FI87077C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /1,3,4/tiadiazolo/3,2-a//1,2,3/triazolo/4,5-d/pyrimidin-9-onderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /1,3,4/tiadiazolo/3,2-a//1,2,3/triazolo/4,5-d/pyrimidin-9-onderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI87077C FI87077C FI880533A FI880533A FI87077C FI 87077 C FI87077 C FI 87077C FI 880533 A FI880533 A FI 880533A FI 880533 A FI880533 A FI 880533A FI 87077 C FI87077 C FI 87077C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thiadiazolo
- triazolo
- pyrimidin
- tautomers
- site
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 87077
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten [1,3,4]-tiadiatsolo[3,2-a][1,2,3]triatsolo[4,5-d]pyrimidin-9-oni-johdannaisten valmistamiseksi 5 Leukotrieeni D4 (jäljempänä LTD4) on viime aikoina tullut tärkeäksi yhtenä kemiallisista välittäjäaineista, joita vapautuu erilaisissa ärsytyksissä, kuten immuuni-reaktioissa ja jotka aiheuttavat allergiaa. Näin ollen LTD4: n vastaisen antagonistisen vaikutuksen merkitys on 10 korostunut allergian vastaisen vaikutuksen indikaattorina.
Rakenteellisesti tämän keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin liittyviä yhdisteitä on esitetty FI-patenttijulkaisussa 81 585. Julkaisussa esitetään, että näillä yhdisteillä on histamiinin vapautumista estävä vai-15 kutus ja nk. "hitaasti yliherkkyystilaan reagoiva ominaisuus", ja passiivisesti herkistetyn rotan ihon yliherkkyysreaktiota (jäljempänä PCA) estävä vaikutus; kuitenkaan se ei esitä LTD4-antagonistista vaikutusta.
Tämän keksinnön tarkoituksena on menetelmä yhdis-20 teen, jolla on erinomainen LTD4-antagonistinen vaikutus, valmistamiseksi.
Laajojen tutkimusten tuloksena keksijät ovat havainneet, että tiadiatsolotriatsolopyrimidiinijohdannaiset, joilla on kaava I, omaavat erinomaisen LTD4-antagonis-25 tisen vaikutuksen.
Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisen yhdisteen 30 R'x; jl ; (I) o jossa R on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia tai 35 sykioalkyyliryhmä, jossa on 5 - 12 hiiliatomia, joista 2 87077 kukin voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyli-ryhmällä; ja X on alkyleeniryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai vinyleeniryhmä, ja näiden tautomeerien ja fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
5 Kaavassa I on alkyyliryhmässä 1-6 hiiliatomia ja se käsittää metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli ja t-butyyliryhmät jne.
Sykloalkyyliryhmässä on 5-12 hiiliatomia ja se käsittää syklopentyyli-, sykloheksyyli-, sykloheptyyli-, 10 syklo-oktyyli-, syklononyyli-, syklodekyyli-, sykloundek-yyli- ja syklododekyyliryhmät jne.
Alkyleeniryhmässä on 1 - 4 hiiliatomia ja se tarkoittaa metyleeni- tai polymetyleeniryhmää. Esimerkkejä siitä ovat metyleeni-, etyleeni-, propyleeni- ja tetrame-15 tyleeniryhmät.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloihin kuuluvat suolat alkalimetallien, esim. natriumin, kaliumin jne. kanssa; maa-alkalimetallien, esim. kalsiumin, magnesiumin jne. kanssa; ammoniakin kanssa; amiinin, esim. tris(hydr-20 oksimetyyli)aminometaanin ja N-metyyliglukamiinin kanssa; tai emäksisen aminohapon, esim. lysiinin ja arginiinin jne. kanssa.
Käytännöllisyyssyistä keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet esitetään ΙΗ-9-oksoyhdisteiden muodossa. 25 Kuitenkin keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on tautoraeerejä, joita esitetään seuraavassa kaavoilla I', I" ja I’". On syytä huomata, että nämä tautomeerit, samoin kuin niiden seokset, kuuluvat myös tämän keksinnön suoja-piiriin.
3 87077 H S N \ xsvnyNn —^ m-*r-xhC ΊΓ IT nh R'Y I I / ^ t 5 N' l 0 \ (I') (I") \
10 / S V^N V
R-X-< T T N
OH
( I' " ) 15
Edelleen joillakin kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erilaisia optisia tai stereoisomeerejä liittyen niiden rakenneosiin R ja X, ja nämä isomeerit samoin kuin niiden seokset kuuluvat myös keksinnön suojapiiriin.
20 Kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat edullisia ne, joissa X on alkyleeniryhmä tai vinyleeniryhmä ja R syklo-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä. Edullisimpia ovat ne, joissa X on . . etyleeniryhmä, propyleeniryhmä ja vinyleeniryhmä, ja R on 25 sykloalkyyliryhmä, jossa on 5 - 7 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiili-atomia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa diat-sotoimalla yhdiste, jolla on kaava II 30 /sYnn^nh2 r-x_(\ L i <“> o jossa R ja X ovat edellä määriteltyjä.
35 4 87077
Diatsotointireaktiota suoritettaessa kaavan II mukainen yhdiste tai sen suola lisätään riittävään määrään hapanta liuotinta happaman liuoksen tai suspension valmistamiseksi, ja sitten se saatetaan reagoimaan nitriitin 5 kanssa. Reaktio suoritetaan yleensä jäillä jäähdyttäen tai korkeintaan huoneen lämpötilassa (noin 2 - 30 °C) 30 minuutista yhteen vuorokauteen. Käytettävä hapan liuotin käsittää epäorgaaniset hapot, esim. vetykloridihapon ja vetybromidihapon jne.; orgaaniset hapot, esim. etikkahapon 10 ja propionihapon jne.; ja niiden seokset. Käytettävä nitriitti käsittää natriumnitriitin, kaliumnitriitin ja muut sellaiset. Nitriittiä käytetään yleensä vähintään ekvimo-laarinen määrä kaavan II mukaiseen yhdisteeseen verrattuna.
