BR112021009348A2 - compostos heterocíclicos - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS. A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos com a fórmula geral (I) em que A, B, L, X, R1, R2, R3 e R4 são conforme descritos neste documento, composições incluindo os compostos, processos para fabricação dos compostos e métodos de uso dos compostos. (I)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS". Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se a compostos orgânicos úteis para terapia ou profilaxia em um mamífero e, em particular, a inibidores da monoacilglicerol lipase (MAGL) para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer, distúrbios mentais, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca e/ou depressão em um mamífero. Antecedentes da Invenção

[0002] Os endocanabinoides (CEs) são lipídios sinalizadores que exercem suas ações biológicas por meio da interação com os receptores canabinoides (CBRs), CB1 e CB2. Eles modulam vários processos fisiológicos, incluindo neuroinflamação, neurodegeneração e regeneração de tecidos (Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28). No cérebro, o principal endocanabinoide, 2- araquidonoilglicerol (2-AG), é produzido por diaciglicerol lipases (DAGL) e hidrolisado pela monoacilglicerol lipase, MAGL. MAGL hidrolisa 85% de 2-AG; os 15% restantes sendo hidrolisados por ABHD6 e ABDH12 (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809). MAGL é expressa em todo o cérebro e na maioria dos tipos de células cerebrais, incluindo neurônios, astrócitos, oligodendrócitos e células da micróglia (Chanda, PK, et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996; Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798). A hidrólise do 2-AG resulta na formação de ácido araquidônico (AA), o precursor das prostaglandinas (PGs) e leucotrienos (LTs). O metabolismo oxidativo do AA está aumentado em tecidos inflamados. Existem duas vias enzimáticas principais de oxigenação do ácido araquidônico envolvidas em processos inflamatórios, a ciclo-oxigenase que produz PGs e a 5-lipoxigenase que produz LTs. Dos vários produtos da ciclo-oxigenase formados durante a inflamação, a PGE2 é um dos mais importantes. Esses produtos foram detectados em locais de inflamação, por exemplo, no líquido cefalorraquidiano de pacientes que sofrem de doenças neurodegenerativas e acredita-se que contribuam para a resposta inflamatória e a progressão das doenças. Camundongos sem MAGL (Mgll -/-) exibem atividade de hidrolase de 2-AG drasticamente reduzida e níveis elevados de 2-AG no sistema nervoso, enquanto outras espécies de fosfo- e lipídios neutros contendo araquidonoil, incluindo anandamida (AEA), bem como outros ácidos graxos livres, permanecem inalterados. Por outro lado, os níveis de AA e prostaglandinas derivadas de AA e outros eicosanoides, incluindo prostaglandina E2 (PGE2), D2 (PGD2), F2 (PGF2) e tromboxano B2 (TXB2), estão fortemente diminuídos. As enzimas fosfolipase A2 (PLA2) têm sido vistas como a principal fonte de AA, mas camundongos deficientes em cPLA2 têm níveis de AA inalterados em seu cérebro, reforçando o papel fundamental de MAGL no cérebro para a produção de AA e regulação do processo inflamatório cerebral.

[0003] A neuroinflamação é uma característica comum de alteração patológica das doenças do cérebro, incluindo, mas não se restringindo a, doenças neurodegenerativas (por exemplo, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia e distúrbios mentais, tais como ansiedade e enxaqueca). No cérebro, a produção de eicosanoides e prostaglandinas controla o processo de neuroinflamação. O agente pró-inflamatório lipopolissacarídeo (LPS) produz um aumento robusto e dependente do tempo em eicosanoides cerebrais que são marcadamente embotados em camundongos Mgll -/-. O tratamento com LPS também induz uma elevação generalizada de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interleucina-1-a (IL-1-a), IL-1b, IL-6 e fator de necrose tumoral alfa (TNF- a) que é prevenido em camundongos Mgll -/-.

[0004] A neuroinflamação é caracterizada pela ativação das células imunes inatas do sistema nervoso central, a microglia e os astrócitos. Foi relatado que os fármacos anti-inflamatórios podem suprimir, em modelos pré-clínicos, a ativação das células da glia e a progressão da doença, incluindo a doença de Alzheimer e a esclerose múltipla (Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403.). É importante ressaltar que a interrupção genética e/ou farmacológica da atividade de MAGL também bloqueia a ativação induzida por LPS de células microgliais no cérebro (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.).

[0005] Além disso, a interrupção genética e/ou farmacológica da atividade de MAGL mostrou ser protetora em vários modelos animais de neurodegeneração incluindo, mas não se restringindo a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose múltipla. Por exemplo, um inibidor irreversível de MAGL foi amplamente usado em modelos pré- clínicos de neuroinflamação e neurodegeneração (Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37.). A injeção sistêmica de tal inibidor recapitula o fenótipo de camundongos Mgll -/- no cérebro, incluindo um aumento nos níveis de 2-AG, uma redução nos níveis de AA e produção de eicosanoides relacionados, bem como a prevenção da produção de citocinas e ativação da microglia após a neuroinflamação induzida por LPS (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.), em conjunto confirmando que MAGL é um alvo passível de fármaco.

[0006] Consecutivo à interrupção genética e/ou farmacológica da atividade de MAGL, os níveis endógenos do substrato natural de MAGL no cérebro, 2-AG, são aumentados. Foi relatado que 2-AG mostra efeitos benéficos na dor com, por exemplo, efeitos antinociceptivos em camundongos (Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424.) e em transtornos mentais, tais como depressão em modelos de estresse crônico (Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763.).

[0007] Além disso, os oligodendrócitos (OLs), as células mielinizantes do sistema nervoso central e seus precursores (OPCs) expressam o receptor canabinoide 2 (CB2) em sua membrana. 2-AG é o ligante endógeno dos receptores CB1 e CB2. Foi relatado que tanto os canabinoides quanto a inibição farmacológica de MAGL atenuam a vulnerabilidade de OLs e OPCs a insultos excitotóxicos e, portanto, podem ser neuroprotetores (Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163.). Além disso, a inibição farmacológica de MAGL aumenta o número de OLs mielinizantes no cérebro de camundongos, sugerindo que a inibição de MAGL pode promover a diferenciação de OPCs em OLs mielinizantes in vivo (Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5,

4421.). A inibição de MAGL também mostrou promover a remielinização e a recuperação funcional em um modelo de camundongo de esclerose múltipla progressiva (Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385.).

[0008] Finalmente, nos últimos anos, o metabolismo é considerado altamente importante na pesquisa do câncer, especialmente o metabolismo lipídico. Os pesquisadores acreditam que a síntese de novo de ácidos graxos desempenha um papel importante no desenvolvimento do tumor. Muitos estudos ilustraram que os endocanabinoides têm ações antitumorigênicas, incluindo antiproliferação, indução de apoptose e efeitos antimetastáticos. MAGL, como uma importante enzima de decomposição para o metabolismo lipídico e o sistema endocanabinoide, adicionalmente como parte de uma assinatura de expressão ganética, contribui para diferentes aspectos da tumorigênese (Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33; Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49-61; Nomura DK et al., Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856).

[0009] Em conclusão, suprimir a ação e/ou ativação de MAGL é uma estratégia terapêutica nova e promissora para o tratamento ou prevenção de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e transtornos mentais. Além disso, suprimir a ação e/ou ativação de MAGL é uma nova estratégia terapêutica promissora para fornecer neuroproteção e regeneração de mielina. Consequentemente, há uma grande necessidade médica não atendida de novos inibidores de MAGL. Breve Descrição da Invenção

[00010] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I)

A B (I) em que A, B, L, X, R1, R2, R3 e R4 são conforme descrito neste documento.

[00011] Em um aspecto, a presente invenção fornece um processo para fabricar os compostos de ureia da fórmula (I) descritos neste documento, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, compreendendo: (a) reagir uma primeira amina da fórmula 1, em que R1 e R2 são conforme descrito no presente documento, de preferência, em que R1 e R2 são hidrogênio, 1 com uma segunda amina 2, em que A, B, L, X, R3 e R4 são conforme descritos no presente documento

A X B NH 2 na presença de uma base e um reagente formador de ureia, para formar o referido composto da fórmula (I); e opcionalmente (b) transformar o referido composto da fórmula (I) nos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[00012] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito neste documento, quando fabricado de acordo com os processos descritos neste documento.

[00013] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I), conforme descrito no presente documento, para uso como substância terapeuticamente ativa.

[00014] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento e um veículo terapeuticamente inerte.

[00015] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica descrita aqui para uso em um método para inibir a monoacilglicerol lipase em um mamífero.

[00016] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica descrita aqui para uso no tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.

[00017] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento ou uma composição farmacêutica descrita aqui para uso no tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero. Descrição Detalhada da Invenção Definições

[00018] Recursos, números inteiros, características, compostos, frações químicas ou grupos descritos em conjunto com um aspecto, modalidade ou exemplo particulares da invenção devem ser entendidos como sendo aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo descritos aqui, a menos que sejam incompatíveis com eles. Todas as características divulgadas neste relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações anexas, sumário e desenhos), e/ou todas as etapas de qualquer método ou processo assim divulgados, podem ser combinadas em qualquer combinação, exceto combinações onde pelo menos algumas dessas características e/ou etapas são mutuamente exclusivas. A invenção não está restrita aos detalhes de quaisquer modalidades anteriores. A invenção se estende a qualquer novo, ou qualquer nova combinação, das características divulgadas neste relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações anexas, sumário e desenhos), ou a qualquer novo, ou qualquer nova combinação, das etapas de qualquer método ou processo assim divulgados.

[00019] O termo "alquila" refere-se a mono ou multivalente, por exemplo, um grupo hidrocarbonato saturado mono ou bivalente, linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono ("C1-C6-alquila"), por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila contém 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de carbono. Alguns exemplos não limitantes de alquila incluem metila, etila, propila, 2-propila (isopropila), n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e 2,2-dimetilpropila. Um exemplo particularmente preferido, embora não limitante, de alquila é metila.

[00020] O termo "alcóxi" refere-se a um grupo alquila, conforme definido anteriormente, ligado à fração molecular parental por meio de um átomo de oxigênio. A menos que especificado de outra forma, o grupo alcóxi contém de 1 a 6 átomos de carbono ("C1-C6-alcóxi"). Em algumas modalidades preferidas, o grupo alcóxi contém de 1 a 4 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, o grupo alcóxi contém de 1 a 3 átomos de carbono. Alguns exemplos não limitantes de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi e terc-butóxi. Um exemplo particularmente preferido, mas não limitante, de alcóxi é metóxi.

[00021] O termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). De preferência, o termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flúor (F), cloro (Cl) ou bromo (Br). Exemplos particularmente preferidos, embora não limitantes, de "halogênio" ou "halo" são flúor (F) e cloro (Cl).

[00022] O termo "espirociclo bicíclico" refere-se a uma entidade química que consiste em dois heterociclila ou duas frações cicloalquila, conforme definido neste documento, ou a uma combinação de uma heterociclila e uma fração cicloalquila, tendo um átomo de anel em comum, ou seja, os dois anéis são conectados via um átomo de anel comum. Alguns exemplos preferidos, mas não limitantes de espirociclos bicíclicos incluem 2-azaspiro[3.3]heptano, 2,6-diazaspiro[3.3]heptano, 2,7-diazaspiro[3.5]nonano, 7-azaspiro[3.5]nonano, 1-oxa-8-azaspiro[4.5] decano, 2,7-diazaspiro[4.4]nonano e 2,7-diazaspiro[3.4]octano.

[00023] O termo "heterociclila" refere-se a um sistema em anel monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 14 átomos em anel, de preferência 3 a 10 átomos em anel, mais preferencialmente 3 a

8 átomos em anel, em que 1, 2 ou 3 dos referidos átomos em anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, os átomos restantes em anel sendo carbono. De preferência, 1 a 2 dos referidos átomos em anel são selecionados a partir de N e O, os átomos em anel restantes sendo carbono. Alguns exemplos não limitantes de grupos heterociclila incluem azetidin-3-ila, azetidin-2-ila, oxetan-3-ila, oxetan-2-ila, 2- oxopirrolidin-1-ila, 2-oxopirrolidin-3-ila, 5-oxopirrolidin-2-ila, 5- oxopirrolidin-3-ila, 2-oxo-1-piperidila, 2-oxo-3-piperidila, 2-oxo-4- piperidila, 6-oxo-2-piperidila, 6-oxo-3-piperidila, 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, morfolino, morfolin-2-ila e morfolin-3-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila e pirrolidin-3-ila.

[00024] O termo "cicloalquila", conforme usado neste documento, refere-se a um grupo hidrocarbonato monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 átomos de carbono em anel ("C3-10- cicloalquila"). Em algumas modalidades preferidas, o grupo cicloalquila é um grupo hidrocarbonato monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono em anel. De preferência, o grupo cicloalquila é um grupo hidrocarbonato monocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono em anel, por exemplo, de 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Alguns exemplos não limitantes de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Um exemplo preferido, embora não limitante, de cicloalquila é ciclopropila.

[00025] O termo "arila" refere-se a um sistema em anel carbocíclico monocíclico, bicíclico ou tricíclico carbocíclico tendo um total de 6 a 14 membros em anel ("C6-14-arila"), de preferência, 6 a 12 membros em anel e, mais preferencialmente, 6 a 10 membros em anel, e em que pelo menos um anel no sistema é aromático. Um exemplo particularmente preferido, embora não limitante, de arila é fenila.

[00026] O termo "heteroarila" refere-se a um sistema em anel mono ou multivalente, monocíclico ou bicíclico, de preferência, bicíclico, tendo um total de 5 a 14 membros em anel, de preferência, 5 a 12 membros em anel e, mais preferencialmente, 5 a 10 membros em anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos. De preferência, "heteroarila" refere-se a uma heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S e N. Mais preferencialmente, "heteroarila" refere-se a uma heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O e N. Alguns exemplos não limitantes de heteroarila incluem 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, indol-1-ila, 1H-indol- 2-ila, 1H-indol-3-ila, 1H-indol-4-ila, 1H-indol-5-ila, 1H-indol-6-ila, 1H- indol-7-ila, 1,2-benzoxazol-3-ila, 1,2-benzoxazol-4-ila, 1,2-benzoxazol- 5-ila, 1,2-benzoxazol-6-ila, 1,2-benzoxazol-7-ila, 1H-indazol-3-ila, 1H- indazol-4-ila, 1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-6-ila, 1H-indazol-7-ila, pirazol-1-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila, 1H-pirazol-5-ila, imidazol- 1-ila, 1H-imidazol-2-ila, 1H-imidazol-4-ila, 1H-imidazol-5-ila, oxazol-2- ila, oxazol-4-ila e oxazol-5-ila. Um exemplo particularmente preferido, embora não limitante, de heteroarila é indolila, em particular, 1H-indol- 3-ila.

[00027] O termo "hidróxi" refere-se a um grupo –OH.

[00028] O termo "ciano" refere-se a um grupo –CN (nitrila).

[00029] O termo "carbonila" refere-se a um grupo C(O).

[00030] O termo "oxo" refere-se a um átomo de oxigênio ligado à molécula parental por meio de uma ligação dupla (=O).

[00031] O termo "alcoxicarbonila" refere-se a um grupo –C(O)-O- alquila (isto é, um éster alquila). Um exemplo particularmente preferido, embora não limitante, de alcoxicarbonila é terc-butoxicarbonila.

[00032] O termo "ariloxicarbonila" refere-se a um grupo –C(O)-O- arila (isto é, um éster arila). Um exemplo particularmente preferido, embora não limitante, de alcoxicarbonila é fenoxicarbonila.

[00033] O termo "heteroariloxicarbonila" refere-se a um grupo –C(O)- O-heteroarila (isto é, um éster heteroarila). Um exemplo particularmente preferido, embora não limitante, de alcoxicarbonila é piridiloxicarbonila.

[00034] O termo "haloalquila" refere-se a um grupo alquila, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um átomo de halogênio, de preferência, flúor. De preferência, "haloalquila" refere-se a um grupo alquila em que 1, 2 ou 3 átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos por um átomo de halogênio, mais preferencialmente, flúor. Um exemplo particularmente preferido, embora não limitante, de haloalquila é trifluorometila (CF3).

[00035] O termo "haloalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi foi substituído por um átomo de halogênio, de preferência, flúor. De preferência, "haloalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi em que 1, 2 ou 3 átomos de hidrogênio do grupo alcóxi foram substituídos por um átomo de halogênio, mais preferencialmente, flúor. Um exemplo particularmente preferido, embora não limitante, de haloalcóxi é trifluorometóxi (–OCF3).

[00036] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou ácidos livres, que não são biológicos ou indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, em particular, ácido clorídrico e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico e N-acetilcisteína e semelhantes. Além disso, estes sais podem ser preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, entre outros, os sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de troca iônica, tais como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis particulares dos compostos da fórmula (I) são os sais de cloridrato.

[00037] O termo "grupo protetor" (PG) denota o grupo que seletivamente bloqueia um local reativo em um composto multifuncional, de tal modo que uma reação química pode ser seletivamente realizada em outro local reativo desprotegido no significado convencionalmente associado a ele em química sintética. Os grupos protetores podem ser removidos no ponto apropriado. Grupos protetores exemplares são grupos protetores de amino, grupos protetores de carbóxi ou grupos protetores de hidróxi. Grupos protetores particulares são a terc- butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc) e benzila (Bn). Outros grupos protetores particulares são a terc-butoxicarbonila (Boc) e a fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc). O grupo protetor mais específico é a terc-butoxicarbonila (Boc). Grupos protetores exemplares e sua aplicação em síntese orgânica são descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wutts, 5ª Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.

[00038] O termo "reagente formador de ureia" refere-se a um composto químico que é capaz de transformar uma primeira amina em uma espécie reativa que reagirá com uma segunda amina, formando assim um derivado de ureia. Exemplos não limitantes de reagentes formadores de ureia incluem carbonato de bis(triclorometil), fosgênio, cloroformato de triclorometila, (4-nitrofenil) carbonato e 1,1'-carbonildi- imidazol. Os reagentes formadores de ureia descritos em G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140 são incorporados neste documento por referência.

[00039] Os compostos da fórmula (I) podem conter vários centros assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros, tais como, por exemplo, racematos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. Em uma modalidade preferida, o composto de fórmula (I) de acordo com a invenção é um cis- enantiômero de fórmula (Ia) ou (Ib), respectivamente, conforme descrito no presente documento.

[00040] De acordo com a Convenção de Cahn-Ingold-Prelog, um átomo de carbono assimétrico pode ser da configuração "R" ou "S".

[00041] A abreviatura "MAGL" refere-se à enzima monoacilglicerol lipase. Os termos "MAGL" e "monoacilglicerol lipase" são usados neste documento de forma intercambiável.

[00042] O termo "tratamento", conforme usado neste documento, inclui: (1) inibir o estado, distúrbio ou condição (por exemplo, interromper, reduzir ou retardar o desenvolvimento da doença, ou uma recaída da mesma, no caso de tratamento de manutenção de pelo menos um sintoma clínico ou subclínico da mesma); e/ou (2) aliviar a condição (isto é, causar a regressão do estado, distúrbio ou condição ou pelo menos um de seus sintomas clínicos ou subclínicos). O benefício para um paciente a ser tratado é estatisticamente significativo ou pelo menos perceptível para o paciente ou para o médico. No entanto, será apreciado que, quando um medicamento é administrado a um paciente para tratar uma doença, o resultado pode nem sempre ser um tratamento eficaz.

[00043] O termo "profilaxia", conforme usado neste documento, inclui: prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas clínicos do estado, distúrbio ou condição que se desenvolve em um mamífero e, especialmente, um humano que pode ser afetado ou predisposto ao estado, distúrbio ou condição, mas não ainda experimenta ou exibe sintomas clínicos ou subclínicos do estado, distúrbio ou condição.

[00044] O termo "neuroinflamação", conforme usado neste documento, refere-se à inflamação aguda e crônica do tecido nervoso, que é o principal componante do tecido das duas partes do sistema nervoso; o cérebro e a medula espinhal do sistema nervoso central (SNC) e os nervos periféricos ramificados do sistema nervoso periférico (SNP). A neuroinflamação crônica está associada a doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose múltipla. A neuroinflamação aguda geralmente ocorre imediatamente após uma lesão no sistema nervoso central, por exemplo, como um resultado de uma lesão cerebral traumática (LCT).

[00045] O termo "lesão cerebral traumática" ("LCT", também conhecido como "lesão intracraniana"), refere-se a danos ao cérebro resultantes de força mecânica externa, tal como rápida aceleração ou desaceleração, impacto, ondas de explosão ou penetração por um projétil.

[00046] O termo "doenças neurodegenerativas" refere-se a doenças que estão relacionadas à perda progressiva da estrutura ou função de neurônios, incluindo a morte de neurônios. Exemplos de doenças neurodegenerativas incluem, mas não estão limitados a, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica.

[00047] O termo "distúrbios mentais" (também chamados de doenças mentais ou distúrbios psiquiátricos) está relacionado a padrões comportamentais ou mentais que podem causar sofrimento ou uma capacidade insuficiente de funcionar na vida. Tais características podem ser persistentes, recorrentes e remitentes, ou ocorrer como um único episódio. Exemplos de transtornos mentais incluem, mas não estão limitados a, ansiedade e depressão.

[00048] O termo "dor" refere-se a uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a dano real ou potencial do tecido. Exemplos de dor incluem, mas não estão limitados a, dor nociceptiva, dor crônica (incluindo dor idiopática), dor neuropática incluindo neuropatia induzida por quimioterapia, dor fantasma e dor psicogênica. Um exemplo particular de dor é a dor neuropática, que é causada por danos ou doenças que afetam qualquer parte do sistema nervoso envolvida nas sensações corporais (ou seja, o sistema somatossensorial). Em uma modalidade, "dor" é a dor neuropática resultante de amputação ou toracotomia. Em uma modalidade, "dor" é neuropatia induzida por quimioterapia.

[00049] O termo "neurotoxicidade" refere-se à toxicidade no sistema nervoso. Ocorre quando a exposição a substâncias tóxicas naturais ou artificiais (neurotoxinas) altera a atividade normal do sistema nervoso de tal modo a causar danos ao tecido nervoso. Exemplos de neurotoxicidade incluem, mas não estão limitados a, neurotoxicidade resultante da exposição a substâncias usadas em quimioterapia, tratamento de radiação, terapias de fármacos, abuso de fármacos e transplantes de órgãos, bem como exposição a metais pesados, certos alimentos e aditivos alimentares, pesticidas, solventes industriais e/ou de limpeza, cosméticos e algumas substâncias naturais.

[00050] O termo "câncer" refere-se a uma doença caracterizada pela presença de uma neoplasia ou tumor resultante do crescimento anormal descontrolado de células (tais células sendo "células cancerosas").

Como usado neste documento, o termo câncer explicitamente inclui, mas não está limitado a, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon e câncer do ovário.

[00051] O termo "mamífero", conforme usado neste documento, inclui humanos e não humanos e inclui, mas não está limitado a, humanos, primatas não humanos, caninos, felinos, murinos, bovinos, equinos e porcinos. Em uma modalidade particularmente preferida, o termo "mamífero" refere-se a humanos. Compostos da Invenção

[00052] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I)

A B (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) X é C-R5; L é uma ligação covalente, –(CH2)n-N(C1-6-alquil)–, –(CH2)n-NH–, –N(C1-6-alquil)-(CH2)p–, –NH-(CH2)p–, –(CH2)n-O–, –O- (CH2)p–, –SO2-N(C1-6-alquil)–, –SO2-NH–, –N(C1-6-alquil)-SO2–, –NH- SO2–, carbonila, –(CH2)n–, –CHR6–, –CF2-(CH2)n–, –(CH2)p-CF2–, –(CH2)n-S–, –S-(CH2)p–, –SO2–, –C(O)-NH–, –C(O)-N(C1-6-alquil)–, –NH-C(O)– ou –N(C1-6-alquil)-C(O)–; e A é: (i) C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R10, R11 e R12; ou (ii) X é N; L é uma ligação covalente, –(CH2)n–, –CHR6–, –SO2–, carbonila, –N(C1-6-alquil)-(CH2)p–, –NH-(CH2)p–, –O-(CH2)p–, –CF2-

CH2–, –N(C1-6-alquil)-SO2–, –NH-SO2–, –NH-C(O)– ou –N(C1-6-alquil)- C(O)–; e A é: (i) C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R10, R11 e R12; ou (iii) X é N; L é C1-6-alcoxicarbonila, C6-14-ariloxicarbonila ou heteroariloxicarbonila de 5 a 14 membros; e A está ausente; B é um espirociclo bicíclico; R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6-alquila ou halo-C1-6-alquila; R6 é C6-14-arila ou heteroarila de 5 a 14 membros; R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, hidroxila, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, SF5, C1-6-alquilsulfonila, ciano ou

C um grupo ; C é heteroarila de 5 a 14 membros, heterociclila de 3 a 14 membros ou C3-10-cicloalquila; RC1, RC2 e RC3 são, cada um, independentemente, hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, oxo, halogênio, hidroxila, C1-6- alcóxi ou halo-C1-6-alcóxi; cada ocorrência de n é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada ocorrência de p é independentemente 1, 2 ou 3; e q é 0, 1 ou 2.

