CN118574807A - 抑制单酰基甘油脂肪酶（magl） - Google Patents

抑制单酰基甘油脂肪酶（magl） Download PDF

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Abstract

本文提供了用于抑制单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的1H‑吡唑‑5‑基‑2‑氮杂螺[3.3]庚‑2‑基甲酮化合物，所述化合物被芳基和吡唑基部分取代，所述芳基和吡唑基部分被进一步取代，所述化合物用于治疗MAGL介导的疾病或病症，即神经退行性疾病、疼痛和炎性疾病或病状以及癌症，以及制备和使用所述化合物的相关方法。

Description

抑制单酰基甘油脂肪酶(MAGL)
相关申请交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2021年12月29日提交的美国临时专利申请第63/294,747号的权益，所述美国临时专利申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及用于抑制单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的化合物和方法，所述化合物和方法包含用于可逆抑制MAGL的化合物和方法。
背景技术
MAGL是负责体内降解2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)(大麻素受体(例如，CB1和CB2)的内源性配体)的主要酶。MAGL抑制增加了CB1/2受体激动剂2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)的累积，并降低了脑和外周组织中花生四烯酸(AA)和前列腺素的水平。不可逆的MAGL抑制剂化合物，如JZL-184增加脑和外周2-AG并减少脑AA，然而慢性不可逆的MAGL抑制可产生耐受性。与MAGL的共价相互作用可能导致不可逆的酶促抑制，并有可能产生免疫介导的毒性。
仍然需要用于治疗MAGL介导的疾病或病症的可逆MAGL抑制剂，所述可逆MAGL抑制剂包含开发具有改善的剂量和暴露控制的治疗化合物。此类化合物可通过临床试验开发为用于治疗疼痛管理和/或治疗各种MAGL介导的病状的镇痛化合物。
因此，本领域需要能够有效地、选择性地和可逆地抑制MAGL的化合物，以及用于治疗与内源性大麻素信号传导活性相关或连接的病状或病症的方法。本公开解决了本领域中这些和其它未满足的需求。
发明内容
本发明人尤其已经发现用于抑制单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的化合物，所述化合物包含可逆地抑制MAGL的化合物。因此，在另一方面，本公开提供了用于抑制单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的化合物和方法。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A1是
R1是氢、卤素或氰基；
R3a和R5各自独立地是氢、卤素或低级烷基；
R52是低级烷基、低级环烷基或低级卤代烷基；
R3b是卤素；
W是任选地被低级烷基、低级环烷基或低级卤代烷基取代的二唑；
B1是
R20是氢、卤素、低级烷基或低级卤代烷基；并且
R26是氢或卤素，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、氟或氰基；并且R3a和R5各自独立地是氢、氟或甲基。在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氟；并且R3a和R5各自独立地是氢。在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、氟或氰基；并且R3a是氢、氟或甲基；并且R5是氢。在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或氟；R3a是氢、氟或甲基；并且R5是氢。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R52是低级烷基、环丙基或低级卤代烷基；并且R3b是氟。在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R52是低级烷基，并且R3b是氟。在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R52是低级卤代烷基；并且R3b是氟。在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R52是任选地被一个或多个氟取代的低级烷基，并且R3b是氟。在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R52是环丙基，并且R3b是氟。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自由以下组成的组：
其中*表示与B1的共价键；并且
R30、R31、R32和R33各自独立地是氢、低级烷基、低级卤代烷基或低级环烷基，条件是R31和R33中的至少一者以及R32和R33中的至少一者不是氢。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自由以下组成的组：
其中*表示与B1的共价键；并且
R30、R31、R32和R33各自独立地是氢、低级烷基、低级卤代烷基或低级环烷基，条件是R31和R33中的至少一者以及R32和R33中的至少一者不是氢。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R30、R31、R32和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R31和R33中的至少一者以及R32和R33中的至少一者不是氢。在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R30是甲基。在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R33是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R31和R33中的至少一者以及R32和R33中的至少一者不是氢。在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R32是氢，并且R33是甲基、CF3或环丙基；或者R32是甲基、CF3或环丙基，并且R33是氢。在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R31是氢，并且R33是甲基、CF3或环丙基；或者R31是甲基、CF3或环丙基，并且R33是氢。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R20是氢、氟、氯、甲基或CF3；并且R26是氢或氟。在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R20是氟、氯、甲基或CF3；并且R26是氢或氟。在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R20是甲基或CF3；并且R26是氢或氟。在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R20是氟或氯，或CF3；并且R26是氢或氟。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐，其中所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基){6-[3-甲基-1-(邻甲苯基)-5-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐，其中所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是R1是氢、F或氰基；R3a和R5各自独立地是氢、F或甲基；W是其中*表示与B1的共价键；R30是氢、甲基、CF3或环丙基；并且R20是氢、F、Cl、甲基或CF3；并且R26是氢或F；条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是R1是氢、F或氰基；R3a和R5各自独立地是氢、F或甲基；W是其中*表示与B1的共价键；R31和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R31和R33中的至少一者是氢；R20是氢、F、Cl、甲基或CF3；并且R26是氢或F。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是R1是氢、F或氰基；R3a和R5各自独立地是氢、F或甲基；W是其中*表示与B1的共价键；R32和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R32和R33中的至少一者是氢；R20是氢、F、Cl、甲基或CF3；并且R26是氢或F。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是R3b是F；R52是任选地被一个或多个F取代的低级烷基，或环丙基；W是其中*表示与B1的共价键；R30是氢、甲基、CF3或环丙基；R20是氢、F、Cl、甲基或CF3；并且R26是氢或F。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是R3b是F；R52是任选地被一个或多个F取代的低级烷基，或环丙基；W是其中*表示与B1的共价键；R31和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R31和R33中的至少一者是氢；R20是氢、F、Cl、甲基或CF3；并且R26是氢或F。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是R3b是F；R52是任选地被一个或多个F取代的低级烷基，或环丙基；W是其中*表示与B1的共价键；R32和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R32和R33中的至少一者是氢；R20是氢、F、Cl、甲基或CF3；并且R26是氢或F。
通常，本文所公开的方法包含施用由本文所公开的化学式描述的化合物以抑制MAGL。在一些实施例中，通过本文所公开的化学式描述的化合物可以通过使化合物与细胞(例如，表达MAGL的细胞)接触以可逆地抑制细胞中的MAGL来使用。在仍另一方面，本公开提供了一种用于治疗单甘油脂肪酶介导的疾病或病症的方法。不受限制，向细胞施用可以是体外的或体内的。在一些实施例中，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的由本文所公开的化学式描述的化合物。例如，可以向受试者施用有效量的本文所公开的化合物以治疗响应于MAGL的可逆抑制的病状。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A1是
R1是卤素、氢或氰基；
R3a和R5各自独立地是氢、卤素或低级烷基；
R52是低级烷基、低级环烷基或低级卤代烷基；
R3b是卤素；
W是任选地被低级烷基、低级环烷基或低级卤代烷基取代的二唑；
B1是
R20是卤素、氢、低级烷基或低级卤代烷基；并且
R26是氢或卤素；
条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是氢、氟或氰基；
R3a和R5各自独立地是氢、卤素或甲基；
R52是低级烷基、环丙基或低级卤代烷基；
R3b是氟；
W是任选地被甲基、环丙基或CF3中的一者取代的二唑；
R20是氟或氯、甲基或CF3；并且
R26是氢、氟或氯。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自由以下组成的组：
其中*表示与B1的共价键；并且
R30、R31、R32和R33各自独立地是氢、低级烷基、低级卤代烷基或低级环烷基，条件是R31和R33中的至少一者以及R32和R33中的至少一者不是氢。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R30、R31、R32和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R31和R33中的至少一者以及R32和R33中的至少一者不是氢。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自由以下组成的组：
其中*表示与B1的共价键。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W是其中*表示与B1的共价键，并且R30是甲基。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W是其中*表示与B1的共价键，并且R31和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R31和R33中的一者是氢。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W是其中*表示与B1的共价键，并且R32和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R32和R33中的一者是氢。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氟。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是氢、氟或甲基。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是氢。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R20是甲基，并且R26是氢或氟；或者R20是氯、氟或CF3，并且R26是氢。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R52是任选地被一个或多个氟取代的低级烷基，和环丙基。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b是氟。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R20是甲基，并且R26是氢或氟；或者
R20是氟或CF3，并且R26是氢。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(II-B)化合物或其药学上可接受的盐：
式(II-B)，
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
R5是氢、卤素或低级烷基；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R26是卤素或氢；并且
R30是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(II-B)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是F或氰基；
R3是氢、甲基或F；
R5是氢、F或甲基；
R20是F、甲基或CF3；
R26是氢或F；并且
R30是氢、甲基或CF3，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(II-C)化合物或其药学上可接受的盐：
式(II-C)，
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
R5是氢、卤素或低级烷基；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R26是氢或卤素；并且
R31和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R31和R33中的一者是氢。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(II-C)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是F或氰基；
R3是氢、甲基或F；
R5是氢、F或甲基；
R20是F、甲基或CF3；
R26是氢或F；并且
R31和R33各自独立地是氢、甲基或CF3。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(II-D)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
R5是氢、卤素或低级烷基；
R6是氢；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R26是卤素或氢；并且
R32和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R32和R33中的一者是氢。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(II-D)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是F或氰基；
R3是氢、F或甲基；
R5是氢、F或甲基；
R20是F或甲基，或CF3；
R26是氢或F；并且
R32和R33各自独立地是氢、甲基或CF3，条件是R32和R33中的一者是氢。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(III-B)化合物或其药学上可接受的盐：
式(III-B)
其中
R3是卤素；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或低级环烷基，
R30是低级烷基；
R20是低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(III-B)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是F；
R52是任选地被一个或多个F取代的低级烷基，或环丙基；
R30是甲基；
R20是甲基；并且
R26是氢或F。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(III-C)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是卤素；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或低级环烷基，
R31和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R31和R33中的一者是氢。
R20是任选地被卤素取代的低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(III-C)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是F；
R52是任选地被一个或多个F取代的低级烷基；或环丙基；
R31和R33各自独立地是氢、甲基或CF3，条件是R31和R33中的一者是氢；
R20是甲基或CF3；并且
R26是氢或F。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(III-D)化合物或其药学上可接受的盐：
式(III-D)
其中
R3是卤素；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或低级环烷基，
R32和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R32和R33中的一者是氢。
R20是任选地被卤素取代的低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(III-D)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是F；
R52是任选地被一个或多个F取代的低级烷基，或环丙基；
R32和R33各自独立地是氢、甲基或CF3，条件是R32和R33中的一者是氢；
R20是甲基或CF3；并且
R26是氢或F。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
式(II)
其中
虚线表示任选的双键；
R1是卤素；
R3是氢；
W是A；
A是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R30是任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；并且
R26是卤素或氢，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本公开提供了一种药物组合物，其包括本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐作为活性药物成分(API)，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
在一些实施例中，本公开提供了一种抑制受试者的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所定义的化合物的步骤。
在一些实施例中，本公开提供了一种可逆地抑制单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的方法，所述方法包括使本文所定义的化合物与表达MAGL的细胞接触的步骤。
本公开还提供了一种药物组合物，其包括本文所定义的化合物作为本文所公开的可逆MAGL抑制剂化合物和/或选择性MAGL抑制剂化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
附图说明
本公开中不包含附图。
具体实施方式
申请人发现了可逆MAGL抑制剂化合物和选择性MAGL抑制剂化合物的化合物。在一些实施例中，所述化合物是可逆MAGL抑制剂化合物。在一些实施例中，所述化合物是选择性MAGL抑制剂化合物。在一些实施例中，所述化合物是可逆MAGL抑制剂化合物和选择性MAGL抑制剂化合物两者。
在一些实施例中，所述化合物是不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮的可逆MAGL抑制剂化合物。在一些实施例中，所述化合物是可逆MAGL抑制剂化合物和不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮的选择性MAGL抑制剂化合物。
化合物
在一些实施例中，本公开提供了某些化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是如本文所定义的选择性MAGL抑制剂化合物和可逆MAGL抑制剂化合物两者。
在一些实施例中，本公开提供了式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐，所述式(I-A)化合物是如本文所定义的选择性MAGL抑制剂化合物和可逆MAGL抑制剂化合物两者：
其中
A1是任选地被一个或多个Ra取代的芳基或杂芳基；
每个Ra独立地是卤素、氰基、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基、环烷基、氨基烷基、羧基、甲酰胺或-OR6；
R6是氢、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基或低级环烷基；
V选自
每个p独立地是0、1、2、3或4；
每个Rv独立地是氢、卤素或任选地被一个或多个卤素取代的烷基；
W是-A2-、-C(O)-、C(O)-A2-、-C(O)N(R10)-和-C(O)N(R10)-A2-；
A2是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环；
每个R30是低级烷基；
R10是氢或低级烷基；
B是任选地被一个或多个Rb或或-ORb取代的5元或6元芳基或杂芳基；并且
每个Rb独立地是卤素、氰基、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基、环烷基、氨基烷基、羧基或甲酰胺；并且
条件是所述式(I-A)化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
在一些实施例中，化合物是选择性MAGL抑制剂化合物和不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮的式(I-A)可逆MAGL抑制剂化合物两者，其中A1是包括至少一个氮的6元芳基或杂芳基环；A2是包括至少一个氮杂原子的5元杂芳基环，并且B是5元或6元芳基或B是包括至少一个氮原子的5元或6元杂芳基环，其中A1、A2和B中的每个杂芳基环包括一个或多个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。
在一些实施例中，式(I-A)中的A1是任选地被一个或多个Ra取代的6元芳基或杂芳基。在一些实施例中，式(I-A)中的A1是任选地被一个或多个Ra取代的苯基。在一些实施例中，式(I-A)中的A1是任选地被一个或多个Ra取代的吡啶。在一些实施例中，式(I-A)中的A1是任选地被一个或多个Ra取代的苯基。
式(I-A)的A1的每个Ra取代可以相同或不同。式(I-A)中的每个Ra独立地是卤素、氰基、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基、环烷基、氨基烷基、羧基、甲酰胺或-OR6；并且式(I-A)中的每个R6独立地是氢、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基或低级环烷基。在一些实施例中，式(I-A)中Ra中的卤素是F或Cl。在一些实施例中，式(I-A)中Ra中的卤素是F。在一些实施例中，式(I-A)中Ra中的卤素是F或Cl。在一些实施例中，式(I-A)中Ra的低级烷基是(C1-C4)烷基。在一些实施例中，式(I-A)中Ra的低级烷基是任选地被一个或多个F取代的甲基。在一些实施例中，式(I-A)中Ra是CHF2、CH2F、CF3-环丙基、氨基烷基(包含氮丙啶基)、羧基、甲酰胺(carboxamide/formamide)和酰胺。在一些实施例中，式(I-A)中Ra中的环烷基是环丙基。在一些实施例中，式(I-A)中的Ra是-NRxCORy或-CONRx或NRxCO，其中Rx和Ry各自独立地是氢或低级烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的Ra是-NRxCORy或-CONRx或NRxCO，其中Rx和Ry各自独立地是(C1-C4)烷基或氢。在一些实施例中，式(I-A)中的Ra是-NRxCORy或-CONRx或NRxCO，其中Rx和Ry各自独立地是甲基。在一些实施例中，式(I-A)中的Ra是-NRxCORy或-CONRx或NRxCO，其中Rx和Ry各自独立地是氢。
在一些实施例中，式(I-A)中的V是其中n和每个Rv如上文所定义。在一些实施例中，式(I-A)中的V是其中n和每个Rv如上文所定义。在一些实施例中，式(I-A)中的V是在一些实施例中，式(I-A)中的V是在一些实施例中，式(I-A)中的V是在一些实施例中，式(I-A)中的V是在一些实施例中，式(I-A)中的V是其中Rv如本文关于式(I-A)所定义。
在一些实施例中，式(I-A)中的每个Rv独立地是氢、卤素或任选地被一个或多个卤素取代的烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rv是氢。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rv是F或Cl。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rv是F。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rv是任选地被一个或多个F取代的烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rv是任选地被一个或多个F取代的低级烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rv是任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rv是CF3。在一些实施例中，式(I-A)中的每个Rv是-O-Rv2，其中Rv2是氢或任选地被一个或多个卤素取代的烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的每个Rv是-O-Rv2，其中Rv2是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的每个Rv是-O-Rv2，其中Rv2是氢或任选地被一个或多个F取代的低级烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的每个Rv是-O-Rv2，其中Rv2是氢。在一些实施例中，式(I-A)中的每个Rv是-O-Rv2，其中Rv2是任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的每个Rv是F。在一些实施例中，式(I-A)中的每个Rv是任选地被一个或多个F取代的甲基。在一些实施例中，式(I-A)中的每个Rv是甲基。
在一些实施例中，式(I-A)中的每个Rv是-O-Rv2，其中Rv2是任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的每个Rv是-O-Rv2，其中Rv2是任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的每个Rv是-O-Rv2，其中Rv2是任选地被一个或多个F取代的甲基。
在一些实施例中，式(I-A)中相对于Rv的每个n是0、1、2、3或4。在一些实施例中，式(I-A)中相对于Rv的每个n是0。在一些实施例中，式(I-A)中相对于Rv的每个n是1。在一些实施例中，式(I-A)中相对于Rv的每个n是2。在一些实施例中，式(I-A)中相对于Rv的每个n是3。在一些实施例中，式(I-A)中相对于Rv的每个n是4。
在一些实施例中，式(I-A)中的V是其中Rv是卤素、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基或-O-Rv2，其中Rv2是任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的V是其中Rv是F、任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基或-O-Rv2，其中Rv2是任选地被一个或多个卤素取代的甲基。在一些实施例中，式(I-A)中的V是其中Rv是F、任选地被一个或多个F取代的甲基或-O-Rv2，其中Rv2是任选地被一个或多个卤素取代的甲基。在一些实施例中，式(I-A)中的V是其中Rv是F、甲基、乙基、-CF3或-O-Rv2，其中Rv2是任选地被一个或多个卤素取代的甲基。
在一些实施例中，式(I-A)中的W是A2，其中A2如上文所定义。在一些实施例中，式(I-A)中的W是-C(O)-或-C(O)N(R10)-，其中R10如上文关于式(I-A)所定义。在一些实施例中，式(I-A)中的W是-C(O)-。在一些实施例中，式(I-A)中的W是-C(O)N(R10)-，其中R10如上文关于式(I-A)所定义。
在一些实施例中，式(I-A)中的W是A2，并且式(I-B)中的W是A，其中A或A2是包括一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基，并且任选地被如上文所定义的一个或多个R30取代。在一些中，式(I-A)或式(I-B)中的W是包括一个或多个氮杂原子，并且任选地进一步包括一个或多个选自氮、氧和硫的另外的杂原子的5元杂芳基，并且任选地被如上文所定义的一个或多个R30取代。在一些中，式(I-A)或式(I-B)中的W是包括一个或多个氮杂原子，并且任选地进一步包括一个或两个选自氮、氧和硫的另外的杂原子的5元杂芳基，并且任选地被如上文所定义的一个或多个R30取代。在一些中，式(I-A)或式(I-B)中的W选自由以下组成的组： 其中R30如上文所定义。
在一些实施例中，式(I-A)中的A2是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环，其中R30是(C1-C4)烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的A2是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环，其中R30是甲基。
在一些实施例中，式(I-A)中的每个R10可以相同或不同。在一些实施例中，式I-A中的每个R10是氢或(C1-C4)烷基。在一些实施例中，式I-A中的一个或多个R10是氢。在一些实施例中，式I-A中的一个或多个R10是(C1-C4)烷基。在一些实施例中，式I-A中的一个或多个R10是甲基。
在一些实施例中，式(I-A)中的B是任选地被一个或多个Rb取代的5或6元芳基或杂芳基；并且每个Rb独立地是卤素、氰基、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基、环烷基、氨基烷基、羧基、甲酰胺或-OR6；并且R6是氢、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基或低级环烷基。
在一些实施例中，式(I-A)中的B是苯基或包括一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中B基团任选地被一个或多个Rb取代；并且每个Rb独立地是卤素、氰基、任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、3-6元杂环烷基、氨基烷基、羧基、甲酰胺或-OR6；并且R6是氢、任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的B基团内的任何一个或多个卤素是F。
在一些实施例中，式(I-A)中的B是任选地被一个或多个Rb取代的苯基；并且每个Rb独立地是F、Cl、氰基、任选地被一个或多个F或Cl取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、3-6元杂环烷基、氨基烷基、羧基、甲酰胺或-OR6；并且R6是氢、任选地被一个或多个F或Cl取代的(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基。
在一些实施例中，式(I-A)中的B是包括一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基，任选地被一个或多个Rb取代；并且每个Rb独立地是F、Cl、氰基、任选地被一个或多个F或Cl取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、3-6元杂环烷基、氨基烷基、羧基、甲酰胺或-OR6；并且R6是氢、任选地被一个或多个F或Cl取代的(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的B是包括氮和选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子的5元杂芳基，任选地被一个或多个Rb取代；并且每个Rb独立地是F、Cl、氰基、任选地被一个或多个F或Cl取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、3-6元杂环烷基、氨基烷基、羧基、甲酰胺或-OR6；并且R6是氢、任选地被一个或多个F或Cl取代的(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基。
在一些实施例中，式(I-A)中的B是包括一个或多个选自N、O和S的杂原子的6元杂芳基，任选地被一个或多个Rb取代；并且每个Rb独立地是F、Cl、氰基、任选地被一个或多个F或Cl取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、3-6元杂环烷基、氨基烷基、羧基、甲酰胺或-OR6；并且R6是氢、任选地被一个或多个F或Cl取代的(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的B是包括氮和选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子的6元杂芳基，任选地被一个或多个Rb取代；并且每个Rb独立地是F、Cl、氰基、任选地被一个或多个F或Cl取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、3-6元杂环烷基、氨基烷基、羧基、甲酰胺或-OR6；并且R6是氢、任选地被一个或多个F或Cl取代的(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基。
在一些实施例中，式(I-A)中的B被各自彼此相同或不同的0个、1个、2个、3个、4个或4个Rb取代。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是F。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是Cl。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是-CN。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是任选地被一个或多个F或Cl取代的(C1-C4)烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是任选地被一个或多个F或Cl取代的甲基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是任选地被一个或多个F取代的甲基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是(C3-C6)环烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是环丙基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是环丁基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是环己基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是包括O、N或S杂原子的3元杂环烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是包括一个或多个O、N或S杂原子的4元杂环烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是包括一个或多个O、N或S杂原子的5元杂环烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是包括一个或多个O、N或S杂原子的6元杂环烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是氨基烷基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是羧基。在一些实施例中，式(I-A)中的一个或多个Rb是OR6，并且R6是氢、任选地被一个或多个F或Cl取代的(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I-B)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
n是1、2、3、4或5；
每个Ra独立地是卤素、氰基、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基、-OR6、胺、酰胺或酯，
R6是氢、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基或环烷基；
W是A、-C(O)-或-C(O)N(R10)-；
A是各自任选地被一个或多个R30取代的芳基或杂芳基；
每个R30独立地是任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R10是氢或低级烷基；
m是1、2、3、4或5；并且
每个Rb独立地是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基。
在一些实施例中，化合物可以是式(I-B)化合物，其中n是1、2或3，并且每个Ra独立地是卤素、氰基、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基或-OR6；R6是氢、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基或环烷基。在式(I-B)化合物中，n是1、2或3，并且每个Ra独立地是F或Cl、氰基、任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基或-OR6；R6是氢、任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基或环丙基。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(I-B)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
n是1、2、或3；
每个Ra独立地是卤素、氰基、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基或-OR6；
R6是氢、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基或低级环烷基；