15 Vaihtoehtoisesti edellä esitetty diatsotointi voi daan suorittaa käsittelemällä kaavan II mukaista yhdistettä tai sen suolaa toisissa diatsotointiolosuhteissa, esimerkiksi käsittelemällä kaavan II mukaista yhdistettä typ-pihapokkeen esterillä, esim. isoamyylinitriitillä jne.
20 riittävässä määrässä edellä esitettyä hapanta liuotinta. Tässä reaktiossa typpihapokkeen esteriä käytetään yleensä vähintään ekvimolaarinen määrä kaavan II mukaiseen yhdis-teseen verrattuna.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä 25 ja ne voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion avulla:
ς « OH
/V"2 R-x^sYNr0HT ]f R'X^V" — J1 ^ Τ'' '30 N II 0 (m) 0 (IV) (V) / V"vcl /sn^nv-nh2 R'X \\ N jj -» R-X~(\ I i[ —> (II> 0 o (VI) (VII) 5 8 7 C'/ 7 jossa R ja X ovat edellä määriteltyjä.
Kaavan II mukaisen lähtöaineen valmistusmenetelmää kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisesti.
Kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 5 malonihapon esterin, edullisesti 2,4,6-trikloorifenyylima- lonaatin kanssa inertin liuottimen, kuten ksyleenin, Dow-therm A:n, jne. läsnäollessa tai ilman sitä, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa noin 100 - 250 °C, 0,5 tunnista 10 10 tuntiin.
Kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan savuavan typpihapon kanssa inertin liuottimen, kuten etik-kahapon tai dietyylieetterin jne. läsnäollessa tai ilman sitä kaavan V mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Reaktio 15 suoritetaan yleensä lämpötilassa noin -10 - 80 °C, 0,5 tunnista 15 tuntiin.
Kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan fos-forioksikloridin kanssa happoakseptorin läsnäollessa iner-tissä liuottimessa tai ilman sitä kaavan VI mukaisen yh-20 disteen valmistamiseksi. Happoakseptori käsittää edulli sesti orgaaniset emäkset, esim. dimetyylianiliinin, di-etyylianiliinin ja tripropyyliamiinin jne. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilasta 100 °C:seen, 0,5 tunnista 5 tuntiin.
25 Kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa inertin liuottimen, esim. alkoholien tai dioksaanin jne. läsnäollessa tai ilman sitä kaavan VI mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Reaktio suoritetaan yleensä jäillä jäähdyttäen tai korkeintaan 80 °C:ssa, 0,5 30 tunnista 5 tuntiin.
Kaavan VII mukaiselle yhdisteelle suoritetaan sit ten pelkistys tavanomaisella tavalla, kuten katalyyttises-ti tai metallia ja happoa käyttäen, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste.
6 87077
Kaavan III mukainen lähtöyhdiste voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä:
Menetelmä A
R-X-CN -* jj ||
N-N
(VIII) (III) 10 jossa R ja X ovat edellä määriteltyjä.
Kaavan III mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan tiosemi-karbatsidin kanssa trifluorietikkahapossa lämpötilassa,
15 joka on lähellä trifluorietikkahapon kiehumispistettä, ja sitten saattamalla reagoimaan ammoniakin kanssa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilasta noin 80 °C:seen. Menetelmä B
20 r-x-conhnhcsnh2 -> (III) . (X) jossa R ja X ovat edellä määriteltyjä.
25 Kaavan III mukainen yhdiste voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan X mukainen yhdiste reagoimaan dehydra-toimisaineen, esim. rikkihapon, fosforitribromidin tai fosforioksikloridin jne. kanssa ilman liuotinta lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilasta noin 150 °C:seen.
30 Menetelmä C
R-X _ NHCOCH, -> (IHa)
Ίί V
35 N -N
(IX) 7 87077 jossa R ja X ovat edellä määriteltyjä.
Kaavan III mukainen yhdiste voidaan valmistaa myös hydrolysoimalla kaavan XI mukainen yhdiste emäksellä tai hapolla vesipitoisessa alkoholissa.
5 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetyt yhdisteet omaavat erinomaisen LTD4-antagonistisen vaikutuksen, ja ne estävät merkittävästi PCA:ta oraalisesti annettuna. Siitä syystä keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat hyödyllisiä allergisten sairauksien, kuten keuhkoastman, 10 allergisten gastrointestinaalisten häiriöiden, yliherkkyy den aiheuttaman sidekalvontulehduksen, allergisen nuhan, heinänuhan, nokkosrokon, tulehdussairauksien ja muiden sellaisten hoidossa ja ennalta ehkäisyssä.
LTD4 on tullut erittäin tärkeäksi kemiallisena vä-15 littäjänä, joka pystyy indusoimaan allergiaa. Tästä johtuen LTD4:n vastaisen antagonistisen vaikutuksen merkitys on korostunut allergian vastaisen vaikutuksen indikaattorina. Tämä käy ilmi seuraavasta testistä, jossa tutkittiin LTD4-antagonistisia vaikutuksia. Keksinnön mukaisesti val-20 mistettujen yhdisteiden erinomainen LTD4-antagonistinen vaikutus osoitettiin in vitro LTD4:llä aiheutettua sykky-räsuolen supistumista estävänä vaikutuksena marsuilla.
