HU198048B - Process for production of derivatives of imidazo-piridine and medical preparatives containing these substances - Google Patents

Process for production of derivatives of imidazo-piridine and medical preparatives containing these substances Download PDF

Info

Publication number
HU198048B
HU198048B HU881526A HU152688A HU198048B HU 198048 B HU198048 B HU 198048B HU 881526 A HU881526 A HU 881526A HU 152688 A HU152688 A HU 152688A HU 198048 B HU198048 B HU 198048B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
halogen
alkoxy
Prior art date
Application number
HU881526A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46692A (en
Inventor
Pascal George
John Allen
Guy Jaurand
Peretti Daniele De
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8704276A external-priority patent/FR2612927B1/fr
Priority claimed from FR8704277A external-priority patent/FR2612928B1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT46692A publication Critical patent/HUT46692A/hu
Publication of HU198048B publication Critical patent/HU198048B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás imidazo-piridln-származékok előállítására.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében
Yi jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
Y2 jelentése -SR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, 44(1—4 szénatomos alkoxi)-benzll-csoport vagy Y2 jelentése hidroxil csoport, illetve (1-4 szénatomosjalkoxi-csoport,
X jelentése halogénatom, -CFa vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, míg
Rí és Rj egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében
Yi jelentése 6. helyzetű klóratom,
Yj jelentése 8. helyzetű metil-tio-, merkapt-, metoxl-, hidroxil-, n-butil-tlo- vagy (4-metoxi-fenll)-metll-tio-csoport
X jelentése klóratom vagy metilcsoport és
Rí és R2 egymástól függetlenül metil- vagy n-propllcsoportot jelent.
További értékes vegyületek azok, amelyek (I) általános képletében
Yi jelentése hidrogénatom,
Yj jelentése 6. helyzetű -S-(l-4 szénatomos)-alkll általános képletű csoport vagy 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport,
X Jelentése halogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és
Rj és Rj egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Különösen értékesek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében
Yj jelentése hidrogénatom,
Yj jelentése 6. helyzetű metll-tlo vagy metoxi-csoport,
X jelentése klóratom vagy metilcsoport,
Rj és Rj egymástól függetlenül metil- vagy n-propilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületeket az Yj és/vagy Yj szubsztituensek jelentéseitől függően különböző eljárásokkal állítjuk elő.
a) Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében
Yj jelentése 8-SR általános képletű csoport, az
1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő:
egy (II) általános képletű 2-amino-piridlnt brómozunk és egy kapott (III) általános képletű brómozott vegyületet egy (IV) általános képletű bróm-ketonnal reagáltatunk, ezt követően egy kapott (V) általános képletű imidazo-pridint egy (VI) általános képletű acetállal reagáltatunk, és egy kapott (Vll) általános képletű vegyületet kén-dlklorld-oxlddal reagáltatunk, majd egy kapott klórozott vegyületet redukálószenei, előnyösen Rongallttal redukálunk In situ, egy kapott (VIII) általános képletű vegyületet nátrlum-alkán-tloláttal reagáltatunk, amely utóbbit egy alkántiol és nátrium-hldrldből kiindulva állíthatunk elő, és Így S-alkilezett (I) általános képletű származékokat állítunk elő.
b) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Yj jelentése 8-SH általános képletű csoport, egy (Vili) általános képletű vegyületből kiindulva állíthatunk elő a következő módon: egy (Vili) általános képletű vegyületet dimetil-formamidban, nátrium-hidrid jelenlétében 4-metoxi-benzol-metán-tlollal reagáltatunk, így olyan származékot kapunk, amelyben a brómatom helyett (4-metoxi-benzll)-tlo-csoport a szubsztituens. Ezt a vegyületet 0 °C-on, trtfiuor-ecet1 0 savval keverjük higany-acetát jelenlétében, így hlgany-tiolát alakjában az (1) általános képletű vegyületek tiolszármazékát kapjuk.
A vegyületet diszulfid alakjában Is izolálhatjuk, ha a higany-tiolát-származékot trlfluor-ecetsawal és kén-hidrogénnel reagáltatjuk.
c) A találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében
Yj jelentése 8-alkoxl- vagy 8-OH csoport, a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő:
egy (V) általános képletű vegyületet - amelynek 20 előállítása az 1. reakcióvázlat szerinti nátrlum-alkoholáttal reagáltatunk hexametil-foszfor-triamldban, majd egy kapott (X) általános képletű vegyületet 1,1-dletoxl-ecetsav-N.N-Rj R'j-amlddal reagáltatunk, egy kapott (XI) általános képletű vegyületet kén-diklorid-oxlddal majd Rongallttal kezelve alkoxllezett (I) álta25 lános képletű vegyületté alakítunk, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Y2 Jelentése hidroxilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy alkoxilezett (I) általános képletű vegyületet bór-tribromiddal kezelünk.
d) Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében
Y3 jelentése 6-alkoxlcsoport vagy 6-SR általános képletű csoport, a 3. reakcióvázlat szerint állítjuk elő:
egy (XII) általános képletű 2-amino-piridlnt egy (XIII) általános képletű α-bróm-acetofenonnal kondenzálunk, egy kapott (XIV) általános képletű imidazo-piridint (VI) általános képletű glloxamld-acetállal reagáltatunk, egy kapott (XV) általános képletű e-hidroxi-amidot szulfonilkloriddal kezelünk és a ka4θ pott vegyületet Rongalittal4 (BASF) redukálva kapjuk meg az (I) általános képletű vegyületet. A (ΧΠ) általános képletű 5-aIkoxi-piridin-amin-származékokat Clark, GJ., Deady, L.W. által az Aust. J. Chem.-ben (34, 927 /1981/) ismertetett módszer szerint állítjuk
A (XII) általános képletű 5-alkil-tio-piridln-amln-származékok előállítása a Zelinszkli org. Chem. Inst., Derwent (79-8949 B /49/) irodalmi helyen Ismertetett gn módszer szerint végezhető el.
Találmányunk vonatkozásában technika állásaként az 50.563 sz. európai szabadalom leírását jellöljük meg. Az ebben leírt, anxiolitikus hatású imidazoj 1,2ajpiridin-származékokkal a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan viszonyban állnak, hogy azokból a metabolízmus keretében keletkező termékeknek tekinthetők,
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak.
Az analitikai vizsgálatok, az IR és NMR spektrumok alátámasztják a vegyületek szerkezetét. Az elért kitermelési értékek 20 és 60% között váltakoznak.
198.048
1. példa
6-Klór-2-(4-klór-feuil)-8-metiI-tío-ímidazof 1,2-a jpiridin-3-il-ecetsav-N,N-propil-amid
1.1. 2-Amino-3-bróm-5-klór-piridin g (77,8 mmól) 2-amino-5-klór-piridin 160 ml diklór-metánnal készített oldatát 8 ml brómmal reagáltatunk, amelyet cseppenként adunk az oldathoz 0 °C-on. A hozzáadás befejezése után két órán keresztül 25 °C-on reagáltatjuk az elegyet. A kapott szuszpenziót 10%-os nátrium-bidroxid-oldattal mossuk, a szerves fázist vízzel mossuk és ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A kapott vegyületet izopropanolban átkristályosítjuk és a kapott termék 82 C-on olvad.
1.2. 8-Bróm-6-klor-2-(4-kIór-fcnfl)-imidazo[ 1,2-a|piridin g 82 mmól 2-aniiiio-3-bróin-5-klór-piridin 150 ml etanollal készített oldatát 29 g 2-bróm-l-(4-klór-fenil)-l-etanonnal és 14 g nátrium-bidrogcn-karbonáttaí reagáltatunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával 6 órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük. A kapott csapadékot leszűrjük, diklór-metánnal mossuk, a szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott maradékot etil-acetátban átkristályosítjuk, a vegyület olvadáspontja 178 °C.
1.3. 8-Bróm-6-klór-2-(4-klór-fenil)-a-hidroxi-imidazo[l,2-a]piridin-3-il-ecetsav-N,N-dipropil-amid 2,30 ml jégecetben és 0,1 ml 37%-os bidrogén-klorid-oldatban 2,03 g 1 ,l-dictoxi-acetíl-N,N-dipropil-amidot oldunk. Az oldatot 60 °C-on tartjuk 2 órán át. Az oldathoz 312 mg nátrium-acetátot adunk, majd 10 perc múlva az 1.2. szerinti eljárással előállított vegyület 2,9 mólját. A reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk 3 órán át, az ecetsavat bepároljuk, vizet adunk hozzá, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott maradékot etanolban átkristályositva, a vegyület olvadáspontja 199 -200 °C.
1,4. 8-Bróm-6-klórr2-(4-klÓT-feni1)-imidazo[l,2-a]pirÍdin-3-il-ecetsa v-N ,N-dipropil-amid
Az t.3. szerinti eljárással előállított vegyület 5 gjának (10 mmól) 100 ml diklór-metánnal készített oldatát 2,2 ml kén-díklorid-oxiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 60 °C-on két órán át tartjuk. Bepároljuk csökkentett nyomáson, a maradékot kloroformmal felvesszük, bepároljuk Ismét, és a kapott maradékot vákuumban szárítjuk.