[00053] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) X é C-R5; L é –(CH2)n-N(C1-6-alquil)–, –(CH2)n-NH–, –N(C1-6- alquil)-(CH2)p–, –NH-(CH2)p–, –(CH2)n-O–, –O-(CH2)p–, –SO2-N(C1-6- alquil)–, –SO2-NH–, –N(C1-6-alquil)-SO2–, –NH-SO2–, carbonila, –(CH2)n–, –CHR6–, –CF2-(CH2)n–, –(CH2)p-CF2–, –(CH2)n-S–, –S- (CH2)p–, –SO2–, –C(O)-NH–, –C(O)-N(C1-6-alquil)–, –NH-C(O)– ou –N(C1-6-alquil)-C(O)–; e A é: (i) C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R10, R11 e R12; ou (ii) X é N; L é –(CH2)n–, –CHR6–, –SO2–, carbonila, –N(C1-6-alquil)- (CH2)p–, –NH-(CH2)p–, –O-(CH2)p–, –CF2-CH2–, –N(C1-6-alquil)-SO2–, –NH-SO2–, –NH-C(O)– ou –N(C1-6-alquil)-C(O)–; e A é: (i) C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R10, R11 e R12; ou (iii) X é N; L é C1-6-alcoxicarbonila, C6-14-ariloxicarbonila ou heteroariloxicarbonila de 5 a 14 membros; e A está ausente; B é um espirociclo bicíclico; R1 é hidrogênio ou C1-6-alquila; R2 é hidrogênio ou C1-6-alquila; R3 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio ou hidroxila;

R4 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio ou hidroxila; R5 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio ou hidroxila; R6 é C6-14-arila ou heteroarila de 5 a 14 membros; R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são cada um em cada ocorrência independentemente hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, SF5, SO2CH3, ciano, um grupo q q , um grupo , um grupo ou um grupo ; R13 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, hidroxila ou C1-6-alcóxi; e R14 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, hidroxila, C1-6-alcóxi; ou R13 e R14, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e NR18; R15 é hidrogênio, C1-6-alquila ou halo-C1-6-alquila; R16 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, hidróxi ou ciano; R17 é hidrogênio, hidróxi, ciano, halo-C1-6-alquila ou C1-6- alquila; R18 é hidrogênio ou C1-6-alquila; cada ocorrência de n é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada ocorrência de p é independentemente 1, 2 ou 3; e q é 0, 1 ou 2.

[00054] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é hidrogênio.

[00055] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é hidrogênio.

[00056] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R2 são ambos hidrogênio.

[00057] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é hidrogênio.

[00058] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é hidrogênio.

[00059] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 e R4 são ambos hidrogênio.

[00060] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3 e R4 são todos hidrogênio.

[00061] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é hidrogênio ou halo-C1-6--alquila.

[00062] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é hidrogênio.

[00063] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é C6-14-arila.

[00064] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é hidrogênio, hidróxi, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, C1-6-alcóxi,

C halo-C1-6-alcóxi, SF5 ou um grupo ; em que C é heteroarila de 5 a 14 membros ou heterociclila de 3 a 14 membros; RC1 é C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila ou oxo; e RC2 e RC3 são ambos hidrogênio.

[00065] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, C1-6-alcóxi, halo-C1- 6-alcóxi ou SF5.

[00066] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é hidrogênio, flúor, cloro, CF3, metila, metóxi, trifluorometóxi ou SF5.

[00067] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, C1-6-alcóxi ou halo-C1-6-alcóxi.

[00068] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é hidrogênio, flúor, cloro, CF3, metila, metóxi ou trifluorometóxi.

[00069] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é hidrogênio, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alquila ou halogênio.

[00070] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é hidrogênio, halo-C1-6-alquila ou halogênio.

[00071] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é hidrogênio, CF3, cloro ou flúor.

[00072] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é hidrogênio.

[00073] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R7 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, C1-6-alcóxi ou halo-C1-6-alcóxi; R8 é hidrogênio, halo-C1-6-alquila ou halogênio; e R9 é hidrogênio.

[00074] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10 é halogênio ou halo-C1-6--alquila.

[00075] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10 é halo- C1-6-alquila.

[00076] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10 é CF3.

[00077] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é hidrogênio ou halo-C1-6--alquila.

[00078] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é hidrogênio ou CF3.

[00079] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é hidrogênio.

[00080] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R10 é halo-C1-6-alquila; R11 é hidrogênio ou halo-C1-6-alquila; e R12 é hidrogênio.

[00081] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é fenila ou piridila.

[00082] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R5; L é uma ligação covalente, –(CH2)n-N(C1-6-alquil)–, –(CH2)n-NH–, –(CH2)n-O–, –OCH2–, –CH2–, –SO2–, –SO2-N(C1-6- alquil)– ou –SO2-NH–; n é 0 ou 1; e R5 é conforme definido neste documento.

[00083] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R5; L é uma ligação covalente, –CH2O–, –O–, –OCH2–, –CH2– ou –SO2-N(C1-6-alquil)–; e R5 é conforme definido neste documento.

[00084] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R5; L é uma ligação covalente, –CH2O–, –O–, –OCH2–, –CH2– ou –SO2-N(metil)–; e R5 é conforme definido neste documento.

[00085] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R5; L é –CH2-N(C1-6-alquil)–, –CH2-NH–, –(CH2)n-O–, –O- CH2–, –SO2-N(C1-6-alquil)– ou –SO2-NH–; n é 0 ou 1; e

R5 é conforme definido neste documento.

[00086] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R5; L é –CH2-N(C1-6-alquil)–, –CH2-NH–, –(CH2)n-O–, –O- CH2–, –SO2-N(C1-6-alquil)– ou –SO2-NH–; n é 0 ou 1; e R5 é hidrogênio.

[00087] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R5; L é –(CH2)n-O–, –O-CH2– ou –SO2-N(C1-6-alquil)–; n é 0 ou 1; e R5 é hidrogênio.

[00088] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R5; L é –(CH2)n-O–, –O-CH2– ou –SO2-N(metil)–; n é 0 ou 1; e R5 é hidrogênio.

[00089] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é N; L é uma ligação covalente, –CH2–, –CHR6– ou –SO2–; e R6 é conforme definido neste documento.

[00090] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é N; e L é –CH2– ou –SO2–.

[00091] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é N; L é –(CH2)n–, –CHR6– ou –SO2–; e n é 1; e R6 é conforme definido neste documento.

[00092] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é N; L é –(CH2)n–, –CHR6– ou –SO2–; e n é 1; e R6 é C6-14-arila.

[00093] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é N; L é –(CH2)n– ou –SO2–; e n é 1.

[00094] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B é um espirociclo bicíclico tendo fórmula (II):

* (II) em que: X é conforme definido neste documento; Y1, Y2, Y3 e Y4 são, cada um, independentemente, -(CH2)m–, –(CH2)mO–, –O(CH2)m–, –(CH2)mNH– ou –NH(CH2)m–; cada ocorrência de m é independentemente 1, 2 ou 3; a linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e o asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I).

[00095] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B é um espirociclo bicíclico tendo fórmula (II): * (II) em que: X é conforme definido neste documento; Y1 é –(CH2)m– ou –(CH2)mO–, em que m é 1 ou 2; Y2 é –CH2– ou –CH2O–; Y3 e Y4 são, cada um, independentemente, –(CH2)m–, em que m é 1 ou 2; a linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e o asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I).

[00096] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B é um espirociclo bicíclico tendo fórmula (II): * (II) em que: X é conforme definido neste documento; Y1 é –CH2–; Y2 é –CH2– ou –CH2O–; Y3 e Y4 são, cada um, independentemente, –(CH2)m–, em que m é 1 ou 2; a linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e o asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I).

[00097] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B é um espirociclo bicíclico selecionado a partir do grupo que consiste em: * * * * ; ; ; ; * * ; * ; ; e

* em que: (i) uma linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e um asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I); ou (ii) uma linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I); e um asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I).

[00098] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B é um espirociclo bicíclico selecionado a partir do grupo que consiste em: * * * * ; ; ; ; e * ; em que uma linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e um asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I).

[00099] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

(i) X é C-R5; L é uma ligação covalente, –CH2-N(C1-6-alquil)–, –CH2- NH–, –O–, –CH2O–, –OCH2–, –CH2–, –SO2–, –SO2-N(C1-6-alquil)– ou –SO2-NH–; e A é: (i) C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R10, R11 e R12; ou (ii) X é N; L é uma ligação covalente, –CH2–, –CHR6– ou –SO2–; e A é C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (iii) X é N; L é C1-6-alcoxicarbonila; e A está ausente; B é um espirociclo bicíclico com a fórmula (II): *

(II) em que: Y1 é –(CH2)m– ou –(CH2)mO–, em que m é 1 ou 2; Y2 é –CH2– ou –CH2O–; Y3 e Y4 são, cada um, independentemente, –(CH2)m–, em que m é 1 ou 2; a linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e o asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I); cada um de R1, R2, R3, R4, R9 e R12 é hidrogênio; R5 é hidrogênio ou C1-6-alquila; R6 é C6-14-arila;

R7 é hidrogênio, hidroxila, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, C1-6-alcóxi ou halo-C1-6-alcóxi, SF5 ou um grupo

C ; R8 é hidrogênio, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alquila ou halogênio; R10 é hidrogênio ou halo-C1-6-alquila; R11 é hidrogênio ou halo-C1-6-alquila; RC1 é C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila ou oxo; RC2 e RC3 são ambos hidrogênio; e C é heteroarila de 5 a 14 membros ou heterociclila de 3 a 14 membros.

[000100] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) X é C-R5; L é –CH2O–, –OCH2–, –O–, –CH2– ou –SO2-N(C1-6- alquil)–; e A é: (i) C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R10, R11 e R12; ou (ii) X é N; L é –CH2– ou –SO2–; e A é C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou B é um espirociclo bicíclico com a fórmula (II):

* (II) em que: Y1 é –CH2–; Y2 é –CH2– ou –CH2O–; Y3 e Y4 são, cada um, independentemente, –(CH2)m–, em que m é 1 ou 2; a linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e o asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I); cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R9 e R12 é hidrogênio; R7 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi ou SF5; R8 é hidrogênio, halo-C1-6-alquila ou halogênio; R10 é halo-C1-6-alquila; e R11 é hidrogênio ou halo-C1-6-alquila.

[000101] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) X é C-R5; L é –CH2O–, –OCH2–, –O–, –CH2– ou –SO2-N(metil)–; e A é: (i) fenila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) piridila substituída com R10, R11 e R12; ou (ii) X é N; L é –CH2– ou –SO2–; e A é fenila substituída com R7, R8 e R9; ou

B é um espirociclo bicíclico selecionado do grupo que consiste em: * * * ; e em que a linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e o asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I); cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R9 e R12 é hidrogênio; R7 é hidrogênio, flúor, cloro, CF3, metila, metóxi, trifluorometóxi ou SF5; R8 é hidrogênio, CF3, cloro ou flúor; R10 é CF3; e R11 é hidrogênio ou CF3.

[000102] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) X é C-R5; L é –CH2-N(C1-6-alquil)–, –CH2-NH–, –(CH2)n-O–, –O- CH2–, –SO2-N(C1-6-alquil)– ou –SO2-NH–; e A é: (i) C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R10, R11 e R12; ou (ii) X é N; L é –CH2–, –CHR6– ou –SO2–; e A é C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (iii) X é N; L é C1-6-alcoxicarbonila; e

A está ausente; B é um espirociclo bicíclico com a fórmula (II): * (II) em que: Y1 é –(CH2)m– ou –(CH2)mO–, em que m é 1 ou 2; Y2 é –CH2– ou –CH2O–; Y3 e Y4 são, cada um, independentemente, –(CH2)m–, em que m é 1 ou 2; a linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e o asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I); cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R9 e R12 é hidrogênio; R6 é C6-14-arila; R7 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, C1-6-alcóxi ou halo-C1-6-alcóxi; R8 é hidrogênio, halo-C1-6-alquila ou halogênio; R10 é halo-C1-6-alquila; R11 é hidrogênio ou halo-C1-6-alquila; e n é 0 ou 1.

[000103] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) X é C-R5; L é –(CH2)n-O–, –O-CH2– ou –SO2-N(C1-6-alquil)–; e A é: (i) C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R10,

R11 e R12; ou (ii) X é N; L é –CH2– ou –SO2–; e A é C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou B é um espirociclo bicíclico com a fórmula (II): * (II) em que: Y1 é –CH2–; Y2 é –CH2– ou –CH2O–; Y3 e Y4 são, cada um, independentemente, –(CH2)m–, em que m é 1 ou 2; a linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e o asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I); cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R9 e R12 é hidrogênio; R7 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, C1-6-alcóxi ou halo-C1-6-alcóxi; R8 é hidrogênio, halo-C1-6-alquila ou halogênio; R10 é halo-C1-6-alquila; R11 é hidrogênio ou halo-C1-6-alquila; e n é 0 ou 1.

[000104] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) X é C-R5; L é –(CH2)n-O–, –O-CH2– ou –SO2-N(metil)–; e

A é: (i) fenila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) piridila substituída com R10, R11 e R12; ou (ii) X é N; L é –CH2– ou –SO2–; e A é fenila substituída com R7, R8 e R9; ou B é um espirociclo bicíclico selecionado do grupo que consiste em: * * * ; e em que a linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e o asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I); cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R9 e R12 é hidrogênio; R7 é hidrogênio, flúor, cloro, CF3, metila, metóxi ou trifluorometóxi; R8 é hidrogênio, CF3, cloro ou flúor; R10 é CF3; R11 é hidrogênio ou CF3; e n é 0 ou 1.

[000105] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um com- posto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto de fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em: (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano- 2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-7-azaspiro[3.5]nonano-7- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-metóxi-5-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-cloro-2-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-difluorofenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil) hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3]hepta- no-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonano-7-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]hepta- no-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(7-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,7-diazaspiro[4.4] nonano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.4] octano-6-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-

6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)benzenossulfonamida; rac-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina- 6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)benzenossulfonamida; rac-(4aR,8aS)-6-(2-benzidril-2,6-diazaspiro[3.4]octano-6-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-fluorofenil)sulfonil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecano-9-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((4,5-bis(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((5,6-Bis(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; 2-Cloro-4-fluoro-N-metil-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3- il)benzenossulfonamida; (4aR,8aS)-6-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((4-metil-3-(trifluorometil)benzil)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonano-7-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-car- bonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)-4-(trifluorometil)benzenossulfona- mida; N-metil-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxa- zina-6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)benzenossulfonamida; 2-Cloro-4-fluoro-N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b] [1,4]oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)benzenossulfona- mida;

N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)-3-(trifluorometil)benzenos- sulfonamida; (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)(metil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)(metil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)amino)-1-oxa-8-azaspiro[4.5] decano-8-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)amino)-1-oxa-8-azaspiro[4.5] decano-8-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonano-7-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carbonil) hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; rac-terc-butil 6-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6-carbonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-6-hidróxibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-hidróxibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano- 6-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-6-metóxibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(pentafluoro-16-sulfanoil)fenil)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2-azaspiro[3.3]hepta- no-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-difluorobenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil) hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-metóxi-4-(trifluorometil)benzil)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-6-(trifluorometil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(2-(trifluorometil)pirrolidina-1-il)fenil)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2-azaspiro[3.3]hepta- no-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(trifluorometil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(3-(trifluorometil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano-6- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(3-(trifluorometil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano-6-

carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(4-isopropoxifenil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano-6- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-isopropoxifenil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(4-metóxi-3-metilfenil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano-6- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.4] octano-6-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(2-fluoropiridin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.4]octano-6- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano- 2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2,4-bis(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2,6-difluorobenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil) hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; e (4aR,8aS)-6-(6-(2-metóxibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil) hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona.

[000106] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto de fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em: (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-7-azaspiro[3.5] nonano-7-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-metóxi-5-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-cloro-2-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-difluorofenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil) hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((4,5-bis(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(pentafluoro-16-sulfanoil)fenil)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-difluorobenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil) hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-metóxi-4-(trifluorometil)benzil)-2-azaspiro[3.3]hepta-

no-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; e (4aR,8aS)-6-(6-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona.

[000107] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto de fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em: (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-7-azaspiro[3.5] nonano-7-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-metóxi-5-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-cloro-2-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-difluorofenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil) hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-

carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonano-7-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(7-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,7-diazaspiro[4.4] nonano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.4] octano-6-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina- 6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)benzenossulfonamida; rac-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina- 6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)benzenossulfonamida; rac-(4aR,8aS)-6-(2-benzidril-2,6-diazaspiro[3.4]octano-6-carbonil) hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-fluorofenil)sulfonil)-1-oxa-4,9-diazaspiro [5.5]undecano-9-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-((4,5-bis(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((5,6-Bis(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; 2-Cloro-4-fluoro-N-metil-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido [4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)benzenos- sulfonamida; (4aR,8aS)-6-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((4-metil-3-(trifluorometil)benzil)óxi)-2-azaspiro[3.3]

heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonano-7-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)-4-(trifluorometil)benzenos- sulfonamida; N-Metil-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)benzenossulfona- mida; 2-Cloro-4-fluoro-N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)benzenos- sulfonamida; N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)-3-(trifluorometil)benzenos- sulfonamida; (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)(metil)amino)-1-oxa-8-azaspiro [4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)(metil)amino)-1-oxa-8-azaspiro [4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)amino)-1-oxa-8-azaspiro[4.5] decano-8-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)amino)-1-oxa-8-azaspiro[4.5] decano-8-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonano-7-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)amino)-1-oxa-8-azaspiro

[4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(2-(Fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carbonil) hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; e rac-terc-Butil 6-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6-carbonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato.

[000108] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto de fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em: (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-7-azaspiro[3.5] nonano-7-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-Metóxi-5-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-cloro-2-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-difluorofenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil) hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.3]

heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; e (4aR,8aS)-6-(6-((4,5-Bis(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona.

[000109] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto de fórmula (I) não é (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-6-metóxibenzil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona.

[000110] Em uma modalidade particular, a presente invenção fornece sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descritos no presente documento, especialmente sais de cloridrato. Em outra modalidade particular, a presente invenção fornece compostos de acordo com a fórmula (I), conforme descritos neste documento.

[000111] Em algumas modalidades, os compostos da fórmula (I) são marcados isotopicamente por terem um ou mais átomos substituídos nos mesmosn por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente. Tais compostos marcados isotopicamente (ou seja, radiomarcados) da fórmula (I) são considerados como estando dentro do escopo desta divulgação. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da fórmula (I) incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como, mas não se limitando a, 2H, 3H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, e 125I, respectivamente. Certos compostos da fórmula (I) marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de fármaco e/ou substrato em tecido. Os isótopos 3 14 radioativos trítio, ou seja, H, e carbono-14, ou seja, C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e facilidade de detecção. Por exemplo, um composto de fórmula (I) pode ser enriquecido com 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 ou 99 por cento de um determinado isótopo.

[000112] A substituição por isótopos mais pesados, tais como deutério, ou seja, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos.

[000113] A substituição por isótopos emissores de pósitrons, tais 11 18 15 13 como C, F, Oe N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor do substrato. Os compostos da fórmula (I) marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos técnicos no assunto ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos, conforme estabelecido abaixo, usando um reagente marcado isotopicamente apropriado no lugar do não reagente marcado previamente usado. Processos de Fabricação

[000114] A preparação de compostos da fórmula (I) da presente invenção pode ser realizada por vias sintéticas sequenciais ou convergentes. As sínteses da invenção são mostradas nos seguintes esquemas gerais. As habilidades necessárias para realizar a reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas pelos técnicos no assunto. Os substituintes e índices usados na seguinte descrição dos processos têm o significado dado neste documento, a menos que seja indicado o contrário.

[000115] Se um dos materiais iniciais, intermediários ou compostos de fórmula (I) contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos sob condições de reação de uma ou mais etapas de reação, grupos protetores apropriados (como descrito, por exemplo, em

"Protective Groups in Organic Chemistry" por T. W. Greene e P. G. M. Wutts, 5ª Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.) podem ser introduzidos antes da etapa crítica de aplicar métodos bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos em uma etapa posterior da síntese usando métodos padrão descritos na literatura.

[000116] Se os materiais iniciais ou intermediários contêm centros estereogênicos, os compostos da fórmula (I) podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC quiral, SFC quiral ou cristalização quiral. Os compostos racêmicos podem, por exemplo, ser separados em seus antípodas por meio de sais diastereoméricos por cristalização com ácidos opticamente puros ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos específicos usando um adsorvente quiral ou um eluente quiral. É igualmente possível separar materiais de partida e intermediários contendo centros estereogênicos para obter materiais de partida e intermediários enriquecidos diastereomericamente/enantiomericamente. O uso de tais materiais iniciais e intermediários diastereomericamente/enantiomericamente enriquecidos na síntese de compostos da fórmula (I) normalmente conduzirá aos respectivos compostos diastereomericamente/enantiomericamente enriquecidos da fórmula (I).

[000117] Um versado na técnica reconhecerá que na síntese dos compostos da fórmula (I) - na medida em que não desejado de outra forma - uma "estratégia do grupo protetor ortogonal" será aplicada, permitindo a clivagem de vários grupos protetores, um de cada vez, sem afetar outros grupos protetores na molécula. O princípio da proteção ortogonal é bem conhecido na técnica e também foi descrito na literatura (por exemplo, Barany e R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363; H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056).

[000118] Um versado na técnica reconhecerá que a sequência de reações pode ser variada dependendo da reatividade e da natureza dos intermediários.

[000119] Em mais detalhe, os compostos da fórmula (I) podem ser fabricados pelos métodos dados a seguir, pelos métodos dados nos exemplos ou por métodos análogos. As condições de reação apropriadas para as etapas de reação individuais são conhecidas de um versado na técnica. Além disso, para as condições de reação descritas na literatura que afetam as reações descritas, vide, por exemplo: Transformações Orgânicas Abrangentes: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª Edição, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nova York, NY. 1999). Foi considerado conveniente realizar as reações na presença ou ausência de um solvente. Não existe restrição particular quanto à natureza do solvente a ser usado, desde que não tenha efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em certa extensão. As reações descritas podem ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura precisa da reação não é crítica para a invenção. É conveniente realizar as reações descritas em uma faixa de temperatura entre -78 °C até o refluxo. O tempo necessário para a reação também pode variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notadamente a temperatura da reação e a natureza dos reagentes. No entanto, um período de 0,5 horas a vários dias será normalmente suficiente para produzir os intermediários e compostos descritos. A sequência da reação não está limitada à exibida nos esquemas, no entanto, dependendo dos materiais iniciais e de sua respectiva reatividade, a sequência das etapas da reação pode ser livremente alterada.

[000120] Se os materiais iniciais ou intermediários não estiverem disponíveis comercialmente ou a sua síntese não estiver descrita na literatura, eles podem ser preparados em analogia aos procedimentos existentes para análogos próximos ou conforme descrito na seção experimental.