LTD4-antagonlstinen vaikutus -testi
Urosmarsut, jotka painoivat 300 - 600 g, tapettiin 25 terävällä iskulla päähän. Sykkyräsuoli poistettiin ja leikattiin noin 2 cm:n segmenteiksi. Kukin segmentti laitettiin vesihauteeseen, joka sisälsi 5 ml Tyrode-liuosta (30 ± 1 °C), jota oli ilmastettu kaasuseoksella, joka sisälsi 95 % 02:a ja 5 % C02:a. Sykkyräsuolen supistuminen 30 panoksella 0,6 g mitattiin käyttäen isotonista muunninta.
Sen jälkeen, kun oli varmistettu, että stabiili supistuminen tapahtui, hauteeseen lisättiin LTD4:ää (3,0 ng/ml) supistumisen aikaansaamiseksi, joko testattavan yhdisteen läsnäollessa tai ilman sitä. Esikäsittelyaika tes-35 tattavan yhdisteen kanssa oli 1 minuutti, ja LTD4:llä aiheutetun supistumisen astetta testattavan yhdisteen läsnä- 8 87G77 ollessa verrattiin samaan ilman testattavaa yhdistettä, jotta saatiin prosentuaalinen estäminen. 50 %:n pitoisuus estämiselle (IC50) laskettiin saadusta prosentuaalisesta estämisestä.
5 Vertailuyhdisteenä käytettiin 6-(2-fenyylietyyli)- [l,3,4]tiadiatsolo[3,2-a] [1,2,3] triatsolo[4, 5-d]pyrimidin- 9-(lH)-onia (FI-patenttijulkaisun 81 585 yhdiste). Laskettiin keksinnön mukaisen yhdisteen IC50-arvon ja vertailuyh-disteen IC50-arvon tehokkuussuhde, ja saadut tulokset esi-10 tetään taulukossa 1.
Taulukko 1
Yhdiste Tehokkuus- 15 esimerkistä suhde_ 1 14,8 2 8,2 3 4,4 5 6,9 20 6 9,5 7 13,4 : 9 21,4 14 12,3 15 9,0 25 16_7,2
Kuten taulukosta 1 käy ilmi, FI-patentin 81 585 mukaisilla yhdisteillä on huonommat LTD4-antagonistiset aktiivisuudet. Tästä johtuen sen tyyppisiä yhdisteitä tuskin 30 voidaan käyttää lääkeaineina, esim. antiallergisina aineina. Toisaalta tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on erinomaiset ja ylivoimaiset LTD4-antagonis-tiset ominaisuudet verrattuna vertailuyhdisteisiin.
PCA-koe 35 1) Antiseerumin valmistaminen
Kaikille Sprague-Dawley -naarasrotille, jotka pai- 9 87077 noivat 170 - 250 g [CRJ-CD(SD), Charles River Japan Inc.], annettiin lihakseen 5 mg/ruumiin painokilo munanvalkuaista liuotettuna suolaliuokseen, ja sitten rotille annettiin 1 ml Bordetella pertussis -rokotesuspensiota (2 x 1010 orga-5 nismia) suolaliuoksessa intraperitoneaalisesti. Päivänä 10 rotille annettiin 3 000 Nippostrongylus brasiliensis -toukkaa nahan alle. Päivänä 24 rotista otettiin verta antiseerumin saamiseksi. Tämän seerumin PCA-tiitterin todettiin olevan 1:128 - 256 mitattuna 48 tunnin PCArlla rotil-10 la.
2) PCA-koe
Antiseerumi laimennettiin suolaliuoksella, niin että seuraavalla vertailuryhmällä saatiin aikaan sininen täplä, jonka halkaisija oli noin 10 mm.
15 Urospuoliset Sprague-Dawley -rotat, jotka painoivat noin 180 g (5 rottaa/ryhmä), herkistettiin injektoimalla 0,05 ml laimennettua antiseerumia ajellulle selän iholle. 48 tuntia myöhemmin jokaiselle rotalle annettiin häntälas-kimon kautta 1 ml suolaliuosta, joka sisälsi 0,5 % Evansin 20 sinistä ja 5 mg munanvalkuaista. 30 minuutin kuluttua rotat tapettiin katkaisemalla kaula. Selän iho poistettiin, ja värin määrä sinisen täplän alueella mitattiin Katayma et ai.:n [Microbiol. Immunol., Voi. 22 (1978), ss. 89 -101] menetelmän mukaisesti.
'25 10 mg testattavaa yhdistettä suspendoitiin 5 ml:aan 0,5-%:ista CMC:n vesiliuosta, ja suspensiota annosteltiin oraalisesti kullekin rotalle määränä 10 mg/kg 30 minuuttia ennen antigeenille altistamista. Toisaalta vertailuryhmä sai vain 0,5-%:ista CMC-liuosta.
30 PCA-reaktiota estävä vaikutus hoidetulla ryhmällä laskettiin seuraavan kaavan avulla:
V - W
Estäminen (%)----x 100
35 V
10 87077 jossa V on värimäärän keskiarvo sinisen täplän alueella vertailuryhmällä ja W on värimäärän keskiarvo sinisen täplän alueella hoidetulla ryhmällä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdistei-5 den estävät vaikutukset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Yhdiste Estäminen 10 esimerkistä_(%)_ 1 81 2 62 3 91 4 77 15 8 88 9_88
Taulukon 2 tulokset osoittavat selvästi tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden oivallisen 20 PCA:ta estävän vaikutuksen.
Kuten seuraavasta akuutin toksisuuden testistä ilmenee, on keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden toksisuus huomattavan alhainen.
Akuutin toksisuuden koe 25 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen tyypil listen yhdisteiden akuutti toksisuus (LD50) on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3 30 Yhdiste LD50 (g/kg, p.o. ) esimerkistä_hiirillä_________ 1 >4 2 2-4 3 > 4 35 5 >4 9_>_4_ 11 87077
Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin seuraa-vien esimerkkien, vertailuesimerkkien ja testiesimerkkien avulla, mutta keksintö ei rajoitu niihin.
