CN108853102B - 作用于Dectin-1的稠合吖啶衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)所示稠合吖啶衍生物或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物在抗炎方面的应用，式(I)中各取代基定义详见说明书。此外，本发明还公开了一类新型Dectin‑1小分子配体稠合吖啶类衍生物，以及含有该衍生物的药物组合物。

Description

作用于Dectin-1的稠合吖啶衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地说，涉及作为Dectin-1小分子配体的稠合吖啶衍生物的合成及抗炎活性。
背景技术
炎症是指机体对感染、外来物质或其它原因(如抗原抗体复合物)所致损伤的一种反应。适当的炎症反应有利于损伤的减轻和修复，但炎症反应过度时就会引起急性或慢性炎症性疾病，如风湿病、肺炎、支气管炎、心内膜炎、肠炎、肾炎、胃炎、盆腔炎、关节炎等。炎症细胞因子在调控炎症反应中发挥着重要的作用，包括促炎因子(如IL-1β、IL-6和TNF-α)和抑炎因子(如IL-10和IL-13)。
Dectin-1(树突状细胞相关性C型植物血凝素-1)是Ariizumi等在2000年克隆到的一种β-葡聚糖受体，能特异性识别真菌细胞壁的β-1,3和β-1,6糖苷键的葡聚糖。Dectin-1主要表达在免疫相关的器官，如脾、胸腺、淋巴结等；具体到细胞，则广泛分布于单核/巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞等，是能诱导细胞内信号的模式识别受体。[Ariizumi K.；Shen G.L.；Shikano,S.；Xu S.；Ritter R.et al.J.Biol.Chem.2000,275(26):20157-20167]；[Brown G.D.Gordon S.Nature.2001,413:36-37.]；[Taylor P.R.；BrownG.D.et al.J.Immunol.2002,169(7):3876-3882]；[Heinsbroek S.E.M.；TaylorP.R.et al.J.Immunol.2006,176(9):5513-5518]。
与配体结合后，Dectin-1位于胞质中的ITAM区域，在Src家族激酶作用下，发生酪氨酸激酶磷酸化从而介导信号转导。Dectin-1能够独立通过CARD9募集Bcl10和Malt-1，活化后的CARD9与Bcl10、Malt-1形成复合体，激活IκB激酶(κB kinase，IKK)，使IκB发生磷酸化，促进其降解，从而激活经典的NF-κB通路[Gross,O.et al.Nature.2006,442(7103):651-656.]。此外Dectin-1也可以通过Raf-1-NIK(NF-κB-inducing kinase)激活非经典的NF-κB通路[Gringhuis S.I.；den Dunnen J.；Litjens M.et al.Nat.Immunol.2009,10,203-213.]。Raf-1被激活后选择性的磷酸化NF-κB的P65亚基，促进其乙酰化，乙酰化的P65可以与P50结合增强其转录活性，或者与Rel-B结合抑制其转录活性。NF-κB激活后可以启动多种细胞因子的转录表达，如IL-2、IL-10、IL-6、TNF-α、IL-23，这些细胞因子可以诱导T细胞的分化，调节细胞免疫，并对机体的适应性免疫产生影响。[Leibund Gut-Landmann S.etal.Nat Immunol.2007,8(6):630-638]；[Leibundgut-Landmann,S.et al.Blood.2008,112(13):4971-4980]
近年来研究发现，Dectin-1在诱导适应性免疫中发挥着重要作用。研究显示，在经高纯的β-葡聚糖刺激后的树突细胞中，Dectin-1途径能诱导体内体外Th17和Th1CD4+细胞的分化，并且这些反应不依赖于TLR信号途径。在人体中，体内真菌感染也能观察到相似的反应。用特异Dectin-1激动剂激活树突细胞能促使调节性T细胞向产生IL-17的T细胞群转变，尽管Dectin-1促进Th17反应的具体机制还不清楚，但其在真菌感染中的促炎症反应和抗炎症反应之间确实起着关键作用。[Acosta-Rodriguez EV；Rivino L；Geginat J.etal.Nat Immunol.2007,8(6):639-646][Osorio F.et al.Eur J Immunol.2008,38(12):3274-3281]
Dectin-1介导的反应可能也与促进自身免疫有关。有研究显示，Dectin-1的配体能诱导SKG小鼠的自身免疫关节炎，而Dectin-1抗体介导的抑制作用能抑制该疾病的发展。同样地，Dectin-1阻断剂能抑制实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎，该疾病是一个因视网膜抗原失效诱导的Th1/Th17疾病，并且Dectin-1可能还与其他类似的自身免疫疾病有关。这些疾病的发生部分程度上可能是由于Dectin-1能够提供内源性抗原有关。[YoshitomiH；Sakaguchi N；Kobayashi K.et al.J Exp Med.2005,201(6):949-960]；[Weck MM；AppelS；Werth D.et al.Blood.2008,111(8):4264-4272]
β-葡聚糖是真菌细胞壁的主要组成分子，而Dectin-1作为这些碳水化合物分子的主要受体，表达在免疫细胞以及病原侵袭时的关键部位，在抗真菌免疫中具有重要作用。Dectin-1被证实能介导几种重要的病原真菌的识别，包括念珠菌、曲霉、肺囊虫和球孢子菌属[Tsoni SV；Brown GD.Ann N Y Acad Sci.2008,1143:45-60]。目前Dectin-1在胞内的具体作用仍存在争议，但是有确凿的证据显示这个受体能控制白念珠菌、卡氏肺囊虫和烟曲霉的感染[Gross,O.et al.Nature.2006,442(7103):651-656]；[Steele C.et al.J ExpMed.2003,198(11):1677-1688]；[Viriyakosol S.et al.MBio.2013,4(1):e00597-12]。这些研究显示鼠中Dectin-1在真菌的摄取、杀伤和早期炎症反应的诱导中是必需的，研究结果显示与这个受体胞外的功能相关联。由于Dectin-1的这个作用，病原真菌具有掩饰它们的β-葡聚糖以避免免疫识别的能力，这些发现提示人们开发能提高这些碳水化合物的暴露的药物。
除此之外，Dectin-1能识别结核分歧杆菌，但分歧杆菌表面并不表达β-葡聚糖，表明Dectin-1可能还有其他的识别配体。[Rothfuchs A.G.；Bafica A.；Feng C.G.et al.JImmunol.2007,179(6):3463-3471]
总之，Dectin-1是诱导自身胞内信号的模式识别受体，可以促进树突细胞的成熟和吞噬作用，介导多种细胞因子、趋化因子的分泌，如TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-1α、CXCL2、CCL3等。此外，Dectin-1还能与其他模式识别受体(如Toll样受体)协同作用。因此，Dectin-1在调节机体免疫、炎症方面具有重要的意义。但是，作为一个β-葡聚糖受体，目前尚未有Dectin-1小分子配体的报道。
发明内容
本发明通过表面等离子共振实验(SPR)，发现了β-葡聚糖受体Dectin-1的小分子配体吖啶衍生物，它们具有抗炎活性。
本发明的目的是提供稠合吖啶衍生物或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物在抗炎方面的应用。
本发明的第二个目的是提供新型稠合吖啶衍生物，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物。
本发明的第三个目的是提供含有上述新型稠合吖啶衍生物的药物组合物。
本发明是通过如下技术方案而实施：
一方面，本发明提供了式(I)所示稠合吖啶衍生物或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物在抗炎方面的应用，
Figure BDA0001661293860000041
其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立的选自氢、羟基、-NR10R11、未取代的C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷氧基或取代的C1-C4烷氧基、卤素、硝基、氰基、未取代的苯基或取代的苯基；这里，R10和R11各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷磺酰基或取代的C1-C4烷磺酰基、或R10和R11与其连接的N一起形成含氮的4至6元杂环；优选地，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立的选自氢、羟基、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲氧基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、硝基；
G为-(CH2)m-X1，这里，m为0至10的整数，为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；X1选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、未取代的C1-C4烷氧基或取代的C1-C4烷氧基、未取代的苯基或取代的苯基、非N-端的杂环基、或-NR1R2即为下式：
Figure BDA0001661293860000042
R1和R2各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷磺酰基或取代的C1-C4烷磺酰基、或R1和R2与其连接的N一起形成含氮的4至6元杂环；
这里，所述未取代的C1-C4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基；所述取代的C1-C4烷基是指未取代的C1-C4烷基上的一个或多个氢被羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、未取代的苯基或取代的苯基所取代；
所述未取代的C1-C4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基；所述取代的C1-C4烷氧基是指未取代的C1-C4烷氧基上的一个或多个氢被羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、未取代的苯基或取代的苯基所取代；
所述取代的苯基是指苯环上一个或多个氢被下列基团所取代：羟基、未取代的C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷氧基或取代的C1-C4烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基；
所述未取代的C1-C4烷磺酰基选自甲磺基、乙磺基、正丙磺基、异丙磺基、正丁磺基、异丁磺基、或叔丁磺基；所述取代的C1-C4烷磺酰基是指未取代的C1-C4烷磺酰基上的一个或多个氢被卤素、硝基、氰基、氨基、未取代的苯基或取代的苯基所取代；
所述非N-端的杂环基是指杂环上的连接是发生在非N原子的位置上，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-哌啶基、2-吗啉基、2-哌嗪基等；
所述含氮的4至6元杂环选自含氮的4元、5元或6元杂环，而且，任选地，该杂环可被一个或多个选自下列的取代基所取代：羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基或氰基；所述含氮的4元、5元或6元杂环可选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯、咪唑、哌啶、哌嗪或吗啉。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的式(I)所示稠合吖啶衍生物在抗炎方面的应用，其中，所述的式(I)所示稠合吖啶衍生物为式(II)所示化合物：
Figure BDA0001661293860000051
其中，n为0至10的整数，优选地为1、2或3；
X1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的定义同式(I)中所定义。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的式(I)所示稠合吖啶衍生物在抗炎方面的应用，其中，所述的式(I)所示稠合吖啶衍生物为式(III)所示化合物：
Figure BDA0001661293860000061
其中，n为0至10的整数，优选地为1、2或3；
X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的定义同式(I)中所定义。
在本发明的特别优选实施方案中，本发明提供的式(I)所示稠合吖啶衍生物在抗炎方面的应用，其中，所述的衍生物选自下列化合物中的一种：
9-氯-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-1)；
9-氯-2-苯乙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-2)；
9-氯-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-3)；
9-氯-2-辛基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-4)；
9-氯-2-(2-吡啶甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-5)；
9-氯-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-6)；
9-氯-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-7)；
9-氯-2-{2-[N-甲基-N-(2-氨基乙基)]氨基乙基}吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-8)；
9-氯-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-9)；
9-氯-2-丙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-10)；
9-氯-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-11)；
2-[3-(1H-1,2,4-三氮唑基)丙基]-9-氯吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-12)；
9-氯-2-(3-吗啉基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-13)；
9-氯-2-[3-(1-哌啶基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-14)；
9-甲基-2-辛基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-1)；
9-甲基-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-2)；
9-甲基-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-3)；
