TW202039513A - 新穎雜環化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供具有通式(I)之新穎雜環化合物
其中A、B、L、X、R1
、R2
、R3
及R4
如本文所描述；包括該等化合物之組合物；製造該等化合物之方法；及使用該等化合物之方法。
Description
本發明係關於適用於哺乳動物之療法或預防之有機化合物，且尤其關於用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、多發性硬化、阿滋海默症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮、偏頭痛及/或抑鬱的單醯甘油脂肪酶(MAGL)抑制劑。
內源性大麻素(EC)為藉由與大麻素受體(CBR)CB1及CB2相互作用來發揮其生物學作用之信號傳導脂質。其調節多個生理過程，包括神經發炎、神經退化及組織再生(Iannotti, F.A.等人,Progress in lipid research 2016
,62
, 107-28.)。在腦中，主要內源性大麻素2-花生四烯酸醯甘油(2-AG)藉由二醯甘油脂肪酶(DAGL)產生且藉由單醯甘油脂肪酶MAGL水解。MAGL使85%的2-AG水解；剩餘15%藉由ABHD6及ABDH12水解(Nomura, D.K.等人,Science 2011
,334
, 809.)。MAGL在整個腦中且在大部分腦細胞類型(包括神經元、星形膠質細胞、寡樹突神經膠質細胞及微神經膠質細胞)中表現(Chanda, P.K.等人,Molecular pharmacology 2010
,78
, 996；Viader, A.等人,Cell reports 2015
,12
, 798.)。2-AG水解使得形成花生四烯酸(AA)，花生四烯酸係前列腺素(PG)及白三烯(LT)之前驅體。AA之氧化性代謝在發炎組織中提高。涉及發炎過程之花生四烯酸加氧存在兩個主要酶路徑，產生PG之環加氧酶及產生LT之5-脂肪加氧酶。在發炎期間形成之各種環加氧酶產物中，PGE2為最重要的一個。已在發炎部位，例如在罹患神經退化性病症之患者之腦脊髓液中偵測到此等產物，且咸信此等產物促成發炎反應及疾病進展。不具有MAGL之小鼠(Mgll-/-)在神經系統中展現顯著降低的2-AG水解酶活性及提高的2-AG含量，而其他含有花生四烯酸之磷酸基及中性脂質物種(包括安南醯胺(AEA))以及其他游離脂肪酸不變。相反地，AA及AA衍生之前列腺素及其他類廿烷酸，包括前列腺素E2 (PGE2)、D2 (PGD2)、F2 (PGF2)及凝血脂素B2 (TXB2)之含量很大程度上降低。磷脂酶A2
(PLA2
)酶已被視為AA之主要來源，但cPLA2
缺失型小鼠腦中之AA含量不變，從而增強了腦中之MAGL用於AA產生及調節腦發炎過程之關鍵作用。
神經發炎為腦疾病之常見病理性變化特徵，包括但不限於神經退化性疾病(例如多發性硬化、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症及精神障礙，諸如焦慮及偏頭痛)。在腦中，類廿烷酸及前列腺素之產生控制神經發炎過程。促炎性試劑脂多醣(LPS)引起腦類廿烷酸之穩固的、時間依賴性增加，此增加在Mgll-/-小鼠中顯著減弱。LPS處理亦誘導促炎性細胞介素，包括介白素-1-a (IL-1-a)、IL-1b、IL-6及腫瘤壞死因子-a (TNF-a)之普遍升高，此升高在Mgll-/-小鼠中受到阻止。
神經發炎之特徵在於中樞神經系統、微神經膠質細胞及星形膠質細胞之先天性免疫細胞之活化。已報導，消炎藥可在臨床前模型中抑制神經膠質細胞之活化及包括阿滋海默症及多發性硬化之疾病之進展(Lleo A.,Cell Mol Life Sci. 2007
,64
, 1403.)。重要的是，MAGL活性之基因及/或藥理學破壞亦阻斷腦中之微神經膠質細胞之LPS誘導活化(Nomura, D.K.等人,Science 2011
,334
, 809.)。
另外，MAGL活性之基因及/或藥理學破壞在包括但不限於阿滋海默症、帕金森氏病及多發性硬化之神經退化之若干動物模型中顯示為保護性的。舉例而言，不可逆MAGL抑制劑已廣泛用於神經發炎及神經退化之臨床前模型(Long, J.Z.等人,Nature chemical biology 2009
,5
, 37.)。此類抑制劑之全身性注射在腦中重現Mgll-/-小鼠表型，包括在LPS誘導神經發炎之後，2-AG含量提高、AA含量及相關類廿烷酸產生減少、以及對細胞介素產生及微神經膠質細胞活化之阻止(Nomura, D.K.等人,Science 2011
,334
, 809.)，其一起確證MAGL為可藥化目標。
在MAGL活性之基因及/或藥理學破壞之後，腦中之MAGL天然受質2-AG之內源性含量提高。已報導，2-AG展示對疼痛具有有利效果，例如在小鼠中具有抗感受傷害作用(Ignatowska-Jankowska B. 等人,J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015
,353
, 424.)，且對精神障礙，諸如慢性應激模型中之抑鬱具有有利效果(Zhong P.等人,Neuropsychopharmacology 2014
,39
, 1763.)。
此外，寡樹突神經膠質細胞(OL) (其係中樞神經系統之髓鞘再生細胞)及其前驅體(OPC)在其膜上表現大麻素受體2 (CB2)。2-AG為CB1及CB2受體之內源性配位體。已報導，大麻素及MAGL之藥理學抑制均減弱OL及OPC對興奮性毒性損傷之脆弱性，且因此可為神經保護性的(Bernal-Chico, A.等人,Glia 2015
,63
, 163.)。另外，MAGL之藥理學抑制提高小鼠腦中之髓鞘再生OL之數目，表明MAGL抑制可在活體內促進OPC分化成髓鞘再生OL (Alpar, A.等人,Nature communications 2014
,5
, 4421.)。MAGL抑制亦顯示在進行性多發性硬化之小鼠模型中促進髓鞘再生及功能恢復(Feliu A.等人,Journal of Neuroscience 2017
,37
(35), 8385.)。
最後，近年來，代謝在癌症研究中非常重要，尤其脂質代謝。研究人員認為，重新脂肪酸合成在腫瘤發展中起重要作用。許多研究說明內源性大麻素具有抗致瘤作用，包括抗增殖、細胞凋亡誘導及抗轉移性作用。MAGL作為脂質代謝及內源性大麻素系統兩者之重要分解酶，另外作為基因表現標誌之一部分，促進不同態樣之致腫瘤性(Qin, H. 等人,Cell Biochem. Biophys. 2014
,70
, 33；Nomura DK等人,Cell 2009
,140
(1), 49-61；Nomura DK等人,Chem. Biol. 2011
,18
(7), 846-856)。
總之，抑制MAGL之作用及/或活化為用於治療或預防神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及精神障礙之有前景的新穎治療策略。此外，抑制MAGL之作用及/或活化為用於提供神經保護及髓鞘再生之有前景的新穎治療策略。因此，存在對新穎MAGL抑制劑之高度未滿足的醫療需求。
在第一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物
其中A、B、L、X、R1
、R2
、R3
及R4
如本文所描述。
在一個態樣中，本發明提供一種製造本文所描述之式(I)脲化合物及其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含：
(a)使其中R1
及R2
如本文所描述，較佳地其中R1
及R2
為氫的式1
之第一胺
與其中A、B、L、X、R3
及R4
如本文所描述的第二級胺2 
在鹼及脲形成試劑存在下反應，以形成該式(I)化合物；且視情況
(b)將該式(I)化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其在製造時根據本文所描述之方法。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其用作治療活性物質。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文中所描述之式(I)化合物及治療惰性載劑。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或本文所描述之醫藥組合物，其用於抑制哺乳動物中之單醯甘油脂肪酶之方法中。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或本文所描述之醫藥組合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或本文所描述之醫藥組合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿滋海默症、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘導之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。
定義
結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特點、整體、特徵、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文中所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。本說明書中所揭示之所有特徵(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)及/或如此揭示之任何方法或製程之所有步驟可以任何組合形式組合，此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不受限於任何前述實施例之細節。本發明延伸至本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合，或延伸至如此揭示之任何方法或製程之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
術語「烷基」係指單價或多價，例如單價或二價的具有1至6個碳原子，例如1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基(「C1
-C6
烷基」)。在一些實施例中，烷基含有1至3個碳原子，例如1、2或3個碳原子。烷基之一些非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(異丙基)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及2,2-二甲基丙基。烷基之尤其較佳又非限制性實例為甲基。
術語「烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分的如先前所定義之烷基。除非另外規定，否則烷氧基含有1至6個碳原子(「C1
-C6
烷氧基」)。在一些較佳實施例中，烷氧基含有1至4個碳原子。在又其他實施例中，烷氧基含有1至3個碳原子。烷氧基之一些非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。烷氧基之尤其較佳又非限制性實例為甲氧基。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。較佳地，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。「鹵素」或「鹵基」之尤其較佳又非限制性實例為氟(F)及氯(Cl)。
術語「雙環螺環」係指由兩個如本文所定義之雜環基或兩個環烷基部分組成之化學實體，或具有一個共同環原子之一個雜環基及一個環烷基部分之組合，亦即兩個環經由一個共同環原子連接。雙環螺環之一些較佳又非限制性實例包括2-氮螺[3.3]庚烷、2,6-二氮螺[3.3]庚烷、2,7-二氮螺[3.5]壬烷、7-氮螺[3.5]壬烷、1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷、2,7-二氮螺[4.4]壬烷及2,7-二氮螺[3.4]辛烷。
術語「雜環基」係指具有3至14個環原子、較佳3至10個環原子、更佳3至8個環原子之飽和或部分不飽和單環系統，其中該等環原子中之1、2或3個為選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。較佳地，該等環原子中之1至2個係選自N及O，其餘環原子為碳。雜環基之一些非限制性實例包括氮雜環丁烷-3-基、氮雜環丁烷-2-基、氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-2-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、2-側氧基吡咯啶-3-基、5-側氧基吡咯啶-2-基、5-側氧基吡咯啶-3-基、2-側氧基-1-哌啶基、2-側氧基-3-哌啶基、2-側氧基-4-哌啶基、6-側氧基-2-哌啶基、6-側氧基-3-哌啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、N-嗎啉基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基。
如本文所用，術語「環烷基」係指具有3至10個環碳原子之飽和或部分不飽和單環烴基(「C3-10
環烷基」)。在一些較佳實施例中，環烷基為具有3至8個環碳原子之飽和單環烴基。較佳地，環烷基為具有3至6個環碳原子(例如具有3、4、5或6個碳原子)之飽和單環烴基。環烷基之一些非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。環烷基之較佳又非限制性實例為環丙基。
術語「芳基」係指總共具有6至14個環成員(「C6
-14
芳基」)，較佳6至12個環成員，且更佳6至10個環成員之單環、雙環或三環碳環系統，且其中系統中之至少一個環為芳族。芳基之尤其較佳又非限制性實例為苯基。
術語「雜芳基」係指總共具有5至14個環成員，較佳5至12個環成員，且更佳5至10個環成員之單價或多價的單環或雙環，較佳雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳族，且系統中之至少一個環含有一或多個雜原子。較佳地，「雜芳基」係指包含1、2、3或4個獨立地選自O、S及N之雜原子之5-10員雜芳基。最佳地，「雜芳基」係指包含1至2個獨立地選自O及N之雜原子之5-10員雜芳基。雜芳基之一些非限制性實例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,2-苯并噁唑-3-基、1,2-苯并噁唑-4-基、1,2-苯并噁唑-5-基、1,2-苯并噁唑-6-基、1,2-苯并噁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基及噁唑-5-基。雜芳基之尤其較佳又非限制性實例為吲哚基，尤其1H-吲哚-3-基。
術語「羥基」係指-OH基團。
術語「氰基」係指-CN(腈)基團。
術語「羰基」係指C(O)基團。
術語「側氧基」係指經由雙鍵(=O)結合於母分子之氧原子。
術語「烷氧基羰基」係指-C(O)-O-烷基(亦即烷基酯)。烷氧基羰基之尤其較佳又非限制性實例為第三丁氧基羰基。
術語「芳氧基羰基」係指-C(O)-O-芳基(亦即芳基酯)。烷氧基羰基之尤其較佳又非限制性實例為苯氧基羰基。
術語「雜芳基氧基羰基」係指-C(O)-O-雜芳基(亦即雜芳基酯)。烷氧基羰基之尤其較佳又非限制性實例為吡啶氧基羰基。
術語「鹵烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子(較佳氟)置換。較佳地，「鹵烷基」係指烷基，其中烷基之1、2或3個氫原子已經鹵素原子(最佳氟)置換。鹵烷基之尤其較佳又非限制性實例為三氟甲基(CF3
)。
術語「鹵烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子(較佳地氟)置換。較佳地，「鹵烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之1、2或3個氫原子已經鹵素原子(最佳氟)置換。鹵烷氧基之尤其較佳又非限制性實例為三氟甲氧基(-OCF3
)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性，而不在生物學上或其他方面不良的彼等鹽。該等鹽用以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，尤其鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似物。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中製備。衍生自無機鹼之鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及其類似物。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及其類似物。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
術語「保護基」(PG)在合成化學中習知地與其相關之含義中指示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在合適時刻移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苄基(Bn)。其他特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定言之，保護基為第三丁氧基羰基(Boc) 。例示性保護基及其在有機合成中之應用描述於例如T. W. Greene及P. G. M. Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中。
術語「脲形成試劑」係指能夠使得第一胺變為將與第二胺反應之物種，從而形成脲衍生物之化合物。脲形成試劑之非限制性實例包括雙(三氯甲基)碳酸酯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯及1,1'-羰基二咪唑。G. Sartori等人,Green Chemistry 2000
,2
, 140中所描述之脲形成試劑以引用之方式併入本文中。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體(諸如外消旋體)之混合物、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。在較佳實施例中，根據本發明之式(I)化合物分別為如本文所描述的式(Ia)或(Ib)之順式對映異構體。
根據Cahn-Ingold-Prelog定則，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。
縮寫「MAGL」係指酶單醯甘油脂肪酶。術語「MAGL」及「單醯甘油脂肪酶」在本文中可互換使用。
如本文所用，術語「治療」包括：(1)抑制狀態、病症或病狀(例如在維持其至少一個臨床或亞臨床症狀之治療之情況下，遏制、減少或延遲疾病發展或其復發)；及/或(2)緩解病狀(亦即使狀態、病症或病狀或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退)。對待治療之患者的益處在統計學上顯著或至少可由患者或由醫師察覺。然而，應瞭解，當向患者投與藥劑以治療疾病時，結果可能不總是有效治療。
如本文所用，術語「預防」包括：預防或延遲哺乳動物且尤其人類中發展之狀態、病症或病狀的臨床症狀之出現，該哺乳動物且尤其人類可能罹患或易患狀態、病症或病狀但尚未經歷或呈現狀態、病症或病狀之臨床或亞臨床症狀。
如本文所用，術語「神經發炎」係關於神經組織(其為神經系統之兩個部分之主要組織組件)；中樞神經系統(CNS)之腦及脊髓；及周邊神經系統(PNS)之分支周邊神經之急性及慢性發炎。慢性神經發炎與神經退化性疾病，諸如阿滋海默症、帕金森氏病及多發性硬化相關聯。急性神經發炎通常緊接著在中樞神經系統損傷之後，例如作為創傷性腦損傷(TBI)之結果。
術語「創傷性腦損傷」(「TBI」，亦稱為「顱內損傷」)係關於由外部機械力，諸如快速加速或減速、撞擊、衝擊波或射彈穿透產生之腦傷害。
術語「神經退化性疾病」係關於與神經元之結構或功能之進行性缺失(包括神經元死亡)相關的疾病。神經退化性疾病之實例包括但不限於多發性硬化、阿滋海默症、帕金森氏病及肌肉萎縮性側索硬化。
術語「精神障礙」(亦被稱作精神疾病或精神病症)係關於可引起痛苦或生活行為能力不良之行為或精神模式。此類特徵可為持續性、復發性及緩解性的，或作為單一發作發生。精神障礙之實例包括但不限於焦慮及抑鬱。
術語「疼痛」係關於與實際或潛在組織傷害相關聯之不適感覺及情緒經歷。疼痛之實例包括但不限於感受傷害性疼痛、慢性疼痛(包括特發性疼痛)、神經痛(包括化學療法誘導之神經病變)、幻覺痛及精神性疼痛。疼痛之特定實例為神經痛，其由影響涉及身體感覺之神經系統(亦即軀體感覺系統)之任何部分的傷害或疾病引起。在一個實施例中，「疼痛」為由切除術或開胸術產生之神經痛。在一個實施例中，「疼痛」為化學療法誘導之神經病變。
術語「神經毒性」係關於神經系統中之毒性。其在暴露於天然或人工有毒物質(神經毒素)時出現，以造成神經組織傷害之方式改變神經系統之正常活性。神經毒性之實例包括但不限於由暴露於化學療法、輻射治療、藥物療法、藥物濫用及器官移植中所使用之物質，以及暴露於重金屬、某些食品及食品添加劑、農藥、工業及/或清潔溶劑、化妝品及一些天然存在之物質產生的神經毒性。
術語「癌症」係指疾病，其特徵在於由細胞(此類細胞為「癌細胞」)之異常不受控制生長產生的贅瘤或腫瘤之存在。如本文所用，術語癌症明確地包括但不限於肝細胞癌、結腸癌發生及卵巢癌。
如本文所用，術語「哺乳動物」包括人類及非人類，且包括但不限於人類、非人類靈長類動物、犬、貓、鼠、牛、馬及豬。在尤其較佳實施例中，術語「哺乳動物」係指人類。
本發明化合物
在第一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
(i) X為C-R5
；
L為共價鍵、-(CH2
)n
-N(C1-6
烷基)-、-(CH2
)n
-NH-、-N(C1-6
烷基)-(CH2
)p
-、-NH-(CH2
)p
-、-(CH2
)n
-O-、-O-(CH2
)p
-、-SO2
-N(C1-6
烷基)-、-SO2
-NH-、-N(C1-6
烷基)-SO2
-、-NH-SO2
-、羰基、-(CH2
)n
-、-CHR6
-、-CF2
-(CH2
)n
-、-(CH2
)p
-CF2
-、-(CH2
)n
-S-、-S-(CH2
)p
-、-SO2
-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-6
烷基)-、-NH-C(O)-或-N(C1-6
烷基)-C(O)-；及
A為：
(i)經R7
、R8
及R9
取代之C6-14
芳基；或
(ii)經R10
、R11
及R12
取代之5-14員雜芳基；或
(ii) X為N；
L為共價鍵、-(CH2
)n
-、-CHR6
-、-SO2
-、羰基、-N(C1-6
烷基)-(CH2
)p
-、-NH-(CH2
)p
-、-O-(CH2
)p
-、-CF2
-CH2
-、-N(C1-6
烷基)-SO2
-、-NH-SO2
-、-NH-C(O)-或-N(C1-6
烷基)-C(O)-；及
A為：
(i)經R7
、R8
及R9
取代之C6-14
芳基；或
(ii)經R10
、R11
及R12
取代之5-14員雜芳基；或
(iii) X為N；
L為C1-6
烷氧基羰基、C6-14
芳氧基羰基或5-14員雜芳基氧基羰基；及
A不存在；
B為雙環螺環；
R1
、R2
、R3
、R4
及R5
獨立地為氫、鹵素、羥基、C1-6
烷基或鹵基-C1-6
烷基；
R6
為C6-14
芳基或5-14員雜芳基；
R7
、R8
、R9
、R10
、R11
及R12
在每次出現時各自獨立地為氫、羥基、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、鹵素、C1-6
烷氧基、鹵基-C1-6
烷氧基、SF5
、C1-6
烷基磺醯基、氰基或基團
；
C為5-14員雜芳基、3-14員雜環基或C3-10
環烷基；
RC1
、RC2
及RC3
各自獨立地為氫、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、側氧基、鹵素、羥基、C1-6
烷氧基或鹵基-C1-6
烷氧基；
n在每次出現時獨立地為0、1、2或3；
p在每次出現時獨立地為1、2或3；及
q為0、1或2。
在一個實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) X為C-R5
；
L為-(CH2
)n
-N(C1-6
烷基)-、-(CH2
)n
-NH-、-N(C1-6
烷基)-(CH2
)p
-、-NH-(CH2
)p
-、-(CH2
)n
-O-、-O-(CH2
)p
-、-SO2
-N(C1-6
烷基)-、-SO2
-NH-、-N(C1-6
烷基)-SO2
-、-NH-SO2
-、羰基、-(CH2
)n
-、-CHR6
-、-CF2
-(CH2
)n
-、-(CH2
)p
-CF2
-、-(CH2
)n
-S-、-S-(CH2
)p
-、-SO2
-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-6
烷基)-、-NH-C(O)-或-N(C1-6
烷基)-C(O)-；及
A為：
(i)經R7
、R8
及R9
取代之C6-14
芳基；或
(ii)經R10
、R11
及R12
取代之5-14員雜芳基；或
(ii) X為N；
L為-(CH2
)n
-、-CHR6
-、-SO2
-、羰基、-N(C1-6
烷基)-(CH2
)p
-、-NH-(CH2
)p
-、-O-(CH2
)p
-、-CF2
-CH2
-、-N(C1-6
烷基)-SO2
-、-NH-SO2
-、-NH-C(O)-或-N(C1-6
烷基)-C(O)-；及
A為：
(i)經R7
、R8
及R9
取代之C6-14
芳基；或
(ii)經R10
、R11
及R12
取代之5-14員雜芳基；或
(iii) X為N；
L為C1-6
烷氧基羰基、C6-14
芳氧基羰基或5-14員雜芳基氧基羰基；及
A不存在；
B為雙環螺環；
R1
為氫或C1-6
烷基；
R2
為氫或C1-6
烷基；
R3
為氫、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、鹵素或羥基；
R4
為氫、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、鹵素或羥基；
R5
為氫、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、鹵素或羥基；
R6
為C6-14
芳基或5-14員雜芳基；
R7
、R8
、R9
、R10
、R11
及R12
在每次出現時各自獨立地為氫、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、鹵素、C1-6
烷氧基、鹵基-C1-6
烷氧基、SF5
、SO2
CH3
、氰基，基團
、基團
、基團
或基團
；
R13
為氫、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、鹵素、羥基或C1-6
烷氧基；及
R14
為氫、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、鹵素、羥基、C1-6
烷氧基；或
R13
及R14
與其所連接之碳原子連在一起形成含有0、1或2個選自氧及NR18
之雜原子的4-6員環；
R15
為氫、C1-6
烷基或鹵基-C1-6
烷基；
R16
為氫、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、羥基或氰基；
R17
為氫、羥基、氰基、鹵基-C1-6
烷基或C1-6
烷基；
R18
為氫或C1-6
烷基；
n在每次出現時獨立地為0、1、2或3；
p在每次出現時獨立地為1、2或3；及
q為0、1或2。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1
為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2
為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1
及R2
均為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3
為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4
為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3
及R4
均為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1
、R2
、R3
及R4
均為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5
為氫或鹵基-C1-6
烷基。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5
為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6
為C6-14
芳基。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7
為氫、羥基、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、鹵素、C1-6
烷氧基或鹵基-C1-6
烷氧基、SF5
或基團
；其中 C為5-14員雜芳基或3-14員雜環基；
RC1
為C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基或側氧基；及
RC2
及RC3
均為氫。
在較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7
為氫、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、鹵素、C1-6
烷氧基、鹵基-C1-6
烷氧基或SF5
。
在尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7
為氫、氟、氯、CF3
、甲基、甲氧基、三氟甲氧基或SF5
。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7
為氫、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、鹵素、C1-6
烷氧基或鹵基-C1-6
烷氧基。
在較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7
為氫、氟、氯、CF3
、甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8
為氫、C1-6
烷氧基、鹵基-C1-6
烷基或鹵素。
在較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8
為氫、鹵基-C1-6
烷基或鹵素。
在尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8
為氫、CF3
、氯或氟。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9
為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R7
為氫、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、鹵素、C1-6
烷氧基或鹵基-C1-6
烷氧基； R8
為氫、鹵基-C1-6
烷基或鹵素；及 R9
為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10
