JP7444882B2 - 新規の複素環化合物 - Google Patents
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Description
更に、MAGLの作用及び/又は活性化の抑制は、神経保護及びミエリン再生を提供するための有望な新しい治療戦略である。したがって、新しいMAGL阻害剤に対するアンメット・メディカル・ニーズは高い。
(a)式1:
(式中、R1及びR2は、本明細書に記載される通りであり、好ましくは、R1及びR2は水素である)
の第1のアミンを、
第2のアミン:
(式中、A、B、L、X、R3及びR4は、本明細書に記載される通りである)
と、
塩基及び尿素形成試薬の存在下において反応させて、式(I)の化合物を形成すること、及び場合により、
(b)式(I)の化合物を、その薬学的に許容される塩に変換すること
を含む方法を提供する。
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例に関連して記載される特性、整数、特徴、化合物、化学的部分又は基は、それらと適合しない場合を除き、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む)に開示される特性の全て、及び/又はそのように開示される任意の方法若しくは方法の工程の全ては、そのような特性及び/又は工程の少なくとも一部が相互に排他的となる組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、いずれの前述の実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む)に開示される特性の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組合せ、又はそのように開示される任意の方法若しくは方法の工程の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組合せに及ぶ。
第1の態様では、本発明は、式(I):
(式中、
(i)Xは、C-R5であり、
Lは、共有結合、-(CH2)n-N(C1~6-アルキル)-、-(CH2)n-NH-、-N(C1~6-アルキル)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-、-(CH2)n-O-、-O-(CH2)p-、-SO2-N(C1~6-アルキル)-、-SO2-NH-、-N(C1~6-アルキル)-SO2-、-NH-SO2-、カルボニル、-(CH2)n-、-CHR6-、-CF2-(CH2)n-、-(CH2)p-CF2-、-(CH2)n-S-、-S-(CH2)p-、-SO2-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1~6-アルキル)-、-NH-C(O)-若しくは-N(C1~6-アルキル)-C(O)-であり、
Aは、
(i)R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリール、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換された5~14員のヘテロアリールであるか、又は
(ii)Xは、Nであり、
Lは、共有結合、-(CH2)n-、-CHR6-、-SO2-、カルボニル、-N(C1~6-アルキル)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-、-O-(CH2)p-、-CF2-CH2-、-N(C1~6-アルキル)-SO2-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-若しくは-N(C1~6-アルキル)-C(O)-であり、
Aは、
(i)R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリール、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換された5~14員のヘテロアリールであるか、又は
(iii)Xは、Nであり、
Lは、C1~6-アルコキシカルボニル、C6~14-アリールオキシカルボニル若しくは5~14員のヘテロアリールオキシカルボニルであり、
Aは、存在せず、
Bは、二環式スピロ環であり、
R1、R2、R3、R4及びR5は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~6-アルキル又はハロ-C1~6-アルキルであり、
R6は、C6~14-アリール又は5~14員のヘテロアリールであり、
R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、各出現において、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン、C1~6-アルコキシ、ハロ-C1~6-アルコキシ、SF5、C1~6アルキルスルホニル、シアノ又は下記基:
であり、
Cは、5~14員のヘテロアリール、3~14員の複素環又はC3~10-シクロアルキルであり、
RC1、RC2及びRC3は、それぞれ独立して、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~6-アルコキシ又はハロ-C1~6-アルコキシであり、
各々のnは、独立して、0、1、2又は3であり、
各々のpは、独立して、1、2又は3であり、
qは、0、1又は2である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(i)Xが、C-R5であり、
Lが、-(CH2)n-N(C1~6-アルキル)-、-(CH2)n-NH-、-N(C1~6-アルキル)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-、-(CH2)n-O-、-O-(CH2)p-、-SO2-N(C1~6-アルキル)-、-SO2-NH-、-N(C1~6-アルキル)-SO2-、-NH-SO2-、カルボニル、-(CH2)n-、-CHR6-、-CF2-(CH2)n-、-(CH2)p-CF2-、-(CH2)n-S-、-S-(CH2)p-、-SO2-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1~6-アルキル)-、-NH-C(O)-若しくは-N(C1~6-アルキル)-C(O)-であり、
Aが、
(i)R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリール、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換された5~14員のヘテロアリールであるか、又は
(ii)Xが、Nであり、
Lが、-(CH2)n-、-CHR6-、-SO2-、カルボニル、-N(C1~6-アルキル)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-、-O-(CH2)p-、-CF2-CH2-、-N(C1~6-アルキル)-SO2-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-若しくは-N(C1~6-アルキル)-C(O)-であり、
Aが、
(i)R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリール、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換された5~14員のヘテロアリールであるか、又は
(iii)Xが、Nであり、
Lが、C1~6-アルコキシカルボニル、C6~14-アリールオキシカルボニル若しくは5~14員のヘテロアリールオキシカルボニルであり、
Aが、存在せず、
Bが、二環式スピロ環であり、
R1が、水素又はC1~6-アルキルであり、
R2が、水素又はC1~6-アルキルであり、
R3が、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
R4が、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
R5が、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
R6が、C6~14-アリール又は5~14員のヘテロアリールであり、
R7、R8、R9、R10、R11及びR12が、各出現において、それぞれ独立して、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン、C1~6-アルコキシ、ハロ-C1~6-アルコキシ、SF5、SO2CH3、シアノ、下記基:
下記基:
下記基:
又は下記基:
であり、
R13が、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1~6-アルコキシであり、
R14が、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~6-アルコキシであるか、又は
R13及びR14が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、酸素及びNR18から選択される0、1若しくは2個のヘテロ原子を含む4~6員環を形成し、
R15が、水素、C1~6-アルキル又はハロ-C1~6-アルキルであり、
R16が、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ヒドロキシ又はシアノであり、
R17が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ-C1~6-アルキル又はC1~6-アルキルであり、
R18が、水素又はC1~6-アルキルであり、
各々のnが、独立して、0、1、2又は3であり、
各々のpが、独立して、1、2又は3であり、
qが、0、1又は2である、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中、