9-甲基-2-苯乙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-4)；
9-甲基-2-丙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-5)；
9-甲基-2-(2-吡啶甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-6)；
9-甲基-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-7)；
9-甲基-2-[3-(1-哌啶基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-8)；
9-甲基-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-9)；
9-甲基-2-(3-吗啉基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-10)；
9-甲基-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-11)；
9-甲基-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-12)；
9-甲基-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-13)；
8-氯-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物d-1)；
9-三氟甲氧基-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物m-1)；
9-甲氧基-2-辛基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-1)；
9-甲氧基-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-2)；
9-甲氧基-2-{2-[N-甲基-N-(3-氨基丙基)]氨基丙基}吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-3)；
9-甲氧基-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-4)；
9-甲氧基-2-(3-吗啉基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-5)；
9-甲氧基-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-6)；
9-甲氧基-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-7)；
2-[3-(1H-1,2,4-三氮唑基)丙基]-9-甲氧基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-8)；
9-甲氧基-2-(2-吡啶甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-9)；
9-甲氧基-2-{2-[N-甲基-N-(2-氨基乙基)]氨基乙基}吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-10)；
9-甲氧基-2-[3-(1-哌啶基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-11)；
9-甲氧基-2-苯乙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-12)；
9-甲氧基-2-丙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-13)；
9-甲氧基-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-14)；
9-甲氧基-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-15)；
2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1a)；
2-[3-(N-吗啉)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1b)；
2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1c)；
2-[2-(N-吗啉)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1d)；
2-[2-(1-哌啶)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1f)；
2-[2-(N-吡咯烷)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1g)；
2-[3-(N-吡咯烷)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1h)；
2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1i)；
2-[2-羟基乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1j)；
2-苯基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1k)；
2-丁基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1l)；
2-(3-吡啶基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1m)；
2-(吡啶-2-甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1o)；
2-(吡啶-3-甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1p)；
2-(吡啶-4-甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1q)；
9-甲基-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物2a)；
9-氯-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物2b)；
9-甲氧基-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物2c)；
7-氟-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物2d)；
5-硝基-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物2e)；
9-甲基-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物3a)；
9-氯-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物3b)；
9-氯-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮富马酸盐(化合物3b’)；
9-甲氧基-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物3c)；
7-氟-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物3d)；
9-甲基-2-[2-(1-哌啶)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物4a)；
9-氯-2-[2-(1-哌啶)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物4b)；
9-甲氧基-2-[2-(1-哌啶)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物4c)；
7-氟-2-[2-(1-哌啶)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物4d)；
5,9-二甲基-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物5a)；
5-甲基-9-氯-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物5b)；
5-甲基-9-甲氧基-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物5c)；
5-甲基-9-甲氧基-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮富马酸盐(化合物5c’)；
5-甲基-7-氟-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物5d)；
5-甲基-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物5e)；
9-溴-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物7a)；
9-溴-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物7b)；
9-碘-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物7c)；
9-碘-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物7d)；
9-甲基-2-(3-甲磺酰胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物7e)；
9-氯-2-(3-甲磺酰胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物7f)；
9-氯-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物7g)；
9-三氟甲氧基-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物7h)；
9-碘-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物f-1)；
9-碘-2-[3-(1-吗啉基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.0富马酸](化合物f-2)；
9-碘-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物f-3)；
9-碘-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.0富马酸](化合物f-4)；
9-三氟甲氧基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.5富马酸](化合物f-5)；
9-硝基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物f-6)；
9-三氟甲基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物f-7)；
9-异丙基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.5富马酸](化合物f-8)；
9-碘-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丁基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.0富马酸](化合物f-9)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的式(I)所示稠合吖啶衍生物在抗炎方面的应用，其中，所述的抗炎是通过Dectin-1抑制炎性因子分泌，具有抗炎的活性；包括但不限于：抑制TNF-α和或IL-6。可用于治疗TNF-α过高时会引起许多疾病，例如：TNF-α能够导致心肌机能障碍，包括钙平衡的改变、直接的细胞毒作用、氧化张力、兴奋-收缩耦联破坏、心肌细胞凋亡等；类风湿关节炎、Crohn病、强直性脊柱炎、自身免疫性心肌炎、银屑病关节炎、糖尿病、多发硬化症等许多自身免疫性疾病的发生及发展。脓毒性休克、脓毒症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺组织中抗炎、妊娠期高血压、脑血管疾病、皮肤病、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝病、脑型疟疾、溶血尿毒症综合症、先兆子痫等疾病，还可以治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、慢性溃疡性结肠炎和1型糖尿病等。
另外，IL-1β是体内作用最强的炎症介质之一，抑制IL-1β，可用于治疗类风湿性关节炎、神经变性疾病(阿尔兹海默病、多发性硬化等)[Braddock M,Quinn A.Nat Rev DrugDiscov,2004,3(4):330-339.]、胰岛β细胞功能失调、冠心病、脓毒血症等，增加在炎性疼痛中介导炎性痛的敏感性。
另一方面，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种新型稠合吖啶衍生物，如式(II)所示，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物：
Figure BDA0001661293860000121
其中，n为0至10的整数，优选地为0、1、2、5、7、或8；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立的选自氢、羟基、氨基、未取代的C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷氧基或取代的C1-C4烷氧基、卤素、硝基、氰基、未取代的苯基或取代的苯基；优选地，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立的选自氢、羟基、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲氧基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、硝基；
X1选自氢、未取代的C1-C4烷氧基或取代的C1-C4烷氧基、未取代的苯基或取代的苯基、非N-端的杂环基；
这里，所述未取代的C1-C4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基；所述取代的C1-C4烷基是指未取代的C1-C4烷基上的一个或多个氢被羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、未取代的苯基或取代的苯基所取代；
所述未取代的C1-C4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基；所述取代的C1-C4烷氧基是指未取代的C1-C4烷氧基上的一个或多个氢被羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、未取代的苯基或取代的苯基所取代；
