KR20200136425A - 옥사진 모노아실글리세롤 리파아제(magl) 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 Ic의 구조를 갖는 신규 헤테로환형 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
[화학식 Ic]
Figure pct00196

상기 식에서, A, L, X, m, n 및 R20 내지 R23은 본원에 기술된 바와 같다.

Description

옥사진 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL) 억제제
본 발명은, 포유동물에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히, 포유동물에서 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암, 정신 장애, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통 및/또는 우울증을 치료 또는 예방하기 위한 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL) 억제제에 관한 것이다.
엔도칸나비노이드(EC)는, 칸나비노이드 수용체(CBR)인 CB1 및 CB2와 상호작용하여 생물학적 작용을 발휘하는 신호전달 지질이다. 이는 신경염증, 신경변성 및 조직 재생을 비롯한 다수의 생리적 과정을 조절한다(문헌[Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28] 참조). 뇌에서, 주요 엔도칸나비노이드인 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)은 다이아실글리세롤 리파아제(DAGL)에 의해 생성되고, 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL)에 의해 가수분해된다. MAGL은 2-AG의 85%를 가수분해시키며, 나머지 15%는 ABHD6 및 ABDH12에 의해 가수분해된다(문헌[Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809] 참조). MAGL은, 뉴런, 성상 세포, 희돌기교세포 및 미세아교세포를 비롯한 대부분의 뇌 세포 유형에서 및 뇌 전체에 걸쳐 발현된다(문헌[Chanda, P.K., et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996]; 및 문헌[Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798] 참조). 2-AG 가수분해는, 프로스타글란딘(PG) 및 류코트라이엔(LT)의 전구체인 아라키돈산(AA)을 형성한다. AA의 산화 대사는 염증이 있는 조직에서 증가한다. 염증 과정에 관여하는 아라키돈산 산소화의 2개의 주요 효소 경로가 존재한다(PG를 생성하는 사이클로옥시게나아제, 및 LT를 생성하는 5-리폭시게나아제). 염증 동안 형성되는 다양한 사이클로옥시게나아제 생성물 중, PGE2는 가장 중요한 생성물 중 하나이다. 상기 생성물은 염증 부위에서, 예를 들어 신경변성 장애를 앓고 있는 환자의 뇌척수액에서 검출되었으며, 염증 반응 및 질환 진행에 기여하는 것으로 생각된다. MAGL-결여 마우스(Mgll-/-)는 신경계에서 급격히 감소된 2-AG 가수분해 효소 활성 및 증가된 2-AG 수준을 나타내지만, 다른 아라키도노일-함유 인지질 및 중성 지질 화학종, 예컨대 아난다마이드(AEA))뿐만 아니라 기타 자유 지방산은 변경되지 않는다. 반대로, AA 및 AA-유도된 프로스타글란딘 및 기타 아이코사노이드, 예컨대 프로스타글란딘 E2(PGE2), D2(PGD2), F2(PGF2) 및 트롬복산 B2(TXB2)의 수준은 크게 감소한다. 포스포리파아제 A2(PLA2) 효소는 AA의 주요 공급원으로 간주되었지만, cPLA2-결핍 마우스는 이의 뇌에서 AA 수준이 변경되지 않으며, 이는, AA 생성 및 뇌 염증 과정 조절에 대해 뇌에서 MAGL의 핵심 역할을 강화한다.
신경염증은 뇌 질환, 예를 들어, 비제한적으로, 신경변성 질환(예를 들면, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질 및 정신 장애, 예컨대 불안증 및 편두통)의 통상적인 병리학적 변화 특성이다. 뇌에서, 아이코사노이드와 프로스타글란딘의 생성은 신경염증 과정을 제어한다. 전염증제인 리포폴리사카라이드(LPS)는 뇌 아이코사노이드(이는 Mgll-/-마우스에서 현저하게 둔화됨)의 강력한 시간-의존적 증가를 제공한다. LPS 치료는 또한 전염증성 사이토카인, 예컨대 인터루킨-1-a(IL-1-a), IL-1b, IL-6 및 종양 괴사 인자-a(TNF-a)(이는, Mgll-/- 마우스에서 방지됨)의 광범위한 상승을 유도한다.
신경염증은 중추 신경계의 선천성 면역 세포(미세아교세포 및 성상 세포)의 활성화를 특징으로한다. 항염증 약물은 알츠하이머병 및 다발성 경화증을 비롯한 질환의 진행 및 신경교세표의 활성화를 억제할 수 있다고 보고되었다(문헌[Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403] 참조). 중요하게는, MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴가 또한 뇌에서 소교세포의 LPS-유도된 활성화를 차단한다는 것이다(문헌[Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809]).
또한, MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴는 신경변성(예컨대, 비제한적으로, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증)의 여러 동물 모델에서 보호적인 것으로 나타났다. 예를 들어, 비가역적 MAGL 억제제는 신경염증 및 신경변성의 전임상 모델에 널리 사용되었다(문헌[Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37] 참조). 상기 억제제의 전신 주사는, MAGL이 약물화-가능한 표적임을 확증함과 동시에, 뇌에서 Mgll-/-마우스 표현형을 재현한다(예를 들면, 2-AG 수준의 증가, AA 수준의 감소 및 관련된 아이코사노이드 생성뿐만 아니라, 사이토카인 생성 예방, 및 LPS-유도된 신경염증 이후의 미세아교세포 활성화)(문헌[Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809] 참조).
MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴에 이어, 뇌에서 MAGL 천연 기질(2-AG)의 내인성 수준이 증가한다. 2-AG는, 예를 들어, 마우스에서 항-통각 효과를 갖는 통증(문헌[Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424] 참조) 및 정신 장애(예컨대, 만성 스트레스 모델에서의 우울증)(문헌[Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763] 참조)에 이로운 효과를 나타내는 것으로 보고되었다.
또한, 중추 신경계의 수초화 세포인 올리고덴드로사이트(OL) 및 이의 전구체(OPC)는 이의 멤브레인 상에 칸나비노이드 수용체 2(CB2)를 발현시킨다. 2-AG는 CB1 및 CB2 수용체의 내인성 리간드이다. 칸나비노이드, 및 MAGL의 약리학적 억제는 둘 다 흥분성 독성 손상(excitotoxic insult)에 대한 OL 및 OPC의 취약성을 약화시켜 신경 보호적이 될 수 있다고 보고되었다(문헌[Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163] 참조). 추가적으로, MAGL의 약리학적 억제는 마우스의 뇌에서 수초화 OL의 개수를 증가시키며, 이는, MAGL 억제가 생체 내 수초화 OL에서 OPC의 분화를 촉진시킬 수 있음을 시사한다(문헌[Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421] 참조). MAGL 억제는 또한 진행성 다발성 경화증의 마우스 모델에서 재수초화 및 기능 회복을 촉진하는 것으로 나타났다(문헌[Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385] 참조).
마지막으로, 최근 몇 년 동안, 암 연구, 특히 지질 대사에서의 대사가 매우 중요하게 언급된다. 연구자들은, 새로운 지방산 합성이 종양 발달에 중요한 역할을 한다고 생각한다. 다수의 연구는, 엔도칸나비노이드가 항-종양 작용(예컨대, 항-증식, 세포자멸사 유도 및 항-전이 효과)을 가짐을 예시한다. MAGL은, 지질 대사 및 엔도칸나비노이드 시스템 둘 다에 중요한 분해 효소로서, 추가적으로, 유전자 발현 서명(signature)의 일부로서, 종양 형성의 다양한 측면에 기여한다(문헌[Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33]; 문헌[Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49-61]; 및 문헌[Nomura DK et al., Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856] 참조).
결론적으로, MAGL의 작용 및/또는 활성화를 억제하는 것은, 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암 및 정신 장애의 치료 또는 예방을 위한 유망한 신규 치료 전략이다. 더욱이, MAGL의 작용 및/또는 활성화를 억제하는 것은, 신경 보호 및 미수초 재생을 제공하기 위한 유망한 새로운 치료 전략이다. 따라서, 신규한 MAGL 억제제에 대한 충족되지 않은 높은 의학적 요구가 존재한다.
제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ic]
Figure pct00001
상기 식에서, A, L, X, m, n, 및 R20 내지 R23은 본원에서 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은, 4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(하기 화학식 1)을 염기 및 우레아 형성 시약의 존재 하에 헤테로환형 아민(하기 화학식 2a)과 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00002
,
[화학식 2a]
Figure pct00003
상기 식에서, A, L, X, m, n, 및 R20 내지 R23은 본원에서 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법에 따라 제조된, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL)를 억제하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애를 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 대장 발암, 난소암, 신경성 동통, 화학요법-유발된 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증 관련 경직을 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 모노아실글리세롤 리파아제를 억제하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애를 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 대장 발암, 난소암, 신경성 동통, 화학요법-유발된 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증 관련 경직의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 모노아실글리세롤 리파아제 억제용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 대장 발암, 난소암, 신경성 동통, 화학요법-유발된 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증 관련 경직의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 모노아실글리세롤 리파아제를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 대장 발암, 난소암, 신경성 동통, 화학요법-유발된 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증 관련 경직을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
정의
본 발명의 특정 양태, 실시양태 또는 실시예와 관련하여 기술된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 잔기 또는 기는, 서로 양립가능하지 않은 경우를 제외하고는, 본원에 기술된 임의의 다른 양태, 실시양태 또는 실시예에 적용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원 명세서(임의의 첨부된 청구 범위, 요약 및 도면 포함)에 개시된 모든 특징, 및/또는 이렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계는 임의의 조합으로 조합될 수 있되, 상기 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 경우는 제외한다. 본 발명은 임의의 전술된 실시양태의 세부 사항으로 제한되지 않는다. 본 발명은, 본원 명세서(임의의 첨부된 청구 범위, 요약 및 도면 포함)에 개시된 특징 중 임의의 신규한 것 또는 임의의 신규한 조합, 또는 이렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 단계의 임의의 신규한 것 또는 임의의 신규한 조합으로 확장된다.
용어 "알킬"은, 1 내지 12개의 탄소 원자의 1가 또는 다가(예컨대, 1가 또는 2가) 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, 상기 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 상기 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자, 예컨대, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬의 몇몇 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필(이소프로필), n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 및 2,2-다이메틸프로필을 포함한다. 알킬의 특히 바람직한 다른 비제한적인 예는 메틸이다. 알킬 기는 치환될 수 있다. 따라서, 용어 "치환된 알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 본원에 기술된 치환기, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴알콕시, 트라이알킬실릴옥시, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되는 치환기로 대체된, 알킬 기를 지칭한다. 가장 바람직하게는, "치환된 알킬"은, 알킬 기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴알콕시, 트라이알킬실릴옥시, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환기로 대체된, 알킬 기를 지칭한다. 치환된 알킬의 특정 다른 비제한적인 예는 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 트라이플루오로메틸, 옥세탄-3-일-메틸, (1-3급-부톡시카보닐아제티딘-3-일)메틸, 사이클로프로필메틸, 1-(클로로메틸)-2-하이드록시-에틸, 2-[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시에틸 및 벤질옥시메틸이다.
용어 "알콕시"는, 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알콕시 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시 기의 몇몇 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 알콕시의 특히 바람직한 다른 비제한적인 예는 메톡시이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는, 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 또는 요오도(I)를 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는, 플루오로(F), 클로로(Cl) 또는 브로모(Br)를 지칭한다. "할로겐" 또는 "할로"의 특히 바람직한 다른 비제한적인 예는 플루오로(F) 및 클로로(Cl)이다.
본원에서 용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 지칭한다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 포화된 일환형 탄화수소 기이다. "이환형 사이클로알킬"은, 2개의 공통 탄소 원자를 갖는 2개의 포화된 카보사이클로 이루어진 사이클로알킬 잔기(즉, 2개의 고리를 분리하는 가교가 단일 결합 또는 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄임), 및 스파이로환형 잔기(즉, 2개의 고리가 하나의 공통 고리 원자를 통해 연결됨)를 지칭한다. 바람직하게는, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자, 예컨대, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자의 포화된 일환형 탄화수소 기이다. 사이클로알킬의 몇몇 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬옥시"는, 사이클로알킬-O- 기(즉, 옥시 기로 치환되고 상기 옥시 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 사이클로알킬 기)를 지칭한다.
본원에서 용어 "헤테로사이클릴"은, 3 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형 또는 이환형, 바람직하게는 일환형 고리 시스템을 지칭하며, 이때 상기 고리 원자들 중 1, 2, 또는 3개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는, 상기 고리 원자들 중 1 내지 2개는 N 및 O로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. "이환형 헤테로사이클릴"은, 2개의 공통 고리 원자를 갖는 2개의 사이클로 이루어진 헤테로환형 잔기(즉, 2개의 고리를 분리하는 가교가 단일 결합 또는 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄임), 및 스파이로환형 잔기(즉, 2개의 고리가 하나의 공통 고리 원자를 통해 연결됨)를 지칭한다. 일환형 헤테로사이클릴 기의 몇몇 비제한적인 예는 아제티딘-3-일, 아제티딘-2-일, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 5-옥소피롤리딘-3-일, 2-옥소-1-피페리딜, 2-옥소-3-피페리딜, 2-옥소-4-피페리딜, 6-옥소-2-피페리딜, 6-옥소-3-피페리딜, 1-피페리딘일, 2-피페리딘일, 3-피페리딘일, 4-피페리딘일, 모폴리노, 모폴린-2-일 및 모폴린-3-일을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 치환될 수 있다. 따라서, 용어 "치환된 헤테로사이클릴"은, 헤테로사이클릴 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 본원에 기술된 치환기, 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로겐 및 알콕시로부터 선택된 치환기로 대체된, 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 이때 상기 치환된 알킬은, 하이드록시, 할로겐, 알콕시, 아릴알콕시 및 사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 가장 바람직하게는, "치환된 헤테로사이클릴"은, 헤테로사이클릴 기의 수소 원자들 중 1 또는 2개가, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로겐 및 알콕시로부터 선택된 치환기로 대체된, 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 이때 상기 치환된 알킬은, 하이드록시, 할로겐, 알콕시, 아릴알콕시 및 사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 치환된 헤테로사이클릴의 특정 다른 비제한적인 예는 2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일, 4,4-다이플루오로-1-피페리딜, 1-3급-부톡시카보닐아제티딘-3-일 및 1-3급-부톡시카보닐아제티딘-2-일이다.
용어 "헤테로사이클릴옥시"는, 헤테로사이클릴-O- 기(즉, 옥시 기로 치환되고 상기 옥시 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클릴 기)를 지칭한다. 헤테로사이클릴옥시 기의 비제한적인 예는 옥세탄일옥시, 예컨대 옥세탄-3-일옥시이다.
용어 "아릴"은, 총 6 내지 14개의 고리 일원, 바람직하게는, 6 내지 12개의 고리 일원, 더욱 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 일원을 갖는 일환형, 이환형, 또는 삼환형 탄소환형 고리 시스템을 지칭하며, 이때 상기 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 아릴의 몇몇 비제한적인 예는 페닐 및 9H-플루오렌일(예컨대, 9H-플루오렌-9-일)을 포함한다. 아릴의 특히 바람직한 다른 비제한적인 예는 페닐이다. 아릴 기는 치환될 수 있다. 따라서, 용어 "치환된 아릴"은, 아릴 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 본원에 기술된 치환기, 예를 들어 할로겐, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬옥시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬알콕시, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 아릴옥시로부터 선택된 치환기로 치환된, 아릴 기를 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "치환된 아릴"은, 아릴 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 대체된, 아릴 기를 지칭한다. 가장 바람직하게는, "치환된 아릴"은, 아릴 기의 수소 원자들 중 1 내지 3개가 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 대체된, 아릴 기를 지칭한다. 치환된 아릴의 특정 다른 비제한적인 예는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐 및 3,4-다이플루오로페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은, 총 5 내지 14개의 고리 일원, 바람직하게는, 5 내지 12개의 고리 일원, 더욱 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 일원을 갖는 1가 또는 다가, 일환형, 이환형 또는 삼환형, 바람직하게는 이환형 고리 시스템을 지칭하며, 이때 상기 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 상기 시스템의 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 바람직하게는, "헤테로아릴"은, O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴을 지칭한다. 가장 바람직하게는, "헤테로아릴"은, 독립적으로 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴을 지칭한다. 헤테로아릴의 몇몇 비제한적인 예는 스파이로[사이클로프로판-1,3'-인돌린](예컨대, 스파이로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 인돌-1-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-7-일, 1,2-벤즈옥사졸-3-일, 1,2-벤즈옥사졸-4-일, 1,2-벤즈옥사졸-5-일, 1,2-벤즈옥사졸-6-일, 1,2-벤즈옥사졸-7-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-인다졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1H-인다졸-7-일, 피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일을 포함한다. 헤테로아릴의 특히 바람직한 다른 비제한적인 예는 인돌릴, 특히 1H-인돌-3-일이다. 헤테로아릴 기는 치환될 수 있다. 따라서, 용어 "치환된 헤테로아릴"은, 헤테로아릴 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 본원에 기술된 치환기, 바람직하게는 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 알콕시카보닐-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환기로 대체된, 헤테로아릴을 지칭하며, 이때 상기 치환된 알킬은, 할로겐, 하이드록시, 헤테로사이클릴, 트라이알킬실릴옥시, 사이클로알킬, 및 알콕시카보닐-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 가장 바람직하게는, "치환된 헤테로아릴"은, 헤테로아릴 기의 수소 원자들 중 1 또는 2개가 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 알콕시카보닐-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환기로 대체된, 헤테로아릴 기를 지칭하며, 이때 상기 치환된 알킬은, 할로겐, 하이드록시, 헤테로사이클릴, 트라이알킬실릴옥시, 사이클로알킬, 및 알콕시카보닐-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 치환된 헤테로아릴의 특정 다른 비제한적인 예는 5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 5-플루오로-1-메틸-인돌-3-일, 5-클로로-1-메틸-인돌-3-일, 5-클로로-1-사이클로프로필-인돌-3-일, 5-클로로-1-옥세탄일-인돌-3-일, 5-클로로-1-(옥세탄-3-일메틸)인돌-3-일, 5-클로로-1-(2-하이드록시에틸)인돌-3-일, 1-(1-3급-부톡시카보닐아제티딘-3-일)-5-클로로-인돌-3-일, 1-[(1-3급-부톡시카보닐아제티딘-3-일)메틸]-5-클로로-인돌-3-일, 5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜, 5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜, 4-(트라이플루오로메틸)이미다졸-1-일, 4-(트라이플루오로메틸)피라졸-1-일, 4-3급-부틸피라졸-1-일, 4-3급-부틸옥사졸-2-일, 5-클로로-1-(사이클로프로필메틸)인돌-3-일, 6-플루오로-1H-인돌-3-일, 5-플루오로-1,2-벤즈옥사졸-3-일, 5-클로로-1H-인돌-3-일, 1-메틸인다졸-5-일, 5-클로로-1-[1-(클로로메틸)-2-하이드록시-에틸]인돌-3-일 및 1-[2-[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-인돌-3-일이다.
용어 "하이드록시"는, -OH 기를 지칭한다.
용어 "시아노"는, -CN(나이트릴) 기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 사이클로알킬 기로 대체된, 알킬 기를 지칭한다. 바람직하게는, "사이클로알킬알킬"은, 알킬 기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자, 가장 바람직하게는 하나의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된, 알킬 기를 지칭한다. 사이클로알킬알킬의 특히 바람직한 다른 비제한적인 예는 사이클로프로필메틸이다.
용어 "할로알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로로 대체된, 알킬 기를 지칭한다. 바람직하게는, "할로알킬"은, 알킬 기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 할로겐 원자, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된, 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬의 특히 바람직한 다른 비제한적인 예는 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로에틸이다.
용어 "할로알콕시"는, 알콕시 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로로 대체된, 알콕시 기를 지칭한다. 바람직하게는, "할로알콕시"는, 알콕시 기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 할로겐 원자, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된, 알콕시 기를 지칭한다. 할로알콕시의 특히 바람직한 다른 비제한적인 예는 트라이플루오로메톡시(-OCF3)이다.
용어 "사이클로알킬알콕시"는, 알콕시 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 사이클로알킬 기로 대체된, 알콕시 기를 지칭한다. 바람직하게는, "사이클로알킬알콕시"는, 알콕시 기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자, 가장 바람직하게는 하나의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된, 알콕시 기를 지칭한다. 사이클로알킬알콕시의 특히 바람직한 다른 비제한적인 예는 사이클로프로필메톡시이다.
용어 "사이클로알킬옥시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬옥시 기로 대체된, 알킬 기를 지칭한다. 바람직하게는, "사이클로알킬옥시알킬"은, 알킬 기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자, 가장 바람직하게는 하나의 수소 원자가 사이클로알킬옥시 기로 대체된, 알킬 기를 지칭한다. 사이클로알킬옥시알킬의 특히 바람직한 다른 비제한적인 예는 사이클로프로폭시메틸이다.
용어 "하이드록시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 하이드록시 기로 대체된, 알킬 기를 지칭한다. 바람직하게는, "하이드록시알킬"은, 알킬 기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자, 가장 바람직하게는 하나의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된, 알킬 기를 지칭한다. 하이드록시알킬의 바람직한 다른 비제한적인 예는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸(예컨대, 2-하이드록시에틸)이다. 하이드록시알킬의 특히 바람직한 다른 비제한적인 예는 하이드록시메틸이다.
용어 "아릴알콕시"는, 알콕시 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 아릴 기로 대체된, 알콕시 기를 지칭한다. 바람직하게는, "아릴알콕시"는, 알콕시 기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자, 가장 바람직하게는 하나의 수소 원자가 아릴 기로 대체된, 알콕시 기를 지칭한다. 아릴알콕시의 특히 바람직한 다른 비제한적인 예는 벤질옥시이다.
용어 "아릴알콕시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 본원에서 정의된 바와 같은 아릴알콕시 기로 대체된, 알킬 기를 지칭한다. 바람직하게는, "아릴알콕시알킬"은, 알킬 기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자, 가장 바람직하게는 하나의 수소 원자가 아릴알콕시 기로 대체된, 알킬 기를 지칭한다. 아릴알콕시알킬의 특히 바람직한 다른 비제한적인 예는 벤질옥시메틸이다.
용어 "알콕시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 알콕시 기로 대체된, 알킬 기를 지칭한다. 바람직하게는, "알콕시알킬"은, 알킬 기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자, 가장 바람직하게는 하나의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 특히 바람직한 알콕시알킬의 다른 비제한적인 예는 2-메톡시에틸이다.
용어 "알콕시카보닐"은, 알킬-O-C(O)- 기(즉, 알킬에스터)를 지칭한다.
용어 "트라이알킬실릴옥시"는, (알킬)3Si-O- 기를 지칭한다. 트라이알킬실릴옥시의 특히 바람직한 다른 비제한적인 예는 [3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시이다.
용어 "할로아릴"은, 아릴 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 할로겐 원자로 대체된, 아릴 기를 지칭한다. 바람직하게는, "할로아릴"은, 아릴 기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 수소 원자, 가장 바람직하게는 하나의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된, 아릴 기를 지칭한다. 할로아릴의 특히 바람직한 다른 비제한적인 예는 플루오로페닐, 특히 4-플루오로페닐이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 무기산(예컨대, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산) 및 유기산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레 산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등)으로 형성된다. 또한, 상기 염은 자유 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 가함으로써 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민(자연 발생적 아민 포함), 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 특정 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는, 생체 내에서 가수분해되는 에스터를 지칭하며, 인체 내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것을 포함한다. 적합한 에스터 기는, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 지방족 카복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸이산으로부터 유도된 것을 포함하며, 이때 각각의 알킬 또는 알켄일 잔기는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 가진다. 특정 에스터의 대표적인 예는, 비제한적으로, 포메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 전구약물 유형의 예는 문헌[Higuchi and Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 기술되어 있다.
용어 "보호기"(PG)는, 합성 화학에서 이와 통상적으로 연관된 의미로, 다른 비보호된 반응성 부위에서 화학 반응이 선택적으로 수행될 수 있도록, 다작용성 화합물에서 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 보호기는 적절한 시점에 제거할 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정 보호기는 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 플루오렌일메톡시카보닐(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 다른 특정 보호기는 3급-부톡시카보닐(Boc) 및 플루오렌일메톡시카보닐(Fmoc)이다. 다른 특정 보호기는 3급-부톡시 카보닐(Boc)이다. 예시적인 보호기 및 유기 합성에서의 적용은, 예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.]에 기술되어 있다.
용어 "우레아 형성 시약"은, 2급 아민과 반응하여 우레아 유도체를 형성할 화학종에 1급 아민을 제공할 수 있는 화합물을 의미한다. 우레아 형성 시약의 비제한적인 예는 비스(트라이클로로메틸)카보네이트, 포스젠, 트라이클로로메틸 클로로포메이트, (4-나이트로페닐)카보네이트 및 1,1'-카보닐다이이미다졸을 포함한다. 문헌[G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140]에 기술된 우레아 형성 시약을 본원에 참고로 인용한다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 예를 들어, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체들의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 이성질체 라세미체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 협약에 따르면, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배치일 수 있다.
약어 "MAGL"은, 모노아실글리세롤 리파아제 효소를 지칭한다. 용어 "MAGL" 및 "모노아실글리세롤 리파아제"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 용어 "치료"는 하기를 포함한다 : (1) 상기 상태, 장애 또는 증상을 억제함(예컨대, 적어도 하나의 임상적 증상 또는 이의 준임상적 징후의 유지 치료의 경우, 상기 질환의 진행 또는 이의 재발을 정지, 감소 또는 지연시킴); 및/또는 (2) 증상을 완화시킴(즉, 상기 상태, 장애 또는 증상 또는 이의 임상적 또는 준임상적 징후 중 적어도 하나의 퇴행을 유발함). 치료받을 환자의 이익은 환자 또는 의사에게 통계적으로 유의하거나 적어도 인지가능하다. 그러나, 질환을 치료하기 위해 약제를 환자에게 투여하는 경우, 결과가 항상 효과적인 치료는 아닐 수 있음이 이해될 것이다.
본원에서 용어 "예방"은 하기를 포함한다: 상기 상태, 장애 또는 증상에 걸릴 수 있거나 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 상기 상태, 장애 또는 증상의 임상적 또는 준임상적 징후를 경험하지 않거나 나타내지 않는 포유동물 및 특히 인간에서 발달하는 상기 상태, 장애 또는 증상의 임상적 징후의 출현을 예방 또는 지연시킴.
본원에서 용어 "신경염증"은, 신경계의 두 부분의 주요 조직 성분인 신경 조직, 중추 신경계(CNS)의 뇌 및 척수, 및 말초 신경계(PNS)의 분지 말초 신경의 급성 및 만성 염증에 관한 것이다. 만성 신경염증은 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증과 관련된다. 급성 신경염증은 일반적으로, 예를 들어 외상성 뇌 손상(TBI)의 결과로서 중추 신경계에 대한 즉시 손상에 후속한다.
용어 "외상성 뇌 손상"("TBI", "두개내 손상"으로도 공지됨)은, 외부의 기계적 힘, 예컨대 빠른 가속 또는 감속, 충격, 폭풍파 또는 발사체에 의한 침투로부터 기인한 뇌 손상과 관련된다.
용어 "신경변성 질환"은, 뉴런의 구조 또는 기능의 점진적 상실(예컨대, 뉴런의 사멸)과 관련된 질환에 관한 것이다. 신경변성 질환의 예는, 비제한적으로, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증을 포함한다.
용어 "정신 장애"(정신병 또는 정신질환적 장애로도 불림)는, 삶에서의 기능에 대한 불량한 능력 또는 괴로움을 야기할 수 있는 거동 또는 정신 패턴과 관련된다. 이러한 특징은 지속적이거나, 재발하거나, 완화되거나, 단일 에피소드로서 나타날 수 있다. 정신 장애의 예는, 비제한적으로, 불안증 및 우울증을 포함한다.
용어 "통증"은, 실제적 또는 잠재적 조직 손상과 관련된 불쾌한 감각 및 정서적 경험과 관련된다. 통증의 예는, 비제한적으로, 통각 통증, 만성 통증(특발성 통증 포함), 신경성 동통, 예컨대 화학 요법-유발된 신경병증, 환상 통증 및 생리통을 포함한다. 통증의 특정 예는 신경성 동통이며, 이는, 신체의 감정과 관련된 신경계(즉, 체성 감각계)의 임의의 일부에 영향을 미치는 손상 또는 질환에 의해 유발된다. 하나의 실시양태에서, "통증"은, 절단 또는 개흉술로부터 기인한 신경성 동통이다. 하나의 실시양태에서, "통증"은 화학 요법-유발된 신경병증이다.
용어 "신경독성"은 신경계 독성과 관련된다. 이는, 천연 또는 인공 독성 성분(신경독소)에 노출되는 경우, 신경 조직에 손상을 주는 방식으로 신경계의 정상적인 활동이 변경될 때 발생한다. 신경독성의 예는, 비제한적으로, 화학 요법, 방사선 치료, 약물 요법, 약물 남용 및 장기 이식에 사용되는 물질에 대한 노출뿐만 아니라, 중금속, 특정 식품 및 식품 첨가물, 살충제, 산업용 및/또는 세정 용매, 화장품 및 몇몇 자연 발생 물질에 대한 노출로부터 기인한 신경독성을 포함한다.
용어 "암"은, 비정상적인 비조절된 세포 성장(상기 세포가 "암세포"임)으로 인한 신생물(neoplasm) 또는 종양의 존재를 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 본원에서 용어 "암"은, 비제한적으로, 간세포 암종, 대장 발암 및 난소암을 명시적으로 포함한다.
본원에서 용어 "포유동물"은 인간 및 비인간 둘 다를 포함하고, 비제한적으로, 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 쥐, 소, 말 및 돼지를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 용어 "포유동물"은 인간을 지칭한다.
본 발명의 화합물
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 식에서,
L은 -CR1R2-(CH2)p-, -(CH2)p-CR1R2-, -OCR3R4-, -CR3R4O- 및 공유 결합으로부터 선택되고;
m은 1이고, n은 1 또는 2이고, X는 CH이거나; 또는
m은 2이고, n은 2 또는 3이고, X는 CH 또는 N이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
A는 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R1은 알콕시, 치환된 또는 비치환된 알킬, 시아노, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, (치환된 또는 비치환된 사이클로알킬)알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; R2는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 기 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 기를 형성하고;
R3은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고; R4는 수소이거나; 또는
R3 및 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 기 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 기를 형성하고; 이때
각각의 상기 치환된 알킬은 독립적으로, 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴알콕시, 트라이알킬실릴옥시, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬옥시 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬옥시 및 치환된 헤테로사이클릴은, 각각 독립적으로, 독립적으로 할로겐, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 치환된 또는 비치환된 알킬, R5, R6 및 R7로 치환된 사이클로알킬, R5a, R6a 및 R7a로 치환된 사이클로알킬옥시, R5b, R6b 및 R7b로 치환된 사이클로알킬알콕시, R8, R9 및 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, R8a, R9a 및 R10a로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 및 R11, R12 및 R13으로 치환된 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R5, R6, R7, R5a, R6a, R7a, R5b, R6b, R7b, R8, R9, R10, R8a, R9a, R10a, R11, R12 및 R13은, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카보닐 및 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00005
상기 식에서, A, L, X, m 및 n은 본원에 기술된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ib의 화합물인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00006
상기 식에서, A, L, X, m 및 n은 본원에 기술된 바와 같다.
