NO890293L

NO890293L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo- og pyridobenzo-azepinon-derivater.

Info

Publication number: NO890293L
Application number: NO89890293A
Authority: NO
Inventors: Myrna Gil Quintero; Arturo Donetti; Ferdinando Pagani; Giovanni Battista Schiavi
Original assignee: Angeli Inst Spa
Priority date: 1988-01-25
Filing date: 1989-01-24
Publication date: 1989-07-26
Also published as: FI890324A; HUT49130A; DK29489A; KR890011885A; DD283387A5; PT89519B; NO890293D0; IL89061A0; YU16389A; DK29489D0; PL277329A1; JPH01216989A; IT8819192A0; FI890324A0; AU2880089A; HU199452B; EP0326526A1; PT89519A

Description

Den foreliggende oppfinnelse gjelder nye farmakologisk virksomme aminoketoner av substituerte dibenzo- og pyridobenzo-azepinoner, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasøytiske blandinger som inneholder disse. De nye forbindelser er selektive antimuskarin-midler, nyttige ved behandling av sykdommer i mage/tarm-kanalen.

Antimuskarin-midler kan virke på perifere muskarinreseptorer (glatt muskulatur, hjerte, kjertelceller, osv.) og central-synapser. Deres virkning skyldes forstyrrelser av de fysiologiske virkninger av acetylkolin.Atropin har blitt prototypen på antimuskarin-middel og har omfattende anvendelse som et farmakologisk redskap. Typiske virkninger fremkalt av atropin er for eksempel mydriase, takykardi, hemming av utskillelse av magesaft og spytt. Hvis atropin benyttes som et middel mot utskillelse av væske i magesekken, for eksempel ved ulcus-sykdommen, vil også uønskede virkninger av den før nevnte type forekomme. Atropins manglende selektivitet er den vesentlige ulempe som begrenser nytten av denne substans til behandling av ulcus.

Ved reseptorbindingsundersøkelser er pirenzepin nylig vist

å være et selektivt antimuskarin-middel. Sammenlignende undersøkelser av bindingen av tritierte muskarin-antagonister til sub-cellulære membranpreparater fra en rekke forskjellige vev, har vist markerte forskjeller mellom pirenzepin og en rekke klassiske antimuskarin-medikamenter. Særlig er det vist at pirenzepin kan skjelne mellom reseptor-subtypen som styrer gastrisk sekresjon (muskarinreseptorer i neuronene: Mx) og de som er fordelt i perifert vev (hjerte, glatt muskulatur og kjertler: M2) .

Oppdagelsen av pirenzepin har påskyndet videre forskning når det gjelder å lete etter selektive antimuskarin-midler med en høyere selektivitet enn det nevnte pirenzepinmolekyl.

Vi har nå syntetisert, og dette er formålet med den foreliggende oppfinnelse, en ny klasse aminoketoner av substituerte dibenzo- og pyridobenzo-azepinoner som har en sterk og selektiv antimuskarin-virkning med hensyn på Mxmuskarinreseptor-subtypen på mage/tarm-kanalen.

Forbindelsene, som den foreliggende oppfinnelse gjelder, har den generelle formel (I)

hvori

R betegner et C1_4alkyl,

A og B betegner uavhengig nitrogen eller karbon med det forbehold at A og B kan ikke være nitrogen samtidig,

X betegner en substituent ved et karbonatom i de kondenserte ringer, valgt fra hydrogen, halogen, metyl.

Til farmasøytisk bruk kan deres fysiologisk forenelige syreaddisjonssalter også benyttes.

Uttrykket "syreaddisjonssalter" omfatter salter med organiske eller uorganiske syrer. Fysiologisk forenelige syrer benyttet til saltdannelse omfatter for eksempel saltsyre, hydrogenbromsyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre og tartarsyre.

I den foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket "halogen", klor, fluor.

Foretrukne forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter de hvori R er metyl, X er hydrogen, klor og fluor i posisjonene 1, 2, 9 og 10, A og B er uavhengig nitrogen eller karbon, med det forbehold at

A og B kan ikke være nitrogen samtidig, og deres fysiologisk forenelige syreaddisjonssalter. Slike forbindelser har generelt bedre aktivitet enn pirenzepin og foretrekkes derfor som selektive antimuskarin-midler og til behandling av sykdommer i mage/tarm-kanalen. Forbindelsene med generell formel (I) kan fremstilles ved overføring "in situ" av en forbindelse med generell formel (II) hvori A, B og X er som definert ovenfor, til dilitiumsaltet av dette med organolitiumforbindelser og deretter ved omsetning av dette salt med en forbindelse med generell formel (III)

hvori R er som definert ovenfor og Z betegner en cyano- eller en CO-Y-gruppe, hvori Y er klor, 0R4eller SR4hvori R4er C1_4alkyl eller fenyl. Organolitiumforbindelser brukt ved over-føringen "in situ" av forbindelsene med formel (II) til dilitiumsaltet, omfatter litiumdialkylamider, for eksempel litiumdiisopropylamid eller litiumdicykloheksylamid; litium-aryler, for eksempel fenyllitium; eller alkyllitium, for eksempel N-butyllitium alene eller i nærvær av tetrametyletylen-diamid. Overføringen til dilitiumsaltet og den påfølgende omsetning med en forbindelse med formel (III) foregår i et inert organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -60°C og romtemperatur, fortrinnsvis mellom -20°C og romtemperatur.

De organiske oppløsningsmidler som benyttes er de som vanligvis benyttes til reaksjoner med organolitiumforbindelser. Særlig fordelaktige oppløsningsmidler er tetrahydrofuran eller andre så som dietyleter, alifatiske hydrokarboner så som heksan, eller blandinger av dem. Om ønsket, kan oppløsningsmidler i tillegg så som heksametylfosforsyretriamid, også benyttes. Etter at tilsetningen av organolitiumet til forbindelsen med generell formel (II) er fullført, tilsettes forbindelsen med formel (III) i en støkiometrisk mengde eller et lite overskudd og reaksjonsblandingen får nå romtemperatur sakte for å fullføre omsetningen. Forbindelser med generell formel (I) isoleres fra reaksjonsblandingen ved bruk av vanlige fremgangsmåter. Forbindelsene med generell formel (II), brukt som utgangsmaterialer i den ovenfor beskrevne prosess, kan fåes analogt med kjente fremgangsmåter for fremstilling, for eksempel ved omsetning av isocyanater med generell formel (IV)

hvori A, B og X er som definert ovenfor, med vannfritt aluminiumklorid i et egnet oppløsningsmiddel, så som benzen, toluen, o-diklorbenzen, ved temperaturer mellom 100°-180°C. Forbindelsene med generell formel (II) hvori A og B er karbonatomer og X er hydrogen eller halogen, kan også fremstilles ved reduksjon av forbindelser med generell formel (V)

med NaBH4/CF3C00H ifølge fremgangsmåten beskrevet av G.W. Coribble et al., i "Synthesis" (1978), 763.

Forbindelsene med generell formel (II) hvori A betegner nitrogen, B betegner karbon og X er hydrogen, kan fremstilles ved katalytisk dehalogenering av en forbindelse med formel (VI)

i nærvær av en edelmetallkatalysator, for eksempel palladium på karbon, i et egnet oppløsningsmiddel så som dimetylformamid. Isocyanater med formel (IV) kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med generell formel (VII) hvori A, B og X er som definert ovenfor, med fosgen eller difosgen i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, for eksempel eter eller et aromatisk hydrokarbon, for eksempel toluen. Reaksjonen kan hensiktsmessig foregå ved en temperatur i området 40°C til 80°C. Forbindelsene med generell formel (VII) kan i sin tur fåes ved reduksjon av forbindelser med generell formel (VIII) hvori A, B og X er som definert ovenfor; R3betegner en acyl-gruppe, for eksempel t-BuCO, CH3C0; R: og R2tatt sammen betegner oksygen, ellerR1er hydrogen ogR2er hydroksyl eller omvendt, og ved påfølgende hydrolyse av acylgruppen. Reduksjonen av forbindelser med formel (VIII) kan foregå ved bruk av vanlige fremgangsmåter, så som katalytisk hydrogenering, metallhydrid-reduksjoner eller reduksjoner med metall som løses opp. Den katalytiske hydrogenering foregår vanligvis i nærvær av en edelmetallkatalysator, for eksempel palladium eller platina på karbon i alkoholiske oppløsningsmidler ved romtemperatur. Når en metallhydrid-reduksjon gjennomføres, benyttes fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid i et egnet opp-løsningsmiddel, så som eter, tetrahydrofuran eller dioksan, ved en temperatur i området fra 30°C til 100°C. Hvis en reduksjon med metall som løses opp gjennomføres, benyttes fortrinnsvis sinkstøv i et varmt, surt medium, så som maursyre eller eddiksyre. Om ønsket, kan forbindelsene med formel (VII) hvori A er nitrogen, B er karbon og X betegner et halogenatom, også fåes ved en selektiv reduksjon av en forbindelse med formel (IX)

med jernpulver i nærvær av eddiksyre, ved en temperatur i områder 25°C til 50°C.

