NO881333L

NO881333L - Fremgangsmaate for fremstilling av imidazopyridinderivater.

Info

Publication number: NO881333L
Application number: NO881333A
Authority: NO
Inventors: Pascal George; John Allen; Guy Jaurand; Daniele De Peretti
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1987-03-27
Filing date: 1988-03-25
Publication date: 1988-09-28
Also published as: JPS63258475A; AU1373688A; DE3865073D1; FI881434A0; AU597809B2; NO881333D0; IL85840A; EP0289371B1; CA1324139C; PT87090A; DK167388A; ES2026666T3; KR880011155A; HU198048B; EP0289371A1; NZ224032A; JP2733492B2; FI881434A; PT87090B; AR243523A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører imidazopyridinderivater, deres fremstilling og terapeutiske anvendelse.

Forbindelsene i overensstemmelse med oppfinnelsen har formel

(I)!

hvori

representerer et hydrogenatom eller et halogenatom eller et (Cj ^)alkylradikal,

Yp representerer enten et SR-radikal hvori R er H, et (Cj ) alkylradikal eller et (4-alkoksyfenyl)metylradikal, eller et hydroksyradikal, eller et (Cj ^)alkoksyradikal,

X er et hydrogenatom eller et halogenatom, et (_^)alkoksyradikal, et (C1_^)alkylradikal, gruppen CF^, CH^S, N02

eller NH2,

R^og R^representerer hver, uavhengig av hverandre, enten et hydrogenatom eller et (_^)alkylradikal som er rettkjedet eller forgrenet.

De foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er dem hvori Y- er i 6-stilling cg representerer et halogenatom,

Yg er i 8-stilling og representerer enten et SR-radikal hvori R er H, et (C^ ^)alkylradikal eller et (4-alkoksy-fenyl)metylradikal, eller et hydroksyradikal eller et (Cj ^ )alkoksyradikal,

X er et halogenatom eller et (_^)alkylradikal,

R^og R^representerer hver, uavhengig av hverandre, enten et hydrogenatom eller et (C^ ^)alkylradikal som er rettkjedet eller forgrenet,

spesielt foretrukket er dem hvori Y^er i 6-stilling og representerer et kloratom,

Y^er i 8-stilling og representerer metyltio, merkapto, metoksy, hydroksy, n-butyltio eller (4-metoksyfenyl)metyltio,

X er et kloratom eller metylradikalet,

R^og R2representerer hver metylradikalet eller n-propylradikalet.

Andre forbindelser som er interesse er dem hvori Y. er H,

Y2er i 6-stilling og representerer et S-alkylradikal eller alkoksyradikal,

X er et halogenatom eller et (_^)alkylradikal,

R^og R2representerer hver, uavhengig av hverandre, enten

et hydrogenatom eller et (Cj ^)alkylradikal som er rettkjedet eller forgrenet,

men spesielt av interesse er dem hvori Y^er H,

Y2er i 6-stilling og representerer metyltioradikalet eller me toksy,

X er et kloratom eller metylradikalet,

R.j og R2representerer hver metylradikalet eller n-propylradikalet.

Forbindelsene i overensstemmelse med oppfinnelsen fremstilles ved hjelp av forskjellige fremgangsmåter i overensstemmelse med substituentene Y^og/eller Y,.,.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen hvori Y2er 8-SR fremstilles i henhold til reaksjonsskjemaet som er gitt i bilag 1: man bromerer 2-aminopyridin med formel (II) hvoretter man omsetter den bromerte forbindelse (III) med et bromketon med formel (IV), til slutt omsettes det oppnådde imidazopyridin med formel (V) med et acetal med formel (VI), den oppnådde forbindelse med formel (VII) behandles med S0C12hvoretter den oppnådde klorerte forbindelse reduseres

in situ med et middel som Rongalite, forbindelsen (VIII) omsettes med natriumalkyltiolat fremstilt i dimetylformamid, ved å gå ut fra et alkyltiol og natriumhydrid, idet man således oppnår et S-alkylderivat (I).