[000121] As seguintes abreviações são usadas no presente texto:

[000122] AcOH = ácido acético, ACN = acetonitrila, Bn = benzila, Boc = terc-butiloxicarbonila, CAS RN = número de registro dos abstratos químicos, Cbz = benziloxicarbonila, Cs2CO3 = carbonato de césio, CO = monóxido de carbono, CuCl = cloreto de cobre(I), CuCN = cianeto de cobre(I), CuI = iodeto de cobre(I), DAST = trifluoreto de enxofre (dietilamino), DBU = 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, DCM = diclorometano, DEAD = azodicarboxilato de dietila, DIAD = azodicarboxilato de di-isopropila, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DME = dimetoxietano, DMEDA = N, N'-dimetiletilenodiamina, DMF = N,N- dimetilformamida, DIPEA = N,N-di-isopropiletilamina, dppf = 1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno, EDC.HCl = cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi-imida, EI = impacto de elétrons, ESI = ionização por eletropulverização, EtOAc = acetato de etila, EtOH = etanol, h = hora(s), AF = ácido fórmico, H2O = água, H2SO4 = ácido sulfúrico, HATU = hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio-3-óxido, HBTU = O-benzotriazol- N,N,N’,N’-tetrametil-urônio-hexafluoro-fosfato, HCl = cloreto de hidrogênio, HOBt = 1-hidróxi-1H-benzotriazol; HPLC = cromatografia líquida de alta eficiência, iPrMgCl = cloreto de isopropilmagnésio, I2 = iodo, IPA = 2-propanol, ISP = spray iônico positivo (modo), ISN = spray iônico negativo (modo), K2CO3 = carbonato de potássio, KHCO3 = bicarbonato de potássio, KI = iodeto de potássio, KOH = hidróxido de potássio, K3PO4 = fosfato de potássio tribásico, LiAlH4 ou LAH = hidreto de alumínio e lítio, LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de lítio, LiOH = hidróxido de lítio, MgSO4 = sulfato de magnésio, min = minuto(s), mL = mililitro, MPLC = cromatografia líquida de média pressão, MS = espectrometria de massa, MTBE = Éter metil-terc-butílico, n-BuLi = n-

butil-lítio, NaBH3CN = cianoboro-hidreto de sódio, NaH = hidreto de sódio, NahCO3 = carbonato de hidrogênio de sódio, NaNO2 = nitrito de sódio, NaBH(OAc)3 = triacetoxiboro-hidreto de sódio, NaOH = hidróxido de sódio, Na2CO3 = carbonato de sódio, Na2SO4 = sulfato de sódio, Na2S2O3 = tiossulfato de sódio, NBS = N-bromossuccinimida, nBuLi = n- butil-lítio, NEt3 = trietilamina (TEA), NH4Cl = cloreto de amônio, NMP = N-metil-2-pirrolidona, OAc = acetóxi, T3P = anidrido propilfosfônico, PE = éter de petróleo, PG = grupo protetor, Pd-C = paládio em carvão ativado, PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 = complexo de diclorometano de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto, Pd2(dba)3 = tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), Pd(OAc)2 = acetato de paládio (II), Pd(OH)2 = hidróxido de paládio, Pd(PPh3)4 = tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), PTSA = ácido p-toluenossulfônico, R = qualquer grupo, TA = temperatura ambiente, SFC = cromatografia com fluido supercrítico, S-PHOS = 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenil, TBAI = iodo de tetrabutilamônio, TEA = trietilamina, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetra-hidrofurano, TMEDA = N,N,N',N'- tetrametiletilenodiamina, ZnCl2 = cloreto de zinco, Hal = halogênio.

[000123] Os compostos da fórmula I em que A, L, X, R1, R2, R3 e R4 são conforme descritos no presente documento podem ser sintetizados em analogia aos procedimentos da literatura e/ou conforme representado, por exemplo, no Esquema 1a.

etapa step aa

A X B NH A X B 1 2 I Esquema 1a

[000124] Consequentemente, 4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidro-4H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-onas 1 são reagidos com intermediários 2 na presença de um reagente formador de ureia tal como bis(triclorometil)carbonato usando uma base adequada e solvente tal como, por exemplo, bicarbonato de sódio em DCM, para se obter compostos da fórmula I (etapa a). Outros reagentes formadores de ureia incluem, mas não estão limitados a fosgênio, cloroformato de triclorometila, (4- nitrofenil)carbonato, 1,1'-carbonildi-imidazol ou 1,1'-carbonil-di-(1,2,4- triazol). As reações deste tipo e o uso destes reagentes são amplamente descritos na literatura (por exemplo, G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140). Um versado na técnica reconhecerá que a ordem de adição dos reagentes pode ser importante neste tipo de reações devido à reatividade e estabilidade dos cloretos de carbamoíla formados intermediários, bem como para evitar a formação de ureia simétrica indesejada por subprodutos.

[000125] Compostos de fórmula (I), em que R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos neste documento e em que R7 é Cl ou Br, podem ser ainda modificados de acordo com o procedimento geral descrito no Esquema 1b. R7 R7

A X B A X B

I I R7 = Cl, Br R77=alquila, R heterociclila, = alkyl, heterocyclyl, cicloalquila, heteroarila cycloalkyl, heteroaryl Esquema 1b

[000126] O tratamento de compostos de fórmula I, contendo um bromo- ou cloroarila como A sob condições típicas de uma reação de Suzuki-Miyaura, uma reação de Buchwald-Hartwig ou outros acoplamentos cruzados organometálicos C-C ou C-N conhecidos na técnica levam a compostos substituídos de fórmula I onde o bromo foi substituído por uma porção alquila, heterociclila, cicloalquila ou heteroarila. Isso normalmente requer um parceiro de reação adequado, como um ácido borônico, um trifluoroborato de potássio, um pinacol boronato, uma amina ou um composto de organozinco, um catalisador adequado, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), PdCl2(DPPF)-CH2Cl2, Pd2(dba)3 + Xantphos, cataCXium A Pd G2, RuPhos Pd G2, uma base orgânica ou inorgânica, como carbonato de sódio, TEA, TMEDA ou carbonato de césio em um sistema solvente, como Dioxano/Água, DMF ou tolueno/água. As reações são normalmente realizadas a temperaturas elevadas entre 100 e 120°C sob atmosfera inerte (argônio).

[000127] Os intermediários 1 podem ser sintetizados conforme representado, por exemplo, no Esquema 2 e/ou em analogia aos métodos descritos na literatura.

4 step aa etapa step bb etapa step cc etapa 3 5 6 1 Esquema 2

[000128] Assim, os derivados 3-aminopiperidin-4-ol 3 em que "PG" significa um grupo protetor adequado, tal como um grupo protetor Cbz ou Boc e R2 é conforme definido neste documento, podem ser acilados, por exemplo, com cloretos de acila 4 em que R1 é conforme definido neste documento e "LG" significa um grupo lábil adequado (por exemplo, Cl ou Br), usando uma base adequada, tal como carbonato de sódio ou potássio, hidróxido de sódio ou acetato de sódio, em um solvente apropriado, tal como THF, água, acetona ou misturas dos mesmos, para fornecer intermediários 5 (etapa a). Os intermediários 4 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos da literatura na forma aquiral (R1 = H) racêmica (R1 não H) ou enantiomericamente pura (R1 não H).

[000129] Os intermediários 5 podem ser ciclizados em intermediários 6 usando métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por tratamento de 5 com hidreto de sódio em THF ou terc-butóxido de potássio em IPA e água (etapa b). As reações desse tipo são descritas na literatura (por exemplo, Z. Rafinski et al., J. Org. Chem. 2015, 80, 7468; S. Dugar et al., Synthesis 2015, 47(5), 712; WO2005/066187).

[000130] A remoção do grupo protetor em intermediários 6, aplicando métodos conhecidos na técnica (por exemplo, um grupo Boc usando TFA em DCM a temperaturas entre 0°C e a temperatura ambiente, um grupo Cbz usando hidrogênio na presença de um catalisador adequado, tal como Pd ou Pd(OH)2 em carvão, em um solvente adequado, tal como MeOH, EtOH, EtOAc ou misturas dos mesmos, e conforme descrito por exemplo em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley N.Y.), fornece os intermediários 1 (etapa c).

[000131] Os intermediários 1 podem ser obtidos como misturas de diastereômeros e enantiômeros, respectivamente, ou como estereoisômeros únicos dependendo se misturas racêmicas ou formas enantiomericamente puras de derivados 3 cis- ou trans-3- aminopiperidin-4-ol e cloretos de ácido 4 (quando R1 não é H) são usados em suas sínteses. No caso de ocorrer racemização em um estereocentro com R1 durante a conversão de 3 a 5 (etapa a) e/ou de 5 a 6 (etapa b), os diastereoisômeros resultantes podem ser separados por cromatografia (por exemplo, HPLC, HPLC quiral) ou outros métodos conhecidos na técnica. Os intermediários 3 estão disponíveis comercialmente e a sua síntese também foi descrita na literatura (por exemplo, WO2005/066187; WO2011/0059118; WO2016/185279). Intermediários configurados cis opticamente puros 1B e 1C podem ser obtidos, por exemplo, de acordo com o Esquema 3 por separação quiral de rac-(4aR,8aS)-4a, 5,6,7,8,8a-hexa-hidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona (1A) comercialmente disponível (opcionalmente na forma de um sal, tal como, por exemplo, um sal cloridrato) usando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por cristalização de sal diastereomérico ou por cromatografia quiral (etapa a).

etapa step aa (cis-rac)-1A 1B 1C Esquema 3

[000132] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo A. Intermediários do tipo A em que A, B, R3 e R4 são conforme descritos no presente documento e R5 é hidrogênio, C1-6- alquila ou halo-C1-6-alquila, podem ser preparados por métodos bem conhecidos por um versado na técnica e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 4.

A 8 step aa etapa etapa stepBB HO-C B N-PG A C B N-PG A C B NH 7 9

A

A etapac c step 8 LG-C B N-PG 10 Grupo protetor PG = Protecting group Grupo group LG = Leaving lábil Esquema 4

[000133] Compostos espirocíclicos 7 nos quais PG significa um grupo protetor adequado, tal como um grupo protetor Boc, Cbz ou Bn (comercialmente disponível ou preparado como descrito na literatura, por exemplo, em Eur. J. Org. Chem. 2017, 36, 5316; Topics in Het. Chem. 2014, 35, 189; World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical

Sciences 2014, 3 (12), 536; Chem. Rev. 2014, 114 (16), 8257-8322) pode ser submetido a uma reação de Mitsunobu com derivados de álcool 8 usando uma fosfina apropriada, como trifenilfosfina e um azodicarboxilato de dialquila, como DEAD ou DIAD em um solvente adequado, como THF para dar intermediários 9 (etapa a). As reações de Mitsunobu desse tipo são amplamente descritas na literatura (por exemplo, Org. Chem. Front. 2015, 2, 739; Chem. Rev. 2009, 109 (6), 2551).

[000134] A remoção do grupo protetor dos intermediários 9, aplicando métodos conhecidos na técnica (por exemplo, um grupo Boc usando TFA em DCM ou 4M de HCl em dioxano a temperaturas entre 0°C e a temperatura ambiente, um grupo Br ou Cbz usando hidrogênio na presença de um catalisador adequado, tal como Pd ou Pd(OH) 2 em carvão, em um solvente adequado, tal como MeOH, EtOH, EtOAc ou misturas dos mesmos, e conforme descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley N.Y.), fornece intermediários A (etapa b).

[000135] Os intermediários 9 podem, alternativamente, ser preparados por alquilação de compostos 8 com derivados espirocíclicos 10 (comercialmente disponíveis ou preparados por métodos conhecidos na técnica) em que LG significa um grupo lábil adequado, como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, mesilato (metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, triflato (trifluorometanossulfonato) ou OSO2arila (por exemplo, tosilato (p-toluenossulfonato) usando uma base adequada e um solvente apropriado (por exemplo, hidreto de sódio em DMF) a temperaturas entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa c).

[000136] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo B. Intermediários do tipo B, em que A, B, R3e R4 são conforme descritos no presente documento podem ser preparados por métodos bem conhecidos por um versado na técnica e conforme exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 5.

A 12 etapa step aa etapa step bb HN B N-PG A B N-PG A B NH 11 13

B Grupo protetor PG = Protecting group A etapac c step Grupo group LG = Leaving lábil 15 14 Esquema 5

[000137] Os compostos do tipo 11 comercialmente disponíveis ou preparados por métodos conhecidos na técnica e em que PG significa um grupo de proteção adequado, tal como, por exemplo, um grupo de proteção Boc, Cbz ou Bn, podem ser submetidos a uma reação de aminação redutiva com aldeídos do tipo 12 usando um agente redutor adequado e solvente, tal como NaBH3CN em MeOH, AcOH ou misturas dos mesmos, ou NaBH(OAc)3 em DCE, DCM ou THF para dar os intermediários 13 (etapa a).

[000138] A remoção do grupo protetor dos intermediários 13, aplicando métodos conhecidos na técnica ou conforme descrito no Esquema 4, etapa b, fornece os intermediários B (etapa b).

[000139] Os intermediários 13 podem, alternativamente, ser preparados por alquilação de compostos 11 com compostos 15 (comercialmente disponíveis ou preparados por métodos conhecidos na técnica) em que LG é um grupo lábil adequado, como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, trifluorometanossulfonato) ou OSO2arila (por exemplo, p- toluenossulfonato usando uma base adequada em um solvente apropriado (por exemplo, NEt3 ou DIPEA em ACN) a temperaturas entre

0°C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa c). As reações desse tipo são conhecidas na técnica e amplamente descritas na literatura (por exemplo, ARKIVOC 2005 (vi) 287-292).

[000140] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo C, D ou E. Intermediários do tipo C, D ou E nos quais R3 e R4, que são conforme descritos no presente documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos por um versado na técnica e conforme exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 6.

A 16 etapa step a a etapa step b b A B N-PG A B NH 17 C

A 18 etapa step c c etapa step dd HN B N-PG A B N-PG A B NH 19 D 11

A 8 etapa e step e A etapa step ff A B N-PG B N-PG Grupo protetor PG = Protecting group 20 E Esquema 6

[000141] Os compostos do tipo 11 comercialmente disponíveis ou preparados por métodos conhecidos na técnica e nos quais PG significa um grupo de proteção adequado, tal como, por exemplo, um grupo de proteção Boc, Cbz ou Bn, podem ser acilados com ácidos carboxílicos 16 para dar os intermediários 17 (etapa a). Os acoplamentos de amida deste tipo são amplamente descritos na literatura e podem ser realizados pelo uso de reagentes de acoplamento, tais como CDI, DCC,

HATU, HBTU, HOBT, TBTU, T3P ou reagente Mukaiyama (por exemplo, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707) em um solvente adequado como DMF, DMA, DCM ou dioxano, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo NEt3, DIPEA (base de Huenig) ou DMAP.

[000142] Alternativamente, os ácidos carboxílicos 16 podem ser convertidos em seus cloretos de ácido por tratamento com, por exemplo, cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, puro ou opcionalmente em um solvente como DCM. Reação do cloreto de ácido com intermediários 11 em um solvente apropriado, como DCM ou DMF e uma base, por exemplo, NEt3, base de Huenig, piridina, DMAP ou bis(trimetilsilila)amida de lítio a temperaturas que variam de 0°C à temperatura de refluxo do solvente ou mistura de solventes, produz os intermediários 17 (etapa a).

[000143] A remoção do grupo protetor dos intermediários 17 pela aplicação de métodos conhecidos na técnica ou conforme descrito no Esquema 4, etapa b, fornece os intermediários C (etapa b).

[000144] Os compostos do tipo 11 podem ser sulfonilados, por exemplo, por tratamento com cloretos de sulfonila 18 (comercialmente disponíveis ou preparados por métodos conhecidos na técnica ou descritos na literatura) usando uma base e solvente adequados, como NEt3 ou piridina em DCM para fornecer intermediários 19 (etapa c).

[000145] A remoção do grupo protetor dos intermediários 19, aplicando métodos conhecidos na técnica ou conforme descrito no Esquema 4, etapa b, fornece os intermediários D (etapa b).

[000146] Os compostos do tipo 11 podem ser convertidos nos carbamatos correspondentes 20, por exemplo, primeiro reagindo 11 com um reagente de ativação e carbonilação, tal como bis(triclorometil) carbonato, usando uma base e solvente adequados, tal como, por exemplo, bicarbonato de sódio em DCM, seguido pela reação do cloreto de carbamoíla intermediário formado com álcoois do tipo 8 na presença de uma base adequada, tal como piridina ou NEt3, opcionalmente a temperaturas elevadas (etapa e). Outros agentes ativadores incluem, mas não estão limitados a fosgênio, cloroformato de triclorometila, (4- nitrofenil)carbonato ou 1,1'-carbonildi-imidazol. A síntese de carbamatos é bem conhecida na técnica e é amplamente descrita na literatura (por exemplo, J. Med. Chem. 2015, 58(7), 2895).

[000147] A remoção do grupo protetor dos intermediários 20, aplicando métodos conhecidos na técnica ou conforme descrito no Esquema 4, etapa b, fornece os intermediários E (etapa f).

[000148] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo F, G e H. Os intermediários de tipo F, G e H em que A, B, R3 e R4 são tal conforme descrito neste documento e R5 é hidrogênio; C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica e conforme exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 7.

H2N-C B N-PG Grupo protetor PG = Protecting group LG = Leaving group Grupo lábil 21 A etapa stepaa A etapa step cc A etapa step ee 12 16 18 A B N-PG B N-PG A B N-PG

A 22 23 24 etapa step bb etapad d step etapaf f step

A B NH B NH A B NH A

F G H Esquema 7

[000149] Os intermediários 21, comercialmente disponíveis ou preparados por métodos da literatura, podem ser convertidos em intermediários 22, por exemplo, por aminação redutiva usando aldeídos 12 e aplicando as condições descritas no Esquema 5, etapa a (etapa a).

[000150] A remoção do grupo protetor dos intermediários 22, aplicando métodos conhecidos na técnica ou conforme descrito no Esquema 4, etapa b, fornece os intermediários F (etapa b).

[000151] Os intermediários 21 podem ser reagidos com ácidos carboxílicos 16 usando, por exemplo, as condições descritas no Esquema 6, etapa a, para fornecer intermediários 23 (etapa c).

[000152] A remoção do grupo protetor dos intermediários 23, aplicando métodos conhecidos na técnica ou conforme descrito no Esquema 4, etapa b, fornece os intermediários G (etapa d).

[000153] Os intermediários 21 podem ser sulfonilados, por exemplo, por tratamento com cloretos de sulfonila 18 (comercialmente disponíveis ou preparados por métodos conhecidos na técnica ou descritos na literatura) usando, por exemplo, as condições de reação descritas no Esquema 6, etapa c, para render os intermediários 24 (etapa e).

[000154] A remoção do grupo protetor dos intermediários 24, aplicando métodos conhecidos na técnica ou conforme descrito no Esquema 4, etapa b, fornece os intermediários H (etapa f).

[000155] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo J, K e L. Intermediários do tipo J, K e L em que A, B, R3 e R4 são conforme descritos neste documento, R5 é hidrogênio, C1-6-alquila ou halo-C1-6-alquila e R19 é hidrogênio ou C1-6-alquila pode ser preparado por métodos conhecidos na técnica e conforme exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 8.

A B N-PG A B N-PG A B N-PG 22 23 24 R19LG 25 etapaaa step R19LG 25 etapa step cc R19LG 25 step ee etapa R19CHO 26

A B NPG A B NPG A B NPG 27 28 29 etapabb step etapa step dd etapa step f f

A B NH A B NH A B NH

J K L Grupo protetor PG = Protecting group LG = Grupo Leavinglábil group Esquema 8

[000156] Os intermediários 22 podem ser convertidos em intermediários 27, por exemplo, por aminação redutiva usando aldeídos 26 e aplicando as condições descritas no Esquema 5, etapa a (etapa a).

[000157] Alternativamente, os intermediários 22 podem ser alquilados com compostos 25 do tipo R20LG em que LG é um grupo lábil adequado, como cloro, bromo, iodo, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato ou p-toluenossulfonato usando, por exemplo, as condições descritas no Esquema 4, etapa c, para fornecer intermediários 27 (etapa a).

[000158] A remoção do grupo protetor dos intermediários 27, aplicando métodos conhecidos na técnica ou conforme descrito no Esquema 4, etapa b, fornece os intermediários J (etapa b).

[000159] Os intermediários 22 podem ser alquilados com compostos 25 do tipo R20LG em que LG é um grupo lábil adequado, como cloro, bromo, iodo, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato ou p- toluenossulfonato usando, por exemplo, as condições descritas no Esquema 4, etapa c, a fornecer intermediários 28 (etapa c).

[000160] A remoção do grupo protetor dos intermediários 28,aplicando métodos conhecidos na técnica ou conforme descrito no Esquema 4, etapa b, fornece os intermediários K (etapa d).

[000161] Os intermediários 24 podem ser alquilados com compostos 25 do tipo R20LG em que LG é um grupo lábil adequado, como cloro, bromo, iodo, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato ou p- toluenossulfonato usando, por exemplo, as condições descritas no Esquema 4, etapa c, a fornecer intermediários 29 (etapa e).

[000162] A remoção do grupo protetor dos intermediários 29, aplicando métodos conhecidos na técnica ou conforme descrito no Esquema 4, etapa b, fornece os intermediários L (etapa d).

[000163] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo M. Intermediários do tipo M em que A, B, R3 e R4 são conforme descritos neste documento e R5 é hidrogênio; C1-6-alquila ou halo-C1-6-alquila podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e conforme exemplificado pelos procedimentos sintéticos gerais descritos no Esquema 9. 15 etapa step aa A step bb etapa A HO-C B N-PG B N-PG B NH 7 31

M 30 30 step cc etapa step etapad d PG = Grupo protetor Protecting group etapa step e e LG-C B N-PG LG = Grupo Leavinglábil group 10

A A 15 30 Esquema 9

[000164] Os compostos espirocíclicos 7 em que PG é um grupo protetor adequado podem ser alquilados com compostos 15 em que LG é um grupo lábil adequado, como cloro, bromo, iodo, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato ou p-toluenossulfonato (preparado por métodos da literatura, por exemplo, a partir dos compostos 30) usando, por exemplo, as condições descritas no Esquema 4, etapa c, para fornecer intermediários 31 (etapa a).

[000165] A remoção do grupo protetor dos intermediários 31, aplicando métodos conhecidos na técnica ou conforme descrito no Esquema 4, etapa b, fornece os intermediários M (etapa b).

[000166] Alternativamente, os intermediários 31 podem ser preparados a partir dos intermediários 7 e compostos 30 através da reação de Mitsunobu, aplicando por exemplo as condições descritas no Esquema 4, etapa a (etapa c).

[000167] Além disso, os intermediários 31 também podem ser preparados por alquilação dos compostos 7 com os compostos 10 e usando, por exemplo, as condições descritas no Esquema 4, etapa c (etapa d).

[000168] Os intermediários 10, por sua vez, podem ser sintetizados a partir dos compostos 7 convertendo a função hidróxi em um grupo lábil adequado, como um haleto de alquila (por exemplo, bromo usando PBr3, cloro através do uso de SOCl2) ou alquil- ou aril-sulfonato, tal como metanossulfonato (usando cloreto de mesila) ou p-toluenossulfonato (usando cloreto de tosila). As reações desse tipo são amplamente descritas na literatura e são bem conhecidas na técnica.

[000169] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo N. Intermediários do tipo N em que A, B, R3, R4 e R5 são conforme descritos no presente documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e conforme exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema

10.

step aa etapa

A A etapa step bb B N-PG B NH B N-PG 33 32 etapa 34 N step cc PG = Grupo protetor Protecting group LG = Leaving group Grupo lábil

A A 8 33 Esquema 10

[000170] Os compostos do tipo 32, comercialmente disponíveis ou preparados por métodos conhecidos na técnica, podem ser submetidos a uma reação de Mitsunobu com os compostos 8, aplicando-se, por exemplo, as condições descritas no Esquema 4, etapa a, para fornecer intermediários 34 (etapa a).

