PT89519B - Processo para a preparacao de aminocetonas de dibenzo e piridobenzo-azepinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de aminocetonas de dibenzo e piridobenzo-azepinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Giovanni Battista Schiavi
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Ferdinanado Pagani
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Description

A presente invenção refere-se a novas amino-cetonas de dibenzo e piridobenzo-azepinonas substituídas, farmacologicamente activas, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que as contêm. Os novos compostos são agentes anti-muscarínicos selectivos úteis para o tratamento de doenças do tracto gastrointestinal· .
Os agentes anti-muscarínicos podem actuar sobre os receptores muscarínicos periféricos (músculo liso, coração, células secretoras, etc) e sobre as sinapses centrais. A sua acção deve-se ã interferência com as funções i
κ
fisiológicas de acetil-colina. A atropina tornou-se o protótipo dos agentes anti-muscarínicos e possui utilizações generalizadas como instrumento farmacológico. Os efeitos típicos produzidos pela atropina, por exemplo, midríase, taquicardia, inibição de suco gástrico e de secreção de saliva. Apesar de se utilizar a atropina como agente anti-secretor gástrico, por exemplo no tratamento de úlceras, também podem ocorrer efeitos desejados do tipo anteriormente referido. A falta de selectividade da atropina constitui o principal inconveniente que limita a utilidade desta substância para a terapia das úlceras.
A partir de estudos de ligação ao receptor, a pirenzepina demonstrou recentemente constituir um agente anti-muscarínico selectivo. Estudos de competição sobre a ligação de antagonistas muscarínicos tritiados às preparações de membranas sub-celulares de uma diversidade de tecidos revelou diferenças nítidas entre a pirenzepina e diversos fármacos anti-muscarínicos clássicos. Em particular demonstrou-se que a pirenzepina pode distinguir entre o subtipo receptor que governa a secreção gástrica (receptores muscarínicos neuronais: ) e aqueles que estão distribuídos sobre os tecidos periféricos (coração, músculo liso e glândulas : .
A descoberta da pirenzepina induziu investigação adicional sobre os agentes anti-muscarínicos selectivos possuidores de selectividade superior ã da molécula de pirenzepina de referência.
Sintetizou-se agora, e é isto que constitui o objectivo da presente invenção, uma nova classe de amino-cetonas de dibenzo - e piridobenzo-azepinonas substituídas, as quais possuem uma poderosa e selectiva actividade anti-muscarínica para o subtítulo receptor muscarínico no tracto gastrointestinal.
Os compostos que constituem o objecto da presente invenção possuem a fórmula geral (I)
Ν ?
R em que
R representa um grupo alquilo (C^-C^),
A e B representam independentemente azoto ou carbono, com a condição de A e B nao Poderem representar azoto simultaneamente,
X representa um substituintes num átomo de carbono dos aneis fundidos, seleccionado entre hidrogénio, halogéneo, metilo.
Para aplicação farmacêutica também se pode utilizar os seus sais de adição de ácido fisiolõgicamen te compatíveis.
termo sais de adição de ácido engloba os sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os ácidos fisiologicamente compatíveis utilizados para a salificação englobam, por exemplo, o ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, fumárico, maleico e tartárico.
Na presente invenção o termo halogéneo significa cloro, fluor. Os compostos preferenciais de acordo com a presente invenção englobam aqueles em que R representa metilo, X representa hidrogéneo, cloro e fluor na posição 1, 2 9 e 10, A e B representam independentemente azoto ou carbono com a condição de A e B não poderem representar azoto simultaneamente, e também os seus sais
- .-3 -
de adição de ácido fisiológicamente compatíveis.
Tais compostos possuem geralmente melhor actividade do que a pirenzepina e por isso sao preferíveis como agentes anti-muscarínicos selectivos e para o tratamento de doenças de tracto gastrointestinal.
Ê possível preparar os compostos da fórmula geral /1) fazendo a conversão in situ de um composto de fórmula geral (II).
(II) em que A, B e X possuem as significações anteriores, proporcionando um respectivo sal de dilítio com compostos de organo-lítio, e fazendo reagir depois este sal com um composto da fórmula geral (III)
(III) em que
R possui as significações anteriores e Z representa um grupo ciano ou um grupo CO-Y no qual Y representa cloro, OR^ ou SR^ em que R^ representa alquilo (C^-C^) ou fenilo. Os compostos de organo-lítio utilizados para converter in situ os compostos de fórmula (II) em sal de dilítio englobam as dialquil-amidas de lítio, por exemplo di-isopropil amida de lítio ou diciclo-hexil-amida de lítio ; aril-lítio, por exemplo, fenil-lítio; ou alquil-lítio, por exemplo n-butil-lítio isolado ou na presença de tetrametil-etileno-diamina. A conversão em sal de dilítio e a poste rior reacção com um composto de fórmula (III) efectuam-se num solvente orgânico inerte a temperaturas compreendidas entre -60QC e a temperatura ambiente, de preferência entre -20QC e temperatura ambiente, de preferência entre -202C e a temperatura ambiente.
Os solventes orgânicos utilizados sao os que se aplicam convencionalmente para reacçÕes com compostos de organo-litio.
Os solventes particularmente vantajosos são o tetra-hidrofurano ou outros tais como o éter dietílico, hidrocarbonetos alifáticos tais como o hexano ou as suas misturas. Se desejado, também se pode utilizar co-solventes tais como a triamida de ácido hexametil-fosfórico. Depois de se ter completado a adição do componente de organo-lítio ao composto de fórmula geral (II), adiciona-se o composto de fórmula (III) numa quantidade estequiométrica ou com um ligeiro excesso e deixa-se a mistura de reacção atingir lentamente a temperatura ambiente para completar a reacção. Faz-se o isolamento dos compostos de fórmula geral (I) a partir da mistura de reacção utilizando procedimentos convencionais. Os compostos de fórmula geral (II) utilizados como materiais de partida no processo anteriormente descrito podem ser obtidos de acordo com métodos conhecidos de preparação, por exemplo, fazendo reagir isocianatos de fórmula geral (IV)
(IV) em que
A, B e X possuem as significações anteriores, com cloreto de alumínio anidro num solvente adequado como o benzeno, tolueno, o-dicloro-benzeno a temperaturas compreendidas entre 1002C e 1802C.
- 5 tos de fórmula geral mos de carbono e X redução de compostos
Também é possível preparar os compos(II) em que A e B representam átorepresenta hidrogénio ou halogéneo por de fórmula geral (V)
(V) com NaBH^/CF^COOH de acordo com o método descrito por G.W. Coribble e outros em Synthesis (1978), 763.
Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (II) em que A representa o átomo de azoto, B representa o átomo de carbono e X representa o átomo de hidrogénio por desalogenação catalítica de um composto de fórmula (VI)
(VI) na presença de um catalizador de metal nobre, por exemplo paládio em carvão num solvente adequado como a dimetil-formamida.
É possível preparar isocianato de fórmula (IV) fazendo reagir compostos de fórmula geral (VII)
A (VII)
- 6 em que
A, B e X possuem as significações anteriores, com fosgéneo ou difosgéneo, na presença de um solvente inerte, por exemplo éter, ou de um hidrocarboneto aromático, por exemplo tolueno. A reacção pode efectuar-se convenientemente a uma temperatura compreendida entre 402C e 802C.
Por sua vez é possível obter os compostos de fórmula geral (VII) fazendo a redução de compostos de fórmula geral (VIII)
(VIII) em que A, B, e X possuem as significações anteriores, Rg represen ta um grupo acilo, por exemplo t-BuCO, CHgCO;
R-£ e Rg considerados em conjunto representam oxigénio, ou representa hidrogénio e
Rg representa hidroxilo ou vice-versa, e fazendo a hidrólise subsequente do grupo acilo.
Pode efectuar-se o processo de redução de compostos de fórmula (VIII) utilizando métodos convencionais tais como a hidrogenação catalítica, as reduções com hidreto metálico ou as reduções com metal em dissolução.
Geralmente efectua-se a hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de metal nobre por exemplo paládio ou platina em carvão em solventes alcoólicos ã temperatura ambiente. Quando se efectua uma redução por
hidreto metálico, utiliza-se preferencialmente o hidreto de alumínio-lítio num solvente adequado como o éter, tetra-hidrofurano ou dioxano, a uma temperatura compreendida entre 309C e 1002C. Se se efectuar uma redução de metal em dissolução, utiliza-se preferencialmente Zn em pó num meio ácido quente, tal como o ácido fórmico ou acético.
Se desejado, também é possível obter compostos de fórmula (VII) em que A representa azoto, B representa carbono e X representa um átomo de halogéneo por redução selectiva de um composto de fórmula (IX)
(ix) com ferro em pó na presença de ácido acético a uma temperatura compreendida entre 259C e 509C.
Os compostos de fórmula geral (I), preparados de acordo com o processo anteriormente descrito, podem ser opcionalmente convertidos nos correspondentes sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos fisiologicamente compatíveis, de acordo com métodos convencionais, por exemplo , fazendo reagir os compostos na forma de base com uma solução do ácido correspondente num solvente adequado (por exemplo etanol). Os ácidos particularmente preferidos englobam por exemplo o ácido clorídrico, fumárico e maleico.
Os compostos particularmente preferidos, de acordo com a presente invenção, são os seguintes:
6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz [b,e]-azepin-6-ona (composto 1)
1-fluoro-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (composto 4)
- ;8 -
2-cloro-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-pirido[2,3b]-benzazepin-6-ona.
(Composto 12)
Tal como já se referiu antes, os novos compostos de fórmula geral (I), de acordo com a presente invenção, possuem interessantes propriedades farmacológicas devido ã sua capacidade para antagonizar os efeitos muscaríni cos fisiológicos em animais de sangue quente. Em particular, os compostos possuem propriedades anti-ulcerosas e anti- secretoras com um bom índice de selectividade entre a sua actividade e os seus efeitos indesejáveis (por exemplo midría. se, taquicardia) que vulgarmente ocorrem com os agentes terapêuticos que possuam um componente anti-muscarínico.
