JP2022507919A - 新規の複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）TIFF2022507919000137.tif29165（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載の通りである）を有する新規の複素環化合物、該化合物を含む組成物、該化合物の製造方法及び該化合物の使用方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物に関し、特に、哺乳動物における、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛及び／又は鬱病の治療又は予防のための、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤に関する。
エンドカンナビノイド（ＥＣ）は、カンナビノイド受容体（ＣＢＲ）であるＣＢ１及びＣＢ２と相互作用することによって生物学的作用を発揮する、シグナル伝達脂質である。これらは、神経炎症、神経変性及び組織再生を含む複数の生理的過程を調節する（Ｉａｎｎｏｔｔｉ，Ｆ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｌｉｐｉｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１６，６２，１０７－２８．）。脳では、主なエンドカンナビノイドである２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）は、ジアシグリセロールリパーゼ（ＤＡＧＬ）により産生され、モノアシルグリセロールリパーゼ、ＭＡＧＬにより加水分解される。ＭＡＧＬは２－ＡＧの８５％を加水分解し、残りの１５％は、ＡＢＨＤ６及びＡＢＤＨ１２によって加水分解される（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３４，８０９．）。ＭＡＧＬは、脳全体、並びにニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイト及びミクログリア細胞を含むほとんどの脳細胞型で発現される（Ｃｈａｎｄａ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０，７８，９９６；Ｖｉａｄｅｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１５，１２，７９８．）。２－ＡＧの加水分解は、プロスタグランジン（ＰＧ）及びロイコトリエン（ＬＴ）の前駆体であるアラキドン酸（ＡＡ）の形成をもたらす。ＡＡの酸化的代謝は、炎症組織で増加する。炎症過程に関与するアラキドン酸酸素添加の２つの主要な酵素経路である、ＰＧを産生するシクロオキシゲナーゼ及びＬＴを産生する５－リポキシゲナーゼが存在する。炎症時に形成される様々なシクロオキシゲナーゼ産物の中で、ＰＧＥ２は最も重要なものの１つである。これらの産物は、炎症部位、例えば、神経変性障害に罹患している患者の脳脊髄液中で検出されており、炎症応答及び疾患進行に寄与すると考えられている。ＭＡＧＬを欠くマウス（Ｍｇｌｌ－／－）は、神経系において劇的に低下した２－ＡＧヒドロラーゼ活性及び上昇した２－ＡＧレベルを示すが、一方でアナンダミド（ＡＥＡ）を含む他のアラキドノイル含有リン脂質及び中性脂質種、並びに他の遊離脂肪酸は、変化しない。逆に、ＡＡ及びＡＡ由来のプロスタグランジン、並びにプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、Ｄ２（ＰＧＤ２）、Ｆ２（ＰＧＦ２）及びトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）を含む他のエイコサノイドのレベルは、強力に低下している。ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）酵素は、ＡＡの主要な供給源と考えられてきたが、ｃＰＬＡ２欠損マウスは、それらの脳においてＡＡレベルが変化しておらず、ＡＡ産生及び脳炎症過程の調節に対する脳におけるＭＡＧＬの重要な役割が強調される。
神経炎症は、限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、並びに不安症及び偏頭痛などの精神障害）を含む、脳の疾患の一般的な病理学的変化の特徴である。脳では、エイコサノイド及びプロスタグランジンの産生が、神経炎症過程を制御している。炎症誘発物質リポ多糖類（ＬＰＳ）は、脳エイコサノイドの強力な時間依存性増加をもたらすが、これは、Ｍｇｌｌ－／－マウスにおいて顕著に鈍化している。ＬＰＳ治療はまた、Ｍｇｌｌ－／－マウスで予防されるインターロイキン－１－ａ（ＩＬ－１－ａ）、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、及び腫瘍壊死因子－ａ（ＴＮＦ－ａ）を含む炎症性サイトカインの広範な上昇も誘導する。神経炎症は、中枢神経系の自然免疫細胞であるミクログリア及びアストロサイトの活性化により特徴付けられる。抗炎症薬は、前臨床モデルにおいて、グリア細胞の活性化並びにアルツハイマー病及び多発性硬化症を含む疾患の進行を抑制し得ることが報告されている（Ｌｌｅｏ Ａ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２００７，６４，１４０３．）。重要なことに、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊はまた、ＬＰＳに誘導される脳内ミクログリア細胞の活性化も阻害する（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３４，８０９．）。
そのうえ、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症を含む神経変性のいくつかの動物モデルにおいて保護的であることが示された。例えば、不可逆的ＭＡＧＬ阻害剤は、神経炎症及び神経変性の前臨床モデルにおいて広く使用されている（Ｌｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ２００９，５，３７．）。このような阻害剤の全身注射は、２－ＡＧレベルの増加、ＡＡレベル及び関連するエイコサノイド産生の減少、並びにＬＰＳに誘導される神経炎症後のサイトカイン産生及びミクログリア活性化の予防を含め、脳においてＭｇｌｌ－／－マウス表現型を再現し（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３４，８０９．）、全体として、ＭＡＧＬが新薬の開発につながるような標的であることが確認された。
ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊に続いて、脳におけるＭＡＧＬ天然基質である２－ＡＧの内因性レベルが増加する。２－ＡＧは、例えば、マウスにおける抗侵害受容効果により疼痛（Ｉｇｎａｔｏｗｓｋａ－Ｊａｎｋｏｗｓｋａ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１５，３５３，４２４．）及び慢性ストレスモデルにおける鬱病などの精神障害（Ｚｈｏｎｇ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１４，３９，１７６３．）に対して、有益な効果を示すことが報告されている。更に、中枢神経系のミエリン化細胞であるオリゴデンドロサイト（ＯＬ）及びその前駆細胞（ＯＰＣ）は、その膜上にカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）を発現する。２－ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２受容体の内因性リガンドである。カンナビノイドとＭＡＧＬの薬理学的阻害との両方が、興奮毒性傷害に対するＯＬ及びＯＰＣの脆弱性を減弱し、したがって、神経保護的であり得ることが報告されている（Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ ２０１５，６３，１６３．）。加えて、ＭＡＧＬの薬理学的阻害は、マウスの脳におけるミエリン化ＯＬの数を増加させ、ＭＡＧＬ阻害により、インビボでミエリン化ＯＬにおけるＯＰＣの分化が促進され得ることを示唆する（Ａｌｐａｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１４，５，４４２１．）。ＭＡＧＬの阻害はまた、進行性多発性硬化症のマウスモデルにおいて再ミエリン化及び機能回復を促進することも示された（Ｆｅｌｉｕ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１７，３７（３５），８３８５．）。
最後に、近年では、代謝、特に脂質代謝が、がん研究において非常に重要視されている。研究者らは、脂肪酸デノボ合成が腫瘍の発生に重要な役割を果たすと考えている。多くの研究は、エンドカンナビノイドが、抗増殖、アポトーシス誘導及び抗転移効果を含む、抗腫瘍形成作用を有することを示している。脂質代謝及びエンドカンナビノイド系の両方に重要な分解酵素としてのＭＡＧＬは、更に、遺伝子発現シグネチャーの一部として、腫瘍形成の異なる態様に寄与する（Ｑｉｎ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２０１４，７０，３３；Ｎｏｍｕｒａ ＤＫ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２００９，１４０（１），４９－６１；Ｎｏｍｕｒａ ＤＫ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１１，１８（７），８４６－８５６）。
結論として、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化の抑制は、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び精神障害の治療又は予防のための有望な新しい治療戦略である。
更に、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化の抑制は、神経保護及びミエリン再生を提供するための有望な新しい治療戦略である。したがって、新しいＭＡＧＬ阻害剤に対するアンメット・メディカル・ニーズは高い。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022507919000002
（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される通りである）
の化合物を提供する。
一態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の尿素化合物、及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
（ａ）式１：
Figure 2022507919000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載される通りであり、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は水素である）
の第１のアミンを、
第２のアミン：
Figure 2022507919000004
（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される通りである）
と、
塩基及び尿素形成試薬の存在下において反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成すること、及び場合により、
（ｂ）式（Ｉ）の化合物を、その薬学的に許容される塩に変換すること
を含む方法を提供する。
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載される方法に従って製造された場合の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
更なる態様では、本発明は、治療的活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物と、治療的不活性担体とを含む医薬組成物を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法に使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害の治療又は予防に使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防に使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物を提供する。
定義
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例に関連して記載される特性、整数、特徴、化合物、化学的部分又は基は、それらと適合しない場合を除き、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示される特性の全て、及び／又はそのように開示される任意の方法若しくは方法の工程の全ては、そのような特性及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的となる組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、いずれの前述の実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示される特性の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組合せ、又はそのように開示される任意の方法若しくは方法の工程の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組合せに及ぶ。
用語「アルキル」とは、１～６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する一価又は多価、例えば、一価又は二価の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基（「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２又は３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及び２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。
用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。アルコキシ基は、特に指示されない限り、１～６個の炭素原子を含む（「Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ」）。いくつかの好ましい実施態様では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」又は「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）及びクロロ（Ｃｌ）である。
用語「二環式スピロ環」とは、共通の１つの環原子を有する、すなわち、２つの環が１つの共通の環原子を介して接続されている、本明細書に定義される２つの複素環部分若しくは２つのシクロアルキル部分からなる化学実体、又は１つの複素環部分と１つのシクロアルキル部分との組合せを指す。二環式スピロ環のいくつかの好ましいが非限定的な例としては、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン及び２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタンが挙げられる。
用語「複素環」とは、３～１４個の環原子、好ましくは３～１０個の環原子、より好ましくは３～８個の環原子の飽和又は部分的に不飽和の単環式環系を指し、該環原子のうちの１、２又は３個は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である。好ましくは、該環原子のうちの１～２個は、Ｎ及びＯから選択され、残りの環原子は、炭素である。複素環基のいくつかの非限定的な例としては、アゼチジン－３－イル、アゼチジン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、５－オキソピロリジン－２－イル、５－オキソピロリジン－３－イル、２－オキソ－１－ピペリジル、２－オキソ－３－ピペリジル、２－オキソ－４－ピペリジル、６－オキソ－２－ピペリジル、６－オキソ－３－ピペリジル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、モルホリノ、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル及びピロリジン－３－イルが挙げられる。
用語「シクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、３～１０個の環炭素原子の飽和又は部分的に不飽和の単環式炭化水素基（「Ｃ３～１０－シクロアルキル」）を指す。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。好ましくは、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子、例えば、３、４、５又は６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキルの好ましいが非限定的な例は、シクロプロピルである。
用語「アリール」とは、合計６～１４個の環員（「Ｃ６～１４－アリール」）、好ましくは６～１２個の環員、より好ましくは６～１０個の環員を有する単環式、二環式又は三環式の炭素環系を指し、系内の少なくとも１つの環は、芳香族である。アリールの特に好ましいが非限定的な例は、フェニルである。
用語「ヘテロアリール」とは、合計５～１４個の環員、好ましくは５～１２個の環員、より好ましくは５～１０個の環員を有する一価又は多価の単環式又は二環式、好ましくは二環式環系を指し、系内の少なくとも１つの環は、芳香族であり、系内の少なくとも１つの環は、１つ以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。より好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ及びＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの非限定的な例としては、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、インドール－１－イル、１Ｈ－インドール－２－イル、１Ｈ－インドール－３－イル、１Ｈ－インドール－４－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、１Ｈ－インドール－７－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－４－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、１Ｈ－インダゾール－４－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－インダゾール－６－イル、１Ｈ－インダゾール－７－イル、ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル及びオキサゾール－５－イルが挙げられる。ヘテロアリールの特に好ましいが非限定的な例は、インドリル、特に、１Ｈ－インドール－３－イルである。
用語「ヒドロキシ」とは、－ＯＨ基を指す。
用語「シアノ」とは、－ＣＮ（ニトリル）基を指す。
用語「カルボニル」とは、Ｃ（Ｏ）基を表す。
用語「オキソ」とは、二重結合を通じて親分子に結合した酸素原子（＝Ｏ）を指す。
用語「アルコキシカルボニル」とは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル基（すなわち、アルキルエステル）を指す。アルコキシカルボニルの特に好ましいが非限定的な例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである。
用語「アリールオキシカルボニル」とは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アリール基（すなわち、アリールエステル）を指す。アルコキシカルボニルの特に好ましいが非限定的な例は、フェノキシカルボニルである。
用語「ヘテロアリールオキシカルボニル」とは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ヘテロアリール基（すなわち、ヘテロアリールエステル）を指す。アルコキシカルボニルの特に好ましいが非限定的な例は、ピリジルオキシカルボニルである。
用語「ハロアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置換されている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基の１、２又は３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置換されている、アルキル基を指す。ハロアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチル（ＣＦ３）である。
用語「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つが、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置換されている、アルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２又は３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置換されている、アルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸を用いて、また、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機酸を用いて形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加することによって調製してもよい。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
用語「保護基」（ＰＧ）とは、化学反応が、合成化学において慣用的に関連する意味において、別の保護されていない反応部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的に遮断する基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。更なる特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基及び有機合成におけるそれらの用途は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」 ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ， ５ｔｈ Ｅｄ．，２０１４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙに記載されている。
用語「尿素形成試薬」とは、第１のアミンを、第２のアミンと反応する化学種にすることによって、尿素誘導体を形成することができる化合物を指す。尿素形成試薬の非限定的な例としては、炭酸ビス（トリクロロメチル）、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、炭酸（４－ニトロフェニル）及び１，１’－カルボニルジイミダゾールが挙げられる。Ｇ．Ｓａｒｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２，１４０に記載されている尿素形成試薬は、参照により本明細書に組み込まれる。
式（Ｉ）の化合物は、複数の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。好ましい実施形態では、本発明にかかる式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載されるように、それぞれ、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のｃｉｓ－エナンチオマーである。
カーン・インゴルド・プレローグ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
略語「ＭＡＧＬ」とは、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。用語「ＭＡＧＬ」及び「モノアシルグリセロールリパーゼ」は、本明細書において交換可能に使用される。
用語「治療」とは、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）状況、障害若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患、若しくは維持療法の場合にはその再発、その少なくとも１つの臨床症状若しくは亜臨床症状の発生を停止、低減又は遅延すること）、並びに／又は（２）状態を緩和すること（すなわち、状況、障害若しくは状態、又はその臨床症状若しくは亜臨床症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。治療されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、又は少なくとも患者若しくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を治療するために患者へ薬品が投与される場合、結果は必ずしも有効な治療でなくともよいことが理解されるであろう。
用語「予防」とは、本明細書で使用される場合、状況、障害又は状態に罹患し得るか又は罹患しやすいが、その状況、障害又は状態の臨床症状又は亜臨床症状をまだ経験していないか又は示していない、哺乳動物特に、ヒトにおいて発生する、状況、障害又は状態の臨床症状の出現を予防又は遅延させることを含む。
用語「神経炎症」とは、本明細書で使用される場合、中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）の脳及び脊髄、並びに末梢神経系（peripheral nervous system、ＰＮＳ）の分岐末梢神経という神経系の２つの部分の主要な組織成分である、神経組織の急性及び慢性炎症に関する。慢性神経炎症は、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症などの神経変性疾患と関連している。急性神経炎症は、通常、例えば外傷性脳損傷（traumatic brain injury、ＴＢＩ）の結果として、中枢神経系の損傷直後に起こる。
用語「外傷性脳損傷」（「ＴＢＩ」、「頭蓋内損傷」としても知られる）は、急速な加速若しくは減速、衝撃、爆風波、又は発射体による貫通などの外部の機械的力に起因する脳の損傷に関する。
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造又は機能の進行性喪失に関連する疾患に関連する。神経変性疾患の例としては、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「精神障害」（精神疾患又は精神系障害とも呼ばれる）は、生活において苦痛又は機能不良を引き起こす可能性のある行動又は精神パターンに関する。このような特性は、持続性、再発性及び寛解性であり得るか、又は単回エピソードとして生じる場合がある。精神障害の例としては、不安症及び鬱病が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「疼痛」は、実際の又は潜在的な組織損傷に関連する不快な感覚的及び感情的経験に関連する。疼痛の例としては、侵害受容性疼痛、慢性疼痛（特発性疼痛を含む）、化学療法誘発性神経障害を含む神経障害性疼痛、幻肢痛及び梅毒性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛の特定の例は、神経障害性疼痛であり、これは、損傷又は疾患が身体的感情（すなわち、体性感覚系）に関与する神経系のいずれかの部分に影響を及ぼすことによって引き起こされる。一実施形態では、「疼痛」は、切断術又は開胸術から生じる神経障害性疼痛である。一実施形態では、「疼痛」は、化学療法誘発性神経障害である。
用語「神経毒性」は、神経系における毒性に関連する。これは、天然又は人工の毒性物質（神経毒）に曝されると、神経系の正常な活動が変化して、神経組織に損傷が生じることで発生する。神経毒性の例としては、化学療法、放射線治療、薬物療法、薬物乱用、及び臓器移植に使用される物質への曝露、並びに重金属、特定の食品及び食品添加物、農薬、工業用及び／又は洗浄用溶媒、化粧品並びにいくつかの天然に存在する物質への曝露から生じる神経毒性が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「がん」とは、新生物又は腫瘍の存在によって特徴付けられる疾患であって、細胞の異常で制御不能な増殖に起因する疾患を指す（そのような細胞は「がん細胞」である）。本明細書で使用される場合、がんという用語は、明示的に、肝細胞癌、結腸癌発生及び卵巣癌を含むが、これらに限定されない。
用語「哺乳動物」には、本明細書で使用される場合、ヒト及び非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ及びブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、用語「哺乳動物」とは、ヒトを指す。
本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022507919000005
（式中、
（ｉ）Ｘは、Ｃ－Ｒ５であり、
Ｌは、共有結合、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－（ＣＨ２）ｐ－、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－ＳＯ２－、－ＮＨ－ＳＯ２－、カルボニル、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨＲ６－、－ＣＦ２－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ２－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ－、－Ｓ－（ＣＨ２）ｐ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ａは、
（ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリール、若しくは
