio de um medidor de pressão Bell and Howell 4-327 I ligado a um dispositivo de registo IFD. Mediu-se a frequência cardíaca por meio de um medidor de ritmo cardíaco, que era actua do pela pulsação arterial.
Injectaram-se os medicamentos a ensaiar através da veia jugular e mediu-se, passados 5 min, a resistên cia brônquica (%) e a diminuição na frequência cardíaca (pulsações/min) pela acetilcolina (50 yUg/kg i.v. e i.a.).
Construiram-se as curvas de respostas á dose representando gra ficamente a percentagem de inibição da broncoconstrição e da bradicárdia em função do logaritmo da dose (mol/kg) dos medica mentos a ensaiar. Apresentam-se os resultados obtidos como valores médios na seguinte tabela:
Estudos in vivo (-10g ED^q)
Composto brônquios coração
16 8.1 6.0
De acordo com uma característica adicional da presente invenção proporcionam-se composições farmacêu ticas que compreendem como ingrediente activo pelo menos nm composto activo pelo menos um composto com a fórmula (I), como atrás definida, e um seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável em associaçao com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmacêuticos. Para administração far macêutica, os compostos com a fórmula (I)e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis podem ser incorporados em preparações farmacêuticamentes convencionais na forma sólida ou líquida.
As composições podem, por exemplo, apresentarem-se numa forma adequada para a administração oral, rectal ou parenteral.
As formas preferidas incluem, por exemplo cápsulas, comprimi dos, comprimidos revestidos, ampolas, supositórios e gotas orais.
ingrediente activo pode ser incorporado em excipientes ou veículos convencionalmente utilizados em composições farmacêuticas tal como, por exemplo, talco, go ma arábica, lactose, gelatina, estearato de magnésio, amido de milho, veículos aquosos ou não aquosos, polivinilpirrolidq na, glicéridos semi-sintêticos de ácidos gordos, sorbitol, propileno glicol, ácido cítrico, citrato de sódio.
As composições são formuladas com vantagem em unidades de dosagem, sendo cada unidade de dosagem adaptada para fornecer uma dose única do ingrediente activo. Cada unidade de dosagem pode conter convenientemente de 0,01 mg a 100 mg e preferivelmente de 0,05 mg a 50 mg.
Os seguintes exemplos ilustram alguns dos novos compostos de acordo com a presente invenção; estes exemplos não devem ser de qualquer forma encarados como limitativos do âmbito da própria invenção.
Exemplo 1
Ácido l'b - [ (4-cloro-2-nitro)fenil]- o<-etoxicarbonilpropanóico.
Ester de etilo.
Colocou-se gota a gota malonato de dietilo (3,5 ml) numa suspensão de 80Z hidreto de sódio em óleo (0,69 g) em tetrahidrofurano seco (10 ml) à temperatura ambiente com agitação. Continuou-se a agitação durante 1 hora.
Em seguida adicionou-se uma solução de brometo de 4-cloro-2-nitrobenzilo (2,9 g) em tetrahidrofurano (10 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante mais uma hora, em seguida adicio naram-se água e acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica e secou-se em MgSO^. Após evaporação removeu-se o solvente, que foi destilado, obtendo-se assim 1,5 g do composto do título. p.e. 157-1602C (0,5 mmHg).
Analogamente, partindo dos compostos apro priados, prepararam-se os seguintes intermediários:
Ácido fò- (2-nitrofenil) -oZ-metoxicarbonil-c^-fenilpropanóico, éster de etilo. P.e. 180-1822C (0,1 mmHg).
Ácidoy# - (2-nitrofenil) -o(-etoxicarbonil) -a-metilpropanóico , éster de etilo. P.e. 145-1462C (0,2 mmHg).
Exemplo 2
Ácido 7-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolino carboxilico, éster de etilo.
Agitou-se uma mistura do ácido -f(4-cloro-2-nitro) f enil ]-í(-etoxicarbonilpropanóico, éster de etilo (1,8 g); pó de ferro (0,9 g) e ácido acético (20 ml) a 802C durante 3 horas. Após arrefecimento, evaporou-se o solvente em vazio e retomou-se o resíduo em acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica e secou-se em MgSO^ e após evapora ção do solvente obtiveram-se 0,95 g do composto do título puro.
P.f. 182-1842C.
Prepararam-se de forma semelhante os seguintes intermediários:
Ácido 3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolinocarboxilico, éster de etilo, P.f. 110-1112C.
Ácido 3-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolinocarboxilico, éster de etilo.
P.f. 157-1582C
Exemplo 3
Ácido 4-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolinocarboxílico, éster de etilo.
Colocaram-se gota a gota 80 g de ácido sulfúrico concentrado numa suspensão de 4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolinocarbonitrilo (15 g) em etanol (70 ml) e aqueceu-se o conjunto sob refluxo sob refluxo durante 1 hora. após arrefecimento deitou-se a mistura reaccional em gelo e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo.
Após o processamento normal obtiveram-se 20 g do material bru to. Após purificação por técnicas de cromatografia rápida (gel de silica eluindo com dicloreto de metileno/acetato de etilo 85:15) obtiveram-se 8,3 g do composto do título.
P.f. 178-1802C.
Exemplo 4
Ácido 7-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolinocarboxílico.
Dissolveu-se o ácido 7-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolino carboxílico, éster de etilo (1,35 g) numa solução de hidróxido de potássio (0,76 g) em álcool etílico (15 ml) ã temperatura ambiente com agitação. Separou-se rapidamente um sólido e recuperou-se por filtração após 2 horas. Dissolveu-se o sólido em água fria e adicionou-se ácido clorídrico até se ocorrer a precipitação de um sólido branco. Recuperou-se o ácido do título por filtração e após secagem obteve-se 1,0 g.
P.f. 158-160QC.
Prepararam-se de forma semelhante os seguintes intermediários:
ãcido 3-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolinocarboxílico.
Pf. 169-1702C.
ácido 3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolinocarboxílico. P.f. 164-165QC.
ácido 3-etil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolinocarboxílico. P.f. 169-170QC ácido 4-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolinocarboxilico P.f. 175-177QC.
Exemplo 5
Ácido (+)-3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolinocarboxílico.
Deixou-se arrefecer uma solução aquecida do ácido (+)-3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolinocar boxílico (20 g) e L(-)o(-metilbenzilamina (12,43 ml) em etanol (4 1) a temperatura ambiente e manteve-se em repouso durante 48 horas. Recolheu-se por filtração o sólido branco que se separou (9 g)
P.f. 173-174QC.
Dissolveram-se 3 g deste sólido em água, arrefeceu-se para OQC e acidificaram-se. Obteve-se o composto do título (0,75 g) por filtração que era isento do outro isómero, o que foi dep terminado por TLC em Chiralplate ( Macherey - Nagel), eluente: ãgua/metanol/acetonitrilo 50:50:10 em comparação com o composto racémico .
P.f. 139-141QC.
foi]26 D + 37,19° (c 2,0 EtOH) .
Exemplo 6
Ãcido (-)-3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolinocarboxílico.
De modo semelhante ao exemplo 5, partindo de 26 g do ácido racémico, 16,2 ml de R( + )-oZ-metilbenzilamina e 4,5 1 de etanol, obtiveram-se 9,5 g de um sólido branco.
P.f. 175-176QC.
De 3 g deste composto obtiveram-se 1,4 g do composto do título puro.
