CN113166170A - 新的杂环化合物 - Google Patents

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卡斯滕·卡罗尔
卡特里·格勒布科茨宾登
菲奥·奥哈拉
迪迪埃·罗姆巴赫
马吕斯·丹尼尔·里纳尔多·卢茨
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Abstract

本发明提供了具有通式(I)的新的杂环化合物，其中A、B、L、X、R1、R2、R3和R4如本文所述，包含所述化合物的组合物，制造所述化合物的方法，以及使用所述化合物的方法。

Description

新的杂环化合物
技术领域
本发明涉及可用于哺乳动物的疗法或预防法的有机化合物，并且特别地涉及用于治疗或预防哺乳动物的下列疾病的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂：神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛和/或抑郁症。
背景技术
内源性大麻素(EC)是通过与大麻素受体(CBR)即CB1和CB2相互作用来发挥其生物学作用的信号传导脂质。它们调节多种生理过程，包括神经炎症、神经变性和组织再生(Iannotti，F.A.等人，Progress in lipid research 2016，62，107-28)。在脑中，主要的内源性大麻素2-花生四烯酰基甘油(2-AG)由二酰基甘油脂肪酶(DAGL)产生，并且被单酰基甘油脂肪酶MAGL水解。MAGL水解85％的2-AG；剩余的15％则被ABHD6和ABDH12水解(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809)。MAGL在整个脑和大多数脑细胞类型(包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞)中表达(Chanda，P.K.等人，Molecularpharmacology 2010，78，996；Viader，A.等人，Cell reports 2015，12，798)。2-AG水解导致形成花生四烯酸(AA)，花生四烯酸是前列腺素(PG)和白三烯(LT)的前体。AA的氧化代谢在发炎组织中增加。炎症过程中涉及到的花生四烯酸氧化有两种主要酶途径，即产生PG的环加氧酶和产生LT的5-脂氧合酶。在炎症期间形成的各种环氧合酶产物中，PGE2是最重要的一种。这些产物已在炎症部位处(例如，在患有神经变性障碍的患者的脑脊液中)检测到，并且被认为促成炎症反应和疾病进展。缺乏MAGL的小鼠(Mgll-/-)在神经系统中呈现出显著降低的2-AG水解酶活性和升高的2-AG水平，而其他含有花生四烯酰基的磷脂物质和中性脂质物质(包括大麻素(AEA)以及其他游离脂肪酸)没有改变。相反地，AA和AA衍生的前列腺素以及其他类花生酸(包括前列腺素E2(PGE2)、D2(PGD2)、F2(PGF2)和血栓素B2(TXB2))的水平大大降低。磷脂酶A2(PLA2)酶已被认为是AA的主要来源，但是cPLA2缺陷型小鼠在其脑中具有未改变的AA水平，从而增强了MAGL在脑中对AA产生和脑炎症过程的调控的关键作用。
神经炎症是脑部疾病的常见病理变化特征，这些脑部疾病包括但不限于神经退行性疾病(例如，多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫和精神障碍，诸如焦虑症和偏头痛)。在脑中，类花生酸和前列腺素的产生控制神经炎症过程。促炎剂脂多糖(LPS)产生脑中类花生酸的强劲的、时间依赖性的增加，这种增加在Mgll-/-小鼠中显著减弱。LPS治疗还诱导促炎性细胞因子(包括白介素-1-a(IL-1-a)、IL-1b、IL-6)和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)的广泛升高，这种升高在Mgll-/-小鼠中被阻止。
神经炎症的特征在于中枢神经系统的先天免疫细胞即小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。已经报道，抗炎药物可以在临床前模型中抑制神经胶质细胞的激活以及包括阿尔茨海默氏病和多发性硬化症在内的疾病的进展(Lleo A.，Cell Mol Life Sci.2007，64，1403)。重要的是，MAGL活性的遗传和/或药理学破坏还阻断了LPS诱导的脑中小胶质细胞的激活(Nomura，D.K.等人，Science2011，334，809)。
除此之外，证实了MAGL活性的遗传和/或药理学破坏在神经退行性疾病(包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化症)的若干动物模型中具有保护性。例如，不可逆的MAGL抑制剂已广泛用于神经炎症和神经退行性疾病的临床前模型中(Long，J.Z.等人，Nature chemical biology 2009，5，37)。全身注射这种抑制剂重现脑中的Mgll-/-小鼠表型，包括2-AG水平升高、AA水平下降以及相关的类花生酸产生，并且防止LPS诱导的神经炎症后的细胞因子产生和小胶质细胞激活(Nomura，D-K.等人，Science 2011，334，809.)，这些一起确认MAGL是可成药的靶标。
随着MAGL活性发生遗传和/或药理学破坏，脑中MAGL天然底物2-AG的内源性水平升高。已经报道，2-AG对疼痛表现出有益的作用，例如，对小鼠具有镇痛作用(Ignatowska-Jankowska B.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2015，353，424)，并且对精神障碍(诸如慢性应激模型中的抑郁症)也表现出有益的作用(Zhong P.等人，Neuropsychopharmacology2014，39，1763)。
此外，中枢神经系统的少突胶质细胞(OL)、髓鞘细胞以及它们的前体(OPC)在其膜上表达大麻素受体2(CB2)。2-AG是CB1受体和CB2受体的内源性配体。已经报道，大麻素和MAGL的药理学抑制均减弱了OL和OPC对兴奋毒性损伤的易感性，因此可以具有神经保护性(Bernal-Chico，A.等人，Glia 2015，63，163)。除此之外，MAGL的药理学抑制增加了小鼠脑中的髓鞘OL的数量，表明MAGL抑制可以促进体内髓鞘OL中的OPC的分化(Alpar，A.等人，Nature communications 2014，5，4421)。在进行性多发性硬化症小鼠模型中，MAGL抑制还被证实促进髓鞘再生和机能恢复(Feliu A.等人，Journal of Neuroscience 2017，37(35)，8385)。
最后，近年来，在癌症研究中，代谢(尤其是脂质代谢)被认为是非常重要的。研究人员相信，脂肪酸的从头合成在肿瘤发展中起重要作用。许多研究表明，内源性大麻素具有抗肿瘤作用，包括抗增殖、诱导细胞凋亡和抗转移作用。MAGL作为脂质代谢和内源性大麻素系统这两者中的重要分解酶，除了作为基因表达特征的一部分之外，还促成了肿瘤发生的不同方面(Qin，H.等人，Cell Biochem.Biophys.2014，70，33；Nomura DK等人，Cell 2009，140(1)，49-61；Nomura DK等人，Chem.Biol.2011，18(7)，846-856)。
总之，抑制MAGL的作用和/或激活是用于治疗或预防神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和精神障碍的有前景的新治疗策略。此外，抑制MAGL的作用和/或激活是用于提供神经保护和髓鞘再生的有前景的新治疗策略。因此，对新的MAGL抑制剂存在未得到满足的迫切的医疗需求。
发明内容
在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物
Figure BDA0003080332250000041
其中A、B、L、X、R1、R2、R3和R4如本文所述。
在一个方面，本发明提供了制备本文所述的式(I)的脲化合物和其药用盐的方法，包括：
(a)在碱和脲形成试剂的存在下，使式1的第一胺，其中R1和R2如本文所述，优选地其中R1和R2为氢，
Figure BDA0003080332250000042
与第二胺2反应，其中A、B、L、X、R3和R4如本文所述，
Figure BDA0003080332250000043
以形成所述式(I)的化合物；以及任选地
(b)将所述式(I)的化合物转化为其药用盐。
在另一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，其根据本文所述的方法制备。
在另一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)的化合物，以及治疗惰性载体。
在另一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物或本文所述的药物组合物，其在抑制哺乳动物的单酰基甘油脂肪酶的方法中使用。
在另一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物或本文所述的药物组合物，其在治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍中使用。
在另一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物或本文所述的药物组合物，其在治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱发的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关联的痉挛中使用。
具体实施方式
定义
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整体、特性、化合物、化学部分或基团应当被理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附的权利要求书、说明书摘要和附图)中公开的所有特征以及/或者所公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合加以组合，其中至少一些此类特征和/或步骤相互排斥的组合除外。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明延及本说明书(包括任何所附的权利要求书、说明书摘要和附图)中所公开的特征的任何一个新颖特征或任何新颖组合，或者延及如此公开的任何方法或过程的步骤的任何一个新颖步骤或任何新颖组合。
术语“烷基”是指具有1至6个碳原子(例如，1、2、3、4、5或6个碳原子)的单价或多价(例如，单价或二价)的直链或支链饱和烃基(“C1-C6-烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团含有1至3个碳原子，例如，1、2或3个碳原子。烷基的一些非限制性示例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。烷基的特别优选但非限制性的示例为甲基。
术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分的如前所定义的烷基基团。除非另外指明，否则烷氧基基团含有1至6个碳原子(“C1-C6-烷氧基”)。在一些优选的实施方案中，烷氧基基团含有1至4个碳原子。在还有其他实施方案中，烷氧基基团含有l至3个碳原子。烷氧基基团的一些非限制性示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。烷氧基的特别优选但非限制性的示例为甲氧基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性的示例为氟(F)和氯(Cl)。
术语“双环螺环”是指由两个如本文所定义的杂环基部分或环烷基部分组成的化学实体，或者一个杂环基部分和一个环烷基部分的组合，其共同具有一个环原子，即，这两个环经由一个共同的环原子连接。双环螺环的一些优选但非限制性的示例包括2-氮杂螺[3.3]庚烷、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷和2，7-二氮杂螺[3.4]辛烷。
术语“杂环基”是指具有3至14个环原子、优选地3至10个环原子、更优选地3至8个环原子的饱和或部分不饱和的单环环系，其中所述环原子中的1、2或3个为选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子为碳。优选地，所述环原子中的1至2个选自N和O，剩余的环原子为碳。杂环基基团的一些非限制性示例包括氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代-1-哌啶基、2-氧代-3-哌啶基、2-氧代-4-哌啶基、6-氧代-2-哌啶基、6-氧代-3-哌啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吗啉基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基。
如本文所用的术语“环烷基”，是指具有3至10个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环烃基(“C3-10-环烷基”)。在一些优选的实施方案中，环烷基基团为具有3至8个环碳原子的饱和单环烃基。优选地，环烷基基团为具有3至6个环碳原子(例如，3、4、5或6个碳原子)的饱和单环烃基。环烷基的一些非限制性示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基的优选但非限制性的示例为环丙基。
术语“芳基”是指总共具有6至14个环成员、优选地6至12个环成员并且更优选地6至10个环成员的单环、双环或三环碳环环系(“C6-14-芳基”)，并且其中该环系中的至少一个环为芳族的。芳基的特别优选但非限制性的示例为苯基。
术语“杂芳基”是指总共具有5至14个环成员、优选地5至12个环成员并且更优选地5至10个环成员的单价或多价的单环或双环(优选地为双环)环系，其中该环系中的至少一个环为芳族的，并且该环系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指包含1、2、3或4个独立地选自O、S和N的杂原子的5至10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指包含1至2个独立地选自O和N的杂原子的5至10元杂芳基。杂芳基的一些非限制性示例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1，2-苯并噁唑-3-基、1，2-苯并噁唑-4-基、1，2-苯并噁唑-5-基、1，2-苯并噁唑-6-基、1，2-苯并噁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基。杂芳基的特别优选但非限制性的示例为吲哚基，特别是1H-吲哚-3-基。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氰基”是指-CN(腈)基团。
术语“羰基”是指C(O)基团。
术语“氧代”是指通过双键(＝O)结合到母体分子的氧原子。
术语“烷氧基羰基”是指-C(O)-O-烷基基团(即，烷基酯)。烷氧基羰基的特别优选但非限制性的示例为叔丁氧基羰基。
术语“芳氧基羰基”是指-C(O)-O-芳基基团(即，芳基酯)。烷氧基羰基的特别优选但非限制性的示例为苯氧基羰基。
术语“杂芳氧基羰基”是指-C(O)-O-杂芳基基团(即，杂芳基酯)。烷氧基羰基的特别优选但非限制性的示例为吡啶氧基羰基。
术语“卤代烷基”是指这样的烷基基团：其中该烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子(优选地为氟)替代。优选地，“卤代烷基”是指这样的烷基基团：其中该烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子(最优选地为氟)替代。卤代烷基的特别优选但非限制性的示例为三氟甲基(CF3)。
术语“卤代烷氧基”是指这样的烷氧基基团：其中该烷氧基基团的至少一个氢原子已被卤素原子(优选地为氟)替代。优选地，“卤代烷氧基”是指这样的烷氧基基团：其中该烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子(最优选地为氟)替代。卤代烷氧基的特别优选但非限制性的示例为三氟代甲氧基(-OCF3)。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物有效性和特性的那些盐，其中这些生物有效性和特性不是生物学或其他方面所不期望的。所述盐由无机酸和有机酸形成，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。除此之外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱添加到游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)的盐。式(I)的化合物的特定药用盐为盐酸盐。
术语“保护基团”(PG)表示选择性地封闭多官能化合物中的反应性位点，使得化学反应可以在合成化学中照惯例与之相关联的另一个未受保护的反应性位点处选择性地进行的基团。保护基团可以在适当的时间点除去。示例性保护基团为氨基保护基团、羧基保护基团或羟基保护基团。特定保护基团为叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。另外的特定保护基团为叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定的保护基团为叔丁氧基羰基(Boc)。示例性保护基团及其在有机合成中的应用描述于例如“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts著，第5版，2014，John Wiley&Sons，N.Y.中。
术语“脲形成试剂”是指能够使第一胺成为将与第二胺反应的物质，从而形成脲衍生物的化学化合物。脲形成试剂的非限制性示例包括双(三氯甲基)碳酸酯、光气、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯和1，1’-羰基二咪唑。G.Sartori等人，Green Chemistry2000，2，140中所述的脲形成试剂以引用方式并入本文。
式(I)的化合物可以含有若干个不对称中心，并且能够以光学纯对映体、对映体混合物(诸如外消旋体)、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体混合物的形式存在。在一个优选的实施方案中，根据本发明的式(I)的化合物分别为如本文所述的式(Ia)或(Ib)的顺式-对映体。
根据Cahn-Ingold-Prelog规范，不对称碳原子可以具有“R”或“S”构型。
缩写“MAGL”是指单酰基甘油脂肪酶。术语“MAGL”和“单酰基甘油脂肪酶”在本文中可互换使用。
如本文所用的术语“治疗”包括：(1)抑制状态、障碍或病症(例如，阻止、减轻或延迟疾病的发展，或在维持治疗的情况下该疾病的至少一种临床或亚临床症状的复发)；以及/或者(2)缓解病症(即，导致状态、障碍或病症或者其临床或亚临床症状中的至少一者的消退)。对待治疗患者的益处具有统计学意义，或者至少是患者或医师可察觉的。然而，应当理解，在将药物施用于患者以治疗疾病时，结果可能并非始终是有效治疗。
如本文所用的术语“预防”包括：防止或延迟可能患有或易患某种状态、障碍或病症但尚未发生或表现出该状态、障碍或病症的临床或亚临床症状的哺乳动物并且尤其是人出现该状态、障碍或病症的临床症状。
如本文所用的术语“神经炎症”涉及神经组织的急性炎症和慢性炎症，该神经组织为神经系统的两个部分的主要组织成分；即中枢神经系统(CNS)的脑和脊髓，以及外周神经系统(PNS)的分支外周神经。慢性神经炎症与神经退行性疾病诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化症相关联。急性神经炎症通常在中枢神经系统受伤后立即发生，例如，由创伤性脑损伤(TBI)引起。
术语“创伤性脑损伤”(“TBI”，也称为“颅内损伤”)涉及因外部机械力(诸如快速加速或减速、冲击、爆炸波或弹丸穿透)而造成的脑损伤。
术语“神经退行性疾病”涉及与神经元的结构或功能的进行性丧失(包括神经元死亡)相关的疾病。神经退行性疾病的示例包括但不限于多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
术语“精神障碍”(也称为精神病或精神病障碍)涉及可能引起痛苦或生活能力差的行为模式或精神模式。此类特征可以具有持续性、复发性和缓解性，或作为单次发作发生。精神障碍的示例包括但不限于焦虑症和抑郁症。
术语“疼痛”是指与实际或潜在的组织损伤相关联的不愉快的感觉体验和情感体验。疼痛的示例包括但不限于伤害性疼痛、慢性疼痛(包括特发性疼痛)、神经性疼痛(包括化疗诱发的神经病变)、幻痛和精神性疼痛。疼痛的一个特定示例为神经性疼痛，其由影响到涉及身体感觉的神经系统(即，躯体感觉系统)的任何部分的损伤或疾病引起。在一个实施方案中，“疼痛”是由于截肢或开胸手术引起的神经性疼痛。在一个实施方案中，“疼痛”是化疗诱发的神经病变。
术语“神经毒性”涉及神经系统的毒性。这种情况发生在暴露于天然或人造的有毒物质(神经毒素)时，这些物质改变神经系统的正常活动，从而对神经组织造成损伤。神经毒性的示例包括但不限于因暴露于化疗、放射治疗、药物疗法、药物滥用和器官移植中所用的物质以及暴露于重金属、某些食品和食品添加剂、农药、工业溶剂和/或清洁溶剂、化妆品和一些天然存在的物质而引起的神经毒性。
术语“癌症”是指特征在于因细胞(此类细胞为“癌细胞”)的异常失控生长而导致存在赘生物或肿瘤的疾病。如本文所用，术语“癌症”明确地包括但不限于肝细胞癌、结肠癌变和卵巢癌。
本文所用的术语“哺乳动物”包括人和非人动物这两者，并且包括但不限于人、非人灵长类动物、犬科动物、猫科动物、鼠科动物、牛科动物、马科动物和猪科动物。在一个特别优选的实施方案中，术语“哺乳动物”是指人。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物
Figure BDA0003080332250000121
或其药用盐，其中：
(i)X为C-R5；
L为共价键、-(CH2)n-N(C1-6-烷基)-、-(CH2)n-NH-、-N(C1-6-烷基)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-、-(CH2)n-O-、-O-(CH2)p-、-SO2-N(C1-6-烷基)-、-SO2-NH-、-N(C1-6-烷基)-SO2-、-NH-SO2-、羰基、-(CH2)n-、-CHR6-、-CF2-(CH2)n-、-(CH2)p-CF2-、-(CH2)n-S-、-S-(CH2)p-、-SO2-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-6-烷基)-、-NH-C(O)-或-N(C1-6-烷基)-C(O)-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的5至14元杂芳基；或者
(ii)X为N；
L为共价键、-(CH2)n-、-CHR6-、-SO2-、羰基、-N(C1-6-烷基)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-、-O-(CH2)p-、-CF2-CH2-、-N(C1-6-烷基)-SO2-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-或-N(C1-6-烷基)-C(O)-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的5至14元杂芳基；或者
(iii)X为N；
L为C1-6-烷氧基羰基、C6-14-芳氧基羰基或5至14元杂芳氧基羰基；并且
A不存在；
B为双环螺环；
R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、卤素、羟基、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基；
R6为C6-14-芳基或5至14元杂芳基；
R7、R8、R9、R10、R11和R12每次出现时各自独立地为氢、羟基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、SF5、C1-6-烷基磺酰基、氰基或基团
Figure BDA0003080332250000131
C为5至14元杂芳基、3至14元杂环基或C3-10-环烷基；
RC1、RC2和RC3各自独立地为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、氧代、卤素、羟基、C1-6-烷氧基或卤代-C1-6-烷氧基；
n每次出现时独立地为0、1、2或3；
p每次出现时独立地为1、2或3；并且
q为0、1或2。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐，其中：
(i)X为C-R5；
L为-(CH2)n-N(C1-6-烷基)-、-(CH2)n-NH-、-N(C1-6-烷基)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-、-(CH2)n-O-、-O-(CH2)p-、-SO2-N(C1-6-烷基)-、-SO2-NH-、-N(C1-6-烷基)-SO2-、-NH-SO2-、羰基、-(CH2)n-、-CHR6-、-CF2-(CH2)n-、-(CH2)p-CF2-、-(CH2)n-S-、-S-(CH2)p-、-SO2-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-6-烷基)-、-NH-C(O)-或-N(C1-6-烷基)-C(O)-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的5至14元杂芳基；或者
(ii)X为N；
L为-(CH2)n-、-CHR6-、-SO2-、羰基、-N(C1-6-烷基)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-、-O-(CH2)p-、-CF2-CH2-、-N(C1-6-烷基)-SO2-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-或-N(C1-6-烷基)-C(O)-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的5至14元杂芳基；或者
(iii)X为N；
L为C1-6-烷氧基羰基、C6-14-芳氧基羰基或5至14元杂芳氧基羰基；并且
A不存在；
B为双环螺环；
R1为氢或C1-6-烷基；
R2为氢或C1-6-烷基；
R3为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素或羟基；
R4为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素或羟基；
R5为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素或羟基；
R6为C6-14-芳基或5至14元杂芳基；
R7、R8、R9、R10、R11和R12每次出现时各自独立地为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、SF5、SO2CH3、氰基、基团
Figure BDA0003080332250000151
基团
Figure BDA0003080332250000152
基团
Figure BDA0003080332250000153
或基团
Figure BDA0003080332250000154
R13为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基；并且
R14为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、羟基、C1-6-烷氧基；或者
