HU199452B

HU199452B - Process for producing substituted dibenzo- and pyridobenzazepinones and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU199452B
Application number: HU89296A
Authority: HU
Inventors: Quintero Myrna Gil; Arturo Donetti; Ferdinando Pagani; Giovanni B Schiavi
Original assignee: Angeli Inst Spa
Priority date: 1988-01-25
Filing date: 1989-01-24
Publication date: 1990-02-28
Also published as: FI890324A0; NO890293D0; NO890293L; DK29489A; PT89519A; AU2880089A; HUT49130A; FI890324A; IT8819192A0; JPH01216989A; EP0326526A1; DD283387A5; IL89061A0; DK29489D0; PL277329A1; KR890011885A; PT89519B; YU16389A

Description

A találmány helyettesített, új dibenzo- és piridobenzazepinonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

Az új vegyületek szelektív antimuscarin hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek és felhasználhatók gyomor- és bélrendszeri rendellenességek kezelésére.

Az antimuscarin hatású gyógyszerek perifériás muscarin receptorokként (sima izom, szív, kiválasztó sejtek és hasonlók), valamint központi idegsejt kapcsolókként működnek. Hatásuk az acetilkolin fiziológiai funkcióiba való beavatkozásuknak köszönhető. Az atropin az antimuscarin hatóanyagok prototípusává vált, és a gyógyászatban széles körben elterjed a használata. Az atropin különösen hatásosan befolyásolja a pupillatágulást, a. szapora szívverést, gátolja a gyomornedvés a nyálkiválasztást. Abban az esetben, ha az atropin gyomorsavkiválasztást gátló anyagként kerül alkalmazásra, például gyomorbetegség esetén, akkor a fent említett nem várt típusú hatások is előfordulnak. A szelektivitás hiánya a legfőbb hátrány az atropin használata esetén, amely akadályozza ennek az anyagnak a gyomorterápiában való használatát.

A pirénzepin receptor-megkötő hatásának tanulmányozása során az utóbbi időben kiderült, hogy az szelektív antimuscarin hatású anyag. Megfelelően megválasztott muscarin antagonisták különböző szövetekből származó szejtalatti membránkészítményekre gyakorolt megkötő hatásának az összehasonlító tanulmányozása bembetűnő különbségeket mutatott pirénzepin és számos klasszikus antimuscarin hatóanyagok között. Különösen megmutatkozott az, hogy a pirénzepin különbséget tud tenni a gyomorsavkiválasztó szubtípusú receptor (idegsejt muscarin receptorok: Mj) és a perifériás szövetekben eloszló receptorok (szív, sima izom és mirigy receptorok: M₂) között.

A pirénzepin feltalálása további kutatásra ösztönzött bennünket olyan szelektív antimuscarin szerek kidolgozására, amelyeknek a szelektivitása nagyobb, mint az említett pirénzepin molekuláé.

Munkánk során a helyettesített dibenzoés piridobenzo-azepinonok olyan új osztályát szintetizáltuk, amelyek hatásos és szelektív antimuscarin receptor aktivitást mutatnak M, muscarin receptor altípusra a gyomor- és bélrendszernél.

Az új, helyettesített dibenzo- és piridobenzo-azepinonok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben

R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,

A nitrogénatom vagy szénatom,

X hidrogénatom vagy a fuzionált gyűrűk valamely szénatomján lévő halogénatom vagy metilcsoport szubsztituens, ahol a két fuzionált gyűrűn összesen egy vagy két X szubsztituens lehet.

Gyógyszerészeti használatra az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói szintén alkalmazhatók.

A „ savaddíciós só megjelölés szerves és szervetlen savakkal alkotott addíciós sókra egyaránt vonatkozik. Fiziológiailag elfogadható sók képzésére használható savak például a hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, citromsav, fumársav, maleinsav és borkősav.

A „halogénatom megjelölés klór- és fluoratomra vonatkozik.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R metilcsoport, X hidrogénatom, klór- és brómatom a gyűrűrendszer 1-es, 2-es, 9-es és 10-es helyzetében, A nitrogénatom vagy szénatom, valamint e vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói. Ezek a vegyületek általában hatásosabbak., mint a pirénzepin és ennélfogva előnyös szelektív antimuscarin gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek, amelyek gyomor- és bélrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmasak.

Az (I) általános képletű új, helyettesített dibenzo- és piridobenzo-azepinonokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben A, B és X jelentése a fenti, „in situ átalakítunk lítiumsóvá valamely szerves lítiumvegyülettel, és a keletkező sót utána (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R jelentése a fenti és Z cianocsoport vagy -CO-Y általános képletű csoport, ahol Y klóratom, -OR₄ vagy -Sít, általános képletű csoport, amelyben R₄ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilesoport.

A (II) általános képletű vegyületeknek lítiumsóvá történő „in situ alakításához használt szerves lítiumvegyűletek a lítium-dialkil-amidok, például a lítium-diizopropil-amid vagy a lítium-diciklohexil-amid; a lítium-aril-vegyületek, például a fenil-lítium; vagy az alkil-lítium-vegyületek, például az n-butil-lítium önmagában vagy tetrametii-etilén-diamin jelenlétében. A lítiumsóvá való alakítást és a sónak (III) általános képletű vegyülettel történő reakcióját közömbös szerves oldószerekben végezzük —60°C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen —20°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklettartományban.

Az alkalmazott szerves oldószerek a szerves lítiumvegyűletek reakcióinál hagyományosan használt oldószerek. Különösen előnyös oldószerek a tetrahidrofurán, továbbá a dietil-éter, az alifás szénhidrogének, így a hexán, vagy ezek elegyei. Kívánt esetben segédoldószereket, így nexametil-foszforsav-triamidot, is használhatunk. A szerves lítiumvegyöletnek a (II) általános képletű vegyülethez való hozzáadása után adagoljuk a (II) általános képletű vegyületet sztőchiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben és a

-2HU 199452 Β reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni a reakció teljes befejeződéséig. Az (I) általános képletű vegyületek hagyományos módszerekkel választhatók ki a reakcióelegyből.

A fent leírt eljárásnál kiindulási anyagokként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket ismert analóg módszerekkel állíthatjuk elő. így például a (IV) általános képletű izocianátokat, amelyekben A és X jelentése a fenti, vízmentes alumínium-kloriddal reagáltatjuk alkalmas oldószerben, így benzolban, toluolban, o-diklór-benzolban 100°C és 180°C közötti hőmérsékleten.

Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben A szénatom és X hidrogénatom vagy halogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy (V) általános képletű vegyületeket NaBH₄/CF₃COOH vegyületkombinációval redukálunk G.W. Coribble et al. által a „Synthesis” (1978), 763. számában leírt módon.

Olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben A nitrogénatom és X hidrogénatom, úgy állíthatunk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet katalitikusán dehalogénezünk nemesfém, például szénre felvitt palládium, katalizátor jelenlétében alkalmas oldószerben, így dimetil-formamidban.

A (IV) általános képletű izocianátokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet, amelyben A és X jelentése a fenti, foszgénnel vagy difoszgénnel reagáltatunk közömbös oldószer, például éter, vagy aromás szénhidrogén, például toluol, jelenlétében. A reakciót kényelmesen 40°C és 80°C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki.

A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben A és X jelentése az előzőekben megadott, R₃ valamely acilcsoport, például terc-BuCO- vagy CH₃COcsoport; R, és R₂ együtt oxigénatom, vagy R, hidrogénatom és R₂ hidroxicsoport vagy megfordítva, redukálunk és ezt követően az acilcsoportot hidrolizáljuk.

A (VIII) általános képletű vegyületek redukálását hagyományos módszerekkel végezzük, így katalitikus hidrogénezéssel, fémhidrides redukcióval vagy oldódó fémredukcióval. A katalitikus redukciót szokásosan nemesfém, például szénre felvitt palládium vagy platina jelenlétében, alkoholos oldószerben szobahőmérsékleten végezzük. Abban az esetben, ha a redukciót fémhidriddel végezzük, akkor lítium-alumínium-hidridet használunk megfelelő oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban 30°C és 100°C közötti hőmérsékleten. Amennyiben oldódó fémmel végezzük a redukciót, akkor előnyösen cinkport használunk erre a célra meleg savas közegben, így hangyasavban vagy ecetsavban.

Kívánt esetben a (VII) általános képletű vegyületeket, ha A nitrogénatom és X a 2-es helyzetben lévő halogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet szelektíven redukálunk vasporral ecetsav jelenlétében 25°C és 50°C közötti hőmérsékleten.

Az előzőekben leírt módon előállított (I) általános képletű vegyületeket adott esetben fiziológiailag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk. Az átalakítást hagyományos módszerekkel végezzük, például a vegyületeket mint bázisokat a megfelelő sav oldatával reagáltatjuk alkalmas oldószerben, például etanolban. Különösen előnyös sav erre a célra például a hidrogén-klorid, a fumársav és a maleinsav.

Különösen előnyös (I) általános képletnek megfelelő vegyületek a következők:

6,11 -dihidro-11 - [ (1 -metil-4-piperidinil) -karbonil]-5H-dibenz [b.e]-azepin-6-on (1. vegyület)

-fluor-6,11 -dihidro-1 l-[(I-metil-4-piperidinil) -karbonil] -5H-dibenz [b.eJ azepin-6-on (4. vegyület).

2-klór-6,l I-dihidro-11-1 (l-metiI-4-piperidinil)-karbonil] -5H-pirido[3,2-c]benzazepin-6-on (12. vegyület).

Ahogy az előzőekben már említettük, az (I) általános képletű új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és e tulajdonságaik lehetővé teszik, hogy ezek a vegyületek, általában gyógyszerkészítmények alakjában, antagonizálják a fiziológiai muscarin hatásokat melegvérűeknél. Ezek a vegyületek különösen gyomorfekélyellenes— gyoWiorsavkiválasztásgátló hatásúak és jó a szelektivitás-arányuk kedvező hatásuk és nem kívánt hatásuk (pupillatágulás, szapora szívverés) között. Ez utóbbi hatás ismert antimuscarin hatású anyagokat tartalmazó gyógyászati anyagoknál általában előfordul.