所述取代的苯基是指苯环上一个或多个氢被下列基团所取代：羟基、未取代的C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷氧基或取代的C1-C4烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基；
所述非N-端的杂环基是指杂环上的连接是发生在非N原子的位置上，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-哌啶基、2-吗啉基、2-哌嗪基等；
或者，选自下列化合物中的一种：
9-氯-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-7)；
9-氯-2-{2-[N-甲基-N-(2-氨基乙基)]氨基乙基}吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-8)；
9-氯-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-9)；
9-氯-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-11)；
2-[3-(1H-1,2,4-三氮唑基)丙基]-9-氯吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-12)；
9-氯-2-(3-吗啉基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-13)；
9-氯-2-[3-(1-哌啶基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-14)；
9-甲基-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-7)；
9-甲基-2-[3-(1-哌啶基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-8)；
9-甲基-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-9)；
9-甲基-2-(3-吗啉基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-10)；
9-甲基-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-11)；
9-甲基-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-13)；
8-氯-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物d-1)；
9-甲氧基-2-{2-[N-甲基-N-(3-氨基丙基)]氨基丙基}吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-3)；
9-甲氧基-2-(3-吗啉基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-5)；
9-甲氧基-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-6)；
9-甲氧基-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-7)；
2-[3-(1H-1,2,4-三氮唑基)丙基]-9-甲氧基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-8)；
9-甲氧基-2-{2-[N-甲基-N-(2-氨基乙基)]氨基乙基}吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-10)；
9-甲氧基-2-[3-(1-哌啶基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-11)；
9-甲氧基-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-14)；
2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1c)；
2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1i)；
2-[2-羟基乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1j)；
9-三氟甲氧基-2-(2-二甲胺乙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物7h)；
9-碘-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物f-1)；
9-碘-2-[3-(1-吗啉基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.0富马酸](化合物f-2)；
9-碘-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物f-3)；
9-碘-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.0富马酸](化合物f-4)；
9-三氟甲氧基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.5富马酸](化合物f-5)；
9-硝基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物f-6)；
9-三氟甲基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物f-7)；
9-异丙基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.5富马酸](化合物f-8)；
9-碘-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丁基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.0富马酸](化合物f-9)。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种新型稠合吖啶衍生物，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物，选自下列化合物：
9-氯-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-1)；
9-氯-2-苯乙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-2)；
9-氯-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-3)；
9-氯-2-辛基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-4)；
9-氯-2-(2-吡啶甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-5)；
9-氯-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-6)；
9-氯-2-丙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物a-10)；
9-甲基-2-辛基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-1)；
9-甲基-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-2)；
9-甲基-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-3)；
9-甲基-2-苯乙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-4)；
9-甲基-2-丙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-5)；
9-甲基-2-(2-吡啶甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-6)；
9-甲基-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-12)；
9-甲基-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物c-13)；
9-三氟甲氧基-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物m-1)；
9-甲氧基-2-辛基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-1)；
9-甲氧基-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-2)；
9-甲氧基-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-4)；
9-甲氧基-2-(2-吡啶甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-9)；
9-甲氧基-2-苯乙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-12)；
9-甲氧基-2-丙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-13)；
9-甲氧基-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物e-15)；
2-(3-吡啶基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1m)；
2-(吡啶-2-甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1o)；
2-(吡啶-3-甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1p)；
2-(吡啶-4-甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮(化合物1q)。
在本发明的实施方案中，所述的药学上可接受的酸盐选自无机酸盐或有机酸盐；所述无机酸盐选自氢卤酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、或氢碘酸盐等)、硫酸盐、硫酸氢盐、或磷酸盐等；所述有机酸盐选自甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、或苹果酸盐等。所述溶剂化物，可选自水合物等。
此外，本发明还提供了上述稠合吖啶衍生物的制备方法，其包括将式(IV)化合物、式(V)化合物和式(VI)化合物反应，从而得到式(I)化合物：
Figure BDA0001661293860000171
这里，在上述各式化合物中的取代基G、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义如在本发明所提供的化合物式(I)中所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明人的专利国际申请WO2015/127878A1和中国专利申请CN201410065618.6全部内容引入本申请作为参考。
对于本发明所提供的吖啶衍生物制备方法，具体说可以采用下面示例的两种：
方法一，将1,3-环己二酮衍生物(1.0mmol)与含有伯氨基的侧链(1.0mmol)溶于甲苯中(3ml)，再加入催化量的L-脯氨酸(0.1mmol)，加热回流3-4小时，再加入靛红衍生物(1.0mmol)，继续反应3-6小时，TLC监测，待反应完全，蒸干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到产品。
方法二，将1,3-环己二酮衍生物(1.3mmol)、胺衍生物(1.3mmol)、靛红衍生物(1.0mmol)及单质碘(1.5mmol)、乙酸(4ml)加入1大气压的氧气环境的反应管中，将反应在回流温度下搅拌，经薄层层析检测靛红反应完全后，将反应管冷却至室温，再用饱和硫代硫酸钠水溶液(3ml)淬灭，加入乙酸乙酯(3×10ml)萃取，分液后得到有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到产品。
第三方面，本发明还提供了包含上述新的稠合吖啶衍生物的药物组合物。在该药物组合物中含有效成分的合适范围从1.0毫克到500毫克每单位(片、胶囊或注射液)；在这些药物组合物里，通常有效成分的总质量占所有成分总质量的0.5-95重量％。有效成分可以通过口服以固体剂型的形式，如胶囊，片剂，粉剂，或者以液体剂型形式，如糖浆，混悬液，也可以采用注射灭菌的液体剂型。
本发明提供以下药物剂型：
片剂
大量的片剂可以通过传统的制备方法制备，单位剂量如下：100mg本发明化合物，0.2mg滑石粉，5mg硬脂酸镁，275mg微晶纤维素,11mg淀粉，98.8mg乳糖。采用适当的包衣提高可口性或者达到缓释作用。
胶囊剂
大量的单位胶囊制备通过填充标准两块硬胶囊，每块含有100mg粉末本发明化合物，175mg乳糖，24mg滑石粉，6mg硬脂酸镁。
注射剂
通过肠外给药的药物注射剂通过如下制备：搅拌1.5％(质量)的本发明化合物和10％(体积)的丙二醇及水，得到的溶液加入氯化钠配成等渗液并灭菌。
表面等离子共振实验(SPR)和炎性因子分泌抑制试验表明，本发明的式(I)化合物能够通过Dectin-1抑制炎性因子分泌，具有抗炎的活性。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明的实施例方案，本领域的技术人员应当理解下面的实施例不构成对本发明保护范围的限定，根据现有技术进行改进或替换是易于想到的。
1H和13C NMR谱图均用Bruker AM-400核磁仪测定，且氢谱在400.0MHz下测定，碳谱在100.6MHz下测定。化学位移是通过CDCl3中的TMS信号校正的。HR-ESI-MS数据是通过Bruker Apex IV FTMS来测定的。
以下实施例中，室温指的是25℃。
实施例1
化合物a-1：9-氯-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000191
将1,3-环己二酮(146mg，1.3mmol)与二甘醇胺(133ul，1.3mmol)溶于甲苯中(5ml)，搅拌，然后加入催化量的L-脯氨酸(12mg，0.1mmol)，加热回流3-4小时，再加入5-氯靛红(185mg，1.0mmol)，继续反应3-6小时，TLC监测，待反应完全，蒸干溶剂，柱层析得暗红色糖浆，然后加入5ml乙醇，搅拌，升温回流，再加入富马酸(116mg，1.0mmol)，析出固体，反应半小时后抽滤，得a-1富马酸盐206mg，产率：52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.27(d,J＝9.4Hz,1H),7.91(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.77(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.25(d,J＝6.7Hz,1H),6.57(s,1H),4.08(t,J＝5.6Hz,2H),3.77(t,J＝5.6Hz,2H),3.46(q,J＝2.9Hz,4H).