R13和R14连同它们所连接的碳原子合在一起形成含有0、1或2个选自氧和NR18的杂原子的4至6元环；
R15为氢、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基；
R16为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基或氰基；
R17为氢、羟基、氰基、卤代-C1-6-烷基或C1-6-烷基；
R18为氢或C1-6-烷基；
n每次出现时独立地为0、1、2或3；
p每次出现时独立地为1、2或3；并且
q为0、1或2。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R1为氢。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R2为氢。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R1和R2均为氢。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R3为氢。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R4为氢。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R3和R4均为氢。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R1、R2、R3和R4均为氢。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R5为氢或卤代-C1-6-烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R5为氢。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R6为C6-14-芳基。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R7为氢、羟基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、SF5或基团
Figure BDA0003080332250000161
其中
C为5至14元杂芳基或3至14元杂环基；
RC1为C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基或氧代；并且
RC2和RC3均为氢。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R7为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基或SF5。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R7为氢、氟、氯、CF3、甲基、甲氧基、三氟甲氧基或SF5。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R7为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基或卤代-C1-6-烷氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R7为氢、氟、氯、CF3、甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R8为氢、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基或卤素。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R8为氢、卤代-C1-6-烷基或卤素。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R8为氢、CF3、氯或氟。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R9为氢。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
R7为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基或卤代-C1-6-烷氧基；
R8为氢、卤代-C1-6-烷基或卤素；并且
R9为氢。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R10为卤素或卤代-C1-6-烷基。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R10为卤代-C1-6-烷基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R10为CF3。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R11为氢或卤代-C1-6-烷基。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R11为氢或CF3。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R12为氢。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
R10为卤代-C1-6-烷基；
R11为氢或卤代-C1-6-烷基；并且
R12为氢。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中A为苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为C-R5；
L为共价键、-(CH2)n-N(C1-6-烷基)-、-(CH2)n-NH-、-(CH2)n-O-、-OCH2-、-CH2-、-SO2-、-SO2-N(C1-6-烷基)-或-SO2-NH-；
n为0或1；并且
R5如本文所定义。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为C-R5；
L为共价键、-CH2O-、-O-、-OCH2-、-CH2-或-SO2-N(C1-6-烷基)-；并且
R5如本文所定义。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为C-R5；
L为共价键、-CH2O-、-O-、-OCH2-、-CH2-或-SO2-N(甲基)-；并且
R5如本文所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为C-R5；
L为-CH2-N(C1-6-烷基)-、-CH2-NH-、-(CH2)n-O-、-O-CH2-、-SO2-N(C1-6-烷基)-或-SO2-NH-；
n为0或1；并且
R5如本文所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为C-R5；
L为-CH2-N(C1-6-烷基)-、-CH2-NH-、-(CH2)n-O-、-O-CH2-、-SO2-N(C1-6-烷基)-或-SO2-NH-；
n为0或1；并且
R5为氢。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为C-R5；
L为-(CH2)n-O-、-O-CH2-或-SO2-N(C1-6-烷基)-；
n为0或1；并且
R5为氢。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为C-R5；
L为-(CH2)n-O-、-O-CH2-或-SO2-N(甲基)-；
n为0或1；并且
R5为氢。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为N；
L为共价键、-CH2-、-CHR6-或-SO2-；并且
R6如本文所定义。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为N；并且
L为-CH2-或-SO2-。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为N；
L为-(CH2)n-、-CHR6-或-SO2-；并且
n为1；并且
R6如本文所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为N；
L为-(CH2)n-、-CHR6-或-SO2-；并且
n为1；并且
R6为C6-14-芳基。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为N；
L为-(CH2)n-或-SO2-；并且
n为1。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中B为具有式(II)的双环螺环：
Figure BDA0003080332250000211
其中：
X如本文所定义；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为-(CH2)m-、-(CH2)mO-、-O(CH2)m-、-(CH2)mNH-或-NH(CH2)m-；
m每次出现时独立地为1、2或3；
波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中B为具有式(II)的双环螺环：
Figure BDA0003080332250000221
其中：
X如本文所定义；
Y1为-(CH2)m-或-(CH2)mO-，其中m为1或2；
Y2为-CH2-或-CH2O-；
Y3和Y4各自独立地为-(CH2)m-，其中m为1或2；
波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中B为具有式(II)的双环螺环：
Figure BDA0003080332250000222
其中：
X如本文所定义；
Y1为-CH2-；
Y2为-CH2-或-CH2O-；
Y3和Y4各自独立地为-(CH2)m-，其中m为1或2；
波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中B为选自由以下项组成的组中的双环螺环：
Figure BDA0003080332250000231
Figure BDA0003080332250000232
以及
Figure BDA0003080332250000233
其中：
(i)波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点；或者
(ii)波浪线指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中B为选自由以下项组成的组中的双环螺环：
Figure BDA0003080332250000234
以及
Figure BDA0003080332250000235
其中
波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
(i)X为C-R5；
L为共价键、-CH2-N(C1-6-烷基)-、-CH2-NH-、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-、-SO2-、-SO2-N(C1-6-烷基)-或-SO2-NH-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的5至14元杂芳基；或者
(ii)X为N；
L为共价键、-CH2-、-CHR6-或-SO2-；并且
A为被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或者
(iii)X为N；
L为C1-6-烷氧基羰基；并且
A不存在；
B为具有式(II)的双环螺环：
Figure BDA0003080332250000241
其中：
Y1为-(CH2)m-或-(CH2)mO-，其中m为1或2；
Y2为-CH2-或-CH2O-；
Y3和Y4各自独立地为-(CH2)m-，其中m为1或2；
波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点；
R1、R2、R3、R4、R9和R12各自为氢；
R5为氢或C1-6-烷基；
R6为C6-14-芳基；
R7为氢、羟基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基或卤代-C1-6-烷氧基、SF5或基团
Figure BDA0003080332250000251
R8为氢、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基或卤素；
R10为卤素或卤代-C1-6-烷基；
R11为氢或卤代-C1-6-烷基；
RC1为C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基或氧代；
RC2和RC3均为氢；并且
C为5至14元杂芳基或3至14元杂环基。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
(i)X为C-R5；
L为-CH2O-、-OCH2-、-O-、-CH2-或-SO2-N(C1-6-烷基)-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的5至14元杂芳基；或者
(ii)X为N；
L为-CH2-或-SO2-；并且
A为被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或者
B为具有式(II)的双环螺环：
Figure BDA0003080332250000252
其中：
Y1为-CH2-；
Y2为-CH2-或-CH2O-；
Y3和Y4各自独立地为-(CH2)m-，其中m为1或2；
波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点；
R1、R2、R3、R4、R5、R9和R12各自为氢；
R7为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基或SF5；
R8为氢、卤代-C1-6-烷基或卤素；
R10为卤代-C1-6-烷基；并且
R11为氢或卤代-C1-6-烷基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
(i)X为C-R5；
L为-CH2O-、-OCH2-、-O-、-CH2-或-SO2-N(甲基)-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的苯基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的吡啶基；或者
(ii)X为N；
L为-CH2-或-SO2-；并且
A为被R7、R8和R9取代的苯基；或者
B为选自由以下项组成的组中的双环螺环：
Figure BDA0003080332250000261
其中
波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点；
R1、R2、R3、R4、R5、R9和R12各自为氢；
R7为氢、氟、氯、CF3、甲基、甲氧基、三氟甲氧基或SF5；
R8为氢、CF3、氯或氟；
R10为CF3；并且
R11为氢或CF3。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
(i)X为C-R5；
L为-CH2-N(C1-6-烷基)-、-CH2-NH-、-(CH2)n-O-、-O-CH2-、-SO2-N(C1-6-烷基)-或-SO2-NH-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的5至14元杂芳基；或者
(ii)X为N；
L为-CH2-、-CHR6-或-SO2-；并且
A为被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或者
(iii)X为N；
L为C1-6-烷氧基羰基；并且
A不存在；
B为具有式(II)的双环螺环：
Figure BDA0003080332250000271
其中：
Y1为-(CH2)m-或-(CH2)mO-，其中m为1或2；
Y2为-CH2-或-CH2O-；
Y3和Y4各自独立地为-(CH2)m-，其中m为1或2；
波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点；
R1、R2、R3、R4、R5、R9和R12各自为氢；
R6为C6-14-芳基；
R7为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基或卤代-C1-6-烷氧基；
R8为氢、卤代-C1-6-烷基或卤素；
R10为卤代-C1-6-烷基；
R11为氢或卤代-C1-6-烷基；并且
n为0或1。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
(i)X为C-R5；
L为-(CH2)n-O-、-O-CH2-或-SO2-N(C1-6-烷基)-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的5至14元杂芳基；或者
(ii)X为N；
L为-CH2-或-SO2-；并且
A为被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或者
B为具有式(II)的双环螺环：
Figure BDA0003080332250000291
其中：
Y1为-CH2-；
Y2为-CH2-或-CH2O-；
Y3和Y4各自独立地为-(CH2)m-，其中m为1或2；
波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点；
R1、R2、R3、R4、R5、R9和R12各自为氢；
R7为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基或卤代-C1-6-烷氧基；
R8为氢、卤代-C1-6-烷基或卤素；
R10为卤代-C1-6-烷基；
R11为氢或卤代-C1-6-烷基；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
(i)X为C-R5；
L为-(CH2)n-O-、-O-CH2-或-SO2-N(甲基)-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的苯基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的吡啶基；或者
(ii)X为N；
L为-CH2-或-SO2-；并且
A为被R7、R8和R9取代的苯基；或者
B为选自由以下项组成的组中的双环螺环：
Figure BDA0003080332250000301
其中波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点；
R1、R2、R3、R4、R5、R9和R12各自为氢；
R7为氢、氟、氯、CF3、甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R8为氢、CF3、氯或氟；
R10为CF3；
R11为氢或CF3；并且
n为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中所述式(I)的化合物选自由以下项组成的组：
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2，4-二氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苄基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(7-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
外消旋-(4aR，8aS)-N-((R)-8-(3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
外消旋-(4aR，8aS)-N-((S)-8-(3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
外消旋-(4aR，8aS)-6-(2-二苯甲基-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
外消旋-(4aR，8aS)-6-(4-((4-氟苯基)磺酰基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((4，5-双(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((5，6-双(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
2-氯-4-氟-N-甲基-N-((R)-8-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
(4aR，8aS)-6-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-((S)-8-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-甲基-N-((R)-8-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
2-氯-4-氟-N-((S)-8-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
N-((S)-8-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
外消旋-(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(苯基磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
外消旋6-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-6-羟基苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-羟基苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-6-甲氧基苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(五氟-16-硫烷基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2，4-二氟苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-6-(三氟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(4-异丙氧基苯基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-异丙氧基苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(2-氟吡啶-4-基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2，5-双(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2，4-双(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2，6-二氟苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；以及
(4aR，8aS)-6-(6-(2-甲氧基苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中所述式(I)的化合物选自由以下项组成的组：
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2，4-二氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((4，5-双(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(五氟-16-硫烷基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2，4-二氟苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；以及
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中所述式(I)的化合物选自由以下项组成的组：
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2，4-二氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苄基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(7-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
外消旋-(4aR，8aS)-N-((R)-8-(3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
外消旋-(4aR，8aS)-N-((S)-8-(3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
外消旋-(4aR，8aS)-6-(2-二苯甲基-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
外消旋-(4aR，8aS)-6-(4-((4-氟苯基)磺酰基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((4，5-双(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((5，6-双(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
2-氯-4-氟-N-甲基-N-((R)-8-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
(4aR，8aS)-6-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-((S)-8-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-甲基-N-((R)-8-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
2-氯-4-氟-N-((S)-8-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
N-((S)-8-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
外消旋-(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(苯基磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；以及
外消旋6-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中所述式(I)的化合物选自由以下项组成的组：
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2，4-二氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；以及