A következő vizsgálatok azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek jellemző tulajdonságai kedvezőek ebben a vonatkozásban.

FARMAKOLÓGIA

Antimuscarin hatás és szelektivitás

Antimuscarin hatást és szelektivitást vizsgáltunk in vitro receptor-megkötő tanulmányokkal két olyan szövetben, amelyek M, és M₂ muscarin receptorokkal (agykéreg, szív) rendelkeztek, továbbá in vivő tanulmányoztuk a savkiválasztást és a pepszingátlást (M, reakció) összehasonlítva a szív- és pupillatágulás hatásokkal (M₂ reakció) idült gyomorsipollyal ellátott éber kutyáknál.

In vitro receptor-megkötő vizsgálatok

M, muscarin-hatást határoztunk meg oly módon, hogy tanulmányoztuk a ³H-pirénzepinnek az agykéregállomány-homogenizátumból való elmozdulását.

-3HU 199452 Β

Az agykéregállományt 220—250 g testtömegű CD-COOBBS hím patkányok szolgáltatták. A homogenizálást egy Potter-Evelhjem féle készülékben végeztük Na⁺/Mg⁺⁺HEPES puffer jelenlétében, amelynek a pHja 7,4 volt (100 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, 20 ml HEPES) és a szuszpenziót két fátyolszöveten átszűrtük. Kötésgörbéket közvetve származtattunk le a vizsgált vegyületekre összehasonlító kísérletekből 0,5 nM ³H-pirénzepinnel szemben, amely az agykéregállomány muscarin receptorait jelöli. A homogenizátum 1 ml-nyi mennyiségét 45 percig 30°C-on inkubáltuk jelző kötött atomcsoport (ligand) jelenlétében és a hideg kötött atomcsoport különböző koncentrációit, amelyeknél az egyensúlyt elértük, meghatároztuk megfelelő kötő kísérletekkel. Az inkubálást centrifugálással (12.000 ford/perc) fejeztük be szobahőmérsékleten, amelyhez Eppendorf-féle mikrocentrifugát használtunk. A keletkezett pelleteket 2X1,5 ml telített konyhasóoldattal mostuk a szabad radioaktív anyag eltávolítása érdekében, majd a végső pelleteket szikkadni hagytuk. A pelleteket tartalmazó csövek végét levágtuk és 200 μΐ szövetszolubilizáló anyagot (Lumasolve, Lumac) adtunk hozzá, majd éjszakán át állni hagytuk. A radioaktivitást azután határoztuk meg, miután 4 ml folyékony szcintillációs elegyet (Dimilume/toluol 1:10 tf/tf, Packard) adtunk hozzá.

A próbákat háromszoros vagy négyszeres ismétlésben hajtottuk végre és a nem-fajlagos kötést a radioaktív kötésként határoztuk meg vagy befogtuk a pelletbe, amikor az inkubációs közeg 1 μΜ atropin-szulfátot tartalmazott. A nem-specifikus átlagolt kötés kevesebb, mint 30% volt. A K°-értékeket (diszszociációs állandókat) nem-lineáris regressziós analízissel kaptuk egy kötőhely-model alapján TOPFIT-farmakokinetikus programcsomaggal (G. HEINZEL, „Pharmacokinetics during drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniqes Eds. G. BOLZER and J.M. VAN ROSSUM; p. 207, G. Fisher, New York, 1982) a radioligand helyeltolódásra való korrekció után a Kd=IC₅₀(1+*C)*Kd egyenlet szerint, ahol *C és *K° az alkalmazott radioligand koncentrációját és disszociációs állandóját képviseli.

Az M₂ muscarin-hatást úgy határoztuk nieg, hogy tanulmányoztuk a ³H-NMS-nek az agykéregállomány-homogenizátumból való elmozdulását az M, muscarin-hatás vizsgálatára leírt módon.

In vivő vizsgálat gyomorsipollyal ellátott éber kutyánál

Beagle-fajta, 15—22 kg tömegű hím kutyával végeztünk vizsgálatokat, amelyek mindegyikébe gyomorsipolyt építettünk be. Gyomorsavkiválasztást idéztünk elő 100 mg/kg 2-dezoxi-D-glukózzal (2-DG), amelyet 10 perc alatt vezettünk be intravénásán az állatokba és a kivált gyomornedvet 15 perces időközökben gyűjtöttük össze. A savtermelés 45 perccel és 2-DG infúziójának a kezdete után csúcsot ért el (5,4 mEg/15 perc; a maximális reagálás 75%-a hisztaminhoz) és utána fokozatosan csökkent olyan szintre, amely a csúcs.reagálás körülbelül 40%-ának felelt meg (3 órával a 2-DG után). Minden egyes mintának megmértük a térfogatát (0,1 ml pontosságig) és a savasságát (1 ml minta 7 pH-ra történt beállítása 0,1 normál NaOH-val ITT Radiometer PHM 62 automatikus titráló segítségével). Meghatároztuk a pepszintartalmat mindegyik 15 perces mintánál 0,1 ml gyomornedvre (1:20 arányban hígítva 0,1 normál HCl-el) a hemoglobin digeráló módszer felhasználásával, amelyet Anson írt le a J. Gén. Phys. 22 (1978) 79 irodalmi helyen és az eredményt mU Ansonban fejeztük ki. A vegyületeket intravénásán fecskendeztük be halmozott módon, az egyes adagokat 15 perces időközökben adtuk be a csúcsreagálás elérésétől számítva. Minden adagszintnél megmértük a szívsebességet kardiotachométerrel és a pupillaátmérőt fény alkalmazása mellett feljegyeztük. Az 50%-os savgátlást (ED₅₀ és 95%-os biztonsági határok), a pepszintermelést és a legnagyobb gátlást (1 max) az adatok frakcionális lineáris transzformációjával kaptuk: D/I=aD+b, ahol D= antagonista adag, I=sav- vagy pepszintermelés %-os gátlása; I max=l/a; ED₅₀=b/a. (Hirschowitz B.I. Am. J. Physiol. 216: 487— 489 1969). A szívsebességet percenként 50 szívverésre növelő adagokat (ED_S0 és azok 95%-os biztonsági határait) a hatással öszszefüggő adag értékének a lineáris regreszsziós analízisével határoztuk meg.

-4HU 199452 Β ⁸

Ugyancsak meghatároztuk azokat az ada- . A kapott vizsgálati eredményeket a kögokat is, amelyek a pupillaátmérőt legalább vetkező táblázatban foglaljuk össze, a kezdett pupillaátmérő kétszeresére növelték.

la Vitro receptor megkötő In vivő vizsgálat gyomorsipollyal ellátott

Vegyület vizsgálat /nM/ éber kutyáknál //Ug/kg i.v./

M. /kéreg/ M_ /szív/ · ED-q Szívsebesség Adag a pupilla két/Z-DG fokozó/ ®50 Arerée/perc/ szeresre tágításához

Sav- Pepszintermelés termelés

1	2,1	212	6,2	8,0	204	512
4	2,2	210	• 6,1	5,3	191	512
12	3,15	279	7,2	6,3	78	320

⁺ 2-DG - 2-dezoxl-D-glukóz

A találmány szerinti eljárás kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sója hatásos menynyiségét tartalmazza gyógyszerészeti vivőanyaggal vagy töltőanyaggal együtt. Gyógyszerészeti beadásra ugyanis az (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag elfogadható Savaddiciós sóikat hagyományos gyógyszerkészítményekként adjuk be a betegeknek szilárd vagy folyadék formájában. A gyógyszerkészítmények például orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas formákban készíthetők. Előnyös formák például a kapszulák, tabletták, bevont tabletták, ampullák, kúpok és az orális cseppek.

A hatóanyagokat a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltőanyagokba vagy vivőanyagokba ágyazhatjuk be. Ilyen anyagok például a talkum, arabgumi, laktóz, zselatin, magnézium-sztearát, kukoricakeményítő, vizes vagy nem-vizes vivőanyagok, polivinil-pirrolidon, mannitol, a zsírsavak félszintetikus gliqeridjei, a szorbitol, a polietilén-glikol, a citromsav és a nátrium⁶⁵ -citrát.

-5hu 199452 β

A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységadagokként formáljuk, mindegyik egységadag olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely egy adagnyi hatóanyagot foglal magában. Az egységadagok .szokásosan 0,1 mg-tól 250 mg-ig terjedő, előnyösen 0,5 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.

A következő példákon a találmány szerinti eljárást részletesen is bemutatjuk, de a példákban leírtak nem korlátozzák a találmány körét. A százalékok tömegszázalékokat jelentenek.