為鹵素或鹵基-C1-6
烷基。
在較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10
為鹵基-C1-6
烷基。
在尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10
為CF3
。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11
為氫或鹵基-C1-6
烷基。
在較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11
為氫或CF3
。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12
為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R10
為鹵基-C1-6
烷基；
R11
為氫或鹵基-C1-6
烷基；及
R12
為氫。
在較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為苯基或吡啶基。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R5
；
L為共價鍵、-(CH2
)n
-N(C1-6
烷基)-、-(CH2
)n
-NH-、-(CH2
)n
-O-、-OCH2
-、-CH2
-、-SO2
-、-SO2
-N(C1-6
烷基)-或-SO2
-NH-；
n為0或1；及
R5
如本文所定義。
在較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R5
；
L為共價鍵、-CH2
O-、-O-、-OCH2
-、-CH2
-或-SO2
-N(C1-6
烷基)-；及
R5
如本文所定義。
在尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R5
；
L為共價鍵、-CH2
O-、-O-、-OCH2
-、-CH2
-或-SO2
-N(甲基)-；及
R5
如本文所定義。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R5
；
L為-CH2
-N(C1-6
烷基)-、-CH2
-NH-、-(CH2
)n
-O-、-O-CH2
-、-SO2
-N(C1-6
烷基)-或-SO2
-NH-；
n為0或1；及
R5
如本文所定義。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R5
；
L為-CH2
-N(C1-6
烷基)-、-CH2
-NH-、-(CH2
)n
-O-、-O-CH2
-、-SO2
-N(C1-6
烷基)-或-SO2
-NH-；
n為0或1；及
R5
為氫。
在較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R5
；
L為-(CH2
)n
-O-、-O-CH2
-或-SO2
-N(C1-6
烷基)-；
n為0或1；及
R5
為氫。
在尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R5
；
L為-(CH2
)n
-O-、-O-CH2
-或-SO2
-N(甲基)-；
n為0或1；及
R5
為氫。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N；
L為共價鍵、-CH2
-、-CHR6
-或-SO2
-；及
R6
如本文所定義。
在較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N；及
L為-CH2
-或-SO2
-。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N；
L為-(CH2
)n
-、-CHR6
-或-SO2
-；及
n為1；及
R6
如本文所定義。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N；
L為-(CH2
)n
-、-CHR6
-或-SO2
-；及
n為1；及
R6
為C6-14
芳基。
在較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N；
L為-(CH2
)n
-或-SO2
-；及
n為1。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為具有式(II)之雙環螺環：
其中：
X如本文所定義；
Y1
、Y2
、Y3
及Y4
各自獨立地為-(CH2
)m
-、-(CH2
)m
O-、-O(CH2
)m
-、-(CH2
)m
NH-或-NH(CH2
)m
-；
m在每次出現時獨立地為1、2或3；
波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及
星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為具有式(II)之雙環螺環：
其中：
X如本文所定義；
Y1
為-(CH2
)m
-或-(CH2
)m
O-，其中m為1或2；
Y2
為-CH2
-或-CH2
O-；
Y3
及Y4
各自獨立地為-(CH2
)m
-，其中m為1或2；
波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及
星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點。
在較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為具有式(II)之雙環螺環：
其中：
X如本文所定義；
Y1
為-CH2
-；
Y2
為-CH2
-或-CH2
O-；
Y3
及Y4
各自獨立地為-(CH2
)m
-，其中m為1或2；
波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及
星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為選自由以下組成之群的雙環螺環：
其中：
(i) 波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及
星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點；或
(ii) 波浪線指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點；及
星號指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點。
在尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為選自由以下組成之群的雙環螺環：
；其中
波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及
星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) X為C-R5
；
L為共價鍵、-CH2
-N(C1-6
烷基)-、-CH2
-NH-、-O-、-CH2
O-、-OCH2
-、-CH2
-、-SO2
-、-SO2
-N(C1-6
烷基)-或-SO2
-NH-；及
A為：
(i)經R7
、R8
及R9
取代之C6-14
芳基；或
(ii)經R10
、R11
及R12
取代之5-14員雜芳基；或
(ii) X為N；
L為共價鍵、-CH2
-、-CHR6
-或-SO2
-；及
A為經R7
、R8
及R9
取代之C6-14
芳基；或
(iii) X為N；
L為C1-6
烷氧基羰基；及
A不存在；
B為具有式(II)之雙環螺環：
其中：
Y1
為-(CH2
)m
-或-(CH2
)m
O-，其中m為1或2；
Y2
為-CH2
-或-CH2
O-；
Y3
及Y4
各自獨立地為-(CH2
)m
-，其中m為1或2；
波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及
星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點；
R1
、R2
、R3
、R4
、R9
及R12
中之每一者為氫；
R5
為氫或C1-6
烷基；
R6
為C6-14
芳基；
R7
為氫、羥基、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、鹵素、C1-6
烷氧基或鹵基-C1-6
烷氧基、SF5
或基團
；
R8
為氫、C1-6
烷氧基、鹵基-C1-6
烷基或鹵素；
R10
為鹵素或鹵基-C1-6
烷基；
R11
為氫或鹵基-C1-6
烷基；
RC1
為C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基或側氧基；
RC2
及RC3
均為氫；及
C為5-14員雜芳基或3-14員雜環基。
在較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) X為C-R5
；
L為-CH2
O-、-OCH2
-、-O-、-CH2
-或-SO2
-N(C1-6
烷基)-；及
A為：
(i)經R7
、R8
及R9
取代之C6-14
芳基；或
(ii)經R10
、R11
及R12
取代之5-14員雜芳基；或
(ii) X為N；
L為-CH2
-或-SO2
-；及
A為經R7
、R8
及R9
取代之C6-14
芳基；或
B為具有式(II)之雙環螺環：
其中：
Y1
為-CH2
-；
Y2
為-CH2
-或-CH2
O-；
Y3
及Y4
各自獨立地為-(CH2
)m
-，其中m為1或2；
波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及
星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點；
R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R9
及R12
中之每一者為氫；
R7
為氫、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、鹵素、C1-6
烷氧基、鹵基-C1-6
烷氧基或SF5
；
R8
為氫、鹵基-C1-6
烷基或鹵素；
R10
為鹵基-C1-6
烷基；及
R11
為氫或鹵基-C1-6
烷基。
在尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) X為C-R5
；
L為-CH2
O-、-OCH2
-、-O-、-CH2
-或-SO2
-N(甲基)-；及
A為：
(i)經R7
、R8
及R9
取代之苯基；或
(ii)經R10
、R11
及R12
取代之吡啶基；或
(ii) X為N；
L為-CH2
-或-SO2
-；及
A為經R7
、R8
及R9
取代之苯基；或
B為選自由以下組成之群的雙環螺環：
其中
波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及
星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點；
R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R9
及R12
中之每一者為氫；
R7
為氫、氟、氯、CF3
、甲基、甲氧基、三氟甲氧基或SF5
；
R8
為氫、CF3
、氯或氟；
R10
為CF3
；及
R11
為氫或CF3
。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) X為C-R5
；
L為-CH2
-N(C1-6
烷基)-、-CH2
-NH-、-(CH2
)n
-O-、-O-CH2
-、-SO2
-N(C1-6
烷基)-或-SO2
-NH-；及
A為：
(i)經R7
、R8
及R9
取代之C6-14
芳基；或
(ii)經R10
、R11
及R12
取代之5-14員雜芳基；或
(ii) X為N；
L為-CH2
-、-CHR6
-或-SO2
-；及
A為經R7
、R8
及R9
取代之C6-14
芳基；或
(iii) X為N；
L為C1-6
烷氧基羰基；及
A不存在；
B為具有式(II)之雙環螺環：
其中：
Y1
為-(CH2
)m
-或-(CH2
)m
O-，其中m為1或2；
Y2
為-CH2
-或-CH2
O-；
Y3
及Y4
各自獨立地為-(CH2
)m
-，其中m為1或2；
波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及
星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點；
R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R9
及R12
中之每一者為氫；
R6
為C6-14
芳基；
R7
為氫、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、鹵素、C1-6
烷氧基或鹵基-C1-6
烷氧基；
R8
為氫、鹵基-C1-6
烷基或鹵素；
R10
為鹵基-C1-6
烷基；
R11
為氫或鹵基-C1-6
烷基；及
n為0或1。
在較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) X為C-R5
；
L為-(CH2
)n
-O-、-O-CH2
-或-SO2
-N(C1-6
烷基)-；及
A為：
(i)經R7
、R8
及R9
取代之C6-14
芳基；或
(ii)經R10
、R11
及R12
取代之5-14員雜芳基；或
(ii) X為N；
L為-CH2
-或-SO2
-；及
A為經R7
、R8
及R9
取代之C6-14
芳基；或
B為具有式(II)之雙環螺環：
其中：
Y1
為-CH2
-；
Y2
為-CH2
-或-CH2
O-；
Y3
及Y4
各自獨立地為-(CH2
)m
-，其中m為1或2；
波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及
星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點；
R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R9
及R12
中之每一者為氫；
R7
為氫、C1-6
烷基、鹵基-C1-6
烷基、鹵素、C1-6
烷氧基或鹵基-C1-6
烷氧基；
R8
為氫、鹵基-C1-6
烷基或鹵素；
R10
為鹵基-C1-6
烷基；
R11
為氫或鹵基-C1-6
烷基；及
n為0或1。
在尤其較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) X為C-R5
；
L為-(CH2
)n
-O-、-O-CH2
-或-SO2
-N(甲基)-；及
A為：
(i)經R7
、R8
及R9
取代之苯基；或
(ii)經R10
、R11
及R12
取代之吡啶基；或
(ii) X為N；
L為-CH2
-或-SO2
-；及
A為經R7
、R8
及R9
取代之苯基；或
B為選自由以下組成之群的雙環螺環：
其中
波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及
星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點；
R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R9
及R12
中之每一者為氫；
R7
為氫、氟、氯、CF3
、甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R8
為氫、CF3
、氯或氟；
R10
為CF3
；
R11
為氫或CF3
；及
n為0或1。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群： (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苄基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(7-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺；
rac-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺；
rac-(4aR,8aS)-6-(2-二苯甲基-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-氟苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-9-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((4,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((5,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
2-氯-4-氟-N-甲基-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺；
(4aR,8aS)-6-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；
N-甲基-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺；
2-氯-4-氟-N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺；
N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺；
(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(苯磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
rac-6-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯；
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-6-羥基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-羥基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-6-甲氧基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-二氟苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-6-(三氟甲基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(4-異丙氧基苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(4-異丙氧基苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(2-氟吡啶-4-基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2,5-雙(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((2,4-雙(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2,6-二氟苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；及
(4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
在較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群： (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((4,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-二氟苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；及
(4aR,8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群： (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苄基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(7-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺；
rac-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺；
rac-(4aR,8aS)-6-(2-二苯甲基-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-氟苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-9-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((4,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((5,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
2-氯-4-氟-N-甲基-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺；
(4aR,8aS)-6-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；
N-甲基-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺；
2-氯-4-氟-N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺；
N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺；
(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(苯磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；及
rac-6-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯。
在較佳實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群： (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；及
(4aR,8aS)-6-(6-((4,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物不為(4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-6-甲氧基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
在特定實施例中，本發明提供一種如本文中所描述之根據式(I)化合物的醫藥學上可接受之鹽，尤其鹽酸鹽。在另一特定實施例中，本發明提供一種如本文中所描述之根據式(I)化合物。
在一些實施例中，式(I)化合物經由其中一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換而同位素標記。此類經同位素標記(亦即放射性標記)之式(I)化合物被視為在本發明範疇內。可併入至式(I)化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別諸如但不限於2
H、3
H、11
C、13
C、14
C、13
N、15
N、15
O、17
O、18
O、31
P、32
P、35
S、18
F、36
Cl、123
I及125
I。某些經同位素標記之式(I)化合物(例如併有放射性同位素之彼等)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3
H)及碳-14 (亦即14
C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。舉例而言，式(I)化合物可富集有1、2、5、10、25、50、75、90、95或99百分比之給定同位素。
用較重同位素(諸如氘，亦即2
H)取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。
用正電子發射同位素(諸如11
C、18
F、15
O及13
N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如以下所闡述，使用合適的經同位素標記之試劑替代先前所用的未經標記之試劑之實例中所描述之方法的方法來製備。
製造方法
本發明式(I)化合物之製備可以依序或彙集合成途徑進行。本發明之合成展示於以下通用流程中。進行反應及純化所得產物所需之技能為熟習此項技術者所已知。除非相反地指出，否則以下方法描述中所用之取代基及指數具有本文中所給出之意義。
若起始材料、中間物或式(I)化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之一或多個官能基，則可在應用此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入合適之保護基(如T. W. Greene及P. G. M. Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中所描述)。可在合成後期使用文獻中所描述之標準方法移除此類保護基。
若起始物質或中間物含有立體對稱中心，則式(I)化合物可以非對映異構體或對映異構體之混合物之形式獲得，非對映異構體或對映異構體可藉由此項技術中熟知之方法，例如對掌性HPLC、對掌性SFC或對掌性結晶來分離。外消旋化合物可例如經由非對映異構鹽藉由用光學純酸結晶或藉由對映體分離(藉由特定層析方法，使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑)而分離成其對映體。同樣有可能分離含有立體對稱中心之起始材料及中間物，以得到非對映異構性/對映異構性增濃起始材料及中間物。在式(I)化合物之合成中使用此類非對映異構性/對映異構性增濃起始材料及中間物將通常產生各別式(I)之非對映異構性/對映異構性增濃化合物。
熟習此項技術者將認識到，在合成式(I)化合物(只要不另外需要)時，將應用「正交保護基策略」，使得若干保護基一次一個地裂解，各自不影響分子中之其他保護基。正交保護原理為此項技術中熟知的且亦描述於文獻(例如Barany及R. B. Merrifield,J. Am. Chem. Soc. 1977
,99
, 7363；H. Waldmann等人,Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996
,35
, 2056)中。
熟習此項技術者將認識到，反應順序可視中間物之反應性及性質而變化。
更詳言之，式(I)化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之合適的反應條件為熟習此項技術者所已知。另外，關於文獻中所描述的影響所描述反應之反應條件，參見例如：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations ， 第 2 版 ， Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY, 1999
。發現在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對於待採用之溶劑的性質無特定限制，其限制條件為溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述反應可在廣泛範圍之溫度內進行，且精確的反應溫度對本發明並不關鍵。適宜在-78℃至回流之間的溫度範圍內進行所描述反應。反應所需之時間亦可取決於許多因素(尤其反應溫度及試劑之性質)而廣泛變化。然而，0.5小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間物及化合物。反應順序不限於流程中所呈現之順序，然而，視起始材料及其各別反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。
若起始材料或中間物非市售或其合成未描述於文獻中，則其可以類似於用於相近類似物之現有程序之方式或如實驗章節中所概述來製備。
在本文中使用以下縮寫：
AcOH=乙酸，ACN=乙腈，Bn=苄基，Boc=第三丁氧基羰基，CAS RN=化學文摘登記號，Cbz=苄氧羰基，Cs2
CO3
=碳酸銫，CO=一氧化碳，CuCl=氯化銅(I)，CuCN=氰化銅(I)，CuI=碘化銅(I)，DAST=三氟化(二乙胺基)硫，DBU=1,8-二氮雙環[5,4,0]十一-7-烯，DCM=二氯甲烷，DEAD=偶氮二甲酸二乙酯，DIAD=偶氮二甲酸二異丙酯，DMAP=4-二甲胺基吡啶，DME=二甲氧基乙烷，DMEDA=N,N'-二甲基乙二胺，DMF=N,N-二甲基甲醯胺，DIPEA=N,N-二異丙基乙胺，dppf=1,1雙(二苯基膦基)二茂鐵，EDC.HCl=N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，EI=電子衝擊，ESI=電噴霧電離，EtOAc=乙酸乙酯，EtOH=乙醇，h=小時，FA=甲酸，H2
O=水，H2
SO4
=硫酸，HATU=1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽，HBTU=O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-
-六氟磷酸鹽，HCl=氯化氫，HOBt=1-羥基-1H-苯并三唑；HPLC=高效液相層析，iPrMgCl=氯化異丙基鎂，I2
=碘，IPA=2-丙醇，ISP=離子噴霧正(模式)，ISN=離子噴霧負(模式)，K2
CO3
=碳酸鉀，KHCO3
=碳酸氫鉀，KI=碘化鉀，KOH=氫氧化鉀，K3
PO4
=磷酸三鉀，LiAlH4
或LAH=氫化鋁鋰，LiHMDS=雙(三甲基矽基)醯胺化鋰，LiOH=氫氧化鋰，MgSO4
=硫酸鎂，min=分鐘，mL=毫升，MPLC=中壓液相層析，MS=質譜，MTBE=甲基第三丁醚，nBuLi=正丁基鋰，NaBH3
CN=氰基硼氫化鈉，NaH=氫化鈉，NaHCO3
=碳酸氫鈉，NaNO2
=亞硝酸鈉，NaBH(OAc)3
=三乙醯氧基硼氫化鈉，NaOH=氫氧化鈉，Na2
CO3
=碳酸鈉，Na2
SO4
=硫酸鈉，Na2
S2
O3
=硫代硫酸鈉，NBS=N-溴代丁二醯亞胺，nBuLi=正丁基鋰，NEt3
=三乙胺(TEA)，NH4
Cl=氯化銨，NMP=N-甲基-2-吡咯啶酮，OAc=乙醯氧基，T3
P=丙基膦酸酐，PE=石油醚，PG=保護基，Pd-C=載鈀活性碳，PdCl2
(dppf)-CH2
Cl2
= 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物，Pd2
(dba)3
=參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)，Pd(OAc)2
=乙酸鈀(II)，Pd(OH)2
=氫氧化鈀，Pd(PPh3
)4