Os ensaios seguintes demonstram que relativamente a estes aspectos os compostos de acordo com a presente invenção possuem características favoráveis.
FARMACOLOGIA
Selectividade e Actividade anti-muscarínica
Examinou-se a selectividade e a actividade anti-muscarínica in vitro através de estudos de ligação ao receptor em dois tecidos dotados com receptores muscarínicos M| e M2 (córtex cerebral, coração) e in vivo através de estudos sobre a secreção ácida e sobre a inibição de pepsina (resposta Mp por comparação com os efeitos cardíaco e midriático (resposta M2) , em cães conscientes possuidores de fístola gástrica crónica.
Estudos de Ligação ao receptor in Vitro
Determinou-se a actividade M-, muscarí3 1 nica estudando o deslocamento de H-pirenzepina a partir de homogenato de córtex cerebral, de acordo com o procedimento que se descreve a seguir:
Os doadores de córtex cerebral foram ratazanas macho CD-COOBBS, com 220-250 g de peso do corpo. Efectuou-se o processo de homogeneização num equipamento Potter-Evelhjem na presença de tampão HEPES Mg++/Na+ ; pH 7,4 (100 mM de NaCl, 10 mM de MgCl2, 20mM de HEPES);
e filtrando a suspensão através de duas camadas de tecido grosseiro de algodão. As curvas de ligação para os compostos em estudo foram obtidas indirectamente a partir de expe- ~ 3 riencias de competição contra 0,5 nM de H-pirenzepina que marcava os receptores muscarínicos do córtex cerebral. Fez-se a incubaçao de 1 ml de homegenato durante 45 minutos a 30°C na presença de um ligante marcador e com concentrações diferentes do ligante frio, tendo-se conseguido sob essas condições o equilíbrio, conforme determinado por experiências de associação determinadas. Terminou-se a incubação por centrifugação (12.000 rpm durante 3 minutos), à temperatura ambiente, utilizando um equipamento de microcentrifugação Eppendorf. Lavou-se duas vezes a massa resultante com 1,5 ml de solução salina para se remover a radioactividade livre e deixou-se escorrer a massa final. Fez-se o corte das extremidades dos tubos contendo a massa e adicionou-se 200 ^ul de solubilizador de tecido (Lumasolve, Lumac) e deixou-se em repouso durante a noite. Depois procedeu-se à contagem da radioactividade após adição de 4 mi de mistura de cintilação líquida ( Dimilume/Tolueno 1:10 v:v, Packard).
Os ensaios foram efectuados em triplicado ou em quadruplicado e definiu-se a ligação não específica como sendo a radioactividade ligada ou captada pela massa quando o meio de incubação continha 1 pM de solfato de atropina. Em média a ligação não específica foi inferior a 30Z. Obteve-se os valores KD (constantes de dissociação) por análise de regressão não linear sobre a base de um modelo de sítilo de ligação com TOPFIT-conjunto de programas farmacocinéticos (G. Heinzel Pharmacokinetics During Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques Eds G. Bolzer e J.M. VAN ROSSUM; p. 207, G. Fisher, New York, 1982), após correcção para o desvio de ocupação do ligante radioactivo, de acordo com a equação : Κβ = ΙΟ^θ/Ι + *C/* Κβ , em que *C e *K^ representam respectivamente a concentração e as constantes de dissociação do ligante radioact_i vo.
Examinou-se a actividade M9 muscarínica fazendo o estudo do deslocamento de '>H-NMS a partir de ho- 10 -
mogenato de coração completo, de acordo com um procedimento idêntico àquele que já se descreveu anteriormente para o exame da actividade muscarínica.
Cães com Fístula Gástrica Conscientes in Vivo
Procedeu-se aos estudos em 5 caes Beagle (15-22 Kgs) com fístulas gástricas bem evidenciadas. Induziu-se a secreção gástrica com 2-desoxy-D-glicose (2-DG) (100 mg/kg, e procedeu-se ã infusão intravenosamente durante 10 minutos), e recolheu-se por drenagem gravítica em intervalos de 15 minutos. 0 débito de ácido atingiu um pico (5,4 mEq/ 15 minutos; 75Z da resposta máxima à histamina) 45 minu tos após a infusão de 2-DG e a seguir diminuiu gradualmente até um nível constante representando aproximadamente 40Z da resposta de pico ( 3 horas após a infusão de 2-DG).
Mediu-se o volume de cada amostra (com a aproximação de 0,1 ml) e mediu-se a acidez (titulação de uma amostra de 1 ml a pH 7 com NaOH 0,1 N, por meio de um titulador automático ITT Radiometer PHM 62); determinou-se o teor em pepsina em cada amostra de 15 minutos em 0,1 ml de suco gástrico (diluído na proporção 1.20 com HC1 0,1 N), utilizando o método de digestão de hemoglobina descrito por Anson (J. Gen. Phys. 22 (1978)79) e expresso em mU Anson.
Procedeu-se à injecção intravenosa dos compostos por um processo cumulativo, tendo cada dose sido administrada em intervalos de 15 minutos, iniciando-se o processo depois de se ter atingido a resposta de pico. Para cada nível de dose mediu-se o ritmo cardíaco com um cardiotaquímetro e registou-se o diâmetro da pupila sob luz constante. As doses que inibem 50Z (valores Εϋ^θ e seus limites de confiança a 95Z) do débito de ácido e de pepsina e que proporciona a inibição máxima ( Amáxilo) foram obtidas por transformação linear fraccional dos dados ·. D/J!.=aD+b, em que D = dose de antagonista;JL = percentagem de inibição de débito de ácido de pepsina ;j-max = 1/a; Εϋ^θ= b/a. (Hirscho witz B.I. Am. J. Physiol. 216: 487-489 1969).
Procedeu-se à avaliação das doses que aumentam o ritmo cardíaco em 50 batimentos por minuto (ED^q
-*11 _
seus limites de confiança a 95Z) por análise de regressão linear dos dados que relacionam a dose com o efeito.
Também se procedeu ã determinação das doses de composto que pelo menos duplicam o diâmetro inicial da pupila.
Os resultados dos ensaios estão apresentados na Tabela seguinte :
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(córtex) u~) t-4 04 ,-4 04 o4 m
-DG = 2-deoxy-D-glucose
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção proporciona-se composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula (I), conforme anteriormente definido, ou um seu sal de adição de ácido fisiológicamente compatível em associação com um veículo ou excipiente farmacêutico. Para administração farmacêutica os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais de adição de ácido fisiológicamente compatíveis podem ser incorporados em preparações farmacêuticas convencionais quer no estado sólido quer no estado líquido.
Por exemplo, as composições podem ser apresentadas numa forma adequada para administração oral, rectal ou parenteral. As formas preferenciais englobam por exemplo as cápsulas, pastilhas, pastilhas revestidas, ampolas, supositórios e gotas orais.
ingrediente activo pode ser incorporado em excipientes ou veículos convencionalmente utilizados em composições farmacêuticas, tais como por exemplo o talco, goma arábica, lactose, gelatina, estearato de magnésio, amido de cereais, veículos aquosos ou não aquosos, polivinil-pirrolidona, glicéridos semi-sintéticos e ácidos gordos, sorbitol, propileno_glicol, ácido cítrico, citrato de sódio.
Vantajosamente faz-se a formulação das composições em unidade de dosagem, sendo cada unidade de dosagem adaptada para fornecer uma dose simples de ingrediente activo. Cada unidade de dosagem pode conter convenientemente entre 0,1 mg e 250 mg e preferencialmente entre 0,5 mg e 100 mg.
Os exemplos seguintes ilustram alguns dos novos compostos de acordo com a presente invenção; não se pretende de modo algum que estes exemplos sejam considerados limitativos do âmbito da própria invenção.
Exemplo 1
10-fluoro-5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-di-hidro-6-ona
a) Sob uma atmosfera de azoto arrefeceu-se em banho de gelo uma solução de 2,2-dimetil-propionanilida (2,8 g ; 15,8 mmol) em 30 ml de tetra-hidrofurano (THF) seco.
- 14 Seguidamente adicionou-se gota a gota uma solução em hexano de 1,6 M de n-Bu-Li (25 ml ; 39,5 mmol).
Depois de se agitar durante 20 horas a 252C, arrefeceu-se novamente em banho de gelo a suspensão do sal de dilítio resultante e adicionou-se gota a gota uma solução de 2,24g (23,7 mmol) de 2-fluoro-benzaldeído em 20 ml de tetra-hidrofurano seco. A seguir agitou-se a mistura resultante a 52C durante mais de uma hora e temperou -se com uma solução saturada de cloreto de amónio (40 ml).
Procedeu-se ã separação das camadas formadas e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se até ã secura no vácuo para proporcionar um óleo que se purificou por cromatografia intermitente para proporcionar um resíduo oleoso de 2'-(o<-hidroxi-2-fluoro-benzil)-2,2-dimetil-propionanilida (2 g).
Durante doze horas levou-se ao refluxo uma mistura de ' - ( oi -hidroxi-2-f luoro-benzil) -2,2-dimetil-propionanili. da (3 g; 10 mmol) e pó de zinco activado (1,65 g) em 30 ml de ácido fórmico. Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo proporcionando um resíduo oleoso de 2'-(2-fluoro-benzil)-2,2-dimetil-propionanilida bruto (2,5 g).