Cは、5~14員のヘテロアリール若しくは3~14員の複素環であり、
RC1は、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル若しくはオキソであり、
RC2及びRC3は、いずれも水素である)
である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
R7が、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン、C1~6-アルコキシ又はハロ-C1~6-アルコキシであり、
R8が、水素、ハロ-C1~6-アルキル又はハロゲンであり、
R9が、水素である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
R10が、ハロ-C1~6-アルキルであり、
R11が、水素又はハロ-C1~6-アルキルであり、
R12が、水素である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Xが、C-R5であり、
Lが、共有結合、-(CH2)n-N(C1~6-アルキル)-、-(CH2)n-NH-、-(CH2)n-O-、-OCH2-、-CH2-、-SO2-、-SO2-N(C1~6-アルキル)-又は-SO2-NH-であり、
nが、0又は1であり、
R5が、本明細書に定義される通りである、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Xが、C-R5であり、
Lが、共有結合、-CH2O-、-O-、-OCH2-、-CH2-又は-SO2-N(C1~6-アルキル)-であり、
R5が、本明細書に定義される通りである、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Xが、C-R5であり、
Lが、共有結合、-CH2O-、-O-、-OCH2-、-CH2-又は-SO2-N(メチル)-であり、
R5が、本明細書に定義される通りである、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Xが、C-R5であり、
Lが、-CH2-N(C1~6-アルキル)-、-CH2-NH-、-(CH2)n-O-、-O-CH2-、-SO2-N(C1~6-アルキル)-又は-SO2-NH-であり、
nが、0又は1であり、
R5が、本明細書に定義される通りである、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Xが、C-R5であり、
Lが、-CH2-N(C1~6-アルキル)-、-CH2-NH-、-(CH2)n-O-、-O-CH2-、-SO2-N(C1~6-アルキル)-又は-SO2-NH-であり、
nが、0又は1であり、
R5が、水素である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Xが、C-R5であり、
Lが、-(CH2)n-O-、-O-CH2-又は-SO2-N(C1~6-アルキル)-であり、
nが、0又は1であり、
R5が、水素である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Xが、C-R5であり、
Lが、-(CH2)n-O-、-O-CH2-又は-SO2-N(メチル)-であり、
nが、0又は1であり、
R5が、水素である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Xが、Nであり、
Lが、共有結合、-CH2-、-CHR6-又は-SO2-であり、
R6が、本明細書に定義される通りである、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Xが、Nであり、
Lが、-CH2-又は-SO2-である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Xが、Nであり、
Lが、-(CH2)n-、-CHR6-又は-SO2-であり、
nが、1であり、
R6が、本明細書に定義される通りである、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Xが、Nであり、
Lが、-(CH2)n-、-CHR6-又は-SO2-であり、
nが、1であり、
R6が、C6~14-アリールである、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Xが、Nであり、
Lが、-(CH2)n-又は-SO2-であり、
nが、1である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中、
Xは、本明細書に定義される通りであり、
Y1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立して、-(CH2)m-、-(CH2)mO-、-O(CH2)m-、-(CH2)mNH-又は-NH(CH2)m-であり、
各々のmは、独立して、1、2又は3であり、
波線は、式(I)のLに二環式スピロ環Bが結合する点を示し、
アスタリスクは、式(I)の残りに二環式スピロ環Bが結合する点を示す)
を有する二環式スピロ環である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中、
Xは、本明細書に定義される通りであり、
Y1は、-(CH2)m-又は-(CH2)mO-であり(式中、mは、1若しくは2である)、
Y2は、-CH2-又は-CH2O-であり、
Y3及びY4は、それぞれ独立して、-(CH2)m-であり(式中、mは、1若しくは2である)、
波線は、式(I)のLに二環式スピロ環Bが結合する点を示し、
アスタリスクは、式(I)の残りに二環式スピロ環Bが結合する点を示す)
を有する二環式スピロ環である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中、
Xは、本明細書に定義される通りであり、
Y1は、-CH2-であり、
Y2は、-CH2-又は-CH2O-であり、
Y3及びY4は、それぞれ独立して、-(CH2)m-であり(式中、mは、1若しくは2である)、
波線は、式(I)のLに二環式スピロ環Bが結合する点を示し、
アスタリスクは、式(I)の残りに二環式スピロ環Bが結合する点を示す)
を有する二環式スピロ環である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中、
(i)波線は、式(I)のLに二環式スピロ環Bが結合する点を示し、
アスタリスクは、式(I)の残りに二環式スピロ環Bが結合する点を示すか、又は
(ii)波線は、式(I)の残りに二環式スピロ環Bが結合する点を示し、
アスタリスクは、式(I)のLに二環式スピロ環Bが結合する点を示す)
からなる群から選択される二環式スピロ環である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中、
波線は、式(I)のLに二環式スピロ環Bが結合する点を示し、
アスタリスクは、式(I)の残りに二環式スピロ環Bが結合する点を示す)
からなる群から選択される二環式スピロ環である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(i)Xが、C-R5であり、
Lが、共有結合、-CH2-N(C1~6-アルキル)-、-CH2-NH-、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-、-SO2-、-SO2-N(C1~6-アルキル)-若しくは-SO2-NH-であり、
Aが、
(i)R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリール、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換された5~14員のヘテロアリールであるか、又は
(ii)Xが、Nであり、
Lが、共有結合、-CH2-、-CHR6-若しくは-SO2-であり、
Aが、R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリールであるか、又は
(iii)Xが、Nであり、
Lが、C1~6-アルコキシカルボニルであり、
Aが、存在せず、
Bが、式(II):
〔式中、
Y1は、-(CH2)m-又は-(CH2)mO-であり(式中、mは、1若しくは2である)、
Y2は、-CH2-又は-CH2O-であり、
Y3及びY4は、それぞれ独立して、-(CH2)m-であり(式中、mは、1若しくは2である)、
波線は、式(I)のLに二環式スピロ環Bが結合する点を示し、
アスタリスクは、式(I)の残りに二環式スピロ環Bが結合する点を示す〕
を有する二環式スピロ環であり、
R1、R2、R3、R4、R9及びR12のそれぞれが、水素であり、
R5が、水素又はC1~6-アルキルであり、
R6が、C6~14-アリールであり、
R7が、水素、ヒドロキシ、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン、C1~6-アルコキシ又はハロ-C1~6-アルコキシ、SF5又は下記基:
であり、
R8が、水素、C1~6-アルコキシ、ハロ-C1~6-アルキル又はハロゲンであり、
R10が、ハロゲン又はハロ-C1~6アルキルであり、
R11が、水素又はハロ-C1~6-アルキルであり、
RC1が、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル又はオキソであり、
RC2及びRC3が、いずれも水素であり、
Cが、5~14員のヘテロアリール又は3~14員の複素環である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(i)Xが、C-R5であり、
Lが、-CH2O-、-OCH2-、-O-、-CH2-若しくは-SO2-N(C1~6-アルキル)-であり、
Aが、
(i)R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリール、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換された5~14員のヘテロアリールであるか、又は