=肆(三苯基膦)鈀(0)，PTSA=對-甲苯磺酸，R=任何基團，RT=室溫，SFC=超臨界流體層析，S-PHOS=2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯，TBAI=四丁基碘化銨，TEA=三乙胺，TFA=三氟乙酸，THF=四氫呋喃，TMEDA=N,N,N',N'-四甲基乙二胺，ZnCl2
=氯化鋅，Hal=鹵素。
其中A、L、X、R1
、R2
、R3
及R4
如本文所描述之式I
化合物可以類似於文獻程序之方式及/或如例如流程 1a
中所描繪來合成。
流程 1a
相應地，在脲形成試劑(諸如雙(三氯甲基)碳酸酯)存在下，使用適合之鹼及溶劑(例如碳酸氫鈉/DCM)使4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮1
與中間物2
反應，得到式I化合物(步驟 a
)。其他脲形成試劑包括但不限於光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯、1,1'-羰基二咪唑或1,1'-羰基-二-(1,2,4-三唑)。此類型之反應及此等試劑之用途廣泛描述於文獻(例如G. Sartori等人,Green Chemistry 2000
,2
, 140)中。熟習此項技術者將認識到，歸因於中間形成之胺甲醯氯之反應性及穩定性以及為了避免形成非所要對稱脲副產物，試劑添加次序在此類型反應中可為重要的。
其中R1
、R2
、R3
及R4
如本文所定義且其中R7
為Cl或Br之式(I
)化合物可根據流程1b中所概述之通用程序進一步改質。
流程 1b
在鈴木-宮浦反應(Suzuki-Miyaura reaction)、布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction)或此項技術中已知之其他有機金屬C-C或C-N交叉偶合之典型條件下，處理含有溴-或氯芳基作為A之式I
化合物產生經取代之式I
化合物，其中溴已經烷基、雜環基、環烷基或雜芳基部分置換。此通常需要適合反應搭配物，諸如硼酸、三氟硼酸鉀、四甲基乙二醇硼酸酯、胺或有機鋅化合物；適合催化劑，例如肆(三苯基膦)鈀(0)、PdCl2(DPPF)-CH2Cl2、Pd2(dba)3 + Xantphos、cataCXium A Pd G2、RuPhos Pd G2；有機鹼或無機鹼，諸如碳酸鈉、TEA、TMEDA或碳酸銫，於溶劑系統，諸如二噁烷/水、DMF或甲苯/水中。反應通常在100與120℃之間的高溫下在惰性氛圍(氬氣)下進行。
中間物1
可如例如流程 2
中所描繪及/或以類似於文獻中所描述之方法合成。
流程 2
因此，其中「PG」表示諸如Cbz或Boc保護基之適合保護基，且R2
如本文所定義的3-胺基哌啶-4-醇衍生物3
可例如用醯基氯4
(其中R1
如本文所定義且「LG」表示適合之脫離基(例如Cl或Br))，使用於合適溶劑(諸如THF、水、丙酮或其混合物)中的適合之鹼(諸如碳酸鈉或碳酸鉀、氫氧化鈉或乙酸鈉)，得到中間物5
(步驟 a
)。中間物4
為市售的或可根據文獻方法以非對掌性(R1
= H)外消旋(R1
非H)或對映異構純形式(R1
非H)製備。
可使用此項技術中熟知之方法將中間物5
環化成中間物6
，例如藉由用氫化鈉/THF或第三丁醇鉀/IPA及水處理5
(步驟 b
)。彼類型之反應描述於文獻(例如Z. Rafinski等人,J. Org. Chem. 2015
,80
, 7468；S. Dugar等人,Synthesis 2015
,47
(5), 712；WO2005/066187)中。
應用此項技術中已知之方法移除中間物6
中之保護基(例如在0℃與室溫之間的溫度下使用TFA/DCM移除Boc基團，在於適合之溶劑(諸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中的適合催化劑(諸如Pd或Pd(OH)2
/炭)存在下使用氫移除Cbz基團，及如例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第4版, 2006, Wiley N.Y.中所描述)，得到中間物1
(步驟 c
)。
中間物1
可分別以非對映異構體及對映異構體之混合物形式，或以單一立體異構體形式獲得，其取決於是否在其合成中採用外消旋混合物或對映異構純形式之順-或反-3-胺基哌啶-4-醇衍生物3
及酸氯化物4
(當R1
不為H時)。在3
至5
(步驟a)及/或5
至6
(步驟b)之轉化期間，在具有R1
之立構中心處發生外消旋化之情況下，可藉由層析(例如HPLC、對掌性HPLC)或此項技術中已知之其他方法分離所得非對映異構體。中間物3
為市售的且其合成亦已描述於文獻(例如WO2005/066187；WO2011/0059118；WO2016/185279)中。光學純順式組態中間物1B
及1C
可例如根據流程 3
，藉由市售rac-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(1A
) (視情況呈諸如例如鹽酸鹽之鹽形式)之對掌性分離，使用此項技術中已知之方法(例如藉由非對映異構鹽結晶或藉由對掌性層析)獲得(步驟 a
)。
流程 3
在一些實施例中，中間物2
為A
型中間物。其中A、B、R3
及R4
如本文所描述且R5
為氫、C1-6
烷基或鹵基-C1-6
烷基之A
型中間物可藉由熟習此項技術者熟知且如流程 4
中所概述之通用合成程序所例示之方法製備。
流程 4
其中PG表示適合保護基，諸如Boc、Cbz或Bn保護基的螺環化合物7
(市售或如文獻中，例如在Eur. J. Org. Chem
.2017
,36
, 5316；Topics in Het. Chem. 2014
,35
, 189；World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2014
,3
(12), 536；Chem. Rev
.2014
,114
(16), 8257-8322中所描述來製備)可使用於適合溶劑(諸如THF)中的合適之膦(諸如三苯膦)及偶氮二羧酸二烷酯(諸如DEAD或DIAD)與醇衍生物8
進行光延反應(Mitsunobu reaction)，得到中間物9
(步驟 a
)。彼類型之光延反應廣泛描述於文獻(例如Org. Chem. Front. 2015
,2
, 739；Chem. Rev. 2009
,109
(6), 2551)中。
應用此項技術中已知之方法自中間物9
移除保護基(例如在0℃與室溫之間的溫度下使用TFA/DCM或4M HCl/二噁烷移除Boc基團，在於適合溶劑(諸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中之適合催化劑(諸如Pd或Pd(OH)2
/炭)存在下使用氫移除Bn或Cbz基團，及如例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第4版, 2006, Wiley N.Y.中所描述)，得到中間物A
(步驟 b
)。
或者中間物9
可在0℃與溶劑之沸點溫度之間的溫度下使用適合鹼及合適溶劑(例如氫化鈉/DMF)，藉由化合物8
用螺環衍生物10
(市售或藉由此項技術中已知之方法製備) (其中LG表示適合脫離基，諸如氯、溴、碘、OSO2
烷基(例如甲磺酸根(甲烷磺酸根)、OSO2
氟烷基(例如三氟甲磺酸根(三氟甲烷磺酸根)或OSO2
芳基(例如甲苯磺酸根(對甲苯磺酸根))烷基化來製備(步驟 c
)。
在一些實施例中，中間物2
為B
型中間物。其中A、B、R3
及R4
如本文所描述之B
型中間物可藉由熟習此項技術者熟知且如流程 5
中所概述之通用合成程序所例示之方法製備。
流程 5
市售的或藉由此項技術中已知之方法製備，且其中PG表示適合保護基，諸如Boc、Cbz或Bn保護基的11
型化合物可使用適合還原劑及溶劑，諸如NaBH3
CN/MeOH、AcOH或其混合物，或NaBH(OAc)3
/DCE、DCM或THF進行與12
型之醛的還原胺化反應，得到中間物13
(步驟 a
)。
應用此項技術中已知且例如流程 4 步驟 b
下所描述之方法自中間物13
移除保護基，得到中間物B
(步驟 b
)。
或者中間物13
可在0℃與溶劑之沸點溫度之間的溫度下使用在合適溶劑中之適合鹼(例如NEt3
或DIPEA/ACN)，藉由化合物11
用化合物15
(市售或藉由此項技術中已知之方法製備) (其中LG為適合脫離基，諸如氯、溴、碘、OSO2
烷基(例如甲烷磺酸根)、OSO2
氟烷基(例如三氟甲烷磺酸根)或OSO2
芳基(例如對甲苯磺酸根))烷基化來製備(步驟 c
)。彼類型之反應為此項技術中已知的且廣泛描述於文獻(例如ARKIVOC2005
(vi) 287-292)中。
在一些實施例中，中間物2
為C
、D
或E
型中間物。其中A、B、R3
及R4
如本文所描述之C
、D
或E
型中間物可藉由熟習此項技術者熟知且如流程 6
中所概述之通用合成程序所例示之方法製備。
流程 6
市售的或藉由此項技術中已知之方法製備，且其中PG表示適合保護基，諸如Boc、Cbz或Bn保護基的11
型之化合物可用羧酸16
醯基化，得到中間物17
(步驟 a
)。此類型之醯胺偶合廣泛描述於文獻中，且可於適合溶劑，例如DMF、DMA、DCM或二噁烷中，視情況在鹼(例如NEt3
、DIPEA (許尼希氏鹼(Huenig's base))或DMAP)存在下，藉由使用偶合劑，諸如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P或向山試劑(Mukaiyama reagent) (例如Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979
,18
, 707)實現。
或者，可藉由用例如亞硫醯氯或乙二醯氯(無溶劑或視情況於溶劑(諸如DCM)中)處理將羧酸16
轉化成其酸氯化物。使酸氯化物與中間物11
在諸如DCM或DMF之合適溶劑及鹼(例如NEt3、許尼希氏鹼、吡啶、DMAP或雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰)中在0℃至溶劑或溶劑混合物之回流溫度範圍內之溫度下反應，得到中間物17
(步驟 a
)。
應用此項技術中已知且例如流程 4 步驟 b
下所描述之方法自中間物17
移除保護基，得到中間物C
(步驟 b
)。
11
型之化合物可例如藉由使用適合的鹼及溶劑(諸如NEt3或吡啶/DCM)，用磺醯氯18
(市售或藉由此項技術中已知之方法製備或描述於文獻中)處理來磺醯化，得到中間物19
(步驟 c
)。
應用此項技術中已知且例如流程 4 步驟 b
下所描述之方法自中間物19
移除保護基，得到中間物D
(步驟 d
)。
11
型之化合物可轉化成相應胺基甲酸酯20
，例如藉由使用適合鹼及溶劑，諸如碳酸氫鈉/DCM，首先使11
與活化及羰基化試劑，諸如雙(三氯甲基)碳酸酯反應，隨後中間形成甲醯胺氯與8
型之醇在適合鹼，諸如吡啶或NEt3存在下，視情況在高溫下反應(步驟 e
)。其他活化劑包括但不限於光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯或1,1'-羰基二咪唑。＞
胺基甲酸酯之合成為此項技術中所熟知且廣泛描述於文獻(例如J. Med. Chem. 2015
, 58(7), 2895)中。
應用此項技術中已知且例如流程 4 步驟 b
下所描述之方法自中間物20
移除保護基，得到中間物E
(步驟 f
)。
在一些實施例中，中間物2
為F
、G
及H
型中間物。其中A、B、R3
及R4
如本文所描述且R5
為氫、C1-6
烷基或鹵基-C1-6
烷基之F
、G
及H
型中間物可藉由此項技術中已知且如流程 7
中所概述之通用合成程序所例示之方法製備。
流程
7
市售的或藉由文獻方法製備之中間物21
可例如藉由使用醛12
還原胺化且應用流程 5 步驟 a
下所描述之條件轉化成中間物22
(步驟 a
)。
應用此項技術中已知且例如流程 4 步驟 b
下所描述之方法自中間物22
移除保護基，得到中間物F
(步驟 b
)。
中間物21
可使用例如流程 6 步驟 a
下所描述之條件與羧酸16
反應，得到中間物23
(步驟 c
)。
應用此項技術中已知且例如流程 4 步驟 b
下所描述之方法自中間物23
移除保護基，得到中間物G
(步驟 d
)。
中間物21
可例如藉由使用例如流程 6 步驟 c
下所描述之反應條件，用磺醯氯18
(市售或藉由此項技術中已知之方法製備或描述於文獻中)處理來磺醯化，得到中間物24
(步驟 e
)。
應用此項技術中已知且例如流程 4 步驟 b
下所描述之方法自中間物24
移除保護基，得到中間物H
(步驟 f
)。
在一些實施例中，中間物2
為J
、K
及L
型中間物。其中A、B、R3
及R4
如本文所描述，R5
為氫、C1-6
烷基或鹵基-C1-6
烷基且R19
為氫或C1-6
烷基之J
、K
及L
型中間物可藉由此項技術中已知且如流程 8
中所概述之通用合成程序所例示之方法製備。
流程 8
中間物22
可例如藉由使用醛26
還原胺化且應用流程 5 步驟 a
下所描述之條件轉化成中間物27
(步驟 a
)。
或者，中間物22
可使用例如流程 4 步驟 c
下所描述之條件，用R20
LG型之化合物25
(其中LG為適合脫離基，諸如氯、溴、碘、甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根)烷基化，得到中間物27
(步驟 a
)。
應用此項技術中已知且例如流程 4 步驟 b
下所描述之方法自中間物27
移除保護基，得到中間物J
(步驟 b
)。
中間物22
可使用例如流程 4 步驟 c
下所描述之條件，用R20
LG型之化合物25
(其中LG為適合脫離基，諸如氯、溴、碘、甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根)烷基化，得到中間物28
(步驟 c
)。
應用此項技術中已知且例如流程 4 步驟 b
下所描述之方法自中間物28
移除保護基，得到中間物K
(步驟 d
)。
中間物24
可使用例如流程 4 步驟 c
下所描述之條件，用R20
LG型之化合物25
(其中LG為適合脫離基，諸如氯、溴、碘、甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根)烷基化，得到中間物29
(步驟 e
)。
應用此項技術中已知且例如流程 4 步驟 b
下所描述之方法自中間物29
移除保護基，得到中間物L
(步驟 d
)。
在一些實施例中，中間物2
為M
型中間物。其中A、B、R3
及R4
如本文所描述且R5
為氫；C1-6
烷基或鹵基-C1-6
烷基之M
型中間物可藉由此項技術中熟知且如流程 9
中所概述之通用合成程序所例示之方法製備。
流程 9
其中PG為適合保護基之螺環化合物7
可使用例如流程 4 步驟 c
下所描述之條件，用化合物15
(其中LG為適合脫離基，諸如氯、溴、碘、甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根) (藉由文獻方法，例如自化合物30
製備)烷基化，得到中間物31
(步驟 a
)。
應用此項技術中已知且例如流程 4 步驟 b
下所描述之方法自中間物31
移除保護基，得到中間物M
(步驟 b
)。
或者，中間物31
可應用例如流程 4 步驟 a
下所描述之條件，經由光延反應由中間物7
及化合物30
製備(步驟 c
)。
此外，中間物31
亦可藉由化合物7
用化合物10
烷基化且使用例如流程 4 步驟 c
下所描述之條件來製備(步驟 d
)。
中間物10
又可由化合物7
合成，將羥基官能基轉化成適合脫離基，諸如烷基鹵化物(例如，溴藉由使用PBr3
，氯經由使用SOCl2
)，或烷基磺酸根或芳基磺酸根(諸如甲烷磺酸根(使用甲磺醯氯)或對甲苯磺酸根(使用甲苯磺醯氯))。彼類型之反應廣泛描述於文獻中且為此項技術中所熟知。
在一些實施例中，中間物2
為N
型中間物。其中A、B、R3
及R4
如本文所描述之N
型中間物可藉由此項技術中熟知且如流程 10
中所概述之通用合成程序所例示之方法製備。
流程 10
市售的或藉由此項技術中已知之方法製備的32
型之化合物可應用例如流程 4 步驟 a
下所描述之條件，與化合物8
進行光延反應，得到中間物34
(步驟 a
)。
應用此項技術中已知且例如流程 4 步驟 b
下所描述之方法自中間物34
移除保護基，得到中間物N
(步驟 b
)。
或者，中間物34
可應用例如流程 4 步驟 c
下所概述之條件，藉由化合物32
用化合物33
(其中LG為適合脫離基)烷基化來製備(步驟 c
)。
中間物N
可替代地如流程 11
中所概述之通用合成程序所例示來製備。
流程 11
化合物8
可使用流程 4 步驟 a
下所描述之條件，與化合物32
進行光延反應，得到中間物34
(步驟 a
)。
應用此項技術中已知且例如流程 4 步驟 b
下所描述之方法自中間物34
移除保護基，得到中間物N
(步驟 b
)。
或者，化合物8
可使用例如流程 4 步驟 c
下所描述之條件，用化合物35 (
其中LG表示適合脫離基，諸如氯、溴、碘、甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根)烷基化，得到中間物34
(步驟 c
)。
在一些實施例中，中間物2
為P
型中間物。其中A、B、R3
及R4
如本文所描述且R5
為氫、C1-6
烷基或鹵基-C1-6
烷基之P
型中間物可藉由熟習此項技術者熟知且如流程 12
中所概述之通用合成程序所例示之方法製備。
流程 12
其中PG表示適合保護基，諸如Boc、Cbz或Bn保護基的螺環化合物38
(市售或如文獻中，例如在Eur. J. Org. Chem
.2017
,36
, 5316；Topics in Het. Chem. 2014
,35
, 189；World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2014
,3
(12), 536；Chem. Rev
.2014
,114
(16), 8257-8322中所描述來製備)可在0℃與溶劑之沸點溫度之間的溫度下使用適合鹼及合適溶劑(例如K2
CO3
/DMF)，藉由硫醇37
用螺環衍生物36
(市售或藉由此項技術中已知之方法製備) (其中LG表示適合脫離基，諸如氯、溴、碘、OSO2
烷基(例如甲磺酸根(甲烷磺酸根)、OSO2
氟烷基(例如三氟甲磺酸根(三氟甲烷磺酸根)或OSO2
芳基(例如甲苯磺酸根(對甲苯磺酸根))烷基化來製備(步驟 a
)。
中間物38
可在0℃與溶劑之沸點溫度之間的溫度下在合適溶劑中(例如在DCM中)，使用適合氧化試劑，諸如mCPBA，氧化成中間物39
(步驟 b
)。
應用此項技術中已知之方法自中間物39
移除保護基(例如在0℃與室溫之間的溫度下使用TFA/DCM或4M HCl/二噁烷移除Boc基團，在於適合溶劑(諸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中之適合催化劑(諸如Pd或Pd(OH)2
/炭)存在下使用氫移除Bn或Cbz基團，及如例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第4版, 2006, Wiley N.Y.中所描述)，得到中間物P
(步驟 c
)。
在一些實施例中，中間物2
為Q
型中間物。其中A、B、R3
及R4
如本文所描述且R5
為氫、C1-6
烷基或鹵基-C1-6
烷基之Q
型中間物可藉由熟習此項技術者熟知且如流程 13
中所概述之通用合成程序所例示之方法製備。
流程 13
或者，用溴化物官能化之化合物40
，可在用420 nm藍光燈照射下，使用合適光催化劑，諸如[Ir{dF(CF3
)ppy}2(dtbpy)]PF6
([4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶-N1,N1']雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]六氟磷酸銥(III))，鎳催化劑，如NiCl2
乙二醇二甲醚(二氯(二甲氧基乙烷)鎳)，4,4'-二第三丁基-2,2'-二吡啶基及參(三甲基矽烷基)矽烷，在適合鹼，諸如無水碳酸鈉存在下，在如DME之溶劑中，與芳基或雜芳基溴化物41
進行交叉親電偶合。此類型之反應描述於文獻，例如J. Am. Chem. Soc. 2016
,138
, 8084中。(步驟 a
)。
應用此項技術中熟知且如例如流程 12 步驟 c
下所描述之方法自中間物42
移除保護基，得到中間物Q
(步驟 b
)。
在一些實施例中，中間物2
為R
及S
型中間物。其中A、B、R3
及R4
如本文所描述且R5
為氫之R
及S
型中間物可藉由熟習此項技術者熟知且如流程 14
中所概述之通用合成程序所例示之方法製備。
流程 14
酮43
(市售或藉由此項技術中已知之方法製備)可與44a
型亞烷基三苯基磷烷於適合溶劑(諸如THF、甲基-THF或DMSO)中進行例如維蒂希反應(Wittig reaction)，得到中間物45
(步驟 a
)。磷烷44a
可藉由用適合之鹼(諸如BuLi、NaH或KOtBu)於適合溶劑(諸如THF、二噁烷或甲基-THF)中處理相應鏻鹽來形成且可分離或當場使用。鏻鹽又容易地自於適合溶劑(諸如甲苯)中之經芳基/雜芳基/雜環取代之烷基鹵化物(其中鹵為Cl、Br及碘)及三苯膦獲得。可應用加熱以促進反應或推進反應完成(例如H. J. Cristau, F. Plénat於PATAI'S Chemistry of Functional Groups, 編者：Frank R. Hartley, 2006年8月07日, 系列編者：Saul Patai教授中)。
或者，中間物45
可使用霍納-沃茲沃茨-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons，HWE)反應使用酮43
及膦酸酯44b
，其中Ra
為烷基，例如甲基或乙基來獲得。使用適合之鹼及溶劑(諸如NaH、nBuLi或KOtBu/THF)使膦酸酯44b
原位α金屬化(步驟 a
)。膦酸酯44b
使用例如阿爾布佐夫反應(Arbuzov reaction)藉由芳基/雜芳基/雜環鹵化物(其中鹵為Cl、Br及碘)用市售三烷基亞磷酸酯烷基化容易地製備(例如Chem. Rev. 1984
,84
, 577)。
兩種類型之烯烴反應廣泛地描述於文獻(例如Current Org. Chem. 2015
,19
(9), 第744頁；Chem. Rev. 1989
,89
(4), 863；Org. React. 1977
,25
, 73；Liebigs Ann./Recueil 1997
, 1283；Acc. Chem. Res. 1983
,16
, 411)中。
中間物45
中之雙鍵使用例如氫在適合之催化劑(諸如鈀/炭)存在下在合適溶劑或溶劑混合物(諸如EtOAc、MeOH或AcOH)中還原，得到化合物46
(步驟 b
)。
應用此項技術中已知之方法自中間物45
移除保護基(例如在0℃與室溫之間的溫度下使用TFA/DCM或4M HCl/二噁烷移除Boc基團，在於適合溶劑(諸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中之適合催化劑(諸如Pd或Pd(OH)2
/炭)存在下使用氫移除Cbz基團，及如例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第4版, 2006, Wiley N.Y.中所描述)，得到中間物R
(步驟 c
)。
若甲氧基在A之取代基(R7
、R8
或R9
)當中，則去甲基化可產生經羥基取代之中間物S
。此需要諸如BBr3於諸如DCM之適合溶劑中之試劑，在0℃與溶劑之沸點溫度之間的溫度下。Boc保護基亦將在反應條件下裂解，直接產生中間物S
(步驟d)。
在一些實施例中，中間物2
為T
型中間物。其中A、B、R3
及R4
如本文所描述且X為氮之T
型中間物可藉由熟習此項技術者熟知且如流程 15
中所概述之通用合成程序所例示之方法製備。
流程 15
用溴-芳基或溴-雜芳基41
在布赫瓦爾德-哈特維希反應之典型條件下，或此項技術中已知之其他有機金屬C-N交叉偶合處理胺47
，產生中間物48
。此通常需要適合催化劑系統，例如PdCl2
(DPPF)-CH2
Cl2
、Pd2
(dba)3
+ Xantphos、cataCXium A Pd G2、RuPhos Pd G2、有機或無機鹼(諸如碳酸銫或第三丁醇鈉)於溶劑(諸如二噁烷或甲苯)中。反應通常在70℃與120℃之間的高溫下在惰性氛圍下進行(步驟a)。
應用此項技術中熟知且如例如流程 12 步驟 c
下所描述之方法自中間物48
移除保護基，得到中間物T
(步驟 b
)。
在一個態樣中，本發明提供一種製造本文所描述之式(I)脲化合物及其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含： (c)使其中R1
及R2
如本文所描述，較佳地其中R1
及R2
為氫的式1之第一胺
與其中A、B、L、X、R3
及R4
如本文所描述的第二胺2 
在鹼及脲形成試劑存在下反應，以形成該式(I)化合物；且視情況
(d)將該式(I)化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種根據本發明之方法，其中該鹼為碳酸氫鈉。
在一個實施例中，提供一種根據本發明之方法，其中該脲形成試劑係選自雙(三氯甲基)碳酸酯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯及1,1'-羰基二咪唑，較佳地其中該脲形成試劑為雙(三氯甲基)碳酸酯。
在一個態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其在製造時根據本文所描述之方法中之任一者。
MAGL 抑制活性
本發明之化合物為MAGL抑制劑。因此，在一個態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於抑制哺乳動物之MAGL。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其用於抑制哺乳動物之MAGL之方法。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用於抑制哺乳動物之MAGL之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制哺乳動物之MAGL之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文中所描述的式(I)化合物。
藉由在4-硝基苯基乙酸酯水解產生4-硝基酚(其在405-412 nm處吸收)之後量測MAGL之酶活性來分析化合物之MAGL抑制活性(G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert,Chem. Bio. Chem. 2008
,9
, 2704-2710)。此分析法在下文簡稱為「4-NPA分析法」。
在384孔分析盤(黑色，具有透明底部，非結合表面處理，Corning參考號3655)中以40 µL之總體積進行4-NPA分析法。在100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297)中在聚丙烯盤中在3倍稀釋步驟中製得化合物稀釋液，得到25 µM至1.7 nM之分析法中之最終濃度範圍。將1 µL化合物稀釋液(100% DMSO)添加至分析緩衝液(50 mM TRIS (GIBCO，15567-027)、1 mM EDTA (Fluka，03690-100ml))中之19 µL MAGL (重組野生型)中。以2000 rpm震盪盤1分鐘(Variomag Teleshake)，且隨後在室溫下培育15分鐘。為了開始反應，添加於具有6% EtOH之分析緩衝液中的20 µL 4-硝基苯基乙酸酯(Sigma N-8130)。分析法中之最終濃度為1 nM MAGL及300 µM 4-硝基苯基乙酸酯。在震盪(1分鐘，2000 rpm)及在室溫下培育5分鐘之後，第一次量測405 nm處之吸光度(Molecular Devices，SpectraMax Paradigm)。隨後在室溫下培育80分鐘之後進行第二次量測。根據兩次量測，藉由第二次量測值減去第一次量測值計算斜率。
或者，藉由在天然受質2-花生四烯酸醯甘油水解產生花生四烯酸之後測定酶活性，接著可進行質譜法，來分析化合物之MAGL抑制活性。此分析法在下文簡稱為「2-AG分析法」。
在384孔分析盤(PP，Greiner目錄號784201)中以20 µL之總體積進行2-AG分析法。在100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297)中在聚丙烯盤中在3倍稀釋步驟中製得化合物稀釋液，得到12.5 µM至0.8 pM之分析法中之最終濃度範圍。將0.25 µL化合物稀釋液(100% DMSO)添加至分析緩衝液(50 mM TRIS (GIBCO，15567-027)、1 mM EDTA (Fluka，03690-100ml))、0.01% (v/v) Tween中之9 µL MAGL中。震盪後，將盤在室溫下培育15分鐘。為了開始反應，添加於分析緩衝液中之10 µL 2-花生四烯酸醯甘油。分析法中之最終濃度為50 pM MAGL及8 µM 2-花生四烯酸醯甘油。在震盪且在室溫下培育30分鐘之後，藉由添加40 µL含有4 µM d8-花生四烯酸之乙腈來淬滅反應。藉由耦接至三重四極質譜儀(Agilent 6460)之聯機SPE系統(Agilent Rapidfire)追蹤花生四烯酸之量。在乙腈/水液體設定中使用C18 SPE濾筒(G9205A)。以負電噴霧模式操作質譜儀，遵循以下質量轉變：花生四烯酸303.1→259.1，且d8-花生四烯酸311.1→267.0。基於強度比[花生四烯酸/d8-花生四烯酸]計算化合物之活性。表 1
[a] ： 在 2-AG 分析法中量測 ； [b] ： 在 4-NPA 分析法中量測 ； n/a ： 不可用。
| 實例 | 名稱 | 結構 | IC50 MAGL [nM] |
| 1 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 4.5[a] |
| 2 | (4aR,8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 5.0[a] |
| 3 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 2.3[a] |
| 4 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 3.0[a] |
| 5 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 0.6[a] |
| 6 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 2.8[a] |
| 7 | (4aR,8aS)-6-(6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 8.5[a] |
| 8 | (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 10.7[a] |
| 9 | (4aR,8aS)-6-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 12.5[a] |
| 10 | (4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 0.8[a] |
| 11 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苄基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 19.8[a] |
| 12 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 15.7[a] |
| 13 | (4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 76.4[a] |
| 14 | (4aR,8aS)-6-(7-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 268[a] |
| 15 | (4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 2032[a] |
