NO157781B - Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye imidazo(1,2-a)pyridiner. - Google Patents
Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye imidazo(1,2-a)pyridiner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157781B NO157781B NO810198A NO810198A NO157781B NO 157781 B NO157781 B NO 157781B NO 810198 A NO810198 A NO 810198A NO 810198 A NO810198 A NO 810198A NO 157781 B NO157781 B NO 157781B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- defined above
- imidazo
- pyridine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 157
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 phenyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 5
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical group C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- PYKJFEPAUKAXNN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-8-phenylmethoxy-3-imidazo[1,2-a]pyridinyl)acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 PYKJFEPAUKAXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- BARSEKTZFIILTJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-oxopentanenitrile Chemical compound CC(=O)C(Cl)CC#N BARSEKTZFIILTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XTXQVRSIECMYPT-UHFFFAOYSA-N S-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl) N,N-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C)C(=O)Sc1cccn2cc(C)nc12 XTXQVRSIECMYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 3-(benzyloxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- XSYDTPWFKPGKQU-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 XSYDTPWFKPGKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 4
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- SSNYHSYWZXMKQW-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methanol Chemical compound C=1C=CN2C(CO)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 SSNYHSYWZXMKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIEQPVIHZALULG-UHFFFAOYSA-N 2-(8-benzylsulfanyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1SCC1=CC=CC=C1 QIEQPVIHZALULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTVIMVBNSZCVTL-UHFFFAOYSA-N 2-(8-benzylsulfinyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1[S+]([O-])CC1=CC=CC=C1 CTVIMVBNSZCVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKHZFAIMPYYKTE-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=C(F)C=C1 LKHZFAIMPYYKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCMUENWBEUEZIK-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2CC#N UCMUENWBEUEZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMTSZVZQNMNPCT-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridin-3-ol Chemical compound NC1=NC=CC=C1O BMTSZVZQNMNPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWMDUDCGBRNUQT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BWMDUDCGBRNUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWKYLVGNKWERLC-UHFFFAOYSA-N 2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-ol Chemical compound C1=CC=C(O)C2=NC(C)=CN21 QWKYLVGNKWERLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSLRSSPSBRIFPN-UHFFFAOYSA-N 8-[(3,4-dichlorophenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KSLRSSPSBRIFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- VWNOZHJLJJZNEJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(2-methyl-8-phenylmethoxy-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methanamine Chemical compound C1CCN2C(CN(C)C)=C(C)N=C2C1OCC1=CC=CC=C1 VWNOZHJLJJZNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- WAJZDBIJTLIWIC-UHFFFAOYSA-N (8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methanol Chemical compound C12=NC(CO)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WAJZDBIJTLIWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMPVCBXKNIKRQA-UHFFFAOYSA-N 1-[8-[(3,4-dichlorophenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C=1C=CN2C(CN(C)C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LMPVCBXKNIKRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONAKUCKEPCUBNS-UHFFFAOYSA-N 1-[8-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C=1C=CN2C(CN(C)C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=C(F)C=C1 ONAKUCKEPCUBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXXHCHYXOHRJNI-UHFFFAOYSA-N 1-[8-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2CN(C)C PXXHCHYXOHRJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRHSTPVITYESBZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CN2C(CC(N)=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 FRHSTPVITYESBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCVZZFJTLBODEN-UHFFFAOYSA-N 2-(8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound C12=NC(CC#N)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VCVZZFJTLBODEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSSBGISTZHPJPH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(CCl)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CSSBGISTZHPJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNFMYSOWWOBRHO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methylsulfanylmethyl)-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(CSC)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 WNFMYSOWWOBRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLUNKNXFPXMOPK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-8-(2-phenylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OCCC1=CC=CC=C1 VLUNKNXFPXMOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEXLRDVZECGJKO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-8-(pyridin-2-ylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=N1 ZEXLRDVZECGJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYUISVOPBQMUBH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-8-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZYUISVOPBQMUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOUCKZGHEJLOKB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-8-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MOUCKZGHEJLOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJTDQWITZVTBGR-UHFFFAOYSA-N 2-[8-(benzylamino)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 BJTDQWITZVTBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARLVKCOULHYNKE-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[(2-fluorophenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1F ARLVKCOULHYNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWIKHDXILKGUKQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-[(2,4,6-trimethylphenyl)methoxy]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=C(C)C=C(C)C=C1C QWIKHDXILKGUKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBQXSFUKDDOMJH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBQXSFUKDDOMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQFCDVRWGQEFLH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenylmethoxy-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2CCCC1OCC1=CC=CC=C1 CQFCDVRWGQEFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUKAGFLFIMVSQN-UHFFFAOYSA-N 3-n-benzylpyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=NC=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 MUKAGFLFIMVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHVTXWPIIPTBME-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-fluorophenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F OHVTXWPIIPTBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADIDIXJXGSOOQV-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-chlorophenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 ADIDIXJXGSOOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NJFRUQREEHCXKK-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-8-(2-phenylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C=1C=CN2C(CO)=C(C)N=C2C=1OCCC1=CC=CC=C1 NJFRUQREEHCXKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDRDNQOKNNHEEQ-UHFFFAOYSA-N [3-[(dimethylamino)methyl]-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C=1C=CN2C(CN(C)C)=C(CO)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 KDRDNQOKNNHEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNDVPFVWMGVEAK-UHFFFAOYSA-N [8-[(2-fluorophenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C=1C=CN2C(CO)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1F KNDVPFVWMGVEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRAKRNKGZBRYTF-UHFFFAOYSA-N [8-[(4-chlorophenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C=1C=CN2C(CO)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 SRAKRNKGZBRYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(C)=O RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKGWFFLFFLQRCL-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C12=NC(C(=O)OCC)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OKGWFFLFFLQRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- GHMZAAOFDWVKIX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C(=O)OC)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 GHMZAAOFDWVKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASAFSRWCSVESKG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methanamine Chemical compound C=1C=CN2C(CN(C)C)=CN=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 ASAFSRWCSVESKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFVHBBDEVQALFJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-[2-methyl-8-(2-phenylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methanamine Chemical compound C=1C=CN2C(CN(C)C)=C(C)N=C2C=1OCCC1=CC=CC=C1 FFVHBBDEVQALFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMLRDXNPZHBUDK-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl n,n-dimethylcarbamate Chemical compound C=1C=CN2C(COC(=O)N(C)C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 FMLRDXNPZHBUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSGJFPXKWWMTCQ-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methanol Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(CO)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 JSGJFPXKWWMTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAYVRFSEJYRVCM-UHFFFAOYSA-N 1-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C1=CC=CN2C(CN(C)C)=CN=C21 GAYVRFSEJYRVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRVZBJPWJPIM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanoic acid;2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound CCC(C)(C)C(O)=O.C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AEMRVZBJPWJPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWDDHMXXABCAO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 SNWDDHMXXABCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEDTXVPRBQLRRI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-8-(2-phenylethyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(C)N2C(C#N)=C(C)N=C2C=1CCC1=CC=CC=C1 DEDTXVPRBQLRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICTZCBVUFITAW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(CC)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 BICTZCBVUFITAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKOILEGACVTPHC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-8-phenoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OC1=CC=CC=C1 YKOILEGACVTPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOWFLNNCPEXOO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-8-phenylmethoxy-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetonitrile Chemical compound C1CCN2C(CC#N)=C(C)N=C2C1OCC1=CC=CC=C1 CDOWFLNNCPEXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGQRUWAEJASIQS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetic acid Chemical compound C=1C=CN2C(CC(O)=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 CGQRUWAEJASIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COAHWVYKLMGLBE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethanol Chemical compound C=1C=CN2C(CCO)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 COAHWVYKLMGLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAOSFSJDXPPAL-UHFFFAOYSA-N 2-(8-benzylsulfonyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ZHAOSFSJDXPPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQYGXNFGWLDYKB-UHFFFAOYSA-N 2-(8-hydroxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetonitrile Chemical compound OC1=CC=CN2C(CC#N)=C(C)N=C21 OQYGXNFGWLDYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APACRSXJPQQZKW-UHFFFAOYSA-N 2-(8-phenylmethoxy-2-propan-2-ylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C(C)C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 APACRSXJPQQZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGPAUSBGKQPTMH-UHFFFAOYSA-N 2-(8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=CN=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 GGPAUSBGKQPTMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYRPALGSNDUQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetyl chloride Chemical compound CN(C)CC(Cl)=O VTYRPALGSNDUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQQVCNIRQBPES-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)propanoic acid;2-(8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetonitrile Chemical compound CN(C)C(C)C(O)=O.C=1C=CN2C(CC#N)=CN=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 OWQQVCNIRQBPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFRGCXKHHKJHBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(chloromethyl)-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(CCl)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 JFRGCXKHHKJHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGHNJVXRYAXPCC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(hydroxymethyl)-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(CO)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 KGHNJVXRYAXPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IATCOVUYXFBLNO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methylsulfinylmethyl)-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(CS(=O)C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 IATCOVUYXFBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRBUCHYZBTWOPH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-8-(1-phenylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OC(C)C1=CC=CC=C1 QRBUCHYZBTWOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIRTUDPNNUXIL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-8-(3-phenylpropoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OCCCC1=CC=CC=C1 NQIRTUDPNNUXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAOKQWVVTZPQO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-8-(thiophen-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OCC=1C=CSC=1 MEAOKQWVVTZPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYAISFQURCRLJS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-8-[(2,4,6-trimethylphenyl)methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OCC1=C(C)C=C(C)C=C1C CYAISFQURCRLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGROSLBYTIJGLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[(4-chlorophenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 NGROSLBYTIJGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXQXMHMWFCWBIV-UHFFFAOYSA-N 2-[8-[(4-tert-butylphenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 HXQXMHMWFCWBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDCYPSOMQTTIR-UHFFFAOYSA-N 2-[8-phenylmethoxy-2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C(F)(F)F)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 MIDCYPSOMQTTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJVZBSISKDHFTM-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(CC)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WJVZBSISKDHFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUACXSIYVKNLSR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-8-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(O)C2=NC(C)=CN21 OUACXSIYVKNLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGRBZMIPMIYDFG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-(2-phenylethyl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 OGRBZMIPMIYDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHNAJKBVXVUIPT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FHNAJKBVXVUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSINJVIYMIPUMD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NSINJVIYMIPUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFOCIKDXQGUYNX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-phenylpropoxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1 UFOCIKDXQGUYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBHOEAQWOWUKPF-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-8-[(2-fluorophenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=1C=CN2C(CCl)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1F BBHOEAQWOWUKPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXFYMHBJSLHOM-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-8-[(2-fluorophenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CN2C(CCl)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1F DHXFYMHBJSLHOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZWQRJCTKNIQFT-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical class C1=CC=CN2C(CCl)=CN=C21 LZWQRJCTKNIQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPYUWIUPSNTLQ-UHFFFAOYSA-N 3-(thiophen-2-ylmethoxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CS1 AJPYUWIUPSNTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEXRXNTWCCSPGJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-fluorophenyl)methoxy]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F XEXRXNTWCCSPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQKNRMUYNFVEGP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-oxobutanoic acid Chemical compound CC(Br)C(=O)C(O)=O YQKNRMUYNFVEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JALCEVWHZGHQTB-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(cyanomethyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]oxymethyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=C(C#N)C=C1 JALCEVWHZGHQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFVBCXHSPKJLRP-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanenitrile Chemical compound CC(=O)CCC#N JFVBCXHSPKJLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYESJRXTDDADTK-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-difluorophenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1F TYESJRXTDDADTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAVOBWAQNLMEOF-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=C(C)C=CC=C1C XAVOBWAQNLMEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADVRLJUQNWYPSO-UHFFFAOYSA-N 8-benzylsulfanyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1SCC1=CC=CC=C1 ADVRLJUQNWYPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNSHEVBLURMXQJ-UHFFFAOYSA-N 8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(C(=O)O)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BNSHEVBLURMXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010017982 Gastrointestinal necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- XJFZOSZYCALUEU-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-8-(2-phenylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C=1C=CN2C(CO)=C(C)N=C2C=1CCC1=CC=CC=C1 XJFZOSZYCALUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPQUWDYFQNJJU-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-8-(pyridin-2-ylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C=1C=CN2C(CO)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=N1 GMPQUWDYFQNJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZHRTSWYVHLNHL-UHFFFAOYSA-N [8-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2CO OZHRTSWYVHLNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYKYHZGHUPPOEZ-UHFFFAOYSA-N [8-[(4-tert-butylphenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C=1C=CN2C(CO)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 VYKYHZGHUPPOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFXRHRWZXJWQKL-UHFFFAOYSA-N [8-phenylmethoxy-2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C=1C=CN2C(CO)=C(C(F)(F)F)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 CFXRHRWZXJWQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXYXTCJDWHHCBW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;toluene Chemical compound CC#N.CC1=CC=CC=C1 HXYXTCJDWHHCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPBOHLHUYRSDNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-[(2-fluorophenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN2C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1F CPBOHLHUYRSDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHUJITROXZCZNW-UHFFFAOYSA-N ethyl imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate Chemical class C1=CC=CN2C(C(=O)OCC)=CN=C21 YHUJITROXZCZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- ZMHXDUQSEIYHHA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methanamine Chemical compound C=1C=CN2C(CN(C)C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 ZMHXDUQSEIYHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMNDTDLAJZDBSY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CN2C(CN(C)C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 RMNDTDLAJZDBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUGHOXBIMJGOGK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-[2-methyl-8-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methanamine Chemical compound C=1C=CN2C(CN(C)C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RUGHOXBIMJGOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKBZNBVUEBMFMJ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 UKBZNBVUEBMFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye imidazof1,2-a]pyridiner. Representative forbindelser er blitt funnet å være anvendbare som antisekretoriske og cytobeskyttende midler og kan følgelig anvendes som anti-sekretoriske og cytobeskyttende midler og kan anvendes for å lindre symptomene på peptisk sår og for behandling av mage-og tolvfingertarmsår.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo[1,2-ajpyri-diner av generell formel
og 2,3-dihydro-, 5,6,7,8-tetrahydro- og 2,3,5,6,7,8-hexa-hydro-analogene derav, hvori 1*2 betegner hydrogen, , C^_4~alkyl, trifluormethyl, 2-pyridyl, fenyl, fenyl substituert med C^_^-alkyl-sulfonyl, B-halogen, B0Ro, B-SO, .-C, .-alkyl, B-O-CO-C, .-o (n) J.—4 ± — 4 alkyl, COORg eller BCN;
R3 betegner C1_4~alkyl, BCN, BOC1_4~alkyl, fenyloxymethyl, BOH, BOCOC1_4-alkyl,
B-halogen, eller forutsatt at R£ ikke er hydrogen, også hydrogen;
X er hydrogen, C-^_4-alkyl eller halogen;
Z betegner 0, S, SO, SO2, NR^ eller en enkeltbinding mellom gruppen T-Ar og 8-stillingen av imidazo[1,2-a]pyridin-kjernen; T betegner en enkeltbinding mellom Z og Ar eller en £^-4" alkylengruppe;
Ar betegner fenyl, pyridyl, thienyl, furanyl eller x\ Y"*" og/eller Z substituert fenyl hvori hver X"*", Y"^ og Z uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4-alkyl, C^_4~alkoxy, CN, trifluormethyl eller S02-C1_4~lavere alkyl, og hvori B er en rettkjedet eller forgrenet C^_4~alkylengruppe;
n betegner 0, 1 eller 2;
hver R^ er uavhengig hydrogen eller C^_4~alkyl, eller to R^-grupper sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en piperidyl- eller morfolin-ring,
Rg betegner hydrogen eller C^_4~alkyl;
Rg betegner hydrogen eller C^^-alkyl,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Som anvendt her, menes med uttrykket "halogen" fluor, klor, brom og jod, hvor fluor og klor er foretrukket.
De foretrukne definisjoner av B og T er methylen eller ethylen.
De følgende forbindelser er typiske representanter for foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen:
1) 2-methyl-8-(2,4,6-trimethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a] - pyr id in, smp. 160°C,
2) 8-(3,4-diklorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 117-118°C,
3) 8-(2-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 98°G
4) 8-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 137°C,
5) 2-methyl-8-(2-fenylethyl)-imidazo[l,2-a]pyridin, smp. 175-177°C,
6) 8-(4-klorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo [1,2-a] pyrMin, smp. 149-151°C,
7) 8-benzylsulfinyl-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo [1,2-a]-pyridin, smp. 183-185°C,
8) 3-cyanomethyl-2-methyl-8-(2-thieny1-methoxy)-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 155-157°C<
9) 3-cyanomethyl-2-methyl-8-(2-pyridyl-methoxy)-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 123-126°C, 10) 3-cyanomethyl-2-methyl-8-(4-trifluormethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 180-181 C, 11) 3-cyanomethyl-(3,4-diklorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 229-231°C, 12) 3-cyanomethyl-8-(4-methoxybenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 153-154°C, 13) 8-(4-t-butylbenzyloxy)-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 162-164°C, 14) 8-benzylthio-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 186 - 187°C, 15) 3-cyanomethyl-2-methy1-8-(3-trifluormethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 177-179°C, 16) 8-(4-klorbenzyloxy)-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 185-186°C, 17) 8-benzyloxy-2-methy1-imidazo[1,2-a]pyridin-3-methyl-pivaloat, smp. 145-147°C, 18) 8-(3,4-diklorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methy1-imidazofl,2-a]pyridin, smp. 198-200°C (spaltn.), 19) 8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-(2-butanonitril), smp. 134-136°C, 20) 8-(4-klorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 211-214°C, 21) 8-benzyloxy-2-ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 97-99°C, 22) 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-methylsulfinylmethyl-imidazo [1 , 2-a] pyridin , smp. 145-147°C, 23) 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-methylthiomethyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 107°C, 24) 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-methyl-N,N-dimethylglycinat, smp. 135-137°C, 25) 8-(4-cyanobenzyloxy)-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo-[1, 2-a]pyridin, smp. 185-187°C, 26) 8-benzyloxy-2-cyanomethyl-imidazo[1,2-a]pyridin,smp.l48-150°C, 27) 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-imidazo[1,2-a]pyridin,smp. 162-166°C, 28) 8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-methyl-acetat, smp. 133-136°C, 29) 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-hydroxymethyl-imidazol-[1,2-a]pyridin, smp. 185-189°C, 30) 3-hydroxymethyl-2-methyl-8-(2-fenylethoxy)-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 162-163°C, 31) 8-benzyloxy-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin,smp.l99-200°C, (HBr-salt), 32) 3-cyanomethyl-2-methyl-8-(2-fenylethoxy)-imidazo[1,2-a] - pyridin, smp. 125-126 C, 33) 3-cyanomethyl-2-methyl-8-(1-fenylethoxy)-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 132-134°C, 34) 3-cyanomethyl-2-methy1-8-(2-fenylethyl)-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 249-251 C (spaltn.), 35) 8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-thioacetamid, smp. 190-192°C, 36) 3-hydroxymethyl-2-methy1-8-(2-fenylethyl)-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 117-119°C, 37) 3-cyanomethyl-2-methyl-8-(3-fenylpropoxy)-imidazol[1,2-a]-pyridin, smp. 143-145 C, 38) 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-isopropyl-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 136-138°C, 39) 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 40) 8-benzylamino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 172°C, 41) 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 4 2) 8-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 132-134°C, 43) 3-hydroxymethyl-8-(2-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 151-153°C, 44) 8-(4-t-butylbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 188-190°C, 45) 3-cyanomethyl-8-(2-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 172-173°C, 46) 3-cyanomethyl-8-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 200-201°C, 47) 3-cyanomethyl-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 244-247°C (spaltn.), 48) 8-benzylamino-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 204-205°C, 49) 3-cyanomethyl-2-methyl-8-(3-thienyl-methoxy)-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 159-161°C.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
A) en forbindelse av generell formel omsettes med en forbindelse av generell formel
hvori R2, R^ , X, Z, T og Ar er som ovenfor definert, bort-sett fra at hver fri amino- eller hydroxygruppe tilstede-værende i R2, R3, X eller Ar kan være beskyttet av en beskyttende gruppe som derpå fjernes, og Z" betegner en halogengruppe; eller
for fremstilling av forbindelser hvori Z er S, 0, NRg eller en enkeltbinding,
B) en forbindelse av generell formel omsettes med en forbindelse av generell formel hvori 1*2, R-j, X, T og Ar er som ovenfor definert, Hal betegner Br, Cl eller J og Z"<1> betegner hydrogen, halogen, OH, SH eller NHRb , , hvor Rb, er som ovenfor definert, eller at for fremstilling av forbindelser hvori R3 betegner BCN, at C) en forbindelse av generell formel I hvori R2, X, Z, T og Ar er som ovenfor definert, men hvor R^ er erstattet av en gruppe BX" hvori B er som ovenfor definert og X" betegner en halogengruppe, eller -N<+>(R^)3 hvori R^ er som ovenfor definert, omsettes med et metallcyanid; eller D) en forbindelse av formel I hvori R2, X, T, Z og Ar er som ovenfor definert, men hvori R, er erstattet av en gruppe BCONH2 eller underkastes en dehydrering. E) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R^ er -CH2-OH, at en forbindelse av formel omsettes med lithiumaluminiumhydrid, hvori R2, X, Z, T og Ar er som ovenfor definert, F) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er -CH.J-OH, at en forbindelse av formel omsettes med lithiumaluminiumhydrid, hvori R^, X, Z, T og Ar er som ovenfor definert, G) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er -B-halogen, at en forbindelse av formel omsettes med SO-halogen, hvori X, Z, T, Ar, R^ og B er som ovenfor definert, H) for fremstilling av en forbindelse av formel I,
hvori R^ er , at en forbindelse av formel
omsettes med en forbindelse av formel
og paraformaldehyd, hvori X, Z, T, Ar, R2 og R^ er som ovenfor definert,
I) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R3 er -B-halogen, at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel PO-(halogen)^, hvori X, Z, T, Ar, 1*2 og B er som ovenfor definert, J) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er -B-halogen, at en forbindelse av formel omsettes med PO-(halogen)^, hvori X, Z, T, Ar, og B er som ovenfor definert, K) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er , at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel
hvori X, Z, T, Ar, B og R^ er som ovenfor definert,
L) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R^ er -CI^-CI^-OH, at en forbindelse av formel omsettes med lithiumaluminiumhydrid, hvori X, Z, T, Ar og 1*2 er som ovenfor definert, M) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R, er , at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel
hvori X, Z, T, Ar, R2, B og R4 er som ovenfor definert,
N) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori Z er SO eller S0_, at en forbindelse av formel
I
omsettes med 3-klorperoxybenzosyre, hvori X, T, Ar, R2 og R^ er som ovenfor definert, og n er 0 eller 1, 0) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er -B-S-C^_4~alkyl, at en forbindelse av formel omsettes med C1_4~alkyl, -SH, hvori Z, T, Ar, X, B og R2 er som ovenfor definert, P) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er B-SO-C^^-alkyl, at en forbindelse av formel omsettes med en ekvivalent 3-klorperoxybenzosyre, hvori X, Z, T, Ar, R3 og B er som ovenfor definert, Q) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er B-S02~C^_4-alkyl, at en forbindelse av formel omsettes med to ekvivalenter 3-klorperoxybenzosyre, hvori X, Z, T, Ar, R^ og B er som ovenfor definert, R) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R3 er -CH2~CH2-CN, at en forbindelse av formel
omsettes med p-toluensulfonsyrehydrat, hvori X, Z, T, Ar og R2 er som ovenfor definert, og alk er lavere alkyl,
S) for fremstilling av en forbindelse av formel I
•hvori er
, at en forbindelse av formel omsettes med NaOH og methanol, hvori X, Z, T, Ar og R^ er som ovenfor definert, T) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R^ er , at en forbindelse av formel omsettes med H_S og triethylamin, hvori X, Z, T, Ar og R_ er som ovenfor definert, U) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R^ er , hvori alk er lavere alkyl, at en forbindelse av formel
hvori X, Z, T, Ar og R2 er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av formel
alk-halogen
hvori alk er lavere alkyl,
og, om ønsket, at en erholdt forbindelse av formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fremgangsmåte A) utføres fortrinnsvis ved oppvarming av reaktantene sammen (f.eks. ved tilbakeløpstemperatur)
i et inert løsningsmiddel.