Durante 12 horas levou-se ao refluxo uma mistura de 2'-(2-fluoro-benzil)-2,2-dimetil-propionanilida (2,85 g) e de ácido acético (40 ml) e de ácido clorídrico concentrado (10 ml). Arrefeceu-se a mistura resultante, alcalinizou-se com carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Fez-se a secagem (MgSO^) dos extractos orgânicos combinados e evaporou-se até à secura no vácuo proporcionando 2-(2-fluoro-benzil)-anilina bruta na forma de um resíduo oleoso. Dissolveu-se o resíduo oleoso em éter dietilico e adicionou-se a uma solução de ácido clorídrico em éter dietilico. A partir da solução arrefecida isolou-se o cloridrato de 2-(2-fluoro-benzil)-anilina, na forma de um sólido branco (2,34), p.f.193-1952C.
d) A 80 ml de dioxano seco adicionou-se 2,6 g de cloridrato de 2-(2-fluoro-benzil)-anilina e 1,72 ml de cloroformato de tricloro-metilo. Aqueceu-se a mistura a 602C durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura resultante e evaporou-se até ã secura no vácuo proporcionando 2-(2-fluoro-benzil)-fenil-isocianato na forma de um resíduo oleoso (2,23 g) , IV (cm4) : 2270
e) Adicionou-se uma solução de 2-(2-fluoro-benzil)-fenil-isocianato (1,67 g) em 1,2-dicloro-benzeno (30 ml) a uma mistura de cloreto de alumínio (4,95 g) em 1,2-dicloro-benzeno (60 ml). Aqueceu-se a mistura resultante a 1002C durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, verteu-se em gelo/água e extraiu-se com dicloro-metano. Secou-se (MgSO^) a camada orgânica e evaporou-se até ã secura no vácuo proporcionando um sólido que cristalizou a partir de éter dietílico para proporcionar o composto em epígrafe puro (1,2 g), p.f. 258-2602C.
IV (cm 1): 1660 (amide) EM (C.I.): 228 m/e [Μ + H ]+
De modo análogo efectuou-se a preparação da seguinte dibenzazepinona a partir de benzaldeído apropriado :
10-cloro-5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-di-hidro-6-ona, p.f.267-268QC.
Exemplo 2 l-cloro-5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-di-hidro-6-ona
a) Durante 12 horas levou-se ao refluxo uma mistura de 2-amino-3-cloro-benzo-fenonas (4,63 g; 20 mmol) e de pó de zinco activo (3,3g) em 50 ml de ácido fórmico. Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo proporcionando um resíduo oleoso de 2-benzil-3-cloro-anilina bruta (3,82 g).
b) A uma solução de 2-benzil-3-cloro-anilina (3,5 g) em ml de dioxano seco adicionou-se, sob agitação, 2,9 ml de cloroformato de tricloro-metilo. Aqueceu-se a mistura a 609C durante 1 hora.
- '16 )
Arrefeceu-se a mistura resultante e evaporou-se ate a secura no vácuo proporcionando 2-benzil-3-cloro-fenil-isocianato na forma de um resíduo oleoso (3,3 g). IV (cm-1): 2270.
c) Adicionou-se uma solução de 2-benzil-3-cloro-fenil-isocianato (3 g) em 1,2-dicloro-benzeno (35 ml) a uma mistura de cloreto de alumínio (7,5 g) em 1,2-dicloro-benzeno (35 ml) . Durante 4 horas fez-se o refluxo da mistura de reacção resultante, arrefeceu-se e verteu-se em gelo/água. Filtrou-se o sólido resultante e secou-se no vácuo a 502C para proporcionar o composto em epígrafe puro (2,4 g), p.f. 2802C.
IV (cm-1): 1660
EM (C.I.): 244 m/e [M + H]+
Por um processo idêntico também se preparou:
1-fluoro-5H-dibenz[b,e]-6,ll-di-hidro-6-ona, p.f. 2482C.
Exemplo 3 l-metil-5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-di-hidro-6-ona
a)
A uma solução de 3-metil-2-benzil-anilina (1,62 g) e de piridina (0,7 ml) em 30 ml de dioxano seco adicionou-se 1,2 ml de cloroformato de tricloro-metilo. Aqueceu-se a mistura a 6020 durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura resultante e filtrou-se para eliminar os materiais insolúveis. Procedeu-se ã concentração dos licores mãe até ã secura proporcionando 3-metil-2-benzil-fenil-isocianato na forma de um resíduo oleoso (1,8 g).
IV (cm-1):2270
Adicionou-se uma solução de 3-metil-2-benzil-fenil-isocianato (1,8 g) em 10 ml de benzeno seco a uma mistura de cloreto de alumínio (2,13 g) em benzeno seco (15 ml). Fez-se o refluxo da mistura resultante durante duas horas. Depois arrefeceu-se a mistura de reacção, verteu-se em gelo/água e extraiu-se com dicloro-metano. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se por MgSO^) e evaporou-se até à secura no vácuo proporcionando um sólido que cristalizou a partir de éter dietílico para
proporcionar o composto em epígrafe puro (1,2 g), p.f. 2522-2532C.
Por um processo análogo também se preparou as seguintes dibenzazepinonas a partir da benzil-anilina apropriada:
3- metil-5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-di-hidro-6-ona, p . f.2432C
4- metil-5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-di-hidro-6-ona, p.f.2662-2672C.
Exemplo 4
1,4-dimetil-5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-di-hidro-6-ona
A uma solução magneticamente agitada de 1,4-dimetil-5H-dibenz[b, e]-azepin-6,ll-di-hidro-6,11-diona(2,5 g) em ácido trifluoro-acético (70 ml) a 02-52C, sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se 2,64 g de grânulos de boro-hidreto de sódio, durante 30 minutos. Agitou-se a mistura sob uma atmosfera de azoto a 202-252C durante 15-30 horas (para completar a dissolução dos grânulos). Se necessário é possível adicionar nesta altura mais grânulos de boro-hidreto de sódio (análise por T.L.C.).
Diluiu-se a mistura com água, arrefeceu-se num banho de gelo, alcalinizou-se com grânulos de hidróxido de sódio e extraiu-se com dicloro-metano. Lavou-se o extracto orgânico (água, solução salina), secou-se (MgSO^) e concentrou-se no vácuo para proporcionar o composto em epígrafe (2,35 g) , p.f. 2702C.
Por um processo idêntico também se preparou:
2-cloro-5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-di-hidro-6-ona, p.f. 2572C. Exemplo 5
2-cloro-5H-pirido[2,3-b]-benzazepin-6,ll-di-hidro-6-ona
a) Numa suspensão de 2-(-ciano-benzil)-3-nitro-6-cloro-piridina (10 g) em etanol anidro ( 120 ml) fez-se borbulhar HC1 seco à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se até ã secura a solução resultante, no vácuo, para proporcionar um sólido bruto. 0 sólido cristalizou a partir de hexano para proporcionar a 2-(°4-carbetoxi-benzil)-3-nitro-6-cloro-piridina pura (11,5 g) p.f.942-952C.
b) Durante 2 horas levou-se ao refluxo uma solução de 2-
- (c/--carbetoxi-benzil)-3-nitro-6-cloro-piridina (10 g) em 200 ml de uma mistura de ácido acético /ácido clorídrico (4/1). Arrefeceu-se a mistura resultante e evaporou-se no vácuo para proporcionar um resíduo sólido. Extraiu-se o resíduo com éter dietílico, eliminou-se o material insolúvel e concentrou-se o solvente até à secura, no vácuo, para proporcionar um sólido de 2-benzil-3-nitro-6-cloro-piridina (6,6 g), p.f. 1052C.
c) A uma solução de 2-benzil-3-nitro-6-cloro-piridina (5 g) em 65 ml de ácido acético adicionou-se cuidadosamente 2,5 g de ferro (pó) a 252C. Agitou-se aa mistura resul tante a 50°C durante 12 horas.
Depois arrefeceu-se a mistura de reacção e concentrou-se no vácuo. Removeu-se o resíduo com água e extraiu-se com éter dietílico. Secou-se (MgSO^) a camada orgânica e evaporou-se até ã secura no vácuo, para proporcionar 2-benzil-3-amino-6-cloro-piridina no estado sólido (3,74 g), p.f. 1172C.
d) A uma solução de 2-benzil-3-amino-6-cloro-piridina (3,5 g) em 45 ml de dioxano seco adicionou-se 3 ml de cloroformato de tricloro-metilo, com agitação. Aqueceu-se a mistura a 6020 durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura resultante e concentrou-se até ã secura no vácuo para proporcionar um resíduo oleoso de 2-benzil-6-cloro-3-piridin-isocianato (3,5 g).
IV (cm-1):2270.
e) Adicionou-se uma solução de 2-benzil-6-cloro-3-piridin-isocianato (3 g) em 1,2-dicloro-benzeno (45 ml) a uma mistura de cloreto de alumínio (5g) em 1,2-dicloro-benzeno (30 ml).
Aqueceu-se a mistura resultante a 5020 durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, verteu-se em gelo/ /água e extraiu-se com dicloro-metano. Secou-se (MgSO^) a camada orgânica e concentrou-se até à secura no vácuo para proporcionar um sólido que cristalizou a partir de éter dietílico originando o composto em epígrafe
puro (2,8 g), p.f. 3252C.
IV (cm L):1650 EM (C.I.):245 m/e [ M + H]+
Exemplo 6
6,II-di-hidrο-11-[(l-metil-4-piperidinil·)-carbonil]-5H-dibenz [b,e]-azepin-6-ona (Composto 1)
A uma solução de 5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-di-hidro-6-ona (5g;0,024 mol) em 80 ml de tetra-hidrofurano seco adicionou-se gota a gota 34 ml (0,055 mol) de n-butil-litio (1,6 M em hexano ) com agitação, sob uma atmosfera de azoto, ã temperatura ambiente.