(4aR，8aS)-6-(6-((4，5-双(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中所述式(I)的化合物不是(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-6-甲氧基苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。
在一个具体实施方案中，本发明提供了如本文所述的根据式(I)的化合物的药用盐，尤其是盐酸盐。在另一个具体实施方案中，本发明提供了如本文所述的根据式(I)的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物通过使其中的一个或多个原子被具有不同的原子量或质量数的原子替代而进行同位素标记。认为此类同位素标记的(即，放射性标记的)式(I)的化合物在本公开的范围内。可以掺入到式(I)的化合物中的同位素的示例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31p、32p、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的式(I)的化合物，例如，掺入放射性同位素的那些，可用于药物分布研究和/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)鉴于其易于掺入和现成的检测手段，特别可用于该目的。例如，式(I)的化合物可以富含1％、2％、5％、10％、25％、50％、75％、90％、95％或99％的给定同位素。
用较重的同位素诸如氘(即2H)取代可以提供由于代谢稳定性更高(例如，体内半衰期增加或剂量要求减少)而带来的某些治疗优势。
以正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)进行的取代可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究中，以检查底物受体的占有率。同位素标记的式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过类似于如下文阐述的实施例中描述的那些过程的过程，使用适当的同位素标记的试剂替代先前采用的非标记试剂来制备。
制备方法
本发明的式(I)的化合物的制备可以按照顺序合成路线或汇聚式合成路线实施。本发明的合成如以下一般方案所示。用于实施反应和纯化所得产物所需的技能对于本领域的技术人员是已知的。除非指明是相反情况，否则在方法的以下描述中使用的取代基和指数具有本文给出的含义。
如果起始物质、中间体或式(I)的化合物之一含有一种或多种在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以在关键步骤之前应用本领域中众所周知的方法引入适当的保护基团(如例如以下文献所述：“Protective Groups inOrganic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts著，第5版，2014，John Wiley&Sons，N.Y.)。此类保护基团可以在合成的后期使用文献中所述的标准方法去除。
如果起始物质或中间体含有立体异构中心，则可以获得作为非对映体或对映体的混合物的式(I)的化合物，其可以通过本领域中众所周知的方法(例如，手性HPLC、手性SFC或手性结晶)来分离。外消旋化合物可以例如通过用光学纯的酸结晶经由非对映体盐分离成其对映体，或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离对映体。同样可以分离含有立体异构中心的起始物质和中间体，以提供非对映体/对映体富集的起始物质和中间体。在式(I)的化合物的合成中使用此类非对映体/对映体富集的起始物质和中间体将通常导致相应的非对映体/对映体富集的式(I)的化合物。
本领域的技术人员将认识到，在式(I)的化合物的合成中(在其他情况下不期望的范围内)将应用“正交保护基团策略”，其允许每次一个地裂解几个保护基团，而不影响分子中的其他保护基团。正交保护的原理在本领域中是众所周知的，并且也已经在文献中进行了描述(例如，Barany和R.B.Merrifield，J.Am.Chem.Soc.1977，99，7363；H.Waldmann等人，Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.1996，35，2056)。
本领域的技术人员将认识到，反应顺序可以根据中间体的反应性和性质而变化。
更详细地讲，式(I)的化合物可以通过下文给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似的方法来制备。各个反应步骤的适当的反应条件是本领域的技术人员所已知的。同样，对于文献中描述的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，RichardC.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999。据发现，在存在或不存在溶剂的情况下进行反应都很方便。关于所采用溶剂的性质无特别限制，只要它对于反应或所涉及的试剂无不利影响并且可以至少在一定程度上溶解试剂即可。所述反应可以在宽温度范围内发生，并且精确的反应温度对本发明而言并不重要。所述反应可方便地在介于-78℃至回流之间的温度范围内进行。反应所需的时间也可以根据许多因素(尤其是反应温度和试剂的性质)在很大范围内变化。然而，从0.5小时至几天的时段将通常足以产生所述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中所显示的顺序，然而，根据起始物质及其相应的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。
如果起始物质或中间体不可商购获得或其合成未在文献中描述过，则它们能够以类似于用于接近类似物或如实验部分中所概述的现有程序的程序来制备。
在本文中使用以下缩写：
AcOH＝乙酸，ACN＝乙腈，Bn＝苄基，Boc＝叔丁氧基羰基，CAS RN＝化学文摘登记号，Cbz＝苄氧基羰基，Cs2CO3＝碳酸铯，CO＝一氧化碳，CuCl＝氯化铜(I)，CuCN＝氰化铜(I)，CuI＝碘化铜(I)，DAST＝(二乙氨基)三氟化硫，DBU＝1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯，DCM＝二氯甲烷，DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯，DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯，DMAP＝4-二甲氨基吡啶，DME＝二甲氧基乙烷，DMEDA＝N，N’-二甲基乙二胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺，dppf＝1，1双(二苯基膦基)二茂铁，EDC.HCl＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐，EI＝电子轰击，ESI＝电喷雾电离，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，h＝小时，FA＝甲酸，H2O＝水，H2SO4＝硫酸，HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，HBTU＝O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐，HCl＝氯化氢，HOBt＝1-羟基-1H-苯并三唑；HPLC＝高效液相色谱法，iPrMgCl＝异丙基氯化镁，I2＝碘，IPA＝2-丙醇，ISP＝正离子喷雾(模式)，ISN＝负离子喷雾(模式)，K2CO3＝碳酸钾，KHCO3＝碳酸氢钾，KI＝碘化钾，KOH＝氢氧化钾，K3PO4＝磷酸三钾，LiAlH4或LAH＝氢化铝锂，LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，LiOH＝氢氧化锂，MgSO4＝硫酸镁，min＝分钟，mL＝毫升，MPLC＝中压液相色谱法，MS＝质谱，MTBE＝甲基叔丁基醚，nBuLi＝正丁基锂，NaBH3CN＝氰基硼氢化钠，NaH＝氢化钠，NaHCO3＝碳酸氢钠，NaNO2＝亚硝酸钠，NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠，NaOH＝氢氧化钠，Na2CO3＝碳酸钠，Na2SO4＝硫酸钠，Na2S2O3＝硫代硫酸钠，NBS＝N-溴代丁二酰亚胺，nBuLi＝正丁基锂，NEt3＝三乙胺(TEA)，NH4Cl＝氯化铵，NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮，OAc＝乙酰氧基，T3P＝丙基膦酸酐，PE＝石油醚，PG＝保护基团，Pd-C＝披钯活性炭，PdCl2(dppf)-CH2Cl2＝1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物，Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，Pd(OAc)2＝乙酸钯(II)，Pd(OH)2＝氢氧化钯，Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)，PTSA＝对甲苯磺酸，R＝任何基团，RT＝室温，SFC＝超临界流体色谱法，S-PHOS＝2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基二苯基，TBAI＝四丁基碘化铵，TEA＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，TMEDA＝N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，ZnCl2＝氯化锌，Hal＝卤素。
式I(其中A、L、X、R1、R2、R3和R4如本文所述)的化合物可以类似于文献程序和/或如针对方案1a中的实施例所描述的那样合成。
Figure BDA0003080332250000481
方案1a
因此，在脲形成试剂(诸如双(三氯甲基)碳酸酯)存在下，使用合适的碱和溶剂(诸如碳酸氢钠的DCM溶液)，使4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮1与中间体2反应，得到式I的化合物(步骤a)。另外的脲形成试剂包括但不限于光气、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯、1，1’-羰基二咪唑或1，1′-羰基-二-(1，2，4-三唑)。这种类型的反应和这些试剂的用途在文献中有广泛的描述(例如，G.Sartori等人，Green Chemistry2000，2，140)。本领域的技术人员将认识到，由于中间形成的氨基甲酰氯的反应性和稳定性，以及为了避免形成不期望的对称脲副产物，试剂的添加顺序在这种类型的反应中可能是重要的。
式(I)的化合物(其中R1、R2、R3和R4如本文所定义，并且其中R7为Cl或Br)可以根据方案1b中概述的一般程序进一步修饰。
Figure BDA0003080332250000482
方案1b
在Suzuki-Miyaura反应、Buchwald-Hartwig反应或本领域中已知的其他有机金属C-C或C-N交叉偶联的典型条件下处理含有溴代芳基或氯代芳基作为A的式I的化合物，得到其中溴已被烷基、杂环基、环烷基或杂芳基部分替代的式I的取代化合物。这通常需要在溶剂体系(诸如二噁烷/水、DMF或甲苯/水)中的合适的反应参与物，诸如硼酸、三氟硼酸钾、硼酸频哪醇酯、胺或有机锌化合物，合适的催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)、PdCl2(DPPF)-CH2Cl2、Pd2(dba)3+Xantphos、cataCXium A Pd G2、RuPhos Pd G2，有机或无机碱诸如碳酸钠、TEA、TMEDA或碳酸铯。反应通常在惰性气氛(氩气)下在介于100℃与120℃之间的升高的温度处进行。
中间体1可以如例如方案2中所描述那样和/或以类似于文献中所述的方法合成。
Figure BDA0003080332250000491
方案2
因此，3-氨基哌啶-4-醇衍生物3(其中“PG”表示合适的保护基团，诸如Cbz或Boc保护基团，并且R2如本文所定义)可以例如使用合适的碱(诸如碳酸钠或碳酸钾、氢氧化钠或乙酸钠)，在适当的溶剂(诸如THF、水、丙酮或它们的混合物)中，用酰氯4(其中R1如本文所定义，并且“LG”表示合适的离去基团(例如，Cl或Br))酰化，以提供中间体5(步骤a)。中间体4可商购获得，或者可以根据文献方法以非手性(R1＝H)外消旋形式(R1不是H)或对映体纯形式(R1不是H)制备。
中间体5可以使用本领域众所周知的方法环化成中间体6，例如通过用氢化钠的THF溶液或叔丁醇钾的IPA溶液和水处理5(步骤b)。这种类型的反应在文献中有所描述(例如Z.Rafinski等人，J.Org.Chem.2015，80，7468；S.Dugar等人，Synthesis 2015，47(5)，712；WO2005/066187)。
应用本领域中已知的方法除去中间体6中的保护基团(例如，使用TFA的DCM溶液，在介于0℃与室温之间的温度处除去Boc基团；在合适的催化剂诸如披Pd或Pd(OH)2炭的存在下，在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或它们的混合物中使用氢除去Cbz基团，并且如例如“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts著，第4版，2006，Wiley N.Y.中所述)提供了中间体1(步骤c)。
中间体1可以分别作为非对映体和对映体的混合物或者作为单一立体异构体而获得，具体取决于在它们的合成中是采用顺式-或反式-3-氨基哌啶-4-醇衍生物3和酰氯4(当R1不是H时)的外消旋混合物还是对映体纯形式。在3转化为5(步骤a)和/或5转化为6(步骤b)期间，如果外消旋化发生在具有R1的立构中心处，则可以通过色谱法(例如HPLC、手性HPLC)或本领域中已知的其他方法来分离所得的非对映异构体。中间体3可商购获得，并且其合成也已经在文献中进行了描述(例如WO2005/066187；WO2011/0059118；WO2016/185279)。光学纯的顺式构型中间体1B和1C可以例如根据方案3通过使用本领域中已知的方法(例如通过非对映体盐结晶或通过手性色谱法)手性分离可商购获得的外消旋-(4aR，8aS)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(1A)(任选地为盐(诸如盐酸盐)的形式)而获得(步骤a)。
Figure BDA0003080332250000501
方案3
在一些实施方案中，中间体2为A型中间体。A型中间体(其中A、B、R3和R4如本文所述，并且R5为氢、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基)可以通过本领域技术人员众所周知并且如方 案4中概述的一般合成程序所例示的方法来制备。
Figure BDA0003080332250000511
方案4
螺环化合物7(其中PG表示合适的保护基团，诸如Boc、Cbz或Bn保护基团)(可商购获得或如文献中所述制备，所述文献例如Eur.J.Org.Chem.2017，36，5316；Topics inHet.Chem.2014，35，189；World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences2014，3(12)，536；Chem.Rev.2014，114(16)，8257-8322)可以在合适的溶剂(诸如THF)中使用适当的膦(诸如三苯基膦)和偶氮二甲酸二烷基酯(诸如DEAD或DIAD)与醇衍生物8发生Mitsunobu反应，以得到中间体9(步骤a)。这种类型的Mitsunobu反应在文献中有广泛的描述(例如Org.Chem.Front.2015，2，739；Chem.Rev.2009，109(6)，2551)。
应用本领域中已知的方法从中间体9中除去保护基团(例如，使用TFA的DCM溶液或4M HCl的二噁烷溶液，在介于0℃与室温之间的温度处除去Boc基团；在合适的催化剂诸如披Pd或Pd(OH)2炭的存在下，在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或它们的混合物中使用氢除去Bn或Cbz基团，并且如例如“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts著，第4版，2006，Wiley N.Y.中所述)提供了中间体A(步骤b)。
中间体9可以替代性地通过使用合适的碱和适当的溶剂(例如氢化钠的DMF溶液)，在介于0℃与溶剂的沸点温度之间的温度处用螺环衍生物10(可商购获得或通过本领域中已知的方法来制备)(其中LG表示合适的离去基团，诸如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如甲磺酸酯)、OSO2氟代烷基(例如三氟甲磺酸酯)或OSO2芳基(例如对甲苯磺酸酯))将化合物8烷基化来制备(步骤c)。
在一些实施方案中，中间体2为B型中间体。B型中间体(其中A、B、R3和R4如本文所述)可以通过本领域技术人员众所周知并且如方案5中概述的一般合成程序所例示的方法来制备。
Figure BDA0003080332250000521
方案5
可商购获得或通过本领域中已知的方法制备的11型化合物(其中PG表示合适的保护基团，诸如Boc、Cbz或Bn保护基团)可以使用合适的还原剂和溶剂(诸如NaBH3CN的MeOH溶液、AcOH溶液或它们的混合物，或者NaBH(OAc)3的DCE、DCM或THF溶液)与12型醛发生还原胺化反应，以得到中间体13(步骤a)。
应用本领域中已知和例如方案4的步骤b下所述的方法从中间体13中除去保护基团提供了中间体B(步骤b)。
中间体13可以替代性地通过在适当的溶剂(例如NEt3或DIPEA的ACN溶液)中使用合适的碱，在介于0℃与溶剂的沸点温度之间的温度处用化合物15(可商购获得或通过本领域中已知的方法来制备)(其中LG为合适的离去基团，诸如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如甲磺酸酯)、OSO2氟代烷基(例如三氟甲磺酸酯)或OSO2芳基(例如对甲苯磺酸酯))将化合物11烷基化来制备(步骤c)。这种类型的反应在本领域中是已知的并且在文献中有广泛的描述(例如ARKIVOC 2005(vi)287-292)。
在一些实施方案中，中间体2为C型、D型或E型中间体。C型中间体、D型中间体或E型中间体(其中A、B、R3和R4如本文所述)可以通过本领域技术人员众所周知并且如方案6中概述的一般合成程序所例示的方法来制备。
Figure BDA0003080332250000531
方案6
可商购获得或通过本领域中已知的方法制备的11型化合物(其中PG表示合适的保护基团，诸如Boc、Cbz或Bn保护基团)可以用羧酸16酰化，以得到中间体17(步骤a)。这种类型的酰胺偶联在文献中有广泛的描述，并且可以通过使用偶联试剂诸如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P或Mukaiyama试剂(例如Angew.Chem.，Iht.Ed.Engl.1979，18，707)在合适的溶剂(诸如DMF、DMA、DCM或二噁烷)中，任选地在碱(例如NEt3、DIPEA(Huenig氏碱)或DMAP)的存在下完成。
替代性地，羧酸16可以通过用例如亚硫酰氯或草酰氯(纯的或任选地在溶剂诸如DCM中)处理而转化为它们的酰氯。酰氯与中间体11在适当的溶剂(诸如DCM或DMF)和碱(例如NEt3、Huenig氏碱、吡啶、DMAP或双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂)中在从0℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围内的温度处反应，得到了中间体17(步骤a)。
应用本领域中已知和例如方案4的步骤b下所述的方法从中间体17中除去保护基团提供了中间体C(步骤b)。
11型化合物可以例如使用合适的碱和溶剂(诸如NEt3或吡啶的DCM溶液)通过用磺酰氯18(可商购获得或者通过本领域中已知的或文献中所述的方法来制备)处理来磺酰化，以提供中间体19(步骤c)。
应用本领域中已知和例如方案4的步骤b下所述的方法从中间体19中除去保护基团提供了中间体D(步骤d)。
11型化合物可以转化为对应的氨基甲酸酯20，方式为(例如)：首先使用合适的碱和溶剂(诸如，碳酸氢钠的DCM溶液)，使11与激活和羰基化试剂(诸如双(三氯甲基)碳酸酯)反应，之后在合适的碱(诸如吡啶或NEt3)存在下，任选地在升高的温度处，使中间形成的氨基甲酰氯与8型醇反应(步骤e)。另外的激活剂包括但不限于光气、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯或1，1’-羰基二咪唑。氨基甲酸酯的合成在本领域中是众所周知的并且在文献中有广泛的描述(例如J.Med.Chem.2015，58(7)，2895)。
应用本领域中已知和例如方案4的步骤b下所述的方法从中间体20中除去保护基团提供了中间体E(步骤f)。
在一些实施方案中，中间体2为F型中间体、G型中间体和H型中间体。F型中间体、G型中间体和H型中间体(其中A、B、R3和R4如本文所述，并且R5为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基)可以通过本领域中已知并且如方案7中概述的一般合成程序所例示的方法来制备。
Figure BDA0003080332250000551
方案7
中间体21(可商购获得或通过文献方法制备)可以例如通过使用醛12并且应用方 案5的步骤a下所述的条件进行还原胺化来转化为中间体22(步骤a)。
应用本领域中已知和例如方案4的步骤b下所述的方法从中间体22中除去保护基团提供了中间体F(步骤b)。
中间体21可以使用例如方案6的步骤a下所述的条件与羧酸16反应，以提供中间体23(步骤c)。
应用本领域中已知和例如方案4的步骤b下所述的方法从中间体23中除去保护基团提供了中间体G(步骤d)。
中间体21可以例如使用例如方案6的步骤c下所述的反应条件，通过用磺酰氯18(可商购获得或者通过本领域中已知的或文献中所述的方法来制备)处理来磺酰化，以产生中间体24(步骤e)。
应用本领域中已知和例如方案4的步骤b下所述的方法从中间体24中除去保护基团提供了中间体H(步骤f)。
在一些实施方案中，中间体2为J型中间体、K型中间体和L型中间体。J型中间体、K型中间体和L型中间体(其中A、B、R3和R4如本文所述，R5为氢、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基，并且R19为氢或C1-6-烷基)可以通过本领域中已知并且如方案8中概述的一般合成程序所例示的方法来制备。
Figure BDA0003080332250000571
方案8
中间体22可以例如通过使用醛26并且应用方案5的步骤a下所述的条件进行还原胺化来转化为中间体27(步骤a)。
替代性地，中间体22可以使用例如方案4的步骤c下所述的条件，用R20LG型化合物25(其中LG为合适的离去基团，诸如氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯)来烷基化，以提供中间体27(步骤a)。
应用本领域中已知和例如方案4的步骤b下所述的方法从中间体27中除去保护基团提供了中间体J(步骤b)。
中间体22可以使用例如方案4的步骤c下所述的条件，用R20LG型化合物25(其中LG为合适的离去基团，诸如氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯)来烷基化，以提供中间体28(步骤c)。
应用本领域中已知和例如方案4的步骤b下所述的方法从中间体28中除去保护基团提供了中间体K(步骤d)。
中间体24可以使用例如方案4的步骤c下所述的条件，用R20LG型化合物25(其中LG为合适的离去基团，诸如氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯)来烷基化，以提供中间体29(步骤e)。
应用本领域中已知和例如方案4的步骤b下所述的方法从中间体29中除去保护基团提供了中间体L(步骤d)。
在一些实施方案中，中间体2为M型中间体。M型中间体(其中A、B、R3和R4如本文所述，并且R5为氢、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基)可以通过本领域中众所周知并且如方案9中概述的一般合成程序所例示的方法来制备。
Figure BDA0003080332250000581
方案9
螺环化合物7(其中PG为合适的保护基团)可以使用例如方案4的步骤c下所述的条件，用化合物15(其中LG为合适的离去基团，诸如氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯)(通过文献方法例如由化合物30制备)来烷基化，以提供中间体31(步骤a)。
应用本领域中已知和例如方案4的步骤b下所述的方法从中间体31中除去保护基团提供了中间体M(步骤b)。
替代性地，中间体31可以经由Mitsunobu反应，应用例如方案4的步骤a下所述的条件，由中间体7和化合物30制备(步骤c)。
此外，中间体31也可以使用例如方案4的步骤c下所述的条件，通过用化合物10将化合物7烷基化来制备(步骤d)。
中间体10进而可以由化合物7合成，其中化合物7将羟基官能团转化为合适的离去基团，诸如烷基卤化物(例如，通过使用PBr3转化为溴，通过使用SOCl2转化为氯)或者磺酸烷基酯或磺酸芳基酯，诸如甲磺酸酯(使用甲基磺酰氯)或对甲苯磺酸酯(使用甲苯磺酰氯)。这种类型的反应在文献中有广泛的描述，并且在本领域中是众所周知的。
在一些实施方案中，中间体2为N型中间体。N型中间体(其中A、B、R3、R4和R5如本文所述)可以通过本领域中众所周知并且如方案10中所概述的一般合成程序所例示的方法来制备。
Figure BDA0003080332250000591
方案10
32型化合物(可商购获得或通过本领域中已知的方法制备)可以应用例如方案4的步骤a下所述的条件与化合物8进行Mitsunobu反应，以提供中间体34(步骤a)。
应用本领域中已知和例如方案4的步骤b下所述的方法从中间体34中除去保护基团提供了中间体N(步骤b)。
替代性地，中间体34可以应用例如方案4的步骤c下所概述的条件，通过用化合物33(其中LG为合适的离去基团)将化合物32烷基化来制备(步骤c)。
替代性地，中间体N可以如方案11所概述的一般合成程序所例示的那样来制备。
Figure BDA0003080332250000601
方案11
化合物8可以使用方案4的步骤a下所述的条件与化合物32进行Mitsunobu反应，以提供中间体34(步骤a)。
应用本领域中已知和例如方案4的步骤b下所述的方法从中间体34中除去保护基团提供了中间体N(步骤b)。
替代性地，化合物8可以使用例如方案4的步骤c下所述的条件，用化合物35(其中LG表示合适的离去基团，诸如氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯)来烷基化，以提供中间体34(步骤c)。
在一些实施方案中，中间体2为P型中间体。P型中间体(其中A、B、R3和R4如本文所述，并且R5为氢、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基)可以通过本领域技术人员众所周知并且如方 案12中概述的一般合成程序所例示的方法来制备。
Figure BDA0003080332250000611
方案12