Forbindelsene med generell formel (I), fremstillet ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor, kan eventuelt overføres med fysiologisk forenelig uorganisk eller organisk syre til de tilsvarende addisjonssalter, for eksempel ved vanlige fremgangsmåter, så som ved omsetning av forbindelsene som baser med en oppløsning av den tilsvarende syre i et egnet oppløsningsmiddel (for eksempel etanol). Særlig foretrukne syrer omfatter for eksempel saltsyre, fumarsyre og maleinsyre.

Særlig foretrukne forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse er de følgende: 6,ll-dihydro-ll-l-metyl-4-piperidinyl-karbonyl-5H-dibenz- [b,e]-azepin-6-on (Forbindelse 1) 1- fluor-6,11-dihydro-ll-[(l-metyl-4-piperidinyl)-karbonyl]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-on (Forbindelse 4)

2- klor-6,11-dihydro-ll-[(l-metyl-4-piperidinyl)-karbonyl]-5H-pyrido[2,3-b]-benzazepin-6-on. (Forbindelse 12).

Som allerede nevnt her før, har de nye forbindelser med generell formel (I), ifølge den foreliggende oppfinnelse, interessante farmakologiske egenskaper på grunn av deres evne til å motvirke de fysiologiske muskarin-virkninger hos varm-blodige dyr. Særlig har forbindelsene anti-ulcus-antisekretoriske egenskaper med et godt selektivitetsforhold mellom deres virkning og de uønskede virkninger (for eksempel mydriase, takykardi) som vanlig forekommer med terapeutiske midler som har en antimuskarin-komponent.

De følgende forsøk viser at forbindelsene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse har gunstige egenskaper i dette henseende.

FARMAKOLOGI

Antimuskarin- virkning og selektivitet

Antimuskarin-virkning og selektivitet ble undersøkt in vitro ved reseptorbindingsundersøkelser på to vev utstyrt med Mx- og M2-muskarinreseptorer (hjernebark, hjerte), og in vivo ved undersøkelser av syresekresjonen og pepsinhemmingen (Mx-

respons) i sammenligning med virkningen på hjerte og mydriase-virkningen (M2-respons) hos bevisste hunder som har kronisk gastrisk fistel.

Reseptorbindingsundersøkelser in vitro

Muskarin l^-aktivitet ble bestemt ved å undersøke erstatning av<3>H-pirenzepin fra hjernebarkhomogenat ifølge fremgangsmåten angitt nedenfor: Hjernebark-donorene var hannrotter CD-COOBBS, 220-250 g kroppsvekt. Homogeniseringsprosessen ble utført i en Potter-Evelhjem apparatur i nærvær av Na<+>/Mg<++>HEPES buffer; pH 7,4

(100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 20 mMHEPES); ved å filtrere suspensjonen gjennom to lag osteklede. Bindingskurver for forbindelsene som undersøkes fremkom indirekte fra sammen-ligningseksperimenter mot 0,5 nM<3>H-pirenzepin-merking av

muskarinreseptorene på hjernebarken. 1 ml av homogenatet ble inkubert i 45 minutter ved 30°C i nærvær av en markørligand og forskjellige konsentrasjoner av umerket ligand, forhold hvorunder ekvilibrium ble nådd som bestemt ved passende tilknytningsforsøk. Inkuberingen ble avsluttet ved sentri-fugering (12.000 rpm. i 3 minutter) ved romtemperatur med bruk av en Eppendorf mikrosentrifuge. Den resulterende pellet ble vasket to ganger med 1,5 ml saltoppløsning for å fjerne den frie radioaktivitet, og den endelige pellet fikk renne av seg. Tuppene på rørene som inneholdt pelleten ble skåret av og

200 ul vevsoppløsende væske (Lumasolve,Lumac) ble tilsatt og det fikk stå over natten. Radioaktiviteten ble deretter tellet etter tilsetning av 4 ml væskescintillasjonsblanding (Dimilume/- toluen 1+10 vol:vol, Packard).

Analysene ble utført i tre paralleller eller fire paralleller, og den ikke-spesifikke binding ble definert som radioaktiviteten bundet eller inneholdt i pelleten når inkubasjonsmediet inneholdt 1 uM atropinsulfat. Ikke-spesifikk binding utgjorde gjennomsnittlig mindre enn 30%. KD-verdier (dissosiasjonskonstanter) fremkom ved ikke-lineær regresjonsanalyse basert på en tilknytningspunkt-modell med "TOPFIT-pharmacokinetic programme package" (G. Heinzel "Pharmacokinetics During Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques" Eds. G. Bolzer and J.M. Van Rossum; s. 207, G. Fisher, New

York, 1982) etter korrigering med hensyn på utveksling av radioaktivt merket ligand ifølge ligningen: KD<=>IC50/1 +<*>C/<*>KD, der<*>C og<*>KDbetegner henholdsvis konsentrasjonen og dissosiasjonskonstanten for den radioaktivt merkede ligand.

Muskarin M2-aktivitet ble undersøkt ved å studere erstatning av<3>H-NMS fra totalt hjertehomogenat ifølge en fremgangsmåte identisk med den som allerede er beskrevet her før for muskarin Mj^-aktivitet.

Bevisst hund med gastrisk fistel in vivo

Undersøkelser ble gjennomført på fem Beagle hannhunder (15-22 kg) med vel etablert gastrisk fistel. Gastrisk sekresjon ble fremkalt av 2-deoksy-D-glukose (2-DG) (100 mg/kg, infusert intravenøst på 10 minutter), og samlet ved tyngdedrenering med 15 minutters intervaller. Syreutskillelsen nådde en topp (5,4 mEkv/15 min.; 75% av den maksimale respons på histamin) 45 minutter etter start av 2-DG-infusjon og minsket deretter gradvis til et platånivå som var ca. 40% av toppresponsen (3 timer etter 2-DG). Hver prøve ble målt med hensyn på volum (på nærmeste 0,1 ml) og surheten (titrering av 1 ml prøve til pH 7 med NaOH 0,IN ved hjelp av et automatisk "titrator ITT Radiometer PHM 62"); pepsininnholdet i hver 15 minutters prøve ble bestemt

i 0,1 ml magesaft (fortynnet 1:20 med HCl 0,1N) ved bruk av hemoglobin-nedbrytningsmetoden beskrevet av Anson (J. Gen. Phys. 22, (1978) 79) og uttrykt i "mUAnson". Forbindelsene ble injisert intravenøst på kumulert vis, hver dose ble administrert med 15 minutters intervall med start etter at toppresponsen var nådd. På hvert dosenivå, ble hjertefrekvensen målt med et kardiotakometer og pupillediameteren undersøkt under konstant lys. Doser som hemmet 50% (ED50og deres 95% tillitsgrenser) av syre- og pepsin-utvikling og maksimal hemming (I maks), ble oppnådd ved fraksjonert lineær transformering av data: D/I = aD+b, der D = dose av antagonist; I = % hemming av syre-eller pepsin-utvikling; I maks = l/a; ED50= b/a. (Hirschowitz B.I. Am. J. Physiol. 216: 487-489 1969). Doser som øker hjertefrekvensen med 50 slag per minutt (ED50og deres 95% tillitsgrenser) ble evaluert ved lineær regresjonsanalyse av data som setter dose i sammenheng med virkningen.

Doser av forbindelser som minst doblet den opprinnelige pupillediameter ble også bestemt.

Resultatene av prøvene er satt opp i følgende tabell:

Ifølge ytterligere et trekk ved den foreliggende oppfinnelse gis det farmasøytiske blandinger som omfatter som aktiv ingrediens, minst én forbindelse med formel (I), som definert her tidligere, eller et fysiologisk forenelig syreaddisjonssalt av dette sammen med et farmasøytisk bærestoff eller excipiens. Til farmasøytisk administrering, kan forbindelsene med generell formel (I) og deres fysiologisk forenelige syreaddisjonssalter innlemmes i de vanlige farmasøytiske preparater i enten fast eller flytende form.Blandingene kan for eksempel presenteres i en form egnet til oral, rektal eller parenteral administrering. Foretrukne former omfatter for eksempel kapsler, tabletter, overtrukne tabletter, ampuller, stikkpiller eller dråper til å ta inn.