实施例2
化合物a-2：9-氯-2-苯乙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000192
采用2-苯乙胺胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，不成盐。产率：51％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(d,J＝9.3Hz,1H),7.83(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H),7.26(dt,J＝8.5,6.3Hz,5H),6.67(d,J＝6.8Hz,1H),4.22(t,J＝7.4Hz,2H),3.15(t,J＝7.4Hz,2H).
实施例3
化合物a-3：9-氯-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000201
采用正己胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，不成盐，产率：56％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝2.3Hz,1H),8.30(d,J＝9.3Hz,1H),7.80(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(dd,J＝9.0,6.7Hz,1H),6.89(d,J＝6.7Hz,1H),3.97(t,J＝7.3Hz,2H),1.84(p,J＝7.3Hz,2H),1.50-1.30(m,6H),0.90(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例4
化合物a-4：9-氯-2-辛基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000202
采用正辛胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1。产率60％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(d,J＝9.3Hz,1H),7.88(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),7.74(dd,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(d,J＝6.8Hz,1H),6.63(s,1H),3.86(t,J＝7.1Hz,2H),1.71(t,J＝7.2Hz,2H),1.39-1.10(m,10H),0.79(t,J＝6.4Hz,3H).
实施例5
化合物a-5：9-氯-2-(2-吡啶甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000211
采用2-氨甲基吡啶代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，不成盐。产率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J＝2.3Hz,1H),8.61(ddd,J＝4.9,1.9,1.0Hz,1H),8.34(d,J＝9.3Hz,1H),7.86-7.77(m,2H),7.69-7.61(m,2H),7.37(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.23(ddd,J＝7.6,4.9,1.2Hz,1H),6.95(d,J＝6.8Hz,1H),5.32(s,2H).
实施例6
化合物a-6：9-氯-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000212
采用正癸胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，不成盐。产率45％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(d,J＝9.3Hz,1H),7.83-7.74(m,2H),7.68(dd,J＝9.0,6.7Hz,1H),6.89(d,J＝6.7Hz,1H),3.97(t,J＝7.2Hz,2H),1.84(p,J＝7.3Hz,2H),1.45-1.24(m,14H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.46,149.95,146.35,140.26,135.50,133.11,132.07,131.75,122.79,121.98,105.13,40.67,31.84,29.50,29.47,29.28,29.25,28.82,26.96,22.64,14.07。
实施例7
化合物a-7：9-氯-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000213
采用2-(1-吡咯烷基)乙胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，不成盐。产率44％。分子式：C20H18ClN3O,[M]+＝351.11.
实施例8
化合物a-8：9-氯-2-{2-[N-甲基-N-(2-氨基乙基)]氨基乙基}吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000221
将N-甲基-2,2'-二氨基二乙胺(1.758g，15mmol)加入反应瓶中，加入10ml THF，搅拌，降温至0℃，缓慢滴加(Boc)2O(1.091g，5mmol)，然后移至室温继续反应18h左右。反应完毕后，减压浓缩，然后向浓缩液中加入10ml饱和NaCl溶液和20mlCH2Cl2，萃取，有机相用10ml饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得中间体a-8-1。采用a-8-1代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，不成盐，得中间体a-8-2，然后搅拌下向a-8-2中加入EtOAc/HCl，过滤，得a-8盐酸盐。产率：51％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(d,J＝6.8Hz,1H),4.23(t,J＝6.7Hz,2H),3.64(h,J＝6.6Hz,4H),3.46(t,J＝6.0Hz,2H),3.08(d,J＝4.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,D2O)δ145.14,142.12,136.69,135.83,132.96,128.04,125.79,120.70,120.07,119.57,108.01,54.16,52.91,52.73,40.46,35.28,33.88。
实施例9
化合物a-9：9-氯-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000231
采用N,N-二乙基-1,3-丙二胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1。产率88％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.28(d,J＝9.4Hz,1H),7.91(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),7.76(dd,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(d,J＝6.7Hz,1H),6.51(s,2H),3.97(t,J＝7.0Hz,2H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.76(q,J＝7.2Hz,4H),2.01(p,J＝7.2Hz,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.55,167.12,149.50,146.43,140.07,135.07,134.68,134.53,132.92,131.73,122.18,122.02,121.74,106.75,49.42,46.34,38.53,24.85,10.41.。
实施例10
化合物a-10：9-氯-2-丙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000232
采用正丙胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，不成盐。产率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝2.5Hz,1H),8.26(d,J＝9.3Hz,1H),7.77(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.72(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(dd,J＝9.0,6.7Hz,1H),6.86(d,J＝6.7Hz,1H),3.93(t,J＝7.2Hz,2H),1.87(h,J＝7.3Hz,2H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.44,149.87,140.24,135.45,133.05,132.04,131.68,127.32,122.77,122.72,121.95,119.86,105.08,42.20,22.15,11.48。
实施例11
化合物a-11：9-氯-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000241
采用3-(1-吡咯烷基)丙胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1。产率74％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57-8.50(m,1H),8.33(d,J＝9.4Hz,1H),7.96(dd,J＝9.5,2.3Hz,1H),7.84-7.69(m,2H),7.25(d,J＝6.6Hz,1H),6.50(s,2H),4.00(t,J＝6.9Hz,2H),2.83(d,J＝24.4Hz,6H),2.05(dd,J＝17.8,10.5Hz,2H),1.72(d,J＝6.0Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.03,166.97,149.22,146.20,139.84,135.26,134.54,134.39,132.72,131.57,126.85,121.85,121.61,119.26,106.63,53.20,52.21,26.13,23.32。
实施例12
化合物a-12：2-[3-(1H-1,2,4-三氮唑基)丙基]-9-氯吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000242
将a-7(626mg，2mmol)、Et3N(607mg，6mmol)及10mlCH2Cl2加入反应瓶中，搅拌，降温至0℃，15min后缓慢滴加TsCl(572mg，3mmol)及DMAP(24mg，0.2mmol)，室温过夜。反应完毕后，加入20ml饱和NaHCO3溶液，洗涤分液，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析，得中间体a-12-1。将a-12-1(934mg，2mmol)和10ml DMF加入反应瓶中，搅拌，然后加入K2CO3(1.382g，10mmol)和TBAI(74mg，0.2mmol)，反应30min后加入1H-1,2,4-三氮唑(691mg，10mmol)，升温至120℃，反应12h。反应完毕后浓缩，然后加入20ml EtOAc和50ml H2O，洗涤分液，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析，得a-12。产率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(d,J＝9.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.01(s,1H),7.87-7.81(m,2H),7.71(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H),6.92(d,J＝6.8Hz,1H),4.35(t,J＝6.6Hz,2H),4.06(t,J＝6.5Hz,2H),2.49(p,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.84,152.31,150.03,143.71,139.44,135.91,133.03,132.20,131.98,126.90,122.85,122.64,122.55,105.31,46.83,37.59,31.93,29.70,28.98,22.69,14.12。
实施例13
化合物a-13：9-氯-2-(3-吗啉基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000251
采用3-吗啉基丙胺代替二甘醇胺制备方法同实施例1，不成盐。产率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.33(d,J＝9.3Hz,1H),7.85-7.76(m,2H),7.69(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H),6.97(d,J＝6.8Hz,1H),4.07(t,J＝6.8Hz,2H),3.66(t,J＝4.6Hz,4H),2.51-2.40(m,6H),2.04(p,J＝6.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.53,149.87,146.26,140.23,135.55,133.03,132.09,131.77,122.75,122.65,122.02,105.19,66.94,55.80,53.64,38.67,25.51。
实施例14
化合物a-14：9-氯-2-[3-(1-哌啶基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000252
采用3-(1-哌啶基)丙胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，不成盐。产率81％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝9.3Hz,1H),7.85-7.75(m,2H),7.68(dd,J＝9.0,6.7Hz,1H),6.99(d,J＝6.8Hz,1H),4.04(t,J＝6.9Hz,2H),2.41(t,J＝7.1Hz,2H),2.36(s,4H),2.03(p,J＝7.0Hz,2H),1.55(p,J＝5.6Hz,4H),1.43(q,J＝5.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.51,149.87,146.32,140.35,135.45,133.11,132.07,131.68,122.80,122.73,121.93,105.40,56.08,54.55,38.84,26.02,24.44,24.44。