P.f. 139-141QC.
[c( ] D - 38,98° (c 2,0 EtOH) .
Exemplo 7
N-(5-fluoro-2-nitrofenil)metil-ftalimida
Deitou-se gota a gota uma solução de brometo de 5-fluoro-2-nitro-benzilo (6,2 g) em dimetilformamida (20 ml) numa suspensão agitada de ftalimida de potássio (4,9 g) no mesmo solvente (40 ml). Aqueceu-se a mistura com agita ção a 90QC durante 2 horas, e em seguida arrefeceu-se e
- 24 diluiu-se com água. Recuperou-se o composto do título (7,2
g) por filtração.
P.f. 198-2002C.
Os seguintes compostos podem ser preparados de forma semelhante:
N-(5-ciano-2-nitrofenil)metil-ftalimida.
N-(5-carbamoil-2-nitrofenil)metil-fltalimida. P.f. 225-2672C.
N-(2-metil-6-nitrofenil)metil-ftalimida, misturada com N-(2-metil-3-nitrofenil)metil-ftalimida. P.f. 100-1242C.
N-(2-hidroxi-6-nitrofenil)metil-ftalimida, N-(4-fluoro-2-nitrofenil)metil-ftalimida.
P.f. 243-246QC.
P.f. 176-1782C.
Exemplo 8
5-fluoro-2-benzilamina
Adicionou-se hidrato de hidrazina a 85% (1,67 ml) a uma suspensão de N-(5-fluoro-2-nitrofenil)metil-ftalimida (7,1 g) em etanol (90 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 3 horas, em seguida arrefeceu-se para 402C. Adicionou-se ácido clorídrico e continuou-se a agitação a essa temperatura durante mais 1 hora; em seguida removeu-se o solvente vazio. Retomou-se o resíduo em água e separou-se o sólido, trataram-se as águas maes com hidróxido de sódio a 10% e extraiu-se com éter dietílico. Após evap£ ração do solvente, obtiveram-se 3,5 g do composto do título co mo um óleo avermelhado. IV (nujol) V (cm’b: 3400, 3300,1620 1580, 1515.
Os compostos seguintes podiam ser obtidos de forma semelhante:
5-ciano-2-nitrobenzilamina
5-carbamoil-2-nitrobenzilamina. P.f. 143-1452C.
2-hidroxi-6-nitrobenzilamina. Sal cloridrato .
P.f. 254-2552C.
2-metil-6-nitrobenzilamina, misturado com 2-metil-3-nitrobenzilamino, óleo
4- fluoro-2-nitrobenzilamina, óleo
Exemplo 9
Carbamato de N-(2-nitrobenzil)-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3,
2,1]oct-3-ilo
Dissolveram-se 2-nitrobenzilamina (13,9 g) e trietilamina (10,17 g) em dicloreto de metileno (60 ml) e deitou-se gota a gota a solução resultante numa suspensão de cloridrato de cloroformato de endo-8-metil-8-azabiciclo[3.
2.1] oct-3-ilo, (21,93 g) no mesmo solvente (200 ml) com agitação à temperatura ambiente. Agitou-se a solução amarela durante mais 30 min, e em seguida concentrou-se â secura. Retomou-se o resíduo em ácido clorídrico diluído, lavou-se com um pouco de acetato de etilo, tratou-se com hidróxido de sódio diluído e extraiu-se com acetato de etilo. Após evaporação do solvente e cristalização de etanol obtiveram-se 26,1 g do composto do título.
P.f. 143-1452C.
De modo semelhante se podem obter os seguintes compostos a partir dos materiais de partida adequados
Carbamato de N-(5-metil-2-nitrobenzil)-(endo-8-metil-8- aza biciclo[3,2,l]oct-3-ilo).
Óleo IV (nujol) V (cm-1): 3320, 1710, 1610, 1590, 1520
Carbamato de N-(5-metoxi-2-nitrobenzil)-(endo-8-azabiciclo[3,
2.1] oct-3-ilo). P.F. 216-2182C.
Carbamato de N-(5-cloro-2-nitrobenzil)-(endo-8-azabiciclo[3,
2.1] oct-3-ilo). P.f. 208-2102C. (Cloridrato)
N-(2-nitrobenzil)-1-metilpiperidino-4-carboxamida.
P.f. 126-128QC.
N-(2-nitrobenzil)-1-metilpiperidino-4-acetamida.
P.f. 93-952C.
Carbamato de N-(2-nitrobenzil)-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo) P.f. 112-1142C.
Carbamato de N-(2-nitrobenzil)-(endo-8-benzil-8-azabiciclo[3, - 26 -
2.1] oct-3-ilo) ,
P.f. 89-912C.
Carbamato de N-(2-nitrobenzil)-(endo-8-etilo-8-azabiciclo[3,
2.1] oct-3-ilo).
P.f. 130-1322C.
Carbamato de N-(2-nitrobenzil)-(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.
3.1] nonnan-3-ilo) .
ôleo IR IV(nujol) / (cm-1); 3320, 1720-1690, 1610, 1580, 1520
Carbamato de N-(4-cloro-2-nitrobenzil) - (endo-S-metil-azabicicloC?.
2.1] oct-3-ilo), cloridrato.
P.f. 204-2062C.
Carbamato de N- (5-f luoro-2-nitrobenzil) - (endo-8-metil-8-azabi_ ciclo[3.2.1]oct-3-ilo).
P.f. 115-1172C.
Carbamato de N-[2-(2-nitrofenil)etilo]-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo), cloridrato.
P.f. 198-2012C.
Carbamato de N-(2-nitrobenzil)-metilpirrolidona-3-ilo, óleo IR IV (nujol) f (cm-1) 3320, 1710-1690, 1610, 1580, 1520.
Carbamato de N-(5-ciano-2-nitrobenzil) - (endo-8-raetil-8-azabiciclo £3.
2.1] oct-3-ilo).
Carbamato de N-(5-carbamoil-2-nitrobenzil)-(endo-8-metil-8-aza biciclo[3.2.1]oct-3-ilo),
P.f. 185-1862C.
Carbamato de N-(4-fluoro-2-nitrobenzil)-(endo-8-metil-8-azabi ciclo[3.2.1]oct-3-ilo),
P.f. 120-1222C.
Carbamato de N- (2-metil-6-nitrobenzil) - (endo-8-mstil-8-azabiciclo [3.
2.1] oct-3-ilo), misturado com N-(2-metil-3-nitrobenzil)-(endo8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-ilo) carbamato. Cloridrato. P.f. 233-2352C.
Carbamato de N-(2-hidroxi-6-nitrobenzil)-(endo-8-metil-8-aza’ biciclo[3.2.1] oct-3-ilo),
P.f. 68-702C.
Carbamato de N-(4,6-dicloro-2-nitrobenzil)-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]cot-3-ilo).
Carbamato de (N-(6-cloro-2-nitrobenzil)-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo). Cloridrato.
P.f. 265-2672C.
Carbamato de N-(2-amino-p4-metilbenzil)-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo).
P.f. 134-1362C:
Carbamato de N-(2-nitrobenzil)-(endo-8-ciclopropilmetil -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo).
P.f. 93-942C.
Carbamato de N_(2-nitrobenzil)-(endo-8-isopropil-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-ilo).
P.f. 110-112QC.