(ii)Xが、Nであり、
Lが、-CH2-若しくは-SO2-であり、
Aが、R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリールであるか、又は
Bが、式(II):
〔式中、
Y1は、-CH2-であり、
Y2は、-CH2-又は-CH2O-であり、
Y3及びY4は、それぞれ独立して、-(CH2)m-であり(式中、mは、1若しくは2である)、
波線は、式(I)のLに二環式スピロ環Bが結合する点を示し、
アスタリスクは、式(I)の残りに二環式スピロ環Bが結合する点を示す〕
を有する二環式スピロ環であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R9及びR12のそれぞれが、水素であり、
R7が、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン、C1~6-アルコキシ、ハロ-C1~6-アルコキシ又はSF5であり、
R8が、水素、ハロ-C1~6-アルキル又はハロゲンであり、
R10が、ハロ-C1~6-アルキルであり、
R11が、水素又はハロ-C1~6-アルキルである、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(i)Xが、C-R5であり、
Lが、-CH2O-、-OCH2-、-O-、-CH2-若しくは-SO2-N(メチル)-であり、
Aが、
(i)R7、R8及びR9で置換されたフェニル、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換されたピリジルであるか、又は
(ii)Xが、Nであり、
Lが、-CH2-若しくは-SO2-であり、
Aが、R7、R8及びR9で置換されたフェニルであるか、又は
Bが、下記:
〔式中、
波線は、式(I)のLに二環式スピロ環Bが結合する点を示し、
アスタリスクは、式(I)の残りに二環式スピロ環Bが結合する点を示す〕
からなる群から選択される二環式スピロ環であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R9及びR12のそれぞれが、水素であり、
R7が、水素、フルオロ、クロロ、CF3、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はSF5であり、
R8が、水素、CF3、クロロ又はフルオロであり、
R10が、CF3であり、
R11が、水素又はCF3である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(i)Xが、C-R5であり、
Lが、-CH2-N(C1~6-アルキル)-、-CH2-NH-、-(CH2)n-O-、-O-CH2-、-SO2-N(C1~6-アルキル)-若しくは-SO2-NH-であり、
Aが、
(i)R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリール、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換された5~14員のヘテロアリールであるか、又は
(ii)Xが、Nであり、
Lが、-CH2-、-CHR6-若しくは-SO2-であり、
Aが、R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリールであるか、又は
(iii)Xが、Nであり、
Lが、C1~6-アルコキシカルボニルであり、
Aが、存在せず、
Bが、式(II):
〔式中、
Y1は、-(CH2)m-又は-(CH2)mO-であり(式中、mは、1若しくは2である)、
Y2は、-CH2-又は-CH2O-であり、
Y3及びY4は、それぞれ独立して、-(CH2)m-であり(式中、mは、1若しくは2である)、
波線は、式(I)のLに二環式スピロ環Bが結合する点を示し、
アスタリスクは、式(I)の残りに二環式スピロ環Bが結合する点を示す〕
を有する二環式スピロ環であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R9及びR12のそれぞれが、水素であり、
R6が、C6~14-アリールであり、
R7が、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン、C1~6-アルコキシ又はハロ-C1~6-アルコキシであり、
R8が、水素、ハロ-C1~6-アルキル又はハロゲンであり、
R10が、ハロ-C1~6-アルキルであり、
R11が、水素又はハロ-C1~6-アルキルであり、
nが、0又は1である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(i)Xが、C-R5であり、
Lが、-(CH2)n-O-、-O-CH2-若しくは-SO2-N(C1~6-アルキル)-であり、
Aが、
(i)R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリール、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換された5~14員のヘテロアリールであるか、又は
(ii)Xが、Nであり、
Lが、-CH2-若しくは-SO2-であり、
Aが、R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリールであるか、又は
Bが、式(II):
〔式中、
Y1は、-CH2-であり、
Y2は、-CH2-又は-CH2O-であり、
Y3及びY4は、それぞれ独立して、-(CH2)m-であり(式中、mは、1若しくは2である)、
波線が、式(I)のLに二環式スピロ環Bが結合する点を示し、
アスタリスクが、式(I)の残りに二環式スピロ環Bが結合する点を示す〕
を有する二環式スピロ環であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R9及びR12のそれぞれが、水素であり、
R7が、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン、C1~6-アルコキシ又はハロ-C1~6-アルコキシであり、
R8が、水素、ハロ-C1~6-アルキル又はハロゲンであり、
R10が、ハロ-C1~6-アルキルであり、
R11が、水素又はハロ-C1~6-アルキルであり、
nが、0又は1である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(i)Xが、C-R5であり、
Lが、-(CH2)n-O-、-O-CH2-若しくは-SO2-N(メチル)-であり、
Aが、
(i)R7、R8及びR9で置換されたフェニル、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換されたピリジルであるか、又は
(ii)Xが、Nであり、
Lが、-CH2-若しくは-SO2-であり、
Aが、R7、R8及びR9で置換されたフェニルであるか、又は
Bが、下記:
〔式中、
波線は、式(I)のLに二環式スピロ環Bが結合する点を示し、
アスタリスクは、式(I)の残りに二環式スピロ環Bが結合する点を示す〕
からなる群から選択される二環式スピロ環であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R9及びR12のそれぞれが、水素であり、
R7が、水素、フルオロ、クロロ、CF3、メチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
R8が、水素、CF3、クロロ又はフルオロであり、
R10が、CF3であり、
R11が、水素又はCF3であり、
nが、0又は1である、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(7-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、
rac-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、
rac-(4aR,8aS)-6-(2-ベンズヒドリル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((4,5-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((5,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
2-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、
(4aR,8aS)-6-(6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N-メチル-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-クロロ-4-フルオロ-N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、
N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(フェニルスルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
rac-6-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチル、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-6-ヒドロキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-ヒドロキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(ペンタフルオロ-l6-スルファニル)フェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-ジフルオロベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-6-(トリフルオロメチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(4-イソプロポキシフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-イソプロポキシフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、及び