实施例15
化合物c-1：9-甲基-2-辛基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000261
采用5-甲基靛红代替5-氯靛红、正辛胺代替二甘醇胺、对甲苯磺酸代替富马酸，制备方法同实施例1。产率66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.89-7.76(m,2H),7.76-7.67(m,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,2H),7.21(d,J＝6.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),6.60(s,3H),3.91(t,J＝7.0Hz,2H),2.62(s,3H),2.29(s,3H),1.73(t,J＝7.2Hz,2H),1.38-1.15(m,10H),0.80(t,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.79,147.85,140.62,140.22,138.39,135.55,135.22,128.61,128.06,125.96,122.35,121.96,119.36,119.29,106.37,31.63,29.06,29.02,28.53,26.70,22.47,22.10,21.24,14.33。
实施例16
化合物c-2：9-甲基-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000262
采用5-甲基靛红代替5-氯靛红、正己胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，不成盐。产率46％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝6.8Hz,1H),3.99(t,J＝7.2Hz,2H),2.68(s,3H),1.85(t,J＝7.6Hz,2H),1.45(q,J＝7.5Hz,2H),1.41-1.27(m,4H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.13,150.78,145.55,140.19,139.70,133.27,132.16,130.27,123.09,122.48,121.95,104.49,40.56,31.48,28.84,26.65,22.52,22.10,14.01。
实施例17
化合物c-3：9-甲基-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000271
采用5-甲基靛红代替5-氯靛红、正癸胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，不成盐。产率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.27(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.64(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H),6.86(d,J＝6.8Hz,1H),3.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,3H),1.87-1.81(m,2H),1.46-1.23(m,14H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.13,150.78,145.55,140.19,139.70,133.27,132.16,130.26,123.09,122.48,121.94,104.49,40.57,31.84,29.51,29.47,29.30,29.25,28.87,26.98,22.64,22.09,14.07。
实施例18
化合物c-4：9-甲基-2-苯乙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000272
采用5-甲基靛红代替5-氯靛红、2-苯乙胺代替二甘醇胺，制备方法同
实施例1，不成盐。产率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.30(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.81-7.71(m,2H),7.62-7.55(m,1H),7.28(t,J＝3.1Hz,6H),6.67(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),4.26-4.18(m,2H),3.18-3.11(m,2H),2.68(s,3H)。
实施例19
化合物c-5：9-甲基-2-丙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000281
采用5-甲基靛红代替5-氯靛红、正丙胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，产率74％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),8.39(s,1H),8.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.81-7.67(m,3H),7.18(d,J＝5.2Hz,1H),6.63(s,1H),3.88(t,J＝7.0Hz,2H),2.60(s,3H),1.76(q,J＝7.2Hz,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.53,166.38,150.32,145.46,140.10,139.97,134.40,133.51,133.32,130.49,126.43,122.37,121.84,121.60,119.11,105.85,41.90,22.11,22.07,11.69。
实施例20
化合物c-6：9-甲基-2-(2-吡啶甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000282
采用5-甲基靛红代替5-氯靛红、2-氨甲基吡啶代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，不成盐。产率25％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.62(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.63(ddd,J＝13.1,9.2,7.3Hz,2H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),6.91(d,J＝6.8Hz,1H),5.33(s,2H),2.69(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.12,156.32,150.79,149.53,145.57,139.99,139.53,137.07,133.40,132.29,130.36,123.19,122.74,122.50,122.30,121.90,105.78,46.21,22.16。
实施例21
化合物c-7：9-甲基-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000291
采用5-甲基靛红代替5-氯靛红、3-(1-吡咯烷基)丙胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1。产率50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.24(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.74(d,J＝3.8Hz,2H),7.24-7.18(m,1H),6.53(s,2H),3.98(t,J＝6.7Hz,2H),2.63(q,J＝14.7,11.0Hz,7H),2.02(q,J＝7.1Hz,2H),1.47(q,J＝5.7Hz,4H),1.36(d,J＝7.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.49,150.38,145.56,140.10,135.01,133.63,133.37,130.60,126.63,122.47,121.92,121.67,119.33,105.91,55.03,53.37,38.48,24.67,23.30,22.15。
实施例22
化合物c-8：9-甲基-2-[3-(1-哌啶基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000292
采用5-甲基靛红代替5-氯靛红、3-(1-哌啶基)丙胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1。产率83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.24(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.78-7.71(m,2H),7.20(dd,J＝4.8,2.4Hz,1H),6.54(s,2H),3.99(t,J＝6.7Hz,2H),2.60(d,J＝21.3Hz,9H),2.01(p,J＝7.0Hz,2H),1.48(p,J＝5.5Hz,4H),1.36(q,J＝5.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.74,167.63,150.28,145.45,140.02,139.97,135.15,133.57,133.31,130.51,122.36,121.85,121.63,105.89,54.77,53.11,38.32,24.46,24.22,23.08,22.15。
实施例23
化合物c-9：9-甲基-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000301
采用5-甲基靛红代替5-氯靛红、N,N-二乙基-1,3-丙二胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，产率：86％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.22(dd,J＝5.0,2.3Hz,1H),6.54(s,3H),4.00(t,J＝6.9Hz,2H),2.94(t,J＝7.7Hz,2H),2.87(q,J＝7.3Hz,4H),2.61(s,3H),2.06(h,J＝7.0,5.7Hz,2H),1.07(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.64,167.60,145.49,140.05,139.88,135.07,133.57,133.28,130.54,126.46,122.40,121.87,121.74,105.90,49.05,46.28,38.23,24.18,22.14,9.64。
实施例24
化合物c-10：9-甲基-2-(3-吗啉基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000302
采用5-甲基靛红代替5-氯靛红、3-吗啉基丙胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，产率75％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.23(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.74(d,J＝5.4Hz,2H),7.20(dd,J＝5.5,1.7Hz,1H),6.62(s,2H),3.99(t,J＝6.7Hz,2H),3.42(q,J＝4.6Hz,4H),2.62(s,3H),2.43(t,J＝6.8Hz,2H),2.34(d,J＝4.7Hz,4H),1.93(p,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.64,166.71,150.27,145.46,140.16,139.98,134.59,133.54,133.34,130.50,126.58,122.36,121.82,121.53,105.83,66.08,55.59,53.31,38.57,24.89,22.14。
实施例25
化合物c-11：9-甲基-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000311
采用5-甲基靛红代替5-氯靛红、3-氨基丙醇代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，产率84％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.84-7.68(m,3H),7.18(d,J＝5.8Hz,1H),6.63(s,1H),4.61(s,0H),3.98(t,J＝7.1Hz,2H),3.51(t,J＝6.1Hz,2H),2.61(s,3H),1.90(p,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.50,166.37,150.33,145.48,140.22,139.97,134.39,133.52,133.35,130.52,126.53,122.39,121.85,121.60,119.19,105.78,58.69,37.72,32.06,22.13。
实施例26
化合物c-12:9-甲基-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000312
采用5-甲基靛红代替5-氯靛红，制备方法同实施例1。产率57％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),8.42(s,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(d,J＝9.1Hz,1H),7.74(t,J＝2.4Hz,2H),7.24(dd,J＝5.0,2.5Hz,1H),6.63(d,J＝1.8Hz,1H),4.54(s,1H),4.15-4.07(m,2H),3.79(t,J＝5.7Hz,2H),3.51-3.40(m,4H),2.62(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.65,166.38,150.38,145.54,140.22,134.41,133.71,133.53,130.64,122.48,121.90,121.69,119.29,106.62,72.63,68.60,60.66,22.17。
实施例27
化合物c-13:9-甲基-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000321
采用2-(1-吡咯烷基)乙胺代替二甘醇胺，5-甲基靛红代替5-氯靛红，制备方法同实施例1，不成盐。产率50％。分子式：C21H21N3O,[M]+＝331.16.