1. példa

10-Fluor-5H-dibenz [b,e] azepin-6,11-dihidro-6-on

a) 2,8 g (15,8 mmól) 2,2-dimetil-propionanilid 30 ml száraz tetrahidrofuránnal (THF) készített oldatát nitrogéngáz légkörben jeges fürdőben hűtjük. Ezután 25 ml (39,5 mmól)

1,6 mólos hexános n-butil-lítium-(n-Bu-Li)-oldatot adunk cseppenként az oldathoz. Az elegyet 20 óra hosszat keverjük 25°C-on, a keletkező dilítiumsó szuszpenzióját ismét jeges fürdőben hűtjük, és 2,24 g (23,7 mmól) 2-fluor-benzaldehid 20 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A keletkezett elegyet 5°C-on keverjük 1 óra hosszat, és utána 40 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk gyorsan hozzá. A keletkezett rétegeket elkülönítjük, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon olajat kapunk, amelyet gyorskromatográfiás módszerrel tisztítunk, amelynek eredményeként 2 g 2’-(oc-hidroxi-2-fluor-benzil) -2,2-dimetil-propionanilidet kapunk olaj alakjában.

b) 3 g (10 mmól) 2’-(o-hidroxi-2-fluor-benzil)-2,2-dimetil-pripionanilid, 1,65 g aktivált cinkpor és 30 ml hangyasav elegyét 12 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 2,5 g olajos maradékot kapunk, amely a nyers 2’-(2-fluor-benzil)-2;2-dimetil-propionanilid.

c) 2,85 g 2’- (2-fluor-benzil) -2,2-dimetil-propionanilid, 40 ml ecetsav és 10 ml tömény hidrogénklorid elegyét 12 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A keletkező elegyet hűtjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat MgSO₄ felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk, így nyers 2-(2-fluor-benzil)-anilint kapunk olajos maradék formájában. Az olajos maradékot dietil-éterben oldjuk, és az oldatot hozzáadjuk hidrogénklorid dietil-éterrel készített oldatához. Az így kapott oldatot hűtjük, és a 2-(2-fluor-benzil)-anilin-hidrokloridsót fe hér színű szilárd anyag alakjában elkülönít 6 ¹⁰ jük. Az ily módon előállított mennyiség 2,3+g. Op. 193—195°C.

d) 80 ml száraz dioxánhoz hozzáadunk

2,6 g 2-(2-fluor-benzil)-anilin-hidrokloridot és 1,72 ml triklór-metil-klórformiátot. Az elegyet 60°C-on melegítjük 24 óra hosszat. A keletkező elegyet hűtjük, és utána vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 2,23 g 2-(2-fluor-benzil)-fenil-izocíanátot kapunk olaj alakjában.

IR (cm-*): 2270.

e) 1,67 g 2-(2-fluor-benzil)-fenil-izocianát 30 ml 1,2-diklór-benzollal készített oldatát hozzáadjuk 4,95 g alumínium-klorid 60 ml 1,2-diklór-benzollal készített elegyéhez. Az elegyet 100°C-on melegítjük 12 óra hosszat, utána lehűtjük, jég/víz-elegybe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget MgSO₄ felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így szilárd anyagot kapunk, amelyet dietil-éterből kikristályosítunk. Ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 258—260°C.

IR (cm'¹): 1660 (amid).

MS (C.I.): 228 m/e [M+H] ⁺

A következő dibenzazepinönt hasonló módon állítjuk elő a megfelelő benzaldehidből kiindulva:

10-klór-5H-dibenz [b,e] azepin-6,11 -dihidro-6-οη

Op. 167—168°C.

2. példa l-Klór-5H-dibenz[b,e] azepin-6,1 l-dihidro-6-on

a) 4,63 g (20 mmól) 2-amino-3-klór-benzofenon és 3,3 g aktivált cinkpor 50 ml hangyasavval készített elegyét visszafolyatás közben melegítjük 12 óra hosszat. Az elegyet hűtjük, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 3,82 g nyers 2-benzil-3-klór-anilint kapunk olajos maradék alakjában.

b) 3,5 g 2-benzil-3-klór-anilin 50 ml száraz dioxánnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 2,íj ml triklór-metil-klórfórmiátot. Az elegyet 60°C-on melegítjük 1 óra hosszat. A keletkező elegyet lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon

3,3 g 2-benzil-3-klór-fenil-izocianátot kapunk olajos maradék alakjában.

IR (cm¹): 2270.

c) 3*g 2-benzil-3-klór-fenil-izocianát 35 ml

1,2-diklór-benzollal készített oldatát hozzáadjuk 7,5 g alumínium-klorid 35 ml 1,2-diklór-benzollal készített oldatához. A keletkező reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és jég/ /víz-elegybe öntjük. A kelétkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vákuumban 50°C-on szárítjuk. Ily módon 2,4 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 280°C. . '

IR (cm-*): 1660.

MS (C.I.): 244 m/e [M+H] +

-6HU 199452 Β

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is: l-fltior-5H-dibenz[b,eJ-6,l 1-dihidiro-6-on.

Op. 148°C.

3. példa

I- Metil-5-dibenz [b,e] azepin-6,1 l-dihidro-6-on

a) 1,62 g 3-metil-2-benzil-anilin és 0,7 ml piridin 30 ml száraz dioxánnal készített oldatához hozzáadunk 1,2 ml triklór-metil-klórformiátot. Az elegyet 60°C-on melegítjük 2 óra hosszat. A keletkező elegyet lehűtjük, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. Az anyalúgot bepároljuk, és így 1,8 g 3-metil-2-benzil-fenil-izocianátot kapunk olajos maradék alakjában.

IR (cm-¹): 2270

b) 1,8 g 3-metil-2-benzil-f.enil-izocianát 10 ml száraz benzollal készített oldatát hozzáadjuk 2,13 g alumínium-klorid 15 ml száraz benzollal készített elegyéhez, és a keletkező reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, jég/víz-elegybe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, MgSO₄ felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, amely dietil-éterből kikristályosodik és így 1,2 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 252—253°C.

Hasonló módon állítjuk elő a következő dibenzazepinonokat is a megfelelő benzil-anilinből kiindulva:

3- metil-5H-dibenz [b,e] azepin-6,11 -dihidro-6-on,

Op. 243°C,

4- metil-5H-dibenz[b,e] azepin-6,1 l-dÍhidro-6-on,

Op.: 266—267°C.

4. példa

1,4-Dimetil-5tí-dibenz [b,e] azepin-6,11-dihidro-6-on

2,5 g l,4-dimetil-5H-dibenz [b,e] azepÍn-6,II- dihidro-6,11-dión 70 ml trifluor-ecetsavval készített oldatához mágneses keverővei történő keverés közben 0—5°C-on, nitrógéngáz légkörben 30 perc alatt hozzáadunk 2,64 g nátrium bórhidrid pelletet. Az elegyet nitrogéngáz légkörben keverjük 20—25°C-on 15— 30 óra hosszat a pelletek teljes feloldódása érdekében. Szükség esetén további nátrium-bórhidrid pelleteket adhatunk ekkor az elegyhez (T.L.C. analízis). Az elegyet vízzel hígítjuk, jeges fürdőben hűtjük, nátrium-hidroxid pelletekkel meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, MgSO₄ felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. Ily módon 2,35 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op 270°C.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is: 2-klór-5H-dibenz [b,e] azepin-6,11 dihidro-6-on.

Op. 256°C.

5. példa

2-Klór-5H-plrido [3,2-cJ benzazepin-6,11 -dihidro-6-on

a) 10 g 2-(a-ciano-benzil)-3-nitro-6-klór-pirídin 120 ml vízmentes etanollal készített szuszpenziójába száraz HCI-gázt buborékoltatunk szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. Ezután a keletkező oldatot vákuumban szárazra pároljuk és nyers szilárd anyagot kapunk; A szilárd anyagot hexánból kikristályosítjuk és így 11,5 g tiszta 2-(a-etoxi-karbonil-benzil) -3-nitro-6-klór-piridint kapunk.

Op. 94—95°C.

b) 10 g 2-(a-etoxi-karbonil-benzil)-3-nitro-6-klór-piridint 200 ml 4:1 arányú ecetsav/ /hidrogénklorid-elegyben 2 óra hosszat viszszafolyatás közben melegítjük. A keletkező elegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk, így szilárd maradékot kapunk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Ily módon 6,6 g szilárd anyagot kapunk, amely 2-benzil-3-nitro-6-klór-piridin vegyület.

Op. 105°C.

c) 5 g 2-benzil-3-nitro-6-klór-piridin 65 ml ecetsavval készített oldatához óvatosan hozzáadunk 2,5 g vasport 25°C-on. A keletkező elegyet 50°C-on keverjük 12 óra hosszat, ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és betöményítjük vákuumban. A maradékot vízzel felvesszük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget Mg$0₄ felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 3,74 g szilárd 2-benzil-3-amino-6-klór-piridint kapunk. Op. 117°C.

d) 3,5 g 2-benzi!-3-amino-6-klór-piridin 45 ml száraz dioxánnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 3 ml triklór-metil-klórformiátot. Az elegyet 60°C-on melegítjük 1 óra hosszat, utána a reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 3,5 g 2-benzil-6-klór-3-piridin-izocianátot kapunk olajos maradék formájában. IR (cm¹): 2270.

c) 3 g 2-benzil-6-klór-3-piridin-izocianát 45 ml 1,2-diklór-benzollal készített oldatát hozzáadjuk 5 g alumínium-klorid 30 ml 1,2-diklór-benzollal készített elegyéhez. A keletkező elegyet 50°C-on melegítjük 12 óra hosszat, utána lehűtjük, és jég/víz-elegybe öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget MgSO₄ felett szárítjuk, és szárazra pároljuk vákuumban. Ily módon szilárd anyagot kapunk, amelyet dietil-éterből kikristályosítunk és így 2,8 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 325°C. IR (cm^-1): 1650

MS (C.I.): 245 m/e {M+H] +

6. példa

6,11 -Dihidro-11 - [ (1 -metil-4-piperidinil )?karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (1) vegyület g (0,024 mól) 5H-dibenz [b,e] azepin-6,11-dihidro-6-on 80 ml száraz tetrahidrofuránnal 7

-7HU 199452 Β készített oldatához cseppenként hozzáadunk 34 ml (0,055 mól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot keverés közben, nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten. A keletkező elegyet 1 óra hosszat keverjük 40°C-on, és utána —60°C-on cseppenként hozzáadunk

6,16 g (0,36 mól) etil-1 -metil-4-piperidin-karboxilátot. Az elegyet 30 percig keverjük —60°C-on és utána 25°C-ra engedjük felmelegedni. A reakcióelegyhez gyorsan hozzáadunk vizes ammónium-klorid-oldatot, a szerves réteget elkülönítjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot vízzel felvesszük, hígított hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat MgSO₄ felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket ezután gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagélen, eluáló szerként diklór-metán/metanol-elegyet használunk. Az eluátumból 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázisként.

Op. 210°C.

IR (cm-¹): 3185, 1705, 1650.

MS (C.I.): 335 m/e [M+H] ⁺

Analízis C₂|H₂₂N₂O₂ képletre: talált: C 75,67; H 6,62; N 8,36%;

számított: C 75,42; H 6,63; N 8,38%.