Esimerkki 1 5 6-(2-sykloheksyylietyyli)-[1,3,4]tiadiatsolo- [3,2-a][1,2,3]triatsolo[4,5-d]pyrimidin-9-(lH)-oni 100 ml:aan dioksaania suspendoitiin 6,46 g 7-amino- 2-( 2-sykloheksyylietyyli )-6-nitro-5H- [ 1,3,4]tiadiatsolo-[3,2-a]pyrimidin-5-onia ja 11,9 g tinajauhetta ja siihen 10 lisättiin pisaroittain samalla miedosti palautusjäähdyttäen 14,4 ml väkevää kloorivetyhappoa. Tunnin palautus-jäähdytyksen jälkeen liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodosta väkevöitiin alipaineessa ja siihen lisättiin isopropanolia. Muodostunut saostuma kerättiin 15 suodattamalla, suspendoitiin seokseen, jossa oli 200 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 200 ml vettä ja jäähdytettiin lämpötilaan -5-0 °C. Sitten suspensioon lisättiin pisaroittain samalla sekoittaen 40 ml natriumnitriitin (5 g) vesliuosta. Sekoitusta jatkettiin vielä 5,5 tuntia jäillä 20 jäähdyttäen, ja saatu saostuma kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin 95-%:isesta etanolista, jolloin saatiin 2,0 g otsikon yhdistettä vaalean keltaisina kiteinä. Sulamispiste 265 - 270 °C (hajoaa).
Vaalean keltaiset kiteet uudelleenkiteytettiin di-25 metyyliformamidi/tetrahydrofuraani-seoksesta. Saatujen kiteiden kemiallinen struktuuri määritettiin röntgendiffrak-tioanalyysin avulla 6-(2-sykloheksyylietyyli)-[1,3,4]tia-diatsolo[3,2-a][1,2,3]triatsolo[4,5-d]pyrimidin-9-(3H)-oniksi.
30 Esimerkit 2-16
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1.
12 87077 R'X \ i X / (I) 5 N.
0
Esimerkki R-X- Sulamis-
10 n:o piste, °C
2 V (CH2)2- 271 - 275 —(hajoaa) 15 3 |^J^-(CH2)3- 269 - 271 4 / V-CH2 285 - 290 20 ' (hajoaa) 5 / \-(CH2)3- 268 - 271 25 6 / Wch2)2- 282 - 285 CH3 '—' 7 ^-^(CH2)2- 270 - 272 30 8 CH3—^ (CH2)2- 274 - 276 9 Qy (CH2)2- 257 - 270 35 (hajoaa) (jatkuu...) i3 87077
Esimerkki R-X- Sulamisin: o piste, °C
5 10 CH3(CH2)7- 231 - 232 11 (CH3)3C(CH2)2- 275 - 279 (hajoaa) 10 12 (CH3CH2)2CH(CH2)2- 255 - 260 13 (CH2>2· 282 " 290 15 LJ (hajoaa) 14 / \—CH=CH- 256 - 260 ' ' (E-muoto) 20 15 CH3 •O (CH2)2- 251 - 254 16 <>- (CH2)2- 269 - 273 25 _____
Seuraavassa on esitetty esimerkkien 1-16 mukaisten yhdisteiden alkuaineanalyysi, ydinmagneettinen reso-' 30 nanssispektri ja infrapuna-absorptiospektri.
14 87077
^ V », S V
CO (N Oi ro to 00 - o- o- o· r- o· r- m tn tn in o* m tn r- r· t— r— T~ t— r— tn f— T-; | k ^ * * r ro o o ro co m ro ^
^ r* ΓΟ r— r* r* 1— VO
^ o* uo r* oo o· *—
Vl t— T— t— r— CN r- r- O»
S
PM V S k, S K v V.
woo pj o o on oo - •H rj· t*- VO PJ (N ro in n* oo (j oo m oo oi oi ro ro oo o*
fj PJ r- PJ PJ (N f M OI CO
•jfi O)
X k. ·. ' V V V V V
y) VO VO O- 'S* ro Tl· o to N O VO O VO - I oi m o rfM oo ro o- o- pj ro pj n ovo K σιιη o- oi in r— ro »— m <n tn tn tn pj ro H(Ni— r— (N r ΓΟ 1— ro '— PJ ’— Pl r- oi ro PJ T— h-· ·τ· ·τ* 'r* ·τ· m * T _ M PJ fM M-# *JU <"> ro r- ΓΟ r- in <N CM £
r— r— r-r— r— t— r— / (N
t— •k S «· S S H «o g — g — e— e — e— -6- — g — jL, — — K — — K —.— K — W —K —K'-'K — K — K -"g-
Cv<M((rjrt:PJ PJ pJicdropi^ropi^jE—-¾ 43--. [m o Cm o Cm o — o —O Cm m Cm in rtjmpi ä C Eh oi - Eho - Eho - u>o - ·» o - Eh - oi - Eh - oi - Cm o «‘rl I - 4-> I - -U | - -U Ό Ό *~·Ρ I T) - 4-> l Ό - +J EH - CT. -
tt1 "S <n i--· " PJ —' n(N — I PI - I PJ-7 n— | rQ - 4J
| 3 6i | el I el | OI OI «eil I — r- — g -h υ o o cj o ό u o o tn o tt tn o pj upoco Uoopi i
£ H O 00 i— Q O r- Q 00 O 2 00 OI S (O O O 00 00 O Q (JUO r- O 00 O O
«z ~ u - ** a- - u - *· O'*·· o - - o-- - u * - - o co oo pj *—' o m' —- T- n —o n -on —on — ο ο o ---1 ο o m o « - - *— o o n r- tt in — i— t— m pj o o o oo o oo g· vo in <n m vo r- tn ρ n· m ti· tn τ in oo in
I I *> ·» K ·« K k· »* »e *· *» V ** s ON CD
4J r^-r^ co o> r* f- co oo vo vo vo vo vo vo ·.·.