Agitou-se a mistura resultante durante 1 hora a 402C e depois adicionou-se gota a gota 6,16 g(0,036 mol) de etil-l-metil-4-piperidina-carboxilato à temperatura de -60QC. Agitou-se a mistura durante mais 30 minutos a -602C e depois deixou-se aquecer até 25QC. Temperou-se a mi_s tura de reacção por adição de uma solução aquosa de cloreto de amónio, procedeu-se ã separação da camada orgânica e concentrou-se no vácuo. Removeu-se o resíduo com água, acidificou-se com ácido clorídrico diluído e lavou-se com acetato de etilo. Alcalinizou-se a fase aquosa com carbonato de potássio. Fez-se a secagem (MgSO^) dos extractos orgânicos combinados e evaporou-se até ã secura. A seguir purificou-se o produto bruto por cromatografia intermitente sob gel de sílica utilizando uma mistura de dicloro-metano/metanol como eluente. A partir do eluato obteve-se 1,5 g do composto em epígrafe na forma de base livre, p.f. 2109C.
IV (cm-1): 3185, 1705, 1650 EM (C.I.) : 335 m/e [M + H] +
Análise:
Encontrado Z C 75.67 H 6.62 N 8.36
C21H22N2°2
Cale. Z C 75.42 H 6.63 N 8.38
RMN J (CDC13) : 1.35 - 2.85 (9H, m) ;2.10 (3H,s); 4.76 (lH,s);
7.06 - 7.49 (7H, m);7.98 (lH,m); 9.03 (lH,s
·- -írA-, largo)
- >20 -
I
Converteu-se o composto no seu cloridrato por adição de uma solução alcoólica de ácido clorídrico p.f. (acetonitrilo) 350, 19C.
IV (cm-1): 3180, 1710, 1660
EM (C.I.): 371 m/e [M + H] +
Análise
Encontrado 1 C 67.92 H 6.23 N 7.32 CI 9.45
8 21^2 3 8 ^^2θ 2
Calculado 7 c 68.00 H 6.25 N 7.55 CI 9.56
RMN J (D20): 1.56 - 2. 31 (5H, m); 2.79 (3H,s); 2.5 - 3.63
(4H, m); 5.29 (lH,s); 7.09 - 7.84 (8H, m)
De acordo com o processo anteriormente descrito fez-se a preparação dos compostos seguintes a partir das dibenzazepinonas apropriadas.
1- cloro-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil·)-carbonil]-5H-dibenz-[b,e]-azepin-6-ona (Composto 2)
p.f. 2052C
IV (cm4) : 3183, 1715, 1660
EM (C.I.): 369 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado 7, C 68.40 H 5.78 N 7.61 CI 9.68 C21H21CIN2°2
Calculado 7 C 68.38 H 5.74 N 7.60 CI 9.61
RMN J (CDCI3) : 1.3 - 3 (9H, m); 2.15 (3H,s); 5.63 (1H, s);
- 7.66 (6H,m); 8 (lH,m); 10.16 (lH,s largo)
2- cloro-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 3)
p.f. 1842-1859C.
IV (cm4) : 3183, 1715, 1660
EM(C.I.) : 369 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado 1 C 68.30 H 5.72 N 7.55 CI 9.70
021^21^^^2^2
Calculado τ c 68.38 H 5.74 N 7.60 CI 9.61
RMN cf (CDC13) : 1 - 3 (9H,m); 2 .10 (3H,s); 4.73 (lH,s)
6.8 - 7.7 (6H,m) ; 7. .98 (lH,m); 9.6 (1H, s
largo)
1-fluoro-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b, e ]-azepin-6-ona (Composto 4)
p.f. 167QC
IV (cm-1) 3183, 1720, 1660
EM (C.I.) : 353 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 70.78 H 5.95 N 7.80
^21^21^^2θ2
Calculado Z C 71.57 H 6.00 N 7.95
RMN J (CDC13): 1.4 - 2 .5 (7H,m) ; 2. 12 (3H,s); 2.69 (2H,m);
5.31 (lH.s ); 6.7 - 7. 6 (6H,m); 7.94 (lH,m);
9.31 (1H, s largo)
10-cloro-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 5)
p.f. 1502C
IV (cm4) : 3183, 1710, 1655
EM (C.I.): 369 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 67.68 H 5.77 N 7.21 CI 9.58
C2iH2i cin2o2
Calculado X C 68.38 H 5.74 N 7.59 CI 9.61
RMN S (CDC13) : 1.5 - • 2. 5 (7H,m); 2.19 (3H,s); 2.74 (2H,m);
5.72 (1H , s) ; 7.0 - 7.6 (5H,m); 7.60 (lH,m) ;
7.89 (1H ,m) ; 8.64 (1H, s largo)
-5H-dibenz[b,e] -azepin-6-ona (Composto 6)
p.f. 223QC IV (cm'1) : 3183,1720,1665
EM (C.I.) : 353 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado X C 71.10 H 6.05 N 7.85
C21H21FN2°2
Calculado 7« C 71.57 H 6.00 N 7.95
RMN J (CDC13): 1.4 - 2.5 (7H,m); 2 .17 (3H.S); 2.72 (2H,m) ;
5.37 (lH,s); 7.0 - 7.4 (6H,m); 7.80 (lH,m);
8.78 (lH,s).
IO-meti 1-6 , ll-di-hidro-ll- [ (l-metil-4-piperidinil) -carbonil ] -5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 7)
p.f. : 1982C
IV (cm-1) : 3183, 1710, 1660
EM (C.I.) : 349 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado 7 C 75.43 H 6.77 N 7.70
C22H24N2°2
Calculado 7 C 75.83 H 6.94 N 8.04
RMN (CDC13) : 1.4 - 2. 9 ( 9H,m) ; 2.18 (3H,s); 2.50 (3H,s);
5.16 (1H í,s) ; 6.9 - -7.4 (6H,m); 7.81 (lH,m)
9.00 (1H, s).
1,4-dimetil-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil·] -5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 8)
p.f. : 222°C
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 363 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado % C 75.90 H 6.90 N 7.43
23H26N2°2
Calculado 1 C 76.21 H 7.23 N 7.73
RMN <T (DMSO-d6 + CDC13) : 1.2-3.0 (9H,m);2.12 (3H,s);
2.25 (3H, s); 2.50 (3H, s); 5.19
(1H, s) ; 6.95 (2H, s) ; 7.3 -7.5
(3H, m) ; 7.72 (1H, d) ; 9.53 (lH,s)
1-metil-6,ll-di-hidro-ll-[(1-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 9)
p.f. 1999C
IV (cm-1) : 3183, 1710, 1660 H] +
EM (C.I.): 349 m/e [M +
Análise
Encontrado Z C 75.30 H 6.60 N 7.75
C22H24N2°2
Calculado Z r C 75.83 H 6.94 N 8.04
RMN ° (CDC13) : 1.4 - 3 (9H, m); 2.16 (3H,s); 2.55 (3H,s);
5.07 (1H, s) ; 6.9-7.6 (6H, m); 7.99 (1H, m); 8.69 (1H, s).
3-metil-6, ll-di-hidro-ll- [ (l-metil-4-piperidinil·)-carboni!] -5H-dibenz[b, e ]-azepin-6-ona (Composto 10)
p.f. 2032C
IV (cm1) : 3183, 1710, 1650
EM (C.I) : 349 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 75.50 H 6.90 N 7.79
C22H24N2°2
Calculado ç Z C 75.83 H 6.94 N 8.04
RMN d (CDC13) : 1.3 - 3. 0 (9H,m) ; 2.13 (3H,s) > 2.30 (3H,s);
4.77 (1H, s); 6.8 - 7.6 (6H, m); 7.99 (lH,m);
9.60 (lH,s)
4-metil-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carboni!]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 11)
p.f. 2052C
IV (cm-1) : 3183, 1710, 1650
EM (C.I.) : 349 m/e [Μ + H ]+
Análise
Encontrado Z C 75.35 H 6 .95 N 7.75
C22H24N2°2
Calculado Z C 75.83 H 6 .94 N 8.04
NMR J (CDClg) : 1.4 - 2.9 (9H, m); 2.17 (3H, m) ; 2.33 (3H,s)
4.76 < ;1H, s); 7.0 - 7.5 (6H, m) ; 7.82 (lH.s)
7.96 (1H, m) .
2-cloro-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-pirido[2,3b]-benzazepin-6-ona (Composto 12)
p.f. 245QC
IV (cm-1) : 3180, 1710, 1660
EM (C.I.) : 370 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 65.04 H 5.74 N 11.00 CI 9.35
C20H20CIN3°2
Calculado Z C 64.95 H 5.45 N 11.36 CI 9.58
RMN à (CDCl.) : 1.4 - 2.5 (7H, m) ; 2 .14 (3H, s) ; 2.69 (2H, m)
5.23 (1H, s); 7.1 -7. 6 (3H, m); 7.19 (lH,d) ;
7.44 (1H, d) ; 7. 94 (1H, m); 9. 3 (1H, s largo
Exemplo 7
2-cloro-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-pirido[2,3b]-benzazepin-6-ona (Composto 12)
A uma solução de di-isopropil-amida de lítio (46 mol) [preparada a partir de 6,07 g (0,06 mol) de di-isopropil-amina e de 37,5 ml (0,06 mol) de n-butil-lítio (1,6 M em hexano) a -102C] adicionou-se gota a gota ã temperatura de 02C, com agitação sob uma atmosfera de azoto, uma solução de 2-cloro-5H-pirido[2,3b]-benzazepin-6,ll-di-hidro-6-ona (5,87 g; 0,024 mol) em 80 ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a mistura resultante durante uma hora a 0QC e depois, por um processo análogo ao do exemplo 6, fez-se reagir com 6,16 g (0,036 mol) de etil-l-metil-4-piperidina-carboxilato. Após um processamento idêntico ao descrito no exemplo anterior obteve-se um composto bruto. Obteve-se o composto em epígrafe puro pela técnica de cromatografia intermitente
- 25 (eluente : dicloro-metano/metanol). Produção de 3,3 g, p.f. 2452C
IV (cm-1) : 3180, 1710, 1660
EM (C.I.) : 370 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 65.22 H 5.70 N 11.05 Cl 9.40
C2oH2oCIN3°2
Calculado Z C 64.95 H 5. 45 N 11.36 Cl 9.58
RMN & (CDClq) :1.4 - 2.5 (7H, m) ; 2 .14 (3H, s) ; 2. 69 (2H,m);
5.23 (IH, s); 7.1 - 7.6 (3H, m); 7.19 (lH,d);
7.44 (IH, d); 7.94 (IH, m); 9.3 (IH, s largo);
De acordo com o procedimento anteriormente descrito fez-se a preparação dos compostos seguintes: 6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz-[b,e]-azepin-6-ona (Composto 1)
p.f. 210QC
IV (cm-1) : 3185, 1705, 1650
EM (C.I.) : 335 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 75.32 H 6.61 N 8.35
C21H22N2°2
Calculado z C 75.42 H 6.63 N 8.38
RMN J (CDC13) : 1.35 - 2.85 (9H,m) ; 2.10 (3H, s) ; 4 .76
(IH, s) ; 7.06-7.49 (7H,m) ; 7.98 (IH, m)
9.03 (IH, s largo).
