PT86706B

PT86706B - Processo para a preparacao de derivados de triazolo-pirimidina triciclica

Info

Publication number: PT86706B
Application number: PT86706A
Authority: PT
Inventors: Shuichi Yokohama; Sumiro Isoda; Shunzo Aibara; Tamotsu Miwa; Hiroyuki Fujiwara; Hiroo Matsumoto
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1987-02-06
Filing date: 1988-02-05
Publication date: 1994-09-30
Also published as: IE880318L; US4898943A; AU593712B2; FI87077B; IL85207A; AU5229890A; EP0279298B1; DE3867648D1; FI880533A0; NO171854C; AU1134288A; YU22088A; NO880492D0; DK56988D0; FI880533A; PH25610A; AU614690B2; KR920004139B1; IE60097B1; IL85207A0

Description

DAIICHI SEIYAKU Co, Ltd.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TRIAZOLO-PIRIMIDINA

TRICÍCLICA

ÂMBITO DA INVENÇÃO

Recentemente o leucotrieno D^ (a seguir designado abrevia, damente por LTD^) tornou-se importante por ser um dos intermediá rios químicos que se libertam por diversas estimulações, tais co mo as reacções imunológicas, e a alergia induzida. Em consequência, aumentou a importância da actividade antagonista contra o LTD^, como um índice de actividade anti-alérgica.

Para os compostos da presente invenção consideram-se estruturalmente relevantes os compostos que estão descritos na Patente de invenção americana 4 652 646. Esta publicação refere que estes compostos possuem uma actividade inibidora da libertação de histamina e a designada substância de anafilaxia de reac ção lenta e uma actividade inibidora da anafilaxia cutânea das ratazanas sensibilizadas passivamente (a seguir designada por PC A), mas não descreve a actividade antagonista do LTD^·

RESUMO DA INVENÇÃO

Constitui um objectivo da presente invenção proporcionar um composto que possua uma excelente actividade antagonista do ltd₄‘

Como resultado de intensas investigações os inventores da presente invenção descobriram que os derivados de triazolo-piri midina tricíclicos representados pela fórmula geral (I), indicada a seguir, apresentam uma excelente actividade antagonista do e conseguiram chegar à presente invenção.

pela

A presente invenção fórmula geral (I) refere-se a um composto representado

(I) na gual A representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral =C- ; A ' representa um átomo de hidrogjá

nio	A ' , um grupo alguilo ou um grupo alquilo substituído
por	um átomo de halogéneo; R representa um grupo algu_i
lo ,	um grupo alguilo substituído por um átomo de halo-

géneo, um grupo alcenilo, um grupo alcenilo substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo cicloalguilo ou cicloalcenilo, podendo cada um deles ser substituído por um ou vários substituintes seleccionados entre o grupo constituído por um átomo de halogéneo ou grupos hidroxilo, alguilo, alcoxi, amino

-3ou alquilo substituído por um átomo de halogéneo; e X repre senta uma ligação simples ou um grupo alcileno ou um grupo alcenileno, podendo cada um deles ser substituído por ua ou vários substituintes seleccionados entre o grupo constituído por um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Na fórmula geral (i), o grupo alquilo possui entre 1 e 6 á tomos de carbono e engloba os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, etc. O grupo alcoxi possui entre 1 e 6 átomos de carbono e engloba os grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc. 0 átomo de halogéneo significa átomos de fluor, cloro, bromo e iodo. 0 grupo alquilo substituído por ura átomo de halogéneo possui entre 1 e 6 átomos de carbono, significando grupos alquilo substituídos por um ou vários dos átomos de halogéneo descritos antes, por exemplo, um grupo halogenometilo, halogenoetilo, halogenobutilo, dihalogenometilo, dihalogenobutilo ou trihalogenoraetilo. 0 grupo alcenilo possui entre 1 e 6 átomos de carbono e engloba os grupos vinilo, propenilo, butenilo, etc. 0 grupo alcenilo substituído por átomos de halogéneo possui entre 1 e 6 átomos de carbono e significa o grupo alcenilo descrito antes substituído por um ou vários dos átomos de halogéneo anteriormente referidos, por exemplo, grupos halogenopropenilo, halogenobutenilo, etc. 0 grupo cicloalquilo possui entre 4 e 14 átomos de carbono, de preferência entre 5 e 12 átomos de carbono e engloba os grupos ciclobu