NMR δ (CDC1₃): 1,35—2,85 (9H, m); 2,10 (3H, s); 4,76 (1H, s) ; 7,06—

7,49 (7H, m); 7,98 (1H, m); 9,03 (IH, széles s).

A bázisként kapott vegyületet hidrokloridsóvá alakítjuk alkoholos hidrogénklorid-oldat hozzáadásával.

Op. (acetonitril): 350,l°C.

IR (cm-¹): 3180, 1710, 1660.

MS (C.I.): 371 m/e [M+H] ⁺

Analízis C₂, H₂₃C1N₂O₂ képletre: talált: C 67,92; H 6,23; N 7,32; Cl 9,45%;

számított: C 68,00; H6.25; N 7,55; Cl 9,56%. NMR δ (D₂O): 1,56-2,31 (5H, m);2,79 (3H,

s); 2,5—3,63 (4H, m); 5,29 (IH, s); 7,09-7,84 (8H, m).

A fent leírt módon járunk el és a kővetkező vegyületeket állítjuk elő megfelelő dibenzazepinonokból kiindulva. 1 -klór-6,11 -dihídro-11 - [ (1 -metil-4-pÍperidinil )-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (2) vegyület Op. 205°C.

IR (cm-¹): 3183, 1715, 1660 MS (C.I.): 369 m/e [M+H] +

Analízis 0₂,Η₂ιΟΝ₂θ2 képletre:

. talált: C 68,40; H 5,78; N 7,61; Cl 9,68%;

számított: C 68,38; H 5,74; N 7,60; Cl 9,61%. NMR δ (CDC1₃): 1,3-3 (9H, m); 2,15 (3H, s);

5,65 (IH, s); 7—7,66 (6H, m); 6 (IH, m); 10,16 (IH, széles s).

2-klór-6,11 -d ihid ro-11 - [ (1 - metil-4-piperid in il)-karbonil] -5H-dibenz[b,e] azepín-6-on (3) vegyület Op. 184—185°C.

¹⁴

ÍR (cm^-1): 3183, 1715, 1660 MS (C.I.): 369 m/e [M+H] ⁺

Analízis C₂₁H_2IC1N₂O₂ képletre talált: C 68,30; H 5,72; N 7,55; Cl 9,70%;

₅ számított: C 68,38; H 5,74;. N 7,60; Cl 9,61 %. NMR δ (CDC1₃): 1-3 (9H, ni); 2,10 (3H, s);

4,73 (IH, s); 6,8-7,7 (6H, m); 7,98 (IH, m); 9,6 (IH, széles s).

l-fluor-6,11-dihidro-l 1- ](l-metil-4-piperidInil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (4) vegyület Op. 167°C.

IR (cm¹): 3183, 1720, 1660 ₁₅ MS (C.I.): 353 m/e [M+H] ⁺

Analízis C₂₁H₂₍FN₂O₂ képletre: talált: C 70,78; H 5,95; N 7,80%;

számított: C 71,57; H 6,00; N 7,95%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4-2,5 (7H, m); 2,12 (3H,

s); 2,69 (2H, m); 5,31 (IH,

s); 6,7-7,6 (6H,m); 7,94 (IH, m),9,31 (IH, széles s).

10-klór-6,l 1-dihidro-l 1 - [(1 -metÍl-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (5) vegyület Op. 150°C.

IR (cm-*): 3183, 1710, 1655 MS (C. 1.): 369 m/e [M+H] ⁺

Analízis C_2IH₂₁C1N₂O₂ képletre:

talált: C 67,68; H 5,77; N 7,21; Cl 9,58%;

^M számított: C 68,38; H 5,74; N 7,59; -Cl 9,61 %. NMR δ (CDCI₃): 1,5-2,5 (7H, m); 2,19 (3H, s); 2,74 (2H, m); 5,72 (IH, s); 7,0-7,6 (5H, m); 7,60 ,ς (IH, m); 7,89 (IH, m); 8,64 (IH, széles s).

10-fluor-6,l 1-dihidro-l 1-[(1-meti 1-4 -piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (6) vegyület _4θ Op. 223°C.

ÍR (cm¹): 3183, 1720, 1655 MS (C.I.): 353 m/e [M+H] ⁺

Analízis C₂₁H₂₁FN₂O₂ képletre:

talált: C 71,10; H 6,05; N 7,85%;

számított: C 71,57; H 6,00; N 7,95%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4-2,5 (7H, m); 2,17 (3H,

s); 2,72 (2H, m); 5,37 (IH, s); 7,0-7,4 (6H, m); 7,80 (IH, m); 8,78 (IH, s).

10-metiI-6,l 1 -dihidro-11 - [ (1 -metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-οπ (7) vegyület

Op. 198°C.

IR (cm-¹): 3183, 1710, 1660

MS (C.I.): 349 m/e (M+H] +

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre: talált: C 75,43; H 6,77; N 7,70%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4-2,9 (9H, m); 2,18 (3H, s); 2,50 (3H, s); 5,16 (IH, s); 6,9-7,4 (6H, m); 7,81 (IH, m); 9,00 (IH, s).

,4-dimetil-6j 11 -dihidro-11 - [ (1 -metiI-4-píperigg dinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on

-8HU (8) vegyület

Op. 222°C.

IR (cm^-,): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 363 m/e [M+H] +

Analízis C₂₃H₂₆N₂O₂ képletre:

talált: C 75,90; H 6,90; N 7,43%;

számított: C 76,21; H 7,23; N 7,73%.

NMR δ (DMSO-de+CDClj): 1,2-3,0 (9H,

m); 2,12 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,50 (3H, s); 5,19 (1H, s); 6,95 (2H, s); 7,3-7,5 (3H, m); 7,72 (1H, d); 9,53 (1H, s).

-metil-6,11 -dihidro-11 - [ (1 -metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz[b,e] azepin-6-on (9) vegyület

Op. 199°C.

IR (cm'): 3183, 1710, 1660

MS (C.I.): 349 m/e [M+H] ⁺

Analízis C₂₂H₂₄N₂Ó₂ képletre talált: C 75,30; H 6,60; N 7,75%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4-3 (9H,m); 2,16 (3H,s);

2,55 (3H, s); 5,07 (1H, s);

6,9-7,6 (6H, m); 7,99 (1H, m); 8,69 (1H, s).

3- metil-6,l 1 -dihidro-11 - [(l-metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (10) vegyület

Op. 203°C.

IR (cm¹): 3183, 1710, 1650

MS (C.I.): 349 m/e [M+H] ⁺

Analízis C₂₂H₂₄N₂Ó₂ képletre talált: C 75,50; H 6,90; N 7,79%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDCI₃); 1,3-3,0 (9H, m); 2,13 (3H,

s); 2,30 (3H, s); 4,77 (1H, s); 6,8-7,6 (6H, m); 7,99 (1H, m); 9,60 (1H, s).

4- metil-6,l 1 -dihidro-11 - [ (1 -metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (11) vegyület

Op. 205°C.

IR (cm-'): 3183, 1710, 1650

MS (C.I.): 349 m/e [M+H] +

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre:

talált: C 75,35; H 6,95; N 7,75%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4-2,9 (9H, m); 2,17 (3H,

m); 2,33 (3H, s); 4,76 (1H, s); 7,0-7,5 (6H, m); 7,82 (1H, s); 7,96 (1H, m).

2-kl ór-6,11 -dihidro-11 - [ (l-metil-4-piperidinil )‘-karbonil] -5H-pirido [3,2-c] benzazepin-6-on (12) vegyület

Op. 245°C.

IR (cm^-1): 3180, 1710, 1660

MS (C.I.): 370 m/e [M+H] ⁺

Analízis C₂₀H₂₀ClN₃O₂ képletre:

talált: C 65,04; H 5,74; N 11,00; Cl 9,35%;

számított: C 64,95; H 5,45; N 11,36; Cl 9,58%. NMR 6(CDC1₃): 1,4-2,5 (7H, m); 2,14 (3H, s); 2,69 (2H, m); 5,23 (1H, s); 7,1-7,6 (3H, m); 7,19 (1H, d) 7,44 (1H, d); 7,94 (1H, m); 9,3 (1H, széles s).

7. példa

2-Klór-β, 11-dihidro-11- [(l-metil-4-piperldinil) -karbonil] -5H-pirido [3,2-c] benzazepin-6-οπ (12) vegyület ₅ 46 mól lítium-diizopropilamid oldatához, amelyet 6,07 g (0,06 mól) diizopropil-aminból és 37,5 ml (0,06 mól) n-butil-lítiumból (1,6 M hexánban) —10°C-on készítettünk, Ö°C-on, keverés közben, nitrogéngáz légkör₁₀ ben cseppenként hozzáadjuk 5,87 g (0,024 mól) 2-klór-5H-pirido [3,2-c] benzazepin-6,11 -dihidro-6-on 80 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keletkező elegyet l óra hoszszat keverjük 0°C-on, és utána a 6. példában leírt módon 6,16 g (0,036 mól) etil-1 -metil¹⁵ -4-piperidin-karboxiláttal reagáltatjuk, majd az előző példában ismertetett módon feldolgozzuk. Ily módon nyers vegyületet kapunk, amelyet gyors-kromatográfiás módszerrel

2q tisztítunk, az eluálást pedig diklór-metán/metanol-eléggyel végezzük.

Kitermelés 3,3 g Op. 245°C.

IR (cm^-1): 3180, 1710, 1660 ₂₅ MS (C.I.): 370 m/e [M+H] ⁺

Analízis C₂₀H₂₀ClN₃O₂ képletre: talált: C 65,22; H 5,70; N 11,05; Cl 9,40%;

számított: C 64,95; H 5,45; N 11,36; Cl 9,58%. NMR 6 (CDCk): 1,4-2,5 (7H, m); 2,14 (3H,

s); 2,69 (2H, m); 5,23 (1H, ³⁰ s); 7,1-7,6 (3H, m); 7,19 (1H, d); 7,44 (1H, d); 7,94 (1H, m), 9,3 (1H, széles s).