Forbindelsen (I) hvori Y2er 8-SH fremstilles ved å gå ut

fra forbindelsen (VIII): denne forbindelse (VIII) omsettes

med 4-metoksy-benzenmetantiol i dimetylformamid i nærvær av natriumhydrid for å oppnå en forbindelse som bærer et 4- metoksy-benzyltioradikal på plassen til bromatomet. Forbindelsen omrøres ved 0°C i trifluoreddiksyre og i nærvær av kvikksølvacetat for å oppnå tiolen (I), i form av kvikksølv-tiolat. Man kan likeledes isolere forbindelsen i form av disulfid ved å gå ut fra kvikksølvtiolat, ved hjelp av trifluoreddiksyre og hydrogensulfid.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen hvori Y ? er 8-alkoksy og 8-OH fremstilles i overensstemmelse med reaksjonsskjemaet i bilag 2: en forbindelse (V) hvis fremstilling er beskrevet i bilag 1, omsettes med et natriumalkoksylat i heksametylfosfortriamid, hvoretter forbindelsen (X) omsettes med 1,1-dietoksy N,N-R^R^-acetamid, den oppnådde forbindelse (XI) behandles med S0C12, deretter med Rongalite for å omformes til den alkoksylerte forbindelse (I), forbindelsen (I) oppnås tilsvarende hvori Y ? er OH ved innvirkning av BBr^på den alkoksylerte forbindelse (I).

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen hvori Y^ er 6-alkoksy eller 6-SR fremstilles i henhold til reaksjonsskjemaet som er gitt i bilag 3: 2-aminopyridin med formel (XII) kondenseres med et 0( -bromacetofenon med formel (XIII) hvoretter det oppnådde imidazopyritiin med formel (XIV) kondenseres med glykoksamidacetal med formel (VI), -hydroksamid (XV) behandles med S0C12 hvorpå man reduserer den oppnådde forbindelse ved hjelp av Rongalite for å oppnå forbindelsen med formel (I). 5-alkoksypyridinasin (XII) oppnås i henhold til metoden som er beskrevet av G.J. Clark, L.W. Deady,

Aust. J. Chem. 34, 927 (1981).

5- alkyltiopyridinaminene (XII) oppnås i henhold til metoden som er beskrevet av Zelinskii Org. Chem. Inst. Derwent 79-88949 B (49).

Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.

Analyser og IR og NMR spektra bekrefter strukturen av forbindelsene.

EKSEMPEL 1. 6-klor-2(4-klorfenyl)-8-metyltio N,N-dipropylimidazo[j ,2-aj py ridi n-3-acet amid.

1.1. 2-amino-3-brom-5-klorpyridin.

20 g (77,8 mmol) 2-amino-5-klorpyridin oppløst i 160 ml CU^ CL^ omsettes med 8 ml brom som tilsettes dråpevis ved

0°C. Etter endt tilsetning får blandingen reagere ved 25°C i to timer. Suspensjonen vaskes med en 10% natrium-løsning, den organiske fase vaskes med vann og tørkes deretter over MgSO^, man filtrerer og avdamper. Den oppnådde forbindelse rekrystalliseres i isopropanol. Smp = 82°C.

1.2. 8-brom-6-klor-2(4-klorfenyl)imidazo|j ,2-aJ pyridin.

17 g (82 mmol) 2-amino-3-brom-5-klorpyridin i løsning i 150 ml etanol omsettes med 29 g 2-brom-1(4-klorfenyl)-1-etanon og 14 g natriumhydrogenkarbonat. Blandingen holdes ved tilbakeløpstemperatur i seks timer og avkjøles. Presipitatet filtreres, vaskes med CH^ CL^, filtratet konsentreres under redusert trykk. Etter rekrystallisering av den avdampede rest i etylacetatet oppnås en forbindelse med smeltepunkt 178°C.

1.3. 8-brom-6-klor-2(4-klorfenyl) 0{-hydroksy N,N-dipropylimidazo [i ,2-aJ pyridin-3-acetamid .