Den aktive ingrediens kan blandes i excipienser eller bærestoff som vanligvis brukes i farmasøytiske blandinger, så som for eksempel talk, gummi arabicum, laktose, gelatin, magnesiumstearat, maisstivelse, vandige eller ikke-vandige hjelpestoffer, polyvinylpyrrolidon, halvsyntetiske glycerider av fettsyrer, sorbitol, propylenglykol, sitronsyre, natriumcitrat.

Blandingene lages hensiktsmessig til i doseringsenheter, der hver doseringsenhet er tilpasset til å gi en enkelt dose av den aktive ingrediens. Hver doseringsenhet kan hensiktsmessig inneholde fra 0,1 mg til 250 mg og fortrinnsvis fra 0,5 mg til 100 mg.

De følgende eksempler illustrerer noen av de nye forbindelsene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse; disse eksempler må ikke på noen måte betraktes som noen begrensning av omfanget av selve oppfinnelsen.

Eksempel 1

10- fluor- 5H- dibenz[ b, e]- azepin- 6, ll- dihydro- 6- on

a) En oppløsning av 2,2-dimetyl-propionanilid (2,8 g;

15,8 mmol) i 30 ml tørr tetrahydrofuran (THF) ble avkjølt

i et isbad under nitrogen. Deretter ble en heksanoppløsning av 1,6 M n-Bu-Li (25 ml; 39,5 mmol) dråpevis tilsatt. Etter røring i 20 timer ved 25°C, ble suspensjonen av det resulterende dilitiumsalt avkjølt igjen i et isbad, og en

oppløsning av 2,24 g (23,7 mmol) 2-fluor-benzaldehyd i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Den

resulterende blanding ble deretter rørt ved 5°C i 1 time lenger og reaksjonen stoppet med en mettet ammoniumklorid-oppløsning (40 ml). De dannede lag ble skilt, og den organiske fase ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn til tørrhet under vakuum, og ga en olje som ble renset ved "flash"-kromatografering og ga en oljeaktig rest av 2'-(a-hydroksy-2-fluor-benzyl)-2, 2-dimetyl-propionanilid (2 g).

b) En blanding av 2'-(a-hydroksy-2-fluor-benzyl)-2,2-dimetyl-propionanilid (3 g; 10 mmol), aktivert sinkstøv (1,65 g) i 30 ml maursyre ble tilbakeløpsbehandlet i 12 timer.

Blandingen ble avkjølt, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, og ga en oljeaktig rest av det urene

2<1->(2-fluor-benzyl)-2,2-dimetyl-propionanilid (2,5 g).

c) En blanding av 2'-(2-fluor-benzyl)-2,2-dimetyl-propionanilid (2,85 g), eddiksyre (40 ml) og konsentrert saltsyre

(10 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 12 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt, gjort alkalisk med natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgS04) og dampet inn til tørrhet under vakuum og ga det urene 2-(2-fluor-benzyl)-anilin som en oljeaktig rest. Den oljeaktige rest ble løst opp i dietyleter og tilsatt til en oppløsning av saltsyre i dietyleter. Fra den avkjølte oppløsning ble hydrokloridet av 2-(2-fluor-benzyl)-anilin isolert som et hvitt fast stoff (2,34 g).

Smp.: 193-195°C. d) Til 80 ml tørr dioksan ble det tilsatt 2,6 g 2-(2-fluor-benzyl )anilin-hydroklorid og 1,72 ml triklormetyl-klorformiat. Blandingen ble varmet ved 60°C i 24 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt og dampet inn til tørrhet under vakuum og ga 2-(2-fluor-benzyl)-fenyl-isocyanatet som en oljeaktig rest (2,23 g) .

IR (cm-1) : 2270

e) En oppløsning av 2-(2-fluor-benzyl)-fenyl-isocyanat

(1,67 g) i 1,2-diklor-benzen (30 ml) ble tilsatt til en

blanding av aluminiumklorid (4,95 g) i 1,2-diklorbenzen (60 ml). Den resulterende blanding ble varmet ved 100°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt i is/vann

og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørret (MgS04) og dampet inn til tørrhet under vakuum og ga et fast stoff som ble krystallisert ut fra dietyleter og ga den rene tittelforbindelse (1,2 g).

Smp.: 258-260°C.

IR (cm-1) : 1660 (amid)

MS (C.I.): 228 m/e [M + H]<+>

De følgende dibenzazepinoner ble fremstillet på analog måte ved å starte med det passende benzaldehyd: 10-klor-5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-dihydro-6-on Smp.: 267-268°C.

Eksempel 2

l- klor- 5H- dibenz[ b, e]- azepin- 6, ll- dihydro- 6- on

a) En blanding av 2-amino-3-klor-benzofenoner (4,63 g; 20 mmol), aktivert sinkstøv (3,3 g) i 50 ml maursyre ble varmet med tilbakeløp i 12 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og ga en oljeaktig rest av det urene 2-benzyl-3-kloranilin (3,82 g). b) Til en oppløsning av 2-benzyl-3-kloranilin (3,5 g) i 50 ml tørr dioksan ble det under røring tilsatt 2,9 ml triklormetyl-klorformiat. Blandingen ble varmet ved 60°C i 1 time. Den resulterende blanding ble avkjølt og dampet inn til tørrhet under vakuum og ga 2-benzyl-3-klorfenyl-isocyanatet som en oljeaktig rest (3,3 g).

IR (cm-1) : 2270.

c) En oppløsning av 2-benzyl-3-klorfenyl-isocyanat (3 g) i 1,2-diklorbenzen (35 ml) ble tilsatt til en blanding av

aluminiumklorid (7,5 g) i 1,2-diklorbenzen (35 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet med tilbakeløp i 4 timer, avkjølt og helt i is/vann. Det resulterende,

faste stoff ble filtrert fra og tørret under vakuum ved 50°C og ga den rene tittelforbindelse (2,4 g).

Smp.: 280°C.

IR (cm-1) : 1660

MS (CI . ) : 244 m/e [M + H] +

På tilsvarende måte ble det også fremstillet:

1-fluor-5H-dibenz[b,e]-6,ll-dihydro-6-on.

Smp.: 248°C.

Eksempel 3

l- metyl- 5H- dibenz[ b, e]- azepin- 6, ll- dihydro- 6- on

a) Til en oppløsning av 3-metyl-2-benzylanilin (1,62 g) og pyridin (0,7 ml) i 30 ml tørr dioksan, ble det tilsatt

1,2 ml triklormetyl-klorformiat. Blandingen ble varmet ved 60°C i 2 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt og filtrert fra det uoppløselige materialet. Moderluten ble konsentrert til tørrhet og ga 3-metyl-2-benzylfenyl-isocyanat som en oljeaktig rest (1,8 g).

IR (cm-1) : 2270. b) En oppløsning av 3-metyl-2-benzylfenyl-isocyanat (1,8 g) i 10 ml tørr benzen ble tilsatt til en blanding av aluminiumklorid (2,13 g) i tørr benzen (15 ml). Den resulterende blanding ble varmet med tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, helt i is/vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann, tørret (MgS04) og dampet inn til tørrhet under vakuum, og ga et fast stoff som ble krystallisert fra dietyleter og ga den rene tittelforbindelse (1,2 g).

Smp. : 252-253°C

De følgende dibenzazepinoner ble på analog måte fremstillet ved å starte fra det passende benzylanilin:

3- metyl-5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-dihydro-6-on.

Smp.: 243°C.

4- metyl-5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-dihydro-6-on.

Smp.: 266-267°C.

Eksempel 4

1, 4- dimetyl- 5H- dibenz[ b, e]- azepin- 6, ll- dihydro- 6- on

Til en oppløsning av 1,4-dimetyl-5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-dihydro-6,11-dion (2,5 g) i trifluoreddiksyre (70 ml) som ble rørt med magnetrører ved 0-5°C under nitrogen, ble det tilsatt 2,64 g natriumborhydrid-pellets i løpet av 30 minutter. Blandingen ble rørt under nitrogen ved 20-25°C i 15-30 timer (for å gjøre oppløsningen av pellets fullstendig). Ytterligere natriumborhydrid-pellets kan tilsettes på dette punkt om nødvendig (T.L.C.-analyse). Blandingen ble fortynnet med vann, avkjølt i et isbad, gjort basisk med natriumhydroksyd-perler og ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstrakt ble vasket (vann, saltoppløsning), tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum og ga tittelforbindelsen (2,35 g).