•H ra «N <N(N (N <N (N (N (N CN (NfN (N (N TJ* tn : - ·; Ή g M M ' C JS o i— vo o o vo vo pj or~ o <r» o co rH — M m -vr co σι m pj oo en r- r- r-vo p-to <no g \ h-· - - ·. - - τ - - - - -- -- σι in h — m m tt tt m in vr ti· min mm mm - - SS mm
G P
.□(n o»- -o· tj· on ττ σ *— vo r-vo >— r- g Si n o vo i— m m νο-vf ro r- ro ro roro r- rr h JJj U - - - - »·. - - - - - *- - - vr n* . - . - . Pj r- T- OI (Tl r- t- Oi (Tl PJ PJ PJ PJ PJ PJ - — 2C. m m vf rf m m tptt m m mm mm oi oi TT Ό
dIP
O
PJ
-r* tn tn tn tn co tn tn oooooo o tn
to vo vo vo vo vo vo O
Z £ S Z JS 2 2 ro
(0 vo o* vo τη ro oo co Z
>r-t-r-r-r-r- i 00 S K K K K K K K -
^ ro γ-j ro pj ir tt ττ K
r— i— i— *— 1— ·— i— ry u υ o υ u o u *- u ί Ä fi r m rn *r m vo r- •9 G 00 a 15 87077 f" Tr in oo JT * _TVV " ° cm t-, r. S o ro to en oo m in r- m in oo ^ ^ r-n-id t- r- S ^ 2 ' - - ' v ^ ^ rt in di m id ,μιπ JJ _ Τ' ^ ϋ «" m - - SS SS S «£^2 — tn co Γ" Γ' a\ in 'Zl ~ rt ko ^ JM T- OI U r- £)2001^ Γ' co o· »- *· m ^ N r- r- CM r- »- θ' ΟΊ rn .. _ ^ ro o «r ooio io oo o oo ,-.T " . . . oo io •MO (N o in ID S S S S 00 ^ton» J-l t en m en en »— tn S S *— m *- “ ' 4J r- ΓΜ T- cm CM ^ 2 ^ 1/1 °o en in cm <— ro -X 11 CM i— cMcMr-r-cnro & ' ... .
f S SS S o SS SS oin OVD tj* in cm - .
fi en 2 m 2 in S in 2 S ω S M S ^r-n-n-jn M CM ro r- ro T- ro r- S 2 JT « ^ r- in CM CO r~
' rO«— CM T— CO r- r- OI ID
M — —-- K ^ in td iti iti Km i— in cm cm r- cm K—'--' 2
_ *“ v ^ .. v o te K
h'0 ^ w e te tti-^-S te te . .. .. ~ tr _ S 57
Is -o" ^ ."o. fs“o“ -5-“ nD ό en . «> o . «».θα»- •e.ot.fHto.,- S.rM^ ri _
w\g O~4J»ö-e 'O·"*''· 1 "G Dorrn V F. MJ
13 1 T- 1 cm —· i~-r-ro i — — V _ ’ ji ^7 zL L -5 ti
Ö-j O I O I OllOI cM 1 Λ CM cm 10 2 7 ,S
Sm mom tnoif 10 e- 10 oo vivooro <j σ ro ^ V 1 1 Γ, ro S Γ» m r- S°.°. ΓΛ g”--0. ai7,i gSS^
2-" Ξοη 2o.» ~o-„ Η,-^S^V yoW
5 O” ei cm o m in ro n en . 0 ^ OCN| .¾¾ 22 22 2.2. .2 22 22 2 2 •Hlö ID VO Γ. Γ- O O 00 00 T-1— . " *~ *” " - g,| "" "" SS 22 22 22 O ΓΜ CM ID MO CM 00 m O m 0 ,_ ^ „ :*-; äo» 2.«. 2.2. 2.2. 22. 22 « ® 2« 22
; ; g g mm in"in in m· m m r-V 22 in" m" uTuT
: nj 352 r- CD VO 00 t-.cn Or- rr O0 Μ..Π r-fO n^- g5o 22 22 22 22 22 22 22 22 -p Sii ss s £ ss ss ss ss o o o o o g g 3 5 « s 'v s 2 '2 2o 2o
Dl "- r- r- r- CM ,_ Γ. · ja iti id te td id ·τ< ie .r 6 *r tn - m σι m 2r ^n « o- rT o- J- fin σι 0 . ^ co^ m >o
•MR ni tH »H IM
UJ 2 ^ 'M ’M
16 8 7 077
Edellä esitetyissä esimerkeissä käytettyjen kaavan VII mukaisten lähtöyhdisteiden synteesiä selitetään seu-raavissa vertailuesimerkeissä 1-16. Näissä vertailuesi-merkeissä lähtöyhdisteiden substituentit R-X- ovat samoja 5 kuin vastaavannumeroisten esimerkkien kaavan I mukaisissa yhdisteissä.
Vertailuesimerkki 1 7-amlno-2-(2-sykloheksyylietyyli)-6-nitro-5H- [1,3,4]tladlatsolo[3,2-a]pyrlmidin-5-oni 10 1) 9,50 g 2-amino-5-(2-sykloheksyylietyyli)-[1,3,4]- tiadiatsolia ja 21,8 g 2,4,6-trikloorifenyylimalonaattia sekoitettiin 70 ml:ssa ksyleeniä hauteessa, jonka lämpötila oli 140 - 150 °C, 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut saostuma kerättiin suodattamalla ja pestiin pe-15 räkkäin etanolilla ja dietyylieetterillä, jolloin saatiin 10,3 g 2-(2-sykloheksyylietyyli)-7-hydroksi-5H-[l,3,4]-tiadiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia värittöminä levymäisinä kiteinä.