Ved fremgangsmåte B) oppvarmes reaktantene sammen under standard reaksjonsbetingelser kjent for fremstilling av lignende forbindelser, f.eks. i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base. Når Z"<1> betegner halogen, anvendes fortrinnsvis en kobberkatalysator. Når Z"' betegner OH, SH eller NHRg, kan reaksjonen utføres med eller uten slike kobberkata-lysatorer.
Utgangsforbindelsene i de ovenfor angitte reaksjoner A) og B) er enten kjent eller kan erholdes etter standard prosedyrer.
De foretrukne metallcyanider ved fremgangsmåte C) er alkalimetallcyanider.
Reaksjonen utføres under standard betingelser, f.eks. ved oppvarming av reaktantene i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis dimethylformamid.
Utgangsforbindelsene ved denne prosess kan erholdes etter standard prosedyrer.
Reaksjon D) utføres ved å behandle utgangsforbindelsene med et egnet dehydratiseringsmiddel i et inert løs-ningsmiddel, fortrinnsvis med redusert temperatur. Foretrukne dehydratiseringsmidler er (CF3CO)20 (i pyridin), Se02 (i triklormethanon), POCl^ etc. Utgangsforbindelsene kan erholdes etter standard metoder, f.eks. som angitt tidligere og som eksemplifisert senere.
De resterende reaksjoner E - U utføres likeledes under standard reaksjonsbetingelser, eksempelvis som illustrert i etterfølgende tabell:
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
8- benzyloxy- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Trinn A: Fremstilling av 2-amino-3-benzyloxypyridin
I en 12 liters 3-halset rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører og termometer ble anbragt 2,5 liter 4 0 % natriumhydroxydløsning, 26,5 g "Adogen 464" og 2,5 liter diklormethan. Til denne kraftige omrørte blanding ble tilsatt 550 g 2-amino-3-hydroxypyridin. Temperaturen var 38° C. Den brunoransje blanding ble avkjølt til 25° C, og 6 77,5 g benzylklorid ble tilsatt i én porsjon, og blandingen fikk separere i to faser. Den nedre vandige fase ble fraskilt
og fortynnet med 1 liter is:vann. Denne løsning ble deretter ekstrahert med diklormethan (3 x 15 liter). De kombinerte diklormethanekstrakter ble tilsatt til den opprinnelige diklormethanfase, vasket med 1 liter mettet natriumklorid-løsning og tørket over kaliumcarbonat. Diklormethanekstrak-tet ble filtrert og konsentrert på en rotasjonsfordamper til et oransje fast materiale. Dette materiale ble oppløst i 1 liter kokende absolutt ethanol, og løsningen ble filtrert. Filtratet ble avkjølt og krystallene som ble dannet ble filtrert, vasket med 500 ml ethanol ved -10° C, og tørket ved 50° C i en vakuumovn under dannelse av det ønskede produkt.
Trinn B: Fremstilling av tiitelforbindelse.
I en 12 liters 3-halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører og kjøler, ble anbragt 750 g 2-amino-3-benzyloxy-pyridin (erholdt ifølge trinn A), 6,75 liter absolutt ethanol (man kan også anvende methanol lik 3 liter) og 360 ml kloraceton. Løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer'.
Ytterligere 180 ml kloraceton ble tilsatt, og den mørke løsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og den mørke restolje ble løst i 7 liter vann. Den resulterende løsning ble gjort sterkt basisk med 15 % natriumhydroxyd og den basiskgjorte løsning ble ekstrahert med flere porsjoner (4 x 1,5 liter) diklormethan. Ekstraktene ble kombinert og vasket med fysiologisk saltvann, og vaskeekstraktene ble fordampet til en mørk gummi som ble kokt med 7 liter diisopropylether. Løsningen ble dekantert fra uløselig materiale gjennom en glassullplugg, og filtratet ble avkjølt. De resulterende krystaller ble filtrert og vasket med kald diisopropylether. Omkrystallisering ga det rene produkt ifølge dette eksempel (smøp. 93 - 95° C).
På lignende måte vil omsetning av det passende 2-amino-3-arylalkyloxypyridin (som kan syntetiseres fra 2-amino-3-hydroxypyridin etter de prosedyrer som er beskrevet i Acta. Chem. Scand., 23, 1791 (1969)) og "kloraceton gi følgende imidazo[1,2-a]pyridin: 8- (4-methoxybenzyloxy-2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridin, smp. 178-180°C, 2-methyl-8-(3-trifluormethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 79-80°C,
8-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 137°C, 8-(3,4-diklorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
smp. 117-118°C, og
8-(4-klorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp.l49-151°C. Eksempel 2
8- benzyloxy- imidazo[ 1, 2- a] pyridin- 2- carboxylsyre- ethylester
19,8 g ethylbrompyruvat i 25 ml 1,2-dimethoxyethan ble tilsatt til 16,0 g 2-amino-3-benzyloxypyridin i 100 ml 1,2-dimethoxyethan i løpet av 15 minutter. Etter 1 time ble det faste produkt som ble dannet oppsamlet ved filtrering og vasket med 1,2-dimethoxyethan og ether. Materialet ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i ethanol. Ved avkjøling ble reaksjonsblandingen gjort basisk med 22 ml 15 %-ig natriumhydroxydløsning. Det faste produkt ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 8-benzyloxy-imidazo[1,2-a]pyridin-2-carboxylsyre, ethylester (sm.p. 163 - 167° C).
Eksempel 3
8- benzyloxy- 3- cyanomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin Trinn A: Fremstilling av 3-klor-4-oxopentanonitril
I en énhalset, 3-liters rundkolbe ble anbragt 1 liter diethylether (Et20) og 100 g 4-oxopentanonitril. Den magnetisk omrørte løsning ble avkjølt til 0 - 5° C, én dråpe HCl/Et20 ble tilsatt og 185 ml 97 %-ig S02C12 på forhånd avkjølt til 5 - 10° C, ble tilsatt alt på én gang. Isbadet ble fjernet og den lyse grønne-gule løsning ble op<p>varmet til 20+ 1° C i løpet av 5 minutter ved et varmtvannsbad. Temperaturen ble holdt ved 20+1° C med et kaldtvannsbad i 2,5 timer. Den lysegule løsning ble fordampet på en rota-sjons f ord amper i et 30° vannbad ved 80 mm vakuum, og omhyg-gelig overvåket. Nær slutten av løsningsmiddelfjerningen begynte det i øyeblikket nærmest farveløse residuum å bli oransje, og kolben ble fjernet raskt og fortynnet med 1 liter kald Et20. 1 ml S02C12 ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter og den oransje løsning ble fortynnet med 1 liter kald Et20.
Etherløsningen ble vasket med 1 liter kald mettet NaHCO-j-løsn ing som i sin tur ble ekstrahert med 2 x 1/2 liter kald CH2C12. CH2C12 ble fordampet, residuet ble løst i 200 ml Et20 og tilsatt til den bicarbonatvaskede etherløsning. Etheren ble ekstrahert med 2x1 liter kald 10 %-ig NaHS03~ løsning og kastet. Bisulfittløsningen ble avkjølt på et isbad og 25 % NaOH ble langsomt tilsatt for å nå pH lik 7 (ca. 100 ml), 100 g NaHC03 ble tilsatt for å mette løsningen, og den ble ekstrahert med 5x1 liter CH2C12; 25 g CH2C12 ble tilsatt etterfulgt av ekstraksjån med 1 liter CH2C12, dette ble gjentatt med ytterligere 25 g K2C03 - 1 liter CH2C12. De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgSO^ og fordampet under dannelse av en brun-oransje olje, vurdert ut fra pmr og inneholdende 3-C1 isomer, 5-C1 isomer, enkelte ukjente forbindelser og CH2C12.
Destillasjon av denne olje gjennom en mantel-forsynt 15-cm's Vigreux-kolonne ved 0,3 mmHg ga 3-klor-4-oxopentanonitril (k.p. 83 - 93° C).
Trinn B: Fremstilling av tittelforbindelsen.
En løsning av 0,86 g 3-klor-4-oxopentanonitril, 0,92 g 2-amino-3-fenylmethoxypyridin og 0,5 ml triethylamin i 15 ml ethanol ble omrørt i 16 timer, ble deretter konsentrert for å fjerne triethylarainet og ethanol. Residuet ble løst i methylenklorid og vasket med vann. Methylenkloridet ble konsentrert og restoljen ble løst i 2- ml kokende acetonitril, filtrert, avkjølt og behandlet med hydrogenklorid/ methanol under avkjøling under dannelse av 0,22 g av det Ønskede produkt (sm.p. 163 - 166° C).
Eksempel 4
8-( 4- fluorbenzyloxy)- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin Trinn A: Fremstilling av 8-hydroxy-2-methy1-imidazo[1,2-a]-pyridin.
En blanding av 1.000 g 2-amino-3-hydroxypyridin og 845 g kloraceton i 7,57 liter ethanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Mesteparten av ethanolen ble fjernet ved destillasjon og restmaterialet ble løst i 7,57 liter vann. Denne løsning ble ekstrahert fire ganger med 1,2 liters porsjoner av diklormethan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 1 liter vann og dette ble kombinert med den vandige løsning. Denne løsning ble justert til pH 11,5 - 12 med 850 ml 50 %-ig natriumhydroxyd. Denne basiske løsning ble ekstrahert tre ganger med 1,2 liter diklormethan. De kombinerte diklormethanekstrakter ble vasket med 1 liter H20 og dette ble tilsatt til den basiske løsning. Denne løsning ble avkjølt i et isbad og pH ble justert til 7 med 1,4 5 liter 6N saltsyre. Etter henstand over natten ble produktet oppsamlet, vasket med vann, og tørket. Produktet ble omkrystallisert fra diklormethan/methanol under dannelse av mellompro-duktet.
Trinn B: Fremstilling av tittelf orbindelsen.
Til en omrørt suspensjon under nitrogen av 15,0 g 8-hydroxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (fra trinn A) i 150 ml dimethylformamid holdt ved 0 - 5° C, ble tilsatt 5,15 g 50 %-ig natriumhydrid-oljedispersjon i porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt kald i 1/2 time, og en brun løsning fremsto. 15,3 g 4-fluorbenzylklorid ble tilsatt, og løsningen ble oppvarmet på et dampbad i 1/2 time. Løsnin-gen ble helt over på et isbad, og etter 1/2 time fremsto en brun løsning. Løsningen ble helt over i 1,5 liter is-vann under kraftig omrøring, og bunnfallet ble fraskilt ved sug-filtrering, vasket og tørket under dannelse av 8-(4-fluor-benzyloxy ) -2-methyl-imidazo [1 , 2-a] pyridin (sm.p. 137° C).
Ved anvendelse av egnede substituerte benzylklori-der i den ovenfor angitte reaksjon erholdes følgende forbindelser: 8-(2-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 98°C, 8-(4-klorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 149-151°C, 8-(3,4-diklorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 117-118°C, 2-methyl-8-(3-trifluormethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp.79-80°C, 2-methyl-8-(4-trifluormethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp.l43-144°C, 8-(2,6-dimethylbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 8-(4-methox<y>benz<y>loxy)-2^ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 178-180°C, 2-methyl-8-(2,4,6-trimethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 160°C og 8-(2,6-difluorbenzyloxy)2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin. Eksempel 5
8- benzylamino- 3- cyanomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin Trinn A: Fremstilling av 2-amino-3-benzylamino-pyridin.
En blanding av 45 g 2,3-diaminopyridin, 500 ml ethanol, 42 g triethylamin og 70,5 g benzylbromid ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet delt mellom 500 ml kloroform og 400 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, filtrert gjennom en silicagelplugg og fordampet i vakuum. Residuet ble triturert med varm klorbutan under dannelse av et brunt pulver.
Trinn B: Fremstilling av tittelforbindelsen.
