NO157781B - AnalogifremgangsmŸte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye imidazo(1,2-a)pyridiner. - Google Patents

AnalogifremgangsmŸte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye imidazo(1,2-a)pyridiner. Download PDF

Info

Publication number
NO157781B
NO157781B NO810198A NO810198A NO157781B NO 157781 B NO157781 B NO 157781B NO 810198 A NO810198 A NO 810198A NO 810198 A NO810198 A NO 810198A NO 157781 B NO157781 B NO 157781B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
defined above
imidazo
pyridine
Prior art date
Application number
NO810198A
Other languages
English (en)
Other versions
NO157781C (no
NO810198L (no
Inventor
James Arthur Bristol
Chester Puchalski
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of NO810198L publication Critical patent/NO810198L/no
Publication of NO157781B publication Critical patent/NO157781B/no
Publication of NO157781C publication Critical patent/NO157781C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye imidazof1,2-a]pyridiner. Representative forbindelser er blitt funnet å være anvendbare som antisekretoriske og cytobeskyttende midler og kan følgelig anvendes som anti-sekretoriske og cytobeskyttende midler og kan anvendes for å lindre symptomene på peptisk sår og for behandling av mage-og tolvfingertarmsår.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo[1,2-ajpyri-diner av generell formel
og 2,3-dihydro-, 5,6,7,8-tetrahydro- og 2,3,5,6,7,8-hexa-hydro-analogene derav, hvori 1*2 betegner hydrogen, , C^_4~alkyl, trifluormethyl, 2-pyridyl, fenyl, fenyl substituert med C^_^-alkyl-sulfonyl, B-halogen, B0Ro, B-SO, .-C, .-alkyl, B-O-CO-C, .-o (n) J.—4 ± — 4 alkyl, COORg eller BCN;
R3 betegner C1_4~alkyl, BCN, BOC1_4~alkyl, fenyloxymethyl, BOH, BOCOC1_4-alkyl,
B-halogen, eller forutsatt at R£ ikke er hydrogen, også hydrogen;
X er hydrogen, C-^_4-alkyl eller halogen;
Z betegner 0, S, SO, SO2, NR^ eller en enkeltbinding mellom gruppen T-Ar og 8-stillingen av imidazo[1,2-a]pyridin-kjernen; T betegner en enkeltbinding mellom Z og Ar eller en £^-4" alkylengruppe;
Ar betegner fenyl, pyridyl, thienyl, furanyl eller x\ Y"*" og/eller Z substituert fenyl hvori hver X"*", Y"^ og Z uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4-alkyl, C^_4~alkoxy, CN, trifluormethyl eller S02-C1_4~lavere alkyl, og hvori B er en rettkjedet eller forgrenet C^_4~alkylengruppe;
n betegner 0, 1 eller 2;
hver R^ er uavhengig hydrogen eller C^_4~alkyl, eller to R^-grupper sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en piperidyl- eller morfolin-ring,
Rg betegner hydrogen eller C^_4~alkyl;
Rg betegner hydrogen eller C^^-alkyl,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Som anvendt her, menes med uttrykket "halogen" fluor, klor, brom og jod, hvor fluor og klor er foretrukket.
De foretrukne definisjoner av B og T er methylen eller ethylen.
De følgende forbindelser er typiske representanter for foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen:
1) 2-methyl-8-(2,4,6-trimethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a] - pyr id in, smp. 160°C,
2) 8-(3,4-diklorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 117-118°C,
3) 8-(2-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 98°G
4) 8-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 137°C,
5) 2-methyl-8-(2-fenylethyl)-imidazo[l,2-a]pyridin, smp. 175-177°C,
6) 8-(4-klorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo [1,2-a] pyrMin, smp. 149-151°C,
7) 8-benzylsulfinyl-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo [1,2-a]-pyridin, smp. 183-185°C,
8) 3-cyanomethyl-2-methyl-8-(2-thieny1-methoxy)-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 155-157°C<
9) 3-cyanomethyl-2-methyl-8-(2-pyridyl-methoxy)-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 123-126°C, 10) 3-cyanomethyl-2-methyl-8-(4-trifluormethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 180-181 C, 11) 3-cyanomethyl-(3,4-diklorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 229-231°C, 12) 3-cyanomethyl-8-(4-methoxybenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 153-154°C, 13) 8-(4-t-butylbenzyloxy)-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 162-164°C, 14) 8-benzylthio-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 186 - 187°C, 15) 3-cyanomethyl-2-methy1-8-(3-trifluormethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 177-179°C, 16) 8-(4-klorbenzyloxy)-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 185-186°C, 17) 8-benzyloxy-2-methy1-imidazo[1,2-a]pyridin-3-methyl-pivaloat, smp. 145-147°C, 18) 8-(3,4-diklorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methy1-imidazofl,2-a]pyridin, smp. 198-200°C (spaltn.), 19) 8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-(2-butanonitril), smp. 134-136°C, 20) 8-(4-klorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 211-214°C, 21) 8-benzyloxy-2-ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 97-99°C, 22) 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-methylsulfinylmethyl-imidazo [1 , 2-a] pyridin , smp. 145-147°C, 23) 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-methylthiomethyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 107°C, 24) 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-methyl-N,N-dimethylglycinat, smp. 135-137°C, 25) 8-(4-cyanobenzyloxy)-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo-[1, 2-a]pyridin, smp. 185-187°C, 26) 8-benzyloxy-2-cyanomethyl-imidazo[1,2-a]pyridin,smp.l48-150°C, 27) 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-imidazo[1,2-a]pyridin,smp. 162-166°C, 28) 8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-methyl-acetat, smp. 133-136°C, 29) 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-hydroxymethyl-imidazol-[1,2-a]pyridin, smp. 185-189°C, 30) 3-hydroxymethyl-2-methyl-8-(2-fenylethoxy)-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 162-163°C, 31) 8-benzyloxy-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin,smp.l99-200°C, (HBr-salt), 32) 3-cyanomethyl-2-methyl-8-(2-fenylethoxy)-imidazo[1,2-a] - pyridin, smp. 125-126 C, 33) 3-cyanomethyl-2-methyl-8-(1-fenylethoxy)-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 132-134°C, 34) 3-cyanomethyl-2-methy1-8-(2-fenylethyl)-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 249-251 C (spaltn.), 35) 8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-thioacetamid, smp. 190-192°C, 36) 3-hydroxymethyl-2-methy1-8-(2-fenylethyl)-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 117-119°C, 37) 3-cyanomethyl-2-methyl-8-(3-fenylpropoxy)-imidazol[1,2-a]-pyridin, smp. 143-145 C, 38) 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-isopropyl-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 136-138°C, 39) 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 40) 8-benzylamino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 172°C, 41) 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 4 2) 8-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 132-134°C, 43) 3-hydroxymethyl-8-(2-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 151-153°C, 44) 8-(4-t-butylbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 188-190°C, 45) 3-cyanomethyl-8-(2-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 172-173°C, 46) 3-cyanomethyl-8-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 200-201°C, 47) 3-cyanomethyl-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 244-247°C (spaltn.), 48) 8-benzylamino-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 204-205°C, 49) 3-cyanomethyl-2-methyl-8-(3-thienyl-methoxy)-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 159-161°C.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
A) en forbindelse av generell formel omsettes med en forbindelse av generell formel
hvori R2, R^ , X, Z, T og Ar er som ovenfor definert, bort-sett fra at hver fri amino- eller hydroxygruppe tilstede-værende i R2, R3, X eller Ar kan være beskyttet av en beskyttende gruppe som derpå fjernes, og Z" betegner en halogengruppe; eller
for fremstilling av forbindelser hvori Z er S, 0, NRg eller en enkeltbinding,
B) en forbindelse av generell formel omsettes med en forbindelse av generell formel hvori 1*2, R-j, X, T og Ar er som ovenfor definert, Hal betegner Br, Cl eller J og Z"<1> betegner hydrogen, halogen, OH, SH eller NHRb , , hvor Rb, er som ovenfor definert, eller at for fremstilling av forbindelser hvori R3 betegner BCN, at C) en forbindelse av generell formel I hvori R2, X, Z, T og Ar er som ovenfor definert, men hvor R^ er erstattet av en gruppe BX" hvori B er som ovenfor definert og X" betegner en halogengruppe, eller -N<+>(R^)3 hvori R^ er som ovenfor definert, omsettes med et metallcyanid; eller D) en forbindelse av formel I hvori R2, X, T, Z og Ar er som ovenfor definert, men hvori R, er erstattet av en gruppe BCONH2 eller underkastes en dehydrering. E) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R^ er -CH2-OH, at en forbindelse av formel omsettes med lithiumaluminiumhydrid, hvori R2, X, Z, T og Ar er som ovenfor definert, F) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er -CH.J-OH, at en forbindelse av formel omsettes med lithiumaluminiumhydrid, hvori R^, X, Z, T og Ar er som ovenfor definert, G) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er -B-halogen, at en forbindelse av formel omsettes med SO-halogen, hvori X, Z, T, Ar, R^ og B er som ovenfor definert, H) for fremstilling av en forbindelse av formel I, hvori R^ er , at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel
og paraformaldehyd, hvori X, Z, T, Ar, R2 og R^ er som ovenfor definert,
I) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R3 er -B-halogen, at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel PO-(halogen)^, hvori X, Z, T, Ar, 1*2 og B er som ovenfor definert, J) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er -B-halogen, at en forbindelse av formel omsettes med PO-(halogen)^, hvori X, Z, T, Ar, og B er som ovenfor definert, K) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er , at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel
hvori X, Z, T, Ar, B og R^ er som ovenfor definert,
L) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R^ er -CI^-CI^-OH, at en forbindelse av formel omsettes med lithiumaluminiumhydrid, hvori X, Z, T, Ar og 1*2 er som ovenfor definert, M) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R, er , at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel
hvori X, Z, T, Ar, R2, B og R4 er som ovenfor definert,
N) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori Z er SO eller S0_, at en forbindelse av formel
I
omsettes med 3-klorperoxybenzosyre, hvori X, T, Ar, R2 og R^ er som ovenfor definert, og n er 0 eller 1, 0) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er -B-S-C^_4~alkyl, at en forbindelse av formel omsettes med C1_4~alkyl, -SH, hvori Z, T, Ar, X, B og R2 er som ovenfor definert, P) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er B-SO-C^^-alkyl, at en forbindelse av formel omsettes med en ekvivalent 3-klorperoxybenzosyre, hvori X, Z, T, Ar, R3 og B er som ovenfor definert, Q) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er B-S02~C^_4-alkyl, at en forbindelse av formel omsettes med to ekvivalenter 3-klorperoxybenzosyre, hvori X, Z, T, Ar, R^ og B er som ovenfor definert, R) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R3 er -CH2~CH2-CN, at en forbindelse av formel
omsettes med p-toluensulfonsyrehydrat, hvori X, Z, T, Ar og R2 er som ovenfor definert, og alk er lavere alkyl,
S) for fremstilling av en forbindelse av formel I
•hvori er
, at en forbindelse av formel omsettes med NaOH og methanol, hvori X, Z, T, Ar og R^ er som ovenfor definert, T) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R^ er , at en forbindelse av formel omsettes med H_S og triethylamin, hvori X, Z, T, Ar og R_ er som ovenfor definert, U) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R^ er , hvori alk er lavere alkyl, at en forbindelse av formel
hvori X, Z, T, Ar og R2 er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av formel
alk-halogen
hvori alk er lavere alkyl,
og, om ønsket, at en erholdt forbindelse av formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fremgangsmåte A) utføres fortrinnsvis ved oppvarming av reaktantene sammen (f.eks. ved tilbakeløpstemperatur)
i et inert løsningsmiddel.