（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換された５～１４員のヘテロアリールであるか、又は
（ｉｉ）Ｘは、Ｎであり、
Ｌは、共有結合、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨＲ６－、－ＳＯ２－、カルボニル、－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－（ＣＨ２）ｐ－、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、－ＣＦ２－ＣＨ２－、－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－ＳＯ２－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ａは、
（ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリール、若しくは
（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換された５～１４員のヘテロアリールであるか、又は
（ｉｉｉ）Ｘは、Ｎであり、
Ｌは、Ｃ１～６－アルコキシカルボニル、Ｃ６～１４－アリールオキシカルボニル若しくは５～１４員のヘテロアリールオキシカルボニルであり、
Ａは、存在せず、
Ｂは、二環式スピロ環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルキル又はハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ６～１４－アリール又は５～１４員のヘテロアリールであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各出現において、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６－アルコキシ、ＳＦ５、Ｃ１～６アルキルスルホニル、シアノ又は下記基：
Figure 2022507919000006
であり、
Ｃは、５～１４員のヘテロアリール、３～１４員の複素環又はＣ３～１０－シクロアルキルであり、
ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルコキシ又はハロ－Ｃ１～６－アルコキシであり、
各々のｎは、独立して、０、１、２又は３であり、
各々のｐは、独立して、１、２又は３であり、
ｑは、０、１又は２である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
（ｉ）Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
Ｌが、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－（ＣＨ２）ｐ－、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－ＳＯ２－、－ＮＨ－ＳＯ２－、カルボニル、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨＲ６－、－ＣＦ２－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ２－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ－、－Ｓ－（ＣＨ２）ｐ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ａが、
（ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリール、若しくは
（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換された５～１４員のヘテロアリールであるか、又は
（ｉｉ）Ｘが、Ｎであり、
Ｌが、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨＲ６－、－ＳＯ２－、カルボニル、－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－（ＣＨ２）ｐ－、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、－ＣＦ２－ＣＨ２－、－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－ＳＯ２－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ａが、
（ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリール、若しくは
（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換された５～１４員のヘテロアリールであるか、又は
（ｉｉｉ）Ｘが、Ｎであり、
Ｌが、Ｃ１～６－アルコキシカルボニル、Ｃ６～１４－アリールオキシカルボニル若しくは５～１４員のヘテロアリールオキシカルボニルであり、
Ａが、存在せず、
Ｂが、二環式スピロ環であり、
Ｒ１が、水素又はＣ１～６－アルキルであり、
Ｒ２が、水素又はＣ１～６－アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ４が、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ６が、Ｃ６～１４－アリール又は５～１４員のヘテロアリールであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、各出現において、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６－アルコキシ、ＳＦ５、ＳＯ２ＣＨ３、シアノ、下記基：
Figure 2022507919000007
下記基：
Figure 2022507919000008
下記基：
Figure 2022507919000009
又は下記基：
Figure 2022507919000010
であり、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１～６－アルコキシであり、
Ｒ１４が、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルコキシであるか、又は
Ｒ１３及びＲ１４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、酸素及びＮＲ１８から選択される０、１若しくは２個のヘテロ原子を含む４～６員環を形成し、
Ｒ１５が、水素、Ｃ１～６－アルキル又はハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
Ｒ１６が、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ヒドロキシ又はシアノであり、
Ｒ１７が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ－Ｃ１～６－アルキル又はＣ１～６－アルキルであり、
Ｒ１８が、水素又はＣ１～６－アルキルであり、
各々のｎが、独立して、０、１、２又は３であり、
各々のｐが、独立して、１、２又は３であり、
ｑが、０、１又は２である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ２が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、いずれも水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ３が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ４が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ３及びＲ４が、いずれも水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、全て水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ５が、水素又はハロ－Ｃ１～６－アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ５が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ６がＣ６～１４－アリールである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６－アルコキシ、ＳＦ５又は下記基：
Figure 2022507919000011
（式中、
Ｃは、５～１４員のヘテロアリール若しくは３～１４員の複素環であり、
ＲＣ１は、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル若しくはオキソであり、
ＲＣ２及びＲＣ３は、いずれも水素である）
である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ７が、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６－アルコキシ又はＳＦ５である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ７が、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はＳＦ５である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ７が、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ又はハロ－Ｃ１～６－アルコキシである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ７が、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、メチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ８が、水素、Ｃ１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６－アルキル又はハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ８が、水素、ハロ－Ｃ１～６－アルキル又はハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ８が、水素、ＣＦ３、クロロ又はフルオロである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ９が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ｒ７が、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ又はハロ－Ｃ１～６－アルコキシであり、
Ｒ８が、水素、ハロ－Ｃ１～６－アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ９が、水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ１０が、ハロゲン又はハロ－Ｃ１～６－アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１０がハロ－Ｃ１～６－アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１０がＣＦ３である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ１１が、水素又はハロ－Ｃ１～６－アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１１が、水素又はＣＦ３である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ１２が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ｒ１０が、ハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
Ｒ１１が、水素又はハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
Ｒ１２が、水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ａが、フェニル又はピリジルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
Ｌが、共有結合、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－又は－ＳＯ２－ＮＨ－であり、
ｎが、０又は１であり、
Ｒ５が、本明細書に定義される通りである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
Ｌが、共有結合、－ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２－又は－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－であり、
Ｒ５が、本明細書に定義される通りである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
Ｌが、共有結合、－ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２－又は－ＳＯ２－Ｎ（メチル）－であり、
Ｒ５が、本明細書に定義される通りである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
Ｌが、－ＣＨ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－ＣＨ２－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－又は－ＳＯ２－ＮＨ－であり、
ｎが、０又は１であり、
Ｒ５が、本明細書に定義される通りである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
Ｌが、－ＣＨ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－ＣＨ２－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－又は－ＳＯ２－ＮＨ－であり、
ｎが、０又は１であり、
Ｒ５が、水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
Ｌが、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－又は－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－であり、
ｎが、０又は１であり、
Ｒ５が、水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
Ｌが、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－又は－ＳＯ２－Ｎ（メチル）－であり、
ｎが、０又は１であり、
Ｒ５が、水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ｘが、Ｎであり、
Ｌが、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ６－又は－ＳＯ２－であり、
Ｒ６が、本明細書に定義される通りである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
Ｘが、Ｎであり、
Ｌが、－ＣＨ２－又は－ＳＯ２－である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ｘが、Ｎであり、
Ｌが、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨＲ６－又は－ＳＯ２－であり、
ｎが、１であり、
Ｒ６が、本明細書に定義される通りである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ｘが、Ｎであり、
Ｌが、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨＲ６－又は－ＳＯ２－であり、
ｎが、１であり、
Ｒ６が、Ｃ６～１４－アリールである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
Ｘが、Ｎであり、
Ｌが、－（ＣＨ２）ｎ－又は－ＳＯ２－であり、
ｎが、１である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｂが、式（ＩＩ）：
Figure 2022507919000012
（式中、
Ｘは、本明細書に定義される通りであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立して、－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｍＯ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｍＮＨ－又は－ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－であり、
各々のｍは、独立して、１、２又は３であり、
波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す）
を有する二環式スピロ環である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｂが、式（ＩＩ）：
Figure 2022507919000013
（式中、
Ｘは、本明細書に定義される通りであり、
Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｍ－又は－（ＣＨ２）ｍＯ－であり（式中、ｍは、１若しくは２である）、
Ｙ２は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立して、－（ＣＨ２）ｍ－であり（式中、ｍは、１若しくは２である）、
波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す）
を有する二環式スピロ環である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｂが、式（ＩＩ）：
Figure 2022507919000014
（式中、
Ｘは、本明細書に定義される通りであり、
Ｙ１は、－ＣＨ２－であり、
Ｙ２は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立して、－（ＣＨ２）ｍ－であり（式中、ｍは、１若しくは２である）、
波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す）
を有する二環式スピロ環である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
更に好ましい実施形態では、本発明は、Ｂが、下記：
Figure 2022507919000015
（式中、
（ｉ）波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示すか、又は
（ｉｉ）波線は、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
アスタリスクは、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す）
からなる群から選択される二環式スピロ環である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｂが、下記：
Figure 2022507919000016
（式中、
波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す）
からなる群から選択される二環式スピロ環である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
（ｉ）Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
Ｌが、共有結合、－ＣＨ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－ＣＨ２－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－若しくは－ＳＯ２－ＮＨ－であり、
Ａが、
（ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリール、若しくは
（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換された５～１４員のヘテロアリールであるか、又は
（ｉｉ）Ｘが、Ｎであり、
Ｌが、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ６－若しくは－ＳＯ２－であり、
Ａが、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリールであるか、又は
（ｉｉｉ）Ｘが、Ｎであり、
Ｌが、Ｃ１～６－アルコキシカルボニルであり、
Ａが、存在せず、
Ｂが、式（ＩＩ）：
Figure 2022507919000017
〔式中、
Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｍ－又は－（ＣＨ２）ｍＯ－であり（式中、ｍは、１若しくは２である）、
Ｙ２は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立して、－（ＣＨ２）ｍ－であり（式中、ｍは、１若しくは２である）、
波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す〕
を有する二環式スピロ環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９及びＲ１２のそれぞれが、水素であり、
Ｒ５が、水素又はＣ１～６－アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ６～１４－アリールであり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ又はハロ－Ｃ１～６－アルコキシ、ＳＦ５又は下記基：
Figure 2022507919000018
であり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６－アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ１０が、ハロゲン又はハロ－Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ１１が、水素又はハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
ＲＣ１が、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル又はオキソであり、
ＲＣ２及びＲＣ３が、いずれも水素であり、
Ｃが、５～１４員のヘテロアリール又は３～１４員の複素環である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
（ｉ）Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
Ｌが、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｏ－、－ＣＨ２－若しくは－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－であり、
Ａが、
（ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリール、若しくは
（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換された５～１４員のヘテロアリールであるか、又は
（ｉｉ）Ｘが、Ｎであり、
Ｌが、－ＣＨ２－若しくは－ＳＯ２－であり、
Ａが、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリールであるか、又は
Ｂが、式（ＩＩ）：
Figure 2022507919000019
〔式中、
Ｙ１は、－ＣＨ２－であり、
Ｙ２は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立して、－（ＣＨ２）ｍ－であり（式中、ｍは、１若しくは２である）、
波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す〕
を有する二環式スピロ環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ１２のそれぞれが、水素であり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６－アルコキシ又はＳＦ５であり、
Ｒ８が、水素、ハロ－Ｃ１～６－アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ１０が、ハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
Ｒ１１が、水素又はハロ－Ｃ１～６－アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
（ｉ）Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
Ｌが、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｏ－、－ＣＨ２－若しくは－ＳＯ２－Ｎ（メチル）－であり、
Ａが、
（ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたフェニル、若しくは
（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換されたピリジルであるか、又は
（ｉｉ）Ｘが、Ｎであり、
Ｌが、－ＣＨ２－若しくは－ＳＯ２－であり、
Ａが、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたフェニルであるか、又は
Ｂが、下記：
Figure 2022507919000020
〔式中、
波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す〕
からなる群から選択される二環式スピロ環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ１２のそれぞれが、水素であり、
Ｒ７が、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はＳＦ５であり、
Ｒ８が、水素、ＣＦ３、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ１０が、ＣＦ３であり、
Ｒ１１が、水素又はＣＦ３である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
（ｉ）Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
Ｌが、－ＣＨ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－ＣＨ２－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－若しくは－ＳＯ２－ＮＨ－であり、
Ａが、
（ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリール、若しくは
（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換された５～１４員のヘテロアリールであるか、又は
（ｉｉ）Ｘが、Ｎであり、
Ｌが、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ６－若しくは－ＳＯ２－であり、
Ａが、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリールであるか、又は
（ｉｉｉ）Ｘが、Ｎであり、
Ｌが、Ｃ１～６－アルコキシカルボニルであり、
Ａが、存在せず、
Ｂが、式（ＩＩ）：
Figure 2022507919000021
〔式中、
Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｍ－又は－（ＣＨ２）ｍＯ－であり（式中、ｍは、１若しくは２である）、
Ｙ２は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立して、－（ＣＨ２）ｍ－であり（式中、ｍは、１若しくは２である）、
波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す〕
を有する二環式スピロ環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ１２のそれぞれが、水素であり、
Ｒ６が、Ｃ６～１４－アリールであり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ又はハロ－Ｃ１～６－アルコキシであり、
Ｒ８が、水素、ハロ－Ｃ１～６－アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ１０が、ハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
Ｒ１１が、水素又はハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
ｎが、０又は１である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
（ｉ）Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
Ｌが、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－若しくは－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－であり、
Ａが、
（ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリール、若しくは
（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換された５～１４員のヘテロアリールであるか、又は
（ｉｉ）Ｘが、Ｎであり、
Ｌが、－ＣＨ２－若しくは－ＳＯ２－であり、
Ａが、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリールであるか、又は