Smp.: 270°C.

På tilsvarende måte ble også fremstillet:

2-klor-5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-dihydro-6-on.

Smp.: 257°C.

Eksempel 5

2- klor- 5H- pyrido[ 2, 3- b]- benzazepin- 6, ll- dihydro- 6- on

a) Til en suspensjon av 2-(a-cyanobenzyl)-3-nitro-6-klor-pyridin (10 g) i vannfri etanol (120 ml) ble det boblet

tørr HC1 ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble den resulterende oppløsning konsentrert til tørrhet under vakuum og det ga et urent, fast stoff. Det faste stoff ble krystallisert ut fra heksan og ga det rene 2-(a-karbetoksy-benzyl)-3-nitro-6-klorpyridin (11,5 g).

Smp.: 94-95°C).

b) En oppløsning av 2-(a-karbetoksy-benzyl)-3-nitro-6-klor-pyridin (10 g) i 200 ml av en blanding av eddiksyre/saltsyre

(4/1) ble varmet med tilbakeløp i 2 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt og dampet inn under vakuum og det ga en fast rest. Resten ble tatt opp med dietyleter, det uoppløselige materialet ble kastet, og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum og ga som fast stoff 2-benzyl-3-nitro-6-klorpyridin (6,6 g).

Smp.: 105°C.

c) Til en oppløsning av 2-benzyl-3-nitro-6-klorpyridin (5 g) i 65 ml eddiksyre ble det forsiktig tilsatt 2,5 g jern

(pulver) ved 25°C. Den resulterende blanding ble rørt ved 50°C i 12 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp med vann og ekstrahert med dietyleter. Det organiske lag ble tørret (MgS04) og dampet inn til tørrhet under vakuum og ga som fast stoff 2-benzyl-3-amino-6-klorpyridin (3,74 g).

Smp.: 117°C.

d) Til en oppløsning av 2-benzyl-3-amino-6-klorpyridin (3,5 g) i 45 ml tørr dioksan ble det under røring tilsatt

3 ml triklormetyl-klorformiat. Blandingen ble varmet ved

60°C i 1 time. Den resulterende blanding ble avkjølt og konsentrert til tørrhet under vakuum og ga en oljeaktig rest av 2-benzyl-6-klor-3-pyridin-isocyanat (3,5 g).

IR (cm-1) : 2270.

e) En oppløsning av 2-benzyl-6-klor-3-pyridin-isocyanat (3 g) i 1,2-diklorbenzen (45 ml) ble tilsatt til en blanding av

aluminiumklorid (5 g) i 1,2-diklorbenzen (30 ml). Den resulterende blanding ble varmet ved 50°C i 12 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt, helt i is/vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørret (MgS04) og konsentrert til tørrhet i vakuum, og ga et fast stoff som ble krystallisert ut fra dietyleter og ga den rene tittelforbindelsen (2,8 g).

Smp.: 325°C.

IR (cm-1) : 1650

MS (CI. ) : 245 m/e [M + H] +

Eksempel 6

6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H- dibenz-[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 1)

Til en oppløsning av 5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-dihydro-6-on (5 g; 0,024 mol) i 80 ml tørr tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 34 ml (0,055 mol) n-butyllitium (1,6M i heksan) under røring, under nitrogen, ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble rørt i 1 time ved 40°C og deretter ble 6,16 g (0,036 mol) etyl-l-metyl-4-piperidin-karboksylat tilsatt dråpevis ved -60°C. Blandingen ble rørt i 30 minutter lengre ved -60°C og deretter fikk den varmes opp til 25°C. Reaksjonen i blandingen ble stoppet ved tilsetning av en vandig ammoniumkloridoppløsning, og det organiske lag ble skilt fra og konsentrert i vakuum. Resten ble tatt opp med vann, surgjort med fortynnet saltsyre og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble gjort alkalisk med kaliumkarbonat. De samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgS04) og dampet inn til tørrhet. Det urene produkt ble deretter renset ved "flash"-kromatografering på silikagel med bruk av en blanding av diklormetan/metanol til utvasking. Fra det utvaskede, fremkom 1,5 g av tittelforbindelsen som en fri base.

Smp.: 210°C.

IR (cm-i) : 3185, 1705 , 1650.

MS (C.I.): 335 m/e [M + H]<+>

Analyse,

funnet %: C, 75,67; H, 6,62; N, 8,36

<C>2i<H>22N2<0>2,

beregnet %: C, 75,42; H, 6,63; N, 8,38

NMR 6 (CDC13): 1,35-2,85 (9H, m); 2,10 (3H, s); 4,76 (1H, s); 7,06-7,49 (7H, m); 7,98 (1H, m); 9,03 (1H, bred s).

Forbindelsen i baseform ble overført til sitt hydroklorid ved tilsetning av en alkoholisk saltsyreoppløsning.

Smp.: (acetonitril): 350,1°C.

IR (cm-i) : 3180, 1710, 1660.

MS (C.I.): 371 m/e [M + H]<+>

Analyse,

funnet %.- C, 67,92; H, 6,23; N, 7,32; Cl, 9,45 C21H23C1N202

beregnet %: C, 68,00; H, 6,25; N, 7,55; Cl, 9,56

NMR 6 (D20): 1,56-2,31 (5H, m); 2,79 (3H, s); 2,5-3,63 (4H, m); 5,29 (1H, s); 7,09-7,84 (8H, m).

Ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor er de følgende forbindelser dannet ved å starte med de passende dibenzazepinoner.

1- klor- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]-5H- dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 2)

Smp.: 205°C.

IR (cm-<1>): 3183, 1715, 1660.

MS (C.I. ) : 369 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 68,40; H, 5,78; N, 7,61; Cl, 9,68 C21H21C1N202

beregnet %: C, 68,38; H, 5,74; N, 7,60; Cl, 9,61

NMR 6 (CDC13): 1,3-3 (9H, m); 2,15 (3H,S); 5,63 (1H, s); 7-7,66 (6H, m); 8 (1H, m); 10,16 (1H, bred s).

2- klor- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]-5H- dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 3)

Smp.: 184-185°C.

IR (cm"<1>): 3183, 1715, 1660.

MS (C.I. ) : 369 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 68,30; H, 5,72; N, 7,55; Cl, 9,70 C21<H>21C1N202

beregnet %: C, 68,38; H, 5,74; N, 7,60; Cl, 9,61

NMR 6 (CDCI3): 1-3 (9H, m); 2,10 (3H, s); 4,73 (1H, s); 6,8-7,7 (6H, m); 7,98 (1H, m); 9,6 (1H, bred s).

1- fluor- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]-5H- dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 4)

Smp.: 167°C.

IR (cm"<1>): 3183, 1720, 1660.

MS (C.I.): 353 m/e [M + H]<+>

Analyse,

funnet %: C, 70,78; H, 5,95; N, 7,80

<C>21<H>21<FN>2<0>2

beregnet %: C, 71,57; H, 6,00; N, 7,95

NMR 6 (CDCI3): 1,4-2,5 (7H, m); 2,12 (3H, s); 2,69 (2H, m); 5,31 (1H, s); 6,7-7,6 (6H, m); 7,94 (1H, m); 9,31 (1H, bred s).

10- klor- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]-5H- dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 5)

Smp.: 150°C.

IR (cm-<1>): 3183, 1710, 1655.

MS (CI . ) : 369 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 67,68; H, 5,77; N, 7,21; Cl, 9,58 C2iH21ClN202

beregnet %: C, 68,38; H, 5,74; N, 7,59; Cl, 9,61

NMR 6 (CDC13): 1,5-2,5 (7H, m); 2,19 (3H, s); 2,74 (2H, m); 5,72 (1H, s); 7,0-7,6 (5H, m); 7,60 (1H, m); 7,89 (1H, m); 8,64 (1H, bred s).

10- fluor- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]-5H- dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 6)

Smp. : 223°C

IR (cm-<1>): 3183, 1720, 1665.

MS (CI.): 353 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 71,10; H, 6,05; N, 7,85

<C>21<H>21<FN>2<0>2

beregnet %: C, 71,57; H, 6,00; N, 7,95

NMR 6 (CDCI3): 1,4-2,5 (7H, m); 2,17 (3H, s); 2,72 (2H, m); 5,37 (1H, s); 7,0-7,4 (6H, m); 7,80 (1H, m); 8,78 (1H, s).

10- metyl- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]-5H- dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 7)

Smp. : 198°C

IR (cm-<1>): 3183, 1710, 1660.