Exemplo 10
N-(2-nitrobenzil)-Ní(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo), ureia
Deitou-se gota a gota uma solução de cloreto de 2-nitrofenil)acetilo (1.0 g) em acetona (3 ml) numa solução de azida de sódio (0,39 g) água (5 ml) à temperatura ambiente com agitação. Passados 30 min separou-se um sólido, que foi em seguida recuperado após diluição com água e filtração. Dissolveu-se o mesmo sólido em clorofórmio (20 ml), secou-se a solução em MgSO^, filtrou-se e submeteu-se a refluxo durante 30 min. A esta solução adicionou-se a 52C o 3t^-amino-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,55 g). Passada 1 hora concentrou-se a solução resultante à secura e obteve-se o composto do título puro(0,4g)'após cromatografia rápida em gel de sílica (eluente: dicloreto de metileno/metanol/hidróxido de sódio a 32Z 80: 20: 2)
P.f. 191-1932C.
De modo semelhante, partindo de isocianato de 2-nitrobenzoilo , preparou-se o seguinte composto:
N-(2-nitrobenzoil)-N'-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct28
-3-ilo), ureia.
P.f. 217-2202C.
Exemplo 11
Carbamato de N-(2-aminobenzil)-(endo-S-metil-S-azabiciclo[3.
2.1] oct-3-ilo)
Hidrogenou-se à temperatura ambiente e â pressão atmosférica uma solução de carbamato de N-(2-nitroben zil) (errb-8-nEtil-8-azabiciclo [3.2.1 ]oct-3-ilo) (26 g) em etanol (250 ml) na presença de 10Z Pd/C (1,3 g) para se obterem, após processamento habitual, 20,65 g do composto do título, P.f. 130-1322C.
De modo semelhante, utilizando o catalisador adequado, podem ser obtidos os seguintes compostos:
Carbamato de N-(2-amino-5-metilbenzil)-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo).
P.f. 128-1312C.
Carbamato de N-(2-amino~5-metoxibenzil)-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo).
P.f. 115-118QC.
N-(2-aminobenzil)-l-metilpiperidin-4-ilo-carboxamida.
P.f. 128-130QC.
N-(2-aminobenzil)-l-metilpepiridin-4-ilo-acetamida. õleo IR IV (nujol) v (cm-1): 1660, 1630, 1550.
Carbamato de N-(2-aminobenzil)-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo). P.f. 125-128QC.
Carbamato de N-(2-aminobenzil)-(endo-8-benzil-8-azabiciclo[3.
2.1] oct-3-ilo).
P.f. 129-132QC.
Carbamato de N-(2-aminobenzil)-(endo-8-etil-8-azabiciclo[3.2.
1]oct-3-ilo). õleo.
Carbamato de N-(2-aminobenzil)-(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.
3.1] nonan-3-ilo).
P.f. 105-106QC.
Carbamato de N-[2-(2-aminofenil)etil)etil]-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo).
P.f. 145-1472C.
Carbamato de N-(2-aminobenzil)-l-metilpirrolidin-3-ilo.
P.f. 129-1312C.
Carbamato de N-(2-amino-5-carbamoilbenzil)-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo).
P.f. 74-752C.
Carbamato de N-(2-amino-6-metilbenzil)-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo), misturado com carbamato de N-(3-amino -2-metilbenzil)-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-llo). P.f. 72-742C.
Carbamato de N-(2-amino-6-hidroxibenzil)-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-ilo).
P.f. 186-1872C.
N-(2-aminobenzil)-Ν' -(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-ilo), ureia.
P.f. 176-1782C.
N-(2-aminobenzoil)-N'-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo), ureia, cloridrato.
P.f. 239-2402C.
Carbamato de N-(2-aminobenzil)-(endo-8-ciclopropilmetil-8-aza biciclo[3.2.1]oct-3-ilo).
P.f. 131-1322C.
Carbamato de N-(2-aminobenzil)-(endo-8-isopropil-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-ilo), óleo.
Exemplo 12
Carbamato de N-(2-amino-5-clorobenzil)-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo).
Aqueceu-se sobre refluxo durante 30 min na presença de pó de ferro (0,87 g) e de uma quantidade catalítica de FeCl^ uma solução de cloridrato do carbamato de N-(5-cloro-2-nitrobenzil)-(aido-8-metil-8-azabiciclo [ 3-2-1 ] oct-3-ilo) (2,0 g) em
agua (40 ml). Deitou-se a mistura reaccional arrefecida em gelo, tratou-se com hidróxido de sódio a 10Z, extraiu-se em cloreto de metileno e secou-se com MgSO^. Após evaporação do solvente, obtiveram-se 1,43 g do composto de titulo .
P.f. 156-1582C.
De modo semelhante se podem obter os seguintes compostos:
Carbamato de N-(2-amino-4-clorobenzil)-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo).
P.f. 160-1622C.
Carbamato de N- (2-amino-5-f luorobenzil) - (endo-8-metil-8-azabi_ ciclo[3.2.l]oct -3-ilo).
P.f. 148-1502C.
Carbamato de N-(2-amino-5-cianobenzil)-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo).
Carbamato de N- (2-amino-4-f luorobenzil) - (endo-8-metil-8-azahiciclo(3.
2.1]oct-3-ilo).
P.f. 145-1462C.
Carbamato de N-(2-amino-4,6-diclorobenzil)-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo):
Carbamato de N-(2-amino-6-clorobenzil)-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo).
P.f. 165-1672C.
Exemplo 13
Ácido 1.2.3.4tetrahidro-2TOXo-3-quinolino carboxilico, éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo)
Composto 1
Adicionou-se carbonildiimidazole (2,54 g) a uma solução de ácido 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolino carboxilico em DMF seca (6 ml) e agitou-se o conjunto à temperatura ambiente em azoto durante 10 min. A esta solução foi adicionada uma solução de endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-em-3-ol (2,42 g) e hidreto de sódio (0,048g) no mesmo solvente
(6 ml). Continuou-se a agitação durante 3 horas, e em seguida adicionou-se ácido acético até se atingir a neutralidade. Removeu-se o solvente em vazio, retomou-se o resíduo em ácido clorídrico diluído e lavou-se com acetato de etilo. Tratou-se em seguida a fase aquosa com ^2^3 saturado e extraiu-se o composto do título bruto em dicloreto de metileno. Obtiveram-se 3,7 g do produto do título puro na forma de sal do ácido maleico a partir de acetato de etilo,
P.f. 195-1972C.
Análise C18H22N2°3 C4H4°4
Det. Cale.
60.28
61.38
H 6.04 H 6.09
N 6.39 N 6.51
Obtiveram-se de forma semelhante os seguintes compostos:
carboxamida
(Composto 2) P.f. 121-1222C. Analise: Det. % C 66.44 H 8.16 N 14.47
Calc.% c 68.41 H 8.01 N 14.52
ãcido 1,2,3,4-tetrahidro-2- 0X0- 3-quinolino carboxílico éster
de (l-metilpiperidin-4-ilo) (Composto 3) P.f. 154-1562C. Analise C16H20N2°3 Det. 7. C 66.71 H 7.08 N 9.68
Cale. Z C 66.64 H 6.99 N 9.72
ácido 1,2,3,4-tetrahidro-2- 0X0- 3-quinolino carboxílico éster
de [2-(N,N-dietilamino)etilJ.
(Composto 4)
P.f. 92-932C.
Analise
- 32 C16H22N2°3 Det. %
Cale. I
C 66.25 C 66.18
H 7.63 N 9.61 H 7.64 N 9.63 ácido 7-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolino carboxílico éster de (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo).