17,6 g 2-amino-3-benzylamino-pyridin, erholdt ifølge trinn A, 11,6 g 3-klor-4-oxopentanonitril og 500 ml methanol ble omrørt sammen ved romtemperatur i ca. 1 dag. Methanolen ble deretter fordampet i vakuum, og residuet delt mellom 350 ml IN NaOH og 500 ml ethylacetat, og det organiske lag ble fraskilt, tørket over Na2C03 og fordampet. Kromatografi på silicagel under anvendelse av CHCl^ ga en brun olje som ble løst i 700 ml ether. Etherisk HC1 ble tilsatt, og HC1-saltet av det ønskede produkt ble utfelt. Omkrystallisering fra methanol ga det rene HCl-salt som ble overført til det ønskede produkt (sm.p. 204 - 205° C).
Eksempel 6
8- benzyloxy- 2- methoxycarbonyl- 3- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Til en blakk gul løsning av 20 g 2-amino-3-benzyl-oxypyridin i 200 ml DME (dimethylethan) ble tilsatt en løsning av 19,5 g 3-brom-2-oxo-butyrat i 100 ml DME. Kolben ble spylt med nitrogen og lukket og ble omrørt ved romtemperatur i 43 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og det faste materiale ble vasket med 200 ml ether, under dannelse av et lyst brunt pulver (sm.p. 150° C). 34 g av dette mellompro-dukt ble løst i 300 ml methanol, omrørt og ble tilsatt en molekylsikt (type 3) (25 g) i form av pellets. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og N2 i 20 timer. Sikten (nå fint pulver) ble filtrert fra og filtratet ble fordampet. Det faste materiale ble behandlet med ethylacetat, og denne blanding ble konsentrert nærmest til tørrhet. 300 ml ether ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere få minutter. Det faste materiale ble filtrert fra, vasket med ether. Produktet som ble erholdt som HBr-saltet, hadde et smeltepunkt på 147,5 - 149° C (spaltning).
Den fri base ble erholdt ved å dele HBr-saltet mellom kloroform, ether og 10 % vandig NaHCO^- Et lyst grønt pulver ble erholdt, som ble triturert med 100 ml ether, filtrert og omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av det rene produkt (sm.p. 108,5 - 109,5° C).
Eksempel 7
8- ( 2- f luorbenzyloxy) - 3- hydroxymethyl- 2- methyl- imidazo.-. [ 1, 2- a] pyridin
Trinn A: Fremstilling av 8-(2-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazol[1,2-a]pyridin-3-carboxylsyre-ethylester
En blanding av 25,0 g 2-amino-3-(2-fluorbenzyloxy)-pyridin, 20,5 g ethyl-2-kloracetoacetat, 10,0 g natriumbicarbonat og 250 ml dimethoxyethan ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 48 timer. Ytterligere ble 5,0 g ethyl-2-kloracetoacetat tilsatt og kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 24 timer, etterfulgt av ytterligere 5,0 g som igjen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 66 timer. Denne blanding ble avkjølt og sugfiltrert. De faste materialer ble oppsamlet og vasket med tetrahydrofuran, og det kombinerte filtrat og vaskevæskene ble fordampet i vakuum under dannelse av en mørkfarvet olje. 200 ml hexan ble tilsatt til oljen under kraftig omrøring, og det resulterende bunnfall ble filtrert fra. Til dette faste materiale ble tilsatt (under kraftig omrøring) 50 ml acetonitril og 200 ml diisopropylether, og omrøringen ble fortsatt i 1/2 time. Det suspenderte faste materiale ble filtrert og krystallisert fra acetonitril, under dannelse av den ønskede ester.
Trinn B: Fremstilling av tittelforbindelse
Til en isavkjølt suspensjon av 1,56 g lithiumaluminiumhydrid i 2 00 ml tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt 15,0 g 8-(2-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-cargoxylsyre-ethylester i porsjoner slik at temperaturen ble holdt under 10° C. Under omrøring ved 0 - 5° C i ytterligere 1 time ble 1,6 ml vann dråpevis tilsatt ved 0 - 10° C, etterfulgt av 1,6 ml 15 %-ig vandig natriumhydroxyd og deretter 4,8 ml vann. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur under omrøring, og ble dertter sugfiltrert i en sintret glasstrakt. Det faste materiale tilbake i trakten ble grundig vasket med 200 ml varm tetrahydrofuran og 4 x 150 ml varm kloroform. Filtratet og vaskevannene ble kombinert, fordampet i vakuum, og det faste residuum krystallisert fra acetonitril under dannelse av den ønskede forbindelse (sm.p. 151 - 153° C).
Ved å anvende egnede imidazo[1,2-a]pyridin-3-carboxylsyre-ethylestere og følge samme prosedyre som beskrevet i trinn B, ble følgende forbindelser erholdt: 8-(4-klorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 211-214°C, 3-hydroxymethyl-8-(4-methoxybenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 181-185°C,
3-hydroxymethy1-2-methy1-8-(2-fenylethoxy)-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 162-163°C,
8-benzyloxy3-hydroxymethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 132-134°C,
3-hydroxymethyl-2-methyl-8-(2-pyridyl-methoxy)-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 185-186°C, og
8-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-trifluormethyl-imidazo [1,2-a]-pyridin, smp. 164-170°C.
Eksempel 8
3- cyanomethyl- 2- methyl- 8-( fenylpropoxy)- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
En blanding av 5,3 g 2-amino-3-(3-fenylpropoxy)-pyridin, 3,2 g 3-klor-4-oxopentanonitril, 2,0 g natriumbicarbonat og 5 0 ml dimethoxyethan ble oppvarmet til tilbake løps temperatur i 24 timer, ble deretter omrørt ved romtemperatur i 66 timer hvorpå løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, det brune, residuum ble tatt opp i 100 ml methylklorid, filtrert, tørket over kaliumcargonat og fordampet i vakuum under dannelse av et brunt gummiaktig residuum. Residuet ble kromatografert på silicagel under dannelse av først kloroform, deretter 1:1 kloroform/ethylacetat. De tidlige eluater ble kombinert og fordampet, og det resulterende residuum krystallisert fra isopropyl/ether under dannelse av tittelforbindelsen (sm.p. 143 - 145° C) .
Eksempel 9
8- benzyloxy- 2- hydroxymethyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Til en isavkjølt suspensjon av 1,5 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 15,0 g 8-benzyloxy-imidazo[1,2-a]pyridin-2-carboxylsyre-ethylester (erholdt ifølge eksempel 2) i porsjoner slik at temperaturen forble under 10° C. Etter omrøring ved 0 - 5° C i ytterligere 1 time, ble 1,5 ml vann dråpevis tilsatt ved 0 - 10°C, etterfulgt av 1,5 ml 15 %-ig vandig natriumhydroxyd og deretter 4,5 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur under omrøring, og ble deretter sugfiltrert i et sintret glasstrakt. Det faste materiale tilbake i trakten ble grundig vasket med 4 x 200 ml varm kloroform.
Filtratet og vaskevæskene ble kombinert og fordampet i vakuum under dannelse av titelforbindelsen (sm.p.
138 - 140° C).
Eksempel 10
8- benzyloxy- 2- hydroxymethyl- 3- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Til en isavkjølt suspensjon av 1,03 g LilH^ i 200 ml tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt 13,3 g 8-benzyloxy-2-methoxycarbonyl-3-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin erholdt ifølge eksempel 6 i flere porsjoner i løpet av 20 minutter. Temperaturen ble holdt under +8° C. Etter at alt materiale var blitt tilsatt, ble omrøring under avkjøling fortsatt i 30 minutter, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 1 time. Ytterligere 6 mg LiAlH^ ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 3° C, og til den omrørte blanding ble det først tilsatt 1,09 ml vann, deretter 1,63 ml 10 %-ig vandig NaOH, og tilslutt 3,27 ml vann. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter på et isbad, og 5 minutter ved romtemperatur og ble deretter filtrert. Det faste materiale ble vasket med 2 x 100 ml varm THF, og vaskevæsken ble tilsatt til det opprinnelige filtrat. Løsningen ble avdrevet under dannelse av et brunt pulver som ble triturert i 1 time i 150 ml CHC13. Etter filtrering og vasking ble et ubetyde-lig urent produkt erholdt (sm.p. 172 - 175° C).
Eksempel 11
8- benzyloxy- 2- klormethyl- 3- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
9,35 g av produktet ifølge eksempel 9 ble suspendert i 50 ml CHCl-j. Den omrørte suspensjon ble avkjølt og en løsning av 8,3 g thionylklorid i 5 ml CHCl^ ble tilsatt i løpet av 5 minutter slik at temperaturen ble holdt under 20° C. En lys grå oppslemming ble erholdt, som ble helt over i en blanding av 25 ml 1,IM vandig NaHCO-j, is og CHCl^. Vann, vandig NaHCO^ og CHCl^ ble tilsatt, og den resulterende blanding som hadde en 450 ml<1>s organisk fase og 500 ml's vannfase, ble omrørt inntil alt fast materiale var oppløst.
Pasene ble separert, og den vandige fase ekstrahert med CHCI3. De kombinerte organiske faser ble vasket med fysiologisk saltvann (2 x 300 ml), tørket over Na2S04 og avdrevet, under dannelse av et residuum som ble triturert i 100 ml ether. Filtrering og vaskning av det faste materiale ga det ønskede produkt (sm.p. 163° C).
Eksempel 12
8- benzyloxy- 3- dimethylaminomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2, a]-pyridin
I en 1-liters kolbe ble innført 114 g 8-benzyloxy-2- methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (fra eksempel IB), dimethylamin-hydroklorid, 15,23 g paraformaldehyd og 450 ml methanol, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 1,5 timer. Deretter ble blandingen kokt i kontakt med åpen luft i 3/4 time. Etter avkjøling til temperatur og behandling med konsentrert saltsyre (45 ml) ble blandingen omrørt i 18 timer, filtrert, og det tykke hvite faste materiale som ble dannet, ble vasket med methanol og 200 ml vann-fri ether og tørket. (Sm.p. på hydrokloridsaltet av den ønskede forbindelse: 210 - 211° ).
Ved å omsette de egnede imidazol[1,2-a]pyridin-forbindelser med dimethylamin-hydroklorid og paraformaldehyd på lignende måte som ovenfor beskrevet, ble følgende forbindelser fremstilt: 3- dimethylaminomethyl-8-(4-methoxy-benzyloxy)-2-methyl-imidazo - [1 , 2-a] pyridin , smp. 125-127°C,
3-dimethylaminomethyl-2-methyl-8-(3-trifluormethyl)-benzyloxy)-imidazo-[1,2-a]pyridin, smp. 76-78°C,
3-dimethylaminomethyl-8-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo [1 , 2-a] pyridin, smp. 108-109°C,
8-(3,4-diklorbenzyloxy)-3-dimethylaminomethyl-2-methyl-imidazo [1,2-a]pyridin, smp. 103-104°C,
3-dimethylaminomethyl-2-methyl-8-(2-fenylethoxy)-imidazo-[l,2-a]pyridin, smp. 110-111°C,
8-benzyloxy-3-dimethylaminomethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, HCl-salt: smp. 192-194°C, og de tilsvarende 2-hydroxymethylanaloger (f.eks. 8-benzyloxy-3-dimethylaminomethyl-2-hydroxymethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 140-143°C.
Eksempel 13
8- benzyloxy- 3- cyanomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin Trinn A: Fremstilling av 8-benzyloxy-3-dimethylamino-methyl-2- methyl-imidazo-[l,2-a]pyridin-methjodid
1,325 g 8-benzyloxy-3-dimethylaminomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-hydroklorid fra eksempel 12 ble løst i 4,5 liter varmt vann. Løsningen ble gjort sterkt basisk med 50 % NaOH-løsning. Den avkjølte blanding ble ekstrahert med 3x1,5 liter diklormethan, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med 1,5 liter saltvann. Diklormethan-ekstraktet ble konsentrert på en rotasjonsfordamper. Restoljen ble løst i 2,5 liter ethanol. Under omrøring ble løsningen avkjølt og 232 ml methyljodid ble dråpevis tilsatt i løpet av 1,5 timer. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur over natten under fortsatt omrøring. Det hvite bunnfall ble oppsamlet etter ca. 18 timers omrøring, vasket med 1,5 liter ethanol og 3 liter ether. Det resulterende produkt var klar for bruk i trinn B.