Sulamispiste 215 - 219 °C.
20 Alkuaineanalyysi C13H17N302S:lie:
Laskettu: C 55,89 H 6,13 N 15,04
Saatu: C 56,04 H 6,17 N 15,22 2) 125 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 9,77 g 2-(2- sykloheksyylietyyli)-7-hydroksi-5H-[1,3,4]tiadiatsolo-25 [3,2-a]pyrimidin-5-onia ja siihen lisättiin pisaroittain 3,5 ml savuavaa typpihappoa samalla sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen. Sekoitusta jatkettiin huoneen lämpötilassa vielä 2,5 tuntia ja muodostunut saostuma kerättiin suodattamalla, pestiin peräkkäin vedellä, isopropanolilla ja di-30 etyylieetterillä, jolloin saatiin 10,3 g 2-(2-sykloheksyylietyyli )-7-hydroksi-6-nitro-5H-[1,3,4]tiadiatsolo-[3,2-a]pyrimidin-5-onia vaalean keltaisina kiteinä. Sulamispiste 170 - 171 °C.
Alkuaineanalyysi C13H16N404S:lle: 35 Laskettu: C 48,14 H 4,97 N 17,27 Saatu: C 47,87 H 4,69 N 17,41 17 87077 3) 30 ml:aan fosforioksikloridia suspendoitiin 10,2 g 2-( 2-sykloheksyylietyyli ) - 7-hydroksi-6-nitro-5H- [1,3,4]-tiadlatsolo[3,2-a]pyrimidln-5-onia ja suspensioon lisättiin pisaroittain 4 ml tripropyyliamiinia huoneen lämpöti-5 lassa samalla sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin 80 - 85 °C:ssa vielä 3 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen, muodostunut saostuma kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 10,4 g 7-kloori-2-(2-sykloheksyylietyyli)-6-nitro-5H-[1,3,4]tia-10 diatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia kiteisenä jauheena. Sulamispiste 136 - 137 °C.
Alkuaineanalyysi C13H15C1N403S . 1/4 H20:lle:
Laskettu: C 44,96 H 4,50 N 16,13
Saatu: C 44,92 H 4,38 N 16,24 15 4) 100 ml:aan etanolia suspendoitiin 9,59 g 7-kloori- 2-(2-sykloheksyylietyyli )-6-nitro-5H- [ 1,3,4]tiadiatsolo-[3,2-a]pyrimidin-5-onia ja siihen lisättiin 7 ml väkevää ammoniakin vesiliuosta huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin 5,5 tuntia. Muodostunut 20 saostuma kerättiin suodattamalla ja sitä pestiin peräkkäin etanolilla ja dietyylieetterillä, jolloin saatiin 7,05 g 7-amino-2-(2-sykloheksyylietyyli)-6-nitro-5H-[1,3,4] tiadi-atsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia vaalean keltaisina kiteinä. Sulamispiste 249 - 251 °C.
25 Alkuaineanalyysi C13H17N503S:lie:
Laskettu: C 48,28 H 5,30 N 21,66
Saatu: C 48,31 H 5,32 N 21,66
Vertailuesimerklt 2-16
Kukin seuraavista esimerkkien 2-16 kaavan VII mu-30 kaisista yhdisteistä valmistettiin samalla tavalla kuin vertailuesimerkissä 1.
87077 18 / sYNVnh2 R'x \\ J Jl (VII> 5 Ύ^°2 0
Yhdiste Sulamispiste (°C) vertailuesimerkistä__ 10 2 238 - 239 3 225 - 227 4 274 - 280 5 238 - 242 6 250 - 253 15 7 238 - 240 8 241 - 245 9 252 - 255 10 175 - 182 11 264 - 268 20 12 243 - 246 13 ro 266 (hajoaa) 14 275 - 277 (hajoaa) 15 140 - 141 : 16 260 - 267 25 _
Kaavan III mukaisten lähtöyhdisteiden uusien yhdisteiden synteesiä on selitetty seuraavissa vertailuesimer-keissä 17 - 30.
30 Vertailuesimerkki 17 5-(2-sykloheksyylietyyli)-l,3,4-tiadiatsoli-2-amiini 181 g 3-sykloheksyylipropionitriiliä ja 120 g tio-semikarbatsidia liuotettiin 40 ml:aan trifluorietikkahap-35 poa ja sen jälkeen sekoitettiin hauteessa, jonka lämpötila oli 70 - 80 °C, 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen 19 87077 ja siihen lisättiin 500 ml väkevää ammoniakin vesiliuosta sekoittaen sen jälkeen huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Saatu saostuma kerättiin suodattamalla ja pestiin peräkkäin pienillä määrillä etanolia ja dietyylieetteriä, jol-5 loin saatiin 197 g otsikon yhdistettä.
Sulamispiste 253 - 255 °C.
Vertailuesimerkit 18 - 30
Kukin seuraavista kaavan III mukaisista yhdisteistä valmistettiin samalla tavalla kuin vertailuesimerkissä 17.