하나의 실시양태에서,
L이 -CR1R2-(CH2)p-, -(CH2)p-CR1R2-, -OCR3R4-, -CR3R4O- 및 공유 결합으로부터 선택되고;
m이 1이고, n이 1 또는 2이고, X가 CH이거나; 또는
m이 2이고, n이 2 또는 3이고, X가 CH 또는 N이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
A가, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 이때
상기 치환된 아릴은, 할로겐(특히, 플루오로) 및 할로알킬(특히, 트라이플루오로메틸)로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기, 특히 하나의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 헤테로아릴은, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 알콕시카보닐-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; 여기서 상기 치환된 알킬은, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 트라이알킬실릴옥시, 할로겐 및 알콕시카보닐-치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 사이클로알킬은, 할로아릴 및 할로알킬아릴로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기, 특히 하나의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 헤테로사이클릴은, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로겐 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; 여기서 상기 치환된 알킬은, 하이드록시, 할로겐, 알콕시, 아릴알콕시 및 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R1이, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알킬, 시아노, 할로겐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 하이드록시알킬, 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때
상기 치환된 아릴은 할로겐으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기, 특히 하나의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 헤테로아릴은 알킬로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기, 특히 하나의 치환기로 치환되고;
R2가 수소 또는 할로겐이거나; 또는
R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 기 또는 헤테로사이클릴 기를 형성하고;
R3이 알킬, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되고; R4가 수소이거나; 또는
R3 및 R4가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 기 또는 헤테로사이클릴 기를 형성하는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은,
L이 -CR1R2-(CH2)p-, -(CH2)p-CR1R2-, -OCR3R4-, -CR3R4O- 및 공유 결합으로부터 선택되고;
m이 1이고, n이 1 또는 2이고, X가 CH이거나; 또는
m이 2이고, n이 2 또는 3이고, X가 CH 또는 N이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
A가, 치환된 또는 비치환된 C6-10-아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-8-사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R1이 C1-6-알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-6-알킬, 시아노, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C3-8-사이클로알킬, (치환된 또는 비치환된 C3-8-사이클로알킬)C1-6-알콕시, 치환된 또는 비치환된 C6-10-아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; R2가 수소 또는 할로겐이거나; 또는
R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 C3-8-사이클로알킬 기 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 기를 형성하고;
R3이, 치환된 또는 비치환된 C1-6-알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-8-사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 C6-10-아릴로부터 선택되고;
R4가 수소이거나; 또는
R3 및 R4가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 C3-8-사이클로알킬 기 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 기를 형성하고; 이때
각각의 상기 치환된 C1-6-알킬은 독립적으로, 독립적으로 할로겐, 하이드록시, C1-6-알콕시, C6-10-아릴-C1-6-알콕시, 트라이(C1-6-알킬)실릴옥시, 치환된 또는 비치환된 C3-8-사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 C6-10-아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 C3-8-사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클릴은, 각각 독립적으로, 독립적으로 할로겐, C1-6-알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-6-알킬, R5, R6 및 R7로 치환된 C3-8-사이클로알킬, R5a, R6a 및 R7a로 치환된 사이클로알킬옥시, R5b, R6b 및 R7b로 치환된 사이클로알킬알콕시, R8, R9 및 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, R8a, R9a 및 R10a로 치환된 헤테로사이클릴옥시, R11, R12 및 R13으로 치환된 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R5, R6, R7, R5a, R6a, R7a, R5b, R6b, R7b, R8, R9, R10, R8a, R9a, R10a, R11, R12 및 R13은, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알콕시카보닐 및 치환된 또는 비치환된 C1-6-알킬로부터 선택되고;
각각의 "헤테로아릴"은, 총 5 내지 10개의 고리 일원을 갖는 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타내고, 상기 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 상기 시스템의 적어도 하나의 고리는, 독립적으로 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
각각의 "헤테로사이클릴"은, 3 내지 8개의 고리 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타내고, 상기 고리 원자들 중 1 또는 2개는 O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 제공한다.
하나의 실시양태에서,
L이 공유 결합이고;
A가 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고; 이때
상기 치환된 헤테로아릴은, 독립적으로, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로겐 및 사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 헤테로사이클릴은, 치환된 알킬로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 치환된 알킬은 독립적으로, 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시 및 트라이알킬실릴옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
하나의 실시양태에서,
L이 공유 결합이고;
A가 아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때
상기 치환된 헤테로아릴은, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐 및 사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 치환된 알킬은 독립적으로, 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 할로겐 및 트라이알킬실릴옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
바람직한 실시양태에서,
L이 공유 결합이고;
A가, 독립적으로 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 바람직한 실시양태에서,
L이 공유 결합이고;
A가, 독립적으로 클로로, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 및 옥세탄일로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 바람직한 실시양태에서,
L이 공유 결합이고;
A가, 독립적으로 클로로, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 및 옥세탄일로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된 인돌릴인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
특히 바람직한 실시양태에서,
L이 공유 결합이고;
A가 5-클로로-1-(사이클로프로필메틸)인돌-3-일, 5-클로로-1-메틸-인돌-3-일, 5-클로로-1-사이클로프로필-인돌-3-일 및 5-클로로-1-(옥세탄-3-일)인돌-3-일로부터 선택되는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
하나의 실시양태에서,
L이 -CHR1-이고;
R1이 본원에서 정의된 바와 같고;
A가, 치환된 또는 비치환된 아릴, 하나의 할로알킬로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 이때 상기 치환된 아릴은, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
바람직한 실시양태에서,
L이 -CHR1-이고;
R1이 본원에서 정의된 바와 같고;
A가, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아릴 및 아릴로부터 선택되는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 바람직한 실시양태에서,
L이 -CHR1-이고;
R1이 본원에서 정의된 바와 같고;
A가, 플루오로, 클로로및 트라이플루오로메틸(CF3)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아릴 및 아릴로부터 선택되는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 바람직한 실시양태에서,
L이 -CHR1-이고;
R1이 본원에서 정의된 바와 같고;
A가, 페닐; 및 플루오로, 클로로및 트라이플루오로메틸(CF3)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택되는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
특히 바람직한 실시양태에서,
L이 -CHR1-이고;
R1이 본원에서 정의된 바와 같고;
A가 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐 및 4-(트라이플루오로메틸)페닐로부터 선택되는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
하나의 실시양태에서,
L이 -CR1R2-(CH2)p-, -OCHR3-, 또는 공유 결합이고;
p가 0 또는 1이고;
R1이 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알킬, 시아노, 할로겐, 아릴 및 할로아릴로부터 선택되고;
R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3이 알킬인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
바람직한 실시양태에서,
L이 -CR1R2-, -OCHR3- 또는 공유 결합이고;
R1이 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 할로아릴 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3이 알킬인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
특히 바람직한 실시양태에서,
L이 -CR1R2-, -OCHR3- 또는 공유 결합이고;
R1이 메톡시에틸, 하이드록시에틸, 페닐, 플루오로페닐 및 플루오로로부터 선택되고;
R2가 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R3이 메틸인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 특히 바람직한 실시양태에서,
L이 -CR1R2-, -OCHR3- 또는 공유 결합이고;
R1이 2-메톡시에틸, 2-하이드록시에틸, 페닐, 4-플루오로페닐 및 플루오로로부터 선택되고;
R2가 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R3이 메틸인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또다른 특히 바람직한 실시양태에서, L은 -CF2-이다.
하나의 실시양태에서, L은 -CHR1- 또는 공유 결합이고, 이때 R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, R1은 아릴, 할로겐, 알콕시알킬, 알콕시, 할로아릴, 알킬, 및 하이드록시알킬로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, R1은 페닐, 플루오로, 2-메톡시에틸, 메톡시, 메틸, 4-플루오로페닐 및 2-하이드록시에틸로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, R2는 수소 또는 할로겐이다.
하나의 실시양태에서, R2는 수소 또는 플루오로이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 메틸이다.
하나의 실시양태에서, R4는 수소이다.
하나의 실시양태에서, p는 0 또는 1이다.
하나의 실시양태에서, p는 0이다.
하나의 실시양태에서,
A가, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때
상기 치환된 아릴은, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 헤테로아릴은, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 알킬은, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 트라이알킬실릴옥시 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는.
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
바람직한 실시양태에서,
A가, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때
상기 치환된 헤테로아릴은, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 2개의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 아릴은, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
특히 바람직한 실시양태에서,
A가, 치환된 아릴 및 치환된 인돌릴로부터 선택되고; 이때
상기 치환된 인돌릴은, 사이클로프로필, 클로로, 메틸, 사이클로프로필메틸 및 옥세탄일로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 2개의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 페닐은, 클로로, 플루오로 및 트라이플루오로메틸(CF3)로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 특히 바람직한 실시양태에서,
A가 5-클로로-1-(사이클로프로필메틸)인돌-3-일, 5-클로로-1-메틸-인돌-3-일, 5-클로로-1-사이클로프로필-인돌-3-일, 5-클로로-1-(옥세탄-3-일)인돌-3-일, 4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐, 및 4-클로로페닐로부터 선택되는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또다른 특히 바람직한 실시양태에서,
A가 5-클로로-1-(사이클로프로필메틸)인돌-3-일; 5-클로로-1-메틸-인돌-3-일; 9H-플루오렌-9-일; 6-플루오로-1H-인돌-3-일; 5-플루오로-1,2-벤즈옥사졸-3-일; 5-클로로-1H-인돌-3-일; 1-메틸인다졸-5-일; 5-클로로-1-사이클로프로필-인돌-3-일; 5-클로로-1-[1-(클로로메틸)-2-하이드록시-에틸]인돌-3-일; 5-클로로-1-(옥세탄-3-일)인돌-3-일; 5-클로로-1-(옥세탄-3-일메틸)인돌-3-일; 1-[2-[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시에틸]-5-클로로-인돌-3-일; 5-클로로-1-(2-하이드록시에틸)인돌-3-일; 5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜; 5-메톡시-3-피리딜; 5-(트라이플루오로메톡시)-2-피리딜; 5-에틸-3-피리딜; 5-(1,1-다이플루오로에틸)-2-피리딜; 6-클로로-1-메틸-인다졸-3-일; 페닐; 4-플루오로페닐; 4-클로로페닐; 시아노(페닐)메틸; 4-(트라이플루오로메틸)페닐; 및 2-클로로-4-플루오로-페닐로부터 선택되는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
바람직한 실시양태에서,
m 및 n이 둘 다 2이고;
X가 CH 또는 N인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
하나의 실시양태에서,
L이 -CR1R2-(CH2)p-, -OCHR3-, 또는 공유 결합이고;
m 및 n이 둘 다 2이고;
p가 0 또는 1이고;
X가 CH 또는 N이고;
A가, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때
상기 치환된 아릴은, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 헤테로아릴은, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 2개의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 알킬은, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 트라이알킬실릴옥시 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R1이 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알킬, 시아노, 할로겐, 아릴 및 할로아릴로부터 선택되고;
R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3이 알킬인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
바람직한 실시양태에서,
L이 -CR1R2-, -OCHR3- 또는 공유 결합이고;
m 및 n이 둘 다 2이고;
X가 CH 또는 N이고;
A가, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때
상기 치환된 헤테로아릴은, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 2개의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 아릴은, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R1이 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 할로아릴 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3이 알킬인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
특히 바람직한 실시양태에서,
L이 -CR1R2-, -OCHR3- 또는 공유 결합이고;
m 및 n이 둘 다 2이고;
X가 CH 또는 N이고;
A가, 치환된 페닐 및 치환된 인돌릴로부터 선택되고; 이때
상기 치환된 인돌릴은, 사이클로프로필, 클로로, 메틸, 사이클로프로필메틸 및 옥세탄일로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 2개의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 페닐은, 플루오로, 클로로및 트라이플루오로메틸(CF3)로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R1이 메톡시에틸, 하이드록시에틸, 페닐, 플루오로페닐 및 플루오로로부터 선택되고;
R2가 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R3이 메틸인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 특히 바람직한 실시양태에서,
L은 -CR1R2-, -OCHR3- 또는 공유 결합이고;
m 및 n은 둘 다 2이고;
X는 CH 또는 N이고;
A가 5-클로로-1-(사이클로프로필메틸)인돌-3-일, 5-클로로-1-메틸-인돌-3-일, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 5-클로로-1-사이클로프로필-인돌-3-일, 및 5-클로로-1-옥세탄일-인돌-3-일로부터 선택되고;
R1이 2-메톡시에틸, 2-하이드록시에틸, 페닐, 4-플루오로페닐 및 플루오로로부터 선택되고;
R2가 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R3이 메틸인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명은 또한 하기 열거되는 실시양태(E)를 제공한다:
E1: 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
[화학식 I]
Figure pct00007
상기 식에서,
L은 -CR1R2-(CH2)p-, -(CH2)p-CR1R2-, -OCR3R4-, -CR3R4O- 및 공유 결합으로부터 선택되고;
m은 1이고, n은 1 또는 2이고, X는 CH이거나; 또는
m은 2이고, n은 2 또는 3이고, X는 CH 또는 N이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
A는 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R1은 알콕시, 치환된 또는 비치환된 알킬, 시아노, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, (치환된 또는 비치환된 사이클로알킬)알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; R2는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 기 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 기를 형성하고;
R3은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고; R4는 수소이거나; 또는
R3 및 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 기 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 기를 형성하고; 이때
각각의 상기 치환된 알킬은 독립적으로, 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴알콕시, 트라이알킬실릴옥시, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬옥시 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
각각의 상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬옥시 및 치환된 헤테로사이클릴은 독립적으로, 독립적으로 할로겐, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 치환된 또는 비치환된 알킬, R5, R6 및 R7로 치환된 사이클로알킬, R5a, R6a 및 R7a로 치환된 사이클로알킬옥시, R5b, R6b 및 R7b로 치환된 사이클로알킬알콕시, R8, R9 및 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, R8a, R9a 및 R10a로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 및 R11, R12 및 R13으로 치환된 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
각각의 R5, R6, R7, R5a, R6a, R7a, R5b, R6b, R7b, R8, R9, R10, R8a, R9a, R10a, R11, R12 및 R13은 독립적으로, 수소, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카보닐 및 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 선택된다.
E2: E1에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물인, 화학식 I의 화합물:
[화학식 Ia]
Figure pct00008
상기 식에서, A, L, X, m 및 n은 E1에서 정의된 바와 같다.
E3: E1에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ib의 화합물인, 화학식 I의 화합물:
[화학식 Ib]
Figure pct00009
상기 식에서, A, L, X, m 및 n은 E1에서 정의된 바와 같다.
E4: E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
L이 -CR1R2-(CH2)p-, -OCHR3-, 또는 공유 결합이고;
p가 0 또는 1이고;
R1이 알콕시, 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 할로겐, 아릴 및 할로아릴로부터 선택되고;
R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3이 알킬인, 화학식 I의 화합물.
E5: E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
L이 -CR1R2-, -OCHR3- 또는 공유 결합이고;
R1이 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 할로아릴 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3이 알킬인, 화학식 I의 화합물.
E6: E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
L이 -CR1R2-, -OCHR3- 또는 공유 결합이고;
R1이 메톡시에틸, 하이드록시에틸, 페닐, 플루오로페닐 및 플루오로로부터 선택되고;
R2가 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R3이 메틸인, 화학식 I의 화합물.
E7: E1 내지 E6 중 어느 하나에 있어서,
A가, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때
상기 치환된 아릴은, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 및
상기 치환된 헤테로아릴은, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 알킬은, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 트라이알킬실릴옥시 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는,
화학식 I의 화합물.
E8: E1 내지 E6 중 어느 하나에 있어서,
A가 할로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 치환된 헤테로아릴이, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는,
화학식 I의 화합물.
E9: E1 내지 E6 중 어느 하나에 있어서,
A가 플루오로페닐, 클로로페닐 및 치환된 인돌릴로부터 선택되고, 이때
상기 치환된 인돌릴은, 사이클로프로필, 클로로, 메틸, 사이클로프로필메틸 및 옥세탄일로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는,
화학식 I의 화합물.
E10: E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서,
m 및 n이 둘 다 2이고, X가 CH 또는 N인, 화학식 I의 화합물.
E11: E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
L이 -CR1R2-(CH2)p-, -OCHR3-, 또는 공유 결합이고;
m 및 n이 둘 다 2이고;
p가 0 또는 1이고;
X가 CH 또는 N이고;
A가, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때
상기 치환된 아릴은, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 헤테로아릴은, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
상기 치환된 알킬은, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 트라이알킬실릴옥시 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R1이 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 할로겐, 아릴 및 할로아릴로부터 선택되고;
R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3이 알킬인,
화학식 I의 화합물.
E12: E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
L이 -CR1R2-, -OCHR3- 또는 공유 결합이고;
m 및 n이 둘 다 2이고;
X가 CH 또는 N이고;
A가 할로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때
상기 치환된 헤테로아릴은, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R1이 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 할로겐 및 할로아릴로부터 선택되고,
R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3이 알킬인,
화학식 I의 화합물.
E13: E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
L이 -CR1R2-, -OCHR3- 또는 공유 결합이고;
m 및 n이 둘 다 2이고;
X가 CH 또는 N이고;
A가 플루오로페닐, 클로로페닐 및 치환된 인돌릴로부터 선택되고, 이때
상기 치환된 인돌릴은, 사이클로프로필, 클로로, 메틸, 사이클로프로필메틸 및 옥세탄일로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R1이 메톡시에틸, 하이드록시에틸, 페닐, 플루오로 및 플루오로페닐로부터 선택되고;
R2가 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R3이 메틸인,
화학식 I의 화합물.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ic]
Figure pct00010
상기 식에서,
L은 -CR1R2-(CH2)p-, -(CH2)p-CR1R2-, -OCR3R4-, -CR3R4O- 및 공유 결합으로부터 선택되고;
m은 0이고, n은 0 또는 1이고, X는 CR24이거나; 또는
m은 1이고, n은 1 또는 2이고, X는 CR24 또는 N이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R1은 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 할로-C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 시아노, 및
Figure pct00011
기로부터 선택되고; R2는 수소, 할로겐, 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-12-사이클로알킬 또는 C2-9-헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-12-사이클로알킬, 및 C6-14-아릴로부터 선택되고; R4는 수소이거나; 또는
R3 및 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-12-사이클로알킬 또는 C2-9-헤테로사이클릴을 형성하고;
R20은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R21, R22, 및 R23은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, (할로-C1-6-알킬)-하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐-C1-6-알킬-, C1-6-알콕시카보닐-NH-C1-6-알콕시-, C1-6-알콕시카보닐-NH-(C1-6-알콕시)2-C1-6-알킬-C(O)-NH-C1-6-알콕시-, C1-6-알콕시카보닐-NH-C1-6-알콕시-C1-6-알킬-C(O)-NH-C1-6-알콕시-, SF5, (C1-6-알킬)3Si-O-C1-6-알킬-,
Figure pct00012
기, 및
Figure pct00013
기로부터 선택되고;
R24는 수소, 할로겐, 하이드록시, 할로-C1-6-알킬 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
R25 및 R26은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-, 및 C3-12-사이클로알킬로부터 선택되고;
R27 및 R28은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-6-알킬설폰일, 카바모일, 시아노, 사이클로알킬-C1-6-알콕시-, C1-6-알킬-NH-C(O)-, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
A 및 B는 독립적으로 C6-14-아릴, C1-13-헤테로아릴, C3-12-사이클로알킬, 및 C2-9-헤테로사이클릴로부터 선택되고;
C1은 C3-12-사이클로알킬 또는 C2-9-헤테로사이클릴이고;
C2는 C6-14-아릴이고;
L2는 공유 결합, -O-, -CH2O-, -CH2OCH2-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
L3은 공유 결합, -O-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2OCH2-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
L3a는 공유 결합, -CH2O-, -OCH2-, -CH2OCH2-, 및 -CH2-로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 I]
Figure pct00014
.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 이때 화학식 Ic의 화합물은 하기 화학식 Id의 화합물이다:
[화학식 Id]
Figure pct00015
상기 식에서, A, L, X, m, n, 및 R20 내지 R23은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 이때 화학식 Ic의 화합물은 하기 화학식 Ie의 화합물이다:
[화학식 Ie]
Figure pct00016
상기 식에서, A, L, X, m, n, 및 R20 내지 R23은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 이때 화학식 Ic의 화합물은 하기 화학식 If의 화합물이다:
[화학식 If]
Figure pct00017
상기 식에서, A, L, X, m, n, 및 R20 내지 R23은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 이때 화학식 Ic의 화합물은 하기 화학식 Ig의 화합물이다:
[화학식 Ig]
Figure pct00018
상기 식에서, A, L, X, m, n, 및 R20 내지 R23은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은,
m이 0이고, n이 0 또는 1이고, X가 CR24이거나; 또는
m이 1이고, n이 1이고, X가 CR24 또는 N인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, p가 0 또는 1인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, p가 0인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은,
R1이 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 할로-C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 시아노, 및
Figure pct00019
기로부터 선택되고; R2가 수소, 할로겐, 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-12-사이클로알킬을 형성하는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R1이 할로겐, C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 할로-C1-6-알콕시, 및
Figure pct00020
기로부터 선택되고; R2가 수소 또는 할로겐인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R1이 2-메톡시에틸, 메틸, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로, 2-하이드록시에틸, 및
Figure pct00021
기로부터 선택되고; R2가 수소 또는 플루오로인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R3이 C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬이고; R4가 수소인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R3이 C1-6-알킬이고; R4가 수소인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R3이 메틸이고; R4가 수소인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R20이 수소인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R21이 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, (할로-C1-6-알킬)-하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐-C1-6-알킬-, C1-6-알콕시카보닐-NH-C1-6-알콕시-, C1-6-알콕시카보닐-NH-(C1-6-알콕시)2-C1-6-알킬-C(O)-NH-C1-6-알콕시-, C1-6-알콕시카보닐-NH-C1-6-알콕시-C1-6-알킬-C(O)-NH-C1-6-알콕시-, SF5, (C1-6-알킬)3Si-O-C1-6-알킬-,
Figure pct00022
기, 및
Figure pct00023
기로부터 선택되고, 이때 R27, R28, C1, C2, L3 및 L3a가 본원에서 정의된 바와 같은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R21이 할로겐, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, SF5, C6-14-아릴, 및
Figure pct00024
기로부터 선택되고, 이때 R27, R28, C1 및 L3이 본원에서 정의된 바와 같은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R21이 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 3급-부틸, 프로필, 트라이플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,1-다이플루오로에틸, SF5, 페닐, 및
Figure pct00025
기로부터 선택되고, 이때 R27, R28, C1 및 L3이 본원에서 정의된 바와 같은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R22가 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 및 시아노로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R22가 수소, 할로겐, C1-6-알콕시 및 할로-C1-6-알콕시로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R22가 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R23이 수소 또는 할로겐인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R23이 수소 또는 플루오로인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R24가 수소인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R25가 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-, 및 C3-12-사이클로알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R25가 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, 및 C3-12-사이클로알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R25가 수소, 메톡시, 플루오로, 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R26이 수소, C1-6-알킬, 및 C1-6-알콕시로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R26이 수소 또는 C1-6-알콕시인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R26이 수소 또는 메톡시인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R27이 수소, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 및 할로겐으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R27이 메틸, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시, 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로, 및 클로로로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R28이 수소, C1-6-알킬, 및 할로겐으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, R28이 수소, 메틸, 플루오로, 및 클로로로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, A가 C6-14-아릴 또는 C1-13-헤테로아릴인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, A가 페닐, 인돌-3-일, 2-피리딜, 및 3-피리딜로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, B가 C6-14-아릴 또는 C1-13-헤테로아릴인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, B가 페닐 또는 1,2,4-옥사다이아졸-5-일인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, C1이 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 사이클로프로필, 및 옥세탄-3-일로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, C2가 페닐인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, L이 -CR1R2-(CH2)p-, -OCR3R4-, -CR3R4O- 및 공유 결합으로부터 선택되고, 이때 R1 내지 R4 및 p가 본원에서 정의된 바와 같은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, L2가 공유 결합, -O-, 및 -CH2-로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, L2가 공유 결합인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, L3이 공유 결합, -CH2O-, 및 -CH2-로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, L3이 공유 결합 또는 -CH2-인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, L3a가 공유 결합 또는 -CH2-인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, L3a가 공유 결합인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은,
m이 0이고, n이 0 또는 1이고, X가 CR24이거나; 또는
m이 1이고, n이 1이고, X가 CR24 또는 N이고;
L이 -CR1R2-(CH2)p-, -OCHR3-, -CHR3O- 및 공유 결합으로부터 선택되고;
p가 0 또는 1이고;
R1이 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 할로-C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 시아노, 및
Figure pct00026
기로부터 선택되고; R2가 수소, 할로겐, 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-12-사이클로알킬을 형성하고;
R3이 C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬이고;
R20이 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R21이 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, (할로-C1-6-알킬)-하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐-C1-6-알킬-, C1-6-알콕시카보닐-NH-C1-6-알콕시-, SF5, (C1-6-알킬)3Si-O-C1-6-알킬-,
Figure pct00027
기, 및
Figure pct00028
기로부터 선택되고;
R22가 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 및 시아노로부터 선택되고;
R23이 수소 또는 할로겐이고;
R24가 수소, 할로겐, 하이드록시, 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
R25가 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-, 및 C3-12-사이클로알킬로부터 선택되고;
R26이 수소, C1-6-알킬, 및 C1-6-알콕시로부터 선택되고;
R27이 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-6-알킬설폰일, 카바모일, 시아노, 사이클로알킬-C1-6-알콕시-, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R28이 수소, C1-6-알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고;
A가 C6-14-아릴 또는 C1-13-헤테로아릴이고;
B가 C6-14-아릴 또는 C1-13-헤테로아릴이고;
C1이 C3-12-사이클로알킬 또는 C2-9-헤테로사이클릴이고;
C2가 C6-14-아릴이고;
L2가 공유 결합, -O-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
L3이 공유 결합, -CH2O-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
L3a가 공유 결합 또는 -CH2-인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은,
m이 0이고, n이 0 또는 1이고, X가 CH이거나; 또는
m이 1이고, n이 1이고, X가 CH 또는 N이고;
L이 -CR1R2-, -OCHR3-, -CHR3O- 및 공유 결합으로부터 선택되고;
R1이 할로겐, C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 할로-C1-6-알콕시, 및
Figure pct00029
기로부터 선택되고;
R2가 수소 또는 할로겐이고;
R3이 C1-6-알킬이고;
R20이 수소이고;
R21이 할로겐, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, SF5, C6-14-아릴, 및
Figure pct00030
기로부터 선택되고;
R22가 수소, 할로겐, C1-6-알콕시 및 할로-C1-6-알콕시로부터 선택되고;
R23이 수소 또는 할로겐이고;
R25가 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, 및 C3-12-사이클로알킬로부터 선택되고;
R26이 수소 또는 C1-6-알콕시이고;
R27이 수소, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고;
R28이 수소, C1-6-알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고;
A가 C6-14-아릴 또는 C1-13-헤테로아릴이고;
B가 C6-14-아릴 또는 C1-13-헤테로아릴이고;
C1이 C3-12-사이클로알킬 또는 C2-9-헤테로사이클릴이고;
L3이 공유 결합 또는 -CH2-인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은,
m이 0이고, n이 0 또는 1이고, X가 CH이거나; 또는
m이 1이고, n이 1이고, X가 CH 또는 N이고;
L이 -CR1R2-, -OCHR3-, -CHR3O- 및 공유 결합으로부터 선택되고;
R1이 2-메톡시에틸, 메틸, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로, 2-하이드록시에틸, 및
Figure pct00031
기로부터 선택되고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 메틸이고;
R20이 수소이고;
R21이 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 3급-부틸, 프로필, 트라이플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,1-다이플루오로에틸, SF5, 페닐, 및
Figure pct00032
기로부터 선택되고;
R22가 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되고;
R23이 수소 또는 플루오로이고;
R25가 수소, 메톡시, 플루오로, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R26이 수소 또는 메톡시이고;
R27이 메틸, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시, 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로, 및 클로로로부터 선택되고;
R28이 수소, 메틸, 플루오로, 및 클로로로부터 선택되고;
A가 페닐, 인돌-3-일, 2-피리딜, 및 3-피리딜로부터 선택되고;
B가 페닐 또는 1,2,4-옥사다이아졸-5-일이고;
C1이 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 사이클로프로필, 및 옥세탄-3-일로부터 선택되고;
L3이 공유 결합 또는 -CH2-인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서,
m이 0이고, n이 0 또는 1이고, X가 CR24이거나; 또는
m이 1이고, n이 1이고, X가 CR24 또는 N이고;
R24가 수소, 할로겐, 하이드록시, 및 C1-6-알킬로부터 선택되는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은,
m이 0이고, n이 0 또는 1이고, X가 CH이거나; 또는
m이 1이고, n이 1이고, X가 CH 또는 N인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은,
L이 -CR1R2-(CH2)p-, -OCHR3-, -CHR3O- 및 공유 결합으로부터 선택되고;
p가 0 또는 1이고;
R1이 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 할로-C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 시아노, 및
Figure pct00033
기로부터 선택되고; R2가 수소, 할로겐, 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-12-사이클로알킬을 형성하고;
R3이 C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬이고;
R25가 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-, 및 C3-12-사이클로알킬로부터 선택되고;
R26이 수소, C1-6-알킬, 및 C1-6-알콕시로부터 선택되고;
B가 C6-14-아릴 또는 C1-13-헤테로아릴이고;
L2가 공유 결합, -O-, 및 -CH2-로부터 선택되는,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은,
L이 -CR1R2-, -OCHR3-, -CHR3O- 및 공유 결합으로부터 선택되고;
R1이 할로겐, C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 할로-C1-6-알콕시, 및
Figure pct00034
기로부터 선택되고;
R2가 수소 또는 할로겐이고;
R3이 C1-6-알킬이고;
R25가 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, 및 C3-12-사이클로알킬로부터 선택되고;
R26이 수소 또는 C1-6-알콕시이고;
B가 C6-14-아릴 또는 C1-13-헤테로아릴인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은,
L이 -CR1R2-, -OCHR3-, -CHR3O- 및 공유 결합으로부터 선택되고;
R1이 2-메톡시에틸, 메틸, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로, 2-하이드록시에틸, 및
Figure pct00035
기로부터 선택되고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 메틸이고;
R25가 수소, 메톡시, 플루오로, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R26이 수소 또는 메톡시이고;
B가 페닐 또는 1,2,4-옥사다이아졸-5-일인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은,
R21이 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, (할로-C1-6-알킬)-하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐-C1-6-알킬-, C1-6-알콕시카보닐-NH-C1-6-알콕시-, SF5, (C1-6-알킬)3Si-O-C1-6-알킬-,
Figure pct00036
기, 및
Figure pct00037
기로부터 선택되고;
R22가 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 및 시아노로부터 선택되고;
R23이 수소 또는 할로겐이고;
R27이 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-6-알킬설폰일, 카바모일, 시아노, 사이클로알킬-C1-6-알콕시-, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R28이 수소, C1-6-알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고;
A가 C6-14-아릴 또는 C1-13-헤테로아릴이고;
C1이 C3-12-사이클로알킬 또는 C2-9-헤테로사이클릴이고;
C2가 C6-14-아릴이고;
L3이 공유 결합, -CH2O-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
L3a가 공유 결합 또는 -CH2-인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은,
R21이 할로겐, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, SF5, C6-14-아릴, 및
Figure pct00038
기로부터 선택되고;
R22가 수소, 할로겐, C1-6-알콕시 및 할로-C1-6-알콕시로부터 선택되고;
R23이 수소 또는 할로겐이고;
R27이 수소, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고;
R28이 수소, C1-6-알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고;
A가 C6-14-아릴 또는 C1-13-헤테로아릴이고;
C1이 C3-12-사이클로알킬 또는 C2-9-헤테로사이클릴이고;
L3이 공유 결합 또는 -CH2-인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은,
R21이 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 3급-부틸, 프로필, 트라이플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,1-다이플루오로에틸, SF5, 페닐, 및
Figure pct00039
기로부터 선택되고;
R22가 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되고;
R23이 수소 또는 플루오로이고;
R27이 메틸, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시, 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로, 및 클로로로부터 선택되고;
R28이 수소, 메틸, 플루오로, 및 클로로로부터 선택되고;
A가 페닐, 인돌-3-일, 2-피리딜, 및 3-피리딜로부터 선택되고;
C1이 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 사이클로프로필, 및 옥세탄-3-일로부터 선택되고;
L3이 공유 결합 또는 -CH2-인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 하기 표 1 및 표 3에 제시되는 화합물로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, 하기 표 1에 제시되는 화합물로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 Ic의 화합물이 하기로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
rac-시스-6-(4-(5-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
rac-시스-6-(4-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
rac-시스-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-3-메톡시프로필)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
rac-시스-6-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+)-시스-6-(4-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+)- 또는 (-)-시스-6-(4-(5-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+)- 또는 (-)-시스-6-(4-(5-클로로-1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
rac-시스-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-(다이플루오로(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+) 또는 (-)-시스-6-(4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-4-플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+) 또는 (-)-시스-6-(4-((4-클로로페닐)다이플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+) 또는 (-)-시스-6-(4-((2-클로로-4-플루오로페닐)다이플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-((R 또는 S)-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-((S 또는 R)-(4-플루오로페닐)(2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[(S 또는 R)-(4-플루오로페닐)-(3-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(4-((R 또는 S)-(4-플루오로페닐)(3-메톡시페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-((S 또는 R)-(3-(2-플루오로에톡시)페닐)(페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-((3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-((S 또는 R)-(4-플루오로페닐)(4-메톡시페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-((S 또는 R)-(3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-((R 또는 S)-(4-플루오로페닐)(4-메톡시페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-((S 또는 R)-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(2'-트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(2'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모-3-클로로페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3급-부틸)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(트라이플루오로메톡시)아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-다이클로로페닐)피리딘-3-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1S 또는 1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1R 또는 1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(펜타플루오로-l6-설판일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-다이플루오로-2-아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-다이클로로페닐)피리딘-2-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R 또는 S)-2-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S 또는 R)-2-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R 또는 S)-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S 또는 R)-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-((R 또는 S)-3-(3-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)피롤리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-((S 또는 R)-3-(3-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)피롤리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3급-부틸)-3-메톡시페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-프로필페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(트라이플루오로메톡시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-((R 또는 S)-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-((S 또는 R)-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(R 또는 S)-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(S 또는 R)-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-테트라하이드로피란-3-일페닐)아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-메톡시-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온; 및
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(네오펜틸옥시)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 하이드로클로라이드 염을 제공한다. 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터를 제공한다. 또다른 특정 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
제조 방법
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기의 일반적인 반응식에 제시된다. 반응을 수행하고 수득된 생성물을 정제하는 데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 방법의 하기 설명에서 사용되는 치환기 및 지수는, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 제시된 의미를 가진다.