W是A、-C(O)-、-C(O)-A-或-C(O)N(R10)-；
R10是氢或低级烷基；
A是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环；
R30是低级烷基；
m是1或2；并且
每个Rb独立地是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
条件是所述式(I-B)化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
在式(I-B)化合物中，W是包括至少一种氮，如三唑、咪唑、吡唑或噁二唑的5元杂芳基环。在一些实施例中，Ra、Rv、R6、R10、R30和Rb中的低级烷基中的一个或多个低级烷基可以独立地是甲基。在一些实施例中，化合物是式(I-B)化合物，其中每个Ra独立地是Cl、F、CN、氰基、甲基或-OR6；R6是氢、任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基，或环丙基；W是-A-、-C(O)-或-C(O)N(R10)-；R10是氢或甲基；A是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环；R30是(C1-C4)烷基；m是1或2；并且每个Rb独立地是卤素或任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基。在一些实施例中，化合物是式(I-B)化合物，其中R30是甲基；并且每个Rb独立地是卤素或任选地被一个或多个F取代的甲基。在一些实施例中，化合物是式(I-B)化合物，其中A是各自任选地被一个甲基取代的吡唑、咪唑或三唑。在一些实施例中，化合物是式(I-B)化合物，其中A是噁二唑。在一些实施例中，化合物是式(I-B)化合物，其中A是被一个甲基取代的吡唑。在一些实施例中，化合物是式(I-B)化合物，其中一个Ra是-OR6。
在一些实施例中，式(I-B)的式(I-A)化合物可以是式(I-B-1)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是氢或卤素；
R3是氢、卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R5是氢、卤素、各自任选地被一个或多个卤素取代的低级烷氧基或低级烷基；
R6是氢、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基或环烷基；并且
W是A、-C(O)-或-C(O)N(R10)-；
A是各自任选地被一个或多个R30取代的芳基或杂芳基；
每个R30独立地是任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R10是氢或低级烷基；并且
m是1、2、3、4或5；并且
每个Rb独立地是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
条件是所述式(I-B-1)化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1是氢、-CN、Cl或F。在一些实施例中，R6是氢、任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基或环丙基。在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1是氢、-CN、Cl或F，并且R6是氢、任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基或环丙基。在一些实施例中，R3是氢、F或任选地被一个或多个卤素取代的甲基。在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1是氢、-CN、Cl或F；R6是氢、任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基或环丙基；并且R3是氢、F或任选地被一个或多个卤素取代的甲基。在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1是氢、-CN、Cl或F；R6是氢、任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基或环丙基；R3是氢、F或任选地被一个或多个卤素取代的甲基；并且R5是氢。
在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1是Cl、F或-CN，并且R6是氢。在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1是F。在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1是Cl、F或-CN，并且R3、R5和R6各自是氢。在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1是Cl、F或-CN；R3是氢、甲基或F；R5是氢、甲基或F；并且R6是氢。在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1是F；R3是氢、甲基或F；R5是氢；并且R6是氢。在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1是F；R3是氢；R5是氢或F；并且R6是氢。在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1是氢；R3是氢或F；R5是氢；并且R6是氢。在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1是F或-CN；R3是氢或F；R5是氢；并且R6是氢。在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1和R6各自是氢。
在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1是F并且R6是氢。在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1是F，R6是氢，并且R3和R5中的至少一者是氢。在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1是F，R6是氢，并且R3和R5各自是氢。在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中R1是F，R6是氢，并且R3和R5中的至少一者是氢，并且R3和R5中的至少一者是F或甲基。
在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中W是A，并且A是5元芳基或5元杂芳基，其中每个A任选地被一个或多个R30取代；并且每个R30独立地是任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基。在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中W是A，并且A是包括至少一个氮杂原子的5元杂芳基，其中每个A任选地被一个或多个R30取代；并且每个R30独立地是任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基。在一些实施例中，化合物是式(I-B-1)化合物，其中W是A，并且A是包括至少一个氮杂原子的5元杂芳基，其中每个A任选地被一个或多个R30取代；并且每个R30独立地是F或任选地被一个或多个F取代的甲基。
在一些实施例中，式(I-A)或式(I-A)化合物可以是式(I-B-2)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是氢或卤素；
R5是-O-R52；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或环烷基，W是A、-C(O)-或-C(O)N(R10)-；
A是各自任选地被一个或多个R30取代的芳基或杂芳基；
每个R30独立地是任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R10是氢或低级烷基；并且
m是1、2、3、4或5；并且
每个Rb独立地是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基。
在一些实施例中，化合物是式(I-B-2)化合物，其中R3是氢、Cl或F。在一些实施例中，化合物是式(I-B-2)化合物，其中R3是F。在一些实施例中，化合物是式(I-B-2)化合物，其中R52是任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基，或环丙基。在一些实施例中，化合物是式(I-B-2)化合物，其中R3是F，并且R52是任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基，或环丙基。在一些实施例中，化合物是式(I-B-2)化合物，其中R52是任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基或环丙基。在一些实施例中，化合物是式(I-B-2)化合物，其中R3是F，并且R52是任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基或环丙基。
在一些实施例中，化合物是式(I-B-2)化合物，其中R52选自由以下组成的组：甲基、乙基、任选地被一个或多个F取代的丙基。在一些实施例中，化合物是式(I-B-2)化合物，其中R3是F并且R52选自由以下组成的组：甲基、乙基、任选地被一个或多个F取代的丙基。在一些实施例中，化合物是式(I-B-2)化合物，其中R52选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、-CH2-CF3和环丙基。在一些实施例中，化合物是式(I-B-2)化合物，其中R3是F，并且R52选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、-CH2-CF3和环丙基。
在一些实施例中，化合物是式(I-B-2)化合物，其中W是A，并且A是5元芳基或5元杂芳基，其中每个A任选地被一个或多个R30取代；并且每个R30独立地是任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基。在一些实施例中，化合物是式(I-B-2)化合物，其中W是A，并且A是包括至少一个氮杂原子的5元杂芳基，其中每个A任选地被一个或多个R30取代；并且每个R30独立地是任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基。在一些实施例中，化合物是式(I-B-2)化合物，其中W是A，并且A是包括至少一个氮杂原子的5元杂芳基，其中每个A任选地被一个或多个R30取代；并且每个R30独立地是F或任选地被一个或多个F取代的甲基。
在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A，并且A是任选地被一个或多个R30取代的芳基或杂芳基，并且R30是任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中A是任选地被一个或多个任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基取代的5元杂芳基。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中A是包括一个或多个氮杂原子并且任选地被一个或多个甲基取代的5元杂芳基。
在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W选自由以下组成的组：各自任选地被一个或多个低级烷基取代的咪唑、吡唑、三唑和噁二唑。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W选自由以下组成的组：各自任选地被一个或多个甲基取代的咪唑、吡唑、三唑和噁二唑。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W选自由如下文所示的A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7组成的组，其中R30、R32、R33、R34、R36、R37、R38和R39各自独立地是氢或低级烷基：
在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W选自由如上文所示的A1、A2、A3、A4、A5和A6组成的组，其中R30、R32、R33、R34、R36、R37、R38和R39各自独立地是氢或甲基。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W选自由如上文所示的A1、A2、A3、A4、A5和A6组成的组，其中R30、R32、R33、R34、R36、R37、R38和R39各自独立地是氢或甲基。
在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A1，并且R30是氢或甲基。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A1，并且R30是氢。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A1，并且R30是甲基。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A2，并且R32和R33是氢或甲基。
在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A2，并且R32和R33中的一者是氢，并且R32和R33中的一者是甲基。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A2，并且R32是甲基以及R33是氢。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A2，并且R32是氢以及R33是甲基。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A2，并且R32是氢以及R33是氢。
在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A3，并且R34是氢或甲基。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A3，并且R34是氢。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A1并且R34是甲基。
在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A4，并且R36和R37中的一者是氢，并且R36和R37中的一者是甲基。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A4，并且R36是甲基并且R37是氢。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A4，并且R36是氢以及R37是甲基。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A4，并且R36是氢以及R37是氢。
在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A5。
在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A6，并且R38和R39中的一者是氢，并且R38和R39中的一者是甲基。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A6，并且R38是甲基以及R39是氢。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A6，并且R38是氢以及R39是甲基。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A6，并且R38是氢以及R39是氢。
在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中Ra中的至少一者是羟基或任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷氧基，并且n是1、2或3。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中Ra中的至少一者是羟基或任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷氧基，并且n是1、2或3。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中Ra中的至少一者是各自任选地被一个或多个F取代的羟基、(C1-C4)烷氧基或-O-(C1-C6)环烷基，其中剩余Ra选自由卤素、甲基和氰基组成的组；并且n是1、2或3。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中Ra中的至少一者是各自任选地被一个或多个F取代的羟基、(C1-C4)烷氧基或-O-(环丙基)，其中剩余Ra选自由卤素、甲基和氰基组成的组；并且n是1、2或3。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中Ra中的至少一者是各自任选地被一个或多个F取代的羟基、(C1-C4)烷氧基或-O-(环丙基)，其中剩余Ra选自由Cl、F、甲基和氰基组成的组；并且n是1、2或3。
在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是A7。
在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是-C(O)-。
在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是-C(O)N(R10)-，并且-R10是氢。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是-C(O)N(R10)-，并且-R10是甲基。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是-C(O)N(R10)-，并且-R10是任选地被F取代的(C1-C4)烷基。在一些实施例中，化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(I-B-1)或式(I-B-2)化合物，其中W是-C(O)N(R10)-，并且-R10是任选地被卤素取代的低级烷基。
在一些实施例中，式(I-A)或式(I-A)化合物可以是式(I-C)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R20是低级烷基；
n是1、2、或3；
每个Ra独立地是卤素、氰基、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基或-OR6；并且
R6是氢、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基或低级环烷基；并且
W如上文关于式(I-A)或式(I-B)所定义。
在一些实施例中，化合物是式(I-C)化合物，其中R20是(C1-C4)烷基。在一些实施例中，化合物是式(I-C)化合物，其中R20是甲基。在一些实施例中，化合物是式(I-C)化合物，其中W是A7并且R20是甲基，每个Ra独立地是F、Cl、-CN、任选地被一个或多个F或Cl取代的(C1-C4)烷基或-OR6，并且R6是氢，任选地被一个或多个F或Cl取代的(C1-C4)烷基或环丙基。在一些实施例中，化合物是式(I-C)化合物，其中n是1、2或3，W是A7并且R20是甲基，每个Ra独立地是F、Cl、-CN、甲基或-OH。在一些实施例中，化合物是式(I-C)化合物，其中n是2，W是A7并且R20是甲基，每个Ra独立地是F或-OH。
在一些实施例中，化合物是式(I-C)化合物，其中Ra中的至少一这是羟基或任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷氧基，并且n是1、2或3。在一些实施例中，化合物是式(I-C)化合物，其中Ra中的至少一者是羟基或任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷氧基，并且n是1、2或3。在一些实施例中，化合物是式(I-C)化合物，其中Ra中的至少一者是各自任选地被一个或多个F取代的羟基、(C1-C4)烷氧基或-O-(C1-C6)环烷基，其中剩余Ra选自由卤素、甲基和氰基组成的组；并且n是1、2或3。在一些实施例中，化合物是式(I-C)化合物，其中Ra中的至少一者是各自任选地被一个或多个F取代的羟基、(C1-C4)烷氧基或-O-(环丙基)，其中剩余Ra选自由卤素、甲基和氰基组成的组；并且n是1、2或3。在一些实施例中，化合物是式(I-C)化合物，其中Ra中的至少一者是各自任选地被一个或多个F取代的羟基、(C1-C4)烷氧基或-O-(环丙基)，其中剩余Ra选自由Cl、F、甲基和氰基组成的组；并且n是2或3。在一些实施例中，化合物是式(I-C)化合物，其中Ra中的至少一者是羟基，其中剩余Ra选自由F、甲基和氰基组成的组；并且n是2或3。
在一些实施例中，本公开提供了一种也是式(II)化合物的式(I-A)或式(I-B)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
W是-C(O)-A、-C(O)N(R10)-A和A；
R10是氢或低级烷基；
A是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R30是任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；并且
R26是卤素或氢。
在一些实施例中，式(I-A)或式(I-B)化合物可以是式(II)化合物，其中R1是Cl、F或氰基；R3是氢、F或甲基；R10是氢或甲基；R20和R30各自独立地是甲基；并且R26是F或氢。在一些实施例中，式(I)化合物可以是式(II)化合物，其中R1是Cl、F或氰基；R3是氢、F或甲基；R10是氢或甲基；R20和R30各自独立地是甲基；并且R26是氢。在一些实施例中，式(I)化合物可以是式(II)化合物，其中W是-C(O)N(R10)-A和A，其中R10是氢或甲基，并且A是包括至少一个任选地被一个或多个低级烷基取代的氮的5元杂芳基环，所述低级烷基任选地被一个或多个卤素取代；并且R26是氢。在一些实施例中，式(I)化合物可以是式(II)化合物，其中R20和R30各自独立地是任选地被一个或多个F取代的低级烷基，并且R26是氢。在一些实施例中，式(I)化合物可以是式(II)化合物，其中R20是卤素或任选地被一个或多个F取代的低级烷基；R30是任选地被一个或多个F取代的低级烷基；并且R26是氢。在一些实施例中，式(I)化合物可以是式(II)化合物，其中R20是Cl、F或任选地被一个或多个F取代的甲基；R30是任选地被一个或多个F取代的甲基；并且R26是氢。
在一些实施例中，式(I-A)或式(I-B)化合物可以是式(II)化合物，其中W是任选地被低级烷基、羧基或包括至少一种氮，如各自任选地被低级烷基取代的吡唑、咪唑、三唑或噁二唑的5元杂芳基环取代的酰胺。在一些实施例中，R1是式(II)中的Cl、F或CN；并且R26是氢。在一些实施例中，R3是甲基；并且R26是氢。在一些实施例中，R3是氢；并且R26是氢。在一些实施例中，R3是F；并且R26是氢。在一些实施例中，化合物可以是式(II)化合物，其中W是各自任选地被甲基取代的吡唑、咪唑、三唑或噁二唑；R1是Cl、F或CN；R3是氢、甲基或F；并且R26是氢。
在一些实施例中，式(I-A)或式(I-B)化合物可以是式(II)化合物，其中R1、R3和R20中的低级烷基是甲基；并且R26是氢。在一些实施例中，式(I)化合物可以是式(II)化合物，其中R10是甲基；A是各自任选地被甲基取代的吡唑、咪唑、三唑或噁二唑；并且R20是甲基；并且R26是氢。在一些实施例中，式(I)化合物可以是式(II)化合物，其中W是任选地被一个或多个甲基取代的吡唑；R1是F；R3是H或F，并且R20是甲基；并且R26是氢。在一些实施例中，式(I)化合物可以是式(II)化合物，其中W是任选地被一个或多个甲基取代的吡唑，R1是F；R3是H，并且R20是甲基，并且R26是氢。
在一些实施例中，式(I-A)或式(I-B)化合物可以是式(II)化合物，其中R1、R3和R20中的低级烷基是甲基；并且R26是F。在一些实施例中，式(I)化合物可以是式(II)化合物，其中R10是甲基；A是各自任选地被甲基取代的吡唑、咪唑、三唑或噁二唑；并且R20是甲基；并且R26是F。在一些实施例中，式(I)化合物可以是式(II)化合物，其中W是任选地被一个或多个甲基取代的吡唑；R1是F；R3是H或F，并且R20是甲基；并且R26是F。在一些实施例中，式(I)化合物可以是式(II)化合物，其中W是任选地被一个或多个甲基取代的吡唑，R1是F，R3是H，并且R20是甲基，并且R26是F。
在一些实施例中，本公开提供了一种也是式(II)化合物的式(I-A)或式(I-B)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢或卤素；
W是A、-C(O)-或-C(O)N(R10)-；
R10是氢或低级烷基；
A是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环；并且
R20和R30各自独立地是低级烷基；并且
R26如本文关于式(I-A)或式(I-B)所定义；
条件是所述式(II)化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
在式(II)化合物中，W是包括至少一种氮，如吡唑的5元杂芳基环。在一些实施例中，R1是Cl、F或CN。在一些实施例中，R3是H。在一些实施例中，R3是F。在一些实施例中，Ra、R6、R10、R30和Rb中的每一者中的低级烷基可以独立地是甲基。在一些实施例中，W是任选地被一个或多个甲基取代的吡唑，R1是F，R3是H或F，并且Ra、R6、R10、R30和Rb中的每一者是式(II)化合物中的甲基。在一些实施例中，W是任选地被一个或多个甲基取代的吡唑，R1是F，R3是H，并且Ra、R6、R10、R30和Rb中的每一者是式(II)化合物中的甲基。
在一些实施例中，式(II)化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，式(II)化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(II-B)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
R5是氢、卤素或低级烷基；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R26是卤素或氢；并且
R30是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(II-B)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基){6-[3-甲基-1-(邻甲苯基)-5-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(II-B)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(II-B)化合物或其药学上可接受的盐，其中当R1是氟时，R3和R5两者均是氢，并且当R30是甲基时，则R26不是氢。
用于制备式(II-B)化合物的酸胺偶联的一般程序
一般来说，式II-B的类似物可以通过遵循PSY05-00367(化合物367)的合成方案的修改版本来制备。将2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸Int-1用甲氧基胺盐酸盐处理，以产生魏因瑞酰胺(Weinreb amide)Int-2，所述魏因瑞酰胺用甲基溴化镁(CH3MgBr)经受格氏加成(Grignard addition)以产生甲基酮中间体Int-3。用N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(DMA-DMA)处理Int-3产生了经螺环取代的3-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮中间体Int-4。用各种苯基肼对Int-4进行1,3-二极环加成产生了3-甲基吡唑中间体Int-5的期望变化。用三氟乙酸对Int-5进行N-Boc脱保护产生了Int-5、Int-6的对应三氟乙酸盐，然后将所述对应三氟乙酸盐与各种经取代的苯甲酸偶联以产生最终类似物。
在0℃下，向6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸盐(1当量)和2-氟-苯甲酸(1.5当量)于DMF(10V)中的经搅拌的溶液中添加DIPEA(5当量)并搅拌15分钟。向此反应混合物中添加T3P(50％乙酸乙酯溶液)(1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过添加冰冷的水(10mL)淬灭，并通过乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗材料通过柱色谱法使用5％ MeOH/DCM纯化。
表1
在一些实施例中，本公开提供了一种式(II-C)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
R5是氢、卤素或低级烷基；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R26是卤素或氢；并且
R31和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R31和R33中的一者是氢。
用于制备式(II-C)化合物的一般程序
具有1-(4-甲基)吡唑基弹头(W)的类似物可以通过遵循PSY-05-00519-001(化合物519)的合成方案来制备。用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)处理经取代的苯丙酮中间体(Int-1)，以产生经苯基取代的3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮中间体Int-2，随后用肼(NH2NH2)使所述Int-2经受1,3-二极环加成，以产生5-芳基-4-甲基吡唑中间体Int-3。通过使6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯与甲磺酰氯反应来进行6-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯Int-C的同时合成。Int-3与Int-C的N-烷基化产生两种位置异构体的混合物：1,4,5-三取代的吡唑产物、Int-4和1,3,4-三取代的吡唑产物Int-4A。用三氟乙酸使Int-4和Int-4A两者经受N-Boc脱保护，以分别产生对应的三氟乙酸盐Int-5和Int-5A。2,氟-5-羟基苯甲酸与Int-5或Int-5A的酰胺化分别产生了1-(5-芳基-4-甲基)吡唑基或1-(3-芳基-4-甲基)吡唑基类似物。
具有1-(4-三氟甲基)吡唑弹头的类似物可以通过遵循PSY-05-00475-001(化合物475)的合成方案来制备。经取代的碘苯Int-A与丙炔酸乙酯经受薗头偶联(Sonogashiracoupling)以产生经苯基取代的丙炔酸中间体Int-B。Int-B的氢氧化钠催化的酯水解产生了丙炔酸中间体Int-1，然后用Togni试剂使所述Int-1经受独特的铜介导的脱羧三氟甲基化以产生α-三氟甲基酮中间体Int-2。用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)处理Int-2得到了3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-酮中间体Int-3，用肼使所述Int-3经受1,3-二极环加成，以产生2-芳基-4-(三氟甲基)吡唑中间体Int-4。用先前所描述的螺环甲磺酸盐中间体Int-C处理Int-4产生了两种位置异构体的混合物：1,4,5-三取代的吡唑产物、Int-5和1,3,4-三取代的吡唑产物Int-5A。用三氟乙酸使Int-5和Int-5A两者经受N-Boc脱保护，以分别产生对应的三氟乙酸盐Int-6和Int-6A。2,氟-5-羟基苯甲酸与Int-6或Int-6A的酰胺化分别产生了1-(5-芳基-4-三氟甲基)吡唑基或1-(3-芳基-4-三氟甲基)吡唑基类似物。
类似于化合物525的合成，1-(4-环丙基)吡唑弹头类似物的合成开始于用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)处理经取代的苯乙酮Int-1以形成3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮中间体Int-2，随后用肼使所述Int-2经受1,3-二极环加成，以形成2-芳基吡唑中间体Int-3。Int-3的4-碘化形成Int-4，随后使所述Int-4经受N-PMB保护以形成Int-5。Int-5与环丙基硼酸的铃木偶联(Suzuki coupling)提供了2-芳基-4-环丙基吡唑中间体Int-6，使所述Int-6经受PMB脱保护以释放游离N-H吡唑中间体Int-7。用先前所描述的螺环甲磺酸盐中间体Int-C处理Int-7产生了两种位置异构体的混合物：1,4,5-三取代的吡唑产物、Int-8和1,3,4-三取代的吡唑产物Int-8A。用三氟乙酸使Int-8和Int-8A两者经受N-Boc脱保护，以分别产生对应的三氟乙酸盐Int-9和Int-9A。2,氟-5-羟基苯甲酸与Int-9或Int-9A的酰胺化分别产生了1-(5-芳基-4-环丙基)吡唑基或1-(3-芳基-4-环丙基)吡唑基类似物。
对于具有5-(1-芳基-3-甲基)吡唑基弹头的类似物，前两个步骤与用于合成式(II-B)中的类似物的步骤相同。开始于来自式(II-B)的Int-3，用乙酸乙酯进行克莱森型缩合(Claisen-type condensation)，以产生1,3-二羰基中间体Int-4。
对于具有1-(5-芳基-3-环丙基)吡唑基或1-(3-芳基-5-环丙基)吡唑基弹头的类似物，经取代的苯乙酮Int-1与环丙烷甲酸乙酯经受克莱森型缩合，以产生1,3-二羰基中间体Int-2。用经取代的肼水合物环化Int-2得到了5-芳基-3-环丙基吡唑中间体Int-3，用螺环甲磺酸盐中间体Int-C使所述Int-3经受N-烷基化，以形成两种三取代的位置异构体：1-(5-芳基-3-环丙基)吡唑基中间体Int-4和1-(3-芳基-5-环丙基)吡唑基中间体Int-4a。用三氟乙酸使Int-4和Int-4A两者经受N-Boc脱保护，以分别产生对应的三氟乙酸盐Int-5和Int-5A。2,氟-5-羟基苯甲酸与Int-5或Int-5A的酰胺化分别产生了1-(5-芳基-3-环丙基)吡唑基或1-(3-芳基-5-环丙基)吡唑基类似物。
1-(5-芳基-3-环丙基)吡唑基和1-(3-芳基-5-环丙基)吡唑基弹头类似物的合成涉及以下类似物的合成：1-(5-芳基-3-甲基)吡唑基弹头类似物和1-(3-芳基-5-甲基)吡唑基弹头类似物。对于这两种类型的类似物，在步骤1中用乙酸乙酯替换环丙烷甲酸乙酯。对于1-(5-芳基-3-三氟甲基)吡唑基弹头类似物和1-(3-芳基-5-三氟甲基)吡唑基弹头类似物，用2,2,2-三氟乙酸乙酯替换环己烷甲酸乙酯。
表2
在一些实施例中，本公开提供了一种式(II-D)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
R5是氢、卤素或低级烷基；
R6是氢；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R26是卤素或氢；并且
R32和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R32和R33中的一者是氢。
用于制备式(II-D)化合物的一般程序
类似物的合成可以通过遵循式(II-C)中提供的方法进行。
表3
在一些实施例中，本公开提供了一种式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是卤素；
R5是-O-R52；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或环烷基，
W是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环；
R30是低级烷基；
R20是低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
在一些实施例中，R20是甲基，并且R26是式(III)化合物中的氢或F。在一些实施例中，R20是甲基，并且R26是式(III)化合物中的氢。在一些实施例中，R20是甲基，并且R26是F。
在式(III)化合物中，W是包括至少一种氮，如吡唑的5元杂芳基环。在一些实施例中，R3是F。在一些实施例中，R62是低级烷基或环烷基。在一些实施例中，R20、R30和R62中的低级烷基可以是甲基。在一些实施例中，W是任选地被一个或多个甲基取代的吡唑，并且R3是F。在一些实施例中，W是任选地被一个或多个甲基取代的吡唑，并且R3是F，R62是各自任选地被一个或多个F取代的甲基、乙基、丙基或环丙基，并且R20是式(III)化合物中的甲基。
在一些实施例中，式(III)化合物选自由以下组成的组：
在一些实施例中，式(III)化合物选自由以下组成的组：
在一些实施例中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施例中，本公开提供了一种式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是卤素；
R62是各自任选地被卤素取代的低级烷基或环烷基，
W是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环；
R30是低级烷基；并且
R20是低级烷基。
在式(III-A)化合物中，W是包括至少一种氮，如吡唑的5元杂芳基环。在一些实施例中，R3是F。在一些实施例中，R62是低级烷基或环烷基。在一些实施例中，R20、R30和R62中的低级烷基可以是甲基。在一些实施例中，W是任选地被一个或多个甲基取代的吡唑，并且R3是F。在一些实施例中，W是任选地被一个或多个甲基取代的吡唑，并且R3是F，R62是各自任选地被一个或多个F取代的甲基、乙基、丙基或环丙基，并且R20是式(III-A)化合物中的甲基。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(III-B)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是卤素；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或低级环烷基，
R30是低级烷基；
R20是低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
用于制备式(III-B)化合物的一般程序
类似物的合成通过遵循式(II-B)和(II-C)中提供的方法进行。
表4
在一些实施例中，本公开提供了一种式(III-C)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是卤素；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或低级环烷基，
R31和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R31和R33中的一者是氢。
R20是任选地被卤素取代的低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(III-D)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是卤素；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或低级环烷基，
R32和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R32和R33中的一者是氢。
R20是任选地被卤素取代的低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
用于制备式(III-D)化合物的一般程序
表5
在一些实施例中，式(I-A)中的V是其中n和每个Rv如上文所定义，并且虚线表示任选的双键。在一些实施例中，在式(I-B)中，虚线表示任选的双键。在一些实施例中，在式(I-B-1)中，虚线表示任选的双键。在一些实施例中，在式(I-B-2)中，虚线表示任选的双键。在一些实施例中，在式(II)中，虚线表示任选的双键。
本文所描述的化合物可以作为盐存在，如与药学上可接受的酸一起存在。因此，包含本文所描述的化合物的此类盐。术语“药学上可接受的盐”旨在包含根据本文所描述的化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的所期望的碱纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包含钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨盐或镁盐或类似盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的所期望的酸纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包含衍生自无机酸的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸和其类似酸；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲烷磺酸和其类似酸。还包含如精氨酸盐等氨基酸的盐，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见例如，Berge等人,“药用盐(Pharmaceutical Salts)”,《药物科学杂志(Journal of PharmaceuticalScience)》,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物含有允许所述化合物转化成碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团两者。