(Composto 5)
Sal cloridrato. P.f. Analise C17H19C1N2°3 *HC1 Det. % C
Cale. % C
244-2462C.
54.71 H 5.37 N 7.45
55.08 H 5.42 N 7.54
ácido 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolino carboxílico éster (endo-7-metil-7-azabiciclo[2.2.1]heptano).
(Composto 6)
Sal cloridrato. P.f. 97-100QC. (Liofilizado)
Analise
C17H2oN2°3'HC1 Det. % C 59.81 H 6.29 N 8.12
Cale. % C 60.26 H 6.28 N 8.32
ácido 4-fenil-1,2,3,4-tetrabidro^-oxo-S-quinolinocarboxílico éster de (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo) .
(Composto 7)
Analise C23H24N2°3 Det. % Cale. 1
P.f. 204-2052C.
73.01 H 73.57 H
6.28 N 6.18 N
7.45
7.46
Exemplo 7
Ácido 3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolino carboxili co, éster (endo-S-metil-S-azabiciclo [3.2.1 ]oct-3-ilico) (composto 8)
Dissolveu-se o ácido (3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolino carboxílico (1,5 g) em cloreto de tionilo recentemente destilado (15 ml) e aqueceu-se a 40QC durante 1,5 horas. Removeu-se o agente halogenante em vazio
com o auxílio de benzeno. 0 cloreto de acilo assim obtido foi dissolvido em acetonitrilo seco (CH^CN) (30 ml) e deitado gota a gota, com agitação e ã temperatura ambiente numa solução de endo-8-metil-8-azabiciclo-[3.2.1]octan-3-ol(1,13g) e trietiiamina (0,96 g) no mesmo solvente (40 ml). Continuou-se a agitação durante a noite e em seguida concentrou-se a mistura reaccional até à secura. 0 processamento habitual produziu 0,3 g do composto do título como base, a partir do qual se obtiveram 0,35 g do sal do ácido tartárico.
P.f. 101-1022C (após liofilização).
Análise C19H24N2°3,C4H6°6
Det. % Cale. 7o
C 57.03 H 6.34
C 57.73 H 6.32
N 5.75 N 5.86
Obtiveram-se de forma semelhante os seguintes compostos:
Ácido-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolino carboxilico éster de (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (Composto 9)
Sal do ãcido tartárico.
P.f. 702C (liofilizado).
Análise C18H22N2°3'C4H6°6
Det. 1 Cale.7
C 55.52 C 56.88
H 6.17 H 6.07
N 5.81 N 6.03
Ácido-3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolino carboxilico éster de (l-metilpiperidin-3-il) (Composto 10)
Sal do ácido tartárico.
P.f. 98-1002C (liofilizado) Análise C17H22N2°3‘C4H6°6
Det. 7o Cale. 7o
C 54.93 C 55.74
H 6.15 H 6.24
N 6.03 N 6.19
Ácido (+)-3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolino carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) (Composto li)
Sal cloridrato
P.f. 228-230QC
Análise C19H24N2°3-HC1
Det. Z C 62.36 H 6.95 N 7.51
Calc.Z C 62.54 H 6.91 N 7.68
[ ]26D + 21.292C ( c 1.5, EtOH )
Ácido(-)-3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolino carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-3-il) (Composto 12)
Sal cloridrato. P.f. 228-2302C
Análise C19H24N2°3-HC1
Det. Z C 62.15 H 6.97 N 7.55
Calc.Z C 62.54 H 6.91 N 7.68 [</ ]26D - 22-762C (c 1.5, EtOH)
Ácido-1,2,-dihidro-2-oxo-3-quinolino carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabicilo[3.2.1]oct-3-il) (Composto 13)
Sal do ácido cítricoP.f. 107-1102C
Análise C18H2ON2°3'C6H807
Det. Z Calc.Z
C 56.83 C 57.14
H 5.56 N 5.38
H 5.59 N 5.55
Ácido 3-etil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolino carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-3-il) (Composto 14)
Sal do ácido tartárico.
P.f. 57-592C (liofilizado).
Análise C20H26N2°3‘C4H6°6
Det. % Cale. 7o
C 57.39 C 58.52
H 6.51 H 6.55
N 5.59 N 5.68
Ácido 3-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-quinolino carboxilico éster-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (Composto 15)
P.f. 223-224QC
Análise C23H24N2°3 Det. 1 Cale.7
C 73.18 C 73.38
H 6.45 H 6.43
N 7.41 N 7.44
Exemplo 15
Ácido 1,4-dihidro-2H-2-oxo-3-quinazolino carboxílico, éster (endo-S-metil-S-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilico) (Composto 16)
Adicionou-se gota a gota (2,5 b) uma solu ção do carbamato de N-(2-nitrobenzoil (endo-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il) (30,4 g) e trietilamina (12,74 g) em dicloreto de metileno (0,5 1 ) a uma solução arrefecida (3-6QC) de cloroformato de triclorometilo (22,86 g) no mesmo solvente (240 ml). Agitou-se a solução resultante durante mais 1 hora ã temperatura ambiente, em seguida adicionou-se água e desprezou-se a fase orgânica. Tratou-se a fase aquos com hidróxido de sódio a 107 e extraiu-se em dicloreto de me tileno. Após secagem, a evaporação do solvente deixou um ma terial bruto que cristalizou como sal cloridrato a partir de
etanol. (30,3 g) ·
P.f. > 260QC. Base : livre p.f. 175 -177QC
Análise
G17H21N3°3'HC1 Det. 7 C 58.28 H 6.36 N 11.68
Cale.7 C 58.03 H 6.30 N 11.94
E.M. (C.I.) : 316 m/e [M+H]+
Os seguintes compostos podem ser obtidos de forma semelhante:
Ácido 1,4-dihidro-6-metil-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxilico éster de -(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) (Composto 17)
Sal do ácido cítrico
P.f. 158-16020.
Análise C18H23N3°3'C6H8°7
Det. I C 54.72 H 6.02 N 7.90
Cale.Z C 55.27 H 5.99 N 8.05
Ácido 1,4-dihidro-6-metoxi-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[32.1]oct-3-il) (Composto 18)
Sal cloridrato.
P.f. > 2602C
Análise C18H23N3°4-HC1
Det. 7o C 56.19 H 6.35 N 10.90
Cale.7 C 56.61 H 6.33 N 11.00
Acido 6-cloro-l,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxilico éster (endo-8-metil-8-azablclclo[3.2.1]oct-3-11) (Composto 19)
Sal cloridrato.
P.f. > 2602C
Análise C17H20C1N3°3-HC1
Det. 7 C 52.88 H 5.50 N 10.68
Cale.7 C 52.86 H 5.48 N 10.88
Ãcido 3-[(1-metilpiperidin-4-il)carboni!]-1,4-dihidro-2(H)-quinazolino-2-ona (Composto 20)
Sal cloridrato.
P.f. 243-2452C Análise C15H19N3°2-HC1
Det. 7o C 57.64 Η 6.51 N 13.57
Cale.7o C 58.16 H 6.51 N 13.56
Ácido 3-[2-(1-metílpiperidin-4-il)acetil]-1,4-dihidro-2(H)-quinazolino-2-ona (Composto 21)
P.f. 159-1612C
Análise C16H21N3°2
Det. 7 C 66.68 H 7.39 N 14.64
Cale. 7o C 66.87 H 7.37 N 14.62
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (Composto 22)
Sal do ácido maleico
P.f. 115-118QC
Análise C16H19N3°3·C4H4°4
Det. 7o C 57.01
Cale.7 C 57.55
N-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3
H
H
2.