实施例28
化合物d-1:8-氯-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000322
采用6-氯靛红代替5-氯靛红，N,N-二甲基丙二胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，不成盐。产率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝9.0Hz,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),6.98(d,J＝6.7Hz,1H),4.05(t,J＝7.0Hz,2H),2.45(t,J＝7.1Hz,2H),2.28(s,6H),2.10-1.96(m,2H)。
实施例29
化合物m-1：9-三氟甲氧基-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000323
采用5-三氟甲氧基靛红靛红代替5-氯靛红，正己胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，不成盐，产率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(dd,J＝2.8,1.4Hz,1H),8.45(d,J＝9.5Hz,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.77-7.68(m,2H),6.92(d,J＝6.8Hz,1H),3.98(t,J＝7.3Hz,2H),1.85(p,J＝7.4Hz,2H),1.45(q,J＝7.0Hz,2H),1.41-1.30(m,4H),0.90(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ167.40,149.64,148.82,146.47,140.12,133.24,133.03,124.83,122.62,121.99,113.17,105.20,40.68,31.46,28.79,26.64,22.51,13.99。
实施例30
化合物e-1：9-甲氧基-2-辛基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000331
采用5-甲氧基靛红靛红代替5-氯靛红，正辛胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，产率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,2H),8.22(d,J＝9.5Hz,1H),7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.76-7.66(m,2H),7.60(dd,J＝9.5,2.9Hz,1H),7.20(dd,J＝6.0,1.3Hz,1H),6.64(s,2H),4.01(s,3H),3.92(t,J＝7.0Hz,2H),1.74(q,J＝7.1Hz,2H),1.38-1.16(m,10H),0.87-0.73(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.41,159.93,148.40,143.84,139.47,134.42,132.43,132.23,125.31,125.04,123.90,121.48,105.92,99.63,56.14,31.63,29.08,29.02,28.65,26.74,22.47,14.32。
实施例31
化合物e-2:9-甲氧基-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000332
采用5-甲氧基靛红靛红代替5-氯靛红，正己胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1。产率58％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),8.22(d,J＝9.5Hz,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(d,J＝6.4Hz,2H),7.60(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),7.20(d,J＝5.8Hz,1H),6.63(s,1H),4.00(s,3H),3.92(t,J＝7.1Hz,2H),1.74(p,J＝7.1Hz,2H),1.28(ddt,J＝20.1,15.1,7.5Hz,6H),0.83(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.53,166.41,160.01,148.46,143.89,139.51,134.43,132.51,132.34,125.42,125.11,123.96,121.52,106.05,99.69,56.20,31.34,28.64,26.42,22.43,14.33。
实施例32
化合物e-3：9-甲氧基-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000341
采用5-甲氧基靛红靛红代替5-氯靛红，制备方法同实施例1。产率：86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),8.22(d,J＝9.5Hz,1H),7.86(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(d,J＝7.1Hz,2H),7.61(dd,J＝9.5,2.9Hz,1H),7.25(d,J＝6.0Hz,1H),6.63(s,1H),4.58(d,J＝5.2Hz,1H),4.11(t,J＝5.6Hz,2H),4.00(s,3H),3.78(t,J＝5.6Hz,2H),3.46(s,4H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.58,166.42,160.02,148.36,143.83,139.60,134.44,132.50,132.35,125.41,124.93,123.91,121.52,119.01,106.65,99.66,72.63,68.62,60.64,56.22。
实施例33
化合物e-4：9-甲氧基-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000342
采用5-甲氧基靛红靛红代替5-氯靛红，正癸胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，不成盐，产率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝9.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.9,6.8Hz,1H),7.54(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),6.91(d,J＝6.8Hz,1H),4.07(s,3H),3.98(t,J＝7.2Hz,2H),1.85(p,J＝7.3Hz,2H),1.46-1.24(m,14H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.14,149.01,144.04,139.68,132.17,131.21,125.55,121.89,119.60,104.80,99.91,55.97,40.61,31.84,29.51,29.48,29.31,29.26,28.91,27.02,22.64,14.07。
实施例34
化合物e-5：9-甲氧基-2-(3-吗啉基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000351
采用5-甲氧基靛红靛红代替5-氯靛红，3-吗啉基丙胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1。产率：52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝9.5Hz,1H),7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),7.61(dd,J＝9.5,2.9Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),6.62(s,2H),4.00(d,J＝4.8Hz,5H),3.48-3.40(m,4H),2.41(t,J＝6.8Hz,2H),2.34(d,J＝5.0Hz,4H),1.93(p,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.70,166.68,160.00,148.42,143.91,139.67,134.58,132.52,132.35,125.44,123.96,121.46,119.09,106.07,99.68,66.20,56.23,55.64,53.39,38.58,25.03。
实施例35
化合物e-6：9-甲氧基-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000352
采用5-甲氧基靛红靛红代替5-氯靛红，N,N-二乙基-1,3-丙二胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1。产率：66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝9.5Hz,1H),7.87(d,J＝2.9Hz,1H),7.77-7.68(m,2H),7.61(dd,J＝9.5,2.8Hz,1H),7.25(dd,J＝6.0,1.3Hz,1H),6.54(s,3H),4.01(s,5H),2.93(t,J＝7.9Hz,2H),2.86(q,J＝7.2Hz,4H),2.05(p,J＝6.9Hz,2H),1.07(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.70,167.58,160.08,148.48,143.93,139.37,135.09,132.58,132.33,125.49,125.16,121.66,119.13,106.17,99.75,56.25,48.91,46.17,38.18,24.11,9.62。
实施例36
化合物e-7：9-甲氧基-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000361
采用5-甲氧基靛红靛红代替5-氯靛红，3-氨基丙醇代替二甘醇胺，制备方法同实施例1。产率：66％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝9.6Hz,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.9,6.9Hz,1H),7.56(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),6.98(d,J＝6.9Hz,1H),4.18(t,J＝6.3Hz,2H),4.08(s,3H),3.78-3.68(m,3H),2.05(t,J＝6.0Hz,2H)。
实施例37
化合物e-8：2-[3-(1H-1,2,4-三氮唑基)丙基]-9-甲氧基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000362
采用5-甲氧基靛红靛红代替5-氯靛红，制备方法同实施例12。产率：66％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),8.18(d,J＝9.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.90(d,J＝2.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,1H),7.61-7.46(m,2H),6.83(d,J＝6.8Hz,1H),4.32(t,J＝6.6Hz,2H),4.01(d,J＝19.2Hz,5H),2.45(p,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.48,160.29,152.28,148.93,143.84,143.74,138.78,132.20,131.01,125.62,124.57,122.31,104.75,99.68,55.99,46.84,37.39,29.07。
实施例38
化合物e-9：9-甲氧基-2-(2-吡啶甲基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000371
采用5-甲氧基靛红靛红代替5-氯靛红，2-氨甲基吡啶代替二甘醇胺，制备方法同实施例1。产率：73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝4.6Hz,1H),8.27(d,J＝9.5Hz,1H),8.08(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),6.93(d,J＝6.8Hz,1H),5.33(s,2H),4.08(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.25,156.36,149.57,148.96,144.00,138.98,137.05,132.25,131.29,125.62,125.24,124.79,122.71,122.20,121.81,105.98,99.89,56.02,46.17。
实施例39
化合物e-10：9-甲氧基-2-{2-[N-甲基-N-(2-氨基乙基)]氨基乙基}吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000372
采用代替5-甲氧基靛红代替5-氯靛红，制备方法同实施例8。产率：63％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.65(d,J＝9.6Hz,1H),7.60(dd,J＝9.0,7.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.35(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.9Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),4.28(t,J＝6.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.61(t,J＝6.2Hz,2H),3.55(dd,J＝9.4,6.1Hz,2H),3.36-3.31(m,2H),2.99(s,3H).13C NMR(101MHz,D2O)δ166.80,160.19,142.06,137.62,136.83,136.01,128.47,126.77,125.86,122.96,117.11,107.96,99.33,56.38,54.28,52.76,40.39,35.41,33.86。