| 16 | (4aR,8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 228[a] |
| 17 | (4aR,8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 768[a] |
| 18 | rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺 |  | 316[a] |
| 19 | rac-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺 |  | 821[a] |
| 20 | rac-(4aR,8aS)-6-(2-二苯甲基-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 2689[b] |
| 21 | rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-氟苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-9-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 836[b] |
| Int-1 | rac-6-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯 |  | 539[b] |
| 22 | (4aR,8aS)-6-(6-((4,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 3.8[a] |
| 23 | (4aR,8aS)-6-(6-((5,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 4.8[a] |
| 24 | 2-氯-4-氟-N-甲基-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺 |  | 20.9[a] |
| 25 | (4aR,8aS)-6-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 28.9[a] |
| 26 | (4aR,8aS)-6-(6-((4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 31.0[a] |
| 27 | (4aR,8aS)-6-(2-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 33.1[a] |
| 28 | (4aR,8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 36.4[a] |
| 29 | N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺 |  | 47.5[a] |
| 30 | N-甲基-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺 |  | 49.3[a] |
| 31 | 2-氯-4-氟-N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺 |  | 51.3[a] |
| 32 | N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺 |  | 123.6[a] |
| 33 | (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 129.3[a] |
| 34 | (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 132.6[a] |
| 35 | (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 182.1[a] |
| 36 | (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 279.3[a] |
| 37 | (4aR,8aS)-6-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 389.1[a] |
| 38 | rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 415.6[a] |
| 39 | (4aR,8aS)-6-(2-(苯磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 598.6[b] |
| 40 | (4aR,8aS)-6-[2-(2,4-二氟苯氧基)-7-氮螺[3.5]壬烷-7-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 |  | 11.3[a] |
| 41 | (4aS,8aR)-6-(6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 466.0[a] |
| 42 | (4aR,8aS)-6-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-7-氮螺[3.5]壬烷-7-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 |  | 2.1[a] |
| 43 | (4aR,8aS)-6-[6-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 |  | 1.0[a] |
| 44 | (4aR,8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-6-(三氟甲基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 185.3 |
| 45 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 37.0 |
| 46 | (4aR,8aS)-6-(6-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 14.5 |
| 47 | (4aR,8aS)-6-(6-(4-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 39.8 |
| 48 | (4aR,8aS)-6-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 222.9 |
| 49 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 0.03 |
| 50 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 0.04 |
| 51 | (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-二氟苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 0.17 |
| 52 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 0.03 |
| 53 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 0.05 |
| 54 | (4aR,8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 1.46 |
| 55 | (4aR,8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 1038 |
| 56 | (4aR,8aS)-6-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 361 |
| 57 | (4aR,8aS)-6-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 175 |
| 58 | (4aR,8aS)-6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 70.7 |
| 59 | (4aR,8aS)-6-(2-(4-異丙氧基苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 297 |
| 60 | (4aR,8aS)-6-(6-(4-異丙氧基苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 1587 |
| 61 | (4aR,8aS)-6-(2-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 2296 |
| 62 | (4aR,8aS)-6-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 58.8 |
| 63 | (4aR,8aS)-6-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 15.9 |
| 64 | (4aR,8aS)-6-(2-(2-氟吡啶-4-基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 4968 |
| 65 | (4aR,8aS)-6-(6-(2,5-雙(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 1100 |
| 66 | (4aR,8aS)-6-(6-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 194.9 |
| 67 | (4aR,8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 67.1 |
| 68 | (4aR,8aS)-6-(6-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 357.1 |
| 69 | (4aR,8aS)-6-(6-((2,4-雙(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 213.9 |
| 70 | (4aR,8aS)-6-(6-(2,6-二氟苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 0.1 |
| 71 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-6-甲氧基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 0.1 |
| 72 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 0.2 |
| 73 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-6-羥基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 0.1 |
| 74 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-羥基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 |  | 0.5 |
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，其中該等式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯具有低於25 µM，較佳低於10 µM，更佳低於5 µM之MAGL抑制IC50
，如本文所描述之MAGL分析法中所量測。
在一個實施例中，如本文所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯具有0.000001 µM與25 µM之間的IC50
(MAGL抑制)值，特定化合物具有0.000005 µM與10 µM之間的IC50
值，其他特定化合物具有0.00005 µM與5 µM之間的IC50
值，如本文所描述之MAGL分析法中所量測。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，其中該等式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯具有低於25 µM，較佳低於10 µM，更佳低於5 µM的MAGL IC50
，如在包含以下步驟之分析法中所量測： a)提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯於在DMSO中之溶液；
b)提供MAGL (重組野生型)於分析緩衝液(50 mM參(羥基甲基)胺基甲烷；1 mM乙二胺四乙酸)中之溶液；
c)將1 µL來自步驟a)之化合物溶液添加至19 µL來自步驟b)之MAGL溶液中；
d)以2000 rpm震盪混合物1分鐘；
e)在室溫下培育15分鐘；
f)添加20 µL 4-硝基苯基乙酸酯於分析緩衝液(50 mM參(羥基甲基)胺基甲烷；1 mM乙二胺四乙酸，6% EtOH)中之溶液；
g)以2000 rpm震盪混合物1分鐘；
h)在室溫下培育5分鐘；
i)第一次量測混合物在405 nm下之吸光度；
j)在室溫下再培育80分鐘；
k)第二次量測混合物在405 nm處之吸光度；
l)根據k)量測之吸光度減去根據i)量測之吸光度且計算吸光度斜率；
其中：
i)在步驟f)之後的分析法中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯之濃度在25 µM至1.7 nM範圍內；
ii)在步驟f)之後的分析法中之MAGL之濃度為1 nM；
iii)在步驟f)之後的分析法中之4-硝基苯基乙酸酯之濃度為300 µM；及
iv)重複步驟a)至步驟l)至少3次，每次具有不同濃度之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
使用本發明化合物
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用作治療活性物質。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿滋海默症、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘導之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。
在較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿滋海默症及/或帕金森氏病。
在尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化。
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿滋海默症、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘導之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。
在較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿滋海默症及/或帕金森氏病。
在尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化。
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之癌症之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿滋海默症、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘導之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣之藥劑。
在較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿滋海默症及/或帕金森氏病之藥劑。
在尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化之藥劑。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文所描述之式(I)化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文所描述之式(I)化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病的方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文所描述之式(I)化合物。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿滋海默症、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮、偏頭痛、抑鬱及/或疼痛之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文所描述之式(I)化合物。
在較佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿滋海默症及/或帕金森氏病之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文所描述之式(I)化合物。
在尤其較佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文所描述之式(I)化合物。
醫藥組合物及投藥
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之式(I)化合物及治療惰性載劑。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯可用作藥劑(例如呈醫藥製劑形式)。醫藥製劑可內部，諸如經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如以經鼻噴霧形式)或經直腸(例如以栓劑形式)投與。然而，投與亦可非經腸，諸如肌肉內或靜脈內(例如以注射溶液形式)進行。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯可用醫藥學惰性、無機或有機佐劑加工以產生錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之此等佐劑。
軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在寬界限內變化且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在經口投與之情況下，分成較佳1至3個個別劑量(其可由例如相同量組成)的約0.1 mg至20 mg/kg體重，較佳約0.5 mg至4 mg/kg體重(例如每個個體約300 mg)之每日劑量應為合適的。然而，應清楚，當此展示為指明時，可超出本文中給出之上限。
實例
參考以下實例將更充分地理解本發明。然而申請專利範圍不應視為限於實例之範疇。
在製備型實例以對映異構體混合物之形式獲得的情況下，可藉由本文所描述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法，諸如對掌性層析(例如對掌性SFC)或結晶來分離純對映異構體。
若未另外規定，則所有反應實例及中間物在氬氣氛圍下製備。
方法A1 實例4(4aR,8aS)-6-(6-(2- 氟 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮 
向BB9 (143.7 mg，284 µmol)於ACN (1.42 mL)中之溶液中添加DIPEA (110 mg，149 µl，851 µmol)及(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-甲酸4-硝基苯基酯(91.1 mg，284 µmol，BB2a)。在80℃下攪拌反應小瓶4小時。藉由逆相HPLC純化粗材料，得到呈白色固體狀之標題化合物(66.8 mg，134 µmol，47.3%)。MS (ESI): m/z = 474.3 [M+H]+
。
方法A2 實例1(4aR,8aS)-6-(6-(2- 氯 -4- 氟苯氧基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮 
向6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯(1026 mg，2.31 mmol，BB6)於ACN (11.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (895 mg，1.21 mL，6.92 mmol)及(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-甲酸4-硝基苯基酯(816 mg，2.54 mmol，BB2a)。在80℃下攪拌反應小瓶2.5小時。蒸發溶液。將殘餘物溶解於飽和水性NaHCO3
溶液(30 mL)及EtOAc(30 mL)中且分離各層。有機層用飽和水性NaHCO3
溶液(30 mL)洗滌一次。合併之水層用EtOAc(100 mL)萃取一次。有機層用飽和水性NaHCO3
溶液(100 ml)及鹽水洗滌一次，經MgSO4
乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在40 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc/EtOH 3/1之梯度(70:30至0:100)溶離之MPLC系統純化化合物且蒸發，得到呈白色發泡體狀之標題化合物(841.2 mg，1.94 mmol，84.3%)。MS (ESI): m/z = 424.4 [M+H]+
。
方法A3 實例18rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3- 側氧基八氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -6- 羰基 )-1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸烷 -3- 基 ) 苯磺醯胺 
向雙(三氯甲基)碳酸酯(45.3 mg，153 µmol)及NaHCO3
(73.3 mg，873 µmol)於DCM (1 mL)中之冰冷懸浮液中一次性添加(R)-N-(1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-3-基)苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(89.6 mg，218 µmol，如US20170029390中所述製備)，且混合物在室溫攪拌隔夜。其在冰浴中冷卻，且添加rac-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽(50 mg，218 µmol，BB1)及DIPEA (113 mg，152 µL，873 µmol)。在室溫攪拌懸浮液4小時。將反應混合物倒入水及DCM上且分離各層。用DCM萃取水層兩次。有機層經MgSO4
乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。在製備型HPLC (Gemini NX管柱)上使用ACN:水(含有0.1%甲酸) (20:80至98:2)之梯度純化產物，得到呈無色膠狀之所要化合物(0.025 g；23.9%)。MS (ESI): m/z = 479.2 [M+H]+
。
方法A4 實例22 圓底燒瓶用熱風槍(heat gun)在HV下乾燥，回填氬氣且饋入雙(三氯甲基)碳酸酯(39.9 mg，134 µmol)及碳酸氫鈉(64.5 mg，768 µmol)。添加DCM (2 mL)得到懸浮液。在0℃將(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(30 mg，192 µmol)添加至懸浮液。混合物在0℃攪拌5分鐘且在室溫攪拌20小時。添加BB22 (84.6 mg，192 µmol)及DIPEA (99.3 mg，134 µL，768 µmol)。在室溫攪拌所得灰白色懸浮液1小時。將反應混合物倒入5 mL H2
O中且用DCM (2×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗，經Na2
SO4
乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10 g，0%至10% MeOH於DCM中)純化粗物質。合併溶離份且蒸發，得到呈白色發泡體狀之產物，69 mg，產率70%。
方法A5 立體異構體用NR管柱之對掌性分離 rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(實例33及34)之兩種立體異構體藉由製備型對掌性HPLC (Reprosil對掌性NR管柱)使用EtOH (含有0.05% NH4
OAc):正庚烷(40:60)之等度(isocratic)混合物分離。未測定異構體之絕對立體化學。
方法A6 立體異構體用OD管柱之對掌性分離 rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(實例38)之兩種立體異構體藉由製備型對掌性HPLC (Reprosil對掌性OD管柱)使用EtOH (含有0.05% NH4
OAc):正庚烷(40:60)之等度混合物分離。未測定異構體之絕對立體化學。
方法 A7
製備型HPLC：Gemini NX，12 nm，5 µm，100×30 mm管柱，15分鐘運行時間，梯度25-45-60-100% ACN/水+0.1% HCOOH
方法 A8
製備型HPLC：YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100×30 mm管柱，11分鐘運行時間，梯度30-50-60-100% ACN/水+0.1% HCOOH
方法 A9
製備型HPLC：Gemini NX，12 nm，5 µm，100×30 mm管柱，梯度ACN/水+0.1%TEA
方法 A10
製備型HPLC：YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100×30 mm管柱，11分鐘運行時間，梯度20-40-60-100% ACN/水+0.1% TEA
方法 A11
製備型HPLC：YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100×30 mm管柱，11分鐘運行時間，梯度15-35-50-100% ACN/水+0.1% HCOOH
以下實例由如表2中所概述之相應建構嵌段及方法製備。表 2
| 實例 | 系統性名稱 / 結構 | 一或多個建構嵌段 | MS ，m/z | 方法 |
| 2 | (4aR,8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a 及 BB6 | 440.3 [M+H]+ | A1 |
| 3 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a 及 BB7 | 458.4 [M+H]+ | A2 |
| 5 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a 及 BB9 | 490.4 [M+H]+ | A1 |
| 6 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a 及 BB10 | 470.3 [M+H]+ | A1 |
| 7 | (4aR,8aS)-6-(6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a 及 BB11 | 474.3 [M+H]+ | A1 |
| 8 | (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a 及 BB12 | 408.3 [M+H]+ | A1 |
| 9 | (4aR,8aS)-6-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a 及 BB13 | 458.4 [M+H]+ | A1 |
| 10 | (4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a 及 BB14 | 486.4 [M+H]+ | A1 加熱 14 h |
| 11 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苄基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a 及 BB15 | 423.3 [M+H]+ | A1 |
| 12 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a 及 BB16 | 457.3 [M+H]+ | A1 |
| 13 | (4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a 及 BB17 | 485.4 [M+H]+ | A1 |
| 14 | (4aR,8aS)-6-(7-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a 及 BB18 | 485.4 [M+H]+ | A1 |
| 15 | (4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a 及 BB19 | 471.4 [M+H]+ | A1 |
| 16 | (4aR,8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a 及 BB20 | 473.3 [M+H]+ | A1 |
| 17 | (4aR,8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a 及 BB21 | 507.3 [M+H]+ | A1 |
| 19 | rac-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺 | BB1 及 (S)-N-(1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺 2,2,2-三氟乙酸酯(如US20170029390中所描述製備) | 479.2 [M+H]+ | A3 |
| 20 | rac-(4aR,8aS)-6-(2-二苯甲基-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1 及 2-二苯甲基-2,6-二氮螺[3.4]辛烷 (CAS RN 1250443-61-8) | 461.3 [M+H]+ | A3 |