l-cloro-6,ll-di-hidro-Il-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 2)
p.f. 205°C
IV (cm'1): 3185, 1705, 1650
EM (C.I.) : 369 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 68.42 H 5.75 N 7.63 Cl 9.67 c22h21cin2o2
Calculado Z C 68.38 H. 5.74 N 7.60 Cl 9.61
RMN (CDClg)
- 7.66 (6H,m); 8 (lH,m); 10.16 (lH,s largo)
2-cloro-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carboni1]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 3)
p.f. 184Q - 1852C
IV (cm-1) : 3183, 1715, 1660
EM (C.I.) : 369 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 68.32 H 5.71 N 7.56 Cl 9.72
C2iH2i CINgOg
Calculado Z C 68.38 H 5.74 N 7.60 Cl 9.61
RMN S (CDClg) : 1-3 (9H ,m) ; 2.1 (3H,s); 4 .73 (lH,s) ; 6. .8-7.7
(6H, m) ; 7. 98 (lH,m); 9.6 (1H, s largo)
1-fluoro-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 4)
p.f. 167QC
IV (cm-1) .- 3183, 1720, 1660
EM (C.I.) : 353 m/e [M + H] +
Análise
Encontrado Z C 71.22 H 5.98 N 7.78
C21H21FN2°2
Calculado Z C 71.57 H 6.00 N 7.95
RMN J (CDClg) : 1.4 - 2.5 ( :7H,m) ; 2.12 (3H,s); 2.69(2H,m);
5.31 (1H, s) ' ; 6.7 - 7.6 (6H,m); 7.94 (lH,m);
9.31 (1H, s largo)
10-cloro-6,11-di-hidro-[(1-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 5)
p.f. 1502C
IV (cm-1) : 3183, 1710, 1655
EM (C.I.) : 369 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 68.40 H 5.76 N 7.50 Cl 9.59
C21H21C1N2°2
Calculado 1 C 68.38 H 5.74 N 7.59 CI 9.61 RMN J (CDC13) : 1.5 - 2.5 (7H,m); 2.19 (3H,s); 2.74 (2H, m) 5.72 (IH, s); 7.0-7.6 (5H,m); 7.60 (lH,m);
7.89 (lH,m); 8.64 (IH, s largo) lO-fluoro-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil ]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 6)
p.f. 223°C
IV (cm-1) : 3183, 1720, 1665
EM (C.I.) : 353 m/e [M + HJ +
Análise
Encontrado Z C 71.22 H 6.03 N 7.86
C21H21FN2°2
Calculado Z c 71.57 H 6.00 N 7.95
RMN cf (CDC13) : 1.4- 2.5 (7H,m); 2 .17 (3H,s); 2.72 (2H,m);
5.37 (IB 7 s); 7.0 - 7.4 (6H,m); 7.80 (IH,
8.78 (IH, s)
10-metil-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b, e]-azepin-6-ona (Composto 7)
p.f. 1982C
IV (cm-1) : 3183, 1710, 1660
EM (C.I.) : 349 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 75.52 H 6.78 N 7.95 C22H24N2°2
Calculado Z C 75.83 H 6.94 N. 8.04
RMN J (CDC13) : 1.4 - 2.9 (9H,m); 2.18 (3H,s); 2.50 (3H,s);
5.16 (lH,s); 6.9-7.4 (6H,m); 7.81 (IH.rn); 9.00 (IH, s)
1,4-dimetil-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil ] -5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 8)
- 28 p.f. 222QC
IV (cm L) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 363 m/e Análise [M + H] +
Encontrado Z C 76.10 H 6.98 N 7.53
C23H26N2°2
Calculado Z C 76.21 H 7.23 N 7.73
RMN (DMSO-d< + CDCl^) : 1.2-3.0 (9H,m) ; 2.12 (3H,s);
2.25 (3H,s); 2. 50 (3H,s); 5.
(lH,s); 6.95 (2H,s);
7.3-7.5 (3H,m); 7.72 (lH,d);
9.53 (lH,s)
l-metil-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil·]
-5H-dibenz[b, e]-azepin-6-ona (Composto 9)
p.f. 1999C
IV (cm-1) : 3183, 1710, 1660
EM (C.I.) : 349 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado 7« C 74.42 H 6.75 N 7.92 C22H24N2°2
Calculado Z C 75.83 H 6.94 N 8.04
RMN J (CDC13) : 1.4 - 3 (9H,m); 2.16 (3H,s); 2.55 (3H,s);
5.07 (lH,s); 6.9-7.6 (6H,m); 7.99 (lH,m);
8.69 (lH,s)
3-metil-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 10)
p.f. 203QC
IV (cm1) : 3183, 1710, 1650 EM (C.I.) : 349 m/e [M + H]+ Análise
Encontrado Z C 74.60 H 6.92 N 7.80
C22H24N2°2
Calculado Z C 75.83 H 6.94 N 8.04
29 -
RMN & (CDC13) : 1.3-3.0 (9H,m); 2.13 (3H,s); 2.30 (3H,s);
4.77 (lH,s); 6.8-7.6 (6H,m); 7.99 (lH,m);
9.60 (lH,s)
4-metil-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil·)-carbonil]
-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 11)
p.f. 2052C
IV (cm'1) : 3183, 1710, 1650
EM (C.I.) : 349 m/e
H] + [m
Análise
Encontrado C22H24N2°2
Calculado
74.45
H 6.96
7.72
C
RMN 2 (CDC13) : 1.4-2.9 (9H,m);
75.83
H 6.94
8.04
2.17 (3H,m);
4.76 (lH,s); 7.0 - 7.5 (6H,m);
7.96 (lH,m).
2.33 (3H, s);
7.82(lH,s);
Exemplo 8
6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 1)
A uma solução de 34 ml (0,055 mol) de n-butil-lítio (1,6M em hexano) e de 8,3 ml (0,055 mol) de TMEDA (tetrametil-etileno-diamina)adicionou-se gota a gota ã temperatura de OQC, com agitação sob uma atmosfera de azoto, uma solução de 5g (0,024 mol) de 5-H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-di-hidro-6-ona em 80 ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a mistura resultante durante uma hora ã temperatura ambiente e depois, por um processo análogo ao do Exemplo 6, fez-se reagir com 6,16 g (0,036 mol) de etil-l-metil-4-piperidina-carboxilato. Após o processamento e a purificação por processos idênticos aos jã descritos nos Exemplos anterio res, obteve-se o composto em epígrafe puro o qual, de acordo com os seus dados relativos a ponto de fusão, TLC, IV, RMN e espectro de massa, era idêntico ao produto obtido e descri, to no exemplo 6. Produção de 2 g, p.f. 210QC.