Ｂが、式（ＩＩ）：
Figure 2022507919000022
〔式中、
Ｙ１は、－ＣＨ２－であり、
Ｙ２は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立して、－（ＣＨ２）ｍ－であり（式中、ｍは、１若しくは２である）、
波線が、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
アスタリスクが、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す〕
を有する二環式スピロ環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ１２のそれぞれが、水素であり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ又はハロ－Ｃ１～６－アルコキシであり、
Ｒ８が、水素、ハロ－Ｃ１～６－アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ１０が、ハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
Ｒ１１が、水素又はハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
ｎが、０又は１である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
（ｉ）Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
Ｌが、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－若しくは－ＳＯ２－Ｎ（メチル）－であり、
Ａが、
（ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたフェニル、若しくは
（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換されたピリジルであるか、又は
（ｉｉ）Ｘが、Ｎであり、
Ｌが、－ＣＨ２－若しくは－ＳＯ２－であり、
Ａが、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたフェニルであるか、又は
Ｂが、下記：
Figure 2022507919000023
〔式中、
波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す〕
からなる群から選択される二環式スピロ環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ１２のそれぞれが、水素であり、
Ｒ７が、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、メチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ８が、水素、ＣＦ３、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ１０が、ＣＦ３であり、
Ｒ１１が、水素又はＣＦ３であり、
ｎが、０又は１である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－８－（３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－ベンズヒドリル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（４－フルオロフェニル）スルホニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（４，５－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（５，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－８－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
Ｎ－（（Ｓ）－８－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－８－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－８－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－（（Ｓ）－８－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）（メチル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）（メチル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（フェニルスルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
ｒａｃ－６－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－６－ヒドロキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－ヒドロキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（４－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－６－（トリフルオロメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（４－イソプロポキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－イソプロポキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２，６－ジフルオロベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、及び
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンからなる群から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（４，５－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、及び
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンからなる群から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－８－（３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－ベンズヒドリル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（４－フルオロフェニル）スルホニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（４，５－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（５，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－８－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
Ｎ－（（Ｓ）－８－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－８－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－８－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－（（Ｓ）－８－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）（メチル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）（メチル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（フェニルスルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、及び
ｒａｃ－６－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、及び
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（４，５－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンからなる群から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンではない、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）にかかる化合物の薬学的に許容される塩、特に塩酸塩を提供する。更に特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）にかかる化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される１つ以上の原子をその中に有することにより同位体標識される。かかる同位体標識された（すなわち、放射標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組込みの容易さ及び即時検出手段を考慮して、この目的に関して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５又は９９％で濃縮することができる。
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるか又は必要な投薬量が少なくなり、結果としてある特定の治療的利点が得られ得る。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（Positron Emission Topography、ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法によってか、又は以下に記述される実施例に記載されるものに類似する方法によって、それまでに用いられていた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、調製され得る。
製造方法
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成は、以下の一般的なスキームで示される。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技術は、当業者に公知である。以下の方法の説明において使用される置換基及び指標は、反対に示されない限り、本明細書で与えられる意義を有する。
式（Ｉ）の出発物質、中間体又は化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，２０１４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．に記載されている）を、重要な工程の前に、当該技術分野において周知の方法を適用して導入することができる。そのような保護基は、文献に記載の標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。
出発物質又は中間体が立体中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは、当該技術分野において周知の方法、例えば、キラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ又はキラル結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを使用した特定のクロマトグラフィー方法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。立体中心を含む出発物質及び中間体を分離して、ジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を得ることも、同様に可能である。式（Ｉ）の化合物の合成においてこのようなジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を使用すると、典型的には、それぞれのジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された式（Ｉ）の化合物が得られる。
当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成において（そうでないことが所望されない限り）、「オルソゴナル保護基戦略」を適用することで、分子中の他の保護基に影響を与えることなく、いくつかの保護基を一度に１つずつ切断することができることを認識するであろう。オルソゴナル保護の原理は当該技術分野において周知であり、また、文献にも記載されている（例えば、Ｂａｒａｎｙ ａｎｄ Ｒ．Ｂ．Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，７３６３、Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９６，３５，２０５６）。
当業者であれば、反応の順序が中間体の反応性及び性質に応じて変化し得ることを認識するであろう。
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、以下を参照されたい：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．１９９９）。溶媒の有無にかかわらず反応は容易に行うことができた。用いられる溶媒の性質に関しては、それが関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができる限り、特に制限はない。記載される反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。記載される反応を－７８°Ｃから還流までの温度範囲で行うのが便宜的である。反応に要する時間もまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載される中間体及び化合物を産生するには、通常、０．５時間～数日の期間で十分である。反応順序はスキームに示される順序に限定されないが、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。
出発物質若しくは中間体が市販されていない場合、又はそれらの合成が文献に記載されていない場合には、それらは、類似物質についての既存の手順と同様に、又は実験の項目で概説されているように、調製することができる。
以下の略語を、本文書において使用する：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、Ｂｎ＝ベンジル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳ ＲＮ＝Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ登録番号、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＣＯ＝一酸化炭素、ＣｕＣｌ＝塩化銅（Ｉ）、ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）、ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）、ＤＡＳＴ＝三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｄｐｐｆ＝１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣ・ＨＣｌ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレイイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、ＦＡ＝ギ酸、Ｈ２Ｏ＝水、Ｈ２ＳＯ４＝硫酸、ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート、ＨＢＴＵ＝Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－ウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｉ２＝ヨウ素、ＩＰＡ＝２－プロパノール、ＩＳＰ＝正イオンスプレー（モード）、ＩＳＮ＝負イオンスプレー（モード）、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＨＣＯ３＝炭酸水素カリウム、ＫＩ＝ヨウ化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ３ＰＯ４＝リン酸三カリウム、ＬｉＡｌＨ４又はＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＮＯ２＝亜硝酸ナトリウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＯＡｃ＝アセトキシ、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ－Ｃ＝パラジウム－活性炭、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＨ）２＝水酸化パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸、Ｒ＝任意の基、ＲＴ＝室温、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、Ｓ－ＰＨＯＳ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨージド（tetra butyl ammonium iodine）、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、ＺｎＣｌ２＝塩化亜鉛、Ｈａｌ＝ハロゲン。
Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が本明細書に記載される通りである式Ｉの化合物は、文献の手順と同様に、及び／又は例えばスキーム１ａに示されるように、合成することができる。
Figure 2022507919000024
したがって、４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン １を、炭酸ビス（トリクロロメチル）などの尿素形成試薬の存在下において、好適な塩基及び溶媒、例えばＤＣＭ中の炭酸水素ナトリウムを使用して中間体２と反応させて、式Ｉの化合物を得る（工程ａ）。更なる尿素形成試薬としては、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、炭酸（４－ニトロフェニル）、１，１’－カルボニルジイミダゾール又は１，１’－カルボニル－ジ－（１，２，４－トリアゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。このタイプの反応及びこれらの試薬の使用は、文献に広く記載されている（例えば、Ｇ．Ｓａｒｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２，１４０）。当業者であれば、中間体として形成されたカルバモイルクロリドの反応性及び安定性のために、並びに望ましくない対称的な尿素副産物の形成を回避するために、試薬の添加順序がこのタイプの反応において重要であり得ることを認識するであろう。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、本明細書に定義される通りであり、Ｒ７が、Ｃｌ又はＢｒである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１ｂに概説されている一般手順に従って更に修飾することができる。
Figure 2022507919000025
当該技術分野において公知である鈴木－宮浦反応、バックワルド・ハートウィッグ反応又は他の有機金属Ｃ－Ｃ若しくはＣ－Ｎクロスカップリングの典型的な条件下における、Ａとしてブロモアリール又はクロロアリールを含む式Ｉの化合物の処理により、臭素がアルキル、複素環、シクロアルキル又はヘテロアリール部分と置き換えられている、置換された式Ｉの化合物が得られる。これは、典型的に、ジオキサン／水、ＤＭＦ又はトルエン／水などの溶媒系において、好適な反応パートナー、例えば、ボロン酸、トリフルオロボロン酸カリウム、ボロン酸ピナコール、アミン又は有機亜鉛化合物、好適な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＋キサントホス、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、有機塩基又は無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、ＴＥＡ、ＴＭＥＤＡ又は炭酸セシウムを必要とする。反応は、典型的に、不活性雰囲気（アルゴン）下において、１００～１２０°Ｃの上昇した温度で行われる。
中間体１は、例えばスキーム２に示されるように、かつ／又は文献に記載される方法と同様に、合成することができる。
Figure 2022507919000026
したがって、「ＰＧ」がＣｂｚ又はＢｏｃ保護基などの好適な保護基を示し、Ｒ２が本明細書に定義される通りである、３－アミノピペリジン－４－オール誘導体３は、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの好適な塩基をＴＨＦ、水、アセトン又はそれらの混合物などの適切な溶媒中で使用して、例えば、アシルクロリド４（式中、Ｒ１は、本明細書に定義される通りであり、「ＬＧ」は、好適な脱離基（例えば、Ｃｌ又はＢｒ）を示す）でアシル化して、中間体５を得ることができる（工程ａ）。中間体４は、市販されているか、又は文献の方法に従って、アキラル（Ｒ１＝Ｈ）、ラセミ体（Ｒ１はＨではない）又はエナンチオマー的に純粋な形態（Ｒ１はＨではない）で調製することができるかのいずれかである。
中間体５は、当該技術分野において周知の方法を使用して、例えば、５をＴＨＦ中の水素化ナトリウム又はＩＰＡ及び水中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで処理することによって、中間体６に環化することができる（工程ｂ）。このタイプの反応は、文献に記載されている（例えば、Ｚ．Ｒａｆｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５，８０，７４６８、Ｓ．Ｄｕｇａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０１５，４７（５），７１２、国際公開第２００５／０６６１８７号）。
当該技術分野において公知の方法を適用して（例えば、Ｂｏｃ基では０°Ｃから室温の温度でＤＣＭ中のＴＦＡを使用して、Ｃｂｚ基ではＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ又はそれらの混合物などの好適な溶媒中の活性炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２などの好適な触媒の存在下で水素を使用して、及び例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ｂｙ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，２００６，Ｗｉｌｅｙ Ｎ．Ｙ．に記載されるように）中間体６の保護基を除去すると、中間体１が得られる（工程ｃ）。
中間体１は、ｃｉｓ－若しくはｔｒａｎｓ－３－アミノピペリジン－４－オール誘導体３のラセミ混合物又はエナンチオマー的に純粋な形態のどちらが酸クロリド４（Ｒ１はＨではない）とともにそれらの合成に使用されるかに応じて、それぞれジアステレオマー及びエナンチオマーの混合物として、又は単一の立体異性体として、得ることができる。３から５への変換（工程ａ）及び／又は５から６への変換（工程ｂ）の間に、Ｒ１を有する立体中心でラセミ化が生じる場合、結果として得られるジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ）又は当該技術分野において公知の他の方法によって、分離することができる。中間体３は市販入手可能であり、その合成は文献（例えば、国際公開第２００５／０６６１８７号、同第２０１１／００５９１１８号、同第２０１６／１８５２７９号）にも記載されている。光学的に純粋なｃｉｓ－配置の中間体１Ｂ及び１Ｃは、例えばスキーム３に従って、当該技術分野において公知の方法を使用して、例えば、ジアステレオマー塩結晶化又はキラルクロマトグラフィーによって、市販のｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１Ａ）（任意選択で、例えば塩酸塩などの塩の形態）をキラル分離することによって、得ることができる（工程ａ）。
Figure 2022507919000027
いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプＡの中間体である。タイプＡの中間体（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１～６－アルキル又はハロ－Ｃ１～６－アルキルである）は、当業者に周知の方法によって、かつスキーム４に概説される一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
Figure 2022507919000028
ＰＧがＢｏｃ、Ｃｂｚ又はＢｎ保護基などの好適な保護基であるスピロ環式化合物７（市販入手可能であるか、又は文献、例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１７，３６，５３１６、Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２０１４，３５，１８９、Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０１４，３（１２），５３６、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１４，１１４（１６），８２５７－８３２２に記載されるように調製されるかのいずれか）を、適切なホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジアルキル、例えば、ＤＥＡＤ又はＤＩＡＤを、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で使用して、アルコール誘導体８との光延反応に供して、中間体９を得ることができる（工程ａ）。このタイプの光延反応は、文献に広く記載されている（例えば、Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒｏｎｔ．２０１５，２，７３９、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００９，１０９（６），２５５１）。
当該技術分野において公知の方法を適用して、例えば、Ｂｏｃ基では０°Ｃから室温の温度でＤＣＭ中ＴＦＡ又はジオキサン中４ＭのＨＣｌを使用して、Ｂｎ又はＣｂｚ基ではＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ又はそれらの混合物などの好適な溶媒中の活性炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２といった好適な触媒の存在下で水素を使用して、かつ例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，２００６，Ｗｉｌｅｙ Ｎ．Ｙ．に記載されるように、中間体９から保護基を除去すると、中間体Ａが得られる（工程ｂ）。
あるいは、中間体９は、化合物８を、０°Ｃから溶媒の沸点までの温度で好適な塩基及び適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ中水素化ナトリウム）を使用して、スピロ環式誘導体１０（市販入手可能であるか又は当該技術分野において公知の方法によって調製されるかのいずれか）（式中、ＬＧは、好適な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））又はＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ－トルエンスルホナート））を示す）でアルキル化することによって調製してもよい（工程ｃ）。
いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプＢの中間体である。タイプＢの中間体（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される通りである）は、当業者に周知の方法によって、かつスキーム５に概説される一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
Figure 2022507919000029
市販入手可能であるか又は当該技術分野において公知の方法によって調製されるかのいずれかであるタイプ１１の化合物（式中、ＰＧは、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ又はＢｎ保護基などの好適な保護基を示す）は好適な還元剤及び溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ若しくはそれらの混合物中のＮａＢＨ３ＣＮ、又はＤＣＥ、ＤＣＭ若しくはＴＨＦ中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を使用して、タイプ１２のアルデヒドを用いた還元的アミノ化反応に供して、中間体１３を得ることができる（工程ａ）。
当該技術分野において公知の方法又は例えばスキーム４の工程ｂに記載される方法を適用して、中間体１３から保護基を除去すると、中間体Ｂが得られる（工程ｂ）。
あるいは、中間体１３は、化合物１１を、０°Ｃから溶媒の沸点までの温度で適切な溶媒中の好適な塩基（例えば、ＡＣＮ中のＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ）を使用して、化合物１５（市販入手可能であるか又は当該技術分野において公知の方法によって調製されかのいずれか）（式中、ＬＧは、好適な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メタンスルホナート）、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメタンスルホナート）又はＯＳＯ２アリール（例えば、ｐ－トルエンスルホナート）である）でアルキル化することによって調製してもよい（工程ｃ）。このタイプの反応は、当該技術分野において公知であり、文献に広く記載されている（例えば、ＡＲＫＩＶＯＣ ２００５（ｖｉ）２８７－２９２）。
いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプＣ、Ｄ又はＥの中間体である。タイプＣ、Ｄ又はＥの中間体（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される通りである）は、当業者に周知の方法によって、かつスキーム６に概説される一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
Figure 2022507919000030
市販入手可能であるか又は当該技術分野において公知の方法によって調製されるかのいずれかであるタイプ１１の化合物（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ又はＢｎ保護基などの好適な保護基を示す）は、カルボン酸１６でアシル化して、中間体１７を得ることができる（工程ａ）。
このタイプのアミドカップリングは、文献に広く記載されており、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ又はジオキサンなどの好適な溶媒中のカップリング試薬、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ又は向山試薬（例えば、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９７９，１８，７０７）を、任意選択で、塩基、例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）又はＤＭＡＰの存在下において使用することによって、達成することができる。
あるいは、カルボン酸１６を、例えば、チオニルクロリド又はオキサリルクロリドで、原液のまま又は任意選択でＤＣＭなどの溶媒中で処理することによって、それらの酸クロリドに変換することができる。酸クロリドを、０°Ｃから溶媒又は溶媒混合物の環流温度までの範囲の温度で、適切な溶媒、例えば、ＤＣＭ又はＤＭＦ中、塩基、例えば、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで、中間体１１と反応させると、中間体１７が得られる（工程ａ）。
当該技術分野において公知の方法又はスキーム４の工程ｂに記載される方法を適用して、中間体１７から保護基を除去すると、中間体Ｃが得られる（工程ｂ）。
タイプ１１の化合物は、好適な塩基及び溶媒、例えば、ＤＣＭ中のＮＥｔ３又はピリジンを使用して、例えば、スルホニルクロリド１８（市販入手可能であるか又は当該技術分野において公知の若しくは文献に記載される方法によって調製されるかのいずれかである）で処理することによってスルホニル化して、中間体１９を得ることができる（工程ｃ）。
当該技術分野において公知の方法又はスキーム４の工程ｂに記載される方法を適用して、中間体１９から保護基を除去すると、中間体Ｄが得られる（工程ｄ）。
タイプ１１の化合物は、例えば、最初に１１を、好適な塩基及び溶媒、例えば、ＤＣＭ中の炭酸水素ナトリウムを使用して、活性化かつカルボニル化試薬、例えば、炭酸ビス（トリクロロメチル）と反応させ、続いて、中間体として形成されたカルバモイルクロリドを、好適な塩基、例えば、ピリジン又はＮＥｔ３の存在下で、任意選択で上昇温度において、タイプ８のアルコールと反応させることによって、対応するカルバマート２０に変換することができる（工程ｅ）。更なる活性化剤としては、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、炭酸（４－ニトロフェニル）又は１，１’－カルボニルジイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。カルバマートの合成は、当該技術分野において周知であり、文献に広く記載されている（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（７），２８９５）。
当該技術分野において公知の方法又はスキーム４の工程ｂに記載される方法を適用して、中間体２０から保護基を除去すると、中間体Ｅが得られる（工程ｆ）。
いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプＦ、Ｇ及びＨの中間体である。タイプＦ、Ｇ及びＨの中間体（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキルである）は、当該技術分野において公知の方法によって、かつスキーム７に概説される一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
Figure 2022507919000031
市販入手可能であるか又は文献の方法により調製されるかのいずれかである中間体２１は、例えば、アルデヒド１２を使用して、スキーム５の工程ａに記載される条件を適用した還元的アミノ化によって、中間体２２に変換することができる（工程ａ）。
当該技術分野において公知の方法又はスキーム４の工程ｂに記載される方法を適用して、中間体２２から保護基を除去すると、中間体Ｆが得られる（工程ｂ）。
中間体２１は、例えば、スキーム６の工程ａに記載される条件を使用して、カルボン酸１６と反応させて、中間体２３を得ることができる（工程ｃ）。
当該技術分野において公知の方法又はスキーム４の工程ｂに記載される方法を適用して、中間体２３から保護基を除去すると、中間体Ｇが得られる（工程ｄ）。
中間体２１は、例えば、スキーム６の工程ｃに記載される反応条件を使用して、例えば、スルホニルクロリド１８（市販入手可能であるか又は当該技術分野において公知の若しくは文献に記載される方法によって調製されるかのいずれかである）で処理することによりスルホニル化して、中間体２４を得ることができる（工程ｅ）。
当該技術分野において公知の方法又はスキーム４の工程ｂに記載される方法を適用して、中間体２４から保護基を除去すると、中間体Ｈが得られる（工程ｆ）。
いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプＪ、Ｋ及びＬの中間体である。タイプＪ、Ｋ及びＬの中間体（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１～６－アルキル又はハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、Ｒ１９は、水素又はＣ１～６－アルキルである）は、当該技術分野において公知の方法によって、かつスキーム８に概説される一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
Figure 2022507919000032
中間体２２は、例えば、アルデヒド２６を使用して、スキーム５の工程ａに記載される条件を適用した還元的アミノ化によって、中間体２７に変換することができる（工程ａ）。
あるいは、中間体２２は、例えば、スキーム４の工程ｃに記載される条件を使用して、タイプＲ２０ＬＧの化合物２５（式中、ＬＧは、好適な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート又はｐ－トルエンスルホナートである）でアルキル化して、中間体２７を得ることができる。（工程ａ）。
当該技術分野において公知の方法又はスキーム４の工程ｂに記載される方法を適用して、中間体２７から保護基を除去すると、中間体Ｊが得られる（工程ｂ）。
中間体２２は、例えば、スキーム４の工程ｃに記載される条件を使用して、タイプＲ２０ＬＧの化合物２５（式中、ＬＧは、好適な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート又はｐ－トルエンスルホナートである）でアルキル化して、中間体２８を得ることができる（工程ｃ）。
当該技術分野において公知の方法又はスキーム４の工程ｂに記載される方法を適用して、中間体２８から保護基を除去すると、中間体Ｋが得られる（工程ｄ）。
中間体２４は、例えば、スキーム４の工程ｃに記載される条件を使用して、タイプＲ２０ＬＧの化合物２５（式中、ＬＧは、好適な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート又はｐ－トルエンスルホナートである）でアルキル化して、中間体２９を得ることができる（工程ｅ）。
当該技術分野において公知の方法又はスキーム４の工程ｂに記載される方法を適用して、中間体２９から保護基を除去すると、中間体Ｌが得られる（工程ｄ）。
いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプＭの中間体である。タイプＭの中間体（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１～６－アルキル又はハロ－Ｃ１～６－アルキルである）は、当該技術分野において周知の方法によって、かつスキーム９に概説される一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
Figure 2022507919000033
スピロ環式化合物７（式中、ＰＧは好適な保護基である）を、例えば、スキーム４の工程ｃに記載される条件を使用して、化合物１５（式中、ＬＧは、好適な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート又はｐ－トルエンスルホナートである）（文献の方法によって、例えば、化合物３０から調製）でアルキル化して、中間体３１を得ることができる（工程ａ）。
当該技術分野において公知の方法又はスキーム４の工程ｂに記載される方法を適用することによって、中間体３１から保護基を除去すると、中間体Ｍが得られる（工程ｂ）。
あるいは、中間体３１は、例えば、スキーム４の工程ａに記載される条件を適用して、中間体７及び化合物３０から、光延反応によって調製してもよい（工程ｃ）。
更に、中間体３１はまた、例えば、スキーム４の工程ｃに記載される条件を使用して、化合物７を化合物１０でアルキル化することによって調製してもよい（工程ｄ）。
次に、中間体１０は、ヒドロキシ官能基を、好適な脱離基、例えば、ハロゲン化アルキル（例えば、ＰＢｒ３を使用した臭素、ＳＯＣｌ２を使用した塩素）又はアルキルスルホナート若しくはアリールスルホナート、例えば、メタンスルホナート（メシルクロリドを使用）若しくはｐ－トルエンスルホナート（トシルクロリドを使用）に変換して、化合物７から合成してもよい。このタイプの反応は、文献に広く記載されており、当該技術において周知である。
いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプＮの中間体である。タイプＮの中間体（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に記載される通りである）は、当該技術分野において周知の方法により、及びスキーム１０に概説される一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
Figure 2022507919000034
市販入手可能であるか又は当該技術分野において公知の方法によって調製されるかのいずれかであるタイプ３２の化合物は、例えば、スキーム４の工程ａに記載される条件を適用して、化合物８との光延反応に供して、中間体３４を得ることができる（工程ａ）。
当該技術分野において公知の方法又はスキーム４の工程ｂに記載される方法を適用して、中間体３４から保護基を除去すると、中間体Ｎが得られる（工程ｂ）。
あるいは、中間体３４は、例えば、スキーム４の工程ｃに概説される条件を適用して、化合物３２を化合物３３（ＬＧが好適な脱離基である）でアルキル化することによって、調製してもよい（工程ｃ）。
あるいは、中間体Ｎは、スキーム１１に概説される一般的な合成手順によって例示されるように、調製してもよい。
Figure 2022507919000035
化合物８を、スキーム４の工程ａに記載される条件を使用して、化合物３２との光延反応に供して、中間体３４を得ることができる（工程ａ）。
当該技術分野において公知の方法又はスキーム４の工程ｂに記載される方法を適用して、中間体３４から保護基を除去すると、中間体Ｎが得られる（工程ｂ）。
あるいは、化合物８は、例えば、スキーム４の工程ｃに記載される条件を使用して、化合物３５（式中、ＬＧは、好適な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート又はｐ－トルエンスルホナートを示す）でアルキル化して、中間体３４を得ることができる（工程ｃ）。
いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプＰの中間体である。タイプＰの中間体（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１～６－アルキル又はハロ－Ｃ１～６－アルキルである）は、当業者に周知の方法によって、かつスキーム１２に概説される一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
Figure 2022507919000036
スピロ環式化合物３８（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ若しくはＢｎ保護基などの好適な保護基である）（市販入手可能であるか又は文献、例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１７，３６，５３１６、Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２０１４，３５，１８９、Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０１４，３（１２），５３６、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１４，１１４（１６），８２５７－８３２２に記載されるように調製されるかのいずれかである）は、０°Ｃから溶媒の沸点までの温度で、好適な塩基及び適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３)を使用して、チオール３７を、スピロ環式誘導体３６（市販入手可能である可能であるか又は当該技術分野において公知の方法によって調製されるかのいずれかである）（式中、ＬＧは、好適な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート）、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）又はＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ－トルエンスルホナート）である）でアルキル化することによって、調製することができる（工程ａ）。
中間体３８は、０°Ｃから溶媒の沸点の温度で、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中において、ｍＣＰＢＡなどの好適な酸化試薬を使用して酸化させて、中間体３９にすることができる（工程ｂ）。
当該技術分野において公知の方法を、例えば、Ｂｏｃ基では０°Ｃから室温の温度でＤＣＭ中ＴＦＡ又はジオキサン中４ＭのＨＣｌを使用して、Ｂｎ又はＣｂｚ基ではＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ又はそれらの混合物などの好適な溶媒中の活性炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２といった好適な触媒の存在下で水素を使用して、及び例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，２００６，Ｗｉｌｅｙ Ｎ．Ｙ．に記載されるように、適用して、中間体３９から保護基を除去すると、中間体Ｐが得られる（工程ｃ）。
いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプＱの中間体である。タイプＱの中間体（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１～６－アルキル又はハロ－Ｃ１～６－アルキルである）は、当業者に周知の方法によって、かつスキーム１３に概説される一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
Figure 2022507919000037
あるいは、臭素で官能化された化合物４０を、ＤＭＥなどの溶媒中の好適な塩基、例えば、無水炭酸ナトリウムの存在下において、適切な光触媒、例えば、［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファート）、ニッケル触媒、例えば、ＮｉＣｌ２グライム（ジクロロ（ジメトキシエタン）ニッケル）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル及びトリス（トリメチルシリル）シランを使用して、４２０ｎｍの青色光ランプでの照射下において、アリールブロミド又はヘテロアリールブロミド４１との求電子的クロスカップリングに供することができる。このタイプの反応は、文献、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１６，１３８，８０８４．に記載されている（工程ａ）。
当該技術分野において周知及びスキーム１２の工程ｃに記載される方法を適用して、中間体４２から保護基を除去すると、中間体Ｑが得られる（工程ｂ）。
いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプＲ及びＳの中間体である。タイプＲ及びＳの中間体（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ５は、水素である）は、当業者に周知の方法によって、かつスキーム１４に概説される一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
Figure 2022507919000038
市販入手可能であるか又は当該技術分野において公知の方法によって調製されるかのいずれかであるケトン４３を、例えば、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ、メチル－ＴＨＦ、又はＤＭＳＯ中で、タイプ４４ａのアルキリデントリフェニルホスホランとのウィティッヒ反応に供して、中間体４５を得ることができる（工程ａ）。ホスホラン４４ａは、対応するホスホニウム塩を、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン又はメチル－ＴＨＦ中で、好適な塩基、例えば、ＢｕＬｉ、ＮａＨ又はＫＯｔＢｕで処理することによって形成することができ、これを単離してもよく、又はインサイチュで使用してもよい。同様に、ホスホニウム塩は、好適な溶媒、例えば、トルエン中のアリール／ヘテロアリール／ヘテロ環置換ハロゲン化アルキル（ハロゲン化物は、Ｃｌ、Ｂｒ及びヨードである）及びトリフェニルホスフィンから容易に入手可能である。反応を加速させるか又は反応を完了まで駆動させるために、加熱を行ってもよい（例えば、Ｈ．Ｊ．Ｃｒｉｓｔａｕ，Ｆ．Ｐｌeｎａｔ ｉｎ ＰＡＴＡＩ’Ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）：Ｆｒａｎｋ Ｒ．Ｈａｒｔｌｅｙ，０７ｔｈ Ａｕｇｕｓｔ ２００６，Ｓｅｒｉｅｓ Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）：Ｐｒｏｆ．Ｓａｕｌ Ｐａｔａｉ）。
あるいは、中間体４５は、ケトン４３及びホスホナート４４ｂを用いたホーナー・ワズワース・エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ：ＨＷＥ）反応を使用して得ることができ、式中、Ｒａは、アルキル、例えば、メチル又はエチルである。ホスホナート４４ｂは、好適な塩基及び溶媒、例えば、ＴＨＦ中のＮａＨ、ｎＢｕＬｉ、又はＫＯｔＢｕを使用して、インサイチュでαメタル化される（工程ａ）。ホスホナート４４ｂは、例えば、アリール／ヘテロアリール／ヘテロ環式ハロゲン化物（ハロゲン化物は、Ｃｌ、Ｂｒ及びヨードである）を市販の亜リン酸トリアルキル（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８４，８４，５７７）でアルキル化することによるアルブゾフ反応を使用して、容易に調製される。いずれのタイプのオレフィン化反応も、文献に広く記載されている（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５，１９（９），ｐａｇｅ ７４４、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８９，８９（４），８６３、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９７７，２５，７３、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１２８３、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８３，１６，４１１）。
ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ又はＡｃＯＨなどの適切な溶媒又は溶媒混合物中の活性炭上のパラジウムといった好適な触媒の存在下において、例えば、水素を使用して、中間体４５の二重結合を還元すると、化合物４６が得られる（工程ｂ）。
当該技術分野において公知の方法を（例えば、Ｂｏｃ基では０°Ｃから室温の温度でＤＣＭ中のＴＦＡ又はジオキサン中４ＭのＨＣｌを使用して、Ｃｂｚ基ではＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ又はそれらの混合物などの好適な溶媒中の活性炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２といった好適な触媒の存在下で水素を使用して、及び例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，２００６，Ｗｉｌｅｙ Ｎ．Ｙ．に記載されるように）適用して、中間体４５から保護基を除去すると、中間体Ｒが得られる（工程ｃ）。
メトキシが、Ａの置換基（Ｒ７、Ｒ８又はＲ９）の１つである場合、脱メチル化により、ヒドロキシ置換された中間体Ｓを得ることができる。これには、０°Ｃから溶媒の沸点までの温度で、ＤＣＭなどの好適な溶媒中のＢＢｒ３などの試薬が必要である。Ｂｏｃ保護基もまた、反応条件下において切断されて、中間体Ｓが直接得られる（工程ｄ）。
いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプＴの中間体である。タイプＴの中間体（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される通りであり、Ｘは、窒素である）は、当業者に周知の方法によって、かつスキーム１５に概説される一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
Figure 2022507919000039
アミン４７を、バックワルド・ハートウィグ反応又は当該技術分野において公知の他の有機金属Ｃ－Ｎクロスカップリングの典型的な条件下において、ブロモアリール又はブロモヘテロアリール４１で処理すると、中間体４８が得られる。これには、典型的に、好適な触媒系、例えば、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＋キサントホス、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、ジオキサン又はトルエンなどの溶媒中の有機塩基又は無機塩基、例えば、炭酸セシウム又はナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが必要である。反応は、典型的に、不活性雰囲気下において、７０～１２０°Ｃの上昇した温度で行われる（工程ａ）。
当該技術分野において周知及びスキーム１２の工程ｃに記載される方法を適用して、中間体４８から保護基を除去すると、中間体Ｔが得られる（工程ｂ）。
一態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の尿素化合物、及びその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
（ｃ）式１：
Figure 2022507919000040
（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載される通りであり、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は水素である）
の第１のアミンを、
第２のアミン：
Figure 2022507919000041
（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される通りである）
と、
塩基及び尿素形成試薬の存在下において反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成すること、及び場合により、
（ｄ）式（Ｉ）の化合物を、その薬学的に許容される塩に変換すること
を含む方法を提供する。
一実施形態では、該塩基が炭酸水素ナトリウムである、本発明にかかる方法が提供される。
一実施形態では、該尿素形成試薬が、炭酸ビス（トリクロロメチル）、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、炭酸（４－ニトロフェニル）及び１，１’－カルボニルジイミダゾールから選択され、好ましくは該尿素形成試薬が炭酸ビス（トリクロロメチル）である、本発明にかかる方法が提供される。
一態様では、本発明は、本明細書に記載される方法のうちのいずれか１つに従って製造された場合の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
ＭＡＧＬ阻害活性
本発明の化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。したがって、一態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する方法において使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する薬品の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
化合物は、酢酸４－ニトロフェニルを加水分解して、４－ニトロフェノールを得、４０５～４１２ｎｍで吸収するＭＡＧＬの酵素活性を測定することによって、ＭＡＧＬ阻害活性についてプロファイリングした（Ｇ．Ｇ．Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，Ｇ．Ｌａｂａｒ，Ｄ．Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２００８，９，２７０４－２７１０）。このアッセイは、以下「４－ＮＰＡアッセイ」と略記する。
４－ＮＰＡアッセイを、３８４ウェルのアッセイプレート（黒色、透明底、非結合表面処理、Ｃｏｒｎｉｎｇ参照番号３６５５）において、総体積４０μＬで実施した。化合物希釈物を、１００％ＤＭＳＯ（ＶＷＲ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ２３５００．２９７）中でポリプロピレンプレートにおいて３倍希釈工程で作製して、アッセイにおける最終濃度範囲を２５μＭ～１．７ｎＭとした。１μＬの化合物希釈物（１００％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ（ＧＩＢＣＯ、１５５６７－０２７）、１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｆｌｕｋａ、０３６９０－１００ｍｌ））中の１９μＬのＭＡＧＬ（組換え野生型）に添加した。プレートを１分間２０００ｒｐｍで振盪させ（Ｖａｒｉｏｍａｇ Ｔｅｌｅｓｈａｋｅ）、次いで室温で１５分間インキュベートした。反応を開始するために、２０μＬの酢酸４－ニトロフェニル（Ｓｉｇｍａ、Ｎ－８１３０）を、６％ＥｔＯＨを含むアッセイ緩衝液に添加した。アッセイにおける最終濃度は、１ｎＭ ＭＡＧＬ及び３００μＭ 酢酸４－ニトロフェニルであった。
振盪（１分間、２０００ｒｐｍ）及び室温で５分間のインキュベーションの後、４０５ｎｍでの吸光度を初回に測定した（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐａｒａｄｉｇｍ）。次いで、室温で８０分間インキュベーションした後に第２の測定を行った。２つの測定値より、第１の測定値を第２の測定値から差し引くことによって傾斜を算出した。
あるいは、天然基質である２－アラキドノイルグリセロールを加水分解してアラキドン酸を得た後に酵素活性を判定することによって、ＭＡＧＬ阻害活性について化合物をプロファイリングした。続いて、質量分析を行ってもよい。このアッセイは、以下「２－ＡＧアッセイ」と略記する。
２－ＡＧアッセイを、３８４ウェルのアッセイプレート（ＰＰ、Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４２０１）において、総体積２０μＬで実施した。化合物希釈物を、１００％ＤＭＳＯ（ＶＷＲ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ２３５００．２９７）中でポリプロピレンプレートにおいて３倍希釈工程で作製して、アッセイにおける最終濃度範囲を１２．５μＭ～０．８ｐＭとした。０．２５μＬの化合物希釈物（１００％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ（ＧＩＢＣＯ、１５５６７－０２７）、１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｆｌｕｋａ、０３６９０－１００ｍｌ）、０．０１％（体積／体積）Ｔｗｅｅｎ）中の９μＬのＭＡＧＬに添加した振盪後、プレートを室温で１５分間インキュベートした。反応を開始するために、アッセイ緩衝液中の１０μＬの２－アラキドノイルグリセロールを加えた。アッセイにおける最終濃度は、５０ｐＭ ＭＡＧＬ及び８μＭ ２－アラキドノイルグリエロールであった。振盪及び室温で３０分間のインキュベーションの後、４μＭのｄ８－アラキドン酸を含有する４０μＬのアセトニトリルを添加して、反応をクエンチした。アラキドン酸の量を、オンラインＳＰＥシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ）を三重四重極質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ ６４６０）と組み合わせて追跡した。Ｃ１８ ＳＰＥカートリッジ（Ｇ９２０５Ａ）を、アセトニトリル／水液体セットアップで使用した。質量分析計は、アラキドン酸について３０３．１→２５９．１、ｄ８－アラキドン酸について３１１．１→２６７．０の質量遷移に従って、負エレクトロスプレーモードで操作した。化合物の活性を、強度比（アラキドン酸／ｄ８－アラキドン酸）に基づいて算出した。
Figure 2022507919000042
Figure 2022507919000043