化合物的中性形式优选地通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理特性上，如在极性溶剂中的溶解度不同于各种盐形式。
药物组合物
在某些实施例中，本申请涉及一种包括活性药物成分的药物组合物。在某些实施例中，药物组合物包括作为所述活性药物成分(API)的如本文所公开的化合物和包括一种或多种赋形剂的药学上可接受的载体。在一些实施例中，药物组合物任选地进一步包括具有药学上可接受的载体的另外的治疗性化合物(即，药剂)。药物组合物可以是药物。
药学上可接受的载体包含本领域已知的载体。药学上可接受的载体的选择可以取决于例如组合物的期望施用途径。药物组合物(制剂)可以通过多种施用途径中的任何施用途径向受试者施用，所述施用途径包含例如肠胃外施用(例如，静脉内、皮下或肌肉内)、口服施用(例如，片剂和胶囊)；通过口腔粘膜(例如，舌下)或经皮(例如，作为施加到皮肤的贴剂)或局部(例如，作为施加到皮肤的乳膏、软膏或喷雾)吸收。
在一些实施例中，包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以被调配以口服施用。例如，本文所提供的化合物可以与合适的药典赋形剂组合以形成含有目标剂量的式(I)化合物的口服单位剂型，例如胶囊或片剂。药物产品可以通过首先制备作为活性药物成分(API)的式(I)化合物，随后用颗粒内赋形剂辊压实/研磨，并与颗粒外赋形剂共混来制备。药物产品可以含有片剂中在化合物1的期望剂量强度下的作为API的所选式(I)化合物和赋形剂组分。可以压制经共混的材料以形成片剂，并且然后进行膜包衣。赋形剂可以选自适合于包含在药物组合物中用于预期目的和递送途径的材料，所述预期目的和递送途径包含为药物组合物提供所期望的制备和稳定性特性和/或所期望的体内特征或其它特性。在一些实施例中，药物组合物可以包含作为API的式(I)化合物与填充剂(例如，微晶纤维素的形式)、干结合剂或崩解剂(例如，交联聚合物)、助流剂(例如，胶体二氧化硅)和/或润滑剂(例如，硬脂酸镁)的组合。在一些实施例中，药物组合物可以包括如缓释剂或崩解剂的材料，所述材料涉及将API药剂从受试者的一个器官或身体的一部分携带或转运到另一个器官或身体的一部分，包含期望控制API在肠内吸收的材料。
调配物可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过制药领域中熟知的任何方法来制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据正在被治疗的宿主、具体施用模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。为了用于本发明的方法，活性化合物可以本身或作为药物组合物给予，所述药物组合物含有例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体的组合。
制备这些调配物或组合物的方法包含使如本发明的化合物等活性化合物与载体和任选地一种或多种辅助成分缔合的步骤。通常，调配物通过使本发明的化合物与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀且紧密地缔合以及然后在必要时使产物成形来制备。
为了制备用于口服施用的固体剂型，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下中的任一种混合：(1)填充剂或增充剂，(2)结合剂，(3)湿润剂，(4)崩解剂，(5)溶液延迟剂，(6)吸收促进剂，(7)润湿剂，(8)吸收剂，(9)润滑剂，(10)络合剂和(11)着色剂。在胶囊(包含撒剂胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包括缓冲剂。类似类型的固体组合物还可以使用合适的赋形剂用作呈软填充和硬填充明胶胶囊的填充剂。根据本发明的药物组合物可以含有常规药物载体和/或辅助剂。在一些实施例中，根据本发明的药物组合物可以含有包含选自通常用于药物行业的那些产品和材料的结合剂、润滑剂和/或助流剂的常规载体剂，以制备用于预期施用途径的药物组合物。
片剂可以通过压制或模制，任选地使用一种或多种辅助成分来制备。压制的片剂可以使用结合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧基乙酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制的片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。
可用于口服施用的液体剂型包含药学上可接受的载体和活性成分，所述活性成分在施用之前作为固体形式提供以进行重构或作为液体(例如，溶液、悬浮液或乳液)提供。除了活性成分之外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂。例如，用于注射的药学上可接受的组合物的调配物可以包含水溶液，如水或生理缓冲盐水或适于预期施用途径的其它溶剂或媒剂。在一些实施例中，药物组合物被调配用于肠胃外施用。
药物组合物的治疗有效量可以通过人类临床试验来确定，以确定具有相关诊断的患者的安全和有效剂量。通常应当理解，化合物的有效量可以根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其它因素可以包含但不限于患者病状的严重程度、所治疗的病症、化合物的稳定性，以及如果期望，与本发明的化合物一起施用的另一种类型的治疗剂。可以通过以确定对患者安全有效的剂量和剂量间隔多次施用药物组合物来递送更大的总剂量。
本公开包含本发明的化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。药学上可接受的盐包含例如酸加成盐和碱加成盐。添加到化合物中以形成酸添加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。添加到化合物中以形成碱添加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施例中，药学上可接受的盐是金属盐，在一些实施例中，药学上可接受的盐是铵盐。例如，药学上可接受的酸加成盐可以作为各种溶剂化物，如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的溶剂化物存在。也可以制备此类溶剂化物的混合物。此类溶剂化物的来源可以来自结晶溶剂(制备或结晶的溶剂中固有的，或此类溶剂的外来物)。
使用方法
本文所描述的化合物可以调节单酰基甘油脂肪酶的活性。例如，本文所描述的化合物可以抑制MAGL。因此，在一个方面，本公开提供了一种用于例如，在表达MAGL的细胞中抑制MAGL的方法。通常，所述方法包括向所述细胞施用本文所描述的式(I)化合物。应注意，抑制可以是可逆的或不可逆的。在一些实施例中，化合物能够可逆地抑制MAGL。如本文所使用的，“可逆抑制”意指一旦化合物被带走或MAGL不再与化合物接触，MAGL就保持其活性。换言之，MAGL的活性恢复到与使用化合物之前相同的水平。
可以向细胞，例如在体外或离体表达MAGL的细胞施用化合物。如本文所使用的，向细胞施用化合物意味着使细胞与化合物接触，使得化合物被细胞摄取。通常，细胞可以与在细胞培养物中的化合物，例如在体外或离体接触，或者可以向受试者，例如在体内施用化合物。如本文结合接触细胞所使用的术语“接触(contacting/contact)”包含使细胞经受适当的培养基，所述培养基包括式(I)化合物。在细胞在体内的情况下，“接触(contacting/contact)”包含通过适当的施用途径向受试者施用例如药物组合物中的化合物，使得所述化合物在体内与细胞接触。
如本文所描述的，可以在体内向细胞施用式(I)化合物以调节MAGL，例如抑制MAGL。因此，在一些实施例中，可以向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物以抑制单酰基甘油脂肪酶。例如，可以向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物以治疗单甘油脂肪酶介导的疾病或病症。
MAGL介导的疾病或病症意指其中MAGL的活性是疾病或病症的原因的疾病或病症。MAGL介导的疾病或病症的非限制性实例包含神经退行性疾病、神经精神病症、疼痛和慢性炎性疾病、癌症和可以用式(I)的可逆MAGL抑制剂治疗的其它病状。
在一些实施例中，式(I)化合物可用于评估作为用于治疗神经退行性疾病，如帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎缩性内部硬化症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)或亨廷顿氏病(Huntington's disease)的药物候选物。在一些实施例中，式(I)化合物可用于评估作为用于治疗神经精神病症如头部损伤、癫痫、脑缺血和焦虑和/或抑郁的药物候选物。在一些实施例中，式(I)化合物可用于评估作为用于治疗疼痛和炎性疾病或病状的药物候选物。在一些实施例中，式(I)化合物可用于评估作为治疗可通过增加2-AG来治疗的癌症形式的药物候选物。在一些实施例中，式(I)化合物可用于评估作为用于治疗肥胖症、纤维化、呕吐、哮喘、发热和骨质疏松症的药物候选物。在一些实施例中，式(I)化合物可用于评估作为用于增加有需要的受试者的2-AG水平的药物候选物。
受试者可以是先前已被诊断患有或鉴定为患有或患有需要治疗的MAGL介导的疾病或病症或与此类病状相关的一种或多种并发症的病状的受试者，并且任选地已经经受了对此类疾病或病症的治疗。可替代地，受试者也可以是先前未被诊断为患有MAGL介导的疾病或病症或与此类疾病或病症相关的一种或多种并发症的受试者。特定病状的“需要治疗的受试者”可以是患有所述病状、被诊断为患有所述病状或处于发展所述病状的风险中的受试者。
在一个实施例中，受试者是人。在另一个实施例中，受试者是实验动物或作为疾病模型的动物替代物。
应注意，术语“施用”和“经受”在疾病或病症的治疗的上下文中可互换使用。在禁止对在人体上实践的方法申请专利的司法管辖区中，向人类受试者“施用”组合物的含义应限于通过任何技术(例如，口服、吸入、局部施用、注射、插入等)向受试者开具人类受试者将施用的受控物质。旨在与定义可注册专利主题的法律或法规一致的最广泛的合理解释。在不禁止对在人体上实践的方法申请专利的司法管辖区中，组合物的“施用”包含在人体上实践的方法以及前述活动两者。
如本文所使用的，术语“施用”是指通过导致组合物至少部分地位于所期望的位点使得产生所期望的效果的方法或途径将组合物置于受试者体内。本文所描述的化合物或组合物可以通过本领域已知的任何适当的途径施用，所述途径包含但不限于口服或肠胃外途径，包含静脉内、肌内、皮下、经皮、气道(气溶胶)、肺部、鼻、直肠和局部(包含颊和舌下)施用。
示例性施用模式包含但不限于注射、输注、滴注、吸入或摄取。“注射”包含但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、心室内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、椎管内、脑脊髓内和胸骨内注射和输注。在一些实施例中，施用通常是局部的而不是全身性的。
在优选的实施例中，组合物口服施用。不受限制，口服施用可以呈溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、持续释放调配物、口服灌洗剂、粉末等形式。
如本文所使用的，短语“治疗有效量”意指化合物、材料或包括本文所描述的化合物的组合物的量，所述量可有效地在至少细胞亚群中产生一些所期望的治疗效果，例如，以适用于任何医学治疗的合理益处/风险比调节或抑制受试者的MAGL的活性。因此，“治疗有效量”意指当向受试者施用以治疗疾病时足以影响对疾病的此类治疗的量。
取决于施用途径，可以根据待治疗的受试者的体重、体表面积或器官大小来计算有效剂量。本领域技术人员可以根据在人类临床试验中观察到的药代动力学数据容易地对适当的剂量进行优化。可替代地或另外地，待施用的剂量可以从使用用于待治疗的特定类型的病状的动物模型的研究确定，和/或从已知表现出类似的药理活性的药剂获得的动物或人类数据确定。最终剂量方案将由主治外科医生或医生确定，从而考虑改变活性剂的作用的各种因素，例如，药剂的比活性、药剂的体内特异性半衰期、病状的严重程度和患者的应答性、患者的年龄、病状、体重、性别和饮食、任何当前感染的严重程度、施用时间、其它伴随疗法的使用(或不使用)和其它临床因素。
可以使用从细胞培养测定和动物研究获得的数据来调配一系列用于在人类中使用的剂量。此类化合物的剂量优选地处于包含IC50的具有很小毒性或没有毒性的循环浓度范围内。剂量可以取决于所采用的剂型和所利用的使用或施用途径在此范围内变化。最初可以依据细胞培养测定估计有效剂量。可以将动物模型中的剂量调配为实现包含如在细胞培养中确定的IC50(即，实现症状的半数最大抑制的治疗的浓度)的循环血浆浓度范围。可以例如通过高效液相色谱法来测量血浆中的水平。任何特定剂量的效果都可以通过合适的生物测定来监测。
应当理解，本发明的治疗方法可以与另外的疗法组合使用。例如，根据本公开的治疗可以与用于治疗MAGL介导的疾病或病症的一种或多种所期望的治疗剂或医疗程序共施用。
定义
除非本文另有定义，否则本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
为了方便起见，本文集中了本文在说明书、实例和所附权利要求书中所采用的某些术语。除非另外说明或从上下文中隐含，否则以下术语和短语包含以下所提供的含义。除非另有明确说明或从上下文显而易见，否则以下术语和短语不包含所述术语或短语在其所属领域中获取的含义。提供这些定义以帮助描述特定实施例，并且这些定义不旨在限制要求保护的发明，因为本发明的范围仅受权利要求的限制。进一步地，除非上下文另外要求，否则单数术语应包含复数并且复数术语应包含单数。
除非另外定义，否则本文所以使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的那些含义相同的含义。尽管任何已知的方法、装置和材料可用于本发明的实践或测试，但本文描述了此方面的方法、装置和材料。
如本文所使用的，术语“选择性MAGL抑制剂化合物”是指选择性地抑制MAGL的化合物，所述MAGL的IC50是其抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的IC50的至少10倍，并且所述MAGL的IC50为100nM或更小以用于MAGL抑制(根据实例22的MAGL效力测定和实例15的FAAH效力测定)。
如本文所使用的，术语“可逆MAGL抑制剂化合物”在下文实例16的“确定MAGL可逆抑制”部分描述的测定中稀释至IC50浓度后的抑制百分比为50+15％。
如本文所使用的，术语“可逆选择性MAGL抑制剂化合物”是指是选择性MAGL抑制剂化合物和可逆MAGL抑制剂化合物两者或其药学上可接受的盐的化合物。
如本文所使用的，术语“烷基”是指脂肪族烃基，所述脂肪族烃基可以是在链中具有1个至约10个碳原子并且优选地在链中具有约1个至约6个碳的直链或支链。“低级烷基”是指具有1个至约4个碳原子的烷基。“高级烷基”是指具有约5个至约10个碳原子的烷基。烷基可以任选地被一个或多个可以相同或不同的烷基取代基取代，其中“烷基取代基”包含卤代、氨基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基硫代、芳基硫代、芳烷基氧基、芳烷基硫代、羧基、烷氧基羰基、氧代和环烷基。“支链”是指其中如甲基、乙基或丙基等低级烷基与线性烷基链连接的烷基。示例性烷基包含甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基和十六烷基。可用的烷基包含6个至50个碳的支链或直链烷基，并且还包含1个至约4个碳的低级烷基和约12个至约16个碳的高级烷基。
如本文所使用的，术语“环烷基”是指约3个至约12个碳原子的非芳香族单环或多环系统。代表性单环环烷基环包含环丙基、环丁基和环己基。可用的多环环烷基环包含金刚烷基。“低级环烷基”是指在环烷基环中具有3个至约6个碳原子的烷基，任选地被本文所公开的卤素、烷基、烷氧基或其它取代基取代。“高级烷基”是指具有约5个至约10个碳原子的烷基。
“芳基”是指含有约3哥至约10个碳原子的芳香族碳环基团。芳基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，其中“芳基取代基”包含烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、羧基、卤代、硝基、三卤代甲基、氰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰氧基、酰氨基、芳酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳基硫代、烷基硫代基和亚烷基。示例性芳基包含经取代的或未经取代的苯基。
“杂环基”是指如果是单环的话，具有1-3个杂原子，或者如果是双环的话，具有1-6个杂原子的非芳香族3-8元单环或8-12元双环系统，所述杂原子选自O、N或S(例如，碳原子，并且如果分别是单环的或双环的话，N、O或S的1-3或1-6个杂原子)。通常使用Cx杂环基和Cx-Cy杂环基，其中X和Y指示环系统中的碳原子数。在一些实施例中，每个环的1个、2个或3个氢原子可以被取代基取代。示例性杂环基包含但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯烷基、1,4-二氮杂全氢萘基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基等。
“杂芳基”是指如果是单环的话具有1-3个杂原子，或者如果是双环的话具有1-6个杂原子的芳香族3-8元单环或8-12元稠合双环系统，所述杂原子选自O、N或S(例如，碳原子，并且如果分别是单环的、双环的或三环的话，N、O或S的1-3、1-6或1-9个杂原子)。
示例性芳基和杂芳基包含但不限于苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四唑基、吲哚基、苄基、萘基、蒽基、薁基、芴基、茚满基、茚基、萘基、四氢萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苄噻唑基、苄三唑基、苄四唑基、苄异噁唑基、苄异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯氧杂噻吩基、苯氧杂嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶噁唑、吡啶咪唑、吡啶噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩噻唑基、噻吩噁唑基、噻吩咪唑基、硫代苯基或吨基，其中的每一个可以任选地被取代。
如本文所使用的，术语“卤素”或“卤代”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。术语“卤素放射性同位素”或“卤代同位素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子的放射性核素。
作为分离的基团或较大基团的一部分的“经卤素取代的部分”或“经卤代取代的部分”意指如本文所描述的被一个或多个“卤代”原子取代的脂肪族、脂环族或芳香族部分，如此类术语在本申请中定义。
如本文所使用的，术语“卤代烷基”是指具有氟、氯、溴或碘的至少一个取代基或其组合的烷基结构。示例性经卤代取代的烷基包含卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等(例如，卤代取代的(C1-C3)烷基包含氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基(CF3)、全氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二氯乙基等)。
如本文所使用的，术语“氨基”意指-NH2或-NH3 +，其中一个或多个氢任选地被烷基取代，并且烷基任选地进一步被一个或多个卤素或本文所公开的其它取代基取代。术语“烷基氨基”意指具有与氮连接的一个直链或支链不饱和脂肪族、环基或杂环基的氮部分，例如-NH(烷基)。术语“二烷基氨基”意指具有在两个直链或支链不饱和脂肪族、环基或杂环基处与氮连接的氮部分，例如-N(烷基)(烷基)。术语“烷基氨基”包含“烯基氨基”、“炔基氨基”、“环基氨基”和“杂环基氨基”。术语“芳基氨基”意指具有与氮连接的至少一个芳基的氮部分。例如，-NH芳基和-N(芳基)2。术语“杂芳基氨基”意指具有与氮连接的至少一个杂芳基的氮部分。例如，-NH杂芳基和-N(杂芳基)2。任选地，两个取代基与氮一起也可以形成环。除非另有说明，否则本文所描述的含有氨基部分的化合物可以包含其受保护的衍生物。氨基部分的合适的保护基包含乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。示例性烷基氨基包含但不限于NH(C1-C10烷基)，如-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3和-NHCH(CH3)2。示例性二烷基氨基包含但不限于-N(C1-C10烷基)2，如N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2和-N(CH(CH3)2)2。
术语“氨基烷基”意指如上文所定义的烷基、烯基和炔基，除非一个或多个经取代的或未经取代的氮原子(-N-)定位于烷基、烯基或炔基的碳原子之间。例如，(C2-C6)氨基烷基是指包括介于2个至6个碳之间和定位于碳原子之间的一个或多个氮原子的链。
术语“羟基(hydroxy或hydroxyl)”意指自由基-OH。
如本文所使用的，术语“烷氧基(alkoxyl/alkoxy)”是指如上文所定义的具有与其连接的氧自由基的烷基，并且可以由-O-烷基、-O-烯基和-O-炔基中的一者表示。芳氧基可由-O-芳基或O-杂芳基表示，其中芳基和杂芳基如本文所定义。烷氧基和芳氧基可以如上所描述的被烷基取代。示例性烷氧基包含但不限于O-甲基、O-乙基、O-正丙基、O-异丙基、O-正丁基、O-异丁基、O-仲丁基、O-叔丁基、O-戊基、O-己基、O-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基等。
如本文所使用的，术语“羰基”意指自由基-C(O)-。应注意，羰基可以进一步被多种取代基取代以形成不同的羰基，所述羰基包含酸、酸卤化物(acid halide)、酰胺、酯、酮等。
术语“羧基”意指自由基-C(O)O-。应注意，本文所描述的含有羧基部分的化合物可以包含其受保护的衍生物，即其中氧被保护基取代。羧基部分的合适的保护基包含苄基、叔丁基等。如本文所使用的，羧基包含-COOH，即羧基。
术语“氰基”意指自由基-CN。
术语“硝基”意指自由基-NO2。
术语“杂原子”是指不是碳原子的原子。杂原子的特定实例包含但不限于氮、氧、硫和卤素。“杂原子部分”包含其中连接所述部分的原子不是碳的部分。杂原子部分的实例包含-N＝、-NRN-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-、-OS(O)2-和-SS-，其中RN是H或另外的取代基。
“酰基”是指烷基-CO-基团，其中烷基如先前所描述的。示例性酰基包括1个至约30个碳原子的烷基。示例性酰基还包含乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和棕榈酰基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团。示例性烷氧基羰基包含甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
“氨基甲酰基”是指H2N-CO-基团。
“烷基氨基甲酰基”是指R'RN-CO-基团，其中R和R'中的一者是氢，并且R和R'中的另一者是如先前所描述的烷基。
“二烷基氨基甲酰基”是指R'RN-CO-基团，其中R和R'中的每一者独立地是如先前所描述的烷基。
术语“任选地经取代的”意指指定基团或部分未经取代或被一个或多个(通常是1个、2个、3个、4个、5个或6个取代基)取代，所述一个或多个取代基独立地选自下文对“取代基”的定义中列出的取代基组或以其它方式指定。术语“取代基”是指在经取代的基团的任何原子处的经取代的基团上的基团“被取代”。合适的取代基包含但不限于卤素、羟基、羧基、氧代、硝基、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、氨基、酰氨基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、氨基烷基、烷氧基羰基、羧基、羟烷基、烷烃磺酰基、芳烃磺酰基、烷烃磺酰氨基、芳烃磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、烷基羰基、酰氧基、氰基或脲基。在一些情况下，两个取代基以及其所连接的碳可以形成环。
例如，任何烷基、烯基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被1个、2个、3个、4个或5个选自以下的基团取代：OH、CN、SH、SO2NH2、SO2(C1-C4)烷基、SO2NH(C1-C4)烷基、卤素、羰基、硫醇、氰基、NH2、NH(C1-C4)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、COOH、COOMe、乙酰基、(C1-C8)烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、卤代烷基、硫代烷基、氰基亚甲基、烷基胺基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、NH2-C(O)-亚烷基、NH(Me)-C(O)-亚烷基、CH2-C(O)-烷基、C(O)-烷基、烷基羰基胺基、CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-OH、CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p—NH2或CH2-芳基-烷氧基；或其中任何烷基、环烷基或杂环基任选地被氧代取代；“m”和“p”独立地是1、2、3、4、5或6。
在一些实施例中，任选地经取代的基团被1个取代基取代。在一些其它实施例中，任选地经取代的基团被2个独立选择的取代基取代，所述取代基可以相同或不同。在一些其它实施例中，任选地经取代的基团被3个独立选择的取代基取代，所述取代基可以是相同、不同或相同和不同的任何组合。在仍一些其它实施例中，任选地经取代的基团被4个独立选择的取代基取代，所述取代基可以是相同、不同或相同和不同的任何组合。在又一些其它实施例中，任选地经取代的基团被5个独立选择的取代基取代，所述取代基可以是相同、不同或相同和不同的任何组合。
如本文所使用的，化合物指定术语“化合物#”、“PSY-#”和“PSY-05-#”(其中#指示具有一个或多个数字的任何数字)彼此同义，除非另外指明(例如，“化合物1”是指可替代地指定为“PSY-05-0001”或“PSY-1”的化合物)。
如本文所使用的，化合物(PSY-05-00074)(可替代地称为化合物74)是：
化合物(PSY-05-00074)的名称被称为(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮或(2-氟-5-羟基苯基){6-[3-甲基-1-(邻甲苯基)-5-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮。任一名称在本文中可互换使用以指代化合物(PSY-05-00074)。
在一些实施例中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施例中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施例中，化合物选自由以下组成的组：
其它化合物包含下文所示的化合物，所述化合物是选择性MAGL抑制剂和可逆MAGL抑制剂：
其它化合物包含下文所示的化合物：
另外的实施例
进一步地，尽管本文已经详细描绘和描述了优选实施例，但是对于相关领域的技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神的情况下可以进行各种修改、添加、替换等，并且因此这些被认为是在随后的权利要求中限定的本发明的范围内。进一步地，在尚未指示的程度上，本领域的普通技术人员将理解，本文所描述和展示的各个实施例中的任一个实施例可以被进一步修改以并入本文所公开的其它实施例中的任何实施例所示的特征。
另外的实施例包含下文列出的实施例：
1.一种式(I)的可逆和选择性MAGL抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，
其中
n是1、2、或3；
每个Ra独立地是卤素、氰基、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基或-OR6；
R6是氢、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基或低级环烷基；
W是A、-C(O)-或-C(O)N(R10)-；
R10是氢或低级烷基；
A是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环；
R30是低级烷基；
m是1或2；并且
每个Rb独立地是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，
条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
2.根据实施例1所述的化合物，其中
a.每个Ra独立地是Cl、F、CN、氰基、甲基或-OR6；
b.R6是氢、任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基，或环丙基；
c.W是A；
d.R10是氢或甲基；
e.A是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环；
f.R30是(C1-C4)烷基；
g.m是1或2；并且
h.每个Rb独立地是卤素或任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基。
3.根据实施例2所述的化合物，其中R30是甲基；并且每个Rb独立地是卤素或任选地被一个或多个F取代的甲基。
4.根据实施例3所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
a.各自任选地被一个甲基取代的吡唑、咪唑或三唑；以及
b.噁二唑。
5.根据实施例4所述的化合物，其中A是被一个甲基取代的吡唑。
6.根据实施例1至5中任一项所述的化合物，其中一个Ra是-OR6。
7.根据实施例6所述的化合物，其中一个Rb是甲基。
8.根据实施例1所述的化合物，其具有式(I-B-1)：
其中
R1是氢或卤素；
R3是氢、卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R5是氢、卤素、各自任选地被一个或多个卤素取代的低级烷氧基或低级烷基；并且
R6是氢、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基或环烷基。
9.根据实施例1所述的化合物，其具有式(I-B-2)：
其中
R3是氢或卤素；
R5是-O-R52；并且
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或环烷基。
10.根据实施例1、8或9中任一项所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7，
并且R30、R32、R33、R34、R36、R37、R38和R39各自独立地是氢或低级烷基。
11.根据实施例10所述的化合物，其中R30、R32、R33、R34、R36、R37、R38和R39各自独立地是氢或甲基。
12.根据实施例10所述的化合物，其中W是A1并且R30是甲基。
13.根据实施例10所述的化合物，其中W是A2并且R32是氢，并且R33是甲基。
14.根据实施例10所述的化合物，其中W是A7并且Rb是甲基。
15.根据实施例1所述的化合物，其具有式(I-C)，
其中R20是低级烷基；并且Ra、n和W如上文关于式(I)所定义。
16.根据实施例15所述的化合物，其中R20是任选地被一个或多个F取代的甲基。
17.一种式(II)的可逆和选择性MAGL抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢或卤素；
W是A、-C(O)-、-C(O)N(R10)-；
R10是氢或低级烷基；
A是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环；并且
R20和R30各自独立地是低级烷基，
条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
18.一种式(III)的可逆和选择性MAGL抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R3是卤素；
R5是-O-R52；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或环烷基，
W是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环；
R30是低级烷基；
R20是低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
19.根据实施例18所述的化合物，其中
R3是F；
R52是任选地被卤素取代的甲基，或环丙基；
W是包括至少一个氮原子并且任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环；
R30是甲基；
R20是甲基；并且
R26是氢或F。
20.一种化合物，其选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
21.一种化合物，其选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
22.一种化合物，其选自由以下组成的组：
23.一种化合物，其选自由以下组成的组：
24.化合物或其药学上可接受的盐。
25.化合物
或其药学上可接受的盐。
26.化合物或其药学上可接受的盐。
27.化合物或其药学上可接受的盐。
28.化合物或其药学上可接受的盐。
29.化合物或其药学上可接受的盐。
30.化合物或其药学上可接受的盐。
31.化合物或其药学上可接受的盐。
32.根据实施例17所述的化合物，其中W是-C(O)N(R10)-，并且R10是甲基；并且R20是甲基。
33.根据实施例32所述的化合物，其中R26是氢。
34.根据实施例32到33中任一项所述的化合物，其中R1是F。
35.根据实施例34所述的化合物，其中R3是氢。
36.根据实施例18所述的化合物，其中W是-C(O)N(R10)-，并且R10是甲基；并且R20是甲基。
37.根据实施例36所述的化合物，其中R26是氢。
38.根据实施例36至37中任一项所述的化合物，其中R5是-O-R52；并且R52是(C1-C4)烷基。
39.根据实施例34所述的化合物，其中R3是F。
40.根据实施例1、8、9、15或17中任一项所述的化合物，其中W是A。
41.一种式(II-A)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是氢、任选地被一个或多个F取代的甲基，或F；
W是包括至少一个氮杂原子的5元杂芳基环，所述氮杂原子任选地被一个甲基取代，所述甲基任选地被一个或多个F取代；或环丙基；
R20是任选地被一个或多个F、Cl或F取代的甲基；
R26是氢或F；并且
条件是所述式(II)化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
42.一种式(III-A)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R52是环丙基或任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基；
W是C(O)N(R10)-，并且R10是甲基；或者W是包括至少一个氮杂原子并且任选地被一个甲基取代的5元杂芳基环；
R20是(C1-C4)烷基；并且
R26是氢或F。
43.根据实施例42所述的化合物，其中R52是乙基或甲基。
44.根据实施例42所述的化合物，其中R52是环丙基。
45.根据实施例42至44中任一项所述的化合物，其中R20是甲基。
46.根据实施例42到44中任一项所述的化合物，其中R20是-CF3。
47.根据实施例42至46中任一项所述的化合物，其中R26是氢。
48.根据实施例1、2、3、6至11、15至19或41至47中任一项所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：A1、A2、A3、A4、A5和A6，
并且R30、R32、R33、R34、R36、R37、R38和R39各自独立地是氢或甲基。
49.根据实施例48所述的化合物，其中R30、R32、R33和R34各自独立地是甲基。
50.根据实施例49所述的化合物，其中
a.R36和R37中的一者是甲基，并且另一者是氢；并且
b.R38和R39中的一者是甲基，并且另一者是氢。
51.根据实施例48至50中任一项所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：A1、A2、A3、A4和A5。
52.根据实施例1至19或32至52中任一项所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：
53.根据实施例1至19或32至52中任一项所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：
54.根据实施例1至19或32至52中任一项所述的化合物，其中W是
55.根据实施例1至19或32至52中任一项所述的化合物，其中W是
56.根据实施例1至19或32至52中任一项所述的化合物，其中W是
57.根据实施例1至19或32至52中任一项所述的化合物，其中W是
58.根据实施例1至19或32至52中任一项所述的化合物，其中W是
59.根据实施例1至19或32至52中任一项所述的化合物，其中W是
60.根据实施例1至19或32至52中任一项所述的化合物，其中W是
61.一种可逆选择性MAGL抑制剂化合物，其不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
另外的实施例包含下文列出的实施例：
1.一种化合物，其选自由以下组成的组：
(2,4-二氟-5-羟基苯基){6-[3-甲基-1-(邻甲苯基)-5-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物126)；
4-羟基-2-({6-[3-甲基-1-(邻甲苯基)-5-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}羰基)苄腈(化合物128)；
(2-氟-5-羟基苯基){6-[1-(5-氟-2-甲苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物365)；
(2-氟-5-羟基苯基)(6-{3-甲基-1-[o-(三氟甲基)苯基]-5-吡唑基}-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基)甲酮(化合物366)；
(2-氟-5-羟基苯基)(6-{5-(三氟甲基)-3-[o-(三氟甲基)苯基]-1-吡唑基}-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基)甲酮(化合物414)；
(2-氟-5-羟基苯基){6-[3-(邻氟苯基)-4-甲基-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物417)；
(2-氟-5-羟基苯基){6-[4-甲基-3-(邻甲苯基)-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物440)；
(2-氟-5-羟基苯基)(6-{4-甲基-3-[o-(三氟甲基)苯基]-1-吡唑基}-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基)甲酮(化合物444)；
(2-氟-5-羟基苯基){6-[3-(5-氟-2-甲苯基)-5-甲基-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物446)；
(2-氟-5-羟基苯基){6-[3-(邻氟苯基)-4-(三氟甲基)-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物473)；
(2-氟-5-羟基苯基){6-[3-(2-氟-5-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物475)；
{6-[3-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(化合物477)；
(6-{4-环丙基-3-[o-(三氟甲基)苯基]-1-吡唑基}-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(化合物488)；
{6-[5-环丙基-3-(5-氟-2-甲苯基)-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(化合物491)；