- 30 IV (cm 1) : 3185, 1705, 1650
EM (C.I.) : 335 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 75.57 H 6.61 N 8.35
631^22^2^2
Calculado Z C 75.42 H 6.63 N 8.38
RMN J (CDC1.) : 1.35 - 2.85 (9H,m) ; 2.1 (3H,s); 4. 76 (lH,s)
7.06 -7. 49 (7H,m); 7, .98 (lH,m); 9.03 (IH s
largo)
De acordo com o processo anteriormente descrito fez-se a preparação dos seguintes compostos análogos :
l-cloro-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil·]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 2)
p.f. 205QC
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 369 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado z C 68.41 H 5. 76 N 7.58 CI 9.59
C21H21CIN2°2
rmnJ Calculado z C 68.38 H 5. 74 N 7.60 CI 9.61
(CDC13) : 1.3-3 (9H ,m); 2.15 (3H, , s) ; 5 .63 (lH,s) ; 7-7.66
(6H,m); 8 (lH,m); 10.16 (IH, s largo)
2-cloro-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 3)
p.f. 184Q - 185°C
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 369 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado 7, C 68.33 H 5.70 N 7.57 CI 9.66 ^21^21^^^2^2
Calculado Z C 68.38 H 5.74 N 7.60 CI 9.61
RMN$ (CDC13) : 1-3 (9H,m); 2.10 (3H,s); 4.73 (lH,s); 6.8-7.7 (6H,m); 7.98 (lH,m); 9.6 (IH, s largo)
1-fluoro-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil·)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 4)
p.f. 1672C
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 353 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 70.80 H 5.97 N 7. 82
C21H21 fn2o2
RMN J Calculado Z C 71.57 H 6.00 N 7. 95
(CDC13) : 1.4-2 .5 (7H ,m); 2. 12 (3H,s) ; 2.69 (2H,m)
5.31 (1H ,s) ; 6.7-7 .6 (6H,m) ; 7.94 (lH,m)
9.31 (1H, s largo)
10-cloro-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 5)
p.f. 150°C
IV (cm-1):3183, 1705, 1650
EM (C.I.): 369 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 67.98 H 5.68 N 7.55 Cl 9.57
^21^21^^^^2^2
Calculado Z C 68.38 H 5.74 N 7.59 Cl 9.61
RMN cí (CDC13) : 1.5-2 .5 (7H,m); 2.19 (3H,s) ; 2 .74 (2H,m)
5.72 (1H ,s) 7.0-7.6 (5H,m); 7. 60 (lH,m);
7.89 (lH,m); 8.64 (1H, s largo)
10-fluoro-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidiní1)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 6)
p.f. 223QC
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 353 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 71.20 H 6.07 N 7.88 C21H21FN2°2
Calculado Z C 71.57 H 6.00 N 7.95
- 32 RMN S (CDC13)
1.4-2.5 (7H,m); 2.17 (3H,s); 2.72 (2H,m);
5.37 (lH,s); 7.0 - 7.4 (6H,m) ; 7.80 (lH,m);
8.78 (lH,s)
10-metil-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidiil)-carbonil]-5H-dibenz[b, e ]-azepin-6-ona (Composto 7)
p.f. 198QC
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 349 m/e [M + H] +
Análise
Encontrado 7 C 75.40 H 6.81 N 7.68
C22H24N2°2
Calculado 7 C 75.83 H 6.94 N 8.04
RMN J (CDC13) : 1.4- 2.9 (9H,m) ; 2.18 (3H,s) ; 2.50(3H,s)
5.16 (lH,s); 6.9-7.4 (6H,m); 7.81 (lH,m);
9.00 (lH,s)
1,4-dimetil-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil·)-carbonil·] -5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 8)
p.f. 2222C
IV (cm-1): 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 363 m/e [M + H]+ Análise
Encontrado C23H26N2°2
C 75.88
H 7.18 N
7.40
RMN J (DMSO-dg + CDC13)
Calculado
C 76.21 : 1.2-3.0 (3H,s);
6.95 (2H,s); (lH,d); 9.53
H (9H,m); 2.50
7.23 N
2.12 (3H,s); 7.3-7.5 (lH,s)
7.73 (3H,s); 2.25
5.19 (lH,s) ;
(3H,m); 7.72
1-metil-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 9)
p.f. 199QC
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 349 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 75.52 H 6.62 N 7.89
C22H24N2°2
Calculado Z C 75.83 H 6.94 N 8.04
RMN (CDC13) : 1.4-3 (9H,m); 2.16 (3H,s); 2.55 (3H,s);
5.07 (lH,s); 6.9-7.6 (6H,m) ; 7.99 (lH,m);
8.69 (lH,s)
3-metil-l-6,11-di-hidro-ll-[(1-metil- -4-piperidinil)-carbonil]-
-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona
(Composto 10)
p.f. 2032C
IV (cm-1): 3183, 1705 , 1650
EM (C.I.) : 349 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 75.45 H 6.92 N 7.98 C22H24N2°2
Calculado Z C 75.83 H 6.94 N 8.04
RMN cf (CDC13) : 1.3-3.0 (9H,m); 2.13 (3H,s); 2.30 (3H,s);
4.77 (1H,S); 6.8-7.6 (6H,m); 7.99 (lH,m);
9.60 (1H,S)
-metil-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b ,e]-azepin-6-ona (Composto 11)
p.f. 2059C
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 349 m/e [M + H] +
Análise
Encontrado Z C 75.32 H 6.92 N 7.72
C22H24N2°2
Calculado Z C 75.83 H 6.94 N 8.04
RMN d (CDC13) : 1.4-2 .9 (9H, m); 2.17 (3H,m); 2.33 (3H,s)
4.76 (1H , s) ; 7.0-7.5 (6H,m) ; 7.82 (lH,s)
7.96 (lH,m)
2-cloro-6,ll~di~hídro-ll-[ (l-metil-4-piperidinil) - carbonil] -5H-pirido[2,3b]-benzazepin-6-ona (Composto 12)
- 34 p.f. 245QC
IV (cníL) : 3180, 1710, 1660
EM (C.I.) : 370 m/e [M + H ] +
Análise
Encontrado Z C 65.02 H 5.55 N 11 .12 Cl 9.45
C20H20CLN3°2
Calculado Z C 64.95 H 5.45 N 11 .36 Cl 9.58
RMN J (CDC13) : 1.4- 2.5 (7H,m) ; 2 .14 (3H,s) 2.69 (2H,m) ;
5.23 (1 H,s); 7 .1- 7.6 (3H,m) 7.19 (lH,d);
7.44 (1H ,d); 7. 94 (lH,m); 9. 3 (1H, s largo).
Exemplo 9
1-cloro-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 2)
A uma solução de l-cloro-5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-di-hidro-6-ona (5.84 g ; 0,024 mol) em 80 ml de tetra-hidrofurano seco adicionou-se gota a gota 27,5 ml (0,055 mol) de fenil-lítio [2M em benzeno/éter (7/3)] com agitação, sob uma atmosfera de azoto ã temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante uma hora a 40QC e depois, por um processo análogo ao do Exemplo 6, adicionou-se 6,16 g (0,036 mol) de etil-l-metil-4-piperidina-carboxilato. Após processamento e purificação (cromatografia intermitente) por processos análogos aos já descritos nos exemplos anteriores,
obteve-se o composto em epígrafe puro. Produção de 1,75
p.f. 2052C.
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 369 m/e [ M + H ] +
Análise
Encontrado Z C 68.36 H 5.75 N 7.63 Cl 9.65
^21^21^^^2^2
Calculado Z C 68.38 H 5.74 N 7.60 Cl 9.61
RMN o (CDC13) : 1.3-3 (9H,m); 2.15 (3H, s) ; 5.63(lH,s); 7-
(6H,m); 8 (lH,m); 10.16 (1H , s largo)
- 35 De acordo com o procedimento anteriormente descrito fez-se a preparação dos compostos seguintes:
6, ii-di-hidrο-11-[ (l-metil-4-piperidinil·) - carbonil] -5H-diben -[b,e]-azepin-6-ona (Composto 1)
p.f. 2109C IV (cm-1) : 3185, 1705, 1650 EM (C.I.) : 335 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado 7 C21H22N2°2 C 75.38 H 6.60 N 8.35
Calculado 7 C 75.42 H 6.63 N 8.38
RMN<f(CDCl3) : 1.35-2. 85 (9H,m) ; 2.10 (3H,s); ; 4.76 (lH,s)
7.06-7. 49 (7H,m); 7.98 (lH,m) ; 9.03 (IH.s
largo)
2-cloro-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 3)
p.f. 184° - 1852C
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.): 369 m/e [M + HJ +
Análise
Encontrado 7 C 68.29 H 5. 71 N 7.45 Cl 9.59
C21H21CIN2°2
Calculado r· 7 C 68.38 H 5. 74 N 7.60 Cl 9.61
RMN d (CDC13): 1-3 (9H,m) ; 2.10 (3H,s) ; 4 . 73 (lH,s) ; 6. .8 -
-7.7 (6H,m); 7.98 (1H, m); 9.6 (1H, s largo) l-fluoro-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]
-5H-dibenz-[b,e]-azepin-6-ona (Composto 4)
p.f. 1672C
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 353 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado 7 C 70.32 H 5.88 N 7.89 C21H21FN2°2
- 36 (2Η, m);
7.94 (lH,m);
Calculado 1 C 71.57 H 6.00 N 7.95
RMN (CDC13) : 1.4-2.5 (7H,m) ; 2.12 (3H,s); 2.69
5.31 (IH, s); 6.7 - 7.6 (6H, m);
9.31 (IH, s largo);
10-cloro-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 5)
p.f. 150°C
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 369 m/e [Μ + H ]+
Análise
Encontrado Z C 67.88 H 5.76 N 7.22 CI 9.55
C21H21C1N2°2
Calculado Z C 68.38 H 5.74 N 7.59 CI 9.61
RMN J (CDC13): 1.5-2 .5 (7H,m); 2.19 (3H, s) ; 2.74 (2H, m);
5.72 (lH,s); 7. 0-7.6 (5H,m); 7.60 (lH,m);
7.89 (lH,m); 8. 64 (IH, s largo)
10-fluoro-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil·)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 6)
p.f. 223QC
IV (cm'1) : 3185, 1705, 1650
EM (C.I. ) : 353 m/e [M + H] +
Análise
Encontrado Z C 7.22 H 5.96 N 7.78
^21^21^1 n2o2
RMnX (CD Calculado Z C 71.57 H 6.00 N 7.95
Cl3) : 1.4 - 2.5 (7H,m); 2.17 (3H, s); 2.72 (2H, , rn) ;
5.37 (IH, s); 7.0-7.4 (6H, m); 7.80 (IH; m) ;
8.78 (IH, s)
lO-metil-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 7)
p.f. 198°C
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 349 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 75.55
H 6.82 N
7.85 C22H24N2°2
Calculado Z C 75.83 RMN J (CDC13) : 1.4-2.9 (9H, m) 5.16 (1H, s);
9.00 (1H, s)
H 6.94 N ; 2.18 (3H,
8.04
s) ; 2.50 (3H,s);
6.9-7.4 (6H,m); 7.81 (1H, m);
1,4-dimetil-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 8)
p.f. 222QC
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 363 m/e [M + H] +
Análise
Encontrado Z C 75.92 H 7.26 N 7.51
C23H26N2°2
Calculado Z c 76.21 H 7.23 N 7.73
RMN d (DMSO-dg + CDClg) 1.2-3.0 (9H, m); 2. 12 (3H, s);
2.25 (3: H, s); 2. 50 (3H, s); 5.19
(1H, s) ; 6.95 (2 H, s) ;
7.3-7.5 (3H, m); 7 . 72 (lH,d);
9.53 (1H, s) l-metil-6,11-di-hidro-ll-[(l-metiI-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 9)
p.f. 199QC
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM(C.I.): 349 m/e [Μ + H ]+
Análise
Encontrado Z C 75.52 H 6.96 N 7.72
C22H24N2°2
Calculado Z C 75.83 H 6.94 N 8.04
RMN cf (CDC13) : 1.4- 3 (9H, m) ; 2. 16 (3H, s) 2.55 (3H, s)
5.07 (1H, s) ; 6.9-7.6 (6H,m); 7.99 (1H, m);
8.69 (1H, s).