螺环化合物38(其中PG表示合适的保护基团，诸如Boc、Cbz或Bn保护基团)(可商购获得或如文献中所述制备，所述文献例如Eur.J.Org.Chem.2017，36，5316；Topics inHet.Chem.2014，35，189；World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences2014，3(12)，536；Chem.Rev.2014，114(16)，8257-8322)可以通过使用合适的碱和适当的溶剂(例如K2CO3的DMF溶液)，在介于0℃与溶剂的沸点温度之间的温度处用螺环衍生物36(可商购获得或通过本领域中已知的方法来制备)(其中LG表示合适的离去基团，诸如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如甲磺酸酯)、OSO2氟代烷基(例如三氟甲磺酸酯)或OSO2芳基(例如对甲苯磺酸酯))将硫醇37烷基化来制备(步骤a)。
中间体38可以使用合适的氧化试剂(诸如mCPBA)，在适当的溶剂(例如DCM)中，在介于0℃与溶剂的沸点温度之间的温度处，被氧化成中间体39(步骤b)。
应用本领域中已知的方法从中间体39中除去保护基团(例如，使用TFA的DCM溶液或4M HCl的二噁烷溶液，在介于0℃与室温之间的温度处除去Boc基团；在合适的催化剂诸如披Pd或Pd(OH)2炭的存在下，在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或它们的混合物中使用氢除去Bn或Cbz基团，并且如例如“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts著，第4版，2006，Wiley N.Y.中所述)提供了中间体P(步骤c)。
在一些实施方案中，中间体2为Q型中间体。Q型中间体(其中A、B、R3和R4如本文所述，并且R5为氢、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基)可以通过本领域技术人员众所周知并且如方 案13中概述的一般合成程序所例示的方法来制备。
Figure BDA0003080332250000621
方案13
替代性地，用溴化物官能化的化合物40可以在合适的碱(诸如无水碳酸钠)存在下，在溶剂(如DME)中，使用适当的光催化剂诸如[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6([4，4′-双(1，1-二甲基乙基)-2，2′-联吡啶-N1，N1′]双[3，5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]铱(III)六氟磷酸盐)、镍催化剂如NiCl2甘醇二甲醚(二氯(二甲氧基乙烷)镍)、4，4′-二叔丁基-2，2′-联吡啶和三(三甲基甲硅烷基)硅烷，在420nm蓝光灯照射下，可以与芳基溴化物或杂芳基溴化物41进行交叉亲电偶联。这种类型的反应在文献(例如，J.Am.Chem.Soc.2016，138，8084)中有所描述。(步骤a)。
应用本领域中众所周知和如例如方案12的步骤c下所述的方法从中间体42中除去保护基团提供了中间体Q(步骤b)。
在一些实施方案中，中间体2为R型中间体和S型中间体。R型中间体和S型中间体(其中A、B、R3和R4如本文所述，并且R5为氢)可以通过本领域技术人员众所周知并且如方案 14中概述的一般合成程序所例示的方法来制备。
Figure BDA0003080332250000631
方案14
酮43(可商购获得或通过本领域中已知的方法来制备)可以例如与44a型亚烷基三苯基正膦在合适的溶剂(诸如THF、甲基-THF或DMSO)中进行Wittig反应，以得到中间体45(步骤a)。正膦44a可以通过用合适的碱(诸如BuLi、NaH或KOtBu)在合适的溶剂(诸如THF、二噁烷或甲基-THF)中处理对应的鏻盐而形成，并且可以分离或原位使用。鏻盐进而可容易地从芳基/杂芳基/杂环取代的烷基卤化物(其中卤化物为氯、溴和碘)和三苯基膦在合适的溶剂(诸如甲苯)中获得。加热可以用于加速该反应或推动该反应完成(例加，H.J.Cristau，F.Plénat，载于PATAI′S Chemistry of Functional Groups，编辑：Frank R.Hartley，2006年8月7日，丛书编辑：Prof.Saul Patai)。
替代性地，中间体45可以通过Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反应，使用酮43和膦酸酯44b获得，其中Ra为烷基，例如甲基或乙基。膦酸酯44b使用合适的碱和溶剂(诸如NaH、nBuLi或KOtBu的THF溶液)进行原位α-金属化(步骤a)。膦酸酯44b容易地使用例如Arbuzov反应，通过用可商购获得的亚磷酸三烷基酯将芳基/杂芳基/杂环卤化物(其中卤化物为氯、溴和碘)烷基化来制备(例如Chem.Rev.1984，84，577)。
两种类型的烯化反应在文献中有广泛的描述(例如Current Org.Chem.2015，19(9)，第744页；Chem.Rev.1989，89(4)，863；Org.React.1977，25，73；Liebigs Ann./Recueil1997，1283；Acc.Chem.Res.1983，16，411)。
在合适的催化剂(诸如披钯炭)存在下，在适当的溶剂或溶剂混合物(诸如EtOAc、MeOH或AcOH)中，使用例加氢还原中间体45中的双键，得到了化合物46(步骤b)。
应用本领域中已知的方法从中间体45中除去保护基团(例加，使用TFA的DCM溶液或4M HCl的二噁烷溶液，在介于0℃与室温之间的温度处除去Boc基团；在合适的催化剂诸如披Pd或Pd(OH)2炭的存在下，在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或它们的混合物中使用氢除去Cbz基团，并且如例如“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts著，第4版，2006，Wiley N.Y.中所述)提供了中间体R(步骤c)。
如果甲氧基在A的取代基(R7、R8或R9)之中，则脱甲基化可以产生羟基取代的中间体S。这需要在合适的溶剂(诸如DCM)中，在介于0℃与溶剂的沸点温度之间的温度处使用试剂，诸如BBr3。Boc保护基团也将在反应条件下裂解，从而直接产生中间体S(步骤d)。
在一些实施方案中，中间体2为T型中间体。T型中间体(其中A、B、R3和R4如本文所述，并且X为氮)可以通过本领域技术人员众所周知并且如方案15中概述的一般合成程序所例示的方法来制备。
Figure BDA0003080332250000651
方案15
在Buchwald-Hartwig反应的典型条件下，用溴-芳基或溴-杂芳基41或者本领域中已知的其他有机金属C-N交叉偶联处理胺47，得到中间体48。这通常需要在溶剂(诸如二噁烷或甲苯)中的合适的催化剂体系，例如PdCl2(DPPF)-CH2Cl2、Pd2(dba)3+Xantphos、cataCXium A Pd G2、RuPhos Pd G2、有机碱或无机碱(诸如碳酸铯或叔丁醇钠)。反应通常在惰性气氛下在介于70℃与120℃之间的升高的温度处进行(步骤a)。
应用本领域中众所周知和如例如方案12的步骤c下所述的方法从中间体48中除去保护基团提供了中间体T(步骤b)。
在一个方面，本发明提供了制备本文所述的式(I)的脲化合物和其药用盐的方法，包括：
(c)在碱和脲形成试剂的存在下，使式1的第一胺，其中R1和R2如本文所述，优选地其中R1和R2为氢，
Figure BDA0003080332250000652
与第二胺2反应，其中A、B、L、X、R3和R4如本文所述，
Figure BDA0003080332250000661
以形成所述式(I)的化合物；以及任选地
(d)将所述式(I)的化合物转化为其药用盐。
在一个实施方案中，提供了根据本发明的方法，其中所述碱为碳酸氢钠。
在一个实施方案中，提供了根据本发明的方法，其中所述脲形成试剂选自双(三氯甲基)碳酸酯、光气、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯和1，1’-羰基二咪唑，优选地其中所述脲形成试剂为双(三氯甲基)碳酸酯。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，其根据本文所述的任何一种方法制备。
MAGL抑制活性
本发明的化合物是MAGL抑制剂。因此，在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于抑制哺乳动物的MAGL的用途。
在另一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，其在抑制哺乳动物的MAGL的方法中使用。
在另一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于制备用于抑制哺乳动物的MAGL的药物的用途。
在另一个方面，本发明提供了用于抑制哺乳动物的MAGL的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物。
通过在水解4-硝基苯基乙酸酯得到4-硝基苯酚(吸收波长范围为405nm至412nm)后测量MAGL的酶活性，来分析化合物的MAGL抑制活性(G.G.Muccioli，G.Labar，D.M.Lambert，Chem.Bio.Chem.2008，9，2704-2710)。该测定在后文中缩写为“4-NPA测定”。
4-NPA测定在384孔测定板(黑色，带有透明底部，经非结合表面处理，CorningRef.3655)中进行，总体积为40μL。在聚丙烯板中，利用3倍稀释步骤在100％DMSO(VWRChemicals 23500.297)中制备化合物稀释液，以使该测定中的最终浓度范围从25μM至1.7nM。将1μL化合物稀释液(100％DMSO)添加到19μL MAGL(重组野生型)的测定缓冲液(50mM TRIS(GIBCO，15567-027)，1mM EDTA(Fluka，03690-100ml))溶液中。将板以2000rpm振摇1分钟(Variomag Teleshake)，然后在室温处温育15分钟。添加20μL 4-硝基苯基乙酸酯(Sigma N-8130)的测定缓冲液溶液(含有6％EtOH)，以开始反应。该测定中的最终浓度为1nM MAGL和300μM 4-硝基苯基乙酸酯。振摇(1min，2000rpm)并且在室温处温育5min之后，第一次测量405nm处的吸光度(Molecular Devices，SpectraMax Paradigm)。然后在室温处温育80分钟后进行第二次测量。根据这两次测量值，从第二次测量值中减去第一次测量值，计算出斜率。
替代性地，通过在水解天然底物2-花生四烯酰基甘油得到花生四烯酸后测定酶活性，之后可以进行质谱分析，来分析化合物的MAGL抑制活性。该测定在后文中缩写为“2-AG测定”。
2-AG测定在384孔测定板(PP，Greiner目录号784201)中进行，总体积为20μL。在聚丙烯板中，利用3倍稀释步骤在100％DMSO(VWR Chemicals 23500.297)中制备化合物稀释液，以使该测定中的最终浓度范围从12.5μM至0.8pM。将0.25μL化合物稀释液(100％DMSO)添加到9μL MAGL的测定缓冲液(50mM TRIS(GIBCO，15567-027)、1mM EDTA(Fluka，03690-100ml)、0.01％(v/v)Tween)溶液中。振摇之后，将板在室温处温育15分钟。添加10μL 2-花生四烯酰基甘油的测定缓冲液溶液，以开始反应。该测定中的最终浓度为50pM MAGL和8μM2-花生四烯酰基甘油。振摇并且在室温处温育30分钟之后，通过添加40μL含有4μM d8-花生四烯酸的乙腈来淬灭反应。利用在线SPE系统(Agilent Rapidfire)与三重四极杆质谱仪(Agilent 6460)联用系统来跟踪花生四烯酸的量。C18 SPE柱(G9205A)用于乙腈/水液体装置中。在花生四烯酸的303.1→259.1以及d8-花生四烯酸的311.1→267.0质量转变之后，以负电喷雾模式操作质谱仪。基于强度比[花生四烯酸/d8-花生四烯酸]计算化合物的活性。
表1
Figure BDA0003080332250000681
Figure BDA0003080332250000691
Figure BDA0003080332250000701
Figure BDA0003080332250000711
Figure BDA0003080332250000721
Figure BDA0003080332250000731
Figure BDA0003080332250000741
Figure BDA0003080332250000751
Figure BDA0003080332250000761
Figure BDA0003080332250000771
[a]：在2-AG测定中测量；[b]：在4-NPA测定中测量；n/a：不可用。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物及其药用盐或酯，其中如本文所述的MAGL测定中所测量的，所述式(I)的化合物及其药用盐或酯的MAGL抑制IC50低于25μM，优选地低于10μM，更优选地低于5μM，。
在一个实施方案中，如本文所述的式(I)的化合物及其药用盐或酯具有介于0.000001μM与25μM之间的IC50(MAGL抑制)值，特定化合物具有介于0.000005μM与10μM之间的IC50值，另外的特定化合物具有介于0.00005μM与5μM之间的IC50值，如本文所述的MAGL测定中所测量的。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物及其药用盐或酯，其中如测定中所测量的，所述式(I)的化合物及其药用盐或酯的MAGL IC50低于25μM，优选地低于10μM，更优选地低于5μM，该测定包括以下步骤：
a)提供式(I)的化合物或者其药用盐或酯的DMSO溶液；
b)提供MAGL(重组野生型)的测定缓冲液(50mM三(羟甲基)氨基甲烷；1mM乙二胺四乙酸)溶液；
c)将1μL来自步骤a)的化合物溶液添加到19μL来自步骤b)的MAGL溶液中；
d)将该混合物以2000rpm振摇1min；
e)在室温处温育15min；
f)在测定缓冲液(50mM三(羟甲基)氨基甲烷；1mM乙二胺四乙酸，6％EtOH)中添加20μL 4-硝基苯基乙酸酯溶液；
g)将该混合物以2000rpm振摇1min；
h)在室温处温育5min；
i)第一次测量混合物在405nm处的吸光度；
j)在室温处继续温育80min；
k)第二次测量混合物在405nm处的吸光度；
1)从k)下测得的吸光度中减去i)下测得的吸光度，并且计算吸光度的斜率；
其中：
i)在该测定中，步骤f)之后的式(I)的化合物或者其药用盐或酯的浓度在25μM至1.7nM的范围内；
ii)在该测定中，步骤f)后的MAGL浓度为1nM；
iii)在该测定中，步骤f)后的4-硝基苯基乙酸酯浓度为300μM；并且
iv)将步骤a)至1)重复至少3次，每次使用不同浓度的式(I)的化合物，或者其药用盐或酯。
使用本发明的化合物
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
在另一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的癌症的用途。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱发的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关联的痉挛的用途。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病的用途。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症的用途。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，其在治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍中使用。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，其在治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病中使用。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，其在治疗或预防哺乳动物的癌症中使用。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，其在治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病中使用。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，其在治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱发的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关联的痉挛中使用。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，其在治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病中使用。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，其在治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症中使用。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于制备用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的药物的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于制备用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的药物的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于制备用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的药物的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于制备用于治疗或预防哺乳动物的癌症的药物的用途。
在另一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于制备用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱发的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关联的痉挛的药物的用途。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于制备用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病的药物的用途。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于制备用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症的药物的用途。
在一个方面，本发明提供了用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物。
在一个方面，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症和/或疼痛的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物。
药物组合物和施用
在一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含如本文所述的式(I)的化合物，以及治疗惰性载体。
式(I)的化合物及其药用盐和酯可以用作药物(例如，为药物制剂的形式)。这些药物制剂可以内部施用，诸如经口(例如，以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如，以鼻喷雾剂的形式)或经直肠(例如，以栓剂的形式)施用。然而，施用也可以以肠胃外诸如肌内或静脉内的方式(例如，以注射液的形式)实现。
式(I)的化合物及其药用盐和酯可以与药学上惰性的无机助剂或有机助剂一起加工制成片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如，玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。
用于软明胶胶囊的合适助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇，等等。
用于生产溶液剂和糖浆剂的合适助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖，等等。
用于注射液的合适助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油，等等。
用于栓剂的合适助剂为例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体多元醇或液体多元醇，等等。
此外，这些药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他的有治疗价值的物质。
剂量可以在宽限度内变化，并且当然，在每个具体病例中将适合个体的需求。一般来讲，在口服施用的情况下，每kg体重约0.1mg至20mg的日剂量，优选地每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)，优选地分成1至3个单独剂量(其可以由例如相同的量组成)应当是恰当的。然而，很明显的是，可以超出本文给出的上限，当这被示出以指明时。
实施例
通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，权利要求书不应当被理解为限于实施例的范围。
在制备实施例作为对映体的混合物获得的情况下，纯对映体可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如手性色谱法(例如，手性SFC)或结晶)来分离。
如果没有另外说明，则所有的反应实施例和中间体均在氩气气氛下制备。
1.04.1方法A1
(1)实施例4
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003080332250000841
向BB9(143.7mg，284μmol)的ACN(1.42mL)溶液中添加DIPEA(110mg，149μl，851μmol)和(4aR，8aS)-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-甲酸4-硝基苯基酯(91.1mg，284μmol，BB2a)。将反应小瓶在80℃处搅拌4小时。将粗物质通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(66.8mg，134μmol，47.3％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝474.3[M+H]+。
1.04.2方法A2
(1)实施例1
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003080332250000842
向6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯(1026mg，2.31mmol，BB6)的ACN(11.5mL)溶液中添加DIPEA(895mg，1.21mL，6.92mmol)和(4aR，8aS)-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-甲酸4-硝基苯基酯(816mg，2.54mmol，BB2a)。将反应小瓶在80℃处搅拌2.5小时。将溶液蒸发。将残余物溶解在饱和NaHCO3水溶液(30mL)和EtOAc(30mL)中，分离各层。用饱和NaHCO3水溶液(30mL)将有机层洗涤一次。将合并的水层用EtOAc(100mL)萃取一次。用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水将有机层洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理并且蒸发。将该化合物通过硅胶层析法在40g柱上使用MPLC系统进行纯化，其中用正庚烷∶EtOAc/EtOH 3/1(70∶30至0∶100)的梯度洗脱，并且蒸发，得到标题化合物，为白色泡沫(841.2mg，1.94mmol，84.3％)。MS(ESI)：m/z＝424.4[M+H]+。
1.04.3方法A3
(1)实施例18
外消旋-(4aR，8aS)-N-((R)-8-(3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0003080332250000851
向冰冷的双(三氯甲基)碳酸酯(45.3mg，153μmol)和NaHCO3(73.3mg，873μmol)的DCM(1mL)悬浮液中一次性添加(R)-N-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺2，2，2-三氟乙酸酯(89.6mg，218μmol，如US20170029390中所述制备)，并且将混合物在室温处搅拌过夜。将其在冰浴中冷却，并且添加外消旋-(4aR，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮二盐酸盐(50mg，218μmol，BB1)和DIPEA(113mg，152μL，873μmol)。将悬浮液在室温处搅拌4小时。将反应混合物倒在水和DCM上，并且分离各层。将水层用DCM萃取两次。将有机层用MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理并且蒸发。将产物在制备型HPLC(Gemini NX柱)上使用ACN∶水(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度纯化，得到期望的化合物，为无色胶状物(0.025g；23.9％)。MS(ESI)：m/z＝479.2[M+H]+。
1.04.4方法A4
(1)实施例22
在HV下对圆底烧瓶进行热风枪干燥，用氩气回填，并且装入双(三氯甲基)碳酸酯(39.9mg，134μmol)和碳酸氢钠(64.5mg，768μmol)。添加DCM(2mL)，得到悬浮液。在0℃处，将(4aR，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(30mg，192μmol)添加到悬浮液中。将混合物在0℃处搅拌5分钟，并且在室温处搅拌20小时。添加BB22(84.6mg，192μmol)和DIPEA(99.3mg，134μL，768μmol)。将所得的灰白色悬浮液在室温处搅拌1小时。将反应混合物倒入5mL H2O中，并且用DCM(2×10mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶，10g，0％至10％MeOH的DCM溶液)纯化。将级分合并并且蒸发，得到产物，为白色泡沫，69mg，收率70％。
1.04.5方法A5
(1)用NR柱手性分离立体异构体
外消旋-(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的两种立体异构体(实施例33和实施例34)通过制备型手性HPLC(Reprosil手性NR柱)使用EtOH(含有0.05％NH4OAc)∶正庚烷(40∶60)的等度混合物来分离。未测定异构体的绝对立体化学。
1.04.6方法A6
(1)用OD柱手性分离立体异构体
外消旋-(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的两种立体异构体(实施例38)通过制备型手性HPLC(Reprosil手性OD柱)使用EtOH(含有0.05％NH4OAc)∶正庚烷(40∶60)的等度混合物来分离。未测定异构体的绝对立体化学。
