JP2733492B2 - イミダゾピリジン誘導体 - Google Patents

イミダゾピリジン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はイミダゾピリジン誘導体、その製造方法、な
らびに該誘導体を含有する医薬組成物に関するものであ
る。
本発明の化合物は、式（Ｉ）： ｛式中、Y1は水素原子、ハロゲン原子、またはC1-4アル
キル基、Y2は基SR［ここにＲは水素原子またはC1-4アル
キル基または（４−アルコキシフェニル）メチル基を表
す］であるか、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基、
Ｘは水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルコキシ基、C1-4
アルキル基、または基CF3、CH3S、NO2またはNH2、R1お
よびR2は互いに独立して水素原子、またはC1-4アルキル
基を表す｝ で示される。
その内、Y1がハロゲン原子であって６位に位置し、Y2
が基SR［ここにＲは水素原子、C1-4アルキル基または
（４−アルコキシフェニル）メチル基を表す］である
か、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基であって８位
に位置しており、Ｘがハロゲン原子またはC1-4アルキル
基、R1およびR2が上記の定義に従うものである化合物が
好ましい。
Y1が塩素原子であり、Y2がメチルチオ基、メルカプト
基、メトキシ基、ヒドロキシ基、ｎ−ブチルチオ基また
は（４−メトキシフェニル）メチルチオ基であり、Ｘが
塩素原子またはメチル基、R1およびR2が互いに独立して
メチル基またはｎ−プロピル基である化合物がより好ま
しい。
さらには、Y1が水素原子であり、Y2がＳ−アルキル基
またはアルコキシ基であって６位に位置し、Ｘがハロゲ
ン原子またはC1-4アルキル基、R1およびR2が互いに独立
して水素原子またはC1-4アルキル基である化合物も本発
明の興味深い化合物である。
Y1が水素原子であり、Y2がメチルチオ基またはアルコ
キシ基であり、Ｘが塩素原子またはメチル基、R1および
R2が互いに独立してメチル基またはｎ−プロピル基であ
る化合物は特に興味深い化合物である。
本発明化合物は置換基Y1および／またはY2の変化に応
じて異なる製造方法に従って製造される。
Y2が８−SRである本発明化合物は反応式１に従って製
造される。式（II）で示される２−アミノピリジンを臭
素化し、得られた臭化物（III）をブロモケトン（IV）
と反応させ、得られたイミダゾピリジン（Ｖ）をアセタ
ール（VI）と反応させ、得られた化合物（VII）を塩化
チオニルで処理し、次いで、得られた塩化物を系中でロ
ンガリット（Rongalite）等によって還元する。化合物
（VIII）をアルキルチオールおよび水素化ナトリウムを
用いてジメチルホルムアミド中で調製されたナトリウム
アルコールチオレートと反応させ、Ｓ−アルキル誘導
体（Ｉ）を得る。
Y2が８−SHである化合物（Ｉ）は、化合物（VIII）か
ら調製される。化合物（VIII）を、水素化ナトリウムの
存在下、ジメチルホルムアミド中で４−メトキシベンゼ
ンメタンチオールと反応させ、臭素原子が４−メトキシ
ベンゼジルチオ基で置換されている化合物を得る。この
化合物を０℃において、酢酸水銀の存在下、トリフルオ
ロ酢酸中で撹拌することによりマーキュリーチオレート
の形のチオール（Ｉ）を得る。マーキュリーチオレート
を、トリフルオロ酢酸および硫化水素と反応させると二
硫化物が得られる。
Y2が８−アルコキシおよび８−OHである本発明の化合
物は反応式２に従って得られる。反応式１記載の方法で
得られた化合物（Ｖ）とナトリウムアルコキシドとをヘ
キサメチルホスホロトリアミド中で反応させ、次いで、
メトキシル化された化合物（Ｘ）を、1,1−ジエトキシ
−N,N−（R1R2）アセトアミドと反応させ、得られた化
合物（XI）を塩化チオニルの存在下、次にロンガリット
（ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム塩）の存
在下で変換してアルコキシル化物（Ｉ）を得、さらにこ
のアルコキシル化物（Ｉ）にBBr3を作用することによ
り、対応する、Y2がOHである化合物（Ｉ）を得る。
Y2が６−アルコシシまたは６−SRである本発明の化合
物は反応式３に従って得られる。式（XII）で示される
２−アミノピリジンとαブロモアセトフェノン（XIII）
とを縮合させ、得られた式（XIV）で示されるイミダゾ
ピリジンと式（VI）のグリオキサミドアセタールとを縮
合させる。α−ヒドロキシアミド（XV）を塩化チオニル
で処理し、次いで、得られた化合物をロンガリットを用
いて還元し、式（Ｉ）の化合物を得る。
５−アルコキシピリジンアミン（XII）はクラークお
よびデッディ［G.J.ClarkおよびL.W.Deady、Aust.J.Che
m.34、927（1981）］によって示された方法に従って得
ることができる。
５−アルキルチオピリジンアミン（XII）はZelinskii
Org.Chem.Inst.Derwent79−88949B（49）に記載され