5.59 N 9.89
5.55 N 10.07
1]oct-3-il)-1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxamida (Composto 23)
Sal cloridrato P.f. > 2602C Análise C17H22N4°2-HC1 Det. 7 Cale.7
C 57.83 C 58.19
H 6.64 H 6.61
N 15.81 N 15.97
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2 -oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.i]non-3-il) (Composto 24)
Sal cloridrato
P.f. 220-2222C.
X
Análise C18H23H3°3-HC1 Det. 1 Cale.7
C 58.74 C 59.09
H 6.65 H 6.61
N 11.41 N 11.49
Ácido 7-cloro-l,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxilico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) (Composto 25)
Sal cloridrato
P.f. > 2602C
Análise C17H20C1N3°3'HC1
Det. 1 C 51.55 H 5.47 N 10.66
Cale.Z C 52.86 H 5.48 N 10.88
Ácido 1,4-dihidro-6-fluoro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxilico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) (Composto 26)
Sal cloridrato
P.f. > 2602C
Análise C17H20FN3°3'HC1
Det. 7o C 54.96 H 5.79 N 11.24
Cale.7o C 55.21 H 5.72 N 11.36
Ácido 1,4-dihidro-4-metil-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) (Composto 27)
Sal cloridrato
P.f.> 260QC Análise C18H23N3°3 Det. 7o Cale. 7o
HC1
C 58.73 C 59.09
H 6.65 H 6.61
N 11.38 N 11.49
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2 -oxo-3-quinazolino carboxilico éster de (l-metilpirrolidin-3-il) (Composto 28)
Sal cloridrato (higroscopico) P.f. 90-912C
Análise C14H17N3°3-HC1
Det. % C 52.90
Cale.% C 53.93
H 6.18 H 5.82
N 13.24 N 13.48
Ácido 6-ciano-l,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) (Composto 29)
Ácido-carbamoil·-1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-3-il) (Composto 30) P.f. 230-232QC Análise C18H22N4°4 Det. 7
Cale. 7o
C 59.83 C 60.32
H 6.23 H 6.19
N 15.51 N 15.63
Ácido 1,4-dihidro-7-fluoro-2(H)-2 -oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-3-il) (Composto 31)
Sal cloridrato
P.f.> 260QC
Análise C17H20FN3°3-HC1
Det. 7 C 54.76 H 5.79 N 11.29
Cale.7 C 55.21 H 5.72 N 11.36
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-benzi1-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) (Composto 32)
Sal cloridrato
P.f. 257-258QC
Análise C23H25N3°3-HC1
Det. 7 C 64.62 H 6.18 N 9.71
Cale.7 C 64.56 H 6.12 N 9.82
Ãcido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-ciclopropilmeti1-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il (Composto 33)
P.f. 184-186QC Análise
20H25N3°3 Det. 1 Cale.1
C 67.46 H 7.15
C 67.58 H 7.09
N 11.75 N 11.82
N-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,4-dihidro-2(H)
-2,4-dioxo-3-quinazolinocarboxamido (Composto 34)
Sal cloridrato
P.f. 184-185QC (dec.)
Análise C17H20N4°3-HC1
Det. Z C 55.07 H 5.82 N 15.18
Calc.Z C 55.97 H 5.80 N 15.36
Ácido 5-cloro-l,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxilico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il (Composto 35)
Sal cloridrato
P.f.> 260QC
Análise C17H20C1N3°3,HC1
Det. Z C 52.67 H 5.47 N 10.83
Calc.Z C 52.86 H 5.48 N 10.88
Ácido 1,4-dihidro-5-metil-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxilico éster (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) (Composto 36)
Sal cloridrato P.f.> 260QC
Análise C18H23N3°3‘HC1 Det. Z Cale.Z
C 58.53 C 59.09
H 6.67 H 6.61
N 11.38 N 11.49
Ácido 5,7-dicloro-l,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxi lico éster (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il) (Composto 37)
Ácido 1,4-dihidro-5-hidroxi-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-S-metil-S-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) (Composto 38)
Sal cloridrato
P.f. > 2602C
Análise C17H21N3°4-HC1
Det. 1 C 54.72 H 5.97 N 10.98
Cale.7. C 55.51 H 6.03 N 11.42
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-isopropil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) (Composto 39)
Sal cloridrato
P.f. 265-2662C
Análise C19H25N3°3,HC1
Det. 7o C 59.90 H 6.97 N 10.98
Cale.7o C 60.07 H 6.90 N 11.06
Ácido 2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l(Η)-1,3-benzodiazepino-3-carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il) (Composto 40)
P.f. 144-1452C
Análise C18H23N3°3
Det. 7. C 65.33 H 7.09 N 12.67
Calc.% C 65.63 H 7.04 N 12.76
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2 -oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-S-etil-S-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) (Composto 41)
Sal cloridrato
P.f.> 2602C
Análise G18H23N3°3-HC1
Det. Χ Cale. 7o
C 58.88 C 59.09
H 6.64 H 6.61
N 11.34 N 11.49
Exemplo 16
1,2,3,4-tetrahidroquinolino-3-[(1-metilpiperidin-4-il)carbonil]-2-ona (Composto 42)
Dissolveu-se a 1,2,3,4-tetrahidroquinolino-2-ona (1,87 g) em THF anidro ( 50 ml) e arrefeceu-se a solução para -702C. Adicionou-se gota a gota com agitaçao e à mesma temperatura N-butil lítio (10,2 ml de uma solução 2,5 N em hexanos), e em seguida deixou-se a mistura reaccional aquecer para -152C e deixou-se esta temperatura durante 20 min. Arrefeceu-se em seguida a mistura reaccional de novo para -70QC e adicionou-se gota a gota uma solução do éster etílico do ácido l-metilpiperidin-4-carboxílico (2 g) em THF ( 5 ml). Deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente e continuou-se a agitação durante 2 horas. Parou-se a reacção com água, acidificou-se e lavou-se com acetato de etilo. Extraiu-se o composto pretendido em acetato de etilo após tratamento com carbonato de sódio. Cristalizou-se o composto (0,34 g) de éter isopropílico/isopropanol
P.f. 159-161QC Análise C16H20N2°2
Det. 7 C
Cale. 7o C
IV (nujol) Y* (cm-l)
Preparou-se de forma
70.54 H 7.40 N 10.26
70.56 H 7.40 N 10.28
3200, 1705, 1670, 1595 semelhante o seguinte composto:
1,2,3,4-tetrahidroquinolino-3-[(1-metilpiperidin-3-il)carbonil]-2-ona (Composto 43)
P.f. 170-1722C
Análise C16H20N2°2
Det. 7 Cale. 7o
C 70.46 C 70.56 IV (nujol) (cm ^): 32,00,
H 7.46 N 10.26
H 7.40 N 10.28
1710, 1670, 1595
De forma semelhante, utilizando diisopropilamina de lítio (LDA) e o cloridrato do cloroformato de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3:2:1]oct-3-ilo, obteve-se também o seguinte composto:
Ácido 1,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-2(H)-l-benzazepin-3-carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) (Composto 44)
Sal do ácido cítrico P.f. 105-1102C Análise C19H24N2°3,C6H8°7 Det. 7o Cale.7
C 57.14 C 57.69
H 6.31 H 6.20
N 5.19 N 5.38
De modo semelhante, utilizando hidreto de sódio em DMF, obtiveram-se também os seguintes compostos:
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2,4-dioxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) (Composto 45)
P.f. 181-1832C
Análise C17H19N3°4
Det. 7o Cale. 7o
IV ( nujol) (cm-^)
61.73 H 5.89
62.04 H 5.81
1780, 1725, 1680
N 12.56 N 12.76
Ácido 1,4-dibídro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) (Composto 16)
P.f. 175-1772C Análise
H 6.73 H 6.71 C17H21N3°3
Det. 7o
Cale. 7o
C 64.51
C 64.74
N 13.21
N 13.33 —
»»·»^»·υι w— *
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (i-azabicicio[2.2.2]oct-3-il) (Composto 22)
P.f. 152-1542C
Análise C16H19N3°3
Det. 7, C 63.61 H 6.34 N 13.91
Cale. 7o C 63.77 H 6.36 N 13.95
Exemplo 17
1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-S-metil-S-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iio), metobrometo (Composto 46)
Deitou-se gota a gota uma solução do ácido
1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico, éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-ilo (0,5g) em acetona (15 ml) numa mistura de acetona ( 15 ml) e brometo de metilo (solução 2M em éter dietílico, 15 ml) a 02C. Fechou-se em seguida o reactor e deixou-se ã temperatura ambiente durante 20 horas. Obteve-se o material bruto por evaporação do solvente e cristalizou-se de etanol.