Ved fremgangsmåte B) oppvarmes reaktantene sammen under standard reaksjonsbetingelser kjent for fremstilling av lignende forbindelser, f.eks. i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base. Når Z"<1> betegner halogen, anvendes fortrinnsvis en kobberkatalysator. Når Z"' betegner OH, SH eller NHRg, kan reaksjonen utføres med eller uten slike kobberkata-lysatorer.
Utgangsforbindelsene i de ovenfor angitte reaksjoner A) og B) er enten kjent eller kan erholdes etter standard prosedyrer.
De foretrukne metallcyanider ved fremgangsmåte C) er alkalimetallcyanider.
Reaksjonen utføres under standard betingelser, f.eks. ved oppvarming av reaktantene i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis dimethylformamid.
Utgangsforbindelsene ved denne prosess kan erholdes etter standard prosedyrer.
Reaksjon D) utføres ved å behandle utgangsforbindelsene med et egnet dehydratiseringsmiddel i et inert løs-ningsmiddel, fortrinnsvis med redusert temperatur. Foretrukne dehydratiseringsmidler er (CF3CO)20 (i pyridin), Se02 (i triklormethanon), POCl^ etc. Utgangsforbindelsene kan erholdes etter standard metoder, f.eks. som angitt tidligere og som eksemplifisert senere.
De resterende reaksjoner E - U utføres likeledes under standard reaksjonsbetingelser, eksempelvis som illustrert i etterfølgende tabell:
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
8- benzyloxy- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Trinn A: Fremstilling av 2-amino-3-benzyloxypyridin
I en 12 liters 3-halset rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører og termometer ble anbragt 2,5 liter 4 0 % natriumhydroxydløsning, 26,5 g "Adogen 464" og 2,5 liter diklormethan. Til denne kraftige omrørte blanding ble tilsatt 550 g 2-amino-3-hydroxypyridin. Temperaturen var 38° C. Den brunoransje blanding ble avkjølt til 25° C, og 6 77,5 g benzylklorid ble tilsatt i én porsjon, og blandingen fikk separere i to faser. Den nedre vandige fase ble fraskilt
og fortynnet med 1 liter is:vann. Denne løsning ble deretter ekstrahert med diklormethan (3 x 15 liter). De kombinerte diklormethanekstrakter ble tilsatt til den opprinnelige diklormethanfase, vasket med 1 liter mettet natriumklorid-løsning og tørket over kaliumcarbonat. Diklormethanekstrak-tet ble filtrert og konsentrert på en rotasjonsfordamper til et oransje fast materiale. Dette materiale ble oppløst i 1 liter kokende absolutt ethanol, og løsningen ble filtrert. Filtratet ble avkjølt og krystallene som ble dannet ble filtrert, vasket med 500 ml ethanol ved -10° C, og tørket ved 50° C i en vakuumovn under dannelse av det ønskede produkt.
Trinn B: Fremstilling av tiitelforbindelse.
I en 12 liters 3-halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører og kjøler, ble anbragt 750 g 2-amino-3-benzyloxy-pyridin (erholdt ifølge trinn A), 6,75 liter absolutt ethanol (man kan også anvende methanol lik 3 liter) og 360 ml kloraceton. Løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer'.
Ytterligere 180 ml kloraceton ble tilsatt, og den mørke løsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og den mørke restolje ble løst i 7 liter vann. Den resulterende løsning ble gjort sterkt basisk med 15 % natriumhydroxyd og den basiskgjorte løsning ble ekstrahert med flere porsjoner (4 x 1,5 liter) diklormethan. Ekstraktene ble kombinert og vasket med fysiologisk saltvann, og vaskeekstraktene ble fordampet til en mørk gummi som ble kokt med 7 liter diisopropylether. Løsningen ble dekantert fra uløselig materiale gjennom en glassullplugg, og filtratet ble avkjølt. De resulterende krystaller ble filtrert og vasket med kald diisopropylether. Omkrystallisering ga det rene produkt ifølge dette eksempel (smøp. 93 - 95° C).
På lignende måte vil omsetning av det passende 2-amino-3-arylalkyloxypyridin (som kan syntetiseres fra 2-amino-3-hydroxypyridin etter de prosedyrer som er beskrevet i Acta. Chem. Scand., 23, 1791 (1969)) og "kloraceton gi følgende imidazo[1,2-a]pyridin: 8- (4-methoxybenzyloxy-2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridin, smp. 178-180°C, 2-methyl-8-(3-trifluormethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 79-80°C,
8-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 137°C, 8-(3,4-diklorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
smp. 117-118°C, og
8-(4-klorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp.l49-151°C. Eksempel 2
8- benzyloxy- imidazo[ 1, 2- a] pyridin- 2- carboxylsyre- ethylester
19,8 g ethylbrompyruvat i 25 ml 1,2-dimethoxyethan ble tilsatt til 16,0 g 2-amino-3-benzyloxypyridin i 100 ml 1,2-dimethoxyethan i løpet av 15 minutter. Etter 1 time ble det faste produkt som ble dannet oppsamlet ved filtrering og vasket med 1,2-dimethoxyethan og ether. Materialet ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i ethanol. Ved avkjøling ble reaksjonsblandingen gjort basisk med 22 ml 15 %-ig natriumhydroxydløsning. Det faste produkt ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 8-benzyloxy-imidazo[1,2-a]pyridin-2-carboxylsyre, ethylester (sm.p. 163 - 167° C).
Eksempel 3
8- benzyloxy- 3- cyanomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin Trinn A: Fremstilling av 3-klor-4-oxopentanonitril
I en énhalset, 3-liters rundkolbe ble anbragt 1 liter diethylether (Et20) og 100 g 4-oxopentanonitril. Den magnetisk omrørte løsning ble avkjølt til 0 - 5° C, én dråpe HCl/Et20 ble tilsatt og 185 ml 97 %-ig S02C12 på forhånd avkjølt til 5 - 10° C, ble tilsatt alt på én gang. Isbadet ble fjernet og den lyse grønne-gule løsning ble op<p>varmet til 20+ 1° C i løpet av 5 minutter ved et varmtvannsbad. Temperaturen ble holdt ved 20+1° C med et kaldtvannsbad i 2,5 timer. Den lysegule løsning ble fordampet på en rota-sjons f ord amper i et 30° vannbad ved 80 mm vakuum, og omhyg-gelig overvåket. Nær slutten av løsningsmiddelfjerningen begynte det i øyeblikket nærmest farveløse residuum å bli oransje, og kolben ble fjernet raskt og fortynnet med 1 liter kald Et20. 1 ml S02C12 ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter og den oransje løsning ble fortynnet med 1 liter kald Et20.
Etherløsningen ble vasket med 1 liter kald mettet NaHCO-j-løsn ing som i sin tur ble ekstrahert med 2 x 1/2 liter kald CH2C12. CH2C12 ble fordampet, residuet ble løst i 200 ml Et20 og tilsatt til den bicarbonatvaskede etherløsning. Etheren ble ekstrahert med 2x1 liter kald 10 %-ig NaHS03~ løsning og kastet. Bisulfittløsningen ble avkjølt på et isbad og 25 % NaOH ble langsomt tilsatt for å nå pH lik 7 (ca. 100 ml), 100 g NaHC03 ble tilsatt for å mette løsningen, og den ble ekstrahert med 5x1 liter CH2C12; 25 g CH2C12 ble tilsatt etterfulgt av ekstraksjån med 1 liter CH2C12, dette ble gjentatt med ytterligere 25 g K2C03 - 1 liter CH2C12. De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgSO^ og fordampet under dannelse av en brun-oransje olje, vurdert ut fra pmr og inneholdende 3-C1 isomer, 5-C1 isomer, enkelte ukjente forbindelser og CH2C12.
Destillasjon av denne olje gjennom en mantel-forsynt 15-cm's Vigreux-kolonne ved 0,3 mmHg ga 3-klor-4-oxopentanonitril (k.p. 83 - 93° C).
Trinn B: Fremstilling av tittelforbindelsen.
En løsning av 0,86 g 3-klor-4-oxopentanonitril, 0,92 g 2-amino-3-fenylmethoxypyridin og 0,5 ml triethylamin i 15 ml ethanol ble omrørt i 16 timer, ble deretter konsentrert for å fjerne triethylarainet og ethanol. Residuet ble løst i methylenklorid og vasket med vann. Methylenkloridet ble konsentrert og restoljen ble løst i 2- ml kokende acetonitril, filtrert, avkjølt og behandlet med hydrogenklorid/ methanol under avkjøling under dannelse av 0,22 g av det Ønskede produkt (sm.p. 163 - 166° C).
Eksempel 4
8-( 4- fluorbenzyloxy)- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin Trinn A: Fremstilling av 8-hydroxy-2-methy1-imidazo[1,2-a]-pyridin.