Ved å omsette 3-dimethylaminomethyl-imidazo[1,2-a]-pyridin erholdt i eksempel 12 med methyljodid etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, ble følgende kvartære salter erholdt: 3- dimethylaminomethyl-8-(4-methoxy-benzyloxy)-2-methyl-imidazo [ 1 , 2-a] pyridin-methjodid , smp. 159-160°C, 3-dimethylaminomethyl-2-methyl-8-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin-methjodid, smp. 177-179°C, 3-dimethylaminomethyl-8-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[l,2-a]pyridin-metjodid, smp. 200-201°C, 8-(3,4-diklorbenzyloxy)-3-dimethylaminomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-methjodid, smp. 224-231°C, 3-dimethylaminomethyl-2-methyl-8-(2-fenylethoxy)-imidazo-[ 1,2-a]pyridin-methjodid, smp. 125-126°C, 8-benzyloxy-3-dimethylaminomethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-methjodid , smp. 185-189°C, og 8-benzyloxy-3-dimethylaminomethyl-2-hydroxymethyl-imidazo-[1,2-a]pyridin-methjodid, smp. 162-166°C.
Trinn B: Fremstilling av tittelforbindelse
En blanding av 1,552 g av methjodidet fra trinn A og 310 g natriumcyanid i 8,4 liter dimethylformamid ble om-rørt og oppvarmet på dampbad i 1 time. Den mørke brune reaksjonsblanding ble helt over i 30 liter isvann, og blandingen ble omrørt i 1 time. Det brune faste produkt ble oppsamlet, vasket med kaldt vann og fikk lufttørke. Dette materiale ble løst i 3,8 liter varm methanol og behandlet med hydrogenkloridgass inntil produktet ble sterkt surt. Blandingen ble avkjølt og produktet oppsamlet. Etter vasking med methanol, acetonitril og tilslutt med ether ble titelproduktet erholdt som hydrokloridsalt.
Saltet ble resuspendert i vann og gjort sterkt alkalisk med 10 % natriumhydroxyd. Produktet ble ekstrahert med 3 x 2,5 liter diklormethan, og de kombinerte ekstrakter ble konsentrert på en rotasjonsfordamper. Residuet ble løst i 3,6 liter varm acetonitril, og den resulterende løsning filtrert gjennom en glassullplugg og filtratet ble kjølt over natten. Det ønskede produkt ble deretter vasket med kald acetonitril (sm.p. 163 - 166° C).
Ved anvendelse av denne prosedyre med de kvartære salter som er angitt ovenfor i eksempel 13A, og under anvendelse av et egnet løsningsmiddel slik som dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, ethanol etc. ble følgende forbindelser erholdt: 3-cyanomethyl-8-(4-methoxybenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[l,2-a]pyridin,
3-cyanomethyl-2-methyl-8(3-trifluormethyl-benzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin,
3-cyanomethyl-8-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin,
3-cyanomethyl-8-(3,4-diklorbenzyloxy-2-methyl-8-(2-fenyl-ethoxy ) -imidazo [1,2-a]pyridin,
8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-hydroxymethyl-imidazo[ l,2-a]-
pyridin og
8-benzyloxy-3-cyanomethyl-imidazo [i,2-a]pyridin Eksempel 14
3- klormethyl- 8-( 2- fluorbenzyloxy)- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a]-pyridin
En blanding av 1 g 8-(2-fluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin fra eksempel 7 og 15 ml fosforylklorid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Overskudd fosforylklorid ble destillert av i vakuum, residuet ble løst i varm ethanolisk HC1, og blandingen filtrert under dannelse av tittelforbindelsen som hydrokloridsaltet.
Eksempel 15
3- cyanomethyl- 8-( 2- fluorbenzyloxy)- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a]-pyridin
En blanding av 1,3 g 3-klormethyl-8-(2-fluorbenzyl-oxy ) -2-methyl-imidazo [1 , 2-a] pyridin-hydroklorid fra eksempel 14, 1,6 g kaliumcyanid og 20 ml dimethylsulfoxyd ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer.
Blandingen ble helt over i 200 ml kaldt vann og ekstrahert med 2 x 150 ml diklormethan, de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over kaliumcarbonat, blandingen ble filtrert og filtratet fordampet i vakuum. Restvæsken ble kromatografert på 30 g silicagel og eluert med ethylacetat-diklormethan, og de fraksjoner som inneholdt produktet ble fordampet i vakuum og residuet ble krystallisert fra acetonitril under dannelse av den ønskede forbindelse (sm.p. 172 - 173° C). Ved å anvende de forskjellige 3-klormethyl-imidazo[1,2-a]pyridiner erholdt i eksempel 14 på lignende måte som ovenfor beskrevet, ble følgende 3-cyanomethyl-forbindelser fremstilt: 8-(4-klorbenzyloxy)-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo[1/2-a]-pyridin, smp. 185-186°C,
3-cyanomethyl-8-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 200-201°C,
3-cyanomethyl-8-(4-methoxybenzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 159-160°C,
3-cyanomethyl-2-methyl-8-(2-fenylethoxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 125-126°C,
8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 163-166°C,
3-cyanomethyl-2-methyl-8-(4-trifluormethyl-benzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin, smp. 180-181°C,
3-cyanomethyl-2-methyl-8-(2-pyridyl-methoxy)-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 123-126 C, og
8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-trifluormethyl-imidazo[1,2-a]-pyridin, smp. 176-179°C.
Eksempel 16
8- benzyloxy- 2- klormethyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
En blanding av 2 g 8-benzyloxy-2-hydroxymethyl-imidazo[1,2-a]pyridin og 10 ml fosforylklorid ble oppvarmet
på dampbad i 1 time. Overskudd av fosforylklorid ble destillert fra i vakuum, det faste residuum ble triturert med acetonitril, og blandingen ble filtrert under dannelse av tittelproduktet som hydrokloridsaltet.
Eksempel 17
8- benzyloxy- 2- cyanomethyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
En blanding av 1,7 9 g 8-benzyloxy-2-klormethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 0,90 g natriumcyanid og 15 ml dimethylformamid ble oppvarmet på et dampbad i 1,5 time. Blandingen ble avkjølt og fordampet i vakuum, residuet ble tatt opp i kloroform (50 ml) og filtrert gjennom en pute av silicagel, filtratet fordampet i vakuum og residuet omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av tittelforbindelsen (sm.p. 148 - 150° C).
Eksempel 18
8- benzyloxy- 3- cyanomethyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin- 2- methy1-N, N- dimethylglycinat
Til en isavkjølt blanding av 5 g 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-hydroxymethyl-imidazo[1,2-a]pyridin erholdt ifølge eksempel 13, 2,6 ml triethylamin og 100 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt over 1 time en løsning av 2,1 g dimethylglycyl-klorid i 15 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time idet kolben fikk oppvarmes til romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, residuet ble løst i 500 ml kloroform og vasket med 2 x 200 ml kald mettet vandig natriumbicarbonat. De vaskede organiske ekstrakter ble fordampet i vakuum og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril-toluen under dannelse av tittelforbindelsen (sm.p. 135 - 137° C).
Eksempel 19
8- benzyloxy- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin- 3-( 2- butanonitril)
En blandinq av 11,1 q 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-jnethyl-imidazo-[ 1,2-a]pyridin, 4,36 g bromethan, 9,1 g benzyl tr i-athyl-ammoniumklorid, 0,2 mol 50 %-ig natriumhydroxydløsning og 200 ml diklormethan ble omrørt i 48 timer, vasket to ganger med saltvann og fordampet i vakuum. Residuet ble løst i 50 ml diklormethan, ble omrørt, og behandlet langsomt med 250 ml ethylacetat. Etter filtrering ble løsningen behandlet med kull, filtrert og fordampet i vakuum, og kromatografi på silicagel med ethanol/diklormethaneluering og krystallisering fra isopropylether ga det ønskede produkt (sm.p. 134 - 136° C). Eksempel 20
8- benzyloxy- 3-( 2- hydroxyethyl)- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
En løsning av 26 g 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo "[ 1,2-a]pyridin, 50 ml 15 %-ig natriumhydroxyd-løsning, 100 ml vann og 100 ml ethanol ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble destillert inntil 100 ml destillat var blitt oppsamlet. Den vandige del ble vasket to ganger med diklormethan og deretter behandlet med 6N saltsyre til pH 6. Filtrering ga 8-benzyloxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-eddiksyre. 2,0 g av denne syre ble tilsatt 1 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1 liter vann, 1 ml 15 %-ig natriumhydroxydløsning, og deretter med 3 ml vann. Filtrering av salter og fordampning av filtratet ga titelproduktet etter omkrystallisering fra acetonitril (sm.p. 134 - 138° C).
Eksempel 21
[ 8- benzyloxy- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin- 3- yl- methyl]-N, N- dimethylcarbamat
En blanding av 0,26 g natriumhydrid og 2,7 g 8-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin i 15 ml dimethylformamid ble oppvarmet på et dampbad i 4 min. 1,2 ml dimethylcarbamoylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 3/4 timer. 125 ml vann ble tilsatt og det faste produkt oppsamlet og omkrystallisert fra ethanol under dannelse av tittelforbindelsen (sm.p. 123 - 125° C) . Eksempel 22
8- benzylthio- 3- cyanomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin Trinn A: Fremstilling av N,N-dimethyl-(2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin-8-yl)-thiocarbamat
Til en isavkjølt løsning av 13,0 g 86 %-ig kaliumhydroxyd i 160 ml vann ble tilsatt 2 9,6 g 8-hydroxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, og blandingen ble omrørt i 1/5 time ved 0-5° C. Til blandingen ble dråpevis tilsatt i løpet av 1 time, en løsning av 3 3,0 g dimethylthiocarbamoylklorid i 80 ml tetrahydrofuran. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omørt i ytterligere 1/4 time, avkjølt til 5° C og sugfiltrert under dannelse av et gult fast materiale. Dette faste materiale ble løst i 1 liter kloroform, tørket over kaliumcarbonat, behandlet med kull, filtrert gjennom en pute av silicagel, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Det viskøse brune residuum ble løst i 1,5 liter kokende toluen, og løsningen ble konsentrert i vakuum til 125 ml og fikk avkjøles. De utskilte krystaller ble fraskilt ved filtrering, og ble omkrystallisert fra toluen under dannelse av N,N-dimethyl-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-thio-carbamat .
Trinn B: Fremstilling av N,N-dimethyl-(2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin-8-y1)-carbamothioat
I en 250 ml's trehalset kolbe utstyrt med termometer, tilbakeløpskjøler og anordning for tilsetning av faste materialer, og inneholdende 13,0 g N,N-dimethyl-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-thiocarbaomat, ble innført 150 ml difenylether og apparaturen ble spylt med nitrogen. Mens en langsom strøm av nitrogen ble ført gjennom kolben, ble denne oppvarmet. Når difenyletheren nådde en temperatur på 240° C ble N,N-dimethyl-(2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)thiocarbamat tilsatt alt på én gang fra tilsetningsanord-ningen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 0,75 timer. Blandingen ble avkjølt til 50° C, helt langsomt over i 850 ml hexan under omrøring, hvorpå blandingen ble avkjølt til 16° C og holdt ved denne temperatur i 16 timer. Blandingen ble filtrert, og det faste materiale krystallisert fra acetonitril, under dannelse av N,N-dimethyl-(2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)carbamothioat.
Trinn C: Fremstilling av 8-benzylthio-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin
En blanding av 10,0 g N,N-dimethyl-(2-methyl-imidazo [ 1 , 2-a] pyridin-8-yl ) -carbamothioat , 3,0 g 85 %-ig kaliumhydroxyd og 250 ml ethanol ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 24 timer mens en nitrogenatmosfære ble opprettholdt i apparaturen. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur. Til den således erholdte thiol ble det tilsatt 6,9 g benzylklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, residuet tatt opp i 300 ml kloroform og vasket med 75 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt og tørket over kaliumcarbonat, filtrert, og filtratet ble fordampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av den ønskede forbindelse .
