PT87090B

PT87090B - Processo para a preparacao de derivados de imidazopiridinas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87090B
Application number: PT87090A
Authority: PT
Inventors: Pascal George; John Allen; Guy Jaurand; Daniele De Peretti
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1987-03-27
Filing date: 1988-03-25
Publication date: 1992-07-31
Also published as: DE3865073D1; PT87090A; EP0289371B1; FI881434A0; CA1324139C; AR243523A1; IL85840A0; FI881434A; EP0289371A1; AU597809B2; ES2026666T3; KR880011155A; HU198048B; DK167388A; US4847263A; HUT46692A; IL85840A; JP2733492B2; AU1373688A; NO881333D0

Description

SYNTHÊLABO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE li.IDAZOPI

RIDINAS E DE COMPO3IÇ0ES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação dos derivados de imidazopiridinas e de composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos de acordo com a presente invenção respondem â fórmula geral

na qual

- Y1 representa um átomo de hidrogénio ou de halo- géneo ou um radical alquilo

- Y2 representa quer um radical de fórmula geral

SR na qual R representa um átomo de hidrogé-

nio, um radical alquilo (C^-C^) ou (4-alcoxi-fenil)-metilo, quer um radical hidroxi, quer um radical alcoxi (C^-G^);

- X representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, um radical alcoxi , um radical alquilo (C^-C^), ou um grupo GI'^, CH^S, NOg ou nh₂,

- Rq θ Rg representam cada um, independentemente um do outro, quer um átomo de hidrogénio, quer um radical alquilo (0-^-C^) de cadeia linear ou ramificada.

composto preferido de acordo com a presen te invenção é o que corresponde à formula geral I na qual o simbolo Y1 está na posição 6 e representa um átomo de halogéneo, o simbolo Y2 está na posição 8 e representa quer um radical de formula geral SR na qual R representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ( C^-C^) ou um radical ( 4-alcoxi-fenil)-metilo, quer um radical hidroxi, quer um radical alcoxi (C^-C^); o símbolo X representa um átomo de halogénio ou um radical alquilo (G^-C^), os símbolos e Rg representam cada um, independentemente um do outro, quer um átomo de hidrogénio, quer um radical alquilo (C^-C^) de cadeia linear ou ramificada, mais particularmente o que corresponde â formula geral I na qual o símbolo Y1 se encon tra na posição 6 e representa um átomo de cloro, o símbolo Y2 encontra-se na posição 8 e representa um radical metiltio, mercapto, metoxi, hidroxi, n-butiltio ou (4-metoxi- 3 -

-fenil)-metiltio, o símbolo X representa um átomo de cloro ou um radical metilo, os símbolos e R₂ representam cada um, independentemente um do outro, um radical metilo ou n-propilo.

Outros compostos apresentando interesse são os que correspondem â fórmula geral 1 na qual o símbolo Y1 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo Y2 na posição 6 representa um radical S-alquilo ou alcoxi, o símbolo X representa um átomo de halogênio ou um radical alquilo (C^-Cp, os símbolos e R₂ representam cada um, independentemente um do outro quer um átomo de hidrogénio, quer um radical alquilo ό.θ ^ca<íeia linear ou ramificada, mais particularmente os que correspondem á formula geral I na qual o símbolo Y1 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo Y2 na posição 6 representa um radical metiltio ou metoxi, o símbolo X representa um átomo de cloro ou um radi cal metilo e os símbolos R^ e R₂ representam cada um, independentemente um do outro, um radical metilo ou n-propilo.

Os compostos de acordo com a presente inven ção preparam-se mediante diferentes processos de acordo com os substituintes representados pelos símbolos Y1 e/ou Y2.

Os compostos de acordo com a presente inven ção em que o símbolo Y2 representa um grupo de fórmula geral 8-SR preparam-se de acordo com o esquema reaccional dado em anexo 1: submete-se uma 2-amino-piridina de fórmula geral II a uma bromação, faz-se depois reagir o composto bromado de fórmula geral III com uma bromocetona de formula geral IV; faz-se, em seguida, reagir a imidazopiridina

- 4 obtida de fórmula geral V com um acetal de formula geral VI, trata-se o composto obtido de fórmula geral VII com SOClg e reduz-se depois o composto clorado obtido ^,rin Situ” com um agente tal como a Rongalite; faz-se reagir o composto de fórmula geral VIII com um alquiltiolato de sódio preparado em dimetilformamida, a partir de um alquiltiol e de hidreto de sódio, para se obter um derivado S-alquilado de fórmula geral I.

composto de fórmula geral I em que o simbolo Y2 representa um grupo 8-SH prepara-se a partir do composto de formula geral VIII; faz-se reagir este composto com o 4-metoxi-benzenometanotiol em dimetilformamida na presença de hidreto de sódio para se obter um composto comportanto um radical 4-metoxi-benzil-tio em vez do átomo de bromo. Agita-se este composto a 0°C em ácido trifluoroacêtico e na presença de acetato de mercúrio para se obter o tiol de fórmula geral I, sob a forma de tiolato de mercúrio.

Os compostos de acordo com a presente inven ção em que o símbolo Y2 representa quer um grupo 8-OCH^ quer 8-OH preparam-se de acordo com o esquema reaccional do anexo 2: faz-se reagir um composto de fórmula geral V cuja preparação está descrita no anexo 1 com metilato de sódio em hexametilfosforotriamida, faz-se depois reagir o composto de fórmula geral X com 1, l-dietoxi-NjN-R^Rg-acetamida, transforma-se, depois, o composto obtido de fórmula geral XI na presença de SOCLg e depois de Rongalite no composto metoxilado de fórmula geral I, 0 composto correspondente de fórmula geral I em que Y2 representa um grupo

Γ

- OH obtém-se mediante reacção de BBr^ como o composto metoxilado de fórmula geral I.

Os compostos de acordo com a presente inven ção em que o símbolo Y2 representa quer um grupo de fórmula 6-alcoxi quer β-SR preparados de acordo com o esquema reaccional dado em anexo 3: condensa-se uma 2-amino-piridina de fórmula geral XII com uma c< -bromo-acetofenona de fórmula geral XIII, condensa-se, depois, a imidazopiridina de fórmula geral XIV obtida com acetal de glixamida de fórmula geral VI, trata-se a -hidroxiamida de fórmula geral XV com SOC1₂ θ reduz-se depois o composto obtido com Rongalite para se obter o composto de formula geral I.

As 5-alcoxi-piridinaminas de fórmula geral XII são obtidas de acordo com o processo descrito por G. J. Glark, L.W. D.eady, Aust. J. Chem. 34, 927 (1981).

As alquiltio-piridinaminas de fórmula geral XII são obtidas de acordo com o processo descrito por Zelinskii ”Org. Chem. Inst.Derwent 79-88949 B (49).

Os exemplos seguintes dão-se a titulo ilus trativo e não limitativo do processo de acordo com a presen te invenção.

As análises e os espectros I.V. e RMN confir mam a estrutura dos compostos.

Exemplo 1 6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-8-metiltio-N,N-dipropil-imidazo/ϊ,2-a7-piridina-3-acetamida.

1.1. 2-Amino-3-bromo-5-cloro-piridina.

Faz-se reagir 20g (77,8 mmoles) de 2-amino / -5-cloro-piridina dissolvida em 160 ml de OHgCLg com 8ml de ' bromo que se adiciona gota a gota,a 0°C. Uma vez terminada a adição, deixa-se a mistura reaccional reagir a 25°C duran te 2 horas. Lava-se a suspensão com uma solução de hidróxido de sódio a 10%, lava-se a fase orgânica com água, seca-se depois sobre MgSO^, filtra-se e evapora-se. Recristaliza-se o composto obtido em isopropanol P.F. 82°C .

1.2. 8-Bromo-ó-cloro-2-(4-cloro-fenil)-imidazo/l,2-§7-

-piridina.

Faz-se reagir uma solução de 17g (82 mmoles) de 2-amino-3-bromo-5-cloro-piridina, em 150 ml de etanol, com 29g de 2-bromo-l-(4-cloro-fenil)-1-etanona e 14g de hidrogenocarbonato de sódio. Leva-se a mistura reaccional â temperatura de refluxo durante 6 horas e arrefece-se. Fil tra-se o precipitado, lava-se com GHgClg e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Após recristalização do resíduo de evaporação em acetato de etilo, o composto funde a 178°C.

1.3. 8-Bromo-6-cloro-2-(4-cloro-fenil)- Ύ -hidroxi-N,N-dipropil-imidazoZl,2-s7-pihidina-3-acetamida.

Prepara-se uma solução de 2,03g de 1,1-dietoxi-N,N-dipropil-acetamida em 30ml de ácido acético glacial e 0,lml de ácido clorídrico a 37%. Eleva-se a solução a 60°C durante 2 horas. Adiciona-se â solução 312mg de acetato de sódio, depois após 10 minutos, 2,9 mmoles do composto obtido anteriormente no ponto 1.2. .Eleva-se a mistura reaccional a 60°C durante cerca de 3 horas, evapora-se o

- 7 ácido acético, adiciona-se água e extrai-se depois a mistura reaccional com CELjClg· Seca-se a fase orgânica sobre MgSO^, filtra-se e concentra-se o filtrai)sob pressão reduzida. Após recristalização do resíduo de evaporação em etanol o composto funde a 199-200°C.

1.4. 8-Bromo-6-cloro-2-(4-cloro-fenil) -N,N-dipropil-imidaΖΟ-/Ί, 2-a,7-piridina-3-acetamida.

Faz-se reagir 5g (10 mmoles) do composto obtido no ponto 1.3. em solução em 100 ml de cloreto de metileno com 2,2 ml de cloreto de tionilo. Aquece-se a mistura reaccional a 60°0 durante 2 horas. Svapora-se até â secura sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com clorofórmio e evapora-se de novo até â secura e seca-se depois o resíduo sob vácuo.

Dissolve-se o composto obtido em cloreto de metileno e adiciona-se 4,7g de Rongalite; mantem-se a mistura reaccional a 20°C durante 48 horas. Adiciona-se água para dissolver o composto sólido formado, decanta-se a fase orgânica e lava-se com água, depois com hidróxido de sódio a 30% e depois com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Faz-se recristalizar o resíduo de evaporação em etanol P.F. 189-192°C.

1.5. 6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-8-metiltio-N,N-dipropilimidazo/fL, 2-a7-piridina-3-ac etamida.

Prepara-se uma solução 5,8 molar de metanotiol em tetra-hidrofurano. Mistura-se, a 20°C, l,8ml desta

solução, 2ml de dimetil formamida (DMF) e 480mg de hidreto de sódio a 50%.

Adiciona-se lentamente uma solução de 2,5g (5,18 mmoles) do composto obtido de acordo com o processo descrito em 1.4. em 25ml de (DMF). Agita-se a mistura a 20°C durante 1 hora e 30 minutos, depois a 60°C durante 1 hora. Adiciona-se água, decanta-se a fase orgânica,seca-se sobre MgSO^,filtra-se e evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo de evaporação mediante cromatografia sobre coluna de sílica e faz-se depois recristalizar o composto em isopropanol. P.F. 152-154°C.

Exemplo 2 6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-8-/Z(4-metoxi-fenil)-metiV-tío/ θ 8-mercapto-N,N-dipropil-imidazoZl,2-^7-piridina-3-acetamidas.

2.1. Num balão, introduz-se, agitando sempre, sob atmosfera de árgon, hidreto de sódio e dimetilformamida, depois, gota a gota 2 equivalente de 4-metoxi-benzenometanotiol. Deixa-se a mistura reagir durante 50 minutos. Introduz-se 345mg (0,17 mmoles) do composto obtido de acordo com o processo descrito em 1.4.. Após 1 hora leva-se a mistura reaccional a 40°C durante 1 hora. Deixa-se arrefecer, adiciona-se gelo e água, extrai-se 3 vezes com éter, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre MgSO^, filtra-se e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Recristaliza-se o composto obtido na mistura diclorometano éter.

P.F. 125-126°C.

2.2. Introduz-se lllmg (0,2 mmole) do composto obtido de acordo com o processo descrito em 2.1. em lml de ácido trifluoroacêtico em presença de anisol (20 μΐ). Trata-se com 63,8 mg (0,2 mmole) de acetato de mercúrio, agitando sempre, a 0°G, durante 15 minutos. Isola-se o composto formado e purifica-se mediante cromatografia sobre sílica com eluente clorofórmio / metanol a 95:5. Obtêm-se deste modo o composto sob a forma de tiolato de mercúrio que funde a 191-192°O.

Pode-se igualmente isolar o composto a partir do tiolato de mercúrio mediante acção do ácido trifluoroacêtico e do sulfureto de hidrogénio sob a forma de dissulfureto que funde a 126-128°G.

Exemplo 3 6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-8-metoxi-N,N-dipropil-imidazo/l,2-a7-piridina-3-acetamida.

3.1. 6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-8-metoxi-imidazo/l,2-§7-pi- ridina.

Adiciona-se lOg (29,4 mmoles) de 8-bromo-6cloro-2-(4-cloro-fenil)-imidazo-/!,2-a7-piridina, preparado de acordo com o processo descrito em 1.2. em solução, em 60 ml de hexametilfosforotriamida, a uma solução de metilato de sódio preparada com 2,03g de sódio e 15 ml de metanol, eleva-se a mistura reaccional a 60°G durante 2 horas e 30 minutos, adiciona-se âgua , extrai-se com CHgC^, lava-se a fase orgânica com âgua seca-se sobre MgSO^, filtra-se e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Recristaliza-se o resíduo de evaporação numa mistura de acetato de etilo/ /kexano. P.F. 15O-151°C.

3.2. 6-cloro-2-(4-cla?o-fenil)-2 of -hidróxi-8-metoxi-N,N-dipropil-imidazo/l,2-a7-piridina-3-acetamida.

Prepara-se uma solução de 9,46g de 1,1-dietoxi-N,N-dipropil-acetamida em 135ml de ácido acético glacial e 0,4óml de ácido clorídrico a 37%.

Aquece-se a mistura reaccional a 60°C duran te 2 horas. Adiciona-se depois l,3g de acetato de sódio, apôs 10 minutos, 4g (13,6 mmoles) do composto obtido de acordo com o processo de acordo com o ponto 3.1.. Aquece-se a mistura reaccional a 60°C durante 3 horas, arrefece-se depois e evapora-se até â secura.

Retoma-se o resíduo com GH₂C1₉, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre MgSO^, filtra-se e con centra-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o com posto obtido mediante cromatografia com o eluente hexano/ace tato de etilo a 3:1.. 0 composto obtido é utilizado tal e qual para a etapa seguinte.

3.3. 6-cla?o-2-(4-cloro-fenil)-8-metoxi-N,N-dipropil-imidazo /1,2-^,7 -piridina-3-acetami da.

Mistura-se 2,75g 6,12 mmoles) do composto obtido anteriormente, 50ml de CH₂G1₂ e l,34ml de SOC1₉. Eleva-se a mistura reaccional a 60°C durante 2 horas, evapora-se até â secura e seca-se depois sob vácuo. Adiciona-se 30 ml de CH₂C1₂ puro e depois 2,82 g de Rongalite. Deixa-se a mistura reaccional a 20°G durante uma noite.

Adiciona-se água â mistura, decanta-se a

- 11 fase orgânica, lava-se com água depois com uma solução de cloreto de sódio, seca-se sobre MgSO^, filtra-se e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida.

Purifica-se o resíduo mediante cromatografia (eluente: hexano/acetato de etilo a 2:1). P.F·: 162-163°C.

Exemplo 4 6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-8-hidroxi-N,N-dipropil-imidazo-/1,2-a%-piridina-3-acetami da.

A uma solução de 0,15 mg (0,36 mmole) do composto obtido de acordo com o processo descrito em 3.3. em 15 ml de diclorometano, adiciona-se 0,2 ml (0,53 g, 2,11 mmoles) de BBr^ a -60°C. Deixa-se a mistura reaccional voltar â temperatura ambiente, sob agitação, durante duas horas.

Destroi-se o excesso de BBr^ com metanol a -78°C. Evapora-se a mistura reaccional, purifica-se o resíduo obtido mediante cromatografia (eluente: diclorometano/ /metanol 95:5). Obtém-se deste modo um composto que se cristaliza sob a forma de base em acetato de etilo. P.F: 190-191°C.

Exemplo 5 N-8-butiltio-6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-N,N-dipropil-imidazo-/l,2-a7-piridina-3-acetamida.

Num balão de três tubuladuras, sob agitação magnética, sob atmosfera de árgon, e arrefecido em banho de gelo, introduz-se 300 mg (2 eq.) de hidreto de sódio a 50% em óleo, 30 ml de dimetilformamida,depois, gota a gota, 600 /11 (2 eq) de butanotiol e agita-se durante 45 minutos. Com ajuda de uma ampola para bromo, adiciona-se 1,5 g (3,10 mmoles) de 8-bromo-6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-N,N-dipropil

-imidazo-/l,2-&7-piridina-3-acetamida em 30 ml de dimetilformamida. Deixa-se voltar a mistura â temperatura ambiente e agita-se durante 3 horas.

Após arrefecimento, adiciona-se lentamente gelo e depois água.

Extrai-se 3 vezes com éter, lava-se uma vez água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se até à secura.

Após cromatografia sobre gel de sílica, com o eluente CH^Clg/metanol a 95,5:0,5, o composto funde a 119-12O°C.

Exemplo 6 2-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-D,E-dimetil-imidazo-/1,2-aZ-piridina-3-acetamida.

6.1. 2-(4-cloro-f enil)-β-metoxi-imidazo-/!,2-a7-piridina.

Sob atmosfera de árgon aquece-se durante horas e 30 minutos, sob refluxo, uma mistura de 1,3 g (10,5 mmoles) de 5-metoxi-2-piridamina, 2,44 g (1 eq) de °<-bromo-4-cloro-acetofenona e 1,76 g (2eq.) de hidrogenocarbonato de sódio em 20 ml de álcool a 95%. Evapora-se até à secura, retoma-se com CHgClg ^e água, lava-se , seca-se e evapora-se.

Purifica-se o composto mediante cromatografia e cristaliza-se depois em éter. P.F: 148-9°C.

A 5-metoxi-2-piridinamina é obtida de acordo com o processo descrito na literatura: G.J. Clark,L.W. Deady , Aust. J. Chem. 34, 927 (1981).

6.2. 2-( 4-cloro-f enil) - <*f-hidroxi-6-metoxi-IT,lT-dimetil- 13 -

-imidazo-A,2~a/~piridina-3-acetamida.

Prepara-se uma solução de 4,95 g (26,7 mmoles) de l,l-dietoxi-D,N-dimetilacetamida em 90 ml de áci do acético. Aquece-se a 50°C, adiciona-se 0,7 ml de ácido clorídrico a 37% e agita-se durante 2 horas a esta temperatura. Adiciona-se 2,2 g (27,7 mmole) de acetato de sódio e depois após 15 minutos, 2,3 g (8,9 mmoles) do composto obtido pelo processo de acordo com o ponto 6.1. Continua-se o aquecimento durante 2 horas. Evapora-se atê à secura, retoma-se com CH_pCl₂ e água amoniacal, lava-se a fase orgânica, seca-se, evapora-se e cristaliza-se em óxido de etilo. Obtém-se deste modo 2,2 g de um composto sólido branco. P.P.: 185-186°C (deç»).

composto contém 0,7% de água,

6.3. 2-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-N,N-dimetil-imidazo-/l,2-a7-

-piridina-3-acetamida.

Dissolve-se 2,1 g (5,8 mmoles) do composto preparado pelo processo descrito em 6.2. em 115 ml de CH^Clg» adiciona-se 11,5 ml de cloreto de tionilo e agita-se durante 15 horas â temperatura ambiente. Evapora-se depois até à secura, retoma-se ó sólido residual com pentano e seca-se sob vácuo o sólido. Dissolve-se 2,4 g deste composto em 180 ml de CH₂C1₂, adiciona-se 2,67 g (3 eq.) de Rongalite e agita-se durante 20 horas à temperatura ambiente. Piltra-se o composto sólido obtido e purifica-se mediante cromatografia e cristaliza-se depois em éter. P.P.: 170-172°C (dec.).

Os compostos de acordo com a presente inven

- 14 ção em que o símbolo Y₂ representa o grupo -SCH^ na posição são preparados de acordo com o mesmo processo a partir de 5-metiltio-piridinamina, de acordo com o esquema reaccional do anexo 3.

Os compostos de acordo com a presente inven ção a título de exemplo estão representados no quadro seguin te:

TABELA

Composto	— ^yi	^Y2	-........— '— ξΓ .íL	-----—— 7? ~P ^iLl~^r 2	P.F. (	°C)
1	6-C1	8-SCH₃	Cl		152 -	154
2	6-C1	8-SH	Cl	nC₃H₇	191 -	192“
3	6-C1	8-OCHj	Cl	^nC3^H7	162 -	163
4	6-C1	8-OH	Cl	nG	190 -	191
5	6-C1	8-SC₄H₉n	Cl	nC	119 -	120
6	6-C1	8-SCH₂- c₆h₄och₃	Cl	nC₃H₇	125 -	126
7	H	6-OCH₃	Cl	CH₃	170 -	172
8	H	6-SCH₃	CH₃	ch₃	119 -	121
9	U		Cl	r-~j 1	146 -	147

^K tiolato de Hg⁺⁺

- 16 Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram submetidos a ensaios farmacológicos que demonstraram as suas interessantes propriedades farmacológicas em diversos domínios.

A toxidade dos compostos foi determinada em murganhos por via intraperitoneal. A DL^q está compreendida entre 500 e 1000 mg/kg.

A actividade sedativa ou hipnótica foi deter minada mediante observação da acção dos compostos de acordo com a presente invenção sobre ECoG do rato curarizado /Depoortere H.,”Rev. E.E.G. Neurophysiol., (1980) 10,3,207-2147· Os produtos a estudar são injectados no rato imobilizado por via intraperitoneal ou oral em doses crescentes de 1 a 30 mg/ /kg e induzem traçados de sono em doses iguais ou superiores a 0,3 mg/kg por via intraperitoneal.

A actividade anticonvulsionante dos compostos de acordo com a presente invenção foi determinada de acordo com o ensaio de inibição das convulsões clónicas induzidas pelo pentetrazol no murganho de acordo com o método de Worms e colab. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 220: 660-671). Nos murganhos machos (20-22g) CD1 Charles River, as convulsões clónicas são induzidas mediante injecção intravenosa de 35 mg/kg de pentetrazol, 30 minutos antes da injecção intraperitoneal do composto a ensaiar. A ΣΣ^θ é a dose que protege 50% dos animais das convulsões clónicas provocadas pelo pentetrazol. A ΣΑ^θ dos compostos de acordo com a presente invenção está compreendida entre 0,1 e 10 mg/kg.

Efeitos sobre a duração do sono” induzido

- 17 pelo 4-hidroxi-butirato de sódio.

Esta acção foi determinada por influência de um composto de acordo com a presente invenção sobre a duração do sono induzido pelo 4-hidroxi-butirato de sódio (GBH) no rato curarizado.

Os animais utilizados são ratos machos de estirpe Charles River de 200 + 20 g. Os animais, imobilizados pela aloferina à razão de 5 mg/kg por via intraperitoneal, são colocados sob respiração artificial com ajuda de uma máscara aplicada sobre o focinho (frequência respiratória: 50/minuto; volume = 14 ml).

esófago ê previamente entubado a fim de evitar a entrada de ar no estômago.

Elêctrodos corticais fronto-parietais e occipitais permitem registar a actividade electrocorticográfica sobre um polígrafo G-rass modelo 79 P â velocidade de 6 mm/seg..

A preparação do animal ê efectuada sob anes tesia local (xilocaína a 2%). Os ratos são mantidos ao longo de toda a experiência a uma temperatura constante (37,5°C). Dez minutos depois de terminada a preparação do rato, injecta-se uma dose de 200 mg/kg de 4-h.idroxi-butirato de sódio por via intravenosa ao nível da cauda.

Administra-se uma dose de 10 mg/kg do composto a estudar por via intraperitoneal 3 minutos depois da administração do 4-hidroxi-butirato de sódio.

A avaliação dos traçados efectua-se por períodos de 15 minutos durante 75 minutos depois da injecção de GHB. A duração total do sono é determinada durante este

período de análise. Uma série de 15 testemunhos permite pre cisar a duração do ”sono GHB.

A análise estatística dos resultados é realizada com ajuda do teste ”U” de Mann-Whitney.

Certos compostos de acordo com a presente invenção reduzem os efeitos do GHB ( até 40% da diminuição da duração do sono na dose de 10 mg/kg), enquanto que outros potencializam estes efeitos (até 40% do aumento na dose de 10 mg/kg). Verifica-se igualmente que os efeitos possam ser opostos conforme são administrados em grandes doses ou peque nas doses.

Os resultados dos ensaios farmacológicos demonstram que os compostos de acordo com a presente invenção são activos no domínio do sistema nervoso central e possuem propriedades anxiolíticas, inductoras do sono, hipnóticas e anticonvulsionantes; os compostos de acordo com a presente invenção são úteis para o tratamento de estados de ansiedade, distúrbios do sono e outras afecções neurológicas e siquicas.

Os compostos de acordo com a presente inven ção apresentam igualmente uma grande afinidade para os locais de ligação do tipo periférico das benzodiazepinas (W^). Esta actividade é determinada de acordo com o método descrito na literatura por S. Arbilla, H. Depoortere, P. George, S.Z. Langer Naunyn Schmiedeberg’ s Axchiv. Arahisrllmnacõl· 330, 248251 (1985).

As CIçq (concentrações que inibem 50% da ligação de Ro5-4864 tritiada nas membranas do rim ) dos compostos de acordo com a presente invenção estão compreendidas entre 0,01 e 100 nanomolares.

F’

Os compostos de acordo com a presente inven ção são então úteis nos seguintes domínios:

- no sistema imunitário como imunomoduladores tais como imunoestimuladores ou imunodepressores,

- para a regulação da proliferação celular ,

- no sistema cardiovascular como vasodilatadores coronários e/ou protectores na isquémia cardíaca,

- no sistema nervoso central, ( acção sobre os mecanismos de defesa tecidular e o controle da regeneração das zonas afectadas depois de lesões de diver sas origens),

- no sistema broncopulmonar como broncodilatadores,

- em dermatologia (regulação da proliferação celular na camada proliferativa da epiderme e modulação da actividade das glândulas sebáceas),

Os compostos de acordo com a presente invenção podem apresentar-se sob qualquer forma apropriada para a administração por via oral ou parenteral ou tópica, por exemplo sob a forma de comprimidos, drageias, de pomadas, de gélulas, de solução bebíveis ou injectáveis etc. com qual quer excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

A posologia quotidiana pode estar compreendida entre 0,5 a 2000 mg.

Claims

1.- Processo para a preparação de derivados de imidazo

Γ 1,2-a Jpiridinas de formula geral na qual átomohidrogénio halogéneo representa representa ou alquilo um radical de fórmula geral SR, na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C^-C^ ou (4-alcoxi-fenil)-metilo, ou um radical hidroxi, ou um radical alcoxi C^-C^ ;

X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical alcoxi C^-C^, alquilo ou um grupo

CF₃, CH₃S, N0₂ ou NH₂,

R^ e R₂ representam, cada um, independentemente um do outro, ou um átomo de hidrogénio, ou um radical alquilo

C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, caracterizado pelo facto:

- para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y₂ representa um grupo de fórmula geral 8-SR, de se bromar uma 2-amino-piridina de fórmula geral de se fazer reagir depois bromado de fórmula geral fórmula

III com uma bromoacetona de a

de se fazer reagir em seguida imidazopiridina obtida de fórmula geral com um acetal de fórmula geral

VI de se tratar o composto obtido de formula geral com S0cl₂ e de se reduzir depois o composto clorado obtido em estado nascente com um agente tal como a Rongalite, de se fazer rea gir o composto de fórmula geral com um alquiltiolato de sódio preparado no seio de dimetilformamida, a partir de um alquiltiol e de hidreto de sódio, para se obter então um derivado 3-alquilado de fórmula geral I;

- para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y₂ representa um grupo de fórmula 8-SH, de se fazer reagir um composto de fórmula geral VIII com U-metoxi-benzenometa-26- notiol em dimetilformamida na presença de hidreto de sódio para se obter um composto comportando um radical 4-metoxi-benzil-tio em vez do ãtomo de bromo e de se agitar este composto a 0°C em ácido trifluoroacático e na presença de acetato de mercúrio para se obter o tiol de fórmula geral I, sob forma de tiolato de mercúrio;

- para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y₂ representa um grupo 8-OCHg ou 8-OH de se fazer reagir um composto de fórmula geral V, preparado de acordo com o processo descrito anteriormente, com metóxido de sódio em hexametilfosforotriamida, de se fazer reagir depois o composto de fórmula geral com l,l-dietoxi-N,N-R₁R₂-acetamida, de se transformar depois o composto obtido de formula geral (XI) na presença de SOC^ ^e depois de Rongalite no composto metoxilado de fórmula geral I; obtém-se o composto de fórmula geral I correspondente na qual o símbolo Ϊ£ representa um grupo hidroxi por acção de BBr^ sobre o composto metoxilado de fórmula geral I;

- para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um grupo 6-alcoxi ou um grupo de fórmula geral 6-SR de se condensar uma 2-amino-piridina de fórmula geral com uma oL -bromo-acetofenona de fórmula geral

XIII

Br--de se condensar depois a imidazopiridina obtida de fórmula geral com um acetal de glioxamida de fórmula VI;

de se tratar a ιχ-hidroxiamida de fórmula geral (XV)