{6-[4-环丙基-3-(邻氟苯基)-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(化合物493)；
{6-[3-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(化合物520)；
(2-氟-5-羟基苯基)(6-{3-[o-(三氟甲基)苯基]-1-吡唑基}-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基)甲酮(化合物525)；
(2-乙氧基-4-氟苯基){6-[3-甲基-1-(邻甲苯基)-5-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物146)；以及
[4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]{6-[3-甲基-1-(邻甲苯基)-5-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物178)或其药学上可接受的盐。
2.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是(2,4-二氟-5-羟基苯基){6-[3-甲基-1-(邻甲苯基)-5-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物126)或其药学上可接受的盐。
3.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是4-羟基-2-({6-[3-甲基-1-(邻甲苯基)-5-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}羰基)苄腈(化合物128)或其药学上可接受的盐。
4.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是(2-氟-5-羟基苯基){6-[1-(5-氟-2-甲苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物365)或其药学上可接受的盐。
5.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是(2-氟-5-羟基苯基)(6-{3-甲基-1-[o-(三氟甲基)苯基]-5-吡唑基}-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基)甲酮(化合物366)或其药学上可接受的盐。
6.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是(2-氟-5-羟基苯基)(6-{5-(三氟甲基)-3-[o-(三氟甲基)苯基]-1-吡唑基}-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基)甲酮(化合物414)或其药学上可接受的盐。
7.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是(2-氟-5-羟基苯基){6-[3-(邻氟苯基)-4-甲基-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物417)或其药学上可接受的盐。
8.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是(2-氟-5-羟基苯基){6-[4-甲基-3-(邻甲苯基)-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物440)或其药学上可接受的盐。
9.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是(2-氟-5-羟基苯基)(6-{4-甲基-3-[o-(三氟甲基)苯基]-1-吡唑基}-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基)甲酮(化合物444)或其药学上可接受的盐。
10.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是(2-氟-5-羟基苯基){6-[3-(5-氟-2-甲苯基)-5-甲基-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物446)或其药学上可接受的盐。
11.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是(2-氟-5-羟基苯基){6-[3-(邻氟苯基)-4-(三氟甲基)-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物473)或其药学上可接受的盐。
12.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是(2-氟-5-羟基苯基){6-[3-(2-氟-5-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物475)或其药学上可接受的盐。
13.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是{6-[3-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(化合物477)或其药学上可接受的盐。
14.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是(6-{4-环丙基-3-[o-(三氟甲基)苯基]-1-吡唑基}-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(化合物488)或其药学上可接受的盐。
15.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是{6-[5-环丙基-3-(5-氟-2-甲苯基)-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(化合物491)或其药学上可接受的盐。
16.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是{6-[4-环丙基-3-(邻氟苯基)-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(化合物493)或其药学上可接受的盐。
17.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是{6-[3-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(化合物520)或其药学上可接受的盐。
18.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是(2-氟-5-羟基苯基)(6-{3-[o-(三氟甲基)苯基]-1-吡唑基}-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基)甲酮(化合物525)或其药学上可接受的盐。
19.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是(2-乙氧基-4-氟苯基){6-[3-甲基-1-(邻甲苯基)-5-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物146)或其药学上可接受的盐。
20.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是[4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]{6-[3-甲基-1-(邻甲苯基)-5-吡唑基]-2-氮杂-2-螺[3.3]庚基}甲酮(化合物178)或其药学上可接受的盐。
另外的实施例包含下文列出的实施例：
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A1是
R1是氢、卤素或氰基；
R3a和R5各自独立地是氢、卤素或低级烷基；
R52是低级烷基、低级环烷基或低级卤代烷基；
R3b是卤素；
W是任选地被低级烷基、低级环烷基或低级卤代烷基取代的二唑；
B1是
R20是氢、卤素、低级烷基或低级卤代烷基；并且
R26是氢或卤素；
条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
2.根据实施例1所述的化合物，其中
R1是氢、氟或氰基；
R3a和R5各自独立地是氢、卤素或甲基；
R52是低级烷基、环丙基或低级卤代烷基；
R3b是氟；
W是任选地被甲基、环丙基或CF3中的一者取代的二唑；
R20是氟或氯、甲基或CF3；并且
R26是氢、氟或氯。
3.根据实施例2所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：
其中*表示与B1的共价键；并且
R30、R31、R32和R33各自独立地是氢、低级烷基、低级卤代烷基或低级环烷基，条件是R31和R33中的至少一者以及R32和R33中的至少一者不是氢。
4.根据实施例3所述的化合物，其中R30、R31、R32和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R31和R33中的至少一者以及R32和R33中的至少一者不是氢。
5.根据实施例4所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：
其中*表示与B1的共价键。
6.根据实施例5所述的化合物，其中W是其中*表示与B1的共价键，并且R30是甲基。
7.根据实施例5所述的化合物，其中W是其中*表示与B1的共价键，并且R31和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R31和R33中的一者是氢。
8.根据实施例5所述的化合物，其中W是其中*表示与B1的共价键，并且R32和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R32和R33中的一者是氢。
9.根据实施例4至8中任一项所述的化合物，其中A1是。
10.根据实施例9所述的化合物，其中R5是氢。
11.根据实施例10所述的化合物，其中R1是氟。
12.根据实施例11所述的化合物，其中R3a是氢、氟或甲基。
13.根据实施例12所述的化合物，其中R3a是氢。
14.根据实施例13所述的化合物，其中R20是甲基，并且R26是氢或氟；或者R20是氯、氟或CF3，并且R26是氢。
15.根据实施例4至8中任一项所述的化合物，其中A1是。
16.根据实施例15所述的化合物，其中R52是任选地被一个或多个氟取代的低级烷基和环丙基。
17.根据实施例16所述的化合物，其中R3b是氟。
18.根据实施例17所述的化合物，其中
R20是甲基，并且R26是氢或氟；或者
R20是氟或CF3，并且R26是氢。
19.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
20.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
21.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
22.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
23.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
24.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
25.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
26.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
27.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
28.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
29.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
30.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
31.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
32.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
33.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
34.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
35.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
36.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
37.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
38.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
39.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
40.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
41.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
42.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
43.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
44.一种式(II-B)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
R5是氢、卤素或低级烷基；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R26是卤素或氢；并且
R30是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
45.根据实施例44所述的化合物，其中
R1是F或氰基；
R3是氢、甲基或F；
R5是氢、F或甲基；
R20是F、甲基或CF3；
R26是氢或F；并且
R30是氢、甲基或CF3，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
46.一种式(II-C)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
R5是氢、卤素或低级烷基；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R26是氢或卤素；并且
R31和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R31和R33中的一者是氢。
47.根据实施例46所述的化合物，其中
R1是F或氰基；
R3是氢、甲基或F；
R5是氢、F或甲基；
R20是F、甲基或CF3；
R26是氢或F；并且
R31和R33各自独立地是氢、甲基或CF3。
48.一种式(II-D)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
R5是氢、卤素或低级烷基；
R6是氢；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R26是卤素或氢；并且
R32和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R32和R33中的一者是氢。
49.根据实施例48所述的化合物，其中
R1是F或氰基；
R3是氢、F或甲基；
R5是氢、F或甲基；
R20是F或甲基，或CF3；
R26是氢或F；并且
R32和R33各自独立地是氢、甲基或CF3，条件是R32和R33中的一者是氢。
50.一种式(III-B)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是卤素；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或低级环烷基，
R30是低级烷基；
R20是低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
51.根据实施例50所述的化合物，其中
R3是F；
R52是任选地被一个或多个F取代的低级烷基，或环丙基；
R30是甲基；
R20是甲基；并且
R26是氢或F。
52.一种式(III-C)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是卤素；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或低级环烷基，
R31和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R31和R33中的一者是氢。
R20是任选地被卤素取代的低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
53.根据实施例52所述的化合物，其中
R3是F；
R52是任选地被一个或多个F取代的低级烷基；或环丙基；
R31和R33各自独立地是氢、甲基或CF3，条件是R31和R33中的一者是氢；
R20是甲基或CF3；并且
R26是氢或F。
54.一种式(III-D)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是卤素；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或低级环烷基，
R32和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R32和R33中的一者是氢。
R20是任选地被卤素取代的低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
55.根据实施例54所述的化合物，其中
R3是F；
R52是任选地被一个或多个F取代的低级烷基，或环丙基；
R32和R33各自独立地是氢、甲基或CF3，条件是R32和R33中的一者是氢；
R20是甲基或CF3；并且
R26是氢或F。
56.一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
虚线表示任选的双键；
R1是卤素；
R3是氢；
W是A；
A是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R30是任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；并且
R26是卤素或氢，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
57.一种药物组合物，其包括根据实施例1至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性药物成分(API)，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
58.一种抑制受试者的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施例1至56中任一项所述的化合物的步骤。
59.一种可逆地抑制单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的方法，所述方法包括使根据实施例1至56中任一项所述的化合物与表达MAGL的细胞接触的步骤。
另外的实施例包含下文列出的实施例：
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A1是
R1是卤素、氢或氰基；
R3a和R5各自独立地是氢、卤素或低级烷基；
R52是低级烷基、低级环烷基或低级卤代烷基；
R3b是卤素；
W是任选地被低级烷基、低级环烷基或低级卤代烷基取代的二唑；
B1是
R20是卤素、氢、低级烷基或低级卤代烷基；并且
R26是氢或卤素；
条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
2.根据实施例1所述的化合物，其中
R1是氢、氟或氰基；
R3a和R5各自独立地是氢、卤素或甲基；
R52是低级烷基、环丙基或低级卤代烷基；
R3b是氟；
W是任选地被甲基、环丙基或CF3中的一者取代的二唑；
R20是氟或氯、甲基或CF3；并且
R26是氢、氟或氯。
3.根据实施例2所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：
其中*表示与B1的共价键；并且
R30、R31、R32和R33各自独立地是氢、低级烷基、低级卤代烷基或低级环烷基，条件是R31和R33中的至少一者以及R32和R33中的至少一者不是氢。
4.根据实施例3所述的化合物，其中R30、R31、R32和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R31和R33中的至少一者以及R32和R33中的至少一者不是氢。
5.根据实施例4所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：
其中*表示与B1的共价键。
6.根据实施例5所述的化合物，其中W是其中*表示与B1的共价键，并且R30是甲基。
7.根据实施例5所述的化合物，其中W是其中*表示与B1的共价键，并且R31和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R31和R33中的一者是氢。
8.根据实施例5所述的化合物，其中W是其中*表示与B1的共价键，并且R32和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R32和R33中的一者是氢。
9.根据实施例4至8中任一项所述的化合物，其中A1是。
10.根据实施例9所述的化合物，其中R5是氢。
11.根据实施例10所述的化合物，其中R1是氟。
12.根据实施例11所述的化合物，其中R3a是氢、氟或甲基。
13.根据实施例12所述的化合物，其中R3a是氢。
14.根据实施例13所述的化合物，其中R20是甲基，并且R26是氢或氟；或者R20是氯、氟或CF3，并且R26是氢。
15.根据实施例4至8中任一项所述的化合物，其中A1是。
16.根据实施例15所述的化合物，其中R52是任选地被一个或多个氟取代的低级烷基和环丙基。
17.根据实施例16所述的化合物，其中R3b是氟。
18.根据实施例17所述的化合物，其中
R20是甲基，并且R26是氢或氟；或者
R20是氟或CF3，并且R26是氢。
19.一种式(II-B)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
R5是氢、卤素或低级烷基；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R26是卤素或氢；并且
R30是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
20.根据实施例19所述的化合物，其中
R1是F或氰基；
R3是氢、甲基或F；
R5是氢、F或甲基；
R20是F、甲基或CF3；
R26是氢或F；并且
R30是氢、甲基或CF3，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
21.一种式(II-C)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
R5是氢、卤素或低级烷基；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R26是氢或卤素；并且
R31和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R31和R33中的一者是氢。
22.根据实施例21所述的化合物，其中
R1是F或氰基；
R3是氢、甲基或F；
R5是氢、F或甲基；
R20是F、甲基或CF3；
R26是氢或F；并且
R31和R33各自独立地是氢、甲基或CF3。
23.一种式(II-D)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
R5是氢、卤素或低级烷基；
R6是氢；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R26是卤素或氢；并且
R32和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R32和R33中的一者是氢。
24.根据实施例23所述的化合物，其中
R1是F或氰基；
R3是氢、F或甲基；
R5是氢、F或甲基；
R20是F或甲基，或CF3；
R26是氢或F；并且
R32和R33各自独立地是氢、甲基或CF3，条件是R32和R33中的一者是氢。
25.一种式(III-B)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是卤素；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或低级环烷基，
R30是低级烷基；
R20是低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
26.根据实施例25所述的化合物，其中
R3是F；
R52是任选地被一个或多个F取代的低级烷基，或环丙基；
R30是甲基；
R20是甲基；并且
R26是氢或F。
27.一种式(III-C)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是卤素；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或低级环烷基，
R31和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R31和R33中的一者是氢。
R20是任选地被卤素取代的低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
28.根据实施例27所述的化合物，其中
R3是F；
R52是任选地被一个或多个F取代的低级烷基；或环丙基；
R31和R33各自独立地是氢、甲基或CF3，条件是R31和R33中的一者是氢；
R20是甲基或CF3；并且
R26是氢或F。
29.一种式(III-D)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是卤素；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或低级环烷基，
R32和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R32和R33中的一者是氢。
R20是任选地被卤素取代的低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
30.根据实施例29所述的化合物，其中
R3是F；
R52是任选地被一个或多个F取代的低级烷基，或环丙基；
R32和R33各自独立地是氢、甲基或CF3，条件是R32和R33中的一者是氢；
R20是甲基或CF3；并且
R26是氢或F。
31.一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
虚线表示任选的双键；
R1是卤素；
R3是氢；
W是A；
A是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R30是任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；并且
R26是卤素或氢，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
32.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
33.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
34.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
35.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
36.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。
37.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
38.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
39.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
40.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
41.一种药物组合物，其包括根据实施例1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性药物成分(API)，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
42.一种抑制受试者的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施例1至40中任一项所述的化合物的步骤。
43.一种可逆地抑制单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的方法，所述方法包括使根据实施例1至40中任一项所述的化合物与表达MAGL的细胞接触的步骤。
实例
以下实例说明了本发明的一些实施例和方面。对于相关领域的技术人员将显而易见的是，在不改变本发明的精神或范围的情况下可以进行各种修改、添加、替换等，并且此类修改和变化涵盖在如以下权利要求中所定义的本发明的范围内。以下实例不以任何方式限制本发明。
LC/MS…
缩写表
实例1：合成中间体的制备
中间体-5：2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸
合成方案：
步骤1：2-氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-二甲酸2-(叔丁基)酯6-甲酯(Int-2)的合成
在0℃下，向2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(3.0gm，12.44mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的经搅拌的溶液中添加碳酸钾(2.061gm，14.93mmol，1.2当量)。将反应在0℃下搅拌10分钟。逐滴添加碘甲烷(2.12gm，14.93mmol，1.2当量)并将反应质量在室温下搅拌12小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以获得粗产物，将所述粗产物使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到3.10gm的2-氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-二甲酸2-(叔丁基)酯6-甲酯(Int-2)(产率-97.79％)。LCMS:200.2/z[M-56]+
步骤2：2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(Int-3)的合成
在0℃下，向2-氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-二甲酸2-(叔丁基)酯6-甲酯(Int-2)(3.0gm，8.0mmol，1.0当量)于二氯甲烷(30mL)中的经搅拌的溶液中添加三氟乙酸(3.0mL)，并允许将反应在室温下搅拌3小时；通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物在真空下蒸发，并用碳酸氢盐溶液(15mL)碱化，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取。将乙酸乙酯层分离，经硫酸钠干燥并浓缩，以获得2.50gm的粗产物2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(Int-3)(收率：定量)；LCMS:155.90/z[M+1]+
步骤3：2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(Int-4)的 合成。
在0℃下，向2-乙氧基-4-氟苯甲酸(2.0gm，10.86mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的经搅拌的溶液中添加HATU(6.19gm，16.30mmol，1.5当量)、DIPEA(4.20gm，32.6mmol，3.0当量)，随后添加2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(Int-3)(1.33gm，10.86mmol，1.0当量)，并使反应在室温下搅拌12小时；通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3X 30mL)萃取，用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料；将所述粗材料通过使用70％乙酸乙酯/正己烷作为流动相通过Combi-flash纯化，以得到2.4gm的所期望的产物2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(Int-4)(产率：73.52％)；LCMS:322.3m/z[M+1]+
步骤4：2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(Int-5)的合成
在0℃下，向2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(Int-4)(1.0gm，3.11mmol，1.0当量)于四氢呋喃(10mL)、甲醇(5mL)、水(10mL)中的经搅拌的溶液中添加氢氧化钠[NaOH](0.13gm，6.23mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下再搅拌12小时。通过TLC监测反应的进展；反应完成后，将反应混合物在真空下蒸发。将粗产物用2N HCL(PH～4)酸化。沉淀出白色固体，将所述白色固体通过布氏漏斗(Buchner funnel)过滤并在真空下干燥，以得到0.75gm的2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(Int-5)(产率：72.11％)；LCMS:308.3m/z[M+1]+
实例2：(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-烯-2-基)甲酮的合成。[化合物120]
合成方案：
步骤1：6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-烯2,2,2- 三氟乙酸盐
在0℃下，向6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸叔丁酯(100mg)于DCM(0.5ml)中的经搅拌的溶液中添加三氟乙酸(0.5ml)。将反应在室温下搅拌1小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物浓缩，以得到粗材料。将粗材料用乙醚和己烷的混合物(1:1，10mL*3)研磨，以得到呈白色固体形式的纯所期望化合物(0.11g，定量)。LCMS:266.3m/z[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:7.51-7.47(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),6.38(s,1H),5.36(s,1H),4.19-4.13(m,4H),2.88-2.86(m,2H),2.31(s,3H),2.01(s,3H)。
步骤2：(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺 [3.3]庚-5-烯-2-基)甲酮
在0℃下，向6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-烯2,2,2-三氟乙酸盐(0.11g，0.421mmol)于DMF(1mL)中的经搅拌的溶液中添加2-氟-5-羟基苯甲酸(0.054g，0.506mmol)、TEA(0.088g，1.26mmol)和T3P(0.111g，0.506mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3*50mL)萃取。将有机层用盐水(3*25mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料，将所述粗材料使用3％ MeOH/DCM作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到呈白色固体的((2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-烯-2-基)甲酮)PSY-05-00120(0.03g，27％)。LCMS:473.7m/z[M+H]+；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.51–7.33(m,3H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(t,J＝9.2Hz,1H),6.92–6.78(m,2H),6.35(s,1H),5.39(s,1H),4.29–4.09(m,4H),2.78(d,J＝5.6Hz,2H),2.30(s,3H),2.00(s,3H)。
实例3：(4-氟-2-异丙氧基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮的合成。[化合物177]
合成方案：
步骤1：4-氟-2-异丙氧基苯甲酸异丙酯(Int-2)的合成。
在0℃下，向4-氟-2-羟基苯甲酸(2.0gm，12.820mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的经搅拌的溶液中添加碳酸钾(17.07gm，51.282mmol，4.0当量)，随后逐滴添加碘化异丙酯(8.88gm，51.282mmol，4.0当量)，并使反应在室温下搅拌12小时；通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3X 50mL)萃取，用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料；将所述粗材料通过使用20％乙酸乙酯/己烷作为流动相通过combi-flash纯化，以得到2.0gm的所期望的产物4-氟-2-异丙氧基苯甲酸(产率：65.14％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(dd,J＝8.7,7.0Hz,1H),7.08(dd,J＝11.8,2.4Hz,1H),6.82(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.09(hept,J＝6.2Hz,1H),4.72(p,J＝6.0Hz,1H),3.18(d,J＝5.2Hz,1H),1.29(dd,J＝6.1,2.7Hz,12H)。
步骤2：4-氟-2-异丙氧基苯甲酸碳酸酯(Int-3)的合成。
在0℃下，向4-氟-2-异丙氧基苯甲酸异丙酯(Int-2)(1.60gm，6.66mmol，1.0当量)于四氢呋喃(10mL)、甲醇(10mL)、水(10mL)中的经搅拌的溶液中添加氢氧化钠[NaOH](0.53gm，13.33mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下再搅拌12小时。通过TLC监测反应的进展；反应完成后，将反应混合物在真空下蒸发。将粗产物用2N HCL(PH～4)酸化。沉淀出白色固体，将所述白色固体通过布氏漏斗过滤并在真空下干燥，以得到1.20gm的4-氟-2-异丙氧基苯甲酸异丙酯(Int-3)(产率：91％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.9,2.5Hz,1H),6.80(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.69(hept,J＝6.0Hz,1H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤3：(4-氟-2-异丙氧基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮 杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(化合物-00177)的合成。