实施例40
化合物e-11：9-甲氧基-2-[3-(1-哌啶基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000381
采用5-甲氧基靛红靛红代替5-氯靛红，3-哌啶基丙胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1。产率：83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝9.5Hz,1H),7.74(d,J＝2.8Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.53(dd,J＝9.5,2.9Hz,1H),7.15(dd,J＝5.0,2.3Hz,1H),6.53(s,2H),3.96(d,J＝8.9Hz,5H),2.73(dd,J＝17.3,9.6Hz,6H),2.04(t,J＝7.5Hz,2H),1.55(p,J＝5.5Hz,4H),1.40(q,J＝5.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.69,167.63,160.03,143.93,139.50,135.09,132.53,132.27,125.39,125.19,123.97,121.56,106.06,99.77,56.23,54.90,53.21,38.37,24.60,24.35,23.19。
实施例41
化合物e-12：9-甲氧基-2-苯乙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000382
采用5-甲氧基靛红靛红代替5-氯靛红，2-苯乙胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，不成盐。产率：77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝9.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.59-7.50(m,2H),7.34-7.20(m,6H),6.69(d,J＝6.8Hz,1H),4.21(t,J＝7.5Hz,2H),4.07(s,3H),3.14(t,J＝7.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.10,148.86,143.91,139.25,138.39,132.18,132.13,131.14,131.10,128.85,128.68,126.71,125.57,125.50,124.59,121.90,121.86,104.83,104.76,99.86,99.81,56.00,55.98,42.36,42.32,35.33。
实施例42
化合物e-13：9-甲氧基-2-丙基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000391
采用5-甲氧基靛红靛红代替5-氯靛红，正丙胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1，不成盐。产率：83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝9.5Hz,1H),7.98(d,J＝2.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(dd,J＝8.9,6.8Hz,1H),7.49(dd,J＝9.5,2.9Hz,1H),6.86(d,J＝6.9Hz,1H),4.04(s,3H),3.92(t,J＝7.2Hz,2H),1.87(h,J＝7.3Hz,2H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.28,160.05,148.90,143.95,139.63,132.12,131.15,125.47,124.61,121.84,104.75,99.82,55.95,42.10,22.23,11.54。
实施例43
化合物e-14：9-甲氧基-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
Figure BDA0001661293860000392
采用5-甲氧基靛红靛红代替5-氯靛红，3-(1-吡咯烷基)丙胺代替二甘醇胺，制备方法同实施例1。产率：83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝9.5Hz,1H),7.85(d,J＝2.9Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.61(dd,J＝9.5,2.9Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),6.53(s,3H),4.01(d,J＝3.9Hz,5H),2.97(p,J＝6.5,5.6Hz,6H),2.09(t,J＝7.6Hz,2H),1.87-1.73(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.70,160.03,143.91,139.35,135.10,132.53,132.28,125.41,123.96,121.63,119.11,106.08,99.75,56.22,53.17,52.17,38.10,25.98,23.29。
实施例44
化合物f-1：9-碘-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
采用3-(1-吡咯烷基)丙胺代替二甘醇胺，5-碘靛红代替5-氯靛红，制备方法同a-1，未成盐。红棕色固体，产率：42％。m.p.124.3-125.6℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.15-8.02(m,2H),7.78-7.73(m,1H),7.68(ddd,J＝8.7,6.7,1.3Hz,1H),6.96(d,J＝6.6Hz,1H),4.06(t,J＝6.9Hz,2H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),2.50(d,J＝5.8Hz,4H),2.05(q,J＝7.0Hz,2H),1.76(q,J＝3.3,2.8Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.55,150.27,146.57,140.42,139.22,133.33,133.03,131.88,121.98,119.77,105.38,96.33,54.06,53.31,38.85,28.18,23.48.HR-ESI-MS:C21H20N3OI[M+H]+，理论值：458.0724，实测值：458.0727。
实施例45
化合物f-2：9-碘-2-[3-(1-吗啉基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.0富马酸]
采用3-(1-吗啉基)丙胺代替二甘醇胺，5-碘靛红代替5-氯靛红，制备方法同a-1。红棕色固体，产率：39％。m.p.242.8-243.5℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝1.8Hz,1H),8.11(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.16(d,J＝6.8Hz,1H),6.61(s,2H),3.94(t,J＝6.8Hz,2H),3.43(t,J＝4.6Hz,4H),2.42(t,J＝6.9Hz,2H),2.35(s,4H),1.91(t,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.20,166.57,140.37,139.19,134.52,132.32,132.09,126.45,123.14,121.57,106.60,97.83,66.28,55.69,53.49,38.75,24.96.HR-ESI-MS:C21H20N3O2I[M+H]+，理论值：474.0673，实测值：474.0670。
实施例46
化合物f-3：9-碘-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
采用3-氨基丙醇代替二甘醇胺，5-碘靛红代替5-氯靛红，制备方法同a-1，未成盐。红棕色固体，产率40％。m.p.181-182℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.15-8.05(m,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.9,6.8Hz,1H),6.98(d,J＝6.6Hz,1H),4.16(t,J＝6.3Hz,2H),3.72(t,J＝5.8Hz,2H),2.74(s,1H),2.05(q,J＝6.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.44,150.33,139.87,139.38,133.24,133.00,131.90,126.44,123.70,122.47,105.55,96.71,58.71,36.81,31.27.HR-ESI-MS:C17H13N2O2I[M+H]+，理论值：405.0095，实测值：405.0095。
实施例47
化合物f-4：9-碘-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.0富马酸]
采用N,N-二乙基-1,3-丙二胺代替二甘醇胺，5-碘靛红代替5-氯靛红，制备方法同a-1。红棕色固体，产率48％。m.p.201.1-202.3℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.12(d,J＝9.1Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(d,J＝6.8Hz,1H),6.52(s,2H),3.96(t,J＝6.9Hz,2H),2.96-2.80(m,6H),2.10-1.98(m,3H),1.06(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.59,167.17,149.77,146.43,140.08,139.22,135.09,134.49,132.33,132.11,123.14,121.73,106.66,97.89,49.21,46.26,38.40,24.52,10.06.HR-ESI-MS:C21H22N3OI[M+H]+，理论值：460.0880，实测值：460.0872。
实施例48
化合物f-5：9-三氟甲氧基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.5富马酸]
采用N,N-二甲基-1,3-丙二胺代替二甘醇胺，5-三氟甲氧基靛红代替5-氯靛红，制备方法同a-1。红棕色固体，产率52％。m.p.234.5-235.7℃，1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.39(s,1H),7.84(d,J＝9.3Hz,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.69(d,J＝9.3Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),6.69(s,3H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),3.29(d,J＝8.0Hz,2H),2.90(d,J＝2.0Hz,6H),2.29(t,J＝8.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.47,167.18,149.24,148.36,146.58,139.90,134.97,134.66,133.94,128.30,125.06,121.78,112.28,106.81,55.15,43.46,38.22,24.92.HR-ESI-MS:C20H18N3O2F3[M+H]+，理论值：390.1424，实测值：390.1418。
实施例49
化合物f-6：9-硝基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
采用N,N-二甲基-1,3-丙二胺代替二甘醇胺，5-硝基靛红代替5-氯靛红，制备方法同a-1，不成盐。棕黑色固体，产率44％。m.p.150-151℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(d,J＝2.5Hz,1H),8.59(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),8.49(d,J＝9.6Hz,1H),7.83-7.73(m,2H),7.03(dd,J＝4.7,2.4Hz,1H),4.07(t,J＝7.0Hz,2H),2.44(t,J＝7.0Hz,2H),2.28(s,6H),2.04(q,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.22,148.74,146.67,140.73,135.36,132.43,123.33,122.14,121.03,120.68,105.90,56.51,45.34,38.80,26.80.HR-ESI-MS:C19H18N4O3[M+H]+，理论值：351.1452，实测值：351.1438。
实施例50
化合物f-7：9-三氟甲基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮
采用N,N-二甲基-1,3-丙二胺代替二甘醇胺，5-三氟甲基靛红代替5-氯靛红，制备方法同a-1，未成盐。红棕色固体，产率23％。m.p.86.5-87.4℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.53(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),7.84(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H),7.80-7.73(m,1H),7.05(d,J＝6.7Hz,1H),4.10(t,J＝7.0Hz,2H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),2.36(s,6H),2.11(q,J＝7.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.48,151.89,147.96,140.43,134.34,131.99,129.76,125.76,122.27,121.29,105.62,56.47,45.07,38.67,26.53,8.08.HR-ESI-MS:C20H18N3OF3[M+H]+，理论值：374.1475，实测值：374.1466。
实施例51
化合物f-8：9-异丙基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.5富马酸]
采用N,N-二甲基-1,3-丙二胺代替二甘醇胺，5-异丙基靛红代替5-氯靛红，制备方法同a-1。红棕色固体，产率41％。m.p.202.5-203.6℃，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.16(d,J＝9.1Hz,1H),7.88(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),7.71-7.58(m,2H),7.04(d,J＝6.5Hz,1H),6.69(d,J＝2.0Hz,3H),4.07(t,J＝6.8Hz,2H),3.29(dd,J＝9.6,6.6Hz,2H),3.21(q,J＝7.2Hz,1H),2.89(d,J＝2.0Hz,6H),2.27(t,J＝8.0Hz,2H),1.44(dd,J＝6.9,2.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ168.92,167.94,150.45,150.18,134.46,132.86,131.24,129.35,126.91,122.67,120.86,118.90,105.14,55.04,42.01,37.04,34.28,24.04,22.44.HR-ESI-MS:C22H25N3O[M+H]+，理论值：348.2070，实测值：348.2059。
实施例52
化合物f-9：9-碘-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丁基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.0富马酸]
采用N,N-二甲基-1,4-丁二胺代替二甘醇胺，5-碘靛红代替5-氯靛红，制备方法同a-1。红棕色固体，产率48％。m.p.220-220.7℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝1.9Hz,1H),8.14(dt,J＝9.2,1.7Hz,1H),8.02(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.2,6.8,1.2Hz,1H),7.67(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),6.51(s,2H),3.92(t,J＝7.0Hz,2H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),2.42(s,6H),1.78(q,J＝7.2Hz,2H),1.64(q,J＝7.9,7.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.74,167.15,149.84,146.47,140.14,139.24,135.13,134.53,132.37,132.15,126.37,123.22,121.74,119.28,106.71,97.85,57.51,43.77,26.18,23.00.HR-ESI-MS:C20H20N3OI[M+H]+，理论值：446.0724，实测值：446.0719。
表面等离子共振(SPR)实验
实验中以PBS+5％DMSO缓冲液为参比，Dectin-1蛋白为对象，对本发明的化合物，首先进行了初筛实验，测试初始浓度为25μM时与Dectin-1的结合活性。
初筛结果表明，所有的化合物与Dectin-1的结合能力都比参比样本强，而且有许多化合物解离能力也很弱。一般情况下，与蛋白结合能力强又不易解离的化合物是具有前景的分子，基于这样的原则，本发明人挑选了这种类型的化合物，进行了多循环实验，得到了这些化合物与Dectin-1的亲和力常数KD值。代表性化合物结果如下：
化合物 c-13 a-7 7d 7b 1c a-4 a-6 c-2 c-3 e-2 e-4 e-14
K<sub>D</sub> +++ +++ +++ +++ ++++ + +++ + ++ ++ ++ +++
注：+代表1.0～9.9×10-4M，++代表1.0～9.9×10-5M，+++代表1.0～9.9×10-6M，++++代表1.0～9.9×10-7M。
根据小分子化合物与蛋白的亲和力常数在10-3～10-6M的规律，可以得出这样的结论：本申请的化合物与Dectin-1有很强的亲和力。
抑制炎性因子分泌实验
在免疫反应发生过程中，高表达Dectin-1的巨噬细胞扮演着重要的角色，许多细胞因子即来源于活化的巨噬细胞，其中，TNF-α、IL-6、IL-1β为评价炎症反应发生较敏感的指标。
本实验为在体外模拟炎症发生过程，采用脂多糖(LPS)诱导小鼠腹腔巨噬细胞(RAW264.7)模型，ELISA试剂法检测化合物对细胞分泌的TNF-α、IL-6的抑制作用，评价Dectin-1小分子配体的抗炎活性。初步实验结果如下：
Figure BDA0001661293860000441
Figure BDA0001661293860000451
初筛结果显示26个化合物中有8个化合物对RAW264.7细胞分泌TNF-α的抑制率优于阳性对照药或抑制率相当，继续对这8个化合物设置复孔进行复筛。结果如下：
Figure BDA0001661293860000452
复筛结果显示，在初筛的基础上，化合物仍然表现出了对TNF-α的分泌有很好的抑制活性，并且其中2个化合物对IL-6分泌有较好的抑制活性。
用100ng/mL酵母多糖Zymosan A代替LPS诱导炎症因子的释放,重复上述实验操作，发现这些化合物在10μg/mL浓度下均能显著抑制TNF-α的产生.
通过ELISA来分析化合物抑制人单核/巨噬细胞THP-1释放IL-1β，实验方法如下：
THP-1细胞在RPM1 1640的培养基，加入10％FBS，在5％(v/v)CO2,37℃下孵育。
THP-1细胞在500nM PMA培养三个小时，之后把5×106个细胞种植到96孔板中，接着用100ng/ml的LPS引发3小时，接着用需要测试的化合物以10μg/mL的剂量分别处理，再用5mM ATP处理1小时，之后用ELISA(Dakewe Biotech Co.Ltd.)来分析上清液中释放的IL-1β的量。实验平行进行三次，取平均值。
实验结果：本发明的化合物a-7，c-3，e-7等在10μg/mL浓度下抑制IL-1β的释放。
动物体内抗炎作用：
30只小鼠随机分为三组，依次为空白组(溶媒组)、对照组(20μg/kg Zymosan A)、给药组(20μg/kg Zymosan A，腹腔注射药物5～20mg/kg)，4小时后用ELISA试剂盒检测小鼠腹腔灌洗液中TNF-α的浓度。
实验结果：对照组TNF-α的浓度显著高于溶媒组，给药组(a-7,a-11,c-3,c-7,e-14,3a,7b,7d等)中TNF-α的浓度均显著低于对照组，略高于溶媒对照组，说明本发明的化合物能抑制Zymosan A诱发的小鼠腹膜炎。
工业实用性
本发明提供的稠合吖啶衍生物能够通过作用于Dectin-1，在细胞和动物实验中均能抑制炎性因子的分泌，适于用作抗炎药物。

Claims (3)

1.稠合吖啶衍生物或其药学上可接受的酸盐在制备抗炎药物中的应用，其中，所述的稠合吖啶衍生物选自下列化合物中的一种：
9-氯-2-辛基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-氯-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-氯-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-氯-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲基-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲基-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲基-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲基-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲氧基-2-辛基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲氧基-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲氧基-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲氧基-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲氧基-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲基-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-溴-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-碘-2-(3-二甲胺丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-氯-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-碘-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-碘-2-[3-(1-吗啉基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.0富马酸]；
9-碘-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-碘-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.0富马酸]；
9-三氟甲氧基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.5富马酸]；
9-硝基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-三氟甲基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-异丙基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.5富马酸]；和
9-碘-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丁基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.0富马酸]。
2.一种稠合吖啶衍生物或其药学上可接受的酸盐，选自下列化合物中的一种：
9-氯-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-氯-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲基-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲基-2-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲氧基-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲氧基-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-碘-2-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-碘-2-[3-(1-吗啉基)丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.0富马酸]；
9-碘-2-(3-羟基丙基)吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-碘-2-[3-(N,N-二乙基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.0富马酸]；
9-三氟甲氧基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.5富马酸]；
9-硝基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-三氟甲基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-异丙基-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丙基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.5富马酸]；
9-碘-2-[3-(N,N-二甲基)氨基丁基]吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮[1.0富马酸]；
9-氯-2-辛基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-氯-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲基-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲基-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲氧基-2-辛基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；
9-甲氧基-2-己基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮；和
9-甲氧基-2-癸基吡咯并[2,3,4-kl]吖啶-1(2H)-酮。
3.包含权利要求2所述稠合吖啶衍生物或其药学上可接受的酸盐的药物组合物。
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