[000171] A remoção do grupo protetor dos intermediários 34,aplicando métodos conhecidos na técnica ou conforme descrito no Esquema 4, etapa b, fornece os intermediários N (etapa b).

[000172] Alternativamente, os intermediários 34 podem ser preparados por alquilação de compostos 32 com compostos 33 em que LG é um grupo lábil adequado aplicando as condições delineadas, por exemplo, no Esquema 4, etapa c (etapa c).

[000173] Os intermediários N podem, alternativamente, ser preparados como exemplificado pelos procedimentos sintéticos gerais descritos no Esquema 11.

etapa step aa

A A etapa step bb A B N-PG B NH 8 35 34 N etapa step c PG = Grupo protetor Protecting group LG = Grupo Leaving group lábil B N-PG B N-PG 32 35 Esquema 11

[000174] Os compostos 8 podem ser submetidos a uma reação de Mitsunobu com os compostos 32 usando as condições descritas no Esquema 4, etapa a, para fornecer intermediários 34 (etapa a).

[000175] A remoção do grupo protetor dos intermediários 34,aplicando métodos conhecidos na técnica ou conforme descrito no Esquema 4, etapa b, fornece os intermediários N (etapa b).

[000176] Alternativamente, os compostos 8 podem ser alquilados com os compostos 35 em que LG significa um grupo lábil adequado, como cloro, bromo, iodo, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato ou p- toluenossulfonato, usando, por exemplo, as condições descritas no Esquema 4, etapa c, para fornecer intermediários 34 (etapa c).

[000177] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo P. Intermediários do tipo P, em que A, B, R3 e R4 são conforme descritos no presente documento e R5 é hidrogênio, C1-6- alquila ou halo-C1-6-alquila, podem ser preparados por métodos bem conhecidos por um versado na técnica e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 12.

A 37 step etapaaa etapa step bb etapa step c LG-C B N-PG A C B N-PG A C B N-PG A C B NH 36 38 39 P Grupo protetor PG = Protecting group LG = Leaving group Grupo lábil Esquema 12

[000178] Compostos espirocíclicos 38 nos quais PG significa um grupo protetor adequado, tal como um grupo protetor Boc, Cbz ou Bn (comercialmente disponível ou preparado como descrito na literatura, por exemplo, em Eur. J. Org. Chem. 2017, 36, 5316; Topics in Het. Chem. 2014, 35, 189; World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2014, 3 (12), 536; Chem. Rev. 2014, 114 (16), 8257-8322) podem ser preparados por alquilação de tiol 37 com derivados espirocíclicos 36 (comercialmente disponíveis ou preparados por métodos conhecidos na técnica) em que LG significa um grupo lábil adequado, como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, mesilato (metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, triflato (trifluorometanossulfonato) ou OSO2arila (por exemplo, tosilato (p- toluenossulfonato) usando uma base adequada e um solvente apropriado (por exemplo, K2CO3 em DMF) a temperaturas entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa a).

[000179] Os intermediários 38 podem ser oxidados aos intermediários 39, usando um reagente de oxidação adequado, tal como mCPBA, em um solvente apropriado (por exemplo, em DCM) a temperaturas entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa b).

[000180] A remoção do grupo protetor dos intermediários 39, aplicando métodos conhecidos na técnica (por exemplo, um grupo Boc usando TFA em DCM ou 4M de HCl em dioxano a temperaturas entre 0°C e a temperatura ambiente, um grupo Br ou Cbz usando hidrogênio na presença de um catalisador adequado, tal como Pd ou Pd(OH)2 em carvão, em um solvente adequado, tal como MeOH, EtOH, EtOAc ou misturas dos mesmos, e conforme descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley NY), fornece intermediários P (etapa c).

[000181] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo Q. Intermediários do tipo Q em que A, B, R3 e R4 são conforme descritos no presente documento e R5 é hidrogênio, C1-6- alquila ou halo-C1-6-alquila, podem ser preparados por métodos bem conhecidos por um versado na técnica e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 13.

A 41 etapa step aa etapa step bb Br-C B N-PG A C B N-PG A C B N-H 40 42 Q Grupo protetor PG = Protecting group Esquema 13

[000182] Alternativamente, os compostos 40, funcionalizados com um brometo, podem ser submetidos a um acoplamento eletrófilo cruzado com arila ou brometos de heteroarila 41 sob irradiação com uma lâmpada de luz azul de 420 nm usando um fotocatalisador apropriado, como [Ir{dF(CF3) ppy}2(dtbpy)]PF6 ([4,4′-bis(1,1-dimetiletil)-2,2′- bipiridina-N1,N1′]bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil-N]fenil- C]Irídio(III) hexafluorofosfato), um catalisador de Níquel como NiCl2 glima (dicloro(dimetoxietano)níquel), 4,4′-di-terc-butil-2,2′-dipiridil e tris(trimetilsilil)silano, na presença de uma base adequada como carbonato de sódio anidro em um solvente como DME. As reações deste tipo são descritas na literatura, por exemplo, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8084. (etapa a).

[000183] A remoção do grupo protetor dos intermediários 42, aplicando métodos bem conhecidos na literatura e conforme descrito, por exemplo, no Esquema 12, etapa c, fornece os intermediários Q (etapa b).

[000184] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo R e S. Intermediários do tipo R e S em que A, B, R3 e R4, que são conforme descritos no presente documento e R5 é hidrogênio, podem ser preparados por métodos bem conhecidos por um versado na técnica e conforme exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 14.

Esquema 14

[000185] As cetonas 43, comercialmente disponíveis ou preparadas por métodos conhecidos na técnica, podem ser submetidas, por exemplo, a uma reação de Wittig com alquilideno trifenilfosforanos do tipo 44a em um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF, Metil- THF ou DMSO para dar intermediários 45 (etapa a). Os fosforanos 44a podem ser formados tratando os correspondentes sais de fosfônio com uma base adequada, como BuLi, NaH ou KOtBu, em um solvente adequado, como THF, dioxano ou Metil-THF e podem ser isolados ou usados in situ. Os sais de fosfónio, por sua vez, estão prontamente disponíveis a partir de um haleto de alquila substituído por arila/heteroarila/heterocíclico (com haleto sendo Cl, Br e iodo) e trifenilfosfina em um solvente adequado tal como tolueno. O aquecimento pode ser aplicado para acelerar a reação ou conduzir a reação até a conclusão (por exemplo, H. J. Cristau, F. Plénat em PATAI'S Chemistry of Functional Groups, Editor(es): Frank R. Hartley, 07 de agosto de 2006, Editor(es) da Série: Prof. Saul Patai).

[000186] Alternativamente, os intermediários 45 podem ser obtidos utilizando uma reação de Horner-Wadsworth-Emmons (EHW) utilizando cetonas 43 e fosfonatos 44B, em que Ra é alquila, por exemplo metila ou etila. Fosfonatos 44b estão in situ α-metalado usando uma base e solvente adequados como NaH, nBuLi ou KOtBu em THF (etapa a). Os fosfonatos 44b são prontamente preparados usando, por exemplo, a reação de Arbuzov por alquilação de um haleto de arila/heteroarila/heterocíclico (com haleto sendo Cl, Br e iodo) com fosfito de trialquila disponível comercialmente (por exemplo, Chem. Rev. 1984, 84, 577).

[000187] As reações de olefinação de ambos os tipos são amplamente descritas na literatura (por exemplo, Current Org. Chem. 2015, 19(9), página 744; Chem. Rev. 1989, 89(4), 863; Org. React. 1977, 25, 73; Liebigs Ann./Recueil 1997, 1283; Acc. Chem. Res. 1983, 16, 411).

[000188] A redução da ligação dupla em intermediários 45 usando, por exemplo, hidrogênio na presença de um catalisador adequado, como paládio sobre carvão em um solvente ou mistura de solventes apropriado, como compostos produzidos de EtOAc, MeOH ou AcOH 46 (etapa b).

[000189] A remoção do grupo protetor dos intermediários 45, aplicando métodos conhecidos na técnica (por exemplo, um grupo Boc usando TFA em DCM ou 4M de HCl em dioxano a temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente, um grupo Cbz usando hidrogênio na presença de um catalisador adequado, tal como Pd ou Pd(OH) 2 em carvão, em um solvente adequado, tal como MeOH, EtOH, EtOAc ou misturas dos mesmos, e conforme descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley NY), fornece intermediários R (etapa c).

[000190] Se metóxi estiver entre os substituintes de A (R7, R8 ou R9), a desmetilação pode levar a intermediários S substituídos com hidróxi. Isso requer um reagente como o BBr3 em um solvente adequado como o DCM, a temperaturas entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente. Um grupo de proteção Boc também será clivado nas condições de reação, levando diretamente aos intermediários S (etapa d).

[000191] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo T. Intermediários do tipo T em que A, B, R3 e R4, que são conforme descritos no presente documento e X é nitrogênio, podem ser preparados por métodos bem conhecidos por um versado na técnica e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 15.

A 41 etapa step aa etapa step bb H-N B N-PG A N B N-PG A N B N-H 47 48 T PG = Grupo protetor Protecting group Esquema 15

[000192] O tratamento de aminas 47, com um bromo-arila ou bromo- heteroarila 41 sob condições típicas de uma reação de Buchwald- Hartwig, ou outros acoplamentos cruzados C-N organometálicos conhecidos na técnica, leva aos intermediários 48. Isso normalmente requer um sistema de catalisador adequado, por exemplo,

PdCl2(DPPF)-CH2Cl2, Pd2(dba)3 + Xantphos, cataCXium A Pd G2, RuPhos Pd G2, uma base orgânica ou inorgânica, como carbonato de césio ou terc-butóxido de sódio em um solvente como Dioxano ou tolueno. As reações são normalmente realizadas a temperaturas elevadas entre 70 e 120°C sob atmosfera inerte (etapa a).

[000193] A remoção do grupo protetor dos intermediários 48, aplicando métodos bem conhecidos na literatura e conforme descrito, por exemplo, no Esquema 12, etapa c, fornece os intermediários T (etapa b).

[000194] Em um aspecto, a presente invenção fornece um processo para fabricar os compostos de ureia da fórmula (I) descritos neste documento, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, compreendendo: (c) reagir uma primeira amina da fórmula 1, em que R1 e R2 são conforme descrito no presente documento, de preferência, em que R1 e R2 são hidrogênio, 1 com uma segunda amina 2, em que A, B, L, X, R3 e R4 são conforme descritos no presente documento

A X B NH 2 na presença de uma base e um reagente formador de ureia, para formar o referido composto da fórmula (I); e opcionalmente (d) transformar o referido composto da fórmula (I) nos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[000195] Em uma modalidade, é fornecido um processo de acordo com a invenção, em que a referida base é bicarbonato de sódio.

[000196] Em uma modalidade, é fornecido um processo de acordo com a invenção, em que o referido reagente formador de ureia é selecionado a partir de carbonato de bis(triclorometila), fosgênio, cloroformato de triclorometila, (4-nitrofenil)carbonato e 1,1'-carbonildi- imidazol, de preferência, em que o referido reagente formador de ureia é carbonato de bis(triclorometila).

[000197] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, quando fabricado de acordo com qualquer um dos processos descritos neste documento. Atividade Inibitória MAGL

[000198] Os compostos da presente invenção são inibidores de MAGL. Assim, em um aspecto, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) conforme descritos neste documento para inibir MAGL em um mamífero.

[000199] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I) conforme descritos neste documento para uso em um método para inibir MAGL em um mamífero.

[000200] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para preparar um medicamento para inibir MAGL em um mamífero.

[000201] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para inibir MAGL em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) conforme descrito neste documento ao mamífero.

[000202] Os compostos foram traçados para a atividade inibidora de MAGL medindo a atividade enzimática de MAGL seguindo a hidrólise de 4-nitrofenilacetato resultando em 4-nitrofenol, que é absorvido em 405-412 nm (G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert, Chem. Bio. Chem.

2008, 9, 2704-2710). Este ensaio é daqui em diante abreviado como "ensaio 4-NPA".

[000203] O ensaio 4-NPA foi realizado em placas de ensaio de 384 poços (pretas com fundo transparente, superfície não aderente tratada, Corning Ref. 3655) em um volume total de 40 µL. As diluições do composto foram feitas em DMSO a 100% (VWR Chemicals 23500,297) em uma placa de polipropileno em etapas de diluição de 3 vezes para se obter uma faixa de concentração final no ensaio de 25 µM a 1,7 nM. Diluições de 1 µL de composto (DMSO a 100%) foram adicionadas a 19 µL de MAGL (do tipo selvagem recombinante) em tampão de ensaio (50 mM de TRIS (GIBCO, 15567-027), 1 mM de EDTA (Fluka, 03690- 100ml)). A placa foi agitada por 1 min a 2000 rpm (Variomag Teleshake) e depois incubada por 15 min à temperatura ambiente. Para iniciar a reação, foram adicionados 20 µL de 4-nitrofenilacetato (Sigma N-8130) em tampão de ensaio com 6% de EtOH. As concentrações finais no ensaio foram 1 nM de MAGL e 300 µM de 4-nitrofenilacetato. Após agitação (1 min, 2000 rpm) e 5 min de incubação à temperatura ambiente, a absorvância a 405 nm foi medida por um primeiro tempo (Molecular Devices, SpectraMax Paradigm). Uma segunda medição foi então feita após incubação por 80 min à temperatura ambiente. A partir das duas medições, a inclinação foi calculada subtraindo a primeira da segunda medição.

[000204] Alternativamente, os compostos foram traçados para a atividade inibidora de MAGL determinando a atividade enzimática seguindo a hidrólise do substrato natural, 2-araquidonoilglicerol, resultando em ácido araquidônico, que pode ser seguido por espectrometria de massa. Este ensaio é daqui em diante abreviado como "ensaio 2-AG".

[000205] O ensaio 2-AG foi realizado em placas de ensaio de 384 poços (PP, Greiner Cat # 784201) em um volume total de 20 µL. As diluições do composto foram feitas em DMSO a 100% (VWR Chemicals 23500,297) em uma placa de polipropileno em etapas de diluição de 3 vezes para se obter uma faixa de concentração final no ensaio de 12,5 µM a 0,8 pM.

Diluições de 0,25 µL de composto (100% DMSO) foram adicionadas a 9 µL de MAGL em tampão de ensaio (50 mM de TRIS (GIBCO, 15567-027), 1 mM de EDTA (Fluka, 03690-100ml), Tween a 0,01% (v/v). Após agitação, a placa foi incubada por 15 min à temperatura ambiente.

Para iniciar a reação, foram adicionados 10 µL de 2-araquidonoilglicerol em tampão de ensaio.

As concentrações finais no ensaio foram de 50 pM de MAGL e 8 µM de 2-araquidonoilglicerol.

Após agitação e 30 min de incubação à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de 40 µL de acetonitrila contendo 4 µM de ácido d8-araquidônico.

A quantidade de ácido araquidônico foi rastreada por um sistema SPE online (Agilent Rapidfire) acoplado a um espectrômetro de massa triplo quadrupolo (Agilent 6460). Um cartucho C18 de SPE (G9205A) foi usado em uma configuração líquida de acetonitrila/água.

O espectrômetro de massa foi operado em modo de eletrospray negativo após as transições de massa 303.1 → 259,1 para ácido araquidônico e 311,1 → 267,0 para ácido d8-araquidônico.

A atividade dos compostos foi calculada com base na razão de intensidades [ácido araquidônico/ácido d8-araquidônico].

Tabela 1 IC50 Exemplos Nome Estrutura MAGL [nM] (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4- fluorofenóxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2- 1 4,5[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(6-(4- (Trifluorometil)fenóxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2- 2 5,0[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4- (trifluorometil)fenóxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2- 3 2,3[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenóxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2- 4 3,0[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4- (trifluorometóxi)fenóxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2- 5 0,6[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona

IC50 Exemplos Nome Estrutura MAGL [nM] (4aR,8aS)-6-(6-(2-Metóxi-5- (trifluorometil)fenóxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2- 6 2,8[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(6-(4-Cloro-2- (trifluorometil)fenóxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2- 7 8,5[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(6-(2,4- Difluorofenóxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2- 8 10,7[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(6-(3-Fluoro-5- (trifluorometil)fenóxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2- 9 12,5[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(2-(2-Fluoro-4- (trifluorometil)fenóxi)-7- azaspiro[3.5]nonano-7- 10 0,8[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4- fluorobenzil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2- 11 19,8[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona

IC50 Exemplos Nome Estrutura MAGL [nM] (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4- (trifluorometil)benzil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2- 12 15,7[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(2-(2-Fluoro-4- (trifluorometil)benzil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7- 13 76,4[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(7-(2-Fluoro-4- (trifluorometil)benzil)-2,7- diazaspiro[4.4]nonano-2- 14 268[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(2-(2-Fluoro-4- (trifluorometil)benzil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano-6- 15 2032[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(6-((2-Cloro-4- fluorofenil)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2- 16 228[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(6-((2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2- 17 768[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona

IC50 Exemplos Nome Estrutura MAGL [nM] rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3- 316[a] oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3- 18 b][1,4]oxazina-6-carbonil)-1- oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3- il)benzenossulfonamida rac-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3- 821[a] oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3- 19 b][1,4]oxazina-6-carbonil)-1- oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3- il)benzenossulfonamida rac-(4aR,8aS)-6-(2-Benzidril- 2689[b] 2,6-diazaspiro[3.4]octano-6- 20 carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4- 836[b] Fluorofenil)sulfonil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecano-9- carbonil)hexa-hidro-2H- 21 pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona rac-terc-Butil 6-((4aR,8aS)-3- 539[b] oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3- Int-1 b][1,4]oxazina-6-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano-2- carboxilato (4aR,8aS)-6-(6-((4,5- 3,8[a] Quiral Bis(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)-2-azaspiro[3.3]heptano- 22 2-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona

IC50 Exemplos Nome Estrutura MAGL [nM] (4aR,8aS)-6-(6-((5,6- 4,8[a] Quiral Bis(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)-2-azaspiro[3.3]heptano- 23 2-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona 2-Cloro-4-fluoro-N-metil-N-((R)- 20,9[a] Quiral 8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- 24 carbonil)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-3- il)benzenossulfonamida (4aR,8aS)-6-(6-((5- Quiral (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)- 2-azaspiro[3.3]heptano-2- 25 28,9[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(6-((4-Metil-3- (trifluorometil)benzil)óxi)-2- Quiral azaspiro[3.3]heptano-2- 26 31,0[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(2-((2-Cloro-4- Quiral fluorofenil)sulfonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7- 27 33,1[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(6-((2-fluoro-4- Quiral

(trifluorometil)benzil)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2- 28 36,4[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona

IC50 Exemplos Nome Estrutura MAGL [nM] N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oxo- Quiral octa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6-carbonil)-1- 29 47,5[a] oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3- il)-4-(trifluorometil) benzenossulfonamida N-Metil-N-((R)-8-((4aR,8aS)- 3-oxo-octa-hidro-2H-pirido [4,3-b][1,4]oxazina-6- 30 Quiral 49,3[a] carbonil)-1-oxa-8-azaspiro [4.5]decan-3- il)benzenossulfonamida 2-Cloro-4-fluoro-N-((S)-8- ((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- Quiral 31 51,3[a] carbonil)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-3- il)benzenossulfonamida N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oxo- octa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6-carbonil)-1- Quiral 32 123,6[a] oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3- il)-3-(trifluorometil) benzenossulfonamida Quiral (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- fluorobenzil)(metil)amino)-1- oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8- 33 129,3[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- fluorobenzil)(metil)amino)-1- oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8- Quiral 34 132,6[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona

IC50 Exemplos Nome Estrutura MAGL [nM] (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- Quiral fluorobenzil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8- 35 182,1[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- Quiral fluorobenzil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8- 36 279,3[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(2-((4- Quiral

(Trifluorometil)fenil)sulfonil)- 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7- 37 389,1[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro- 4-fluorobenzil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8- 38 415,6[a] carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(2-(fenilsulfonil)- Quiral

2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7- 39 carbonil)hexa-hidro-2H- 598.6[b] pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-[2-(2,4- difluorofenóxi)-7- Quiral azaspiro[3.5]nonano-7- 40 11,3[a] carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3- ona

IC50 Exemplos Nome Estrutura MAGL [nM] (4aS,8aR)-6-(6-(2-cloro-4- Quiral fluorofenóxi)-2-azaspiro 41 [3.3]heptano-2-carbonil)hexa- 466,0[a] hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (4aR,8aS)-6-[2-(2-Cloro-4- fluoro-fenóxi)-7-azaspiro Quiral

[3.5]nonano-7-carbonil]- 42 2,1[a] 4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3- ona (4aR,8aS)-6-[6-[[2-Fluoro-4- Quiral (trifluorometil)fenóxi]metil]-2- azaspiro[3.3]heptano-2- 43 1,0[a] carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3- ona (4aR,8aS)-6-(6-((2-fluoro-4- (trifluorometil)benzil)óxi)-6- Quiral

(trifluorometil)-2-azaspiro 44 185,3 [3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona Quiral

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)-2-azaspiro 45 37,0 [3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (4aR,8aS)-6-(6-(4- Quiral

(pentafluoro-16- sulfanoil)fenil)-2-azaspiro 46 14,5 [3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona

IC50 Exemplos Nome Estrutura MAGL [nM] (4aR,8aS)-6-(6-(4-(2- (trifluorometil)pirrolidina-1-il) fenil)-2-azaspiro[3.3]heptano- 47 39,8 2-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(1-metil-1H- pirazol-5-il)fenil)-2-azaspiro Quiral 48 222,9 [3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4- Quiral

(trifluorometil)benzil)-2- 49 azaspiro[3.3]heptano-2- 0,03 carbonil)hexa-hidro-2H-pirido [4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4- Quiral fluorobenzil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2- 50 0,04 carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(6-(2,4- Quiral difluorobenzil)-2-azaspiro 51 [3.3]heptano-2-carbonil)hexa- 0,17 hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona (4aR,8aS)-6-(6-(2-metóxi-4- (trifluorometil)benzil)-2- Quiral azaspiro[3.3]heptano-2- 52 0,03 carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona

Quiral

IC50 Exemplos Nome Estrutura MAGL [nM] (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2- 53 azaspiro[3.3]heptano-2- 0,05 carbonil)hexa-hidro-2H-pirido [4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (4aR,8aS)-6-(6-((2-cloro-4- 1,46 fluorofenóxi)metil)-2-azaspiro Quiral

54 [3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona 1038 (4aR,8aS)-6-(6-(4- (trifluorometil)fenil)-2,6- Quiral 55 diazaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido [4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona Quiral 361 (4aR,8aS)-6-(6-(3- (trifluorometil)fenil)-2,6- 56 diazaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido [4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (4aR,8aS)-6-(2-(4- 175 Quiral

(trifluorometil)fenil)-2,6- 57 diazaspiro[3.4]octano-6- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido [4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 70,7 (4aR,8aS)-6-(2-(3- (trifluorometil)fenil)-2,6- Quiral

58 diazaspiro[3.4]octano-6- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido [4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

IC50 Exemplos Nome Estrutura MAGL [nM] (4aR,8aS)-6-(2-(4- Quiral 297 isopropoxifenil)-2,6-diazaspiro 59 [3.4]octano-6-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona (4aR,8aS)-6-(6-(4- Quiral 1587 isopropoxifenil)-2,6-diazaspiro 60 [3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona (4aR,8aS)-6-(2-(4-(2- Quiral 2296 oxopirrolidin-1-il)fenil)-2,6- 61 diazaspiro[3.4]octano-6- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido [4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (4aR,8aS)-6-(2-(4-metóxi-3- 58,8 metilfenil)-2,6-diazaspiro Quiral 62 [3.4]octano-6-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona (4aR,8aS)-6-(2-(4-cloro-3- 15,9 (trifluorometil)fenil)-2,6- Quiral diazaspiro[3.4]octano-6- 63 carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(2-(2- Quiral 4968 fluoropiridin-4-il)-2,6-

64 diazaspiro[3.4]octano-6- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido [4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

IC50 Exemplos Nome Estrutura MAGL [nM] (4aR,8aS)-6-(6-(2,5-bis Quiral 1100 (trifluorometil)fenil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2- 65 carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(6-((4-fluoro-2- Quiral 194,9 (trifluorometil)fenil)sulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2- 66 carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(6-((2-cloro-4- Quiral 67,1 fluorofenil)sulfonil)-2-azaspiro 67 [3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (4aR,8aS)-6-(6-((3-cloro-4- 357,1 Quiral

(trifluorometil)fenil)sulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2- 68 carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (4aR,8aS)-6-(6-((2,4-bis 213,9 Quiral

(trifluorometil)fenil)sulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2- 69 carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona Quiral (4aR,8aS)-6-(6-(2,6- 0,1 difluorobenzil)-2-azaspiro 70 [3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona

IC50 Exemplos Nome Estrutura MAGL [nM] Quiral (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-6- 0,1 metoxibenzil)-2-azaspiro 71 [3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona Quiral (4aR,8aS)-6-(6-(2- 0,2 metoxibenzil)-2-azaspiro 72 [3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-6- 0,1 hidroxibenzil)-2-azaspiro Quiral 73 [3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (4aR,8aS)-6-(6-(2- hidroxibenzil)-2-azaspiro Quiral 74 [3.3]heptano-2-carbonil)hexa- 0,5 hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona [a]: medido no ensaio 2-AG; [b]: medido no ensaio 4-NPA; n/d: não disponível.