在0℃下，向6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸盐(0.150gm，0.56mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的经搅拌的溶液中添加4-氟-2-异丙氧基苯甲酸(0.133gm，0.674mmol，1.2当量)、TEA(0.170gm，1.68mmol，3.0当量)和T3P(50％于乙酸乙酯中)(0.214gm，0.674mmol，1.2当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3*20ml)萃取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料，将所述粗材料使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到呈白色固体形式的PSY-05-00177(0.040.(产率：16％)；LCMS:448.5m/z[M+H]+。HPLC：98.35％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(t,J＝8.3Hz,2H),7.33–7.22(m,2H),7.15(dd,J＝7.9,4.2Hz,1H),6.97(dd,J＝11.6,8.5Hz,1H),6.75(q,J＝7.6Hz,1H),6.13(d,J＝17.6Hz,1H),4.70–4.60(m,1H),3.93(s,1H),3.85(d,J＝15.1Hz,2H),3.78(s,1H),3.00(dt,J＝18.8,8.5Hz,1H),2.34–2.16(m,4H),2.16(s,3H),1.93(s,3H),1.24(dd,J＝11.5,6.1Hz,6H)。
实例4：(2,4-二氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮的合成。[化合物126]
合成方案：
步骤1：5-(苄氧基)-2,4-二氟苯甲酸苄酯(Int-2)的合成
在0℃下，向2,4-二氟-5-羟基苯甲酸(0.40gm，2.13mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的经搅拌的溶液中添加碳酸钾(0.88gm，6.38mmol，3.0当量)、苄基溴(1.09gm，6.38mmol，3.0当量)，并使反应在室温下搅拌12小时；通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3X 20mL)萃取，用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料；将所述粗材料通过使用35％乙酸乙酯/正己烷作为流动相通过combi-flash纯化，以得到0.560gm的所期望的产物5-(苄氧基)-2,4-二氟苯甲酸苄酯(Int-2)(产率：69.13％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(dd,J＝9.4,6.8Hz,1H),7.52(t,J＝10.9Hz,1H),7.47(d,J＝1.9Hz,2H),7.47–7.31(m,8H),5.36(s,2H),5.24(s,2H)。
步骤2：5-(苄氧基)-2,4-二氟苯甲酸(Int-3)。
在0℃下，向5-(苄氧基)-2,4-二氟苯甲酸苄酯(Int-2)(0.50gm，1.44mmol，1.0当量)于四氢呋喃(5.0mL)、甲醇(5.0mL)、水(5.0mL)中的经搅拌的溶液中添加氢氧化钠[NaOH](0.11gm，2.89mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下再搅拌12小时。通过TLC监测反应的进展；反应完成后，将反应混合物在真空下蒸发。将粗产物用2N HCL(PH～4)酸化。沉淀出白色固体，将所述白色固体通过布氏漏斗过滤并在真空下干燥，以得到0.35gm的5-(苄氧基)-2,4-二氟苯甲酸(Int-3)(产率：94.59％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),7.65(dd,J＝9.5,6.9Hz,1H),7.52–7.29(m,5H),5.23(s,2H)。
步骤3：(5-(苄氧基)-2,4-二氟苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)- 2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(Int-4)的合成。
在0℃下，向2-(5-(苄氧基)-2-氟苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(0.25gm，0.677mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的经搅拌的溶液中添加TBTU(0.326gm，1.01mmol，1.5当量)、吡啶(0.15gm，2.03mmol，3.0当量)，随后添加5-(苄氧基)-2,4-二氟苯甲酸(Int-3)(0.16gm，0.677mmol，1.0当量)，并使反应在室温下搅拌12小时；通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3X20mL)萃取，用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料；将所述粗材料通过使用80％乙酸乙酯/己烷作为流动相通过combi-flash纯化，以得到0.25gm的所期望的产物(5-(苄氧基)-2,4-二氟苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(Int-4)(产率：52.08％)；LCMS:514.05m/z[M+]。
步骤4：(2,4-二氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮 杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(化合物-00126)的合成。
将经搅拌的溶液(5-(苄氧基)-2,4-二氟苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(Int-4)(0.20gm，0.400mmol，1.0当量)溶解于甲醇(10mL)中。在室温下添加0.050gm的10％ Pd/C(具有50％水分)，并且使反应混合物在氢气气氛下搅拌2小时。通过TLC监测反应。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用甲醇(50mL)洗涤并浓缩，以得到粗化合物，将所述粗化合物使用60-120目大小的硅胶和80％乙酸乙酯/己烷作为流动相通过柱色谱法纯化，以得到0.080gm的呈白色固体形式的所期望的产物(2,4-二氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00126)(产率：48.78％)；LCMS:424.4m/z[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),7.38(t,J＝7.7Hz,3H),7.33–7.23(m,1H),7.15(t,J＝6.7Hz,1H),7.02–6.93(m,1H),6.14(d,J＝18.3Hz,1H),3.97(d,J＝3.4Hz,2H),3.91(s,2H),2.98(dt,J＝18.5,8.8Hz,1H),2.45(s,1H),2.34–2.22(m,1H),2.19(t,J＝11.7Hz,3H),1.93(s,3H)。
实例5：4-羟基-2-(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苄腈[化合物128]的合成
步骤1：2-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(2)：
向2-溴-5-羟基苯甲酸(0.5g，2.325mmol)于MeOH中的经搅拌的溶液中逐滴添加浓H2SO4(2mL)。将反应混合物加热至90℃并在相同温度下搅拌2小时。在反应完成后，将RM浓缩，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3水溶液(3x15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗材料使用30％乙酸乙酯/己烷通过combiflash纯化，以得到呈无色液体形式的2-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(300mg，56％)。LCMS:229.9m/z[M+H]+。
步骤2：2-氰基-5-羟基苯甲酸甲酯(3)：
向2-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(0.3g，1.31mmol)于DMA中的经搅拌的溶液中添加CuCN(0.174g，1.89mmol)并在135℃下搅拌2小时。将反应通过添加冷水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。将有机层浓缩，并且使用30％乙酸乙酯/己烷通过combiflash纯化，以得到呈白色固体形式的2-氰基-5-羟基苯甲酸甲酯(140mg，61％)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝2Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),6.31(s,1H),4.01(s,3H)。
步骤3：(4-羟基-2-(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚 烷-2-羰基)苄腈)(化合物-00128)：
在-78℃下，向6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸盐(0.120g，0.449mmol)和2-氰基-5-羟基苯甲酸甲酯(0.0795g，0.449mmol)于THF中的经搅拌的溶液中添加LiHMDS(1.35mL，1.347mmol；1M于THF中的溶液)，持续15分钟，然后将其在室温下搅拌3小时。将反应质量通过添加水(50mL)淬灭，并通过乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将有机层在减压下浓缩，并且使用5％ MeOH/DCM通过combiflash纯化，以得到呈白色固体形式的(4-羟基-2-(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苄腈)(60mg，21％)。LCMS:413.4m/z[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.26(m,3H),7.15(dd,J＝7.8,3.9Hz,1H),6.98–6.85(m,2H),6.13(d,J＝19.6Hz,1H),3.99(dd,J＝24.0,13.9Hz,4H),2.99(dt,J＝22.2,8.4Hz,1H),2.39–2.28(m,2H),2.23(dd,J＝12.7,9.0Hz,2H),2.17(d,J＝8.5Hz,3H),1.92(s,3H)。
实例6：2-(2-氟-5-羟基苯甲酰基)-N-甲基-N-(邻甲苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[化合物185]和2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-N-甲基-N-(邻甲苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[化合物187]的合成
反应方案：
步骤1：-6-(甲基(邻甲苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯 (Int-D)的合成
将0.5g的6-(邻甲苯基氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.5151mmol，1当量)溶解于5mL的二甲基甲酰胺中。添加0.08g的氢化钠(1.9696mmol，1.3当量)，将反应混合物在室温下搅拌15分钟，随后添加0.25g的碘甲烷(1.818mmol，1.2当量)，将反应混合物在60℃下搅拌6小时。在TLC上监测反应。反应完成后，将反应混合物用水稀释。将产物用乙酸乙酯(3*25mL)萃取，将合并的有机物浓缩，以获得粗产物。将粗产物使用乙酸乙酯通过柱色谱法纯化：将己烷作为溶剂系统以得到0.51g的所期望的产物6-(甲基(邻甲苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(固体)(产率-98％)m/z345.4[M+1]+1H。NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35-7.20(m,3H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),3.91–3.76(m,4H),3.20(s,3H),2.70(q,J＝8.3Hz,1H),2.57–2.47(m,1H),2.49–2.39(m,1H),2.22(s,3H),2.05–1.95(m,2H),1.43(s,9H)。
步骤2：-N-甲基-N-(邻甲苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(Int-E)的合成
将0.5g的6-(甲基(邻甲苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯溶于50mL的二氯甲烷中，将其冷却至0℃，添加0.8mL的三氟乙酸，将反应混合物在室温下搅拌5小时。在TLC上监测反应。反应完成后，反应混合物完成浓缩，用二乙醚湿磨反应混合物，以得到0.5g的所期望的产物N-甲基-N-(邻甲苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(固体)(产率-92％)m/z245.4[M+1]+。
步骤3：-2-(2-氟-5-羟基苯甲酰基)-N-甲基-N-(邻甲苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷- 6-甲酰胺(化合物-00185)的合成
向0.1g的2-氟-4-羟基苯甲酸(0.676mmol，1.1当量)于2mL的二甲基甲酰胺的溶液中添加0.15g的N-甲基-N-(邻甲苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺的TFA盐(0.6147mmol，1当量)并搅拌10分钟。0.4mL的DIPEA(2.459mmol，4当量)，将反应混合物搅拌10分钟。添加0.4mL的T3P(0.7377mmol，1.2当量)并将反应混合物在室温下搅拌10小时。在TLC上监测反应。反应完成后，将所述反应用水稀释。将产物用乙酸乙酯(3*15mL)萃取，将合并的有机物用水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将有机层浓缩以得到粗化合物。将粗胶状物使用乙酸乙酯通过柱色谱法纯化：己烷作为溶剂系统。获得的所期望的产物是0.05g的2-(2-氟-5-羟基苯甲酰基)-N-甲基-N-(邻甲苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(固体)。(产率-22.22％)m/z 383.35[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝13.5Hz,1H),7.40–7.23(m,3H),7.16(s,1H),7.17–6.98(m,1H),6.83(ddt,J＝12.9,8.7,3.7Hz,1H),6.78–6.69(m,1H),3.97–3.80(m,4H),3.05(d,J＝6.1Hz,3H),2.62(td,J＝15.6,7.7Hz,1H),2.39–2.23(m,2H),2.22–2.05(m,3H),2.00–1.90(m,2H)。
步骤4：-2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-N-甲基-N-(邻甲苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚 烷-6-甲酰胺(化合物-00187)的合成
向0.15g的2-乙氧基-4-氟苯甲酸(0.676mmol，1.1当量)于2mL的二甲基甲酰胺中的溶液中添加0.15g的N-甲基-N-(邻甲苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺的TFA盐(0.6147mmol，1当量)，随后添加0.4mL的二异丙基乙胺(2.459mmol，4当量)，将反应混合物搅拌10分钟。添加0.4mL的T3P(0.7377mmol，1.2当量)，将反应混合物在室温下搅拌10小时。在TLC上监测反应。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3*15mL)萃取。将有机层合并、浓缩，以获得粗产物。粗化合物呈胶状物，将所述粗化合物使用EtOAC通过柱色谱法纯化：将己烷作为溶剂系统以得到0.05g的所期望的产物2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-N-甲基-N-(邻甲苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(固体)(产率-21.22％)m/z 411.4[M+1]+1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.42-7.22(dq,J＝27.9,7.8Hz,4H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.91–6.66(m,2H),4.18–3.89(m,5H),3.87(s,1H),3.17(d,J＝5.4Hz,3H),2.79(dp,J＝24.3,8.0Hz,1H),2.43(ddt,J＝27.5,19.5,9.9Hz,2H),2.20(s,3H),2.17–1.98(m,2H),1.41(dt,J＝18.6,7.0Hz,3H)。
实例7：(2-氟-5-羟基苯基)(6-(1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮[化合物367]的合成
合成方案：
步骤1：6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int- 2)的合成。
在0℃下，向2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(2.0gm，8.298mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的经搅拌的溶液中添加HATU(3.15gm，8.29mmol，1.5当量)、DIPEA(3.21gm，24.89mmol，3.0当量)，随后添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.00gm，10.37mmol，1.25当量)，并使反应在室温下搅拌12小时；通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(3X 30mL)萃取，用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料；将所述粗材料通过使用100％乙酸乙酯作为流动相通过combi-flash纯化，以得到1.50gm的所期望的产物6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-2)(产率：63.82％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.89(s,2H),3.73(s,2H),3.62(s,3H),3.08(s,3H),2.30(dt,J＝8.1,2.1Hz,4H),1.37(s,9H)。
步骤2：6-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-3)的合成
在-30℃下，在惰性气氛下，向6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-2)(1.7gm，5.98mmol，1.0当量)于THF中的经搅拌的溶液中添加甲基溴化镁(3M于THF中)(5.98mL，17.95mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下再搅拌12小时。通过TLC监测反应的进展；反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，并用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用水(30mL)进一步稀释并用乙酸乙酯(3X 30mL)萃取，用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料；将所述粗材料通过使用80％乙酸乙酯/己烷作为流动相通过combi-flash纯化，以得到1.30gm的所期望的产物6-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-3)(产率：90.90％)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.98(s,2H),3.85(s,2H),3.16(p,J＝8.3Hz,1H),2.46–2.32(m,4H),2.14(s,3H),1.47(s,9H)。
步骤3：(E)-6-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯 (Int-4)的合成。
向6-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-3)(0.050gm，0.209mmol，1.0当量)于甲苯(1mL)中的经搅拌的溶液中添加DMF-DMA(0.074gm，0.627mmol，3.0当量)，并使反应在100℃下搅拌12小时；通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物用水(3mL)稀释并用乙酸乙酯(3X 5mL)萃取，用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料；将所述粗材料通过使用90％乙酸乙酯/己烷作为流动相通过combi-flash纯化，以得到0.040gm的所期望的产物(E)-6-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-4)(产率：65.04％)；LCMS:295.3m/z[M+1]+
步骤4：6-(1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯 (Int-5)的合成
向(E)-6-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-4)(0.30gm，0.020mmol，1.0当量)于乙醇(9mL)中的经搅拌的溶液中添加邻甲苯肼(0.177gm，1.122mmol，1.1当量)，并使反应在90℃下搅拌12小时；通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物在真空下蒸发，以得到粗化合物，将所述粗化合物在硅胶上吸收并通过使用100％乙酸乙酯作为流动相通过combi-flash纯化，以得到0.340gm的所期望的产物6-(1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5)(产率：94.44％)；LCMS:354.3m/z[M+1]+
步骤5：6-(1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6)的合成
在0℃下，向6-(1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5)(0.30gm，0.84mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的经搅拌的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)，并使反应在室温下搅拌3小时；通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物在真空下蒸发并用戊烷研磨，以得到0.30gm的粗化合物6-(1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6)(产率：定量)；LCMS:254.2m/z[M+1]+
步骤6：(5-(苄氧基)-2-氟苯基)(6-(1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺 [3.3]庚-2-基)甲酮(Int-7)的合成
在0℃下，向5-(苄氧基)-2-氟苯甲酸6-(1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6A)(0.25gm，1.016mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的经搅拌的溶液中添加TBTU(0.58gm，1.52mmol，1.5当量)、吡啶(0.24gm，3.04mmol，3.0当量)，随后添加6-(1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6)(0.30gm，1.21mmol，1.2当量)，并使反应在室温下搅拌12小时；通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3X 20mL)萃取，用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料；将所述粗材料通过使用90％乙酸乙酯/己烷作为流动相通过combi-flash纯化，以得到0.250gm的所期望的产物(5-(苄氧基)-2-氟苯基)(6-(1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(Int-7)(产率：51.22％)；LCMS:482.3m/z[M+1]+
步骤7：(2-氟-5-羟基苯基)(6-(1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3] 庚-2-基)甲酮(化合物-00367)的合成
将(5-(苄氧基)-2-氟苯基)(6-(1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(Int-7)(0.20gm，0.415mmol，1.0当量)的经搅拌的溶液溶解于甲醇(10mL)中。在室温下添加0.050gm的10％ Pd/C(具有50％水分)，并且使反应混合物在氢气气氛下搅拌2小时。通过TLC监测反应。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用甲醇(50mL)洗涤并浓缩，以得到粗化合物，将所述粗化合物使用60-120目大小的硅胶和80％乙酸乙酯/己烷作为流动相通过柱色谱法纯化，以得到0.120gm的呈白色固体形式的所期望的产物(2-氟-5-羟基苯基)(6-(1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00367)(产率：74.07％)；LCMS:392.1m/z[M+]1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.56(d,J＝9.5Hz,1H),7.41(t,J＝8.5Hz,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(tt,J＝9.2,5.3Hz,1H),6.83(s,1H),6.74(dd,J＝5.5,2.7Hz,1H),6.36(d,J＝18.6Hz,1H),3.94(dd,J＝25.2,10.5Hz,3H),3.05(dt,J＝18.8,8.4Hz,1H),2.34(q,J＝12.2,11.5Hz,2H),2.24(q,J＝10.5,9.9Hz,2H),1.91(d,J＝2.4Hz,3H)。
实例8：[(2-氯-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮][化合物140]的合成
合成方案：
步骤1：[(2-氯-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂 螺[3.3]庚-2-基)甲酮][化合物-00140]的合成
在0℃下，向6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-烯2,2,2-三氟乙酸盐(0.100gm，0.2624mmol)于DMF(5.0mL)中的经搅拌的溶液中添加2-氯-5-羟基苯甲酸(0.054gm，0.314mmol)、三乙胺(0.106gm，1.049mmol)和丙烷膦酸酐[T3P，50wt.％于乙酸乙酯中](0.125gm，0.393mmol)。将所得反应混合物在室温下再搅拌12小时。通过TLC监测反应的进展；反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3*50mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料；将所述粗材料使用0.1％甲酸/水-100％乙腈作为流动相通过制备型HPLC纯化，以得到0.028gm的所期望的化合物[(2-氯-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮](PSY-05-0140)(产率：26％)m/z 422.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),7.43–7.1(m,4H),7.15(t,J＝7.7Hz,1H),6.80(t,1H),6.67(d,J＝2.8Hz,1H),6.16-6.10(s,1H),3.98(s,1H),3.92(s,1H),3.82(s,1H),3.76(s,1H),2.99(dt,J＝20.8,8.4Hz,1H),2.32–2.19(m,2H),2.17(d,J＝10.7Hz,2H),2.09(s,3H),1.93(d,J＝2.2Hz,3H)。
实例9：(2-氟-5-羟基苯基)(6-(5-(2-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮[化合物472]和(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-(2-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮[化合物473]的合成。
合成方案：
步骤A：3-(2-氟-苯基)丙炔酸乙酯(Int-B)。
将1-氟-2-碘代-苯(Int-A)(11.3g，56.06mmol，1.1当量)、四(三苯基膦)钯(0)(5.8g，5.096mmol，0.1当量)和CuI(碘化铜(l))(1.0g，5.096mmol，0.1当量)于三乙胺(50ml)中的混合物用氮气吹扫并用丙炔酸乙酯(5.0g，50.96mmol，1.0当量)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析，浓缩，并通过快速色谱法(0-20％乙酸乙酯/正己烷)纯化，以得到呈澄清油状物形式的所期望的产物3-(2-氟-苯基)丙炔酸乙酯(Int-B)(2.0g，20.44％)。
步骤B：3-(2-氟-苯基)丙炔酸(Int-1)。
向3-(2-氟-苯基)丙炔酸乙酯(Int-B)(2.0g，10.42mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加NaOH(0.916g，22.91mmol，2.2当量)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将粗产物用水(100mL)稀释并用2M HCl水溶液酸化。将此水溶液混合物用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(400mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到呈固体形式的产物3-(2-氟-苯基)丙炔酸(Int-1)(1.6g，93.63％)。
步骤1：3,3,3-三氟-1-(2-氟-苯基)丙-1-酮(Int-2)。
向具有磁力搅拌棒的密封试管中装入3-(2-氟-苯基)丙炔酸(1.6g，9.816mmol，1.0当量)、Togni-(II)(6.4g，19.632mmol，2.0当量)、Cu(OAc)2H2O(3.56g，19.632mmol，2.0当量)、TMEDA(3.6mL，24.54mmol，2.5当量)，随后装入二氯甲烷(16mL)和H2O(24mL)。将反应混合物在室温下搅拌。搅拌24小时后，将反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化，以得到呈固体形式的纯产物3,3,3-三氟-1-(2-氟-苯基)丙-1-酮(Int-2)(0.200g，9.95％)。
步骤2：(Z)-3-(二甲基氨基)-1-(2-氟苯基)-2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-酮(Int-3)。
向3,3,3-三氟-1-(2-氟-苯基)丙-1-酮(Int-2)(1.5g，7.28mmol，1.0当量)于甲苯(10mL)中的经搅拌的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基-缩醛(2.6g，21.84mmol，3.0当量)，将反应质量在60℃下加热16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物使用15-20％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到(Z)-3-(二甲基氨基)-1-(2-氟苯基)-2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-酮(Int-3)(1.5g，78.91％)。
步骤3：5-(2-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(Int-4)。
向(Z)-3-(二甲基氨基)-1-(2-氟苯基)-2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-酮(1.5g，6.95mmol，1.0当量)于异丙醇(10mL)中的经搅拌的溶液中添加肼水合物(0.38g，7.65mmol，1.1当量)，将反应质量在80℃下加热16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物浓缩，以得到残余物。将残余物使用15-20％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到5-(2-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(Int-4)(0.90g，68.01％)。
步骤4：6-(5-(2-氟-苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5)和
6-(3-(2-氟-苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5A)
向5-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(Int-4)(0.900g，3.9121mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加6-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-C)(1.37g，4.694mmol，1.2当量)和碳酸铯(2.54g，7.824mmol，2.0当量)，并将反应混合物在100℃下加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(20mL)中，并将溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法用乙酸乙酯和正己烷纯化，以得到6-(5-(2-氟-苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5)和6-(3-(2-氟-苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5A)(1.0g，60.11％)的两个区异构体。
步骤5：6-(5-(2-氟-苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6)和
6-(3-(2-氟-5苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6A)。
在0℃下，向6-(5-(2-氟-苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5)和6-(3-(2-氟-苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5A)(1.0g，0.6605mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10ml)中的经搅拌的溶液中添加三氟乙酸(2.5mL，2.5v)。将反应在室温下搅拌16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物浓缩并用二乙醚和己烷的混合物(1:1，10ml*3)研磨，以得到两种位置异构体。6-(5-(5-氟-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6)和6-(3-(5-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6A)(1.5g，TFA盐)。
步骤6：2-氟-5-羟基苯基)(6-(5-(2-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00474-001)和
2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-(2-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00475-001)。
在0℃下，向6-(5-(5-氟-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(INT-5)和6-(3-(5-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-5A)(0.500g，1.537mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的经搅拌的溶液中添加吡啶(1.07g，15.37mmol，10.0当量)、TBTU(0.740g，0.2.306mmol，1.5当量)。将反应搅拌15分钟，然后在0℃下添加2-氟-5-羟基苯甲酸(0.359g，2.306mmol，1.5当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物用水(15ml)稀释并用乙酸乙酯(3*20ml)萃取，并且再次用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料，所述粗材料通过使用反相制备型HPLC纯化。得到两种级分。
级分1：(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-(2-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00473-001)(0.012g，1.68％)。LCMS:m/z 464.01[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.12(d,J＝9.7Hz,1H),7.63-7.43(dq,J＝19.3,9.9,7.4Hz,4H),7.08(q,J＝9.5Hz,1H),6.85(s,1H),6.77(s,1H),4.50(dt,J＝14.3,7.5Hz,1H),4.03(d,J＝9.0Hz,4H),2.79–2.63(m,4H)。
级分2：2-氟-5-羟基苯基)(6-(5-(2-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00472-001)(0.031g，4.35％)。LCMS:m/z 464.41[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(d,J＝5.5Hz,1H),8.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.51–7.42(m,1H),7.39–7.25(m,2H),7.10(q,J＝9.0Hz,1H),6.89–6.84(m,1H),6.81(s,1H),4.90(dt,J＝23.7,7.9Hz,1H),4.16(d,J＝10.3Hz,2H),4.06(d,J＝8.1Hz,2H),2.74(dd,J＝24.9,10.1Hz,4H)。
实例10：(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮[化合物474]；以及(2-氟-5-羟基苯基)(6-(5-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮[化合物475]的合成
合成方案：
步骤A：3-(2-氟-5-甲基苯基)丙炔酸乙酯(Int-A)。