A kapott vegyületet, diklór-metánban oldjuk, 4,7 g Rongalitot adunk hozzá, a reakcióelegyet 20 °C-on tartjuk 48 órán keresztül. Vizet adunk hozzá, hogy a szilárd terméket oldjuk, a szerves fázist leöntjük és vízzel, majd 30%-os nátrium-hidroxld-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük a szűrletet. A kapott maradékot etanolban átkristályosítjuk, a vegyület olvadáspontja 189-192
1.5. 6-Klór-2-(4-klór-fenil)-8-metll-tio-imidazo[l,2aJpiridin-3-il-ecetsav-N,N-dipropíl-amid Metán-tlol 5 8 mólos oldatát készítjük el tetrahidrofuránnal. 20 C-on az oldat 1,8 ml-éhez 2 ml dime60 td-forniamidot adunk, és 480 mg nátrium-hidrid 50%-os szuszpenziöjával elegyítjük.
Az 1.4. szerinti eljárással előállított vegyület 2,5 grammjának (5,18 mmól) 25 ml dhnetil-formanüddal készített oldatát adjuk a fenti elegyhez. 20 °C-on keverjük az elegyet 1 óra 30 percen át, majd 60 °C-on egy órán át. Vizet adunk hozzá, a szerves fázist leöntjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A ka p· itt bepáriási maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, a kapott terméket izopropanolban átkristályosítjuk. Op.: 152 154 C.
2. példa
6-Klór-2-(4 klór fenil)-8 1,(4 metoxi-fenil) ntetil]
-tio j - és 8 iiierkapto imidazo| 1,2 a jpiridhi-3-il
-ecetsav N,N dipropil-amid
2.1. Keverés közben, argon atmoszférában nátrimi-hidridct és dimetif formamidot adagolunk egy lombikba, majd cseppenként 2 ekvivalens 4-metoxi -benzol-inetán-tiolt. A reakcióelegyet 50 percen át reagáltatjuk, ezt követően az 1.4. szerinti eljárással el íállítotl vegyület 345 mg ját (0,17 mmól) adjuk hozzá, Igy óra után a reakcióelegyet 40 °C-on tartjuk egy órán keresztül. Hagyjuk lehűlni, jeget és vizet adunk hozzá, háromszor extraháljuk éterrel, a szerves vázlst vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjiík. A kapott maradékot diklór-metán és éter elegyében kikristályosítjuk. Op.: I 25 -126 Ύ.
2.2. A 2.1 szerinti eljárással előállított vegyület ill mg-ját (0,2 mmól) adjuk I ml trifluor-ecetsav lmz, anizol (20 pl) jelenlétében. Az elegyet 63,8 mg (0λ2 mmól) higany-acetáttal kezeljük, keverés közben 0 C-on, 15 percen át. A keletkezett vegyületet elkülönítjük, és kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluensként kloroform és metanol 95:5 arányú elegyével, A kapott vegyületet higany-tiolát alakjában kap juk, amely 191 1 92 °C-on olvad.
A vegyületet diszulfid alakjában is elkülöníthetjük a higany-tiolátból kiindulva, és a vegyületet trifluor-ecetsawal és kén-hidrogénnel kezeljük. Op.: 126-128
3. példa
6-Klór-2-(4-klór-fenil)-8-metoxilniid3zo{l,2-3]plridin - 3 -il-e ce t sav -Ν, N -dipr opíl -a mi d 3.1. 6-Klór-2-(4-klór-fenil)-8-metoxi-lmidazo(l ,2a jpíridin
Az 1.2. szerinti eljárással előállított 8 bróm-6-kIór-2-(4-klór-feniI)-imidazofl ,2-a jpíridin 10 g-jának (29,4 mmól) 60 ml hexametil-foszfor-tria úriddal készített oldatát nátrium-metiiát oldatához adjuk, amelyet 2,03 g fémnátriumból és 1 5 ml metanolból állítottunk elő. A reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk két óra 30 percen át, vizet adunk hozzá, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, A kapott maradékot etil-acetát és hexán elegyében átkristályositjuk Op.: 150 -151 °C.
3-.2. 6-Klór-2-(4-klór-fenil)-a-hidroxi-8-metoxl-imidazoj 1,2-a jpíridin-3-ll-ecetsav-N,N-dipropil-a mid
9,46 g l,l-dietoxi-acetil-N,N-dipropil-amidot 135 ml jégecetben és 0,46 ml 37%-os hldrogén-kloridban oldunk. A reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk két órán át, majd 1,3 g nátrium-acetátot, utána 10 perc múlva a 3.1. szerinti eljárással előállított vegyület 4 g-Ját (13,6 mmól) adjuk hozzá. A reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk 3 órán keresztül, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott terméket kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk. A kapott vegyületet minden további tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő műveleti lépésben.