ている方法に従って得られる。
以下に実施例を挙げ、本発明を詳しく説明する。化合
物の構造は、元素分析およびIRおよびNMRスペクトルに
基づいて確認された。
実施例１ ６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−
８−メチルチオ−N,N−ジプロピル−イミダゾ［1,2−
ａ］ピリジン−３−アセトアミド 1.1. 2−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジン ２−アミノ−５−クロロピリジン20g（77.8mM）のジ
クロロメタン（CH2Cl2）160ml中溶液に臭素8mlを０℃で
滴下して反応させる。滴下終了後、反応混合物を25℃で
２時間放置して反応させる。得られた懸濁液を強度10％
の水酸化ナトリウムで洗浄し、有機層を水洗した後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を留去す
る。得られた化合物をイソプロパノールから再結晶す
る。Mp（融点）82℃。
1.2. 8−ブロモ−６−クロロ−２−（４−クロロフェニ
ル）イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジン17g（8
2mM）のエタノール150ml中溶液と２−ブロモ−１−（４
−クロロフェニル）−１−エタノン29gおよび炭酸水素
ナトリウム14gとを反応させる。この混合物を６時間還
流温度に加熱し、次いで、冷却する。沈殿を濾別し、ジ
クロロメタンで洗浄した後、濾液を減圧濃縮する。残留
物を酢酸エチルで洗浄し、融点178℃の化合物を得る。
1.3. 8−ブロモ−６−クロロ−２−（４−クロロフェニ
ル）−α−ヒドロキシ−N,N−ジプロピルイミダゾ［1,2
−ａ］ピリジン−３−アセトアミド 氷酢酸30mlおよび強度37％の塩酸0.1ml中1,1−ジエト
キシ−N,N−ジプロピルアセトアミド2.03gの溶液を調製
する。この溶液を60℃で２時間加温した後、該溶液に酢
酸ナトリウム312mgを加え、10分後に上記1.2.で調製し
た化合物2.9mMを加える。この反応混合物を60℃で約３
時間加温し、酢酸を留去し、水を加えた後、得られた混
合物をジクロロメタンで抽出する。有機層をとり、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧蒸留する。
残留物をエタノールから再結晶し、Mp199−200℃の化合
物を得る。
1.4. 8−ブロモ−６−クロロ−２−（４−クロロフェニ
ル−２−N,N−ジプロピルイミダゾ［1,2−ａ］ピリジン
−３−アセトアミド ジクロロメタン100ml中の上記1.3.で調製した化合物5
g（10mmM）溶液を塩化チオニル（SOCl2）2.2mlを反応さ
せる。この反応混合物を60℃で２時間加温する。減圧下
に蒸発乾固し、残留物をクロロホルムに溶解し、再び蒸
発乾固し、残留物を減圧乾燥する。
得られた化合物をジクロロメタンに溶かし、ロンガリ
ット4.7gを加え、得られた混合物を20℃で48時維持す
る。水を加えて生成した固形物を溶かし、沈降完了後有
機層を分離し、水、強度30％の水酸化ナトリウム、次い
で、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残留物をエタノール
から再結晶し、Mp189−192℃の物質を得る。
1.5. 6−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−８−メ
チルチオ−N,N−ジプロピルイミダゾ［1,2−ａ］ピリジ
ン−３−アセトアミド テトラヒドロフラン中メタンチオール5.8M溶液を調製
する。この溶液1.8mlをジメチルホルムアミド（DMF）2m
lおよび強度50％の水素化ナトリウム480mgと、20℃で混
合する。
次いで、1.4.で調製した化合物2.5g（5.18mM）のDMF2
5ml中溶液を徐々に加える。得られた混合物を20℃で1.5
時間、次いで、60℃で１時間撹拌する。水を加え、沈降
完了後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濾過し、濾液を減圧蒸留する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、得られた生成物を
イソプロパノールから再結晶する。Mp152−154℃。
実施例２ ６−クロロ２−（４−クロロフェニル）−８
−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ｝−およ
び−８−メルカプト−N,N−ジプロピルイミダゾ［1,2−
ａ］ピリジン−３−アセトアミド 2.1.丸底フラスコにアルゴン雰囲気下に、撹拌しながら
水素化ナトリウムおよびジメチルホルムアミドを加え、
次いで、２当量の４−メトキシベンゼンメタンチオール
を滴下する。この混合物を50分間反応させる。1.4.で得
られた化合物345mg（0.17mM）を加える。１時間後、反
応混合物を１時間40℃に加温する。
この反応混合物を放冷し、氷および水を加え、得られ
た混合物をエーテルで３回抽出し、有機層を水洗した
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧蒸留