Man fremstiller en løsning av 2,03 g 1,1-dietoksy N,N-dipropylacetamid i 30 ml iseddik og 0,1 ml 37% saltsyre. Løsningen holdes ved 60°C i to timer. Til løsningen tilsettes 312 mg natriumacetat og deretter, etter 10 minutter, 2,9 mmol av forbindelsen oppnådd i det foregående under 1.2. Reaksjonsblandingen holdes ved 60°C i omtrent tre timer, eddiksyren avdampes og man tilsetter vann hvorpå blandingen ekstraheres med CH^C^- Den organiske fase tørkes over MgSO^, filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk. Etter rekrystallisering av den avdampede rest i etanol oppnås en forbindelse med smeltepunkt 199 - 200°C.

1.4. 8-brom-6-klor-2(4-klorfenyl) N,N-dipropylimidazo

jj , 2-aj pyridin-3-a ce tam id.

5 g (10 mmol) av forbindelsen oppnådd under 3 i løsning i 100 ml CH2C12omsettes med 2,2 ml S0C12. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 60°C i to timer. Blandingen avdampes til tørrhet under redusert trykk, og resten oppløses på nytt i CHCl^, man avdamper på nytt til tørrhet, hvorpå

man tørker resten under vakuum.

Den oppnådde forbindelse oppløses i CH2C12og 4,7 g

Rongalite tilsettes, blandingen holdes ved 20°C i 48 timer. Vann tilsettes for å oppløse det dannede faststoff, den organiske fase dekanteres og man vasker med vann, deretter med 30% natriumhydroksyd og deretter med vann. Den organiske fase tørkes over MgSO^, filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk. Den avdampede rest rekrystalliseres i etanol. Smp = 189 - 192°C.

1.5. 6-klor-2(4-klorfenyl)-8-metyltio N,N-dipropylimidazo

[j,2-aj pyridin-3-acetamid.

En 5,8 molar løsning av metantiol i tetrahydrofuran fremstilles. 1,8 ml av denne løsning, 2 ml dimetylformamid (DMF) og 480 mg 50% natriumhydrid blandes ved 20°C.

En løsning av 2,5 g (5,18 mmol) av forbindelsen oppnådd under 1.4 i 25 ml DMF tilsettes langsomt. Blandingen omrøres ved 20°C i halvannen time, deretter ved 60°C i en time. Vann tilsettes, den organiske fase dekanteres og man tørker over MgSO^, filtrerer og filtratet avdampes under redusert trykk. Den avdampede rest renses ved silikakolonnekromatografering hvoretter produktet rekrystalliseres i isopropanol.

Smp = 152 - 154°C.

EKSEMPEL 2. 6-klor-2(4-klorfenyl)-8[[( 4-metoksyfenyl)metyl]

tioj og 8-merkapto N, N-dipropylimidazo jj , 2-aj pyridin-3-acetamid.

2.1. I en kolbe innføres ved omrøring og under argonatmosfære, natriumhydrid og dimetylformamid, hvoretter to ekvivalenter 4-metoksybenzenmetantiol tilsettes dråpevis. Blandingen får reagere i 50 minutter. 3^5 ml (0,17 mmol) av forbindelsen oppnådd under 1.4 innføres. Etter en time holdes reaksjonsblandingen ved 40°C i en time.

Blandingen avkjøles og isblandet vann tilsettes, man ekstra-herer tre ganger med eter, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over Ua^ SQ^, filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde produkt rekrystalliseres i en blanding av diklormetan/eter. Smp = 125 - 126°C.

2.2. 111 ml (0,2 mmol) av forbindelsen oppnådd under 2.1 innføres i 1 ml trifluoreddiksyre i nærvær av anisol (20^ul). Blandingen behandles med 63,8 mg (0,2 mmol) kvikksølvacetat under omrøring ved 0°C i 15 minutter. Den dannede forbindelse isoleres og renses ved silikagelkromatografering med elueringsmiddel kloroform/metanol 95/5. Den oppnådde forbindelse i form av kvikksølvtiolat har smeltepunkt 191 - 192°C.