3.3. 6-Klór-2-(4-klór-fenil)-metoxi-imidazof 1,2-a ]piridln-S-il-ecetsav-N^-dipropil-amld A fentiekben kapott vegyület 2,75 g-ját (6,12 mmól) 50 ml diklór-metánnal és 1,34 ml kén-diklorid-oxiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk 2 órán keresztül, bepároljuk és vákuumban szárítjuk. 30 ml diklór-metánt adunk hozzá, amdj 2,82 g Rongalitot. A reakcióelegyet 20 °C-on hagyjuk állni egy éjszakán át.
Az elegyhez vizet adunk, a szerves fázist leöntjük, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazva. Op.: 162163 °C.
4. példa
6-Klór-2-(4-klór-fenil)-8-hldroxi-imidazo{l,2-a]plrldin-3-il-ecetsav-N,N-dipropil-amid
A 3.3. szerinti eljárással előállított vegyület 0,15 mg-jának (0,36 mmól) 15 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,2jni (0,53 g, 2,11 mmól) bór-tribromídot adunk -60 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, keverés közben, két óra alatt.
A bór-tribromid feleslegét metanollal elbontjuk -78 °C-on. A reakcióelegyet bepároljuk, a kapott maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként dlklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket etil-acetátban, bázis alakjában kristályosítjuk. Op.: 190-191 °C.
5. példa
8-n-Butíl-tio-6-klór-2-(4-klór-fenil)-imidazo[l,2-a]plridin-3-il-ecetsav-N,N-dlpropil-amid
Mágneses keverővei ellátott háromnyakú lombikba, argonatmoszférában, jégfürdövel való hűtés közben nátrium-hidrid 300 ml (2 ekvivalens) 50%-os olajos szuszpenzióját, 30 ml dimetil-formamidot, majd cseppenként 600 μΐ (2 ekvivalens) bután-tiolt adunk, és 45 percen át keverjük. Brómampulla segítségével
1,5 g (3,10 mmól) 8-bróm-6-kIór-2-(4-klór-fenil)•imldazoj 1,2-a]-piridin-3-ll-ecetsav-N,N-dipropll-amld 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 3 órán át keverjük.>
Lehűtés után lassan jeget, majd vizet adunk hozzá.
Háromszor extraháljuk éterrel, egyszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Sziiikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 99,5:0,5 arányú elegyét használjuk. A vegyület 119-120 °C-on olvad.
6. példa
2-(4-Klór-fenil)-6-metoxl-lmldazo[l ,2-a jplridin-3-il-ecetsa v-N,N-dlrnetil-a mid
6.1. 2-(4-Klór-fenil)-6-metoxi-hnidazo[ 1,2alpiridin
Argonatmoszférában, 4 és fél órán át, visszafolyató alkalmazásával 1,3 g (10,5 mmól) 5-metoxi-2-piridin-amln, 2,44 g(l ekvivalens) a-bróm-4-klór-acetofenon és 1,76 g (2 ekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml 95%-os alkohollal készített elegyét forraljuk.
Bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal és vízzel felvesszük, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket kromatográfiásan tisztítjuk, majd éterben kikristályosítjuk. Op.: 148 149 °C.
Az 5 metoci-2-plridin-amint a Clark, G.J., Deady,
L.W. szerinti módszerrel állíthatjuk elő, amelyet az Aust J.Chem.-ben írtak le (34,927 /1981/).
6.2.2-(4-Kjór-fenil)-a-hidroxí-6-metoxi-imidazo· [1,2-a)plridin-3-ll-ecetsav-N,N-dimetll-amid
4,95 g (26,7 mmól) l,]-dietoxi-acetil-N,N-dlmetil-ainldot 90 ml ecetsavban oldunk. 50 °C-ra melegítjük, 0,7 m 37%-os hidrogén-kloridot adunk hozzá, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ekkor 2,2 g (27,7 mmól) nátrium-acetátot, majd 15 perc múlva a 6.1. szerinti eljárással előállított vegyület 2,3 g-ját (8,9 mmól) adjuk hozzá. A melegítést két órán át folytatjuk, bepároljuk, diklór-metánnal és vizes am· mónlum-hidroxid-oldattal felvesszük, a szerves fázist mossuk, szárítjuk, bepároljuk és kikristályosítjuk.