する。得られた生成物をジクロロメタン／エーテル混液
から再結晶する。Mp125−126℃。
2.2.上記2.1.で調製した化合物111mg（0.2mM）をアニソ
ール（20μ）の存在下、トリフルオロ酢酸1mlに加え
る。この混合物を撹拌下、０℃において酢酸水銀63.8mg
（0.2mM）で15分間処理する。生成した化合物を単離
し、シリカクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム／
メタノールの95/5混液で溶離して精製する。得られた化
合物はマーキュリーチオレートを形成している。Mp191
−192℃。
また、トリフルオロ酢酸および硫化水素を作用させる
ことによって二硫化物の形の化合物をマーキュリーチオ
レートから単離することもできる。Mp126−128℃。
実施例３ ６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−
８−メトキシフェニル−N,N−ジプロピルイミダゾ［1,2
−ａ］ピリジン−３−アセトアミド 3.1.6−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−８−メ
トキシイミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 本出願人が同日付けで「イミダゾピリジン誘導体、そ
の製造方法および医薬への敵用法」という名称で特許出
願している出願の明細書に記載されている製造方法で得
られる化合物である８−ブロモ−６−クロロ−２−（４
−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン10g
（29.4mM）のヘキサメチルホスホロトリアミド60ml中溶
液を、ナトリウム2.03gとメタノール15mlから調製した
ナトリウムメチラート溶液に加え、反応混合物を60℃で
2.5時間加温し、水を加え、混合物をジクロロメタンで
抽出し、有機層を水洗し、硫酸メグネシウムで乾燥し、
濾過して濾液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘ
キサン混液から再結晶する。Mp150−151℃。
3.2. 6−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−α−ヒ
ドロキシ−８−メトキシフェニル−N,N−ジプロピルイ
ミダゾ［1,2−ａ］ピリジン−３−アセトアミド 氷酢酸30mlおよび強度37％の塩酸中1,1−ジエトキシ
−N,N−ジプロピルアセトアミド9.46gの溶液を調製す
る。
この反応混合物を60℃で２時間加温する。該溶液に酢
酸ナトリウム1.3gを加え、10分後に上記3.1.で調製した
化合物4g（13.6mM）を加える。
この反応混合物を60℃で３時間加温し、冷却し、蒸発
乾固する。
残留物をジクロロメタンに溶かし、有機層を水洗した
のち、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧
濃縮する。得られた生成物を溶出液としてヘキサン／酢
酸エチル3:1混液を用いるクロマトグラフィーにかけて
精製する。得られた生成物はそれ以上処理することなく
次工程に用いられる。
3.3. 6−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−８−メ
トキシ−N,N−ジプロピルイミダゾ［1,2−ａ］ピリジン
−３−アセトアミド 上で調製した化合物2.75g（6.12mmM）をジクロロメタ
ン50mlおよびSOCl21.34mlと混合する。この反応混合物
を60℃で２時間加温した後、蒸発乾固し、残留物を減圧
乾燥する。精製ジクロロメタン30ml、次いで、ロンガリ
ット2.82g加える。反応混合物を20℃で一夜放置する。
この混合物に水を加え、沈降完了後有機層を分取し、
水、ついで塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。
残留物をクロマトグラフィーで精製する（溶出液：ヘ
キサン／酢酸エチル2:1混液）。Mp162−163℃。
実施例４ ６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−
８−ヒドロキシ−N,N−ジプロピル−イミダゾ［1,2−
ａ］ピリジン−３−アセトアミド 3.3.で調製した化合物0.15mg（0.36mM）のジクロロメ
タン15ml中溶液に−60℃でBBr30.2ml（0.53g、2.11mM）
を加える。この混合物を撹拌下２時間の間に室温まで戻
す。
次いで、−78℃においてメタノールで過剰のBBr3を分
解する。反応混合物を蒸留し、得られた残留物をクロマ
トグラフィーで精製する（溶出液：ジクロロメタン／メ
タノール95:5混液）。
生成物は酢酸エチル中で塩基形の結晶として得られ
る。Mp190−191℃。
実施例５ ８−ｎ−ブチルチオ−６−クロロ−２−（４
−クロロフェニル）−N,N−ジプロピルイミダゾ［1,2−
ａ］ピリジン−３−アセトアミド 機械的に撹拌しながら、アルゴン雰囲気下、３頚丸底
フラスコに強度50％の油中水素化ナトリウム300mg（２