方法A7
制备型HPLC：Gemini NX，12nm，5μm，100mm×30 mm柱，15min运行时间，梯度25％-45％-60％-100％ACN的水溶液+0.1％HCOOH
方法A8
制备型HPLC：YMC-Triart C18，12nm，5μm，100mm×30mm柱，11min运行时间，梯度30％-50％-60％-100％ACN的水溶液+0.1％HCOOH
方法A9
制备型HPLC：Gemini NX，12nm，5μm，100mm×30mm柱，梯度ACN的水溶液+0.1％TEA
方法A10
制备型HPLC：YMC-Triart C18，12nm，5μm，100mm×30mm柱，11min运行时间，梯度20％-40％-60％-100％ACN的水溶液+0.1％TEA
方法A11
制备型HPLC：YMC-Triart C18，12nm，5μm，100mm×30mm柱，11min运行时间，梯度15％-35％-50％-100％ACN的水溶液+0.1％HCOOH
以下实施例由如表2中概述的对应分子砌块和方法来制备。
表2
Figure BDA0003080332250000871
Figure BDA0003080332250000881
Figure BDA0003080332250000891
Figure BDA0003080332250000901
Figure BDA0003080332250000911
Figure BDA0003080332250000921
Figure BDA0003080332250000931
Figure BDA0003080332250000941
Figure BDA0003080332250000951
Figure BDA0003080332250000961
Figure BDA0003080332250000971
Figure BDA0003080332250000981
Figure BDA0003080332250000991
Figure BDA0003080332250001001
Figure BDA0003080332250001011
Figure BDA0003080332250001021
Figure BDA0003080332250001031
Figure BDA0003080332250001041
实施例47
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003080332250001042
在氩气下，向(4aR，8aS)-6-(6-(4-溴苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(0.050g，115μmol)和2-(三氟甲基)吡咯烷(16mg，115μmol)在叔丁醇(1ml)中的悬浮液中添加XPhos(4.94mg，10.4μmol，当量：0.09)、Pd2(dba)3·CHCl3(3.57mg，3.45μmol)和碳酸铯(150mg，460μmol)，并且将混合物在微波中加热至100℃维持30分钟。过滤混合物，蒸发滤液。将产物通过制备型HPLC(Gemini NX，12nm，5μm，100mm×30mm，乙腈/水+0.1％TEA的梯度)纯化，得到期望的产物，为2.1mg黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝493.4[M+H]+。
步骤a)6-(4-溴苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯是以类似于BB41的方式，由6-溴-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1当量)和1，4-二溴苯(2当量)获得的。MS(ESI)：m/z＝298.1[M-56-H]+。
步骤b)(4aR，8aS)-6-(6-(4-溴苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮类似于一般方法A4，由6-(4-溴苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯和BB1a合成，通过快速色谱法(硅胶，0％至10％MeOH的DCM溶液)纯化。MS(ESI)：m/z＝434.2[M+H]+。
实施例48
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003080332250001051
在氩气下，将(4aR，8aS)-6-(6-(4-溴苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(0.050g，115μmol)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(14.5mg，115μmol)、碳酸钾(79.5mg，576μmol)和四(三苯基膦)钯(0)(6.65mg，5.76μmol)溶解在THF(1.5ml)/水(0.150ml)中，并且在80℃处搅拌2天。将反应混合物倒入10mL H2O中，并且用EtOAc(2×20mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(YMC-Triart C18，12nm，5μm，100mm×30mm，15分钟运行时间，梯度15-35-50-100 ACN的水溶液+0.1％HCOOH)纯化。获得产物，为白色冻干粉末(15.6mg，31％)。MS(ESI)：m/z＝436.4[M+H]+。
1.04.7合成分子砌块
(1)BB1a和BB1b
(+)-(4aR，8aS)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(BB1a)
和
(-)-(4aS，8aR)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(BB1b)
外消旋-(4aR，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮二盐酸盐(BB1，500mg，2.18mmol，ChemBridge Corporation)的对映体通过制备型手性HPLC(Reprosil手性NR柱)使用EtOH(含有0.05％NH4OAc)∶正庚烷(30∶70)的等度混合物来分离。
第一种洗脱对映体：(+)-顺式-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(BB1a)。黄色固体(0.150g；44.0％)。MS(ESI)：m/z＝157.1[M+H]+。
第二种洗脱对映体：(-)-顺式-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮。(BB1b)。黄色固体(0.152g；44.6％)。MS(ESI)：m/z＝157.1[M+H]+。
(2)BB2a和BB2b
(+)-(4aR，8aS)-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-甲酸4-硝基苯基酯(BB2a)
和
(-)-(4aS，8aR)-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-甲酸4-硝基苯基酯(BB2b)
在0℃处，向外消旋-(4aR，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮二盐酸盐(4.5g，19.6mmol，BB1)的无水DCM(125mL)悬浮液中添加DIPEA(6.35g，8.58mL，49.1mmol)，之后添加4-硝基苯基氯碳酸酯(4.35g，21.6mmol)。将反应混合物在0℃处搅拌10分钟，并且在室温处搅拌2小时。将粗反应物用DCM稀释，并且转移到分液漏斗中，以便用饱和Na2CO3水溶液萃取。收集有机相，并且用DCM反萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发至干燥，得到6.62g粗制外消旋产物(BB2)，为黄色固体。对粗物质直接进行手性SFC分离，得到为黄色固体的对映体BB2b(2.72g，第二种洗脱对映体)和为淡米色固体但被BB2b污染的对映体BB2a(3.25g，第一种洗脱对映体)。实施进一步的SFC手性分离，得到2.71g BB2a。对于两种对映体，MS(ESI)：m/z＝322.2[M+H]+。
(3)BB3
(2R，4aR，8aS)-2-甲基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
在氩气下，向6-苄基-2-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(异构体A，1.10g，4.26mmol)在EtOAc(16mL)和MeOH(16mL)中的溶液中添加Pd-C(227mg，213μmol)，并且在1巴的氢气气氛(气球)下将悬浮液搅拌24小时。将悬浮液用微玻璃过滤器过滤，并且在惰性气体下用20mL EtOAc洗涤。蒸发滤液，得到BB4，为无色固体(715mg)。MS(ESI)：m/z＝170.8[M+H]+。注意：在还原期间仅形成单一的对映体。通过质子NMR证实相对构象。
步骤a)2-甲基-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
向3-氨基吡啶-4-醇(2.5g，22.7mmol)的DMF(100mL)溶液中滴加2-氯丙酰氯(3.03g，2.31mL，23.8mmol)，并且将混合物在室温处搅拌30分钟。在添加K2CO3(7.84g，56.8mmol)之后，将悬浮液加热至100℃(油浴)维持20小时。真空除去DMF，然后添加100mLEtOAc并且在室温处搅拌10分钟，用50mL H2O洗涤，然后用EtOAc萃取3次。将有机相合并，用MgSO4干燥，并且在真空下浓缩，得到3.72g 2-甲基-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤b)6-苄基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-鎓溴化物
将2-甲基-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(3.72g，22.7mmol)在DCM(32mL)和MeOH(8mL)中的悬浮液用(溴甲基)苯(4.65g，3.23mL，27.2mmol)处理，并且将该混合物在室温处搅拌60小时。添加形成的悬浮液(其被冷却至0℃)和20mL正己烷，然后过滤沉淀物。将残余物用15mL冷的DCM/正己烷洗涤，得到化合物，为灰白色固体(5.2g)。MS(ESI)：m/z＝255[M+H]+。
步骤c)(外消旋)-6-苄基-2-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
向6-苄基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-鎓溴化物(5.2g，15.5mmol)的EtOH(38mL)悬浮液中分批添加NaBH4(763mg，20.2mmol)(放热，22℃至30℃，黄色悬浮液)。在放热反应渐弱之后，将混合物在室温处搅拌3小时，然后在60℃处搅拌1小时，并且在22℃处搅拌1小时。蒸发反应混合物，在H2与EtOAc之间分配，并且分离各层。将水层用EtOAc萃取一次。将有机层用H2O洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理并且蒸发。将该化合物通过硅胶层析法在120g柱上使用MPLC系统进行纯化，其中用正庚烷：EtOAc(50至100，在30分钟内)的梯度洗脱，以提供化合物，为淡黄色固体(2.48g)，其可以不经进一步纯化而用于后续步骤中。
步骤d)6-苄基-2-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
这些对映体通过制备型手性HPLC(Chiralcel OD柱)使用EtOH(含有0.05％NH4OAc)∶正庚烷(10∶90)的等度混合物来分离。将级分蒸发，以提供期望的化合物，为淡黄色固体(异构体A1.17g，异构体B1.10g)。
(4)BB4
外消旋-(4aS，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
将外消旋-(4aS，8aS)-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-甲酸苄基酯(125mg，431μmol)溶解在MeOH(5mL)中。将反应溶液真空脱气并且用氩气回填。在氩气气氛下添加Pd-C(20mg，188μmol)。从反应混合物中抽空氩气并且用氢气回填。将反应混合物在室温处和氢气气氛下搅拌15小时。将反应混合物通过注射器式过滤器过滤，并且真空浓缩，得到期望的产物，为无色固体(62mg，92.2％)。MS(ESI)：m/z＝157.098[M+H]+。
步骤a)外消旋-(3S，4S)-3-(2-氯乙酰氨基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯
在0℃至5℃之间，向经搅拌的外消旋-(3S，4S)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(317mg，1.27mmol，根据专利US 2011/59118 A1合成)和乙酸钠(208mg，2.53mmol，CAS RN127-09-3)在丙酮(4mL)/H2O(0.5mL)的混合物中的悬浮液中滴加氯乙酰氯(150mg，107μL，1.33mmol，CAS RN 79-04-9)的丙酮(3mL)溶液。在添加之后，将反应混合物在室温处搅拌1小时，随后蒸发至干燥，得到黄色胶状物。将粗产物通过硅胶层析法纯化，得到期望的产物，为黄色固体(385mg，93％)。MS(ESI)：m/z＝325.2[M-H]-。
步骤b)外消旋-(4aS，8aS)-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-甲酸苄基酯
在0℃下，向经搅拌的外消旋-(3S，4S)-3-(2-氯乙酰氨基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(385mg，1.18mmol)在无水THF(4mL)中的溶液中添加NaH(67.9mg，1.7mmol)。使混合物达到室温，然后在氩气气氛下搅拌90分钟。添加H2O(5mL)并且在室温处继续搅拌10分钟。从反应混合物中真空除去THF。用DCM处理残余物，并且用H2O和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g反相柱，梯度0％至100％ACN的H2O溶液(含有0.1％FA))纯化，得到期望的产物，为无色固体(133mg，38.9％)。MS(ESI)：m/z＝291.3[M+H]+。
(5)BB5
6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷；三氟乙酸盐
向6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.5065g，4.41mmol)的DCM(22mL)溶液中添加TFA(4.02g，2.72mL，35.3mmol)，并且将反应物在室温处搅拌3.5小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物，为黄色油状物(2.015g，4.42mmol，100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝242.2[M+H]+。
步骤a)6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃处，向2-氯-4-氟苯酚(756mg，562μL，5.16mmol，CAS RN 1996-41-4)、6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1000mg，4.69mmol，CAS RN 1147557-97-8)和三苯基膦(1.48g，5.63mmol，CAS RN 603-35-0)的THF(23.4mL)溶液中滴加DIAD(1.14g，1.09mL，5.63mmol，CAS RN 2446-83-5)，并且将反应物在室温处搅拌18小时。添加三苯基膦(738mg，2.81mmol)，之后添加DIAD(569mg，547μL，2.81mmol)，并且将反应物在室温处搅拌6小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(50mL)中，并且添加EtOAc(30mL)。分离各相并且用EtOAc萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到橙色油状物。将粗产物固定在Isolute上，并且通过柱色谱法(40gr，0％至30％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(1.51g，4.19mmol，89.3％)。MS(ESI)：m/z＝286.2[M-56+H]+。
类似于BB5和BB5的步骤a)，由可商购获得的酚制备下表的中间体BB6至BB13。
Figure BDA0003080332250001111
(6)BB14
2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷；三氟乙酸盐
向2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(21.3mg，52.8μmol)的DCM(520μL)溶液中添加三氟乙酸(48.2mg，32.5μL，422μmol)，并且将反应物在室温处搅拌19小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物，为灰白色固体(23.2mg，52.8μmol，100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝304.2[M+H]+。
步骤a)2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-氟-4-(三氟甲基)苯酚(41mg，28.7μL，228μmol，CAS RN 77227-78-2)、2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(50mg，207μmol，CAS RN 240401-28-9)和三苯基膦(59.8mg，228μmol，CAS RN 603-35-0)的THF(1.04mL)溶液中滴加DIAD(46.1mg，44.3μL，228μmol，CAS RN 2446-83-5)，并且将反应物在室温处搅拌23小时。通过添加饱和NaHCO3水溶液将反应混合物淬灭。分离各相并且用EtOAc萃取水相。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到无色油状物。将粗产物固定在Isolute上，并且通过柱色谱法(12gr，0％至30％EtOAc的正庚烷溶液)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(21.3mg，50.2μmol，24.2％)。MS(ESI)：m/z＝348.2[M-56+H]+。
(7)BB15
2-(2-氯-4-氟苄基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷；三氟乙酸盐
向6-(2-氯-4-氟苄基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(65.5mg，192μmol)的DCM(961μL)溶液中添加TFA(175mg，118μL，1.54mmol)，并且将反应物在室温处搅拌7小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物，为在静置时结晶的黄色油状物(116.8mg，191μmol，99.4％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝241.1[M+H]+。
步骤a)6-(2-氯-4-氟苄基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐(50mg，204μmol，CAS RN1041026-71-4)和2-氯-4-氟苯甲醛(32.4mg，204μmol，CAS RN 84194-36-5)在DCE(1.02mL)中的悬浮液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(64.9mg，306μmol，CAS RN 56553-60-7)，并且将混合物在室温处搅拌2.5小时。将溶液用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。分离各相并且用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤，经MgSO4过滤并且蒸发至干燥，得到标题化合物，为淡黄色油状物(65.5mg，84.7％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝341.1[M+H]+。
(8)BB16
2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷；三氟乙酸盐
向6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(71.0mg，190μmol)的DCM(948μL)溶液中添加三氟乙酸(173mg，117μL，1.52mmol)，并且将反应物在室温处搅拌17小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(119.5mg，188μmol，99％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝275.2[M+H]+。
步骤a)2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐(50mg，204μmol，CAS RN1041026-71-4)和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(39.2mg，27.8μL，204μmol，CAS RN 89763-93-9)在DCE(1.0mL)中的悬浮液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(64.9mg，306μmol，CAS RN 56553-60-7)，并且将混合物在室温处搅拌19小时。将溶液用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离各相并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4过滤并且蒸发至干燥。将残余物固定在Isolute上，并且通过柱色谱法(4gr，0％至40％3∶1EtOAc/EtOH的正庚烷溶液)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物(71.0mg，180μmol，88.2％)。MS(ESI)：m/z＝375.3[M+H]+。
(9)BB17
2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷
向2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(79mg，196μmol)的DCM(982μL)溶液中添加三氟乙酸(179mg，121μL，1.57mmol)，并且将反应物在室温处搅拌7小时。将反应混合物浓缩，并且将所得的残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并且将水相用EtOAc反萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(57.3mg，91.7％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝303.3[M+H]+。
步骤a)2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(50mg，221μmol，CAS RN 896464-16-7)和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(42.4mg，30.1μL，221μmol，CAS RN 89763-93-9)在DCE(1.1mL)中的悬浮液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(70.2mg，331μmol，CAS RN 56553-60-7)，并且将混合物在室温处搅拌4小时。将溶液用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离各相并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4过滤并且蒸发至干燥，得到标题化合物，为灰白色油状物(79.0mg，80％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝403.4[M+H]+。
(10)BB18
2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
向7-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(123mg，275μmol)的DCM(1.38mL)溶液中添加三氟乙酸(251mg，170μL，2.2mmol)，并且将反应物在室温处搅拌7小时。将反应混合物浓缩，并且将所得的残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并且将水相用EtOAc反萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(107.7mg，99.7％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝303.3[M+H]+。
步骤a)7-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(83.1mg，367μmol，CAS RN 236406-49-8)和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(70.5mg，0.05mL，367μmol，CAS RN 89763-93-9)在DCE(1.1mL)中的悬浮液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(117mg，550μmol，CAS RN 56553-60-7)，并且将混合物在室温处搅拌1小时。将溶液用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离各相并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4过滤并且蒸发至干燥，得到标题化合物，为淡黄色油状物(123.0mg，75％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝403.4[M+H]+。
(11)BB19
2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷
向2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(147.6mg，361μmol)的DCM(1.8mL)溶液中添加三氟乙酸(329mg，223μL，2.89mmol)，并且将反应物在室温处搅拌7小时。将反应混合物浓缩，并且将所得的残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并且将水相用EWtOAc反萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(84.7mg，77.3％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝289.2[M+H]+。
步骤a)2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯
向2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(85.6mg，403μmol，CAS RN 885270-86-0)和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(77.5mg，55μL，403μmol，CAS RN 89763-93-9)在DCE(2.0mL)中的悬浮液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(128mg，605μmol，CAS RN 56553-60-7)，并且将混合物在室温处搅拌1小时。将溶液用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离各相并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4过滤并且蒸发至干燥，得到标题化合物，为淡黄色油状物(147.6mg，361μmol，收率89.5％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝389.3[M+H]+。
(12)BB20
2-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷；三氟乙酸盐
向6-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(54.7mg，140μmol)的DCM(700μL)溶液中添加三氟乙酸(128mg，86.3μL，1.12mmol)，并且将反应物在室温处搅拌22小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物，为灰白色油状物(75.7mg，140μmol，100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝291.2[M+H]+。
步骤a)6-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐(50mg，204μmol，CAS RN885270-86-0)的悬浮液中添加TEA(31mg，43μL，306μmol)，之后添加2-氯-4-氟苯磺酰氯(58.5mg，37μL，255μmol，CAS RN 85958-57-2)，并且将所得的澄清溶液在室温处搅拌17.5小时。将反应混合物用DCM稀释并且用水淬灭。分离各相并且用DCM萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物，为白色固体(54.7mg，65.1％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝335.1[M+H]+。
(13)BB21
2-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷；三氟乙酸盐
向6-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(67.6mg，159μmol)的DCM(796μL)溶液中添加TFA(145mg，98.2μL，1.27mmol)，并且将反应物在室温处搅拌20小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物，为黄色油状物(90mg，99.3％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝325.2[M+H]+。
步骤a)6-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐(50mg，204μmol，CAS RN885270-86-0)的DCM悬浮液中添加TEA(31mg，42.7μL，306μmol)，之后添加2-氟-4-(三氟甲基)苯磺酰氯(59mg，225μmol，CAS 1177009-38-9)，并且将所得的澄清溶液在室温处搅拌18小时。将反应混合物用DCM稀释并且用水淬灭。分离各相并且用DCM萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物，为白色固体(67.6mg，74.1％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝369.2[M+H]+。
(14)BB22
6-[[4，5-双(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸盐
向6-((4，5-双(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.334g，783μmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中添加TFA(893mg，604μl，7.83mmol)。将所得的反应混合物在室温处搅拌1小时。将反应混合物在高真空下浓缩，得到366mg期望的产物，为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝327.2[M+H]+。
步骤a)6-((4，5-双(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.2g，938μmol)的无水THF(3mL)溶液中添加1M叔丁醇钾的THF溶液(985μl，985μmol)，并且将混浊的反应混合物在室温处搅拌15分钟，之后添加2-氯-4，5-双(三氟甲基)吡啶(234mg，938μmol)。然后将反应混合物在室温处搅拌19小时。将粗反应物用EtOAc稀释，并且用水萃取，收集有机相，并且用EtOAc反萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。将粗物质通过快速色谱法(硅胶，20g，0％至100％EtOAc的庚烷溶液)纯化。获得期望的产物，为白色固体，334mg。MS(ESI)：m/z＝371.2[M-56+H]+
(15)BB23
6-[[5，6-双(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸盐
向6-((5，6-双(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.376g，882μmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中添加TFA(1.01g，679μl，8.82mmol)。将所得的反应混合物在室温处搅拌1小时。将反应混合物在高真空下浓缩，得到398mg期望的产物，为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝327.2[M+H]+。
步骤a)6-((5，6-双(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.2g，938μmol)的无水THF(3mL)溶液中添加1M叔丁醇钾的THF溶液(985μl，985μmol)，并且将混浊的反应混合物在室温处搅拌15分钟，之后添加6-氯-2，3-双(三氟甲基)吡啶(234mg，938μmol)。然后将反应混合物在室温处搅拌19小时。将粗反应物用EtOAc稀释，并且用水萃取，收集有机相，并且用EtOAc反萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。将粗物质通过快速色谱法(硅胶，20g，0％至100％EtOAc的庚烷溶液)纯化。获得期望的产物，为白色固体，376mg。MS(ESI)：m/z＝371.2[M-56+H]+。
(16)BB24
2-氯-4-氟-N-甲基-N-[(3R)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]苯磺酰胺盐酸盐
在10mL管中，将(R)-3-((2-氯-4-氟-N-甲基苯基)磺酰氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(87mg，188μmol)溶解在DCM(3.61mL)中，并且添加2M HCl的二乙醚溶液(752μL，1.5mmol)。将反应在室温处搅拌6小时。真空除去溶剂，产物不经纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝363.1[M+H]+。
步骤a)(R)-3-((2-氯-4-氟苯基)磺酰氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
在用氩气吹扫的20mL管中，将(R)-3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(80mg，312μmol)溶解在DCM(2.67mL)中。添加TEA(69.5mg，687μmol)和2-氯-4-氟苯磺酰氯(75.1mg，328μmol)，并且将反应混合物在室温处搅拌2小时。用DCM/水萃取反应混合物，用Na2SO4干燥，真空除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC(Gemini NX柱，ACN/水+0.1％TEA梯度)纯化。获得产物，为白色固体(83mg)。MS(ESI)：m/z＝448.9[M-H]-。
步骤b)(R)-3-((2-氯-4-氟-N-甲基苯基)磺酰氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
在0℃处，向(R)-3-((2-氯-4-氟苯基)磺酰氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(110mg，245μmol)的DMF(2mL)溶液中添加60％NaH的矿物油(14.7mg，368μmol)溶液。将反应混合物在室温处搅拌30分钟，然后添加碘甲烷(104mg，46μL，735μmol)，并且继续搅拌1小时。
添加饱和氯化铵水溶液，并且用EtOAc萃取水层三次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩，以提供粗产物，将其通过制备型HPLC(Gemini NX柱，ACN/水+0.1％HCOOH梯度)纯化。获得87mg产物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝407.2[M-56+H]+。
(17)BB25
6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸盐
将6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.314g，876μmol)溶解在CH2Cl2(3mL)中，并且添加TFA(799mg，540μL，7.01mmol)。将反应混合物在室温处搅拌2小时。真空除去溶剂，产物不经纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝259.2[M+H]+。
步骤a)6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.200g，938μmol)的无水THF(3mL)溶液中添加1M叔丁醇钾的THF溶液(985μl，985μmol)，并且将混浊的反应混合物在室温处搅拌15分钟，之后添加2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(212mg，938μmol)。然后将反应混合物在室温处搅拌19小时。将粗反应物用EtOAc稀释，并且用水萃取，收集有机相，并且用EtOAc反萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。纯化：将粗物质通过快速色谱法(硅胶，20g，0％至100％EtOAc的庚烷溶液)纯化。获得产物，为淡黄色固体(314mg)。MS(ESI)：m/z＝303.2[M-56+H]+。
(18)BB26
6-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷
将6-((4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(170mg，441μmol)溶解在DCM(2mL)中，并且添加TFA(302mg，204μL，2.65mmol)。将反应混合物在室温处搅拌8小时。真空除去溶剂，产物不经纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝286.3[M+H]+。
步骤a)6-((4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在20ml管中，在氩气下，将6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(142mg，664μmol)溶解在DMF(2.5mL)中并且冷却至2℃至4℃。添加NaH(31.9mg，797μmol)，并且将混合物搅拌20分钟。移除冷却浴，并且添加4-(溴甲基)-1-甲基-2-(三氟甲基)苯(168mg，664μmol)，然后在22℃处搅拌3小时。添加3mL饱和NH4Cl溶液，用水/EtOAc/饱和NaCl萃取，然后用MgSO4干燥。除去溶剂，将粗产物通过快速色谱法(20g二氧化硅，庚烷/EtOAc 0％至40％，30min，UV 265nm)纯化。MS(ESI)：m/z＝330.2[M-56+H]+。
(19)BB27
2-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
在10mL管中，将2-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(140mg，334μmol)溶解在DCM(4mL)中，并且添加2M HCl的二乙醚溶液(1mL，2mmol)。将反应在室温处搅拌6小时。真空除去溶剂，产物不经纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝319.1[M+H]+。
步骤a)2-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯在用氩气吹扫的20mL管中，将2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(80mg，353μmol)溶解在DCM(3.3mL)中。添加TEA(78.7mg，108μL，778μmol)和2-氯-4-氟苯磺酰氯(89.1mg，389μmol)，并且将混合物在室温处搅拌2小时。用DCM/水萃取反应，合并有机部分并且用Na2SO4干燥，真空除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC(YMC-TriartC18，12nm，5μm，100mm×30mm，9min ACN/水+0.1％TEA梯度)纯化。获得产物，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝363.1[M-56+H]+。
(20)BB28
6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷2，2，2-三氟乙酸酯将6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(235mg，604μmol)溶解在DCM(3mL)中，并且添加TFA(344mg，232μL，3.02mmol)。将反应混合物在室温处搅拌8小时，并且真空浓缩(与甲苯、EE+庚烷共沸)。直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝290.2[M+H]+。
步骤a)6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向冰冷的6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(250mg，1.17mmol)的DMF(3mL)溶液中分批添加60％NaH的矿物油(51.6mg，1.29mmol)溶液，并且将该混合物在冰浴温度处搅拌5分钟，之后在室温处搅拌40分钟。将2-氟-4-(三氟甲基)甲磺酸苄酯(383mg，1.41mmol)的溶液溶解在DMF(1mL)中，并且在室温处滴加到混合物中。在室温处继续搅拌浆液16小时。将反应混合物倾倒在饱和NH4Cl水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)上，分离各层。将水层用EtOAc(50mL)萃取一次。将有机层用水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理并且蒸发。将该化合物通过硅胶层析法在20g柱上使用MPLC系统进行纯化，其中用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶40)的梯度洗脱，得到期望的化合物，为淡黄色固体(235mg)。MS(ESI)：m/z＝334.2[M-56+H]+。
(21)BB29
(R)-N-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐
在10mL管中，将(R)-3-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(63mg，136μmol)溶解在DCM(1mL)中，并且添加2M HCl的二乙醚溶液(678μL，1.36mmol)。将反应在室温处搅拌4小时。真空除去溶剂，产物不经纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝365.1[M+H]+。
步骤a)(R)-3-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
在用氩气吹扫的20mL管中，将(R)-3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(60mg，234μmol)溶解在DCM(2mL)中。添加TEA(52.1mg，515μmol)和4-(三氟甲基)苯磺酰氯(68.7mg，281μmol)，将混合物在室温处搅拌2小时。用DCM/水萃取反应，合并有机部分并且用Na2SO4干燥，真空除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC(Gemini NX，12nm，5μm，100mm×30mm，ACN/水+0.1％TEA梯度)纯化。获得产物，为白色固体(63mg)。MS(ESI)：m/z＝463.3[M-H]-。
(22)BB30
(R)-N-甲基-N-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺盐酸盐
在10mL管中，将(R)-3-(N-甲基苯基磺酰氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(96mg，234μmol)溶解在DCM(1mL)中，并且添加2M HCl的二乙醚溶液(1.75mL，3.51mmol)。将反应在室温处搅拌4小时。真空除去溶剂，产物不经纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝311.2[M+H]+。
步骤a)(R)-3-(苯基磺酰氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
在用氩气吹扫的20mL管中，将(R)-3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(60mg，234μmol)溶解在DCM(2mL)中。添加TEA(52.1mg，515μmol)和苯磺酰氯(49.6mg，281μmol)，将混合物在室温处搅拌2小时。用DCM/水萃取反应，合并有机部分并且用Na2SO4干燥，真空除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC(Gemini NX，12nm，5μm，100mm×30mm，ACN/水+0.1％TEA梯度)纯化。获得产物，为白色固体(63mg)。MS(ESI)：m/z＝395.3[M-H]-。
步骤b)(R)-3-(N-甲基苯基磺酰氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
在0℃处，向(R)-3-(苯基磺酰氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(110mg，277μmol)的DMF(1.2mL)溶液中添加60％NaH的矿物油(16.6mg，416μmol)溶液。将反应混合物在室温处搅拌30分钟，然后添加碘甲烷(118mg，52μL，832μmol)，并且继续搅拌1小时。添加饱和NH4Cl水溶液，并且用EtOAc萃取水层三次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩，以提供粗产物，将其通过制备型HPLC(Gemini NX，12nm，5μm，100mm×30mm，ACN/水+0.1％TEA梯度)纯化。获得产物，为无色油状物(96mg)。MS(ESI)：m/z＝355.1[M-56+H]+。
(23)BB31
(R)-2-氯-4-氟-N-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺盐酸盐
在10mL管中，将(R)-3-((2-氯-4-氟苯基)磺酰氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(64mg，143μmol)溶解在DCM(2mL)中，并且添加2M HCl的二乙醚溶液(1070μL，2.14mmol)。将反应在室温处搅拌6小时。真空除去溶剂，产物不经纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝349.1[M+H]+。
步骤a)(R)-3-((2-氯-4-氟苯基)磺酰氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
合成在BB24下描述。
(24)BB32
(R)-N-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐
如针对BB29所述，由(R)-3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(60mg，234μmol)和3-(三氟甲基)苯磺酰氯(68.7mg，281μmol)为起始物而合成。获得53mg产物，为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝365.1[M+H]+。
BB33
N-(2-氯-4-氟苄基)-N-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-胺三氟乙酸酯
向3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.107g，259μmol)的DCM(2mL)溶液中添加三氟乙酸(236mg，160μL，2.07mmol)，并且将反应物在室温处搅拌19小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物，为淡黄色油状物(111mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝313.2[M+H]+。
步骤a)3-((2-氯-4-氟苄基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
向3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.5g，1.95mmol)和2-氯-4-氟苯甲醛(309mg，1.95mmol)的MeOH(12mL)溶液中添加氰基硼氢化钠(613mg，9.75mmol)。将反应混合物在室温处搅拌2小时。对于后处理，将反应混合物倒入饱和NaHCO3中并且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶，20g，0％至100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，获得231mg产物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝399.2[M+H]+。
步骤b)3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
在0℃处，向3-((2-氯-4-氟苄基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.100g，251μmol)的DMF(1.5mL)溶液中添加60％NaH的矿物油(15mg，376μmol)溶液。将反应混合物在室温处搅拌30分钟，然后添加碘甲烷(107mg，47μl，752μmol)，并且继续搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液，并且用EtOAc萃取水层三次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩，以提供期望的产物，为黄色油状物(104mg)，其直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝413.4[M+H]+。
BB34
N-(2-氯-4-氟苄基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-胺三氟乙酸酯
向3-((2-氯-4-氟苄基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.088g，221μmol)的DCM(1mL)溶液中添加三氟乙酸(201mg，136μL，1.76mmol)，并且将反应物在室温处搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物，为无色油状物(91mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤a)3-((2-氯-4-氟苄基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
如针对BB33所述合成3-((2-氯-4-氟苄基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
(25)BB35
2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
在10mL管中，将2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(124mg，285μmol)溶解在DCM(4mL)中，并且添加2M HCl的二乙醚溶液(856μl，1.71mmol)。将反应在室温处搅拌3小时。真空除去溶剂，获得产物，为白色固体(105mg)，其不经纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝335.1[M+H]+。