将A1-氟-2-碘代-4-甲基苯(Int-A)(5.0g，21.19mmol，1.0当量)、四(三苯基膦)钯(0)(2.4g，2.119mmol，0.1当量)和CuI(0.403g，2.119mmol，0.1当量)于三乙胺(30mL)中的混合物用氮气吹扫并用丙炔酸乙酯(2.28g，23.30mmol，1.1当量)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(碳酸氢钠)中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速色谱法(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈澄清油状物形式的所期望的产物3-(2-氟-5-甲基苯基)丙炔酸乙酯(Int-B)(1.0g，22.89％)。
步骤B：3-(2-氟-5-甲基苯基)丙炔酸(Int-1)。
向3-(2-氟-5-甲基苯基)丙炔酸乙酯(1.0g，4.854mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加NaOH(氢氧化钠)(0.388g，9.7086mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将粗产物用H2O(100mL)稀释，并用2M HCl水溶液(盐酸)酸化。将此水溶液混合物用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(400mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩，以得到呈固体形式的产物3-(2-氟-5-甲基苯基)丙炔酸(Int-1)(0.500g，57.87％)。
步骤1：3,3,3-三氟-1-(2-氟-5-甲基苯基)丙-1-酮(Int-2)。
向具有磁力搅拌棒的密封试管中装入3-(2-氟-5-甲基苯基)丙炔酸(1.0g，5.6179mmol，1.0当量)、Togni(II)(1.77g，5.6179mmol，1.0当量)、Cu(OAc)2H2O(乙酸铜水合物)(2.04g，11.24mmol，2.0当量)、TMEDA(1,2-双(二甲基氨基)乙烷)(1.306g，11.24mmol，2.0当量)，随后装入二氯甲烷(10mL)和H2O(10.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌。搅拌24小时后，将反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化，以得到呈固体形式的纯产物3,3,3-三氟-1-(2-氟-5-甲基苯基)丙-1-酮(Int-2)(0.350g，28.32％)。
步骤2：(Z)-3-(二甲基氨基)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-酮(Int-3)。
向3,3,3-三氟-1-(2-氟-5-甲基苯基)丙-1-酮(0.90g，4.12mmol，1.0当量)于甲苯(10mL)中的经搅拌的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.47g，12.38mmol，3.0当量)，将反应质量在60℃下加热16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物使用15-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到(Z)-3-(二甲基氨基)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-酮(Int-3)(0.47g，41.77％)。
步骤3：5-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(Int-4)。
向(Z)-3-(二甲基氨基)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-酮(0.47g，1.70mmol，1.0当量)于异丙醇(5mL)中的经搅拌的溶液中添加肼水合物(0.128g，2.56mmol，1.5当量)，将反应质量在80℃下加热16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物浓缩，以得到残余物。将残余物使用15-20％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到5-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(Int-4)(0.290g，69.55％)。
步骤4：6-(5-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5)和
6-(3-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5A)。
向5-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(Int-4)(0.270g，1.1065mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(4.8mL)中的溶液中添加6-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-C)(0.386g，1.328mmol，1.2当量)和碳酸铯(0.719g，2.213mmol，2.0当量)。将反应混合物在100℃下加热16小时。冷却至室温后。将反应混合物倒入水(20mL)中，并将溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法用正己烷和乙酸乙酯纯化，以得到6-(5-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5)和6-(3-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5A)(0.450g，92.61％)的两个区异构体。
步骤5：6-(5-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6)和
6-(3-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6A)。
在0℃下，向6-(5-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5)和6-(3-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5A)(0.290g，0.6605mmol，1.0当量)于二氯甲烷(3.0mL)中的经搅拌的溶液中添加三氟乙酸(0.725mL，2.5v)。将反应在室温下搅拌16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物浓缩并用二乙醚和正己烷的混合物(1:1，10mL*3)研磨，以得到两种位置异构体。
6-(5-(5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6)
呈TFA盐形式的6-(3-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷)(Int-6A)(0.210g，粗产物)。
步骤6：2-氟-5-羟基苯基)(6-(5-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00474-001)和
2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00475-001)。
在0℃下，向6-(5-(5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6)、6-(3-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6A)(0.210g，0.6192mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的经搅拌的溶液中添加吡啶(0.247g，6.192mmol，10.0当量)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸铵(TBTU)(0.298g，0.9288mmol，1.5当量)并搅拌15分钟。然后在0℃下添加2-氟-5-羟基苯甲酸(0.144g，0.9288mmol，1.5当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，并用饱和碳酸钠(NaHCO3)溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料，所述粗材料通过使用1％甲酸/水:乙腈使用制备型HPLC纯化。得到两种级分。
级分1：(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00475-001)(0.023g，8.2％)。LCMS:478.41m/z[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.11(d,J＝9.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.39–7.18(m,2H),7.08(q,J＝9.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.77(s,1H),4.49(dt,J＝14.5,7.7Hz,1H),4.03(d,J＝8.7Hz,4H),2.68(ddt,J＝51.2,19.7,8.6Hz,2H),2.47(m,2H),2.35(d,J＝9.5Hz,3H)。
级分2：(2-氟-5-羟基苯基)(6-(5-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00474-001)(0.011g，3.9％)。LCMS:m/z478.40[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.1(d,J＝9.9Hz,1H),7.29-7.20(m,3H),7.09(q,J＝9.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.79(s,1H),4.88(dt,J＝14.5,7.7Hz,1H),4.03(d,J＝8.7Hz,4H),2.74(ddt,J＝51.2,19.7,8.6Hz,4H),2.35(d,J＝9.5Hz,3H)。
实例11：(6-(5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮[化合物476]和
(6-(3-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮[化合物477]的合成
合成方案：
步骤1：(Z)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮(Int-2)的合成。
向1-(2,5-二氟苯基)丙-1-酮(1.0g，5.8768mmol，1.0当量)于甲苯(10mL)中的经搅拌溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.0mL，29.384mmol，5.0当量)，将反应质量在100℃下加热16小时。如通过TLC和LCMS监测的反应完成后。完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(50mL)中并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物使用30-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过combi flash纯化，以得到(Z)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮(Int-2)(1.1g，84.61％)。
步骤2：5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑(Int-3)的合成
向(Z)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮(1.1g，4.88mmol，1.0当量)于异丙醇(20mL)中的经搅拌的溶液中添加肼水合物(0.36mL，7.33mmol，1.5当量)，将反应质量在80℃下加热16小时。在如通过TLC和LCMS监测的反应完成后，将反应混合物浓缩，以得到残余物。将残余物使用20-30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过combi flash纯化，以得到5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑(Int-3)(0.80g，84.38％)。
步骤3：6-(5-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯和6-(3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-4和Int-4A的混合物)的合成
向3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(0.800g，4.12mmol，1.0当量)、CS2CO3(2.01g，6.18mmol，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的经充分搅拌的反应混合物中添加6-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.44g，4.94mmol，1.2当量)。将反应在100℃下加热12小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物使用30-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到Int-4和Int-4A的混合物(1.0g，62.5％)。
步骤4：6-(5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷TFA盐(Int-5)和6-(3-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷TFA盐(Int-5A)的合成。
在0℃下，向Int-4和Int-4A(1.0g，2.5706mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的经充分搅拌的反应混合物中逐滴添加TFA(2.0mL)。在通过TLC和LCMS监测的反应完成后，将反应混合物浓缩，以得到Int-5和Int-5A的TFA盐(1.1g)。
步骤5：(6-(5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮和(6-(3-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00476-001和PSY-05-00477-001)的合成。
在0℃下，向Int-5和Int-5A(1.13g，2.9230mmol，1.2当量)、吡啶(0.98mL，12.1794mmol，5.0当量)、2-氟-5-羟基苯甲酸(0.38g，2.4358mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经充分搅拌的反应混合物中添加TBTU(0.321g，3.6538mmol，1.5当量)。将反应质量在室温下搅拌3-4小时。在如通过TLC和LCMS监测的反应完成后，将反应混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用碳酸钠(50mL)和盐水(100mL)的饱和溶液洗涤，经硫酸钠(Na2SO4)干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物使用40-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过combi flash纯化。对粗产物进行制备型HPLC以进行纯化。(PSY-05-00476-001-FR-2：0.308g，20.95％)(PSY-05-00477-001-FR-1：0.096g，6.53％)。
级分1：(6-(3-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-0477-001Fr-1)。LCMS:m/z 428.03[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52–7.40(m,3H),7.30(dd,J＝5.4,2.8Hz,1H),7.08(q,J＝8.9Hz,1H),6.85(d,J＝3.9Hz,1H),6.81–6.75(m,1H),4.47(dt,J＝15.6,7.8Hz,1H),4.07(dd,J＝24.5,5.0Hz,4H),2.60(dd,J＝20.2,8.3Hz,4H),1.90(s,3H)。
级分2：(6-(5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00476-001Fr-2)。LCMS:m/z 428.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),7.72(d,J＝5.9Hz,1H),7.39–7.26(m,3H),7.10(q,J＝9.1Hz,1H),6.82–6.87(q,J＝9.1Hz,1H),6.74–6.79(q,J＝9.1Hz,1H),4.76(dt,J＝23.3,7.9Hz,1H),4.15(d,J＝11.2Hz,2H),4.05(d,J＝8.7Hz,2H),2.76–2.60(m,4H),1.99(s,3H)。
实例12：(6-(4-环丙基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00488-001)；(6-(4-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00489-001)；(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00525-001)；以及(2-氟-5-羟基苯基)(6-(5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00526-001)的合成。
合成方案：
步骤1：(E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Int-2)的合成。
向1-(2-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(10.0g，53.19mmol，1.0当量)于甲苯(100mL)中的经搅拌的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20.56mL，265.95mmol，5.0当量)。将反应质量在100℃下加热16小时。在如通过TLC和LCMS监测的反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(50mL)中并用乙酸乙酯(75mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物使用30-40％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combi flash纯化至(E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Int-2)(11.12g，86.06％)。
步骤2：5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(Int-3)的合成。
向(E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(11.12g，45.7613mmol，1.0当量)于异丙醇(100mL)中的经搅拌的溶液中添加肼水合物(2.19mL，68.64mmol，1.5当量)。将反应质量在80℃下加热16小时。在如通过TLC和LCMS监测的反应完成后，将反应混合物浓缩，以得到残余物。将残余物使用20-30％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combi flash纯化，以得到5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(Int-3)(8.67g，89.38％)。
步骤3：4-碘代-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(Int-4)的合成。
向5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(8.67g，40.86mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(90mL)中的经充分搅拌的溶液中添加反应混合物中的N-碘代琥珀酰胺(10.11g，44.94mmol，1.1当量)。将反应在80℃下加热16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物使用30-50％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combi flash纯化，以得到4-碘代-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(Int-4)(9.2g，66.6％)。
步骤4：4-碘代-1-(4-甲氧基苄基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(Int-5)的合成。
向4-碘代-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(9.2g，27.21mmol，1.0当量)、Cs2CO3(13.26g，40.82mmol，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的经充分搅拌的溶液中添加4-甲氧基苄基氯(4.44mL，32.66mmol，1.2当量)。将反应在室温下搅拌2-3小时。在如通过TLC和LCMS监测的反应完成后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物使用30-50％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combi flash纯化，以得到4-碘代-1-(4-甲氧基苄基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(Int-5)(10.10g，81.0％)。
步骤5：4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(Int-6)的合成。
向4-碘代-1-(4-甲氧基苄基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(10.10g，22.05mmol，1.0当量)、环丙基硼酸(3.78g，44.10mmol，2.0当量)、磷酸钾(K3PO4)(14.04g，66.15mmol，3.0当量)于甲苯(100mL)中的经充分搅拌的反应混合物中。吹扫N2(g)20分钟，之后添加四Pd(0)(1.27g，1.102mmol，1.2当量)并将反应混合物加热80℃，持续48小时。在通过TLC和LCMS监测的反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(3*15mL)洗涤。将滤液在水(100mL)中稀释，并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物使用0-50％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combi flash纯化，以得到4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(Int-6)(4.5g，54.82％)。
步骤6：4-环丙基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(Int-7)的合成。
向4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑(4.5g，12.06mmol，1.0当量)于40mL苯甲醚中的经充分搅拌的反应混合物中添加4.5mL三氟乙酸(TFA)。将反应混合物在120℃下加热12小时。在如通过TLC和LCMS监测的反应完成后，将反应混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物使用30-80％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到4-环丙基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(Int-7)(1.67g，54.79％)。
步骤7：6-(4-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-8)和
6-(4-环丙基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-8A)的合成。
向4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑(1.67g，6.62mmol，1.0当量)、Cs2CO3(3.2g，9.94mmol，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的经充分搅拌的反应混合物中添加6-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.92g，6.62mmol，1.0当量)。将反应在80℃下加热12小时。在如通过TLC和LCMS监测的反应完成后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物使用30-50％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到两种位置异构体6-(4-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-8)和6-(4-环丙基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-8A)的混合物(1.5g，50.63％)。
步骤8：6-(4-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-9)和6-(4-环丙基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-9A)的合成。
在0℃下，向6-(4-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-8)和6-(4-环丙基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-8A)(1.5g，2.57mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的经充分搅拌的反应混合物逐滴添加三氟乙酸(TFA)(2.0mL)并搅拌2-3小时。在通过TLC和LCMS监测的反应完成后，将反应混合物浓缩，以得到6-(4-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-9)和6-(4-环丙基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-9A)的TFA盐(1.7g)。
步骤9：(6-(4-环丙基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00488-001)和(6-(4-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00489-001)的合成。
(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00525-001)和(2-氟-5-羟基苯基)(6-(5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00526-001)。
在0℃下，向6-(4-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-9)和6-(4-环丙基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-9A)的TFA盐(1.7g，4.92mmol，1.2当量)、吡啶(1.65mL，20.51mmol，5.0当量)、2-氟-5-羟基苯甲酸(0.640g，4.10mmol，1.0当量)于N,N二甲基甲酰胺(5mL)中的经充分搅拌的反应混合物中添加TBTU(1.97g，6.1538mmol，1.5当量)。将反应质量在室温下搅拌16小时。在如通过TLC和LCMS监测的反应完成后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用碳酸钠(50mL)和盐水(100mL)的饱和溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物使用0-100％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combi flash纯化，以得到粗产物。将所述粗产物通过制备型HPLC纯化以获得两种级分。
级分1：(6-(4-环丙基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00488-001)(0.026g，1.11％)。LCMS:m/z486.33[M+H]+。NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),7.91(dd,J＝12.6,8.1Hz,1H),7.83–7.69(m,2H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝10.1Hz,1H),7.04(dt,J＝17.3,9.2Hz,1H),6.74(s,2H),4.09(dd,J＝14.2,6.8Hz,1H),4.01–3.91(m,4H),2.63(s,2H),2.54(s,2H),1.18(m,1H),0.59(s,2H),0.39(d,J＝15.1Hz,2H)。
级分2：(6-(4-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00489-001)(0.07613g，3.20％)。LCMS:m/z486.33[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.83(s,1H),7.72(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.53(s,2H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),6.85(s,2H),4.70(d,J＝7.4Hz,1H),4.12(d,J＝10.2Hz,2H),4.00(d,J＝8.5Hz,2H),2.65(dd,J＝19.9,11.1Hz,4H),1.29(m,1H),0.67(d,J＝6.9Hz,2H),0.41(s,2H)。
(注意：在铃木偶联反应(Suzuki coupling reaction)中，与Int-6产物一起观察Int-5的脱碘(dess-iodo)。在TLC、LCMS上没有分离。在接下来的若干个步骤中，使用了此混合物。在最后一次制备型HPLC纯化中，分离产物作为PSY-05-00488-001的dess-CF3产物)。
级分3：(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00525-001)(0.028g，1.18％)。LCMS:m/z446.30[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.89(s,1H),7.78–7.71(m,2H),7.58(d,J＝9.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.03(s,1H),6.82(s,1H),6.75(s,1H),6.28(s,1H),4.26(s,1H),3.99(d,J＝19.2Hz,4H),2.78(s,4H)。
级分4：(2-氟-5-羟基苯基)(6-(5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00526-001)(0.19g，8.25％)。LCMS:m/z 446.20[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.82(dd,J＝16.3,9.0Hz,2H),7.73–7.54(m,3H),7.08(q,J＝8.8Hz,1H),6.88–6.82(m,1H),6.79(s,1H),6.42(s,1H),4.82(dt,J＝23.6,7.9Hz,1H),4.14(d,J＝10.1Hz,2H),4.04(d,J＝7.9Hz,2H),2.71(dt,J＝17.5,10.4Hz,4H)。
实例13：(6-(3-环丙基-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮[化合物490]；以及(6-(5-环丙基-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮[化合物491]的合成。
合成方案：
步骤1：1-环丙基-3-(5-氟-2-甲基苯基)丙烷-1,3-二酮(Int-2)：
在0℃下，向1-(5-氟-2-甲基苯基)乙-1-酮(2.0g，13.15mmol，1.0当量)于二乙醚(10mL)中的经搅拌的溶液中添加NaH 60％(2.1g，52.63mmol，4.0当量)，随后逐滴添加环丙烷甲酸乙酯(7.5g，65.78mmol，5.0当量)。将反应质量在室温下搅拌4-5小时。如通过TLC监测的反应完成后。将反应混合物倒入水(100mL)中，用10％稀HCl酸化并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物使用2-5％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以获得环丙基-3-(5-氟-2-甲基苯基)丙烷-1,3-二酮(Int-2)(2.7g，93.27％)。
PSY-05-00490Int-33-环丙基-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑：
向获得的1-环丙基-3-(5-氟-2-甲基苯基)丙烷-1,3-二酮(Int-2)(2.7g，12.44mmol，1.0当量)于异丙醇(30mL)中的经搅拌的溶液中添加肼水合物(0.93g，18.66mmol，1.5当量)，将反应质量在80℃下加热16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物浓缩，以得到残余物。将残余物使用15-20％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化至3-环丙基-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑(2.4g，90.53％)。
步骤3：6-(3-环丙基-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-4)和
6-(5-环丙基-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-4A)。
向3-环丙基-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑(Int-3)(1.3g，5.99mmol，1.0当量)、CS2CO3(2.9g，8.98mmol，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的经充分搅拌的反应混合物中添加6-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.74g，5.99mmol，1.0当量)。将反应在100℃下加热12小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物使用30-35％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到6-(3-环丙基-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(int-4)和6-(5-环丙基-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(int-4A)的混合物(0.80g，32.34％)。
步骤4：6-(3-环丙基-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-5)和
6-(5-环丙基-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-5A)。
在0℃下，向6-(3-环丙基-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(int-4)和6-(5-环丙基-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(int-4A)(0.8g，1.94mmol，1.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的经充分搅拌的反应混合物中逐滴添加三氟乙酸(1.2mL)。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物浓缩，以得到6-(3-环丙基-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(int-5)和6-(5-环丙基-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(int-5A)的混合物(0.98g，粗产物)。
步骤5：(6-(3-环丙基-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00490-001Fr-2)和
(6-(5-环丙基-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00491-001Fr-1)。
在0℃下，向6-(3-环丙基-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(int-5)和6-(5-环丙基-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(int-5A)(1.0g，3.52mmol，1.0当量)、吡啶(1.23g，17.62mmol，5.0当量)、羧酸(0.66g，4.23mmol，1.2当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经充分搅拌的反应混合物中添加TBTU(1.7g，5.28mmol，1.5当量)。将反应质量在室温下搅拌3-4小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用碳酸钠(50mL)和盐水(100mL)的饱和溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物使用30-35％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化。对粗产物进行制备型HPLC以进行纯化。收集两种级分。
级分1：(6-(5-环丙基-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00491-001Fr-1)(0.075g，1.64％)。LCMS:m/z449.5[M+1]+。NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝5.7Hz,1H),7.21(d,J＝9.3Hz,0H),7.10–7.00(m,1H),6.99(d,J＝9.0Hz,1H),6.84(s,1H),6.76(s,1H),5.93(s,1H),4.28–4.19(m,1H),4.01(d,J＝9.4Hz,4H),2.67(s,4H),2.01(s,3H),1.90(s,1H),0.87(s,2H),0.66(d,J＝14.9Hz,2H)。
级分2：(6-(3-环丙基-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00490-001Fr-2)(0.041g，0.89％)。LCMS:m/z449.5[M+1]+。NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.37–7.26(m,2H),7.13–6.98(m,2H),6.85(s,1H),6.80(s,1H),6.24(s,1H),4.16(d,J＝9.1Hz,2H),4.07(s,2H),2.75(s,4H),2.41(d,J＝17.2Hz,3H),1.85(s,1H),0.94(s,2H),0.65(s,2H)。
实例14：(6-(4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮[化合物492]；以及(6-(4-环丙基-3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮[化合物493]的合成。