Man kan likeledes isolere forbindelsen i form av disulfid ved å gå ut fra kvikksølvtiolat ved innvirkning av trifluoreddiksyre og hydrogensulfid. Smp = 126 - 128°C.

EKSEMPEL 3. 6-klor-2(4-klorfenyl)-8-metoksy N,N-dipropylimidazo jj , 2-aJ pyridin-3-acetamid.

3. 1 . 6-klor-2(4-klorfenyl-8-metoksyimidazojj ,2-aj pyridin.

10 g (28,4 mmol) 8-brom-6-klor-2 ( 4-k lorf enyl) imidazo Jj , 2-aJ pyridin i løsning i 60 ml heksametylfosfortriamid tilsettes til en løsning av natriummetylat fremstilt ved hjelp av 2,03 g natrium og 15 ml metanol, reaksjonsblandingen holdes ved 60°C i to timer og 30 minutter, vann tilsettes og blandingen ekstraheres med C^C^, den organiske fase vaskes med vann tørkes over MgSO^, filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk. Den avdampede rest rekrystalliseres i en blanding av etylacetat/heksan. Smp = 150 - 151°C.

3.2. 6-klor-2(4-klorfenyl)0(-hydroksy-8-metoksy N,N-dipropylimidazo Jj ,2-a] pyridin-3-acetamid .

En løsning av 9,46 g 1,1-dietoksy N,N-dipropylacetamid i

135 ml iseddik og 0,46 ml 37% saltsyre fremstilles.

Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 60°C i to timer. 1,3 g natriumacetat tilsettes og deretter, etter ti minutter, 4 g (13,6 mmol) av forbindelsen oppnådd under 3,1.

Blandingen oppvarmes ved 60°C i tre timer hvoretter den avkjøles og avdampes til tørrhet. Resten oppløses på nytt i CH^ Cl^, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over MgSO^, filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde produkt renses ved hjelp av kromatografering med elueringsmiddel heksan/etylacetat 3/1. Den oppnådde forbindelse anvendes slik den er i følgende trinn.

3.3- 6-klor-2(4-klorfenyl)-8-metoksy N,N-dipropylimidazo

jj ,2-aJ pyridin-3-acetamid.

2,75 g (6,12 mmol) av forbindelsen oppnådd i det foregående, 50 ml CH2C12og 1,34 ml S0C12blandes. Reaksjons-

blandingen holdes ved 60°C i to timer, den avdampes til tørrhet og tørkes deretter under vakuum. 30 ml ren CH2C12tilsettes og detter 2,82 g Rongalite. Reaksjonsblandingen får stå ved 20°C over natten.

Vann tilsettes til blandingen, den organiske fase dekanteres, vaskes med vann og deretter med en natriumkloridløsning, tørkes over MgSO^, filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk.

Resten renses ved hjelp av kromatografering (elueringsmiddel: 2-heksan/1-etylacetat). Smp = 162 - 163°C

EKSEMPEL 4. 6-klor-2-(4-klorfenyl)-8-hydroksy N,N-dipropylimidazo Jj ,2-aJ pyridin-3-acetamid.

Til 0,15 mg (0,36 mmol) av produktet oppnådd under 3.3 i løs-ning med 15 ml diklormetan, tilsettes 0,2 ml (0,53 g,

2,11 mmol) BBr^ved -60°C. Blandingen får vende tilbake til værelsetemperatur under omrøring, i løpet av to timer.

Overskudd av BBr^ødelegges ved hjelp av metanol ved

-78°C. Reaksjonsblandingen avdampes, den oppnådde rest renses ved kromatografering (elueringsmiddel: diklormetan/ metanol 95/5). Man oppnår et produkt som krystalliseres i form av base i etylacetat. Smp = 190 - 191°C.

EKSEMPEL 5. 8-N-butyltio-6-klor-2-(4-klorfenyl) N,N-dipropylimidazo£l ,2-aj pyridin-3-acetamid.