步骤a)2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在用氩气吹扫的20mL管中，将2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(80mg，353μmol，当量：1)溶解在DCM(3.3mL)中。添加TEA(78.7mg，108μL，778μmol)和4-(三氟甲基)苯磺酰氯(95.1mg，389μmol)，将混合物在室温处搅拌2小时。用DCM/水萃取反应，合并有机部分并且用Na2SO4干燥，真空除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC(YMC-Triart C18，12nm，5μm，100mm×30mm，9min ACN/水+0.1％TEA梯度)纯化。获得产物，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝379.1[M-56+H]+。
(26)BB36
2-(苯基磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
BB36是由2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(80mg，353μmol)和苯磺酰氯(74.9mg，424μmol)获得的，如针对BB35所述。MS(ESI)：m/z＝267.2[M+H]+。
(27)BB37
2-(2，4-二氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸酯
向2-(2，4-二氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(510mg，1.44mmol)的DCM(3mL)溶液中添加三氟乙酸(823mg，556μL，7.22mmol)，并且将反应物在室温处搅拌3小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物，为白色固体(510mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝254.2[M+H]+
步骤a)2-(2，4-二氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在25mL四颈磺化烧瓶中，在氩气下，将2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(401mg，1.66mmol，CAS RN 240401-28-9)溶解在THF(6mL)中，添加2，4-二氟苯酚(216mg，159μL，1.66mmol)和三苯基膦(479mg，1.83mmol)。将澄清溶液在室温处搅拌5，然后冷却到0℃至2℃，在10分钟内缓慢添加DEAD(318mg，289μL，1.83mmol)，在2℃至4℃处继续搅拌1小时，然后移除冷却浴，并且将其在室温处搅拌过夜。添加20mL二乙醚，将混合物用水、1MNaOH和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶，50g，0％至40％EtOAc的庚烷溶液)纯化，获得511mg产物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝298.3[M-56+H]+。
(28)BB38
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸酯
BB38是由2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(412mg，1.71mmol)和2-氯-4-氟苯酚(250mg，1.71mmol)获得的，如针对BB37所述。MS(ESI)：m/z＝270.2[M+H]+。
(29)BB39
6-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
BB39是以类似于BB37的方式，由6-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯获得的，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝290.2[M+H]+。
步骤a)6-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯该化合物是以类似于实施例37的步骤a的方式，由6-(羟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(CAS RN 1363381-93-4)和2-氟-4-(三氟甲基)苯酚(CAS RN 77227-78-2)获得的。在萃取之后，物质不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝334.1[M-56-H]+。
BB40
6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-6-(三氟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
BB40是以类似于BB25的方式，由6-羟基-6-(三氟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(CAS 1251923-04-2)和1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯获得的。MS(ESI)：m/z＝358.1[M-56-H]+。
BB41
6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
向6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.151g，420μmol)的DCM(4ml)溶液中添加TFA(240mg，162μl，2.1mmol)。将所得的反应混合物在室温处搅拌1小时，然后真空浓缩(与甲苯共沸)，得到143mg无色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝260.2[M+H]+。
步骤a)6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯向配备有搅拌棒的20mL小瓶中添加光催化剂(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(6.09mg，5.43μmol)、1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(198mg，137μl，815μmol)、6-溴-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.150g，543μmol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(135mg，168μl，543μmol)和无水碳酸钠(115mg，1.09mmol)。将该小瓶密封并且在氩气下放置，然后添加DME(3ml)。向不同的小瓶中添加氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(1.19mg，5.43μmol)和4，4′-二叔丁基-2，2′-联吡啶(1.46mg，5.43μmol)。将预催化剂小瓶密封，用氩气吹扫，然后向其中添加DME(2ml)。将预催化剂小瓶超声处理5分钟，然后将1mL(0.5摩尔％催化剂，0.005当量)注射到反应容器中。通过用氩气鼓泡将溶液脱气。搅拌反应并且用420nm灯照射5小时。通过暴露于空气来淬灭反应，并且真空浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶，50g，0％至20％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到151mg(收率77％，基于NMR不是纯的)无色液体，其用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝304.2[M-56-H]+。
BB42
6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
向6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.102g，273μmol)的DCM(3ml)溶液中添加TFA(156mg，105μl，1.37mmol)。将所得的反应混合物在室温处搅拌2小时，然后真空浓缩(与甲苯共沸)，得到108mg无色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝274.2[M+H]+。
步骤a)(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)三苯基溴化鏻在氩气下，将三苯基膦(1.02g，3.89mmol)溶解在乙腈(10ml)中，并且添加1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯(1g，3.89mmol)。将混合物在80℃处搅拌3小时。使悬浮液冷却至室温。添加100mL MTBE，并且在室温处搅拌30分钟。过滤固体并且用MTBE洗涤。在HV下干燥固体，产物直接用于下一步骤。白色固体，2.02g(98％)。MS(ESI)：m/z＝439.2[M+H]+。
步骤b)6-(2-氟-4-(三氟甲基)亚苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯在氩气下，在-78℃处，将(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)三苯基溴化鏻(0.5g，963μmol)溶解在无水THF(5ml)中，并且添加LiHMDS(1.93ml，1.93mmol)。将反应混合物在-78℃处搅拌2小时。然后在室温处，添加6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(407mg，1.93mmol)，并且将混合物在85℃处搅拌过夜。添加MTBE，并且滤出沉淀物(三苯基氧化膦)。将滤液浓缩并且直接纯化。将粗物质通过快速色谱法(硅胶，20g，0％至80％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到产物，为黄色固体(119mg，33％)。MS(ESI)：m/z＝316.2[M-56+H]+。
步骤c)6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯将6-(2-氟-4-(三氟甲基)亚苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.119g，320μmol)溶解在乙酸乙酯(2.5ml)中。吹扫烧瓶并且用氩气回填(3x)。添加Pd-C(34.1mg，32μmol)并且在H2(气球)下将反应物搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤并且在真空下干燥，得到产物，为无色油状物(108mg，90％)。MS(ESI)：m/z＝318.2[M-56+H]+。
BB43
6-(2-氯-4-氟苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
BB43是以类似于BB42的方式，由6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯和1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯为起始物而获得的。MS(ESI)：m/z＝240.1[M+H]+。
BB44
6-(2，4-二氟苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
BB44是以类似于BB42的方式，由6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯和1-(溴甲基)-2，4-二氟苯为起始物而获得的。MS(ESI)：m/z＝224.1[M+H]+。
BB45
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
BB45是以类似于BB42的方式，由6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯和1-(溴甲基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯为起始物而获得的。MS(ESI)：m/z＝286.2[M+H]+。
BB46
6-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
BB46是以类似于BB42的方式，由6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯和1-(溴甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯为起始物而获得的。MS(ESI)：m/z＝274.2[M+H]+。
(30)BB47
6-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
BB47是由6-(羟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(300mg，1.32mmol)和2-氯-4-氟苯酚(193mg，1.32mmol)获得的，如针对BB37所述。MS(ESI)：m/z＝256.1[M+H]+。
BB48
2-(3-(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
向6-(3-(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(230mg，672μmol)的DCM(2ml)溶液中添加TFA(306mg，207μl，2.69mmol)。将所得的反应混合物在室温处搅拌过夜，然后真空浓缩(与甲苯共沸)，得到245mg无色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝243.2[M+H]+。
步骤a)6-(3-(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯向烧瓶中添加：1-溴-3-(三氟甲基)苯(170mg，104μl，756μmol)、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(165mg，831μmol)、Cs2CO3(492mg，1.51mmol)和1，4-二噁烷(4ml)，将悬浮液用N2鼓泡5分钟，并且添加氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-二苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-二苯基)]钯(II)(RuPhos Pd G2，29.3mg，37.8μmol)。将混合物加热至100℃维持2小时。用10mL EA稀释混合物，并且通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到黄色油状物。然后将其在20g二氧化硅上用庚烷/EA 0％至40％纯化，将产物级分浓缩，得到期望的产物，为黄色固体(233mg，90％)。MS(ESI)：m/z＝343.2[M+H]+。
BB49
2-(4-异丙氧基苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷2，2，2-三氟乙酸酯
BB49是以类似于BB48的方式，由2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯和1-溴-4-异丙氧基苯为起始物而获得的。将反应加热至120℃，维持4小时。MS(ESI)：m/z＝233.2[M+H]+。
BB50
1-(4-(2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮2，2，2-三氟乙酸酯
BB50是以类似于BB48的方式，由2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯和1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮为起始物而获得的。将反应加热至125℃，维持18小时。MS(ESI)：m/z＝272.3[M+H]+。
BB51
2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷三氟乙酸酯
BB51是以类似于BB48的方式，由2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯和4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯为起始物而获得的。将反应加热至125℃，维持18小时。MS(ESI)：m/z＝233.2[M+H]+。
BB52
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷三氟乙酸酯
BB52是以类似于BB48的方式，由2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯和4-溴-1-氯-2-(三氟甲基)苯为起始物而获得的。将反应加热至125℃，维持18小时。MS(ESI)：m/z＝291.1[M+H]+。
BB53
2-(2-氟吡啶-4-基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷二盐酸盐
BB53是以类似于BB48的方式，由2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯和4-溴-2-氟吡啶为起始物而获得的。将反应加热至125℃，维持18小时。使用2M HCl的二乙醚溶液实现脱保护(16小时，室温)。MS(ESI)：m/z＝208.2[M+H]+。
BB54
2-(2，5-双(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
BB54是以类似于BB48的方式，由2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯和4-溴-2-氟吡啶为起始物而获得的。将反应加热至120℃，维持4小时。MS(ESI)：m/z＝311.4[M+H]+。
BB55
2-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷2，2，2-三氟乙酸酯
向6-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(269mg，634μmol)的DCM(2ml)溶液中添加TFA(434mg，293μl，3.8mmol)。将所得的反应混合物在室温处搅拌4小时，然后真空浓缩(与甲苯共沸)，得到264mg无色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝325.1[M+H]+。
步骤a)6-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯在20ml玻璃管中，在氩气下，将2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(190mg，958μmol)的DCM(3ml)溶液和TEA(145mg，200μl，1.44mmol)在室温处搅拌5分钟，然后添加4-氟-2-(三氟甲基)苯磺酰氯(315mg，1.2mmol)(略微放热)并且在室温处搅拌过夜。添加10mlDCM和硅胶，在真空下除去溶剂，用庚烷/EA(0％至50％，在35min内)在20g二氧化硅上层析，得到期望的产物，为白色固体(269mg，66％)。MS(ESI)：m/z＝369.1[M-56+H]+。
BB56
6-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
向6-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(209mg，536μmol)的DCM(2ml)溶液中添加TFA(306mg，207μl，2.68mmol)。将所得的反应混合物在室温处搅拌16小时，然后真空浓缩(与甲苯共沸)，添加5ml二乙醚，并且将悬浮液置于超声浴中，过滤，得到期望的产物，为白色固体(195mg，100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝290.1[M+H]+。
步骤a)6-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯在20ml玻璃管中，在氩气气氛下，将6-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(538mg，1.84mmol)、2-氯-4-氟苯硫酚(250mg，1.54mmol)和K2CO3(425mg，3.07mmol)溶解在DMF(7ml)中。将悬浮液在80℃处加热4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用水(40ml)洗涤两次，然后用盐水(40ml)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，滤除，并且减压除去溶剂。在真空下除去溶剂之后，将粗产物在50g二氧化硅上用庚烷/EA 0％至40％纯化，历时40分钟，获得产物，为无色粘稠油状物(218mg，38％)。MS(ESI)：m/z＝302.1[M-56+H]+。
步骤b)6-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在25ml玻璃管中，在氩气下，将6-((2-氯-4-氟苯基)硫基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(218mg，609μmol)溶解在DCM(8ml)中，在10℃至12℃处分批添加mCPBA(315mg，1.28mmol)，并且在室温处搅拌3小时。添加10ml DCM，用5％NaHCO3、水和盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，并且在真空下除去溶剂。用庚烷/EA(0％至50％)在20g二氧化硅上层析，得到产物，为209mg(88％)的白色固体。MS(ESI)：m/z＝334.1[M-56+H]+。
BB57
2-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
BB57是以类似于BB55的方式，由2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯和3-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰氯为起始物而获得的。MS(ESI)：m/z＝341.0[M+H]+。
BB58
2-((2，4-双(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
BB58是以类似于BB55的方式，由2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯和2，4-双(三氟甲基)苯磺酰氯为起始物而获得的。MS(ESI)：m/z＝419.1[M+H]+。
BB59
6-(2，6-二氟苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
BB59是以类似于BB42的方式，由6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯和1-(溴甲基)-2，6-二氟-苯为起始物而获得的。MS(ESI)：m/z＝224.1[M+H]+。
BB60
6-(2-氟-6-甲氧基苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
BB60是以类似于BB42的方式，由6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯和1-(溴甲基)-2-氟-6-甲氧基苯为起始物而获得的。MS(ESI)：m/z＝236.2[M+H]+。
BB61
6-(2-甲氧基苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯
BB61是以类似于BB42的方式，由6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯和1-(溴甲基)-2-甲氧基苯为起始物而获得的。MS(ESI)：m/z＝218.2[M+H]+。
BB62
2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3-氟苯酚
在10mL圆底烧瓶中，将6-(2-氟-6-甲氧基苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.050g，149μmol)与DCM(1ml)混合，得到无色溶液。在0℃处添加BBr3(37.3mg，14.1μl，149μmol)。将反应物在室温处搅拌3小时。再次添加BBr3(37.3mg，14.1μl，149μmol)，并且将反应物在室温处搅拌过夜。通过添加饱和NaHCO3溶液将反应混合物淬灭，并且用EtOAc/THF萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且真空浓缩。MS(ESI)：m/z＝222.2[M+H]+。
BB63
2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯酚
BB61是以类似于BB62的方式，由6-(2-甲氧基苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯为起始物而获得的。MS(ESI)：m/z＝204.2[M+H]+。

Claims (52)

1.一种式(I)的化合物
Figure FDA0003080332240000011
或其药用盐，其中：
(i)X为C-R5；
L为共价键、-(CH2)n-N(C1-6-烷基)-、-(CH2)n-NH-、-N(C1-6-烷基)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-、-(CH2)n-O-、-O-(CH2)p-、-SO2-N(C1-6-烷基)-、-SO2-NH-、-N(C1-6-烷基)-SO2-、-NH-SO2-、羰基、-(CH2)n-、-CHR6-、-CF2-(CH2)n-、-(CH2)p-CF2-、-(CH2)n-S-、-S-(CH2)p-、-SO2-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-6-烷基)-、-NH-C(O)-或-N(C1-6-烷基)-C(O)-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的5至14元杂芳基；或者
(ii)X为N；
L为共价键、-(CH2)n-、-CHR6-、-SO2-、羰基、-N(C1-6-烷基)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-、-O-(CH2)p-、-CF2-CH2-、-N(C1-6-烷基)-SO2-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-或-N(C1-6-烷基)-C(O)-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的5至14元杂芳基；或者
(iii)X为N；
L为C1-6-烷氧基羰基、C6-14-芳氧基羰基或5至14元杂芳氧基羰基；并且