-28com SOC1₂ e de se reduzir depois o composto obtido com Rongalite para se obter o composto de formula geral I.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo está na posição 6 e representa um átomo de halogéneo, o símbolo Y^ está na posição 8 e representa ou um radical de fórmula geral SR, na qual R representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo C^-C^ ou (U-alcoxi-fenil)-metilo, ou um radical hidroxi, ou um radical alcoxi C^-C^; o símbolo X representa um átomo de halogéneo ou um radical alquilo C^-C^, os símbolos R^ e R^ representam, cada um, independentemente um do outro, ou um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C/-C/ de cadeia linear ou ramificada, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 2,para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo está na posição 6 e representa um átomo de cloro, o símbolo Y₂ está na posição 8 e representa um radical metiltio, mercapto, metoxi, hidroxi, n-butiltio ou (4-metoxi-fenil)-metiltio, o símbolo X representa um átomo de cloro ou um radical metilo e os símbolos R^ e R₂representam, cada um, um radical metilo ou propilo n., caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4.- Processo de acordo com a reivindicação l,para a preparação de compostos de formula geral I na qual o símbolo Y^ representa um átomo de hidrogénio, o símbolo Yj estã na posição 6 e representa um radical S-alquilo ou alcoxi, o símbolo X representa um átomo de halogéneo ou um radical alquilo C^-C^, os símbolos e R2 representam, cada um, independentemente um do outro, ou um átomo de hidrogénio, ou um radical alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de formula geral I na qual o símbolo Y^ representa um átomo de hidrogénio, o símbolo Y£ está na posição 6 e representa o radical metiltio ou metoxi, o símbolo X representa um átomo de cloro ou um radical metilo, os símbolos e R£ representam, cada um, independentemente um do outro, um radical metilo ou propilo n., caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6.- Processo para a preparação de composições farmacêu- ticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de formula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um excipiente apropriado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico .

Lisboa, 25 de Março de 1988

O Agente OFicia! da Propfedads Industrial

RESUMO

Processo para a preparação de derivados de imidazopiridinas e de composições farmacêuticas que os contêm

Descreve-se um processo para a preparação de derivados de imidazo C 1,2- a Jpiridinas de fórmula geral

X caraeterizado pelo facto:

- para a preparação de compostos de fórmula geral o símbolo representa um grupo de fórmula geral 8-SR,

I na qual de se bromar uma 2-amino-piridina de fórmula geral de se fazer reagir depois o composto bromado de fórmula geral fórmula

III com uma bromoacetona de

IV de se fazer reagir em seguida a imidazopiridina obtida de fórmula geral com um acetal de formula geral

Eto 0

Eto R₂

VI de se tratar o composto de fórmula geral com SOCl^ e de se reduzir depois o composto clorado obtido em estado nascente com um agente tal como a Rongalite, de se fazer reagir o composto de fórmula geral com um alquiltiolato de sódio preparado no seio de dimetilformamida, a partir de um alquiltiol e de hidreto de sodio, para se obter então um derivado S-alquilado de fórmula geral I;

- para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y₂ representa um grupo de fórmula 8-SH, de se fazer reagir um composto de fórmula geral VIII com 4-metoxi-benzenometanotiol em dimetilformamida na presença de hidreto de sódio para se obter um composto comportando um radical 4-metoxi-benzil-tio em vez do ãtomo de bromo e de se agitar este composto a Ó°C em acido trifluoroacetico e na presença de acetato de mercúrio para se obter o tiol de fórmula geral I, sob forma de tiolato de mercúrio;

- para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y₂ representa um grupo 8-OCH₂ ou 8-OH de se fazer reagir um composto de fórmula geral V, preparado de acordo com o processo descrito anteriormente, com metóxido de sódio em hexametilfosforotriamida, de se fazer reagir depois o composto de fórmula geral com 1,l-dietoxi-N,N-R^R₂-acetamida, de se transformar depois o composto obtido de fórmula geral na presença de SOC1₂ e depois de Rongalite no composto metoxilado de fórmula geral I; obtem-se o composto de fórmula geral I correspondente na qual o símbolo Y₂ representa um grupo hidroxi por acção de BBr₂ sobre o composto metoxilado de fórmula geral I;

- para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y₂ representa um grupo 6-alcoxi ou um grupo de fórmula geral 6-SR de se condensar uma 2-amino-piridina de fórmula geral

XII com uma 'X-bromo-acetofenona de fórmula geral de se condensar depois a imidazopiridina obtida de fórmula geral

XIV com um acetal de glioxamida de fórmula VI; de se tratar a

-hidroxiamida de fórmula geral com SOC1₂ e de se reduzir depois o composto obtido com Rongalite para se obter o composto de fórmula geral I.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção têm aplicação em terapêutica.