[000206] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres, conforme descritos no presente documento, em que os referidos compostos da fórmula (I) e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos têm valores de IC50 para a inibição de MAGL abaixo de 25 µM, preferencialmente, abaixo de 10 µM, mais preferencialmente, abaixo de 5 µM, conforme medido nos ensaios de MAGL descritos aqui.

[000207] Em uma modalidade, os compostos da fórmula (I) e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, conforme descritos no presente documento, têm valores de IC50 (inibição de MAGL) entre 0,000001 µM e 25 µM, compostos particulares têm valores de IC50 entre 0,000005 µM e 10 µM, ainda compostos particulares têm valores de IC50 entre 0,00005 µM e 5 µM, conforme medido nos ensaios de MAGL descritos aqui.

[000208] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I) e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, conforme descritos neste documento, em que os referidos compostos da fórmula (I) e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos têm uma IC50 para MAGL abaixo de 25 µM, preferencialmente, abaixo de 10 µM, mais preferencialmente, abaixo de 5 µM conforme medido em um ensaio que compreende as etapas de: a) fornecer uma solução de um composto de fórmula (I), ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, em DMSO; b) fornecer uma solução de MAGL (do tipo selvagem recombinante) em tampão de ensaio (50 mM de tris(hidróximetil)aminometano; 1 mM de ácido etilenodiaminotetracético); c) adicionar 1 µL de solução de composto da etapa a) a 19 µL de solução de MAGL da etapa b); d) agitar a mistura por 1 min a 2000 rpm; e) incubar por 15 min à temperatura ambiente; f) adicionar 20 µL de uma solução de 4-nitrofenilacetato em tampão de ensaio (50 mM de tris(hidróximetil)aminometano; 1 mM de ácido etilenodiaminotetracético, EtOH a 6%); g) agitar a mistura por 1 min a 2000 rpm; h) incubar por 5 min à temperatura ambiente; i) medir a absorvância da mistura a 405 nm em um primeiro momento;

j) incubar por mais 80 min à temperatura ambiente; k) medir a absorvância da mistura a 405 nm em um segundo momento; l) subtrair a absorbância medida em i) a partir da absorbância medida em k) e calcular o declive da absorbância; em que: i) a concentração do composto de fórmula (I), ou o sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, no ensaio após a etapa f) está na faixa de 25 µM a 1,7 nM; ii) a concentração de MAGL no ensaio após a etapa f) é de 1 nM; iii) a concentração de 4-nitrofenilacetato no ensaio após a etapa f) é de 300 µM; e iv) as etapas a) a l) são repetidas pelo menos 3 vezes, cada vez com uma concentração diferente do composto de fórmula (I), ou o sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. Usando os Compostos da Invenção

[000209] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para uso como substância terapeuticamente ativa.

[000210] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurode- generativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.

[000211] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação e/ou doenças neurodegenerativas em um mamífero.

[000212] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de doenças neurodegenerativas em um mamífero.

[000213] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de câncer em um mamífero.

[000214] Em um aspecto, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.

[000215] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer e/ou doença de Parkinson em um mamífero.

[000216] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla em um mamífero.

[000217] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenera- tivas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.

[000218] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de neuroinflamação e/ou doenças neurodegenerativas em um mamífero.

[000219] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de câncer em um mamífero.

[000220] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de doenças neurodegenerativas em um mamífero.

[000221] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.

[000222] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer e/ou doença de Parkinson em um mamífero.

[000223] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla em um mamífero.

[000224] Em um aspecto, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.

[000225] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação e/ou doenças neurodegenerativas em um mamífero.

[000226] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças neurodegenerativas em um mamífero.

[000227] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de câncer em um mamífero.

[000228] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.

[000229] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer e/ou doença de Parkinson em um mamífero.

[000230] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) conforme descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla em um mamífero.

[000231] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), conforme descrito no presente documento, ao mamífero.

[000232] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação e/ou doenças neurodegenerativas em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) conforme descrito neste documento, ao mamífero.

[000233] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de doenças neurodegenerativas em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), conforme descrito neste documento, ao mamífero.

[000234] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão e/ou dor em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), conforme descrito neste documento, ao mamífero.

[000235] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer e/ou doença de Parkinson em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), conforme descrito no presente documento, ao mamífero.

[000236] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), conforme descrito neste documento, ao mamífero. Composições Farmacêuticas e Administração

[000237] Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), conforme descrito no presente documento, e um veículo terapeuticamente inerte.

[000238] Os compostos da fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos (por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas). As preparações farmacêuticas podem ser administradas internamente, tais como por via oral (por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões), nasal (por exemplo, na forma de sprays nasais) ou retal (por exemplo, na forma de supositórios). No entanto, a administração também pode ser efetuada por via parenteral, tal como por via intramuscular ou intravenosa (por exemplo, na forma de soluções injetáveis).

[000239] Os compostos da fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com adjuvantes farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc. podem ser usados, por exemplo, como tais adjuvantes para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura.

[000240] Os adjuvantes adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semissólidas e polióis líquidos, etc.

[000241] Os adjuvantes adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.

[000242] Adjuvantes adequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.

[000243] Os adjuvantes adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semissólidos ou líquidos, etc.

[000244] Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, substâncias que aumentam a viscosidade, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.

[000245] A dosagem pode variar em limites amplos e, é claro, será ajustada às necessidades individuais de cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral, uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, de preferência, cerca de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por exemplo, cerca de 300 mg por pessoa), dividida preferencialmente em 1 a 3 doses individuais, que podem consistir, por exemplo, nas mesmas quantidades, deve ser adequada. Será, no entanto, claro que o limite superior dado neste documento pode ser excedido quando isto for mostrado como indicado. Exemplos

[000246] A invenção será mais completamente compreendida pela referências aos seguintes exemplos. As reivindicações não devem, no entanto, ser interpretadas como limitantes do escopo dos exemplos.

[000247] No caso onde os exemplos preparativos são obtidos como uma mistura de enantiômeros, os enantiômeros puros podem ser separados por métodos descritos neste documento ou por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, tais como por exemplo, cromatografia quiral (por exemplo, SFC quiral) ou cristalização.

[000248] Todos os exemplos de reação e intermediários foram preparados sob uma atmosfera de argônio, a menos que especificado de outra forma. Método A1 Exemplo 4 (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

[000249] A uma solução de BB9 (143,7 mg, 284 µmol) em ACN (1,42 mL) foi adicionado DIPEA (110 mg, 149 µl, 851 µmol) e 4- nitrofenil(4aR,8aS)-3-oxohexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina- 6(5H)-carboxilato (91,1 mg, 284 µmol, BB2a). O frasco de reação foi agitado a 80°C durante 4 h. O material em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir o composto título (66,8 mg, 134 µmol, 47,3%) como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 474,3 [M+H]+. Método A2 Exemplo 1 (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

[000250] A uma solução de trifluoroacetato de 6-(2-cloro-4- fluorofenóxi)-2-azaspiro[3,3]heptano (1026 mg, 2,31 mmols, BB6) em ACN (11,5 mL) foi adicionado DIPEA (895 mg, 1,21 mL, 6,92 mmols) e 4-nitrofenila (4aR,8aS)-3-oxohexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina- 6(5H)-carboxilato (816 mg, 2,54 mmols, BB2a). O frasco de reação foi agitado a 80°C durante 2,5 h. A solução foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 mL) e EtOAc (30 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada uma vez com solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas uma vez com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL) e salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica gel e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia de sílica-gel em uma coluna de 40 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de n-heptano : EtOAc/EtOH 3/1 (70 : 30 a 0 : 100) e evaporado para dar o composto título como uma espuma branca (841,2 mg, 1,94 mmol, 84,3%). MS (ESI): m/z = 424,4 [M+H]+. Método A3 Exemplo 18 rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3- il)benzenossulfonamida

[000251] A uma suspensão gelada de bis(triclorometil)carbonato (45,3 mg, 153 µmol) e NaHCO3 (73,3 mg, 873 µmol) em DCM (1 mL) foi adicionado 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-N-(1- oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)benzenossulfonamida (89,6 mg, 218 µmol, preparado conforme descrito em US20170029390) em uma porção e a mistura foi agitada à TA durante a noite. Foi resfriado em um banho de gelo e dicloridrato de rac-(4aR,8aS)-hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (50 mg, 218 µmol, BB1) e DIPEA (113 mg, 152 µL, 873 µmol) foram adicionados. A suspensão foi agitada à TA por 4 h. A mistura de reação foi vertida em água e DCM e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-gel e evaporadas. O produto foi purificado em uma HPLC preparativa (coluna Gemini NX) usando um gradiente de ACN: água (contendo 0,1% de ácido fórmico) (20: 80 a 98: 2) para produzir o composto desejado como uma goma incolor (0,025 g; 23,9%). MS (ESI): m/z = 479,2 [M+H]+. Método A4 Exemplo 22

[000252] Um balão de fundo redondo foi seco com pistola de calor sob HV, novamente preenchido com árgon e carregado com bis(triclorometil)carbonato (39,9 mg, 134 µmol) e bicarbonato de sódio (64,5 mg, 768 µmol). DCM (2 mL) foi adicionado para dar uma suspensão. (4aR,8aS)-hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (30 mg, 192 µmol) foi adicionado à suspensão a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 5 min e à TA por 20 horas. BB22 (84,6 mg, 192 µmol) e DIPEA (99,3 mg, 134 µL, 768 µmol) foram adicionados. A suspensão esbranquiçada resultante foi agitada à TA por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em 5 mL de H2O e extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 10 g, 0% a 10%

de MeOH em DCM). As frações foram combinadas e evaporadas para produzir o produto como espuma branca, 69 mg, rendimento de 70%. Método A5 Separação quiral de estereoisômeros com coluna NR

[000253] Os dois estereoisômeros de rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- fluorobenzil)(metil)amino)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Exemplos 33 e 34) foram separados por HPLC quiral preparativa (coluna Reprosil Chiral NR) usando uma mistura isocrática de EtOH (contendo 0,05% de NH4OAc): n-heptano (40: 60). Estereoquímica absoluta de isômeros não determinada. Método A6 Separação quiral de estereoisômeros com coluna OD

[000254] Os dois estereoisômeros de rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- fluorobenzil)amino)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Exemplo 38) foram separados por HPLC quiral preparativa (coluna Reprosil Chiral OD) usando uma mistura isocrática de EtOH (contendo 0,05% de NH4OAc): n-heptano (40: 60). Estereoquímica absoluta de isômeros não determinada. Método A7

[000255] HPLC preparativa: Gemini NX, 12 nm, 5 µm, coluna 100 x 30 mm, tempo de execução de 15 min, gradiente 25-45-60-100% ACN em água + 0,1% HCOOH Método A8

[000256] HPLC preparativa: YMC-Triart C18, 12 nm, 5 µm, coluna 100 x 30 mm, tempo de execução de 11 min, gradiente 30-50-60-100% ACN em água + 0,1% HCOOH Método A9

[000257] HPLC preparativa: Gemini NX, 12 nm, 5 µm, coluna 100 x 30 mm, gradiente ACN em água + 0,1% TEA

Método A10

[000258] HPLC preparativa: YMC-Triart C18, 12 nm, 5 µm, coluna 100 x 30 mm, tempo de execução de 11 min, gradiente 20-40-60-100% ACN em água + 0,1% TEA Método A11

[000259] HPLC preparativa: YMC-Triart C18, 12 nm, 5 µm, coluna 100 x 30 mm, tempo de execução de 11 min, gradiente 15-35-50-100% ACN em água + 0,1% HCOOH

[000260] Os exemplos a seguir foram preparados a partir dos blocos de construção e métodos correspondentes, conforme descrito na Tabela 2. Tabela 2 Ex. Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos (4aR,8aS)-6-(6-(4-(Trifluorometil)fenóxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB2a 440,3 2 e A1 [M+H]+ BB6 (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4- (trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- BB2a 458,4 3 b][1,4]oxazin-3(4H)-ona e A2 [M+H]+ BB7 (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4- (trifluorometóxi)fenóxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro- BB2a 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 490,4 5 e A1 [M+H]+ BB9

Ex.

Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos

(4aR,8aS)-6-(6-(2-Metóxi-5- (trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- BB2a b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 470,3 6 e A1 [M+H]+ BB10

(4aR,8aS)-6-(6-(4-Cloro-2- (trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- BB2a b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 474,3 7 e A1 [M+H]+ BB11

(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-Difluorofenóxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB2a 408,3 8 e A1 [M+H]+ BB12

(4aR,8aS)-6-(6-(3-Fluoro-5- (trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- BB2a b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 458,4 9 e A1 [M+H]+ BB13

(4aR,8aS)-6-(2-(2-Fluoro-4- (trifluorometil)fenóxi)-7-azaspiro[3.5]nonano- 7-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- BB2a A1 486,4 10 b][1,4]oxazin-3(4H)-ona e Aquecer [M+H]+ BB14 por 14 h

Ex.

Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos

(4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB2a 423,3 11 e A1 [M+H]+ BB15

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4- (trifluorometil)benzil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa- BB2a 457,3 12 hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona e A1 [M+H]+ BB16

(4aR,8aS)-6-(2-(2-Fluoro-4- (trifluorometil)benzil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carbonil)hexa-hidro- BB2a 485,4 13 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona e A1 [M+H]+ BB17

(4aR,8aS)-6-(7-(2-Fluoro-4- (trifluorometil)benzil)-2,7- diazaspiro[4.4]nonano-2-carbonil)hexa-hidro- BB2a 485,4 14 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona e A1 [M+H]+ BB18

(4aR,8aS)-6-(2-(2-Fluoro-4- (trifluorometil)benzil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB2a 471,4 15 e A1 [M+H]+ BB19

Ex.

Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos

(4aR,8aS)-6-(6-((2-Cloro-4- fluorofenil)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa- BB2a hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 473,3 16 e A1 [M+H]+ BB20

(4aR,8aS)-6-(6-((2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa- BB2a hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 507,3 17 e A1 [M+H]+ BB21 rac-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-oxo-octa-hidro-2H- BB1 pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-3- e il)benzenossulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-(1-oxa-8- 479,2 19 A3 azaspiro[4.5]decan-3- [M+H]+ il)benzenossulfonamida (preparado conforme descrito em US20170029390)

rac-(4aR,8aS)-6-(2-Benzidril-2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carbonil)hexa-hidro- BB1 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona e

2-Benzidril-2,6- 461,3 20 A3 diazaspiro[3.4]octano [M+H]+

(CAS RN 1250443-61-8)

Ex.

Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-Fluorofenil)sulfonil)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano-9- BB1 carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- e b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((4-Fluorofenil)sulfonil)- 497,2 21 1-oxa-4,9- A3 [M+H]+ diazaspiro[5.5]undecano (preparado conforme descrito em U.S Pat.

Appl.

Publ., 20170029390)

rac-terc-Butil 6-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro- BB1 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato e 395,2 Int-1 2,6-diazaspiro[3.4]octano- A3 [M+H]+ 2-carboxilato de terc- butila (CAS RN 885270- 84-8)

(4aR,8aS)-6-(6-((5,6-Bis(trifluorometil)piridin- 2-il)óxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)- ona 509,16 23 BB1a e BB23 A4 [M+H]+ Quiral

2-Cloro-4-fluoro-N-metil-N-((R)-8-((4aR,8aS)- 3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-3- il)benzenossulfonamida 545,2 24 BB1a e BB24 A4 [M+H]+ Quiral

Ex.

Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos

(4aR,8aS)-6-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 441,18 25 BB1a e BB25 A4 [M+H]+

Quiral

(4aR,8aS)-6-(6-((4-Metil-3- (trifluorometil)benzil)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 468,20 26 BB1a e BB26 A4 [M+H]+

Quiral

(4aR,8aS)-6-(2-((2-Cloro-4- fluorofenil)sulfonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 501,1 27 BB1a e BB27 A4 [M+H]+ Quiral

(4aR,8aS)-6-(6-((2-fluoro-4- (trifluorometil)benzil)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 472,2 28 BB1a e BB28 A4 [M+H]+ Quiral

Ex.

Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos

N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-3-il)-4- (trifluorometil)benzenossulfonamida 547,2 29 BB1a e BB29 A4 [M+H]+ Quiral

N-Metil-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3- il)benzenossulfonamida 493,2 30 BB1a e BB30 A4 [M+H]+ Quiral

2-Cloro-4-fluoro-N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oxo- octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3- il)benzenossulfonamida 531,2 31 BB1a e BB31 A4 [M+H]+ Quiral

N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-3-il)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida 547,3 32 BB1a e BB32 A4 [M+H]+ Quiral

Ex.

Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos

(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- fluorobenzil)(metil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona A4, então

(Epímero A) 495,22 HPLC 33 Quiral BB1a e BB33 [M+H]+ quiral; Método A5

(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- fluorobenzil)(metil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona A4, então

(Epímero B) 495,22 HPLC 34 Quiral BB1a e BB33 [M+H]+ quiral: Método A5

(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- fluorobenzil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona A4, então

Epímero A 481,2 HPLC 35 Quiral BB1a e BB34 [M+H]+ quiral: Método A6

Ex.

Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos

(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- fluorobenzil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona A4, então

Epímero B 481,2 HPLC 36 Quiral BB1a e BB34 [M+H]+ quiral: Método A6

(4aR,8aS)-6-(2-((4- (Trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 517,1 37 BB1a e BB35 A4 [M+H]+ Quiral rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4- fluorobenzil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 481,2 38 BB1a e BB34 A4 [M+H]+

(4aR,8aS)-6-(2-(Fenilsulfonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

449,1 39 BB1a e BB36 A4 Quiral [M+H]+

Ex.

Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos

(4aR,8aS)-6-[2-(2,4-Difluorofenóxi)-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona 436,3 40 BB1a e BB37 A4 Quiral [M+H]+

(4aS,8aR)-6-(6-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB1b e BB5 424,2 41 A2 Quiral [M+H]+

(4aR,8aS)-6-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenóxi)-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona 452,8 42 BB1a e BB38 A4 Quiral [M+H]+

(4aR,8aS)-6-[6-[[2-Fluoro-4- (trifluorometil)fenóxi]metil]-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona 472,19 43 BB1a e BB39 A4 Quiral [M+H]+

Ex.

Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos

(4aR,8aS)-6-(6-((2-fluoro-4- (trifluorometil)benzil)óxi)-6-(trifluorometil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 540,17 44 BB1a e BB40 A3 [M+H]+

Quiral

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

442,17 Bb1a e BB41 A4 + A7 Quiral [M+H]+

45

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(pentafluoro-16- sulfanoil)fenil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

BB1a e CAS 2059985-86- 482,15 A3 + A8 Quiral 1 [M+H]+

46

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4- (trifluorometil)benzil)-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 456,19 BB1a e BB42 A4 [M+H]+ Quiral

49

Ex.

Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos

(4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona

422,16 50 BB1a e BB43 A4 Quiral [M+H]+

(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-difluorobenzil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

406,19 51 BB1a e BB44 A4 Quiral [M+H]+

(4aR,8aS)-6-(6-(2-metóxi-4- (trifluorometil)benzil)-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 468,21 52 BB1a e BB45 A4 [M+H]+

Quiral

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 456,19 53 BB1a e BB46 A4 [M+H]+ Quiral

Ex.

Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos

(4aR,8aS)-6-(6-((2-cloro-4- fluorofenóxi)metil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 438,2 54 BB1a e BB47 A4 + A9 [M+H]+

Quiral

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(trifluorometil)fenil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

BB1a e 425,1 55 A4 + A10 CAS 1609024-22-7 [M+H]+ Quiral

(4aR,8aS)-6-(6-(3-(trifluorometil)fenil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

425,1 56 BB1a + BB48 A4 + A8 [M+H]+ Quiral

(4aR,8aS)-6-(2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB1a + 439,3 57 A4 + A9 CAS 1785600-00-1 [M+H]+

Quiral

Ex.

Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos

(4aR,8aS)-6-(2-(3-(trifluorometil)fenil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

BB1a + 439,3 58 A4 + A9 CAS 1782337-64-7 [M+H]+ Quiral

(4aR,8aS)-6-(2-(4-isopropoxifenil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB1a + 429,3 59 A4 + A11 CAS 1785235-75-7 [M+H]+ Quiral

(4aR,8aS)-6-(6-(4-isopropoxifenil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

415,3 60 BB2a + BB49 A1 + A10 Quiral [M+H]+

(4aR,8aS)-6-(2-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)- 2,6-diazaspiro[3.4]octano-6-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

454,3 61 BB2a + BB50 A1 + A7 Quiral [M+H]+

Ex.

Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos

(4aR,8aS)-6-(2-(4-metóxi-3-metilfenil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

415,3 62 BB2a + BB51 A1 + A10 Quiral [M+H]+

(4aR,8aS)-6-(2-(4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

473,2 63 BB2a + BB52 A1 + A7 Quiral [M+H]+

(4aR,8aS)-6-(2-(2-fluoropiridin-4-il)-2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

390,2 64 Quiral BB2a + BB53 A1 + A10 [M+H]+

(4aR,8aS)-6-(6-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

493,3 65 BB2a + BB54 A1 + A10 [M+H]+ Quiral

Ex.

Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos

(4aR,8aS)-6-(6-((4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 507,2 66 BB2a + BB55 A1 + A9 [M+H]+ Quiral

(4aR,8aS)-6-(6-((2-cloro-4- fluorofenil)sulfonil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 472,1 67 BB2a + BB56 A1 + A9 [M+H]+ Quiral

(4aR,8aS)-6-(6-((3-cloro-4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 523,2 68 BB2a + BB57 A1 + A7 [M+H]+ Quiral

(4aR,8aS)-6-(6-((2,4- bis(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 557,2 69 BB2a + BB58 A1 + A7 [M+H]+ Quiral

Ex.

Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos

(4aR,8aS)-6-(6-(2,6-difluorobenzil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

406,19 70 BB1a + BB59 A4 Quiral [M+H]+

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-6-metóxibenzil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

418,21 71 BB1a + BB60 A4 [M+H]+ Quiral

(4aR,8aS)-6-(6-(2-metóxibenzil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

400,2 72 BB1a + BB61 A4 Quiral [M+H]+

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-6-hidróxibenzil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

404,19 73 BB1a + BB62 A4 [M+H]+

Quiral

Ex. Nome/Estrutura Sistemática Bloco(s) de construção MS, m/z Métodos (4aR,8aS)-6-(6-(2-hidróxibenzil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 386,20 74 BB1a + BB63 A4 Quiral [M+H]+ Exemplo 47 (4aR,8aS)-6-(6-(4-(2-(trifluorometil)pirrolidina-1-il)fenil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

[000261] A uma suspensão de (4aR,8aS)-6-(6-(4-bromofenil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (0,050 g, 115 µmol) e 2-(trifluorometil)pirrolidina (16 mg, 115 µmol) em terc-Butanol (1 ml) sob argônio foram adicionados XPhos (4,94 mg, 10,4 µmol, Eq: 0,09), Pd2(dba)3 · CHCl3 (3,57 mg, 3,45 µmol) e carbonato de césio (150 mg, 460 µmol) e a mistura foi aquecida em um microondas a 100°C durante 30 min. A mistura foi filtrada, o filtrado foi evaporado. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Gemini NX, 12 nm, 5 µm, 100 x 30 mm, gradiente de acetonitrila/água + 0,1% de TEA) produzindo o produto desejado como 2,1 mg de um óleo amarelo. MS (ESI): m/z = 493,4 [M+H]+.