MS (CI. ) : 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,43; H, 6,77; N, 7,70

H24N202

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

NMR 5 (CDCI3): 1,4-2,9 (9H, m); 2,18 (3H, s); 2,50 (3H, s); 5,16 (1H, s); 6,9-7,4 (6H, m); 7,81 (1H, m), 9,00 (1H, s).

1, 4- dimetyl- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]-5H- dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 8)

Smp.: 222°C.

IR (cm-<1>): 3183, 1705, 1650.

MS (CI. ) : 363 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,90; H, 6,90; N, 7,43

<C>23<H>26N2<O>2

beregnet %: C, 76,21; H, 7,23; N, 7,73

NMR 6 (DMS0-d6+ CDCl3): 1,2-3,0 (9H, m); 2,12 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,50 (3H, s); 5,19 (1H, s); 6,95 (2H, s); 7,3-7,5 (3H, m); 7,72 (1H, d); 9,53 (1H, s).

l- metyl- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]-5H- dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 9)

Smp.: 199°C.

IR (cm-<1>): 3183, 1710, 1660.

MS (CI.): 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,30; H, 6,60; N, 7,75

C2 4N202

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

NMR 6 (CDCI3): 1,4-3 (9H, m); 2,16 (3H, s); 2,55 (3H, s); 5,07 (1H, s); 6,9-7,6 (6H, m); 7,99 (1H, m); 8,69 (1H, s).

3- metyl- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]-5H- dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 10)

Smp.: 203°C.

IR (cm-1) : 3183, 1710, 1650.

MS (CI.): 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,50; H, 6,90; N, 7,79

<C>22<H>24N2<O>2

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

NMR 6 (CDCI3): 1,3-3,0 (9H, m); 2,13 (3H, s); 2,30 (3H, s); 4,77 (1H, s); 6,8-7,6 (6H, m); 7,99 (1H, m); 9,60 (1H, s).

4- metyl- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]-5H- dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 11)

Smp.: 205°C.

IR (cm-<1>): 3183, 1710, 1650.

MS (CI. ) : 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,35; H, 6,95; N, 7,75

^22

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

NMR 6 (CDCI3): 1,4-2,9 (9H, m); 2,17 (3H, m); 2,33 (3H, s); 4,76 (1H, s); 7,0-7,5 (6H, m); 7,82 (1H, s); 7,96 (1H, m).

2- klor- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]-5H- pyrido[ 2, 3- b]- benzazepin- 6- on

( Forbindelse 12)

Smp.: 245°C.

IR (cm-<1>): 3180, 1710, 1660.

MS (CI. ) : 370 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 65,04; H, 5,74; N, 11,00; Cl, 9,35 C20H20C1N302

beregnet %: C, 64,95; H, 5,45; N, 11,36; Cl, 9,58

NMR 6 (CDCI3): 1,4-2,5 (7H, m); 2,14 (3H, s); 2,69 (2H, m); 5,23 (1H, s); 7,1-7,6 (3H, m); 7,19 (1H, d); 7,44 (1H, d); 7,94 (1H, m); 9,3 (1H, bred s).

Eksempel 7

2- klor- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H-pyrido[ 2, 3- b]- benzazepin- 6- on

( Forbindelse 12)

Til en oppløsning av litiumdiisopropylamid (46 mol)

[fremstillet fra 6,07 g (0,06 mol) diisopropylamin og 37,5 ml (0,06 mol) n-butyllitium (1,6M i heksan) ved -10°C] ble det tilsatt dråpevis ved 0°C, under røring, under nitrogen, en oppløsning av 2-klor-5H-pyrido[2,3-b]-benzazepin-6,11-dihydro-6-on (5,87 g; 0,024 mol) i 80 ml tørr tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble rørt i 1 time ved 0°C og ble deretter, analogt med Eksempel 6, bragt til å reagere med 6,16 g (0,036 mol) etyl-l-metyl-4-piperidin-karboksylat. Etter en bearbeidning tilsvarende den beskrevet i det foregående eksempel, fremkom en uren forbindelse.Ren tittelforbindelse fremkom ved "flash"-kromatograferingsteknikk (til utvasking: diklormetan-metanol).

Utbytte: 3,3 g

Smp.: 245°C.

IR (cm-<1>): 3180, 1710, 1660.

MS (CI. ) : 370 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 65,22; H, 5,70; N, 11,05; Cl, 9,40 C20H20C1N302

beregnet %: C, 64,95; H, 5,45; N, 11,36; Cl, 9,58

NMR 6 (CDC13): 1,4-2,5 (7H, m); 2,14 (3H, s); 2,69 (2H, m); 5,23 (1H, s); 7,1-7,6 (3H, m); 7,19 (1H, d); 7,44 (1H, d); 7,94 (1H, m); 9,3 (1H, bred s);

Ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte er de følgende forbindelser dannet: 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H- dibenz-[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 1)

Smp.: 210°C.

IR (cm-i): 3185, 1705, 1650.

MS (CI. ) : 335 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,32; H, 6,61; N, 8,35

C2iH2 2N2O2

beregnet %: C, 75,42; H, 6,63; N, 8,38

NMR 5 (CDCI3): 1,35-2,85 (9H, m); 2,10 (3H, s); 4,76 (1H, s); 7,06-7,49 (7H, m); 7,98 (1H, m); 9,03 (1H, bred s).

( Forbindelse 2)

Smp.: 205°C.

IR (cm-i):3183, 1705, 1650.

MS (CI.): 369 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 68,42; H, 5,75; N, 7,63; Cl, 9,67 C2iH21ClN202

beregnet %: C, 68,38; H, 5,74; N, 7,60; Cl, 9,61

NMR 6 (CDCI3): 1,3-3 (9H, m); 2,15 (3H, s); 5,63 (1H, s); 7,-7,66 (6H, m); 8 (1H, m); 10,16 (1H, bred s).

( Forbindelse 3)

Smp.: 184-185°C.

IR (cm-): 3183, 1715, 1660.

MS (CI.): 369 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 68,32; H, 5,71; N, 7,56; Cl, 9,72 C2iH2iClN202

beregnet %: C, 68,38; H, 5,74; N, 7,60; Cl, 9,61

NMR 6 (CDCI3): 1-3 (9H, m); 2,1 (3H, s); 4,73 (1H, s); 6,8-7,7 6H, m); 7,98 (1H, m); 9,6 (1H, bred s).

( Forbindelse 4)

Smp.: 167°C.

IR (cm-<1>): 3183, 1720, 1660.

MS (C.I. ) : 353 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 71,22; H, 5,98; N, 7,78

<C>21<H>21<FN>202

beregnet %: C, 71,57; H, 6,00; N, 7,95

NMR 6 (CDC13): 1,4-2,5 (7H, m); 2,12 (3H, s); 2,69 (2H, m); 5,31 (1H, s); 6,7-7,6 (6H, m); 7,94 (1H, m); 9,31 (1H, bred s).

(Forbindelse 5)

Smp.: 150°C.

IR (cm-<1>): 3183, 1710, 1655.

MS (C.I.): 369 m/e [M + H]<+>

Analyse,

funnet %: C, 68,40; H, 5,76; N, 7,50; Cl, 9,59 C21H21C1N202

beregnet %: C, 68,38; H, 5,74; N, 7,59; Cl, 9,61

NMR 6 (CDCI3): 1,5-2,5 (7H, m); 2,19 (3H, s); 2,74 (2H, m); 5,72 (1H, s); 7,0-7,6 (5H, m); 7,60 (1H, m); 7,89 (1H, m); 8,64 (1H, bred s).

( Forbindelse 6)

Smp.: 223°C.

IR (cm"<1>): 3183, 1720, 1665.

MS (C.I.) : 353 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 71,22; H, 6,03; N, 7,86

<C>21<H>21<FN>2<0>2

beregnet %: C, 71,57; H, 6,00; N, 7,95

( Forbindelse 7)

Smp.: 198°C.

IR (cm-<1>): 3183, 1710, 1660.

MS (CI. ) : 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,52; H, 6,78; N, 7,95

C2 2^2 4^2^2

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

NMR 5 (CDCI3): 1,4-2,9 (9H, m); 2,18 (3H, s); 2,50 (3H, s); 5,16 (1H, s); 6,9-7,4 (6H, m); 7,81 (1H, m); 9,00 (1H, s).

( Forbindelse 8)

Smp.: 222°C.

IR (cm-1) : 3183, 1705, 1650.