Trinn D: Fremstilling av 8-benzylthio-3-dimethylaminomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin
En blanding av 10,3 g 8-benzylthio-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2,75 g dimethylaminhydroklorid,
1,15 g paraformaldehyd og 75 ml ethanol ble oppvarmet under
tilbakeløpskjøling i 2 timer og deretter omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fordampet i vakuum,
og residuet ble løst i 250 ml vann. Løsningen ble gjort basisk med 10 %-ig vandig natriumhydroxyd, mettet med natriumklorid og ekstrahert med kloroform (3 x 250 ml).
De kombinerte ekstrakter ble tørket over kaliumcarbonat, filtrert, filtratet ble fordampet i vakuum og residuet triturert med ether og filtrert under dannelse av det ønskede produkt.
Trinn E: Fremstilling av 8-benzylthio-3-dimethyl-amino-methyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-methjodid
En løsning av 3,2 g 8-benzylthio-3-dimethylaminomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 50 ml ethanol, 50 ml aceton og 0,64 ml jodmethan ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende blanding ble fordampet i vakuum under dannelse av det ønskede methjodid.
Trinn F: Fremstilling av sluttforbindelse
En blanding av 4,4 g 8-benzylthio-3-dimethylaminomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-methjodid, 1,6 g fin-pulverisert natriumcyanid og 4 0 ml dimethylformamid ble oppvarmet på et dampbad i 3/4 time, og den resulterende blanding ble helt over 400 ml vann. Bunnfallet ble fraskilt ved sug-filtrering, tørket og omkrystallisert fra ethylacetat-hexan under dannelse av 8-benzylthio-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin.
Eksempel 23
8- benzylsulfinyl- 3- cyanomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Til en isavkjølt, omrørt løsning av 4,8 g 8-benzylthio-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin i 50 ml diklormethan ble tilsatt i små porsjoner over 1/4 time,
3,35 g 85 %-ig 3-klorperoxybenzoesyre, og blandingen ble omrørt i 1/4 time ved 0° C. Blandingen ble sugfiltrert kald, filtratet ble fortynnet til 200 ml med kloroform, og løsnin-gen vasket med 100 ml 10 %-ig vandig natriumbisulfit og 2 x 75 ml 5 %-ig vandig natriumbicarbonat. Det organiske ekstrakt ble fordampet i vakuum, og residuet krystallisert fra toluen under dannelse av tittelforbindelsen (sm.p. 183 - 185° C).
Eksempel 24
8- benzylsulfonyl- 3- cyanomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Til en isavkjølt, omrørt løsning av 2,8 g 8-benzyl-sulf inyl-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo [1 , 2-a] pyridin i 50 ml diklormethan ble tilsatt i porsjoner i løpet av 1/4 time,
3,35 g 85 %-ig 3-klorperoxybenzoesyre. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, ytterligere 3,35 g 85%-ig 3-klorperoxybenzoesyre ble tilsatt i porsjoner over 10 minutter, og den resulterende blanding ble omrørt i 1/2 time ved om-givende temperatur, ble deretter oppvarmet under tilbake-løpsk jøling i 2 minutter. Blandingen ble fortynnet til 250 ml med kloroform, vasket med 125 ml kald 30 %-ig vandig natriumsulfit og 3 x 200>.ml kald 5 %-ig vandig natriumcarbo-nat, og ble deretter tørket over kaliumcarbonat. Løsningen ble helt over på en kolonne av 50 g silicagel pakket i kloroform, og eluert med ethylacetat-kloroform. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet i vakuum, og residuet krystallisert fra acetonitril under dannelse av den ønskede forbindelse (sm.p. 200 - 201° C).
Eksempel 25
8- benzyloxy- 3- cyanomethyl- 2- methylthiomethyl- lmidazo[ 1, 2- a]-pyridin
En løsning av 25 ml methanthiol i 125 ml 2-propanol ble behandlet med 4,0 g 8-benzyloxy-2-klormethyl-3-cyanomethyl-imidazo[1,2-a]pyridin og 4,3 ml 3N NaOH-løsning, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og det resulterende residuum ble omkrystallisert fra ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen (sm.p. 107° C).
Eksempel 26
8- benzy loxy- 3- cyanomethyl- 2- methylsulf inylmethyl- irnidazo-[ 1, 2- a] pyridin
En løsning av 1,34 g 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-methylthiomethyl-imidazo[1,2-a]pyridin ble avkjølt til 0° C og behandlet med 0,9 g m-klorperoxybenzoesyre (85 % renhet)
i små porsjoner i løpet av 15 minutter. Løsningen ble fortynnet med CHCl^å vasket suksessivt med 5 % vandig natriumbisulfit, 5 %-ig vandig kaliumcarbonat og saltvann, tørket over kaliumcarbonat og fordampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på 60 g silicagel og eluert med 1:1 methylenklorid/tetrahydrofuran. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og fordampet, og residuet ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran/ethylether under dannelse av tittelf orbindelsen (sm.p. 145 - 147 C).
Eksempel 27
8- benzyloxy- 3- cyanomethyl- 2- methylsulfonyImethyl- imidazo-[ 1, 2- a] pyridin
En løsning av 1,76 g 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-methylthiomethyl-imidazoti,2-a]pyridin ble avkjølt til 0° C og behandlet med 2,3 g m-klorperoxybenzoesyre (85 % renhet) og fikk oppvarmes til romtemperatur under omrøring i 1/2 time. Blandingen ble deretter avkjølt til 0° C og sugfiltrert. Filtratet ble vasket suksessivt med 5 % vandig natriumbisulfit, 5 %-ig vandig kaliumcarbonat og saltvann, tørket over kaliumcarbonat og fordampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra acetonitril/2-propylether under dannelse av tittelf orbindelsen (sm.p. 163 - 164° C).
Eksempel 28
3- cyanomethyl- 2- methyl- 8-( 2— thi enylmethoxy- imidazo[ 1, 2- a]-pyridin
En blanding av 5,35 g 2-amino-3-(2-thienylmethoxy)-pyridin, 4,5 g 3-klor-4-oxopentanonitril og triethylamin ble omrørt sammen i ethanol, og oppvarmet under tilbakeløpskjø-ling i 27 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og residuet ble delt mellom 100 ml CH2C12 og 30 ml 15 %-ig K2CO.j. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 15 %-ig K2C03 (2 x 3 0 ml) og tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av tittelf orbindelsen (sm.p. 155 - 157° C) . Eksempel 29
8- benzyloxy- 3- cyanomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
1,0 g 3-cyanomethyl-8-hydroxy-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin ble løst i 25 ml DMF, og 0,26 g (50 % i o.e.) natriumhydrid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter hvorpå 0,7 g benzylklorid ble tilsatt og omrøringen under oppvarming til 60° C ble fortsatt i 3 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, residuet delt mellom kloroform og vann, det organiske lag fraskilt, tørket (MgSO^) og fordampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av tittelf orbindelsen (sm.p. 163 - 166° C).
Eksempel 3 0
8- benzyloxy- 3- cyanomethyl- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
En suspensjon av 3 g 8-benzyloxy-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin-3-acetamid i dioxan ble avkjølt til 5 10° C. Til suspensjonen ble tilsatt over en 5 minutters periode, en løsning av 6 g trifluoreddiksyreanhydrid i dioxan. Blandingen ble holdt avkjølt og ble omrørt i 30 minutter. Deretter fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur, og ble omrørt i ytterligere 4 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med isvann, og bunnfallet ble filtrert fra. Etter omkrystallisering fra ethylacetat ble den ønskede forbindelse erholdt (sm.p. 163 - 166° C).
Eksempel 31
8- benzyloxy- 2- methyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- imidazo[ 1, 2- a] pyridin Trinn A: Fremstilling av 8-hydroxy-2-methyl-5,6,7,8-tetra-hydroimidazo[1,2-a]pyridin-hydroklorid
En blanding av 5,9 g 8-benzyloxy-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin, 4,2 g ml 6,IN HC1, 5,9 g 10 %-ig palladium-på-carbon og 240 ml ethanol ble hydrogenert under et H„-trykk på ca. 3,5 kg/cm 2 i 22 timer ved romtemperatur, hvoretter ytterligere 2 g frisk katalysator ble tilsatt og hydrogene-ringen fortsatt i ytterligere 4 5 timer. Etter filtrering og fordampning av løsningsmidlet ved redusert trykk ble tittelforbindelsen erholdt som et lys gult fast materiale med smeltepunkt 140 - 152° C.
Trinn B: Fremstilling av 8-benzyloxy-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin
3,49 g av forbindelsen fra trinn A ble suspendert i 25 ml N,N-dimethylformamid, og 2,18 g kalium-t-butoxyd ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 minutter ved isbadtemperatur og 10 minutter ved romtemperatur, hvorpå blandingen ble avkjølt til isbadtemperatur igjen.
Denne reaksjonsblanding (som inneholder den fri base av forbindelsen fra trinn A) ble tilsatt trinnvis til en isavkjølt, omrørt suspensjon av 1,02 g av en 50 %-ig dispérsjon av natriumhydrid. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter på is-vannbad. Til denne kalde suspensjon (som inneholder alkoxydet av forbindelsen fra trinn A) ble tilsatt en løsning av 2,48 g benzylklorid i DMF. Den resulterende blanding ble omrørt i et isbad i 5 minutter, ved romtemperatur i 5 minutter, og deretter i et varmebad ved 85 - 90° C i 1 1/2 time. Løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk. Til residuet ble tilsatt vann, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med en 1:1 blanding av methylenklorid og ether. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk. Det oljeaktige residuum ble kromatografert på silicagel under anvendelse av en 1:1 blanding av aceton og methylenklorid som elueringsmiddel. Tittelf orbindelsen ble erholdt som en gul olje merl følgende PMR spektrum (DMSO-d6): (5 2 , 08 (3H,s); 1,7 - 2,2 (4H,m); 3,65-4,1
(2H,m); 4,42 (1H, deformert triplet);
4,70(2H,s); 6,73(lH,s); 7,30(SH,s). Eksempel 32
8- benzyloxy- 3- dimethylaminomethyl- 2- methyl- 5, 6, 7, 8- tetra-hydroimidazo[ 1, 2- a] pyridin
En blanding bestående av 1,52 g av produktet fra eksempel 3 1, 565 mg dimethylaminhydroklorid, 238 mg paraformaldehyd og 10 ml ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsnings-midlet fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i kloroform, løsningen ble vasket fire ganger med 5%-ig vandig kaliumcarbonat, tørket over Na2S04 hvorpå løsningsmidlet ble fordampet på en rotasjonsfordamper. Residuet ble kromatografert på silicagel, eluert med aceton, under dannelse tittelf orbindelsen med sm.p. på 68 - 70° C.
Eksempel 33
8- benzyloxy- 3- cyanomethyl- 2- methyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro-imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Trinn A: Fremstilling av 8-benzyloxy-3-dimethylaminomethyl-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-methjodid
Til en løsning av 2,56 g 8-benzyloxy-3-dimethylaminomethyl-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin i 35 ml aceton ble tilsatt en løsning av 1,22 g methyljodid i 2 ml aceton. Den resulterende løsning ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter fordampet på en rotasjonsfordamper og de siste spor (av løsnings-middel) ble fjernet under høyvakuum. Den således erholdte tittelforbindelse var et hygroskopisk pulver med et meget bredt smeltepunktområde med følgende PMR-spektrum (DMSO-dg): 5-2,0 (4H,m); 2,25(3H,s); 3,05(9H,s); 3,8-4,2(2H,m); 4,55 (2H,bred singlet)(3-CH2"N^ og Hg); 4,75(2H,s); 7,30(5H, bred singlet).
Trinn B: Fremstilling av tittelf orbindelse
3,3 g av forbindelsen fra trinn A og 1,22 g kaliumcyanad ble tilsatt til 30 ml dimethylformamid, og blandingen ble omrørt ved 9 0° C i 9 0 minutter. Løsningsmid-let ble fjernet under redusert trykk, og residuet løst i en blanding av kloroform og vann. Lagene ble fraskilt og den vandige fase ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroform-fraksjonene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over Na-jSO^ og fordampet pa en rotasjonsfordamper. Residuet ble kromatografert på silicagel, eluert med en 1:1 blanding av aceton og methylenklorid, under dannelse av tittelf orbindelsen (smøp. 131,5 - 134,5° C).