I en trehalskolbe, under magnetisk omrøring, under argon, og med avkjøling ved hjelp av et isbad, innføres 300 mg (2 ekvivalenter) 50 % natriumhydrid i olje, 30 ml dimetylformamid, deretter dråpevis 600^ul (2 ekvivalenter) butan-etiol, og blandingen omrøres i 45 minutter. Ved hjelp av en trakt for bromering tilsettes 1,5 g (3,10 mmol) 8-brom-6-klor-2 - ( 4-klorf enyl) N, N-dipropylimidazo £l ,2-aJpyridin-3-acetamid i 30 ml dimetylformamid. Blandingen får vende tilbake til værelsetemperatur og man omrører i tre timer.

Etter avkjøling på nytt tilsettes langsomt is, deretter vann.

Blandingen ekstraheres tre ganger med eter, vaskes en gang med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og avdampes til tørrhet.

Etter silikagelkromatografering med elueringsmiddel CH^Cl^99,5/metanol 0,5 oppnås en forbindelse med smeltepunkt 119 - 120°C.

EKSEMPEL 6. 2-(4-klorfenyl)-6-metoksy N,N-dimetylimidazo [_1 ,2-aJ pyridin-3-acetamid.

6.1. 2- (4-klorf enyl) -6-metoksy-iraidazo Jj , 2-aj pyridin.

Under en argonatmosfære oppvarmes med tilbakeløp i fire timer og 30 minutter en blanding av 1,3 g (10,5 mmol) 5-metoksy-2-pyridinamin, 2,44 g (1 ekvivalent) 0(-brom - 4-kloracetofenon og 1,76 g (2 ekvivalenter) natriumbikarbonat i 20 ml 95 % alkohol. Blandingen avdampes til tørrhet, oppløses på nytt i CH2C12og vann, vaskes, tørkes og avdampes. Produktet

renses ved hjelp av kromatografering, hvoretter det krystalliseres i eter. Smeltepunkt = 148 - 149°C.

5-metoksy-2-pyridinamin oppnås i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i litteraturen: G.J. Clark, L.W. Deady, Aust. J. Chem. 34, 927 (1981).

6.2. 2-(4-klorfenyl)-CX-hydroksy-6-metoksy N,N-dimetylimidazo[j ,2-a] pyridin-3-acetamid.

Man fremstiller en løsning av 4,95 g (26,7 mmol) 1,1-dietoksy N,N-dimetylacetamid i 90 ml eddiksyre. Blandingen oppvarmes til 50°C, 0,7 ml 37 % saltsyre tilsettes og blandingen om-røres i to timer ved denne temperatur. 2,2 g (27,7 mmol) natriumacetat tilsettes, og deretter etter 15 minutter, 2,3 g (8,9 mmol) av forbindelsen oppnådd i 6.1. Man fortsetter opp-varmingen i to timer. Blandingen avdampes til tørrhet, opp-løses på nytt i CH^Cl^og en ammoniumløsning, den organiske fase vaskes, tørkes, avdampes og krystalliseres i etyloksyd. Man oppnår 2,2 g av et hvittfast stoff. Smeltepunkt = 185 - 186°C (spalting).

Forbindelsen inneholder 0,7 % vann.

6.3. 2-( 4-klorf enyl)-6-metoksy N,N dimetylimidazo 2-aj

pyridin-3-acetamid.

2,1 g (5,8 mmol) av forbindelsen oppnådd i 6.2 oppløses i 115 ml CH2C12, 11,5 ml tionylklorid tilsettes og bland-

ingen omrøres i 15 timer ved omgivelsestemperatur. Deretter avdamper man blandingen til tørrhet, og den faste resten opp-løses på nytt i pentan, og det oppnådde faste stoff tørkes under vakuum. 2,4 g av forbindelsen oppløses i 180 ml

CH^ Cl^, og 2,67 g (3 ekvivalenter) Rongalite tilsettes og blandingen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur. Det oppnådde faste stoff filtreres og renses ved hjelp av kromatografering hvoretter det krystalliseres i eter. Smeltepunkt = 170 - 172°C (spalting).