A不存在；
B为双环螺环；
R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、卤素、羟基、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基；
R6为C6-14-芳基或5至14元杂芳基；
R7、R8、R9、R10、R11和R12每次出现时各自独立地为氢、羟基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、SF5、C1-6-烷基磺酰基、氰基或基团
Figure FDA0003080332240000021
C为5至14元杂芳基、3至14元杂环基或C3-10-环烷基；
RC1、RC2和RC3各自独立地为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、氧代、卤素、羟基、C1-6-烷氧基或卤代-C1-6-烷氧基；
n每次出现时独立地为0、1、2或3；
p每次出现时独立地为1、2或3；并且
q为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，
Figure FDA0003080332240000022
或其药用盐，其中：
(i)X为C-R5；
L为-(CH2)n-N(C1-6-烷基)-、-(CH2)n-NH-、-N(C1-6-烷基)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-、-(CH2)n-O-、-O-(CH2)p-、-SO2-N(C1-6-烷基)-、-SO2-NH-、-N(C1-6-烷基)-SO2-、-NH-SO2-、羰基、-(CH2)n-、-CHR6-、-CF2-(CH2)n-、-(CH2)p-CF2-、-(CH2)n-S-、-S-(CH2)p-、-SO2-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-6-烷基)-、-NH-C(O)-或-N(C1-6-烷基)-C(O)-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的5至14元杂芳基；或者
(ii)X为N；
L为-(CH2)n-、-CHR6-、-SO2-、羰基、-N(C1-6-烷基)-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-、-O-(CH2)p-、-CF2-CH2-、-N(C1-6-烷基)-SO2-、-NH-SO2-、-NH-C(O)-或-N(C1-6-烷基)-C(O)-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的5至14元杂芳基；或者
(iii)X为N；
L为C1-6-烷氧基羰基、C6-14-芳氧基羰基或5至14元杂芳氧基羰基；并且
A不存在；
B为双环螺环；
R1为氢或C1-6-烷基；
R2为氢或C1-6-烷基；
R3为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素或羟基；
R4为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素或羟基；
R5为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素或羟基；
R6为C6-14-芳基或5至14元杂芳基；
R7、R8、R9、R10、R11和R12每次出现时各自独立地为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、SF5、SO2CH3、氰基、基团
Figure FDA0003080332240000041
基团
Figure FDA0003080332240000042
或基团
Figure FDA0003080332240000043
R13为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基；并且
R14为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、羟基、C1-6-烷氧基；或者
R13和R14连同它们所连接的碳原子合在一起形成含有0、1或2个选自氧和NR18的杂原子的4至6元环；
R15为氢、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基；
R16为氢、羟基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基或氰基；
R17为氢、羟基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基或氰基；
R18为氢或C1-6-烷基；
n每次出现时独立地为0、1、2或3；
p每次出现时独立地为1、2或3；并且
q为0、1或2。
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R1为氢。
4.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R2为氢。
5.根据权利要求1至3中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R3为氢。
6.根据权利要求1至4中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R4为氢。
7.根据权利要求1至5中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R5为氢或卤代-C1-6-烷基。
8.根据权利要求1至5中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R5为氢。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R6为C6-14-芳基。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R7为氢、羟基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、SF5或基团
Figure FDA0003080332240000051
其中
C为5至14元杂芳基或3至14元杂环基；
RC1为C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基或氧代；并且
RC2和RC3均为氢。
11.根据权利要求1至9中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R7为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基或SF5。
12.根据权利要求1至9中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R7为氢、氟、氯、CF3、甲基、甲氧基、三氟甲氧基或SF5。
13.根据权利要求1至12中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R8为氢、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基或卤素。
14.根据权利要求1至12中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R8为氢、卤代-C1-6-烷基或卤素。
15.根据权利要求1至9中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R8为氢、CF3、氯或氟。
16.根据权利要求1至15中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R9为氢。
17.根据权利要求1至16中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R10为卤素或卤代-C1-6-烷基。
18.根据权利要求1至16中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R10为卤代-C1-6-烷基。
19.根据权利要求1至16中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R10为CF3。
20.根据权利要求1至19中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R11为氢或卤代-C1-6-烷基。
21.根据权利要求1至19中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R11为氢或CF3。
22.根据权利要求1至21中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中R12为氢。
23.根据权利要求1至22中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中A为苯基或吡啶基。
24.根据权利要求1至23中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为C-R5；
L为共价键、-(CH2)n-N(C1-6-烷基)-、-(CH2)n-NH-、-(CH2)n-O-、-OCH2-、-CH2-、-SO2-、-SO2-N(C1-6-烷基)-或-SO2-NH-；
n为0或1；并且
R5如本文所定义。
25.根据权利要求1至23中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为C-R5；
L为共价键、-CH2O-、-O-、-OCH2-、-CH2-或-SO2-N(C1-6-烷基)-；并且
R5如本文所定义。
26.根据权利要求1至23中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为C-R5；
L为共价键、-CH2O-、-O-、-OCH2-、-CH2-或-SO2-N(甲基)-；并且
R5如本文所定义。
27.根据权利要求1至23中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为N；
L为共价键、-CH2-、-CHR6-或-SO2-；并且
R6如本文所定义。
28.根据权利要求1至23中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
X为N；并且
L为-CH2-或-SO2-。
29.根据权利要求1至28中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中B为具有式(II)的双环螺环：
Figure FDA0003080332240000071
其中：
X如本文所定义；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为-(CH2)m-、-(CH2)mO-、-O(CH2)m-、-(CH2)mNH-或-NH(CH2)m-；
m每次出现时独立地为1、2或3；
波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点。
30.根据权利要求1至28中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中B为具有式(II)的双环螺环：
Figure FDA0003080332240000081
其中：
X如本文所定义；
Y1为-(CH2)m-或-(CH2)mO-，其中m为1或2；
Y2为-CH2-或-CH2O-；
Y3和Y4各自独立地为-(CH2)m-，其中m为1或2；
波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点。
31.根据权利要求1至28中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中B为具有式(II)的双环螺环：
Figure FDA0003080332240000082
其中：
X如本文所定义；
Y1为-CH2-；
Y2为-CH2-或-CH2O-；
Y3和Y4各自独立地为-(CH2)m-，其中m为1或2；
波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点。
32.根据权利要求1至28中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中B为选自由以下项组成的组中的双环螺环：
Figure FDA0003080332240000091
Figure FDA0003080332240000092
以及
Figure FDA0003080332240000093
其中：
(i)波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点；或者
(ii)波浪线指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点。
33.根据权利要求1至28中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中B为选自由以下项组成的组中的双环螺环：
Figure FDA0003080332240000094
以及
Figure FDA0003080332240000095
其中
波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点。
34.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
(i)X为C-R5；
L为共价键、-CH2-N(C1-6-烷基)-、-CH2-NH-、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-、-SO2-、-SO2-N(C1-6-烷基)-或-SO2-NH-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的5至14元杂芳基；或者
(ii)X为N；
L为共价键、-CH2-、-CHR6-或-SO2-；并且
A为被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或者
(iii)X为N；
L为C1-6-烷氧基羰基；并且
A不存在；
B为具有式(II)的双环螺环：
Figure FDA0003080332240000101
其中：
Y1为-(CH2)m-或-(CH2)mO-，其中m为1或2；
Y2为-CH2-或-CH2O-；
Y3和Y4各自独立地为-(CH2)m-，其中m为1或2；
波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点；
R1、R2、R3、R4、R9和R12各自为氢；
R5为氢或C1-6-烷基；
R6为C6-14-芳基；
R7为氢、羟基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基或卤代-C1-6-烷氧基、SF5或基团
Figure FDA0003080332240000111
R8为氢、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基或卤素；
R10为卤素或卤代-C1-6-烷基；
R11为氢或卤代-C1-6-烷基；
RC1为C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基或氧代；
RC2和RC3均为氢；并且
C为5至14元杂芳基或3至14元杂环基。
35.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
(i)X为C-R5；
L为-CH2O-、-OCH2-、-O-、-CH2-或-SO2-N(C1-6-烷基)-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的5至14元杂芳基；或者
(ii)X为N；
L为-CH2-或-SO2-；并且
A为被R7、R8和R9取代的C6-14-芳基；或者
B为具有式(II)的双环螺环：
Figure FDA0003080332240000121
其中：
Y1为-CH2-；
Y2为-CH2-或-CH2O-；
Y3和Y4各自独立地为-(CH2)m-，其中m为1或2；
波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点；
R1、R2、R3、R4、R5、R9和R12各自为氢；
R7为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基或SF5；
R8为氢、卤代-C1-6-烷基或卤素；
R10为卤代-C1-6-烷基；并且
R11为氢或卤代-C1-6-烷基。
36.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
(i)X为C-R5；
L为-CH2O-、-OCH2-、-O-、-CH2-或-SO2-N(甲基)-；并且
A为：
(i)被R7、R8和R9取代的苯基；或
(ii)被R10、R11和R12取代的吡啶基；或者
(ii)X为N；
L为-CH2-或-SO2-；并且
A为被R7、R8和R9取代的苯基；或者
B为选自由以下项组成的组中的双环螺环：
Figure FDA0003080332240000131
其中
波浪线指示双环螺环B与式(I)中的L的连接点；并且
星号指示双环螺环B与式(I)的其余部分的连接点；
R1、R2、R3、R4、R5、R9和R12各自为氢；
R7为氢、氟、氯、CF3、甲基、甲氧基、三氟甲氧基或SF5；
R8为氢、CF3、氯或氟；
R10为CF3；并且
R11为氢或CF3。
37.根据权利要求1至36中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中所述式(I)的化合物选自由以下项组成的组：
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2，4-二氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苄基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氟-4-氟苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(7-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
外消旋-(4aR，8aS)-N-((R)-8-(3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
外消旋-(4aR，8aS)-N-((S)-8-(3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
外消旋-(4aR，8aS)-6-(2-二苯甲基-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
外消旋-(4aR，8aS)-6-(4-((4-氟苯基)磺酰基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((4，5-双(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((5，6-双(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
2-氯-4-氟-N-甲基-N-((R)-8-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
(4aR，8aS)-6-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-((S)-8-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-甲基-N-((R)-8-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
2-氯-4-氟-N-((S)-8-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
N-((S)-8-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)(甲基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
外消旋-(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-氟苄基)氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(苯基磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
外消旋6-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-6-羟基苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-羟基苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-6-甲氧基苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(五氟-I6-硫烷基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2，4-二氟苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-6-(三氟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(4-异丙氧基苯基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-异丙氧基苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(2-氟吡啶-4-基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2，5-双(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((2，4-双(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2，6-二氟苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；以及
(4aR，8aS)-6-(6-(2-甲氧基苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。
38.根据权利要求1至36中的任一项所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中所述式(I)的化合物选自由以下项组成的组：
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2，4-二氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-((4，5-双(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(4-(五氟-I6-硫烷基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2，4-二氟苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aS)-6-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；以及
(4aR，8aS)-6-(6-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。
39.一种制备根据权利要求1至38中的任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐的方法，所述方法包括：
(a)在碱和脲形成试剂的存在下，使式1的第一胺，其中R1和R2如权利要求1至38中的任一项所述，
Figure FDA0003080332240000201
与第二胺2反应，其中A、B、L、X、R3和R4如权利要求1至38中的任一项所述，
Figure FDA0003080332240000202
以形成所述式(I)的化合物；以及任选地
(b)将所述式(I)的化合物转化为其药用盐。
40.根据权利要求1至38中的任一项所述的式(I)的化合物，其根据权利要求39所述的方法制备。
41.根据权利要求1至38以及40中的任一项所述的式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物对单酰基甘油脂肪酶的IC50低于10μM。
42.根据权利要求1至38、40和41中的任一项所述的式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
43.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至38、40和41中的任一项所述的式(I)的化合物，以及治疗惰性载体。
44.根据权利要求1至38、40和41中的任一项所述的式(I)的化合物或根据权利要求43所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的用途。
45.根据权利要求1至38、40和41中的任一项所述的式(I)的化合物或根据权利要求43所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱发的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关联的痉挛的用途。
46.根据权利要求1至38、40和41中的任一项所述的式(I)的化合物或根据权利要求43所述的药物组合物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。
47.根据权利要求1至38、40和41中的任一项所述的式(I)的化合物或根据权利要求43所述的药物组合物，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱发的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关联的痉挛。
48.根据权利要求1至38、40和41中的任一项所述的式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。
49.根据权利要求1至38、40和41中的任一项所述的式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱发的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关联的痉挛。
50.一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至38、40和41中的任一项所述的式(I)的化合物或根据权利要求43所述的药物组合物。
51.一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱发的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关联的痉挛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至38、40和41中的任一项所述的式(I)的化合物或根据权利要求43所述的药物组合物。
52.如前文所述的本发明。
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