En blanding av 1.000 g 2-amino-3-hydroxypyridin og 845 g kloraceton i 7,57 liter ethanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Mesteparten av ethanolen ble fjernet ved destillasjon og restmaterialet ble løst i 7,57 liter vann. Denne løsning ble ekstrahert fire ganger med 1,2 liters porsjoner av diklormethan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 1 liter vann og dette ble kombinert med den vandige løsning. Denne løsning ble justert til pH 11,5 - 12 med 850 ml 50 %-ig natriumhydroxyd. Denne basiske løsning ble ekstrahert tre ganger med 1,2 liter diklormethan. De kombinerte diklormethanekstrakter ble vasket med 1 liter H20 og dette ble tilsatt til den basiske løsning. Denne løsning ble avkjølt i et isbad og pH ble justert til 7 med 1,4 5 liter 6N saltsyre. Etter henstand over natten ble produktet oppsamlet, vasket med vann, og tørket. Produktet ble omkrystallisert fra diklormethan/methanol under dannelse av mellompro-duktet.
Trinn B: Fremstilling av tittelf orbindelsen.
Til en omrørt suspensjon under nitrogen av 15,0 g 8-hydroxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (fra trinn A) i 150 ml dimethylformamid holdt ved 0 - 5° C, ble tilsatt 5,15 g 50 %-ig natriumhydrid-oljedispersjon i porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt kald i 1/2 time, og en brun løsning fremsto. 15,3 g 4-fluorbenzylklorid ble tilsatt, og løsningen ble oppvarmet på et dampbad i 1/2 time. Løsnin-gen ble helt over på et isbad, og etter 1/2 time fremsto en brun løsning. Løsningen ble helt over i 1,5 liter is-vann under kraftig omrøring, og bunnfallet ble fraskilt ved sug-filtrering, vasket og tørket under dannelse av 8-(4-fluor-benzyloxy ) -2-methyl-imidazo [1 , 2-a] pyridin (sm.p. 137° C).
Ved anvendelse av egnede substituerte benzylklori-der i den ovenfor angitte reaksjon erholdes følgende forbindelser: 8-(2-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 98°C, 8-(4-klorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 149-151°C, 8-(3,4-diklorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 117-118°C, 2-methyl-8-(3-trifluormethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp.79-80°C, 2-methyl-8-(4-trifluormethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp.l43-144°C, 8-(2,6-dimethylbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 8-(4-methox<y>benz<y>loxy)-2^ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 178-180°C, 2-methyl-8-(2,4,6-trimethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 160°C og 8-(2,6-difluorbenzyloxy)2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin. Eksempel 5
8- benzylamino- 3- cyanomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin Trinn A: Fremstilling av 2-amino-3-benzylamino-pyridin.
En blanding av 45 g 2,3-diaminopyridin, 500 ml ethanol, 42 g triethylamin og 70,5 g benzylbromid ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet delt mellom 500 ml kloroform og 400 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, filtrert gjennom en silicagelplugg og fordampet i vakuum. Residuet ble triturert med varm klorbutan under dannelse av et brunt pulver.
Trinn B: Fremstilling av tittelforbindelsen.
17,6 g 2-amino-3-benzylamino-pyridin, erholdt ifølge trinn A, 11,6 g 3-klor-4-oxopentanonitril og 500 ml methanol ble omrørt sammen ved romtemperatur i ca. 1 dag. Methanolen ble deretter fordampet i vakuum, og residuet delt mellom 350 ml IN NaOH og 500 ml ethylacetat, og det organiske lag ble fraskilt, tørket over Na2C03 og fordampet. Kromatografi på silicagel under anvendelse av CHCl^ ga en brun olje som ble løst i 700 ml ether. Etherisk HC1 ble tilsatt, og HC1-saltet av det ønskede produkt ble utfelt. Omkrystallisering fra methanol ga det rene HCl-salt som ble overført til det ønskede produkt (sm.p. 204 - 205° C).
Eksempel 6
8- benzyloxy- 2- methoxycarbonyl- 3- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Til en blakk gul løsning av 20 g 2-amino-3-benzyl-oxypyridin i 200 ml DME (dimethylethan) ble tilsatt en løsning av 19,5 g 3-brom-2-oxo-butyrat i 100 ml DME. Kolben ble spylt med nitrogen og lukket og ble omrørt ved romtemperatur i 43 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og det faste materiale ble vasket med 200 ml ether, under dannelse av et lyst brunt pulver (sm.p. 150° C). 34 g av dette mellompro-dukt ble løst i 300 ml methanol, omrørt og ble tilsatt en molekylsikt (type 3) (25 g) i form av pellets. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og N2 i 20 timer. Sikten (nå fint pulver) ble filtrert fra og filtratet ble fordampet. Det faste materiale ble behandlet med ethylacetat, og denne blanding ble konsentrert nærmest til tørrhet. 300 ml ether ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere få minutter. Det faste materiale ble filtrert fra, vasket med ether. Produktet som ble erholdt som HBr-saltet, hadde et smeltepunkt på 147,5 - 149° C (spaltning).
Den fri base ble erholdt ved å dele HBr-saltet mellom kloroform, ether og 10 % vandig NaHCO^- Et lyst grønt pulver ble erholdt, som ble triturert med 100 ml ether, filtrert og omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av det rene produkt (sm.p. 108,5 - 109,5° C).
Eksempel 7
8- ( 2- f luorbenzyloxy) - 3- hydroxymethyl- 2- methyl- imidazo.-. [ 1, 2- a] pyridin
Trinn A: Fremstilling av 8-(2-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazol[1,2-a]pyridin-3-carboxylsyre-ethylester
En blanding av 25,0 g 2-amino-3-(2-fluorbenzyloxy)-pyridin, 20,5 g ethyl-2-kloracetoacetat, 10,0 g natriumbicarbonat og 250 ml dimethoxyethan ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 48 timer. Ytterligere ble 5,0 g ethyl-2-kloracetoacetat tilsatt og kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 24 timer, etterfulgt av ytterligere 5,0 g som igjen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 66 timer. Denne blanding ble avkjølt og sugfiltrert. De faste materialer ble oppsamlet og vasket med tetrahydrofuran, og det kombinerte filtrat og vaskevæskene ble fordampet i vakuum under dannelse av en mørkfarvet olje. 200 ml hexan ble tilsatt til oljen under kraftig omrøring, og det resulterende bunnfall ble filtrert fra. Til dette faste materiale ble tilsatt (under kraftig omrøring) 50 ml acetonitril og 200 ml diisopropylether, og omrøringen ble fortsatt i 1/2 time. Det suspenderte faste materiale ble filtrert og krystallisert fra acetonitril, under dannelse av den ønskede ester.
Trinn B: Fremstilling av tittelforbindelse
Til en isavkjølt suspensjon av 1,56 g lithiumaluminiumhydrid i 2 00 ml tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt 15,0 g 8-(2-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-cargoxylsyre-ethylester i porsjoner slik at temperaturen ble holdt under 10° C. Under omrøring ved 0 - 5° C i ytterligere 1 time ble 1,6 ml vann dråpevis tilsatt ved 0 - 10° C, etterfulgt av 1,6 ml 15 %-ig vandig natriumhydroxyd og deretter 4,8 ml vann. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur under omrøring, og ble dertter sugfiltrert i en sintret glasstrakt. Det faste materiale tilbake i trakten ble grundig vasket med 200 ml varm tetrahydrofuran og 4 x 150 ml varm kloroform. Filtratet og vaskevannene ble kombinert, fordampet i vakuum, og det faste residuum krystallisert fra acetonitril under dannelse av den ønskede forbindelse (sm.p. 151 - 153° C).
Ved å anvende egnede imidazo[1,2-a]pyridin-3-carboxylsyre-ethylestere og følge samme prosedyre som beskrevet i trinn B, ble følgende forbindelser erholdt: 8-(4-klorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 211-214°C, 3-hydroxymethyl-8-(4-methoxybenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 181-185°C,
3-hydroxymethy1-2-methy1-8-(2-fenylethoxy)-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 162-163°C,
8-benzyloxy3-hydroxymethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 132-134°C,
3-hydroxymethyl-2-methyl-8-(2-pyridyl-methoxy)-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 185-186°C, og
8-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-trifluormethyl-imidazo [1,2-a]-pyridin, smp. 164-170°C.
Eksempel 8
3- cyanomethyl- 2- methyl- 8-( fenylpropoxy)- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
En blanding av 5,3 g 2-amino-3-(3-fenylpropoxy)-pyridin, 3,2 g 3-klor-4-oxopentanonitril, 2,0 g natriumbicarbonat og 5 0 ml dimethoxyethan ble oppvarmet til tilbake løps temperatur i 24 timer, ble deretter omrørt ved romtemperatur i 66 timer hvorpå løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, det brune, residuum ble tatt opp i 100 ml methylklorid, filtrert, tørket over kaliumcargonat og fordampet i vakuum under dannelse av et brunt gummiaktig residuum. Residuet ble kromatografert på silicagel under dannelse av først kloroform, deretter 1:1 kloroform/ethylacetat. De tidlige eluater ble kombinert og fordampet, og det resulterende residuum krystallisert fra isopropyl/ether under dannelse av tittelforbindelsen (sm.p. 143 - 145° C) .
Eksempel 9
8- benzyloxy- 2- hydroxymethyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Til en isavkjølt suspensjon av 1,5 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 15,0 g 8-benzyloxy-imidazo[1,2-a]pyridin-2-carboxylsyre-ethylester (erholdt ifølge eksempel 2) i porsjoner slik at temperaturen forble under 10° C. Etter omrøring ved 0 - 5° C i ytterligere 1 time, ble 1,5 ml vann dråpevis tilsatt ved 0 - 10°C, etterfulgt av 1,5 ml 15 %-ig vandig natriumhydroxyd og deretter 4,5 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur under omrøring, og ble deretter sugfiltrert i et sintret glasstrakt. Det faste materiale tilbake i trakten ble grundig vasket med 4 x 200 ml varm kloroform.
Filtratet og vaskevæskene ble kombinert og fordampet i vakuum under dannelse av titelforbindelsen (sm.p.
138 - 140° C).