(4aR,8aS)-6-(6-(2-メトキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンからなる群から選択される、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((4,5-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(ペンタフルオロ-l6-スルファニル)フェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-ジフルオロベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、及び
(4aR,8aS)-6-(6-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンからなる群から選択される、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(7-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、
rac-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、
rac-(4aR,8aS)-6-(2-ベンズヒドリル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((4,5-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((5,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
2-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、
(4aR,8aS)-6-(6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N-メチル-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-クロロ-4-フルオロ-N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、
N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(フェニルスルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、及び
rac-6-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルからなる群から選択される、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、及び
(4aR,8aS)-6-(6-((4,5-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンからなる群から選択される、本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の式(I)の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成は、以下の一般的なスキームで示される。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技術は、当業者に公知である。以下の方法の説明において使用される置換基及び指標は、反対に示されない限り、本明細書で与えられる意義を有する。
AcOH=酢酸、ACN=アセトニトリル、Bn=ベンジル、Boc=tert-ブチルオキシカルボニル、CAS RN=Chemical Abstracts登録番号、Cbz=ベンジルオキシカルボニル、Cs2CO3=炭酸セシウム、CO=一酸化炭素、CuCl=塩化銅(I)、CuCN=シアン化銅(I)、CuI=ヨウ化銅(I)、DAST=三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄、DBU=1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン、DCM=ジクロロメタン、DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル、DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル、DMAP=4-ジメチルアミノピリジン、DME=ジメトキシエタン、DMEDA=N,N’-ジメチルエチレンジアミン、DMF=N,N-ジメチルホルムアミド、DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、dppf=1,1ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、EDC・HCl=N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、EI=電子衝撃、ESI=エレクトロスプレイイオン化、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、h=時間、FA=ギ酸、H2O=水、H2SO4=硫酸、HATU=1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシド=ヘキサフルオロホスファート、HBTU=O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム=ヘキサフルオロホスファート、HCl=塩化水素、HOBt=1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール;HPLC=高速液体クロマトグラフィー、iPrMgCl=イソプロピルマグネシウムクロリド、I2=ヨウ素、IPA=2-プロパノール、ISP=正イオンスプレー(モード)、ISN=負イオンスプレー(モード)、K2CO3=炭酸カリウム、KHCO3=炭酸水素カリウム、KI=ヨウ化カリウム、KOH=水酸化カリウム、K3PO4=リン酸三カリウム、LiAlH4又はLAH=水素化アルミニウムリチウム、LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、LiOH=水酸化リチウム、MgSO4=硫酸マグネシウム、min=分、mL=ミリリットル、MPLC=中圧液体クロマトグラフィー、MS=質量スペクトル、MTBE=メチルtert-ブチルエーテル、nBuLi=n-ブチルリチウム、NaBH3CN=シアノ水素化ホウ素ナトリウム、NaH=水素化ナトリウム、NaHCO3=炭酸水素ナトリウム、NaNO2=亜硝酸ナトリウム、NaBH(OAc)3=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、NaOH=水酸化ナトリウム、Na2CO3=炭酸ナトリウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、Na2S2O3=チオ硫酸ナトリウム、NBS=N-ブロモスクシンイミド、nBuLi=n-ブチルリチウム、NEt3=トリエチルアミン(TEA)、NH4Cl=塩化アンモニウム、NMP=N-メチル-2-ピロリドン、OAc=アセトキシ、T3P=プロピルホスホン酸無水物、PE=石油エーテル、PG=保護基、Pd-C=パラジウム-活性炭、PdCl2(dppf)-CH2Cl2=1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体、Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、Pd(OAc)2=酢酸パラジウム(II)、Pd(OH)2=水酸化パラジウム、Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、PTSA=p-トルエンスルホン酸、R=任意の基、RT=室温、SFC=超臨界流体クロマトグラフィー、S-PHOS=2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、TBAI=テトラブチルアンモニウムヨージド(tetra butyl ammonium iodine)、TEA=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、TMEDA=N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン、ZnCl2=塩化亜鉛、Hal=ハロゲン。
(c)式1:
(式中、R1及びR2は、本明細書に記載される通りであり、好ましくは、R1及びR2は水素である)
の第1のアミンを、
第2のアミン:
(式中、A、B、L、X、R3及びR4は、本明細書に記載される通りである)
と、
塩基及び尿素形成試薬の存在下において反応させて、式(I)の化合物を形成すること、及び場合により、
(d)式(I)の化合物を、その薬学的に許容される塩に変換すること
を含む方法を提供する。
本発明の化合物は、MAGL阻害剤である。したがって、一態様では、本発明は、哺乳動物におけるMAGLを阻害するための、本明細書に記載される式(I)の化合物の使用を提供する。
a)DMSO中の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの溶液を提供する工程、