| 21 | rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-氟苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-9-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1 及 4-((4-氟苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷 2,2,2-三氟乙酸酯(如美國專利申請公開案20170029390中所描述製備) | 497.2 [M+H]+ | A3 |
| Int-1 | rac-6-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯 | BB1 及 2,6-二氮螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(CAS RN 885270-84-8) | 395.2 [M+H]+ | A3 |
| 23 | (4aR,8aS)-6-(6-((5,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及BB23 | 509.16 [M+H]+ | A4 |
| 24 | 2-氯-4-氟-N-甲基-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺 | BB1a及BB24 | 545.2 [M+H]+ | A4 |
| 25 | (4aR,8aS)-6-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及BB25 | 441.18 [M+H]+ | A4 |
| 26 | (4aR,8aS)-6-(6-((4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及BB26 | 468.20 [M+H]+ | A4 |
| 27 | (4aR,8aS)-6-(2-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及BB27 | 501.1 [M+H]+ | A4 |
| 28 | (4aR,8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及BB28 | 472.2 [M+H]+ | A4 |
| 29 | N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺 | BB1a及BB29 | 547.2 [M+H]+ | A4 |
| 30 | N-甲基-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺 | BB1a及BB30 | 493.2 [M+H]+ | A4 |
| 31 | 2-氯-4-氟-N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺 | BB1a及BB31 | 531.2 [M+H]+ | A4 |
| 32 | N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺 | BB1a及BB32 | 547.3 [M+H]+ | A4 |
| 33 | (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
(差向異構體A) | BB1a及BB33 | 495.22 [M+H]+ | A4，隨後 對掌性HPLC；方法A5 |
| 34 | (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
(差向異構體B) | BB1a及BB33 | 495.22 [M+H]+ | A4，隨後 對掌性HPLC：方法A5 |
| 35 | (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
差向異構體A | BB1a及BB34 | 481.2 [M+H]+ | A4，隨後 對掌性HPLC：方法A6 |
| 36 | (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
差向異構體B | BB1a及BB34 | 481.2 [M+H]+ | A4，隨後 對掌性HPLC：方法A6 |
| 37 | (4aR,8aS)-6-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及BB35 | 517.1 [M+H]+ | A4 |
| 38 | rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及BB34 | 481.2 [M+H]+ | A4 |
| 39 | (4aR,8aS)-6-(2-(苯磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及BB36 | 449.1 [M+H]+ | A4 |
| 40 | (4aR,8aS)-6-[2-(2,4-二氟苯氧基)-7-氮螺[3.5]壬烷-7-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 | BB1a及BB37 | 436.3 [M+H]+ | A4 |
| 41 | (4aS,8aR)-6-(6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1b及BB5 | 424.2 [M+H]+ | A2 |
| 42 | (4aR,8aS)-6-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-7-氮螺[3.5]壬烷-7-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 | BB1a及BB38 | 452.8 [M+H]+ | A4 |
| 43 | (4aR,8aS)-6-[6-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 | BB1a及BB39 | 472.19 [M+H]+ | A4 |
| 44 | (4aR,8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-6-(三氟甲基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及BB40 | 540.17 [M+H]+ | A3 |
| 45 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | Bb1a及BB41 | 442.17 [M+H]+ | A4 + A7 |
| 46 | (4aR,8aS)-6-(6-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及CAS 2059985-86-1 | 482.15 [M+H]+ | A3 + A8 |
| 49 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及BB42 | 456.19 [M+H]+ | A4 |
| 50 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及BB43 | 422.16 [M+H]+ | A4 |
| 51 | (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-二氟苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及BB44 | 406.19 [M+H]+ | A4 |
| 52 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及BB45 | 468.21 [M+H]+ | A4 |
| 53 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及BB46 | 456.19 [M+H]+ | A4 |
| 54 | (4aR,8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及BB47 | 438.2 [M+H]+ | A4 + A9 |
| 55 | (4aR,8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a及 CAS 1609024-22-7 | 425.1 [M+H]+ | A4 + A10 |
| 56 | (4aR,8aS)-6-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a + BB48 | 425.1 [M+H]+ | A4 + A8 |
| 57 | (4aR,8aS)-6-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a + CAS 1785600-00-1 | 439.3 [M+H]+ | A4 + A9 |
| 58 | (4aR,8aS)-6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a + CAS 1782337-64-7 | 439.3 [M+H]+ | A4 + A9 |
| 59 | (4aR,8aS)-6-(2-(4-異丙氧基苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a + CAS 1785235-75-7 | 429.3 [M+H]+ | A4 + A11 |
| 60 | (4aR,8aS)-6-(6-(4-異丙氧基苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a + BB49 | 415.3 [M+H]+ | A1 + A10 |
| 61 | (4aR,8aS)-6-(2-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a + BB50 | 454.3 [M+H]+ | A1 + A7 |
| 62 | (4aR,8aS)-6-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a + BB51 | 415.3 [M+H]+ | A1 + A10 |
| 63 | (4aR,8aS)-6-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a + BB52 | 473.2 [M+H]+ | A1 + A7 |
| 64 | (4aR,8aS)-6-(2-(2-氟吡啶-4-基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a + BB53 | 390.2 [M+H]+ | A1 + A10 |
| 65 | (4aR,8aS)-6-(6-(2,5-雙(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a + BB54 | 493.3 [M+H]+ | A1 + A10 |
| 66 | (4aR,8aS)-6-(6-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a + BB55 | 507.2 [M+H]+ | A1 + A9 |
| 67 | (4aR,8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a + BB56 | 472.1 [M+H]+ | A1 + A9 |
| 68 | (4aR,8aS)-6-(6-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a + BB57 | 523.2 [M+H]+ | A1 + A7 |
| 69 | (4aR,8aS)-6-(6-((2,4-雙(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB2a + BB58 | 557.2 [M+H]+ | A1 + A7 |
| 70 | (4aR,8aS)-6-(6-(2,6-二氟苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a + BB59 | 406.19 [M+H]+ | A4 |
| 71 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-6-甲氧基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a + BB60 | 418.21 [M+H]+ | A4 |
| 72 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a + BB61 | 400.2 [M+H]+ | A4 |
| 73 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-6-羥基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a + BB62 | 404.19 [M+H]+ | A4 |
| 74 | (4aR,8aS)-6-(6-(2-羥基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 | BB1a + BB63 | 386.20 [M+H]+ | A4 |
實例 47 (4aR,8aS)-6-(6-(4-(2-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮 
向(4aR,8aS)-6-(6-(4-溴苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.050 g，115 µmol)及2-(三氟甲基)吡咯啶(16 mg，115 µmol)於第三丁醇(1 ml)中之懸浮液中在氬氣下添加XPhos (4.94 mg，10.4 µmol，當量：0.09)，Pd2(dba)3 · CHCl3
(3.57 mg，3.45 µmol)及碳酸銫(150 mg，460 µmol)，且混合物在微波中加熱至100℃持續30分鐘。過濾混合物，蒸發濾液。藉由製備型HPLC (Gemini NX，12 nm，5 µm，100×30 mm，乙腈/水之梯度+0.1% TEA)純化產物，得到呈2.1 mg黃色油狀之所要產物。MS (ESI): m/z = 493.4 [M+H]+
。
步驟a)6-(4- 溴苯基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
係類似於BB41，自6-溴-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1當量)及1,4-二溴苯(2當量)獲得。MS (ESI): m/z = 298.1 [M-56-H]+
。
步驟b)(4aR,8aS)-6-(6-(4- 溴苯基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮
類似於通用方法A4由6-(4-溴苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯及BB1a合成，藉由急驟層析(矽膠，0%至10% MeOH/DCM)純化。MS (ESI): m/z = 434.2 [M+H]+
。
實例 48 (4aR,8aS)-6-(6-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮 
(4aR,8aS)-6-(6-(4-溴苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.050 g，115 µmol)，(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(14.5 mg，115 µmol)，碳酸鉀(79.5 mg，576 µmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (6.65 mg，5.76 µmol)在氬氣下溶解於THF (1.5 ml)/水(0.150 ml)中，且在80℃下攪拌2天。將反應混合物倒入10 mL H2O中且用EtOAc(2×20 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，15分鐘運行時間，梯度15-35-50-100 ACN/水+0.1% HCOOH)純化粗材料。獲得呈白色凍乾粉末形式之產物(15.6 mg，31%)。MS (ESI): m/z = 436.4 [M+H]+
。
合成建構嵌段 BB1a及BB1b(+)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a- 六氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮 (BB1a) 及 (-)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a- 六氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮 (BB1b)
rac-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽(BB1，500 mg，2.18 mmol，ChemBridge Corporation)之對映異構體藉由製備型對掌性HPLC (Reprosil對掌性NR管柱)使用EtOH (含有0.05% NH4
OAc):正庚烷(30:70)之等度混合物分離。
第一溶離對映異構體：(+)-順-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(BB1a)。黃色固體(0.150 g；44.0%)。MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+
。
第二溶離對映異構體：(-)-順-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮。(BB1b)。黃色固體(0.152 g；44.6%)。MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+
。
BB2a及BB2b(+)-(4aR,8aS)-3- 側氧基六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -6(5H)- 甲酸 4- 硝基苯基酯 (BB2a) 及 (-)-(4aS,8aR)-3- 側氧基六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -6(5H)- 甲酸 4- 硝基苯基酯 (BB2b)
在0℃下向rac-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；二鹽酸鹽(4.5 g，19.6 mmol，BB1)於無水DCM (125 mL)中之懸浮液中添加DIPEA (6.35 g，8.58 mL，49.1 mmol)，接著添加氯甲酸4-硝基苯基酯(4.35 g，21.6 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌10分鐘且在室溫下攪拌2小時。將粗反應物用DCM稀釋且轉移至分液漏斗中以用飽和水性Na2
CO3
溶液萃取。收集有機相且用DCM反萃取水相。合併之有機相經Na2
SO4
乾燥且蒸發至乾燥，得到6.62 g呈黃色固體狀之粗外消旋產物(BB2)。直接對粗材料進行對掌性SFC分離，得到呈黃色固體狀之對映異構體BB2b (2.72 g，第二溶離對映異構體)及呈淡米色固體狀但混雜有BB2b之對映異構體BB2a (3.25 g，第一溶離對映異構體)。進行進一步SFC對掌性分離，得到2.71 g之BB2a。對於兩種對映異構體均為MS (ESI): m/z = 322.2 [M+H]+
。
BB3(2R,4aR,8aS)-2- 甲基 -4a,5,6,7,8,8a- 六氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮
在氬氣下向6-苄基-2-甲基-5,6,7,8-四氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(異構體A，1.10 g，4.26 mmol)於EtOAc (16 mL)及MeOH (16 mL)中之溶液添加Pd-C (227 mg，213 µmol)，且在氫氣氛圍(氣囊)下在1巴下攪拌懸浮液24小時。將懸浮液經微玻璃過濾器過濾且在惰性氣體下用20 mL EtOAc洗滌。蒸發濾液，得到呈無色固體狀之BB4(715 mg)。MS (ESI): m/z = 170.8 [M+H]+
。注意：在還原期間僅形成單一對映異構體。藉由質子NMR確認相對構形。
步驟a)2- 甲基 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮
向3-胺基吡啶-4-醇(2.5 g，22.7 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液逐滴添加氯化2-氯丙醯基(3.03 g，2.31 mL，23.8 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。在添加K2
CO3
(7.84 g，56.8 mmol)之後，將懸浮液加熱至100℃(油浴)持續20小時。在真空中移除DMF，隨後添加100 mL EtOAc且在室溫下攪拌10分鐘，且將其用50 mL H2
O洗滌，用EtOAc萃取3次。合併有機相，經MgSO4
乾燥且在真空下濃縮，得到3.72 g之2-甲基-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟b)溴化 6- 苄基 -2- 甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -6- 鎓
將2-甲基-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(3.72 g，22.7 mmol)於DCM (32 mL)及MeOH(8 mL)中之懸浮液用(溴甲基)苯(4.65 g，3.23 mL，27.2 mmol)處理，且在室溫下攪拌混合物60小時。向所形成的冷卻至0℃之懸浮液添加20 mL正己烷且隨後過濾沈澱物。殘餘物用15 mL之冷DCM/正己烷洗滌，得到呈灰白色固體之化合物(5.2 g)。MS (ESI): m/z = 255 [M+H]+
。
步驟c)(rac)-6- 苄基 -2- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮
向溴化6-苄基-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-鎓(5.2 g，15.5 mmol)於EtOH (38 mL)中之懸浮液中逐份添加NaBH4
(763 mg，20.2 mmol) (放熱，22℃至30℃，黃色懸浮液)。在放熱反應漸弱之後混合物在室溫下攪拌3小時，隨後在60℃下攪拌1小時且在22℃下攪拌1小時。蒸發反應混合物，分配於H2
O與EtOAc之間且分離各層。用EtOAc萃取水層一次。有機層用H2
O洗滌兩次，經MgSO4
乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在120 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc之梯度(在30分鐘內50至100)溶離之MPLC系統純化化合物，得到呈淡黃色固體狀之化合物(2.48 g)，其可未經進一步純化即用於後續步驟中。
步驟d)6- 苄基 -2- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮
將對映異構體藉由製備型對掌性HPLC (Chiralcel OD管柱)使用EtOH (含有0.05% NH4
OAc):正庚烷(10:90)之等度混合物來分離。蒸發溶離份，得到呈淡黃色固體狀之所要化合物(異構體A 1.17 g，異構體B 1.10 g)。
BB4rac-(4aS,8aS)- 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮
將rac-(4aS,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-甲酸苄基酯(125 mg，431 µmol)溶解於MeOH (5 mL)中。將反應溶液在真空中脫氣且用氬氣回填。在氬氣氛圍下添加Pd-C (20 mg，188 µmol)。自反應混合物抽空氬氣且用氫氣回填。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物15小時。經由針筒過濾器過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到呈無色固體狀之所要產物(62 mg，92.2%)。MS (ESI): m /z = 157.098 [M+H]+
。
步驟a)rac-(3S,4S)-3-(2- 氯乙醯胺基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸 苄基 酯
在0至5℃之間向rac-(3S,4S)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-甲酸苄基酯(317 mg，1.27 mmol，根據專利US 2011/59118 A1合成)與乙酸鈉(208 mg，2.53 mmol，CAS RN 127-09-3)於丙酮(4 mL)/H2
O (0.5 mL)的混合物中之攪拌懸浮液逐滴添加氯乙醯氯(150 mg，107 µL，1.33 mmol，CAS RN 79-04-9)於丙酮(3 mL)中之溶液。在添加之後，在室溫下攪拌反應混合物1小時且隨後蒸發至乾燥，得到黃色膠狀物。藉由矽膠層析純化粗產物，得到呈黃色固體狀之所要產物(385 mg，93%)。MS (ESI): m /z = 325.2 [M-H]-
。
步驟b)rac-(4aS,8aS)-3- 側氧基六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -6(5H)- 甲酸苄基酯
在0℃下向rac-(3S,4S)-3-(2-氯乙醯胺基)-4-羥基哌啶-1-甲酸苄基酯(385 mg，1.18 mmol)於無水THF (4 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (67.9 mg，1.7 mmol)。使混合物達到室溫且接著在氬氣氛圍下攪拌90分鐘。添加H2
O (5 mL)，且在室溫下繼續攪拌10分鐘。在真空中自反應混合物移除THF。殘餘物用DCM處理且有機相用H2
O及鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且接著在真空中濃縮。藉由急驟層析(12 g逆相管柱，梯度0-100% ACN/H2
O (含有0.1% FA)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之所要產物(133 mg，38.9%)。MS (ESI): m /z = 291.3 [M+H]+
。
BB56-(2- 氯 -4- 氟苯氧基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷；三氟乙酸鹽
向6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1.5065 g，4.41 mmol)於DCM (22 mL)中之溶液中添加TFA (4.02 g，2.72 mL，35.3 mmol)，且在室溫下攪拌反應物3.5小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.015 g，4.42 mmol，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 242.2 [M+H]+
。
步驟a)6-(2- 氯 -4- 氟苯氧基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 第三丁 酯
在0℃下向2-氯-4-氟酚(756 mg，562 µL，5.16 mmol，CAS RN 1996-41-4)，6-羥基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1000 mg，4.69 mmol，CAS RN 1147557-97-8)與三苯膦(1.48 g，5.63 mmol，CAS RN 603-35-0)於THF (23.4 mL)中之溶液中逐滴添加DIAD (1.14 g，1.09 mL，5.63 mmol，CAS RN 2446-83-5)，且在室溫下攪拌反應物18小時。添加三苯膦(738 mg，2.81 mmol)，接著添加DIAD (569 mg，547 µL，2.81 mmol)，且在室溫下攪拌反應物6小時。將反應混合物倒入飽和水性NaHCO3
溶液(50 mL)中且添加EtOAc (30 mL)。分離各相且用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到橙色油狀物。將粗產物固定於Isolute上且藉由管柱層析(40 gr，0至30% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.51 g，4.19 mmol，89.3%)。MS (ESI): m/z = 286.2 [M-56+H]+
。
與BB5及BB5步驟a)類似，下表中之中間物BB6-BB13係由市售酚製備。
| BB 編號 | 系統命名 | 起始材料 | MS ， m/z |
| BB6 | 6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷；三氟乙酸鹽 | 4-(三氟甲基)酚(CAS：402-45-9) | 258.2 [M+H]+ |
| BB7 | 6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷；三氟乙酸鹽 | 2-氟-4-(三氟甲基)酚(CAS：77227-78-2) | 276.2 [M+H]+ |
| BB8 | 6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷；三氟乙酸鹽 | 2-氟-4-(三氟甲氧基)酚(CAS：77227-78-2) | 292.2 [M+H]+ |
| BB9 | 6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷；三氟乙酸鹽 | 2-氯-4-(三氟甲氧基)酚(CAS：70783-75-4) | 308.2 [M+H]+ |
| BB10 | 6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷；三氟乙酸鹽 | 2-甲氧基-5-(三氟甲基)酚(CAS：349-67-7) | 288.2 [M+H]+ |
| BB11 | 6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷；三氟乙酸鹽 | 4-氯-2-(三氟甲基)酚(CAS：53903-51-8) | 292.2 [M+H]+ |
| BB12 | 6-(2,4-二氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷；三氟乙酸鹽 | 2,4-二氟酚(CAS：367-27-1) | 226.2 [M+H]+ |
| BB13 | 6-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷；三氟乙酸鹽 | 3-氟-5-(三氟甲基) 酚(CAS：172333-87-8) | 276.2 [M+H]+ |