Eksempel 10
8- benzyloxy- 2- hydroxymethyl- 3- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Til en isavkjølt suspensjon av 1,03 g LilH^ i 200 ml tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt 13,3 g 8-benzyloxy-2-methoxycarbonyl-3-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin erholdt ifølge eksempel 6 i flere porsjoner i løpet av 20 minutter. Temperaturen ble holdt under +8° C. Etter at alt materiale var blitt tilsatt, ble omrøring under avkjøling fortsatt i 30 minutter, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 1 time. Ytterligere 6 mg LiAlH^ ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 3° C, og til den omrørte blanding ble det først tilsatt 1,09 ml vann, deretter 1,63 ml 10 %-ig vandig NaOH, og tilslutt 3,27 ml vann. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter på et isbad, og 5 minutter ved romtemperatur og ble deretter filtrert. Det faste materiale ble vasket med 2 x 100 ml varm THF, og vaskevæsken ble tilsatt til det opprinnelige filtrat. Løsningen ble avdrevet under dannelse av et brunt pulver som ble triturert i 1 time i 150 ml CHC13. Etter filtrering og vasking ble et ubetyde-lig urent produkt erholdt (sm.p. 172 - 175° C).
Eksempel 11
8- benzyloxy- 2- klormethyl- 3- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
9,35 g av produktet ifølge eksempel 9 ble suspendert i 50 ml CHCl-j. Den omrørte suspensjon ble avkjølt og en løsning av 8,3 g thionylklorid i 5 ml CHCl^ ble tilsatt i løpet av 5 minutter slik at temperaturen ble holdt under 20° C. En lys grå oppslemming ble erholdt, som ble helt over i en blanding av 25 ml 1,IM vandig NaHCO-j, is og CHCl^. Vann, vandig NaHCO^ og CHCl^ ble tilsatt, og den resulterende blanding som hadde en 450 ml<1>s organisk fase og 500 ml's vannfase, ble omrørt inntil alt fast materiale var oppløst.
Pasene ble separert, og den vandige fase ekstrahert med CHCI3. De kombinerte organiske faser ble vasket med fysiologisk saltvann (2 x 300 ml), tørket over Na2S04 og avdrevet, under dannelse av et residuum som ble triturert i 100 ml ether. Filtrering og vaskning av det faste materiale ga det ønskede produkt (sm.p. 163° C).
Eksempel 12
8- benzyloxy- 3- dimethylaminomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2, a]-pyridin
I en 1-liters kolbe ble innført 114 g 8-benzyloxy-2- methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (fra eksempel IB), dimethylamin-hydroklorid, 15,23 g paraformaldehyd og 450 ml methanol, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 1,5 timer. Deretter ble blandingen kokt i kontakt med åpen luft i 3/4 time. Etter avkjøling til temperatur og behandling med konsentrert saltsyre (45 ml) ble blandingen omrørt i 18 timer, filtrert, og det tykke hvite faste materiale som ble dannet, ble vasket med methanol og 200 ml vann-fri ether og tørket. (Sm.p. på hydrokloridsaltet av den ønskede forbindelse: 210 - 211° ).
Ved å omsette de egnede imidazol[1,2-a]pyridin-forbindelser med dimethylamin-hydroklorid og paraformaldehyd på lignende måte som ovenfor beskrevet, ble følgende forbindelser fremstilt: 3- dimethylaminomethyl-8-(4-methoxy-benzyloxy)-2-methyl-imidazo - [1 , 2-a] pyridin , smp. 125-127°C,
3-dimethylaminomethyl-2-methyl-8-(3-trifluormethyl)-benzyloxy)-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 76-78°C,
3-dimethylaminomethyl-8-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo [1 , 2-a] pyridin, smp. 108-109°C,
8-(3,4-diklorbenzyloxy)-3-dimethylaminomethyl-2-methyl-imidazo [1,2-a]pyridin, smp. 103-104°C,
3-dimethylaminomethyl-2-methyl-8-(2-fenylethoxy)-imidazo-[l,2-a]pyridin, smp. 110-111°C,
8-benzyloxy-3-dimethylaminomethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, HCl-salt: smp. 192-194°C, og de tilsvarende 2-hydroxymethylanaloger (f.eks. 8-benzyloxy-3-dimethylaminomethyl-2-hydroxymethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 140-143°C.
Eksempel 13
8- benzyloxy- 3- cyanomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin Trinn A: Fremstilling av 8-benzyloxy-3-dimethylamino-methyl-2- methyl-imidazo-[l,2-a]pyridin-methjodid
1,325 g 8-benzyloxy-3-dimethylaminomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-hydroklorid fra eksempel 12 ble løst i 4,5 liter varmt vann. Løsningen ble gjort sterkt basisk med 50 % NaOH-løsning. Den avkjølte blanding ble ekstrahert med 3x1,5 liter diklormethan, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med 1,5 liter saltvann. Diklormethan-ekstraktet ble konsentrert på en rotasjonsfordamper. Restoljen ble løst i 2,5 liter ethanol. Under omrøring ble løsningen avkjølt og 232 ml methyljodid ble dråpevis tilsatt i løpet av 1,5 timer. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur over natten under fortsatt omrøring. Det hvite bunnfall ble oppsamlet etter ca. 18 timers omrøring, vasket med 1,5 liter ethanol og 3 liter ether. Det resulterende produkt var klar for bruk i trinn B.
Ved å omsette 3-dimethylaminomethyl-imidazo[1,2-a]-pyridin erholdt i eksempel 12 med methyljodid etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, ble følgende kvartære salter erholdt: 3- dimethylaminomethyl-8-(4-methoxy-benzyloxy)-2-methyl-imidazo [ 1 , 2-a] pyridin-methjodid , smp. 159-160°C, 3-dimethylaminomethyl-2-methyl-8-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin-methjodid, smp. 177-179°C, 3-dimethylaminomethyl-8-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[l,2-a]pyridin-metjodid, smp. 200-201°C, 8-(3,4-diklorbenzyloxy)-3-dimethylaminomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-methjodid, smp. 224-231°C, 3-dimethylaminomethyl-2-methyl-8-(2-fenylethoxy)-imidazo-[ 1,2-a]pyridin-methjodid, smp. 125-126°C, 8-benzyloxy-3-dimethylaminomethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-methjodid , smp. 185-189°C, og 8-benzyloxy-3-dimethylaminomethyl-2-hydroxymethyl-imidazo-[1,2-a]pyridin-methjodid, smp. 162-166°C.
Trinn B: Fremstilling av tittelforbindelse
En blanding av 1,552 g av methjodidet fra trinn A og 310 g natriumcyanid i 8,4 liter dimethylformamid ble om-rørt og oppvarmet på dampbad i 1 time. Den mørke brune reaksjonsblanding ble helt over i 30 liter isvann, og blandingen ble omrørt i 1 time. Det brune faste produkt ble oppsamlet, vasket med kaldt vann og fikk lufttørke. Dette materiale ble løst i 3,8 liter varm methanol og behandlet med hydrogenkloridgass inntil produktet ble sterkt surt. Blandingen ble avkjølt og produktet oppsamlet. Etter vasking med methanol, acetonitril og tilslutt med ether ble titelproduktet erholdt som hydrokloridsalt.
Saltet ble resuspendert i vann og gjort sterkt alkalisk med 10 % natriumhydroxyd. Produktet ble ekstrahert med 3 x 2,5 liter diklormethan, og de kombinerte ekstrakter ble konsentrert på en rotasjonsfordamper. Residuet ble løst i 3,6 liter varm acetonitril, og den resulterende løsning filtrert gjennom en glassullplugg og filtratet ble kjølt over natten. Det ønskede produkt ble deretter vasket med kald acetonitril (sm.p. 163 - 166° C).
Ved anvendelse av denne prosedyre med de kvartære salter som er angitt ovenfor i eksempel 13A, og under anvendelse av et egnet løsningsmiddel slik som dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, ethanol etc. ble følgende forbindelser erholdt: 3-cyanomethyl-8-(4-methoxybenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[l,2-a]pyridin,
3-cyanomethyl-2-methyl-8(3-trifluormethyl-benzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin,
3-cyanomethyl-8-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin,
3-cyanomethyl-8-(3,4-diklorbenzyloxy-2-methyl-8-(2-fenyl-ethoxy ) -imidazo [1,2-a]pyridin,
8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-hydroxymethyl-imidazo[ l,2-a]-
pyridin og
8-benzyloxy-3-cyanomethyl-imidazo [i,2-a]pyridin Eksempel 14
3- klormethyl- 8-( 2- fluorbenzyloxy)- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a]-pyridin
En blanding av 1 g 8-(2-fluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin fra eksempel 7 og 15 ml fosforylklorid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Overskudd fosforylklorid ble destillert av i vakuum, residuet ble løst i varm ethanolisk HC1, og blandingen filtrert under dannelse av tittelforbindelsen som hydrokloridsaltet.
Eksempel 15
3- cyanomethyl- 8-( 2- fluorbenzyloxy)- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a]-pyridin
En blanding av 1,3 g 3-klormethyl-8-(2-fluorbenzyl-oxy ) -2-methyl-imidazo [1 , 2-a] pyridin-hydroklorid fra eksempel 14, 1,6 g kaliumcyanid og 20 ml dimethylsulfoxyd ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer.
Blandingen ble helt over i 200 ml kaldt vann og ekstrahert med 2 x 150 ml diklormethan, de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over kaliumcarbonat, blandingen ble filtrert og filtratet fordampet i vakuum. Restvæsken ble kromatografert på 30 g silicagel og eluert med ethylacetat-diklormethan, og de fraksjoner som inneholdt produktet ble fordampet i vakuum og residuet ble krystallisert fra acetonitril under dannelse av den ønskede forbindelse (sm.p. 172 - 173° C). Ved å anvende de forskjellige 3-klormethyl-imidazo[1,2-a]pyridiner erholdt i eksempel 14 på lignende måte som ovenfor beskrevet, ble følgende 3-cyanomethyl-forbindelser fremstilt: 8-(4-klorbenzyloxy)-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo[1/2-a]-pyridin, smp. 185-186°C,
3-cyanomethyl-8-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 200-201°C,
3-cyanomethyl-8-(4-methoxybenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 159-160°C,
3-cyanomethyl-2-methyl-8-(2-fenylethoxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 125-126°C,
8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 163-166°C,
3-cyanomethyl-2-methyl-8-(4-trifluormethyl-benzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 180-181°C,
3-cyanomethyl-2-methyl-8-(2-pyridyl-methoxy)-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 123-126 C, og
8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-trifluormethyl-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 176-179°C.