2,2 g szilárd, fehér anyagot kapunk. Op.: 185-186 °C (bomlás közben). A vegyület 0,7% vizet tartalmaz.
6.3. (2-(4-Klór-fenll)-6-metoxi-imidazo[l ,2-a jpiridln-3-il-ecetsav-N,N-dimetil-amid
A 6.2. szerinti eljárással kapott vegyület 2,1 g-ját (5,8 mmól) 115 ml diklór-metánban oldjuk, 11,5 ml tlonil-kloridot adunk hozzá, és 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Bepároljuk, a kapott maradé- ί kot pentánnal felvesszük, vákuumban szárítjuk. A kapott vegyület 2,4 g-ját 180 ml diklór-metánban oldjuk, 2,67 g (3 ekvivalens) Rongalitot adunk hozzá, és 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük és kromatográfiásan tisztítjuk, majd éterben kikristályosítjuk. Op.: 170-172 °C (bomlás közben).
Azokat a vegyületeket, amelyek képletében Y2 jelentése 6-os helyzetében -SCH3 képletű csoport, azonos mószerrel állítjuk elő, a 3. reakcióvázlat szerint, 5-metil-tío-plridin-aminból kiindulva.
A következő táblázat az előállított vegyületeket mutatja be:
198.048
Táblázat
A vegyület száma Y1 Υ2 X RrR2 Op (’C)
1. 6 Cl 8 SCH3 Cl nC3lI7 152 154
2. 6 α 8 SH α nC3ll7 191 192x
3. 6 α 8 OC113 α nC3H7 162 163
4. 6 Cl 8 OH Cl C3H7 190 191
5. 6 α 8 SC|lI9n Cl nC3H7 119 120
6. 6 α 8 -SCII2- -c6h4ocii3 α nC3117 125 126
7. Η 6 OCH3 α CHj 170 172
8. Η 6 SCH3 -cn3 -ch3 119 121
9. Η 6 SCH3 G CH3 146 147
x higany-tiolát
A találmány szerinti vegyületek különböző értékes farmakológiai hatásokat mutattak a farmakológiai vizsgálatok során.
A vegyületek toxieitását egereken határoztuk meg intraperitoneális adagolással.
A vi tyületek LDS 0 értéke 500 1000 mg/kg. gg
A vegyületek szedatív vagy hipnotikus hatását kurarizált patkányok EEG-os vizsgálatával határoztuk meg Depoortere, H. módszere szerint, amelyet a Rév. EEG Neurophysiol-ban (1980/ 10, 3, 207-214) írt le. A vizsgált vegyületeket intraperitoneálisan vagy orálisan adagoltuk az ímmobilizált patkányoknak növekvő 4Q adagokban, 1-től 30 mg/kg-ig terjedő dózisokban. 0,3 mg/kg-os vagy ennél nagyobb adagok alvást idéztek elő.
A vegyületek antikon vulzfv hatását egereken, a pentatetrazollal előidézett klónusos konvulziók gátlási tesztjével határoztuk meg, Worms és munkatársai 45 módszere szerint, amelyet a J.Pharmacol. Exp. Therban (220, 660-671) írtak le Charles River CDI törzshöz tartozó hím egereken (20 -22 g) a klónusos görcsöket pentatetrazol 35 mg/kg iv. injekciójával indukáltuk, 30 perc múlva intraperitoneálisan fecskendez- _ tűk be a vizsgálandó vegyületet.
Az EDj o az az adag, amely az állatok pentatetrazollal előidézett klónusos görcsének 5 0%-át kivédi. A találmány szerinti vegyületek EDS0 értéke 0,1 és 10 mg/kg közötti.
A 4-hidroxl-vajsav nátriumsójával előidézett alvás gg időtartamára gyakorolt hatás.
A vegyületeknek ezt a hatását olyan kurarizált patkányokon határoztuk meg, amelyeket 4-hidroxi-vajsav nátriumsójával (G.H.B) altattunk el, és az alvás Időtartamára gyakorolt befolyást határoztuk meg.
A kísérletekhez Charles River törzshöz tartozó 200 60 i 20 g tömegű hím patkányokai alkalmaztunk. Az állatokat, amelyeket 5 mg/kg alioferin íntraperitoneális injekciójával immobilizáltunk, mesterségesen lélegeztettük a szájukra helyezett maszkkal (a belégzés frekvenciája - 50/perc. térfogata 14 ml).
Az áltatok nyelőcsövét előzetesen lekötöttük árért, hogy levegő ne jusson a gyomrukba.
Az agy paríetális és okcipitáüs területén elhelyezett elektródok segítségével regisztráltuk az EEF-felvételen a hatást, a regisztrálókészülék sebeségge 6 mm/szek., típusa Grass 79 P.