출발 물질, 중간체 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.]에 기술된 바와 같음)는 당분야에 널리 공지된 방법을 적용하여 중요 단계 이전에 도입될 수 있다. 상기 보호기는 문헌에 기술된 표준 방법을 사용하여 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다.
출발 물질 또는 중간체가 입체 중심(stereogenic center)을 함유하는 경우, 화학식 I의 화합물은 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예를 들면 키랄 HPLC, 키랄 SFC 또는 키랄 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어 광학적으로 순수한 산을 사용하는 결정화에 의한 부분입체 이성질체 염을 통해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토 그래피 방법에 의한 거울상체(antipode) 분리에 의해, 이의 거울상체로 분리될 수 있다. 입체 중심을 함유하는 출발 물질 및 중간체를 분리하여 부분입체 이성질체적으로/거울상 이성질체적으로 과잉의 출발 물질 및 중간체를 제공하는 것도 또한 가능하다. 화학식 I의 화합물의 합성에서 상기 부분입체 이성질체적으로/거울상 이성질체적으로 과잉의 출발 물질 및 중간체를 사용하면, 전형적으로, 각각의 부분입체 이성질체적으로/거울상 이성질체적으로 과잉의 화학식 I의 화합물이 야기될 것이다.
당업자는, 화학식 I의 화합물의 합성에서, 달리 바람직하지 않지 않는 한, 분자 내의 다른 보호기에 영향을 주지 않고 한 번에 하나씩 여러 보호기의 분할을 허용하는 "직교 보호기 전략"이 적용될 것임을 알 것이다. 직교 보호의 원리는 당분야에 널리 공지되어 있으며, 문헌에도 기술되어 있다 (예컨대, 문헌[Barany and R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363]; 및 문헌[H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056] 참조).
당업자는, 중간체의 반응성 및 특성에 따라 반응의 순서가 달라질 수 있음을 알 것이다.
더욱 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 제시되는 방법으로, 실시예에 제시된 방법으로 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 기술된 반응에 영향을 미치는, 문헌에 기술된 반응 조건에 대해서는, 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다. 용매의 존재 또는 부재 하에 반응을 수행하는 것이 편리한 것으로 밝혀졌다. 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없되, 단, 이는 반응 또는 관련 시약에 악영향을 미치지 않고 시약을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있다. 기술된 반응은 광범위한 온도에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 기술된 반응은 -78℃ 내지 환류 온도 범위에서 수행하는 것이 편리한다. 반응에 필요한 시간은 또한, 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 일반적으로 0.5시간 내지 수 일의 기간이, 기술된 중간체 및 화합물을 제공하기에 충분할 것이다. 반응 순서는 반응식에 표시되는 것에 국한되지 않지만, 출발 물질들 및 이들 각각의 반응성에 따라, 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다.
출발 물질 또는 중간체가 시판되지 않거나 이들의 합성이 문헌에 기재되지 않은 경우, 유사한 유사체에 대한 기존 절차와 유사하게 또는 실험 부문에서 설명되는 바와 같이 제조할 수 있다.
하기 약어가 본원에서 사용된다:
AcOH = 아세트산, ACN = 아세토나이트릴, Boc = 3급-부틸옥시카보닐, CAS RN = 화학 초록 등록 번호, Cbz = 벤질옥시카보닐, Cs2CO3 = 세슘 카보네이트, CO = 일산화탄소, CuCl = 구리(I) 클로라이드, CuCN = 구리(I) 시아나이드, CuI = 구리(I) 요오다이드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DME = 다이메톡시에탄, DMEDA = N,N'-다이메틸에틸렌다이아민, DMF = N,N-다이메틸폼아마이드, DIPEA = N,N-다이이소프로필에틸아민, dppf = 1,1 비스(다이페닐 포스피노)페로센, EDC·HCl = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EI = 이온 충격, ESI = 전기분무 이온화, EtOAc = 에틸 아세테이트, EtOH = 에탄올, h = 시간, FA = 폼산, H2O = 물, H2SO4 = 황산, Hal = 할로겐, HATU = 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HBTU = O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로-포스페이트, HCl = 수소 클로라이드, HOBt = 1-하이드록시-1H-벤조트라이아졸; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, iPrMgCl = 이소프로필마그네슘 클로라이드, I2 = 요오드, IPA = 2-프로판올, (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 = [4,4'-비스(1,1-다이메틸에틸)-2,2'-바이피리딘-N1,N1']비스[3,5-다이플루오로-2-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딘일-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트, ISP = 이온 분무 양성 (모드), ISN = 이온 분무 음성 (모드), K2CO3 = 탄산 칼륨, KHCO3 = 중탄산 칼륨, KI = 칼륨 요오다이드, KOH = 수산화 칼륨, K3PO4 = 칼륨 포스페이트 삼염기성, LiAlH4 또는 LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드, LiHMDS = 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드, LiOH = 리튬 하이드록사이드, MgSO4 = 마그네슘 설페이트, min = 분, mL = 밀리리터, MPLC = 중압 액체 크로마토그래피, MS = 질량 스펙트럼, NaH = 나트륨 하이드라이드, NaHCO3 = 탄산 수소 나트륨, NaNO2 = 나트륨 나이트라이트, NaOH = 수산화 나트륨, Na2CO3 = 탄산 나트륨, Na2SO4 = 나트륨 설페이트, Na2S2O3 = 나트륨 티오설페이트, NBS = N-브로모석신이미드, nBuLi = n-부틸리튬, NEt3 = 트라이에틸아민(TEA), NH4Cl = 암모늄 클로라이드, NiCl2 글림 = 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터 착체, NMP = N-메틸-2-피롤리돈, OAc = 아세톡시, T3P = 프로필포스폰산 무수물, P2O5 = 오산화 인, PE = 석유 에터, PG = 보호기, Pd-C = 활성탄 상 팔라듐, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체, Pd2(dba)3 = 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0), Pd(OAc)2 = 팔라듐(II) 아세테이트, Pd(OH)2 = 팔라듐 하이드록사이드, Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), PTSA = p-톨루엔설폰산, R = 임의의 기, RT = 실온, SFC = 초임계 유체 크로마토그래피, S-PHOS = 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐, T3P = 프로필포스폰산 무수물, TBAI = 테트라부틸암모늄 요오드, TEA = 트라이에틸아민, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로퓨란, TMEDA = N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민, ZnCl2 = 아연 클로라이드, Xantphos = 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐.
화학식 I의 화합물(이때, A, L, X, n 및 m은 본원에 기술된 바와 같음)은 문헌 절차와 유사하게 및/또는 예를 들어 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00040
따라서, 4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(1)을, 우레아 형성 시약(예컨대, 비스(트라이클로로메틸) 카보네이트)의 존재 하에, 적합한 염기 및 용매(예컨대, DCM 중 중탄산 나트륨)를 사용하여 중간체 2와 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 수득한다(단계 a). 또한, 우레아 형성 시약은, 비제한적으로, 포스젠, 트라이클로로메틸 클로로포메이트, (4-나이트로페닐)카보네이트 또는 1,1'-카보닐다이이미다졸을 포함한다. 상기 유형의 반응 및 상기 시약의 사용은 문헌에 널리 기술되어 있다(예컨대, 문헌[G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140] 참조). 당업자는, 중간 형성된 카바모일 클로라이드의 반응성 및 안정성으로 인해, 또한 바람직하지 않은 대칭형 우레아 부산물의 형성을 피하기 위해, 시약들의 첨가 순서가 상기 유형의 반응에 중요할 수 있음을 알 것이다.
본원에 기술된 화학식 Ic의 화합물은 화학식 I의 화합물과 유사하게, 본원에 기술되는 반응식 1 내지 18과 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응식 1에 기술된 절차와 유사하게, 4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(1)을 중간체 2a와 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 수득한다(반응식 1a, 단계 a).
[반응식 1a]
Figure pct00041
중간체 1을, 예를 들어 하기 반응식 2에 도시되는 바와 같이 및/또는 문헌에 기술된 방법과 유사하게 합성할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00042
따라서, 3-아미노피페리딘-4-올 유도체(3)(이때, "PG"는 적합한 보호기, 예컨대 Cbz 또는 Boc 보호기를 나타냄)를, 적합한 염기(예컨대, 나트륨 또는 탄산 칼륨, 수산화 나트륨 또는 나트륨 아세테이트)를 사용하여, 적절한 용매(예컨대, THF, 물, 아세톤 또는 이들의 혼합물) 중에서, 예를 들어 클로로- 또는 브로모아세틸 클로라이드(4)(이때, "LG"는 적합한 이탈 기, 예컨대 Cl 또는 Br을 나타냄))로 아실화시켜 중간체 5를 수득할 수 있다(단계 a).
당분야에 널리 공지된 방법을 사용하여, 중간체 5를, 예를 들어 화합물 5를 IPA 및 물 중 THF 또는 칼륨 3급-부톡사이드 중에서 나트륨 하이드라이드로 처리하여, 중간체 6으로 고리화시킬 수 있다(단계 b). 상기 유형의 반응은 문헌에 기술되어 있다(예컨대, 문헌[Z. Rafinski et al., J. Org. Chem. 2015, 80, 7468]; 문헌[S. Dugar et al., Synthesis 2015, 47(5), 712]; 및 국제 특허 출원 공개 제 WO2005/066187 호).
당분야에 공지된 방법을 적용하여, 중간체 6에서 보호기를 제거하여(예컨대, Boc 기의 경우, 0℃ 내지 실온의 온도에서 DCM 중 TFA를 사용함; Cbz 기의 경우, 적합한 촉매(예컨대, 챠콜 상 Pd 또는 Pd(OH)2)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, MeOH, EtOH, EtOAc 또는 이들의 혼합물) 중에서, 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같이, 수소를 사용함), 중간체 1을 수득한다(단계 c).
중간체 1은, 시스- 또는 트랜스-3-아미노피페리딘-4-올 유도체(3)의 라세미 혼합물 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 형태가 이의 합성에 사용되는지에 따라, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체 각각의 혼합물로서, 또는 단일 입체 이성질체로서 수득할 수 있다. 중간체 3은 시판되며, 이의 합성은 또한 문헌에 기술되어 있다(예컨대, 국제 특허 출원 공개 제 WO2005/066187 호; 제 WO2011/0059118 호; 제 WO2016/185279 호).
광학적으로 순수한 시스-배치된 중간체(1B 및 1C)는, 시판 (시스-rac)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(1A)(임의적으로, 염, 예컨대 하이드로클로라이드 염 형태)을 당분야에 공지된 방법을 사용하여, 예컨대 부분입체 이성질체성 염 결정화 또는 키랄 크로마토그래피에 의해 키랄 분리함으로써, 예를 들어 하기 반응식 3에 따라 수득할 수 있다(단계 a).
[반응식 3]
Figure pct00043
몇몇 실시양태에서, 중간체 2는 유형 B, C, D 또는 E의 중간체이다. 유형 B, C, D 또는 E의 중간체는, 예를 들어 하기 반응식 4, 5, 6 및 7에 도시되는 합성 절차에 의해 제조할 수 있다.
유형 B의 중간체(이때, R1은 본원에서 정의된 바와 같음)는, 하기 반응식 4에 도시되는 일반 합성 절차에 의해 예시될 수 있는 다양한 조건에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00044
아릴 또는 헤테로아릴 할라이드(7)(이때, X1은 Cl, Br 또는 I로부터 선택되고, A는 본원에서 정의된 바와 같음)로부터 출발하여, 용매(예컨대, THF, 다이에틸 에터, n-펜탄, n-헥산 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 THF) 중 LiHMDS 또는 n-BuLi, 바람직하게는 n-BuLi의 용액을 사용하여, -20℃ 내지 -78℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 -78℃에서, 리튬 할로겐 교환 반응을 수행하여, 대응 리튬화된 아릴 또는 헤테로아릴 중간체를 수득할 수 있다. 동일 반응계 내에서 제조된 리튬화된 아릴 또는 헤테로아릴 중간체를, 용매(예컨대, THF) 중에서, 바람직하게는 -78℃의 온도에서, 유형 8의 케톤(이때, R1, m 및 n은 본원에서 정의된 바와 같음)에 친핵성 첨가하여, 대응 3급 알코올(9)을 수득한다(단계 a).
산성 조건(예컨대, 다이옥산 중 4M HCl)을 사용하여, 용매(예컨대, MeOH, 바람직하게는, DCM 중 TFA) 중에서, Boc 보호기의 제거를 수반하면서, 3급 하이드록시 기를 후속적으로 제거하여, 대응 올레핀(10)을 수득한다(단계 b).
용매(예컨대, THF, MeOH, EtOH, EtOAc 또는 이들의 혼합물) 중 촉매(예컨대, Pd(OH)2 또는 Pd/C), 바람직하게는 THF 중 Pd/C를 사용하여, 예를 들면 수소의 대기압 하에, 올레핀(10)을 비균질 접촉 수소화시켜, 유형 B의 중간체를 수득한다(단계 c).
중간체 8은 시판되고/되거나, 문헌(예컨대 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21(18), 5191], 국제 특허 출원 공개 제 WO2012/155199 호, 제 WO2016/180536 호, 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18(18), 5087], 국제 특허 출원 공개 제 WO2007/117557 호, 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2017, 139(33), 11353], 및 문헌[J. Med. Chem. 2017, 60(13), 5507])에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
유형 C의 중간체(이때, A는 본원에서 정의된 바와 같고, n은 1, 2 또는 3임)는 하기 반응식 5에 도시되는 일반 합성 절차에 의해 예시될 수 있는 다양한 조건에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00045
아릴 또는 헤테로아릴 화합물(11)(이때, A는 본원에서 정의된 바와 같고, A는 바람직하게는, 본원에서 정의된 바와 같은 치환된 헤테로아릴, 가장 바람직하게는, 본원에서 정의된 바와 같은 치환된 인돌릴임)과 케톤(12)(이때, n은 본원에서 정의된 바와 같음)의 혼합물을, 실온 내지 80℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 상기 혼합물의 환류 온도 근처에서, 용매(예컨대, EtOH 또는 MeOH) 중 염기(예컨대, NaOH 또는 KOH)로 처리하여, 올레핀(13)을 수득한다(단계 a).
전이 금속 촉매(예컨대, PtO2)를 사용하여, 극성 용매(예컨대, MeOH, EtOH, AcOEt, AcOH 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 EtOH/AcOH 혼합물) 중에서, 실온 근처에서, 저압 내지 고압에서, 바람직하게는 약 5 bar 압력의 수소 기체에서, 후속적으로 비균질 접촉 수소화를 수행하여, 중간체 14를 수득한다(단계 b).
산성 조건(예컨대, DCM 중 TFA 또는 바람직하게는 다이옥산 중 4M HCl을 사용하는 처리)을 사용하여, 용매(예컨대, MeOH) 중에서 Boc 보호기를 제거하여, 유형 C의 대응 중간체를 수득한다(단계 c).
몇몇 실시양태에서, 중간체 14는 화학식 14a의 중간체이며, 이때 고리 A는 2급 아미노 기(즉, 예를 들어, 인돌릴에서 "-NH-")를 포함하는 헤테로아릴이고, m 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다. 중간체 14a는, 예를 들어 하기 반응식 6에 도시되는 바와 같이, 유형 D의 중간체(이때, A는, 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴이고, m 및 n은 본원에서 정의된 바와 같고, R14는 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬, 바람직하게는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 하이드록시에틸, 옥세탄-3-일 및 옥세탄-3-일메틸로부터 선택됨)로 전환될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00046
따라서, 중간체 14a는, 적합한 용매(예컨대, DMF, THF, 다이옥산, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 DMF) 중에서, -78℃ 내지 실온의 온도 범위에서, 바람직하게는 0℃에서, 적절한 염기(예컨대, NaH, KH, NaHMDS, LiHMDS, LDA, 바람직하게는 NaH)로 처리하고, 이어서 화합물 R14-LG(이때, LG는 적절한 이탈 기, 예를 들면 염소, 브롬, 요오드, OSO2알킬(예컨대, 메실레이트(메탄설포네이트)), OSO2플루오로알킬(예컨대, 트리플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트)) 또는 OSO2아릴(예컨대, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트))를 나타냄)를 가하여, 대응 N-작용화된 화합물 15(이때, R14는 중간체 D에 대해 상기 정의된 바와 같음)를 수득함으로써, N-작용화될 수 있다. 당업자는, R14의 성질에 따라, 추가적인 또는 상이한 시약이 적용될 수 있음을 알 것이다(예를 들면, R14가 사이클로프로필 기를 나타내는 경우, 구리(II)아세테이트 및 염기(예컨대, DMAP 및 NaHMDS)의 존재 하에, 용매(예컨대, 톨루엔) 중에서, 용매의 비점 이하의 온도에서, 사이클로프로필보론산을 사용함)(단계 a).
화합물 14에 대해 전술된 것과 동일한 조건을 사용하여, 화합물 15를 탈보호시켜(반응식 5, 단계 c 참조), 유형 D의 중간체를 수득한다(단계 b).
하나의 실시양태에서, 중간체 D는 유형 E의 인다졸 유도체이고, 이때 m, n, 및 R14는 본원에서 정의된 바와 같다. 반응식 6에 제시된 절차에 더하여, 유형 E의 중간체는 다양한 조건, 특히 하기 반응식 7에 도시되는 일반 합성 절차에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00047
따라서, 중간체 16(이때, PG는 보호기, 예컨대 Boc, Cbz 또는 Bn이고, m 및 n은 본원에 기술된 바와 같음)을, 용매(예컨대, n-BuOH, DMA, DMF, DMSO, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 n-BuOH) 중에서, 밀봉된 반응 용기 내에서, 승온에서, 예컨대 120℃에서, 유형 R14NHNH2의 하이드라진 유도체(이때, R14는 본원에 기술된 바와 같음)와 축합시켜, 인다졸 화합물(17)을 수득한다(단계 a).
Boc 기의 경우, 예를 들어 산성 조건(예컨대, 다이옥산 중 HCl 또는 DCM 중 TFA, 바람직하게는 다이옥산 중 4M HCl을 사용한 처리)를 사용하여, 용매(예컨대, MeOH) 중에서, 바람직하게는 실온 근처에서, 후속적으로 보호기를 제거하여, 유형 E의 중간체를 수득한다(단계 b).
몇몇 실시양태에서, 중간체 2는 유형 F, G, H, J, K, L 및 M의 중간체이다. 유형 F, G, H, J, K, L 및 M의 중간체(이때, A, m 및 n은 본원에 기술된 바와 같고; R15 및 R16은, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬, 바람직하게는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 하이드록시에틸, 옥세탄-3-일 및 옥세탄-3-일메틸로부터 선택되고; R17은 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 선택됨)는, 당업자에게 널리 공지되고 하기 반응식 8에 도시되는 일반 합성 절차에 예시되는 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00048
중간체 18(이때, A, m 및 n은 본원에 기술된 바와 같고, PG는 적합한 보호기, 예컨대 Boc, Cbz 또는 Bn 기임)(시판되거나 또는 문헌에 기술된 방법에 따라 제조됨; 예컨대, 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2017, 139(33), 11353], 문헌[J. Med. Chem. 2017, 60(13), 5507], 및 문헌[RSC Advances 2015, 5(61), 40964] 참조)의 카보닐 기를, 당분야에 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대 MeOH 중 NaBH4를 사용하여 환원시켜, 중간체 19를 수득할 수 있다(단계 a).
당분야에 공지된 방법을 적용하여, 중간체 19로부터 보호기를 제거하여(예컨대, Boc 기의 경우, 0℃ 내지 실온의 온도에서, DCM 중 TFA 또는 다이옥산 중 4M HCl을 사용함; Cbz 기의 경우, 적합한 촉매(예컨대, 챠콜 상 Pd 또는 Pd(OH)2)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, MeOH, EtOH, EtOAc 또는 이들의 혼합물) 중에서, 수소를 사용함), 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같이), 중간체 G를 수득한다(단계 b).
중간체 19의 하이드록시 기를, 적합한 염기를 사용하여, 적절한 용매(예컨대, DMF 중 나트륨 하이드라이드) 중에서, 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서, 유형 R15LG의 알킬화제(이때, LG는 적합한 이탈 기, 예를 들면 염소, 브롬, 요오드, OSO2알킬(예컨대, 메실레이트(메탄설포네이트), OSO2플루오로알킬(예컨대, 트리플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트) 또는 OSO2아릴(예컨대, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트))이고, R15는 본원에 기술된 바와 같음)로 알킬화시켜, 중간체 20을 수득한다(단계 c).
당분야에 널리 공지되고 전술된 바와 같은 방법(단계 b)을 적용하여, 중간체 20으로부터 보호기를 제거하여, 중간체 F를 수득한다(단계 d).
중간체 18을, 올레핀화 반응(예컨대, 널리 기술된 비티그(Wittig) 또는 호너 에몬스(Horner Emmons) 반응)을 사용하여, 예를 들면 0℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 다이옥산 중 에틸 2-(다이에톡시포스포릴)아세테이트 및 LiHMDS를 사용하여, 중간체 21(이때, Ra는 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸임)로 전환시킬 수 있다(단계 e).
중간체 21의 이중 결합을, 예를 들어 적합한 촉매(예컨대, Pd-C)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, MeOH, EtOH 또는 EtOAc 또는 이들의 혼합물) 중에서, 수소화에 의해 환원시시켜, 중간체 22를 수득할 수 있다(단계 f).
중간체 22의 에스터 작용기를, 예를 들어 0℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, THF 중 LiBH4를 사용하여 환원시켜, 중간체 23을 수득한다(단계 g).
당분야에 널리 공지되고 전술된 바와 같은 방법(단계 b)을 적용하여, 중간체 23으로부터 보호기를 제거하여, 중간체 G를 수득한다(단계 h).
전술된 조건(단계 c)을 사용하여, 중간체 23의 하이드록시 기를 유형 R16LG의 알킬화제(이때, LG는 적합한 이탈 기이고, R16은 본원에 기술된 바와 같음)로 알킬화시켜, 중간체 24를 수득한다(단계 i).
당분야에 널리 공지되고 전술된 바와 같은 방법(단계 b)을 적용하여, 중간체 24로부터 보호기를 제거하여, 중간체 H를 수득한다(단계 j).
유형 R17M의 유기금속 화합물(이때, M은, 예를 들어 MgCl, MgCl 또는 Li이고, R17은 본원에 기술된 바와 같음)을 중간체 18에 가하여, 중간체 25를 수득한다(단계 k). 상기 유형의 반응은 당분야에 널리 공지되어 있고, 문헌에 기술되어 있다(문헌[J. Med. Chem. 1989, 32(1), 105], 문헌[J. Med. Chem. 2014, 57(4), 1543], 및 문헌[Bioorg. Med. Chem Lett. 2015, 25(13), 2720] 참조).
당분야에 널리 공지되고 전술된 바와 같은 방법(단계 b)을 적용하여, 중간체 25로부터 보호기를 제거하여, 중간체 J를 수득한다(단계 l).
전술된 조건(단계 c)을 사용하여, 중간체 25의 하이드록시 기를 유형 R15LG의 알킬화제(이때, LG는 적합한 이탈 기이고, R15는 본원에 기술된 바와 같음)로 알킬화시켜, 중간체 26을 수득한다(단계 m).
당분야에 널리 공지되고 전술된 바와 같은 방법(단계 b)을 적용하여, 중간체 26로부터 보호기를 제거하여, 중간체 K를 수득한다(단계 n).
중간체 18을, 당분야에 공지되고 문헌(예컨대, 문헌[J. Med. Chem. 2003, 46(25), 5445]; 국제 특허 출원 공개 제 WO2016/205590 호)에 기술된 방법을 적용하여, 예를 들어 비티그 올레핀화에 의해, 예를 들면 톨루엔 중 메틸 트라이페닐포스포늄 브로마이드 및 칼륨 3급-부톡사이드 또는 THF 중 LiHMDS를 사용하여, 중간체 27로 전환시킬 수 있다(단계 o).
중간체 27의 이중 결합을, 예를 들어 수소화 조건(예를 들면, 적합한 촉매(예컨대, Pd-C 또는 PtO2)의 존재 하의 수소)을 적용하거나 또는 THF 중 9-보라바이사이클로(3.3.1)노난을 사용하여(문헌 방법, 예컨대 국제 특허 출원 공개 제 WO2007/002057 호와 유사하게) 환원시켜, 중간체 28을 수득한다(단계 p).
당분야에 널리 공지되고 전술된 바와 같은 방법(단계 b)을 적용하여, 중간체 28로부터 보호기를 제거하여, 중간체 L을 수득한다(단계 q).
예를 들어 아미노설퓨란(예컨대, DAST)을 사용하는 불화 조건을 적용하여, 중간체 18의 케톤을 전환시켜, 중간체 29를 수득한다(단계 r).
당분야에 널리 공지되고 전술된 바와 같은 방법(단계 b)을 적용하여, 중간체 29로부터 보호기를 제거하여, 중간체 M을 수득한다(단계 s).
몇몇 실시양태에서, 중간체 2는 유형 N 및 O의 중간체(이때, A, m, n 및 R15는 본원에 기술된 바와 같음)이고, 당업자에게 널리 공지되고 하기 반응식 9에 도시되는 일반 합성 절차에 예시되는 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00049
따라서, 중간체 30a(이때, A, m 및 n은 본원에서 정의된 바와 같고, PG는 적합한 보호기, 예컨대 Boc, Cbz 또는 Bn을 나타내고, Y는 폼일 기임)(시판되거나 또는 문헌 방법(예컨대, 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16(14), 3668]; 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/179024 호)으로 제조됨)를 환원제(예컨대, MeOH 중 NaBH4)로 처리하여, 중간체 31을 수득할 수 있다. 상기 유형의 반응은 또한 문헌(예컨대, WO2013/179024)에 기술되어 있다(단계 a).
다르게는, 중간체 31을, 용매(예컨대, THF) 중 적절한 환원제(예컨대, 보란 테트라하이드로퓨란 착체)를 사용하여, 중간체 30b(이때, Y는 카복실 기임)(시판되거나 또는 문헌(예컨대, 문헌[Bioorg. Med. Chem. 2013, 21(15), 4600]; 국제 특허 출원 공개 제 WO2016/109501 호)에 기술된 방법과 유사하게 제조됨)로부터 제조할 수 있다. 상기 유형의 반응은 또한 문헌(예컨대, 문헌[Bioorg. Med. Chem. 2013, 21(15), 4600])에 널리 기술되어 있다(단계 a).
당분야에 널리 공지되고 전술된 바와 같은 방법을 적용하여, 중간체 31로부터 보호기를 제거하여, 중간체 N을 수득한다(단계 b).
중간체 31의 하이드록시 기를, 전술된 조건을 사용하여, 유형 R15LG의 알킬화제(이때, LG는 적합한 이탈 기이고, R15는 본원에 기술된 바와 같음)로 알킬화시켜, 중간체 32를 수득한다(단계 c).
당분야에 널리 공지되고 반응식 8, 단계 b 하에 기술된 방법을 적용하여, 중간체 32로부터 보호기를 제거하여, 중간체 O를 수득한다(단계 d).
또다른 실시양태에서, 중간체 2는 유형 P의 중간체이고, 이때 A는 본원에서 정의된 바와 같고, m은 1 또는 2이고, Ar은 아릴 기를 나타내고, HET는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다. 상기 유형의 중간체는 문헌 방법(예컨대, 문헌[Bioorg. Med. Chem. 2013, 21(7), 1756])과 유사하게 또는 하기 반응식 10에 도시되는 합성 절차로 예시되는 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00050
중간체 33(이때, Ar은 아릴이고, HET는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴임)의 카보닐 기를, 당분야에 널리 공지된 방법으로, 예컨대 MeOH 중 NaBH4를 사용하여 환원시켜, 중간체 34를 수득할 수 있다(단계 a).
중간체 34의 하이드록실 기를, 톨루엔 중 티오닐 클로라이드와 반응시켜, 적합한 이탈 기(예를 들면, 염소, 브롬, OSO2알킬(예컨대, 메실레이트(메탄설포네이트), OSO2플루오로알킬(예컨대, 트리플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트) 또는 OSO2아릴(예컨대, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트))로 전환시켜, 예를 들어 염소 기)로 전환시켜, 중간체 34를 수득할 수 있다(단계 b).
중간체 35를, 임의적으로 KI의 존재 하에, 적합한 염기 및 용매(예컨대, AcCN 중 TEA 또는 휘니그 염기(Huenig's base))를 사용하여, 시판 일보호된 피페라진(m = 1) 또는 호모피페라진(m = 2)(36)(이때, PG는 보호기, 예컨대 Boc, Cbz 또는 Bn임)과 반응시켜, 중간체 37을 수득할 수 있다(단계 c).