MS (CI.): 363 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 7 6,10; H, 6,98; N, 7,5 3

<C>23<H>26N2<O>2

beregnet %: C, 76,21; H, 7,23; N, 7,73

NMR 6 (DMS0-d6+ CDC13): 1,2-3,0 (9H, m); 2,12 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,50 (3H, s); 5,19 (1H, s); 6,95 (2H, s); 7,3-7,5 (3H, m); 7,72 (1H, d); 9,53 (1H, s).

( Forbindelse 9)

Smp.: 199°C.

IR (cm-<1>): 3183, 1710, 1660.

MS (C.I . ): 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 74,42; H, 6,75; N, 7,92

<C>22<H>24N2<O>2

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

( Forbindelse 10)

Smp.: 203°C.

IR (cm-1) : 3183, 1710, 1650.

MS (C.I. ) : 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 74,60; H, 6,92; N, 7,80

C 22H 24N 2O 2

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

( Forbindelse 11)

Smp.: 205°C.

IR (cm-<1>): 3183, 1710, 1650.

MS (CI . ) : 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 74,45; H, 6,96; N, 7,72

<C>22<H>24N2<O>2

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

Eksempel 8

6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl) karbonyl]- 5H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 1)

Til en oppløsning av 34 ml (0,055 mol) n-butyllitium (1,6M i heksan) og 8,3 ml (0,055 mol) TMEDA (tetrametyletylendiamin) ble det ved 0°C under røring, under nitrogen, tilsatt dråpevis en oppløsning av 5 g (0,024 mol) 5H-dibenz[b,e]-azepin-6,11-dihydro-6-on i 80 ml tørr tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble rørt i 1 time ved romtemperatur, og ble deretter analogt med Eksempel 6, omsatt med 6,16 g (0,036 mol) etyl-1-metyl-4-piperidin-karboksylat. Etter bearbeidning og en rensing tilsvarende det allerede beskrevet i de foregående eksempler, fremkom den rene tittelforbindelse som ifølge blandet smeltepunkt, TLC, IR, NMR og MS-spektrum var identisk med produktet som fremkom og ble beskrevet i Eksempel 6.

Utbytte 2 g.

Smp.: 210°C.

IR (cm-<1>): 3185, 1705, 1650.

MS (C.I.): 335 m/e [M + H]<+>

Analyse,

funnet %: C, 75,57; H, 6,61; N, 8,35

beregnet %: C, 75,42; H, 6,63; N, 8,38

NMR 6 (CDC13): 1,35-2,85 (9H, m); 2,1 (3H, s); 4,76 (1H, s); 7,06-7,49 (7H, m); 7,98 (1H, m); 9,03 (1H, bred s).

Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble også disse analoge forbindelser fremstillet: l- klor- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 2)

Smp.: 205°C

IR (cm-1) : 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 369 m/e [M + H]<+>

Analyse,

funnet %: C, 68,41; H, 5,76; N, 7,58; Cl, 9,59 C21H21C1N202

beregnet %: C, 68,38; H, 5,74; N, 7,60; Cl, 9,91

NMR 6 (CDC13): 1,3-3 (9H, m); 2,15 (3H, s); 5,63 (1H, s); 7-7,66 (6H, m); 8 (1H, m); 10,16 (1H, bred s).

2- klor- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 3)

Smp.: 184-185°C

IR (cm-i) : 3183, 1705, 1650

MS (C.I. ) : 369 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 68,33; H, 5,70; N, 7,57; Cl, 9,66 C21H21C1N202

beregnet %: C, 68,38; H, 5,74; N, 7,60; Cl, 9,61

1- fluor- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 4)

Smp.: 167°C

IR (cm"1) : 3183 , 1705, 1650

MS (CI . ) : 353 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 70,80; H, 5,97; N, 7,82

<C>21<H>21<FN>202

beregnet %: C, 71,57; H, 6,00; N, 7,95

10- klor- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 5)

Smp.: 15 0°C

IR (cm-1) : 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 369 m/e [M + H]<+>

Analyse,

funnet %: C, 67,98; H, 5,68; N, 7,55; Cl, 9,57 C2iH21ClN202

beregnet %: C, 68,38; H, 5,74; N, 7,59; Cl, 9,61

NMR 5 (CDC13): 1,5-2,5 (7H, m); 2,19 (3H, s); 2,74 (2H, m); 5,72 (1H, s); 7,0-7,6 (5H, m); 7,60 (1H, m); 7,89 (1H, m); 8,64 (1H, bred s).

10- fluor- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 6)

Smp.: 223°C

IR (cm-<1>): 3183, 1705, 1650

MS { CI.) : 353 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 71,20; H, 6,07; N, 7,88

<C>21<H>21<FN>202

beregnet %: C, 71,57; H, 6,00; N, 7,95

10- metyl- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 7)

Smp.: 198°C

IR (cm-1) : 3183 , 1705 , 1650

MS (C.I.): 349 m/e [M + H]<+>

Analyse,

funnet %: C, 75,40; H, 6,81; N, 7,68

C2 2H2 4N202

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

NMR 6 (CDCI3): 1,4-2,9 (9H, m); 2,18 (3H, s); 2,50 (3H, s); 5,16 (1H, s); 6,9-7,4 (6H, m); 7,81 (1H, m); 9,00 (1H, s).

( Forbindelse 8)

Smp.: 222°C

IR (cm-): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 363 m/e [M + H]<+>

Analyse,

funnet %: C, 75,88; H, 7,18; N, 7,40

<C>23<H>26N2<O>2

beregnet %: C, 76,21; H, 7,23; N, 7,73

1- metyl- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 9)

Smp.: 199°C

IR (cm"<1>): 3183, 1705, 1650

MS (CL): 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,52; H, 6,62; N, 7,89

C2 2^2 4N2O2

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

NMR 6 (CDCI3): 1,4-3 (9H, m) ; 2,16 (3H, s); 2,55 (3H, s); 5,07 (1H, s); 6,9-7,6 (6H, m); 7,99 (1H, m); 8,69 (1H, s).

3- metyl- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 10)

Smp.: 203°C

IR (cm"<1>): 3183, 1705, 1650

MS (CI . ) : 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,45; H, 6,92; N, 7,98

C- 2 2^2 4N2O2

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

NMR 6 (CDC13): 1,3-3,0 (9H, m); 2,13 (3H, s); 2,30 (3H, s); 4,77 (1H, s); 6,8-7,6 (6H, m); 7,99 (1H, m); 9,60 (1H, s).

4- metyl- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 11)

Smp.: 205°C

IR (cm-1) : 3183 , 1705 , 1650

MS ( CI.) : 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,32; H, 6,92; N, 7,72

C2 2^2 4N2O2

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

( Forbindelse 12)

Smp.: 245°C

IR (cm-1) : 3180, 1710, 1660

MS (C.I.): 370 m/e [M + H]<+>

Analyse,

funnet %: C, 65,02; H, 5,55; N, 11,12; Cl, 9,45 C20H20CIN3O2

beregnet %: C, 64,95; H, 5,45; N, 11,36; Cl, 9,58

NMR 5 (CDCI3): 1,4-2,5 (7H, m); 2,14 (3H, s); 2,69 (2H, m) ; 5,23 (1H, s); 7,1-7,6 (3H, m); 7,19 (1H, d); 7,44 (1H, d); 7,94 (1H, m); 9,3 (1H, bred s).

Eksempel 9

l- klor- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 2)

Til en oppløsning av l-klor-5H-dibenz[b,e]-azepin-6,11-dihydro-6-on (5,84 g, 0,024 mol) i 80 ml tørr tetrahydrofuran ble det tilsatt dråpevis 27,5 ml (0,055 mol) fenyllitium [2M i benzen/eter (7/3)] under røring, under nitrogen ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 1 time ved 40°C og deretter ble det analogt med Eksempel 6, tilsatt 6,16 g (0,036 mol) etyl-l-metyl-4-piperidin-karboksylat. Etter en tilsvarende bearbeidning og rensing ("flash"-kromatografering) som allerede beskrevet i tidligere eksempler, fremkom den rene tittelforbindelse.

Utbytte: 1,75 g.

Smp.: 205°C

IR (cm-<1>): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 369 m/e [M + H]<+>

Analyse,

funnet %: C, 68,36; H, 5,75; N, 7,63; Cl, 9,65 C21H21C1N202

beregnet %: C, 68,38; H, 5,74; N, 7,60; Cl, 9,61

Ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte er de følgende forbindelser fremkommet: 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 1)

Smp.: 210°C

IR (cm-1) : 3185, 1705, 1650

MS (CI. ) : 335 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,38; H, 6,60; N, 8,35

C2 ^H2 2N202

beregnet %: C, 75,42; H, 6,63; N, 8,38

NMR 6 (CDCI3): 1,35-2,85 (9H, m); 2,10 (3H, s); 4,76 (1H, s); 7,06-7,49 (7H, m); 7,98 (1H, m); 9,03 (1H, bred s).