[000262] Etapa a) trifluoroacetato de 6-(4-bromofenil)-2- azaspiro[3.3]heptano foi obtido em analogia a BB41 a partir de 6-bromo-

2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (1 eq) e 1,4- dibromobenzeno (2 eq). MS (ESI): m/z = 298,1 [M-56-H] +.

[000263] Etapa b) (4aR,8aS)-6-(6-(4-bromofenil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-3(4H)-ona Sintetizado em analogia ao método geral A4 de trifluoroacetato de 6-(4-bromofenil)-2-azaspiro[3.3]heptano e BB1a, purificado por cromatografia flash (sílica gel, 0% a 10% de MeOH em DCM). MS (ESI): m/z = 434,2 [M+H]+. Exemplo 48 (4aR,8aS)-6-(6-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona Quiral

[000264] (4aR,8aS)-6-(6-(4-bromofenil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0,050 g, 115 µmol), ácido (1-metil-1H-pirazol-5-il) borônico (14,5 mg, 115 µmol), carbonato de potássio (79,5 mg, 576 µmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (6,65 mg, 5,76 µmol) foram dissolvidos em THF (1,5 ml)/água (0,150 ml) sob árgon, e agitados a 80°C durante 2 dias. A mistura de reação foi vertida em 10 mL de H2O e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por HPLC preparativa (YMC-Triart C18, 12 nm, 5 µm, 100 x 30 mm, tempo de execução de 15 minutos, gradiente 15-35-50-100 ACN em água +

HCOOH 0,1%). O produto foi obtido como um pó branco liofilizado (15,6 mg, 31%). MS (ESI): m/z = 436,4 [M+H]+. Síntese de blocos de construção BB1a & BB1b (+)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-Hexa-hidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona (BB1a) e (-)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-Hexa-hidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona (BB1b)

[000265] Os enantiômeros de dicloridrato de rac-(4aR,8aS)-hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona (BB1, 500 mg, 2,18 mmol, ChemBridge Corporation) foram separados por HPLC quiral preparativa (coluna Reprosilciral NR) usando uma mistura isocrática de EtOH (contendo 0,05% de NH4OAc): n-heptano (30: 70).

[000266] Primeiro enantiômero de eluição: (+)-cis-4a,5,6,7,8,8a-Hexa- hidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (BB1a). Sólido amarelo (0,150 g; 44,0%). MS (ESI): m/z = 157,1 [M+H]+.

[000267] Segundo enantiômero de eluição: (-)-cis-4a,5,6,7,8,8a-Hexa- hidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona. (BB1b). Sólido amarelo (0,152 g; 44,6%). MS (ESI): m/z = 157,1 [M+H]+. BB2a e BB2b (4aR,8aS)-3-oxo-hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6(5H)- carboxilato de (+)-4-nitrofenila (BB2a) e (4aS,8aR)-3-oxo-hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6(5H)- carboxilato de (-)-4-nitrofenila (BB2b)

[000268] A uma suspensão de rac-(4aR,8aS)-hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona e sal dicloridrato (4,5 g, 19,6 mmols, BB1) em DCM seco (125 mL) a 0°C, foi adicionado DIPEA (6,35 g, 8,58 mL, 49,1 mmols) seguido por carbonocloridrato de 4-nitrofenila (4,35 g,

21,6 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 10 min e à TA por duas horas. A reação em bruto foi diluída com DCM e transferida para um funil de separação para extração com solução solução de Na2CO3 aquoso e saturado. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraída de volta com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas até à secura para se obter 6,62 g de um produto racêmico em bruto (BB2) como um sólido amarelo. O material em bruto foi submetido diretamente a uma separação SFC quiral para produzir o enantiômero BB2b (2,72 g, segundo enantiômero de eluição) como um sólido amarelo e o enantiômero BB2a (3,25 g, primeiro enantiômero de eluição) como um sólido bege claro, mas contaminado com BB2b. Uma outra separação SFC quiral foi realizada para produzir 2,71 g de BB2a. MS (ESI): m/z = 322,2 [M+H]+ para ambos os enantiômeros. BB3 (2R,4aR,8aS)-2-metil-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidro-4H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona

[000269] A uma solução de 6-benzil-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3 (4H)-ona (Isômero A, 1,10 g, 4,26 mmols) em EtOAc (16 mL) e MeOH (16 mL), foi adicionado, sob argônio, Pd-C (227 mg, 213 µmol) e a suspensão foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) a 1 bar por 24 h. A suspensão foi filtrada em um filtro de microvidro e lavada com 20 mL de EtOAc sob gás inerte. O filtrado foi evaporado para se obter BB4 como um sólido incolor (715 mg). MS (ESI): m/z = 170,8 [M+H]+. Observação: Somente o enantiômero único se formou durante a redução. Conformação relativa confirmada por RMN de prótons. Etapa a) 2-Metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona

[000270] A uma solução de 3-aminopiridin-4-ol (2,5 g, 22,7 mmols) em DMF (100 mL), foi adicionado gota a gota cloreto de 2-cloropropanoíla

(3,03 g, 2,31 mL, 23,8 mmol) e a mistura foi agitada à TA por 30 minutos. Após adição de K2CO3 (7,84 g, 56,8 mmols), a suspensão foi aquecida a 100°C (banho de óleo) por 20 h. A DMF foi removida a vácuo, em seguida, 100 mL de EtOAc foram adicionados e agitados à TA por 10 min, e lavados com 50 mL de H2O, extraídos 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e concentradas a vácuo para produzir 3,72 g de 2-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3- ona que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa b) brometo de 6-benzil-2-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-6-ium

[000271] Uma suspensão de 2-metil-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (3,72 g, 22,7 mmols) em DCM (32 mL) e MeOH (8 mL) foi tratada com (bromometil)benzeno (4,65 g, 3,23 mL, 27,2 mmols) e a mistura foi agitada à TA por 60 h. Uma suspensão foi formada, que foi resfriada até 0°C, 20 mL de n-hexano foram adicionados e, em seguida, o precipitado foi filtrado. O resíduo foi lavado com 15 mL de DCM/n- hexano frio para produzir o composto como um sólido esbranquiçado (5,2 g). MS (ESI): m/z = 255 [M+H]+. Etapa c) (rac)-6-Benzil-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

[000272] A uma suspensão de brometo de 6-benzil-2-metil-3-oxo-3,4- di-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-6-ium (5,2 g, 15,5 mmols) em EtOH (38 mL), foi adicionado, em porções, NaBH4 (763 mg, 20,2 mmols) (exotérmico, 22°C a 30°C, suspensão amarela). Após o desaparecimento da reação exotérmica, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, em seguida, a 60 °C por uma hora e a 22°C por uma hora. A mistura de reação foi evaporada, dividida entre H2O e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com H2O, secas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-

gel e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia de sílica- gel em uma coluna de 120 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de n-heptano : EtOAc (50 a 100 em 30 minutos) para fornecer o composto como um sólido amarelo claro (2,48 g) que pode ser usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa d) 6-Benzil-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

[000273] Os enantiômeros do foram separados por HPLC quiral preparativa (coluna Chiralcel OD) usando uma mistura isocrática de EtOH (contendo 0,05% de NH4OAc): n-heptano (10 : 90). As frações foram evaporadas para fornecer os compostos desejados como sólidos amarelos claros (Isômero A 1,17 g, Isômero B 1,10 g). BB4 rac-(4aS,8aS)-Hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona

[000274] (4aS,8aS)-3-oxo-hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina- 6(5H)-carboxilato de rac-benzila (125 mg, 431 µmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL). A solução de reação foi desgaseificada a vácuo e preenchida com argônio. Pd-C (20 mg, 188 µmol) foi adicionado sob uma atmosfera de argônio. O argônio foi evacuado da mistura de reação e preenchido com hidrogênio. A mistura de reação foi agitada à TA por 15 h sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de seringa e concentrada a vácuo para se obter o produto desejado como um sólido incolor (62 mg, 92,2%). MS (ESI): m/z = 157,098 [M+H]+. Etapa a) (3S,4S)-3-(2-cloroacetamido)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de rac-benzila

[000275] A uma suspensão agitada de (3S, 4S)-3-amino-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de rac-benzila (317 mg, 1,27 mmol, sintetizado de acordo com a patente dos EUA de nº 2011/59118 A1) e acetato de sódio (208 mg, 2,53 mmols, CAS RN 127-09-3) em uma mistura de acetona (4 mL)/H2O (0,5 mL), foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de cloroacetila (150 mg, 107 µL, 1,33 mmol, CAS RN 79-04-9) em acetona (3 mL) entre 0 a 5°C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à TA por 1h e subsequentemente evaporada até a secura dando uma goma amarela. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel para se obter o produto desejado como um sólido amarelo (385 mg, 93%). MS (ESI): m/z = 325,2 [M-H]-. Etapa b) rac(4aS,8aS)-3-oxo-hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6(5H)-carboxilato de benzila

[000276] A uma solução agitada de (3S,4S)-3-(2-cloroacetamido)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de rac-benzila (385 mg, 1,18 mmol) em THF seco (4 mL), foi adicionado NaH (67,9 mg, 1,7 mmol) a 0°C. A mistura foi deixada atingir a TA e depois agitada por 90 min sob uma atmosfera de argônio. H2O (5 mL) foi adicionado e a agitação foi continuada por 10 min à TA. O THF foi removido a vácuo a partir da mistura de reação. O resíduo foi tratado com DCM e a fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (12 g em coluna de fase reversa, gradiente de 0-100% de ACN em H2O (contendo 0,1% de AF) para se obter o produto desejado como um sólido incolor (133 mg, 38,9%). MS (ESI): m/z = 291,3 [M+H]+. BB5 6-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano; sal trifluoroacetato

[000277] A uma solução de 6-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (1,5065 g, 4,41 mmols) em DCM (22 mL), foi adicionado TFA (4,02 g, 2,72 µL, 35,3 mmols) e a reação foi agitada à TA por 3,5 h. A mistura de reação foi concentrada para obter o composto título como um óleo amarelo (2,015 g, 4,42 mmols, 100%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 242,2 [M+H]+.

Etapa a) 6-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila

[000278] Para uma solução de 2-cloro-4-fluorofenol (756 mg, 562 µL, 5,16 mmols, CAS RN 1996-41-4), 6-hidróxi-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila (1000 mg, 4,69 mmols, CAS RN 1147557-97- 8) e trifenilfosfina (1,48 g, 5,63 mmols, CAS RN 603-35-0) em THF (23,4 mL) foi adicionado DIAD (1,14 g, 1,09 mL, 5,63 mmols, CAS RN 2446- 83-5) gota a gota a 0°C e a reação foi agitada à TA por 18 h. Trifenilfosfina (738 mg, 2,81 mmols), seguida por DIAD (569 mg, 547 µL, 2,81 mmol) foram adicionadas e a reação foi agitada à TA por 6 h. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL) e EtOAc (30 mL) foi adicionada. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar um óleo laranja. O produto em bruto foi imobilizado em Isolute e purificado por cromatografia em coluna (40 g, 0 a 30% de EtOAc em heptano) para se obter o composto título como um sólido amarelo (1,51 g, 4,19 mmol, 89,3%). MS (ESI): m/z = 286,2 [M-56+H]+.

[000279] Em analogia ao BB5 e BB5 etapa a), intermediários BB6 à BB13 da tabela seguinte foram preparados a partir dos fenóis comercialmente disponíveis.

MS, BB nº Nome Sistemático Material de início m/z 6-(4-(Trifluorometil)fenóxi)-2- 4-(trifluorometil)fenol (CAS: 258,2 BB6 azaspiro[3.3]heptano; sal 402-45-9) [M+H]+ trifluoroacetato 6-(2-Fluoro-4- 2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenol 276,2 (trifluorometil)fenóxi)-2- (CAS: 77227-78-2) BB7 [M+H]+ azaspiro[3.3]heptano; sal trifluoroacetato

MS, BB nº Nome Sistemático Material de início m/z 6-(2-Fluoro-4- 2-Fluoro-4-(trifluorometóxi)fenol 292,2 (trifluorometóxi)fenóxi)-2- (CAS: 77227-78-2) BB8 [M+H]+ azaspiro[3.3]heptano; sal trifluoroacetato 6-(2-Cloro-4- 2-Cloro-4-(trifluorometóxi)fenol 308,2 (trifluorometóxi)fenóxi)-2- (CAS: 70783-75-4) [M+H]+ BB9 azaspiro[3.3]heptano; sal trifluoroacetato 6-(2-Metóxi-5- 2-Metóxi-5-(trifluorometil)fenol 288,2 (trifluorometil)fenóxi)-2- (CAS: 349-67-7) BB10 [M+H]+ azaspiro[3.3]heptano; sal trifluoroacetato 6-(4-Cloro-2- 4-cloro-2-(trifluorometil)fenol 292,2 (trifluorometil)fenóxi)-2- (CAS: 53903-51-8) [M+H]+ BB11 azaspiro[3.3]heptano; sal trifluoroacetato 6-(2,4-Difluorofenóxi)-2- 2,4-Difluorofenol (CAS: 367-27- 226,2 BB12 azaspiro[3.3]heptano; sal 1) [M+H]+ trifluoroacetato 6-(3-Fluoro-5- 3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenol 276,2 (trifluorometil)fenóxi)-2- (CAS: 172333-87-8) [M+H]+ BB13 azaspiro[3.3]heptano; sal trifluoroacetato BB14 2-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-7-azaspiro[3,5]nonano; sal trifluoroacetato

[000280] A uma solução de 2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (21,3 mg, 52,8 µmol) em DCM (520 µL), foi adicionado ácido trifluoroacético (48,2 mg, 32,5 µL, 422 µmol) e a reação foi agitada à TA por 19 h. A mistura da reação foi concentrada para obter o composto título desejado como um sólido esbranquiçado (23,2 mg, 52,8 µmol, 100%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 304,2 [M+H]+. Etapa a) 2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila

[000281] Para uma solução de 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenol (41 mg, 28,7 µL, 228 µmol, CAS RN 77227-78-2), 2-hidróxi-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (50 mg, 207 µmol, CAS RN 240401-28-9) e trifenilfosfina (59,8 mg, 228 µmol, CAS RN 603-35- 0) em THF (1,04 mL) foi adicionado DIAD (46,1 mg, 44,3 µL, 228 µmol, CAS RN 2446-83-5) gota a gota e a reação foi agitada à TA por 23 h. A mistura de reação foi extinta pela adição de solução aquosa saturada de NaHCO3. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até se obter um óleo incolor. O produto em bruto foi imobilizado em Isolute e purificado por cromatografia em coluna (12 g, 0 a 30% de EtOAc em n-heptano) para se obter o composto título como um óleo incolor (21,3 mg, 50,2 µmol, 24,2%). MS (ESI): m/z = 348,2 [M-56+H]+. BB15 2-(2-Cloro-4-fluorobenzil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano; sal trifluoroacetato

[000282] A uma solução de 6-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (65,5 mg, 192 µmol) em DCM (961 µL), foi adicionado TFA (175 mg, 118 µL, 1,54 mmol) e a reação foi agitada à TA por 7 h. A mistura de reação foi concentrada para obter o composto título como um óleo amarelo que cristalizou após repouso (116,8 mg, 191 µmol, 99,4%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 241,1 [M+H]+.

Etapa a) 6-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila

[000283] A uma suspensão de hemioxalato 2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (50 mg, 204 µmol, CAS RN 1041026-71-4) e 2-cloro-4-fluorobenzaldeído (32,4 mg, 204 µmol, CAS RN 84194-36-5) em DCE (1,02 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (64,9 mg, 306 µmol, CAS RN 56553-60- 7) e a mistura foi agitada à TA por 2,5 h. A solução foi diluída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram e lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, filtrada sobre MgSO4 e evaporada até à secura para se obter o composto título como um óleo amarelo claro (65,5 mg, 84,7%) que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 341,1 [M+H]+. BB16 2-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano; sal trifluoroacetato

[000284] A uma solução de 6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (71,0 mg, 190 µmol) em DCM (948 µL) foi adicionado ácido trifluoroacético (173 mg, 117 µL, 1,52 mmol) e a reação foi agitada à TA por 17 h. A mistura de reação foi concentrada para obter o composto título como um óleo amarelo (119,5 mg, 188 µmol, 99%) que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS (ESI): m/z = 275,2 [M+H]+. Etapa a) 2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila

[000285] A uma suspensão de hemioxalato de 2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (50 mg, 204 µmol, CAS RN 1041026-71-4) e 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldeído (39,2 mg, 27,8 µL, 204 µmol, CAS RN 89763-93-9) em DCE (1,0 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (64,9 mg, 306 µmol, CAS RN 56553-60-7), e a mistura foi agitada à TA por 19 h. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, filtrada sobre MgSO4 e evaporada até à secura. O resíduo foi imobilizado em Isolute e purificado por cromatografia em coluna (4 g, 0 a 40 % de 3:1 EtOAc/EtOH em n-heptano) para se obter o composto título como um óleo amarelo claro (71,0 mg, 180 µmol, 88,2%). MS (ESI): m/z = 375,3 [M+H]+. BB17 2-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano

[000286] A uma solução de 2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (79 mg, 196 µmol) em DCM (982 µL) foi adicionado ácido trifluoroacético (179 mg, 121 µL, 1,57 mmol) e a reação foi agitada à TA por 7 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e a fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter o composto título como um óleo amarelo (57,3 mg, 91,7%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 303,3 [M+H]+. Etapa a) 2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila

[000287] A uma suspensão de 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (50 mg, 221 µmol, CAS RN 896464-16-7) e 2- fluoro-4-(trifluorometil)benzaldeído (42,4 mg, 30,1 µL, 221 µmol, CAS RN 89763-93-9) em DCE (1,1 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (70,2 mg, 331 µmol, CAS RN 56553-60-7) e a mistura foi agitada à TA por 4 h. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, filtradas sobre MgSO4 e evaporadas até à secura para se obter para se obter o composto título como um óleo esbranquiçado (79,0 mg, 80%) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 403,4 [M+H]+. BB18 2-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano

[000288] A uma solução de 7-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,7- diazaspiro[4.4]nonano-2-carboxilato de terc-butila (123 mg, 275 µmol) em DCM (1,38 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (251 mg, 170 µL, 2,2 mmol) e a reação foi agitada à TA durante 7h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e a fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter o composto título como um óleo amarelo (107,7 mg, 99,7%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 303,3 [M+H]+. Etapa a) 7-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,7- diazaspiro[4.4]nonano-2-carboxilato de terc-butila

[000289] A uma suspensão de 2,7-diazaspiro[4.4]nonano-2- carboxilato de terc-butila terc-butila (83,1 mg, 367 µmol, CAS RN 236406-49-8) e 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldeído (70,5 mg, 0,05 mL, 367 µmol, CAS RN 89763-93-9) em DCE (1,1 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (117 mg, 550 µmol, CAS RN 56553-60- 7) e a mistura foi agitada à TA por uma hora. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, filtradas sobre MgSO4, e evaporadas até a secura para se obter o composto título como um óleo amarelo claro (123,0 mg, 75%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 403,4 [M+H]+. BB19 2-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano

[000290] A uma solução de 2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butila (147,6 mg, 361 µmol) em DCM (1,8 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (329 mg, 223 µL, 2,89 mmols) e a reação foi agitada à TA por 7 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e a fase aquosa foi extraída novamente com EWtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para se obter o composto título como um óleo amarelo (84,7 mg, 77,3%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 289,2 [M+H]+. Etapa a) 2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butila

[000291] A uma suspensão de 2,6-diazaspiro[3.4] octano-6- carboxilato de terc-butila (85,6 mg, 403 µmol, CAS RN 885270-86-0) e 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldeído (77,5 mg, 55 µL, 403 µmol, CAS RN 89763-93-9) em DCE (2,0 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (128 mg, 605 µmol, CAS RN 56553-60-7) e a mistura foi agitada à TA por uma hora. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, filtradas sobre MgSO4 e evaporadas à secura para obter para obter o composto título como um óleo amarelo claro (147,6 mg, 361 µmol, 89,5% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 389,3 [M+H]+. BB20 2-((2-Cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano; sal trifluoroacetato

[000292] A uma solução de 6-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (54,7 mg, 140 µmol) em DCM (700 µL) foi adicionado ácido trifluoroacético (128 mg, 86,3 µL, 1,12 mmol) e a reação foi agitada à TA por 22 h. A mistura de reação foi concentrada para obter o composto título como um óleo esbranquiçado (75,7 mg, 140 µmol, 100%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 291,2 [M+H]+. Etapa a) 6-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila

[000293] A uma suspensão de hemioxalato de 2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (50 mg, 204 µmol, CAS RN 885270-86-0) foi adicionado TEA (31 mg, 43 µL, 306 µmol), seguido por cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzenossulfonila (58,5 mg, 37 µL, 255 µmol, CAS RN 85958-57-2) e a solução límpida resultante foi agitada à TA por 17,5 h. A mistura de reação diluída com DCM e extinta com água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter o composto título como um sólido branco (54,7 mg, 65,1%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 335,1 [M+H]+. BB21 2-((2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano; sal trifluoroacetato

[000294] A uma solução de 6-((2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-

2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (67,6 mg, 159 µmol) em DCM (796 µL), foi adicionado TFA (145 mg, 98,2 µL, 1,27 mmol) e a reação foi agitada à TA por 20 h. A mistura de reação foi concentrada para obter o composto título como um óleo amarelo (90 mg, 99,3%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 325,2 [M+H]+. Etapa a) 6-((2-fluoro-4-(trifluoromenil)fenil)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila

[000295] A uma suspensão de hemioxalato de 2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (50 mg, 204 µmol, CAS RN 885270-86-0) em DCM foi adicionado TEA (31 mg, 42,7 µL, 306 µmol), seguido por cloreto de 2-fluoro-4- (trifluorometil)benzenossulfonila (59 mg, 225 µmol, CAS 1177009-38-9) e a solução límpida resultante foi agitada à TA por 18 h. A mistura de reação diluída com DCM e extinta com água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter o composto título como um sólido branco (67,6 mg, 74,1%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 369,2 [M+H]+. BB22 Sal trifluoroacetato de 6-[[4,5-bis(Trifluorometil)-2-piridil]óxi]-2- azaspiro[3.3]heptano

[000296] A uma solução de 6-((4,5-bis(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)- 2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (0,334 g, 783 µmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado TFA (893 mg, 604 µL, 7,83 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em alto vácuo para render 366 mg do produto desejado como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 327,2 [M+H]+.