당분야에 널리 공지되고 전술된 바와 같은 방법을 적용하여, 중간체 37로부터 보호기를 제거하여, 중간체 P를 수득한다(단계 d).
또다른 실시양태에서, 중간체 2는 유형 Q의 중간체이고, 이때 A는 본원에서 정의된 바와 같고, m은 1 또는 2이고, Ar은 아릴 기를 나타내고, HET는 헤테로아릴 기를 나타낸다. 상기 유형의 중간체는 문헌 방법(예컨대, 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16(16), 4349]; 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20(12), 3788])과 유사하게 및 하기 반응식 11에 도시되는 합성 절차로 예시되는 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00051
아릴 또는 헤테로아릴 알데하이드(38)를, 예를 들어 환류 톨루엔 중에서, H2O의 공비 제거 하에, 일보호된 피페라진(m = 1) 또는 호모피페라진(m = 2)(36)(이때, PG는 적합한 보호기, 예컨대 Boc 기 및 벤조트라이아졸임)과 축합시켜, 중간체 39를 수득한다(단계 a).
중간체 39를 유형 Ar/HETCH2MX의 벤질계 그리냐르(Grignard) 또는 아연 시약(40)(이때, MX는 기, 예컨대 MgCl, MgBr, ZnCl 또는 ZnBr임)과 동일 반응계 내에서 반응시켜, 중간체 41을 수득한다(단계 b).
당분야에 널리 공지되고 전술된 바와 같은 방법을 적용하여, 중간체 41로부터 보호기를 제거하여, 중간체 Q를 수득한다(단계 c).
또다른 실시양태에서, 중간체 2(이때, X는 N임)는 유형 R 및 S의 중간체이고, 이때 m 및 R14는 본원에서 정의된 바와 같고, R18 및 R19는, 각각 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 시아노, 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고, 상기 치환된 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 상기 유형의 중간체는 문헌 방법(예컨대, 국제 특허 출원 공개 제 WO2007/098418 호)과 유사하게 및 하기 반응식 12에 도시되는 합성 절차로 예시되는 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 12]
Figure pct00052
인돌 중간체(42)를 일보호된 피페라진(m = 1) 또는 호모피페라진(m = 2)(36)(이때, PG는 적합한 보호기, 예컨대 Boc, Cbz 또는 Bn 기이고, LG는 적절한 이탈 기, 예컨대 -OAc 또는 요오드임)과 반응시켜, 중간체 43을 수득한다(단계 a). 상기 유형의 반응은 문헌에 기술되어 있다(예컨대, 국제 특허 출원 공개 제 WO2007/098418 호).
당분야에 널리 공지되고 전술된 바와 같은 방법을 적용하여, 중간체 43으로부터 보호기를 부수적 또는 순차적으로 제거하여, 중간체 R을 수득한다(단계 b).
당분야에 널리 공지된 방법으로, 중간체 43으로부터 인돌 보호기를 선택적으로 제거하여, 중간체 44를 수득한다(단계 c). 중간체 44를, 유형 R14LG의 화합물을 사용하여, 당분야에 널리 공지되고 반응식 6, 단계 a 하에 기술된 방법으로 중간체 45로 전환시킨다(단계 d). 당분야에 널리 공지되고 전술된 바와 같은 방법을 적용하여, 중간체 45로부터 보호기를 제거하여, 중간체 S를 수득한다(단계 e).
또다른 실시양태에서, 중간체 2는 유형 T의 중간체이고, 이때 A는 본원에서 정의된 바와 같고, m은 1 또는 2이고, R1은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 상기 유형의 중간체는 문헌 방법(예컨대, 문헌[Tetrahedron Letters 1990, 31(39), 5547])과 유사하게 또는 하기 반응식 13에 도시되는 합성 절차로 예시되는 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 46의 카보닐 기를, 당분야에 널리 공지된 방법으로, 예를 들어 산(예컨대, TiCl4)으로 촉진시킴으로써, 아민(36)을 사용하는 환원성 아미노화에 의해 반응시켜, 이민을 수득하고, 이어서 이를 동일 반응계 내에서 환원제(예컨대, 나트륨 시아노보로 하이드라이드)를 사용하여 대응 아민 중간체(47)로 직접 환원시킨다(단계 a).
당분야에 널리 공지되고 전술된 방법을 적용하여, 중간체 47로부터 보호기를 제거하여, 중간체 T를 수득한다(단계 b).
[반응식 13]
Figure pct00053
또다른 실시양태에서, 중간체 2는 유형 U의 중간체이며, 이때 A는 아릴-치환된 피라졸이고, m은 본원에 기술된 바와 같다. 상기 유형의 중간체는 문헌 방법(예컨대, J. Med. Chem. 2018, 61(7), 3008)과 유사하게 또는 하기 반응식 14에 도시되는 합성 절차로 예시되는 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 14]
Figure pct00054
중간체 48의 케톤을 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈 및 하이드라진 다이하이드로클로라이드와 반응시켜, 피라졸 중간체(49)를 수득한다(단계 a).
이어서, 반응을 촉진하기 위해 구리(II)아세테이트 및 피리딘 시약을 사용하여, 아릴-보론산을 반응시켜, 중간체 50을 형성한다(단계 b). 당분야에 널리 공지되고 전술된 바와 같은 방법을 적용하여, 중간체 50으로부터 보호기를 제거하여, 중간체 U를 수득한다(단계 c).
몇몇 실시양태에서, 중간체 2는 유형 V의 중간체이고, 이때 m 및 n은 본원에 기술된 바와 같고, A는 임의적으로 추가로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, R21 내지 R23은, 각각 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 (사이클로)알킬, (사이클로)알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, RbRcN, 시아노, 헤테로사이클, 메틸설폰일 및 할로겐으로부터 선택되고, 상기 치환된 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같다. 상기 유형의 중간체는 당분야에 널리 공지된 방법에 의해 및 하기 반응식 15에 도시되는 일반 합성 절차로 예시되는 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 15]
Figure pct00055
시판 중간체 51(이때, PG는 적합한 보호기를 나타내고, X는 브로마이드 또는 요오다이드임)을, 화합물 52(이는 시판되거나 또는 당분야에 공지된 방법으로 제조됨)(이때, FG는 적합한 작용기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, -OSO2알킬(예컨대, 메실레이트(메탄설포네이트), -OSO2플루오로알킬(예컨대, 트리플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트) 또는 -OSO2아릴(예컨대, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트)를 나타냄)와의 교차-커플링 반응(예컨대 네기쉬(Negishi), 헤크(Heck), 스틸(Stille), 스즈키(Suzuki), 소노고쉬라(Sonogashira) 또는 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 커플링 반응)에 적용할 수 있다(단계 a). 상기 유형의 반응은 문헌에 폭넓게 기술되어 있고, 당업자에게 널리 공지되어 있다.
예를 들어, 중간체 51을, 적합한 촉매(예컨대, 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(II)아세테이트 및 트라이페닐포스핀)를 사용하여, 적절한 용매(예컨대, 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, DMF 또는 이들의 혼합물) 및 적합한 염기(예컨대, Na2CO3, NaHCO3, KF, K2CO3 또는 TEA) 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산(52a)(FG = B(OH)2) 또는 붕산 에스터(52b)(FG = 예컨대 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-다이옥사보롤란(피나콜) 에스터)(시판되거나 또는 문헌(예컨대, 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York])에 기술된 문헌 절차를 사용하여 제조됨)와 반응시켜, 중간체 53을 수득한다(단계 a). 상기 유형의 스즈키 반응은 문헌(예컨대, 문헌[A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422]; 문헌[A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]; 문헌[A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; 및 문헌[V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522] 참조)에 폭넓게 기술되어 있고, 당업자에게 널리 공지되어 있다. 다르게는, 아릴- 또는 헤테로아릴-트라이플루오로보레이트(52c)(FG = BF3)를, 팔라듐 촉매(예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)를 적용하여, 적합한 염기(예컨대, 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트)의 존재 하에, 용매(예컨대, 톨루엔, THF, 다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서, 상기 교차-커플링 반응에 사용할 수 있다.
다르게는, 중간체 51을, 적합한 촉매 및 용매(예컨대, DMF 중 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0))를 사용하여, 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서, 아릴 또는 헤테로아릴 스탄난(52d)(이때, FG는 Sn(알킬)3이고, 알킬은 바람직하게는 n-부틸 또는 메틸임)과 반응시켜, 중간체 53을 수득할 수 있다(단계 a). 상기 유형의 스틸 반응은 당분야에 널리 공지되어 있고, 문헌(예컨대, 문헌[Org. React. 1997, 50, 1-652, ACS Catal. 2015, 5, 3040-3053])에 기술되어 있다.
또한, 중간체 51을, 적절한 촉매 및 용매 시스템(예컨대, DMA 중 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 및 구리(I)요오다이드, 또는 THF 또는 DMF 중 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0))을 사용하여, 실온 내지 용매의 비점의 온도에서, 아릴 또는 헤테로아릴아연 할라이드(52e)(이때, FG는 ZnHal이고, Hal은 바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드임)(이는 시판되거나 또는 문헌 방법으로 제조됨)와 반응시켜, 중간체 53을 수득할 수 있다(단계 a). 상기 유형의 네기쉬 반응은 당분야에 널리 공지되어 있고, 또한 문헌(예컨대, 문헌[Org. Lett., 2005, 7, 4871, ACS Catal. 2016, 6 (3), 1540-1552], 및 문헌[Acc. Chem. Res. 1982, 15 (11), pp 340-348]에 기술되어 있다. 다르게는, 중간체 53은, 문헌 방법을 적용하여(예를 들면, 클로로트라이메틸실란 및 1,2-다이브로모에탄의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, DMA) 중에서, 화합물 51을 Zn 분말과 반응시키고, 상기 아연 화학종을 상기 언급된 조건 하에 아릴- 또는 헤테로아릴브로마이드- 또는 요오다이드와 커플링시킴), 중간체 51(이때, X는, 예를 들어 요오다이드임)을 대응 아연 화학종으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
다르게는, 중간체 51(이때, X는 바람직하게는 브로마이드임)을, 420 nm 청색광 램프를 사용하는 조사 하에, 적절한 광촉매(예컨대, [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6([4,4'-비스(1,1-다이메틸에틸)-2,2'-바이피리딘-N1,N1']비스[3,5-다이플루오로-2-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딘일-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트), 니켈 촉매(예컨대, NiCl2 글림(다이클로로(다이메톡시에탄)니켈), 4,4'-다이-3급-부틸-2,2'-다이피리딜 및 트리스(트라이메틸실릴)실란)을 사용하여, 용매(예컨대, DME) 중 적합한 염기(예컨대, 무수 탄산 나트륨)의 존재 하에, 아릴- 또는 헤테로아릴브로마이드(52f)(이때, FG는 브로마이드를 나타냄)와의 교차-친전자 커플링에 적용할 수 있다. 상기 유형의 반응은 문헌(예컨대 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8084])에 기술되어 있다(단계 a).
당분야에 널리 공지되고 예를 들어 반응식 2, 단계 c 하에 기술된 방법을 적용하여, 중간체 53으로부터 보호기를 제거하여, 중간체 V를 수득한다(단계 b).
다르게는, 중간체 53은, 단계 a 하에 전술된 전환을 적용하여, 중간체 51 및 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드(54)(시판되거나 또는 당분야에 공지된 방법으로 제조됨)로부터 중간체 55를 수득함으로써 제조할 수 있다(단계 c).
중간체 55를, 상기 단계 a 하에 기술된 것과 동일한 합성 전략을 적용하여, 화합물 56과 추가로 반응시켜, 중간체 53을 수득할 수 있다(단계 d).
중간체 53(이때, R23은 유형 RbRcN의 아민 기를 나타내고, 여기서 Rb는 수소, 알킬 또는 아릴이고, Rc는 알킬 또는 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의적으로 추가로 치환된 4원 내지 11원, 일환형 또는 이환형 헤테로환형 고리를 형성함)은, 예를 들어 적합한 촉매(예컨대, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3), 리간드(예컨대, BINAP, Xphos, BrettPhos, RuPhos), 염기(예컨대, Cs2CO3, K2CO3, KOt-Bu, LiHMDS, K3PO4) 및 용매(예컨대, 톨루엔, THF, 다이옥산)를 사용하여, 예를 들어 화합물 55와 1급 또는 2급 아민 RbRcNH의 반응으로부터 합성할 수 있다. 상기 유형의 부흐발트-하르트비히 반응은 당분야에 공지되어 있고, 문헌에 기술되어 있다(예컨대, 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338; Chem. Rev. 2008, 108, 3054, J. Organomet. Chem. 2018, 861, 17])(단계 d).
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 Id 및 Ie이고, 이때 m 및 n은 본원에 기술된 바와 같고, R21 및 R22는, 각각 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 (사이클로)알킬, 할로알킬, (사이클로)알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, RbRcN, 시아노, 헤테로사이클, 메틸설폰일 및 할로겐으로부터 선택되고, X는 Hal이고, A는 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고, C는, 하나 이상의 질소 원자(이것이 고리 A에 연결됨)를 함유하는 임의적으로 치환된 아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클이다. 상기 유형의 중간체는 당분야에 널리 공지된 방법에 의해 및 하기 반응식 16에 도시되는 일반 합성 절차로 예시되는 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 16]
Figure pct00056
중간체 55의 보호기는, 당분야에 널리 공지되고 예를 들어 반응식 2, 단계 c 하에 기술된 방법을 적용하여 중간체 57을 수득함으로써 제거할 수 있다(단계 a).
중간체 50을 반응식 1, 단계 a 하에 기술된 조건 하에 중간체 1과 커플링시켜, 화합물 1d를 수득한다(단계 b).
화합물 1d의 브로모 또는 요오도 치환기를, 문헌에 기술되거나 반응식 15, 단계 a 하에 개시된 방법에 따라 보론산 또는 붕산 에스터(예컨대, 피나콜 에스터)로 전환시켜, 중간체 58을 수득할 수 있다(단계 c).
중간체 58을, 예를 들어 반응식 15, 단계 a 하에 기술된 반응 조건을 사용하여, 화합물 59(시판되거나 또는 문헌 방법으로 제조됨)(이때, FG는 적절한 작용기, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, OSO2알킬(예컨대, 메실레이트(메탄설포네이트), -OSO2플루오로알킬(예컨대, 트리플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트) 또는 -OSO2아릴(예컨대, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트)임)와 스즈키 커플링으로 반응시켜, 화합물 1e를 수득할 수 있다(단계 d).
화합물 1e(이때, 고리 C는, 이의 질소를 통해 고리 A에 연결된 4원 내지 7원 헤테로사이클임)는, 예를 들어 반응식 15, 단계 d 하에 기술된 조건을 적용하여, 화합물 1d를 화합물 60과 부흐발트-하르트비히 커플링 반응시켜 제조할 수 있다(단계 e).
몇몇 실시양태에서, 중간체 2는 유형 W, X 및 Y의 중간체이며, 이때 m 및 n은 본원에 기술된 바와 같고, L은 공유 결합이고, A는, 임의적으로 추가로 치환된 아릴 고리로 추가로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이다. 상기 유형의 화합물은 당분야에 널리 공지된 방법 또는 하기 반응식 17, 18 및 19에 예시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
유형 W의 중간체(이때, 각각의 Y는 독립적으로, CH 또는 헤테로원자, 예컨대 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)는, 하기 반응식 17에 도시되는 일반 합성 절차에 의해 예시될 수 있는 다양한 조건에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 62의 5원 헤테로아릴 고리가, 브로모-치환된 1H-피롤, 1H-이미다졸, 1H-피라졸 또는 1H-트라이아졸인 경우, 이를, 당분야에 공지되고 반응식 15, 단계 a 하에 기술된 것과 같은 방법을 적용하여, 임의적으로 치환된 페닐-보론산(61a)(B(ORa)2 = B(OH)2) 또는 붕산 에스터(61b)(예컨대, B(ORa)2 = 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-다이옥사보롤란(피나콜) 에스터))(이때, R27 및 R28은, 각각 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 (사이클로)알킬, 할로알킬, (사이클로)알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, RbRcN, 시아노, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 메틸설폰일 및 할로겐으로부터 선택됨)와 스즈키 커플링 반응시켜, 중간체 63을 수득할 수 있다(단계 a).
중간체 63을, 예를 들어 반응식 15, 단계 a 하에 기술된 광산화환원(photoredox)조건을 적용하여, 화합물 64(시판되거나 또는 문헌 방법과 유사하게 제조됨)와 반응시켜, 중간체 65를 수득할 수 있다(단계 b).
당분야에 널리 공지되고 예를 들어 반응식 2, 단계 c 하에 기술된 방법을 적용하여, 중간체 65로부터 보호기를 제거하여, 중간체 W를 수득한다(단계 c).
[반응식 17]
Figure pct00057
유형 X의 중간체(이때, 5원 헤테로아릴 고리는, 임의적으로 추가로 치환된 페닐 고리로 위치-3에서 추가로 치환된 1,2,4-옥사다이아졸임)는, 예를 들어 하기 반응식 18에 도시되는 일반 합성 절차에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 18]
Figure pct00058
벤조나이트릴(66)(시판되거나 또는 당분야에 공지된 방법으로 합성됨)을, 예를 들어 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 및 EtOH 중 K2CO3를 사용하여, 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 하이드록실아민과 반응시켜, 아마이독심(67)을 수득할 수 있다(단계 a).
중간체 67을 활성화된 카복실산(68a)(X = H) 또는 카복실산 산 클로라이드(68b)(X = Cl)(이때, PG는 적합한 보호기를 나타냄)와 커플링시키고, 후속적으로 고리화 탈수(cyclodehydration)시켜, 중간체 69를 수득한다(단계 b). 상기 유형의 아마이드 커플링은 문헌에 널리 기술되어 있고, 적합한 용매(예컨대, DMF, DMA, DCM 또는 다이옥산) 중에서, 임의적으로 염기(예컨대, NEt3, DIPEA(휘니그 염기) 또는 DMAP)의 존재 하에, 커플링 시약(예컨대, CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU, T3P) 또는 무카이야마(Mukaiyama) 시약(문헌[Mukaiyama T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707] 참조)을 사용하여 달성될 수 있다. 다르게는, 상기 카복실산(68a)을, 무용매로 또는 임의적으로 용매(예컨대, DCM) 중에서, 예를 들어 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로 처리하여, 이의 산 클로라이드(68b)로 전환시킬 수 있다. 상기 산 클로라이드를, 적절한 용매(예컨대, DCM 또는 DMF 및 염기(예컨대, NEt3, 휘니그 염기, 피리딘, DMAP 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드) 중에서, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서, 중간체 68과 반응시켜, 아실화된 형태의 중간체 67을 수득하고, 이를, 예를 들어 승온 하에 탈수화시켜, 중간체 69를 수득할 수 있다(단계 b).
당분야에 널리 공지되고 예를 들어 반응식 2, 단계 c 하에 기술된 방법을 적용하여, 중간체 69로부터 보호기를 제거하여, 중간체 X를 수득한다(단계 c).
유형 Y의 중간체(이때, 상기 5원 헤테로아릴 고리는, 임의적으로 추가로 치환된 페닐 고리로 위치-5에서 추가로 치환된 1,3,4-옥사다이아졸임)는, 문헌에 기술된 방법 또는 예를 들어 하기 반응식 19에 도시되는 일반 합성 절차에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 19]
Figure pct00059
반응식 18, 단계 b 하에 기술된 조건을 적용하여, 아실하이드라자이드(70)(시판되거나 또는 당분야에 널리 공지된 방법으로 제조됨)를 활성화된 카복실산(68a)(X = H) 또는 카복실산 산 클로라이드(68b)(X = Cl)로 아실화시켜, 중간체 71을 수득한다(단계 a).
후속적으로, 중간체 71을, 예를 들어 가열함으로써 고리화 탈수시켜, 중간체 72를 수득한다(단계 b).
당분야에 널리 공지되고 예를 들어 반응식 2, 단계 c 하에 기술된 방법을 적용하여, 중간체 72로부터 보호기를 제거하여, 중간체 Y를 수득한다(단계 c).
하나의 양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은, 4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(하기 화학식 1)을 염기 및 우레아 형성 시약의 존재 하에 헤테로환형 아민(하기 화학식 2)와 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
[화학식 1]
Figure pct00060
,
[화학식 2]
Figure pct00061
상기 식에서, A, L, X, m 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은, 4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(하기 화학식 1)을 염기 및 우레아 형성 시약의 존재 하에 헤테로환형 아민(하기 화학식 2a)과 반응시켜, 화학식 Ic의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
[화학식 1]
Figure pct00062
,
[화학식 2a]
Figure pct00063
상기 식에서, A, L, X, m, n, 및 R20 내지 R23은 본원에서 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 상기 염기가 중탄산 나트륨인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
하나의 실시양태에서, 상기 우레아 형성 시약이 비스(트라이클로로메틸) 카보네이트, 포스젠, 트라이클로로메틸 클로로포메이트, (4-나이트로페닐)카보네이트 및 1,1'-카보닐다이이미다졸로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 우레아 형성 시약이 비스(트라이클로로메틸) 카보네이트인, 본 발명에 따른 방법이 제공된다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 임의의 방법에 따라 제조된 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
MAGL 억제 활성
본 발명의 화합물은 MAGL 억제제이다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 MAGL을 억제하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 MAGL을 억제하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 MAGL을 억제하기 위한 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 유효량의 화학식 I 및 Ic의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 MAGL을 억제하는 방법을 제공한다.
MAGL의 효소 활성을 측정하고, 이어서 4-나이트로페놀아세케이트를 가수분해시켜, 4-나이트로페놀(이는 405 내지 412 nm에서 흡수함)을 수득함으로써, MAGL 억제 활성에 대해 상기 화합물을 프로파일링하였다(문헌[G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert, Chem. Bio. Chem. 2008, 9, 2704-2710] 참조). 상기 분석은 이후로 "4-NPA 분석"으로 약칭된다.
상기 분석을, 총 부피가 40 μL인 384 웰 분석 플레이트(투명한 바닥을 갖는 검정색, 비-결합 표면 처리됨, 코닝(Corning) 참조번호 3655)에서 수행하였다. 상기 화합물을 폴리프로필렌 플레이트 내에서 100% DMSO(브이더블유알 케미칼스(VWR Chemicals) 23500.297)에 3배 희석 단계로 희석하여, 25 μM 내지 1.7 nM 범위의 분석시 최종 농도 범위를 수득하였다. 1 μL의 화합물 희석액(100% DMSO)을 분석 완충액(50 mM 트리스(TRIS)(깁코(GIBCO), 15567-027), 1 mM EDTA(플루카(Fluka), 03690 - 100 mL)) 중의 19 μL의 MAGL(재조합 야생형)에 가했다. 상기 플레이트를 2000 rpm(바리오마그 텔레쉐이크(Variomag Teleshake))으로 1분 동안 진탕하고, 이어서 실온에서 15분 동안 항온처리하였다. 반응을 개시하기 위해, 6% EtOH를 갖는 분석 완충액 중 20 μL의 4-나이트로페닐아세테이트(시그마(Sigma) N-8130)를 가했다. 분석시 최종 농도는 1 nM의 MAGL 및 300 μM의 4-나이트로페닐아세테이트였다. 이를 진탕하고(1분, 2000 rpm), 5분 동안 항온처리한 후, 405 nm에서의 흡광도를 제 1 시간 동안 측정하였다(몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices), 스펙트라맥스 패러다임(SpectraMax Paradigm)). 이어서, 80분 동안 실온에서 항온처리한 후, 두번째 측정을 수행하였다. 이들 두 측정으로부터, 두 번째 측정에서 첫 번째 측정을 뺌으로써 기울기를 계산하였다.
다르게는, 효소 활성을 결정하고, 이어서 천연 기질 2-아라키돈오일글리세롤(2-AG)의 가수분해시켜, 아라키돈산(이는, 질량 분광법에 적용될 수 있음)을 수득함으로써, MAGL 억제제 활성에 대해 화합물을 프로파일링하였다. 상기 분석은 이후로 "2-AG 분석"으로 약칭된다.
상기 2-AG 분석을 총 20 μL 부피의 384 웰 분석 플레이트(PP, 그레이너(Greiner) 카탈로그 번호 784201)에서 수행하였다. 상기 화합물을 폴리프로필렌 플레이트 내에서 100% DMSO(브이더블유알 케미칼스 23500.297)에 3배 희석 단계로 희석하여, 12.5 μM 내지 0.8 pM의 분석시 최종 농도 범위를 수득하였다. 0.25 μL의 화합물 희석액(100% DMSO)을 분석 완충액(50 mM 트리스(깁코, 15567-027), 1 mM EDTA(플루카, 03690 - 100 mL), 0.01 %(v/v) 트윈(Tween)) 중 9 μL의 MAGL에 가했다. 이를 진탕한 후, 상기 플레이트를 15분 동안 실온에서 항온처리하였다. 반응을 개시하기 위해, 분석 완충액 중 10 μL의 2-아라키도노일글리세롤을 가했다. 분석시 최종 농도는 50 pM의 MAGL 및 8 μM의 2-아라키도노일글리세롤이었다. 이를 진탕하고 실온에서 30분 동안 항온처리한 후, 4 μM의 d8-아라키돈산을 함유하는 40 μL의 ACN을 가하여 반응을 켄칭하였다. 삼중 사중극 질량 분광계(애질런트 6460)에 커플링된 온라인 SPE 시스템(애질런트 라피드파이어(Agilent Rapidfire))으로 라아키돈산의 양을 추적하였다. C18 SPE 카트리지(G9205A)를 ACN/물 액체 설정에 사용하였다. 질량 분광계는, 질량 전이(아라키돈산의 경우 303.1 → 259.1, d8-아라키돈산의 경우 311.1 → 267.0)에 따라 음성 전기분무 모드로 작동시켰다. 화합물은 강도 비[아라키돈산/d8-아라키돈산]에 기초하여 상기 화합물의 활성을 계산하였다.
Figure pct00064
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하나의 양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 제공하며, 이때 화학식 I 및 Ic의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는, 본원에 기술된 MAGL 분석에서 측정시 MAGL 억제에 대해 25 μM 미만, 바람직하게는 10 μM 미만, 더욱 바람직하게는 5 μM 미만의 IC50을 가진다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는 본원에 기술된 MAGL 분석에서 측정시 0.000001 μM 내지 25 μM의 IC50(MAGL 억제) 값을 갖고, 특정 화합물은 0.000005 μM 내지 10 μM의 IC50 값을 갖고, 다른 특정 화합물 0.00005 μM 내지 5 μM의 IC50 값을 가진다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 제공하며, 이때 화학식 I 및 Ic의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는, 하기 단계를 포함하는 분석에서 측정시 25 μM 미만, 바람직하게는 10 μM 미만, 더욱 바람직하게는 5 μM 미만의 IC50(MAGL)을 가진다:
(a) DMSO 중의 화학식 I 또는 Ic의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터의 용액을 제공하는 단계;
(b) 분석 완충액(50 mM 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄; 1 mM 에틸렌다이아민테트라아세트산) 중의 MAGL (재조합 야생형)의 용액을 제공하는 단계;
(c) 상기 단계 (a)로부터의 1 μL의 화합물 용액을 상기 단계 (b)로부터의 19 μL의 MAGL 용액에 가하는 단계;
(d) 상기 혼합물을 1분 동안 2000 rpm에서 진탕하는 단계;
(e) 15분 동안 실온에서 항온처리하는 단계;
(f) 분석 완충액(50 mM 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄; 1 mM 에틸렌다이아민테트라아세트산, 6% EtOH) 중 20 μL의 4-나이트로페닐아세테이트 용액을 가하는 단계;
(g) 상기 혼합물을 1분 동안 2000 rpm에서 진탕하는 단계;
(h) 5분 동안 실온에서 항온처리하는 단계;
(i) 상기 혼합물의 흡광도를 405 nm에서 첫번째 측정하는 단계;
(j) 추가로 80분 동안 실온에서 항온처리하는 단계;
(k) 상기 혼합물의 흡광도를 405 nm에서 두번째 측정하는 단계;
(l) 상기 단계 (k) 하에 측정된 흡광도에서 상기 단계 (i) 하에 측정된 흡광도를 빼서, 흡광도의 기울기를 측정하는 단계(이때
(i) 상기 단계 (f) 이후에 상기 분석에서 화학식 I 또는 Ic의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터의 농도는 25 μM 내지 1.7 nM 범위이고;
(ii) 상기 단계 (f) 이후에 상기 분석에서 MAGL의 농도는 1 nM이고;
(iii) 상기 단계 (f) 이후에 상기 분석에서 4-나이트로페닐아세테이트의 농도는 300 μM이고;
(iv) 상기 단계 (a) 내지 (l)은 3회 이상 반복하며, 각각의 경우, 상이한 농도의 화학식 I 또는 Ic의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 사용함).
본 발명의 화합물의 사용
하나의 양태에서, 본 발명은, 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애를 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 신경염증 및/또는 신경변성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 신경변성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 대장 발암, 난소암, 신경성 동통, 화학요법-유발된 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증 관련 경직을 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 다발성 경화증을 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애를 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 신경염증 및/또는 신경변성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 신경변성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 대장 발암, 난소암, 신경성 동통, 화학요법-유발된 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증 관련 경직을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 다발성 경화증을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 신경염증 및/또는 신경변성 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 신경변성 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 암의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 대장 발암, 난소암, 신경성 동통, 화학요법-유발된 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증 관련 경직의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 다발성 경화증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ic의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 효과량의 본원에 기술된 화학식 I 또는 Ic의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 신경염증 및/또는 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 효과량의 본원에 기술된 화학식 I 또는 Ic의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 효과량의 본원에 기술된 화학식 I 또는 Ic의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증 및/또는 통증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 효과량의 본원에 기술된 화학식 I 또는 Ic의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 효과량의 본원에 기술된 화학식 I 또는 Ic의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서 다발성 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 효과량의 본원에 기술된 화학식 I 또는 Ic의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
약학 조성물 및 투여
하나의 양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약제로서(예컨대, 약학적 제제 형태로) 사용될 수 있다. 상기 약학적 제제는 내부로, 예를 들면 경구로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로), 비강으로(예컨대, 비강 스프레이 형태로) 또는 직장으로(예컨대, 좌약 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 비경구로, 예를 들면 근육내 또는 정맥내로(예컨대, 주사 용액 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 보조제로 처리될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사액에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는, 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 점도 증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이는 또한 치료적으로 가치있는 다른 물질도 포함할 수 있다.
투여량은 넓은 한계에 따라 달라질 수 있으며, 물론, 각각의 특정 경우의 개별적 요구 사항에 맞출 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 일일 투여량은 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.5 mg 내지 4 mg(예를 들어, 인당 약 300 mg)이고, 바람직하게는 1 내지 3회로 나누어지며, 이는, 예를 들어, 동일한 양으로 이루어질 수 있고, 적절해야 한다. 그러나, 처방되는 것으로 표시되는 경우, 본원에 제시된 상한을 초과할 수 있음이 자명할 것이다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 유형 2 당뇨병 관련 미세혈관 합병증(예컨대, 비제한적으로, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병성 신장증), 관상 동맥 질환, 비만 및 기저 염증성 질환, 만성 염증성 및 자가 면역/염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 완전하게 이해될 것이다. 그러나, 본 발명의 청구 범위가 실시예의 범위로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
제조 실시예가 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기술된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법(예를 들면, 키랄 크로마토그래피, 예컨대 키랄 SFC) 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
모든 반응 실시예 및 중간체는, 달리 명시되지 않는 한, 아르곤 대기 하에 제조되었다.