Figure 2022507919000044

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一態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩又はエステルであって、本明細書に記載されるＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＭＡＧＬ阻害に対するＩＣ５０が２５μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満である、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩又はエステル、を提供する。
一実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩又はエステルは、本明細書に記載されるＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＩＣ５０（ＭＡＧＬ阻害）値が０．０００００１μＭ～２５μＭであり、特定の化合物はＩＣ５０値が０．０００００５μＭ～１０μＭであり、更に特定の化合物はＩＣ５０値が０．００００５μＭ～５μＭである。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩又はエステルであって、以下の工程を含むアッセイで測定した場合、ＭＡＧＬに対するＩＣ５０が２５μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満である、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩又はエステル、を提供し、該アッセイは、
ａ）ＤＭＳＯ中の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの溶液を提供する工程、
ｂ）アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸）中のＭＡＧＬ（組換え野生型）の溶液を提供する工程、
ｃ）工程ａ）により得られた化合物溶液１μＬを、工程ｂ）により得られたＭＡＧＬ溶液１９μＬに添加する工程、
ｄ）混合物を１分間、２０００ｒｐｍで振盪する工程、
ｅ）室温で１５分間インキュベートする工程、
ｆ）アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸、６％ＥｔＯＨ）中の酢酸４－ニトロフェニル溶液２０μＬを添加する工程、
ｇ）混合物を１分間、２０００ｒｐｍで振盪する工程、
ｈ）室温で５分間インキュベートする工程、
ｉ）初回の４０５ｎｍにおける混合物の吸光度を測定する工程、
ｊ）室温で更に８０分間インキュベートする工程、
ｋ）２回目の４０５ｎｍにおける混合物の吸光度を測定する工程、
ｌ）ｋ）で測定した吸光度からｉ）で測定した吸光度を差し引いて、吸光度の傾斜を算出する工程、を含み、
ｉ）工程ｆ）の後のアッセイにおける式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの濃度が、２５μＭ～１．７ｎＭの範囲であり、
ｉｉ）工程ｆ）の後のアッセイにおけるＭＡＧＬの濃度が、１ｎＭであり、
工程ｆ）の後のアッセイにおける酢酸４－ニトロフェニルの濃度が、３００μＭであり、
ｉｉｉ）工程ａ）～工程ｌ）が、少なくとも３回、それぞれ異なる濃度の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを用いて繰り返される。
本発明の化合物の使用
一態様では、本発明は、治療的活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害を治療又は予防するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患を治療又は予防するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患を治療又は予防するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんを治療又は予防するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び／又は疼痛に伴う痙縮を治療又は予防するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病を治療又は予防するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症を治療又は予防するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの治療又は予防において使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害を治療又は予防する薬品を調製するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患を治療又は予防する薬品を調製するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患を治療又は予防する薬品を調製するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんを治療又は予防する薬品を調製するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び／又は疼痛に伴う痙縮を治療又は予防する薬品を調製するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病を治療又は予防する薬品を調製するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症を治療又は予防する薬品を調製するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害の治療又は予防のため方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を、哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の治療又は予防のため方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を、哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の治療又は予防のため方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を、哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病及び／又は疼痛の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を、哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の治療又は予防のため方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を、哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の治療又は予防のため方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を、哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
医薬組成物及び投与
一態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物と治療的不活性担体とを含む医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルは、薬品として（例えば、医薬調製物の形態で）使用することができる。
医薬調製物は、体内に、例えば、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルション、又は懸濁液の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、又は直腸（例えば、座薬の形態）で、投与することができる。しかしながら、投与は、親的（parentally）に、例えば、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形態）で、行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルの製造のための薬学的に不活性な無機アジュバント又は有機アジュバントで処理することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸、又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのアジュバントとして使用することができる。
軟質ゼラチンカプセルに好適なアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
溶液及びシロップの製造に好適なアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
注射液に好適なアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐薬に好適なアジュバントは、例えば、天然又は硬化した油、ワックス、油脂、半固体ポリオール又は液体ポリオールなどである。
更に、医薬調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有してもよい。それらもまた、なおも他の治療上有用な物質を含有してもよい。
投薬量は、広い範囲で変動し得、当然ながら、それぞれの具体的なケースで個々の要件に合わせて適合される。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の一日投薬量を、好ましくは、例えば同じ量からなり得る１～３回の個別の投薬量に分けることが、適切であろう。しかしながら、これが示されている場合、本明細書で与えられた上限を超えることができることは明らかである。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法によって、又は当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）若しくは結晶化によって、分離することができる。
特に記載のない限り、全ての反応例及び中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
方法Ａ１
実施例４
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022507919000080
ＡＣＮ（１．４２ｍＬ）中のＢＢ９（１４３．７ｍｇ、２８４μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、１４９μＬ、８５１μｍｏｌ）及び（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボン酸４－ニトロフェニル（９１．１ｍｇ、２８４μｍｏｌ、ＢＢ２ａ）を添加した。反応バイアルを、８０°Ｃで４時間撹拌した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（６６．８ｍｇ、１３４μｍｏｌ、４７．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法Ａ２
実施例１
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022507919000081
ＡＣＮ（１１．５ｍＬ）中の６－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩（１０２６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、ＢＢ６）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８９５ｍｇ、１．２１ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）及び（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボン酸４－ニトロフェニル（８１６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、ＢＢ２ａ）を添加した。反応バイアルを、８０°Ｃで２．５時間撹拌した。溶液を蒸発させた。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解させ、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で１回洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で１回抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及びブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３／１（７０：３０～０：１００）のグラジエントで溶出するＭＰＬＣ系を使用して、４０ｇカラムでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、蒸発させて、標題化合物を白色の泡状物として得た（８４１．２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、８４．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法Ａ３
実施例１８
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022507919000082
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の炭酸ビス（トリクロロメチル）（４５．３ｍｇ、１５３μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（７３．３ｍｇ、８７３μｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、（Ｒ）－Ｎ－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（８９．６ｍｇ、２１８μｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１７００２９３９０号に記載されるように調製）を一度に添加し、混合物を、室温で一晩撹拌した。これを、氷浴において冷却し、ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン二塩酸塩（５０ｍｇ、２１８μｍｏｌ、ＢＢ１）及びＤＩＰＥＡ（１１３ｍｇ、１５２μＬ、８７３μｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水及びＤＣＭ上に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、蒸発させた。生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％ギ酸を含む）（２０：８０～９８：２）のグラジエントを使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）で精製し、所望される化合物を無色のゴム状物として得た（０．０２５ｇ、２３．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法Ａ４
実施例２２
丸底フラスコを、高真空下でヒートガン乾燥させ、アルゴンを再充填し、炭酸ビス（トリクロロメチル）（３９．９ｍｇ、１３４μｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（６４．５ｍｇ、７６８μｍｏｌ）を入れた。ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加して、懸濁液を得た。（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（３０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）を、０°Ｃで懸濁液に添加した。混合物を０°Ｃで５分間撹拌し、室温で２０時間撹拌した。ＢＢ２２（８４．６ｍｇ、１９２μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９９．３ｍｇ、１３４μＬ、７６８μｍｏｌ）を添加した。得られたオフホワイトの懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。画分を合わせ、蒸発させて、生成物として６９ｍｇ、収率７０％で白色の泡状物を得た。
方法Ａ５
ＮＲカラムを用いた立体異性体のキラル分離
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）（メチル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（実施例３３及び３４）の２つの立体異性体を、ＥｔＯＨ（０．０５％のＮＨ４ＯＡｃを含有）：ｎ－ヘプタン（４０：６０）のイソクラティック混合物を使用して、分取キラルＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ ＮＲカラム）によって分離した。異性体の絶対立体化学は決定しなかった。
方法Ａ６
ＯＤカラムを用いた立体異性体のキラル分離
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（実施例３８）の２つの立体異性体を、ＥｔＯＨ（０．０５％のＮＨ４ＯＡｃを含有）：ｎ－ヘプタン（４０：６０）のイソクラティック混合物を使用して、分取キラルＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ ＯＤカラム）によって分離した。異性体の絶対立体化学は決定しなかった。
方法Ａ７
分取ＨＰＬＣ：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍカラム、１５分間の実行時間、水＋０．１％ ＨＣＯＯＨ中のグラジエント２５－４５－６０－１００％ＡＣＮ
方法Ａ８
分取ＨＰＬＣ：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍカラム、１１分間の実行時間、水＋０．１％ＨＣＯＯＨ中のグラジエント３０－５０－６０－１００％ＡＣＮ
方法Ａ９
分取ＨＰＬＣ：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍカラム、水＋０．１％ＴＥＡ中のグラジエントＡＣＮ
方法Ａ１０
分取ＨＰＬＣ：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍカラム、１１分間の実行時間、水＋０．１％ＴＥＡ中のグラジエント２０－４０－６０－１００％ＡＣＮ
方法Ａ１１
分取ＨＰＬＣ：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍカラム、１１分間の実行時間、水＋０．１％ＨＣＯＯＨ中のグラジエント１５－３５－５０－１００％ＡＣＮ
以下の実施例は、表２に概説される対応する構成ブロック及び方法から調製した。
Figure 2022507919000083
Figure 2022507919000084

Figure 2022507919000085

Figure 2022507919000086

Figure 2022507919000087

Figure 2022507919000088

Figure 2022507919000089

Figure 2022507919000090

Figure 2022507919000091

Figure 2022507919000092

Figure 2022507919000093

Figure 2022507919000094

Figure 2022507919000095

Figure 2022507919000096

Figure 2022507919000097

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Figure 2022507919000100

Figure 2022507919000101

Figure 2022507919000102

Figure 2022507919000103

Figure 2022507919000104

Figure 2022507919000105

Figure 2022507919000106

Figure 2022507919000107

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Figure 2022507919000111

Figure 2022507919000112

Figure 2022507919000113

Figure 2022507919000114
実施例４７
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022507919000115
アルゴン下において、ｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）中の（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－ブロモフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（０．０５０ｇ、１１５μｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメチル）ピロリジン（１６ｍｇ、１１５μｍｏｌ）の懸濁液に、ＸＰｈｏｓ（４．９４ｍｇ、１０．４μｍｏｌ、当量：０．０９）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（３．５７ｍｇ、３．４５μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５０ｍｇ、４６０μｍｏｌ）を添加し、混合物を、１００°Ｃで３０分間マイクロ波装置で加熱した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＥＡのグラジエント）によって精製して、所望される生成物を２．１ｍｇの黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）６－（４－ブロモフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩を、ＢＢ４１と同様に、６－ブロモ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１当量）及び１，４－ジブロモベンゼン（２当量）から得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．１［Ｍ－５６－Ｈ］＋。
工程ｂ）（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－ブロモフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン 一般的な方法Ａ４と同様に、６－（４－ブロモフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩及びＢＢ１ａから合成し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022507919000116
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－ブロモフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（０．０５０ｇ、１１５μｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（１４．５ｍｇ、１１５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９．５ｍｇ、５７６μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．６５ｍｇ、５．７６μｍｏｌ）を、アルゴン下において、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）／水（０．１５０ｍＬ）中に溶解させ、８０°Ｃで２日間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料を、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１５分間の実行時間、水＋０．１％ＨＣＯＯＨ中のグラジエント１５－３５－５０－１００ ＡＣＮ）によって精製した。生成物を、白色の凍結乾燥粉末として得た（１５．６ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ビルディングブロックの合成
ＢＢ１ａ及びＢＢ１ｂ
（＋）－（４ａＲ，８ａＳ）－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（ＢＢ１ａ）
及び
（－）－（４ａＳ，８ａＲ）－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（ＢＢ１ｂ）
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン二塩酸塩（ＢＢ１、５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のエナンチオマーを、ＥｔＯＨ（０．０５％のＮＨ４ＯＡｃを含有）：ｎ－ヘプタン（３０：７０）のイソクラティック混合物を使用して、分取キラルＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌＣｈｉｒａｌ ＮＲカラム）によって分離した。
第１の溶出エナンチオマー：
（＋）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（ＢＢ１ａ）。黄色の固体（０．１５０ｇ、４４．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
第２の溶出エナンチオマー：
（－）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン。（ＢＢ１ｂ）。黄色の固体（０．１５２ｇ、４４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ２ａ及びＢＢ２ｂ
（＋）－（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボン酸４－ニトロフェニル（ＢＢ２ａ）
及び
（－）－（４ａＳ，８ａＲ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボン酸４－ニトロフェニル（ＢＢ２ｂ）
０°Ｃにおいて、乾燥ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中のｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン二塩酸塩（４．５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、ＢＢ１）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６．３５ｇ、８．５８ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてカルボノクロリド酸４－ニトロフェニル（４．３５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで１０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。粗反応物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液による抽出のために分液漏斗中へ移した。有機相を回収し、水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、６．６２ｇの粗ラセミ生成物（ＢＢ２）を黄色の固体として得た。粗材料をキラルＳＦＣ分離に直接供して、エナンチオマーＢＢ２ｂ（２．７２ｇ、第２の溶出エナンチオマー）を黄色の固体として得、エナンチオマーＢＢ２ａ（３．２５ｇ、第１の溶出エナンチオマー）を淡いベージュ色の固体として得たがＢＢ２ｂが混入していた。更なるＳＦＣキラル分離を行って、２．７１ｇのＢＢ２ａを得た。いずれのエナンチオマーについても、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ３
（２Ｒ，４ａＲ，８ａＳ）－２－メチル－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
ＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の６－ベンジル－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（異性体Ａ、１．１０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下において、Ｐｄ－Ｃ（２２７ｍｇ、２１３μｍｏｌ）を添加し、懸濁液を水素雰囲気（バルーン）下において１バールで２４時間撹拌した。懸濁液をマイクロガラスフィルタで濾過し、不活性ガス下において２０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させて、ＢＢ４を無色の固体として得た（７１５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。注：還元中に形成された単一のエナンチオマーのみ。相対配置をプロトンＮＭＲによって確認した。
工程ａ）２－メチル－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－アミノピリジン－４－オール（２．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロプロパノイルクロリド（３．０３ｇ、２．３１ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（７．８４ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加した後、懸濁液を１００°Ｃ（油浴）まで２０時間加熱した。ＤＭＦを真空下で除去し、次いで１００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、室温で１０分間撹拌し、５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３．７２ｇの２－メチル－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンを得、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
工程ｂ）６－ベンジル－２－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イウム＝ブロミド
ＤＣＭ（３２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の２－メチル－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（３．７２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、（ブロモメチル）ベンゼン（４．６５ｇ、３．２３ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で６０時間撹拌した。懸濁液を形成し、これを０°Ｃまで冷却し、２０ｍＬのｎ－ヘキサンを添加し、次いで沈殿物を濾過した。残渣を１５ｍＬの冷たいＤＣＭ／ｎ－ヘキサンで洗浄して、化合物をオフホワイトの固体として得た（５．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ）（ｒａｃ）－６－ベンジル－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
ＥｔＯＨ（３８ｍＬ）中の６－ベンジル－２－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イウム＝ブロミド（５．２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（７６３ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した（発熱性、２２°Ｃ～３０°Ｃ、黄色懸濁液）。発熱反応が消えた後、混合物を室温で３時間撹拌し、次いで６０°Ｃで１時間撹拌し、２２°Ｃで１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（３０分間で５０～１００）のグラジエントで溶出するＭＰＬＣ系を使用して、１２０ｇカラムでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物を淡黄色の固体として得（２．４８ｇ）、これを更なる精製なしに次の工程で使用することができた。
工程ｄ）６－ベンジル－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
エナンチオマーを、ＥｔＯＨ（０．０５％のＮＨ４ＯＡｃ含有）：ｎ－ヘプタン（１０：９０）のイソクラティック混合物を使用して、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム）によって分離した。画分を蒸発させて、所望される化合物を淡黄色の固体として得た（異性体Ａ１．１７ｇ、異性体Ｂ１．１０ｇ）。
ＢＢ４
ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ベンジル（１２５ｍｇ、４３１μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させた。反応溶液を真空下で脱気し、アルゴンで再充填した。Ｐｄ－Ｃ（２０ｍｇ、１８８μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。アルゴンを反応混合物から排気し、水素で再充填した。反応混合物を室温で１５時間水素雰囲気下において撹拌した。反応混合物をシリンジフィルタで濾過し、真空下で濃縮して、所望される生成物を無色の固体として得た（６２ｍｇ、９２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．０９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３－（２－クロロアセトアミド）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
アセトン（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３１７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１１／５９１１８（Ａ１）号に従って合成）及び酢酸ナトリウム（２０８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１２７－０９－３）の撹拌懸濁液に、０～５°Ｃで、アセトン（３ｍＬ）中のクロロアセチルクロリド（１５０ｍｇ、１０７μＬ、１．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号７９－０４－９）の溶液を滴下して添加した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて蒸発乾固させて、黄色のゴム状物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望される生成物を黄色の固体として得た（３８５ｍｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２５．２［Ｍ－Ｈ］－。
工程ｂ）ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ベンジル
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３－（２－クロロアセトアミド）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３８５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０°ＣでＮａＨ（６７．９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に到達させ、次いでアルゴン雰囲気下で９０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、撹拌を室温で１０分間続けた。ＴＨＦを真空下で反応混合物から除去した。残渣をＤＣＭで処理し、有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ逆相カラム、水（０．１％ＦＡを含有）中のグラジエント０～１００％ ＡＣＮによって精製して、所望される生成物を無色の固体として得た（１３３ｍｇ、３８．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ５
６－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（２２ｍＬ）中の６－（２－クロロ－４－（トリフルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０６５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．０２ｇ、２．７２ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得（２．０１５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１００％）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）６－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（２３．４ｍＬ）中の２－クロロ－４－フルオロフェノール（７５６ｍｇ、５６２μＬ、５．１６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１９９６－４１－４）、６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０００ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１１４７５５７－９７－８）及びトリフェニルホスフィン（１．４８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号６０３－３５－０）の溶液に、０°ＣでＤＩＡＤ（１．１４ｇ、１．０９ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号２４４６－８３－５）を滴下して添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。トリフェニルホスフィン（７３８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＡＤ（５６９ｍｇ、５４７μＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅ上に固定化し、カラムクロマトグラフィー（４０グラム、ヘプタン中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（１．５１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、８９．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ＢＢ５及びＢＢ５工程ａ）と同様に、以下の表の中間体ＢＢ６～ＢＢ１３を、市販入手可能なフェノール類から調製した。
Figure 2022507919000117
Figure 2022507919000118
ＢＢ１４
２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（５２０μＬ）中の２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１．３ｍｇ、５２．８μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４８．２ｍｇ、３２．５μＬ、４２２μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物をオフホワイトの固体として得（２３．２ｍｇ、５２．８μｍｏｌ、１００％）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１．０４ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（４１ｍｇ、２８．７μＬ、２２８μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号７７２２７－７８－２）、２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、２０７μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号２４０４０１－２８－９）及びトリフェニルホスフィン（５９．８ｍｇ、２２８μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号６０３－３５－０）の溶液に、ＤＩＡＤ（４６．１ｍｇ、４４．３μＬ、２２８μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号２４４６－８３－５）を滴下して添加し、反応物を室温で２３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油状物を得た。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅ上に固定化し、カラムクロマトグラフィー（１２グラム、ｎ－ヘプタン中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（２１．３ｍｇ、５０．２μｍｏｌ、２４．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ＢＢ１５
２－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（９６１μＬ）中の６－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５．５ｍｇ、１９２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１７５ｍｇ、１１８μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を、静置すると結晶化する黄色の油状物として得（１１６．８ｍｇ、１９１μｍｏｌ、９９．４％）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）６－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＥ（１．０２ｍＬ）中の２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルヘミシュウ酸塩（５０ｍｇ、２０４μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１０４１０２６－７１－４）及び２－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（３２．４ｍｇ、２０４μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号８４１９４－３６－５）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４．９ｍｇ、３０６μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号５６５５３－６０－７）を添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、標題化合物を淡黄色の油状物として得（６５．５ｍｇ、８４．７％）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ１６
２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（９４８μＬ）中の６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１．０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１７３ｍｇ、１１７μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得（１１９．５ｍｇ、１８８μｍｏｌ、９９％）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルヘミシュウ酸塩（５０ｍｇ、２０４μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号１０４１０２６－７１－４）及び２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３９．２ｍｇ、２７．８μＬ、２０４μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号８９７６３－９３－９）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４．９ｍｇ、３０６μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号５６５５３－６０－７）を添加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で濾過して、蒸発乾固させた。残渣をＩｓｏｌｕｔｅ上に固定化し、カラムクロマトグラフィー（４グラム、ｎ－ヘプタン中の０～４０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）によって精製して、標題化合物を淡黄色の油状物として得た（７１．０ｍｇ、１８０μｍｏｌ、８８．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ１７
２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン
ＤＣＭ（９８２μＬ）中の２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７９ｍｇ、１９６μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１７９ｍｇ、１２１μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで３回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得（５７．３ｍｇ、９１．７％）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＥ（１．１ｍＬ）中の２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、２２１μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号８９６４６４－１６－７）及び２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４２．４ｍｇ、３０．１μＬ、２２１μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号８９７６３－９３－９）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０．２ｍｇ、３３１μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号５６５５３－６０－７）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で濾過し、蒸発乾固させて、標題化合物をオフホワイトの油状物として得（７９．０ｍｇ、８０％）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ１８
２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン
ＤＣＭ（１．３８ｍＬ）中の７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２３ｍｇ、２７５μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２５１ｍｇ、１７０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで３回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得（１０７．７ｍｇ、９９．７％）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＥ（１．１ｍＬ）中の２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（８３．１ｍｇ、３６７μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号２３６４０６－４９－８）及び２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（７０．５ｍｇ、０．０５ｍＬ、３６７μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号８９７６３－９３－９）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１７ｍｇ、５５０μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号５６５５３－６０－７）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で濾過し、蒸発乾固させて、標題化合物を淡黄色の油状物として得（１２３．０ｍｇ、７５％）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ１９
２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン
ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４７．６ｍｇ、３６１μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３２９ｍｇ、２２３μＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水相をＥＷｔＯＡｃで３回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得（８４．７ｍｇ、７７．３％）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＥ（２．０ｍＬ）中の２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５．６ｍｇ、４０３μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号８８５２７０－８６－０）及び２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（７７．５ｍｇ、５５μＬ、４０３μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号８９７６３－９３－９）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ、６０５μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号５６５５３－６０－７）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で濾過し、蒸発乾固させて、標題化合物を淡黄色の油状物として得（１４７．６ｍｇ、３６１μｍｏｌ、収率８９．５％）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ２０
２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（７００μＬ）中の６－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４．７ｍｇ、１４０μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１２８ｍｇ、８６．３μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物をオフホワイトの油状物として得（７５．７ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１００％）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）６－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルヘミシュウ酸塩（５０ｍｇ、２０４μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号８８５２７０－８６－０）の懸濁液に、ＴＥＡ（３１ｍｇ、４３μＬ、３０６μｍｏｌ）を添加し、続いて２－クロロ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリド（５８．５ｍｇ、３７μＬ、２５５μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号８５９５８－５７－２）を添加し、得られた透明な溶液を室温で１７．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水でクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色の固体として得（５４．７ｍｇ、６５．１％）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ２１
２－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（７９６μＬ）中の６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７．６ｍｇ、１５９μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１４５ｍｇ、９８．２μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得（９０ｍｇ、９９．３％）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＭ中の２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルヘミシュウ酸塩（５０ｍｇ、２０４μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号８８５２７０－８６－０）の懸濁液に、ＴＥＡ（３１ｍｇ、４２．７μＬ、３０６μｍｏｌ）を添加し、続いて２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（５９ｍｇ、２２５μｍｏｌ、ＣＡＳ１１７７００９－３８－９）を添加し、得られた透明な溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水でクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色の固体として得（６７．６ｍｇ、７４．１％）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ２２
６－［［４，５－ビス（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］オキシ］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の６－（（４，５－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３３４ｇ、７８３μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８９３ｍｇ、６０４μＬ、７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を高真空で濃縮して、３６６ｍｇの所望される生成物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）６－（（４，５－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬｍＬ）中の６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、９３８μｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの１Ｍ溶液（９８５μＬ、９８５μｍｏｌ）を添加し、混濁反応混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて２－クロロ－４，５－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン（２３４ｍｇ、９３８μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。粗反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出し、有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望される生成物を３３４ｍｇの白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ-５６＋Ｈ］＋
ＢＢ２３
６－［［５，６－ビス（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］オキシ］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の６－（（５，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３７６ｇ、８８２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０１ｇ、６７９μＬ、８．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を高真空で濃縮して、３９８ｍｇの所望される生成物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）６－（（５，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、９３８μｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの１Ｍ溶液（９８５μＬ、９８５μｍｏｌ）を添加し、混濁反応混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて６－クロロ－２，３－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン（２３４ｍｇ、９３８μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。粗反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出し、有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望される生成物を３７６ｍｇの白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ＢＢ２４
２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
１０ｍＬのチューブ内で、（Ｒ）－３－（（２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－メチルフェニル）スルホンアミド）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７ｍｇ、１８８μｍｏｌ）をＤＣＭ（３．６１ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ（７５２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物を、精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）（Ｒ）－３－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホンアミド）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アルゴンでパージした２０ｍＬのチューブ内で、（Ｒ）－３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、３１２μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．６７ｍＬ）中に溶解させた。ＴＥＡ（６９．５ｍｇ、６８７μｍｏｌ）及び２－クロロ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリド（７５．１ｍｇ、３２８μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム、ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＥＡグラジエント）によって精製した。生成物を白色の固体として得た（８３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．９［Ｍ－Ｈ］－。
工程ｂ）（Ｒ）－３－（（２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－メチルフェニル）スルホンアミド）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
０°Ｃにおいて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホンアミド）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、２４５μｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（１４．７ｍｇ、３６８μｍｏｌ．）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（１０４ｍｇ、４６μＬ、７３５μｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間継続した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム、ＡＣＮ／水＋０．１％ＨＣＯＯＨグラジエント）によって精製した。８７ｍｇの生成物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ＢＢ２５