Forbindelsene hvori Y^er SCH^i 6-stilling fremstilles i henhold til samme fremgangsmåte, ved å gå ut fra 5-metyltio-pyridinamin, i henhold til reaksjonsskjerna i bilag 3. Forbindelsene som er fremstilt som eksempler er vist i følgende tabell:

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ble underkastet farmakologiske tester som viste deres interessante farmakologiske egenskaper innen ulike områder.

Giftigheten av forbindelsen bestemmes hos mus ved intraperitoneal tilførsel.

DL 50 er fra 500 til 1000 mg/kg.

Den beroligende- eller søvnaktivitet bestemmes ved å observere virkningen av forbindelsene ved ECoG av kurarebehandlede rotter (Depoortere H., Rev. E.E.G. Neurophysiol., (1980) 10, 3, 207-214). Hos den immobiliserte rotten injiseres pro-duktene som skal undersøkes intraperitonealt eller oralt i doser fra 1 til 30 mg/kg. De induserer lett søvn ved doser som er lik eller større enn 0,3 mg/kg i.p.

Antikrampeaktiviteten av forbindelsene bestemmes i henhold til testen for inhibering av krampetrekninger indusert ved hjelp av pentetrazol hos musen i henhold til metoden etter Worms et coil (J. Pharmacol. Exp. Ther., 220: 660-671). Hos hannmus (20 - 22 g) av typen CD1 Charles River induseres krampetrek-ningene ved intravenøs injeksjon av 35 mg/kg pentetrazol, 30 minutter etter intraperitoneal injeksjon av produktet som skal testes.

DA 50 er dosen som beskytter 50 % av dyrene med krampetrekninger som er frembragt av pentetrazol. DA 50 for forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er fra 0,1 til 10 mg/kg.

Effekt på varigheten av "søvn" indusert av natrium-4-hydroksybutyrat.

Denne virkning bestemmes ved innvirkning av en forbindelse på varigheten av "søvn" som er indusert ved natrium-4-hydroksy-butyrat (GBH) hos den kurarebehandlede rotte.

Dyrene som anvendes er hannrotter av stammen Charles River på 200 i 20 g. Dyrene som er immobilisert ved hjelp av alloferin i forholdet 5 mg/kg tilført intraperitonealt, gis kunstig respirasjon ved hjelp av en maske som er påført på snuten (respirasjonsfrekvens lik 50/minutt, volum 14 ml).

Spiserøret er først underbundet for å unngå tilførsel av luft til magen.

De frontparietale og occipitale kortikale elektroder tillater registrering av elektrokortikografisk aktivitet på en poly-graf, modell Grass 79 P, med hastighet på 6 mm/sekund.

Istandgjøringen av dyret gjennomføres under lokal anestesi

(2 % xylocaine). Rottene holdes ved konstant temperatur (37°C) under hele forsøket. Ti minutter etter avsluttet istandgjøring av rotten injiseres en dose på 200 mg/kg av natrium-4-hydroksybutyrat gjennom halen.

En dose på 10 mg/kg av forbindelsen som skal undersøkes til-føres intraperitonealt tre minutter etter tilførsel av natrium-4-hydroksybutyrat.

Evaluering av kurvene gjennomføres hvert 15. minutt over en

75 minutters periode etter injeksjon av GHB. Under denne perioden bestemmes den totale varighet av "søvn". En serie på 15 sammenligningsprøver tillater å bestemme varigheten av "søvn GHB".

Statistisk analyse av resultatene gjennomføres ved hjelp av testen "U" etter Mann-Whitney.

Noen forbindelser reduserer effekten av GHB (like til 40 % nedsettelse av varigheten av søvn ved dosen 10 mg/kg), mens andre forsterker disse effekter (like til 40 % økning ved dose på 10 mg/kg). Man konstaterer likeledes at effektene kan være motsatte alt ettersom forbindelsene tilføres i sterke eller svake doser.