Az állatok kipreparálását helyiérzéstelenítésben (2% xilokain) végeztük Az állatokat a kísérlet egész időtartama alatt állandó hőmérsékleten (37,5 C) tartottuk.
A patkányok kipreparálásának befejezése után 10 perccel 200 mg/kg 4-bidroxi-vajsav nátriumsójának injekcióját adtuk be intavénásan a farok magasságában.
A 4-hidroxl-vajsav nátriumsójának beadása után 3 perccel 10 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be it traperitoneálisan.
A 4-hidroxi-vajsav nátriurnsója (GHB) injekciójának befecskendezése után 15 és 75 perc közötti időszakban értékeltük ki az alvást. A vizsgálatnak ebben a periódusában az alvás összldőtartamát határoztuk meg. Egy csoportban 15 állatot vizsgáltunk, amelyek segítségével meghatározhattuk a GHB által előidézett alvást.
Az eredmények statisztikai kiértékelését Mann-Whitney U tesztjének segítségével végeztük el.
Néhány vegyület csökkenti a GHB hatását 10 mg/kg dózis 40%-kal csökkenti az alvás időtartamát), míg néhány más vegyület erősíti ezt a hatást (10 mg/kg dózis 40%-kaf növeli az alvás Időtartamát). Azt is megállapítottuk, hogy a hatás a kis vagy a nagy dózisok alkalmazása alapján is összehasonlítható.
198.048
A farmakológiai vizsgálatok eredményei alapján a találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszerre ható vegyületek és anxiolitikumként, elalvást elősegítő szerként, hipnotlkumként és antikonvulzívumként lehet alkalmazni, a találmány szerinti vegyületek a féléim! állapotok, alvászavarok és egyéb neurológiai és pszichiátriai megbetegedések esetén hasznos szerek.
A találmány szerinti vegyületeknek nagy az affinitásuk a perifériás benzodiazepin receptorokhoz (ω3). Ezt a hatást Arbilla, S., Depoortere, H. és George, P. által az S.Z. Langer Nauyn Schnúedeberg’s Archív. Pharmacol. (33, 248-251 /1985/) Irodalmi helyen leírt módszerrel határoztuk meg.
A találmány szerinti vegyületek ICSO értéke (az a koncentráció, amely a triclummal jelzett R054864 kötődését a vesemembránokban 50%-ka megakadályozza) 0,01 és 100 nanomól közötti.
A találmány szerinti vegyületek a következő területeken alkalmazhatók:
- az immunrendszer: immunmodulálóként, mint Immunstimuláns vagy immundepresszívum,
- a sejtek proljferációjának szabályozása,
- a kardiovaszkutáris rendszer, mint a koronáriás erek tágítója és/vagy szívischémia kivédésére,
- a központi idegrendszer, (a szövetek védekezőmechanizmusára hat, és különböző eredetű sérülések esetén az érintett területek regenerálódását segíti elő, ~ a bronchopulmonáris rendszer: hörgők tágítása,
- bőrgyógyászat (az epidermisz proliferatív rétegében a sejtek osztódásának szabályozása és a faggyúmirigyek aktivitásának módosítása).
A találmány szerinti vegyületek a legkülönbözőbb gyógyszerformákként alkalmazhatók a megfelelő segédanyagokkal együtt, így tabletták, drazsék, kenőcs, zselatinkapszulák, iható vagy injekciós oldatok stb.
Az adagolás naponta 0,50 és 2000 mg közötti.