b)アッセイ緩衝液(50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、1mMエチレンジアミン四酢酸)中のMAGL(組換え野生型)の溶液を提供する工程、
c)工程a)により得られた化合物溶液1μLを、工程b)により得られたMAGL溶液19μLに添加する工程、
d)混合物を1分間、2000rpmで振盪する工程、
e)室温で15分間インキュベートする工程、
f)アッセイ緩衝液(50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、1mMエチレンジアミン四酢酸、6%EtOH)中の酢酸4-ニトロフェニル溶液20μLを添加する工程、
g)混合物を1分間、2000rpmで振盪する工程、
h)室温で5分間インキュベートする工程、
i)初回の405nmにおける混合物の吸光度を測定する工程、
j)室温で更に80分間インキュベートする工程、
k)2回目の405nmにおける混合物の吸光度を測定する工程、
l)k)で測定した吸光度からi)で測定した吸光度を差し引いて、吸光度の傾斜を算出する工程、を含み、
i)工程f)の後のアッセイにおける式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの濃度が、25μM~1.7nMの範囲であり、
ii)工程f)の後のアッセイにおけるMAGLの濃度が、1nMであり、
工程f)の後のアッセイにおける酢酸4-ニトロフェニルの濃度が、300μMであり、
iii)工程a)~工程l)が、少なくとも3回、それぞれ異なる濃度の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを用いて繰り返される。
一態様では、本発明は、治療的活性物質として使用するための、本明細書に記載される式(I)の化合物を提供する。
一態様では、本発明は、本明細書に記載される式(I)の化合物と治療的不活性担体とを含む医薬組成物を提供する。
実施例4
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
実施例1
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
実施例18
rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例22
丸底フラスコを、高真空下でヒートガン乾燥させ、アルゴンを再充填し、炭酸ビス(トリクロロメチル)(39.9mg、134μmol)及び炭酸水素ナトリウム(64.5mg、768μmol)を入れた。DCM(2mL)を添加して、懸濁液を得た。(4aR,8aS)-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(30mg、192μmol)を、0°Cで懸濁液に添加した。混合物を0°Cで5分間撹拌し、室温で20時間撹拌した。BB22(84.6mg、192μmol)及びDIPEA(99.3mg、134μL、768μmol)を添加した。得られたオフホワイトの懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、5mLのH2Oに注ぎ、DCMで抽出した(2×10mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中0%~10%MeOH)によって精製した。画分を合わせ、蒸発させて、生成物として69mg、収率70%で白色の泡状物を得た。
NRカラムを用いた立体異性体のキラル分離
rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例33及び34)の2つの立体異性体を、EtOH(0.05%のNH4OAcを含有):n-ヘプタン(40:60)のイソクラティック混合物を使用して、分取キラルHPLC(Reprosil Chiral NRカラム)によって分離した。異性体の絶対立体化学は決定しなかった。
ODカラムを用いた立体異性体のキラル分離
rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例38)の2つの立体異性体を、EtOH(0.05%のNH4OAcを含有):n-ヘプタン(40:60)のイソクラティック混合物を使用して、分取キラルHPLC(Reprosil Chiral ODカラム)によって分離した。異性体の絶対立体化学は決定しなかった。
分取HPLC:Gemini NX、12nm、5μm、100×30mmカラム、15分間の実行時間、水+0.1% HCOOH中のグラジエント25-45-60-100%ACN
分取HPLC:YMC-Triart C18、12nm、5μm、100×30mmカラム、11分間の実行時間、水+0.1%HCOOH中のグラジエント30-50-60-100%ACN
分取HPLC:Gemini NX、12nm、5μm、100×30mmカラム、水+0.1%TEA中のグラジエントACN
分取HPLC:YMC-Triart C18、12nm、5μm、100×30mmカラム、11分間の実行時間、水+0.1%TEA中のグラジエント20-40-60-100%ACN
分取HPLC:YMC-Triart C18、12nm、5μm、100×30mmカラム、11分間の実行時間、水+0.1%HCOOH中のグラジエント15-35-50-100%ACN
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(BB1a)
及び
(-)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(BB1b)
第1の溶出エナンチオマー:
(+)-cis-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(BB1a)。黄色の固体(0.150g、44.0%)。MS(ESI):m/z=157.1[M+H]+。
第2の溶出エナンチオマー:
(-)-cis-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン。(BB1b)。黄色の固体(0.152g、44.6%)。MS(ESI):m/z=157.1[M+H]+。
(+)-(4aR,8aS)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボン酸4-ニトロフェニル(BB2a)
及び
(-)-(4aS,8aR)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボン酸4-ニトロフェニル(BB2b)
(2R,4aR,8aS)-2-メチル-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aS,8aS)-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
6-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナントリフルオロ酢酸塩
2-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン
2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン
2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン
2-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
2-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
DCM中の2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルヘミシュウ酸塩(50mg、204μmol、CAS登録番号885270-86-0)の懸濁液に、TEA(31mg、42.7μL、306μmol)を添加し、続いて2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(59mg、225μmol、CAS1177009-38-9)を添加し、得られた透明な溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水でクエンチした。相を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色の固体として得(67.6mg、74.1%)、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z=369.2[M+H]+。
6-[[4,5-ビス(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
6-[[5,6-ビス(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
2-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-N-[(3R)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル]ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
6-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
6-[[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン
2-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩
6-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2,2-トリフルオロ酢酸
(R)-N-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
(R)-N-メチル-N-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