Resultatene for de farmakologiske forsøk viser at forbind- eisene i henhold til oppfinnelsen er aktive innen sentral-nervesystemet og har egenskaper som angstdempende middel, innsovningsmiddel, sovemiddel og antikrampemiddel, forbindelsene i henhold til oppfinnelsen anvendes for behandling av angsttilstander, søvnforstyrrelser og andre nevrologiske og psykiatriske tilstander.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen viser likeledes en svært høy affinitet til bindingsstedene av perifer type ved benzodiazepiner (cO3) • Denne aktivitet bestemmes i henhold til metoden som er beskrevet i litteraturen av S. Arbilla,

H. Depoortere, P. George, S.Z. Langer Naunym Schmiedeberg's Archiv. Archiv. Pharmacol 330, 248-251 (1985).

IC 50 (konsentrasjonene som inhiberer 50 % av bindingen av tritiert Ro5-4864 på nyremembraner) av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er fra 0,01 til 100 nanomol.

Forbindelsene kan anvendes innen følgende områder:

- i immunsystemet som immunomodulatorer, som immunostimula-torer eller immunodepressorer,

- for å reguleres celleformereringen,

- i det kardiovaskulære system som koronar-vasodilatorer og/eller beskyttere i hjerteischemi,

- i sentralnervessystemet,

(virkning på vevsforsvarsmekanismene og kontroll av fornyelsen av påvirkede områder etter lesjoner av ulik opprinnelse),

- bronchopulmonært system som bronchodilatorer,

- ved dermatologi (regulering av celleformering i vekstlaget i overhuden og modulering av aktiviteten av talgkjertelene).

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan være i en rekke passende former for oral eller parenteral eller topisk til-førsel, f. eks. i form av tabletter, drasjeer, pomader, geler, drikkbare eller injiserbare løsninger, o.s.v., med ethvert passende tilsetningstoff.

Daglig dosestørrelse kan være fra 0,5 til 2000 mg.

Claims

1 . Imidazo jj , 2-aj py ridi nder i va terkarakterisert vedformelen (I) hvori Y^ representerer et hydrogenatom eller et halogenatom eller et ( C| _^)alkylradikal, Y2representerer enten et SR-radikal hvori R er H, eller et (Cj jj) alkylradikal eller et ( 4-alkoksyf enyl )metylradikal, eller et hydroksyradikal, eller et (C ^ _^) alkoksyr-adikal, X er et hydrogenatom eller et halogenatom, et (_^)alkoksyradikal, et (Cj ^) alkylradikal, gruppen CF^, CH^S, N02eller NH2, R^og R2representerer hver, uavhengig av hverandre, enten et hydrogenatom eller et (C^ ^)alkylradikal som er rettkjedet eller forgrenet.

2. Derivater som angitt i krav 1,karakterisert vedat Y^ er i 6-stilling og representerer et halogenatom, Y2er i 8-stilling og representerer enten et SR-radikal hvori R er H, et (C^ ^)alkylradikal eller et (4-alkoksy-fenyl)metylradikal, eller et hydroksyradikal eller et (Cj _jj )alkoksyradikal, X er et halogenatom eller et (Cj ^ )alkylradikal, R^og R2representerer hver, uavhengig av hverandre, enten et hydrogenatom eller et (C^ ^)alkylradikal som er rettkjedet eller forgrenet.

3. Derivater som angitt i krav 2,karakterisert vedat Y^ er i 6-stilling og representerer et kloratom, Y- er i 8-stilling og representerer metyltio, merkapto, metoksy, hydroksy, n-butyltio eller (4-metoksyfenyl)metyltio, X er et kloratom eller metylradikalet, R- og R^representerer hver metylradikalet eller n-propylradikalet.

4. Derivater som angitt i krav 1,karakterisert vedat Y^er H, Y^ er i 6-stilling og representerer et S-alkylradikal eller alkoksy, X er et halogenatom eller et (C^^)alkylradikal, R1og R2representerer hver, uavhengig av hverandre, enten et hydrogenatom eller et (Cj ^)alkylradikal som er rettkjedet eller forgrenet.

5. Derivater som angitt i krav 4,karakterisert vedat Y^ er H, Yp er i 6-stilling og representerer metyltioradikalet eller metoksy, X er et kloratom eller metylradikalet, R^og R2representerer hver metylradikalet eller n-propylradikalet.