当量）およびジメチルホルムアミド30mlを加え、次い
で、氷浴で冷却した後、ブタンチオール600μ（２当
量）を滴下し、得られた混合物を45分間撹拌する。滴下
ロートを用い、ジメチルホルムアミド30ml中８−ブロモ
−６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−N,N−ジ
プロピルイミダゾ［1,2−ａ］ピリジン−３−アセトア
ミド1.5g（3.10mM）溶液を加える。得られた混合物を室
温まで戻し、３時間撹拌する。
混合物が冷えてから、氷、次いで、水を徐々に加え
る。
この混合物をエーテルで３回抽出し、有機層を１回水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発
乾固する。
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメ
タン／メタノール99.5:0.5混液）にかけて精製し、融点
119−120℃の化合物を得る。
実施例６ ２−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ
−N,N−ジメチルイミダゾ［1,2−ａ］ピリジン−３−ア
セトアミド 6.1. 2−（４−クロロフェニル）−６−メトキシイミダ
ゾ［1,2−ａ］ピリジン ５−メトキシ−２−ピリジンアミン1.3g（10.5mM）、
α−ブロモ−４−クロロアセトフェノン2.44g（１当
量）および95％アルコール中炭酸水素ナトリウム1.76g
（２当量）の混合物をアルゴン雰囲気下、4.5時間加熱
還流する。この混合物を蒸発乾固し、残留物をジクロロ
メタンと水の間に分配し、洗浄した後、乾燥し、蒸留す
る。クロマトグラフィーによって生成物を精製し、エー
テルから再結晶する。Mp148−149℃。
５−メトキシ−２−ピリジンアミンは文献［G.J.Clar
kおよびL.W.Deady、Aust.J.Chem.34 927（1981）］記
載の方法に従って調製される。
6.2. 2−（４−クロロフェニル）−α−ヒドロキシ−N,
N−ジメチルイミダゾ［1,2−ａ］ピリジン−３−アセト
アミド 酢酸90ml中1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルアセトア
ミド4.95g（26.7mM）の溶液を調製する。この混合物を5
0℃に加温し、強度37％の塩酸0.7mlを加え、得られた混
合物を同温度で２時間撹拌する。酢酸ナトリウム2.2g
（22.7mM）を加え、15分後に6.1.で調製した化合物2.3g
（8.9mM）を加える。さらに２時間加温を続ける。この
混合物を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタンと水の間
に分配し、有機層を洗浄し、乾燥し、蒸留する。生成物
をエチルエーテルから再結晶し、白色固形物2.2gを得
る。Mp185−186℃（分解）。
この化合物は0.7％の水を含有している。
6.3.2−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−N,N−
ジメチルイミダゾ［1,2−ａ］ピリジン−３−アセトア
ミド 6.2.で得た化合物2.1g（5.8mM）をジクロロメタン115
mlに溶かし、塩化チオニル11.5mlを加え、得られた混合
物を室温で15分間撹拌する。次いで、蒸発乾固し、残留
固形物をペンタンにとり、得られた固形物を減圧乾燥す
る。この化合物2.4gをジクロロメタン180mlに溶かし、
ロンガリット2.67g（３当量）を加え、得られた混合物
を室温で20時間撹拌する。得られた固形物を濾取し、ク
ロマトグラフィーにかけて精製し、次いで、エーテルか
ら再結晶する。Mp170−172℃（分解）。
Y2がSCH3であって６位に位置している化合物は、反応
式３に従い、同様の方法で５−メチルチオピリジンアミ
ンから調製される。
実施例記載の方法と同様の方法で得られた化合物を以
下の表に示す。
本発明化合物を薬理実験に付したところ、本発明化合
物の種々の分野における優れた医薬特性が示された。本
発明化合物の毒性をマウスの腹腔内投与で調べた。
DL50は500〜1,000mg/kgであった。
クラーレ処理したラットにおける本発明化合物のECoG
に及ぼす作用を観察することによって、鎮静および催眠
効果を決定した［Depoortere,H.Rev.E.E.G.Neurophysio
l.,（1980）10、３、207−214］。固定したラットに、
１〜30mgの漸増量の被検化合物を腹腔内注入または経口
投与した。これらは0.3mg/kg i.p.と同等〜それ以上の
量で睡眠痕跡を誘導した。
本発明化合物の抗痙攣活性を、Wormsら（J.Pharmaco
l.Exp.Ther.、220:660−671）の方法に従い、マウスに
おけるペンテトラゾール誘導間代性痙攣阻害試験によっ
て決定した。雄性チャールスリバー種CD1マウス（20−2
2g）に被検化合物を腹腔内（i.p.）注入し、その30分後
にペンテトラゾール35mg/kgを静脈内（i.v.）投与し、
間代性痙攣を誘発した。
AD50はペンテトラゾール誘発間代性痙攣に対して動物
の50％を保護し得る量である。本発明化合物のAD50は0.
1〜10mg/kgであった。
４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム誘導“睡眠”時間に対す
る作用 この作用は、クラーレ処理したラットにおける４−ヒ
ドロキシ酪酸ナトリウム（GBH）誘導“睡眠”の時間の
長さに対する化合物の影響に基いて決定された。
使用した動物はチャールスリバー種の雄性ラット（20
0±20g）である。アロフェリン5mg/kgのi.p.投与によっ
て不動化したラットの鼻面に取り付けたマスクを用い、
人工呼吸を行った（呼吸速度50/分；容量14ml）。
空気が胃内に入るのを防ぐために予め食道を桔紮し
た。
前頭頂骨および後頭骨の皮質電極によって、ガラスモ
デル（Grass model）79Pポリグラフ上に6mm/secの速度
で皮質脳波を描写した。
動物は、局部麻酔（２％キシロカイン）によって調製
した。実験中、ラットを37.5℃の定温に保った。ラット
の調製完了10分後に４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム200m
g/kgを尾静脈に注入した。
４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム投与３分後に被検化合
物10mg/kgを腹腔内投与した。
GHB投与後75分間、15分毎に痕跡を評価した。この分
析期間中、全“睡眠”時間を測定した。15シリーズの対
照から“GHB睡眠”時間を特定した。
Mann−Whitneyの“U"テストを用いて結果を統計的に
分析した。
幾つかの化合物はGHBの作用を減少させた（用量10mg/
kgで最高40％の減少）が、他はこの作用を強化した（用
量10mg/kgで最高40％の増加）。また、この作用は化合
物を高投与量で与えるか、低投与量で与えるかによって
逆になり得ることも分かった。
この薬理実験の結果から、本発明の化合物は中枢神経
系領域で活性であり、不安解消、睡眠誘発、催眠および
抗痙攣特性を有することが分かった。本発明化合物は不
安状態、睡眠異常その他の神経学的状態および精神状態
の異常の治療に有用である。
本発明化合物はまた、末梢型のベンゾジアゼピン結合
部位（ω３）に極めて高い親和生を有することがわかっ
た。この活性は、文献［S.Archiv.Archiv.Pharmacol.33
0、248−251（1985）］記載の方法に従って求められ
た。
本発明化合物のIC50値（腎臓膜中でのトリチウム化Ro
5−4864の結合を50％阻止し得る濃度）は0.01〜100nmol
であった。
従って、本発明化合物は以下に示す領域で有用であ
る。
免疫刺激剤または免疫抑制剤等の免疫調節剤として免
疫系に、細胞増殖の調節に、冠血管拡張剤および／また
は冠虚血の防止剤として冠血管系に、中枢神経系に（組
織防御機構への作用、および様々な原因による損傷後の
患部における再生のコントロール）、気管支拡張剤とし
て気管支肺系に、皮膚科（上皮の増殖層における細胞増
殖の調節および皮脂腺の活性の変調）等に有用である。
本発明化合物は適当な賦形剤と一緒にして、経口、非
経口、または局所投与に適した剤形、例えば錠剤、糖衣
錠、軟膏、ゼラチンカプセル、経口または注射用の溶液
等に製剤化され得る。
本発明化合物の用量は１日当たり0.5〜2,000mgとする
ことができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＦ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＦ ＡＤＡ ＡＤＡ (72)発明者 ダニエル・ドゥ・ペレティ フランス国92160アントニー、リュ・ア ンペール14番

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ｛式中、Y1は水素原子、ハロゲン原子、またはC1-4アル
    キル基、Y2は基SR［ここにＲは水素原子またはC1-4アル
    キル基または（４−アルコキシフェニル）メチル基を表
    す］であるか、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基、
    Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはC1-4アルキル基、R1
    およびR2は互いに独立して水素原子、またはC1-4アルキ
    ル基を表す｝ で示されるイミダゾ［1,2−ａ］ピリジン誘導体。
  2. 【請求項２】Y1がハロゲン原子であって６位に位置し、
    Y2が基SR［ここにＲは水素原子、C1-4アルキル基または
    （４−アルコキシフェニル）メチル基を表す］である
    か、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基であって、８
    位に位置し、Ｘがハロゲン原子またはC1-4アルキル基、
    R1およびR2が互いに独立して水素原子、またはC1-4アル
    キル基であることを特徴とする請求項１に記載の誘導
    体。
  3. 【請求項３】Y1が塩素原子、Y2がメチルチオ基、メルカ
    プト基、メトキシ基、ヒドロキシ基、ｎ−ブチルチオ基
    または（４−メトキシフェニル）メチルチオ基、Ｘが塩
    素原子またはメチル基、R1およびR2が互いに独立してメ
    チル基またはｎ−プロピル基であることを特徴とする請
    求項２に記載の誘導体。
  4. 【請求項４】Y1が水素原子であり、Y2がＳ−アルキル基
    またはアルコキシ基であって６位に位置し、Ｘがハロゲ
    ン原子またはC1-4アルキル基、R1およびR2が互いに独立