Claims (2)

1. Eljárás (I) általános képletű imidazo[l ,2-aJpiridin-származékok előállítására - e képletben
Y3 'jelentése halogénatom vagy hidrogénatom
Yj jelentése -SR általános képletű csoport, ahol
R jelentése ‘ 1 -4 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(4-benzil)-csoport, vagy Y2 jelentése hidroxil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-csoport,
X jelentése halogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluormetilcsoport,
Rí és Ra egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, ahol a képletben Y2 jelentése 8-SR általános képletű csoport egy (II) általános képletű 2-amino-piridint brómozunk, majd a brómozott, (Ili) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű aceton-származékkal reagáltatjuk, a kapott, (V) általános képletű imidazo-piridint egy (VI) általános képletű acetállal reagáltatjuk, a kapott (VII) általános képletű vegyületet SOCl2-vel kezeljük, majd,a kapott klórozott vegyületet in situ egy redukáloszerrel, pl. Rongallttel redukáljuk, és a (VIII) általános képletű vegyületet egy nátrium-R-tioIáttal reagáltatjuk, mimellett az említett képletekben a helyettesítők jelentése a tárgyi kör szerinti és Et jelentése
5 etil-csoport, vagy
b) olyan (I) általános képletű lmidazo[ 1,2-a Jpiridin-származékok előállításánál ahol a képletben
Y, jelentése 6. helyzetű halogénatom,
Y2 jelentése 8. helyzetű -SH csoport, ·, q X jelentése halogénatom vagy I 4 szénatomos alkilcsoport,
Rt és R2 függetlenül egymástól 1 4 szénatomos alkilcsoportot jelent egy (Vili) általános képletű vegyületet - amelyben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott di15 metilformamidban 4-metoxi-feniI-metán-tlollal reagáltatunk, nátriumhidrid jelenlétében, majd a kapott vegyületet 0 °C-on trifluor-ecetsavban oldva higanyacetát jelenlétében kevertetjük az (I) általános képletű tiol liigany-tiolát vagy az ebből kiindulva kapott diszulfid alakban való előállítására, trifluor-ecetsavval
20 és liidrogénszulfiddal való reagáltatás közben vagy
c) olyan (I) általános képletű Imidazojl ,2-a]plridin-származékok előállításánál - ahol a képletben
Yi jelentése 6. helyzetű halogénatom,
Y2 jelentése 8. helyzetű hidroxil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-csoport,
25 x jelentése halogénatom vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R2 függetlenül egymástól 1 4 szénatomos alkilcsoportot jelent —, egy (V) általános képletű vegyületet amelyben a qq helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott nátiium-metiláttal reagáltatunk hexametil-foszfor-triamidban, majd a (X) általános képletű vegyületet dietoxi-l,l-N,N-R1R2 acetanúddal reagáltatjuk — mimellett az előző képletekben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott -, majd a kapott (XI) álta35 lános képletű vegyületet SOCl2-vel, és ezt követően Rongalittal kezeljük (I) általános képletű alkoxi-származék előállítására, majd kívánt esetben az (1) általános képletű alkoxi-származékot BBr3-mal való reagáltatással (1) általános képletű hidroxil-származékká (Y2 = -OH) alakítjuk át vagy
40 d) olyan (I) általános képletű imidazojl ,2-a]piridin-származékok előállításánál - ahol a képletben
Yj jelentése hidrogénatom,
Y2 jelentése 6. helyzetű -S-(l- 4 szénatomos)-alkilcsoport vagy 14 szénatomos alkoxicsoport, X jelentése halogénatom vagy 14 szénatomos al45 kilcsoport,
Rí és R2 függetlenül egymástól 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent -, egy (ΧΠ) általános képletű 2-amino-plridint amelyben Y2 jelentése a tárgyi kör szerinti - egy cq (XHI) általános képletű alfa-bróm-acetofenonnal kondenzáltatunk - amelyben X jelentése a tárgyi kör szerinti, majd a kapott (XIV) általános képletű Imidazo-piridlnt egy (VI) általános képletű gUoxamid-acetállal reagáltatjuk - ahol Et jelentése etil-csoport és Rj és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti -, a (XV) általános
55 képletű alfa-hidroxi-amidot SoCl2-vel kezeljük, majd a kapott vegyületet Rongalit segítségével redukáljuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, a zzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol Yj, Y2, X, Rí és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, a
60 gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal keverjük össze.
HU881526A 1987-03-27 1988-03-25 Process for production of derivatives of imidazo-piridine and medical preparatives containing these substances HU198048B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8704276A FR2612927B1 (fr) 1987-03-27 1987-03-27 Derives d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8704277A FR2612928B1 (fr) 1987-03-27 1987-03-27 Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46692A HUT46692A (en) 1988-11-28
HU198048B true HU198048B (en) 1989-07-28

Family

ID=26225872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881526A HU198048B (en) 1987-03-27 1988-03-25 Process for production of derivatives of imidazo-piridine and medical preparatives containing these substances

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4847263A (hu)
EP (1) EP0289371B1 (hu)
JP (1) JP2733492B2 (hu)
KR (1) KR880011155A (hu)
AR (1) AR243523A1 (hu)
AU (1) AU597809B2 (hu)
CA (1) CA1324139C (hu)
DE (1) DE3865073D1 (hu)
DK (1) DK167388A (hu)
ES (1) ES2026666T3 (hu)
FI (1) FI881434A (hu)
GR (1) GR3003145T3 (hu)
HU (1) HU198048B (hu)
IL (1) IL85840A (hu)
NO (1) NO881333L (hu)
NZ (1) NZ224032A (hu)
PT (1) PT87090B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4791117A (en) * 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
US5032595A (en) * 1989-11-24 1991-07-16 Fidia-Georgetown Institute For The Neurosciences Method of stimulating steroidogenesis with alpidem
FR2727864B1 (fr) 1994-12-12 1997-04-04 Synthelabo Utilisation des ligands des sites de liaison peripherique pour les benzodiazepines pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des neuropathies peripheriques
AUPP278498A0 (en) 1998-04-03 1998-04-30 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Peripheral benzodiazepine receptor binding agents
US6908929B2 (en) 2000-03-31 2005-06-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
WO2001074813A2 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. METHOD FOR USING 2- OR 3-ARYL SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-a] PYRIDINES AS H3 ANTAGONISTS
EP1600159A1 (en) 2000-04-24 2005-11-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd A method for synthesizing different Zolpidem hemitartrate derivatives
DE60125429T2 (de) * 2000-04-24 2007-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolpidem hemitartrat solvat
ATE394398T1 (de) * 2002-07-15 2008-05-15 Scinopharm Taiwan Ltd Verfahren zur herstellung von imidazo(1,2- a)pyridin-3-acetamiden
ES2320758T3 (es) * 2002-12-18 2009-05-28 Mallinckrodt Inc. Sintesis de heteroaril acetamidas.