６－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］オキシ］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３１４ｇ、８７６μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（７９９ｍｇ、５４０μＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物を、精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２００ｇ、９３８μｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの１Ｍ溶液（９８５μＬ、９８５μｍｏｌ）を添加し、混濁反応混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２１２ｍｇ、９３８μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。粗反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出し、有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。精製：粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を淡黄色の固体として得た（３１４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ＢＢ２６
６－［［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン
６－（（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、４４１μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（３０２ｍｇ、２０４μＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物を、精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）６－（（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アルゴン下の２０ｍＬのチューブ内で、６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４２ｍｇ、６６４μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に溶解させ、２～４°Ｃに冷却した。ＮａＨ（３１．９ｍｇ、７９７μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。冷却浴を除去し、４－（ブロモメチル）－１－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１６８ｍｇ、６６４μｍｏｌ）を添加し、次いで２２°Ｃで３時間撹拌した。３ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、水／ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＣｌで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカ、ＵＶ２６５ｎｍで検出、３０分間にヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０～４０％）によって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ＢＢ２７
２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩
１０ｍＬのチューブ内で、２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、３３４μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物を、精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アルゴンでパージした２０ｍＬのチューブ内で、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、３５３μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．３ｍＬ）中に溶解させた。ＴＥＡ（７８．７ｍｇ、１０８μＬ、７７８μｍｏｌ）及び２－クロロ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリド（８９．１ｍｇ、３８９μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ／水で抽出し、有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、９分間のグラジエントＡＣＮ／水＋０．１％ＴＥＡ）によって精製した。生成物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６３．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ＢＢ２８
６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２，２－トリフルオロ酢酸
６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３５ｍｇ、６０４μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（３４４ｍｇ、２３２μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、真空下で濃縮した（トルオール、ＥＥ＋Ｈｅｐで共沸、）。次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（５１．６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を氷浴温度で５分間撹拌し、続いて室温で４０分間撹拌した。メタンスルホン酸２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル（３８３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、室温で混合物に滴下して添加した。スラリーの撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）上に注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０～５０：４０）のグラジエントで溶出するＭＰＬＣ系を使用して、２０ｇカラムでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望される化合物を淡黄色の固体として得た（２３５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ＢＢ２９
（Ｒ）－Ｎ－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
１０ｍＬのチューブ内で、（Ｒ）－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３ｍｇ、１３６μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ（６７８μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物を、精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）（Ｒ）－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アルゴンでパージした２０ｍＬのチューブ内で、（Ｒ）－３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、２３４μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させた。ＴＥＡ（５２．１ｍｇ、５１５μｍｏｌ）及び４－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（６８．７ｍｇ、２８１μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ／水で抽出し、有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、グラジエントＡＣＮ／水＋０．１％ＴＥＡ）によって精製した。生成物を白色の固体として得た（６３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６３．３［Ｍ－Ｈ］－。
ＢＢ３０
（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
１０ｍＬのチューブ内で、（Ｒ）－３－（Ｎ－メチルフェニルスルホンアミド）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６ｍｇ、２３４μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ（１．７５ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物を、精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）（Ｒ）－３－（フェニルスルホンアミド）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アルゴンでパージした２０ｍＬのチューブ内で、（Ｒ）－３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、２３４μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させた。ＴＥＡ（５２．１ｍｇ、５１５μｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（４９．６ｍｇ、２８１μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ／水で抽出し、有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、グラジエントＡＣＮ／水＋０．１％ＴＥＡ）によって精製した。生成物を白色の固体として得た（６３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．３［Ｍ－Ｈ］－。
工程ｂ）（Ｒ）－３－（Ｎ－メチルフェニルスルホンアミド）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
０°Ｃにおいて、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（フェニルスルホンアミド）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、２７７μｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（１６．６ｍｇ、４１６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（１１８ｍｇ、５２μＬ、８３２μｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間継続した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、グラジエントＡＣＮ／水＋０．１％ ＴＥＡ）。生成物を無色の油状物として得た（９６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ＢＢ３１
（Ｒ）－２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
１０ｍＬのチューブ内で、（Ｒ）－３－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホンアミド）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４ｍｇ、１４３μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ（１０７０μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物を、精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）（Ｒ）－３－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホンアミド）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
合成はＢＢ２４に記載されている。
ＢＢ３２
（Ｒ）－Ｎ－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
（Ｒ）－３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、２３４μｍｏｌ）及び３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（６８．７ｍｇ、２８１μｍｏｌ）で開始してＢＢ２９に記載のように合成した。５３ｍｇの生成物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ３３
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－アミントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）（メチル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０７ｇ、２５９μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２３６ｍｇ、１６０μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を淡黄色の油状物として得（１１１ｍｇ）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（３０９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６１３ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、後処理のために、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２３１ｍｇの生成物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ）３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）（メチル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
０°Ｃにおいて、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１００ｇ、２５１μｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（１５ｍｇ、３７６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（１０７ｍｇ、４７μＬ、７５２μｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間継続した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望される生成物を黄色の油状物として得（１０４ｍｇ）、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ３４
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－アミントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０８８ｇ、２２１μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０１ｍｇ、１３６μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を無色の油状物として得（９１ｍｇ）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
工程ａ）３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、ＢＢ３３に関して記載されるように合成した。
ＢＢ３５
２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩
１０ｍＬのチューブ内で、２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２４ｍｇ、２８５μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ（８５６μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物を白色の固体として得（１０５ｍｇ）、精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アルゴンでパージした２０ｍＬのチューブ内で、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、３５３μｍｏｌ、当量：１）を、ＤＣＭ（３．３ｍＬ）中に溶解させた。ＴＥＡ（７８．７ｍｇ、１０８μＬ、７７８μｍｏｌ）及び４－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（９５．１ｍｇ、３８９μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ／水で抽出し、有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、９分間のグラジエントＡＣＮ／水＋０．１％ＴＥＡ）によって精製した。生成物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ＢＢ３６
２－（フェニルスルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩
ＢＢ３６を、ＢＢ３５に関して記載されるように、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、３５３μｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（７４．９ｍｇ、４２４μｍｏｌ）から得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ３７
２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８２３ｍｇ、５５６μＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を白色の固体として得（５１０ｍｇ）、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アルゴン下の２５ｍＬの四ツ口スルホン化フラスコにおいて、２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号２４０４０１－２８－９）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解させ、２，４－ジフルオロフェノール（２１６ｍｇ、１５９μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４７９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液を室温で５撹拌し、次いで０～２°Ｃまで冷却し、ＤＥＡＤ（３１８ｍｇ、２８９μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を１０分以内で緩徐に添加し、撹拌を２～４°Ｃで１時間継続し、次いで冷却浴を除去し、室温で一晩撹拌した。２０ｍＬのジエチルエーテルを添加し、混合物を、水、１Ｍ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中の０％～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５１１ｍｇの生成物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．３［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ＢＢ３８
２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナントリフルオロ酢酸塩
ＢＢ３８を、ＢＢ３７に関して記載されるように、２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－フルオロフェノール（２５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）から得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ３９
６－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＢＢ３９を、ＢＢ３７と同様に、６－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから得、更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）６－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル 化合物を、実施例３７の工程ａと同様に、６－（ヒドロキシメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ登録番号１３６３３８１－９３－４）及び２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（ＣＡＳ登録番号７７２２７－７８－２）から得た。抽出した後、材料を、更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．１［Ｍ－５６－Ｈ］＋。
ＢＢ４０
６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－６－（トリフルオロメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＢＢ４０を、ＢＢ２５と同様に、６－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ １２５１９２３－０４－２）及び１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンから得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．１［Ｍ－５６－Ｈ］＋。
ＢＢ４１
６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５１ｇ、４２０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２４０ｍｇ、１６２μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して（トルエンで共沸）、１４３ｍｇの無色の油状物を得、更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル 撹拌子を備えた２０ｍＬのバイアルに、光触媒（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（６．０９ｍｇ、５．４３μｍｏｌ）、１－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１９８ｍｇ、１３７μＬ、８１５μｍｏｌ）、６－ブロモ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５０ｇ、５４３μｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（１３５ｍｇ、１６８μＬ、５４３μｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム（１１５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、アルゴン下においた後、ＤＭＥ（３ｍＬ）を添加した。別個のバイアルに、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（１．１９ｍｇ、５．４３μｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１．４６ｍｇ、５．４３μｍｏｌ）を添加した。プレ触媒バイアルを密封し、アルゴンでパージし、次いでそこにＤＭＥ（２ｍＬ）を添加した。プレ触媒バイアルを５分間超音波処理し、その後、１ｍＬ（０．５ｍｏｌ％触媒、０．００５当量）を反応容器にシリンジで入れた。アルゴンを注入して溶液を脱気した。反応物を撹拌し、４２０ｎｍのランプで５時間照射した。反応物を空気に曝露することによってクエンチし、真空下で濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中の０％～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１５１ｍｇの無色の液体を得（収率７７％、ＮＭＲに基づくと純粋ではない）、これを次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ－５６－Ｈ］＋。
ＢＢ４２
６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０２ｇ、２７３μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１５６ｍｇ、１０５μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して（トルエンで共沸）、１０８ｍｇの無色の油状物を得、更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）トリフェニルホスホニウム＝ブロミド アルゴン下において、トリフェニルホスフィン（１．０２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０°Ｃで３時間撹拌した。懸濁液を室温まで冷ました。これに、１００ｍＬのＭＴＢＥを添加し、室温で３０分間撹拌した。固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。固体をＨＶ下で乾燥させ、生成物を次の工程で直接使用した。白色の固体２．０２ｇ（９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ）６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル －７８°Ｃでアルゴン下において、（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）トリフェニルホスホニウム＝ブロミド（０．５ｇ、９６３μｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＬｉＨＭＤＳ（１．９３ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８°Ｃで２時間撹拌した。次いで、室温において、６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５°Ｃで一晩撹拌した。ＭＴＢＥを添加し、沈殿物を濾過した（トリフェニルホスフィンオキシド（Triphenylphoshinoxide））。濾液を濃縮し、直接精製した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の０％～８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た（１１９ｍｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１６．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
工程ｃ）６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１１９ｇ、３２０μｍｏｌ）を、酢酸エチル（２．５ｍＬ）中に溶解させた。フラスコをアルゴンでパージし再充填した（３回）。Ｐｄ－Ｃ（３４．１ｍｇ、３２μｍｏｌ）を添加し、反応物をＨ２（バルーン）下で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を無色の油状物として得た（１０８ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ＢＢ４３
６－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＢＢ４３を、ＢＢ４２と同様に、６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び１－（ブロモメチル）－２－クロロ－４－フルオロベンゼンで開始して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ４４
６－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＢＢ４４を、ＢＢ４２と同様に、６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び１－（ブロモメチル）－２，４－ジフルオロベンゼンで開始して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ４５
６－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＢＢ４５を、ＢＢ４２と同様に、６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び１－（ブロモメチル）－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンで開始して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ４６
６－（２－フルオロ－6－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＢＢ４６を、ＢＢ４２と同様に、６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンゼンで開始して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ４７
６－（（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＢＢ４７を、ＢＢ３７に関して記載されるように、６－（ヒドロキシメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－フルオロフェノール（１９３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ４８
２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、６７２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３０６ｍｇ、２０７μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮して（トルエンで共沸）、２４５ｍｇの無色の油状物を得、更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル フラスコに、１－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１７０ｍｇ、１０４μＬ、７５６μｍｏｌ）、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６５ｍｇ、８３１μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４９２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、懸濁液をＮ２で５分間バブリングし、クロロ（２－ジクロロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、２９．３ｍｇ、３７．８μｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間、１００°Ｃに加熱した。混合物を１０ｍＬのＥＡで希釈し、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して黄色の油状物を得た。次いで、これを２０ｇシリカでヘプタン／ＥＡ ０～４０％で精製し、生成物画分を濃縮して、所望される生成物を黄色の固体として得た（２３３ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ４９
２－（４－イソプロポキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＢＢ４９を、ＢＢ４８と同様に、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び１－ブロモ－４－イソプロポキシベンゼンで開始して得た。反応物を４時間、１２０°Ｃに加熱した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ５０
１－（４－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）フェニル）ピロリジン－２－オン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＢＢ５０を、ＢＢ４８と同様に、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び１－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－２－オンで開始して得た。反応物を１８時間、１２５°Ｃに加熱した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ５１
２－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタントリフルオロ酢酸塩
ＢＢ５１を、ＢＢ４８と同様に、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－ブロモ－１－メトキシ－２－メチルベンゼンで開始して得た。反応物を１８時間、１２５°Ｃに加熱した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ５２
２－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタントリフルオロ酢酸塩
ＢＢ５２を、ＢＢ４８と同様に、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－ブロモ－１－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンで開始して得た。反応物を１８時間、１２５°Ｃに加熱した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ５３
２－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン二塩酸塩
ＢＢ５３を、ＢＢ４８と同様に、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－ブロモ－２－フルオロピリジンで開始して得た。
反応物を１８時間、１２５°Ｃに加熱した。ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌを使用して脱保護を達成した（１６時間、室温）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ５４
２－（２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＢＢ５４を、ＢＢ４８と同様に、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－ブロモ－２－フルオロピリジンで開始して得た。反応物を４時間、１２０°Ｃに加熱した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ５５
２－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６９ｍｇ、６３４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４３４ｍｇ、２９３μＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して（トルエンで共沸）、２６４ｍｇの白色の固体を得、更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）６－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル アルゴン下の２０ｍＬのガラスチューブ内で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、９５８μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１４５ｍｇ、２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、室温で５分間撹拌し、次いで４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し（わずかに発熱性）、室温で一晩撹拌した。１０ｍＬのＤＣＭを添加し、溶媒を真空下で除去し、２０ｇシリカ、ヘプタン／ＥＡ（３５分間で０～５０％）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望される生成物を白色の固体として得た（２６９ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６９．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ＢＢ５６
６－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０９ｍｇ、５３６μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３０６ｍｇ、２０７μＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し（トルエンで共沸）、５ｍＬのジエチルエーテルを添加し、懸濁液を超音波浴に入れ、濾過して、所望される生成物を白色の固体として得（１９５ｍｇ、１００％）、更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）６－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２０ｍＬのガラスチューブ内で、６－（（メチルスルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－フルオロベンゼンチオール（２５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４２５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下においてＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解させた。懸濁液を８０°Ｃで４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で２回洗浄した後、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗成物を、４０分間でヘプタン／ＥＡ ０～４０％で５０ｇシリカで精製し、溶媒を真空下で除去した後に、生成物を無色の粘性油状物として得た（２１８ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
工程ｂ）６－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アルゴン下で２５ｍＬのガラスチューブ内で、６－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）チオ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１８ｍｇ、６０９μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解させ、ｍＣＰＢＡ（３１５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を１０～１２°Ｃで少量ずつ添加し、室温で３時間撹拌した。１０ｍＬのＤＣＭを添加し、有機相を５％ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。ヘプタン／ＥＡ（０～５０％）で２０ｇシリカでのクロマトグラフィーによって、生成物を２０９ｍｇ（８８％）の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ＢＢ５７
２－（（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＢＢ５７を、ＢＢ５５と同様に、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドで開始して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ５８
２－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＢＢ５８を、ＢＢ５５と同様に、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドで開始して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ５９
６－（２，６－ジフルオロベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＢＢ５９を、ＢＢ４２と同様に、６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び１－（ブロモメチル）－２，６－ジフルオロ－ベンゼンで開始して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ６０
６－（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＢＢ６０を、ＢＢ４２と同様に、６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゼンで開始して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ６１
６－（２－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩
ＢＢ６１を、ＢＢ４２と同様に、６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び１－（ブロモメチル）－２－メトキシベンゼンで開始して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ６２
２－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）－３－フルオロフェノール
１０ｍＬの丸底フラスコにおいて、６－（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０５０ｇ、１４９μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）と合わせて、無色の溶液を得た。ＢＢｒ３（３７．３ｍｇ、１４．１μＬ、１４９μｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。ＢＢｒ３（３７．３ｍｇ、１４．１μＬ、１４９μｍｏｌ）を再度添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ６３
２－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）フェノール
ＢＢ６１を、ＢＢ６２と同様に、６－（２－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで開始して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