-4tilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclo-undecilo, ciclododecilo, etc. 0 grupo cicloalcenilo possui entre 5 θ 14 átomos de carbono, de preferência entre 5 θ 10 átomos de carbono e engloba os grupos cicloheptenilo, ciclohexenilo, ciclo-octenilo, ciclodecenilo, ciclododecenilo, etc. 0 grupo alcileno possui entre 1 e 10 átomos de carbono, de preferência entre 1 e 4 átomos de carbono e significa um grupo metileno, polimetileno ou um grupo metileno ou polimetileno que seja substituído por um ou vários grupos al. quilo. Os seus exemplos englobam os grupos metileno, etileno, trimetileno, propileno, etiletileno, tetrametileno, etc. 0 grupo alcenileno possui entre 2 e 10 átomos de carbono, de preferência entre 2 e 4 átomos de carbono e significa o grupo formado por eliminação de 2 átomos de hidrogénio a partir de átomos de carbono iguais ou diferentes de um grupo alceno. Os seus exemplos englobam os grupos vinileno, propenileno, 1-butenileno,

2-butenileno, 2-pentenileno, 2-metil-l-butenileno, 2-metil-2-bu tenileno, 4-propil-2-pentenileno, etc.

Os sais dos compostos de fórmula geral (I) englobam os sais de metais alcalinos, por exemplo sais de sódio, potássio, etc., de metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de cálcio, magnésio, etc-, de amónio, de amina, por exemplo tris(hidroxime til)-aminometano, N-metilglucamina ou sais de um aminoácido alcalino, por exemplo lisina, arginina, etc.

Por razões de conveniência os compostos da presente invenção representam-se na forma de compostos ΙΗ-9-οχο. Contudo, os compostos da presente invenção possuem tautómeros representados pelas fórmulas gerais (!'), e (I) e (!''') indicadas a

5seguir. Faz-se notar que estes tautómeros e as respectivas mis turas também estão englobados no âmbito da presente invenção.

N

(I^,,f )

Além disso, alguns dos compostos de fórmula geral (I) possuem diversos isómeros ópticos ou estereo-isómeros que carac terizam as suas estruturas parciais, S e X, e estes isómeros e as suas respectivas misturas também se consideram englobados no âmbito da presente invenção.

De entre os compostos representados pela fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção, são preferidos aqueles em que o símbolo X representa um grupo alcileno ou um grupo alcenileno

-6e o símbolo R representa um grupo cicloalquilo o qual pode ser substituído por um ou vários grupos alquilo. São mais preferen ciais aqueles em que o símbolo X representa um grupo etileno, um grupo propileno ou um grupo vinileno; R representa um grupo cicloalquilo possuindo entre 5 e 7 átomos de carbono podendo ser substituído por um grupo alquilo; e A representa um átomo de azoto ou um grupo CH.

Os compostos de fórmula geral (I) podem preparar-se por diazotação de um composto representado pela fórmula geral (II).

(II) na qual A, R e X possuem os significados definidos antes.

Ao efectuar-se a anterior reacção de diazotação, adiciona-se o composto representado pela fórmula geral (II) ou um seu sal, a uma quantidade adequada de um dissolvente ácido para proporcionar uma solução ou suspensão ácida e depois faz-se reagir com um nitrito. A reacção efectua-se normalmente sob arrefecimento com gelo e a uma temperatura que pode ir até à temperatura ambiente (aproximadamente entre 2^o e 30°C) durante

um período compreendido entre 30 minutos e um dia. 0 dissolvente ácido que se utiliza engloba os ácidos inorgânicos, como por exem pio ácido clorídrico, ácido bromídrico, etc., ácidos orgânicos, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, etc., e as respectivas misturas. 0 nitrito que se utiliza engloba o nitrito de sódio o nitrito de potássio e nitritos semelhantes. Utiliza-se normalmente pelo menos uma quantidade equimolar de nitrito corresponden te ao composto de fórmula geral (II).

Em alternativa, a anterior diazotação pode efectuar-se tra tando o composto de fórmula geral (II) ou um seu sal, em condições de diazotação diferentes, por exemplo tratando o composto de fórmula geral (II) com um éster de ácido nitroso, por exemplo nitrito de isoamilo, etc., numa quantidade adequada do dissolvente ácido descrito antes. Nesta reacção utiliza-se pelo menos uma quantidade equimolar de éster de ácido nitroso correspondente ao composto de fórmula geral (II).

Os compostos iniciais de fórmula geral (II) são compostos novos e podem preparar-se através do seguinte esquema de reacção.

(VI) (VII) no qual A, R e X possuem os significados definidos antes.

Seguidamente descreve-se em pormenor o processo para a pre paração do composto inicial de fórmula geral (II).

Faz-se reagir o composto de fórmula geral (III) com um éster malónico, de preferência com o malonato de 2,4,6-triclorofenilo, na presença ou na ausência de um dissolvente inerte, tal como o xileno, Dowtherm A, etc., para se obter o composto de fórmula geral (IV). A reacção efectua-se geralmente a uma temperatura compreendida entre 100°C e 25O°C durante um período compreendido entre 0,5 e 10 horas.

Faz-se reagir o composto de fórmula geral (IV) com vapores de ácido nítrico na presença ou ausência de ura dissolvente inerte, tal como ácido acético, éter dietílico, etc., para se obter o composto de fórmula geral (V). A reacção efectua-se normalmente a uma temperatura compreendida entre 10°C e 50°C durante um período compreendido entre 0,5 e 15 horas.

-9Faz-se reagir o composto de fórmula geral (V) com oxiclo reto de fósforo na presença de um aceitador de ácido com ou sem um dissolvente inerte, para se obter o composto de fórmula geral (VI). 0 receptor de ácido engloba, de preferência, bases orgâni cas, por exemplo dimetilanilina, dietilanilina, tripropilamina, etc. A reacção efectua-se normalmente a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C durante um período compreendido entre 0,5 θ 5 horas.

Faz-se reagir o composto de fórmula geral (VI) com amónia na presença ou ausência de um dissolvente inerte, como por exemplo álcoois, dioxano, etc., para se obter o composto de fór mula geral (VII). A reacção efectua-se normalmente sob arrefeci mento com gelo ou a uma temperatura inferior a 80°C durante um período compreendido entre 0,5 θ 5 horas.

Depois submete-se o composto de fórmula geral (VII) a uma redução por um processo convencional, tal como redução catalíti. ca ou redução utilizando um metal e um ácido, para assim se obter o composto de fórmula geral (II).

composto inicial de fórmula geral (III) pode preparar-se pelos processos seguintes:

Processo A:

(IHa)

R-X-CN (VIII) tinas quais R e X possuem os significados definidos antes.

composto de fórmula geral (illa) pode preparar-se fazendo reagir o composto de fórmula geral (VIII) com tio-semicarbazida em ácido trifluoroacético a uma temperatura próxima do ponto de ebuli ção do ácido trifluoroacético e fazendo depois reagir com amónia a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e SO°C aproximadamente.

Processo 1:

R-X-CHCOA' 1 Br	-------> \|í II A->---^N
(IX)	(Illb)

em que R, X e A’ possuem os significados definidos antes.

composto de fórmula geral (Illb) pode preparar-se fazendo reagir o composto de fórmula geral (IX) com tio-ureia num dissolven te alcoólico, como por exemplo etanol, etc., a 50°C aproximadamente.

Processo C:

R-X-C0NHNHCSNH₂ ------> (Illa) em que R e X possuem os significados definidos antes.

composto de fórmula geral (illa) também se pode preparar fazendo reagir o composto de fórmula geral (X) com um agente de de sidratação, como por exemplo ácido sulfúrico, tribrometo de fósforo, oxicloreto de fósforo, etc., na ausência de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 15O°C aproximadamente.

Processe D:

(XI) nhcoch₃ > (IHa) em que R e X possuem os significados definidos antes.

composto de fórmula geral (Illa) também se pode preparar hidrolizando o composto de fórmula geral (XI) com um metal alcalino ou com um ácido no seio de um álcool aquoso.

Processo E:

R-X-CH₂COà' -------------> (illb) em que R, X e A’ possuem os significados definidos antes.

composto de fórmula geral (Illb) também se pode prepa.

rar fazendo reagir o composto de fórmula geral (XII) com tio-ureia na presença de iodo cora ou sem um dissolvente, a uma tempe ratura compreendida entre 100°C e 120°C aproximadamente.

Os compostos iniciais de fórmulas gerais (VIII) até (XII) podem obter-se combinando adequadamente processos conhecidos.

Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam uma excelente actividade antagonista do LTD^ e inibem signi ficativamente a PCA por administração oral. Por isso, os compos. tos da presente invenção são úteis para o tratamento e profilaxia de doenças alérgicas, tais como a asma brônquica, doenças ja lérgicas gastro-intestinais, conjuntivite alérgica, rinite alér gica, febre dos fenos, urticária, doenças inflamatórias e similares .

Os compostos da presente invenção podem administrar-se oral ou parentericamente.

Para a administração oral pode utilizar-se os compostos da presente invenção numa dosagem compreendida entre 10 mg e 300 mg por dia numa pessoa adulta, sob a forma de diversas preparações farmacêuticas tais como comprimidos, cápsulas, pós grânulos, xaropes e similares. As preparações podem preparar-se por técnicas convencionais conhecidas na especialidade.

Descrevem-se a seguir exemplos de preparações que contêm o composto da presente invenção.

-Γ

Comprimidos

Composto da presente invenção	50 mg
Lactose	35 mg
Celulose de hidroxipropilo	3 mg
Amido	21,5 mg
Estearato de magnésio	0,5 mg 110 mg /comprimido

Xaropes

Composto da presente invenção	1 000 mg
Polisorbato 80	100 mg
Xarope simples	quantidade adequada 100 ml

Ilustra-se seguidamente a presente invenção com maior pormenor através dos seguintes exemplos, exemplos de referên cia e exemplos de ensaio, mas deve subentender-se que a presente invenção não fica limitada por isso.

-14—

EXEMPLO 1

6- (2-ciclohexiletil) 1,3»4_7tiadiazolo-Z73»2-a_7/7l,2,3_7tria- zolo/~4,5-d J7pirimidin-9-(lH)-ona

Em 100 ml de dioxano fez-se uma suspensão de 6,46 g de

7- amino-2-(2-ciclohexiletil)-6-nitro-5H-Z71,3,4_7tiadiazoloZT~ 3,2-a_7-pirimidin-5-ona e de 11,9 g de pó de estanho e adicionou-se gota a gota, 14,4 ml de ácido clorídrico concentrado enquanto se agitava suavemente à temperatura de refluxo. Depois de se fazer o refluxo durante 1 hora eliminaram-se as matérias insolúveis por filtração. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida e adicionou-se isopropanol. 0 precipitado que se formou recolheu-se por filtração, fez-se com ele uma suspensão numa mistura de 200 ml de ácido clorídrico concentrado e de 200 ml de água e arrefeceu-se até uma temperatura entre -5° θ 0°C. Enquanto se agitava adicionou-se, gota a gota, à suspensão 40 ml de uma solução aquosa de 5,0 g de nitrito de sódio. Manteve-se a agitação durante mais 5,5 horas sob arrefecimento com gèlo, recolheu-se o precipitado resultante por filtração e recristalizou-se no seio de etanol a 95% para se obter 2,0 g do composto em epígrafe sob a forma de cristais amarelo claro. Ponto de fusão: 265°-270°C (com decomposição). Além disso, os cristais de cor amarela clara assim obtidos foram recristalizados em uma mistura dissolvente constituída por dimetilformamida-tetrahidrofurano. A estrutura química dos cristais resultantes por análise de raios X era 6-(2-ciclohexiletil)-//1,3,4_7tiadiazoloZ~ 3,2-3^7/^-1,2,3_7triazoloZ” 4,5-d_7pirimidinin-9-(3H)-ona.

EXEMPLOS 2 a 19

Por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1 prepa rou-se cada um dos compostos representados pela fórmula geral (I).

Exemplo ponto de

fusão

ΙΓΛ

271-275 (decoimp.)

(continua)

259-271

2S5-29C (d e c 0 mp.)

253-271

Çad ORIGINAL

Exemplo η 2.

AT

S ic

CH

CH í-i l'i

Ponto de fusão °c

232-235

270-272

274- 273

257-270 (deccmp.)

2C1-2C5

202-204 — y -L —

275- 279 (decomp.)

255-230

232-220 (decomp.) (continua) bad original

Ponto de fusão °c

175-173

253-26C

(Forma E;

251-254

Seguidamente apresenta-se a análise elementar, o de ressonância magnética nuclear e 0 espectro de absorção fravermelhos dos compostos dos Sxemplos 1 a 1Ç.

spectro de inbad original.

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Análise Elementar

Exemplo % (calcd.)/(encontrado) Espectro RMN

NQ Fórmula C Η N (dissolvente) 6 Espectro IV (KBr) cm

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(continua)

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BAD ORIGINAL

A síntese dos compostos iniciais de fórmula geral (VII) utiliza, dos nos exemplos anteriores está descrita nos seguintes exemplos 1 a 19 de referência. Nestes exemplos de referência, os substitu intes A e R-X- dos compostos iniciais são idênticos aos dos compostos de fórmula geral (I) dos exemplos que possuem o número correspondente.

EXEMPLO 1 DE REFERÊNCIA

7-amino-2-(2-ciclohexiletil)-6-nitro-5H- [1,3,4)tia-diazolo[3,2-a] -

-pirimidin-5-ona

1) Agitou-se 9,50 g de 2-amino-5-(2-ciclohexiletil)- 1,3,4 tiadiazolo e 21,8 g de malonato de 2,4,6-triclorofenilo em 70 ml de xileno num banho a uma temperatura compreendida entre 140° e 150°C durante 2 horas. Após o arrefecimento recolheu-se por filtração o precipitado que se formou e lavou-se sucessivamen te com etanol e com éter dietílico para se obter 10,3 g de 2-(2-ciclohexiletil)-7~hidroxi-5H-Cl,3,4] -tiadiazolo [3,2-ã] -pi rimidin-5-ona, sob a forma de cristais incolores semelhantes a lâminas. Ponto de fusão: 215 -219 C.

Análise elementar para ^C13^H17^N3°2^S'

Calcd.(%) : C: 55,89; H: 6,15; N: 15,04

Encontrado (%) : C : 56,04; H: 6,17; N: 15,22

2) Em 125 ml de ácido acético fez-se uma suspensão de 9,77 g de 2-(2-ciclohexiletil)-7-hidroxi-5H-[l,3,4] -tiadiazolo-[

3,2-a]-pirimidin-5-ona e adicionou-se 3,5 ml de ácido nítrico fumegante enquanto se agitava mantendo o arrefecimento com gelo. Manteve-se a agitação à temperatura ambiente durante mais 2,5 horas e recolheu-se por filtração o precipitado que se formou e lavou-se sucessivamente com á. gua, isopropanol e éter dietílico para se obter 10,3 g de

2-(2-ciclohexiletil)-7-hidroxi-6-nitro-5H-[1,3,4] -tiadiazolo [3,2-ã) -pirimidin-5-ona sob a forma de cristais amare lo claro. Ponto de fusão: 17O°-171°C.

Análise elementar para ^C13^H16^N4°4^S:

Calcd.(%) : C: 48,14; H: 4,97; N: 17,27

Encontrado (%) : C: 47,87; H: 4,69; N: 17,41

3) Em 30 ml de oxicloreto de fósforo fez-se uma suspenção de

10,2 g de 2-(2-ciclohexiletil)-7-hidroxi-6-nitro-5H-£l,3, 4j-tiadiazolo[3,2-ãj-pirimidin-5-ona e adicionou-se, gota a gota, à suspenção 4 ml de tripropilamina, à temperatura ambiente e com agitação. Manteve-se a agitação a uma temperatura compreendida entre 80° e 85°C durante mais 3 horas. Após o arrefecimento verteu-se a mistura reaccional em gelo/água e recolheu-se por filtração o precipitado que se formou que se lavou com água para se obter 10,4 g de 7-cloro-2(2-ciclohexiletil)-6-nitro-5H-[1,3,4] -tiadiazolo-[3,2-ã| -pirimidin-5-ona sob a forma de um pó cristã-23 lino. Ponto de fusão: 136°-137°C.

Análise elementar para C^H^CIJT^O^S. 1/41^0:

Calcd. (%): G: 44,96; H: 4,50; N: 16,13

Encontrado. (%) : C: 44,92; H: 4,38; N: 16,24

4) Em 100 ml de etanol fez-se uma suspensão de 9,59 g de 7-clj) ro-2-(2-ciclohexiletil)-6-nitro-5H- [1,3,4] -tiadiazolo- (.3,2-ã]-pirimidin-5-ona e adicionou-se 7 ml de amónia aquosa con centrada, à temperatura ambiente, enquanto se agitava. Manteve-se a agitação durante 5,5 horas. Recolheu-se por filtra ção o precipitado que se formou e lavou-se sucessivamente com etanol e com éter dietílico para se obter 7,05 g de 7-amino-2-(2-ciclohexiletil)-6-nitro-5H-[l,3,41 -tiadiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-ona, sob a forma de cristais amarelo claro. Ponto de fusão: 249°-251°C.

Análise elementar	para C-^H	17^N5°3^S:
Calcd. (%):		C:	48,28;	H: 5,30;	N:	21,66
Encontrado.	(%) :	n ·	48,31;	H: 5,32;	N:	21,66

EXEMPLOS DE REFERENCIA 2 a 19

Por um processo idêntico ao descrito no exemplo rência, preparou-se cada um dos seguintes compostos de geral (VII) dos Exemplos de Referência 2 a 19.

de refe fórmula

(VII)

Composto do Exemplo de Referência

Ponto de Fusão (°C) 238-239 225-227 274-280 238-242 250-253 238-240 241-245 252-255 200-201 200-201 175-182 264-258

14	243-246
15	~266 (com decomp.)
16	209-210
17	275-277 (com decomp.)
18	140-141
19	260-267

Nos exemplos de referência 20 a 35 seguintes descreve-se a síntese dos compostos novos nos compostos iniciais de fórmula geral (III).

EXEMPLO DE REFERENCIA 20

5-(2-ciclohexiletil)-l,3,4-tiadiazol-2-amina

Dissolveu-se 180 g de 3-ciclohexilpropionitrilo e 120 g de tiosemicarbazida em 40 ml de ácido trifluoroacético seguindo-se a agitação num banho a uma temperatura compreendida entre 70° e 80°C durante 4 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre uma mistura de gelo/água, adicionou-se 500 ml de amónia aquosa e concentrada seguiu-se a agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas. 0 precipitado resultante recolheu-se por filtração e lavou-se sucessivamente com pequenas quantidades de etanol e de éter dietilico para se obter 197 g do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 253°-255°C·

EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 21 a 35

Por um processo idêntico ao descrito no exemplo de refe rência 20 preparou-se cada um dos seguintes compostos de fórmu la geral (III) .

Exemplo
de
Referência A	R-X-

N (CH₅)₃C(CH₂)₂

Ponto de Fusão (°C)

240-242

N (CH₃CH₂)₂CH(CH₂)₂

202-203

210-212

250-267

247-249 (com decomp.)

234-238

238-240 *' (ch₂)₂269-271

Ponto de Fusão (°C)

227-228

250-266 ~ 226 (não nuclear)

210-215

248-250

EXEMPLO DE REFERENCIA 34

5~(2-ciclohexiletil)-2-tiazolamina

1) Em 300 ml de diclorometano dissolveu-se 100 ml de dioxano e adicionou-se à solução gota a gota 46 ml de bromo. Dissolveu-se 180 g de 4-ciclohexilbutilaldeido em 200 ml de diclo rometano e arrefeceu-se a solução até -5°C· À solução resul tante adicionou-se gota a gota a solução de bromo anteriormente preparada enquanto se mantinha a temperatura entre -5° e -2°C- Após agitação durante 30 minutos adicionou-se uma solução aquosa de nitrito de sódio para decompor o excesso de bromo. Após neutralização com uma solução aquosa de hidróxido de sódio lavou-se com água a camada de diclorometano e depois secou-se . Eliminou-se o dissolvente por destilação para se ob ter 2-bromo-4-ciclo-hexilbutilaldeído sob a forma de uma subs tância oleosa amarelo claro.

2) Dissolveu-se 2-bromo-4-ciclohexilbutilaldeído conforme anteriormente preparado em 1) e 76 g de tio-ureia em 700 ml de etanol, seguindo-se o refluxo durante 4,5 horas. Alcali nizou-se a mistura reaccional por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e eliminou-se o etanol por de_s tilação. Arrefeceu-se o resíduo e recolheu-se por filtração o sódio resultante. Lavou-se com água, secou-se e lavou-se com éter do petróleo para se obter 120 g do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 98°-99°C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 35

5-(2-ciclopentiletil)-2-tiazolamina

Preparou-se o composto em epígrafe por um processo idên tico ao descrito no exemplo de referência 34 a partir de 4-ciclopentilbutilaldeído. Ponto de fusão: 77°-78°C.

EXEMPLO DE REFERENCIA 36

5-(2-ciclohexiletil)-4-metiltiazolamina

-29Durante 23 horas agitou-se uma mistura de 22,2 de 5-ci^ clohexil-2-pentanona, 20,10 g de tio-ureia e 35,48 g de iodo, num banho a uma temperatura compreendida entre 100 e 120° C. A dicionou-se à mistura 150 ml de água seguindo-se o refluxo durante 50 minutos. Após o arrefecimento adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio para fazer a neutralização. Extraíu-se a mistura com acetato de etilo, lavou-se com água o extracto e secou-se. Eliminou-se o dissolvente por filtração e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica. A recristalização no seio de metanol aquoso proporcionou 10,9 g do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 98°-100°C.

EXEMPLO 1 DE ENSAIO

Actividade Antagonista do LTD^

Demonstrou-se a excelente actividade antagonista do LTD^ dos compostos preparados de acordo com a presente invenção, através de uma experiência in vitro sobre a actividade inibidora da contracção do íleo induzida por LTD^ em cobaias.

Com uma pancada violenta na cabeça mataram-se as cobaias (machos) que pesavam entre 300 e 600 g. Removeu-se o íleo e cor tou-se em segmentos de 2 cm aproximadamente. Colocou-se cada segmento num banho contendo 5 ml de uma solução de Tyrode (30° +_ 1°C) que tinha sido arejada com uma mistura gasosa constituída por 95% de O2 e 5% de CO2· Mediu-se a contracção do íleo sob uma carga de 0,6 g utilizando um transdutor isotónico.

Depois de se confirmar que ocorria uma reacção de contrac

-30ção estável, adicionou-se ao banho 3,0 ng/ml de LTD^_ para indu zir a contracção na presença ou ausência do composto de ensaio. 0 tempo de pré-tratamento com o composto de ensaio foi de 1 mi nuto e comparou-se o grau de contracção induzido pelo LTD^, na presença do composto de ensaio, com o grau existente na ausência do composto de ensaio, para se obter a percentagem de inibição. A partir da percentagem de inibição resultante calculou -se a concentração para uma inibição de 50% (ΟΙ^θ).