US20080262025A1 (en) * 2004-07-16 2008-10-23 Yatendra Kumar Processes for the Preparation of Zolpidem and its Hemitartrate

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1442707A (en) * 1973-07-07 1976-07-14 Yoshitomi Pharmaceutical Substituted phenylalkanoic acids and their derivatives and pharma ceutical compositions thereof
US4221796A (en) * 1979-09-19 1980-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazolo-pyridines and method
FR2492382A1 (fr) * 1980-10-22 1982-04-23 Synthelabo Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2568880B1 (fr) * 1984-08-07 1986-12-12 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0234970B1 (fr) * 1986-01-22 1991-04-17 Synthelabo Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2599368B1 (fr) * 1986-06-02 1988-08-05 Synthelabo Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
DE3865073D1 (de) 1991-10-31
PT87090A (pt) 1988-04-01
EP0289371B1 (fr) 1991-09-25
PT87090B (pt) 1992-07-31
FI881434A0 (fi) 1988-03-25
CA1324139C (en) 1993-11-09
AR243523A1 (es) 1993-08-31
IL85840A0 (en) 1988-09-30
FI881434A (fi) 1988-09-28
EP0289371A1 (fr) 1988-11-02
AU597809B2 (en) 1990-06-07
ES2026666T3 (es) 1992-05-01
KR880011155A (ko) 1988-10-26
DK167388A (da) 1988-09-28
US4847263A (en) 1989-07-11
HUT46692A (en) 1988-11-28
IL85840A (en) 1992-03-29
JP2733492B2 (ja) 1998-03-30
AU1373688A (en) 1988-09-29
NO881333D0 (no) 1988-03-25
GR3003145T3 (en) 1993-02-17
NO881333L (no) 1988-09-28
JPS63258475A (ja) 1988-10-25
NZ224032A (en) 1990-05-28
DK167388D0 (da) 1988-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5464781A (en) Amino naphthyridine compounds as anti-rhoumatic agents
DE69026980T2 (de) Schwefel enthaltende kondensierte Pyrimidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
PT98393B (pt) Processo para a preparacao de derivados de quinuclidina
FR2492382A1 (fr) Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH05132472A (ja) ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法および医薬としてのその使用
EP0042100A1 (de) Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0172096A1 (fr) Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
HU198048B (en) Process for production of derivatives of imidazo-piridine and medical preparatives containing these substances
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
JP4728483B2 (ja) 肥満の予防または治療のための医薬の製造のための多環２−アミノチアゾール系の使用
JPH0495070A (ja) １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
FR2601011A1 (fr) Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant
DE3320102C2 (hu)
FR2510576A1 (fr) Derives de phenyl-2 imidazo (1,2-a) pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique
GB2096143A (en) Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives
KR930003611B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
JPS6019317B2 (ja) チエノチアジン誘導体及びその製造方法
JPS61205275A (ja) 新規の８‐チオテトラヒドロキノリン誘導体及びそれらの塩
EP0136198A1 (fr) Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques
JP2724778B2 (ja) 二環性含硫黄化合物
JPH09176166A (ja) ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法
WO1996032389A1 (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
HU204796B (en) Process for producing benzimidazole derivatives
AU7335898A (en) 9,10-diazatricyclo{4.2.1.12,5}decane and 2,7-diazatricyclo{4.4.0.03,8}decane derivatives having analgesic activity

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee