KR20120005517A - 모노아실글리세롤 리파제 억제제로서의 헤테로방향족 및 방향족 피페라지닐 아제티디닐 아미드 - Google Patents

모노아실글리세롤 리파제 억제제로서의 헤테로방향족 및 방향족 피페라지닐 아제티디닐 아미드 Download PDF

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KR20120005517A
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크리스토퍼 엠. 플로레스
마리나 아이. 네렌
에리카 엘. 눌톤
스티븐 프라우티
매튜 토드
수이-포 장
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

통증을 포함하여, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 및 장애를 치료하는 화합물, 조성물, 및 방법이 개시된다. 그러한 화합물은 하기와 같이 화학식 (I)로 나타낸다:
[화학식 (I)]
Figure pct00229

(식 중에서, R1, W 및

Description

모노아실글리세롤 리파제 억제제로서의 헤테로방향족 및 방향족 피페라지닐 아제티디닐 아미드{HETEROAROMATIC AND AROMATIC PIPERAZINYL AZETIDINYL AMIDES AS MONOACYLGLYCEROL LIPASE INHIBITORS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2009년 4월 22일에 출원된 미국 가특허 출원 일련번호 제 61/171,660 호인 발명의 명칭이 모노아실글리세롤 리파제 억제제로서의 헤테로방향족 및 방향족 피페라지닐 아제티디닐 아미드인 가출원에 관한 것이다.
연방정부 지원 연구 또는 개발에 관한 언급
하기 기재되는 본 발명의 연구 및 개발은 연방정부로부터 지원을 받지 않았다.
본 발명은 질환, 증후군, 또는 상태가 MGL에 의해 영향을 받는 포유류 및/또는 인간을 포함한 개체에서 MGL 장애의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
대마(cannabis sativa)는 오랫동안 통증 치료에 사용되어 왔다. Δ9-테트라하이드로칸나비놀은 대마로부터의 주요 활성 성분이고, 칸나비노이드 수용체의 작용제이다(문헌[Pertwee, Brit J Pharmacol, 2008, 153, 199-215]). 2가지 칸나비노이드 G 단백질-결합 수용체가 클로닝되었는데, 칸나비노이드 수용체 유형 1(CB1, 문헌[Matsuda et al., Nature, 1990, 346, 561-4]) 및 칸나비노이드 수용체 유형 2(CB2, 문헌[Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5])이다. CB1은 시상하부 및 중격의지핵(nucleus accumbens)과 같은 뇌 영역에서는 중심부에서 뿐만 아니라 간, 위장관로, 췌장, 지방 조직 및 골격근에서는 주변부에서 발현된다(문헌[Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140]). CB2는 단핵구와 같은 면역 세포 내에서(문헌[Pacher et al., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134]), 및 특정 상태에서는 또한 뇌 내에서(문헌[Benito et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285]) 및 골격근(문헌[Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110]) 및 심장근 내에서(문헌[Hajrasouliha et al., Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252]) 주로 발현된다. 합성 작용제를 사용하는 약리학적, 해부학적 및 전기생리학적 데이타가 풍부한 것은, CB1/CB2를 통한 증가된 칸나비노이드 신호화가 급성 통각수용(nociception)의 시험에서 무통(analgesia)을 촉진시키고 만성 신경병증 및 염증성 통증의 모델에서 통각과민 및/또는 이질통을 억제시킴을 나타낸다(문헌[Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60; Guindon et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 319-334]).
합성 칸나바노이드 수용체 작용제의 효능은 잘 문서화되어 있다. 더욱이, 칸나비노이드 수용체 길항제 및 녹아웃 마우스를 사용한 연구는 또한, 엔도칸나비노이드 시스템이 통각수용의 중요한 조정제임을 시사하였다. 아난다미드(anandamide AEA)(문헌[Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9]) 및 2-아라키디노일글리세롤 (2-AG)(문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90; Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97])은 2가지 주요 엔도칸나비노이드이다. AEA는 지방산 아미드 하이드롤레이즈(FAAH)에 의해 가수분해되고, 2-AG는 모노아실글리세롤 리파제(MGL)에 의해 가수분해된다(문헌[Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873-884]). FAAH의 유전적 제거는 내인성 AEA를 상승시키고 급성 및 염증성 통증의 모델에서 CB1-의존성 무통을 초래하며(문헌[Lichtman et al., Pain, 2004, 109, 319-27]), 이는 엔도칸나비노이드 시스템이 자연적으로 통각수용을 억제시키도록 작용함을 제시한다(문헌[Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60]). FAAH 녹아웃 마우스를 사용한 엔도칸나비노이드 수준의 구성적 증가와는 달리, 특정 FAAH 억제제의 사용은 일시적으로 AEA 수준을 상승시키고 생체내에서 항통각수용(antinociception)을 초래한다(문헌[Kathuria et al., Nat Med, 2003, 9, 76-81]). 엔도칸나비노이드-매개 항통각수용 톤(antinociceptive tone)에 대한 추가의 증거는 주변부에서의 독성 자극 후 알려진 통증 중심인 수도관주위 회색질(periaqueductal gray)에서의 AEA의 형성(문헌[Walker et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96, 12198-203])에 의해, 그리고 역으로 척수에서의 CB1 안티센스 RNA의 투여 후 통각과민의 유발에 의해 나타난다(문헌[Dogrul et al., Pain, 2002, 100, 203-9]).
2-AG에 관해서, 정맥내 전달은 꼬리회피(tail flick)(문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90]) 및 열판(hot plate)(문헌[Lichtman et al., J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9]) 어세이에서 무통을 생성한다. 반대로, 주어진 2-AG 단독은 열판 어세이에서 진통제가 아니지만, 다른 2-모노아실글리세롤(즉, 2-리놀레오일 글리세롤 및 2-팔미토일 글리세롤)과 병용되는 경우, 유의한 무통이 수득되며, 이 현상은 "안투라지 효과(entourage effect)"로서 알려져 있다(문헌[Ben-Shabat et al., Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23-31]). 이들 "안투라지" 2-모노아실글리세롤은 대체로는 MGL 상의 활성 부위에 대한 경합에 의해 부분적으로는 2-AG 분해를 억제시킴으로써, 2-AG와 함께 공동 방출되고 엔도칸나비노이드 신호화를 강력하게 하는 내인성 지질이다. 이는 합성 MGL 억제제가 유사한 효과를 가질 것임을 제시한다. 실제로, 상대적으로 약한 합성 MGL 억제제인 URB602는 급성 염증의 쥣과 모델에서 항통각수용 효과를 보여주었다(문헌[Comelli et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 787-794]).
합성 칸나비노이드 작용제의 사용이 결론적으로, 증가된 칸나비노이드 신호화가 진통제 및 항염증성 효과를 생성함을 나타낸다고 하더라도, 이들 화합물의 불필요한 부작용으로부터 이들 유리한 효과를 분리하는 것은 어려워졌다. 대안적인 접근법은 2-AG의 수준을 상승시킴으로써 엔도칸나비노이드 시스템의 신호화, 중추신경계(CNS) 및 위장관로에서 엔도칸나비노이드의 고도의 풍부함을 증진시키는 것이며, 이는 MGL의 억제에 의해 달성될 수 있다. 따라서, MGL 억제제는 통증, 염증 및 CNS 장애(문헌[Di Marzo et al., Curr Pharm Des, 2000, 6, 1361-80; Jhaveri et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 624-632; McCarberg Bill et al., Amer J Ther, 2007, 14, 475-83]) 뿐만 아니라 상승된 안내압으로 인해 발병하는 질환 상태 및 녹내장의 치료에 잠재적으로 유용하다(문헌[Njie, Ya Fatou; He, Fang; Qiao, Xhuanhong; Song, Zhoa-Hui, Exp. Eye Res., 2008, 87(2):106-14]).
본 발명은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애(예컨대 통증, 그러한 통증을 초래하는 질환, 염증 및 CNS 장애)를 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 이로 이루어진 및/또는 본질적으로 이로 이루어진 방법이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00002
은
Figure pct00003
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00004
은
Figure pct00005
이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 사이클로헥실인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00006
은
Figure pct00007
이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 3-플루오로페닐인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00008
은
Figure pct00009
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 4-메틸페닐이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00010
은
Figure pct00011
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐메틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00012
은
Figure pct00013
이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 4-플루오로페닐인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00014
은
Figure pct00015
이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 4-메톡시페닐인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00016
은
Figure pct00017
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 아이소부틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00018
은
Figure pct00019
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00020
은
Figure pct00021
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00022
은
Figure pct00023
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00024
은
Figure pct00025
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 사이클로펜틸메틸이고, R3 은 메틸인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00026
은
Figure pct00027
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00028
은
Figure pct00029
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 사이클로헥실메틸이고, R3은 수소인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00030
은
Figure pct00031
이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 2-메톡시페닐메틸인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00032
은
Figure pct00033
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 n-프로필이고, R3은 메틸인 화합물;
W는 CH이고, R1은 2-메톡시이고,
Figure pct00034
은
Figure pct00035
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00036
은
Figure pct00037
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐메틸이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00038
은
Figure pct00039
이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 t-부틸인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00040
은
Figure pct00041
이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 3-메톡시페닐인 화합물;
W는 CH이고, R1은 2-메톡시이고,
Figure pct00042
은
Figure pct00043
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐메틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
W는 CH이고, R1은 2-메톡시이고,
Figure pct00044
은
Figure pct00045
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
W는 CH이고, R1은 2-메톡시이고,
Figure pct00046
은
Figure pct00047
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐메틸이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물;
W는 CH이고, R1은 2-메톡시이고,
Figure pct00048
은
Figure pct00049
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
W는 CH이고, R1은 4-플루오로이고,
Figure pct00050
은
Figure pct00051
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00052
은
Figure pct00053
이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 t-부틸이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00054
은
Figure pct00055
이고, X-Y-Z은 -NH-C(R2)-C(R3)-이고, R2는 4-메틸페닐이고, R3은 메톡시-메틸-카르보닐인 화합물;
W는 N이고, R1은 H이고,
Figure pct00056
은 이고,
Figure pct00057
X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)이고, R2는 n-프로필이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물.
본 발명은 추가로, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료, 개선 또는 예방을 위한 약제 또는 약학적 조성물의 제조를 위한, 이를 필요로 하는 대상에서, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 규약 하에, 표기된 측쇄의 말단 부분이 먼저 기재되고, 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6 알킬카르보닐" 치환체는 하기 화학식의 기를 말한다:
Figure pct00058
.
달리 주지되지 않는 한, 분자 내의 특정 위치에서의 임의의 치환체 또는 변수의 정의는 그 분자 내의 다른 곳에서의 이의 정의와는 독립적인 것으로 의도된다. 화학식 (I)의 화합물 상의 치환체 및 치환 패턴은 본원에서 나타난 그러한 방법들뿐만 아니라 당업계에 알려진 기술에 의해 쉽게 합성될 수 있고 화학적으로 안정한 화합물을 제공하기 위해, 당업자에 의해 선택될 수 있음을 이해한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "대상"은 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 말하며, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되고 있는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의료적 반응을 유도하고 치료될 질환, 증후군, 상태, 또는 장애의 증상의 개선 또는 부분적인 개선을 포함하는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정 성분을 치료적 유효량으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정 성분의 조합물로부터 직접 또는 간접적으로 특정량을 초래하는 임의의 생성물을 포함하고자 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 주지되지 않는 한, 용어 "~을 치료하는", "치료", "~을 개선시키는" 등은 질환, 상태, 또는 장애와 싸울 목적으로 대상 또는 환자(바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간)를 관리 및 케어하는 것을 포함해야 할 것이고, 증상 또는 합병증의 개시를 예방하거나, 증상 또는 합병증을 개선시키거나, 질환, 상태, 또는 장애를 제거하기 위해 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 주지되지 않는 한, 용어 "~을 예방하는" 및 "예방"은 (a) 하나 이상의 증상의 빈도의 감소; (b) 하나 이상의 증상의 중증도의 감소; (c) 추가의 증상의 발달의 지연 또는 회피; 및/또는 (d) 장애 또는 상태의 발달의 지연 또는 회피를 포함해야 할 것이다.
당업자는 본 발명이 예방 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 대상(즉, 예방을 필요로 하는 대상)이 예방되어야 하는 장애, 질환 또는 상태의 증상의 적어도 하나를 경험하거나 나타낸 적이 있는 임의의 대상 또는 환자(바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간)를 포함할 것임을 인식할 것이다. 더욱이, 이를 필요로 하는 대상은 추가로, 예방될 장애, 질환 또는 상태의 임의의 증상을 나타내지 않았으나, 의사, 임상의 또는 다른 의료 전문가에 의해 상기 장애, 질환 또는 상태를 발병시킬 위험에 있는 것으로 여겨지는 대상(바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간)일 수 있다. 예를 들어, 대상은 가족력, 경향, 공존(동반) 장애 또는 상태, 유전자 검사 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 대상의 병력의 결과로서의 장애, 질환 또는 상태를 발병시킬 위험이 있다고(그리고 그에 따라 예방 또는 예방적 치료가 필요하다고) 생각될 수 있다.
용어 "MGL 억제제"는 MGL과 상호작용하여 그의 기질(들)의 농도를 증가시킴으로써 그의 촉매 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거하는 화합물을 포함하고자 한다. 용어 "MGL-조정되는"은 예를 들어, 통증 및 그러한 통증, 염증 및 CNS 장애를 초래하는 질환과 같이, MGL 효소의 억제에 의해 영향을 받는 상태를 포함하는 MGL 효소의 조정에 의해 영향을 받는 상태를 말하고자 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 주지되지 않는 한, 용어 "~에 영향을 미치다" 또는 "~에 의해 영향을 받는"(MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 말하는 경우)은 하나 이상의 증상의 빈도 및/또는 중증도 또는 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 명시의 감소를 함축하고; 및/또는 하나 이상의 증상의 발달 또는 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 명시 또는 질환, 상태, 증후군 또는 장애의 발달의 예방을 함축해야 할 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 그러한 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 그러한 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유류 및 인간을 포함한 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 이로 이루어지고/거나 본질적으로 이로 이루어진다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 통증; 그러한 통증을 야기하는 질환, 증후군, 상태, 또는 장애; 염증 및/또는 CNS 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 유용하다. 더욱 특히, 화학식 (I)의 화합물은 염증성 통증, 염증성 과민증 상태 및/또는 신경병증성 통증의 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 본원에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료, 개선 및/또는 예방에 유용하다.
염증성 통증의 예는 염증성 장질환, 내장 통증, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류마티스 관절염, 등통증(back pain), 요통, 관절 통증, 복부 통증, 흉통, 진통, 근골격 질환, 피부 질환, 치통, 열병(pyresis), 화상, 태양화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요도 감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 또는 지주막염을 포함한 질환, 상태, 증후군, 장애, 또는 통증 상태로 인한 통증을 포함한다.
염증성 통증의 한 유형은 염증성 통각과민/과민증이다. 염증성 통각과민의 예는 염증, 골관절염, 류미티스 관절염, 등통증, 관절 통증, 복부 통증, 근골격 질환, 피부 질환, 수술후 통증, 두통, 치통, 화상, 태양화상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 요실금, 간질성 방광염, 요도 감염, 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 장염, 과민성 장 증후군, 크론 질환을 포함한 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 요실금, 양성 전립선 비대증, 기침, 천식, 비염, 비내 과민증, 가려움, 접촉성 피부염 및/또는 피부 알러지 및 만성 폐쇄성 폐질환을 포함한 질환, 증후군, 상태, 장애, 또는 통증 상태를 포함한다.
한 실시 양태에서, 본 발명은 증진된 내장 과민증이 존재하는 염증성 내장 통각과민의 치료가 필요한 대상에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 이로 이루어진, 및/또는 본질적으로 이로 이루어진, 염증성 내장 통각과민을 치료, 개선, 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가의 실시 양태에서, 본 발명은 열적, 기계적 및/또는 화학적 자극에 대한 과민증이 존재하는 염증성 체신경 통각과민의 치료가 필요한 포유류에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 체신경 통각과민을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 양태는 신경병증성 통증을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 신경병증성 통증의 예는 암, 신경학적 장애, 척수 및 말초신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상(TBI), 척수 외상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 루푸스, 유육종증, 말초 신경병증, 양측 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 관련된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 파킨슨 질환, 다발성 경화증, 좌골 신경염, 하악 관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 절단 통증, 환지통, 뼈골절, 경구 신경병증성 통증, 샤르코 통증, 복합 부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 신경근병증, 갈랑-바레 증후군, 지각 이상성 대퇴 신경통, 구강 작열감 증후군, 시신경염, 발열후 신경염(postfebrile neuritis), 이동 신경염(migrating neuritis), 분절 신경염, 곰바울트 신경염(Gombault's neuritis), 신경염, 목팔 신경통, 두개 신경통, 안면 신경통, 설인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모통(Morton's) 신경통, 코섬모체 신경통, 후두 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 레드 신경통, 슬러더(Sluder's) 신경통, 나비입천장 신경통, 안와상 신경통(supraorbital neuralgia), 삼차 신경통, 여성외음부통, 또는 비디안 신경통(vidian neuralgia)을 포함하여 질환, 증후군, 상태, 장애, 또는 통증 상태로 인한 통증을 포함한다.
신경병증성 통증의 한 유형은 신경병증성 냉이질통이며, 이는 냉각 자극에 대한 과민증이 존재하는 신경병증 관련 이질통 상태의 존재를 특징으로 할 수 있다. 신경병증성 냉이질통의 예는 신경병증성 통증(신경통), 척수 신경 및 말초 신경 수술 또는 외상으로 인한 통증, 외상성 뇌손상(TBI), 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 뇌졸중, 말초 신경염, 다발성 신경염, 복합 부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 및 신경근병증을 포함하는 질환, 상태, 증후군, 장애 또는 통증 상태로 인한 이질통을 포함한다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 냉각 자극에 대한 과민증이 존재하는 신경병증성 냉이질통의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이로 이루어진, 및/또는 본질적으로 이로 이루어진, 신경병증성 냉이질통을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은 CNS 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. CNS 장애의 예는 사회 불안장애, 외상후 스트레스 장애, 공포증, 사회 공포증, 특수 공포증, 패닉 장애, 강박 장애, 급성 스트레스, 장애, 분리 불안장애, 및 범불안 장애와 같은 불안장애뿐만 아니라 주요 우울증, 양극성 장애, 계절성 정서 장애, 산후 우울증, 조울증, 및 양극성 우울증과 같은 우울증을 포함한다.
본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이로 이루어진 또는 본질적으로 이로 이루어진, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 장애, 증후군, 상태 또는 질환을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00059
[1-(2,2-다이메틸-프로필)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #1)
(2-사이클로헥실-벤조옥사졸-6-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #2)
[2-(3-플루오로-페닐)-벤조옥사졸-7-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #3)
(1-아이소부틸-2-p-톨릴-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #4)
[1-아이소부틸-2-(4-메틸-벤질)-1H-인돌-5-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #5)
[2-(4-플루오로-페닐)-벤조옥사졸-7-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #6)
[2-(4-메톡시-페닐)-벤조옥사졸-7-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #7)
(1,2-다이아이소부틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #8)
(1-아이소부틸-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #9)
[1-(2,2-다이메틸-프로필)-2-페닐-1H-인돌-5-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #10)
(1-사이클로헥실메틸-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #11)
(2-사이클로펜틸메틸-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #12)
(1-아이소부틸-2-페닐-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #13)
(2-사이클로헥실메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #14)
[2-(2-메톡시-벤질)-벤조옥사졸-5-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #15)
(2-에틸-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #16)
(1-아이소부틸-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-일)-{3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-아제티딘-1-일}-메타논; (화합물 #17)
(2-벤질-1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #18)
(2-tert-부틸-벤조옥사졸-6-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #19)
[2-(3-메톡시-페닐)-벤조옥사졸-5-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #20)
(2-벤질-1-아이소부틸-1H-인돌-5-일)-{3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-아제티딘-1-일}-메타논; (화합물 #21)
[1-(2,2-다이메틸-프로필)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-일]-{3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-아제티딘-1-일}-메타논; (화합물 #22)
(2-벤질-1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-5-일)-{3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-아제티딘-1-일}-메타논; (화합물 #23)
[1-(2,2-다이메틸-프로필)-2-페닐-1H-인돌-5-일]-{3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-아제티딘-1-일}-메타논; (화합물 #24)
[1-(2,2-다이메틸-프로필)-2-페닐-1H-인돌-5-일]-{3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-아제티딘-1-일}-메타논; (화합물 #25)
[2-tert-부틸-1-(2,2-다이메틸-프로필)-1H-인돌-5-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #26)
2-메톡시-1-{5-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-카르보닐]-2-p-톨릴-1H-인돌-3-일}-에타논; (화합물 #27)
(1-사이클로헥실메틸-2-프로필-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #28).
바람직하게는, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애는 본원에서 정의된 바와 같은 통증, 염증성 통증, 염증성 과민증 상태 및 신경병증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시 양태에서, 본 발명은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료, 개선 또는 예방에 관한 것이다:
[화학식(Ia)]
Figure pct00060
(여기서, R1, W, 및 -X-Y-Z-은 본원에서 정의된 바와 같음). 또다른 실시 양태에서, 본 발명은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료, 개선 또는 예방에 관한 것이다:
[화학식(Ib)]
Figure pct00061
(여기서, R1, W, 및 -X-Y-Z-은 본원에서 정의된 바와 같음). 더욱 또다른 실시 양태에서, 본 발명은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 하기 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료, 개선 또는 예방에 관한 것이다:
[화학식 (Ic)]
Figure pct00062
(여기서, R1, W, 및 -X-Y-Z-은 본원에서 정의된 바와 같음).
또다른 실시 양태에서, 본 발명은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료, 개선 또는 예방에 관한 것이다:
[1-(2,2-다이메틸-프로필)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #1)
(2-사이클로헥실-벤조옥사졸-6-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #2)
[2-(3-플루오로-페닐)-벤조옥사졸-7-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #3)
(1-아이소부틸-2-p-톨릴-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #4)
[1-아이소부틸-2-(4-메틸-벤질)-1H-인돌-5-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #5)
[2-(4-플루오로-페닐)-벤조옥사졸-7-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #6)
[2-(4-메톡시-페닐)-벤조옥사졸-7-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #7)
(1,2-다이아이소부틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #8)
(1-아이소부틸-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #9)
[1-(2,2-다이메틸-프로필)-2-페닐-1H-인돌-5-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #10)
(1-사이클로헥실메틸-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #11)
(2-사이클로펜틸메틸-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #12)
(1-아이소부틸-2-페닐-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #13)
(2-사이클로헥실메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #14)
[2-(2-메톡시-벤질)-벤조옥사졸-5-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #15)
(2-에틸-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #16)
(1-아이소부틸-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-일)-{3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-아제티딘-1-일}-메타논; (화합물 #17)
(2-벤질-1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #18).
또다른 실시 양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
[1-(2,2-다이메틸-프로필)-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #1)
[2-(3-플루오로-페닐)-벤조옥사졸-7-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #3)
(1-아이소부틸-2-p-톨릴-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #4)
[1-아이소부틸-2-(4-메틸-벤질)-1H-인돌-5-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #5)
[2-(4-플루오로-페닐)-벤조옥사졸-7-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #6)
[2-(4-메톡시-페닐)-벤조옥사졸-7-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #7)
(1-아이소부틸-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #9)
[1-(2,2-다이메틸-프로필)-2-페닐-1H-인돌-5-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #10)
(1-사이클로헥실메틸-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #11)
(1-아이소부틸-2-페닐-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #13)
(2-벤질-1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #18)
(1-사이클로헥실메틸-2-프로필-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논 (화합물 #28).
또다른 실시 양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료, 개선 또는 예방하는 것에 관한 것이다:
(2-사이클로헥실-벤조옥사졸-6-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #2)
[2-(3-플루오로-페닐)-벤조옥사졸-7-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #3)
[1-아이소부틸-2-(4-메틸-벤질)-1H-인돌-5-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #5)
[2-(4-메톡시-페닐)-벤조옥사졸-7-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #7)
[1-(2,2-다이메틸-프로필)-2-페닐-1H-인돌-5-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #10)
(1-사이클로헥실메틸-2-페녹시메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #11)
(2-사이클로펜틸메틸-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #12)
(1-아이소부틸-2-페닐-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #13)
(2-벤질-1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #18)
[2-(3-메톡시-페닐)-벤조옥사졸-5-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #20)
(2-벤질-1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-5-일)-{3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-아제티딘-1-일}-메타논; (화합물 #23)
2-메톡시-1-{5-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-카르보닐]-2-p-톨릴-1H-인돌-3-일}-에타논; (화합물 #27)
(1-사이클로헥실메틸-2-프로필-1H-인돌-5-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논 (화합물 #28).
또다른 실시 양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료, 개선 또는 예방하는 것에 관한 것이다:
(2-사이클로헥실-벤조옥사졸-6-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #2)
[2-(3-플루오로-페닐)-벤조옥사졸-7-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #3)
[2-(4-플루오로-페닐)-벤조옥사졸-7-일]-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논; (화합물 #6)
(2-tert-부틸-벤조옥사졸-6-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논 (화합물 #19).
또다른 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 표 1 내지 3에서 열거된 화합물로부터 선택되는 임의의 단일 화합물 또는 화합물의 하위부류, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료, 개선 또는 예방이 필요한 개체에서 이러한 치료, 개선 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 하기 표 1 내지 3에서 열거된다.
[표 1]
Figure pct00063
[표 2]
Figure pct00064
Figure pct00065
[표 3]
Figure pct00066
한 실시 양태에서, 본 발명은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료, 개선 또는 예방하는 것에 관한 것이고, 여기서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애는 염증성 통증 및 신경병증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이 방법은 이를 필요로 하는 대상(포유류 및/또는 인간 포함)에게 본원에서 정의된 바와 같은 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물
[화학식 (I)]
Figure pct00067
;
및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시 양태에서, 본 발명은 염증성 통증을 치료, 개선 또는 예방하는 것에 관한 것이고; 이 방법은 이를 필요로 하는 대상(포유류 및/또는 인간 포함)에게 본원에서 정의된 바와 같은 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물
[화학식 (I)]
Figure pct00068
;
및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또다른 실시 양태에서, 염증성 통증은 내장 통증 및 염증성 통각과민, 바람직하게는 내장 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시 양태에서, 본 발명은 염증성 통각과민을 치료, 개선 또는 예방하는 것에 관한 것이고; 이 방법은 이를 필요로 하는 대상(포유류 및/또는 인간 포함)에게 본원에서 정의된 바와 같은 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물
[화학식 (I)]
Figure pct00069
;
및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또다른 실시 양태에서, 염증성 통각과민은 궤양성 대장염이다.
한 실시 양태에서, 본 발명은 신경병증성 통증을 치료, 개선 또는 예방하는 것에 관한 것이고; 이 방법은 이를 필요로 하는 대상(포유류 및/또는 인간 포함)에게 본원에서 정의된 바와 같은 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물
[화학식 (I)]
Figure pct00070
;
및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또다른 실시 양태에서, 신경병증성 통증은 신경병증 냉이질통이다.
의약에서의 용도를 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 비-독성의 "약학적으로 허용가능한 염"을 말한다.그러나, 기타 염이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 더욱이, 화학식 (I)의 화합물이 산성 부분을 갖는 경우, 그의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염; 및 4차 암모늄염과 같이 적합한 유기 리간드로 형성된 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 아이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산(sebaic acid), 스테아르산, 석신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산과 같은 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 칼슘 하이드록사이드, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 마그네슘 하이드록사이드, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 포타슘 하이드록사이드, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 소듐 하이드록사이드, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 아연 하이드록사이드를 포함하는 염기를 포함한다.
본 발명의 실시 양태는 화학식 (I)의 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 요구되는 화합물로 생체 내에서 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 실시 양태를 치료 또는 예방하는 방법에서, 용어 "~을 투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시될 수 없으나 환자에의 투여 후 생체내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물을 사용한, 기재된 다양한 질환, 상태, 증후군 및 장애의 치료 또는 예방을 포함한다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재된다.
본 발명의 실시 양태의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 가지는 경우, 그들은 추가로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 본 화합물의 결정질 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 그러한 것으로서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 화합물 중 일부는 물과 용매화물(즉, 수화물)을 형성하거나 통상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 그러한 용매화물도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 화합물이 화학식 (I)의 용매화된 화합물을 포함하고자 함을 이해할 것이다.
본 발명의 특정 실시 양태에 따른 화합물의 제조 과정이 입체이성질체의 혼합물을 발생시키는 경우, 이들 이성질체는 제조 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조될 수 있거나, 개별 거울상이성질체는 거울상이성질체특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분해(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예컨대, (-)-다이-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 광학 활성산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상이성질체로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해 분해될 수 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분해할 수 있다.
본 발명의 한 실시 양태는 화학식 (I)의 화합물의 (+)-거울상이성질체를 포함하고, 이로 이루어지고/거나, 본질적으로 이로 이루어진 약학적 조성물을 포함한 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물에는 상기 화합물의 (-)-이성질체가 실질적으로 존재하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 존재하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (-)-이성질체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 1% 미만인 것을 의미한다:
Figure pct00071
.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 (I)의 화합물의 (-)-거울상이성질체를 포함하고, 이로 이루어지고/거나, 본질적으로 이로 이루어진 약학적 조성물을 포함한 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물에는 상기 화합물의 (+)-이성질체가 실질적으로 존재하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 존재하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (+)-이성질체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 1% 미만인 것을 의미한다:
Figure pct00072
.
본 발명의 다양한 실시 양태의 화합물의 임의의 제조 과정 동안에, 임의의 관련 분자의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; [T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]; 및 [T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기를 사용해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 알려진 방법을 사용해 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 실시 양태의 화합물(그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함함)이 단독으로 투여될 수 있더라도, 이들은 일반적으로, 의도하는 투여 경로 및 표준 약학 또는 수의학 실습면에서 선택된 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제와의 혼합물로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 실시 양태는 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 약학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명의 실시 양태의 약학적 조성물에서, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 용해제(들), 및 그의 조합물과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 고형 경구 투여량 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은 적절하다면, 한 번에 적어도 하나의 투여량으로 투여될 수 있다. 화합물을 서방성 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 추가의 경구 형태는 엘릭시르, 용액, 시럽 및 현탁액을 포함하며; 이들은 각각 임의로 풍미제 및 착색제를 함유한다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 흡입(기관지내 또는 비내)에 의해 또는 좌제 또는 페서리의 형태로 투여될 수 있거나, 이들은 로션, 크림, 연고 또는 더스팅 파우더(dusting powder)의 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 이들은 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 에멀젼을 포함하고, 이로 이루어지고/거나 본질적으로 이로 이루어진 크림 내로 혼입될 수 있다. 이들은 또한, 백랍 또는 백색 연질 파라핀 베이스를 포함하고, 이로 이루어지고/거나 본질적으로 이로 이루어진 연고에 크림을 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로, 필요에 따라 임의의 안정화제 및 방부제와 함께 혼입될 수 있다. 대안적인 투여 수단은 피부 또는 경피 패치를 사용하는 경피 투여를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물(및 본 발명의 화합물 단독)은 또한 비경구적으로, 예를 들어, 해면체 내(intracavernosally), 정맥내, 근육내, 피하, 피부내 또는 경막내 주사될 수 있다. 이러한 경우에, 조성물은 또한 적합한 담체, 적합한 부형제, 및 적합한 희석제 중 적어도 하나를 포함할 것이다.
비경구 투여에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 다른 성분, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 및 단당류를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최적으로 사용된다.
볼측 또는 설하 투여에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방식으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태로 투여될 수 있다.
추가의 예로서, 화학식 (I)의 화합물의 적어도 하나를 함유하는 약학적 조성물은 화합물(들)을 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 희석제, 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 통상의 약학적 조제 기술에 따라 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체, 부형제, 및 희석제는 목적하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구 등)에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액의 경우, 적합한 담체, 부형제 및 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 포함하며; 고형 경구 제제, 예컨대 분말, 캡슐 및 정제의 경우, 적합한 담체, 부형제 및 희석제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한, 당과 같은 성분으로 임의 코팅될 수 있거나, 주요 흡수 및 분해 위치를 조정하기 위해 장-코팅(enterically -coated)될 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 담체, 부형제 및 희석제는 보통 멸균수를 포함할 것이며, 조성물의 용해성 및 보존성을 증가시키기 위하여 기타 성분이 첨가될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제, 예컨대 용해제 및 방부제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조될 수 있다.
치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적 조성물은 평균(70kg) 인간에 대해 일일 당 약 1회 내지 4회의 섭생에서, 화학식 (I)의 성분 화합물의 약 0.1㎎ 내지약 3000㎎, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 특히 약 1㎎ 내지 약 1000㎎, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 더욱 특히, 약 10㎎ 내지 약 500㎎, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 투여량 범위를 포함하며; 그럼에도 불구하고, 당업자에게는 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 치료될 질환, 증후군, 상태, 및 장애에 따라 다양할 것임이 분명하다.
경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 바람직하게는 약 0.01㎎, 약 10㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 150㎎, 약 200㎎, 약 250㎎, 및 약 500㎎의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 정제 형태로 제공된다.
유리하게는, 화학식 (I)의 화합물은 매일 1회 투여량으로 투여될 수 있거나, 매일 총 투여량은 매일 2회, 3회 및 4회의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
투여될 화학식 (I)의 화합물의 최적의 투여량은 쉽게 결정될 수 있고, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 및 질환, 증후군, 상태, 또는 장애의 진행에 따라 다양할 것이다. 또한, 대상 연령, 중량, 식이요법 및 투여 시간을 포함한 치료될 특정 대상과 연관된 요소는 적절한 치료적 수준 및 목적하는 치료적 효과를 달성하기 위해 투여량을 조정할 필요성을 초래할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
당업자는 적합한 공지의 그리고 일반적으로 허용되는 세포 및/또는 동물 모델을 사용한 생체내 및 시험관내 시험 둘다는 주어진 장애를 치료하거나 예방하는 시험 화합물의 능력의 예측임을 인식할 것이다. 당업자는 추가로 건강한 환자 및/또는 주어진 장애를 앓고 있는 환자에서, 첫 임상 적용(first-in-human), 투여량 범위 및 효능 시험을 포함한 인간 임상 시험이 임상 및 의학 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 완료될 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 전술한 조성물 중 임의의 조성물 및 투여량 섭생으로, 또는 화학식 (I)의 화합물의 사용이 이를 필요로 하는 대상에서 필요로 하는 경우라면 언제든지 당업계에서 구축된 그러한 조성물 및 투여량 섭생에 의해 투여될 수 있다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 기재되고 후속하는 도식에서 예시된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 도식은 실례이기 때문에, 본 발명은 도식 및 실시예에 기재된 특정 화학 반응 및 특정 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 도식에 사용되는 다양한 출발 물질은 시판 중이거나 충분히 당업자의 기술 이내인 방법에 의해 제조될 수 있다. 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같으며, 당업자의 기술 이내이다.
본 명세서, 특히 도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
DCC = N,N-다이사이클로헥실카르보다이이미드
DCM = 다이클로로메탄
DIPEA 또는 DIEA = 다이아이소프로필에틸아민
DMF = N,N-다이메틸포름아미드
DMSO = 다이메틸설폭사이드
EDTA = 에틸렌다이아민테트라아세트산
EtOAc = 에틸 아세테이트
HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N",N"-테트라 메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU = O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트
HEPES = 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄 설폰산
TEA = 트라이에틸아민
TFA = 트라이플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 하기 도식 1에서 나타낸 바와 같은 과정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
도식 1
따라서, 화학식 (V)의 적합하게 치환된 화합물, 알려진 화합물 또는 알려진 방법에 따라 제조되는 화합물은 화학식 (VI)(여기서, PG1은 -CH(페닐)2, 벤질, t-부틸, 메틸 등, 바람직하게는 -CH(페닐)2와 같이 적합하게 선택된 질소 보호기임)의 적합하게 치환된 화합물, 알려진 화합물 또는 알려진 방법에 의해 제조되는 화합물과; DIPEA, 피리딘 등(바람직하게는 TEA는 아님)과 같은 유기 염기의 존재 하에; 아세토니트릴, THF, DCM 등과 같은 유기 용매 내에서; 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 90℃ 범위의 온도에서 반응하여; 화학식 (VII)의 상응하는 화합물이 수득된다.
화학식 (VII)의 화합물은 알려진 방법에 따라 탈보호되어, 화학식 (VIII)의 상응하는 화합물을 수득한다. 예를 들어, PG1이 -CH(페닐)2인 경우, 화학식 (VII)의 화합물은 다이클로로메탄과 같은 유기 용매 내에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트와 반응함으로써 탈보호된 다음, 메탄올과 같은 유기 용매 내에서 환류되어, 화학식 (VIII)의 상응하는 화합물이 수득된다.
화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (IX)(여기서, LG1은 -C(O)Cl 및 C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되고, LG1은 화학식 (IX)의 화합물, 알려진 화합물 또는 알려진 방법에 의해 제조되는 화합물의 벤조-융합된 부분의 벤젠 고리 상의 목적하는 결합 부위에서 결합됨)의 적합하게 치환된 화합물과 HATU, HBTU, DCC 등과 같은 적합하게 선택된 커플링제의 존재 하에; DIPEA, TEA, 피리딘 등과 같은 적합하게 선택된 유기 염기의 존재 하에; 아세토니트릴, DMF, DCM 등과 같은 유기 용매 내에서 반응하여; 화학식 (I)의 상응하는 화합물이 수득된다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 나타난 것으로서, 하기에 후속하는 특허청구범위에 나타낸 발명을 어떤 방식으로든 제한하려는 의도가 아니며, 그렇게 해석되어서도 안될 것이다.
하기의 실시예에서, 일부 합성 생성물은 잔류물로서 단리된 것으로 열거된다. 당업자는 용어 "잔류물"은 생성물이 단리된 물리적 상태를 제한하지 않고, 예를 들어, 고체, 오일, 폼, 고무, 시럽 등을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1: (2- 사이클로헥실 - 벤조옥사졸 -6-일)-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]- 메타논
Figure pct00076
단계 A: 2- 사이클로헥실 - 벤조옥사졸 -6- 카르복실산
CH3OH(150mL) 내 4-아미노-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르(5g, 29.91mmol)의 용액에 사이클로헥산카르브알데하이드(3.6mL, 29.91mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, CH3CN(150mL)을 잔류물에 첨가하였다. 납(IV) 아세테이트(13.26g, 29.91mmol)를 N2 하에 일부분으로서 첨가하였고, 생성 혼합물을 10분 동안 환류시켰다. 냉각 후, 생성 고체를 여과하고, CH3CN으로 세정하였다. 다음, 여과물에 3N NaOH(40mL)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-사이클로헥실-벤조옥사졸-6-카르복실산을 수득하였다. MS m/z (M+H+) 246.2.
단계 B: (2-사이클로헥실-벤조옥사졸-6-일)-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-메타논
DMF(10mL) 내 2-사이클로헥실-벤조옥사졸-6-카르복실산(0.47g, 1.9mmol) 및HBTU(0.94g, 2.5mmol)의 용액에 DIPEA(1.4mL, 7.6mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 아제티딘-3-올의 하이드로클로라이드염(0.452g, 4.7mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 역상 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 동결건조시켜, (2-사이클로헥실-벤조옥사졸-6-일)-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-메타논을 수득하였다. MS m/z (M+H+) 301.
단계 C: 2-사이클로헥실-6-{[3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)아제티딘-1-일]카르보닐}-1,3-벤족사졸
메탄설포닐 클로라이드(0.152mL, 1.9mmol)를 DCM(20mL) 내 (2-사이클로헥실-벤조옥사졸-6-일)-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-메타논(0.48g, 1.6mmol) 및 DIPEA(0.558mL, 3.2mmol)의 용액에 -40℃에서 질소 하에 적가하였다. 첨가 직후, 냉각조를 제거하였고, 혼합물을 실온으로 서서히 데웠다. 다음, 생성 혼합물을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성 잔류물을 아세토니트릴(1mL) 내에서 용해시켰다. DIPEA(0.41mL, 2.4mmol) 및 N-(2-피리딜)피페라진(1.6mmol) 을 첨가하였다. 다음, 생성 혼합물을 160℃에서 4시간 동안 전자레인지에서 가열하였다. DMF(3mL)를 생성 혼합물에 첨가하였고, 그런 다음 역상 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 1N HCl(5mL)로 희석시킨 다음, 동결건조시켜, 2-사이클로헥실-6-{[3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)아제티딘-1-일]카르보닐}-1,3-벤족사졸을 그의 상응하는 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.21 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.81 (br. s., 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 4.54 (br. s., 2 H), 4.38 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.13 (br. s., 1 H), 3.73 (br. s., 8 H), 3.31 - 3.60 (m, 1 H), 1.77 (d, J = 13.7 Hz, 4 H), 1.65 (br. s., 1 H), 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 1.15 - 1.32 (m, 2 H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 1 H). MS m/z (M+H+) 446.
화합물 #2 내지 28은 상기 실시예 1에서 기재된 바와 같은 절차에 따라 유사하게, 그리고 당업자에게 알려진 적합하게 선택된 및/또는 치환된 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환함으로써 제조할 수 있다.
실시예 2: (시험관내 어세이): MGL 효소 활성 어세이
모든 속도-기재(rate-based) 어세이를 블랙 384-웰 폴리프로필렌 PCR 마이크로플레이트(아브겐(Abgene))에서 30㎕의 총 부피에서 수행하였다. 기질 4-메틸움벨리페릴 부티레이트(4-methylumbelliferyl butyrate)(4MU-B, 시그마(Sigma)) 및 정제된 돌연변이체 MGL 효소(mut-MGLL 11-313 L179S L186S)를 150mM NaCl, 및 0.001% 트윈(Tween) 20을 함유하는 20mM PIPES 완충제(pH 7) 내로 개별적으로 희석시켰다. 식 (I)의 화합물을 카티시안(Cartisian) 허밍버드(Hummingbird)(미국, 마이애미주, 앤 아버의 게노믹 솔류션즈(Genomic Solutions, Ann Arbor, MI))를 사용해 어세이 플레이트 내로 예비-분배(50nL)시킨 다음, 4MU-B(25㎕의 1.2X 용액, 10μM의 최종 농도)를 첨가하고, 이어서 효소(5㎕의 6X 용액, 5nM의 최종 농도)를 첨가하여, 반응을 개시하였다. 최종 화합물 농도의 범위는 17μM 내지 0.0003μM이었다. 4MU-B 절단으로 인한 형광 변화를 각각 335㎚ 및 440㎚의 여기 및 방출 파장, 및 10㎚의 띠너비(샤피어(Safire)2, 테칸(Tecan))로 37℃에서 5분 동안 모니터링하였다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 IC50 값은 엑셀을 사용해 억제제 농도의 함수로서 부분 활성의 농도-반응-플롯에 대한 방정식의 피팅(fit)에 의해 측정하였다.
실시예 3: ( 시험관내 어세이 ): MGL 서모플루어 ( ThermoFluor ) ® 어세이
서모플루어(TF) 어세이는 단백질의 열적 안정성을 측정하는 384-웰 플레이트-기재 결합 어세이이다(문헌[Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. J Biomol Screen 2001, 6, 429-40; Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. Biochemistry 2005, 44, 5258-66]). 실험은 존슨 & 존슨 파마소티칼 리서치 & 디벨럽먼트, LLC(Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC)로부터 입수가능한 장비를 사용해 수행하였다. 모든 실험에서 사용되는 TF 염료는 1,8-ANS(인비트로겐(Invitrogen): A-47)였다. MGL 연구에 사용되는 최종 TF 어세이 상태는 50mM PIPES(pH = 7.0) 내 0.07mg/ml의 정제된 돌연변이체 MGL(mut-MGLL 11-313 L179S L186S), 100 μM ANS, 200mM NaCl, 0.001% 트윈-20이었다.
스크리닝 화합물 플레이트는 단일 농도에서 100% DMSO 화합물 용액을 함유하였다. 후속작업 농도-반응 연구을 위해, 화합물을 예비-분배된 플레이트(pre-dispensed plate)(그레이너 바이오-원(Greiner Bio-one): 781280) 내에서 배열하였고, 여기서, 화합물을 시리즈 내의 11개의 칼럼에 걸쳐 100% DMSO 내에서 단계희석시켰다. 칼럼 12 및 24를 DMSO 대조군으로서 사용하였고 이는 화합물을 함유하지 않았다. 단일 및 다중 화합물 농도-반응 실험 둘다에 대해, 화합물 분취물(50nL)을 카터시안 허밍버드 액체 핸들러(liquid handler)(미국 마이애미주, 앤 아버의 게노믹 솔류션즈)를 사용해 블랙 384-웰 폴리프로필렌 PCR 마이크로플레이트(아브겐(Abgene): TF-0384/k) 내로 로봇을 이용해 직접 예비-분배하였다. 화합물 분배 후, 단백질 및 염료 용액을 첨가하여, 3㎕의 최종 어세이 부피를 달성하였다. 어세이 용액을 1㎕의 실리콘 오일(플루카(Fluka), 유형 DC 200: 85411)로 오버레이하여, 증발을 예방하였다.
모든 실험에 대해 바코드가 붙은 어세이 플레이트를 자동온도조절장치로 제어된 PCR-유형 열 블록 상에 로봇식으로 로딩한 다음, 40℃로부터 90℃까지 1℃/분의 증가율로 가열하였다. 형광은 광섬유를 통해 제공되고 밴드-패스 필터(band-pass filter)(380㎚ 내지 400㎚; > 6OD 컷오프(cutoff))를 통해 여과되는 UV 광(하마마추 LC6(Hamamatsu LC6))이 있는 연속 조명(continuous illumination)에 의해 측정하였다. 전체 384-웰 플레이트의 형광 방출은 500 ± 25㎚를 검출하기 위해 여과되어 모든 384웰의 동시적이고 독립적인 판독을 초래하는 CCD 카메라(센사이스, 로퍼 사이언티픽(Sensys, Roper Scientific))를 사용하여 광도를 측정함으로써 검출되었다. 20-초 노출 시간을 갖는 단일 이미지를 각 온도에서 수합하였고, 어세이 플레이트의 주어진 영역 내 픽셀 강도의 합을 온도에 대해 기록하였고, 표준 방정식에 대해 맞추어서, Tm을 수득하였다(문헌[Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R., J Biomol Screen 2001, 6, 429-40]).
실시예 4: 2- AG 축적 어세이
헬라 세포는 10ml(약 4억개 세포) HEPES 완충제(HEPES 20mM, pH 7.4, NaCl 125mM, EDTA 1mM, KCl 5mM, 글루코스 20mM) 내에서 폴리트론을 이용해 균질화시켰다. 2천만개 세포(0.5ml)로부터의 균질물을 MGL 억제제와 함께 15분 동안 인큐베이션시켜서, MGL 활성을 차단한 다음, HEPES 완충제 용액을 칼슘(10mM)과 함께 20분 동안 인큐베이션시켰다. 총 반응 부피는 5ml이었다. 6mL 유기 용매 추출(2:1 클로로포름/메탄올)에 의해 반응을 중지시켰다. 메톡시 아라키도닐 플루오로포스포네이트(MAFP)를 양성 대조군으로서 사용하였다. MAFP의 부재 하에, 2-AG 수준은 약 3.4pmol/표본이다. 100nM MAFP의 존재 하에, 2-AG 수준은 174pmol/표본으로 증가한다. 유기상 내 축적된 2-AG는 하기 방정식에 따라 HPLC/MS 방법에 의해 측정하였다: %MAFP = (화합물 2-AG/MAFP 2-AG) x 100.