Obtiveram-se 0,3 g do composto do título.
P.f. > 2602C
Análise C18H24BrN3°3
Det. 7 Cale. 7o
C 52.44 C 52.69
H 5.87 N 10.14 Br 19.00
H 5.89 N 10.24 Br 19.47
Obtiveram-se de modo semelhante os seguintes compostos:
Acido 1,4-dihidro-2(H)-2 -oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-S-isopropil-S-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) metobrometo (Composto 47) P.f. 259-2612C Análise C20H28BrN3°3
Det. 7 Cale.7
C 54.22 C 54.79
H 6.46 H 6.44
N 9.43 N 9.59
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolíno carboxílico éster de (endo-S-ciclopropilmetil-S-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il) metobrometo (Composto 48)
P.f. 169-1722C
Análise C21H28BrN3°3
Det. 7 C 55.23 H 6.28 N 9.19
Cale.7 C 56.00 H 6.27 N 9.33
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2 -oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2,l]oct-3-il) ciclopropilmetobrometo (Composto 49) P.f. 257-2582C Análise G21H28BrN3°3
Det. I Cale. 7<,
C 55.48 C 56.00
H 6.28 H 6.27
N 9.17 N 9.33
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-etil-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-3-il) metobrometo (Composto 50)
P.f. 250-2522C Análise c19H26BrN3°3 Det. 7 Cale. 7
C 53.19 C 53.78
H 6.22 H 6.18
N 9.63 N 9.90
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) etobrometo (Composto 51)
P.f.> 2602C Análise C19H26BrN3°3
H 6.23 H 6.18
N 9.76 N 9.90
Det. 7o
Cale. 7o
C 53.73
C 53.78
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)metobrometo (Composto 52)
P.f. 212-214QC
Análise C24H28BrN3°3
Det. 1 C 59.01 H 5.76 N 8.58
Cale.7 C 59.26 H 5.80 N 8.64
Exemplo 18
1,4-dihidro-l-metil-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-S-metil-S-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo) (Composto 53)
Adicionou-se em porções à temperatura ambiente hidreto de sódio (0,048 g de uma dispersão a 807 em óleo) a uma solução do ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico, éster de (endo-8-metil-8-azãbiciclo [3.2.1]oct-3-ilo) (0,5 g) em DMF seca. Quando parou a evolu ção gasosa, adicionou-se iodeto de metilo (0,1 ml) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. A evaporação do sol. vente deixou um resíduo que foi retomado em água e dicloreto de metileno. A partir da fase orgânica obteve-se um composto bruto que foi purificado por cromatografia rápida (gel de sílica, eluente : dicloreto de metileno/metanol/hidróxido de sódio a 327 90:10:1).
Obtiveram-se 0,12 g do composto do título.
P.f. 110-112QC Análise C18H23N3°3 Det. 7 C 65.02 H 7.06 N 12.49
Cale.7 C 65.63 H 7.04 N 12.76
Exemplo 19
Ácido 1,4-dihidro -4-hidroxi-2(H) -2 -oxo-3-quinazolino
lico éster de (endo-8-metll-8-azabiciclo[32.1]oct-3-ilo (Composto 54)
Levou-se a pH por adição de ^£00^ saturado uma solução do ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico, éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct47
-3-ilo) (3,45 g) em água ( 100 ml). Mantendo o pH 7 por adição gradual de ácido sulfúrico 0,1 N, adicionou-se lentamente uma solução de permanganato de potássio (3,1 g) em ãgua ( 100 ml) do fundo do reactor. Adicionaram-se 81 ml da solução de KMnO^ quando desapareceu o material de partida, o que foi detectado por cromatografia de camada fina. Filtrou-se a mistura reaccional, tratou-se com hidróxido de sódio a 107 e extraiu-se com acetato de etilo. Após secagem da fase orgânica permaneceu um resíduo que foi cristalizado de acetato de etilo.
Obtiveram-se 1,55 g do composto do título.
P.f. 178-1802C. Análise C17H21N3°4 Det. 7 C 61.47 H 6.48 N 12.65
Cale.7 C 61.62 H 6.39 N 12.68
Obtiveram-se de forma semelhante : OS seguintes compostos:
Acido 1,4-dihidro-7-fluoro-4-hidroxi-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-11) (Composto 55)
P.f. 169-1702C
Análise C17H20FN3°4
Det. 7 C 58.03 H 5.81 N 11.84
Cale.7 C 58.45 H 5.77 N 12.03
N-(endo-S-metil-S-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,4-dihidro-4-hidroxi-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxamido (Composto 56)
P.f. 150-1522C Análise C17H22N4°3 Det. 7 Cale.7
H 6.77 H 6.71
N 16.84 N 16.96
C 61.45
C 61.80
Exemplo 20
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico, éster de (endo-S-metil-S-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo (Composto 57)
Hidrogenou-se à temperatura ambiente e pressão atmosférica na presença de 10% Pd/C (0,04 g) uma solução do cloridrato do ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico, éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-ilo) (0,04 g) em etanol (10 ml). 0 processamento habi-
tual produziu 0,25 Sal cloridrato P.f. 2602C Análise C16H19N3°3-HC1 g do composto do título.
Det. % C 55 .81 H 6.04 N 12.24
Calc.% Exemplo 21 c 56 .89 H 5.97 N 12.44
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2 -oxo-3-quinazolino carboxílico, éster de (endo-8-amidino-8-azabiciclo[3.2,1]oct-3-ilo) (Composto 58)
Aqueceu-se a 130-1402C, até a massa fluida se tornar sólida, uma mistura do cloridrato do ácido 4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico, éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo) (0,6 g), cianamida (0,15 g) e água (0,07 g). Retomou-se a mistura reaccional arrefecida em etanol quente e desprezou-se o material insolúvel. Evaporaram-se as águas mães até ã secura e obteve-se o compos^ to do título (0,21 g) por uma técnica de cromatografia rápida (eluente : n-butanol/água/ácido acético 90:5:5).