3-metil-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]38
-5H-dibenz[b, e]-azepin-6-ona (Composto 10)
p.f. 2032C
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 349 m/e [M + H] +
Análise
Encontrado Z C 75.48 H 6.93 N 7.95
^22^24^2^2
Calculado z C 75.83 H 6.94 N 8.04
RMnJ (CDC13) : 1.3-3 .0 (9H, m); 2.13 (3H, s) ; 2.30 (3H, s);
4.77(1H, s); 6.8-7.6 (6H,m); 7.99 (1H, m);
9.60 (lH,s).
4-meti1-6,ll-di-hidro-ll-[(1-metil-4-piperidiníl)-carbonil]-5H-dibenz[b, e ]-azepin-6-ona (Composto 11)
p.f. 2059C
IV (cm4) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 349 m/e [M + H] +
Análise
Encontrado z C 75.48 H 6.88 N 8.06
C22H24N2°2
Calculado <· z C 75.83 H 6.94 N 8.04
RMN d (CDC13) : 1.4- 2.9 (9H, m); 2.17 (3H, m); 2.33 (3H, s)
4.76 (1H, s); 7.0-7.5 (6H,m) ; 7.82 (1H, s);
7.96 (1H, m)
2-cloro-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidiil)-carbonil]-5H-pirido[2,3b]-benzazepin-6-ona (Composto 12)
p.f. 245°C
IV (cm-1) : 3180, 1710 1660
EM (C.I.): 370 m/e [M + H] +
Análise
Encontrado Z C 64. 88 H 5.55 N 11.12 CI 9.33
C20H20CIN3°3
Calculado /· z C 64. 95 H 5.45 N 11.36 CI 9.58
RMN d (CDC13) : 1.4-2. 5 (7H, m) ; 2. .14 (3H, s); 2.69 (2 H, ' m) ;
- 39 5.23
7.44 go)
(1H, s); 7.1 - 7.6 (3H, m); 7.19 (lH,d);
(1H, d); 7.94 (1H, m); 9.3 (1H, s larExemplo 10
6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b, e ]-azepin-6-ona (Composto 1)
A uma solução de 5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-di-hidro-6-ona (5g ; 0,024 mol) em 80 ml de tetra-hidr£ furano seco adicionou-se gota a gota 34 ml (0,055 mol) de n-butil-ltio (1,6 M em hexano) com agitaçao, sob uma atmosfera de azoto ã temperatura ambiente. Agitou-se a mistura resultante durante 1 hora a 402C e depois, gota a gota, adicionou-se ã solução 3,58 g (0,029 mol) de l-metil-4-ciano-piperidina mantendo-se a temperatura a -602C. Agitou-se a mistura durante mais 30 minutos a -609C e depois deixou-se aquecer à temperatura ambiente. Temperou-se a mistura de reacção por adição de uma solução de ácido clorídrico e agitou-se durante uma hora à temperatura ambiente. Separou-se a camada orgânica e concentrou-se no vácuo. Removeu-se o resíduo com água e lavou-se com acetato de etilo. Alcalinizou-se a fase aquosa com carbonato de potássio e extra£u-se com dicloro-metano. Fez-se a secagem (MgSO^) dos extractos orgânicos combinados e evaporou-se atê ã secura. Purificou-se o produto bruto por cromatografia intermitente (eluente:diclorometano/metanol) para proporcionar o composto em epígrafe puro, o qual de acordo com os dados relativos a ponto de fusão, TLC, IV, RMN, e espectros de massa, era idêntico ao produto
obtido e descrito no Exemplo 6. Produção de 1 g,
p.f. 2102C
IV (cm4) : 3185, 1705, 1650
EM (C.I.) : 335 m/e [M + H] +
Análise
Encontrado X C 75.38 H 6.60 N 8.35
C2iH22N2°2
Calculado Z C 75.42 H 6.63 N 8.38
RMN i (CDC13) : 1.35-2.85 (9H,m); 2.10 (3H,s); 4.76 (IH, s); 7.06-7.49 (7H,m); 7.98 (lH,m); 9.03 (lH,s largo)
De acordo com o procedimento anteriormente descrito fez-se a preparação dos seguintes compostos análogos:
1-cloro-6,11-di-hidro-ll-[(1-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 2)
p.f. 2052C
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.): 369 m/e [M + H] +
Análise
Encontrado Z C 68.27 H 5.70 N 7.70 Cl 9.58
C21H21CIN2°2
Calculado Z C 68. 38 H 5.74 N 7.60 Cl 9.61
RMN cf (CDC13) : 1.3-3 (9H, m) ; 2. 15 (3H, s) J 5.63 (IH, s) ;
7-7.66 (6H , m) ; 8 (IH, m); 10 .16 (IH, s lar-
go)
2-cloro-6,ll-di-hidro-ll-[(1-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 3)
p.f. 1842- 1852C
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 369 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 68.27 H 5.73 N 7 .57 Cl 9.68
C21H21CIN2°2
Calculado y Z C 68.38 H 5.74 N 7 .60 Cl 9.61
RMN o (CDC13) : 1-3 (9H, m); 2.10 (3H, s); 4.73 (IH, s) ;
6.8- 7.7 (6H, m); 7 .98 (IH, m) ; 9 .6 (IH s lar-
go) l-fluoro-6,ll-di-hidro-ll-[(I-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 4)
- 41 p.f. 1672C
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 353 m/e [M + H ] +
Análise
Encontrado 7 C 71.22 H 5.92 N 7.83
C21H21FN2°2
Calculado 7 C 71.57 H 6.00 N 7.95
RMN J (CDC13) : 1.4-2.5 (7H, m) ; 2.12 (3H, s); 2.69 (2H, m) ;
5.31 (IH, s); 6.7-7.6 (6H,m); 7.94 (IH, m);
9.31 (IH, s largo)
10-cloro-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil·]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 5)
p.f. 150QC
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 369 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado 7 C 68.12 H 5.76 N 7.48 Cl 9. 50
C21H21CIN2°2
Calculado 7 C 68.38 H 5.74 N 7.59 Cl 9. 61
RMN d (CDC13): 1.5-2 .5 ( 7H, m) ; 2. 19 (3H, s); 2.74 (2H, m) ;
5.72 (IH, s) ; 7.0-7 .6 (5H, m); 7.60 (IH, m) >
7.89 (IH, m) ; 8.64 (1 .H, s largo)
10-fluoro-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 6)
p.f. 223QC
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.): 353 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado 7, C 71.36 H 5.87 N 8.02 C21H21FN2°2
Calculado 7» C 71.57 H 6.00 N 7.95
RMN d (CDC13) : 1.4-2.5 (7H, m); 2.17 (3H, s); 2.72 (2H,m);
5.37 (IH, s); 7.0-7.4 (6H, m); 7.80 (IH, m); 8.78 (IH, s).
- 42 10-metil-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-
-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 7)
p.f. 1982C
IV (cm'1) : 3183, 1705, 1650 EM (C.I.) : 349 m/e [M + H]+ Análise
Encontrado 7 C 75.45 H 6.82 N 7.87
C22H24N2°2
Calculado 7 C 75.83 H 6.94 N 8.04
RMN (CDC13) : 1.4-2 .9 (9H, m); 2.18 (3H, s) ; 2.50 (3H,s) ;
5.16 (IH, s) ; 6.9-7.4 (6H, m) ; 7.81 (IH, m);
9.00 (IH, s)
1,4-dimetil-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil· ]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 8)
p.f. 222°C
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 363 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado X C 75.92 H 7.30 N 7.45 C23H26N2°2
Calculado 7 C 76.21 H 7.23 N 7.73
RMN á (DMCO-d6 + CDC13) : 1.2-3.0 (9H, m); 2.12 (3H,s);
2.25 (3H, s) ; 2.50 (3H, s) ; 5.19
(IH, s) ; 6.95 (2H, s) ; 7.3-7.5
(3H, m) ; 7.72 (IH, d) ; 9.53 (lH,s)
l-metil-6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil·]-5H-dibenz[b, e ]-azepin-6-ona (Composto 9)
p.f. 1992C
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 349 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado 7 C 75.65 H 6.88 N 8.02 C22H24N2°2
Calculado: l C 75.83 Η 6.94 Ν 8.04
RMN 5 (CDC13) : 1.4-3(9H,m); 2.16 (3H,s); 2.55 (3H,s);
5.07 (IH, s); 6.9-7.6 (6H, m); 7.99 (IH, m) ;
8.69 (IH, s)
3-metil-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 10)
p.f. 2032C
IV (cm b : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.): 349 m/e [M + H] +
Análise
Encontrado Z c 75.62 H 6.88 N 7.98
C22H24N2°2
Calculado z c 75.83 H 6.94 N 8.04
RMN J (CDC13) : 1.3-3.0 (9H, m); 2.13 (3H,s) ; 2.30 (3H,s);
4.77 (IH s) ; 6.8-7.6 (6H, m); 7.99 (IH, m)
9.60 (IH, s)
4-metil-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil·]-
-5H-dibenz[b,e]-azepin- 6-ona
(Composto 11)
p.f. 205QC
IV (cm-1) : 3183, 1705, 1650
EM (C.I.) : 349 m/e [M + H] +
Análise
Encontrado Z c 75.62 H 6.92 N 7.98
C22H24N2°2
Calculado z c 75.83 H 6.94 N 8.04
RMN d (CDC1 3) : 1.4-2.9 (9H, m); 2.17 (3H, m); 2.33 (3H, s)
4.76 (IH, s); 7.0-7.5 (6H, m); 7.82 (IH, s);
7.96 (IH, m)
2-cloro-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-pirido[2,3b]-benzazepin-6-ona (Composto 12)
p.f. 245°C
IV (cm-1) : 3180, 1710, 1660
EM (C.I.) : 370 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 64.75 H 5.38 N 1. 27 CI 9.48
C20H20CIN3°3
Calculado l C 64.95 H 5.45 N 11 .36 CI 9.58
RMN J (CDC13) : 1.4- 2.5 (7H, m); 2.14 (3H, s) ; 2.69 (2H, m);
5.23 (1H , s) ; 7.1-7.6 (3H, m) ; 7.19 (1H, d);
7.44 (1H, d); 7.94 (1H , m) ; 9 .3 (1H, s largo)
Exemplo 11
6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-pirido [2,3-b]-benzazepin-6-ona (Composto 13)
Hidrogenou-se uma solução de 2-cloro-6,11-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-pirido-[2,3-b]-benzazepin-6-ona (1 g ; 0,0027 mol) e de 1,32 mol de TEA (trietil-amina) em 100 ml de dimetil-formamida seca, à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, na presença de 10Z de Pd/C. Depois filtrou-se o catalizador e removeu-se o solvente no vácuo. Obteve-se o composto em epígrafe após cristalização a partir de éter dietílico/hexano. Produção de 0,4 g, p.f. 188 - 1902C
IV (cm-1) : 3180, 1710 1660
EM (C.I.): 336 m/e [M H] +
Análise
Encontrado z C 71.22 H 6.08 N 12.10
C20H21N3°2
Calculado z C 71.62 H 6.31 N 12.52
RMN J (DMSO-dg + CDC13 ) : 1.2-2.4 (7H, m) ; 2.09 (3H, s);
2.70 (2H, m) ; 5. 42 (1H, s); 7.