(R)-2-クロロ-4-フルオロ-N-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
(R)-N-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-メチル-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-アミントリフルオロ酢酸塩
N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-アミントリフルオロ酢酸塩
2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩
2-(フェニルスルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩
2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナントリフルオロ酢酸塩
2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナントリフルオロ酢酸塩
6-[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
6-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-6-(トリフルオロメチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
6-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
6-(2,4-ジフルオロベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
6-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
6-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
6-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
2-(4-イソプロポキシフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
1-(4-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)フェニル)ピロリジン-2-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタントリフルオロ酢酸塩
2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタントリフルオロ酢酸塩
2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン二塩酸塩
反応物を18時間、125°Cに加熱した。ジエチルエーテル中2MのHClを使用して脱保護を達成した(16時間、室温)。MS(ESI):m/z=208.2[M+H]+。
2-(2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
2-((4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
6-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
2-((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
2-((2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
6-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
6-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
6-(2-メトキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩
2-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-3-フルオロフェノール
2-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)フェノール
BB61を、BB62と同様に、6-(2-メトキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルで開始して得た。MS(ESI):m/z=204.2[M+H]+。
Claims (48)
- 式(I):
(式中、
(i)Xは、C-R5であり、
Lは、共有結合、-(CH2)n-N(C1~6-アルキル)-、-(CH2)n-NH-、-N(C1~6-アルキル)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-、-(CH2)n-O-、-O-(CH2)p-、-SO2-N(C1~6-アルキル)-、-SO2-NH-、-N(C1~6-アルキル)-SO2-、-NH-SO2-、カルボニル、-(CH2)n-、-CHR6-、-CF2-(CH2)n-、-(CH2)p-CF2-、-(CH2)n-S-、-S-(CH2)p-、-SO2-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1~6-アルキル)-、-NH-C(O)-若しくは-N(C1~6-アルキル)-C(O)-であり、
Aは、
(i)R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリール、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換された5~14員のヘテロアリールであるか、又は
(ii)Xは、Nであり、
Lは、共有結合、-(CH2)n-、-CHR6-、-SO2-、カルボニル、-N(C1~6-アルキル)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-、-O-(CH2)p-、-CF2-CH2-、-N(C1~6-アルキル)-SO2-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-若しくは-N(C1~6-アルキル)-C(O)-であり、
Aは、
(i)R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリール、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換された5~14員のヘテロアリールであるか、又は
(iii)Xは、Nであり、
Lは、C1~6-アルコキシカルボニル、C6~14-アリールオキシカルボニル若しくは5~14員のヘテロアリールオキシカルボニルであり、
Aは、存在せず、
Bは、二環式スピロ環であり、
R1、R2、R3、R4及びR5は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~6-アルキル又はハロ-C1~6-アルキルであり、
R6は、C6~14-アリール又は5~14員のヘテロアリールであり、
R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、各出現において、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン、C1~6-アルコキシ、ハロ-C1~6-アルコキシ、SF5、C1~6アルキルスルホニル、シアノ又は下記基:
であり、
Cは、5~14員のヘテロアリール、3~14員の複素環又はC3~10-シクロアルキルであり、
RC1、RC2及びRC3は、それぞれ独立して、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~6-アルコキシ又はハロ-C1~6-アルコキシであり、
各々のnは、独立して、0、1、2又は3であり、そして
各々のpは、独立して、1、2又は3である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 下記式:
(式中、
(i)Xは、C-R5であり、
Lは、-(CH2)n-N(C1~6-アルキル)-、-(CH2)n-NH-、-N(C1~6-アルキル)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-、-(CH2)n-O-、-O-(CH2)p-、-SO2-N(C1~6-アルキル)-、-SO2-NH-、-N(C1~6-アルキル)-SO2-、-NH-SO2-、カルボニル、-(CH2)n-、-CHR6-、-CF2-(CH2)n-、-(CH2)p-CF2-、-(CH2)n-S-、-S-(CH2)p-、-SO2-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1~6-アルキル)-、-NH-C(O)-若しくは-N(C1~6-アルキル)-C(O)-であり、
Aは、
(i)R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリール、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換された5~14員のヘテロアリールであるか、又は
(ii)Xは、Nであり、
Lは、-(CH2)n-、-CHR6-、-SO2-、カルボニル、-N(C1~6-アルキル)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-、-O-(CH2)p-、-CF2-CH2-、-N(C1~6-アルキル)-SO2-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-若しくは-N(C1~6-アルキル)-C(O)-であり、
Aは、
(i)R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリール、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換された5~14員のヘテロアリールであるか、又は