Etapa a) 6-((4,5-bis(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila

[000297] A uma solução de 6-hidróxi-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila (0,2 g, 938 µmol) em THF seco (3 mL), foi adicionada uma solução de 1M de terc-butóxido de potássio em THF (985 µL, 985 µmol) e a mistura de reação turva foi agitada à TA por 15 min seguida pela adição de 2-cloro-4,5-bis(trifluorometil)piridina (234 mg, 938 µmol). A mistura de reação foi então agitada à TA por 19 horas. A reação em bruto foi diluída com EtOAc e extraída com água, a fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 0% a 100% de EtOAc em heptano). O produto desejado foi obtido como um sólido branco, 334 mg. MS (ESI): m/z = 371,2 [M – 56 + H]+ BB23 Sal trifluoroacetato de 6-[[5,6-bis(trifluorometil)-2-piridil]óxi]-2- azaspiro[3.3]heptano

[000298] A uma solução de 6-((5,6-bis(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (0,376 g, 882 µmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado TFA (1,01 g, 679 µL, 8,82 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em alto vácuo para render 398 mg do produto desejado como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 327,2 [M+H]+. Etapa a) 6-((5,6-bis(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila

[000299] A uma solução de 6-hidróxi-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila (0,2 g, 938 µmol) em THF seco (3 mL), foi adicionada uma solução de 1M de terc-butóxido de potássio em THF (985 µL, 985 µmol) e a mistura de reação turva foi agitada à TA por 15 min seguida pela adição de 6-cloro-2,3-bis(trifluorometil)piridina (234 mg, 938 µmol). A mistura de reação foi então agitada à TA por 19 horas. A reação em bruto foi diluída com EtOAc e extraída com água, a fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 0% a 100% de EtOAc em heptano). O produto desejado foi obtido como um sólido branco, 376 mg. MS (ESI): m/z = 371,2 [M – 56+H]+. BB24 Sal cloridrato de 2-cloro-4-fluoro-N-metil-N-[(3R)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-3-il]benzenossulfonamida

[000300] Em um tubo de 10mL, (R)-3-((2-cloro-4-fluoro-N-metilfenil) sulfonamido)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (87 mg, 188 µmol) foi dissolvido em DCM (3,61 mL) e foi adicionado HCl em éter dietílico 2M (752 µL, 1,5 mmol). A reação foi agitada à TA por 6 horas. O solvente foi removido em vácuo, o produto foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): m/z = 363,1 [M+H]+. Etapa a) (R)-3-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonamido)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila

[000301] Em um tubo de 20mL purgado com argônio, (R)-3-amino-1- oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (80 mg, 312 µmol) foi dissolvido em DCM (2,67 mL). TEA (69,5 mg, 687 µmol) e cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzenossulfonila (75,1 mg, 328 µmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante duas horas à TA. A mistura de reação foi extraída com DCM/água, seca com Na2SO4, o solvente foi removido in vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Gemini NX, ACN/água + 0,1% de gradiente de TEA). O produto foi obtido como um sólido branco (83 mg). MS (ESI): m/z = 448,9 [M-H]-.

Etapa b) (R)-3-((2-cloro-4-fluoro-N-metilfenil)sulfonamido)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila

[000302] A uma solução de (R)-3-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonamido)- 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (110 mg, 245 µmol) em DMF (2 mL) a 0°C foi adicionado NaH em óleo mineral 60% (14,7 mg, 368 µmol). A mistura da reação foi agitada à TA por 30 minutos, depois iodometano (104 mg, 46 µL, 735 µmol) foi adicionado e a agitação continuou por uma hora.

[000303] Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para fornecer o produto em bruto, que foi purificado por HPLC HPLC preparativa (coluna Gemini NX, ACN/água + gradiente de HCOOH 0,1%). 87 mg de produto foram obtidos como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 407,2 [M–56+H]+. BB25 Sal trifluoroacetato de 6-[[5-(trifluorometil)-2-piridil]óxi]-2- azaspiro[3.3]heptano

[000304] 6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila (0,314 g, 876 µmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (3mL) e TFA (799 mg, 540 µL, 7,01 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 2 horas. O solvente foi removido em vácuo, o produto foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): m/z = 259,2 [M+H]+. Etapa a) 6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila

[000305] A uma solução de 6-hidróxi-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila (0,200 g, 938 µmol) em THF seco (3 mL), foi adicionada uma solução de 1M de terc-butóxido de potássio em THF (985 µL, 985 µmol) e a mistura de reação turva foi agitada à TA por 15 min seguida pela adição de 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (212 mg, 938 µmol). A mistura de reação foi então agitada à TA por 19 horas. A reação em bruto foi diluída com EtOAc e extraída com água, a fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até à secura. Purificação: O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 0% a 100% de EtOAc em heptano). O produto foi obtido como um sólido amarelo claro (314 mg). MS (ESI): m/z = 303,2 [M–56+H]+. BB26 6-[[4-Metil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi]-2-azaspiro[3.3]heptano

[000306] 6-((4-metil-3-(trifluorometil)benzil)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (170mg, 441 µmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (302 mg, 204 µL, 2,65 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 8 horas. O solvente foi removido em vácuo, o produto foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): m/z = 286,3 [M+H]+. Etapa a) 6-((4-metil-3-(trifluorometil)benzil)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila

[000307] Em um tubo de 20 ml sob argônio, 6-hidróxi-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (142 mg, 664 µmol) foi dissolvido em DMF (2,5 mL) e resfriado a 2-4°C. NaH (31,9 mg, 797 µmol) foi adicionado e a mistura agitada durante 20 min. O banho de resfriamento foi removido e 4-(bromometil)-1-metil-2- (trifluorometil)benzeno (168 mg, 664 µmol) foi adicionado, depois agitado a 22°C durante 3 h. 3 mL de solução saturada de NH4Cl foi adicionada, extraída com água/EtOAc/NaCl saturado, e seca sobre MgSO4. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (20 g de sílica com heptano/EtOAc 0 a 40% em 30 min a UV 265 nm). MS (ESI): m/z = 330,2 [M-56+H]+.

BB27 Cloridrato de 2-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano

[000308] Em um tubo de 10 mL, 2-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (140 mg, 334 µmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e HCl em éter dietílico 2M (1 mL, 2 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à TA por 6 horas. O solvente foi removido em vácuo, o produto foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): m/z = 319,1 [M+H]+. Etapa a) 2-((2-cloro-4-(fluorofenil)sulfonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxilato de terc-butila

[000309] Em um tubo de 20 mL purgado com argônio, 2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (80 mg, 353 µmol) foi dissolvido em DCM (3,3 mL). TEA (78,7 mg, 108 µL, 778 µmol) e cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzenossulfonila (89,1 mg, 389 µmol) foram adicionados, a mistura foi agitada 2 h à TA. A reação foi extraída com DCM/água, a fração orgânica foi combinada e seca sobre Na2SO4, o solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (YMC-Triart C18, 12 nm, 5 µm, 100 x 30 mm, gradiente de 9 min ACN/Água + 0,1% TEA). O produto foi obtido como uma espuma branca. MS (ESI): m/z = 363,1 [M-56+H]+. BB28 2,2,2-trifluoroacetato de 6-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano

[000310] 6-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (235mg, 604 µmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e TFA (344 mg, 232 µl, 3,02 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 8 horas e concentrada in vacuo (azeotrop com toluol, EE+Hep). Usado diretamente na próxima etapa. MS (ESI): m/z = 290,2 [M+H]+.

Etapa a) 6-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila

[000311] A uma solução gelada de 6-hidróxi-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carboxilato de terc-butila (250 mg, 1,17 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH 60% em óleo mineral (51,6 mg, 1,29 mmol) em porções e a mistura foi agitada à temperatura do banho de gelo durante 5 minutos seguida de agitação à TA por 40 minutos. Uma solução de metanossulfonato de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzila (383 mg, 1,41 mmol) foi dissolvida em DMF (1 mL) e adicionada gota a gota à mistura à temperatura ambiente. A agitação da pasta foi continuada à TA por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e saturado (10 mL) e EtOAc (20 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água, secadas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-gel e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia de sílica-gel em uma coluna de 20 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de n-heptano : EtOAc (100 : 0 a 50 : 40) para se obter o composto desejado como um sólido amarelo claro (235 mg). MS (ESI): m/z = 334,2 [M-56+H]+. BB29 Cloridrato de (R)-N-(1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)-4- (trifluorometil)benzenossulfonamida

[000312] Em um tubo de 10 mL, (R)-3-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonamido)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8- carboxilato de terc-butila (63 mg, 136 µmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e HCl em éter dietílico 2M (678 uL, 1,36 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à TA por 4 horas. O solvente foi removido em vácuo, o produto foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): m/z = 365,1 [M+H]+.

Etapa a) (R)-3-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonamido)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila

[000313] Em um tubo de 20 mL purgado com argônio, (R)-3-amino-1- oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (60 mg, 234 µmol) foi dissolvido em DCM (2 mL). TEA (52,1 mg, 515 µmol) e cloreto de 4-(trifluorometil)benzenossulfonila (68,7 mg, 281 µmol) foram adicionados, a mistura foi agitada 2 h à TA. A reação foi extraída com DCM/água, a fração orgânica foi combinada e seca sobre Na2SO4, o solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Gemini NX, 12 nm, 5 µm, 100 x 30 mm, gradiente ACN/Água + 0,1% TEA). O produto foi obtido como um sólido branco (63 mg). MS (ESI): m/z = 463,3 [M-H]-. BB30 Cloridrato de (R)-N-metil-N-(1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il) benzenossulfonamida

[000314] Em um tubo de 10 mL, (R)-3-(N-metilfenilsulfonamido)-1- oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato (96 mg, 234 µmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e HCl em éter dietílico 2M (1,75 mL, 3,51 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à TA por 4 horas. O solvente foi removido em vácuo, o produto foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): m/z = 311,2 [M+H]+. Etapa a) (R)-3-(fenilsulfonamido)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8- carboxilato de terc-butila

[000315] Em um tubo de 20 mL purgado com argônio, (R)-3-amino-1- oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (60 mg, 234 µmol) foi dissolvido em DCM (2 mL). TEA (52,1 mg, 515 µmol) e cloreto de benzenossulfonila (49,6 mg, 281 µmol) foram adicionados, a mistura foi agitada 2 h à TA. A reação foi extraída com DCM/água, a fração orgânica foi combinada e seca sobre Na2SO4, o solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Gemini NX, 12 nm, 5 µm, 100 x 30 mm, gradiente ACN/Água + 0,1% TEA). O produto foi obtido como um sólido branco (63 mg). MS (ESI): m/z = 395,3 [M-H]-. Etapa b) (R)-3-(N-metilfenilsulfonamido)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila

[000316] Para uma solução de (R)-3-(fenilsulfonamido)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (110 mg, 277 µmol) em DMF (1,2 mL) a 0°C foi adicionado NaH em óleo mineral 60% (16,6 mg, 416 µmol) A mistura de reação foi agitada à TA por 30 minutos, depois iodometano (118 mg, 52 µL, 832 µmol) foi adicionado e a agitação continuou por uma hora. Foi adicionada solução aquosa saturada de NH4Cl e a camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para fornecer o produto em bruto que foi purificado por HPLC preparativa. (Gemini NX, 12 nm, 5 µm, 100 x 30 mm, gradiente ACN/Água + 0,1% TEA). O produto foi obtido como um óleo incolor (96 mg). MS (ESI): m/z = 355,1 [M-56+H]+. BB31 Cloridrato de (R)-2-cloro-4-fluoro-N-(1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3- il)benzenossulfonamida

[000317] Em um tubo de 10 mL, (R)-3-((2-cloro-4- fluorofenil)sulfonamido)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (64 mg, 143 µmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e HCl em éter dietílico 2M (1070 µL, 2,14 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à TA por 6 h. O solvente foi removido em vácuo, o produto foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): m/z = 349,1 [M+H]+. Etapa a) (R)-3-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonamido)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila

[000318] Síntese descrita em BB24. BB32

Cloridrato de (R)-N-(1-oxa-8-azaspiro[4.5] decan-3-il)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida

[000319] Sintetizado conforme descrito para BB29, a partir de (R)-3- amino-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (60 mg, 234 umol) e cloreto de 3-(trifluorometil)benzenossulfonila (68,7 mg, 281 µmol). 53 mg de produto obtido como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 365,1 [M+H]+. BB33 trifluoroacetato de N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-N-metil-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-3-amina

[000320] A uma solução de 3-((2-cloro-4-fluorobenzil)(metil)amino)-1- oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (0,107 g, 259 µmol) em DCM (2 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (236 mg, 160 µL, 2,07 mmol) e a reação foi agitada à TA por 19 h. A mistura da reação foi concentrada para obter o composto título como um óleo amarelo claro (111 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 313,2 [M+H]+. Etapa a) 3-((2-cloro-4-fluorobenzil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila

[000321] A uma solução de 3-amino-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8- carboxilato de terc-butila (0,5 g, 1,95 mmol) e 2-cloro-4- fluorobenzaldeído (309 mg, 1,95 mmol) em MeOH (12 mL) foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (613 mg, 9,75 mmols). A mistura de reação foi agitada à TA por 2 horas. Para o processamento, a mistura de reação foi vertida em NaHCO3 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 0% a 100% de EtOAc em heptano) para obter 231 mg do produto como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 399,2 [M+H]+.

Etapa b) 3-((2-cloro-4-fluorobenzil)(metil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila

[000322] Para uma solução de 3-((2-cloro-4-fluorobenzil)amino)-1- oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (0,100 g, 251 µmol) em DMF (1,5 mL) a 0°C foi adicionado NaH 60% em óleo mineral (15 mg, 376 µmol). A mistura da reação foi agitada à TA por 30 minutos e, em seguida, foi adicionado iodometano (107 mg, 47 µl, 752 µmol) e a agitação continuou por uma hora. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para fornecer o produto desejado como um óleo amarelo (104 mg), que foi usado diretamente para a próxima etapa. MS (ESI): m/z = 413,4 [M+H]+. BB34 trifluoroacetato de N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-3-amina

[000323] A uma solução de 3-((2-cloro-4-fluorobenzil)amino)-1-oxa- 8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (0,088 g, 221 µmol) em DCM (1 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (201 mg, 136 µL, 1,76 mmol) e a reação foi agitada à TA por duas horas. A mistura da reação foi concentrada para obter o composto título como um óleo incolor (91 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa a) 3-((2-cloro-4-fluorobenzil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila

[000324] 3-((2-cloro-4-fluorobenzil)amino)-1-oxa-8-azaspiro[4.5] decano-8-carboxilato de terc-butila foi sintetizado como descrito para BB33.

BB35 Cloridrato de 2-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano

[000325] Em um tubo de 10mL 2-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (124 mg, 285 µmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e HCl em éter dietílico 2M (856 µl, 1,71 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à TA por 3 horas. O solvente foi removido em vácuo, o produto foi obtido como um sólido branco (105 mg) e foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): m/z = 335,1 [M+H]+. Etapa a) 2-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxilato de terc-butila

[000326] Em um tubo de 20 mL purgado com argônio, 2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (80 mg, 353 µmol, Eq: 1) foi dissolvido em DCM (3,3 mL). TEA (78,7 mg, 108 µL, 778 µmol) e cloreto de 4-(trifluorometil)benzenossulfonila (95,1 mg, 389 µmol) foram adicionados, a mistura foi agitada 2 h à TA. A reação foi extraída com DCM/água, a fração orgânica foi combinada e seca sobre Na2SO4, o solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (YMC-Triart C18, 12 nm, 5 µm, 100 x 30 mm, gradiente de 9 min ACN/Água + 0,1% TEA). O produto foi obtido como uma espuma branca. MS (ESI): m/z = 379,1 [M-56+H]+. BB36 Cloridrato de 2-(Fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano

[000327] BB36 foi obtido a partir de 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (80 mg, 353 µmol) e cloreto de benzenossulfonila (74,9 mg, 424 µmol), conforme descrito para BB35. MS (ESI): m/z = 267,2 [M+H]+.

BB37 Trifluoroacetato de 2-(2,4-Difluorofenóxi)-7-azaspiro[3.5]nonano

[000328] A uma solução de 2-(2,4-difluorofenóxi)-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (510 mg, 1,44 mmol) em DCM (3 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (823 mg, 556 µL, 7,22 mmol) e a reação foi agitada à TA por 3 h. A mistura da reação foi concentrada para obter o composto título como um sólido branco (510 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 254,2 [M+H]+ Etapa a) 2-(2,4-dilfluorofenóxi)7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila

[000329] Em um frasco de sulfonação de quatro gargalos de 25mL sob argônio, 2-hidróxi-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxilato de terc-butila (401 mg, 1,66 mmol, CAS RN 240401-28-9) foi dissolvido em THF (6 mL), 2,4-difluorofenol (216 mg, 159 µL, 1,66 mmol) e trifenilfosfina (479 mg, 1,83 mmol) foram adicionados. A solução límpida foi agitada à TA por 5, em seguida, resfriada a 0-2°C e DEAD (318 mg, 289 µL, 1,83 mmol) foi adicionado lentamente em 10 min, a agitação continuou por 1 hora a 2-4°C, em seguida, o banho de resfriamento foi removido e ela foi agitada durante a noite à TA. Foram adicionados 20 mL de éter dietílico, a mistura foi lavada com água, NaOH 1M e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 50 g, 0% a 40% de EtOAc em heptano) para obter 511 mg do produto como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 298,3 [M-56+H]+. BB38 Trifluoroacetato de 2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-7- azaspiro[3.5]nonano

[000330] BB38 foi obtido a partir de 2-hidróxi-7-azaspiro[3,5]nonano- 7-carboxilato de terc-butila (412 mg, 1,71 mmol) e 2-cloro-4-fluorofenol

(250 mg, 1,71 mmol), conforme descrito para BB37. MS (ESI): m/z = 270,2 [M+H]+. BB39 trifluoroacetato de 6-[[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi]metil]-2- azaspiro[3.3]heptano

[000331] BB39 foi obtido em analogia a BB37 a partir de 6-[[2-fluoro- 4-(trifluorometil)fenóxi]metil]-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato e foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 290,2 [M+H]+. Etapa a) 6-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi]metil]-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila

[000332] O composto foi obtido em analogia ao exemplo 37, etapa a, a partir de 6-(hidróximetil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato (CAS RN 1363381-93-4) e 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenol (CAS RN 77227-78- 2). Depois da extração, o material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 334,1 [M-56-H] +. BB40 trifluoroacetato de 6-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-6- (trifluorometil)-2-azaspiro[3.3]heptano

[000333] BB40 foi obtido em analogia a BB25 a partir de 6-hidróxi-6- (trifluorometil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (CAS 1251923-04-2) e 1-(bromometil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno. MS (ESI): m/z = 358,1 [M-56-H] +. BB41 trifluoroacetato de 6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2- azaspiro[3.3]heptano

[000334] A uma solução de 6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (0,151 g, 420 µmol) em DCM (4 ml), foi adicionado TFA (240 mg, 162 µL, 2,1 mmols). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por uma hora e foi então concentrada in vacuo (azeotrop com tolueno) rendendo 143 mg de óleo incolor, usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 260,2 [M+H]+. Etapa a) 6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carboxilato de terc-butila

[000335] A um frasco de 20 mL equipado com uma barra de agitação foi adicionado fotocatalisador (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (6,09 mg, 5,43 µmol), 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno (198 mg, 137 µl, 815 µmol), 6-bromo-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (0,150 g, 543 µmol), Tris(trimetilsilil)silano (135 mg, 168 µl, 543 µmol) e carbonato de sódio anidro (115 mg, 1,09 mmol). O frasco foi selado e colocado sob árgon antes da adição de DME (3 ml). A um frasco separado foi adicionado complexo de éter dimetílico de etilenoglicol de cloreto de níquel(II) (1,19 mg, 5,43 µmol) e 4,4'-di-terc-butil-2,2'- bipiridina (1,46 mg, 5,43 µmol). O frasco de pré-catalisador foi selado, purgado com árgon e a ele foi adicionado DME (2 mL). O frasco de pré- catalisador foi sonicado por 5 min, após o qual 1 mL (0,5 mol% de catalisador, 0,005 eq) foi injetado no vaso de reação. A solução foi desgaseificada borrifando argônio. A reação foi agitada e irradiada com uma lâmpada de 420 nm durante 5 horas. A reação foi extinta por exposição ao ar e concentrada in vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, 50 g, 0% a 20% de EtOAc em heptano), rendendo 151 mg (rendimento 77%, não puro com base em NMR) de um líquido incolor que foi usado para a próxima etapa. MS (ESI): m/z = 304,2 [M-56-H] +. BB42 trifluoroacetato de 6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2- azaspiro[3.3]heptano

[000336] A uma solução de 6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (0,102 g, 273 µmol) em

DCM (3 ml), foi adicionado TFA (156 mg, 105 µL, 1,37 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 2 horas e foi então concentrada in vacuo (azeotrop com tolueno) rendendo 108 mg de óleo incolor, usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 274,2 [M+H]+. Etapa a) brometo de (2-fluoro-4- (trifluorometil)benzil)trifenilfosfônio

[000337] Sob argônio, trifenilfosfina (1,02 g, 3,89 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (10 ml) e 1-(bromometil)-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzeno (1 g, 3,89 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada a 80°C por 3 horas. A suspensão foi deixada esfriar até a TA. Adicionou-se 100 mL de MTBE e agitou-se à TA por 30 min. O sólido foi filtrado e lavado com MTBE. O sólido foi seco em HV, o produto foi usado diretamente para a próxima etapa. Sólido branco, 2,02 g (98%). MS (ESI): m/z = 439,2 [M+H]+. Etapa b) 6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzilideno)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila

[000338] Sob argônio a -78°C, brometo de (2-fluoro-4- (trifluorometil)benzil)trifenilfosfônio (0,5 g, 963 µmol) foi dissolvido em THF seco (5 mL) e LiHMDS (1,93 mL, 1,93 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 2 horas. Em seguida, à temperatura ambiente, 6-oxo-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (407 mg, 1,93 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 85°C durante a noite. MTBE foi adicionado e o precipitado foi removido por filtração (trifenilfosinóxido). O filtrado foi concentrado e purificado diretamente. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 0% a 80% de EtOAc em heptano) para produzir o produto como um sólido amarelo (119 mg, 33%). MS (ESI): m/z = 316,2 [M-56+H]+.

Etapa c) 6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila

[000339] 6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzilideno)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (0,119 g, 320 µmol) foi dissolvido em acetato de etila (2,5 mL). O frasco foi purgado e novamente preenchido com argônio (3x). Foi adicionado Pd-C (34,1 mg, 32 ol) e a reação foi agitada sob H2 (balão) durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, lavada com EtOAc e seca sob vácuo, rendendo o produto como um óleo incolor (108 mg, 90%). MS (ESI): m/z = 318,2 [M-56+H]+. BB43 trifluoroacetato de 6-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2- azaspiro[3.3]heptano

[000340] BB43 foi obtido em analogia a BB42 a partir de 6-oxo-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila e 1-(bromometil)-2- cloro-4-fluorobenzeno. MS (ESI): m/z = 240,1 [M+H]+. BB44 trifluoroacetato de 6-(2,4-difluorobenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano

[000341] BB44 foi obtido em analogia com BB42 a partir de 6-oxo-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila e 1-(bromometil)-2,4- difluorobenzeno. MS (ESI): m/z = 224,1 [M+H]+. BB45 trifluoroacetato de 6-(2-metóxi-4-(trifluorometil)benzil)-2- azaspiro[3.3]heptano

[000342] BB45 foi obtido em analogia com BB42 a partir de 6-oxo-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila e 1-(bromometil)-2- metóxi-4-(trifluorometil)benzeno. MS (ESI): m/z = 286,2 [M+H]+.