A fent leírt módszerrel állítjuk elő a következő vegyületeket is:

³⁵ 6,11 -dihidro-11 -[(1 -metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (1) vegyület

Op.>210°C.

_Λη IR (cm^-1): 3185, 1705, 1650 ⁴⁰ MS (C.I.): 335 m/e [M+H] ⁺

Analízis C₂₁H₂₂N₂O₂ képletre: talált: C 75,32; H 6,61; N 8,35%;

számított: C 75,42; H 6,63; N 8,38%.

NMR δ (CDC1₃): 1,35—2,85 (9H, m); 2,10 (3H, s); 4,76 (1H, s); 7,06—

7,49 (7H, m); 7,98 (1H, m); 9,03 (1H, széles s).

1- klór-6,11 -dihidro-11- [ (1-metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-οη ⁵⁰ (2) vegyület Op. 205°C.

IR (cm-¹): 3185, 1705, 1650 MS (C.I.): 369 m/e [M+H] ⁺

Analízis C₂₁H₂|CIN₂O₂ képletre:

talált: C 68,42; H 5,75; N 7,63; Cl 9,67%;

számított: C 68,38; H 5,74; N 7,60; Cl 9,61%. NMR δ (CDC1₃): 1,3-3 (9H, m); 2,15 (3H, s);. 5,63 (1H, s); 7—7,66 (6H, m); 8 (1H, m); 10,16 (1H, széles s)

2- klőr-6,11 -dihidro-11 - [ (1 -metil-4-piperidinil )-karbonil] -dibenz [b,e] azepin-6-on (3) vegyület Op. 184—185°C.

IR (cm^-1): 3183, 1715, 1660 ⁰⁰ MS (C.I.): 369 m/e [M+H] +

-9HU 199452 Β

Analízis C₂,H₂₁C1N₂O₂ képletre talált: C 68,32; H 5,71; N 7,56; Cl 9,72%;

számított: C 68,38; H 5,74; N 7,60; Cl 9,61%. NMR δ (CDC1₃): 1-3 (9H, m); 2,1 (3H, s);

4,73 (IH, s); 6,8-7,7 (6H, m); 7,98 (ÍH, m); 9,6 (ÍH, széles s).

l-fluor-6,11-dihidro-l 1-((l-metil-4-piperidinil)-karbonii] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (4) vegyület

Op. 167°C.

IR (cm^-1): 3183, 1720, 1660

MS (C.I.): 353 m/e [M+H] +

Analízis C₂,H₂₁FN₂O₂ képletre:

talált: C 71,22; H 5,98; N 7,78%;

számított: C 71,57; H 6,00; N 7,95%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4-2,5 (7H, m); 2,12 (3H,

s); 2,69 (2H, m); 5,31 (ÍH, s); 6,7-7,6 (6H, m); 7,94 (ÍH, m); 9,31 (ÍH, széles s).

10-klór-6,11 -d ih id ro-11 - [ (1 -metil-4-piperidinil )-karbonil] -5H-dibenz [b, e] azepin-6-on (5) vegyület

Op. 150°C.

IR (cm^-1): 3183, 1710, 1655

MS (C.I.): 369 m/e [M+H] +

Analízis C₂iH₂₁C1N₂O₂ képletre: talált: C 68,40; H 5,76; N 7,50; Cl 9,59%;

számított: C 68,38; H 5,74; N 7,59; Cl 9,61%. NMR δ (CDC1₃): 1,5-2,5 (7H, m); 2,19 (3H,

s); 2,74 (2H, m); 5,72 (IH, s); 7,0-7,6 (5H, m); 7,60 (IH, m); 7,89 (IH, m); 8,64 (IH, széles s).

10-f luor-6,11 -dihídro-11 - [ (1 -metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (6) vegyület

Op. 223°C.

IR (cm^-1): 3183, 1720, 1665

MS (C.I.): 353 m/e [M+H] +

Analízis C₂,H₂₁FN₂O₂ képletre:

talált: C 71,22; H 6,03; N 7,86%;

számított: C 71,57; H 6,00; N 7,95%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4-2,5 (7H, m); 2,17 (3H,

s); 2.72 (2H, m); 5,37 (IH, s); 7,0-7,4 (6H, m); 7,80 (ÍH, m); 8,78 (IH, s).

10-metil-6,l 1 -dihidro-11-((1 -metil-4-piperidinil)-karbonii] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (7) vegyület.

Op. 198°C.

IR (cm^-1): 3183, 1710, 1660

MS (C.I.): 349 m/e [M+H] +

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre:

talált: C 75,52; H 6,78; N 7,95%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR 6 (CDC1₃): 1,4-2,9 (9H, m); 2,18 (3H,

s); 2,50 (3H, s); 5,16 (IH, s); 6,9-7,4 (6H, m); 7,81 (IH, m); 9,00 (IH, s).

1,4-dimetil-6,l 1 -dihidro-11-((1 -metil-4-piperidinil)-karbonil]-5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (8) vegyület

Op. 222°C.

IR (cm^-1): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 363 m/e [M+HJ +

Analízis C₂₃H₂₆N₂O₂ képletre:

talált: C 76,10; H 6,98; N 7,53%;

számított: C 76,21; H 7,23; N 7,73%.

NMR δ (DMSO-d₆+CDCl₃): 1,2-3,0 (9H,

m); 2,12 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,50 (3H, s); 5,19 (IH, s); 6,95 (2H, s); 7,3-7,5 (3H, m); 7,72 (IH, d); 9,53 (IH, s).

l-metil-6,11-dihidro-l 1-[(l-metil-4-pieridinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (9) vegyület

Op. 199°C.

IR (cm^-1): 3183, 1710, 1660

MS (C.I.): 349 m/e [M+H] +

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre:

talált: C 74,42; H 6,75; N 7,92%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4-3 (9H, m); 2,16 (3H,

s); 2,55 (3H, s); 5,07 (IH, s); 6,9-7,6 (6H, m); 7,99 (IH, m); 8,69 (IH, s).

3- metil-6,l 1-dihidro-l 1- f (l-metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (10) vegyület

Op. 203°C.

IR (cm^-1): 3183, 1710, 1650

MS (C.I.): 349 m/e [M+H] +

Analízis C ₂₂H₂₄N₂O₂ képletre:

talált: C 74,60; H 6,92; N 7,80%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDC1₃): 1,3-3,0 (9H, m); 2,13 (3H,

s); 2,30 (3H, s); 4,77 (IH, s); 6,8-7,6 (6H, m); 7,99 (IH, m); 6,90 (IH, s).

4- metil-6,11 -dihidro-11-((1 -metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (11) vegyület

Op. 205°C.

IR (cm^-1): 3183, 1710, 1650

MS (C.I.): 349 m/e [M+HJ +

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre:

talált: C 74,45; H 6,96; N 7,72%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4-2,9 (9H, m); 2,17 (3H,

m); 2,33 (3H, s); 4,76 (IH, s); 7,0-7,5 (6H, m); 7,82 (IH, s); 7,96 (IH, m).

8. példa

6,11 -Dihidro-11-((1 -metil-4-pÍperidinil )-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (1) vegyület ml (0,055 mól) n-butil-lítium (1,6 M hexánban) és 8,3 ml (0,055 mól) TMEDA (tetrametil-etilén-diamin) oldatához 0°C-on, keverés közben, nitrogéngáz légkörben cseppenként hozzáadjuk 5 g (0,024 mól) 5H-dibenz [b.ej azepin-6,1 l-dihidro-6-on 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keletkező elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána a 6. példában leírt módon 6,16 g (0,036 mól) etil-1-metil-4-piperidin-karboxiláttal reagáltatjuk. Az előző példákban leírt feldolgozás és tisztítás után a tiszta cím szerinti vegyűletet kapjuk, amely a

-10HU vegyes olvadáspont, a TLC, IR, NMR és MS spektrum szerint a 6. példában leírt terméknek felel meg. Kitermelés 2 g.

Op. 210°C.

IR (cm-'): 3185, 1705, 1650

MS (C.I.): 335 m/e ]M+H] ⁺

Analízis C₂,H₂₂N₂O₂ képletre:

talált: C 75,57; H 6,61; N 8,35%;

számított; C 75,42; H 6,63; N 8,38%.

NMR δ (CDCI₃): 1,35—2,85 (9H,m);2,l (3H,

s); 4,76 (1H, s); 7,06—7,49 (7H, m); 7,98 (1H, m); 9,03 (1H, széles s).

A fent leírt módon járunk el és így a következő vegyületeket is előállíthatjuk:

-klór-6,11 -dihidro-11 - [ (1 -metil-4-piperidinil )~ -karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (2) vegyület

Op. 205°C.

IR (cm¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 369 m/e [M+H] +

Analízis C_2IH_2IC1N₂O₂ képletre:

talált: C 68,41; H 5,76; N 7,58; Cl 9,59%;

számított: C 68,38; H 5,74; N 7,60; Cl 9,61%. NMR δ (CDGlj): 1,3—3 (9H, m); 2,15 (3H, s); 5,63 (1H, s); 7—7,66 (6H, m); 8 (1H, m); 10,16 (1H, széles s).

2-klór-6,l 1-dihidro-l 1- [(1-metiM-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (3) vegyület

Op. 184—185°C.

IR (cm-¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 369 m/e [M+H] ⁺

Analizis C^H^ClN₂O₂ képletre:

talált: C 68,33; H 5,70; N 7,57; Cl 9,66%;

számított: C 68.38; H 5,74; N 7,60; Cl 9,61%. NMR δ (CDC1₃): 1—3 (9H, m); 2,10 (3H, s); 4,73 (1H, s); 6,8-7,7 (6H, m); 7,98 (1H, m); 9,6 (1H, széles s).

-fi uor-6,11 -dihidro-11 - [ (1 -metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (4) vegyület

Op. 167°C.