(iii)Xは、Nであり、
Lは、C1~6-アルコキシカルボニル、C6~14-アリールオキシカルボニル若しくは5~14員のヘテロアリールオキシカルボニルであり、
Aは、存在せず、
Bは、二環式スピロ環であり、
R1は、水素又はC1~6-アルキルであり、
R2は、水素又はC1~6-アルキルであり、
R3は、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
R4は、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
R5は、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
R6は、C6~14-アリール又は5~14員のヘテロアリールであり、
R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、各出現において、それぞれ独立して、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン、C1~6-アルコキシ、ハロ-C1~6-アルコキシ、SF5、SO2CH3、シアノ、下記基:
下記基:
又は下記基:
であり、
R13は、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ若しくはC1~6-アルコキシであり、
R14は、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~6-アルコキシであるか、又は
R13及びR14は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、酸素及びNR18から選択される0、1若しくは2個のヘテロ原子を含む4~6員環を形成し、
R15は、水素、C1~6-アルキル又はハロ-C1~6-アルキルであり、
R16は、水素、ヒドロキシ、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル又はシアノであり、
R17は、水素、ヒドロキシ、ハロ-C1~6-アルキル、C1~6-アルキル又はシアノであり、
R18は、水素又はC1~6-アルキルであり、
各々のnは、独立して、0、1、2又は3であり、そして
各々のpは、独立して、1、2又は3である)
の化合物である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、水素である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、水素である、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R3が、水素である、請求項1~3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R4が、水素である、請求項1~4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R5が、水素又はハロ-C1~6-アルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R5が、水素である、請求項1~5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R6が、C6~14-アリールである、請求項1~8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R7が、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン、C1~6-アルコキシ、ハロ-C1~6-アルコキシ又はSF5である、請求項1~9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R7が、水素、フルオロ、クロロ、CF3、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はSF5である、請求項1~9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R8が、水素、C1~6-アルコキシ、ハロ-C1~6-アルキル又はハロゲンである、請求項1~12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R8が、水素、ハロ-C1~6-アルキル又はハロゲンである、請求項1~12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R8が、水素、CF3、クロロ又はフルオロである、請求項1~9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R9が、水素である、請求項1~15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R10が、ハロゲン又はハロ-C1~6-アルキルである、請求項1~16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R10が、ハロ-C1~6-アルキルである、請求項1~16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R10が、CF3である、請求項1~16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R11が、水素又はハロ-C1~6-アルキルである、請求項1~19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R11が、水素又はCF3である、請求項1~19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R12が、水素である、請求項1~21のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Aが、フェニル又はピリジルである、請求項1~22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- (i)Xが、C-R5であり、
Lが、共有結合、-(CH2)n-N(C1~6-アルキル)-、-(CH2)n-NH-、-(CH2)n-O-、-OCH2-、-CH2-、-SO2-、-SO2-N(C1~6-アルキル)-又は-SO2-NH-であり、そして
nが、0又は1である、
請求項1~23のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Xが、C-R5であり、そして
Lが、共有結合、-CH2O-、-O-、-OCH2-、-CH2-又は-SO2-N(C1~6-アルキル)-である、
請求項1~23のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Xが、C-R5であり、そして
Lが、共有結合、-CH2O-、-O-、-OCH2-、-CH2-又は-SO2-N(メチル)-である、
請求項1~23のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Xが、Nであり、そして
Lが、共有結合、-CH2-、-CHR6-又は-SO2-である、
請求項1~23のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Xが、Nであり、そして
Lが、-CH2-又は-SO2-である、請求項1~23のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - (i)Xが、C-R5であり、
Lが、共有結合、-CH2-N(C1~6-アルキル)-、-CH2-NH-、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-、-SO2-、-SO2-N(C1~6-アルキル)-若しくは-SO2-NH-であり、
Aが、
(i)R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリール、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換された5~14員のヘテロアリールであるか、又は
(ii)Xが、Nであり、
Lが、共有結合、-CH2-、-CHR6-若しくは-SO2-であり、
Aが、R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリールであるか、又は
(iii)Xが、Nであり、
Lが、C1~6-アルコキシカルボニルであり、
Aが、存在せず、
Bが、式(II):
〔式中、
Y1は、-(CH2)m-又は-(CH2)mO-であり(式中、mは、1若しくは2である)、
Y2は、-CH2-又は-CH2O-であり、
Y3及びY4は、それぞれ独立して、-(CH2)m-であり(式中、mは、1若しくは2である)、
波線は、式(I)のLに二環式スピロ環Bが結合する点を示し、
アスタリスクは、式(I)の残りに二環式スピロ環Bが結合する点を示す〕
を有する二環式スピロ環であり、
R1、R2、R3、R4、R9及びR12のそれぞれが、水素であり、
R5が、水素又はC1~6-アルキルであり、
R6が、C6~14-アリールであり、
R7が、水素、ヒドロキシ、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン、C1~6-アルコキシ又はハロ-C1~6-アルコキシ、SF5又は下記基:
であり、
R8が、水素、C1~6-アルコキシ、ハロ-C1~6-アルキル又はハロゲンであり、
R10が、ハロゲン又はハロ-C1~6アルキルであり、
R11が、水素又はハロ-C1~6-アルキルであり、
RC1が、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル又はオキソであり、
RC2及びRC3が、いずれも水素であり、