Sal cloridrato.
P.f. 70-752C (liofilizado)
Análise C17H21N5°3,HC1
Det. % C 53.61 H 5.87 N 18.33 Cl 9.21
Calc.% C 53.75 H 5.84 N 18.44 Cl 9.33
Exemplo 22
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico, éster
de (endo-8-iminometii-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo) (Composto 59)
A uma solução de ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico, éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo) (0,5 g) numa mistura de dicloreto de metileno ( 5 ml) e etanol (5 ml), adicionou-se cloridrato de formimidato de etilo (0,22 g) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida removeram-se os solventes. Obteve-se o composto do título puro (0,13 g) por cromatografia rápida (eluente isopropanol/ água/ácido acético 80:10:10).
Sal cloridrato
P.f. 70-732C (liofilizado)
Análise ^17^20^4^3 *
Det. Z C 55.13 H 5.91 N 15.07 Cl 9.51
Calc.Z C 55.97 H 5.80 N 15.36 Cl 9.72
Exemplo 23
Ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-tioxo-3-quinazolino carboxílico, (Composto 60)
Adicionou-se gota a gota com agitação à temperatura ambiente uma solução do carbamato de N-(2-nitrobenzil)(endo-8-metil-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-ilo) (2,0 g) e trietilamina (1,2 ml) em dicloreto de metileno (30 ml) a uma solução de tiofosgénio (0,6 ml) no mesmo solvente (10 ml) Passados 10 minutos deu-se a separação de um sólido. Continuou-se a agitação durante mais 1 hora, em seguida recuperou-se o sólido por filtração. Preparou-se uma suspensão deste sólido em 1,2-diclorobenzeno ( 5 ml) e aqueceu-se a suspen são a 160-1702C durante 15 min. Após arrefecimento o sólido foi triturado com o mesmo solvente e recuperado por filtração. Após cristalização em acetonitrilo obtiveram-se 0,28 g do composto do título puro como sal cloridrato.
Análise C17H21N3°2S-HC1
Det. 7 Cale. 7o
C 55.47 C 55.50
H 6.05 H 6.03
N 11.34 S 8.64 N 11.42 S 8.72
Exemplo 24
Ácido 1,4-dihidro-3(H)-2-1,3-benzotiadiazino-3-carboxílico, éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo) (Composto 62)
Adicionou-se gota a gota cloreto de sulfonilo (0,23 ml) em dicloreto de metileno seco ( 5 ml) a uma solução de carbamato de W-(2-nitrobenzil)(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -(1,0 g) e trietilamina (0,42 g) no mesmo solvente (15 ml) com agitação à temperatura ambiente.
A mistura reaccional escureceu e separou-se algum material gomoso. Passados 30 min parou-se a agitação e concentrou-se a fase orgânica à secura. Retomou-se o resíduo em água e levou-se o pH da solução a 8,5 por adição de bicarbonato de sódio saturado. Extraiu-se o composto do título bruto em ace tato de etilo, purificou-se por cromatografia rápida em gel de sílica (eluente : cloreto de metileno/metanol/NH^OH a
327). A evaporaçao do eluente produziu (0,1 g do composto do
título puro. Análise
C16H21N3°4S Det. 7. C 54.27 H 6.04 N 11.54
Cale.7 C 54.68 H 6.02 N 11.96
Exemplo 25
Endo-3-[ (1,4-dihidro-2(H)-2-0xo-3-quinazolino-3-il·)carboniloxi-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano, 8-óxido (Composto 65)
Agitou-se ã temperatura ambiente durante 3 horas uma mistura do ácido 1,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxilico, éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-ilo) (2,7 g) e peróxido de hidrogénio a 357 (2,5 g) em EtOH a 757 ( 45 ml) e deixou-se em repouso durante 2 dias. Adicionou-se sulfito de sódio até não estarem presentes mais peróxidos e em seguida adicionou-se água e lavou-se a solução leitosa resultante com dicloreto de metileno. Concentrou-se a fase aquosa atê ã secura e purificou-se o composto do título por cromatografia rápida em gel de sílica (eluente : diclo51 C17H21N3°4-3H2° Det. 7 Cale.7
reto de metileno/metanol/NH^OH a 327 80:20:2) e recristalizou-se de acetona. Obtiveram-se 60 mg do composto do título puro.
Análise
C 53.11 H 6.98 N 10.90
C 52.98 H 7.06 N 10.90
Podem também preparar-se os seguintes compostos :
Ácido 1,4-dihidro-3(H)-2,1,3-benzotiadiazino-3-carboxilico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[32.1]oct-3-ilo)2-óxido (Composto 61)
Ácido 6-cloro-1,4-dihidro-3(H)-2,1,3-benzotiadiazino-3-carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo)
2-óxido (Composto 63)
Ácido 6-cloro-l,4-dihidro-3(H)-2,1,3-benzotiadiazino-3-carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo)
2,2-dióxido (Composto 64)
De acordo com a invenção proporcionam-se os seguintes exemplos não limitativos de ocnpcsições farmacêuticas:
Exarplo 26
Comprimidos
ingrediente activo 10 mg
lactose 207 mg
amido de milho 30 mg
estearato de magnésio 3 mg
Processo de preparação : misturam-se o ingrediente activo, lactose e amido de milho e humedece-se homogeneamente com água. Após se peneirar a massa húmida e secagem posterior num secador de tabuleiros, faz-se passar de novo a mistura através de um peneiro e adiciona-se estearato de magnésio.
Em seguida prensa-se a mistura em comprimidos pesando 250 mg cada um.
Cada comprimido contém 10 mg do ingrediente activo.
Exemplo 27
Cápsulas
- Ingrediente activo 10 mg
- lactose 188 mg
- estearato de magnésio 2 mg
Processo de preparação : mistura-se o ingrediente activo com os produtos auxiliares, e faz-se passar a mistura através de um peneiro e mistura-se homogeneamente num dispositivo adequado. Introduz-se a mistura resultante em cápsulas de gelatina dura ( 200 ml por cápsula); cada cápsula contém 10 mg de ingrediente activo.
Exemplo 28
Ampolas
- Ingrediente activo 2 mg
- cloreto de sódio 9 mg
Processo de preparação : dissolvem-se o ingrediente activo e cloreto de sódio na quantidade adequada de água para injecções . Filtra-se a solução resultante e introduz-se em frascos em condições esterilizadas.
Exemplo 29
Supositórios
- Ingrediente activo 25 mg
- Glicéridos semi-sintéticos de ácidos gordos 1175 mg
Processo de preparação : fundem-se os glicéridos semi-sintêticos de ácidos gordos e adiciona-se o ingrediente activo com agitação homogénea.