BB46 trifluoroacetato de 6-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2- azaspiro[3.3]heptano

[000343] BB46 foi obtido em analogia com BB42 a partir de 6-oxo-2- azaspiro[3.3] heptano-2-carboxilato de terc-butila e 1-(bromometil)-2- fluoro-6-(trifluorometil)benzeno. MS (ESI): m/z = 274,2 [M+H]+. BB47 trifluoroacetato de 6-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)-2-azaspiro [3.3]heptano

[000344] BB47 foi obtido a partir de 6-(hidróximetil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (300 mg, 1,32 mmol) e 2-cloro-4-fluorofenol (193 mg, 1,32 mmol), conforme descrito para BB37. MS (ESI): m/z = 256,1 [M+H]+. BB48 trifluoroacetato de 2-(3-(trifluorometil)fenil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano

[000345] A uma solução de 6-(3-(trifluorometil)fenil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (230 mg, 672 µmol) em DCM (2 mL), foi adicionado TFA (306 mg, 207 µL, 2,69 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por a noite e foi então concentrada in vacuo (azeotrop com tolueno) rendendo 245 mg de óleo incolor, usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 243,2 [M+H]+. Etapa a) 6-(3-(trifluorometil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila

[000346] A um frasco foi adicionado: 1-bromo-3- (trifluorometil)benzeno (170 mg, 104 µl, 756 µmol), 2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (165 mg, 831 µmol), Cs2CO3 (492 mg, 1,51 mmol) e 1,4-dioxano (4 ml), a suspensão foi borbulhada com N2 durante 5 minutos e Cloro(2-diciclohexilfosfino-2′,6′-

di-isopropóxi-1,1′-bifenil)[2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio(II) (RuPhos Pd G2, 29,3 mg, 37,8 µmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. A mistura foi diluída com 10 mL de EA e filtrada através de celite, o filtrado foi concentrado para dar um óleo amarelo. Em seguida, foi purificado sobre 20 g de sílica com Heptano/EA 0 - 40%, as frações do produto foram concentradas para dar o produto desejado como um sólido amarelo (233 mg, 90%). MS (ESI): m/z = 343,2 [M+H]+. BB49 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(4-isopropoxifenil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano

[000347] BB49 foi obtido em analogia ao BB48, partindo de 2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila e 1-bromo-4- isopropoxibenzeno. A reação foi aquecida a 120°C durante 4h. MS (ESI): m/z = 233,2 [M+H]+. BB50 2,2,2-trifluoroacetato de 1-(4-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-2- il)fenil)pirrolidin-2-ona

[000348] BB50 foi obtido em analogia com BB48 a partir de 2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butila e 1-(4- bromofenil)pirrolidin-2-ona. A reação foi aquecida a 125°C durante 18h. MS (ESI): m/z = 272,3 [M+H]+. BB51 Trifluoroacetato de 2-(4-metóxi-3-metilfenil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano

[000349] BB51 foi obtido em analogia ao BB48, partindo de 2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butila e 4-bromo-1-metóxi-2- metilbenzeno. A reação foi aquecida a 125°C durante 18h. MS (ESI): m/z = 233,2 [M+H]+.

BB52 Trifluoroacetato de 2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano

[000350] BB52 foi obtido em analogia ao BB48, partindo de 2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butila e 4-bromo-1-cloro-2- (trifluorometil)benzeno. A reação foi aquecida a 125°C durante 18h. MS (ESI): m/z = 291,1 [M+H]+. BB53 Dicloridrato de 2-(2-fluoropiridin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.4]octano

[000351] BB53 foi obtido em analogia ao BB48, partindo de 2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butila e 4-bromo-2- fluoropiridina. A reação foi aquecida a 125°C durante 18h. A desproteção foi atingida usando HCl 2M em éter dietílico (16 h, TA). MS (ESI): m/z = 208,2 [M+H]+. BB54 Trifluoroacetato de 2-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)-2,6- diazaspiro[3.3] heptano

[000352] BB54 foi obtido em analogia ao BB48, partindo de 2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butila e 4-bromo-2- fluoropiridina. A reação foi aquecida a 120°C durante 4h. MS (ESI): m/z = 311,4 [M+H]+. BB55 2,2,2-trifluoroacetato de 2-((4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)sulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptano

[000353] A uma solução de 6-((4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)sulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (269mg, 634 µmol) em DCM (2 ml), foi adicionado TFA (434 mg, 293 µL, 3,8 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 4 horas e foi então concentrada in vacuo (azeotrop com tolueno) rendendo 264 mg de um sólido branco, usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 325,1 [M+H]+.

Etapa a) 6-((4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila

[000354] Em um glastubo de 20 ml sob argônio, 2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (190mg, 958 µmol) em DCM (3 ml) e TEA (145 mg, 200 µl, 1,44 mmol) foi agitado durante 5 min à TA, depois Cloreto de 4-fluoro-2- (trifluorometil)benzenossulfonila (315 mg, 1,2 mmol) foi adicionado (ligeiramente exotérmico) e agitado durante a noite à TA. 10 ml de DCM foi adicionado e gel de sílica, o solvente foi removido sob vácuo e cromatografia sobre 20 g de sílica com Heptano/EA (0 a 50% em 35 min) rendeu o produto desejado como um sólido branco (269 mg, 66%). MS (ESI): m/z = 369,1 [M-56+H]+. BB56 6-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2-azaspiro[3.3]trifluoroacetato de heptano

[000355] A uma solução de 6-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (209mg, 536 µmol) em DCM (2 ml), foi adicionado TFA (306 mg, 207 µL, 2,68 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 16 horas e foi então concentrada in vacuo (azeotrop com tolueno), 5 mL de éter dietílico foram adicionados e a suspensão foi colocada em um banho ultrassônico, a filtração rendeu o produto desejado como um sólido branco (195 mg, 100%), usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 290,1 [M+H]+. Etapa a) 6-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carboxilato de terc-butila

[000356] Em um tubo de vidro de 20ml, 6-((metilsulfonil)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (538 mg, 1,84 mmol), 2-cloro-4-fluorobenzenotiol (250 mg, 1,54 mmol) e K2CO3 (425 mg, 3,07 mmol) foram dissolvidos em DMF (7 ml) sob atmosfera de árgon. A suspensão foi aquecida a 80°C durante 4 horas. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila (20 ml), lavada duas vezes com água (40 ml) e depois com salmoura (40 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi removido por pressão reduzida. O produto bruto foi purificado sobre 50g de sílica com heptano/EA 0 a 40% em 40min, após a remoção do solvente sob vácuo o produto foi obtido como um óleo viscoso incolor (218 mg, 38%). MS (ESI): m/z = 302,1 [M- 56+H]+. Etapa b) 6-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carboxilato de terc-butila

[000357] Em um glastubo de 25 ml sob argônio, 6-((2-cloro-4- fluorofenil)tio)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (218 mg, 609 µmol) foi dissolvido em DCM (8 ml), mCPBA (315 mg, 1,28 mmol) foi adicionado em porções a 10-12°C e agitado à TA por 3 h. Foram adicionados 10 ml de DCM, a fase orgânica foi lavada com NaHCO3 a 5%, água e salmoura, seca com MgSO4 e o solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia sobre 20 g de sílica com heptano/EA (0 a 50%) rendeu o produto como 209 mg (88%) de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 334,1 [M-56+H]+. BB57 trifluoroacetato de 2-((3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano

[000358] BB57 foi obtido em analogia ao BB55, partindo de 2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila e cloreto de 3-cloro- 4-(trifluorometil)benzenesulfonila. MS (ESI): m/z = 341,0 [M+H]+. BB58 trifluoroacetato de 2-((2,4-bis(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano

[000359] BB58 foi obtido em analogia com BB55 a partir de 2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila e cloreto de 2,4- bis(trifluorometil)benzenossulfonila. MS (ESI): m/z = 419,1 [M+H]+.

BB59 Trifluoroacetato de 6-(2,6-difluorobenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano

[000360] BB59 foi obtido em analogia com BB42 a partir de 6-oxo-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato terc-butila e 1-(bromometil)-2,6-di- fluoro-benzeno. MS (ESI): m/z = 224,1 [M+H]+. BB60 trifluoroacetato de 6-(2-fluoro-6-metóxibenzil)-2- azaspiro[3.3]heptano

[000361] BB60 foi obtido em analogia com BB42 a partir de 6-oxo-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato terc-butila e 1-(bromometil)-2-fluoro- 6-metóxibenzeno. MS (ESI): m/z = 236,2 [M+H]+. BB61 trifluoroacetato de 6-(2-metóxibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano

[000362] BB61 foi obtido em analogia com BB42 a partir de 6-oxo-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato terc-butila e 1-(bromometil)-2- metóxibenzeno. MS (ESI): m/z = 218,2 [M+H]+. BB62 2-((2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metil)-3-fluorofenol

[000363] Em um balão de fundo redondo de 10 mL, 6-(2-fluoro-6- metóxibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (0,050 g, 149 µmol) foi combinado com DCM (1 ml) para dar uma solução incolor. BBr3 (37,3 mg, 14,1 µl, 149 µmol) foi adicionado a 0°C. A reação foi agitada à TA por 3 horas. BBr3 (37,3 mg, 14,1 µl, 149 µmol) foi adicionado novamente e a reação foi agitada à TA por a noite. A mistura de reação foi extinta pela adição de solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc/THF. Camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. MS (ESI): m/z = 222,2 [M+H]+.

BB63 2-((2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metil)fenol

[000364] BB61 foi obtido em analogia com BB62 a partir de 6-(2- metóxibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila. MS (ESI): m/z = 204,2 [M+H]+.

Claims (52)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto da fórmula (I), caracterizado por apresentar a fórmula:

A B (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) X é C-R5; L é uma ligação covalente, –(CH2)n-N(C1-6-alquil)–, –(CH2)n-NH–, –N(C1-6-alquil)-(CH2)p–, –NH-(CH2)p–, –(CH2)n-O–, –O- (CH2)p–, –SO2-N(C1-6-alquil)–, –SO2-NH–, –N(C1-6-alquil)-SO2–, –NH- SO2–, carbonila, –(CH2)n–, –CHR6–, –CF2-(CH2)n–, –(CH2)p-CF2–, –(CH2)n-S–, –S-(CH2)p–, –SO2–, –C(O)-NH–, –C(O)-N(C1-6-alquil)–, –NH-C(O)– ou –N(C1-6-alquil)-C(O)–; e A é: (i) C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R10, R11 e R12; ou (ii) X é N; L é uma ligação covalente, –(CH2)n–, –CHR6–, –SO2–, carbonila, –N(C1-6-alquil)-(CH2)p–, –NH-(CH2)p–, –O-(CH2)p–, –CF2- CH2–, –N(C1-6-alquil)-SO2–, –NH-SO2–, –NH-C(O)– ou –N(C1-6-alquil)- C(O)–; e A é: (i) C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R10, R11 e R12; ou (iii) X é N; L é C1-6-alcoxicarbonila, C6-14-ariloxicarbonila ou heteroariloxicarbonila de 5 a 14 membros; e

A está ausente; B é um espirociclo bicíclico; R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6-alquila ou halo-C1-6-alquila; R6 é C6-14-arila ou heteroarila de 5 a 14 membros; R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, hidroxila, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, SF5, C1-6-alquilsulfonila, ciano ou

C um grupo ; C é heteroarila de 5 a 14 membros, heterociclila de 3 a 14 membros ou C3-10-cicloalquila; RC1, RC2 e RC3 são, cada um, independentemente, hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, oxo, halogênio, hidroxila, C1-6-alcóxi ou halo-C1-6-alcóxi; cada ocorrência de n é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada ocorrência de p é independentemente 1, 2 ou 3; e q é 0, 1 ou 2.

2. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por apresentar a fórmula:

A B (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) X é C-R5; L é –(CH2)n-N(C1-6-alquil)–, –(CH2)n-NH–, –N(C1-6- alquil)-(CH2)p–, –NH-(CH2)p–, –(CH2)n-O–, –O-(CH2)p–, –SO2-N(C1-6- alquil)–, –SO2-NH–, –N(C1-6-alquil)-SO2–, –NH-SO2–, carbonila,

–(CH2)n–, –CHR6–, –CF2-(CH2)n–, –(CH2)p-CF2–, –(CH2)n-S–, –S- (CH2)p–, –SO2–, –C(O)-NH–, –C(O)-N(C1-6-alquil)–, –NH-C(O)– ou –N(C1-6-alquil)-C(O)–; e A é: (i) C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R10, R11 e R12; ou (ii) X é N; L é –(CH2)n–, –CHR6–, –SO2–, carbonila, –N(C1-6-alquil)- (CH2)p–, –NH-(CH2)p–, –O-(CH2)p–, –CF2-CH2–, –N(C1-6-alquil)-SO2–, –NH-SO2–, –NH-C(O)– ou –N(C1-6-alquil)-C(O)–; e A é: (i) C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R10, R11 e R12; ou (iii) X é N; L é C1-6-alcoxicarbonila, C6-14-ariloxicarbonila ou heteroariloxicarbonila de 5 a 14 membros; e A está ausente; B é um espirociclo bicíclico; R1 é hidrogênio ou C1-6-alquila; R2 é hidrogênio ou C1-6-alquila; R3 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio ou hidroxila; R4 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio ou hidroxila; R5 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio ou hidroxila; R6 é C6-14-arila ou heteroarila de 5 a 14 membros; R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são, cada um, independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, SF5, SO2CH3, ciano, um grupo q , um grupo ou um grupo ; R13 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, hidroxila ou C1-6-alcóxi; e R14 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, hidroxila, C1-6-alcóxi; ou R13 e R14, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e NR18; R15 é hidrogênio, C1-6-alquila ou halo-C1-6-alquila; R16 é hidrogênio, hidroxila, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila ou ciano; R17 é hidrogênio, hidroxila, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquila ou ciano; R18 é hidrogênio ou C1-6-alquila; cada ocorrência de n é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada ocorrência de p é independentemente 1, 2 ou 3; e q é 0, 1 ou 2.

3. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R1 é hidrogênio.

4. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R2 ser hidrogênio.

5. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 ser hidrogênio.

6. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R4 ser hidrogênio.

7. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R5 ser hidrogênio ou halo-C1-6-alquila.

8. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R5 ser hidrogênio.

9. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R6 ser C6-14-arila.

10. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R7 ser hidrogênio, hidroxila, C1-6-alquila, halo- C1-6-alquila, halogênio, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, SF5 ou um grupo

C ; em que C é heteroarila de 5 a 14 membros ou heterociclila de 3 a 14 membros; RC1 é C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila ou oxo; e RC2 e RC3 são ambos hidrogênio.

11. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R7 ser hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6- alquila, halogênio, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi ou SF5.

12. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R7 ser hidrogênio, flúor, cloro, CF3, metila, metóxi, trifluorometóxi ou SF5.

13. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R8 ser hidrogênio, C1-6-alcóxi, halo-C1-6- alquila ou halogênio.

14. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R8 ser hidrogênio, halo-C1-6-alquila ou halogênio.

15. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R8 ser hidrogênio, CF3, cloro ou flúor.

16. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R9 ser hidrogênio.

17. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R10 ser halogênio ou halo-C1-6-alquila.

18. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R10 ser halo-C1-6-alquila.

19. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R10 ser CF3.

20. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R11 ser hidrogênio ou halo-C1-6-alquila.

21. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R11 ser hidrogênio ou CF3.

22. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R12 ser hidrogênio.

23. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser fenila ou piridila.

24. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: X ser C-R5; L ser uma ligação covalente, –(CH2)n-N(C1-6-alquil)–, –(CH2)n-NH–, –(CH2)n-O–, –OCH2–, –CH2–, –SO2–, –SO2-N(C1-6- alquil)– ou –SO2-NH–; n ser 0 ou 1; e R5 ser conforme definido neste documento.

25. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: X ser C-R5; L ser uma ligação covalente, –CH2O–, –O–, –OCH2–, –CH2– ou –SO2-N(C1-6-alquil)–; e R5 ser conforme definido neste documento.

26. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: X ser C-R5; L ser uma ligação covalente, –CH2O–, –O–, –OCH2–, –CH2– ou –SO2-N(metil)–; e R5 ser conforme definido neste documento.

27. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: X ser N; L ser uma ligação covalente, –CH2–, –CHR6– ou –SO2– ;e R6 ser conforme definido neste documento.

28. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: X ser N; e L ser –CH2– ou –SO2–.

29. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por B ser um espirociclo bicíclico possuindo a fórmula (II): * (II) em que: X é conforme definido neste documento; Y1, Y2, Y3 e Y4 são, cada um, independentemente, –(CH2)m–, –(CH2)mO–, –O(CH2)m–, –(CH2)mNH– ou –NH(CH2)m–; cada ocorrência de m é independentemente 1, 2 ou 3; a linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e o asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I).

30. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por B ser um espirociclo bicíclico possuindo a fórmula (II): * (II) em que: X é conforme definido neste documento; Y1 é –(CH2)m– ou –(CH2)mO–, em que m é 1 ou 2; Y2 é –CH2– ou –CH2O–; Y3 e Y4 são, cada um, independentemente, –(CH2)m–, em que m é 1 ou 2; a linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e o asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I).

31. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por B ser um espirociclo bicíclico possuindo a fórmula (II): * (II) em que: X é conforme definido neste documento; Y1 é –CH2–; Y2 é –CH2– ou –CH2O–; Y3 e Y4 são, cada um, independentemente, –(CH2)m–, em que m é 1 ou 2; a linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e o asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I).

32. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por B ser um espirociclo bicíclico selecionado a partir do grupo que consiste em: * * * * ; ; ; ; * * * ; * ; e em que: (i) uma linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e um asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I); ou (ii) uma linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I); e um asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I).

33. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por B ser um espirociclo bicíclico selecionado a partir do grupo que consiste em: * * * ; ; ;

* * e ; em que uma linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e um asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I).

34. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: (i) X ser C-R5; L ser uma ligação covalente, –CH2-N(C1-6-alquil)–, –CH2-NH–, –O–, –CH2O–, –OCH2–, –CH2–, –SO2–, –SO2-N(C1-6- alquil)– ou –SO2-NH–; e A ser: (i) C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R10, R11 e R12; ou (ii) X ser N; L ser uma ligação covalente, –CH2–, –CHR6– ou –SO2– ;e A ser C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (iii) X ser N; L ser C1-6-alcoxicarbonila; e A estar ausente; B ser um espirociclo bicíclico com a fórmula (II): * (II) em que:

Y1 é –(CH2)m– ou –(CH2)mO–, em que m é 1 ou 2; Y2 é –CH2– ou –CH2O–; Y3 e Y4 são, cada um, independentemente, –(CH2)m–, em que m é 1 ou 2; a linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e o asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I); cada um de R1, R2, R3, R4, R9 e R12 é hidrogênio; R5 é hidrogênio ou C1-6-alquila; R6 é C6-14-arila; R7 é hidrogênio, hidroxila, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, C1-6-alcóxi ou halo-C1-6-alcóxi, SF5 ou um grupo

C ; R8 é hidrogênio, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alquila ou halogênio; R10 é hidrogênio ou halo-C1-6-alquila; R11 é hidrogênio ou halo-C1-6-alquila; RC1 é C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila ou oxo; RC2 e RC3 são ambos hidrogênio; e C é heteroarila de 5 a 14 membros ou heterociclila de 3 a 14 membros.

35. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: (i) X ser C-R5;

L ser –CH2O–, –OCH2–, –O–, –CH2– ou –SO2-N(C1-6- alquil)–; e A ser: (i) C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R10, R11 e R12; ou (ii) X ser N; L ser –CH2– ou –SO2–; e A ser C6-14-arila substituída com R7, R8 e R9; ou B ser um espirociclo bicíclico com a fórmula (II): * (II) em que: Y1 é –CH2–; Y2 é –CH2– ou –CH2O–; Y3 e Y4 são, cada um, independentemente, –(CH2)m–, em que m é 1 ou 2; a linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e o asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I); cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R9 e R12 é hidrogênio; R7 é hidrogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, halogênio, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi ou SF5; R8 é hidrogênio, halo-C1-6-alquila ou halogênio; R10 é halo-C1-6-alquila; e R11 é hidrogênio ou halo-C1-6-alquila.

36. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: (i) X ser C-R5; L ser –CH2O–, –OCH2–, –O–, –CH2– ou -SO2-N(metil)–; e A ser: (i) fenila substituída com R7, R8 e R9; ou (ii) piridila substituída com R10, R11 e R12; ou (ii) X ser N; L ser –CH2– ou –SO2–; e A ser fenila substituída com R7, R8 e R9; ou B ser um espirociclo bicíclico selecionado do grupo que consiste em: * * * ; e em que a linha ondulada indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B a L na fórmula (I); e o asterisco indica o ponto de ligação do espirociclo bicíclico B ao restante da fórmula (I); cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R9 e R12 é hidrogênio; R7 é hidrogênio, flúor, cloro, CF3, metila, metóxi, trifluorometóxi ou SF5; R8 é hidrogênio, CF3, cloro ou flúor; R10 é CF3; e R11 é hidrogênio ou CF3.

37. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:

(4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-7-azaspiro [3.5]nonano-7-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-Metóxi-5-(trifluorometil)fenóxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-cloro-2-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-difluorofenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2,6-diazaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(7-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,7- diazaspiro [4.4]nonano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(2-dluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,6-diazaspiro [3.4]octano-6-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b] [1,4]oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)benzenos- sulfonamida; rac-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b] [1,4]oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3- il)benzenossulfonamida; rac-(4aR,8aS)-6-(2-benzidril-2,6-diazaspiro[3.4]octano-6- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-fluorofenil)sulfonil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecano-9-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((4,5-bis(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona;

(4aR,8aS)-6-(6-((5,6-Bis(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona; 2-Cloro-4-fluoro-N-metil-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5] decan-3-il)benzenossulfonamida; (4aR,8aS)-6-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-((4-Metil-3-(trifluorometil)benzil)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-((2-Cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonano-7-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona; N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)-4-(trifluorometil) benzenossulfonamida; N-Metil-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b] [1,4]oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)benzenossul- fonamida; 2-Cloro-4-fluoro-N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3- il)benzenossulfonamida; N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazina-6-carbonil)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-il)-3-(trifluorometil) benzenossulfonamida;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)(metil)amino)-1-oxa- 8-azaspiro[4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)(metil)amino)-1-oxa- 8-azaspiro[4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonano-7-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decano-8-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; rac-terc-butil 6-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6-carbonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-6-hidroxibenzil)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-hidroxibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2,6-diazaspiro

[3.4]octano-6-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-6-metoxibenzil)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(pentafluoro-16-sulfanoil)fenil)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-difluorobenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-metóxi-4-(trifluorometil)benzil)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-6- (trifluorometil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(2-(trifluorometil)pirrolidina-1-il)fenil)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(trifluorometil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(3-(trifluorometil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.4] octano-6-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(3-(trifluorometil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.4] octano-6-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(4-isopropoxifenil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano- 6-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-isopropoxifenil)-2,6-diazaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(4-metóxi-3-metilfenil)-2,6-diazaspiro[3.4] octano-6-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-2,6-diazaspiro [3.4]octano-6-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(2-(2-fluoropiridin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.4] octano-6-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6-

diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((2,4-bis(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2,6-difluorobenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; e (4aR,8aS)-6-(6-(2-metoxibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona.

38. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(2-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-7-azaspiro [3.5]nonano-7-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-metóxi-5-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenóxi)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro[3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-cloro-2-(trifluorometil)fenóxi)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-difluorofenóxi)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-((4,5-bis(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(pentafluoro-16-sulfanoil)fenil)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-difluorobenzil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(6-(2-metóxi-4-(trifluorometil)benzil)-2-azaspiro [3.3]heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona; e (4aR,8aS)-6-(6-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)-2-azaspiro [3.3] heptano-2-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona.

39. Processo para fabricação dos compostos da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado por compreender: (a) reagir uma primeira amina da fórmula 1, em que R1 e

R2 são como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, 1 com uma segunda amina 2, em que A, B, L, X, R3 e R4 são como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38,

A X B NH 2 na presença de uma base e um reagente formador de ureia, para formar o referido composto da fórmula (I); e opcionalmente (b) transformar o referido composto da fórmula (I) nos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

40. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado por ser fabricado de acordo com o processo, como definido na reivindicação 39.

41. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38 e 40, caracterizado por ter uma IC50 para monoacilglicerol lipase inferior a 10 µM.

42. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, 40 e 41, caracterizado por ser para uso como substância terapeuticamente ativa.

43. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, 40 e 41, e um veículo terapeuticamente inerte.

44. Uso de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, 40 e 41, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 43, caracterizados por serem para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.

45. Uso de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, 40 e 41, ou de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 43, caracterizados por serem para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.

46. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, 40 e 41, ou de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 43, caracterizados por serem para uso no tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.

47. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, 40 e 41, ou de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 43, caracterizados por serem para uso no tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.

48. Uso de um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, 40 e 41, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.

49. Uso de um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, 40 e 41, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.

50. Método para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero, caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, 40 e 41, ou de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 43, ao mamífero.

51. Método para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero, caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, 40 e 41, ou de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 43, ao mamífero.

52. Invenção, caracterizada por ser descrita como definido neste documento.