Claims (52)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022507919000119
    （式中、
    （ｉ）Ｘは、Ｃ－Ｒ５であり、
    Ｌは、共有結合、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－（ＣＨ２）ｐ－、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－ＳＯ２－、－ＮＨ－ＳＯ２－、カルボニル、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨＲ６－、－ＣＦ２－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ２－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ－、－Ｓ－（ＣＨ２）ｐ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ａは、
    （ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリール、若しくは
    （ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換された５～１４員のヘテロアリールであるか、又は
    （ｉｉ）Ｘは、Ｎであり、
    Ｌは、共有結合、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨＲ６－、－ＳＯ２－、カルボニル、－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－（ＣＨ２）ｐ－、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、－ＣＦ２－ＣＨ２－、－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－ＳＯ２－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ａは、
    （ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリール、若しくは
    （ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換された５～１４員のヘテロアリールであるか、又は
    （ｉｉｉ）Ｘは、Ｎであり、
    Ｌは、Ｃ１～６－アルコキシカルボニル、Ｃ６～１４－アリールオキシカルボニル若しくは５～１４員のヘテロアリールオキシカルボニルであり、
    Ａは、存在せず、
    Ｂは、二環式スピロ環であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルキル又はハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
    Ｒ６は、Ｃ６～１４－アリール又は５～１４員のヘテロアリールであり、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各出現において、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６－アルコキシ、ＳＦ５、Ｃ１～６アルキルスルホニル、シアノ又は下記基：
    Figure 2022507919000120
    であり、
    Ｃは、５～１４員のヘテロアリール、３～１４員の複素環又はＣ３～１０－シクロアルキルであり、
    ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルコキシ又はハロ－Ｃ１～６－アルコキシであり、
    各々のｎは、独立して、０、１、２又は３であり、
    各々のｐは、独立して、１、２又は３であり、
    ｑは、０、１又は２である）
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 下記式：
    Figure 2022507919000121
    （式中、
    （ｉ）Ｘは、Ｃ－Ｒ５であり、
    Ｌは、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－（ＣＨ２）ｐ－、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－ＳＯ２－、－ＮＨ－ＳＯ２－、カルボニル、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨＲ６－、－ＣＦ２－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＦ２－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ－、－Ｓ－（ＣＨ２）ｐ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ａは、
    （ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリール、若しくは
    （ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換された５～１４員のヘテロアリールであるか、又は
    （ｉｉ）Ｘは、Ｎであり、
    Ｌは、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨＲ６－、－ＳＯ２－、カルボニル、－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－（ＣＨ２）ｐ－、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、－ＣＦ２－ＣＨ２－、－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－ＳＯ２－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ａは、
    （ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリール、若しくは
    （ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換された５～１４員のヘテロアリールであるか、又は
    （ｉｉｉ）Ｘは、Ｎであり、
    Ｌは、Ｃ１～６－アルコキシカルボニル、Ｃ６～１４－アリールオキシカルボニル若しくは５～１４員のヘテロアリールオキシカルボニルであり、
    Ａは、存在せず、
    Ｂは、二環式スピロ環であり、
    Ｒ１は、水素又はＣ１～６－アルキルであり、
    Ｒ２は、水素又はＣ１～６－アルキルであり、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
    Ｒ６は、Ｃ６～１４－アリール又は５～１４員のヘテロアリールであり、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各出現において、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６－アルコキシ、ＳＦ５、ＳＯ２ＣＨ３、シアノ、下記基：
    Figure 2022507919000122
    下記基：
    Figure 2022507919000123
    又は下記基：
    Figure 2022507919000124
    であり、
    Ｒ１３は、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１～６－アルコキシであり、
    Ｒ１４は、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルコキシであるか、又は
    Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、酸素及びＮＲ１８から選択される０、１若しくは２個のヘテロ原子を含む４～６員環を形成し、
    Ｒ１５は、水素、Ｃ１～６－アルキル又はハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
    Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル又はシアノであり、
    Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－アルキル又はシアノであり、
    Ｒ１８は、水素又はＣ１～６－アルキルであり、
    各々のｎは、独立して、０、１、２又は３であり、
    各々のｐは、独立して、１、２又は３であり、
    ｑは、０、１又は２である）
    の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２が、水素である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３が、水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ４が、水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ５が、水素又はハロ－Ｃ１～６－アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ５が、水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ６が、Ｃ６～１４－アリールである、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６－アルコキシ、ＳＦ５又は下記基：
    Figure 2022507919000125
    （式中、
    Ｃは、５～１４員のヘテロアリール若しくは３～１４員の複素環であり、
    ＲＣ１は、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル若しくはオキソであり、
    ＲＣ２及びＲＣ３は、いずれも水素である）
    である、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ７が、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６－アルコキシ又はＳＦ５である、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ７が、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はＳＦ５である、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ８が、水素、Ｃ１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６－アルキル又はハロゲンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ８が、水素、ハロ－Ｃ１～６－アルキル又はハロゲンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ８が、水素、ＣＦ３、クロロ又はフルオロである、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ９が、水素である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１０が、ハロゲン又はハロ－Ｃ１～６－アルキルである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１０が、ハロ－Ｃ１～６－アルキルである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１０が、ＣＦ３である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１１が、水素又はハロ－Ｃ１～６－アルキルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ１１が、水素又はＣＦ３である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ１２が、水素である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ａが、フェニル又はピリジルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
    Ｌが、共有結合、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－又は－ＳＯ２－ＮＨ－であり、
    ｎが、０又は１であり、
    Ｒ５が、本明細書に定義される通りである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
    Ｌが、共有結合、－ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２－又は－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－であり、
    Ｒ５が、本明細書に定義される通りである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
    Ｌが、共有結合、－ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２－又は－ＳＯ２－Ｎ（メチル）－であり、
    Ｒ５が、本明細書に定義される通りである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｘが、Ｎであり、
    Ｌが、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ６－又は－ＳＯ２－であり、
    Ｒ６が、本明細書に定義される通りである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｘが、Ｎであり、
    Ｌが、－ＣＨ２－又は－ＳＯ２－である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｂが、式（ＩＩ）：
    Figure 2022507919000126
    （式中、
    Ｘは、本明細書に定義される通りであり、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立して、－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｍＯ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｍＮＨ－又は－ＮＨ（ＣＨ２）ｍ－であり、
    各々のｍは、独立して、１、２又は３であり、
    波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
    アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す）
    を有する二環式スピロ環である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｂが、式（ＩＩ）：
    Figure 2022507919000127
    （式中、
    Ｘは、本明細書に定義される通りであり、
    Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｍ－又は－（ＣＨ２）ｍＯ－であり（式中、ｍは、１若しくは２である）、
    Ｙ２は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２Ｏ－であり、
    Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立して、－（ＣＨ２）ｍ－であり（式中、ｍは、１若しくは２である）、
    波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点示し、
    アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す）
    を有する二環式スピロ環である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｂが、式（ＩＩ）：
    Figure 2022507919000128
    （式中、
    Ｘは、本明細書に定義される通りであり、
    Ｙ１は、－ＣＨ２－であり、
    Ｙ２は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２Ｏ－であり、
    Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立して、－（ＣＨ２）ｍ－であり（式中、ｍは、１若しくは２である）、
    波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
    アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す）
    を有する二環式スピロ環である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｂが、下記：
    Figure 2022507919000129
    （式中、
    （ｉ）波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
    アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示すか、又は
    （ｉｉ）波線は、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
    アスタリスクは、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す）
    からなる群から選択される二環式スピロ環であり、請求項１～２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｂが、下記：
    Figure 2022507919000130
    （式中、
    波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
    アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す）
    からなる群から選択される二環式スピロ環である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  34. （ｉ）Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
    Ｌが、共有結合、－ＣＨ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－、－ＣＨ２－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－若しくは－ＳＯ２－ＮＨ－であり、
    Ａが、
    （ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリール、若しくは
    （ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換された５～１４員のヘテロアリールであるか、又は
    （ｉｉ）Ｘが、Ｎであり、
    Ｌが、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ６－若しくは－ＳＯ２－であり、
    Ａが、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリールであるか、又は
    （ｉｉｉ）Ｘが、Ｎであり、
    Ｌが、Ｃ１～６－アルコキシカルボニルであり、
    Ａが、存在せず、
    Ｂが、式（ＩＩ）：
    Figure 2022507919000131
    〔式中、
    Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｍ－又は－（ＣＨ２）ｍＯ－であり（式中、ｍは、１若しくは２である）、
    Ｙ２は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２Ｏ－であり、
    Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立して、－（ＣＨ２）ｍ－であり（式中、ｍは、１若しくは２である）、
    波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
    アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す〕
    を有する二環式スピロ環であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９及びＲ１２のそれぞれが、水素であり、
    Ｒ５が、水素又はＣ１～６－アルキルであり、
    Ｒ６が、Ｃ６～１４－アリールであり、
    Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ又はハロ－Ｃ１～６－アルコキシ、ＳＦ５又は下記基：
    Figure 2022507919000132
    であり、
    Ｒ８が、水素、Ｃ１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６－アルキル又はハロゲンであり、
    Ｒ１０が、ハロゲン又はハロ－Ｃ１～６アルキルであり、
    Ｒ１１が、水素又はハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
    ＲＣ１が、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル又はオキソであり、
    ＲＣ２及びＲＣ３が、いずれも水素であり、
    Ｃが、５～１４員のヘテロアリール又は３～１４員の複素環である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  35. （ｉ）Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
    Ｌが、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｏ－、－ＣＨ２－若しくは－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）－であり、
    Ａが、
    （ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリール、若しくは
    （ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換された５～１４員のヘテロアリールであるか、又は
    （ｉｉ）Ｘが、Ｎであり、
    Ｌが、－ＣＨ２－若しくは－ＳＯ２－であり、
    Ａが、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたＣ６～１４－アリールであるか、又は
    Ｂが、式（ＩＩ）：
    Figure 2022507919000133
    〔式中、
    Ｙ１は、－ＣＨ２－であり、
    Ｙ２は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２Ｏ－であり、
    Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立して、－（ＣＨ２）ｍ－であり（式中、ｍは、１若しくは２である）、
    波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
    アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す〕
    を有する二環式スピロ環であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ１２のそれぞれが、水素であり、
    Ｒ７が、水素、Ｃ１～６－アルキル、ハロ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６－アルコキシ又はＳＦ５であり、
    Ｒ８が、水素、ハロ－Ｃ１～６－アルキル又はハロゲンであり、
    Ｒ１０が、ハロ－Ｃ１～６－アルキルであり、
    Ｒ１１が、水素又はハロ－Ｃ１～６－アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  36. （ｉ）Ｘが、Ｃ－Ｒ５であり、
    Ｌが、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｏ－、－ＣＨ２－若しくは－ＳＯ２－Ｎ（メチル）－であり、
    Ａが、
    （ｉ）Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたフェニル、若しくは
    （ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換されたピリジルであるか、又は
    （ｉｉ）Ｘが、Ｎであり、
    Ｌが、－ＣＨ２－若しくは－ＳＯ２－であり、
    Ａが、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されたフェニルであるか、又は
    Ｂが、下記：
    Figure 2022507919000134
    〔式中、
    波線は、式（Ｉ）のＬに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示し、
    アスタリスクは、式（Ｉ）の残りに二環式スピロ環Ｂが結合する点を示す〕
    からなる群から選択される二環式スピロ環であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ１２のそれぞれが、水素であり、
    Ｒ７が、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はＳＦ５であり、
    Ｒ８が、水素、ＣＦ３、クロロ又はフルオロであり、
    Ｒ１０が、ＣＦ３であり、
    Ｒ１１が、水素又はＣＦ３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  37. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（７－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－８－（３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－ベンズヒドリル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（４－フルオロフェニル）スルホニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（４，５－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（５，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－８－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    Ｎ－（（Ｓ）－８－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－８－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－８－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－８－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）（メチル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）（メチル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アミノ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（フェニルスルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ｒａｃ－６－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－６－ヒドロキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－ヒドロキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（４－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－６－（トリフルオロメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（４－イソプロポキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－イソプロポキシフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（２－フルオロピリジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２，６－ジフルオロベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、及び
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
    からなる群から選択される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  38. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（４，５－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、及び
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（６－（（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンからなる群から選択される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  39. 請求項１～３８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
    （ａ）式１：
    Figure 2022507919000135
    （式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１～３８のいずれか一項に記載の通りである）
    の第１のアミンを、
    第２のアミン２：
    Figure 2022507919000136
    （式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、請求項１～３８のいずれか一項に記載の通りである）と、
    塩基及び尿素形成試薬の存在下において反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成すること、及び場合により、
    （ｂ）前記式（Ｉ）の化合物を、その薬学的に許容される塩に変換すること
    を含む方法。
  40. 請求項３９に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～３８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  41. 前記式（Ｉ）の化合物が、モノアシルグリセロールリパーゼに対して１０μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１～３８及び４０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  42. 治療活性物質として使用するための、請求項１～３８、４０及び４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  43. 請求項１～３８、４０及び４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、治療不活性担体とを含む医薬組成物。
  44. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害の治療又は予防のための、請求項１～３８、４０及び４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項４３に記載の医薬組成物の使用。
  45. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための、請求項１～３８、４０及び４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項４３に記載の医薬組成物の使用。
  46. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害の治療又は予防に使用するための、請求項１～３８、４０及び４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項４３に記載の医薬組成物。
  47. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防に使用するための、請求項１～３８、４０及び４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項４３に記載の医薬組成物。
  48. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１～３８、４０、及び４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  49. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１～３８、４０及び４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  50. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害の治療又は予防のための方法であって、有効量の、請求項１～３８、４０及び４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項４３に記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  51. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための方法であって、有効量の、請求項１～３８、４０及び４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項４３に記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  52. 上記に記載される通りの発明。
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