    して水素原子、またはC1-4アルキル基であることを特徴
    とする請求項１に記載の誘導体。
  5. 【請求項５】Y1が水素原子であり、Y2がメチルチオ基ま
    たはアルコキシ基であって６位に位置し、Ｘが塩素原子
    またはメチル基、R1およびR2が互いに独立してメチル基
    またはｎ−プロピル基であることを特徴とする請求項４
    に記載の誘導体。
  6. 【請求項６】以下の表： に示される化合物である請求項１記載の化合物。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4791117A (en) * 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
US5032595A (en) * 1989-11-24 1991-07-16 Fidia-Georgetown Institute For The Neurosciences Method of stimulating steroidogenesis with alpidem
FR2727864B1 (fr) 1994-12-12 1997-04-04 Synthelabo Utilisation des ligands des sites de liaison peripherique pour les benzodiazepines pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des neuropathies peripheriques
AUPP278498A0 (en) 1998-04-03 1998-04-30 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Peripheral benzodiazepine receptor binding agents
WO2001074813A2 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. METHOD FOR USING 2- OR 3-ARYL SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-a] PYRIDINES AS H3 ANTAGONISTS
DE60128211T2 (de) 2000-03-31 2008-01-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituierte imidazopyridine
EP1292304B1 (en) * 2000-04-24 2005-11-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolpidem hemitartrate
EP1541146B1 (en) 2000-04-24 2006-12-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolpidem hemitartrate solvate
CN100408577C (zh) * 2002-07-15 2008-08-06 台湾神隆股份有限公司 咪唑并(1,2-a)吡啶-3-乙酰胺类的制备方法
CA2509561A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-15 Mallinckrodt Inc. Synthesis of heteroaryl acetamides
US20080262025A1 (en) * 2004-07-16 2008-10-23 Yatendra Kumar Processes for the Preparation of Zolpidem and its Hemitartrate

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1442707A (en) * 1973-07-07 1976-07-14 Yoshitomi Pharmaceutical Substituted phenylalkanoic acids and their derivatives and pharma ceutical compositions thereof
US4221796A (en) * 1979-09-19 1980-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazolo-pyridines and method
FR2492382A1 (fr) * 1980-10-22 1982-04-23 Synthelabo Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2568880B1 (fr) * 1984-08-07 1986-12-12 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
ATE62687T1 (de) * 1986-01-22 1991-05-15 Synthelabo Acylaminomethylimidazo(1,2-a>pyrimidinderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung.
FR2599368B1 (fr) * 1986-06-02 1988-08-05 Synthelabo Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique

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