방법 A1
실시예 1
rac-(4aR,8aS)-6-(4-벤즈하이드릴피페리딘-1-카보닐)-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
DMF(1 mL) 중 4-나이트로페닐 4-벤즈하이드릴피페리딘-1-카복실레이트(40 mg, 96 μmol, BB1)의 용액에, TEA(19.4 mg, 26.8 μL, 192 μmol), rac-시스-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(15 mg, 96 μmol, 켐브릿지 코포레이션(ChemBridge Corporation))을 가하고, 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하여, 반응을 완료하였다. 이 반응 혼합물을 H2O 및 NaHCO3로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을, ACN : H2O(0.1% FA 함유)(20 : 80 내지 98 : 2)의 구배를 사용하여 분취용 HPLC(게미니(Gemini) NX 칼럼)로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.015 g; 36.5%). MS (ESI): m/z = 434.2 [M+H]+.
방법 A2
실시예 2
rac-(4aR,8aS)-6-(4-(5-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
DCM(1 mL) 중 비스(트라이클로로메틸) 카보네이트(45.3 mg, 153 μmol, CAS RN 32315-10-9) 및 NaHCO3(73.3 mg, 873 μmol)의 빙냉 현탁액에, 5-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 아세테이트 포메이트(76.1 mg, 218 μmol, BB2)를 한꺼번에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 빙욕 내에서 냉각시킨 후, rac-시스-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 다이하이드로클로라이드(50 mg, 218 μmol, 켐브릿지 코포레이션) 및 DIPEA(112 mg, 152 μL, 870 μmol)를 가했다. 이 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O 및 DCM에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, DCM : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 4 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(0.070 g; 68.1%). MS (ESI): m/z = 471.2 [M+H]+.
방법 A3
실시예 22
(+)- 또는 (-)-시스-6-(4-(5-클로로-1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
DCM(1 mL) 중 비스(트라이클로로메틸) 카보네이트(26.6 mg, 89.6 μmol)의 빙냉 용액에, NaHCO3(32.3 mg, 384 μmol) 및 rac-시스-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(20 mg, 128 μmol, 켐브릿지 코포레이션)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후, 5-클로로-1-(옥세탄-3-일)-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌(37.2 mg, 128 μmol, BB10) 및 DIPEA(49.7 mg, 67.1 μL, 384 μmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 및 DCM에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, DCM : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 4 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.025 g; 41.3%). MS (ESI): m/z = 473.2 [M+H]+.
방법 A4
실시예 67
(4aR,8aS)-6-(4-((3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
ACN(0.7 mL) 중 4-나이트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카복실레이트(50 mg, 156 μmol, BB15a) 및 DIPEA(50.3 mg, 68 μL, 389 μmol)의 현탁액에, ACN(0.7 mL) 중 3-사이클로프로필-5-((4-플루오로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-1,2,4-옥사다이아졸 하이드로클로라이드(55.2 mg, 163 μmol, BB39)의 용액을 가하고, 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 연황색 용액을 환류 하에 23시간 동안 교반하고, 이어서 증발시켰다. 잔사를 2M 수성 Na2CO3 용액 및 EtOAc에 용해시키고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄 : EtOAc/EtOH(3/1)(70 : 30 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 4 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(0.022 g; 29.2%). MS (ESI): m/z = 484.2 [M+H]+.
방법 A5
실시예 111
(4aR,8aS)-6-(3-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
THF(1 mL) 중 (4-클로로페닐)보론산(15.9 mg, 101 μmol, CAS RN 1679-18-1), (4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(40 mg, 101 μmol, 실시예 110), 탄산 칼륨(70.1 mg, 507 μmol), 물(100 μL) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(5.86 mg, 5.07 μmol, CAS RN 14221-01-3)의 현탁액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄 : EtOAc/EtOH(3/1 v/v)(70 : 30 내지 10 : 90)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 4 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.020 g; 46.3%). MS (ESI): m/z = 426.16 [M+H]+.
방법 A6
실시예 128
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
3급-부탄올(1 mL) 중 (4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(50 mg, 127 μmol, 실시예 110)의 용액에, 아르곤 하에 XPhos(5.44 mg, 11.4 μmol, CAS RN 564483-18-7), 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0) 클로로폼 부가물(3.94 mg, 3.8 μmol, CAS RN 52522-40-4), 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드(23.5 mg, 190 μmol, CAS RN 148644-09-1) 및 세슘 카보네이트(165 mg, 507 μmol)를 가하고, 이 혼합물을 85℃로 21시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 생성물을, ACN : 물(0.1% 폼산 함유)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 사용하여 분취용 HPLC(게미니 NX 칼럼)로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.006 g; 11.8%). MS (ESI): m/z = 401.2 [M+H]+. 다르게는, 상기 반응을 또한 마이크로파 오븐 내에서 100℃에서 수행할 수 있다.
방법 A7
실시예 225
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(옥세탄-3-일)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
교반 막대를 구비한 5 mL 바이알에, (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(1.42 mg, 1.27 μmol, CAS RN 870987-63-6), 3-브로모옥세탄(17.4 mg, 127 μmol, CAS RN 39267-79-3), (4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(50 mg, 127 μmol, 실시예 110), 트리스(트라이메틸실릴)실란(31.5 mg, 39.1 μL, 127 μmol, CAS RN 1873-77-4) 및 무수 탄산 나트륨(26.9 mg, 254 μmol)을 가했다. 상기 바이알을 밀봉하고, 아르곤 하에 둔 후, DME(1 mL)를 가했다. 별도의 바이알에, 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터 착체(2.79 mg, 12.7 μmol, CAS RN 29046-78-4) 및 4,4'-다이-3급-부틸-2,2'-바이피리딘(3.4 mg, 12.7 μmol, CAS RN 72914-19-3)을 가했다. 상기 전촉매 바이알을 밀봉하고, 아르곤으로 퍼지하고, 이어서 DME(0.4 mL)를 가했다. 상기 전촉매 바이알을 5분 동안 초음파 처리한 후, 여기서 0.4 mL(0.5 mol% 촉매, 0.01 당량)를 시린지로 반응 용기에 넣었다. 이 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 반응물을 교반하고, 420 nm 램프로 4시간 동안 조사하였다. 이 반응물을 공기에 노출시켜 켄칭하고, 여과하고, 소부피의 EtOAc로 세척하였다. 여액을 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄 : EtOAc/EtOH(3/1 v/v)(70 : 30 내지 10 : 90)의 구배로 용리하는MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 4 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(0.010 g; 21.2%). MS (ESI): m/z = 372.3 [M+H]+.
방법 A8
실시예 159
2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카보닐]아제티딘-3-일]페닐]-5-클로로-벤조나이트릴
DMF(5 mL) 중 [4-[1-[(4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카보닐]아제티딘-3-일]페닐]보론산(100.0 mg, 0.280 mmol, BB38) 및 2-브로모-5-클로로벤조나이트릴(120.5 mg, 0.560 mmol, CAS RN 57381-37-0) 및 CsF(127 mg, 0.840 mmol)의 용액에, Pd(dppf)Cl2(40.8 mg, 0.060 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 90℃에서 N2 대기 하에 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL, 3회)로 추출하고, 합친 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC(FA)로 정제하고, 동결 건조시켜, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(38.8 mg, 30.7%). MS (ESI): m/z = 451.1 [M+H]+.
방법 A9
실시예 75 및 76
(4aR,8aS)-6-(3-(R 또는 S)-(1-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 및
(4aR,8aS)-6-(3-(S 또는 R)-(1-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
CH3CN(517 μL)과 2-프로판올(517 μL)의 혼합물 중 3-(1-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(BB94)(133.5 mg, 207 μmol)의 용액에, DIPEA(66.8 mg, 90.3 μL, 517 μmol) 및 4-나이트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카복실레이트(66.5 mg, 207 μmol, BB15a)를 가했다. 이 반응 바이알을 90℃에서 21시간 동안 교반하였다. 여기에 4-나이트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카복실레이트의 추가의 분획(19.9 mg, 62.1 μmol, BB15a) 및 DIPEA(8.02 mg, 10.8 μL, 62.1 μmol)를 가하고, 이 혼합물을 95℃로 23시간 동안 가열하였다. 조 물질을 역상 비키랄 HPLC로 정제하여, (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(88 mg, 92.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. 키랄 HPLC로 에피머들을 분리하여, 실시예 75(33.6 mg) 및 실시예 76(43.2 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 462.2 [M+H]+ 이들 화합물 둘 다에 대해.
방법 A10
실시예 91, 96 및 97
(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 및
(4aR,8aS)-6-(3-((R 또는 S)-1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 및
(4aR,8aS)-6-(3-((S 또는 R)-1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
CH3CN(681 μL) 중 3-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(BB97)(51.4 mg, 136 μmol)의 용액에, DIPEA(52.8 mg, 71.4 μL, 409 μmol) 및 4-나이트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카복실레이트(43.8 mg, 136 μmol, BB15a)를 가했다. 이 반응 바이알을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여, (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(실시예 91; 31 mg, 51%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 446.3 [M+H]+. 이 라세미 생성물을 키랄 SFC로 분리하여, (4aR,8aS)-6-(3-((R 또는 S)-1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(15.9 mg, 실시예 96) 및 (4aR,8aS)-6-(3-((S 또는 R)-1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(15.2 mg, 실시예 97)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 이들 화합물 둘 다에 대해 m/z = 446.2 [M+H]+.
방법 A11
실시예 55
(4aR,8aS)-6-(3-(플루오로비스(4-플루오로페닐)메틸)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
DCM(493 μL) 중 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(31.8 mg, 32.1 μL, 197 μmol)의 빙냉 용액에, 아르곤 하에 (다이에틸아미노)다이플루오로설포늄 테트라플루오로보레이트(33.9 mg, 148 μmol, CAS RN 63517-29-3) 및 이어서 DCM(493 μL) 중 (4aR,8aS)-6-(3-(비스(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(실시예 54)(45.1 mg, 98.6 μmol)을 가하고, 이 혼합물을 70분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 실온에서 25분 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 0℃에서 켄칭하고, 냉장고에 밤새 보관하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 연한색 오일을 수득하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(20 mg, 41.5%). MS (ESI): m/z = 504.18 [M+HCOO]-.
방법 A12
실시예 224
(4aR,8aS)-6-(3-(3-클로로-4-(3-메틸아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
다이옥산(0.5 mL) 중 (4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모-3-클로로페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(실시예 132, 0.020 g, 0.047 mmol)의 용액에, Pd2(dba)3(0.004 g, 0.0047 mmol), Xantphos(0.003 g, 0.0047 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.030 g, 0.093 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 3-메틸아제티딘 하이드로클로라이드(CAS RN 1375472-05-1, 0.010 g, 0.093 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 이후, 3-메틸아제티딘 하이드로클로라이드(0.005 g, 0.047 mmol), Pd2(dba)3(0.004 g, 0.0047 mmol), Xantphos(0.003 g, 0.0047 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.015 g, 0.047 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 100℃로 추가로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(0.007 g, 36%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 419.3 [M+H]+.
방법 B1
실시예 5
(+)-시스-6-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
상기 라세미체(실시예 7의 생성물)를, 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR 칼럼) 상에서 EtOH(0.05% NH4OAc 함유):n-헵탄(60: 40)의 등용매(isocratic) 혼합물을 사용하여 분리하였다. 분획들을 증발시켜, 목적하는 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(0.009 mg). MS (ESI): m/z = 401.2 [M+H]+.
방법 B2
실시예 11
(+)-시스-6-(4-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
실시예 12의 거울상 이성질체들을, 분취용 키랄 HPLC(키랄셀(Chiralcel) OD 칼럼) 상에서 EtOH(0.05% NH4OAc 함유):n-헵탄(80 : 20)의 등용매 혼합물을 사용하여 분리하였다. 분획들을 증발시켜, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.014 g). MS (ESI): m/z = 471.3 [M+H]+.
방법 B3
실시예 31 및 32
(+)-시스-6-(4-((R 또는 S)-1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 및
(-)-시스-6-(4-((S 또는 R)-1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
라세미 실시예 26의 거울상 이성질체들을, EtOH(0.05% NH4OAc 함유):n-헵탄(40 : 60)의 등용매 혼합물을 사용하여 분취용 키랄 HPLC(키랄팩(Chiralpak) AD 칼럼)로 분리하였다. 분획들을 증발시켰다. 잔사를 EtOH, DCM 및 n-헵탄 중에 취하고, 다시 증발시켜, 과잉의 AcOH를 제거하였다. 이들 화합물을, DCM : MeOH(100 : 0 내지 80 : 20)의 구배로 용리하는 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 4 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 무색 검으로서 수득하였다(0.004 g; 7.7% 및 0.010 g, 19%). MS (ESI): 각각의 입체 이성질체에 대해 m/z = 420.2 [M+H]+.
방법 B4
실시예 94
(4aR,8aS)-6-(4-((R 또는 S)-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
실시예 68의 라세미체를, MeOH : 이산화탄소(25 : 75)의 등용매 혼합물을 사용하여 분취용 키랄 SFC(IA, 12 nm, 5 μm, 250 x 4.6 mm 칼럼)로 분리하였다. 이를 함유하는 분획들을 증발시켜, 목적하는 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다(0.016 g, 40.0%). MS (ESI): m/z = 484.2 [M+H]+.
방법 B5
실시예 114 및 115
(4aR,8aS)-6-[3-[(1R)-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온, 및
(4aR,8aS)-6-[3-[(1S)-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
실시예 90의 거울상 이성질체들을, MeOH:이산화탄소(20 : 80)의 등용매 혼합물을 사용하여 분취용 키랄 SFC(OZ-H, 220 nm, 250 x 10 mm 칼럼)로 분리하였다. 분획들을 증발시켜, 표제 생성물을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다(0.005 g). MS (ESI): 이들 두 거울상 이성질체에 대해 m/z = 428.4 [M+H]+.
실시예 25
(+)- 또는 (-)-시스-6-(4-(5-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
DCM(0.5 mL) 중 (+)- 또는 (-)-시스-6-(4-(1-(2-((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(39 mg, 67.8 μmol, 실시예 24)의 용액에, TFA(77.3 mg, 52.2 μL, 678 μmol)를 가하고, 이 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 연황색 용액에, THF(0.1 mL) 및 H2O(0.1 mL)를 가하고, 실온에서 96시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 DCM에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, DCM : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 4 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.014 g; 44.8%). MS (ESI): m/z = 461.2 [M+H]+.
실시예 173
(4aR,8aS)-6-(3-(4'-클로로-2'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
DMSO(0.5 mL) 중 (4aR,8aS)-6-(3-(4'-클로로-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(27 mg, 60.8 μmol, 실시예 133)의 용액을 나트륨 메탄티올레이트(4.26 mg, 60.8 μmol)로 처리하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 나트륨 메탄티올레이트(4.26 mg, 60.8 μmol)의 또다른 배취를 가하고, 100℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이를 냉각시킨 후, 이 혼합물을 물에 붓고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득된 조질 중간체(112 mg, 연황색 오일)를 DCM(0.7 mL)에 용해시키고, m-클로로과벤조산(98.2 mg, 195 μmol)을 실온에서 가했다. 이 혼합물을 실온에서 교반하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 DCM에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, DCM : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 4 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 중간체 설폭사이드 무색 검으로서 수득하였다(0.014 g). 이를 DCM(0.7 mL)에 용해시키고, m-클로로과벤조산(43.6 mg, 195 μmol)을 가했다. 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 DCM에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, DCM : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 4 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.004 g; 13.0%). MS (ESI): m/z = 504.1 [M+H]+.
실시예 193
(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-다이클로로페닐)피리딘-2-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
다이옥산(0.5 mL) 중 (4aR,8aS)-6-(3-(5-클로로피리딘-2-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(63 mg, 180 μmol, 실시예 181)의 용액에, 아르곤 하에 트라이사이클로헥실포스핀(4.03 mg, 14.4 μmol, CAS RN 2622-14-2), 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0) 클로로폼 부가물(7.44 mg, 7.18 μmol), (2,4-다이클로로페닐)보론산(36 mg, 189 μmol, CAS RN 68716-47-2), 및 Cs2CO3(70.2 mg, 216 μmol)를 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을, ACN : 물(0.1% TEA 함유)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 사용하여 분취용 HPLC(게미니 NX 칼럼)로 정제하여, 목적하는 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(0.0038 g; 4.6%). MS (ESI): m/z = 461.1 [M+H]+.
실시예 218
(4aR,8aS)-6-[4-[페닐(피리다진-3-일)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
피리딘(3 mL) 중 3-[페닐(4-피페리딜)메틸]피리다진(70 mg, 0.28 mmol, BB86) 및 (4-나이트로페닐)(4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카복실레이트(중간체 BB15a)(106 mg, 0.330 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 여과하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(염기성 조건)로 정제하여, (4aR,8aS)-6-[4-[페닐(피리다진-3-일)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(5.9 mg, 5%)을 회색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 436.2 [M+H]+.
실시예 247
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-플루오로프로필)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
MeCN(0.9 mL) 중 3-[4-(3-플루오로프로필)페닐]아제티딘(40 mg, 0.21 mmol, BB87) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.41 mmol)의 교반된 용액에, 20℃에서 (4-나이트로페닐)(4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카복실레이트(66 mg, 0.210 mmol; BB15a)를 가했다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(TFA 조건)로 정제하여, (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-플루오로프로필)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(16 mg, 17%, 84% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을, 유사한 스케일의 두번째 반응으로부터 수득된 생성물(0.23 mmol의 3-[4-(3-플루오로프로필)페닐]아제티딘)과 합치고, 분취용-HPLC(TFA 조건)로 두번째 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 376.3 [M+H]+.
실시예 252
(4aR,8aS)-6-[4-[[3-(2-아미노에톡시)페닐]-페닐-메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
DCM(2.5 mL) 중 3급-부틸(2-(3-((1-((4aR,8aS)-3-옥소옥타하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카보닐)피페리딘-4-일)(페닐)메틸)페녹시)에틸)카바메이트(실시예 237; 178 mg, 300 μmol)의 용액에, TFA(274 mg, 185 μL, 2.4 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 EtOAc 및 수성 KHCO3 용액을 가했다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물(148 mg, 정량적)을 연황색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 493.3 [M+H]+.
실시예 255
3급-부틸 N-[2-[3-[2-[3-[[1-[(4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카보닐]-4-피페리딜]-페닐-메틸]페녹시]에틸아미노]-3-옥소-프로폭시]에틸]카바메이트
DIPEA(52.5 mg, 70.9 μL, 406 μmol)를, DMF(203 μL) 중 (4aR,8aS)-6-(4-((3-(2-아미노에톡시)페닐)(페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(실시예 252; 50 mg, 101 μmol), 3-(2-t-boc-아미노에톡시)프로판산(CAS RN 1260092-44-1; 23.7 mg, 101 mol) 및 HATU(42.5 mg, 112 μmol)의 혼합물에 가했다. 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 여기에 에틸 아세테이트 및 수성 KHCO3 용액을 가했다. 층들을 분리하고, 유기 상을 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물(71 mg, 정량적)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 708.4 [M+H]+.
실시예 256
3급-부틸 N-[2-[2-[3-[2-[3-[[1-[(4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카보닐]-4-피페리딜]-페닐-메틸]페녹시]에틸아미노]-3-옥소-프로폭시]에톡시]에틸]카바메이트
DIPEA(52.5 mg, 70.9 μL, 406 μmol)를, DMF(135 μL) 중 (4aR,8aS)-6-(4-((3-(2-아미노에톡시)페닐)(페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(실시예 252; 50 mg, 101 μmol), 13,13-다이메틸-11-옥소-4-7,12-티옥사-10-아자테트라데칸산(CAS RN 1365655-91-9; 28.1 mg, 101 mol) 및 HATU(42.5 mg, 112 μmol)의 혼합물에 가했다. 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 여기에 에틸 아세테이트 및 수성 KHCO3 용액을 가했다. 층들을 분리하고, 유기 상을 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물(76 mg, 정량적)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 774.4 [M+Na]+.
실시예 258
(4aR,8aS)-6-[3-(4-프로폭시페닐)아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
DMF(0.4 mL) 중 (4aR,8aS)-6-(3-(4-하이드록시페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(0.032 g, 96.6 μmol, BB145) 및 탄산 칼륨(16 mg, 116 μmol)의 현탁액에, 1-요오도프로판(19.7 mg, 11.3 μL, 116 μmol)을 가하고, 이 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 50℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 몇 방울의 DMF로 세척하였다. 생성물을, ACN : 물(0.1% TEA 함유)(20: 80 내지 100 : 0)의 구배를 사용하여 분취용 HPLC(와이엠씨 트리아트(YMC Triart) C18 칼럼) 상에서 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.013 g; 36.0%). MS (ESI): m/z = 374.3 [M+H]+.
실시예 260
2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카보닐]아제티딘-3-일]페닐]-N-에틸-5-메틸-벤즈아마이드
1,4-다이옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(100.0 mg, 0.230 mmol, BB91), Na2CO3(48.03 mg, 0.450 mmol) 및 2-브로모-N-에틸-5-메틸-벤즈아마이드(54.86 mg, 0.230 mmol, BB92)의 용액에, Pd(dppf)Cl2(16.58 mg, 0.020 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 N2 대기 하에 교반하였다. 이 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL)로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% v/v FA) 및 이어서 분취용-HPLC(0.225% v/v FA)로 정제하여, 목적하는 생성물(13.8 mg, 12.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 477.3 [M+H]+.
달리 언급되지 않는 한, 하기 표 2의 실시예는, 본원에 기술된 반응 방법과 유사하게, 적합한 구성 블록(들)로부터 합성하였다.
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
구성 블록의 합성
BB1
4-나이트로페닐 4-벤즈하이드릴피페리딘-1-카복실레이트
DCM(1.2 mL) 중 4-벤즈하이드릴피페리딘(50 mg, 199 μmol, CAS RN 19841-73-7)의 용액에, TEA(40.3 mg, 55.4 μL, 398 μmol)를 가했다. 이를 0℃로 냉각시키고, 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(44.1 mg, 219 μmol, CAS RN 7693-46-1)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 후속적으로 H2O 및 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 10 g, EtOAc/n-헵탄(0-50%)으로 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(75 mg, 90.5%). MS (ESI): m/z = 417.4 [M+H]+.
BB2
5-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌(FA 염)
HCl/EtOAc(4M, 15.0 mL) 중 3급-부틸 4-[5-클로로-1-(사이클로프로필메틸)인돌-3-일]피페리딘-1-카복실레이트(400.0 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 H2O(5 mL)에 현탁시켰다. pH를 암모니아로 pH 7로 조절하고, 이어서 분취용-HPLC(H2O 및 ACN 중 0.1% FA)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(215.9 mg, 62.6%). MS (ESI): m/z = 289.1 [M+H]+.
중간체: 3급-부틸 4-(5-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복실레이트
무수 EtOH(5 mL) 중 (브로모메틸)사이클로프로판(0.17 mL, 1.79 mmol; CAS RN 7051-34-5), 3급-부틸 4-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(500.0 mg, 1.49 mmol, BB9, 중간체 단계 b), 15-크라운-5(0.06 mL, 0.300 mmol; CAS RN 33100-27-5) 및 나트륨 3급-부톡사이드(287.01 mg, 2.99 mmol; CAS RN 865-48-5)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, EtOAc(40 mL, 각각)로 3회 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, PE : EtOAc(50 : 1 내지 20 : 1)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(400 mg, 68.8%). MS (ESI): m/z = 411.1 [M+Na]+.
BB3
5-클로로-1-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌
HCl/EtOAc(20.0 mL, 6M) 중 3급-부틸 4-(5-클로로-1-메틸-인돌-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(480.0 mg, 1.38 mmol)의 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, 수성 암모니아를 사용하여 약 pH 7로 조절하고, 이어서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다(172.3 mg, 49.3%). MS (ESI): m/z = 249.2 [M+H]+.
중간체: 3급-부틸 4-(5-클로로-1-메틸-인돌-3-일)피페리딘-1-카복실레이트
THF(20 mL) 중의 미네랄 오일 중 60% NaH(119.46 mg, 2.99 mmol)의 혼합물에, THF(5 mL) 중 3급-부틸 4-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(500.0 mg, 1.49 mmol, BB9, 중간체 단계 b)의 용액을 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 MeI(211.95 mg, 1.49 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O(5 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(480 mg, 92.1%). MS (ESI): m/z = 349.1 [M-Boc+H]+.
BB4
4-(9H-플루오렌-9-일)피페리딘
AcOH(1 mL) 중 4-(9H-플루오렌-9-일)피리딘(70 mg, 288 μmol)의 용액에, 백금(IV) 옥사이드(10 mg, 44 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 20 bar의 수소 대기 하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 AcOH로 세척하였다. 이렇게 수득된 용액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 상기 DCM을 수성 포화된 NaHCO3 용액으로 3회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 목적하는 생성물을 수득하였다(0.060 g; 83%). MS (ESI): m/z = 250.2 [M+H]+.
중간체:
a) 4-(9H-플루오렌-9-일)피리딘
FA(2 mL) 중 다이페닐(4-피리딜)메탄올(135 mg, 517 μmol)의 용액에, 황산(0,8 mL)을 적가하였다. 이 혼합물을 100℃로 15분 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 20 mL의 수성 5N NaOH 용액에 부었으며, 이로써 생성물이 침전되었다. 생성물을 여과에 의해 수집하여, 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다(75 mg, 60%). MS (ESI): m/z = 244.2 [M+H]+.
b) 다이페닐(4-피리딜)메탄올
THF(10 mL) 중 페닐(피리딘-4-일)메탄온(0.52 g, 2.84 mmol, CAS RN 14548-46-0)의 용액에, THF 중 1M 페닐마그네슘 브로마이드 용액(9 mL, 9 mmol, CAS RN 100-58-3)을 실온에서 2시간 동안 적가하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, DCM : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 4 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.290 g; 39.0%). MS (ESI): m/z = 262.2 [M+H]+.
BB5
4-[1-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-프로필]피페리딘
다이옥산(0.3 mL) 중 3급-부틸 4-(1-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-프로필)피페리딘-1-카복실레이트(95 mg, 270 μmol)의 용액에, 다이옥산 중 4M HCl(338 μL, 1.35 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 연황색 용액을 완전히 증발시켰다. 잔사를 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 DCM 중에 취하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 목적하는 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(0.057 g; 83.9%). MS (ESI): m/z = 252.3 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-[1-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-프로필]피페리딘-1-카복실레이트
THF(1 mL) 중 3급-부틸 4-(1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-프로필)피페리딘-1-카복실레이트(95 mg, 282 μmol)의 빙냉 용액에, 미네랄 오일 중 55% NaH(13.5 mg, 310 μmol)를 가하고, 이 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 요오도메탄(47.9 mg, 21.1 μL, 337 μmol)을 가했다. 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 이 탁한 용액을 실온으로 가온하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 목적하는 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(0.097 g; 98.0%). MS (ESI): m/z = 252 [M-Boc+H]+.
b) 3급-부틸 4-[1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-프로필]피페리딘-1-카복실레이트
THF(1.5 mL) 중 3급-부틸 4-[3-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소-프로필]피페리딘-1-카복실레이트(148 mg, 390 μmol)의 용액에, 0℃에서 리튬 보로 하이드라이드(21.2 mg, 975 μmol)를 한꺼번에 가하고, 이 혼합물을 빙욕 내에서 1.25시간 동안 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 실온에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 4 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(0.097 g; 73.7%). MS (ESI): m/z = 282.3 [M-C4H8+H]+.
c) 3급-부틸 4-[3-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소-프로필]피페리딘-1-카복실레이트
EtOAc(17.1 mL) 중 3급-부틸(E) 및 (Z)-4-(3-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.74 g, 4.63 mmol)의 용액에, Pd/C(10%, 175 mg)를 가하고, 이 현탁액을 실온에서 수소 대기 하에 1.5 bar에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로필터 상에서 여과하였다. 이 화합물을, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 24 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(1.23 g; 69.8%). MS (ESI): m/z = 280 [M-Boc+H]+.
d) 3급-부틸 4-[(E) 및 (Z)-3-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소-프로프-1-엔일]피페리딘-1-카복실레이트
1,4-다이옥산(9.73 mL) 중 에틸 2-(다이에톡시포스포릴)아세테이트(2.1 g, 1.86 mL, 9.36 mmol, cas RN 867-13-0)의 용액에 헥산 중 1.0 M LiHMDS(15 mL, 15 mmol)를 적가하고, 이 용액을 15분 동안 교반하였다. 1,4-다이옥산(9.73 mL) 중 3급-부틸 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-카복실레이트(2.878 g, 9.36 mmol, CAS RN 160296-40-2)의 용액을 상기 혼합물에 적가하고, 2일 동안 환류 하에 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 H2O로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 40 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(1.74 g; 49.4%). MS (ESI): m/z = 278.2 [M-Boc+H]+.
BB6
4-[(4-플루오로페닐)-메톡시-메틸]피페리딘
다이옥산(200 μL) 중 3급-부틸 4-[(4-플루오로페닐)-메톡시-메틸]피페리딘-1-카복실레이트(57 mg, 176 μmol)의 용액에, 다이옥산 중 4M HCl(220 μL, 880 μmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 연황색 용액을 완전히 증발시켰다. 잔사를 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 DCM 중에 취하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 목적하는 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(0.036 g; 91.5%). MS (ESI): m/z = 224.2 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-[(4-플루오로페닐)-메톡시-메틸]피페리딘-1-카복실레이트
THF(1 mL) 중 3급-부틸 4-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(60 mg, 194 μmol, CAS RN160296-41-3)의 빙냉 용액에, 미네랄 오일 중 55% NaH(9.31 mg, 213 μmol)를 가하고, 이 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 요오도메탄(33.1 mg, 14.6 μL, 233 μmol)을 가했다. 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 이 탁한 용액을 실온으로 가온하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 요오도메탄(33 mg, 14.6 μL, 233 μmol)의 또다른 배취를 가했다. 4.5시간 후, 이 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 목적하는 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(0.057 g; 90.9%). MS (ESI): m/z = 268.2 [M-C4H8+H]+.
BB7
1-메틸-5-(4-피페리딜)인다졸 하이드로클로라이드
다이옥산(0.5 mL) 중 3급-부틸 4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(155 mg, 491 μmol)의 용액에, 다이옥산 중 4M HCl(614 μL, 2.46 mmol)을 가했다. 이 무색 현탁액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 여기에 에터(4 mL)를 가하고, 이 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 에터로 세척하여, 목적하는 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다(0.107 g; 86.5%). MS (ESI): m/z = 216.2 [M+-HCl+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-(1-메틸인다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(3 mL) 및 EtOAc(1 mL) 중 3급-부틸 4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(160 mg, 511 μmol)의 용액에, 아르곤 하에 10% Pd-C(16.3 mg, 15.3 μmol)를 가하고, 이 현탁액을 수소 대기 하에 1.7 bar에서 2.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 증발시켜, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(0.156 g; 96.9%). MS (ESI): m/z = 316.3 [M+H]+.
b) 3급-부틸 4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
DME(3 mL) 및 2M 수성 Na2CO3(770 μL, 1.54 mmol) 중 3급-부틸 4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(200 mg, 604 μmol, CAS RN 138647-49-1)의 혼합물에, 팔라듐(II) 아세테이트(2.71 mg, 12.1 μmol), 트라이페닐포스핀(7.92 mg, 30.2 μmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(171 mg, 664 μmol, CAS RN 1235469-00-7)을 가하고, 이 투명한 2층 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 00 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 12 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.163 g; 86.2%). MS (ESI): m/z = 314.3 [M+H]+.