合成方案：
步骤1：(E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(Int-2)的合成。
向1-(2-氟苯基)乙-1-酮(10.0g，5.8768mmol，1.0当量)于甲苯(10mL)中的经搅拌的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.0mL，29.3841mmol，5.0当量)。将反应质量在100℃下加热16小时。如通过TLC和LCMS监测的反应完成后。将反应混合物倒入冰冷的水(50mL)中并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物使用30-40％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化至(Z)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮(Int-2)(10.5g，75.0％)。
步骤2：5-(2-氟苯基)-1H-吡唑(Int-3)的合成。
向(E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(10.0g，51.81mmol，1.0当量)于异丙醇(100mL)中的经搅拌的溶液中添加肼水合物(2.49mL，77.72mmol，1.5当量)。将反应质量在80℃下加热16小时。在如通过TLC和LCMS监测的反应完成后，将反应混合物浓缩，以得到残余物。将残余物使用20-30％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combi flash纯化，以得到5-(2-氟苯基)-1H-吡唑(Int-3)(7.0g，83.40％)。
步骤3：5-(2-氟苯基)-4-碘代-1H-吡唑(Int-4)的合成。
向5-(2-氟苯基)-1H-吡唑(7.0g，43.15mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的经充分搅拌的溶液中添加N-碘代琥珀酰胺(10.68g，47.4722mmol，1.1当量)。将反应在80℃下加热16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物使用30-50％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到5-(2-氟苯基)-4-碘代-1H-吡唑(Int-4)(7.56g，60.80％)。
步骤4：5-(2-氟苯基)-4-碘代-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑(Int-5)的合成。
向碘代5-(2-氟苯基)-4-碘代-1H-吡唑(7.56g，26.25mmol，1.0当量)、Cs2CO3(12.79g，39.37mmol，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(75mL)中的经充分搅拌的溶液中添加4-甲氧基苄基氯(4.28mL，31.500mmol，1.2当量)。将反应在室温下搅拌2-3小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物使用30-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过combi flash纯化，以得到5-(2-氟苯基)-4-碘代-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑(Int-5)(8.25g，77.01％)。
步骤5：4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑(Int-6)的合成。
向5-(2-氟苯基)-4-碘代-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑(8.0g，19.60mmol，1.0当量)、环丙基硼酸(3.36g，39.21mmol，2.0当量)、磷酸钾(12.48g，58.80mmol，3.0当量)于甲苯(80mL)中的经充分搅拌的反应混合物中。吹扫N2(g)20分钟，随后添加四(1.13g，0.98mmol，0.05当量)并将反应混合物加热至80℃，持续48小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，将硅藻土床用乙酸乙酯洗涤。将滤液在水(100mL)中稀释并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物使用0-50％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combi flash纯化，以得到4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑(Int-6)(1.2g，18.99％)。
步骤6：4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑(Int-7)的合成。
向4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑(1.2g，3.7267mmol，1.0当量)于10mL苯甲醚中的经充分搅拌的反应混合物中添加1mL三氟乙酸。将反应混合物在120℃下加热12小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物使用30-50％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combi flash纯化，以得到4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑(Int-7)(0.680g，90.33％)。
步骤7：6-(4-环丙基-3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-8)和6-(4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-8A)的合成。
向4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑(0.80g，3.96mmol，1.0当量)、Cs2CO3(1.93g，5.94mmol，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的经充分搅拌的反应混合物中添加6-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.15g，3.96mmol，1.0当量)。将反应在80℃下加热12小时。在如通过TLC和LCMS监测的反应完成后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物使用30-50％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到两种位置异构体6-(4-环丙基-3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-8)和6-(4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-8A)的混合物(1.0g，63.60％)。
步骤8：6-(4-环丙基-3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-9)和6-(4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-9A)的合成。
在0℃下，向6-(4-环丙基-3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-8)和6-(4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-8A)(1.0g，2.5706mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的经充分搅拌的反应混合物中逐滴添加三氟乙酸(2.0mL)，持续6小时。在如通过TLC和LCMS监测的反应完成后，将反应混合物浓缩，以得到6-(4-环丙基-3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-9)和6-(4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-9A)的TFA盐(1.13g)。
步骤9：(6-(4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00492-001)和(6-(4-环丙基-3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00493-001)的合成。
在0℃下，向6-(4-环丙基-3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-9)和6-(4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-9A)的TFA盐(0.868g，2.92mmol，1.2当量)、吡啶(0.98mL，12.17mmol，5.0当量)、2-氟-5-羟基苯甲酸(0.38g，2.43mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经充分搅拌的反应混合物中添加TBTU(1.17g，3.65mmol，1.5当量)。将反应质量在室温下搅拌16小时。在如通过TLC和LCMS监测的反应完成后，将反应混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用碳酸钠(50mL)和盐水(100mL)的饱和溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物使用0-100％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combi flash纯化，以得到两种位置异构体的混合物。将所述混合物通过制备型HPLC纯化纯化，以获得两种级分。
级分1：(6-(4-环丙基-3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00493-001)(0.027g，1.61％)。LCMS:m/z436.22[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.36(dd,J＝26.7,8.4Hz,4H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),6.77(s,2H),4.41(s,1H),4.02(s,4H),2.70(s,4H),1.40(s,1H),0.69(s,2H),0.46(s,2H)。
级分2：(6-(4-环丙基-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00492-001)(0.087gm，5.15％)。LCMS:m/z436.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),7.56(dd,J＝20.5,7.4Hz,3H),7.33–7.24(m,2H),6.81(s,2H),4.76–4.66(m,1H),4.15(d,J＝10.4Hz,2H),4.04(d,J＝8.4Hz,2H),2.72–2.62(m,4H),1.56(s,1H),0.76(s,2H),0.44(s,2H)。
实例15：(6-(5-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮[化合物519]和(6-(3-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮[化合物520]的合成
合成方案：
步骤A：2-氯-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(Int-B)。
在0℃下，向2-氯-5-氟苯甲酸(10.0g，57.27mmol，1.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(29.4mL，171.82mmol，3.0当量)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(6.142g，63.0mmol，1.1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的经搅拌的溶液中添加HATU(32.66g，85.91mmol，1.5当量)。将反应在室温下搅拌16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物使用25％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到2-氯-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(Int-B)(10.9g，87.3％)。
步骤B：1-(2-氯-5-氟苯基)丙-1-酮(Int-1)。
在-78℃下，向2-氯-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(10.9g，50.25mmol，1.0当量)于四氢呋喃(50mL)中的经搅拌的溶液中缓慢添加3M乙基溴化镁于四氢呋喃中的溶液(25.13mL，75.38mmol，1.5当量)。将反应在室温下搅拌6小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物使用20-25％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到1-(2-氯-5-氟苯基)丙-1-酮(Int-1)(5.28g，56.49％)。
步骤1：(E)-1-(2-氯-5-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮(Int-2)。
向1-(2-氯-5-氟苯基)丙-1-酮(5.28g，28.29mmol，1.0当量)于甲苯(15mL)中的经搅拌的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(23.60g，198.06mmol，7.0当量)，将反应质量在100℃下加热16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物使用25-30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到(E)-1-(2-氯-5-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮(Int-2)(5.65g，82.62％)。
步骤2：5-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑(Int-3)。
向(E)-1-(2-氯-5-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮(5.65g，23.44mmol，1.0当量)于异丙醇(30mL)中的经搅拌的溶液中添加肼水合物(2.0g，35.16mmol，1.5当量)，将反应质量在80℃下加热16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物浓缩，以得到残余物。将残余物使用15-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到5-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑(Int-3)(4.3g，87.33％)。
步骤3：(5-(苄氧基)-2-氟苯基)(6-(5-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(Int-4)和
(5-(苄氧基)-2-氟苯基)(6-(3-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(Int-4A)。
向5-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑(0.2g，0.094mmol，1.0当量)、碳酸铯(0.46g，1.42mmol，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经充分搅拌的反应混合物中添加2-(5-(苄氧基)-2-氟苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲磺酸酯(0.43g，1.04mmol，1.3当量)。将反应在50℃下加热12小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物使用35-40％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到两种位置异构体(5-(苄氧基)-2-氟苯基)(6-(5-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(Int-4)和(5-(苄氧基)-2-氟苯基)(6-(3-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(Int-4A)的混合物(0.9g，97.63％)。
步骤4：(6-(5-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00519-001)和
(6-(3-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00520-001)。
将(5-(苄氧基)-2-氟苯基)(6-(5-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮和(5-(苄氧基)-2-氟苯基)(6-(3-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(0.5g，0.93mmol，1.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的经搅拌的溶液冷却至-78℃，添加含1.0M BCl3溶液的二氯甲烷(2.8mL，2.80mmol，3.0当量)，然后将所得反应混合物在-78℃下搅拌2-3小时。通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物用三乙胺(2mL)淬灭并在真空下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到两种级分。
级分1：(6-(5-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00519-001)(0.062g，15.01％)。LCMS:m/z 444.40[M+1]+。NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),7.68(d,J＝5.0Hz,1H),7.58(dt,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.35–7.17(m,1H),7.08(q,J＝9.1Hz,1H),6.85–6.71(m,2H),4.32(dq,J＝24.0,7.9Hz,1H),4.03(d,J＝10.7Hz,4H),2.68(q,J＝15.2,13.3Hz,4H),1.81(d,J＝2.6Hz,3H)。
级分2：(6-(3-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-氟-5-羟基苯基)甲酮(PSY-05-00520-001)(0.019g，4.76％)。LCMS:m/z444.40[M+1]+。NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),7.68(d,J＝5.0Hz,1H),7.58(dt,J＝8.8,5.6Hz,1H),7.35–7.17(m,2H),7.08(q,J＝9.1Hz,1H),6.87–6.74(m,2H),4.72(dq,J＝24.0,7.9Hz,1H),4.13(d,J＝10.7Hz,2H),4.02(d,J＝9.4Hz,2H),2.68(q,J＝15.2,13.3Hz,4H),1.91(d,J＝2.6Hz,3H)。
实例16：2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-N-(2-异丙基苯基)-N-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[化合物205]的合成
合成方案：
步骤1：6-((2-异丙基苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯 (Int-2)的合成。
在0℃下，向2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(0.30gm，1.24mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌的溶液中添加HATU(0.70gm，1.86mmol，1.5当量)、DIPEA(0.802gm，6.22mmol，5.0当量)，随后添加2-异丙基苯胺(Int-1A)(0.21gm，1.24mmol，1.0当量)，并使反应在室温下搅拌12小时；通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3X 20mL)萃取，用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料；将所述粗材料通过使用30％乙酸乙酯/正己烷作为流动相通过combi-flash纯化，以得到0.280gm的所期望的产物6-((2-异丙基苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-2)(产率：63.63％)；LCMS:359.6m/z[M+1]+
步骤2：6-((2-异丙基苯基)(甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁 酯(Int-3)的合成。
在0℃下，向6-((2-异丙基苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.4gm，1.11mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌的溶液中添加氢化钠(0.031gm，1.33mmol，1.2当量)。将反应在0℃下搅拌10分钟。逐滴添加碘甲烷(0.187gm，1.33mmol，1.2当量)并将反应质量在室温下搅拌12小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗产物，将所述粗产物使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到0.31gm的6-((2-异丙基苯基)(甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-3)，(产率-75.60％)。LCMS:373.4m/z[M+]
步骤3：N-(2-异丙基苯基)-N-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(Int-4)的合 成。
在0℃下，向6-((2-异丙基苯基)(甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-3)(0.50gm，1.33mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的经搅拌的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)，并使反应在室温下搅拌3小时；通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物在真空下蒸发，并用碳酸氢盐溶液(5mL)碱化，用乙酸乙酯萃取。将经分离的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并浓缩，以获得0.350gm的粗产物N-(2-异丙基苯基)-N-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(Int-4)(产率：定量)；LCMS:273.4m/z[M+1]+
步骤4：2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-N-(2-异丙基苯基)-N-甲基-2-氮杂螺[3.3] 庚烷-6-甲酰胺(化合物-00205)的合成。
在0℃下，向2-乙氧基-4-氟苯甲酸(Int-4A)(0.150gm，0.815mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的经搅拌的溶液中添加N-(2-异丙基苯基)-N-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.221gm，0.815mmol，1当量)、DIPEA(0.31gm，2.445mmol，3.0当量)、HATU(0.10gm，1.222mmol，1.5当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3*20ml)萃取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料，将所述粗材料使用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液通过combi-flash纯化，以得到0.070gm的呈白色固体形式的2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-N-(2-异丙基苯基)-N-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(PSY-05-00205)(产率：20％)；LCMS:439.7m/z 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.38(m,1H),7.42–7.25(m,1H),7.26(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),6.95(ddd,J＝19.4,11.6,2.4Hz,1H),6.84–6.71(m,1H),4.08(dq,J＝21.4,6.8Hz,2H),3.82(t,J＝4.8Hz,3H),3.75(dq,J＝14.6,8.9,6.8Hz,1H),3.16–3.01(m,3H),2.83(p,J＝6.8Hz,1H),2.68–2.53(m,1H),2.35–2.20(m,2H),2.00(ddd,J＝30.9,12.2,8.7Hz,2H),1.31(dt,J＝21.4,7.0Hz,3H),1.21–1.09(m,6H)。
实例17：2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-N-乙基-N-(邻甲苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[化合物203]的合成
合成方案：
步骤1：邻甲苯基氨基甲酸叔丁酯(Int-2)的合成。
在0℃下，向邻甲苯胺(1.0gm，9.34mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的经搅拌的溶液中添加TEA(1.88gm，18.69mmol，2.0当量)，随后添加Boc酸酐(2.24gm，10.288mmol，1.0当量)，并使反应在室温下搅拌12小时；通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3X 20mL)萃取，用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料；将所述粗材料通过使用30％乙酸乙酯/正己烷作为流动相通过combi-flash纯化，以得到1.1gm的所期望的产物邻甲苯基氨基甲酸叔丁酯(Int-2)(产率：56.99％)；LCMS:208.2m/z[M+1]+
步骤2：乙基(邻甲苯基)氨基甲酸叔丁酯(Int-3)的合成。
在0℃下，向邻甲苯基氨基甲酸叔丁酯(0.5gm，2.415mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的经搅拌的溶液中添加氢化钠(0.069gm，2.898mmol，1.2当量)。将反应在0℃下搅拌10分钟。逐滴添加碘乙烷(0.741gm，2.898mmol，1.2当量)，并将反应质量在室温下搅拌12小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以获得粗产物，将所述粗产物使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到0.45gm的乙基(邻甲苯基)氨基甲酸叔丁酯(Int-3)(产率-80.35％)。LCMS:180.1m/z[M-56]+
步骤3：N-乙基-2-甲基苯胺(Int-4)的合成
在0℃下，向乙基(邻甲苯基)氨基甲酸叔丁酯(Int-3)(0.50gm，2.127mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的经搅拌的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)，并使反应在室温下搅拌3小时；通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物在真空下蒸发，并用碳酸氢盐溶液(5mL)碱化，用乙酸乙酯萃取。将经分离的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并浓缩，以获得0.350gm的粗产物N-乙基-2-甲基苯胺(Int-4)(产率：定量)；LCMS:136.1m/z[M+1]+
步骤4：2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-N-乙基-N-(邻甲苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚 烷-6-甲酰胺(化合物-00203)的合成。
在0℃下，向2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(Int-5)(0.20gm，0.651mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的经搅拌的溶液中添加N-乙基-2-甲基苯胺(0.096gm，0.651mmol，1.0当量)、DIPEA(0.25gm，1.954mmol，3.0当量)、HATU(0.371gm，0.977mmol，1.5当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3*20ml)萃取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料，将所述粗材料使用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到0.10gm的呈白色固体形式的2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-N-乙基-N-(邻甲苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(PSY-05-00203)(产率：37.03％)；LCMS:425.7m/z 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,2H),7.33–7.20(m,2H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(ddd,J＝17.5,11.7,2.4Hz,1H),6.76(dtd,J＝10.8,8.4,2.5Hz,1H),4.08(dt,J＝13.8,6.9Hz,3H),4.06–3.88(m,1H),3.86–3.73(m,2H),3.71(s,2H),3.10(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.33–2.19(m,2H),2.12(d,J＝1.9Hz,3H),1.92(s,1H),1.93–1.82(m,1H),1.30(dt,J＝21.2,7.0Hz,3H),0.98(td,J＝7.1,5.2Hz,3H)。
实例18：N-(2-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-N-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺[化合物206]的合成
合成方案：
步骤1：N-(2-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰 胺(Int-6)的合成。
在0℃下，向2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(0.150gm，0.488mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌的溶液中添加TBTU(0.326gm，0.879mmol，1.8当量)、吡啶(0.154gm，1.954mmol，5.0当量)，随后添加2-氯苯胺(Int-5A)(0.082gm，0.586mmol，1.2当量)，并使反应在室温下搅拌12小时；通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3X 20mL)萃取，用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料；将所述粗材料通过使用5％甲醇/二氯甲烷作为流动相通过combi-flash纯化，以得到0.150gm的所期望的产物N-(2-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(Int-6)(产率：75％)；LCMS:417.7m/z[M+]
步骤2：N-(2-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-N-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚 烷-6-甲酰胺(化合物-00206)的合成
在0℃下，向N-(2-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.175gm，0.420mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的经搅拌的溶液中添加氢化钠(0.012gm，0.504mmol，1.2当量)。将反应在0℃下搅拌10分钟。逐滴添加碘甲烷(0.071gm，0.504mmol，1.2当量)，并将反应质量在室温下搅拌12小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以获得粗产物，将所述粗产物使用5％甲醇/二氯甲烷作为流动相通过combiflash纯化，以得到0.10gm的所期望的产物N-(2-氯苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-N-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(PSY-05-00206)(产率-55.55％)。LCMS:431.4m/z[M+]1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(ddd,J＝9.3,6.6,3.9Hz,1H),7.46(ddd,J＝13.8,6.0,3.3Hz,3H),7.38–7.22(m,1H),6.95(ddd,J＝15.6,11.6,2.4Hz,1H),6.77(dtd,J＝10.6,8.4,2.4Hz,1H),4.11(q,J＝5.9,5.1Hz,1H),4.06(q,J＝6.9,5.9Hz,1H),3.84(d,J＝7.1Hz,2H),3.76(d,J＝14.2Hz,2H),3.07(d,J＝6.4Hz,3H),2.68(hept,J＝8.2Hz,1H),2.34–2.24(m,2H),2.08–1.85(m,2H),1.42–1.22(m,3H)。
实例19：(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮的合成。[化合物178]
合成方案：
步骤1：4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯(Int-2)的合成。
在0℃下，向2,4-二氟苯甲酸甲酯(0.10gm，0.58mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的经搅拌的溶液中添加氢化钠(0.016gm，0.679mmol，1.2当量)。将反应在0℃下搅拌10分钟。逐滴添加2,2,2-三氟乙-1-醇(0.081gm，0.813mmol)，并将反应质量在室温下搅拌12小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以获得粗产物，将所述粗产物使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到0.10gm的4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯(Int-2)(产率-68％)。化合物含有不可通过柱色谱法分离的二取代的产物，所述化合物继续作为混合物用于下一步骤。
步骤2：4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(Int-3)的合成。
在0℃下，向4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯(Int-2)(1.0gm，3.96mmol，1当量)于THF(10mL)、MeOH(5mL)、水(5mL)中的经搅拌的溶液中添加氢氧化钠[NaOH](0.23gm，5.95mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下再搅拌12小时。通过TLC监测反应的进展；反应完成后，将反应混合物在真空下蒸发。将粗产物用2N HCL(PH～4)酸化。沉淀出白色固体，将所述白色固体通过布氏漏斗过滤并在真空下干燥，以得到0.50gm的4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(Int-3)(产率：53％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.77(dd,J＝8.7,7.0Hz,1H),7.17(dd,J＝11.1,2.4Hz,1H),6.96(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.84(q,J＝8.8Hz,2H)。
步骤3：(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑- 5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(化合物-00178-001)的合成。
在0℃下，向6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸盐(0.10gm，0.37mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的经搅拌的溶液中添加4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(0.89gm，0.37mmol，1.0当量)、TEA(0.11gm，1.12mmol，3.0当量)、EDC-HCl(0.10gm，0.56mmol，1.5当量)和HOBT(0.025gm，0.18mmol，0.5当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3*20ml)萃取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗材料，将所述粗材料使用80％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到呈白色固体形式的PSY-05-00178(0.050.(产率：28％)；LCMS:488.5m/z[M+]1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.36(m,2H),7.40–7.25(m,2H),7.16(s,1H),7.21–7.10(m,1H),6.98–6.87(m,1H),6.17(s,1H),4.93–4.79(m,2H),3.95(s,1H),3.86(d,J＝19.9Hz,2H),3.78(s,1H),3.03–2.92(m,1H),2.33(t,J＝10.4Hz,2H),2.21(dd,J＝23.9,9.2Hz,5H),1.93(d,J＝2.3Hz,3H)。
实例20：(2-环丙氧基-4-氟苯基)(6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮[化合物418]；以及(2-环丙氧基-4-氟苯基)(6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮[化合物482]的合成。