Eksempel 16
8- benzyloxy- 2- klormethyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
En blanding av 2 g 8-benzyloxy-2-hydroxymethyl-imidazo[1,2-a]pyridin og 10 ml fosforylklorid ble oppvarmet
på dampbad i 1 time. Overskudd av fosforylklorid ble destillert fra i vakuum, det faste residuum ble triturert med acetonitril, og blandingen ble filtrert under dannelse av tittelproduktet som hydrokloridsaltet.
Eksempel 17
8- benzyloxy- 2- cyanomethyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
En blanding av 1,7 9 g 8-benzyloxy-2-klormethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 0,90 g natriumcyanid og 15 ml dimethylformamid ble oppvarmet på et dampbad i 1,5 time. Blandingen ble avkjølt og fordampet i vakuum, residuet ble tatt opp i kloroform (50 ml) og filtrert gjennom en pute av silicagel, filtratet fordampet i vakuum og residuet omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av tittelforbindelsen (sm.p. 148 - 150° C).
Eksempel 18
8- benzyloxy- 3- cyanomethyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin- 2- methy1-N, N- dimethylglycinat
Til en isavkjølt blanding av 5 g 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-hydroxymethyl-imidazo[1,2-a]pyridin erholdt ifølge eksempel 13, 2,6 ml triethylamin og 100 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt over 1 time en løsning av 2,1 g dimethylglycyl-klorid i 15 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time idet kolben fikk oppvarmes til romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, residuet ble løst i 500 ml kloroform og vasket med 2 x 200 ml kald mettet vandig natriumbicarbonat. De vaskede organiske ekstrakter ble fordampet i vakuum og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril-toluen under dannelse av tittelforbindelsen (sm.p. 135 - 137° C).
Eksempel 19
8- benzyloxy- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin- 3-( 2- butanonitril)
En blandinq av 11,1 q 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-jnethyl-imidazo-[ 1,2-a]pyridin, 4,36 g bromethan, 9,1 g benzyl tr i-athyl-ammoniumklorid, 0,2 mol 50 %-ig natriumhydroxydløsning og 200 ml diklormethan ble omrørt i 48 timer, vasket to ganger med saltvann og fordampet i vakuum. Residuet ble løst i 50 ml diklormethan, ble omrørt, og behandlet langsomt med 250 ml ethylacetat. Etter filtrering ble løsningen behandlet med kull, filtrert og fordampet i vakuum, og kromatografi på silicagel med ethanol/diklormethaneluering og krystallisering fra isopropylether ga det ønskede produkt (sm.p. 134 - 136° C). Eksempel 20
8- benzyloxy- 3-( 2- hydroxyethyl)- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
En løsning av 26 g 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo "[ 1,2-a]pyridin, 50 ml 15 %-ig natriumhydroxyd-løsning, 100 ml vann og 100 ml ethanol ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble destillert inntil 100 ml destillat var blitt oppsamlet. Den vandige del ble vasket to ganger med diklormethan og deretter behandlet med 6N saltsyre til pH 6. Filtrering ga 8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-eddiksyre. 2,0 g av denne syre ble tilsatt 1 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1 liter vann, 1 ml 15 %-ig natriumhydroxydløsning, og deretter med 3 ml vann. Filtrering av salter og fordampning av filtratet ga titelproduktet etter omkrystallisering fra acetonitril (sm.p. 134 - 138° C).
Eksempel 21
[ 8- benzyloxy- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin- 3- yl- methyl]-N, N- dimethylcarbamat
En blanding av 0,26 g natriumhydrid og 2,7 g 8-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin i 15 ml dimethylformamid ble oppvarmet på et dampbad i 4 min. 1,2 ml dimethylcarbamoylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 3/4 timer. 125 ml vann ble tilsatt og det faste produkt oppsamlet og omkrystallisert fra ethanol under dannelse av tittelforbindelsen (sm.p. 123 - 125° C) . Eksempel 22
8- benzylthio- 3- cyanomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin Trinn A: Fremstilling av N,N-dimethyl-(2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin-8-yl)-thiocarbamat
Til en isavkjølt løsning av 13,0 g 86 %-ig kaliumhydroxyd i 160 ml vann ble tilsatt 2 9,6 g 8-hydroxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, og blandingen ble omrørt i 1/5 time ved 0-5° C. Til blandingen ble dråpevis tilsatt i løpet av 1 time, en løsning av 3 3,0 g dimethylthiocarbamoylklorid i 80 ml tetrahydrofuran. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omørt i ytterligere 1/4 time, avkjølt til 5° C og sugfiltrert under dannelse av et gult fast materiale. Dette faste materiale ble løst i 1 liter kloroform, tørket over kaliumcarbonat, behandlet med kull, filtrert gjennom en pute av silicagel, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Det viskøse brune residuum ble løst i 1,5 liter kokende toluen, og løsningen ble konsentrert i vakuum til 125 ml og fikk avkjøles. De utskilte krystaller ble fraskilt ved filtrering, og ble omkrystallisert fra toluen under dannelse av N,N-dimethyl-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-thio-carbamat .
Trinn B: Fremstilling av N,N-dimethyl-(2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin-8-y1)-carbamothioat
I en 250 ml's trehalset kolbe utstyrt med termometer, tilbakeløpskjøler og anordning for tilsetning av faste materialer, og inneholdende 13,0 g N,N-dimethyl-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-thiocarbaomat, ble innført 150 ml difenylether og apparaturen ble spylt med nitrogen. Mens en langsom strøm av nitrogen ble ført gjennom kolben, ble denne oppvarmet. Når difenyletheren nådde en temperatur på 240° C ble N,N-dimethyl-(2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)thiocarbamat tilsatt alt på én gang fra tilsetningsanord-ningen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 0,75 timer. Blandingen ble avkjølt til 50° C, helt langsomt over i 850 ml hexan under omrøring, hvorpå blandingen ble avkjølt til 16° C og holdt ved denne temperatur i 16 timer. Blandingen ble filtrert, og det faste materiale krystallisert fra acetonitril, under dannelse av N,N-dimethyl-(2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)carbamothioat.
Trinn C: Fremstilling av 8-benzylthio-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin
En blanding av 10,0 g N,N-dimethyl-(2-methyl-imidazo [ 1 , 2-a] pyridin-8-yl ) -carbamothioat , 3,0 g 85 %-ig kaliumhydroxyd og 250 ml ethanol ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 24 timer mens en nitrogenatmosfære ble opprettholdt i apparaturen. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur. Til den således erholdte thiol ble det tilsatt 6,9 g benzylklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, residuet tatt opp i 300 ml kloroform og vasket med 75 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt og tørket over kaliumcarbonat, filtrert, og filtratet ble fordampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av den ønskede forbindelse .
Trinn D: Fremstilling av 8-benzylthio-3-dimethylaminomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin
En blanding av 10,3 g 8-benzylthio-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2,75 g dimethylaminhydroklorid,
1,15 g paraformaldehyd og 75 ml ethanol ble oppvarmet under
tilbakeløpskjøling i 2 timer og deretter omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fordampet i vakuum,
og residuet ble løst i 250 ml vann. Løsningen ble gjort basisk med 10 %-ig vandig natriumhydroxyd, mettet med natriumklorid og ekstrahert med kloroform (3 x 250 ml).
De kombinerte ekstrakter ble tørket over kaliumcarbonat, filtrert, filtratet ble fordampet i vakuum og residuet triturert med ether og filtrert under dannelse av det ønskede produkt.
Trinn E: Fremstilling av 8-benzylthio-3-dimethyl-amino-methyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-methjodid
En løsning av 3,2 g 8-benzylthio-3-dimethylaminomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 50 ml ethanol, 50 ml aceton og 0,64 ml jodmethan ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende blanding ble fordampet i vakuum under dannelse av det ønskede methjodid.
Trinn F: Fremstilling av sluttforbindelse
En blanding av 4,4 g 8-benzylthio-3-dimethylaminomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-methjodid, 1,6 g fin-pulverisert natriumcyanid og 4 0 ml dimethylformamid ble oppvarmet på et dampbad i 3/4 time, og den resulterende blanding ble helt over 400 ml vann. Bunnfallet ble fraskilt ved sug-filtrering, tørket og omkrystallisert fra ethylacetat-hexan under dannelse av 8-benzylthio-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin.
Eksempel 23
8- benzylsulfinyl- 3- cyanomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Til en isavkjølt, omrørt løsning av 4,8 g 8-benzylthio-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin i 50 ml diklormethan ble tilsatt i små porsjoner over 1/4 time,
3,35 g 85 %-ig 3-klorperoxybenzoesyre, og blandingen ble omrørt i 1/4 time ved 0° C. Blandingen ble sugfiltrert kald, filtratet ble fortynnet til 200 ml med kloroform, og løsnin-gen vasket med 100 ml 10 %-ig vandig natriumbisulfit og 2 x 75 ml 5 %-ig vandig natriumbicarbonat. Det organiske ekstrakt ble fordampet i vakuum, og residuet krystallisert fra toluen under dannelse av tittelforbindelsen (sm.p. 183 - 185° C).
Eksempel 24
8- benzylsulfonyl- 3- cyanomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Til en isavkjølt, omrørt løsning av 2,8 g 8-benzyl-sulf inyl-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo [1 , 2-a] pyridin i 50 ml diklormethan ble tilsatt i porsjoner i løpet av 1/4 time,
3,35 g 85 %-ig 3-klorperoxybenzoesyre. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, ytterligere 3,35 g 85%-ig 3-klorperoxybenzoesyre ble tilsatt i porsjoner over 10 minutter, og den resulterende blanding ble omrørt i 1/2 time ved om-givende temperatur, ble deretter oppvarmet under tilbake-løpsk jøling i 2 minutter. Blandingen ble fortynnet til 250 ml med kloroform, vasket med 125 ml kald 30 %-ig vandig natriumsulfit og 3 x 200>.ml kald 5 %-ig vandig natriumcarbo-nat, og ble deretter tørket over kaliumcarbonat. Løsningen ble helt over på en kolonne av 50 g silicagel pakket i kloroform, og eluert med ethylacetat-kloroform. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet i vakuum, og residuet krystallisert fra acetonitril under dannelse av den ønskede forbindelse (sm.p. 200 - 201° C).
Eksempel 25
8- benzyloxy- 3- cyanomethyl- 2- methylthiomethyl- lmidazo[ 1, 2- a]-pyridin
En løsning av 25 ml methanthiol i 125 ml 2-propanol ble behandlet med 4,0 g 8-benzyloxy-2-klormethyl-3-cyanomethyl-imidazo[1,2-a]pyridin og 4,3 ml 3N NaOH-løsning, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og det resulterende residuum ble omkrystallisert fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen (sm.p. 107° C).
Eksempel 26
8- benzy loxy- 3- cyanomethyl- 2- methylsulf inylmethyl- irnidazo-[ 1, 2- a] pyridin
En løsning av 1,34 g 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-methylthiomethyl-imidazo[1,2-a]pyridin ble avkjølt til 0° C og behandlet med 0,9 g m-klorperoxybenzoesyre (85 % renhet)
i små porsjoner i løpet av 15 minutter. Løsningen ble fortynnet med CHCl^å vasket suksessivt med 5 % vandig natriumbisulfit, 5 %-ig vandig kaliumcarbonat og saltvann, tørket over kaliumcarbonat og fordampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på 60 g silicagel og eluert med 1:1 methylenklorid/tetrahydrofuran. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og fordampet, og residuet ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran/ethylether under dannelse av tittelf orbindelsen (sm.p. 145 - 147 C).
Eksempel 27
8- benzyloxy- 3- cyanomethyl- 2- methylsulfonyImethyl- imidazo-[ 1, 2- a] pyridin
En løsning av 1,76 g 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-methylthiomethyl-imidazoti,2-a]pyridin ble avkjølt til 0° C og behandlet med 2,3 g m-klorperoxybenzoesyre (85 % renhet) og fikk oppvarmes til romtemperatur under omrøring i 1/2 time. Blandingen ble deretter avkjølt til 0° C og sugfiltrert. Filtratet ble vasket suksessivt med 5 % vandig natriumbisulfit, 5 %-ig vandig kaliumcarbonat og saltvann, tørket over kaliumcarbonat og fordampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra acetonitril/2-propylether under dannelse av tittelf orbindelsen (sm.p. 163 - 164° C).
Eksempel 28
3- cyanomethyl- 2- methyl- 8-( 2— thi enylmethoxy- imidazo[ 1, 2- a]-pyridin
En blanding av 5,35 g 2-amino-3-(2-thienylmethoxy)-pyridin, 4,5 g 3-klor-4-oxopentanonitril og triethylamin ble omrørt sammen i ethanol, og oppvarmet under tilbakeløpskjø-ling i 27 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og residuet ble delt mellom 100 ml CH2C12 og 30 ml 15 %-ig K2CO.j. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 15 %-ig K2C03 (2 x 3 0 ml) og tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av tittelf orbindelsen (sm.p. 155 - 157° C) . Eksempel 29
8- benzyloxy- 3- cyanomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
1,0 g 3-cyanomethyl-8-hydroxy-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin ble løst i 25 ml DMF, og 0,26 g (50 % i o.e.) natriumhydrid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter hvorpå 0,7 g benzylklorid ble tilsatt og omrøringen under oppvarming til 60° C ble fortsatt i 3 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, residuet delt mellom kloroform og vann, det organiske lag fraskilt, tørket (MgSO^) og fordampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av tittelf orbindelsen (sm.p. 163 - 166° C).
Eksempel 3 0
8- benzyloxy- 3- cyanomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
En suspensjon av 3 g 8-benzyloxy-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin-3-acetamid i dioxan ble avkjølt til 5 10° C. Til suspensjonen ble tilsatt over en 5 minutters periode, en løsning av 6 g trifluoreddiksyreanhydrid i dioxan. Blandingen ble holdt avkjølt og ble omrørt i 30 minutter. Deretter fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur, og ble omrørt i ytterligere 4 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med isvann, og bunnfallet ble filtrert fra. Etter omkrystallisering fra ethylacetat ble den ønskede forbindelse erholdt (sm.p. 163 - 166° C).
Eksempel 31
8- benzyloxy- 2- methyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- imidazo[ 1, 2- a] pyridin Trinn A: Fremstilling av 8-hydroxy-2-methyl-5,6,7,8-tetra-hydroimidazo[1,2-a]pyridin-hydroklorid
En blanding av 5,9 g 8-benzyloxy-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, 4,2 g ml 6,IN HC1, 5,9 g 10 %-ig palladium-på-carbon og 240 ml ethanol ble hydrogenert under et H„-trykk på ca. 3,5 kg/cm 2 i 22 timer ved romtemperatur, hvoretter ytterligere 2 g frisk katalysator ble tilsatt og hydrogene-ringen fortsatt i ytterligere 4 5 timer. Etter filtrering og fordampning av løsningsmidlet ved redusert trykk ble tittelforbindelsen erholdt som et lys gult fast materiale med smeltepunkt 140 - 152° C.
Trinn B: Fremstilling av 8-benzyloxy-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin
3,49 g av forbindelsen fra trinn A ble suspendert i 25 ml N,N-dimethylformamid, og 2,18 g kalium-t-butoxyd ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 minutter ved isbadtemperatur og 10 minutter ved romtemperatur, hvorpå blandingen ble avkjølt til isbadtemperatur igjen.
Denne reaksjonsblanding (som inneholder den fri base av forbindelsen fra trinn A) ble tilsatt trinnvis til en isavkjølt, omrørt suspensjon av 1,02 g av en 50 %-ig dispérsjon av natriumhydrid. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter på is-vannbad. Til denne kalde suspensjon (som inneholder alkoxydet av forbindelsen fra trinn A) ble tilsatt en løsning av 2,48 g benzylklorid i DMF. Den resulterende blanding ble omrørt i et isbad i 5 minutter, ved romtemperatur i 5 minutter, og deretter i et varmebad ved 85 - 90° C i 1 1/2 time. Løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk. Til residuet ble tilsatt vann, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med en 1:1 blanding av methylenklorid og ether. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk. Det oljeaktige residuum ble kromatografert på silicagel under anvendelse av en 1:1 blanding av aceton og methylenklorid som elueringsmiddel. Tittelf orbindelsen ble erholdt som en gul olje merl følgende PMR spektrum (DMSO-d6): (5 2 , 08 (3H,s); 1,7 - 2,2 (4H,m); 3,65-4,1
(2H,m); 4,42 (1H, deformert triplet);
4,70(2H,s); 6,73(lH,s); 7,30(SH,s). Eksempel 32
8- benzyloxy- 3- dimethylaminomethyl- 2- methyl- 5, 6, 7, 8- tetra-hydroimidazo[ 1, 2- a] pyridin
En blanding bestående av 1,52 g av produktet fra eksempel 3 1, 565 mg dimethylaminhydroklorid, 238 mg paraformaldehyd og 10 ml ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsnings-midlet fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i kloroform, løsningen ble vasket fire ganger med 5%-ig vandig kaliumcarbonat, tørket over Na2S04 hvorpå løsningsmidlet ble fordampet på en rotasjonsfordamper. Residuet ble kromatografert på silicagel, eluert med aceton, under dannelse tittelf orbindelsen med sm.p. på 68 - 70° C.
Eksempel 33
8- benzyloxy- 3- cyanomethyl- 2- methyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro-imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Trinn A: Fremstilling av 8-benzyloxy-3-dimethylaminomethyl-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-methjodid
Til en løsning av 2,56 g 8-benzyloxy-3-dimethylaminomethyl-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin i 35 ml aceton ble tilsatt en løsning av 1,22 g methyljodid i 2 ml aceton. Den resulterende løsning ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter fordampet på en rotasjonsfordamper og de siste spor (av løsnings-middel) ble fjernet under høyvakuum. Den således erholdte tittelforbindelse var et hygroskopisk pulver med et meget bredt smeltepunktområde med følgende PMR-spektrum (DMSO-dg): 5-2,0 (4H,m); 2,25(3H,s); 3,05(9H,s); 3,8-4,2(2H,m); 4,55 (2H,bred singlet)(3-CH2"N^ og Hg); 4,75(2H,s); 7,30(5H, bred singlet).
Trinn B: Fremstilling av tittelf orbindelse
3,3 g av forbindelsen fra trinn A og 1,22 g kaliumcyanad ble tilsatt til 30 ml dimethylformamid, og blandingen ble omrørt ved 9 0° C i 9 0 minutter. Løsningsmid-let ble fjernet under redusert trykk, og residuet løst i en blanding av kloroform og vann. Lagene ble fraskilt og den vandige fase ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroform-fraksjonene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over Na-jSO^ og fordampet pa en rotasjonsfordamper. Residuet ble kromatografert på silicagel, eluert med en 1:1 blanding av aceton og methylenklorid, under dannelse av tittelf orbindelsen (smøp. 131,5 - 134,5° C).
Eksempel 34
3- cyanomethyl- 2- methyl- 8- fenoxy- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Enblading av 14,8 g 8-hydroxy-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin og 15,7 g brombenzen og 1,0 g kobberoxyd i dimethylacetamid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 8 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon, og residuet suspendert i diklormethan, vasket med 10 % natrium-hydroxydløsning hvorpå diklormethanet ble fordampet under dannelse av 2-methyl-8-fenoxy-imidazo[1,2-a]pyridin. Behandling av denne forbindelse som beskrevet i eksempel 12 og 13 ga det ønskede produkt.
Eksempel 3 5
8- benzyloxy- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyrldin- 3-( 3- propanonitril)
En løsning av 8 g 3-(8-benzyloxy-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridylmethyl)-t-butylcyanoacetat og 0,5 g p-toluensulfonsyrehydrat i 30 ml diklormethan ble fordampet i vakuum. Residuet ble oppvarmet i et oljebad, holdt ved 145 - 150° C
i 5 1/2 time, ble løst i 100 ml diklormethan og vasket med 5 %-ig natriumhydroxydløsning. Fordampning av diklormethanet og kromatografi på silicagel av residuet (eluering med methanol/diklormethan) ga det ønskede produkt som etter omkrystallisering fra ethylacetat hadde et smeltepunkt på
130 - 131° C.
Eksempel 3 6
8- benzyloxy- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin- 3- acetamid
En blanding av 6 g 8-benzyloxy-3-(2-cyanomethyl)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 10 ml 15 %-ig NaOH, 50 ml H^O og 30 ml methanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Methanolen ble fjernet i vakuum og det faste bunnfall ble filtrert og vasket med vann. Omkrystallisering fra methanol ga det ønskede amid (sm.p. 219 - 221° C).
Eksempel 37
8- benzyloxy- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a]- 3- thioacetamid
En omrørt blanding av 1 g 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo[1,a-a]pyridin og 2 ml tørr pyridin ble holdt under nitrogen og avkjølt til -20° C. H-S ble boblet inn i blandingen i 10 minutter, og 0,5 ml triethylamin ble tilsatt og reaksjonskolben forseglet. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt over natten. Deretter ble blandingen helt over i 25 ml kaldt vann under omrøring, og det dannede bunnfall ble sugfiltrert og tørket. Det faste materiale ble løst i 3 ml DMF på et dampbad, og 3 ml f^O ble tilsatt. Etter avkjøling ble bunnfallet filtrert fra (sm.p. 190 - 192° C).
Ved å følge den passende prosess blant de som er eksemplifisert i det foregående, kan man fremstille alle ytterligere forbindelser som faller innenfor oppfinnelsens ramme, slik som de som er definert i den etterfølgende tabell.
Forbindelsene av formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen har egenskaper som gjør dem egnet til å inhibere magesyresekresjon og utvise en cytobeskyttende effekt (enkelte ganger også angitt som muco-beskyttende effekt), hvilke egenskaper gjør dem i stand til å lindre symptomer på peptisk sårsykdommer (innbefattet stress-sår) og aktivere lægning av mage og/eller tolvfingertarm-sår. I tillegg til de antisecretoriske effekter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, har observasjoner antydet en cytobeskyttende virkning som kan forøke anti-såraktiviteten. Indikasjoner på dette innbefatter en signifikant inhibering av absolutt alkohol-indusert magenecrose etter administrering av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Således tjener forbindelsene som inhibitorer for magesårdannelse (eller annen skade på den gastro-intestinale traktus) som skyldes aspirin (og andre skadefremkallende anti-inflammatorisk/analgesisk aktive forbindelser) og forbindelsene av formel I er således anvendbare som konjunktive terapeutiske midler for samadministrering med slike anti-inflammatorisk aktive/analgesiske midler som aspirin, indomethacin, fenyl-butazoner, ibuprofen, naproxen, tolmetin og andre midler som har den ugunstige bivirkning at de bidrar til skade av den gastrointestinale traktus.
For å kunne bli vudert med hensyn til deres
anvendelse, har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen gjennomgått testprosedyrer i henhold til standard biologiske prosedyrer, hvori forbindelsene er vurdert både på absolutt-basis og på sammenligningsbasis med forbindelser kjent for å utvise karakteristika som gjør dem egnet for behandling
og/eller forhindring av peptisk sårsykdommer, tolvfingertarmsår og legemiddelfremkalt mavesår. Slike tester innbefatter testing i hunder behandlet under aseptiske, kirur-giske betingelser med enten Heidenhain-mageposer eller enkle magerør anordnet for å lette oppsamling av magesekresjon. Testforbindelsene administreres i egnede og vel definerte og velkjente bærere for enten intravenøs avlevering eller oral administrering. De agonister som anvendes for å stimulere magesekresjon innbefatter slike forbindelser som histamin, pentagastrin, og mating i hunder utstyrt med Heidenhain-poser, og insulin hypoglycemia (i tillegg til histamin og pentagastrin) i hunder med mage-rør.
Caesarean-avledede Sprague-Dawley-hannrotter anvendes for magesekresjon med mageportombindingsteknikker og anti-sårundersøkelser under anvendelse av aspirin-indusert sårdannelse.
Fra disse og andre tester såvel som ved sammenlig-ning med kjente anti-sekretoriske midler (anti-sårmidler) er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen funnet å være effektive for oral behandling av de her nevnte ulcerøse sykdomstilstander ved doser på 0,5 til 50 mg pr. kg kropps-vekt pr. dag, fortrinnsvis administrert i 3 - 4 oppdelte doser pr. dag. I de tilfeller hvori det er ønskelig å administrere forbindelsene parenteralt (f.eks. intravenøst) administreres forbindelsene av formel I i et doseområde på fra 0,01 til 10 mg/kg i enkle eller multiple daglige doser. Selvsagt vil dosen være regulert av den behandlende lege avhengig av faktorer slik som graden av ondartethet og syk-domstilstanden.
Det anbefalte doseområde for de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er en oral dose på 75 - 1600 mg/ dag i tre eller fire oppdelte doser for å læge symptomene på peptisk sårsykdom og understøtte lægningen av mave og/ eller tolvfingertarmsår. En rekke terapeutiske data er ved-lagt foreliggende søknad.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive imidazo[1,2-a]pyridiner av generell formel
    og 2,3-dihydro-, 5,6,7,8-tetrahydro- og 2 , 3,5,6,7,8-hexa-hydro-analogene derav, hvori 1*2 betegner hydrogen, , C-^_4-alkyl, trifluor
    methyl, 2-pyridyl, fenyl, fenyl substituert med C1_4~alkyl-sulfonyl, B-halogen, BORg, B-SO^nj-<C>1_4~alkyl, B-0-CO-C1_4-alkyl, COOR6 eller BCN;
    R3 betegner C1_4~alkyl, BCN, BOC1_4~alkyl, fenyloxymethyl, BOH, BOCOC1_4-alkyl,
    B-halogen, eller forutsatt at R2 ikke er hydrogen, også hydrogen;
    X er hydrogen, C^_4~alkyl eller halogen;
    Z betegner 0, S, SO, S02, NR& eller en enkeltbinding mellom gruppen T-Ar og 8-stillingen av imidazo[1,2-a]pyridin-kjernen; T betegner en enkeltbinding mellom Z og Ar eller en C^_4~ alkylengruppe;
    Ar betegner fenyl, pyridyl, thienyl, furanyl eller X1, Y<1 >og/eller Z1 substituert fenyl hvori hver X1, Y1 og Z1 uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4~alkyl, C^_4~alkoxy, CN,
    trifluormethyl eller SC^-C-^-lavere alkyl, og hvori B er en rettkjedet eller forgrenet C-^-alkylengruppe;
    n betegner 0, 1 eller 2;
    hver R. er uavhengig hydrogen eller C1_4~alkyl, eller to R4~grupper sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en piperidyl- eller morfolin-ring,
    Rg betegner hydrogen eller C^_4~alkyl;
    R8 betegner hydrogen eller C1_4~alkyl,
    og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at A) en forbindelse av generell formel
    omsettes med en forbindelse av generell formel
    hvori R2, R3, X, Z, T og Ar er som ovenfor definert, bort-sett fra at hver fri amino- eller hydroxygruppe tilstede-værende i R2, R^, X eller Ar kan være beskyttet av en beskyttende gruppe som derpå fjernes, og Z" betegner en halogengruppe; eller
    for fremstilling av forbindelser hvori Z er S, 0, NRg eller en enkeltbinding, B) en forbindelse av generell formel omsettes med en forbindelse av generell formel
    hvori / R-j / X, T og Ar er som ovenfor definert, Hal betegner Br, Cl eller J og Z"' betegner hydrogen, halogen, OH, SH eller NHRb ,, hvor Ro, er som ovenfor definert, eller at
    for fremstilling av forbindelser hvori R~. betegner BCN, at C) en forbindelse av generell formel I hvori R2, X, Z, T og Ar er som ovenfor definert, men hvor R^ er erstattet av en gruppe BX" hvori B er som ovenfor definert og X" betegner en halogengruppe, eller -N+(R4)3 hvori R^ er som ovenfor definert, omsettes med et metallcyanid; eller D) en forbindelse av formel I hvori R2, X, T, Z og Ar er som ovenfor definert, men hvori R^ er erstattet av en gruppe BC0NH9 eller B-CH , underkastes en dehydrering.
    N-OH E) for fremstilling av en forbindelse av formel I
    hvori R., er -CH2-OH, at en forbindelse av formel
    omsettes med lithiumaluminiumhydrid, hvori R2, X, Z, T og Ar er som ovenfor definert, F) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er -CH2-OH, at en forbindelse av formel omsettes med lithiumaluminiumhydrid, hvori R^, X, Z, T og Ar er som ovenfor definert, G) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R ? er -B-halogen, at en forbindelse av formel omsettes med SO-halogen, hvori X, Z, T, Ar, R^ og B er som ovenfor definert, H) for fremstilling av en forbindelse av formel I, hvori R"^ er
    , at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel og paraformaldehyd, hvori X, Z, T, Ar, R2 og R4 er som ovenfor definert, I) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R3 er -B-halogen, at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel PO-(halogen)^, hvori X, Z, T, Ar, R 2 og B er som ovenfor definert, J) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori 1*2 er -B-halogen, at en forbindelse av formel
    omsettes med PO-(halogen)3, hvori X, Z, T, Ar, R, og B er som ovenfor definert, K) for fremstilling av en forbindelse av formel I
    hvori R2 er , at en forbindelse av formel
    omsettes med en forbindelse av formel hvori X, Z, T, Ar, B og R^ er som ovenfor definert, L) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R^ er -CI^-CI^-OH, at en forbindelse av formel omsettes med lithiumaluminiumhydrid, hvori X, Z, T, Ar og 1*2 er som ovenfor definert, M) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R 3 er , at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel hvori X, Z, T, Ar, R2, B og R. er som ovenfor definert,N) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori Z er ko eller SO^, at en forbindelse av formel omsettes med 3-klorperoxybenzosyre, hvori X, T, Ar, R2 og R^ er som ovenfor definert, og n er 0 eller 1, 0) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er -B-S-C^^-alkyl, at en forbindelse av formel omsettes med C^_4-alkyl, -SH, hvori Z, T, Ar, X, B og R,, er som ovenfor definert, P) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er B-SO-C^_4~alkyl, at en forbindelse av formel
    omsettes med en ekvivalent 3-klorperoxybenzosyre, hvori X, Z, T, Ar, R3 og B er som ovenfor definert, Q) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er B-SC^-C^^-alkyl, at en forbindelse av formel
    omsettes med to ekvivalenter 3-klorperoxybenzosyre, hvori X, Z, T, Ar, R^ og B er som ovenfor definert, R) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R, er -CH2-CH2~CN, at en forbindelse av formel
    omsettes med p-toluensulfonsyrehydrat, hvori X, Z, T, Ar og R2 er som ovenfor definert, og alk er lavere alkyl, S) for fremstilling av en forbindelse av formel I
    hvori R., er , at en forbindelse av formel
    omsettes med NaOH og methanol, hvori X, Z, T, Ar og R2 er som ovenfor definert, T) for fremstilling av en forbindelse av formel I
    hvori R- er , at en forbindelse av formel
    omsettes med H2S og triethylamin, hvori X, Z, T, Ar og R2 er som ovenfor definert, U) for fremstilling av en forbindelse av formel I
    hvori R^ er , hvori alk er lavere alkyl, at en forbindelse av formel
    hvori X, Z, T, Ar og R~ er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av formel
    alk-halogen
    hvori alk er lavere alkyl,
    og, om ønsket, at en erholdt forbindelse av formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO810198A 1980-01-23 1981-01-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye imidazo(1,2-a)pyridiner. NO157781C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11447380A 1980-01-23 1980-01-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO810198L NO810198L (no) 1981-07-24
NO157781B true NO157781B (no) 1988-02-08
NO157781C NO157781C (no) 1988-05-25

Family

ID=22355431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810198A NO157781C (no) 1980-01-23 1981-01-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye imidazo(1,2-a)pyridiner.