BB142-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-7- 氮螺 [3.5] 壬烷；三氟乙酸鹽
向2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(21.3 mg，52.8 µmol)於DCM (520 µL)中之溶液中添加三氟乙酸(48.2 mg，32.5 µL，422 µmol)，且在室溫下攪拌反應物19小時。濃縮反應混合物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(23.2 mg，52.8 µmol，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 304.2 [M+H]+
。
步驟a)2-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-7- 氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸第三丁酯
向2-氟-4-(三氟甲基)酚(41 mg，28.7 µL，228 µmol，CAS RN 77227-78-2)、2-羥基-7-氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(50 mg，207 µmol，CAS RN 240401-28-9)與三苯膦(59.8 mg，228 µmol，CAS RN 603-35-0)於THF (1.04 mL)中之溶液中逐滴添加DIAD (46.1 mg，44.3 µL，228 µmol，CAS RN 2446-83-5)，且在室溫下攪拌反應物23小時。藉由添加飽和水性NaHCO3
溶液淬滅反應混合物。分離各相且用EtOAc萃取水相。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到無色油狀物。將粗產物固定於Isolute上且藉由管柱層析(12 gr，0至30% EtOAc/正庚烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(21.3 mg，50.2 µmol，24.2%)。MS (ESI): m/z = 348.2 [M-56+H]+
。
BB152-(2- 氯 -4- 氟苄基 )-2,6- 二氮螺 [3.3] 庚烷；三氟乙酸鹽
向6-(2-氯-4-氟苄基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(65.5 mg，192 µmol)於DCM (961 µL)中之溶液中添加TFA (175 mg，118 µL，1.54 mmol)，且在室溫下攪拌反應物7小時。濃縮反應混合物，得到在靜置後結晶的呈黃色油狀之標題化合物(116.8 mg，191 µmol，99.4%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 241.1 [M+H]+
。
步驟a)6-(2- 氯 -4- 氟苄基 )-2,6- 二氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
向2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯半草酸第三丁酯(50 mg，204 µmol，CAS RN 1041026-71-4)及2-氯-4-氟苯甲醛(32.4 mg，204 µmol，CAS RN 84194-36-5)於DCE (1.02 mL)中之懸浮液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(64.9 mg，306 µmol，CAS RN 56553-60-7)，且在室溫下攪拌混合物2.5小時。用EtOAc稀釋溶液。合併之有機層且用水性飽和NaHCO3
溶液洗滌。分離各相且用EtOAc萃取水層，用鹽水洗滌，經MgSO4
過濾且蒸發至乾燥，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(65.5 mg，84.7%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 341.1 [M+H]+
。
BB162-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2,6- 二氮螺 [3.3] 庚烷；三氟乙酸鹽
向6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(71.0 mg，190 µmol)於DCM (948 µL)中之溶液中添加三氟乙酸(173 mg，117 µL，1.52 mmol)，且在室溫下攪拌反應物17小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(119.5 mg，188 µmol，99%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 275.2 [M+H]+
。
步驟a)2-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸第三丁酯
向2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯半草酸第三丁酯(50 mg，204 µmol，CAS RN 1041026-71-4)及2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(39.2 mg，27.8 µL，204 µmol，CAS RN 89763-93-9)於DCE (1.0 mL)中之懸浮液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(64.9 mg，306 µmol，CAS RN 56553-60-7)，且在室溫下攪拌混合物19小時。溶液用EtOAc稀釋且用水性飽和NaHCO3
溶液洗滌。分離各相且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4
過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物固定於Isolute上且藉由管柱層析(4 gr，0至40% 3:1 EtOAc/於正庚烷中之EtOH)純化，得到得到呈淡黃色油狀之標題化合物(71.0 mg，180 µmol，88.2%)。MS (ESI): m/z = 375.3 [M+H]+
。
BB172-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷
向2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(79 mg，196 µmol)於DCM (982 µL)中之溶液中添加三氟乙酸(179 mg，121 µL，1.57 mmol)，且在室溫下攪拌反應物7小時。濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和水性NaHCO3
溶液洗滌，且水相用EtOAc反萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(57.3 mg，91.7%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 303.3 [M+H]+
。
步驟a)2-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸第三丁酯
向2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(50 mg，221 µmol，CAS RN 896464-16-7)及2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(42.4 mg，30.1 µL，221 µmol，CAS RN 89763-93-9)於DCE (1.1 mL)中之懸浮液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(70.2 mg，331 µmol，CAS RN 56553-60-7)，且在室溫下攪拌混合物4小時。溶液用EtOAc稀釋且用水性飽和NaHCO3
溶液洗滌。分離各相且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4
過濾且蒸發至乾燥，得到呈灰白色油狀之標題化合物(79.0 mg，80%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 403.4 [M+H]+
。
BB182-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2,7- 二氮螺 [4.4] 壬烷
向7-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(123 mg，275 µmol)於DCM (1.38 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(251 mg，170 µL，2.2 mmol)，且在室溫下攪拌反應物7小時。濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和水性NaHCO3
溶液洗滌，且水相用EtOAc反萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(107.7 mg，99.7%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 303.3 [M+H]+
。
步驟a)7-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2,7- 二氮螺 [4.4] 壬烷 -2- 甲酸第三丁酯
向2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁第三丁酯(83.1 mg，367 µmol，CAS RN 236406-49-8)及2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(70.5 mg，0.05 mL，367 µmol，CAS RN 89763-93-9)於DCE (1.1 mL)中之懸浮液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(117 mg，550 µmol，CAS RN 56553-60-7)，且在室溫下攪拌混合物1小時。溶液用EtOAc稀釋且用水性飽和NaHCO3
溶液洗滌。分離各相且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4
過濾且蒸發至乾燥，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(123.0 mg，75%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 403.4 [M+H]+
。
BB192-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2,6- 二氮螺 [3.4] 辛烷
向2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯(147.6 mg，361 µmol)於DCM (1.8 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(329 mg，223 µL，2.89 mmol)，且在室溫下攪拌反應物7小時。濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和水性NaHCO3
溶液洗滌，且水相用EWtOAc反萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(84.7 mg，77.3%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 289.2 [M+H]+
。
步驟a)2-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2,6- 二氮螺 [3.4] 辛烷 -6- 甲酸第三丁酯
向2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯(85.6 mg，403 µmol，CAS RN 885270-86-0)及2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(77.5 mg，55 µL，403 µmol，CAS RN 89763-93-9)於DCE(2.0 mL)中之懸浮液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(128 mg，605 µmol，CAS RN 56553-60-7)，且在室溫下攪拌混合物1小時。溶液用EtOAc稀釋且用水性飽和NaHCO3
溶液洗滌。分離各相且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4
過濾且蒸發至乾燥，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(147.6 mg，361 µmol，89.5%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 389.3 [M+H]+
。
BB202-((2- 氯 -4- 氟苯基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮螺 [3.3] 庚烷；三氟乙酸鹽
向6-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(54.7 mg，140 µmol)於DCM (700 µL)中之溶液中添加三氟乙酸(128 mg，86.3 µL，1.12 mmol)，且在室溫下攪拌反應物22小時。濃縮反應混合物，得到呈灰白色油狀之標題化合物(75.7 mg，140 µmol，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 291.2 [M+H]+
。
步驟a)6-((2- 氯 -4- 氟苯基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
向2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯半草酸第三丁酯(50 mg，204 µmol，CAS RN 885270-86-0)之懸浮液中添加TEA (31 mg，43 µL，306 µmol)，接著添加2-氯-4-氟苯磺醯基氯(58.5 mg，37 µL，255 µmol，CAS RN 85958-57-2)，且在室溫下攪拌所得澄清溶液17.5小時。反應混合物用DCM稀釋且用水淬滅。分離各相且用DCM萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(54.7 mg，65.1%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 335.1 [M+H]+
。
BB212-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮螺 [3.3] 庚烷；三氟乙酸鹽
向6-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(67.6 mg，159 µmol)於DCM (796 µL)中之溶液中添加TFA (145 mg，98.2 µL，1.27 mmol)，且在室溫下攪拌反應物20小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(90 mg，99.3%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 325.2 [M+H]+
。
步驟a)6-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
向2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯半草酸第三丁酯(50 mg，204 µmol，CAS RN 885270-86-0)於DCM中之懸浮液中添加TEA (31 mg，42.7 µL，306 µmol)，隨後添加2-氟-4-(三氟甲基)苯磺醯氯(59 mg，225 µmol，CAS 1177009-38-9)，且在室溫下攪拌所得澄清溶液18小時。反應混合物用DCM稀釋且用水淬滅。分離各相且用DCM萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(67.6 mg，74.1%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 369.2 [M+H]+
。
BB226-[[4,5- 雙 ( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 氧基 ]-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸鹽
向6-((4,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.334 g，783 µmol)於CH2
Cl2
(5 mL)中之溶液中添加TFA (893 mg，604 µl，7.83 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時。在高真空下濃縮反應混合物，得到366 mg呈淡黃色油狀之所要產物。MS (ESI): m/z = 327.2 [M+H]+
。
步驟a)6-((4,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
向6-羥基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.2 g，938 µmol)於無水THF (3 mLmL)中之溶液中添加於THF (985 µl，985 µmol)中之第三丁醇鉀1 M溶液，且在室溫下攪拌渾濁反應混合物15分鐘，隨後添加2-氯-4,5-雙(三氟甲基)吡啶(234 mg，938 µmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物19小時。粗反應物用EtOAc稀釋且用水萃取，收集有機相且用EtOAc反萃取水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化粗材料。獲得呈白色固體狀之所要產物，334 mg。MS (ESI): m/z = 371.2 [M - 56 + H]+
BB236-[[5,6- 雙 ( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 氧基 ]-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸鹽
向6-((5,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.376 g，882 µmol)於CH2
Cl2
(5 mL)中之溶液中添加TFA (1.01 g，679 µl，8.82 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時。在高真空下濃縮反應混合物，得到398 mg呈淡黃色油狀之所要產物。MS (ESI): m/z = 327.2 [M+H]+
。
步驟a)6-((5,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
向6-羥基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.2 g，938 µmol)於無水THF (3 mL)中之溶液中添加於THF (985 µl，985 µmol)中之第三丁醇鉀1 M溶液， 且在室溫下攪拌渾濁反應混合物15分鐘，隨後添加6-氯-2,3-雙(三氟甲基)吡啶(234 mg，938 µmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物19小時。粗反應物用EtOAc稀釋且用水萃取，收集有機相且用EtOAc反萃取水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化粗材料。獲得呈白色固體狀之所要產物，376mg。MS (ESI): m/z = 371.2 [M-56+H]+
。
BB242- 氯 -4- 氟 -N- 甲基 -N-[(3R)-1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸烷 -3- 基 ] 苯磺醯胺鹽酸鹽
在10 mL管中，(R)-3-((2-氯-4-氟-N-甲基苯基)磺醯胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(87 mg，188 µmol)溶解於DCM (3.61 mL)中且添加HCl/二乙醚2 M (752 µL，1.5 mmol)。在室溫下攪拌反應物6小時。在真空中移除溶劑，產物未經純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 363.1 [M+H]+
。
步驟a)(R)-3-((2- 氯 -4- 氟苯基 ) 磺醯胺基 )-1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸第三丁酯
在用氬氣吹掃之20 mL管中，(R)-3-胺基-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(80 mg，312 µmol)溶解於DCM (2.67 mL)中。添加TEA (69.5 mg，687 µmol)及2-氯-4-氟苯磺醯基氯(75.1 mg，328 µmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用DCM/水萃取，經Na2
SO4
乾燥，在真空中移除溶劑，且殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini NX管柱，ACN/水+0.1% TEA梯度)純化。獲得呈白色固體狀之產物(83 mg)。MS (ESI): m/z = 448.9 [M-H]-
。
步驟b)(R)-3-((2- 氯 -4- 氟 -N- 甲基苯基 ) 磺醯胺基 )-1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸第三丁酯
在0℃下，向(R)-3-((2-氯-4-氟苯基)磺醯胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(110 mg，245 µmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加NaH/礦物油60% (14.7 mg，368 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加碘甲烷(104 mg，46 µL，735 µmol)，且繼續攪拌1小時。
添加飽和水性氯化銨溶液，且用EtOAc萃取水層三次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC HPLC (Gemini NX管柱，ACN/水+0.1% HCOOH梯度)純化。獲得呈白色固體狀之87 mg產物。MS (ESI): m/z = 407.2 [M-56+H]+
。
BB256-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 氧基 ]-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸鹽
將6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.314 g，876 µmol)溶解於CH2
Cl2
(3 mL)中且添加TFA (799 mg，540 µL，7.01 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在真空中移除溶劑，產物未經純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 259.2 [M+H]+
。
步驟a)6-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
向6-羥基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.200 g，938 µmol)於無水THF (3 mL)中之溶液中添加於THF (985 µl，985 µmol)中之第三丁醇鉀1 M溶液，且在室溫下攪拌渾濁反應混合物15分鐘，隨後添加2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(212 mg，938 µmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物19小時。粗反應物用EtOAc稀釋且用水萃取，收集有機相且用EtOAc反萃取水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。純化：藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化粗材料。獲得呈淡黃色固體狀之產物(314 mg)。MS (ESI): m/z = 303.2 [M-56+H]+
。
BB266-[[4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]-2- 氮螺 [3.3] 庚烷
將6-((4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(170 mg，441 µmol)溶解於DCM (2 mL)中且添加TFA (302 mg，204 µL，2.65 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物8小時。在真空中移除溶劑，產物未經純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 286.3 [M+H]+
。
步驟a)6-((4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
在氬氣下在20 ml管中，將6-羥基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(142 mg，664 µmol)溶解於DMF (2.5 mL)中且冷卻至2-4℃。添加NaH (31.9 mg，797 µmol)且攪拌混合物20分鐘。移除冷卻浴且添加4-(溴甲基)-1-甲基-2-(三氟甲基)苯(168mg，664 µmol)，隨後在22℃下攪拌3小時。添加3 mL飽和NH4
Cl溶液，用水/EtOAc/飽和NaCl萃取，經MgSO4
乾燥。移除溶劑且藉由急驟層析(在UV 265 nm下，20 g二氧化矽以及在30分鐘內庚烷/EtOAc 0至40%)純化粗產物。MS (ESI): m/z = 330.2 [M-56+H]+
。
BB272-((2- 氯 -4- 氟苯基 ) 磺醯基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷鹽酸鹽
在10 mL管中，將2-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(140 mg，334 µmol)溶解於DCM (4 mL)中且添加HCl/二乙醚2 M(1 mL，2 mmol)。在室溫下攪拌反應物6小時。在真空中移除溶劑，產物未經純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 319.1 [M+H]+
。
步驟a)2-((2- 氯 -4- 氟苯基 ) 磺醯基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸第三丁酯
在用氬氣吹掃之20 mL管中，將2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(80 mg，353 µmol)溶解於DCM (3.3 mL)中。添加TEA (78.7 mg，108 µL，778 µmol)及2-氯-4-氟苯磺醯基氯(89.1 mg，389 µmol)，在室溫下攪拌混合物2小時。用DCM/水萃取反應物，合併有機溶離份且經Na2
SO4
乾燥，在真空中移除溶劑，藉由製備型HPLC (YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100×30 mm，9分鐘梯度ACN/水+0.1% TEA)純化殘餘物。獲得呈白色發泡體狀之產物。MS (ESI): m/z = 363.1 [M-56+H]+
。
BB286-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 2,2,2- 三氟乙酸酯
將6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(235 mg，604 µmol)溶解於DCM (3 mL)中且添加TFA (344 mg，232 µL，3.02 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物8小時且在真空中濃縮(與甲苯共沸，EE+Hep)。直接用於下一步驟。MS (ESI): m/z = 290.2 [M+H]+
。
步驟a)6-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
向6-羥基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(250 mg，1.17 mmol)於DMF(3 mL)中之冰冷溶液中逐份添加NaH 60%/礦物油(51.6 mg，1.29 mmol)且在冰浴溫度下攪拌混合物5分鐘，隨後在室溫下攪拌40分鐘。將甲磺酸2-氟-4-(三氟甲基)苄基酯(383 mg，1.41 mmol)之溶液溶解於DMF(1 mL)中且在室溫下逐滴添加至混合物中。在室溫下繼續攪拌漿料16小時。將反應混合物傾倒於飽和水性NH4
Cl溶液(10 mL)及EtOAc(20 mL)上且分離各層。用EtOAc(50 mL)萃取水層一次。有機層用水洗滌兩次，經MgSO4
乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在20 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc之梯度(100:0至50:40)溶離之MPLC系統純化化合物，得到呈淡黃色固體狀之所要化合物(235 mg)。MS (ESI): m/z = 334.2 [M-56+H]+
。
BB29(R)-N-(1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯磺醯胺鹽酸鹽
在10 mL管中，(R)-3-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(63 mg，136 µmol)溶解於DCM (1 mL)中且添加HCl/二乙醚2 M (678 uL，1.36 mmol)。在室溫下攪拌反應物4小時。在真空中移除溶劑，產物未經純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 365.1 [M+H]+