Eksempel 34
3- cyanomethyl- 2- methyl- 8- fenoxy- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Enblading av 14,8 g 8-hydroxy-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridin og 15,7 g brombenzen og 1,0 g kobberoxyd i dimethylacetamid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 8 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon, og residuet suspendert i diklormethan, vasket med 10 % natrium-hydroxydløsning hvorpå diklormethanet ble fordampet under dannelse av 2-methyl-8-fenoxy-imidazo[1,2-a]pyridin. Behandling av denne forbindelse som beskrevet i eksempel 12 og 13 ga det ønskede produkt.
Eksempel 3 5
8- benzyloxy- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyrldin- 3-( 3- propanonitril)
En løsning av 8 g 3-(8-benzyloxy-2-methyl-imidazo-[1,2-a]pyridylmethyl)-t-butylcyanoacetat og 0,5 g p-toluensulfonsyrehydrat i 30 ml diklormethan ble fordampet i vakuum. Residuet ble oppvarmet i et oljebad, holdt ved 145 - 150° C
i 5 1/2 time, ble løst i 100 ml diklormethan og vasket med 5 %-ig natriumhydroxydløsning. Fordampning av diklormethanet og kromatografi på silicagel av residuet (eluering med methanol/diklormethan) ga det ønskede produkt som etter omkrystallisering fra ethylacetat hadde et smeltepunkt på
130 - 131° C.
Eksempel 3 6
8- benzyloxy- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a] pyridin- 3- acetamid
En blanding av 6 g 8-benzyloxy-3-(2-cyanomethyl)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 10 ml 15 %-ig NaOH, 50 ml H^O og 30 ml methanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Methanolen ble fjernet i vakuum og det faste bunnfall ble filtrert og vasket med vann. Omkrystallisering fra methanol ga det ønskede amid (sm.p. 219 - 221° C).
Eksempel 37
8- benzyloxy- 2- methyl- imidazo[ 1, 2- a]- 3- thioacetamid
En omrørt blanding av 1 g 8-benzyloxy-3-cyanomethyl-2-methyl-imidazo[1,a-a]pyridin og 2 ml tørr pyridin ble holdt under nitrogen og avkjølt til -20° C. H-S ble boblet inn i blandingen i 10 minutter, og 0,5 ml triethylamin ble tilsatt og reaksjonskolben forseglet. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt over natten. Deretter ble blandingen helt over i 25 ml kaldt vann under omrøring, og det dannede bunnfall ble sugfiltrert og tørket. Det faste materiale ble løst i 3 ml DMF på et dampbad, og 3 ml f^O ble tilsatt. Etter avkjøling ble bunnfallet filtrert fra (sm.p. 190 - 192° C).
Ved å følge den passende prosess blant de som er eksemplifisert i det foregående, kan man fremstille alle ytterligere forbindelser som faller innenfor oppfinnelsens ramme, slik som de som er definert i den etterfølgende tabell.
Forbindelsene av formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen har egenskaper som gjør dem egnet til å inhibere magesyresekresjon og utvise en cytobeskyttende effekt (enkelte ganger også angitt som muco-beskyttende effekt), hvilke egenskaper gjør dem i stand til å lindre symptomer på peptisk sårsykdommer (innbefattet stress-sår) og aktivere lægning av mage og/eller tolvfingertarm-sår. I tillegg til de antisecretoriske effekter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, har observasjoner antydet en cytobeskyttende virkning som kan forøke anti-såraktiviteten. Indikasjoner på dette innbefatter en signifikant inhibering av absolutt alkohol-indusert magenecrose etter administrering av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Således tjener forbindelsene som inhibitorer for magesårdannelse (eller annen skade på den gastro-intestinale traktus) som skyldes aspirin (og andre skadefremkallende anti-inflammatorisk/analgesisk aktive forbindelser) og forbindelsene av formel I er således anvendbare som konjunktive terapeutiske midler for samadministrering med slike anti-inflammatorisk aktive/analgesiske midler som aspirin, indomethacin, fenyl-butazoner, ibuprofen, naproxen, tolmetin og andre midler som har den ugunstige bivirkning at de bidrar til skade av den gastrointestinale traktus.
For å kunne bli vudert med hensyn til deres
anvendelse, har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen gjennomgått testprosedyrer i henhold til standard biologiske prosedyrer, hvori forbindelsene er vurdert både på absolutt-basis og på sammenligningsbasis med forbindelser kjent for å utvise karakteristika som gjør dem egnet for behandling
og/eller forhindring av peptisk sårsykdommer, tolvfingertarmsår og legemiddelfremkalt mavesår. Slike tester innbefatter testing i hunder behandlet under aseptiske, kirur-giske betingelser med enten Heidenhain-mageposer eller enkle magerør anordnet for å lette oppsamling av magesekresjon. Testforbindelsene administreres i egnede og vel definerte og velkjente bærere for enten intravenøs avlevering eller oral administrering. De agonister som anvendes for å stimulere magesekresjon innbefatter slike forbindelser som histamin, pentagastrin, og mating i hunder utstyrt med Heidenhain-poser, og insulin hypoglycemia (i tillegg til histamin og pentagastrin) i hunder med mage-rør.
Caesarean-avledede Sprague-Dawley-hannrotter anvendes for magesekresjon med mageportombindingsteknikker og anti-sårundersøkelser under anvendelse av aspirin-indusert sårdannelse.
Fra disse og andre tester såvel som ved sammenlig-ning med kjente anti-sekretoriske midler (anti-sårmidler) er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen funnet å være effektive for oral behandling av de her nevnte ulcerøse sykdomstilstander ved doser på 0,5 til 50 mg pr. kg kropps-vekt pr. dag, fortrinnsvis administrert i 3 - 4 oppdelte doser pr. dag. I de tilfeller hvori det er ønskelig å administrere forbindelsene parenteralt (f.eks. intravenøst) administreres forbindelsene av formel I i et doseområde på fra 0,01 til 10 mg/kg i enkle eller multiple daglige doser. Selvsagt vil dosen være regulert av den behandlende lege avhengig av faktorer slik som graden av ondartethet og syk-domstilstanden.
Det anbefalte doseområde for de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er en oral dose på 75 - 1600 mg/ dag i tre eller fire oppdelte doser for å læge symptomene på peptisk sårsykdom og understøtte lægningen av mave og/ eller tolvfingertarmsår. En rekke terapeutiske data er ved-lagt foreliggende søknad.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive imidazo[1,2-a]pyridiner av generell formelog 2,3-dihydro-, 5,6,7,8-tetrahydro- og 2 , 3,5,6,7,8-hexa-hydro-analogene derav, hvori 1*2 betegner hydrogen, , C-^_4-alkyl, trifluormethyl, 2-pyridyl, fenyl, fenyl substituert med C1_4~alkyl-sulfonyl, B-halogen, BORg, B-SO^nj-<C>1_4~alkyl, B-0-CO-C1_4-alkyl, COOR6 eller BCN;R3 betegner C1_4~alkyl, BCN, BOC1_4~alkyl, fenyloxymethyl, BOH, BOCOC1_4-alkyl,B-halogen, eller forutsatt at R2 ikke er hydrogen, også hydrogen;X er hydrogen, C^_4~alkyl eller halogen;Z betegner 0, S, SO, S02, NR& eller en enkeltbinding mellom gruppen T-Ar og 8-stillingen av imidazo[1,2-a]pyridin-kjernen; T betegner en enkeltbinding mellom Z og Ar eller en C^_4~ alkylengruppe;Ar betegner fenyl, pyridyl, thienyl, furanyl eller X1, Y<1 >og/eller Z1 substituert fenyl hvori hver X1, Y1 og Z1 uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4~alkyl, C^_4~alkoxy, CN,trifluormethyl eller SC^-C-^-lavere alkyl, og hvori B er en rettkjedet eller forgrenet C-^-alkylengruppe;n betegner 0, 1 eller 2;hver R. er uavhengig hydrogen eller C1_4~alkyl, eller to R4~grupper sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en piperidyl- eller morfolin-ring,Rg betegner hydrogen eller C^_4~alkyl;R8 betegner hydrogen eller C1_4~alkyl,og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at A) en forbindelse av generell formelomsettes med en forbindelse av generell formelhvori R2, R3, X, Z, T og Ar er som ovenfor definert, bort-sett fra at hver fri amino- eller hydroxygruppe tilstede-værende i R2, R^, X eller Ar kan være beskyttet av en beskyttende gruppe som derpå fjernes, og Z" betegner en halogengruppe; ellerfor fremstilling av forbindelser hvori Z er S, 0, NRg eller en enkeltbinding, B) en forbindelse av generell formel omsettes med en forbindelse av generell formelhvori / R-j / X, T og Ar er som ovenfor definert, Hal betegner Br, Cl eller J og Z"' betegner hydrogen, halogen, OH, SH eller NHRb ,, hvor Ro, er som ovenfor definert, eller atfor fremstilling av forbindelser hvori R~. betegner BCN, at C) en forbindelse av generell formel I hvori R2, X, Z, T og Ar er som ovenfor definert, men hvor R^ er erstattet av en gruppe BX" hvori B er som ovenfor definert og X" betegner en halogengruppe, eller -N+(R4)3 hvori R^ er som ovenfor definert, omsettes med et metallcyanid; eller D) en forbindelse av formel I hvori R2, X, T, Z og Ar er som ovenfor definert, men hvori R^ er erstattet av en gruppe BC0NH9 eller B-CH , underkastes en dehydrering.N-OH E) for fremstilling av en forbindelse av formel Ihvori R., er -CH2-OH, at en forbindelse av formelomsettes med lithiumaluminiumhydrid, hvori R2, X, Z, T og Ar er som ovenfor definert, F) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er -CH2-OH, at en forbindelse av formel omsettes med lithiumaluminiumhydrid, hvori R^, X, Z, T og Ar er som ovenfor definert, G) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R ? er -B-halogen, at en forbindelse av formel omsettes med SO-halogen, hvori X, Z, T, Ar, R^ og B er som ovenfor definert, H) for fremstilling av en forbindelse av formel I, hvori R"^ er, at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel og paraformaldehyd, hvori X, Z, T, Ar, R2 og R4 er som ovenfor definert, I) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R3 er -B-halogen, at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel PO-(halogen)^, hvori X, Z, T, Ar, R 2 og B er som ovenfor definert, J) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori 1*2 er -B-halogen, at en forbindelse av formelomsettes med PO-(halogen)3, hvori X, Z, T, Ar, R, og B er som ovenfor definert, K) for fremstilling av en forbindelse av formel Ihvori R2 er , at en forbindelse av formelomsettes med en forbindelse av formel hvori X, Z, T, Ar, B og R^ er som ovenfor definert, L) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R^ er -CI^-CI^-OH, at en forbindelse av formel omsettes med lithiumaluminiumhydrid, hvori X, Z, T, Ar og 1*2 er som ovenfor definert, M) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R 3 er , at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel hvori X, Z, T, Ar, R2, B og R. er som ovenfor definert,N) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori Z er ko eller SO^, at en forbindelse av formel omsettes med 3-klorperoxybenzosyre, hvori X, T, Ar, R2 og R^ er som ovenfor definert, og n er 0 eller 1, 0) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er -B-S-C^^-alkyl, at en forbindelse av formel omsettes med C^_4-alkyl, -SH, hvori Z, T, Ar, X, B og R,, er som ovenfor definert, P) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er B-SO-C^_4~alkyl, at en forbindelse av formelomsettes med en ekvivalent 3-klorperoxybenzosyre, hvori X, Z, T, Ar, R3 og B er som ovenfor definert, Q) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R2 er B-SC^-C^^-alkyl, at en forbindelse av formelomsettes med to ekvivalenter 3-klorperoxybenzosyre, hvori X, Z, T, Ar, R^ og B er som ovenfor definert, R) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R, er -CH2-CH2~CN, at en forbindelse av formelomsettes med p-toluensulfonsyrehydrat, hvori X, Z, T, Ar og R2 er som ovenfor definert, og alk er lavere alkyl, S) for fremstilling av en forbindelse av formel Ihvori R., er , at en forbindelse av formelomsettes med NaOH og methanol, hvori X, Z, T, Ar og R2 er som ovenfor definert, T) for fremstilling av en forbindelse av formel Ihvori R- er , at en forbindelse av formelomsettes med H2S og triethylamin, hvori X, Z, T, Ar og R2 er som ovenfor definert, U) for fremstilling av en forbindelse av formel Ihvori R^ er , hvori alk er lavere alkyl, at en forbindelse av formelhvori X, Z, T, Ar og R~ er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av formelalk-halogenhvori alk er lavere alkyl,og, om ønsket, at en erholdt forbindelse av formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11447380A | 1980-01-23 | 1980-01-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO810198L NO810198L (no) | 1981-07-24 |