10
Vertailu- R-X- Sulamispiste esimerkki (°C) 18 (CH3)C(CH2)2- 240 - 242 15 19 (CH3CH2)2CH(CH2)2- 202 - 203 20 I \ (CH2)3- 210 - 212 20 ^' 21 CH2- 250 ~ 267 25 22 -CH=CH- 247 - 249 (E-muoto) (hajoaa) CH3 30 23 d- (CH2)2- 234 - 238
CH
24 / \^^(CH2)2- 238 - 240 35 ' ' (jatkuu...) 20 8 7 077
Vertailu- R-X- Sulamispiste esimerkki (°C) 5 25 CH3 -O ••••(CH2)2- 269 - 271 26 ^ ^— (CH2)3- 227 - 228 10 27 ^_(CH2)2- 250 - 266 28 j—ΠLj (CH2)2- rsj 226 15 I 1 (epäselvä) 29 CH3^/~~^^(CH2)2- 210 - 215 20 30 ^—(CH2)2- 248 - 250
Claims (12)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten [1,3,4]-tiadiatsolo[3,2-a][1,2,3]triat- 5 solo[4,5-d]pyrimidin-9-onijohdannaisten valmistamiseksi _y8 R-xI i ; (n 10 0 15 jossa R on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 5 - 12 hiiliatomia, joista kukin voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyli-ryhmällä; ja X on alkyleeniryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai vinyleeniryhmä ja näiden tautomeerien ja fysiolo- 20 gisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että diatsotoidaan kaavan II mukainen yhdiste tai sen suola, . 25 s N Vx" NH2 R-X-(v ' I (II) W _N IL N/ Y^NH2 O 30 jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin yllä, nitriitillä tai typpihapokkeen esterillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on etyleeniryhmä, propylee- 35 niryhmä tai vinyleeniryhmä ja R on sykloalkyyliryhmä, jossa on 5 - 7 hiiliatomia, ja joka voi olla substituoitu ai- 22 8 7 O 7 7 kyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(2-syklohek-syylietyyli)-[1,3,4]tiadiatsolo[3,2-a][1,2,3]triatsolo- 5 [4,5-d]pyrimidin-9-(lH)-onia, sen tautomeereja tai suolo ja.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(2-syklohep- tyylietyyli)-[1,3,4]tiadiatsolo[3,2-a][1,2,3]triatsolo- 10 [4,5-d]pyrimidin-9-(1H)-onia, sen tautomeereja tai suolo ja.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(2-syklopente-nyylietyyli)-[1,3,4]tiadiatsolo[3,2-a][1,2,3]triatsolo- 15 [4,5-d]pyrimidin-9-(lH)-onia, sen tautomeereja tai suolo ja.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(3-syklopen-tyylipropyyli)-[1,3,4]tiadiatsolo[3,2-a][l,2,3]triatsolo- 20 [4,5-d]pyrimidin-9-(lH)-onia, sen tautomeereja tai suolo ja.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(3-sykloheks-yylipropyyli)-[l,3,4]tiadiatsolo[3,2-a] [1,2,3]triatsolo- 25 [4,5-d]pyrimidin-9-(1H)-onia, sen tautomeereja tai suolo ja.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-[2-(cis-2- metyylisykloheksyyli)etyyli][1,3,4]tiadiatsolo[3,2-a]- 30 [l,2,3]triatsolo[4,5-d]pyrimidin-9-(lH)-onia, sen tauto meereja tai suoloja. * '.V
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-[2-(cis-3- metyylisykloheksyyli)etyyli][1,3,4]tiadiatsolo[3,2-a]- 35 [l,2,3]triatsolo[4,5-d]pyrimidin-9-(lH)-onia, sen tauto meereja tai suoloja. 23 87077
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-[2-(trans-4-metyylisykloheksyyli)etyyli][1,3,4]tiadiatsolo[3,2-a]- [1.2.3] triatsolo[4,5-d]pyrimidin-9-( lH)-onia, sen tauto-5 meereja tai suoloja.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-[2-(cis-4-metyylisykloheksyyli)etyyli][1,3,4]tiadiatsolo[3,2-a]- [1.2.3] triatsolo[4,5-d]pyrimidin-9-(lH)-onia, sen tauto- 10 meereja tai suoloja.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-[(E)-2-syklo-heksyylietenyyli][1,3,4]tiadiatsolo[3,2-a][1,2,3]triatso-lo[4,5-d]pyrimidin-9-(lH)-onia, sen tautomeereja tai suo- 15 loja. 24 8 7 0 7 7
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI913098A FI913098A0 (fi) | 1987-02-06 | 1991-06-25 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska triatsolpyrimidinderivat. |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2585387 | 1987-02-06 | ||
JP2585387 | 1987-02-06 | ||
JP7734487 | 1987-03-30 | ||
JP7734487 | 1987-03-30 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI880533A0 FI880533A0 (fi) | 1988-02-05 |
FI880533A FI880533A (fi) | 1988-08-07 |
FI87077B FI87077B (fi) | 1992-08-14 |
FI87077C true FI87077C (fi) | 1992-11-25 |
Family
ID=26363543
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI880533A FI87077C (fi) | 1987-02-06 | 1988-02-05 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /1,3,4/tiadiazolo/3,2-a//1,2,3/triazolo/4,5-d/pyrimidin-9-onderivat |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4898943A (fi) |
EP (1) | EP0279298B1 (fi) |
KR (1) | KR920004139B1 (fi) |
AU (2) | AU593712B2 (fi) |
CA (1) | CA1309094C (fi) |
DE (1) | DE3867648D1 (fi) |
DK (1) | DK56988A (fi) |
ES (1) | ES2038702T3 (fi) |
FI (1) | FI87077C (fi) |
GR (1) | GR3003959T3 (fi) |
IE (1) | IE60097B1 (fi) |
IL (1) | IL85207A (fi) |
MX (1) | MX9203815A (fi) |
NO (1) | NO171854C (fi) |
PH (1) | PH25610A (fi) |
PT (1) | PT86706B (fi) |
YU (1) | YU22088A (fi) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX339762B (es) | 2011-09-28 | 2016-05-27 | Univ Autonoma Del Estado De Morelos | Metalopeptidos inmunomoduladores (immp) y composiciones que los contienen. |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE755404A (fr) * | 1969-08-29 | 1971-03-01 | Sandoz Sa | Nouveau derives de la thiazolo-(3,2-a) pyrrolo (2,3-d) pyrimidine, leurpreparation et medicaments contenant ces derives |
US4223031A (en) * | 1978-05-05 | 1980-09-16 | Mead Johnson & Company | Azolopyrimidinones |
US4366156A (en) * | 1979-03-05 | 1982-12-28 | Mead Johnson & Company | Antiallergic methods using diazaheterocyclopurines |
JPS60226887A (ja) * | 1984-04-25 | 1985-11-12 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | トリアゾロピリミジン誘導体 |
-
1988
- 1988-01-26 IL IL85207A patent/IL85207A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 PH PH36453A patent/PH25610A/en unknown
- 1988-02-04 NO NO880492A patent/NO171854C/no unknown
- 1988-02-04 YU YU00220/88A patent/YU22088A/xx unknown
- 1988-02-04 DK DK056988A patent/DK56988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-05 KR KR1019880001055A patent/KR920004139B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-05 DE DE8888101703T patent/DE3867648D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 CA CA000558278A patent/CA1309094C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 ES ES198888101703T patent/ES2038702T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 IE IE31888A patent/IE60097B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-05 AU AU11342/88A patent/AU593712B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-05 FI FI880533A patent/FI87077C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-05 EP EP88101703A patent/EP0279298B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 PT PT86706A patent/PT86706B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-08 US US07/153,677 patent/US4898943A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-03-27 AU AU52298/90A patent/AU614690B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-03-04 GR GR920400385T patent/GR3003959T3/el unknown
- 1992-06-29 MX MX9203815A patent/MX9203815A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX9203815A (es) | 1992-07-01 |
AU593712B2 (en) | 1990-02-15 |
DK56988A (da) | 1988-08-07 |
IE60097B1 (en) | 1994-06-01 |
IL85207A (en) | 1992-06-21 |
FI87077B (fi) | 1992-08-14 |
IE880318L (en) | 1988-08-06 |
PT86706B (pt) | 1994-09-30 |
CA1309094C (en) | 1992-10-20 |
ES2038702T3 (es) | 1993-08-01 |
AU1134288A (en) | 1988-08-11 |
PH25610A (en) | 1991-08-08 |
NO171854B (no) | 1993-02-01 |
KR920004139B1 (ko) | 1992-05-25 |
EP0279298A1 (en) | 1988-08-24 |
DK56988D0 (da) | 1988-02-04 |
YU22088A (en) | 1989-10-31 |
NO880492D0 (no) | 1988-02-04 |
AU614690B2 (en) | 1991-09-05 |
AU5229890A (en) | 1990-08-02 |
FI880533A0 (fi) | 1988-02-05 |
NO880492L (no) | 1988-08-08 |
DE3867648D1 (de) | 1992-02-27 |
NO171854C (no) | 1993-05-12 |
PT86706A (pt) | 1989-02-28 |
EP0279298B1 (en) | 1992-01-15 |
KR890013034A (ko) | 1989-09-21 |
FI880533A (fi) | 1988-08-07 |
GR3003959T3 (fi) | 1993-03-16 |
US4898943A (en) | 1990-02-06 |
IL85207A0 (en) | 1988-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU731925B2 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
EP0686636B1 (en) | Tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives | |
Suzuki et al. | Synthesis and antiallergy activity of [1, 3, 4] thiadiazolo [3, 2-a]-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-9 (3H)-one Derivatives. I | |
EP0088109A1 (en) | ANTIINFLAMMATORY SUBSTITUTED-1,2,4-TRIAZOLO(4,3-b)-1,2,4-TRIAZINES | |
NO180049B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 9-substituerte-8-usubstituerte-9-deazaguaniner | |
US4528288A (en) | Substituted triazolo[1,5-c]pyrimidines | |
FI87077C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /1,3,4/tiadiazolo/3,2-a//1,2,3/triazolo/4,5-d/pyrimidin-9-onderivat | |
AU638758B2 (en) | Tetracyclic imidazoquinazoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions | |
CA1302412C (en) | 5-chloro-s-triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acids | |
CS207499B2 (en) | Method of making the heterocyclic aminopyrimidine compounds | |
US4254121A (en) | 3-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4 ]benzoxazines | |
EP0159707B1 (en) | Triazolopyrimidine derivatives | |
NZ205986A (en) | (1,2,4)triazolo(4,3-a)quinoxaline-4-amine derivatives and pharmaceutical compositions | |
US4761474A (en) | 3-(1H-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones | |
JPH058198B2 (fi) | ||
JPH059436B2 (fi) | ||
CA1193600A (en) | 4h-1,4-benzothiazine derivatives and intermediates | |
Lalezari et al. | Polyazasteroids II.. 1, 2, 4‐Triazolol [3′, 4′: 2, 3] pyrimido [4, 5‐c] quinolin‐11 (12H) ones, imidazo [2′, 1′: 2, 3] pyrimido [4, 5‐c] quinolin‐11 (12H) ones and 2, 3‐dihydroimidazo [2′, 1′: 2, 3] pyrimido [4, 5‐c] quinolin‐11 (12H) ones | |
JPH0186A (ja) | 三環性トリアゾロピリミジン類 | |
Gucky et al. | Synthesis of the new series of novel heterocyclic skeleton isoxazolo [4, 5-e] 1, 2, 4-triazines and new series of the pyrazolo [4, 3-e] 1, 2, 4-triazines | |
GB2094308A (en) | Azaphenothiazines | |
RYOKAWA et al. | Norio SUZUKI, Tamotsu MIWA, Shunzo AIBARA, Hideyuki KANNO, Hideo TAKAMORI, Masao TSUBOKAWA, Yuichi | |
Dabaeva et al. | Synthesis of dihydro-10H-pyrano [3′, 4′: 5, 6] pyrido [3, 2: 4 ″, 5 ″]-thieno [3 ″, 2 ″-d][3, 1] oxazines and pyrimidines | |
CZ319997A3 (cs) | Anelované ß-karboliny, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: DAIICHI SEIYAKU CO., LTD. |