화학식 (I)의 대표적인 화합물은 상기 실시예 2, 3 및 4에서 기재된 바와 같은 절차에 따라 시험하였고, 그 결과를 하기 표 4에서 열거하였다.
[표 4]
Figure pct00077
실시예 5: 경구 제형 - 예언적 실시예
경구 조성물의 특정 실시 양태로서, 실시예 1에서 제조된 화합물 #1 중 100㎎을 충분히 미세하게 분할된 락토스와 함께 제형화하여, 580㎎ 내지 590㎎의 총량을 제공하도록, 크기 O 하드 젤 캡슐을 채운다.
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (15)

  1. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료 또는 개선하는 방법:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00078

    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00079
    은
    Figure pct00080
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00081
    은
    Figure pct00082
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 사이클로헥실인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00083
    은
    Figure pct00084
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 3-플루오로페닐인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00085
    은
    Figure pct00086
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 4-메틸페닐이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00087
    은
    Figure pct00088
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐메틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00089
    은
    Figure pct00090
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 4-플루오로페닐인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00091
    은
    Figure pct00092
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 4-메톡시페닐인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00093
    은
    Figure pct00094
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 아이소부틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00095
    은
    Figure pct00096
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00097
    은
    Figure pct00098
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00099
    은
    Figure pct00100
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00101
    은
    Figure pct00102
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 사이클로펜틸메틸이고, R3은 메틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00103
    은
    Figure pct00104
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00105
    은
    Figure pct00106
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 사이클로헥실메틸이고, R3은 수소인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00107
    은
    Figure pct00108
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 2-메톡시페닐메틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00109
    은
    Figure pct00110
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 n-프로필이고, R3은 메틸인 화합물;
    W는 CH이고, R1은 2-메톡시이고,
    Figure pct00111
    은
    Figure pct00112
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00113
    은
    Figure pct00114
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐메틸이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00115
    은
    Figure pct00116
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 t-부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00117
    은
    Figure pct00118
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 3-메톡시페닐인 화합물;
    W는 CH이고, R1은 2-메톡시이고,
    Figure pct00119
    은
    Figure pct00120
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐메틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 CH이고, R1은 2-메톡시이고,
    Figure pct00121
    은
    Figure pct00122
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
    W는 CH이고, R1은 2-메톡시이고,
    Figure pct00123
    은
    Figure pct00124
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐메틸이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물;
    W는 CH이고, R1은 2-메톡시이고,
    Figure pct00125
    은
    Figure pct00126
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
    W는 CH이고, R1은 4-플루오로이고,
    Figure pct00127
    은
    Figure pct00128
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00129
    은
    Figure pct00130
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 t-부틸이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00131
    은
    Figure pct00132
    이고, X-Y-Z은 -NH-C(R2)-C(R3)-이고, R2는 4-메틸페닐이고, R3은 메톡시-메틸-카르보닐인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00133
    은
    Figure pct00134
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)이고, R2는 n-프로필이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00135
    은
    Figure pct00136
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00137
    은
    Figure pct00138
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 사이클로헥실인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00139
    은
    Figure pct00140
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 3-플루오로페닐인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00141
    은
    Figure pct00142
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 4-메틸페닐이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00143
    은
    Figure pct00144
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐메틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00145
    은
    Figure pct00146
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 4-플루오로페닐인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00147
    은
    Figure pct00148
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 4-메톡시페닐인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00149
    은
    Figure pct00150
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 아이소부틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00151
    은
    Figure pct00152
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00153
    은
    Figure pct00154
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00155
    은
    Figure pct00156
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00157
    은
    Figure pct00158
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 사이클로펜틸메틸이고, R3은 메틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00159
    은
    Figure pct00160
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00161
    은
    Figure pct00162
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 사이클로헥실메틸이고, R3은 수소인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00163
    은
    Figure pct00164
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 2-메톡시페닐메틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00165
    은
    Figure pct00166
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 n-프로필이고, R3은 메틸인 화합물;
    W는 CH이고, R1은 2-메톡시이고,
    Figure pct00167
    은
    Figure pct00168
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00169
    은
    Figure pct00170
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐메틸이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물;
    및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00171
    은
    Figure pct00172
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00173
    은
    Figure pct00174
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 3-플루오로페닐인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00175
    은
    Figure pct00176
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 4-메틸페닐이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00177
    은
    Figure pct00178
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐메틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00179
    은
    Figure pct00180
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 4-플루오로페닐인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00181
    은
    Figure pct00182
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 4-메톡시페닐인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00183
    은
    Figure pct00184
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고 R2는 페녹시메틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00185
    은
    Figure pct00186
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00187
    은
    Figure pct00188
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00189
    은
    Figure pct00190
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00191
    은
    Figure pct00192
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐메틸이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00193
    은
    Figure pct00194
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)이고, R2는 n-프로필이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물;
    및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00195
    은
    Figure pct00196
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 사이클로헥실인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00197
    은
    Figure pct00198
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 3-플루오로페닐인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00199
    은
    Figure pct00200
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐메틸이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00201
    은
    Figure pct00202
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 4-메톡시페닐인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00203
    은
    Figure pct00204
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐이고, R3은 2,2-다이메틸프로필인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00205
    은
    Figure pct00206
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페녹시메틸이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00207
    은
    Figure pct00208
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 사이클로펜틸메틸이고, R3은 메틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00209
    은
    Figure pct00210
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐이고, R3은 아이소부틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00211
    은
    Figure pct00212
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐메틸이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00213
    은
    Figure pct00214
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 3-메톡시페닐인 화합물;
    W는 CH이고, R1은 2-메톡시이고,
    Figure pct00215
    은
    Figure pct00216
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)-이고, R2는 페닐메틸이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00217
    은
    Figure pct00218
    이고, X-Y-Z은 -NH-C(R2)-C(R3)-이고, R2는 4-메틸페닐이고, R3은 메톡시-메틸-카르보닐인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00219
    은
    Figure pct00220
    이고, X-Y-Z은 -CH-C(R2)-N(R3)이고, R2는 n-프로필이고, R3은 사이클로헥실메틸인 화합물;
    및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00221
    은
    Figure pct00222
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 사이클로헥실인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00223
    은
    Figure pct00224
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 3-플루오로페닐인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00225
    은
    Figure pct00226
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 4-플루오로페닐인 화합물;
    W는 N이고, R1은 H이고,
    Figure pct00227
    은
    Figure pct00228
    이고, X-Y-Z은 -O-C(R2)=N-이고, R2는 t-부틸인 화합물;
    및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 통증, 염증성 통증, 염증성 과민성 상태 및 신경병증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 통증인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 염증성 통증인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 내장 통증인 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 궤양성 대장염인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 신경병증성 통증인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 신경병증성 냉(cold)이질통인 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 염증성 통증 및 신경병증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  14. MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서, 이러한 치료를 위한 약제 또는 약학적 조성물을 제조하기 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
  15. 염증성 통증 또는 신경병증성 통증의 치료가 필요한 대상에서, 이러한 치료를 위한 약제 또는 약학적 조성물을 제조하기 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
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