BB8
(E 또는 Z)-2-페닐-3-피페라진-1-일-프로프-2-엔나이트릴 하이드로클로라이드
(E 또는 Z)-3급-부틸 4-[2-시아노-2-페닐-비닐]피페라진-1-카복실레이트(300 mg, 951 μmol)를 다이옥산 중 4 M HCl 용액(3.6 g, 3 mL, 98.7 mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하여, 연황색 고체를 수득하였다(240 mg, 100%); MS (ESI): m/z = 214.2 [M+H]+.
중간체: (E 또는 Z)-3급-부틸 4-[2-시아노-2-페닐-비닐]피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 1.07 mmol, CAS RN 57260-71-6), 3-옥소-2-페닐프로판나이트릴(156 mg, 1.07 mmol, CAS RN 5841-70-3) 및 나트륨 트라이아세톡시보로 하이드라이드(228 mg, 1.07 mmol, CAS RN 56553-60-7)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O로 세척하고, NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, 갈색 고체를 수득하였다(300 mg). MS (ESI); m/z = 314.2 [M+H]+.
BB9
5-클로로-1-사이클로프로필-3-(4-피페리딜)인돌 하이드로클로라이드
EtOAc(5 mL) 중 3급-부틸 4-(5-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(275.0 mg, 0.730 mmol)의 혼합물에, HCl/EtOAc(4M, 4 mL)를 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔사를 H2O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL x 2)로 세척하였다. 수성 층을 동결 건조시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(189.4 mg, 81.3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 - 8.87 (m, 2H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 3H), 3.08 - 2.90 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 275.1 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-(5-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔(25 mL) 중 3급-부틸 4-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.49 mmol), 사이클로프로필보론산(153.92 mg, 1.79 mmol; CAS RN 411235-57-9), THF 중 1M NaHMDS 용액(3 mL, 2.99 mmol; CAS RN 1070-89-9), DMAP(0.22 mL, 1.79 mmol) 및 구리(II) 아세테이트(270.22 mg, 1.49 mmol; CAS RN 142-71-2)의 혼합물을 95℃에서 12시간 동안(산소 풍선 포함) 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(20 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, PE : EtOAc(50 : 1 내지 20 : 1)를 사용하여 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(275 mg, 0.730 mmol, 49.1%). MS (ESI): m/z = 275.1 [M-Boc+H]+.
b) 3급-부틸 4-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복실레이트
AcOH(10.0 mL) 및 EtOH(20 mL) 중 3급-부틸 4-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(1.003 g, 3.01 mmol) 및 백금(IV) 옥사이드(100.0 mg, 0.350 mmol; CAS RN 1314-15-4)의 혼합물을 40℃에서 15시간 동안 H2(1520 mm Hg) 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 PE(50 mL)로 마쇄하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 연회색 고체로서 수득하였다(780 mg, 77.3%). MS (ESI): m/z = 235.1 [M-Boc+H]+.
c) 3급-부틸 4-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
MeOH(20 mL) 중 5-클로로인돌(1 g, 6.6 mmol; CAS RN 17422-32-1)의 혼합물에, 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1.97 g, 9.9 mmol; CAS RN 79099-07-3)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 수산화 칼륨 (1.48 g, 26.39 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 PE와 EtOAc의 혼합물(5:1, 50 mL)로 마쇄하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(2 g, 91.3%). MS (ESI): m/z = 227.1 [M-C4H8+H]+.
BB10
5-클로로-1-(옥세탄-3-일)-3-(4-피페리딜)인돌
DCM(20 mL) 중 3급-부틸 4-[5-클로로-1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-카복실레이트(1 g, 2.56 mmol)의 혼합물에, TFA(5.0 mL)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 분취용-HPLC(H2O 및 ACN 중 0.1% FA)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(311.3 mg, 37.3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H), 5.73 (5중항, J = 7.0 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.38 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 3H), 2.07 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 291.1 [M+H]+.
중간체: 3급-부틸 4-(5-클로로-1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복실레이트
DMF(20 mL) 중 3급-부틸 4-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(1 g, 2.99 mmol, BB9, 중간체 단계 b)의 혼합물에, 미네랄 오일 중 60% NaH(143.35 mg, 3.58 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 옥세탄-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(1022.55 mg, 4.48 mmol; CAS RN 26156-48-9)를 가하고, 이 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(60 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하고, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(1.1 g, 2.81 mmol, 94.2%). MS (ESI): m/z = 291.1 [M-Boc+H]+.
BB11
4-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘 폼산 염
AcOH(50.0 mL) 중 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘(700.0 mg, 1.75 mmol)의 용액에 Pd/C(1.0 g)를 가하고, 이 반응물을 수소 기체로 3회 퍼지하고, 90℃에서 (수소 기체 풍선 하에) 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC(물 및 MeCN 중 0.1% FA)로 정제하여, 표제 화합물을 연회색 고체로서 수득하였다(263.5 mg, 32.1%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz,) δ 8.39 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 4H), 7.15 - 7.07 (m, 4H), 3.68 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.17 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.46 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.54 - 1.32 (m, 2H), 1.27 - 1.09 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 288.1 [M+H]+.
중간체:
a) 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘
DCM(30 mL) 중 비스(4-플루오로페닐)(피페리딘-4-일)메탄올(900.0 mg, 2.59 mmol)의 용액에 TFA(10.0 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 조질의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 286.1 [M+H]+.
b) 비스(4-플루오로페닐)(피페리딘-4-일)메탄올
Mg(1.4 g, 58.29 mmol) 및 I2(20.0 mg, 0.080 mmol)의 혼합물을 10℃에서 THF(40 mL)에 현탁시켰다. 상기 황색 용액에, 1-브로모-4-플루오로 벤젠(1.0 g, 5.75 mmol, CAS RN 460-00-4)을 가하고, 용액이 투명해질 때까지, 이 반응 혼합물을 45℃로 가열하였다. 여기에 1-브로모-4-플루오로 벤젠(9.14 g, 52.54 mmol, CAS RN 460-00-4)(10 mL의 THF에 용해됨)의 또다른 배취를 가했다. 이 반응 혼합물을 45℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 에틸 N-BOC-피페리딘-4-카복실레이트(1.5 g, 5.83 mmol, CAS RN 142851-03-4)를 가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 NH4Cl 수성 용액(50 mL)에 붓고, 이 혼합물을 EtOAc(50 mL, 각각)로 2회 추출하고, 합친 유기 층을 물(30 mL x 2) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(900 mg, 38.2%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (br s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 5.73 (s, 1H), 3.23 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.39 (br d, J = 13.6 Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 304.1 [M+H]+.
BB12
5-클로로-1-(옥세탄-3-일메틸)-3-(4-피페리딜)인돌
DCM(20 mL) 중 3급-부틸 4-[5-클로로-1-(옥세탄-3-일메틸)인돌-3-일]피페리딘-1-카복실레이트(700.0 mg, 1.73 mmol)의 용액에, TFA(3.38 mL)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, 분취용-HPLC(H2O 및 ACN 중 0.1% FA)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(154.57 mg, 29.0%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 6.2, 7.6 Hz, 2H), 4.47 - 4.33 (m, 4H), 3.43 - 3.37 (m, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 3H), 2.04 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 305.2 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-[5-클로로-1-(옥세탄-3-일메틸)인돌-3-일]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(8 mL) 중 3급-부틸 4-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(400.0 mg, 1.19 mmol, BB9, 중간체 단계 b)의 용액에, 미네랄 오일 중 60% NaH(57.34 mg, 2.39 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 옥세탄-3-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트(434.16 mg, 1.79 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(60 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(629 mg, 조질의). MS (ESI): m/z = 305.0 [M-Boc+H]+.
b) 옥세탄-3-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트
DCM(10 mL) 중 3-옥세탄메탄올(500.0 mg, 5.67 mmol; CAS RN 6246-06-6)의 용액에, TEA(1.19 mL, 8.51 mmol), DMAP(69.33 mg, 0.570 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-설폰일 클로라이드(1293.77 mg, 6.81 mmol; CAS RN 98-59-9)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화된 수성 NH4Cl 용액(1:1, 20 mL)의 혼합물로 희석하였다. 이 혼합물을 EtOAc(40 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(1.25 g, 5.16 mmol, 78.7%). MS (ESI): m/z = 243.1 [M+H]+.
BB13
1-(2-((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-5-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌
피리딘(5 mL) 중 2-[5-클로로-3-(4-피페리딜)인돌-1-일]에탄올(600.0 mg, 1.39 mmol)의 용액에, t-부틸다이메틸클로로실란(251.35 mg, 1.67 mmol; CAS RN 18162-48-6)을 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(10 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 PE(10 mL)로 마쇄하고, 여과하였다. 필터 케이크를 PE(5 mL x 2)로 세척하고, 고체를 수집하고, 진공 중에서 건조시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(164.7 mg, 29.8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 4.22 (br t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 0.73 (s, 9H), -0.24 (s, 6H). MS (ESI): m/z = 393.1 [M+H]+.
중간체:
a) 2-[5-클로로-3-(4-피페리딜)인돌-1-일]에탄올
EtOAc(10 mL) 중 3급-부틸 4-[5-클로로-1-(2-하이드록시에틸)인돌-3-일]피페리딘-1-카복실레이트(1.1 g, 2.9 mmol)의 혼합물에, HCl/ETOAC(4M, 0.73 mL)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 DCM(20 mL)으로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액(10 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM : MeOH(5 : 1 v/v; 20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고, 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(750 mg, 59.8%). MS (ESI): m/z = 279.1 [M+H]+.
b) 3급-부틸 4-[5-클로로-1-(2-하이드록시에틸)인돌-3-일]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(10 mL) 중 3급-부틸 4-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(1 g, 2.99 mmol, 중간체 BB9, 단계 b), 2-브로모에탄올(0.32 mL, 4.48 mmol; CAS RN 540-51-2) 및 수산화 칼륨 (335.12 mg, 5.97 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 분취용-HPLC(H2O 및 ACN 중 0.1% 암모니아)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(1.1 g, 97.2%). MS (ESI): m/z = 323.1 [M-C4H8+H]+.
BB14a & BB14b
(+)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
및
(-)-시스-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
rac-(4aR,8aS)-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 다이하이드로클로라이드(500 mg, 2.18 mmol, 켐브릿지 코포레이션)의 거울상 이성질체들을, EtOH(0.05% NH4OAc 함유) : n-헵탄(30 : 70)의 등용매 혼합물을 사용하여 분취용 키랄 HPLC(레프로실키랄 NR 칼럼)로 분리하였다.
제 1 용리 거울상 이성질체: (+)-시스-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온. 황색 고체(0.150 g; 44.0%). MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+.
제 2 용리 거울상 이성질체: (-)-시스-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온. 황색 고체(0.152 g; 44.6%). MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+.
BB15a 및 BB15b
4-나이트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카복실레이트(BB15a)
및
4-나이트로페닐 (4aS,8aR)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카복실레이트(BB15b)
건조 DCM(125 mL) 중 rac-(4aR,8aS)-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 다이하이드로클로라이드 염(4.5 g, 19.6 mmol, BB1)의 현탁액에, 0℃에서 DIPEA(6.35 g, 8.58 mL, 49.1 mmol) 및 이어서 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(4.35 g, 21.6 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 조질 반응물을 DCM으로 희석하고, 분별 깔때기로 옮겨, 포화된 수성 Na2CO3 용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 DCM으로 역추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜, 6.62 g의 조질 라세미 생성물(BB7)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 키랄 SFC 분리에 직접 적용하여, 황색 고체로서의 거울상 이성질체 BB15b(2.72 g, 제 2 용리 거울상 이성질체) 및 BB15b로 오염된 연베이지색 고체로서의 거울상 이성질체 BB15a(3.25 g, 제 1 용리 거울상 이성질체)를 수득하였다. 추가의 SFC 키랄 분리를 수행하여, 2.71 g의 BB15a를 수득하였다. MS (ESI): 이들 두 거울상 이성질체에 대해 m/z = 322.2 [M+H]+.
BB16
3-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드
다이에틸 에터 중 2M HCl(1.76 mL, 3.52 mmol) 중의 3급-부틸 4-(1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트(119 mg, 353 μmol, BB5, 중간체 b)의 용액을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후, 다이에틸 에터 중 2M HCl(1.76 mL, 3.53 mmol)의 또다른 배취를 가했다. 이를 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 이 현탁액을 빙냉 초음파 중에서 균질화하고, 여과하였다. 필터 케이크를 소부피의 다이에틸 에터로 세척하여, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.067 g; 69.4%). MS (ESI): m/z = 238.2 [M+H]+.
BB17
4-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]피페리딘 포메이트
HCl/다이옥산 혼합물(50.0 mL, 1/1 v/v) 중 3급-부틸 4-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]피페리딘-1-카복실레이트(1.5 g, 4.2 mmol)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC(FA)로 정제하고, 동결 건조시켜, 목적하는 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(838.4 mg, 77.1%). MS (ESI): m/z = 258.1 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]피페리딘-1-카복실레이트
EtOAc(100 mL) 중 3급-부틸 4-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]비닐]피페리딘-1-카복실레이트(2.0 g, 5.63 mmol)의 용액에, Pd/C(1.0 g, 5.63 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 H2 대기(풍선) 하에 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(1.8 g, 89.5%). MS (ESI): m/z = 302.2 [M-C4H8+H]+.
b) 3급-부틸 4-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]비닐]피페리딘-1-카복실레이트
THF(250 mL) 중 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(10.0 g, 27.98 mmol, CAS RN 1779-49-3)의 용액에, THF 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(41.97 mL, 41.97 mmol)를 0℃에서 적가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 4-[4-(트라이플루오로메틸)벤조일]피페리딘-1-카복실레이트(10.0 g, 27.98 mmol, CAS RN 725229-27-6)를 적가하고, 이 혼합물을 2시간에 걸쳐 20℃로 가온하였다. 이 혼합물을 수성 NH4Cl 용액(500 mL)에 붓고, EtOAc(200 mL, 각각)로 3회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 실리카 겔 칼럼(PE : EtOAc = 20 :1)으로 정제하여, 목적하는 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. (5.1 g, 51.3%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ = 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 2.77 (br t, J=12.3 Hz, 2H), 2.58 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 1.78 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43 - 1.32 (m, 2H). .
BB18
6-클로로-1-메틸-3-(4-피페리딜)인다졸
1-[4-(6-클로로-1-메틸-인다졸-3-일)-1-피페리딜]에탄온(3.95 g, 14 mmol)의 혼합물을 수성 25% HCl 용액(25.75 mL) 중에서 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 농축된 수성 NaOH 용액을 사용하여 염기성화시켰다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 목적하는 화합물을 연적색 오일로서 수득하였다(3.6 g, 98.2%). MS (ESI): m/z = 250.2 [M+H]+. 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체:
1-[4-(6-클로로-1-메틸-인다졸-3-일)-1-피페리딜]에탄온
밀봉된 튜브 내에서, 1-[4-(4-클로로-2-플루오로-벤조일)-1-피페리딜]에탄온(3.9 g, 14 mmol; 노벨 케미칼 솔루션스(Novel Chemical Solutions)) 및 메틸하이드라진(0.94 mL, 18 mmol)을 혼합하고, 이 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 농축된 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 염기성화시켰다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 목적하는 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(3.97 g, 100%). MS (ESI): m/z = 292.3 [M+H]+. 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
BB19
2-(4-플루오로페닐)-2-(피페리딘-4-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드
표제 생성물을, BB16과 유사하게, 3급-부틸 4-(시아노(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(MFCD28112711, 에이 켐텍(A Chemtek))로부터 연황색 고체로서 수득하였다. (0.101 g; 87.1%). MS (ESI): m/z = 219.1 [M+H]+.
BB20
4-((4-플루오로페닐)(2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸)피페리딘 하이드로클로라이드
표제 생성물을, BB16과 유사하게, 3급-부틸 4-((4-플루오로페닐)(2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 무색 거품으로서 수득하였다(0.151 g; 100.0%). MS (ESI): m/z = 292.2 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 4-((4-플루오로페닐)(2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔(10 mL) 중 트라이-n-부틸포스핀(262 mg, 319 μL, 1.29 mmol) 및 아조다이카복실산 다이피페리다이드(326 mg, 1.29 mmol)의 황색 용액에, 3급-부틸 4-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 646 μmol, CAS RN 160296-41-3)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 여기에 2,2,2-트라이플루오로에탄올(711 mg, 514 μL, 7.11 mmol)을 가하고, 현탁액을 수득하였다. 이를 20시간 동안 가열 환류시킨 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 실리카 겔을 가하고, 이 혼합물을 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 12 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(0.180 g; 71.1%). MS (ESI): m/z = 391.1 [M+H]+.
BB21
5-(2-(4-플루오로페닐)-2-(피페리딘-4-일)에틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸 하이드로클로라이드
표제 생성물을, BB16과 유사하게, 3급-부틸 4-(1-(4-플루오로페닐)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 무색 고체로서 수득하였다(0.051 g; 98.3%). MS (ESI): m/z = 290.2 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-(1-(4-플루오로페닐)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸)피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔(2.5 mL) 중 3급-부틸 4-(3-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 264 μmol) 및 (Z)-N'-하이드록시아세트이미드아마이드(39 mg, 527 μmol)의 혼합물에, K2CO3(72.8 mg, 527 μmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 130℃에서 14일 동안 교반하였다. 반응이 끝나지 않아서, (Z)-N'-하이드록시아세트이미드아마이드(39 mg, 527 μmol) 및 K2CO3(72.8 mg, 527 μmol)를 가하고, 이 반응물을 주말에 걸쳐 130℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 4 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 290.3 [M-Boc+H]+.
b) 3급-부틸 4-(3-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트
25 mL의 환저 플라스크 내에서, 3급-부틸(E)-4-(3-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.747 g, 4.63 mmol)를 EtOAc(17.1 mL)와 합쳐, 무색 용액을 수득하였다. 10% Pd/C(175 mg, 4.63 mmol)를 아르곤 하에 가했다. 이 현탁액을 수소 대기 하에 1.5 bar에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 이 화합물을 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 24 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(1.22 g; 69.8%). MS (ESI): m/z = 280 [M-Boc+H]+.
c) 3급-부틸(E)-4-(3-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
1,4-다이옥산(9.73 mL) 중 에틸 2-(다이에톡시포스포릴)아세테이트(2.1 g, 1.86 mL, 9.36 mmol)의 용액에, 헥산 중 1.0 M LiHMDS(15 mL, 15 mmol)를 적가하고, 이 용액을 15분 동안 교반하였다. 1,4-다이옥산(9.73 mL)에 용해된 3급-부틸 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-카복실레이트(2.878 g, 9.36 mmol, CAS RN 160296-40-2)를 상기 혼합물에 적가하고, 2일 동안 환류 하에 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 40 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(1.74 g, 49.4%). MS (ESI): m/z = 278.2 [M-Boc+H]+.
BB22
4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)피페리딘 포메이트
DCM(5 mL) 중 3급-부틸 4-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로필]피페리딘-1-카복실레이트(250.0 mg, 0.680 mmol)의 용액에, TFA(1.0 mL, 0.680 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC(FA)로 정제하여, 목적하는 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(181 mg, 81.5%). MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로필]피페리딘-1-카복실레이트
THF(30 mL) 중 3급-부틸 4-[2,2-다이브로모-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로필]피페리딘-1-카복실레이트(800.0 mg, 1.52 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(862.56 mg, 3.03 mmol)의 용액에, THF 중 EtMgBr의 3M 용액(5.06 mL, 15.17 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 16시간에 걸쳐 20℃로 가온하였다. 이 혼합물을 NH4Cl(수성 100 mL)에 붓고, EtOAc(30 mL, 각각)로 3회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(FA)로 정제하여, 목적하는 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(250 mg, 44.6%). MS (ESI): m/z = 314.1 [M-C4H8+H]+.
b) 3급-부틸 4-[2,2-다이브로모-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로필]피페리딘-1-카복실레이트
DCM(10 mL) 중 3급-부틸 4-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]비닐]피페리딘-1-카복실레이트(1.2 g, 3.38 mmol, BB17, 중간체 b), 브로모폼(2.56 g, 10.13 mmol, CAS RN 75-25-2) 및 세트리미드(0.37 g, 1.01 mmol, CAS RN 57-09-0)의 격렬히 교반된 혼합물에, 50% 수성 NaOH(1.35 mL, 16.88 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 격렬히 교반하고, 이어서 H2O(20 mL)를 가했다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM(10 mL, 각각)으로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 H2O로 세척하고, 2% HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-TLC(PE : EtOAc = 20 : 1)로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(900 mg, 50.5%). MS (ESI): m/z = 471.9 [M-C4H8+H]+.
BB23
4-(1-(4-플루오로페닐)-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)에틸)피페리딘 하이드로클로라이드
표제 생성물을, BB16과 유사하게, 3급-부틸 4-(1-(4-플루오로페닐)-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 무색 거품으로서 수득하였다(0.173 g; 97.7%). MS (ESI): m/z = 306.2 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 4-(1-(4-플루오로페닐)-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔(11.1 mL) 중 트라이-n-부틸포스핀(273 mg, 333 μL, 1.35 mmol) 및 아조다이카복실산 다이피페리다이드(340 mg, 1.35 mmol)의 황색 용액에, 3급-부틸 4-(1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(218 mg, 674 μmol, BB5, 중간체 b)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 여기에 2,2,2-트라이플루오로에탄올(742 mg, 536 μL, 7.42 mmol)을 가하여, 현탁액을 수득하였다. 이를 65℃로 가열하자, 다시 황색 용액이 형성되었다. 이를 17시간 동안 가열 환류시킨 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 실리카 겔을 가하고, 이 혼합물을 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 12 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(0.211 g; 77.2%). MS (ESI): m/z = 350.1 [M-C4H8+H]+.
BB24
3-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)아제티딘 포메이트
표제 생성물을, BB22와 유사하게, 3급-부틸 3-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]아제티딘-1-카복실레이트로부터 연황색 오일로서 수득하였다(151.5 mg, 27.4%). MS (ESI): m/z = 230.1 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 3-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB17, 중간체와 유사하게, 3급-부틸 3-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]비닐]아제티딘-1-카복실레이트로부터 무색 오일로서 수득하였다(1 g, 99.4%). MS (ESI): m/z = 274.0 [M-C4H8+H]+.
b) 3급-부틸 3-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]비닐]아제티딘-1-카복실레이트
THF(25 mL) 중 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(1952.56 mg, 5.47 mmol, CAS RN 1779-49-3)의 용액에, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드/THF(9.11 mL, 9.11 mmol)를 0℃에서 적가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF(5 mL) 중 3급-부틸 3-[4-(트라이플루오로메틸)벤조일]아제티딘-1-카복실레이트(1500.0 mg, 4.55 mmol, MFCD24368873, 에프씨에이치 그룹(FCH group))를 적가하고, 이 혼합물을 20℃로 2시간 동안 가온하였다. 이 혼합물을 수성 NH4Cl 용액(100 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL, 각각)으로 3회 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 실리카 겔 칼럼(PE : EtOAc = 20 : 1)으로 정제하여, 목적하는 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(1000 mg, 67.0%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ = 7.61 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.20 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
BB25
5-((4-플루오로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸 하이드로클로라이드
표제 생성물을, BB16과 유사하게, 3급-부틸 4-((4-플루오로페닐)(3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 무색 고체로서 수득하였다(0.119 g; 90.1%). MS (ESI): m/z = 330.2 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 4-((4-플루오로페닐)(3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
DMF(2 mL) 중 2-(1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트산(250 mg, 741 μmol, MFCD17214722, 에이 켐텍)의 용액에, CDI(120 mg, 741 μmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 투명한 용액에, DMF(0.5 mL) 중 (Z)-2,2,2-트라이플루오로-N'-하이드록시아세트이미드아마이드(94.9 mg, 741 μmol)의 용액을 가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 120℃에서 30분 동안 가열하고, 이어서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 12 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 거품으로서 수득하였다(0.155 g; 48.7%). MS (ESI): m/z = 428.3 [M-H]-.
BB26
(4aR,8aS)-6-[3-[(4-플루오로페닐)-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
생성물을 방법 A4와 유사하게 수득하되, 3-[(4-플루오로페닐)-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸]아제티딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 446.2 [M-C4H8+H]+. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체:
a) 3-[(4-플루오로페닐)-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸]아제티딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
DCM(20 mL) 중 3급-부틸 3-[(4-플루오로페닐)-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸]아제티딘-1-카복실레이트(1000.0 mg, 2.75 mmol)의 용액에, TFA(2.0 mL, 2.75 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC(TFA)로 정제하여, 목적하는 생성물을 황백색 고체로서 수득하였다(608.8 mg, 57.6%). MS (ESI): m/z = 264.1 [M+H]+.
b) 3급-부틸 3-[(4-플루오로페닐)-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸]아제티딘-1-카복실레이트
THF(50 mL) 중 3급-부틸 3-[(4-플루오로페닐)-하이드록시-메틸]아제티딘-1-카복실레이트(3000.0 mg, 10.66 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에탄올(1.55 mL, 21.33 mmol) 및 트라이페닐포스핀(4195.52 mg, 16 mmol)의 용액에, 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(3.15 mL, 16 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(FA)로 정제하여, 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(1 g, 25.8%). MS (ESI): m/z = 308.1 [M-C4H8+H]+.
c) 3급-부틸 3-[(4-플루오로페닐)-하이드록시-메틸]아제티딘-1-카복실레이트
MeOH(30 mL) 중 3급-부틸 3-(4-플루오로벤조일)아제티딘-1-카복실레이트(2 g, 7.16 mmol, MFCD24368873, FCH 기)의 용액에, NaBH4(541.33 mg, 14.32 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, EtOAc(100 mL)에 용해시키고, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 목적하는 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다(2 mg, 99.3%). 이 화합물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
BB27
(4aR,8aS)-6-[3-[1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)에톡시]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
생성물을 방법 A4와 유사하게 수득하되, 3-[1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)에톡시]아제티딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 목적하는 생성물을 황백색 고체로서 수득하였다(230 mg, 59.8%). MS (ESI): m/z = 412.2 [M+H]+.
중간체:
a) 3-[1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)에톡시]아제티딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
표제 생성물을, BB26 중간체와 유사하게 수득하되, 3급-부틸 3-[1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)에톡시]아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여, 목적하는 생성물을 연황색 검으로서 수득하였다(1.4 g, 67.2%). MS (ESI): m/z = 230.1 [M+H]+.
b) 3급-부틸 3-[1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)에톡시]아제티딘-1-카복실레이트
DMF(60 mL) 중 3급-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(5.34 g, 30.82 mmol, CAS RN 141699-55-0)의 혼합물에, 나트륨 하이드라이드(1.54 g, 38.53 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-(1-브로모에틸)-2-클로로-4-플루오로-벤젠(6.1 g, 25.68 mmol, CAS RN 1341821-29-1)을 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(200 mL)에 붓고, EtOAc(100 mL, 각각)로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC(FA)로 정제하여, 진공 하에 농축하여, 목적하는 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다(2 g, 23.6%). MS (ESI): m/z = 230 [M+H-Boc]+.
BB28
3-(2-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
EtOAc(2 mL) 중 3급-부틸 3-(2-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카복실레이트(60 mg, 174 μmol)의 용액에, 4-메틸벤젠설폰산 수화물(39.8 mg, 209 μmol)을 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 투명한 무색 용액을 증발시켜, 목적하는 생성물을 무색 고체로서 수득하였다(0.10 g; 100%). MS (ESI): m/z = 244.2 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(2-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A5와 유사하게, 페닐보론산(CAS RN 98-80-6) 및 3급-부틸 3-(4-브로모-3-클로로페닐)아제티딘-1-카복실레이트(CAS RN 2222937-56-4)로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 288.2 [M-C4H8+H]+.
BB29
3-(4-브로모-3-클로로페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(4-브로모-3-클로로페닐)아제티딘-1-카복실레이트(CAS RN 2222937-56-4)로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 248.1 [M+H]+.
BB30
3-(3-브로모페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(3-브로모페닐)아제티딘-1-카복실레이트(CAS RN 1203681-54-2)로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 212.1 [M+H]+.
BB31
3-(4-3급-부틸페닐)아제티딘;4-메틸벤젠설폰산
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(4-(3급-부틸)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(CAS RN 1629889-13-9)로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 190.2 [M+H]+.
BB32
5-(아제티딘-3-일)-2-클로로피리딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트(CAS RN 870689-19-3)로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 169.1 [M+H]+.
BB33
3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(CAS RN 1638255-66-9)로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 202.2 [M+H]+.
BB34
3-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아제티딘 하이드로클로라이드
에탄올(0.5 mL) 및 EtOAc(0.5 mL) 중 1-벤즈하이드릴-3-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아제티딘(114 mg, 326 μmol)의 용액에, H20 중 1M HCl(326 μL, 326 μmol) 및 10% Pd/C(20 mg, 326 μmol)를 가하고, 이 혼합물을 수소 대기 하에 1.7 bar에서 5시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 마이크로필터 상에서 여과하고, 여액을 증발시켜, 목적하는 화합물을 무색 비결정질 물질로서 수득하였다(0.105 g). MS (ESI): m/z = 184.2 [M+H]+. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체:
벤즈하이드릴-3-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아제티딘
DMF(5 mL) 중 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸-프로판-2-올(807 mg, 690 μL, 6.3 mmol, CAS RN 507-52-8)의 용액에, 아르곤 하에 미네랄 오일 중 60% 나트륨 하이드라이드(252 mg, 6.3 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 (1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일) 메탄설포네이트(1 g, 3.15 mmol, CAS RN 33301-41-6)를 가한 후, 이 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 130℃에서 60분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 12 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.324 g; 29.4%). MS (ESI): m/z = 350.3 [M+H]+.
BB35
3-(4-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(4-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 무색 고체로서 수득하였다(0.050 g; 35.9%). MS (ESI): m/z = 198.2 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(4-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
2-프로판올(1.5 mL) 중 2-(4-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(568 mg, 2.12 mmol, CAS RN 1000994-94-4)의 교반된 현탁액에, 2-프로판올(1.5 mL) 중 3급-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트(300 mg, 1.06 mmol, CAS RN 254454-54-1)의 용액을 실온에서 가하여, 용액을 수득하였다. 이 혼합물에, rac-(1R,2R)-2-아미노사이클로헥산-1-올(7.32 mg, 63.6 μmol, CAS RN 13374-31-7), 니켈(II) 요오다이드(19.9 mg, 63.6 μmol) 및 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(1.06 mL, 2.12 mmol)를 아르곤 하에 가했다. 이 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 100℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 4 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(0.0112 g; 35.5%). MS (ESI): m/z = 242.2 [M-C4H8+H]+.
BB36
5-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 연갈색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 214.1 [M+H]+. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체:
3급-부틸 3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB35, 중간체와 유사하게, (4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)보론산(CAS RN 1487353-57-0)으로부터 연갈색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 314.3 [M+H]+. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
BB37
3-[4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]아제티딘 트라이플루오로아세테이트
표제 생성물을, BB26, 중간체 a와 유사하게, 3급-부틸 3-[4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]아제티딘-1-카복실레이트로부터 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 232.1 [M+H]+. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체:
3급-부틸 3-[4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]아제티딘-1-카복실레이트
MeOH(10 mL) 중 1-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤젠(0.45 g, 1.77 mmol, CAS RN 106854-77-7), 1-BOC-3-요오도아제티딘(0.5 g, 1.77 mmol, CAS RN 254454-54-1), 1,10-페난트롤린(63.65 mg, 0.350 mmol, CAS RN 5144-89-8), NaBF4(96.95 mg, 0.880 mmol, CAS RN 13755-29-8), NiCl2 글림(38.8 mg, 0.180 mmol, CAS RN 29046-78-4) 및 Mn 분말(194.06 mg, 3.53 mmol)의 용액에, 4-에틸피리딘(94.62 mg, 0.880 mmol, CAS RN 536-75-4)을 가했다. 이 혼합물을 60℃에서 N2 대기 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(FA)로 정제하여, 목적하는 생성물을 연황색 거품으로서 수득하였다(60 mg, 10.2%). MS (ESI): m/z = 276.0 [M-C4H8+H]+.
BB38
[4-[1-[(4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카보닐]아제티딘-3-일]페닐]보론산
(4aR,8aS)-6-[3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(300.0 mg, 0.760 mmol, 실시예 110) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(53.34 mg, 0.080 mmol)의 용액에, 칼륨 아세테이트(224.04 mg, 2.28 mmol) 및 비스(피나콜레이토)이붕소(289.84 mg, 1.14 mmol, CAS RN 73183-34-3)를 가하고, 이 반응물을 질소로 퍼지하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여, 황색 잔사를 수득하고, 이를 역상 크로마토그래피(FA)로 정제하여, 목적하는 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다(230 mg, 84.1%). MS (ESI): m/z = 360.5 [M+H]+.
BB39
3-사이클로프로필-5-((4-플루오로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-1,2,4-옥사다이아졸 하이드로클로라이드
표제 생성물을, BB16과 유사하게, 3급-부틸 4-((3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 무색 거품으로서 수득하였다(0.170 g; 84.7%). MS (ESI): m/z = 302.3 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-((3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
생성물을 BB25, 중간체와 유사하게, 2-(1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트산 및 N'-하이드록시사이클로프로판카복스아미딘으로부터 무색 거품으로서 수득하였다(0.240 g; 80.7%). MS (ESI): m/z = 346.2 [M-C4H8+H]+.
b) 2-(1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트산
H2O 중 1M NaOH(3.09 mL, 3.09 mmol) 중의 2-(4-플루오로페닐)-2-(피페리딘-4-일)아세트산 하이드로브로마이드(535 mg, 1.55 mmol)의 탁한 용액에, DME(5 mL) 중 다이-3급-부틸 다이카보네이트(368 mg, 391 μL, 1.68 mmol)의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. DME를 증발시켰다. 잔사를 물 중 약 1.2 mL 시트르산(10%)(pH 약 4) 중에 취하고, EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 목적하는 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(0.520 g; 99.6%). MS (ESI): m/z = 336.3 [M-H]-.
c) 2-(4-플루오로페닐)-2-(피페리딘-4-일)아세트산 하이드로브로마이드
물 중 48% HBr(8.27 g, 5.55 mL, 49.1 mmol) 중의 3급-부틸 4-(시아노(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(555 mg, 1.74 mmol, CAS RN 1824014-64-3)의 용액을 환류 하에 4.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시켰다. 이 연갈색 고체를 2-프로판올(2 mL)에 현탁시키고, 균질화하고, 여과하였다. 필터 케이크를 2-프로판올(1 mL, 각각)로 3회 세척하였다. 모액을 완전히 증발시키고, 고진공에서 P2O5의 존재 하여 2시간 동안 건조시켜, 목적하는 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다(0.535 g; 96.5%). MS (ESI): m/z = 238.2 [M-HBr+H]+.
BB40
3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(CAS RN 2222044-21-3)로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 218.1 [M+H]+.
BB41
[4-(아제티딘-3-일)페닐]-펜타플루오로-람다6-설판 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(4-(펜타플루오로-l6-설판일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 260.1 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(4-(펜타플루오로-l6-설판일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB35, 중간체와 유사하게, (4-(펜타플루오로-l6-설판일)페닐)보론산(CAS RN 871507-70-9)으로부터 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 304.1 [M-C4H8+H]+.
BB42
2-(아제티딘-3-일)-5-클로로피리딘 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(5-클로로피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트 및 2배 양의 p-TsOH로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 169.1 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(5-클로로피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB37, 중간체와 유사하게, (5-클로로피리딘-2-일)보론산 및 3급-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트로부터 무색 오일로서 수득하였다(0.045 g; 11.2%). MS (ESI): m/z = 213.1 [M-C4H8+H]+.
BB43
3-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 236.1 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB35, 중간체와 유사하게, (2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산(CAS RN 503309-10-2)으로부터 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 280.1 [M-C4H8+H]+.
BB44
3-[4-(2,2,2-T트라이플루오로에틸)페닐]아제티딘 트라이플루오로아세테이트
표제 생성물을, BB26, 중간체와 유사하게, 3급-부틸 3-[4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-카복실레이트로부터 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 216.2 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-[4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB37, 중간체와 유사하게, 1-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤젠(CAS RN 155820-88-5)으로부터 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 260.0 [M-C4H8+H]+.
BB45
3-[4-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘 t트라이플루오로아세테이트
표제 생성물을, BB26, 중간체와 유사하게, 3급-부틸 3-[4-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카복실레이트로부터 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 242.1 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-[4-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB37, 중간체와 유사하게, 1-브로모-4-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]벤젠(CAS RN 1227160-18-0)으로부터 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 286.0 [M-C4H8+H]+.
BB46
3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 236.1 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB37, 중간체와 유사하게, 4-브로모-2-플루오로-1-(트라이플루오로메톡시)벤젠(CAS RN 105529-58-6)으로부터 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 280.1 [M-C4H8+H]+.
BB47
3-(3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 232.1 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB37, 중간체와 유사하게, 4-브로모-2-메틸-1-(트라이플루오로메톡시)벤젠(CAS RN 887268-26-0)으로부터 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 276.2 [M-C4H8+H]+.
BB48
3-(3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 254.1 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB37, 중간체와 유사하게, 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠(CAS RN 115467-07-7)으로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 298.1 [M-C4H8+H]+.
BB49
3-(2-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(2-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 252.1 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(2-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB37, 중간체와 유사하게, 1-브로모-2-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(CAS RN 892845-59-9)으로부터 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 296.1 [M-C4H8+H]+.
BB50
3-(4-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(4-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 200.2 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(4-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB37, 중간체와 유사하게, 1-(4-브로모페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄(CAS RN 1823935-76-7)으로부터 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 244.2 [M-C4H8+H]+.
BB51
5-(아제티딘-3-일)-2-(트라이플루오로메톡시)벤조나이트릴 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(3-시아노-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 연갈색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 243.1 [M+H]+. 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체:
3급-부틸 3-(3-시아노-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB37, 중간체와 유사하게, 5-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)벤조나이트릴(CAS RN 1210906-15-2)로부터 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 287.1 [M-C4H8+H]+.
BB52
(1-(4-(아제티딘-3-일)페닐)사이클로프로필)메탄올 하이드로클로라이드
DCM(0.7 mL) 중 3급-부틸 3-(4-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(40 mg, 132 μmol)의 용액에, 다이옥산 중 HCl(4M, 330 μL, 1.32 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 연황색 현탁액에, 다이에틸 에터(2 mL)를 가하고, 이 유성 혼합물을 증발시켜, 목적하는 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 204.2 [M+H]+. 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체:
a) 3급-부틸 3-(4-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
THF(2 mL) 중 3급-부틸 3-(4-(1-(메톡시카보닐)사이클로프로필)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(238 mg, 718 μmol)의 빙냉 용액에, THF 중 1M LAH 용액(718 μL, 718 μmol)을 적가하였다. 이 용액을 0℃에서 1.25시간 동안 교반하고, 이어서 반-포화된 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 4 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(0.151 g; 69.3%). MS (ESI): m/z = 248.2 [M-C4H8+H]+.
b) 3급-부틸 3-(4-(1-(메톡시카보닐)사이클로프로필)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A7과 유사하게, 메틸 1-(4-브로모페닐)사이클로프로판-1-카복실레이트(CAS RN 638220-35-6) 및 3급-부틸 3-브로모아제티딘-1-카복실레이트(CAS RN 1064194-10-0)로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 276.2 [M-C4H8+H]+.
BB53
4-(아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸 하이드로클로라이드
표제 생성물을, BB52와 유사하게, 3급-부틸 3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)아제티딘-1-카복실레이트로부터 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 188.2 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A7과 유사하게, 4-브로모-1-메틸-1H-인다졸(CAS RN 365427-30-1) 및 3급-부틸 3-브로모아제티딘-1-카복실레이트(CAS RN 1064194-10-0)로부터 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 232.1 [M-C4H8+H]+.
BB54
3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피롤리딘 트라이플루오로아세테이트
표제 생성물을, BB26, 중간체와 유사하게, 3급-부틸 3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피롤리딘-1-카복실레이트로부터 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 232.6 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피롤리딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB17, 중간체와 유사하게, 3급-부틸 3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,5-다이하이드로피롤-1-카복실레이트로부터 연황색 오일로서 수득하였다(200 mg, 66.3%). MS (ESI): m/z = 276.5 [M- C4H8+H]+.
b) 3급-부틸 3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,5-다이하이드로피롤-1-카복실레이트
1,4-다이옥산(20 mL) 및 물(5 mL) 중 3급-부틸 3-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(1 g, 3.15 mmol, CAS RN 630121-86-7) 및 4-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산(973.57 mg, 4.73 mmol, CAS RN 139301-27-2), Na2CO3(668.1 mg, 6.3 mmol)의 용액에, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(461.24 mg, 0.630 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 N2 대기 하에 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc=20:1)로 정제하여, 목적하는 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다(320 mg, 30.8%). MS (ESI): m/z = 274.5 [M- C4H8+H]+.
BB55
트라이부틸-(3-클로로-2-피리딜)스탄난
톨루엔(20 mL) 중 2-브로모-3-클로로피리딘(576.0 mg, 2.99 mmol, CAS RN 96424-68-9)의 용액에, N2 하에 헥산 중 2.5 M n-BuLi(1.32 mL, 3.29 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 트라이부틸주석 클로라이드(1071.73 mg, 3.29 mmol, CAS RN 1461-22-9)를 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 추가로 12시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 NH4C1 용액(50 mL)으로 켄칭하였다. 이 혼합물을 EtOAc(30 mL, 3회)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여, 목적하는 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다(1.1 g, 91.3%). MS (ESI): m/z = 404.1 [M+H]+.
BB56
6-(아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸 하이드로클로라이드
표제 생성물을, BB52와 유사하게, 3급-부틸 3-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아제티딘-1-카복실레이트로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 188.1 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 3-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A7과 유사하게, 6-브로모-1-메틸-1H-인다졸(CAS RN 365427-30-1) 및 3급-부틸 3-브로모아제티딘-1-카복실레이트(CAS RN 1064194-10-0)로부터 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 288.2 [M+H]+.
BB57
(4aR,8aS)-6-[3-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]피롤리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
표제 생성물을, 방법 A4와 유사하게 수득하되, 3-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]피롤리딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 목적하는 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 414.3 [M+H]+.
중간체:
a) 3-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]피롤리딘 트라이플루오로아세테이트
표제 생성물을, BB26, 중간체와 유사하게, 3급-부틸 3-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]피롤리딘-1-카복실레이트로부터 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 232.6 [M+H]+.
b) 3급-부틸 3-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]피롤리딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB54, 중간체와 유사하게, 3급-부틸 3-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,5-다이하이드로피롤-1-카복실레이트로부터 수득하되, 목적하는 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 276.5 [M-C4H8+H]+.
c) 3급-부틸 3-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-2,5-다이하이드로피롤-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB54, 중간체 b와 유사하게, 3-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산(CAS RN 179113-90-7)으로부터 수득하되, 목적하는 생성물을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 274.5 [M-C4H8+H]+.
BB58
2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
표제 생성물을, BB26, 중간체와 유사하게, 3급-부틸 2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 조 물질로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 232.2 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
마이크로파 튜브에, 다이옥산(2.87 mL) 중 3급-부틸(Z)-3-(2-((4-메톡시페닐)설폰일)하이드라진일리덴)-2-메틸아제티딘-1-카복실레이트(265.5 mg, 719 μmol) 및 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산(222 mg, 1.08 mmol, CAS RN 139301-27-2)의 용액을 채웠다. 상기 용액에, 세슘 카보네이트(351 mg, 1.08 mmol)를 가했다. 이 반응물을 아르곤으로 탈기시키고, 이를 바이알에 밀봉하고, 교반 하에 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 2 mL의 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여, 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(71.1 mg; 29.9%). MS (ESI): m/z = 276.2 [M-C4H8+H]+.
b) 3급-부틸(Z)-3-(2-((4-메톡시페닐)설폰일)하이드라진일리덴)-2-메틸아제티딘-1-카복실레이트
DMSO-d6(593 μL) 중 4-메톡시벤젠설포노하이드라자이드(180 mg, 890 μmol, CAS RN1950-68-1) 및 3급-부틸 2-메틸-3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(165 mg, 890 μmol, CAS RN 1408076-36-7)의 용액을 교반 하에 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O에 붓자, 백색 침전물이 생겼다. 침전물을 여과하고, MeOH에 재용해시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(265.5 mg; 80.7%). MS (ESI): m/z = 368.3 [M-H]-.
BB59
3-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)아제티딘-1-카복실레이트로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 204.2 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A7과 유사하게, 6-브로모-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란(CAS RN 140896-85-1)으로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 248.2 [M-C4H8+H]+.
BB60
3-(3-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)피롤리딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(3-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트로부터 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 280.1 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 3-(3-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A7과 유사하게, 1-브로모-3-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤젠으로부터 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 324.1 [M-C4H8+H]+.
b) 1-브로모-3-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤젠
DMF(3 mL) 중 3-브로모-5-클로로페놀(330 mg, 1.59 mmol, CAS RN 56962-04-0) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(554 mg, 2.39 mmol)의 용액에, 탄산 칼륨(440 mg, 3.18 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 이를 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(0.484 g; 100%). 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
BB61
메틸 2-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 무색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 234.2 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A7과 유사하게, 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트(CAS RN 154825-97-5)로부터 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 278.2 [M-C4H8+H]+.
BB62
3-(3,5-다이클로로페닐)피롤리딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(3,5-다이클로로페닐)피롤리딘-1-카복실레이트로부터 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 216.0 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(3,5-다이클로로페닐)피롤리딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A7과 유사하게, 1-브로모-3,5-다이클로로벤젠(CAS RN 19752-55-7)으로부터 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 260.1 [M-C4H8+H]+.
BB63
2-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-5-(2,2-다이메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
표제 생성물을, BB26, 중간체와 유사하게, 3급-부틸 3-[4-[5-(2,2-다이메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]페닐]아제티딘-1-카복실레이트로부터 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 272.6 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 3-[4-[5-(2,2-다이메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]페닐]아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A7과 유사하게, 2-(4-브로모페닐)-5-(2,2-다이메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸로부터 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 372.5 [M+H] + .
b) 2-(4-브로모페닐)-5-(2,2-다이메틸프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
톨루엔(102 mL) 중 4-브로모-N'-(3,3-다이메틸부타노일)벤조하이드라자이드(5 g, 15.96 mmol)의 용액에, p-톨루엔설폰산(5.5 g, 31.93 mmol)을 가하고, 이어서 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타냈다. 이 혼합물을 농축하고, 잔사를, PE : EtOAc(10 : 1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다(1 g, 21.2%). MS (ESI): m/z = 295.4 [M+H] + .
c) 4-브로모-N'-(3,3-다이메틸부타노일)벤조하이드라자이드
DCM(50 mL) 중 4-브로모벤조하이드라자이드(5.0 g, 23.25 mmol, CAS RN 5933-32-4) 및 DIPEA(12.39 mL, 69.75 mmol)의 용액에, 3,3-다이메틸부티릴 클로라이드(3.76 g, 27.9 mmol, CAS RN 7065-46-5)를 0℃ 하에 가하고，이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc(200 mL, 3회) 및 물(100 mL, 3회)로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 목적하는 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다(7 g, 96.1%). MS (ESI): m/z = 315.4 [M+H]+.
BB64
3-(4-(3급-부틸)-3-메톡시페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(4-(3급-부틸)-3-메톡시페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 조질 상태로 수득하였다 MS (ESI): m/z = 220.2 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(4-(3급-부틸)-3-메톡시페닐)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A7과 유사하게, 4-브로모-1-(3급-부틸)-2-메톡시벤젠(CAS RN 30788-02-4)으로부터 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 264.2 [M-C4H8+H]+.
BB65
5-(아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트로부터 조질 상태로 수득하였다 MS (ESI): m/z = 188.1 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A7과 유사하게, 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸(CAS RN 465529-57-1)로부터 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 288.2 [M+H]+.
BB66
3-(4-프로필페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(4-프로필페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 조질 상태로 수득하였다 MS (ESI): m/z = 176.1 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(4-프로필페닐)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A7과 유사하게, 1-브로모-4-프로필벤젠(CAS RN 588-93-2)으로부터 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 220.2 [M-C4H8+H]+.
BB67
3-(4-(트라이플루오로메톡시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(4-(트라이플루오로메톡시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 조질 상태로 수득하였다 MS (ESI): m/z = 286.1 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(4-(트라이플루오로메톡시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A7과 유사하게, 4-브로모-1-(트라이플루오로메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠(CAS RN 933674-89-6)으로부터 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 330.1 [M-C4H8+H]+.
BB68
3-[4-[[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]페닐]아제티딘 4-2,2,2-트라이플루오로아세테이트
표제 생성물을, BB26, 중간체와 유사하게, 3급-부틸 3-[4-[[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]페닐]아제티딘-1-카복실레이트로부터 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 272.1 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-[4-[[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]페닐]아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A7과 유사하게, 1-브로모-4-[[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]벤젠(CAS RN 1594130-28-5)으로부터 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 316.1 [M-C4H8+H]+.
BB69
3-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)페닐]아제티딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
표제 생성물을, BB26, 중간체와 유사하게, 3급-부틸 3-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)페닐]아제티딘-1-카복실레이트로부터 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 244.1[M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)페닐]아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A7과 유사하게, 1-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)벤젠(CAS RN 1225380-05-1)으로부터 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 288.1 [M-C4H8+H]+.
BB70
3-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-5-(2,2-다이메틸프로필)-1,2,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
표제 생성물을, BB26, 중간체와 유사하게, 3급-부틸 3-[4-[5-(2,2-다이메틸프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]페닐]아제티딘-1-카복실레이트로부터 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 272.6 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 3-[4-[5-(2,2-다이메틸프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]페닐]아제티딘-1-카복실레이트
톨루엔(6 mL) 중 3급-부틸 3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)페닐]아제티딘-1-카복실레이트(770.0 mg, 2.64 mmol) 및 DIPEA(1.41 mL, 7.93 mmol)의 용액에, 3,3-다이메틸부티릴 클로라이드(426.88 mg, 3.17 mmol, CAS RN 7065-46-5)를 0℃ 하에 가하고，이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 온도를 80℃까지 올리고, 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(PE : EtOAc = 10 : 1)로 정제하여, 목적하는 생성물을 연갈색 오일로서 수득하였다(620 mg, 63.2%). MS (ESI): m/z = 316.5 [M-C4H8+H]+.
b) 3급-부틸 3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)페닐]아제티딘-1-카복실레이트
에탄올(8 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(349.71 mg, 5.03 mmol)의 용액에, 물(2 mL) 중 탄산 나트륨(266.69 mg, 2.52 mmol)을 가하고, 20℃에서 25분 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카복실레이트(1000.0 mg, 3.87 mmol, CAS RN 206446-41-5)를 가하고, 이 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다.
이 혼합물을 물로 희석하고, 진공 하에 농축하여 EtOH를 제거하고, 잔사를 EtOAc(100 mL)와 물(100 mL×3) 사이에 분배하고, 이어서 포화된 나트륨 클로라이드(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜, 목적하는 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다(773 mg, 68.5%). MS (ESI): m/z = 292.5 [M+H]+.
BB71
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
표제 생성물을, 방법 A4와 유사하게, 3-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]아제티딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로부터 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 428.3 [M+H]+.
중간체:
a) 3-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]아제티딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
표제 생성물을, BB26, 중간체와 유사하게, 3급-부틸 3-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-카복실레이트로부터 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 246.1 [M+H]+.
b) 3급-부틸 3-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A7과 유사하게, 1-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)벤젠(CAS RN 1239611-43-8)으로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 290.1 [M-C4H8+H]+.
BB72
3-(3-메톡시-4-메틸페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(3-메톡시-4-메틸페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 178.1[M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(3-메톡시-4-메틸페닐)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, 방법 A7과 유사하게, 4-브로모-2-메톡시-1-메틸벤젠(CAS RN 67868-73-9)으로부터 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 222.1 [M-C4H8+H]+.
BB73
4-((4-플루오로페닐)((1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘 하이드로클로라이드
표제 생성물을, BB16과 유사하게, 3급-부틸 4-((4-플루오로페닐)((1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 무색 거품으로서 수득하였다(0.194 g; 98.0%). MS (ESI): m/z = 358.2 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 4-((4-플루오로페닐)((1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔(12.5 mL) 중 트라이-n-부틸포스핀(327 mg, 399 μL, 1.62 mmol) 및 아조다이카복실산 다이피페리다이드(408 mg, 1.62 mmol)의 황색 용액에, 3급-부틸 4-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(250 mg, 808 μmol, CAS RN 160296-41-3)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이로써, 연황색 용액을 수득하였다. 여기에 1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-올(268 mg, 1.62 mmol, CAS RN 119022-51-4)을 가하여, 현탁액을 수득하였다. 이를 실온에서 75분 동안 교반한 후, 가열을 설치하였다. 65℃에서 19시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 실리카 겔을 가하고, 이 혼합물을 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 12 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(0.230 g; 62.2%). MS (ESI): m/z = 358.2 [M-Boc+H]+.
BB74
3-[1-[4-트라이플루오로메틸)페닐]에톡시]아제티딘
DCM(0.6 mL) 중 3급-부틸 3-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에톡시)아제티딘-1-카복실레이트(0.04 g, 0.116 mmol)의 용액에, TFA(0.178 mL, 2.32 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 취하고, 포화된 수성 Na2CO3 용액(5 mL)에 붓고, 수성 층을 EtOAc(10 mL, 각각)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 조질의 표제 화합물(0.025 g, 88%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 246.2 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시]아제티딘-1-카복실레이트
빙욕으로 0℃로 냉각된 DMF(5 mL) 중 3급-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(0.1 g, 0.577 mmol)의 용액에, NaH(미네랄 오일 중 60%; 0.023 g, 0.577 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 상기 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1-(1-브로모에틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(0.161 g, 0.635 mmol, CAS RN 68120-42-3)을 가하고, 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 계속 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액(15 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL, 각각)로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 n-헵탄 중 EtOAc(0% 내지 70%)의 구배로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.045 g, 22.6%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 290.2 [M-C4H8+H]+.
BB75
4-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시]피페리딘 하이드로클로라이드
표제 생성물을, BH1과 유사하게 수득하되, 중간체 단계에서는 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(CAS RN 109384-19-2)를 사용하고, 이어서 탈보호 단계에서는 TFA/DCM 대신 MeOH 중 4M HCl/다이옥산 용액을 사용하였다. 무색 고체. MS (ESI): 274.1 [M+H]+.
BB76
5-(아제티딘-3-일)-2-메톡시-피리딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 수득하였다. 무색 고체. MS (ESI) = 165.1 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB35, 중간체와 유사하게 수득하되, (6-메톡시피리딘-3-일)보론산(CAS RN 163105-89-3)을 사용하여, 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) = 265.2 [M+H]+.
BB77
3-[3-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-[3-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여, 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) = 252.1 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-[3-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB35, 중간체와 유사하게, (3-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산(CAS RN 870822-79-0)을 사용하여, 무색 액체로서 수득하였다. MS (ESI) = 296.1 [M-C4H8+H]+.
BB78
(4aR,8aS)-6-[3-[3-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
생성물을 실시예 132와 유사하게, 3-[3-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트를 사용하여, 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) = 480.1 [M+H]+.
중간체:
a) 3-[3-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-[3-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여, 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) = 296.0 [M+H]+.
b) 3급-부틸 3-[3-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, BB35, 중간체와 유사하게, (3-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산(MFCD22580724; 아폴로 사이언티픽(Apollo Scientific))을 사용하여, 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI) = 342.0 [M-C4H8+H]+.
BB79
3-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 생성물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 수득하였다. 무색 고체. MS (ESI): 220.1 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]아제티딘-1-카복실레이트
표제 생성물을, B37, 중간체와 유사하게, 4-브로모-2-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 264.1 [M-C4H8+H]+.
BB80
(4aR,8aS)-6-[4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(2-피리딜)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
DMF(5 mL) 중 2-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘(101 mg, 0.320 mmol), 세슘 카보네이트(97 mg, 0.30 mmol) 및 (4-나이트로페닐)(4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카복실레이트(중간체 BB15a)(80 mg, 0.25 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 염수(10 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL, 각각)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(TFA 조건)로 정제하여, (4aR,8aS)-6-[4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(2-피리딜)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(60 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 495.3 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-(3,4-다이메톡시벤조일)피페리딘-1-카복실레이트
-78℃에서, THF(200 mL) 중 4-브로모베라트롤(12.4 g, 57.3 mmol)의 용액에, 부틸리튬 용액(28.6 mL, 71.6 mmol)을 가하고, 이 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 4-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트(CAS Nr. 139290-70-3)(13.0 g, 47.7 mmol)를 -78℃에서 가하고, -78℃에서 5시간 동안 계속 교반하였다. 이 용액을 염수(20 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE : EtOAc = 2 : 1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 372.1 [M+Na]+.
b) 3급-부틸 4-[C-(3,4-다이메톡시페닐)-N-(p-톨릴설폰일아미노)카본이미도일]피페리딘-1-카복실레이트
1,4-다이옥산(200 mL) 중 4-메틸벤젠설폰하이드라자이드(6.40 g, 34.3 mmol) 및 3급-부틸 4-(3,4-다이메톡시벤조일)피페리딘-1-카복실레이트(10.0 g, 28.6 mmol)의 용액을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 진공 하에 농축하여, 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 : EtOAc = 2 : 1)로 정제하여, 표제 화합물(8.0 g, 54%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 540.2 [M+Na]+.
c) 3급-부틸 4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(2-피리딜)메틸렌]피페리딘-1-카복실레이트
1,4-다이옥산(37 mL) 중 2-브로모피리딘(1.11 mL, 11.6 mmol), 3급-부틸 4-[C-(3,4-다이메톡시페닐)-N-(p-톨릴설폰일아미노)카본이미도일]피페리딘-1-카복실레이트(3.00 g, 5.8 mmol), 리튬 3급-부톡사이드(557 mg, 6.95 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(407 mg, 0.580 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 이 용액을 염수(30 mL)에 붓고, 이어서 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(280 mg, 12%). MS (ESI): m/z = 411.3 [M+H]+.
d) 2-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피페리딜리덴)메틸]피리딘
DCM(10 mL) 중 3급-부틸 4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(2-피리딜)메틸렌]피페리딘-1-카복실레이트(280 mg, 0.680 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.53 mL, 6.82 mmol)의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(200 mg, 94%). MS (ESI): m/z = 311.1 [M+H]+.
e) 2-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘
DMF(5 mL) 중 2-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피페리딜리덴)메틸]피리딘(200 mg, 0.640 mmol) 및 Pd/C(69 mg, 0.060 mmol)의 용액을 25℃에서 6시간 동안 H2(760 mmHg) 하에 교반하였다. 이 용액을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(TFA 조건)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(150 mg, 71%). MS (ESI): m/z = 313.3 [M+H]+.
BB81
d)(4aR,8aS)-6-[4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(3-피리딜)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
DMF(5 mL) 중 3-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘(126 mg, 0.400 mmol), 세슘 카보네이트(122 mg, 0.370 mmol) 및 (4-나이트로페닐)(4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카복실레이트(중간체 BB15a)(100 mg, 0.310 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 염수(10 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(TFA 조건)로 정제하여, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(80 mg, 52%). MS (ESI): m/z = 495.3 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(3-피리딜)메틸렌]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(30 mL) 중 3급-부틸 4-[C-(3,4-다이메톡시페닐)-N-(p-톨릴설폰일아미노)카본이미도일]피페리딘-1-카복실레이트(중간체 b, 실시예 118/119)(2.00 g, 3.86 mmol), 3-브로모피리딘(0.56 mL, 5.8 mmol), 리튬 3급-부톡사이드(464 mg, 5.8 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(271 mg, 0.390 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 염수(50 mL)에 붓고, 이어서 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 : EtOAc = 2 : 1)로 정제하였다. 3급-부틸 4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(3-피리딜)메틸렌]피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(600 mg, 38%). MS (ESI): m/z = 411.2 [M+H]+.
b) 3-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피페리딜리덴)메틸]피리딘 트라이플루오로아세테이트
DCM(10 mL) 중 3급-부틸 4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(3-피리딜)메틸렌]피페리딘-1-카복실레이트(600 mg, 1.46 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(1.13 mL, 15 mmol)의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 하에 농축하여, 조질의 3-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피페리딜리덴)메틸]피리딘(450 mg, 49%, TFA 염으로서)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI): m/z = 311.1 [M+H]+.
c) 3-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘
DMF(10 mL) 중 3-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피페리딜리덴)메틸]피리딘(450 mg, 0.710 mmol) 및 Pd/C(38 mg, 0.040 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 H2(760 mmHg) 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(TFA 조건)로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(220 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 313.2 [M+H]+.
BB82
(4aR,8aS)-6-[4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피리딜)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
DMF(4 mL) 중 4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘(100 mg, 0.320 mmol), 세슘 카보네이트(97 mg, 0.30 mmol) 및 (4-나이트로페닐)(4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카복실레이트(중간체 BB15a)(80 mg, 0.25 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 염수(10 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL, 각각)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(TFA 조건)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(60 mg, 49%). MS (ESI): m/z = 495.3 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피리딜)메틸렌]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(30 mL) 중 4-브로모피리딘(0.56 mL, 5.8 mmol), 3급-부틸 4-[C-(3,4-다이메톡시페닐)-N-(p-톨릴설폰일아미노)카본이미도일]피페리딘-1-카복실레이트(중간체 b, 실시예 118/119)(2.00 g, 3.86 mmol), 리튬 3급-부톡사이드(464 mg, 5.8 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(271 mg, 0.390 mmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 염수(30 mL)에 붓고, 이어서 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 : EtOAc = 2:1)로 정제하였다. 3급-부틸 4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피리딜)메틸렌]피페리딘-1-카복실레이트(400 mg, 25%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 411.3[M+H]+.
b) 4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피페리딜리덴)메틸]피리딘
DCM(15 mL) 중 3급-부틸 4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피리딜)메틸렌]피페리딘-1-카복실레이트(400 mg, 0.970 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.75 mL, 9.7 mmol)의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 하에 농축하여, 조질의 4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피페리딜리덴)메틸]피리딘(TFA 염으로서; 250 mg, 83%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI): m/z = 311.2 [M+H]+.
c) 4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘
DMF(6 mL) 중 4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피페리딜리덴)메틸]피리딘(250 mg, 0.810 mmol) 및 Pd/C(43 mg, 0.040 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 H2(760 mmHg) 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(TFA 조건)로 정제하여, 4-[(3,4-다이메톡시페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘(200 mg, 79%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 313.2 [M+H]+.