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0033094B1 (no)
JP (1) JPS56113782A (no)
KR (1) KR850000240B1 (no)
AU (1) AU540840B2 (no)
CA (1) CA1167845A (no)
DE (1) DE3166531D1 (no)
DK (1) DK25081A (no)
FI (1) FI810147L (no)
GR (1) GR72960B (no)
HK (1) HK94187A (no)
HU (1) HU185857B (no)
IE (1) IE50682B1 (no)
IL (1) IL61939A (no)
MA (1) MA19048A1 (no)
MY (1) MY8700760A (no)
NO (1) NO157781C (no)
NZ (1) NZ196071A (no)
OA (1) OA06727A (no)
PT (1) PT72370B (no)
SG (1) SG70887G (no)
ZA (1) ZA81219B (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4460584A (en) * 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
US4463005A (en) * 1981-03-18 1984-07-31 Imperial Chemical Industries Plc Bicyclic guanidines
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS61218589A (ja) * 1985-03-26 1986-09-29 Eisai Co Ltd ５―（６―イミダゾ〔１，２―ａ〕ピリジニル）ピリジン誘導体
GB8530878D0 (en) * 1985-12-16 1986-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compounds
GB8514080D0 (en) * 1985-06-04 1985-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compounds
US4725601A (en) * 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
EP0228006A1 (en) * 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
FR2593818B1 (fr) * 1986-02-05 1988-04-29 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0234970B1 (fr) * 1986-01-22 1991-04-17 Synthelabo Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4831041A (en) * 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
IL86269A0 (en) * 1987-05-08 1988-11-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
PT87988B (pt) * 1987-07-16 1995-05-04 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Processo para a preparacao de diazois e de composicoes farmaceuticas que os contem
GB8722488D0 (en) * 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound
AT390438B (de) * 1987-10-08 1990-05-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue imidazo(1,2-a)pyridinderivate und deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0368158A1 (de) * 1988-11-07 1990-05-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue Imidazopyridine
KR910011852A (ko) * 1989-12-04 1991-08-07 폴 디. 매튜카이티스 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물
US5716964A (en) * 1989-12-04 1998-02-10 G.D. Searle & Co. Tetrazolyl substituted imidazo 1,2-a!pyridinylalkyl compounds for treatment of neurotoxic injury
IE904346A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-05 Searle & Co IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLALKYL COMPOUNDS FOR TREATMENT OF¹NEUROTOXIC INJURY
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5464843A (en) * 1992-06-23 1995-11-07 G.D. Searle & Co. Imidazo[1,2-a]pyridinyldiacid compounds for cognitive enhancement and for treatment of cognitive disorders and neutrotoxic injury
US5574042A (en) * 1992-11-02 1996-11-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd Imidazo [1,2-a] pyridines and their pharmaceutical use
IL108520A (en) * 1993-02-15 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
AU6646094A (en) * 1993-04-22 1994-11-08 Byk Gulden New pyridinium salts and their use for controlling helicobacter bacteria
UA48122C2 (uk) * 1993-10-11 2002-08-15 Бік Гульден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх АЛКОКСІАЛКІЛКАРБАМАТИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНІВ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ
AU700730B2 (en) * 1994-07-28 1999-01-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Imidazopyridine-azolidinones
AU3343295A (en) * 1994-08-12 1996-03-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Imidazopyridine salt
CN1064360C (zh) * 1995-04-21 2001-04-11 新日本药品株式会社 稠合咪唑并[1,2－a]吡啶类
JP2000513710A (ja) * 1996-01-26 2000-10-17 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング ３―メチルイミダゾピリジン
WO1997027193A1 (de) * 1996-01-26 1997-07-31 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Halogenimidazopyridine
DE19602855A1 (de) * 1996-01-26 1997-07-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 3-Methylimidazopyridine
SE9700661D0 (sv) * 1997-02-25 1997-02-25 Astra Ab New compounds
SE9801526D0 (sv) * 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
SE9802793D0 (sv) * 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE9802794D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
DE10001037C1 (de) * 2000-01-13 2001-12-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen
CA2311483A1 (en) 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
SE0003186D0 (sv) * 2000-09-07 2000-09-07 Astrazeneca Ab New process
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
WO2002069968A1 (en) * 2001-03-08 2002-09-12 Astrazeneca Ab New use
SE0102808D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab New compounds
DE10145457A1 (de) 2001-09-14 2003-04-03 Basf Ag Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
EP1534278A4 (en) 2002-08-01 2006-09-06 Nitromed Inc NITROSED PROTONATE PUMP INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHOD
SE0301904D0 (sv) 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect
WO2005026164A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Altana Pharma Ag Pharmacologically active imidazo[4,5-c]pyridines
EP1682133A1 (en) 2003-11-03 2006-07-26 AstraZeneca AB Imidazo 1,2-a pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux
FI20086158A0 (fi) 2008-12-03 2008-12-03 Mikael Dahlstroem Imidatsopyridiinijohdannaiset
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
KR101777971B1 (ko) 2016-07-05 2017-09-12 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4096264A (en) * 1975-12-09 1978-06-20 Merck & Co., Inc. Certain substituted imidazo [1,2-a] pyridines
US4105767A (en) * 1977-03-28 1978-08-08 Merck & Co., Inc. Imidazo [1,2-a] pyridines substituted with a thienyl, thiazolyl, or thiadiazolyl group

Also Published As

Publication number Publication date
NO157781C (no) 1988-05-25
IL61939A0 (en) 1981-02-27
IL61939A (en) 1986-01-31
EP0033094A1 (en) 1981-08-05
HK94187A (en) 1987-12-18
PT72370B (en) 1982-07-23
PT72370A (en) 1981-02-01
EP0033094B1 (en) 1984-10-10
HU185857B (en) 1985-04-28
CA1167845A (en) 1984-05-22
GR72960B (no) 1984-01-19
IE50682B1 (en) 1986-06-11
JPS56113782A (en) 1981-09-07
KR830005212A (ko) 1983-08-03
MY8700760A (en) 1987-12-31
AU540840B2 (en) 1984-12-06
KR850000240B1 (ko) 1985-03-12
DE3166531D1 (en) 1984-11-15
IE810108L (en) 1981-07-23
MA19048A1 (fr) 1981-10-01
FI810147L (fi) 1981-07-24
DK25081A (da) 1981-07-24
ZA81219B (en) 1982-01-27
AU6633781A (en) 1981-07-30
NZ196071A (en) 1984-05-31
OA06727A (fr) 1982-06-30
SG70887G (en) 1988-03-04
NO810198L (no) 1981-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO157781B (no) AnalogifremgangsmŸte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye imidazo(1,2-a)pyridiner.
RU2238271C2 (ru) Производные имидазопиридина, способы их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которых вовлечено инфицирование h.pylori
JP6951970B2 (ja) 治療用阻害化合物
Starrett Jr et al. Synthesis and biological activity of 3-substituted imidazo [1, 2-a] pyridines as antiulcer agents
RU2193036C2 (ru) Производные имидазо[1,2-а]пиридина, способы их получения, фармацевтический препарат на их основе, способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori
AU763463B2 (en) Tetrahydropyridoethers
NO150361B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater
AU2003237386A1 (en) Ether substituted imidazopyridines
AU2010246540A1 (en) Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
NO175259B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser
EP0509974B1 (en) Pyrrolo[2,3-b]pyridines having therapeutic activity and a process for the preparation thereof
WO1994007859A1 (en) 5-ht4 antagonists
JP4825387B2 (ja) 新規な１，８−ナフチリジン−２（１ｈ）−オン誘導体
AU608873B2 (en) Alkylaminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
PL119501B1 (en) Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
NO881333L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av imidazopyridinderivater.
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
SU1321377A3 (ru) Способ получени производных 1,3,4-тиадиазоло /3,2-а/пиримидин-5-она или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты)
US4195088A (en) 1,3-Dihydro-imidazo-(4,5-b)-pyridin-2-ones
DK160277B (da) 2,3-substituerede pyrazolo(1,5-a)pyridinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdene et saadant derivat
SU906379A3 (ru) Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидинов или их солей,или их оптически активных изомеров
WO2010065134A1 (en) 5, 7-dihydro- 6h-pyrimido [ 5, 4-d] [ 1 ] benzazepin-6-thiones as plk inhibitors
PL147097B1 (en) Method of obtaining novel pyridine derivatives
Leysen et al. Thiazolopyridine analogs of nalidixic acid. 2. Thiazolo [4, 5‐b] pyridines