IR (cm-¹): 3183, 1705, 1650

MS (CL): 353 m/e [M+H] ⁺

Analízis C₂₎H₂₁FN₂O₂ képletre:

talált: C 70,80; H 5,97; N 7,82%;

számított: C 71,57; H 6,00; N 7,95%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4-2,5 (7H, m); 2,12 (3H,

s); 2,69 (2H, m) ; 5,31 (1H, s); 6,7-7,6 (6H, m); 7,94 (ÍH, m);9,31 (1H, széles s).

10-klór-6,11 -dihidro-11 - [ (1 -metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (5) vegyület

Op. 150°C.

IR (cm-*): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 369 m/e [M+H] +

Analízis C₂₁H₂₁C1N₂O₂ képletre:

talált: C 67,98; H 5,68; N 7,55; Cl 9,57%;

számított: C 68,38; H 5,74; N 7,59; Cl 9,61%. NMR δ (CDC1₃): 1,5—2,5 (7H, m); 2,19 (3H, s); 2,74 (2H, m); 5,72 (1H, s); 7,0-7,6 (5H, m); 7,60 (1H, m); 7,89 (1H, m); 8,64 (1H, széles s).

10-f luor-6,11 -dihidro-11 - [ (1 -metil-4-piperidi5 nil)-karbonil] -5H-dibenz ]b,e] azepin-6-on (6) vegyület On 993°C

IR (cm¹): 3183, 1705, 1650 MS (C.I.): 353 m/e [M+H] +

Analízis C₂₁H₂₁FN₂O₂ képletre:

talált: C 71,20; H 6,07; N 7,88%;

számított: C 71,57; H 6,00; N 7,95%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4-2,5 (7H, m); 2,17 (3H,

s); 2,72 (2H, m); 5,37 (1H, ₁₅ s); 7,0-7,4 (6H, m); 7,80 (IN, m); 8,78 (1H, s).

10-metil-6,11 -dihid ro-11 - [ (1 -metil-4-piperídinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (7) vegyület Op. 198°C.

IR (cm-¹): 3183, 1705, 1650 MS (C.í.): 349 m/e [M+H] +

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre:

talált: C 75,40; H 6,81; N 7,68%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDCI₃): 1,4-2,9 (9H, m); 2,18' (3H,

s); 2,50 (3H, s); 5,16 (1H, s); 6,9-7,4 (6H, m); 7,81

3θ (1H, m); 9,00 (1H, s).

1,4-dimetii-6,11 -dihidro-11 - [ (1 -metil-4-plperidlnil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-οπ (8) vegyület

Op. 222°C.

IR (cm-¹): 3183, 1705, 1650 MS (C.I.): 363 m/e [M+H] +

Analízis C₂₃H₂₆N₂O₂ képletre talált: C 75,88; H 7,18; N 7,40%;

₄₀ számított: C 76,21; H 7,23; N 7,73%.

NMR δ (DMSO-d₆+CDCl₃): 1,2-3,0 (9H,

m); 2,12 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,50 (3H, s); 5,19 (1H, s); 6,95 (2H, s); 7,3-7,5 (3H, m); 7,72 (1H, d); 9,53 ⁴⁵ (1H, s).

-metil-6,11 -dihidro-11-((1 -metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz[b,e] azepin-6-on (9) vegyület ⁵⁰ Op. 199°C

IR (cm-¹): 3183, 1705, 1650 MS (C.I.): 349 m/e [M+HJ +

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre: talált: C 75,52; H 6,62; N 7,89%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDCI₃): 1,3—3 (9H, m); 2,16 (3H,

s); 2,55 (3H, s); 5,07 (1H, s); 6,9-7,6 (6H, m); 7,99 (1H, m); 8,69 (1H, s).

fiO

3-metil-6,l 1 -dihidro-11 - [(l-metíI-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (10) vegyület OP. 203°C.

_e IR (cm-¹): 3183, 1705, 1650 ⁶⁵ MS (C.I.): 349 m/e [M+H] +

1,1

-11HU 199452 Β

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre:

talált: C 75,45; H 6,92; N 7,98%;

számított: C 75,83; H 6.94; N 8,04%.

NMR δ (CDC1₃): 1.3-3Ό (9H, m); 2,13 (3H,

s); 2,30 (3H, s); 4,77 (1H, s); 6,8-7,6 (6H, m); 7,99 (1H, m); 9,60 (1H, s).

4-metil-6,11 -dihidro-11 - [ (l-metil^-piperidinilj-karbonil] -5 H-dibenz [b,e] azepin-6-on (11) vegyület

Op. 205°C.

IR (cm-¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 349 m/e [M+H] ⁺

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre:

talált: C 75,32; H 6,92; N 7,72%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR 6 (CDC1₃): 1,4-2,9 (9H, m); 2,17 (3H,

m); 2.33 (3H, s); 4,76 (1H, s); 7,0-7,5 (6H, m); 7,82 (1H, s); 7,96 (1H, m).

2-klór-6,l 1-dihidro-l 1-[(l-metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-pirido [3,2-c] benzazepin-6-on (12) vegyület

Op. 245°C.

ÍR (cm-¹): 3180, 1710, 1660

MS (C.i.): 370 m/e [M+H] ⁺

Analízis C₂₀H₂₀ClN₃O₂ képletre:

talált: C 65,02; H 5,55; N 11,12; Cl 9,45%;

számított: C 64,95; H 5,45; N 11,36; Cl 9,58%. NMR ő (CDC1₃): 1,4-2,5 (7H, m); 2,14 (3H, s); 2,69 (2H, m); 5,23 (1H, s); 7,1-7,6 (3H, m); 7,19 (1H, d); 7,94 (1H, m); 9,3 (IH, széles s).

9. példa

- KIór-6,11 -dihidro-11 - [ (1 -metil-4-piperidinil )-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-οπ (2) vegyület

5,84 g (0,024 mól) l-klór-5H-dibenz [b,ejazepin-6,1 l-dihidro-6-on 80 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, nitrogéngáz légkörben és szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 27,5 ml (0,055 mól) fenil-lítiumot [2 M 7:3 arányú benzol/dietil-éter elegyben]. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 40°C-on és utána a 6. példában leírt módon 6,16 g (0,036 mól) etil-l-metil-4-piperidin-karboxilátot adunk hozzá. Az elegyet az előző példákban leírt módon feldolgozzuk és gyorskromatográfiás úton tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Kitermelés 1,75 g

Op. 205°C.

IR (cm¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 269 m/e [M+HJ +

Analízis C₂,H₂iClN₂O₂ képletre:

talált: C 68,36; H 5,75; N 7,63; Cl 9,65%;

számított: C 68,38; H 5,74; N 7,60; Cl 9,61%. NMR 6 (CDC1₃): 1,3—3 (9H, m); 2,15 (3H, s); 5,63 (IH, s); 7—7,66 (6H, m); 8 (IH, m); 10,16 (IH, széles s).

A fenti példában leírt módon járunk el és így a következő vegyületeket állítjuk elő:

6,11 -dihidro-11 - [(1 -metil-4-piperidinil )-karbonil] -5 H-dibenz [b,e] azepin-6-οπ (1) vegyület

Op. 210°C.

IR (cm-¹): 3185, 1705, 1650

MS (C.I.): 335 m/e [M-(-H] ⁺

Analízis C₂,H₂₂N₂O₂ képletre talált: C 75,38; H 6,60; N 8,35% számított: C 75,42; H 6,63; N 8,38%

NMR δ (CDCI₃): 1,35-2,83 (9H, m); 2,10 ’(3H, s); 4,76 (IH, s); 7,6—

7,49 (7H, m); 7,98 (IH, m); 9,03 (IH, széles s).

2-klór-6,11-dihidro-l 1- [ (1 -metil-4-piperidinil )— -karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (3) vegyület

Op. 184—185°C.

IR (cm-*): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 369 m/e [M+H] +

Analízis C₂,H₂,C1N₂O₂ képletre talált: C 68,29; H 5,71; N 7,45; Cl 9,59% számított: C 68,38; H 5,74; N 7,60; Cl 9,61% NMR δ (CDC1₃): 1—3 (9H, m); 2,10 (3H, s); 4,73 (IH, s); 6,8-7,7 (6H, m); 7,98 (IH, m); 9,6 (IH, széles s).

-fluor-6,11 -dihidro-11-((1 -metíl-4-piperidin il )-karboniI] -5 H-dibenz [b,e] azepin-6-οπ (4) vegyület

Op. 167°C.

IR (cm'¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 353 m/e [M+HJ +

Analízis C_2lH₂₁FN₂O₂ képletre:

talált: C 70,32; H 5,88; N 7,89%;

számított: C 71,57; H 6,00; N 7,95%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4-2,5 (7H, m); 2,12 (3H,

s); 2,69 (2H, m); 5,31 (IH, s); 6,7-7,6 (6H, m); 7,94 (IH, m);9,31 (IH, széles s).

ι

10-klór-6,l 1 -dihidro-11 - [ (1 -metil-4-piperidinil )-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-οπ (5) vegyület

Op. 150°C.

IR (cm^-1): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 369 m/e [M+HJ +

Analízis C₂₁H₂₁C1N₂O₂ képletre:

talált: C 67,88; H 5,76; N 7,22; Cl 9,55%;

számított: C 68,38; H 5,74; N 7,59; Cl 9,61%. NMR δ (CDC1₃): 1,5-2,5 (7H, m); 2,19 (3H, s); 2,74 (2H, m); 5,72 (IH, s); 7,0-7,6 (5H, m); 7,60 (IH, m); 7,89 (IH, m); 8,64 (IH, széles s).

10-fluor-6,l 1 -dihidro-11-[( 1 -metil-4-piperidinil )-karbonil] -5 H-dibenz [b,e] azepin-6-on (6) vegyület

Op. 223°C.