NO157781B true NO157781B (no) | 1988-02-08 |
NO157781C NO157781C (no) | 1988-05-25 |
Family
ID=22355431
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO810198A NO157781C (no) | 1980-01-23 | 1981-01-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye imidazo(1,2-a)pyridiner. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0033094B1 (no) |
JP (1) | JPS56113782A (no) |
KR (1) | KR850000240B1 (no) |
AU (1) | AU540840B2 (no) |
CA (1) | CA1167845A (no) |
DE (1) | DE3166531D1 (no) |
DK (1) | DK25081A (no) |
FI (1) | FI810147L (no) |
GR (1) | GR72960B (no) |
HK (1) | HK94187A (no) |
HU (1) | HU185857B (no) |
IE (1) | IE50682B1 (no) |
IL (1) | IL61939A (no) |
MA (1) | MA19048A1 (no) |
MY (1) | MY8700760A (no) |
NO (1) | NO157781C (no) |
NZ (1) | NZ196071A (no) |
OA (1) | OA06727A (no) |
PT (1) | PT72370B (no) |
SG (1) | SG70887G (no) |
ZA (1) | ZA81219B (no) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4460584A (en) * | 1981-03-13 | 1984-07-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Nitrogen heterocycles |
US4463005A (en) * | 1981-03-18 | 1984-07-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Bicyclic guanidines |
EP0068378B1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-03-05 | Schering Corporation | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JPS61218589A (ja) * | 1985-03-26 | 1986-09-29 | Eisai Co Ltd | 5―(6―イミダゾ〔1,2―a〕ピリジニル)ピリジン誘導体 |
GB8514080D0 (en) * | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazopyridine compounds |
US4725601A (en) * | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
GB8530878D0 (en) * | 1985-12-16 | 1986-01-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazopyridine compounds |
EP0228006A1 (en) * | 1985-12-16 | 1987-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
DE3769333D1 (de) * | 1986-01-22 | 1991-05-23 | Synthelabo | Acylaminomethylimidazo(1,2-a)pyrimidinderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung. |
FR2593818B1 (fr) * | 1986-02-05 | 1988-04-29 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
US4831041A (en) * | 1986-11-26 | 1989-05-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
IL86269A0 (en) * | 1987-05-08 | 1988-11-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
CA1327796C (en) * | 1987-07-16 | 1994-03-15 | Jorg Senn-Bilfinger | Diazoles |
GB8722488D0 (en) * | 1987-09-24 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazopyridine compound |
AT390438B (de) * | 1987-10-08 | 1990-05-10 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Neue imidazo(1,2-a)pyridinderivate und deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
WO1990005136A1 (de) * | 1988-11-07 | 1990-05-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue imidazopyridine |
KR910011852A (ko) * | 1989-12-04 | 1991-08-07 | 폴 디. 매튜카이티스 | 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물 |
US5716964A (en) * | 1989-12-04 | 1998-02-10 | G.D. Searle & Co. | Tetrazolyl substituted imidazo 1,2-a!pyridinylalkyl compounds for treatment of neurotoxic injury |
IE904346A1 (en) * | 1989-12-04 | 1991-06-05 | Searle & Co | IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLALKYL COMPOUNDS FOR TREATMENT OF¹NEUROTOXIC INJURY |
DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
US5464843A (en) * | 1992-06-23 | 1995-11-07 | G.D. Searle & Co. | Imidazo[1,2-a]pyridinyldiacid compounds for cognitive enhancement and for treatment of cognitive disorders and neutrotoxic injury |
US5574042A (en) * | 1992-11-02 | 1996-11-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd | Imidazo [1,2-a] pyridines and their pharmaceutical use |
IL108520A (en) * | 1993-02-15 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
DK0695303T3 (da) * | 1993-04-22 | 2002-03-11 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Hidtil ukendte pyridiniumsalte og deres anvendelse til bekæmpelse af Helicobacter-bakterier |
UA48122C2 (uk) * | 1993-10-11 | 2002-08-15 | Бік Гульден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх | АЛКОКСІАЛКІЛКАРБАМАТИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНІВ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ |
AU700730B2 (en) * | 1994-07-28 | 1999-01-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Imidazopyridine-azolidinones |
WO1996005199A1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-22 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Imidazopyridinsalz |
KR19990007836A (ko) * | 1995-04-21 | 1999-01-25 | 다나까 테츠오 | 융합된 이미다조[1, 2-a]피리딘 |
DE19602855A1 (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue 3-Methylimidazopyridine |
WO1997027193A1 (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Halogenimidazopyridine |
EP0882048B1 (de) * | 1996-01-26 | 2005-05-04 | ALTANA Pharma AG | 3-alkylimidazopyridine |
SE9700661D0 (sv) * | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Astra Ab | New compounds |
SE9801526D0 (sv) * | 1998-04-29 | 1998-04-29 | Astra Ab | New compounds |
SE9802793D0 (sv) * | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
SE9802794D0 (sv) | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
DE10001037C1 (de) | 2000-01-13 | 2001-12-13 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen |
CA2311483A1 (en) | 2000-06-12 | 2001-12-12 | Gregory N Beatch | IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF |
SE0003186D0 (sv) * | 2000-09-07 | 2000-09-07 | Astrazeneca Ab | New process |
UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
KR100904599B1 (ko) * | 2001-03-08 | 2009-06-25 | 아스트라제네카 아베 | 신규 용도 |
SE0102808D0 (sv) * | 2001-08-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | New compounds |
DE10145457A1 (de) | 2001-09-14 | 2003-04-03 | Basf Ag | Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen |
MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
AU2003254282A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
SE0301904D0 (sv) | 2003-06-26 | 2003-06-26 | Astrazeneca Ab | Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect |
EP1670795A1 (en) * | 2003-09-18 | 2006-06-21 | ALTANA Pharma AG | Pharmacologically active imidazo 4,5-c pyridines |
WO2005041961A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Astrazeneca Ab | Imidazo [1,2-a] pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux |
FI20086158A0 (fi) | 2008-12-03 | 2008-12-03 | Mikael Dahlstroem | Imidatsopyridiinijohdannaiset |
UY34305A (es) | 2011-09-01 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
KR101777971B1 (ko) | 2016-07-05 | 2017-09-12 | 제일약품주식회사 | 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4096264A (en) * | 1975-12-09 | 1978-06-20 | Merck & Co., Inc. | Certain substituted imidazo [1,2-a] pyridines |
US4105767A (en) * | 1977-03-28 | 1978-08-08 | Merck & Co., Inc. | Imidazo [1,2-a] pyridines substituted with a thienyl, thiazolyl, or thiadiazolyl group |
-
1981
- 1981-01-13 ZA ZA00810219A patent/ZA81219B/xx unknown
- 1981-01-15 DE DE8181100247T patent/DE3166531D1/de not_active Expired
- 1981-01-15 EP EP81100247A patent/EP0033094B1/en not_active Expired
- 1981-01-20 FI FI810147A patent/FI810147L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-01-20 KR KR1019810000150A patent/KR850000240B1/ko active
- 1981-01-20 JP JP712181A patent/JPS56113782A/ja active Pending
- 1981-01-20 AU AU66337/81A patent/AU540840B2/en not_active Ceased
- 1981-01-20 OA OA57305A patent/OA06727A/xx unknown
- 1981-01-20 IL IL61939A patent/IL61939A/xx unknown
- 1981-01-20 GR GR63921A patent/GR72960B/el unknown
- 1981-01-20 PT PT72370A patent/PT72370B/pt unknown
- 1981-01-20 DK DK25081A patent/DK25081A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-01-20 CA CA000368901A patent/CA1167845A/en not_active Expired
- 1981-01-21 IE IE108/81A patent/IE50682B1/en unknown
- 1981-01-21 NZ NZ196071A patent/NZ196071A/en unknown
- 1981-01-21 NO NO810198A patent/NO157781C/no unknown
- 1981-01-22 MA MA19249A patent/MA19048A1/fr unknown
- 1981-01-22 HU HU81137A patent/HU185857B/hu unknown
-
1987
- 1987-08-27 SG SG708/87A patent/SG70887G/en unknown
- 1987-12-10 HK HK941/87A patent/HK94187A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY760/87A patent/MY8700760A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR850000240B1 (ko) | 1985-03-12 |
ZA81219B (en) | 1982-01-27 |
OA06727A (fr) | 1982-06-30 |
IL61939A0 (en) | 1981-02-27 |
MA19048A1 (fr) | 1981-10-01 |
NZ196071A (en) | 1984-05-31 |
HK94187A (en) | 1987-12-18 |
NO810198L (no) | 1981-07-24 |
CA1167845A (en) | 1984-05-22 |
AU540840B2 (en) | 1984-12-06 |
EP0033094A1 (en) | 1981-08-05 |
KR830005212A (ko) | 1983-08-03 |
EP0033094B1 (en) | 1984-10-10 |
IL61939A (en) | 1986-01-31 |
PT72370A (en) | 1981-02-01 |
NO157781C (no) | 1988-05-25 |
SG70887G (en) | 1988-03-04 |
MY8700760A (en) | 1987-12-31 |
JPS56113782A (en) | 1981-09-07 |
AU6633781A (en) | 1981-07-30 |
IE810108L (en) | 1981-07-23 |
HU185857B (en) | 1985-04-28 |
DK25081A (da) | 1981-07-24 |
GR72960B (no) | 1984-01-19 |
DE3166531D1 (en) | 1984-11-15 |
FI810147L (fi) | 1981-07-24 |
PT72370B (en) | 1982-07-23 |
IE50682B1 (en) | 1986-06-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO157781B (no) | Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye imidazo(1,2-a)pyridiner. | |
JP6982343B2 (ja) | 治療用阻害化合物 | |
RU2238271C2 (ru) | Производные имидазопиридина, способы их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которых вовлечено инфицирование h.pylori | |
NO159724B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,2-a)-pyraziner. | |
Starrett Jr et al. | Synthesis and biological activity of 3-substituted imidazo [1, 2-a] pyridines as antiulcer agents | |
RU2193036C2 (ru) | Производные имидазо[1,2-а]пиридина, способы их получения, фармацевтический препарат на их основе, способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori | |
AU763463B2 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
NO150361B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater | |
AU2003237386A1 (en) | Ether substituted imidazopyridines | |
AU2010246540A1 (en) | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity | |
US5439917A (en) | Active compounds | |
WO1994007859A1 (en) | 5-ht4 antagonists | |
JP4825387B2 (ja) | 新規な1,8−ナフチリジン−2(1h)−オン誘導体 | |
AU608873B2 (en) | Alkylaminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same | |
PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
AU596869B2 (en) | 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use | |
NO881333L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazopyridinderivater. | |
EP0329126B1 (en) | Heterocyclic compounds and antiulcer agents | |
SU1321377A3 (ru) | Способ получени производных 1,3,4-тиадиазоло /3,2-а/пиримидин-5-она или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) | |
KR900003649B1 (ko) | (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법 | |
DK160277B (da) | 2,3-substituerede pyrazolo(1,5-a)pyridinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdene et saadant derivat | |
SU906379A3 (ru) | Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидинов или их солей,или их оптически активных изомеров | |
WO2010065134A1 (en) | 5, 7-dihydro- 6h-pyrimido [ 5, 4-d] [ 1 ] benzazepin-6-thiones as plk inhibitors | |
PL147097B1 (en) | Method of obtaining novel pyridine derivatives | |
Leysen et al. | Thiazolopyridine analogs of nalidixic acid. 2. Thiazolo [4, 5‐b] pyridines |