Após se arrefecer a uma temperatura adequada deita-se a massa em moldes pré-formados para supositórios pesando 1200 mg cada um. Cada supositório contém 25 mg do ingrediente activo. Exemplo 30
Gotas orais
- Ingrediente activo 5 mg
- sorbitol 350 mg
propileno glicol 200 mg
ácido cítrico 1 mg
citrato de sódio 3 mg
ãgua desmineralizada q.b. 1 ml
Processo de preparação : dissolvem-se o ingrediente activo, ácido cítrico e citrato de sódio numa mistura de uma quantidade adequada de ãgua e de propileno glicol. Em seguida adiciona-se sorbitol e filtra-se a solução final. A solução contém 1% de ingrediente activo e é administrada utilizando um frasco de gotas adequado.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - Ia Compostos com a fórmula geral (I)
    R
    O caracterizados por R representar H ou alquilo(1-6C);
    Rx e R2 representarem H, halogéneo, alquilo(1-6C), alcoxi(1--6C), alquil(1-6C)tio, alcoxi(1-6C)carbonilo, carboxilo, hidroxi, nitro, ciano, opcionalmente alquilo(1-4C) mono- ou dissubstituído carbamoílo, opcionalmente alquilo(1-4C) raonoou dissubstituído amino, acilamino(1-6C), alcoxi(1-4C)carbonilamino, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil (1-6C)sulfonilo, acilo(l-6C);
    R3 representar H, estar ausente;
    alquilo(1-6C),
    O
    A representar CO, C
    B representar azoto quando R3 estiver ausente e a ligação B-D for simples, ou ser carbono;
    D representar CO, ch2-ch2, c^ quando a ligação R5 B-D for simples, ou D ser C-R quando a ligação B-D for dupla , em que R4 representa H, alquilo(1-6C' I , arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi(1-4C) e representa H;
    X representar oxigénio, N-R ou estar ausente;
    Y representar um grupo básico escolhido de entre:
    - (CH2)n-N R6 r7
    a)
    b)
    N nas quais n é 2 ou 3; pé 0 ou 1 simultaneamente ou não; q é 0, 2 ou 3; Rê e R7 podem ser simultaneamente ou não H, alquilo(1-4C), aralquilo ou, quando R7 for H ou alquiloíl-4C) , Rs pode ser -C = N - R em que Ra representa H, r8 alquilo(1-4C) ou amino e todos os isómeros ópticos, formas tautoméricas e suas misturas, e os sais de adição de ácidos, sais internos ou os seus derivados quaternários.
    Compostos com a fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por Y representar endo-8-metil-8-azabiciclo [3.2 .1]oct-3-ilo e endo9-metil-9-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, B ser azoto, R ser hidrogénio, R3 estar ausente, a ligação B-D ser simples e Rx, R2, D e X são como definidos na reivindicação 1, os seus tautómeros e/ou os sais de adição de ácidos dos compostos acima mencionados.
    - 3a Sais de adição de ácidos fisiologicamente aceitáveis dos compostos com a fórmula geral
    (I) caracterizados reivindicações 1 e 2 por estarem - 4a - de acordo com as Sais de acordo com a reivindicação 3 caracterizados por serem obtidos com os ácidos clorídrico,
    bromídrico, cítrico, tartárico ou benzenossulfónico.
    - 5a Compostos com a fórmula geral (I) caracterizados por serem escolhidos de entre:
    éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3 - ilo do ácido
    1.4- dihidro-2(H) -2-oxo-3-quinazolino carboxílico (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,4-dihidro-2(H) 2-oxo-quinazolino-3-carboxamida éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo do ácido
    7-cloro-l,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo do ácido
    1.4- dihidro-6 -fluoro-2(H)- 2-oxo-3-quinazolino carboxílico éster de (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo do ácido
    1.4- dihidro-4 -hidroxi-2(H)-2-oxo-3-quinazolino carboxílico e os seus aceitáveis.
    - 6a compostos com reivindicação composto com a
    Processo para a fórmula geral (I)
    1, caracterizado por se fórmula geral (II) a preparação de acordo com fazer reagir de a
    um
    R na qual R, Rx, R2, R3, A, B reivindicação 1, previamente reactivo com a fórmula geral (IV) e D são activado como para definidos na um derivado
    R na qual M é um átomo metálico escolhido de entre lítio, sódio ou potássio por meio de um agente de activação, com um composto a fórmula geral (III)
    O
    II
    Q - C - X - Y (III) na qual X e Y são como definidos na reivindicação 1, e Q é um grupo deslocável, num solvente aprótico a uma temperatura compreendida entre -50°C e a temperatura ambiente.
    - 7a - 57
    Processo com a
    de acordo reivindicação 6, caracterizado por o agente de activação ser escolhido de entre n-butil-lítio, diisopropilamida de lítio (LDA) ou hidreto de sódio.
    - 8a Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o grupo deslocável ser escolhido de entre cloro, metoxi, etoxi.
    - 9a -
    Processo para a preparação de compostos com a fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, quando B for carbono e X for oxigénio ou N - R, se fazer reagir um composto com a fórmula geral (V)
    R
    O na qual R, Rx, R2, R3, A e D são como definidos na reivindicação 1, e Q é hidroxilo ou qualquer dos grupos definidos na reivindicação 8, com um composto a fórmula geral (VI)
    Η - X - Y (VI) na qual X e Y são como definidos na reivindicação 1.
    -10aProcesso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por, quando Q for hidroxilo, a reacção ser efectuada num solvente aprótico inerte e na presença de um agente de condensação adequado e opcionalmente na presença de um catalisador.
    11'
    Processo de acordo com reivindicação 9, caracterizado por, quando Q for cloro, reacção ser efectuada num solvente aprótico inerte e presença de um aceitante de ácido orgânico ou uma temperatura compreendida entre -10°C e ebulição do solvente escolhido.
    a a
    na inorgânico a ponto de
    Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por, quando Q for metoxi ou etoxi, a reacção ser efectuada num solvente inerte susceptível de remover azeotropicamente o álcool formado QOH, opcionalmente na presença de um catalisador.
    Processo de reivindicação 9, caracterizado por se compostos com a fórmula (VI) reactivos quando X for compreendida entre 0°C e 80°C.
    com a reagir os acordo fazerem sob a forma dos seus derivados oxigénio a uma temperatura
    Processo para a preparação de compostos com a fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, quando B for azoto, R for hidrogénio e R3 estar ausente, se fazer reagir um composto com a fórmula geral (VII) (VII) na qual Ri; R2, D, X e Y são como definidos na reivindicação 1, com um composto a fórmula geral (VII)
    II
    Qi - C - Q2 (VIII) na qual Qx e Q2, iguais ou diferentes um do outro são grupos deslocáveis, num presença de um solvente aprótico aceitante de ácido e opcionalmente na uma temperatura compreendida entre 20°C e 100°C.
    15'
    Processo reivindicação 14, caracterizado serem escolhidos de entre triclorometoxi ou imidazolilo.
    de acordo com a por os grupos deslocáveis cloro, etoxi , fenoxi,
    - 16a Composições farmacêuticas caracterizadas por compreenderem como ingrediente activo pelo menos um composto com a fórmula geral (I), tal como definida na reivindicação 1, ou um seu tautómero ou os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, em associação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
    - 17a Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 16 caracterizadas por serem utilizadas no tratamento de pacientes que sofram de perturbações do sistema gastrointestinal e em particular da doença da úlcera péptica, síndroma do baço irritável, diarreia espástica, cardioespasmo, piloroespasmo.
    -18aComposições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 16 caracterizadas por serem utilizadas no tratamento de pacientes que sofram de doenças obstrutivas agudas e espásticas crónicas do sistema respiratório, em particular na broncoconstrição, bronquite crónica, enfisema, asma.
    - 19a Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 16 caracterizadas por serem utilizadas no tratamento de pacientes que sofram de doenças espásticas dos sistemas urinário e biliar e no tratamento da incontinência urinária.
    A requerente reivindica a prioridade
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