IR (cm-¹): 3185, 1705, 1650

MS(C.I.): 353 m/e [M-J-H1 +

-12HU 199452 Β

Analízis C_2]H₂,CIN₂O₂ képletre: talált: C 71,22; H 5,96; N 7,78%;

számított: <*71,57; H 6,00; N 7,95%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4-2,5 (7H, m); 2,17 (3H,

s); 2,72 (2H, m); 5,37 (IH, s); 7,0-7,4 (6H, m); 7,80 (IH, m); 8,78 (IH, s).

10-metil-6,l 1-dihidro-l I- ((1 -metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (7) vegyület

Op. 198°C.

IR (cm¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 349 m/e (M+Hj

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre:

talált: C 75,55; H 6,82; N 7,85%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4-2,9 (9H, m); 2,18 (3H,

s); 2,50 (3H, s); 5,16 (IH, s); 6,9-7,4 (6H, m); 7.81 (IH, m); 9,00 (IH, s).

l,4-dimetil-6,11 -dihidro-11-((1 -metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (8) vegyület

Op. 222°C.

IR (cm-¹)': 3183, 1705, 1650

MS (C.l.): 363 m/e (M+H] ⁺

Analízis C₂₃H₂₆N₂O₂ képletre:

talált: C 75,92; H 7,26; N 7,51% számított: C 76,21; H 7,23; N 7,73%.

NMR δ (DMSO-d₆-f-CDCl₃): 1,2-3,0 (9H,

1-metil-6,11-dihidro-l 1-((1-metil-4-plperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-οπ (9) vegyület

Op. 199°C.

IR (cm¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 349 m/e [M+HJ +

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre:

talált: C 75,52; H 6,96; N 7,72%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4—3 (9H, m); 2,16 (3H,

s); 2,55 (3H, s); 5,07 (IH, s); 6,9-7,6 (6H, m); 7,99 (IH, m); 8,69 (IH, s).

3-metil-6,l 1 -dihidro-11-((1 -metil-4-piperidirtil)-karbonil] -5H-dibenz ]b,e] azepin-6-οη (10) vegyület

Op. 203°C.

IR (cm-¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.l.): 349 m/e [M+H] +

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre:

talált: C 75,48; H 6,93; N 7,95%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDC1₃): 1,3-3,0 (9H, m); 2,13 (3H,

s); 2,30 (3H, s); 4,77 (IH, s); 6,8-7,6 (6H, m); 7,99 (IH, m); 9,60 (IH, s).

4-metil-6,11 -dihid ro-11-((1 -metíl-4-plpe r idinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-οπ (11) vegyület

Op. 205°C.

IR (cm¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 349 m/e (M+HJ +

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre:

talált: C 75,48; H 6,88; N 8,06%;

számított: C 75,83, H 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4—2,9 (9H, m); 2,17 (3H,

m); 2,33 (3H, s); 4,76 (IH, s); 7,0—7,5 (6H, m); 7,82 (IH, s); 7,96 (IH, m).

2-klór-6,l 1-dihidro-l 1-[(l-metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-pirido [3,2-cj benzazepin-6-on (12) vegyület

OP. 245°C.

IR (cm^-1): 3180, 1710, 1660

MS (C.I.): 370 m/e (M+H] ⁺

Analízis C₂₀H₂₀ClN₃O₃ képletre:

talált: C 64,88; H 5,55; N 11,12; Cl 9,33%;

számított: C 64,95; H 5,45; N 11,36; Cl 9,58%. NMR δ (CDCI₃): 1,4-2,5 (7H, m); 2,14 (3H, s); 2,69 (2H, m); 5,23 (IH, s); 7,1-7,6 (3H, m); 7,19 (IH, d); 7,44 (IH, d); 7,94 (!H, m); 9,3 (IH, széles s).

10. példa

6,11 -Dihidro-11-((1 -metll-4-piperídíníl )-karbonil 1 -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (1) vegyület g (0,024 mól) 5H-dibenz (b,e] azepin-6,11-dihidro-6-on 80 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, nitrogéngáz légkörben és szobahőmérsékleten csempénként hozzáadunk 34 ml (0,055 mól) n-butil-lítiumot (1,6 M hexánban). A keletkező elegyet 1 óra hosszat keverjük 40°Con, és a keletkező oldathoz, amelyet —60°Con tartunk, cseppenként hozzáadunk 3,58 g (0,029 mól) l-metil-4-ciano-piperidint. Az elegyet további 30 percig keverjük —60°C-on és utána szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. Ezután a reakcióelegyhez hirtelen hozzáadunk hidrogénklorid-oldatot és az egészet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A szerves réteget elkülönítjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot vízzel felvesszük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgositjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat MgSO₄ felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers maradékot gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk és az eluálást diklór-metán/metanol-eleggyel végezzük. Ily módon a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk, amely a vegyes olvadáspont, a TLC, IR, NMR, MS spektrum szerint azonos a 6. példában leírt vegyülettel. Kitermelés 1 g

Op. 210°C.

IR (cm-¹): 3185, 1705, 1650

MS (C.l.): 335 m/e [M+HJ +

-13HU 199452 Β

Analízis C₂,H₂₂N₂O₂ képletre:

talált: C 75,38; H 6,60; N 8,35%;

számított: C 75,42; H 6,63; N 8,38%.

NMR δ (CDClj): 1,35—2,85 (9H, m); 2,10 (3H, s); 4,76 (1H, s) ; 7,067,49 (7H, m); 7,98 (IH, m); 9,03 (IH, széles s).

A fent leírt módszerrel állítjuk elő a következő vegyületeket is:

1- klór-6,11 -dihidro-11-((1 -metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (2) vegyület

Op. 205°C.

IR (cm-¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 369 m/e [M+H] +

Analízis C₂₁H₂₁CIN₂O₂ képletre:

talált: C 68,27; H 5,70; N 7,70; Cl 9,58%;

2- klór-6,l 1 -dihidro-11- ((l-metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (3) vegyület

Op. 184—185°C.

ÍR (cm-¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 369 m/e [Μ+Η] +

Analízis C₂|H₂₁C1N₂O₂ képletre:

talált: C 68,27; H 5,73; N 7,57; Cl 9,68%;

számított: C 68,38; H 5,74; N 7,60; Cl 9,61%. NMR δ (CDC1₃): 1—3 (9H; m); 2,10 (3H;

s); 4,73 (IH, s); 6,8-7,7 (6H, m); 7,98 (IH, m);*9,6 (IH, széles s).

-f Iuor-6,11 -dihidro-11-((1 -metü-4-piperidinil )-karbonil] -5H-dibenz [ b,e] azepin-6-on (4) vegyület

Op. 167°C.

ÍR (cm-¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 353 m/e (M+H] +

Analízis C₂,H₂₁FN₂O₂ képletre:

talált: C 71,22; H 5,92; N 7,83%;

számított: C 71,57; H 6,00; N 7,95%.

NMR ő (CDCI₃): 1,4-2,5 (7H, m); 2,12 (3H,

-klór-6,11 -dihidro-11-((1 -metÍl-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz (b,ej azepin-6-οη (5) vegyület

IR (cm-¹) : 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 369 m/e (M+HJ +

Analízis C₂₁H₂₁C1N₂O₂ képletre:

talált: C 68,12; H 5,76; N 7,48; Cl 9,50%;

számított: C 68,3 ; H 5,74; N 7,59; Cl 9,61%. NMR δ (CDC1₃): 1,5-2,5 (7H, m); 2,19 (3H, s); 2,74 (2H, m); 5,72 (IH, s); 7,0-7,6 (5H, m); 7,89 (IH, m); 8,64 (IH, széles s).

10-fluor-6,l 1 -dihidro-11-((1 -metiI-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (6) vegyület

Op. 223°C.

IR (cm-¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 353 m/e [M+H] +

Analízis C₂₁H₂₁FN₂O₂ képletre:

talált: C 71,36; H 5,87; N 8,02%;

számított: C 71,57; H 6,00; N 7,95%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4—2,5 (7H, m); 2,17 (3H,

s); 2,72 (2H, m); 5,37 (IH, s); 7,0-7,4 (6H, m); 7,80 (IH, m); 8,78 (IH, s).

10-metil-6,l 1-dihidro-11- [(1 -metil-4-piperldinil)-karbonil] -5H-dibenz (b,e] azepin-6-on (7) vegyület

Op. 198°C

IR (cm-¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 349 m/e (M+H] ⁺

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre:

talált: C 75,45; H 6,82; N 7,87%; számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4-2,9 (9H, m); 2,18 (3H,

s); 2,50 (3H, s); 5,16 (IH, s); 6,9-7,4 (6H, m); 7,81 (IH, m); 9,00 (IH, s).

1,4-dimetil-6,11 -dihidro-11-((1 -metíl-4-piperidinii)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (8) vegyület

Op. 222°C.

ÍR (cm^-1): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 363 m/e (M+HJ +

Analízis C₂₃H₂₆N₂O₂ képletre:

talált: C 75,92; H 7,30; N 7,45%;

számított: C 76,21; H 7,23; N 7,73%.

NMR δ (DMSO-d₆-|-CDCl₃): 1,2-3,0 (9H,

-metil-6,11 -dihidro-11-((1 -metil-4-piperidinil )-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (9) vegyület

Op. 199°C

ÍR (cm-¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 349 m/e (M+H] +

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre:

talált: C 75,65; H 6,88; N 8,02%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDC1₃): 1,4—3 (9H, m); 2,16 (3H,

s); 2,55 (3H, s); 5,07(IH, s); 6,9-7,6 (6H, m); 7,99 (IH, m); 8,69 (IH, s).

3-metil-6,11 -dihidro-11-((1 -metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (10) vegyület

Op. 203°C.

IR (cm¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 349 m/e [M+HJ +

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre:

talált: C 75,62; H 6,88; N 7,98%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

-14HU 199452 Β

NMR 6 (CDClj: 1,3—3,0 (9H, m); 2,13 (3H, s); 2,30 (3H, s); 4,77 (1H, s); 6,8-7,6 (6H, tn); 7,99 (1H, tn); 9,60 (1H, s).