Como termo de comparação utilizou-se o composto 6-(2-fe nil-etil)-Cl, 3,4) tiadiazolo [3,2-â] [1,2,5) -triazolo [4,5-d] pirimidin-9-(lH)-ona (o composto da patente de invenção americana n2.4652646). Calculou-se a proporção entre a potência dos valo res CI_5q do composto de acordo com a lores CI_5Q do composto que serviu de sentando-se seguidamente os resultados na Tabela 1.

presente invenção e os va termo de comparação, apre

TABELA 1

Composto do Exemplo

Proporção entre potências

14,8

8,2

4.4

6,9

9.5

13,4

21,4

10	57,0
11	125Λ
16	42,7
17	12,5
IS	9,0
19	7,2

Conforme se torna evidente a partir da tabela, os compo_s tos preparados de acordo com a presente invenção apresentam actividades antagonistas do LTD^ superiores às do composto que serviu de termo de comparação.

EXEMPLO DE ENSAIO 2

Teste do PCA

1) Preparação do anti-soro:

A cada uma das fêmeas de ratazana Sprague-Dawley” pesando entre 170 a 250 g (CRJ-CD(SD) , Charles River Japan Inc.) administrou -se intramuscularmente 5 mg/kg de peso de corpo de albumina de ovo dissolvida numa solução salina, e depois administrou-se in traperitonealmente à ratazana 1 ml de uma suspenção de vacina de Bordetella pertussis (2 χ 10^θ organismos) em solução salina. Ao 10? dia administrou-se sub-cutâneamente às ratazanas

000 larvas de Nippostrongylus brasiliensis. Ao 24-8 dia extraiu -se sangue das ratazanas para se obter um anti-soro. Verificou-se que a titulação do PCA deste soro estava compreendida entre 1:128 até 256 quando se mediu o PCA nas ratazanas nas 48 horas seguintes.

2) Ensaio de PCA:

Diluiu-se o anti-soro com uma solução salina de modo a proporcionar uma mancha azul com um diâmetro de aproximadamente 10 mm no seguinte grupo de controlo.

Fez-se a sensibilização de ratazanas Sprague-Dawley (ma chos) pesando aproximadamente 180 g (5 ratazanas por grupo) por injecção na pele dorsal rapada de 0,05 ml de anti-soro diluído. Decorridas 48 horas administrou-se a cada uma das ratazanas atra vés da veia da cauda 1 ml de solução salina contendo 0,5% de azul de Evans e 5 mg de albumina de ovo. Decorridos 30 minutos sacrificaram-se as ratazanas por decapitação. Removeu-se a pele dorsal e mediu-se a quantidade de corante da área da mancha azul de acor do com o método de Katayama e outros, Microbiol♦ Immunol., Vol. 22; 1978, p. 89-101.

Fez-se uma suspensão de 10 mg do composto de ensaio em 5ml de uma solução aquosa de CMC a 0,5% θ administrou-se a suspensão oralmente a cada uma das ratazanas numa quantidade de 10 mg/kg, 30 minutos antes do estímulo do antigeno.Por outro lado, um grupo de controlo recebeu apenas uma solução de CMC a 0,5%.

A actividade inibidora na reacção de PCA no grupo tratado calculou-se pela equação seguinte:

inibição (%) = V - W x 100

V na qual V representa o valor médio da quantidade de corante na área da mancha azul no grupo de controlo; e W representa um valor médio da quantidade de corante na área da mancha azul no grupo tratado.

As actividades inibidoras dos compostos da presente invenção apresentam-se na Tabela 2 seguinte.

TABELA 2

Composto do Exemplo Inibição (%)

181

262

391

477

888

988

Os resultados da tabela 2 demonstram claramente a excelente actividade inibidora de PCA dos compostos preparados com a presen te invenção.

-34EXEMPLO DE ENSAIO 3

Ensaio de Toxicidade Crítica

A toxicidade crítica (DL^q) dos compostos típicos da pre sente invenção apresenta-se na tabela 3 seguinte.

TABELA 3

DL (g/kg p.o. no rato )

Composto do Exemplo 50_________

1>4

22-4

3>4

5>4

9>4

Apesar da invenção ter sido descrita com pormenor e com referência aos seus aspectos específicos, é evidente, para um especialista na matéria, que se podem fazer diversas alterações e modificações sem afastamento do espírito e âmbito da presente invenção.