(4H, m); 7.21 (1H, m); 7.82 (lH,d); 8.30 (1H, m); 10.32 (1H, s)
Exemplo 12
6,11-di-hidro-ll-[(l-etil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz [b,e]-azepin-6-ona (Composto 14)
A uma solução de 5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-di-hidro-6-ona (5g ; 0,0024 mol) em 80 ml de tetra-hidrofurano seco adicionou-se gota a gota (0,055 mol) de n-butil-lítio (1,6 M em hexano) com agitação, sob uma atmosfera de azoto ã temperatura ambiente. Agitou-se a mistura resultante durante 1 hora a 40QC e depois adicionou-se gota a gota 6,16 g (0,036 mol ) de metil-l-etil-4-piperidina-carboxilato a -60QC e depois deixou-se aquecer até 25QC. Temperou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de cloreto de amónio. 0 processamento seguinte foi idêntico ao já descrito no Exemplo 6. Purificou-se o produto bruto por cromatografia intermitente (eluente: dicloro-metano/metanol) para proporcionar o composto em epígrafe puro. Produção de 1,4 g, p.f. 242QC
IV (cm-1) : 3190, 1710, 1650
EM (C.I.) : 349 m/e [M + H) +
Análise
Encontrado Z C 75.20 H 6.75 N 7.85
C22H24N2°2
Calculado z C 75.83 H 6.94 N 8.04
RMN cf (CDC13) : 0.99 (3H , t N-CH2ÇH3); 1.3-2.9 (9H, m);
2.3 (2H, q N-ÇH2CH3T; 5.13 (1H, s); 7.1-7.6
(6H, m) ; 7.9 (1H, m); 10.3 (1H, s largo)
Por um processo idêntico também se pre
parou:
6,11-di-hidro-ll-[(l-isopropil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona (Composto 15)
p.f. 2502C
IV (cm-1) : 3180, 1710, 1650
EM (C.I.) : 363 m/e [M + H]+
Análise
Encontrado Z C 76.14 H 7.33 N 7.74
C23H26N2°2
Calculado Z c 76.21 H 7.23 N 7.73
RMN J (CDC13) : 0,92 (6H, dN -0/¾ '®3 ) ; 1.3-2. 9 (10H, m);
5.1 (1H,S); 7.0-7.5 (6H, m); 7. 9 (1H, m);
10.2 (1H, s largo)
Apresentam-se a seguir exemplos não limitativos de composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção:
Exemplo 13
Pastilhas
- ingrediente activo 25 mg
- lactose 242 mg
- amido de cereais 30 mg
-estearato de magnésio 3 mg
Método de Preparação mistura o ingrediente activo, a lactose e o amido de cereais e humidifica-se homogeniamente com água. Depois de se crivar a massa húmida e de se secar num tabuleiro de secagem, faz-se passar a mistura novamente através de um crivo e adiciona-se o estearato de magnésio. Seguidamente comprime-se a mistura em pas^ tilhas pesando 300 mg cada uma.
Cada pastilha contém 25 mg de ingrediente activo.
Exemplo 14
Cápsulas
- ingrediente activo
- lactose
- estearato de magnésio mg
173 mg mg
Método de Preparação : mistura-se o ingrediente activo com os produtos auxiliares e faz-se passar a mistura através de um crivo e procede-se ã homogeneização da mistura num dispositivo adequado.
Com a mistura resultante enchem-se cápsulas de gelatina dura (200 mg por cápsula); cada cápsula contém mg de ingrediente activo.
Exemplo 15
Ampolas
- ingrediente activo 1 mg
- cloreto de sódio 8 mg
Método de Preparação : dissolve-se o ingrediente activo cloreto de sódio numa quantidade priada de água para injecções.
Filtra-se a solução resultante e cede-se ao enchimento de frascos condições de esterilização.
apro prosob
Exemplo 16
Supositórios
- ingrediente activo
- glicéridos semi-sintéticos de ácidos gordos
0 mg
1750 mg
Método de Preparação :
faz-se a fusão dos glicéridos -sintéticos dos ácidos gordos e adiciona-se o ingrediente activo to se agita homogeniamente. arrefecimento para uma temperatura adequada, verte-se a massa em moldes pré-formados para supositórios pesanCada supositório activo.
do 1800 g contém 50 cada um.
mg de ingrediente semiι enquanApós o mg mg mg mg mg ml
350
200 q . s . 1 dissolve-se o ingrediente activo,
Exemplo 17
Gotas orais
- ingrediente activo
- sorbitol
- propileno-glicol
- ácido cítrico
- citrato de sódio
- água desmineralizada
Método de Preparação : dissolve-se o ingrediente activo, o ácido cítrico e o citrato de sódio numa mistura de uma quantidade apropriada de água e de propileno-glicol. Adiciona-se o sorbitol e filtra-se a solução final. A solução contém
7 de ingrediente activo e administra-se utilizando um conta-gotas apropriado. . >...·

Claims (1)

  1. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I).
    R em que
    R representa um alquilo (C^-C/
    A e B representam independentemente azoto ou carbono com a condição de A e B não poderem ser ao mesmo tempo azoto,
    X representa um substituinte de um átomo de carbono dos anéis fundidos seleccionado de entre hidrogénio, halogéneo, metilo e dos seus sais de adição de ácido correspondentes , caracterizado por primeiro converter-se in situ um composto de fórmula geral (II)
    A (II) em que
    A , B e X são como definidos anteriormente, num seu sal de dilítio num solvente orgânico inerte com compostos de orga nolítio a temperaturas compreendidas entre -602C e a temperatura ambiente, e por fazer-se reagir este sal de lítio subsequentemente com um composto de fórmula geral (III) (III) em que
    R é como definido anteriormente e
    Z representa um grupo ciano ou CO-Y, no qual Y representa cloro, OR^ ou SR^ no qual R^ representa alquilo (C^-C/ ou fenilo.
    - 2ê. -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os compostos de organolítio serem seleccionados de entre alquil lítio, aril lítio ou dialquilamidas de lítio.
    - 3ê. -
    Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o solvente orgânico inerte ser seleccionado de entre tetra-hidrofurano, éter dietílico, hexano e uma sua mistura.
    - 4ê. -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser metilo, X ser hidrogénio, cloro ou flúor na posição 1, 2, 9 e 10, Ae B serem independentemente azoto ou carbono com a condição de A e B poderem ser simultâneamente azoto.
    - 5ê. -
    Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obter 6,ll-di-hidro-ll-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenzo[b,e]azepin-6-ona.
    -»50 - 62. Processo de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizado por se obter 1-flúor-6,11-di-hidro-11-[(l-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-ona.
    - 72. -
    Processo de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizado por se obter 2-cloro-6,11-di-hidro-11-[(1-metil-4-piperidinil)-carbonil]-5H-pirido[2,3-b]-benzozepin-6-ona.
    - 82. -
    Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obterem sais de adição de ácido fisiológicamente compatíveis.
    - 92. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por os ácidos fisiológicamente compatíveis serem o ácido clorídrico, fumárico ou maleico.
    -102. Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula geral I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um veículo ou excipiente farmacêuticamente aceitável.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado na Itália em 25 de Janeiro de 1988, sob o nQ. 19192 A/88.
PT89519A 1988-01-25 1989-01-24 Processo para a preparacao de aminocetonas de dibenzo e piridobenzo-azepinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem PT89519B (pt)

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IT8819192A IT8819192A0 (it) 1988-01-25 1988-01-25 Amminochetoni di dibenzo e piridobenzo azepinoni sostituiti e composizioni farmaceutiche.

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