4-metil-6,l 1 -dihidro-11- [(l-metll-4-piperidinll)-karbonil] -5H-dibenz[b,e] azepin-6-on (11) vegyület

Op. 205°C,

IR (cm¹): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 349 m/e [M+H] ⁺

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ kepletre:

talált: C 75,62; H 6,92; N 7,98%;

számított: C 75,83; Η 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDClj): 1,4-2,9 (9Η, m); 2,17 (3H,

m); 2,33 (3H, s); 4,76 (1H, s); 7,0-7,5 (6H, m); 7,82 (1H, s); 7,96 (1H, m).

2-kIór-6,11-dihidro-l I- [(l-metil-4-piperidíníl}-karbonil] -5H-pirldo [3,2-c] benzazepin-6-on (12) vegyület

Op. 245°C.

IR (cm¹): 3180, 1710, 1660

MS (C.I.): 370 m/e [M+H] ⁺

Analízis C₂₀H₂₀ClN₃O₃ képletre: talált: C 64,75; Η 5,38; Ν 11,27; Cl 9,48%;

számított: C 64,95; Η 5,45; Ν 11,36; Cl 9,58%. NMR δ (CDCIJ: 1,4—2,5 (7H, m); 2,14 (3H,

s); 2,69 (2H, m); 5,23 (1H, s); 7,1-7,6 (3H, m); 7,19 (1H, d); 7,44 (1H, d); 7,94 (1H, m); 9,3 (1H, széles s).

11. példa

6,11-dihidro-l 1- [ (1 -metiI-4 -piperid inil)-karbonil] -5H-pirido[3,2-c] benzazepin-6-on (13) vegyület g (0,0027 mól) 2-klór-6,l 1-dihidro-l 1- [(l-metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-pirido[3,2-c]benzazepin-6-on és 1,32 mól TEA (trietil-amin) 100 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten, és légköri nyomáson hidrogénezzük 10%-os Pd/ /C katalizátor jelenlétében. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dietil-éter/hexán-elegyből kikristályosítjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Kitermelés 0,4 g.

Op. 188— 190°C.

IR (cm¹): 3180, 1710, 1660

MS (C.I.): 336 m/e [M+H] +

Analízis C₂₀H₂,N₃O₂ képletre talált: C 71,22; H 6,08; N 12,10%;

számított: C 71,62; H 6,31; N 12,52%;

NMR δ (DMSO-d₆+CDClJ: 1,2—2,4 (7H,

m); 2,09 (3H, s); 2,70 (2H, m); 5,42 (1H, s); 7,1-7,5 (4H, m); 7,2Γ (1H, m); 7,82 (1H, d); 8,30 (1H, m); 10,32 (1H, s).

12. példa

6,11 -Dihidro-11 - [ (1 -etll-4-piperidin i I )-karbonil ] -5H-dibenz [b,e] azenin-6-on (14) vegyület g (0,0024 mól) 5H-dibenz[b,e]azepin-6,ll-dihidro-6-on 80 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, nitrogéngáz légkörben és szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 34 ml (0,055. mól) n-butil-lítiumot (1,6 M hexánban). A keletkező elegyet 1 óra hosszat keverjük 40°C-on és utána —60°C-on hozzácsepegtetunk 6,16 g (0,036 mól) metif-l-etil-4-pipendin-karboxilátot és az elegyet ezután 25°C-ra engedjük felmelegedni. Ezt követően a reakcióelegyhez hirtelen hozzáadunk vizes ammónium-klorid-oldatot és az egészet a 6. példában leírt módon feldolgozzuk. A nyers terméket gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, amelynél az eluálást diklór-metán/metanol-eleggyel végezzük. Ily módon a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.

Kitermelés 1,4 g

Op. 242°C.

IR (cm¹): 3190, 1710, 1650

MS (C.I.): 349 m/e [M+HJ +

Analízis C₂₂H₂₄N₂O₂ képletre:

talált: C 75,20; N 6,75; N 7,85%;

számított: C 75,83, H 6,94; N 8,04%.

NMR δ (CDCIJ: 0,99 (3H, t N-CH₂£hJ;

1.2- 2,9 (9H, m); 2,3 (2H, q N-CH-.CHJ: 5,13 (1H, s);

7,1-7,6 (6H, m); 7,9 (1H, m); 10,3 (1H, széles s).

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is:

6,11-dihidro-l 1 - [(I-izopropil-4-piperidinil )-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on (15) vegyület

Op. 250°C.

IR (cm^-1): 3180, 1710, 1650

MS (C.I.): 364 m/e [M+HJ +

Analízis C₂₃H₂₆N₂O₂ képletre:

talált: C 76,14; H 7,33; N 7,74%;

számított: C 76,21; H 7,23; N 7,73%.

CH₃

NMR 6 (CDCIJ: 0,92 (6H, d, N-CH^

CH₃

1.3- 2,9 (10H, m); 5,1 (1H, s); 7,0-7,5 (6H, m); 7,9 (1H, m); 10,2 (1H, széles s).

A kővetkező példák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását mutatják be.

13. példa

Tabletták készítése

Összetétel hatóanyag 25 mg laktóz 242 mg kukoricakeményítő 30 mg magnézium-sztearát 3 mg

Előállításmód:

A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt összekeverjük, és egyenletesen megnedvesítjük vízzel. A nedves pépet szitán átnyomjuk, tálcás szárítón szárítjuk, utána a keveréket ismét átengedjük szitán és hoz15

-15HU 199452 Β ²⁹ záadjuk a magnézium-sztearátot, májd a keveréket tablettákká préseljük, amelyek tömege 300 mg Mindegyik tabletta 25 mg hatóanyagot tartalmaz.

14. példa

Kapszulák készítése

Összetétel:

hatóanyag 25 mg laktóz 173 mg magnézium-sztearát 2 mg

Előállításmód:

A hatóanyagot összekeverjük a segédanyagokkal és a keveréket szitán átengedjük, majd homogénen összekeverjük alkalmas készülékben. A kapott elegyet keményzselatin kapszulákba töltjük (200 mg kapszulánként). Mindegyik kapszula 25 mg hatóanyagot tartalmaz.

példa Ampullák Összetétel hatóanyag 1 mg nátrium-klorid 8 mg

Előállításmód:

A hatóanyagot és a nátriüm-kloridot feloldjuk megfelelő mennyiségű, injekciók készítésére alkalmas vízben. A keletkező oldatot szűrjük, és steril körülmények között ampullákba töltjük.

16. példa

Kúpok készítése

Összetétel hatóanyag 50 mg zsírsavak félszintetikus gliceridjei 1750 mg

Elöállitásmód:

A zsírsavak félszintetikus gliceridjeit megolvasztjuk, és hozzáadjuk a hatóanyagot,majd az elegyet keveréssel homogenizáljuk. A pépet megfelelő hőmérsékletre hűtjük és előre elkészített formákba öntjük. Mindegyik kúp tömege 1800 mg. Az egyes kúpok 50 mg hatóanyagot tartalmaznak.

mg 350 mg 200 mg mg mg mg (szükség szerint)

17. példa

Orális cseppek készítése Összetétel hatóanyag szorbit propilén-gliköl citromsav nátrium-citrát ionmentesített víz Elöállitásmód:

A hatóanyagot, a citromsavat és a nátríum-citrátot feloldjuk megfelelő mennyiségű víz és propilén-glikol elegyében. Ezután a szorbitot hozzáadjuk az oldathoz és az egészet szűrjük. Az oldat 0,91 t% hatóanyagot tartalmaz és csepegtetövel adagolható.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű új, helyettesített dibenzo- és piridobenzo-azepinonok és savaddiciós sóik előállítására, a képletben 16 ³⁰

R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, A nitrogénatom vagy szénatom és X hidrogénatom vagy a fuzionált gyűrűk valamely széhatomján lévő halogénatom

5 vagy metilcsoport szubsztituens, ahol a két fuzionált gyűrűn összesen egy vagy két X szubsztituens lehet, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános kepletfi vegyületet, amelyben A, B és X jelentése a fenti, először

10 közömbös szerves oldószerben valamely szerves lítiumvegyülettel —60°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten „in situ lítiumsóvá alakítunk, és a lítiumsót ezt követően valamely (III) általános képletű vegyülettel

15 reagáltatjuk, amelyben R jelentése a fenti és Z cianocsoport vagy -CO-Y általános képletű csoport, ahol Y klóratom, -OR₄ vagy -SR₄általános képletű csoport, amelyben R₄ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy fe20 nilcsoport, és a kapott, X jelentésében halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben X jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületté redukáljuk és/vagy kívánt esetben a keletkező vegyü25 letet savaddiciós sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves lítiumvegyűletekként alkil-lítiumot, ári,-lítiumot vagy lítium-dialkii-amidot alkalmazunk.

3q 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös szerves oldószerként tetrahidrofuránt, dietil-étert, hexánt vagy e vegyületek elegyét alkalmazzuk.

35

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyben R metilcsoport, X-hidrogénatom, klór- és/vagy fluoratom az 1-es, 2-es, 9-es, ill. 10-es helyzetben,

40 és A nitrogénatom vagy szénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6,11-dihidro-11 -[(l-metil-4-piperidinil)-karbonil) ₄₅ -5H-dibenz[b,e]azepin-6-on és savaddiciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-flu50 or-6,11-dihidro-l 1 - [ (1 -metil-4-piperidinil) -karbonil]-5H-dibenz[b,eJazepin-6-on és savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

55

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-klór-6,11 -dihidro-11-((1 -meti,-4-piperidini,)-karbonil] -5H-pirido [3,2-c] benzazepin-6-on és savaddiciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyaρθ gokat reagáltatjuk.

8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az igénypontokban meghatározott vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokát reagáltatjuk.

-16HU 199452 Β ³¹

9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fiziológiailag elfogadható savaddíciós sók előállításához hidrogénkloridot, fumársavat vagy maleinsavat alkalmazunk.

10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű, helyettesített dibenzo- vagy piridobenzo-azepinon vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sója

5 hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal vagy töltőanyagokkal összekeverjük és formáljuk.