2- klor- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonylj- 5H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 3)

Smp.: 184-185°C

IR (cm-1) : 3183 , 1705 , 1650

MS (C.I.): 369 m/e [M + H]<+>

Analyse,

funnet %: C, 68,29; H, 5,71; N, 7,45; Cl, 9,59 C21H21C1N202

beregnet %: C, 68,38; H, 5,74; N, 7,60; Cl, 9,61

( Forbindelse 4)

Smp.: 167°C

IR (cm-<1>): 3183, 1705, 1650

MS (C.I. ) : 353 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 70,32; H, 5,88; N, 7,89

<C>21<H>21<FN>202

beregnet %: C, 71,57; H, 6,00; N, 7,95

( Forbindelse 5)

Smp.: 150°C

IR (cm-<1>): 3183, 1705, 1650

MS (CI. ) : 369 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 67,88; H, 5,76; N, 7,22; Cl, 9,55 C21H21C1N202

beregnet %: C, 68,38; H, 5,74; N, 7,59; Cl, 9,61

NMR 6 (CDC13): 1,5-2,5 (7H, m); 2,19 (3H, s); 2,74 (2H, m);

5,72 (1H, s); 7,0-7,6 (5H, m); 7,60 (1H, m); 7,89 (1H, m); 8,64 (1H, bred s).

( Forbindelse 6)

Smp.: 223°C

IR (cm-<1>): 3185, 1705, 1650

MS (CI. ) : 353 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 71,22; H, 5,96; N, 7,78

C21H21C1N202

beregnet %: C, 71,57; H, 6,00; N, 7,95

( Forbindelse 7)

Smp.: 198°C

IR (cm-1) : 3183, 1705, 1650

MS (CI.): 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,55; H, 6,82; N, 7,85

<C>22<H>24N2<0>2

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

( Forbindelse 8)

Smp.: 222°C

IR (cm-): 3183, 1705, 1650

MS (C.I.): 363 m/e [M + H]<+>

Analyse,

funnet %: C, 75,92; H, 7,26; N, 7,51

<C>23<H>26N2<O>2

beregnet %: C, 76,21; H, 7,23; N, 7,73

l- metyl- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 9)

Smp.: 199°C

IR (cm-1) : 3183, 1705, 1650

MS (CI. ) : 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,52; H, 6,96; N, 7,72

C2 2^2 4^2^2

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

( Forbindelse 10)

Smp. : 203°C

IR (cm-<1>): 3183, 1705, 1650

MS (CI.): 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,48; H, 6,93; N, 7,95

1~22H24N202

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

NMR 6 (CDCI3): 1,3-3,0 (9H, m); 2,13 (3H, s); 2,30 (3H, s);

4,77 (1H, s); 6,8-7,6 (6H, m); 7,99 (1H, m); 9,60 (1H, s).

( Forbindelse 11)

Smp.: 205°C.

IR (cm-<1>): 3183, 1705, 1650

MS { CI.) : 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,48; H, 6,88; N, 8,06

H24N202

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

NMR 6 (CDCI3): 1,4-2,9 (9H, m); 2,17 (3H, m); 2,33 (3H, s);

4,76 (1H, s); 7,0-7,5 (6H, m); 7,82 (1H, s); 7,96 (1H, m).

( Forbindelse 12)

Smp.: 245°C.

IR (cm"<1>): 3180, 1710, 1660

MS ( CI.) : 370 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 64,88; H, 5,55; N, 11,12; Cl, 9,33 C20H20C1N303

beregnet %: C, 64,95; H, 5,45; N, 11,36; Cl, 9,58

NMR 6 (CDCI3): 1,4-2,5 (7H, m); 2,14 (3H, s); 2,69 (2H, m);

5,23 (1H, s); 7,1-7,6 (3H, m); 7,19 (1H, d); 7,44 (1H, d); 7,94 (1H, m); 9,3 (1H, bred s).

Eksempel 10

( Forbindelse 1)

Til en oppløsning av 5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-dihydro-6-on (5 g; 0,024 mol) i 80 ml tørr tetrahydrofuran ble 34 ml (0,055 mol) n-butyllitium (1,6M i heksan) tilsatt dråpevis under røring, under nitrogen ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble rørt i 1 time ved 40°C, og deretter ble 3,58 g (0,029 mol) l-metyl-4-cyano-piperidin tilsatt dråpevis til oppløsningen, som ble holdt ved -60°C. Blandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter ved -60°C, og fikk deretter varmes til romtemperatur. Reaksjonen i blandingen ble stoppet ved tilsetning av en oppløsning av saltsyre, og blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Det organiske lag ble skilt fra og konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp med vann og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble gjort alkalisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske ekstraktene ble tørret (MgS04) og dampet inn til tørrhet. Det urene produkt ble renset ved "flash"-kromatografering (til utvasking: diklormetan-metanol) og dette ga den rene tittelforbindelse som ifølge blandet smeltepunkt, TCL, IR, NMR, MS-spektrum var identisk med produktet som var fremkommet og beskrevet i Eksempel 6.

Utbytte: 1 g.

Smp.: 210°C.

IR (cm-): 3185, 1705, 1650

MS (CI . ) : 335 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,38; H, 6,60; N, 8,35

<C>21<H>22N2<O>2

beregnet %: C, 75,42; H, 6,63; N, 8,38

Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble disse analoge forbindelser også fremstillet: l- klor- 6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 2)

Smp.: 205°C.

IR (cm-i) : 3183, 1705, 1650

MS (CI. ) : 369 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 68,27; H, 5,70; N, 7,70; Cl, 9,58 C21H21C1N202

beregnet%: C, 68,38; H, 5,74; N, 7,60; Cl, 9,61

( Forbindelse 3)

Smp.: 184-185°C.

IR (cm-<1>): 3183, 1705, 1650

MS (CI . ) : 369 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 68,27; H, 5,73; N, 7,57; Cl, 9,68 C21H21C1N202

beregnet%: C, 68,38; H, 5,74; N, 7,60; Cl, 9,61

( Forbindelse 4)

Smp.: 167°C.

IR (cm-1) : 3183, 1705, 1650

MS (CI.): 353 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 71,22; H, 5,92; N, 7,83

<C>21<H>21<FN>2<0>2

beregnet%: C, 71,57; H, 6,00; N, 7,95

( Forbindelse 5)

Smp.: 150°C.

IR (cm-<1>): 3183, 1705, 1650

MS (CI. ) : 369 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 68,12; H, 5,76; N, 7,48; Cl, 9,50 C21H21C1N202

beregnet%: C, 68,38; H, 5,74; N, 7,59; Cl, 9,61

NMR 6 (CDC13): 1,5-2,5 (7H, m); 2,19 (3H, s); 2,74 (2H, rn); 5,72 (1H, s); 7,0-7,6 (5H, m); 7,60 (1H, m); 7,89 (1H, m); 8,64 (1H, bred s).

( Forbindelse 6)

Smp.: 223°C.

IR (cm"1) : 3183 , 1705 , 1650

MS (CI.): 353 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 71,36; H, 5,87; N, 8,02

<C>21<H>21<FN>2<0>2

beregnet %: C, 71,57; H, 6,00; N, 7,95

( Forbindelse 7)

Smp. : 198°C

IR (cm"<1>): 3183, 1705, 1650

MS (CI . ) : 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,45; H, 6,82; N, 7,87

C2 2H2 4N202

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

( Forbindelse 8)

Smp.: 222°C.

IR (cm-1) : 3183 , 1705 , 1650

MS ( CI.) : 363 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,92; H, 7,30; N, 7,45

<C>23<H>26N2<O>2

beregnet %: C, 76,21; H, 7,23; N, 7,73

NMR 6 (DMC0-d6+ CDCl3): 1,2-3,0 (9H, m); 2,12 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,50 (3H, s); 5,19 (1H, s); 6,95 (2H, s); 7,3-7,5 (3H, m) ; 7,72 (1H, d); 9,53 (1H, s) .

( Forbindelse 9)

Smp.: 199°C.

IR (cm-1) : 3183, 1705, 1650

MS ( CI.) : 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,65; H, 6,88; N, 8,02

C2 2^2 4^2^2

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

( Forbindelse 10)

Smp.: 203°C.