Cが、5~14員のヘテロアリール又は3~14員の複素環である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - (i)Xが、C-R5であり、
Lが、-CH2O-、-OCH2-、-O-、-CH2-若しくは-SO2-N(C1~6-アルキル)-であり、
Aが、
(i)R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリール、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換された5~14員のヘテロアリールであるか、又は
(ii)Xが、Nであり、
Lが、-CH2-若しくは-SO2-であり、
Aが、R7、R8及びR9で置換されたC6~14-アリールであるか、又は
Bが、式(II):
〔式中、
Y1は、-CH2-であり、
Y2は、-CH2-又は-CH2O-であり、
Y3及びY4は、それぞれ独立して、-(CH2)m-であり(式中、mは、1若しくは2である)、
波線は、式(I)のLに二環式スピロ環Bが結合する点を示し、
アスタリスクは、式(I)の残りに二環式スピロ環Bが結合する点を示す〕
を有する二環式スピロ環であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R9及びR12のそれぞれが、水素であり、
R7が、水素、C1~6-アルキル、ハロ-C1~6-アルキル、ハロゲン、C1~6-アルコキシ、ハロ-C1~6-アルコキシ又はSF5であり、
R8が、水素、ハロ-C1~6-アルキル又はハロゲンであり、
R10が、ハロ-C1~6-アルキルであり、
R11が、水素又はハロ-C1~6-アルキルである、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - (i)Xが、C-R5であり、
Lが、-CH2O-、-OCH2-、-O-、-CH2-若しくは-SO2-N(メチル)-であり、
Aが、
(i)R7、R8及びR9で置換されたフェニル、若しくは
(ii)R10、R11及びR12で置換されたピリジルであるか、又は
(ii)Xが、Nであり、
Lが、-CH2-若しくは-SO2-であり、
Aが、R7、R8及びR9で置換されたフェニルであるか、又は
Bが、下記:
〔式中、
波線は、式(I)のLに二環式スピロ環Bが結合する点を示し、
アスタリスクは、式(I)の残りに二環式スピロ環Bが結合する点を示す〕
からなる群から選択される二環式スピロ環であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R9及びR12のそれぞれが、水素であり、
R7が、水素、フルオロ、クロロ、CF3、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はSF5であり、
R8が、水素、CF3、クロロ又はフルオロであり、
R10が、CF3であり、
R11が、水素又はCF3である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 前記式(I)の化合物が、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(7-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、
rac-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、
rac-(4aR,8aS)-6-(2-ベンズヒドリル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((4,5-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((5,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
2-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、
(4aR,8aS)-6-(6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N-メチル-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-クロロ-4-フルオロ-N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、
N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)アミノ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(フェニルスルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
rac-6-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチル、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-6-ヒドロキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-ヒドロキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(ペンタフルオロ-l6-スルファニル)フェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-ジフルオロベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-6-(トリフルオロメチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(4-イソプロポキシフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-イソプロポキシフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、及び
(4aR,8aS)-6-(6-(2-メトキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
からなる群から選択される、請求項1~36のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 前記式(I)の化合物が、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-((4,5-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(4-(ペンタフルオロ-l6-スルファニル)フェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-ジフルオロベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(4aR,8aS)-6-(6-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、及び
(4aR,8aS)-6-(6-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンからなる群から選択される、請求項1~36のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 前記式(I)の化合物が、モノアシルグリセロールリパーゼに対して10μM未満のIC50を有する、請求項1~38のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1~38及び40のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1~38、40及び41のいずれか一項に記載の式(I)の化合物と、治療不活性担体とを含む医薬組成物。
- 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び/又は精神障害の治療又は予防に使用するための、請求項1~38、40及び41のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は請求項42に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び/又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防に使用するための、請求項1~38、40及び41のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は請求項42に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び/又は精神障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1~38、40、及び41のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び/又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1~38、40及び41のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び/又は精神障害の治療又は予防のための医薬組成物であって、有効量の、請求項1~38、40及び41のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び/又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための医薬組成物であって、有効量の、請求項1~38、40及び41のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む、医薬組成物。
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