。
步驟a)(R)-3-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 )-1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸第三丁酯
在用氬氣吹掃之20 mL管中，將(R)-3-胺基-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(60 mg，234 µmol)溶解於DCM (2 mL)中。添加TEA (52.1 mg，515 µmol)及4-(三氟甲基)苯磺醯氯(68.7 mg，281 µmol)，混合物在室溫下攪拌2小時。用DCM/水萃取反應物，合併有機溶離份且經Na2
SO4
乾燥，在真空中移除溶劑，藉由製備型HPLC (Gemini NX，12 nm，5 µm，100×30 mm，梯度ACN/水+0.1% TEA)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之產物(63 mg)。MS (ESI): m/z = 463.3 [M-H]-
。
BB30(R)-N- 甲基 -N-(1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -3- 基 ) 苯磺醯胺鹽酸鹽
在10 mL管中，(R)-3-(N-甲基苯基磺醯胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(96 mg，234 µmol)溶解於DCM (1 mL)中且添加HCl/二乙醚2 M (1.75 mL，3.51 mmol)。在室溫下攪拌反應物4小時。在真空中移除溶劑，產物未經純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 311.2 [M+H]+
。
步驟a)(R)-3-( 苯基磺醯胺基 )-1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸第三丁酯
在用氬氣吹掃之20 mL管中，將(R)-3-胺基-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(60 mg，234 µmol)溶解於DCM (2 mL)中。添加TEA (52.1 mg，515 µmol)及苯磺醯氯(49.6 mg，281 µmol)，在室溫下攪拌混合物2小時。用DCM/水萃取反應物，合併有機溶離份且經Na2
SO4
乾燥，在真空中移除溶劑，藉由製備型HPLC (Gemini NX，12 nm，5 µm，100×30 mm，梯度ACN/水+0.1% TEA)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之產物(63 mg)。MS (ESI): m/z = 395.3 [M-H]-
。
步驟b)(R)-3-(N- 甲基苯基磺醯胺基 )-1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸第三丁酯
在0℃下向(R)-3-(苯基磺醯胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(110 mg，277 µmol)於DMF(1.2 mL)中之溶液中添加NaH/礦物油60% (16.6 mg，416 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加碘甲烷(118 mg，52 µL，832 µmol)，且繼續攪拌1小時。添加飽和水性NH4
Cl溶液，且用EtOAc萃取水層三次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC純化。(Gemini NX，12 nm，5 µm，100×30 mm，梯度ACN/水+0.1% TEA)。獲得呈無色油狀之產物(96 mg)。MS (ESI): m/z = 355.1 [M-56+H]+
。
BB31(R)-2- 氯 -4- 氟 -N-(1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -3- 基 ) 苯磺醯胺鹽酸鹽
在10 mL管中，(R)-3-((2-氯-4-氟苯基)磺醯胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(64 mg，143 µmol)溶解於DCM (2 mL)中且添加HCl/二乙醚2 M (1070 µL，2.14 mmol)。在室溫下攪拌反應物6小時。在真空中移除溶劑，產物未經純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 349.1 [M+H]+
。
步驟a)(R)-3-((2- 氯 -4- 氟苯基 ) 磺醯胺基 )-1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸第三丁酯
如BB24下所描述之合成。
BB32(R)-N-(1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯磺醯胺鹽酸鹽
如關於BB29所描述合成，以(R)-3-胺基-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(60 mg，234 umol)及3-(三氟甲基)苯磺醯氯(68.7 mg，281 µmol)為起始物質。獲得呈淡黃色油狀之53 mg產物。MS (ESI): m/z = 365.1 [M+H]+
。
BB33 N-(2- 氯 -4- 氟苄基 )-N- 甲基 -1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -3- 胺三氟乙酸酯
向3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(0.107 g，259 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(236 mg，160 µL，2.07 mmol)，且在室溫下攪拌反應物19小時。濃縮反應混合物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(111 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 313.2 [M+H]+
。
步驟a)3-((2- 氯 -4- 氟苄基 ) 胺基 )-1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸第三丁酯
向3-胺基-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(0.5 g，1.95 mmol)及2-氯-4-氟苯甲醛(309 mg，1.95 mmol)於MeOH(12 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(613 mg，9.75 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時——為了處理，將反應混合物傾入飽和NaHCO3
中且用EtOAc萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，獲得231 mg呈無色油狀之產物。MS (ESI): m/z = 399.2 [M+H]+
。
步驟b)3-((2- 氯 -4- 氟苄基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸第三丁酯
在0℃下向3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(0.100 g，251 µmol)於DMF(1.5 mL)中之溶液中添加NaH 60%/礦物油(15 mg，376 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，且隨後添加碘甲烷(107 mg，47 µl，752 µmol)，且繼續攪拌1小時。添加飽和水性氯化銨溶液，且用EtOAc萃取水層三次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之所要產物(104 mg)，其直接用於下一步驟。MS (ESI): m/z = 413.4 [M+H]+
。
BB34 N-(2- 氯 -4- 氟苄基 )-1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -3- 胺三氟乙酸酯
向3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(0.088 g，221 µmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(201 mg，136 µL，1.76 mmol)，且在室溫下攪拌反應物2小時。濃縮反應混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(91 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟a)3-((2- 氯 -4- 氟苄基 ) 胺基 )-1- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸第三丁酯
如關於BB33所描述合成3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯。
BB352-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷鹽酸鹽
在10 mL管中，將2-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(124 mg，285 µmol)溶解於DCM (4 mL)中且添加HCl/二乙醚2 M (856 µl，1.71 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時。在真空中移除溶劑，獲得呈白色固體狀之產物(105 mg)且其未經純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 335.1 [M+H]+
。
步驟a)2-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸第三丁酯
在用氬氣吹掃之20 mL管中，將2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(80 mg，353 µmol，當量：1)溶解於DCM (3.3 mL)中。添加TEA (78.7 mg，108 µL，778 µmol)及4-(三氟甲基)苯磺醯氯(95.1 mg，389 µmol)，混合物在室溫下攪拌2小時。用DCM/水萃取反應物，合併有機溶離份且經Na2
SO4
乾燥，在真空中移除溶劑，藉由製備型HPLC (YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100×30 mm，9分鐘梯度ACN/水+0.1% TEA)純化殘餘物。獲得呈白色發泡體狀之產物。MS (ESI): m/z = 379.1 [M-56+H]+
。
BB362-( 苯磺醯基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷鹽酸鹽
如關於BB35所描述，自2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(80 mg，353 µmol)及苯磺醯氯(74.9 mg，424 µmol)獲得BB36。MS (ESI): m/z = 267.2 [M+H]+
。
BB372-(2,4- 二氟苯氧基 )-7- 氮螺 [3.5] 壬烷三氟乙酸酯
向2-(2,4-二氟苯氧基)-7-氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(510 mg，1.44 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(823 mg，556 µL，7.22 mmol)，且在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(510 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 254.2 [M+H]+
步驟a)2-(2,4- 二氟苯氧基 )-7- 氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸第三丁酯
在氬氣下在25 mL四頸磺化燒瓶中，將2-羥基-7-氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(401 mg，1.66 mmol，CAS RN 240401-28-9)溶解於THF(6 mL)中，添加2,4-二氟酚(216 mg，159 µL，1.66 mmol)及三苯膦(479 mg，1.83 mmol)。在室溫下攪拌澄清溶液5小時，接著冷卻至0-2℃且在10分鐘內緩慢添加DEAD (318 mg，289 µL，1.83 mmol)，在2-4℃下繼續攪拌1小時，接著移除冷卻浴且在其室溫下攪拌隔夜。添加20 mL二乙醚，混合物用水、1 M NaOH及鹽水洗滌。經Na2
SO4
乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，50 g，0%至40% EtOAc/庚烷)純化粗材料，獲得511 mg呈無色油狀之產物。MS (ESI): m/z = 298.3 [M-56+H]+
。
BB382-(2- 氯 -4- 氟苯氧基 )-7- 氮螺 [3.5] 壬烷三氟乙酸酯
如關於BB37所描述，自2-羥基-7-氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(412 mg，1.71 mmol)及2-氯-4-氟酚(250 mg，1.71 mmol)獲得BB38。MS (ESI): m/z = 270.2 [M+H]+
。
BB396-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
類似於BB37，自6-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯獲得BB39且其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 290.2 [M+H]+
。
步驟a)6-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
類似於實例37步驟a，自6-(羥基甲基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(CAS RN 1363381-93-4)及2-氟-4-(三氟甲基)酚(CAS RN 77227-78-2)獲得化合物。萃取之後，材料未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 334.1 [M-56-H]+
。
BB40 6-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 )-6-( 三氟甲基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
類似於BB25，自6-羥基-6-(三氟甲基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(CAS 1251923-04-2)及1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯獲得BB40。MS (ESI): m/z = 358.1 [M-56-H]+
。
BB41 6-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
向6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.151 g，420 µmol)於DCM (4 ml)中之溶液中添加TFA (240 mg，162 µl，2.1 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌1小時且接著在真空中濃縮(與甲苯共沸)，獲得143 mg無色油狀物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 260.2 [M+H]+
。
步驟a)6-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
向裝備有攪拌棒之20 mL小瓶中添加光催化劑(Ir[dF(CF3
)ppy]2
(dtbpy))PF6
(6.09 mg，5.43 µmol)，1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(198 mg，137 µl，815 µmol)，6-溴-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.150 g，543 µmol)，參(三甲基矽烷基)矽烷(135 mg，168 µl，543 µmol)及無水碳酸鈉(115 mg，1.09 mmol)。在添加DME(3 ml)之前將小瓶密封且置放於氬氣下。向分開的小瓶中添加氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(1.19 mg，5.43 µmol)及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(1.46 mg，5.43 µmol)。將預催化劑小瓶密封，用氬氣吹掃，隨後向其中添加DME(2 ml)。將預催化劑小瓶音波處理5分鐘，其後將1 mL(0.5 mol%催化劑，0.005當量)注射至反應容器中。藉由用氬氣充氣使溶液脫氣。攪拌反應物且用420 nm燈照射5小時。反應物藉由暴露於空氣淬滅且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，50 g，0%至20% EtOAc/庚烷)純化粗材料，獲得151 mg(產率77%，基於NMR不純)之用於下一步驟之無色液體。MS (ESI): m/z = 304.2 [M-56-H]+
。
BB42 6-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
向6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.102 g，273 µmol)於DCM (3 ml)中之溶液中添加TFA (156 mg，105 µl，1.37 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時且接著在真空中濃縮(與甲苯共沸)，獲得108 mg無色油狀物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 274.2 [M+H]+
。
步驟a)溴化 (2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 三苯基鏻
在氬氣下，將三苯膦(1.02 g，3.89 mmol)溶解於乙腈(10 ml)中且添加1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯(1 g，3.89 mmol)。在80℃下攪拌混合物3小時。使懸浮液冷卻至室溫。向其中添加100 mL MTBE且在室溫下攪拌30分鐘。過濾固體且用MTBE洗滌。在HV下乾燥固體，將產物直接用於下一步驟。白色固體，2.02 g(98%)。MS (ESI): m/z = 439.2 [M+H]+
。
步驟b)6-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 亞苄基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
在氬氣下，在-78℃下，將溴化(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)三苯基鏻(0.5 g，963 µmol)溶解於無水THF(5 ml)中，且添加LiHMDS(1.93 ml，1.93 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。接著在室溫下，添加6-側氧基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(407 mg，1.93 mmol)且在85℃下攪拌混合物隔夜。添加MTBE且濾出沈澱物(三苯基氧化膦)。濃縮濾液且直接純化。藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至80% EtOAc/庚烷)純化粗材料，獲得呈黃色固體狀之產物(119 mg，33%)。MS (ESI): m/z = 316.2 [M-56+H]+
。
步驟c)6-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
將6-(2-氟-4-(三氟甲基)亞苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.119 g，320 µmol)溶解於乙酸乙酯(2.5 ml)中。用氬氣吹掃且回填燒瓶(3次)。添加Pd-C (34.1 mg，32 µmol)且在H2
(氣囊)下攪拌反應物2小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在真空下乾燥，獲得呈無色油狀之產物(108 mg，90%)。MS (ESI): m/z = 318.2 [M-56+H]+
。
BB43 6-(2- 氯 -4- 氟苄基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
類似於BB42獲得BB43，以6-側氧基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯及1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯為起始物質。MS (ESI): m/z = 240.1 [M+H]+
。
BB44 6-(2,4- 二氟苄基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
類似於BB42獲得BB44，以6-側氧基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯及1-(溴甲基)-2,4-二氟苯為起始物質。MS (ESI): m/z = 224.1 [M+H]+
。
BB45 6-(2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
類似於BB42獲得BB45，以6-側氧基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯及1-(溴甲基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯為起始物質。MS (ESI): m/z = 286.2 [M+H]+
。
BB46 6-(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
類似於BB42獲得BB46，以6-側氧基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯及1-(溴甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯為起始物質。MS (ESI): m/z = 274.2 [M+H]+
。
BB476-((2- 氯 -4- 氟苯氧基 ) 甲基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
如關於BB37所描述，自6-(羥基甲基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(300 mg，1.32 mmol)及2-氯-4-氟酚(193 mg，1.32 mmol)獲得BB47。MS (ESI): m/z = 256.1 [M+H]+
。
BB48 2-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2,6- 二氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
向6-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(230 mg，672 µmol)於DCM (2 ml)中之溶液中添加TFA (306 mg，207 µl，2.69 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜且接著在真空中濃縮(與甲苯共沸)，獲得245 mg無色油狀物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 243.2 [M+H]+
。
步驟a)6-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2,6- 二氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
向燒瓶中添加：1-溴-3-(三氟甲基)苯(170 mg，104 µl，756 µmol)、2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(165 mg，831 µmol)、Cs2
CO3
(492 mg，1.51 mmol)及1,4-二噁烷(4 ml)，懸浮液用N2
鼓泡5分鐘且添加氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II) (RuPhos Pd G2，29.3 mg，37.8 µmol)。將混合物加熱至100℃持續2小時。混合物用10 mL EA稀釋且經由矽藻土過濾，濃縮濾液，得到黃色油狀物。接著其經20 g二氧化矽以及庚烷/EA 0-40%純化，濃縮產物溶離份，得到呈黃色固體狀之所要產物(233 mg，90%)。MS (ESI): m/z = 343.2 [M+H]+
。
BB49 2-(4- 異丙氧基苯基 )-2,6- 二氮螺 [3.3] 庚烷 2,2,2- 三氟乙酸酯
類似於BB48獲得BB49，以2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯及1-溴-4-異丙氧基苯為起始物質。將反應物加熱至120℃持續4小時。MS (ESI): m/z = 233.2 [M+H]+
。
BB50 1-(4-(2,6- 二氮螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -2- 酮 2,2,2- 三氟乙酸酯
類似於BB48獲得BB50，以2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯及1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-酮為起始物質。將反應物加熱至125℃持續18小時。MS (ESI): m/z = 272.3 [M+H]+
。
BB51 2-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-2,6- 二氮螺 [3.4] 辛烷三氟乙酸酯
類似於BB48獲得BB51，以2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯及4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯為起始物質。將反應物加熱至125℃持續18小時。MS (ESI): m/z = 233.2 [M+H]+
。
BB52 2-(4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2,6- 二氮螺 [3.4] 辛烷三氟乙酸酯
類似於BB48獲得BB52，以2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯及4-溴-1-氯-2-(三氟甲基)苯為起始物質。將反應物加熱至125℃持續18小時。MS (ESI): m/z = 291.1 [M+H]+
。
BB53 2-(2- 氟吡啶 -4- 基 )-2,6- 二氮螺 [3.4] 辛烷二鹽酸鹽
類似於BB48獲得BB53，以2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯及4-溴-2-氟吡啶為起始物質。將反應物加熱至125℃持續18小時。使用2 M HCl/二乙醚實現脫除保護基(16小時，室溫)。MS (ESI): m/z = 208.2 [M+H]+
。
BB54 2-(2,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 )-2,6- 二氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
類似於BB48獲得BB54，以2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯及4-溴-2-氟吡啶為起始物質。將反應物加熱至120℃持續4小時。MS (ESI): m/z = 311.4 [M+H]+
。
BB55 2-((4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮螺 [3.3] 庚烷 2,2,2- 三氟乙酸酯
向6-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(269 mg，634 µmol)於DCM (2 ml)中之溶液中添加TFA (434 mg，293 µl，3.8 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌4小時且接著在真空中濃縮(與甲苯共沸)，獲得264 mg白色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 325.1 [M+H]+
。
步驟a)6-((4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
在20 ml玻璃管中，在氬氣下，將含2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(190 mg，958 µmol)之DCM (3 ml)及TEA (145 mg，200 µl，1.44 mmol)在室溫下攪拌5分鐘，接著添加4-氟-2-(三氟甲基)苯磺醯氯(315 mg，1.2 mmol)(稍微發熱)，且在室溫下攪拌隔夜。添加10 ml DCM且在真空下移除矽膠、溶劑，且經20 g二氧化矽以及庚烷/EA (在35分鐘內0至50%)層析，得到呈白色固體狀之所要產物(269 mg，66%)。MS (ESI): m/z = 369.1 [M-56+H]+
。
BB56 6-((2- 氯 -4- 氟苯基 ) 磺醯基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
向6-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(209 mg，536 µmol)於DCM (2 ml)中之溶液中添加TFA (306 mg，207 µl，2.68 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌16小時且接著在真空中濃縮(與甲苯共沸)，添加5 ml二乙醚且將懸浮液置於超音波浴中，過濾產生呈白色固體狀之所要產物(195 mg，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 290.1 [M+H]+
。
步驟a)6-((2- 氯 -4- 氟苯基 ) 磺醯基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
在20 ml玻璃管中，在氬氣氛圍下將6-((甲磺醯基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(538 mg，1.84 mmol)、2-氯-4-氟苯硫酚(250 mg，1.54 mmol)及K2
CO3
(425 mg，3.07 mmol)溶解於DMF(7 ml)中。懸浮液在80℃下加熱4小時。反應混合物用乙酸乙酯(20 ml)稀釋，用水(40 ml)洗滌兩次，接著用鹽水(40 ml)洗滌。有機層經MgSO4
乾燥，濾出且在減壓下移除溶劑。在真空下移除溶劑之後，經50 g二氧化矽以及庚烷/EA(在40分鐘內0至40%)純化粗物質，獲得呈無色黏稠油狀之產物(218 mg，38%)。MS (ESI): m/z = 302.1 [M-56+H]+
。
步驟b)6-((2- 氯 -4- 氟苯基 ) 磺醯基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
在25 ml玻璃管中，在氬氣下，將6-((2-氯-4-氟苯基)硫基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(218 mg，609 µmol)溶解於DCM (8 ml)中，在10-12℃下逐份添加mCPBA(315 mg，1.28 mmol)，且在室溫下攪拌3小時。添加10ml DCM，有機相用5% NaHCO3
、水及鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥且在真空下移除溶劑。經20 g二氧化矽以及庚烷/EA(0至50%)層析，產生呈209 mg(88%)白色固體狀之產物。MS (ESI): m/z = 334.1 [M-56+H]+
。
BB57 2-((3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
類似於BB55獲得BB57，以2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯及3-氯-4-(三氟甲基)苯磺醯氯為起始物質。MS (ESI): m/z = 341.0 [M+H]+
。
BB58 2-((2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-2,6- 二氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
類似於BB55獲得BB58，以2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯及2,4-雙(三氟甲基)苯磺醯氯為起始物質。MS (ESI): m/z = 419.1 [M+H]+
。
BB59 6-(2,6- 二氟苄基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
類似於BB42獲得BB59，以6-側氧基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯及1-(溴甲基)-2,6-二氟-苯為起始物質。MS (ESI): m/z = 224.1 [M+H]+
。
BB60 6-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
類似於BB42獲得BB60，以6-側氧基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯及1-(溴甲基)-2-氟-6-甲氧基苯為起始物質。MS (ESI): m/z = 236.2 [M+H]+
。
BB61 6-(2- 甲氧基苄基 )-2- 氮螺 [3.3] 庚烷三氟乙酸酯
類似於BB42獲得BB61，以6-側氧基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯及1-(溴甲基)-2-甲氧基苯為起始物質。MS (ESI): m/z = 218.2 [M+H]+
。
BB62 2-((2- 氮螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 甲基 )-3- 氟酚
在10 mL圓底燒瓶中，將6-(2-氟-6-甲氧基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.050 g，149 µmol)與DCM (1 ml)組合，得到無色溶液。在0℃下添加BBr3
(37.3 mg，14.1 µl，149 µmol)。在室溫下攪拌反應物3小時。再次添加BBr3
(37.3 mg，14.1 µl，149 µmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。反應混合物藉由添加NaHCO3
飽和溶液淬滅且用EtOAc/THF萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且在真空中濃縮。MS (ESI): m/z = 222.2 [M+H]+
。
BB63 2-((2- 氮螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 甲基 ) 酚
類似於BB62獲得BB61，以6-(2-甲氧基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯為起始物質。MS (ESI): m/z = 204.2 [M+H]+
。
Claims (47)
- 一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) X為C-R5 ； L為共價鍵、-(CH2 )n -N(C1-6 烷基)-、-(CH2 )n -NH-、-N(C1-6 烷基)-(CH2 )p -、-NH-(CH2 )p -、-(CH2 )n -O-、-O-(CH2 )p -、-SO2 -N(C1-6 烷基)-、-SO2 -NH-、-N(C1-6 烷基)-SO2 -、-NH-SO2 -、羰基、-(CH2 )n -、-CHR6 -、-CF2 -(CH2 )n -、-(CH2 )p -CF2 -、-(CH2 )n -S-、-S-(CH2 )p -、-SO2 -、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-6 烷基)-、-NH-C(O)-或-N(C1-6 烷基)-C(O)-；及 A為： (i)經R7 、R8 及R9 取代之C6-14 芳基；或 (ii)經R10 、R11 及R12 取代之5-14員雜芳基；或 (ii) X為N； L為共價鍵、-(CH2 )n -、-CHR6 -、-SO2 -、羰基、-N(C1-6 烷基)-(CH2 )p -、-NH-(CH2 )p -、-O-(CH2 )p -、-CF2 -CH2 -、-N(C1-6 烷基)-SO2 -、-NH-SO2 -、-NH-C(O)-或-N(C1-6 烷基)-C(O)-；及 A為： (i)經R7 、R8 及R9 取代之C6-14 芳基；或 (ii)經R10 、R11 及R12 取代之5-14員雜芳基；或 (iii) X為N； L為C1-6 烷氧基羰基、C6-14 芳氧基羰基或5-14員雜芳基氧基羰基；及 A不存在； B為雙環螺環； R1 、R2 、R3 、R4 及R5 獨立地為氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基或鹵基-C1-6 烷基； R6 為C6-14 芳基或5-14員雜芳基； R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 在每次出現時各自獨立地為氫、羥基、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、鹵基-C1-6 烷氧基、SF5 、C1-6 烷基磺醯基、氰基或基團
； C為5-14員雜芳基、3-14員雜環基或C3-10 環烷基； RC1 、RC2 及RC3 各自獨立地為氫、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、側氧基(oxo)、鹵素、羥基、C1-6 烷氧基或鹵基-C1-6 烷氧基； n在每次出現時獨立地為0、1、2或3； p在每次出現時獨立地為1、2或3；及 q為0、1或2。
- 如請求項1之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) X為C-R5 ； L為-(CH2 )n -N(C1-6 烷基)-、-(CH2 )n -NH-、-N(C1-6 烷基)-(CH2 )p -、-NH-(CH2 )p -、-(CH2 )n -O-、-O-(CH2 )p -、-SO2 -N(C1-6 烷基)-、-SO2 -NH-、-N(C1-6 烷基)-SO2 -、-NH-SO2 -、羰基、-(CH2 )n -、-CHR6 -、-CF2 -(CH2 )n -、-(CH2 )p -CF2 -、-(CH2 )n -S-、-S-(CH2 )p -、-SO2 -、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-6 烷基)-、-NH-C(O)-或-N(C1-6 烷基)-C(O)-；及 A為： (i)經R7 、R8 及R9 取代之C6-14 芳基；或 (ii)經R10 、R11 及R12 取代之5-14員雜芳基；或 (ii) X為N； L為-(CH2 )n -、-CHR6 -、-SO2 -、羰基、-N(C1-6 烷基)-(CH2 )p -、-NH-(CH2 )p -、-O-(CH2 )p -、-CF2 -CH2 -、-N(C1-6 烷基)-SO2 -、-NH-SO2 -、-NH-C(O)-或-N(C1-6 烷基)-C(O)-；及 A為： (i)經R7 、R8 及R9 取代之C6-14 芳基；或 (ii)經R10 、R11 及R12 取代之5-14員雜芳基；或 (iii) X為N； L為C1-6 烷氧基羰基、C6-14 芳氧基羰基或5-14員雜芳基氧基羰基；及 A不存在； B為雙環螺環； R1 為氫或C1-6 烷基； R2 為氫或C1-6 烷基； R3 為氫、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素或羥基； R4 為氫、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素或羥基； R5 為氫、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素或羥基； R6 為C6-14 芳基或5-14員雜芳基； R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 在每次出現時各自獨立地為氫、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、鹵基-C1-6 烷氧基、SF5 、SO2 CH3 、氰基，基團
、基團
或基團
； R13 為氫、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、羥基或C1-6 烷氧基；及 R14 為氫、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、羥基、C1-6 烷氧基；或 R13 及R14 與其所連接之碳原子一起形成含有0、1或2個選自氧及NR18 之雜原子的4-6員環； R15 為氫、C1-6 烷基或鹵基-C1-6 烷基； R16 為氫、羥基、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基或氰基； R17 為氫、羥基、鹵基-C1-6 烷基、C1-6 烷基或氰基； R18 為氫或C1-6 烷基； n在每次出現時獨立地為0、1、2或3； p在每次出現時獨立地為1、2或3；及 q為0、1或2。
- 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氫。
- 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為氫或鹵基-C1-6 烷基。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為C6-14 芳基。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為氫、羥基、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、鹵基-C1-6 烷氧基、SF5 或基團；其中 C為5-14員雜芳基或3-14員雜環基； RC1 為C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基或側氧基；及 RC2 及RC3 均為氫。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為氫、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、鹵基-C1-6 烷氧基或SF5 。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為氫、氟、氯、CF3 、甲基、甲氧基、三氟甲氧基或SF5 。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 為氫、C1-6 烷氧基、鹵基-C1-6 烷基或鹵素。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 為氫、鹵基-C1-6 烷基或鹵素。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 為氫、CF3 、氯或氟。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為鹵素或鹵基-C1-6 烷基。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為鹵基-C1-6 烷基。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為CF3 。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 為氫或鹵基-C1-6 烷基。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 為氫或CF3 。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為苯基或吡啶基。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R5 ； L為共價鍵、-(CH2 )n -N(C1-6 烷基)-、-(CH2 )n -NH-、-(CH2 )n -O-、-OCH2 -、-CH2 -、-SO2 -、-SO2 -N(C1-6 烷基)-或-SO2 -NH-； n為0或1；及 R5 如本文所定義。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R5 ； L為共價鍵、-CH2 O-、-O-、-OCH2 -、-CH2 -或-SO2 -N(C1-6 烷基)-；及 R5 如本文所定義。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C-R5 ； L為共價鍵、-CH2 O-、-O-、-OCH2 -、-CH2 -或-SO2 -N(甲基)-；及 R5 如本文所定義。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N； L為共價鍵、-CH2 -、-CHR6 -或-SO2 -；及 R6 如本文所定義。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N；及 L為-CH2 -或-SO2 -。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為具有式(II)之雙環螺環：其中： X如本文所定義； Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各自獨立地為-(CH2 )m -、-(CH2 )m O-、-O(CH2 )m -、-(CH2 )m NH-或-NH(CH2 )m -； m在每次出現時獨立地為1、2或3； 波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及 星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為具有式(II)之雙環螺環：其中： X如本文所定義； Y1 為-(CH2 )m -或-(CH2 )m O-，其中m為1或2； Y2 為-CH2 -或-CH2 O-； Y3 及Y4 各自獨立地為-(CH2 )m -，其中m為1或2； 波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及 星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為具有式(II)之雙環螺環：其中： X如本文所定義； Y1 為-CH2 -； Y2 為-CH2 -或-CH2 O-； Y3 及Y4 各自獨立地為-(CH2 )m -，其中m為1或2； 波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及 星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為選自由以下組成之群的雙環螺環：
其中： (i) 波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及 星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點；或 (ii) 波浪線指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點；及 星號指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為選自由以下組成之群的雙環螺環：
；其中 波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及 星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點。
- 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) X為C-R5 ； L為共價鍵、-CH2 -N(C1-6 烷基)-、-CH2 -NH-、-O-、-CH2 O-、-OCH2 -、-CH2 -、-SO2 -、-SO2 -N(C1-6 烷基)-或-SO2 -NH-；及 A為： (i)經R7 、R8 及R9 取代之C6-14 芳基；或 (ii)經R10 、R11 及R12 取代之5-14員雜芳基；或 (ii) X為N； L為共價鍵、-CH2 -、-CHR6 -或-SO2 -；及 A為經R7 、R8 及R9 取代之C6-14 芳基；或 (iii) X為N； L為C1-6 烷氧基羰基；及 A不存在； B為具有式(II)之雙環螺環：其中： Y1 為-(CH2 )m -或-(CH2 )m O-，其中m為1或2； Y2 為-CH2 -或-CH2 O-； Y3 及Y4 各自獨立地為-(CH2 )m -，其中m為1或2； 波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及 星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點； R1 、R2 、R3 、R4 、R9 及R12 各為氫； R5 為氫或C1-6 烷基； R6 為C6-14 芳基； R7 為氫、羥基、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基或鹵基-C1-6 烷氧基、SF5 或基團
； R8 為氫、C1-6 烷氧基、鹵基-C1-6 烷基或鹵素； R10 為鹵素或鹵基-C1-6 烷基； R11 為氫或鹵基-C1-6 烷基； RC1 為C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基或側氧基； RC2 及RC3 均為氫；及 C為5-14員雜芳基或3-14員雜環基。
- 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) X為C-R5 ； L為-CH2 O-、-OCH2 -、-O-、-CH2 -或-SO2 -N(C1-6 烷基)-；及 A為： (i)經R7 、R8 及R9 取代之C6-14 芳基；或 (ii)經R10 、R11 及R12 取代之5-14員雜芳基；或 (ii) X為N； L為-CH2 -或-SO2 -；及 A為經R7 、R8 及R9 取代之C6-14 芳基；或 B為具有式(II)之雙環螺環：其中： Y1 為-CH2 -； Y2 為-CH2 -或-CH2 O-； Y3 及Y4 各自獨立地為-(CH2 )m -，其中m為1或2； 波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及 星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R9 及R12 各為氫； R7 為氫、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、鹵基-C1-6 烷氧基或SF5 ； R8 為氫、鹵基-C1-6 烷基或鹵素； R10 為鹵基-C1-6 烷基；及 R11 為氫或鹵基-C1-6 烷基。
- 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) X為C-R5 ； L為-CH2 O-、-OCH2 -、-O-、-CH2 -或-SO2 -N(甲基)-；及 A為： (i)經R7 、R8 及R9 取代之苯基；或 (ii)經R10 、R11 及R12 取代之吡啶基；或 (ii) X為N； L為-CH2 -或-SO2 -；及 A為經R7 、R8 及R9 取代之苯基；或 B為選自由以下組成之群的雙環螺環：其中 波浪線指示雙環螺環B與式(I)中L之連接點；及 星號指示雙環螺環B與式(I)之其餘部分之連接點； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R9 及R12 各為氫； R7 為氫、氟、氯、CF3 、甲基、甲氧基、三氟甲氧基或SF5 ； R8 為氫、CF3 、氯或氟； R10 為CF3 ；及 R11 為氫或CF3 。
- 如請求項1至3及34至36中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群： (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苄基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(7-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺； rac-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺； rac-(4aR,8aS)-6-(2-二苯甲基-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-氟苯基)磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-9-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-((4,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-((5,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； 2-氯-4-氟-N-甲基-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺； (4aR,8aS)-6-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-((4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(2-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺； N-甲基-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺； 2-氯-4-氟-N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1, 4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺醯胺； N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺； (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)胺基)-1-氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(2-(苯磺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； rac-6-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基) -2,6-二氮螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯； (4aR,8aS)-6-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-6-羥基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H -吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-羥基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(2-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-6-甲氧基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(4-(五氟-l6-硫基(sulfaneyl))苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-二氟苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-6-(三氟甲基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(4-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(2-(4-異丙氧基苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(4-異丙氧基苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(2-(2-氟吡啶-4-基)-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2,5-雙(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-((2,4-雙(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2,6-二氟苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；及 (4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
- 如請求項1至3及34至36中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群： (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-二氟苯氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-((4,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-二氟苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；及 (4aR,8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
- 一種製造如請求項1至38中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含： (a)使式1 之第一胺，其中R1 及R2 如請求項1至38中任一項中所述與第二胺2 ， 其中A、B、L、X、R3 及R4 如請求項1至38中任一項所述
在鹼及脲形成試劑存在下反應，形成該式(I)化合物；且視情況 (b)將該式(I)化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至3及34至36中任一項之式(I)化合物，其係如請求項39之方法製造。
- 如請求項1至3及34至36中任一項之式(I)化合物，其中該式(I)化合物具有對於單醯甘油脂肪酶之IC50 低於10 µM。
- 如請求項1至3及34至36中任一項之式(I)化合物，其用作治療活性物質。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至38、40及41中任一項之式(I)化合物及治療惰性載劑。
- 如請求項1至38、40及41中任一項之式(I)之化合物或如請求項43之醫藥組合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。
- 如請求項1至38、40及41中任一項之式(I)之化合物或如請求項43之醫藥組合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿滋海默症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘導之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。
- 一種如請求項1至38、40及41中任一項之式(I)化合物或如請求項43之醫藥組合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙之藥劑。
- 一種如請求項1至38、40及41中任一項之式(I)化合物或如請求項43之醫藥組合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿滋海默症、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘導之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣之藥劑。
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