IR (cm-1) : 3183 , 1705 , 1650

MS (C.I.): 349 m/e [M + H]<+>

Analyse,

funnet %: C, 75,62; H, 6,88; N, 7,98

^22<H>24N2<0>2

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

( Forbindelse 11)

Smp.: 205°C.

IR (cm-i) : 3183 , 1705, 1650

MS (C.I.) : 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,62; H, 6,92; N, 7,98

<w22 H24N202

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

( Forbindelse 12)

Smp.: 245°C.

IR (cm-<1>): 3180, 1710, 1660

MS (CI.): 370 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 64,75; H, 5,38; N, 11,27; Cl, 9,48 C20H20C1N303

beregnet %: C, 64,95; H, 5,45; N, 11,36; Cl, 9,58

Eksempel 11

6, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H-pyrido[ 2, 3- b]- benzazepin- 6- on

( Forbindelse 13)

En oppløsning av 2-klor-6,11-dihydro-ll-[(l-metyl-4-piperidinyl)-karbonyl]-5H-pyrido[2,3-b]-benzazepin-6-on (1 g; 0,0027 mol) og 1,32 mol TEA (trietylamin) i 100 ml tørr dimetylformamid ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfære-trykk i nærvær av 10% Pd/C. Katalysatoren ble deretter filtrert fra og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Tittelforbindelsen fremkom etter krystallisering ut fra dietyleter/heksan.

Utbytte: 0,4 g.

Smp.: 188-190°C.

IR (cm-): 3180, 1710, 1660

MS (CI . ) : 336 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 71,22; H, 6,08; N, 12,10

<C>20<H>21N3<O>2

beregnet %: C, 71,62; H, 6,31; N, 12,52

NMR 6 (DMSO-d6+ CDC13): 1,2-2,4 (7H, m); 2,09 (3H, s); 2,70

(2H, m); 5,42 (1H, s); 7,1-7,5 (4H, m); 7,21 (1H, m); 7,82 (1H, d); 8,30 (1H, m); 10,32 (1H, s).

Eksempel 12

6, 11- dihydro- ll-[( l- etyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H- dibenz-[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 14)

Til en oppløsning av 5H-dibenz[b,e]-azepin-6,ll-dihydro-6-on (5 g;. 0,0024 mol) i 80 ml tørr tetrahydrofuran ble det tilsatt 34 ml (0,055 mol) n-butyllitium (1,6M i heksan)

dråpevis under røring, under nitrogen, ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble rørt i 1 time ved 40°C, og deretter ble 6,16 g (0,036 mol) metyl-l-etyl-4-piperidin-karboksylat tilsatt dråpevis ved -60°C, og deretter fikk den varmes opp til 25°C Reaksjonen i blandingen ble stoppet med en vandig ammoniumkloridoppløsning. Den følgende bearbeidning var tilsvarende den allerede bekrevet i Eksempel 6. Det urene

produkt ble renset ved "flash"-kromatografering (til utvasking: diklormetan-metanol) og ga den rene tittelforbindelse. Utbytte: 1,4 g.

Smp.: 242°C.

IR (cm"1) : 3190, 1710, 1650

MS (CI. ) : 349 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 75,20; H, 6,75; N, 7,85

<C>22<H>24<N>2O2

beregnet %: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

NMR 6 (CDCI3): 0,99 (3H, t N-CH2-CH3); 1,3-2,9 (9H, m); 2,3 (2H, q, N-CH2CH3); 5,13 (1H, s); 7,1-7,6 (6H, m); 7,9 (1H, m); 10,3 (1H, bred s).

På lignende måte ble det også fremstillet: 6, 11- dihydro- ll-[( l- isopropyl- 4- piperidinyl)- karbonyl]- 5H-dibenz[ b, e]- azepin- 6- on

( Forbindelse 15)

Smp. : 25 0°C

IR (cm-<1>): 3180, 1710, 1650

MS (CI . ) : 363 m/e [M + H] +

Analyse,

funnet %: C, 76,14; H, 7,33; N, 7,74

<C>23<H>26N2<O>2

beregnet %: C, 76,21; H, 7,23; N, 7,73

NMR 6 (CDCI3): 0,92 (6H, d

); 1,3-2,9 (10H, m);

5,1 (1H, s); 7,0-7,5 (6H, m); 7,9 (1H, m); 10,2 (1H, bred s).

De følgende ikke-begrensende eksempler på farmasøytiske blandinger fremstillet ifølge oppfinnelsen rapporteres:

Eksempel 13 Tabletter

Fremgangsmåte for tilberedning: den aktive ingrediens, laktose og maisstivelse ble blandet og fuktet homogent med vann. Etter sikting av den fuktige masse og tørring i en brett-tørrer, ble blandingen igjen sendt gjennom en sikt og magnesiumstearat ble tilsatt. Deretter ble blandingen presset til tabletter som veide 300 mg hver. Hver tablett inneholder 25 mg aktiv ingrediens.

Eksempel 14

Kapsler

Fremgangsmåte for tilberedning: den aktive ingrediens ble blandet med hjelpestoffene, og blandingen ble sendt gjennom en sikt og blandet homogent i en egnet anordning. Den resulterende blanding ble fylt i hårde gelatinkapsler (200 mg per kapsel); hver kapsel inneholder 25 mg aktiv ingrediens.

Eksempel 15

Ampuller

Fremgangsmåte for tilberedning: den aktive ingrediens og natriumklorid ble løst opp i en passende mengde vann til injeksjon. Den resulterende oppløsning ble filtrert og fylt i ampuller under sterile forhold.

Eksempel 16

Stikkpiller

Fremgangsmåte for tilberedning: de halvsyntetiske glycerider av fettsyrer ble smeltet, og den aktive ingrediens ble tilsatt under røring til alt var homogent. Etter avkjøling til en passende temperatur, ble massen helt i på forhånd dannede former for stikkpiller som veier 1800 mg hver. Hver stikkpille inneholder 50 mg aktiv ingrediens.

Eksempel 17

Dråper til å ta inn

Fremgangsmåte for tilberedning: den aktive ingrediens, sitronsyre og natriumcitrat ble løst opp i en blanding av en passende mengde vann og propylenglykol. Deretter ble sorbitol tilsatt og den endelige oppløsning ble filtrert. Oppløsningen inneholder 1% aktiv ingrediens og administreres ved å bruke en passende dråpeteller.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med generell formel (I)

hvori R betegner et C1_4alkyl, A og B betegner uavhengig nitrogen eller karbon, med det forbehold at A og B ikke kan være nitrogen samtidig, X betegner en substituent ved et karbonatom på de kondenserte ringer, valgt fra hydrogen, halogen, metyl, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert vedat en forbindelse med generell formel (II)

hvori A, B og X er som definert ovenfor, først overføres in situ til dilitiumsaltet av denne i et inert organisk oppløsnings-middel med organolitiumforbindelser ved en temperatur mellom -60°C og romtemperatur, og dette litiumsalt omsettes dernest med en forbindelse med generell formel (III)

der R er som definert ovenfor og Z betegner en cyano- eller en CO-Y-gruppe hvori Y er klor, 0R4eller SR4hvori R4er C^alkyl eller fenyl.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, for fremstilling av forbindelser med generell formel (I) hvori R er metyl, X er hydrogen, klor eller fluor i posisjon 1, 2, 9 og 10, A og B er uavhengig nitrogen eller karbon, med det forbehold at A og B ikke kan være nitrogen samtidig, karakterisert vedbruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, for fremstilling av 6,11-dihydro-ll-[(l-metyl-4-piperidinyl)-karbonyl]-5H-dibenz-[b,e]-azepin-6-on, karakterisert vedbruk av tilsvarende utgangsmaterialer .

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, for fremstilling av 1-fluor-6,11-dihydro-ll-[(l-metyl-4-piperidinyl)-karbonyl]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-on, karakterisert vedbruk av tilsvarende utgangsmaterialer .

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, for fremstilling av 2-klor-6,11-dihydro-ll-[(l-metyl-4-piperidinyl)-karbonyl]-5H-pyrido[2,3-b]-benzazepin-6-on, karakterisert vedbruk av tilsvarende utgangsmaterialer .

6. Fremgangsmåte i henhold til noen av kravene 1 til 5, for fremstilling av fysiologisk forenelige syreaddisjonssalter av forbindelser fremstillet i henhold til noen av kravene 1 til 5.

7. Fremgangsmåte i henhold til krav 6,karakterisert vedat de fysiologisk forenelige syrer er saltsyre, fumarsyre eller maleinsyre.