合成方案：
步骤1：6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int- 2)。
在0℃下，向2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(5.0g，20.72mmol，1.0当量)、二异丙基乙胺(11mL，62.16mmol，3.0当量)、N,O-二甲基羟胺(3.0g，31.08mmol，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的经搅拌的溶液中添加HATU(11.8g，31.08mmol，1.5当量)。将反应在室温下搅拌6小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物使用4-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(5.5g，93.34％)。
步骤2：6-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-3)。
在-78℃下，向6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-2)(5.5g，19.34mmol，1.0当量)于四氢呋喃(30mL)中的经搅拌的溶液中缓慢添加3M甲基溴化镁(11.6mL，34.81mmol，1.5当量)。将反应在室温下搅拌4小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物使用12-15％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到6-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-3)(3.2g，69.13％)。
步骤3：6-(3-氧代丁酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-4)。
在0℃下，向6-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-3)(2.0g，8.36mmol，1.0当量)于二乙醚(10mL)中的经搅拌的溶液中添加氢化钠60％(1.67g，41.48mmol，5.0当量)，随后逐滴添加乙酸乙酯(4.9g，56.06mmol，6.7当量)。将反应质量在室温下搅拌4-5小时。如通过TLC监测的反应完成后。将反应混合物倒入水(100mL)中，用10％稀HCl酸化并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物使用10-15％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到6-(3-氧代丁酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-4)(2.1g，89.3％)。
步骤4：6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷- 2-甲酸叔丁酯(Int-5)和
6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸 叔丁酯(Int-5A)。
向6-(3-氧代丁酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.6g，5.69mmol，1.0当量)于乙醇(15mL)中的经搅拌的溶液中添加(5-氟-2-甲基苯基)肼(1.5g，8.54mmol，1.5当量)，将反应质量在80℃下加热16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物浓缩，以得到残余物。将残余物使用80％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5)和6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5A)的混合物(2.0g，91.3％)。
步骤5：6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷 (Int-6)和6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷)(Int- 6A)。
在0℃下，向6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5)和6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-5A)(2.0g，6.99mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的经充分搅拌的反应混合物中逐滴添加三氟乙酸(3.0mL)。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物浓缩，以得到6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6)和6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6A)的混合物(0.420g，82.58％)。
步骤6：(2-环丙氧基-4-氟苯基)(6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5- 基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00418-001)和
(2-环丙氧基-4-氟苯基)(6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2- 氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00482-001)。
在0℃下，向6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6)和6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(Int-6A)(0.42g，1.56mmol，1.2当量)、N,N-二异丙基乙胺(0.45g，6.50mmol，5.0当量)、Int-D(0.255g，1.30mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经充分搅拌的反应混合物中添加TBTU(0.63g，1.95mmol，1.5当量)。将反应物质量在室温下搅拌3-4小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用碳酸钠(50mL)和盐水(100mL)的饱和溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物使用80-90％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化。对粗产物进行制备型HPLC以进行纯化。收集两种级分。
级分1：(2-环丙氧基-4-氟苯基)(6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00418-001)(0.027g，3.96％)。LCMS:m/z464.44[M+1]+。NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(q,J＝7.8Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,2H),7.28–7.11(m,2H),6.87–6.81(m,1H),3.98–3.85(m,3H),3.79(s,1H),3.70(s,1H),3.13–2.99(m,1H),2.35(t,J＝10.1Hz,1H),2.22(dd,J＝23.5,9.3Hz,6H),1.91(s,3H),0.89–0.81(m,2H),0.67(s,2H)。
级分2：(2-环丙氧基-4-氟苯基)(6-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00482-001)(0.050g，7.33％)。LCMS:m/z464.44[M+1]+。NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.26(dq,J＝27.9,10.5,9.1Hz,4H),6.82(d,J＝13.5Hz,1H),6.12(d,J＝13.5Hz,1H),4.06(s,1H),3.91(s,3H),3.73(s,1H),3.41(s,1H),2.58-2.41(d,J＝18.7Hz,2H),2.04(d,J＝7.3Hz,3H),1.91(d,J＝16.1Hz,3H),0.89–0.80(m,2H),0.72(s,2H)。
实例21：(2-环丙氧基-4-氟苯基)(6-(3-(三氟甲基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(化合物424)；以及(2-环丙氧基-4-氟苯基)(6-(5-(三氟甲基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(化合物451)的合成。
合成方案：
步骤A：4,4,4-三氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁烷-1,3-二酮(Int-B)。
在N2气氛下在0℃下，向1-(2-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(3.0g，1.59mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺中的经搅拌的溶液中添加NaH 60％(0.500g，2.393mmol，1.5当量)，并在0℃下搅拌30分钟。然后将三氟乙酸乙酯(3.50g，2.388mmol，1.5当量)添加到反应质量中，并将反应在室温下搅拌16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(100mL)中。用稀HCl酸化直至PH 4.0，并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物使用50％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-B)(2.0g，44.15％)。
步骤5：(2-环丙氧基-4-氟苯基)(6-(3-(三氟甲基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H- 吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00424-001)和
(2-环丙氧基-4-氟苯基)(6-(5-(三氟甲基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1- 基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00451-001)。
向6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(Int-B)(0.3g，1.05mmol，1.0当量)于乙醇(5mL)中的经搅拌的溶液中添加(2-环丙氧基-4-氟苯基)(6-肼基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(Int-6)(0.62g，2.10mmol，2.0当量)，将反应质量在80℃下加热16小时。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物浓缩，以得到残余物。将残余物使用80％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液通过combiflash纯化，以得到两种区异构体的混合物。对粗产物进行制备型HPLC以进行纯化。收集两种级分。
级分1：(2-环丙氧基-4-氟苯基)(6-(5-(三氟甲基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00451-001)(0.027g，4.97％)。LCMS:m/z 553.91[M+1]+。NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.05–7.83(m,3H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.30(dq,J＝27.9,10.5,9.1Hz,1H),7.21–7.28(dq,J＝27.9,10.5,9.1Hz,1H),6.92(d,J＝13.5Hz,2H),4.46(s,1H),4.00–3.95(s,3H),3.80(s,2H),2.78 -2.70(d,J＝18.7Hz,4H),0.87(d,J＝16.1Hz,2H),0.79–0.70(m,2H)。
级分2：(2-环丙氧基-4-氟苯基)(6-(3-(三氟甲基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(PSY-05-00424-001)(0.050g，9.20％)。LCMS:m/z 553.91[M+1]+。NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.15–8.37(m,5H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.40(dq,J＝27.9,10.5,9.1Hz,1H),6.92(d,J＝13.5Hz,1H),5.52(d,J＝13.5Hz,1H),4.56(s,1H),4.00(s,3H),3.63(s,2H),2.78 -2.70(d,J＝18.7Hz,2H),2.24(d,J＝7.3Hz,2H),0.87(d,J＝16.1Hz,2H),0.79–0.70(m,2H),0.72(s,2H)。
实例22：测量MAGL抑制效力(IC50)
使用以下测定获得用于抑制MAGL的某些化合物的效力。
使用来自开曼化学公司(Cayman Chemical)的单酰基甘油脂肪酶抑制剂筛选测定试剂盒来测量表6和表7中的化合物的MAGL效力。
开曼公司的单酰基甘油脂肪酶抑制剂筛选测定提供了用于筛选人MAGL抑制剂的方法。MAGL水解4-硝基苯基乙酸酯，从而得到了吸光度是405-412nm的黄色产物4-硝基苯酚。
通过以下测定测量MAGL抑制。使用重组MAGL酶(aa 2-303RBC，内部制剂)和底物4-硝基苯基乙酸酯(4NPA)(西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，N8130)测量单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制。通过405nm处的吸光度测量底物在存在酶的情况下的水解。对于每种反应，将10μL的测定缓冲液(10mM Tris pH 7.5，1mM EDTA，0.9％ DMSO)添加到具有澄清底部的黑色384孔非结合板(Greiner公司(Greiner)，781906)中。使用声学液体处理器(Echo公司(Echo)，Metrix)在45nL(0.1％ DMSO)下分配化合物。在10浓度IC50模式中测试MAGL抑制剂JZL-184(开曼化学公司，13158)的测试化合物和对照，其中在10μM的起始浓度下连续3倍稀释。包含DMSO对照孔以供参考。制备测定缓冲液中的10.8nM(1.8X)MAGL混合物，其中向每个反应孔中添加25μL，最终测定浓度是6nM。没有酶孔接收25μL的缓冲液。将板在室温下温育30分钟。每日制备含35mM4NPA的甲醇溶液。在测定缓冲液中制备4.5x 4NPA底物溶液，并且向每个反应孔中添加10μL，最终测定浓度是0.25mM。在使用CLARIOstar酶标仪(BMGLabtech公司(BMG Labtech))测量吸光度之前，将板以1000rpm旋转1分钟。在405nm下每分钟进行动力学读数，持续30分钟。使用反应进展曲线的线性斜率分析数据，并且从数据中减去无酶孔(背景)的平均值。使用具有酶和DMSO媒剂的孔的平均值，将背景减去的斜率数据转化为活性％。使用GraphPad软件(S形剂量应答、可变斜率方程)计算IC50。
表6和表7提供了使用上文实例22的效力测定测量的示例性式(I)化合物和其对MAGL抑制的效力，其中下表C中描述了以下修改。表8提供了使用上文实例22的效力测定测量的MAGL抑制的效力测量结构，其中表C中描述了以下修改。
表C.用于用4NPA底物测量MAGL抑制的方法
表6、表7和表8中的效力测量结果表示为以下范围：“A”是指<50nM的IC50测量结果，“B”是指介于50nM与150nM之间的IC50测量结果，“C”是指大于150nM并且小于500nM的IC50测量结果，“D”是指500nM至1微摩尔的IC50测量结果，并且“E”是指大于1微摩尔到至多5.1微摩尔的IC50测量结果。效力测量值的每个字母之后的数字指示来自用于获得所述测量值(例如，“A(1)”指示从表C中的实例22的方法1获得的<50nM的IC50测量结果)的表C的方法。
实例23：测量FAAH抑制效力(IC50)
FAAH处的比较化合物效力可通过以下测定获得。“选择性MAGL抑制剂化合物”是指选择性地抑制MAGL的化合物，所述MAGL的IC50是其抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的IC50的至少10倍，并且所述MAGL的IC50为150nM或更小以用于MAGL抑制(根据实例22的MAGL效力测定)。
还使用以下测定对MAGL抑制剂化合物的FAAH抑制效力进行反筛选。根据制造商的说明，使用脂肪酸酰胺水解酶抑制剂筛选测定试剂盒(开曼公司项编号10005196)进行FAAH抑制的评估，并进行了一些修改。试剂盒利用人重组FAAH和荧光底物AMC花生四烯酸酰胺(AAMCA)。将5μL的测定缓冲液(125mM Tris，pH 9.0，1mM EDTA，即乙二胺四乙酸)添加到384孔黑色板(康宁公司(Corning)，3573)中。在10浓度IC50模式中测试测试化合物和对照抑制剂JZL-195(开曼化学公司，13668)，其中分别在100μM和10μM的起始浓度下连续3倍稀释。使用Labcyte Echo将300nL或30nL的测试化合物递送到384孔黑色板(康宁公司，3573)中，随后在测定缓冲液中添加15μL的FAAH酶(开曼公司，700302)。在室温下预温育5分钟后，在测定缓冲液中添加10μL的AAMCA以开始反应。未指定FAAH酶的最终浓度，并且在20uM下使用AAMCA底物。在这些稀释之后，测试化合物的最终浓度在100μM至5.08nM或10μM到低至0.508nM的范围内。使反应进行60分钟，同时在Envision酶标仪上以350/460nm的Ex/Em读取板，每分钟读取一次。使用30分钟至59分钟之间的斜率在Microsoft Excel中分析数据。从数据中减去无酶孔(背景)的平均值。使用具有酶和DMSO媒剂的孔的平均值，将背景减去的斜率数据转化为活性％。使用GraphPad软件(S形剂量应答、可变斜率方程)计算IC50值。
在实例23的FAAH反向筛选中测试表D2中列出的化合物
表D1：用于测量FAAH抑制的方法
方法 实例23的测定的修改
A 起始浓度是100μM
B 起始浓度是10μM
表D2：FAAH反向筛选
实例24：测量可逆MAGL抑制(IC50)
可以确定式(I)测试化合物的MAGL抑制的可逆机制。Flag标记的MAGL酶将固定在抗Flag珠上。固定化酶将在+/-产生完全抑制的剂量的抑制剂的情况下进行温育。将添加比色底物(4-NPA)，并在酶标仪上监测反应30分钟以验证完全抑制。然后彻底洗涤固定酶以去除抑制剂，并且将添加新鲜底物。将监测反应另外的30分钟；恢复的酶促活性将指示抑制的可逆性。
为了确认假设的可逆抑制机制，稀释和预温育对化合物MAGL抑制活性的影响可以使用《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2019,62,1932-1958,1942中公开的方法评估。在存在不可逆抑制机制的情况下，在稀释后效力不应降低，而对于可逆抑制，在稀释后效力水平应强烈降低。因此，可以在40倍稀释之后测量通过与4000nM浓度的测试化合物一起温育产生的抑制，并且将所述抑制与由4000和100nM的测试化合物观察到的效力进行比较。当由100nM的测试化合物产生的抑制与在40倍稀释后获得的抑制类似时，可以鉴定可逆抑制机制，并且所述抑制显著低于由浓度为4000nM的相同化合物产生的抑制。
作为用于鉴定或确认测试化合物的可逆MAGL抑制活性的第二测定，测试化合物的抑制活性可以在与MAGL的不同预温育时间测量。在添加底物以开始酶促反应之前，可以将测试化合物与酶一起预温育0分钟、30分钟和60分钟。不可逆抑制应在较长温育时间之后产生更高的效力，而可逆抑制剂应在所有不同的温育时间产生恒定的抑制效力。
确定MAGL可逆抑制：
在存在40倍IC50浓度的抑制剂的情况下，将MAGL酶温育30分钟。然后将酶+抑制剂混合物稀释40倍，使得抑制剂的最终浓度等于IC50浓度。添加底物并监测反应30分钟。对于可逆抑制剂，稀释至IC50浓度后的抑制百分比应为50+15％。
进行上文实例24的MAGL可逆抑制测定以测试表E中所描绘的化合物对抑制的可逆性。柱A示出了与在洗脱不可逆抑制剂比较物化合物JZL-184(洗脱前化合物浓度：1μM)后未完全恢复MAGL酶促活性相比，洗脱测试化合物(洗脱前化合物浓度：1μM)后MAGL酶促活性恢复的程度，反映了抑制的可逆性。柱B示出了在洗脱后恢复的MAGL活性％。洗脱后恢复的活性％表示相对于对照(洗脱前无抑制剂)反应量的MAGL酶促活性的量，其在测试化合物的30分钟洗脱后立即发生。对于一些测试化合物，如果完全化合物解结合花费超过30分钟，则在洗脱后恢复的活性％可以小于100％。
表E.可逆MAGL抑制
应当理解，本公开不限于本文所提供的特定方法、方案和试剂等，并且因此可以变化。本文中所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，并且并不旨在限制仅由权利要求限定的本公开的范围。
实例25：化合物在小鼠中的药代动力学研究
体重介于17至35g之间的健康雄性C57BL/6小鼠(8-12周龄)购自印度的环球公司(Global,India)。将温度和湿度分别保持在22±3℃和30-70％，并且控制照明以得到12小时光循环和12小时暗循环的序列。通过自动控制的数据记录器系统记录温度和湿度。向所有动物提供实验室啮齿动物饮食。随意提供用紫外光处理的反渗透水。
方案A：将二十四只雄性小鼠分成两组：第1组：30mg/kg/IP；血浆和脑；动物数量＝12只；动物编号1-12。第2组：30mg/kg/PO；血浆和脑；动物数量＝12只；动物编号13-24。以30mg/kg剂量向第1组中的动物腹膜内施用含PSY-05-00074-001的溶液调配物的5％ NMP、5％ Solutol HS-15和90％生理盐水。以30mg/kg剂量向第2组中的动物口服施用含PSY-05-00074-001的溶液调配物的5％ NMP、5％ Solutol HS-15和90％生理盐水。在轻度异氟醚麻醉下，在0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时和8小时(IP和PO)从眼眶后丛收集血液样品(大约60μL)。将血浆样品通过离心全血分离并储存在低于-70℃下，直至进行生物分析。在从腹膜内和口服组动物收集血液后，立即用过量CO2对动物实施安乐死，并且在每个时间点从两只小鼠的集合收集脑样品。将脑样品分成两个部分。使用冰冷的磷酸盐缓冲盐水(pH-7.4)将半脑样品均质化，并将匀浆储存在-70±10℃以下，直至分析。总匀浆体积是脑重量的三倍。将脑的其它部分储存在-70±10℃以下，以进行进一步分析。使用乙腈通过蛋白质沉淀处理所有样品以进行分析，并用适合使用的LC/MS/MS方法(LLOQ-血浆为2.02ng/mL并且脑为6.06ng/g)进行分析。使用Phoenix的非隔室分析工具计算药代动力学参数。
方案B：将三十六只小鼠纳入研究中，并且分成三组，即第1组(n＝12只)、第2组(n＝12只)和第3组(n＝12只)，采用n＝2只小鼠/时间点设计。以5mg/kg剂量向第1组中的动物静脉内施用PSY-05-00414-001的溶液调配物。以5mg/kg的剂量向第2组中的动物口服施用PSY-05-00414-001的溶液调配物。以5mg/kg剂量向第3组中的动物腹膜内施用PSY-05-00414-001的溶液调配物。所有三组的调配物媒剂是5％ NMP、5％ Solutol HS-15和90％生理盐水。在轻度异氟醚麻醉下在0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时和8小时从两只小鼠收集血液样品(大约60μL)。将血浆通过血液离心采集，并储存在-70±10℃下，直至进行分析。在血液收集后，在0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时和8小时灌注脑并分离。将脑样品在冰冷的磷酸盐缓冲盐水中浸渍三次，吸干并切成两个相等部分。将来自每个时间点的半脑样品称重，并使用具有两倍体积的脑重的冰冷的磷酸盐缓冲盐水进行均质化，从而使总匀浆达到三个体积并储存在-70±10℃以下，直至进行分析。将脑样品的剩余半部分快速冷冻并保持在-70±10℃，直至来自客户端的进一步确认。通过适合使用的LC-MS/MS方法定量血浆和脑样品(LLOQ：血浆为1.01ng/mL，并且脑为2.02ng/mL)。
方案C：将五十四只雄性小鼠纳入研究中，并且分成三组，即第1组(n＝18只)、第2组(n＝18只)和第3组(n＝18只)，采用3只小鼠/时间点设计。以5mg/kg剂量向来自第1组、第2组和第3组的动物分别通过静脉内、口服和腹膜内途径施用PSY-05-00451-001的溶液调配物。所使用的调配物媒剂是5％v/v NMP、5％v/v Solutol HS-15和90％v/v生理盐水。在轻度异氟醚麻醉下在0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时和8小时从三只小鼠的集合从眼眶后丛收集血液样品(大约60μL)。在血液收集后，立即通过以4000rpm在4℃下离心10分钟采集血浆，并将样品储存在-70±10℃下，直至进行生物分析。在血液收集后，将动物处死，然后切开腔静脉，并使用10mL的生理盐水从心脏灌注全身。在0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时和8小时从三只小鼠的集合收集脑样品。在分离后，将脑样品在冰冷的生理盐水中冲洗三次(每次冲洗使用一次性皮氏培养皿(petri dish)中的约5-10mL生理盐水每次冲洗5-10秒)，在吸墨纸上干燥并切成两个相等部分。半脑用于PK估计，并且将半脑快速冷冻并储存在-70±10℃以下。将半脑(用于PK估计)称重，并使用具有两倍体积的脑重的冰冷的磷酸盐缓冲盐水进行均质化，从而使总匀浆达到三个体积并储存在-70±10℃以下，直至进行分析。通过蛋白质沉淀方法处理所有样品以进行分析，并用适合使用的LC-MS/MS方法(LLOQ＝血浆为2.03ng/mL并且脑为1.02ng/mL)进行分析。使用WinNonlin软件的非隔室分析工具估计药代动力学参数。
方案D：将三十六只雄性小鼠纳入研究中，并且分成两组，即第1组(n＝18只)和第2组(n＝18只)，采用3只小鼠/时间点作为稀疏设计。以5mg/kg剂量向来自第1组和第2组的动物分别通过静脉内和口服途径施用PSY-05-00473-001的溶液调配物。所使用的调配物媒剂是5％v/v NMP、5％v/v Solutol HS-15和90％v/v生理盐水。在轻度异氟醚麻醉下在0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时和8小时从三只小鼠的集合从眼眶后丛收集血液样品(大约60μL)。在血液收集后，立即通过以4000rpm在4℃下离心10分钟采集血浆，并将样品储存在-70±10℃下，直至进行生物分析。血液收集后，使用10mL的生理盐水灌注全身。在0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时和8小时从三只小鼠的集合收集脑样品。在分离后，将脑样品在冰冷的生理盐水中冲洗三次(每次冲洗使用一次性皮氏培养皿(petri dish)中的约5-10mL生理盐水每次冲洗5-10秒)，在吸墨纸上干燥并切成两个相等部分。半脑用于PK估计，并且将半脑快速冷冻并储存在-70±10℃以下。将半脑(用于PK估计)称重，并使用具有两倍体积的脑重的冰冷的磷酸盐缓冲盐水进行均质化，从而使总匀浆达到三个体积并储存在-70±10℃以下，直至进行分析。通过蛋白质沉淀方法处理所有样品以进行分析，并用适合使用的LC-MS/MS方法(LLOQ＝血浆为1.01ng/mL并且脑为2.01)进行分析。使用WinNonlin软件的非隔室分析工具估计药代动力学参数。
方案E：将总共五十四只雄性小鼠纳入研究中，并且分成三组，即第1组(n＝18只)、第2组(n＝18只)和第3组(n＝18只)，采用3只小鼠/时间点设计。以5mg/kg剂量向来自第1组、第2组和第3组的动物分别通过静脉内、口服和腹膜内途径施用PSY-05-00476-001的溶液调配物。所使用的调配物媒剂是5％v/v NMP、5％v/v Solutol HS-15和90％v/v生理盐水。在轻度异氟醚麻醉下在0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时和8小时从三只小鼠的集合从眼眶后丛收集血液样品(大约60μL)。在血液收集后，立即通过以4000rpm在4℃下离心10分钟采集血浆，并将样品储存在-70±10℃下，直至进行生物分析。在血液收集后，将动物处死，然后切开腔静脉，并使用10mL的生理盐水从心脏灌注全身。在0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时和8小时从三只小鼠的集合收集脑样品。在分离后，将脑样品在冰冷的生理盐水中冲洗三次(每次冲洗使用一次性皮氏培养皿(petri dish)中的约5-10mL生理盐水每次冲洗5-10秒)，在吸墨纸上干燥并切成两个相等部分。半脑用于PK估计，并且将半脑快速冷冻并储存在-70±10℃以下。将半脑(用于PK估计)称重，并使用具有两倍体积的脑重的冰冷的磷酸盐缓冲盐水进行均质化，从而使总匀浆达到三个体积并储存在-70±10℃以下，直至进行分析。通过蛋白质沉淀方法处理所有样品以进行分析，并用适合使用的LC-MS/MS方法(LLOQ＝血浆和脑为1.01ng/mL)进行分析。使用WinNonlin软件的非隔室分析工具估计药代动力学参数。
表F：从实例25的药代动力学研究获得的数据
参考表F中的数据，Cmax是在施用一定剂量的药物后随时间推移观察到的药物的峰值浓度。上表中呈现的数据证明了PSY化合物进入脑的能力。AUC最后是相对于最后测量的脑浓度的脑浓度-时间曲线下面积。这反映了在施用剂量之后随时间推移的总药物暴露。脑Kp(Cmax)是观察到的脑和血浆中药物的最大浓度的比率。较高的Kp(Cmax)值指示药物向脑的更多递送。
表6-式(I)化合物，包含用实例22的表C中描述的方法测量的MAGL抑制效力的值。
表7-式(I)化合物，包含用实例22的表C中描述的方法测量的MAGL抑制效力的值。
表8-化合物
进一步地，尽管本文已经详细描绘和描述了优选实施例，但是对于相关领域的技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神的情况下可以进行各种修改、添加、替换等，并且因此这些被认为是在随后的权利要求中限定的本发明的范围内。进一步地，在尚未指示的程度上，本领域的普通技术人员将理解，本文所描述和展示的各个实施例中的任一个实施例可以被进一步修改以并入本文所公开的其它实施例中的任何实施例所示的特征。

Claims (43)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A1是
R1是卤素、氢或氰基；
R3a和R5各自独立地是氢、卤素或低级烷基；
R52是低级烷基、低级环烷基或低级卤代烷基；
R3b是卤素；
W是任选地被低级烷基、低级环烷基或低级卤代烷基取代的二唑；
B1是
R20是卤素、氢、低级烷基或低级卤代烷基；并且
R26是氢或卤素；
条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是氢、氟或氰基；
R3a和R5各自独立地是氢、卤素或甲基；
R52是低级烷基、环丙基或低级卤代烷基；
R3b是氟；
W是任选地被甲基、环丙基或CF3中的一者取代的二唑；
R20是氟或氯、甲基或CF3；并且
R26是氢、氟或氯。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：
其中*表示与B1的共价键；并且
R30、R31、R32和R33各自独立地是氢、低级烷基、低级卤代烷基或低级环烷基，条件是R31和R33中的至少一者以及R32和R33中的至少一者不是氢。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R30、R31、R32和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R31和R33中的至少一者以及R32和R33中的至少一者不是氢。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：
其中*表示与B1的共价键。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中W是其中*表示与B1的共价键，并且R30是甲基。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中W是其中*表示与B1的共价键，并且R31和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R31和R33中的一者是氢。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中W是其中*表示与B1的共价键，并且R32和R33各自独立地是氢、甲基、CF3或环丙基，条件是R32和R33中的一者是氢。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的化合物，其中A1是。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R5是氢。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1是氟。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R3a是氢、氟或甲基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R3a是氢。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R20是甲基，并且R26是氢或氟；或者R20是氯、氟或CF3，并且R26是氢。
15.根据权利要求4至8中任一项所述的化合物，其中A1是。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R52是任选地被一个或多个氟取代的低级烷基和环丙基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R3b是氟。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中
R20是甲基，并且R26是氢或氟；或者
R20是氟或CF3，并且R26是氢。
19.一种式(II-B)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
R5是氢、卤素或低级烷基；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R26是卤素或氢；并且
R30是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中
R1是F或氰基；
R3是氢、甲基或F；
R5是氢、F或甲基；
R20是F、甲基或CF3；
R26是氢或F；并且
R30是氢、甲基或CF3，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
21.一种式(II-C)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
R5是氢、卤素或低级烷基；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R26是氢或卤素；并且
R31和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R31和R33中的一者是氢。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中
R1是F或氰基；
R3是氢、甲基或F；
R5是氢、F或甲基；
R20是F、甲基或CF3；
R26是氢或F；并且
R31和R33各自独立地是氢、甲基或CF3。
23.一种式(II-D)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是卤素或氰基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
R5是氢、卤素或低级烷基；
R6是氢；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R26是卤素或氢；并且
R32和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R32和R33中的一者是氢。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中
R1是F或氰基；
R3是氢、F或甲基；
R5是氢、F或甲基；
R20是F或甲基，或CF3；
R26是氢或F；并且
R32和R33各自独立地是氢、甲基或CF3，条件是R32和R33中的一者是氢。
25.一种式(III-B)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是卤素；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或低级环烷基，
R30是低级烷基；
R20是低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中
R3是F；
R52是任选地被一个或多个F取代的低级烷基，或环丙基；
R30是甲基；
R20是甲基；并且
R26是氢或F。
27.一种式(III-C)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是卤素；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或低级环烷基，
R31和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R31和R33中的一者是氢；
R20是任选地被卤素取代的低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中
R3是F；
R52是任选地被一个或多个F取代的低级烷基；或环丙基；
R31和R33各自独立地是氢、甲基或CF3，条件是R31和R33中的一者是氢；
R20是甲基或CF3；并且
R26是氢或F。
29.一种式(III-D)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R3是卤素；
R52是各自任选地被卤素取代的低级烷基或低级环烷基，
R32和R33各自独立地是氢或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基，条件是R32和R33中的一者是氢；
R20是任选地被卤素取代的低级烷基；并且
R26是氢或卤素。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中
R3是F；
R52是任选地被一个或多个F取代的低级烷基，或环丙基；
R32和R33各自独立地是氢、甲基或CF3，条件是R32和R33中的一者是氢；
R20是甲基或CF3；并且
R26是氢或F。
31.一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
虚线表示任选的双键；
R1是卤素；
R3是氢；
W是A；
A是任选地被一个或多个R30取代的5元杂芳基环；
R20是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；
R30是任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；并且
R26是卤素或氢，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
32.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
40.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
41.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性药物成分(API)，条件是所述化合物不是(2-氟-5-羟基苯基)(6-(3-甲基-1-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮。
42.一种抑制受试者的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至40中任一项所述的化合物的步骤。
43.一种可逆地抑制单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的方法，所述方法包括使根据权利要求1至40中任一项所述的化合物与表达MAGL的细胞接触的步骤。
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