Claims

1.- Processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral na qual A representa um ãtomo de azoto (=N-) ou um grupo de fórmula geral =C- ; A' representa um ãtomo de hidroA' génio ou um grupo alquilo ou um grupo alquilo substituído por ãtomos de halogéneo; R representaum grupo alquilo, alquilo substituído por ãtomos de halogéneo, alcenilo, alcenilo substituído por ãtomos de halogéneo, cicloalquilo ou cicloalcenilo, cada um dos quais pode comportar um ou mais substituintes escolhido(s) entre grupo(s) hidroxilo,

-36/ alquilo ou alcoxi, um átomo de halogéneo, um grupo amino e um grupo alquilo substituído por átomos de halogéneo;

e X representa uma ligação simples, ou um grupo alquileno ou'um grupo alcenileno, cada um dos quais pode comportar um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre um grupo alcoxi e um átomo de halogéneo, dos seus tautómeros e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto de se diazotar um composto de fórmula geral

II na qual A, R e X têm os significados definidos antes, ou um seu sal, com um nitrilo ou um éster de ácido nitroso.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X representar um grupo alquileno ou um grupo alcenileno e R representar um grupo cicloalquilo que pode comportar, como substituinte(s), um ou mais grupos alquilo.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterozado por X representar um grupo etileno, um grupo propileno ou um grupo venileno; R representar um grupo cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono que podem comportar, como substituinte, um grupo alquilo; e A representa um grupo CH ou um átomo de azoto.

-37/

4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a 6-(2-ciclohexiletil)-Zl,3,4_7tiadiazolo

7^3,2-a_7 / 1,2,3_7triazolo /4,5-d_7pirimidin-9-(lH)-ona ou um seu sal ou um seu tautómero.

5·- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a 6-(2-cicloheptiletil)-Zl,3,4_7tiadiazolo 7~3,2-a_7 /71,2,3-7 triazolo /4,5-d_7 pirimidin-9-(lH) -ona ou um seu sal ou um seu tautómero.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a 6-(2-ciclopentiletil)-/71,3,4_7 tiadiazolo-773,2-a_7 71,2,3.7 triazolo /4,5-d_7pirimidin-9-(lH)-ona ou um seu sal ou um seu tautómero.

7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a 6-(2-ciclohexiletil)-tiazoloZ^3,2-a_-7 71,2,3,7 triazolo 774,5^-d_7-pirimidin-9-(lH)-ona ou um seu sal ou um seu tautómero.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a 6-(2-ciclopentiletil)-tiazolo 773,2-a_7 771,2,377 triazolo ZT4,5-d_7 pirimidin-9-(lH)-ona ou um seu sal ou um seu tautómero.

9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a 6-(3-ciclopentilpropil)-Z 1,3,4_7 tiadiazolo-Z73,2-a_7 Zí,2,3_7 triazolo Z74,5-d_7 pirimidin-9-(lH)-ona ou um seu sal ou um seu tautómero.

10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a 6-(3-ciclohexilpropil)-/~l,3,4_7 tiadiazolo /~3,2-aJ⁷ /“1,2,3J triazolo /74,5-d_7 pirimidin-9-(lH)-ona ou um seu sal ou um seu tautómero.

11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a 5-/2-(cis-2-metilciclohexil)-etil_7_

-/71,3,4J tiadiazolo /3,2-a_7 /1,2,3.7 triazolo Z~4,5-d_7-pirimidin-9-(lH)-ona ou um seu sal ou um seu tautómero.

12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a 6-/72-(cis-3-metilciclohexil)-etil_7-/”1,3,4 J tiadiazolo /^_3,2-a/7 /71,2,3.7 triazolo /74,5-d_7 pirimidin-9-(lH)-ona ou um seu sal ou um seu tautómero.

13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a 6-/72-(trans-4-metilciclohexil)-etil_7-/71,5,4/⁷ tiadiazolo /73,2-a/⁷ /71,2,3.7 triazolo /~4,5-d_7 pirimidin-9-(lH)-ona ou um seu sal ou um seu tautómero.

14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a 6-/~2-(cis-4-metilciclohexil)-etil_7-

- /71,3,4/⁷ tiadiazolo /~3,2-a_7 /71,2,3/⁷ triazolo /74,5-d/⁷ pirimidin-9-(lH)-ona ou um seu sal ou um seu tautómero.

-5915·- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a 6-/7(E)-2-ciclohexiletenil_7-7~1,5^ J tiadiazolo Z75»2-a J /71,2,3^7 triazolo /7^-,5-d_7 pirimidin-9-(lH)-ona ou um seu sal ou um seu tautómero.

16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter a 6-(2-ciclohexiletil)-/71,3,4_7 tiadiazolo/7*3,2-a_7 /~1,2,3_7 triazolo /74,5-d_7 pirimidin-9-(3H)-ona ou um seu sal.

17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter a 6-(2-cicloheptiletil)-/~l,3,4^7 tiadiazolo Z^3,2-a_/ /71,2,37⁷ triazolo z74,5-d_7 pirimidin-9-(3H)-ona ou um seu sal.

18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter a 6-(2-ciclopentiletil)-/T1,3,4_7 tiadiazolo Z~3,2-atriazolo /74,5-d_7 pirimidin-9-(3H)-ona ou um seu sal-

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