BB83
(4aR,8aS)-6-[4-[(3-메틸설폰일페닐)-(3-피리딜)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
피리딘(5.5 mL) 중 3-[(3-메틸설폰일페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘(110 mg, 0.330 mmol), 및 (4-나이트로페닐)(4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카복실레이트(중간체 BB15a)(160 mg, 0.500 mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(TFA 조건)로 정제하여, (4aR,8aS)-6-[4-[(3-메틸설폰일페닐)-(3-피리딜)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(95 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 513.3 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-[N-(p-톨릴설폰일아미노)-C-(3-피리딜)카본이미도일]피페리딘-1-카복실레이트
1,4-다이옥산(200 mL) 중 4-메틸벤젠설폰하이드라자이드(1.54 g, 8.27 mmol) 및 3급-부틸 4-(피리딘-3-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(CAS Nr. 148148-35-0)(2.00 g, 6.89 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여, 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 : EtOAc = 2:1)로 정제하여, 3급-부틸 4-[N-(p-톨릴설폰일아미노)-C-(3-피리딜)카본이미도일]피페리딘-1-카복실레이트(2.0 g, 63%)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 403.1 [M-C4H8+H]+.
b) 3급-부틸 4-[(3-메틸설폰일페닐)-(3-피리딜)메틸렌]피페리딘-1-카복실레이트
1,4-다이옥산(30 mL) 중 3-브로모페닐메틸설폰(1.54 g, 6.54 mmol), 3급-부틸 4-[N-(p-톨릴설폰일아미노)-C-(3-피리딜)카본이미도일]피페리딘-1-카복실레이트(2.00 g, 4.36 mmol), 리튬 3급-부톡사이드(524 mg, 6.54 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(918 mg, 1.31 mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터 : EtOAc = 20:1 내지 1:1)로 정제하여, 3급-부틸 4-[(3-메틸설폰일페닐)-(3-피리딜)메틸렌]피페리딘-1-카복실레이트(400 mg, 21%)를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 429.2 [M+H]+.
c) 3급-부틸 4-[(3-메틸설폰일페닐)-(3-피리딜)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(10 mL) 중 3급-부틸 4-[(3-메틸설폰일페닐)-(3-피리딜)메틸렌]피페리딘-1-카복실레이트(350 mg, 0.820 mmol) 및 Pd/C(43 mg, 0.410 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 H2(760 mmHg) 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(염기성 조건)로 정제하여, 3급-부틸 4-[(3-메틸설폰일페닐)-(3-피리딜)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(80 mg, 23%)를 무색 오일로서 수득하고, 출발 물질(300 mg)을 회수하였다. 회수된 출발 물질을 상기와 동일한 조건을 사용하여 다시 수소화시켜, 생성물의 제 1 배취(110 mg, 31%)를 무색 오일로서 수득하였다. 총 수율 190 mg(54%). MS (ESI): m/z = 375.0 [M-C4H8+H]+.
d) 3-[(3-메틸설폰일페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘
DCM(4.4 mL) 중 3급-부틸 4-[(3-메틸설폰일페닐)-(3-피리딜)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(220.0 mg, 0.510 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.2 mL, 2.55 mmol)의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 하에 농축하여, 3-[(3-메틸설폰일페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘(TFA 염으로서; 160 mg, 정량적)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
BB84
(4aR,8aS)-6-[4-[(3-메틸설폰일페닐)-(4-피리딜)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
피리딘(6 mL) 중 4-[(3-메틸설폰일페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘(150 mg, 0.450 mmol), 및 (4-나이트로페닐)(4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카복실레이트(중간체 BB15a)(219 mg, 0.680 mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(TFA 조건)로 정제하여, (4aR,8aS)-6-[4-[(3-메틸설폰일페닐)-(4-피리딜)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(60 mg, 26%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 513.3 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-[N-(p-톨릴설폰일아미노)-C-(4-피리딜)카본이미도일]피페리딘-1-카복실레이트
1,4-다이옥산(170 mL) 중 4-메틸벤젠설폰하이드라자이드(1.31 g, 7.03 mmol) 및 3급-부틸 4-(피리딘-4-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(CAS Nr. 1334415-27-8)(1.70 g, 5.85 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 : EtOAc = 2:1)로 정제하여, 3급-부틸 4-[N-(p-톨릴설폰일아미노)-C-(4-피리딜)카본이미도일]피페리딘-1-카복실레이트(1.60 g, 60%)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 459.2 [M+H]+.
b) 3급-부틸 4-[(3-메틸설폰일페닐)-(4-피리딜)메틸렌]피페리딘-1-카복실레이트
1,4-다이옥산(32 mL) 중 3-브로모페닐메틸설폰(1.23 g, 5.23 mmol), 3급-부틸 4-[N-(p-톨릴설폰일아미노)-C-(4-피리딜)카본이미도일]피페리딘-1-카복실레이트(1.60 g, 3.49 mmol), 리튬 3급-부톡사이드(419 mg, 5.23 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(735 mg, 1.05 mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 EtOAc(5 mL)로 희석하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터 : EtOAc = 20:1 내지 1:1)로 정제하여, 3급-부틸 4-[(3-메틸설폰일페닐)-(4-피리딜)메틸렌]피페리딘-1-카복실레이트(420 mg, 28%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 429.2 [M+H]+.
c) 3급-부틸 4-[(3-메틸설폰일페닐)-(4-피리딜)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(6.4 mL) 중 3급-부틸 4-[(3-메틸설폰일페닐)-(4-피리딜)메틸렌]피페리딘-1-카복실레이트(320 mg, 0.750 mmol) 및 Pd/C(795 mg, 0.750 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 H2(760 mmHg) 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하여, 3급-부틸 4-[(3-메틸설폰일페닐)-(4-피리딜)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(280 mg, 87%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 431.2 [M+H]+.
d) 4-[(3-메틸설폰일페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘
DCM(6 mL) 중 3급-부틸 4-[(3-메틸설폰일페닐)-(4-피리딜)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(280 mg, 0.650 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.25 mL, 3.2 mmol)의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(염기성 조건)로 정제하여, 4-[(3-메틸설폰일페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘(150 mg, 61%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 331.2 [M+H]+.
BB85
(4aR,8aS)-6-[4-[(3-메틸설폰일페닐)-(2-피리딜)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
물(5 mL) 및 MeCN(5 mL) 중 옥손(256 mg, 0.420 mmol) 및 (4aR,8aS)-6-[4-[(3-메틸설판일페닐)-(2-피리딜)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(100 mg, 0.210 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 포화된 수성 Na2CO3(10 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(TFA 조건)로 정제하여, (4aR,8aS)-6-[4-[(3-메틸설폰일페닐)-(2-피리딜)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(60 mg, 56%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 513.3 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-[하이드록시-(3-메틸설판일페닐)-(2-피리딜)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
-78℃에서, THF(30 mL) 중 3-브로모티오아니솔(1.00 mg, 4.92 mmol)의 용액에, 0.5시간에 걸쳐 부틸리튬 용액(2.36 mL, 5.91 mmol)을 가했다. 이어서, 3급-부틸 4-(피리딘-2-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(CAS Nr. 416852-19-2)(1.43 g, 4.92 mmol)를 가하고, -78℃에서 4.5시간 동안 계속 교반하였다. 이 용액을 포화된 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(TFA 조건)로 정제하여, 3급-부틸 4-[하이드록시-(3-메틸설판일페닐)-(2-피리딜)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(1.40 g, 69%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 415.2 [M+H]+.
b) 2-[클로로-(3-메틸설판일페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘
톨루엔(5 mL) 중 3급-부틸 4-[하이드록시-(3-메틸설판일페닐)-(2-피리딜)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.720 mmol), 및 이염화 인(86 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하여, 2-[클로로-(3-메틸설판일페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘(220 mg, 91%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 조 물질로서 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 333.1 [M+H]+.
c) 2-[(3-메틸설판일페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘
MeOH(6 mL) 중 2-[클로로-(3-메틸설판일페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘(220 mg, 0.660 mmol), 암모늄 클로라이드(35 mg, 0.66 mmol) 및 아연(238 mg, 3.64 mmol)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(염기성 조건)로 정제하여, 2-[(3-메틸설판일페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘(160 mg, 81%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 299.1 [M+H]+.
d)(4aR,8aS)-6-[4-[(3-메틸설판일페닐)-(2-피리딜)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
피리딘(10 mL) 중 2-[(3-메틸설판일페닐)-(4-피페리딜)메틸]피리딘(160 mg, 0.540 mmol) 및 (4-나이트로페닐)(4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카복실레이트(중간체 BB15a)(207 mg, 0.640 mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 여과하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(TFA 조건)로 정제하여, (4aR,8aS)-6-[4-[(3-메틸설판일페닐)-(2-피리딜)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(200 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 481.2 [M+H]+.
BB86
3-[페닐(4-피페리딜)메틸]피리다진 하이드로클로라이드
DCM(3 mL) 중 3급-부틸 4-[페닐(피리다진-3-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(150 mg, 0.420 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.1 mL, 1.3 mmol)의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(HCl 조건)로 정제하여, 3-[페닐(4-피페리딜)메틸]피리다진(HCl 염으로서, 70 mg, 정량적)을 회색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 254.2 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 4-(클로로-페닐-피리다진-3-일-메틸)피페리딘-1-카복실레이트
THF(6 mL) 중 3급-부틸 4-(피리다진-3-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(CAS Nr. 2044281-15-2)(250 mg, 0.860 mmol) 및 페닐마그네슘 브로마이드(3 M, 0.34 mL, 1.03 mmol)의 용액을 0℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 용액을 염수(20 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(TFA 조건)로 정제하여, 3급-부틸 4-(하이드록시-페닐-피리다진-3-일-메틸)피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 63%)를 회색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 314.1 [M-C4H8+H]+.
3급-부틸 4-(클로로-페닐-피리다진-3-일-메틸)피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔(10 mL) 중 3급-부틸 4-(하이드록시-페닐-피리다진-3-일-메틸)피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.520 mmol) 및 이염화 인(306 mg, 2.59 mmol)의 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하여, 3급-부틸 4-(클로로-페닐-피리다진-3-일-메틸)피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 99%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 조 물질로서 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 410.2 [M+Na]+.
3급-부틸 4-[페닐(피리다진-3-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(4.7 mL) 중 3급-부틸 4-(클로로-페닐-피리다진-3-일-메틸)피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.52 mmol), 암모늄 클로라이드(28 mg, 0.52 mmol,) 및 아연(185 mg, 2.84 mmol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(TFA 조건)로 정제하여, 3급-부틸 4-[페닐(피리다진-3-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(150 mg, 82%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 298.1 [M-C4H8+H]+.
BB87
3-[4-(3-플루오로프로필)페닐]아제티딘
DCM(2 mL) 중 3급-부틸 3-[4-(3-플루오로프로필)페닐]아제티딘-1-카복실레이트(80 mg, 0.27 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.07 mL, 0.85 mmol)의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하여, 3-[4-(3-플루오로프로필)페닐]아제티딘(40 mg, 76%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 194.1 [M+H]+.
중간체:
a) 2-[4-(3-플루오로프로필)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
1,4-다이옥산(40 mL) 중 1-브로모-4-(3-플루오로프로필)벤젠(CAS Nr. 168104-62-9)(1.00 g, 4.61 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(2.34 g, 9.21 mmol), [Pd(dppf)Cl2]·CH2Cl2 (376 mg, 0.460 mmol) 및 KOAc(1.35 g, 13.8 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 : EtOAc = 10:1)로 정제하여, 2-[4-(3-플루오로프로필)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.2 g, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 265.1 [M+H]+.
b) [4-(3-플루오로프로필)페닐]보론산
H2O(12 mL) 및 아세톤(60 mL) 중 2-[4-(3-플루오로프로필)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(600 mg, 2.27 mmol)의 용액에, HCl(1M, 1 mL)을 가했다. 이 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 염수(40 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 하에 농축하여, [4-(3-플루오로프로필)페닐]보론산(300 mg, 73%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ = 8.19 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.52 (dt, J=47.2, 5.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H).
c) 3급-부틸 3-[4-(3-플루오로프로필)페닐]아제티딘-1-카복실레이트
2-프로판올(4 mL) 중 [4-(3-플루오로프로필)페닐]보론산(145 mg, 0.790 mmol), 3급-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트(CAS Nr. 254454-54-1)(150 mg, 0.530 mmol), 니켈(II) 요오다이드(99 mg, 0.32 mmol), (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올(37 mg, 0.32 mmol) 및 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(1.06 mL, 1.06 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC(TFA 조건)로 정제하여, 3급-부틸 3-[4-(3-플루오로프로필)페닐]아제티딘-1-카복실레이트(82 mg, 46%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 238.1 [M-C4H8+H]+.
BB88
2-(아제티딘-3-일)-5-(2,4-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
화합물 3급-부틸 3-[[(2,4-다이클로로벤조일)아미노]카바모일]아제티딘-1-카복실레이트(800.0 mg, 2.06 mmol)를 폴리인산(5 mL)에 현탁시키고, 이 혼합물을 180℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙 암모니아(100 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(100 mL, 각각)로 3회 추출하고, 합친 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피(0.1% v/v FA)로 정제하여, 목적하는 생성물(130 mg, 17%)를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 270.4 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 3-[[(2,4-다이클로로벤조일)아미노]카바모일]아제티딘-1-카복실레이트
DMF(20 mL) 중 1-Boc-아제티딘-3-카복실산(490.68 mg, 2.44 mmol, CAS RN 142253-55-2) 및 2,4-다이클로로벤즈하이드라자이드(500.0 mg, 2.44 mmol, CAS RN 5814-06-2), 및 DIPEA(1.27 mL, 7.32 mmol)의 용액에, T3P(1122.42 mg, 4.88 mmol, EtOAc 중 50%)를 가하고, 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, NaHCO3 (100 mL) 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 조 생성물(800 mg, 84.5%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 332.4 [M-C4H8+H]+.
BB89
3-(아제티딘-3-일)-1-(2,4-다이클로로페닐)피라졸, 트라이플루오로아세트산 염
DCM(5 mL) 중 3급-부틸 3-[1-(2,4-다이클로로페닐)피라졸-3-일]아제티딘-1-카복실레이트(350.0 mg, 0.950 mmol)의 용액에, TFA(1.0 mL, 0.950 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하여, 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(350 mg, 96.4%). MS (ESI): m/z = 268.1 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 3-[메톡시(메틸)카바모일]아제티딘-1-카복실레이트
DCM(200 mL) 중 1-BOC-아제티딘-3-카복실산(10.0 g, 49.7 mmol, CAS RN 142253-55-2)의 용액에, CDI(8.06 g, 49.7 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 TEA(13.85 mL, 99.39 mmol) 및 O,N-다이메틸하이드록실아민 HCl 염(5.82 g, 59.64 mmol, CAS RN 6638-79-5)을 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 이 혼합물을 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여, 조 생성물을 연황색 오일로서 수득하고(12 g), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
b) 3급-부틸 3-아세틸아제티딘-1-카복실레이트
THF(30 mL) 중 3급-부틸 3-[메톡시(메틸)카바모일]아제티딘-1-카복실레이트(1000.0 mg, 4.09 mmol)의 용액에, MeMgBr/THF(1.77 mL, 3M)를 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 이 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(100 mL)에 붓고, EtOAc(30 mL, 3회)로 추출하고, 합친 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 목적하는 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다(810 mg, 99.3%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ = 4.05 (br d, J = 7.4 Hz, 4H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 2.18 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 2.0 Hz, 9H).
c) 3급-부틸 3-[(E)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔o일]아제티딘-1-카복실레이트
N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈(10.0 mL) 중 3급-부틸 3-아세틸아제티딘-1-카복실레이트(500.0 mg, 2.51 mmol)의 용액을 110℃에서 12시간 동안 교반하고, 이 혼합물을 농축하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(640 mg, 2.52 mmol). MS (ESI): m/z = 199.2 [M-C4H8+H]+.
d) 3급-부틸 3-[1-(2,4-다이클로로페닐)피라졸-3-일]아제티딘-1-카복실레이트
EtOH(30 mL) 중 3급-부틸 3-[(E)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔o일]아제티딘-1-카복실레이트(500.0 mg, 1.97 mmol) 및 2,4-다이클로로벤조하이드라자이드 하이드로클로라이드(474.78 mg, 1.97 mmol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 이 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼(PE : EtOAc = 20 : 1 내지 3 : 1)으로 정제하여, 목적하는 생성물(450 mg, 62.2%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 368.1 [M+H]+.
BB90
3-[4-(2,2-다이메틸프로필)페닐]아제티딘, 트라이플루오로아세트산 염
DCM(10 mL) 중 3급-부틸 3-[4-(2,2-다이메틸프로필)페닐]아제티딘-1-카복실레이트(500.0 mg, 1.65 mmol)의 용액에, TFA(2.0 mL)를 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하여, 조 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다(520 mg). MS (ESI): m/z = 204.2 [M+H]+.
중간체:
a) 1-브로모-4-(2,2-다이메틸프로필)벤젠
아세트산(10 mL) 중 2,2-다이메틸프로필벤젠(500.0 mg, 3.37 mmol, CAS RN 1007-26-7)의 용액에, 브롬(0.17 mL, 3.37 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 암 상태에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 이 혼합물을 포화된 수성 Na2SO3(30 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL, 각각)로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 조 생성물을 연황색 오일로서 수득하고(600 mg, 78.3%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
b) 3급-부틸 3-[4-(2,2-다이메틸프로필)페닐]아제티딘-1-카복실레이트
교반 막대를 구비한 40 mL 바이알에, 3급-부틸 3-브로모아제티딘-1-카복실레이트(519.75 mg, 2.2 mmol, CAS RN 1064194-10-0), 1-브로모-4-(2,2-다이메틸프로필)벤젠(500.0 mg, 2.2 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(24.68 mg, 0.020 mmol, CAS RN 870987-63-6), NiCl2-글림(2.42 mg, 0.010 mmol, CAS RN 29046-78-4), 4-3급-부틸-2-(4-3급-부틸-2-피리딜)피리딘(3.54 mg, 0.010 mmol, CAS RN 69641-93-6), 비스(트라이메틸실릴)실릴-트라이메틸-실란(547.37 mg, 2.2 mmol, CAS RN 1873-77-4) 및 Na2CO3(466.63 mg, 4.4 mmol)를 가하고, 이어서 DME(20 mL)를 가했다. 상기 바이알을 밀봉하고, 질소 하에 두었다. 이 반응 혼합물을 교반하고, 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7 cm 거리)로 조사하여, 반응 온도를 25℃로 14시간 동안 유지하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% v/v FA)로 정제하여, 목적하는 생성물(500 mg, 74.8%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 248.2 [M-C4H8+H]+.
BB91
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
(4aR,8aS)-6-[3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(200.0 mg, 0.510 mmol, 실시예 110) 및 PdCl2(dppf)·DCM(35.56 mg, 0.050 mmol)의 용액에, 칼륨 아세테이트(149.36 mg, 1.52 mmol) 및 비스(피나콜레이토)이붕소(193.23 mg, 0.760 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여, 황색 잔사를 수득하고, 이를 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% v/v FA)로 정제하여, 목적하는 생성물(140 mg, 0.320 mmol, 62.5%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 442.3 [M+H]+.
BB92
2-브로모-N-에틸-5-메틸-벤즈아마이드
DMF(10 mL) 중 2-브로모-5-메틸벤조산(500.0 mg, 2.33 mmol, CAS RN 6967-82-4) 및 HOBT (534.11 mg, 3.49 mmol), EDCI(541.43 mg, 3.49 mmol) 및 DIPEA(1.21 mL, 6.98 mmol)의 용액에, 에틸아민 하이드로클로라이드(227.51 mg, 2.79 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화된 수성 Na2CO3 용액(50 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL, 각각)로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 목적하는 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다(450 mg, 79.9%). MS (ESI): m/z = 242.0 [M+H]+.
BB93
아제티딘-3-일비스(4-플루오로페닐)메탄올
환류 응축기를 구비한 건조된 100 mL 2구 환저 플라스크에, 아르곤 하에 THF(18.6 mL) 및 1-(3급-부틸) 3-메틸 아제티딘-1,3-다이카복실레이트(800 mg, 746 μL, 3.72 mmol, CAS RN 610791-05-4)를 채웠다. 이 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼지하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(THF 중 0.8 M 용액, 18.6 mL, 14.9 mmol)를 10분에 걸쳐 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 반응 혼합물을 85℃(오일 욕)로 17시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 물(5 mL)로 켄칭하고, EtOAc(10 mL)로 희석하고, 생성된 슬러리를 15분 동안 교반하였다. 여기에 물을 가하고, 수성 상이 무색 용액이 될 때까지, 이 혼합물을 2 M HCl(20 mL)로 산성화시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. pH를 7로 조절하고, 수성 상을 EtOAc로 4회 추출하였다. 합친 유기 층을 약 50 mL로 농축하였다. 침전물이 형성되었으며, 상기 플라스크를 4℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 이 백색 고체를 EtOAc의 소분획들로 세척하여, 표제 화합물(317 mg, 31%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 276.2 [M+H]+.
BB94
3-(1-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
트라이플루오로아세트산(400 mg, 270 μL, 3.51 mmol)을, DCM(1.03 mL) 중 3급-부틸 3-(1-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(78.4 mg, 206 μmol)의 용액에 가하고, 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(134 mg, 100%). 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 280.1 [M+H]+.
중간체
3급-부틸 3-(1-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카복실레이트
DCM(12.7 mL) 중 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(500 mg, 340 μL, 2.54 mmol), 3급-부틸 3-(1-하이드록시에틸)아제티딘-1-카복실레이트(512 mg, 2.54 mmol, CAS RN 1138331-90-4) 및 트라이페닐포스핀(734 mg, 2.8 mmol)의 용액에, DIAD(566 mg, 544 μL, 2.8 mmol)를 0℃에서 적가하고, 이 반응물을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 용액(20 mL)을 가하여, 이 반응 혼합물을 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 4℃에서 4일 동안 저장하였다. 조 생성물을 농축 건조시키고, 이소루트(Isolute)(등록상표) 상에 고정시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄 중 0 내지 30% EtOAc의 구배로 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연한색 오일로서 수득하였다(497 mg, 48.9%). MS (ESI): m/z = 324.1 [M-C4H8+H]+.
BB95
4-(1-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘 하이드로클로라이드
염산(다이옥산 중 4M)(174 μL, 695 μmol)을, 다이옥산(435 μL) 중 3급-부틸 4-(1-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-1-카복실레이트(17.9 mg, 43.5 μmol)의 용액에 가하고, 이 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 목적하는 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(15 mg, 95%). 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 312.1 [M+H]+.
중간체
a) 3급-부틸 4-(1-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(126 mg, 303 μmol), 2-클로로-4-플루오로페놀(48.9 mg, 36.4 μL, 334 μmol) 및 세슘 카보네이트(109 mg, 334 μmol)를 DMF(1.52 mL)에 현탁시키고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 이소루트(등록상표) 상에 고정시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄 중 EtOAc의 0 내지 30% 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(20 mg, 15%). MS (ESI): m/z = 356.1 [M-C4H8+H]+.
b) 3급-부틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트
마이크로파 바이알에, 3급-부틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 353 μmol, CAS RN 184042-83-9)를 채웠다. 상기 바이알을 아르곤 하에 두고, DCM(1.76 mL)을 가하고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 피리딘(33.5 mg, 34.3 μL, 424 μmol)을 가하고, 이어서 트리플산 무수물(110 mg, 65.6 μL, 388 μmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 이 혼합물을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여, 목적하는 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(126 mg, 85.9%). 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
BB96
3-(비스(4-플루오로페닐)메틸)아제티딘
MeOH(777 μL) 중 3-(비스(4-플루오로페닐)메틸렌)아제티딘(20 mg, 77.7 μmol)의 용액을 배기하고, 아르곤으로 5회 재충전하였다. 아르곤 대기 하에, Pd-C(4.14 mg, 3.89 μmol)를 가하고, 상기 대기를 수소로 3회 대체하였다. 이 반응물을 수소 대기 하에(풍선) 1 bar에서 19시간 동안 교반하였다. 상기 대기를 아르곤으로 대체하고, 이 반응 혼합물을 디칼라이드의 패드 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축하여, 목적하는 화합물을 황색 고체로서 수득하고(20.1 mg, 94.7%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 260.2 [M+H]+.
중간체
3-(비스(4-플루오로페닐)메틸렌)아제티딘
DCM(2.22 mL) 중 아제티딘-3-일비스(4-플루오로페닐)메탄올(244 mg, 886 μmol, BB93)의 현탁액에 TFA(2.22 mL)를 가하고, 이 혼합물을 3.5시간 동안 교반하여, 균질 용액을 수득하였다. 이 반응물을 증발 건조시키고, 생성된 잔사를 EtOAc로 희석하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액으로 2회 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여, 건조시키고, 잔사를 EtOAc/n-헵탄으로 마쇄하고, 여과하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(20 mg, 8.3%). MS (ESI): m/z = 258.2 [M+H]+.
BB97
3-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
DCM(1 mL) 중 3급-부틸 3-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(93 mg, 256 μmol)의 용액에, 2,2,2-트라이플루오로아세트산(467 mg, 316 μL, 4.1 mmol)을 가하고, 이 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하여, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하고(112.8 mg, 99%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 264.1 [M+H]+.
중간체
a) 3급-부틸 3-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카복실레이트
DCM(2.8 mL) 중 2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(100 mg, 69.9 μL, CAS RN 77227-78-2), 3급-부틸 3-(1-하이드록시에틸)아제티딘-1-카복실레이트(112 mg, 555 μmol, CAS RN 1138331-90-4) 및 트라이페닐포스핀(160 mg, 611 μmol)의 용액에, DIAD(124 mg, 119 μL, 611 μmol)를 적가하고, 이 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 포화된 수성 NaHCO3 용액을 가하여 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 이소루트 상에 고정시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄 중 EtOAc의 0 내지 20% 구배)로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(93 mg, 43.8%). MS (ESI): m/z = 308.1 [M-C4H8+H]+.
BB98
3-(1-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
BB98을, BB97과 유사하게, 4-(트라이플루오로메틸)페놀 및 3급-부틸 3-(1-하이드록시에틸)아제티딘-1-카복실레이트로부터 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
BB99
(S 또는 R)-4-((4-플루오로페닐)(3-메톡시페닐)메틸)피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-[(4-플루오로페닐)-(3-메톡시페닐)메틸]피페리딘(760 mg, 2.54 mmol)의 용액을 SFC 분리로 정제하여, 연황색 반고체로서의 4-[(S 또는 R)-(4-플루오로페닐)-(3-메톡시페닐)메틸]피페리딘(128 mg, 0.43 mmol, 17%; MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]+) 및 연황색 반고체로서의 4-[(R 또는 S)-(4-플루오로페닐)-(3-메톡시페닐)메틸]피페리딘(170 mg, 0.57 mmol, 22%; MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]+)을 수득하였다.
중간체
a) 3급-부틸 4-[(4-플루오로페닐)(하이드록시)(3-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
THF(40 mL) 중 3-브로모아니솔(487 mg, 2.6 mmol)의 용액에, 부틸리튬(1.5 mL, 3.75 mmol, 2.5 M)을 -78℃에서 가했다. 이를 1시간 동안 교반한 후, 3급-부틸 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-카복실레이트(CAS RN 160296-40-2; 800 mg, 2.6 mmol)를 상기 혼합물에 가하고, -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 25℃로 가온하고, 추가로 13시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 NH4Cl(포화된 수성, 50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 목적하는 화합물(1100 mg, 63%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 438.1 [M+Na]+.
b) 4-[(4-플루오로페닐)(3-메톡시페닐)메틸렌]피페리딘 트라이플루오로아세테이트
DCM(10 mL) 중 3급-부틸 4-[(4-플루오로페닐)(하이드록시)(3-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(1.1 g, 1.64 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(5.0 mL, 65 mmol)의 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc(50 mL)에 용해시키고, Na2CO3(수성, 10%, 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성 오일을 분취용 HPLC(첨가제로서 TFA)로 정제하여, 4-[(4-플루오로페닐)(3-메톡시페닐)메틸렌]피페리딘(TFA 염, 430 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 298.1 [M+H]+.
c) 4-[(4-플루오로페닐)(3-메톡시페닐)메틸]피페리딘 트라이플루오로아세테이트
THF(10 mL) 중 4-[(4-플루오로페닐)(3-메톡시페닐)메틸렌]피페리딘(410 mg, 1.38 mmol) 및 Pd/C(100 mg, 1.38 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 H2(760 mm Hg) 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 진공 하에 농축하여, 4-[(4-플루오로페닐)(3-메톡시페닐)메틸]피페리딘(TFA 염, 260 mg, 59%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]+.
BB100
(R 또는 S)-4-((4-플루오로페닐)(3-메톡시페닐)메틸)피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-[(4-플루오로페닐)-(3-메톡시페닐)메틸]피페리딘(BB99, 중간체 c, 760 mg, 2.54 mmol)의 용액을 SFC 분리로 정제하여, 연황색 반고체로서의 4-[(S 또는 R)-(4-플루오로페닐)-(3-메톡시페닐)메틸]피페리딘(128 mg, 17%; LCMS: 300.1 [M+H]+); 및 4-[(R 또는 S)-(4-플루오로페닐)-(3-메톡시페닐)메틸]피페리딘 또는 연황색 반고체로서의 4-[(S)-(4-플루오로페닐)-(3-메톡시페닐)메틸]피페리딘(170 mg, 22%; MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]+)을 수득하였다.
BB101
(S 또는 R)-4-((3-메톡시페닐)(페닐)메틸)피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-[(3-메톡시페닐)-페닐-메틸]피페리딘(960 mg, 3.41 mmol)의 용액을, 첨가제로서 TFA를 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여, 4-[-(3-메톡시페닐)-페닐-메틸]피페리딘을 이의 TFA 염으로서 수득하였다(1260 mg). 4-[-(3-메톡시페닐)-페닐-메틸]피페리딘 TFA 염(1260 mg)을 SFC 분리로 정제하여, 연황색 고체로서의 (S 또는 R)-4-((3-메톡시페닐)(페닐)메틸)피페리딘(443 mg, 45%; MS (ESI): m/z = 282.2 [M+H]+); 및 황색 고체로서의 (R 또는 S)-4-((3-메톡시페닐)(페닐)메틸)피페리딘(383 mg, 39%; MS (ESI): m/z = 282.2 [M+H]+)을 수득하였다.
중간체
4-((3-메톡시페닐)(페닐)메틸)피페리딘
표제 화합물을, 중간체 1-[(4-플루오로페닐)-페닐-메틸]피페라진(CAS RN 27064-89-7)과 유사하게, 3-브로모아니솔 및 3급-부틸 4-벤조일피페리딘-1-카복실레이트(CAS RN 922504-27-6)로부터 출발하여, 연황색 반고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 282.1 [M+H]+.
BB102
(R 또는 S)-4-((3-메톡시페닐)(페닐)메틸)피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-[(3-메톡시페닐)-페닐-메틸]피페리딘(BB101, 중간체, 960 mg, 3.41 mmol)의 용액을, 첨가제로서 TFA를 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여, 4-[-(3-메톡시페닐)-페닐-메틸]피페리딘을 이의 TFA 염으로서 수득하였다(1260 mg). 4-[-(3-메톡시페닐)-페닐-메틸]피페리딘 TFA 염(1260 mg)을 SFC 분리로 정제하여, 연황색 고체로서의 (S 또는 R)-4-((3-메톡시페닐)(페닐)메틸)피페리딘(443 mg, 45%; MS (ESI): m/z = 282.2 [M+H]+); 및 황색 고체로서의 (R 또는 S)-4-((3-메톡시페닐)(페닐)메틸)피페리딘(383 mg, 39%; MS (ESI): m/z = 282.2 [M+H]+)을 수득하였다.
BB103
(S 또는 R)-4-((3-(2-플루오로에톡시)페닐)(페닐)메틸)피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-[[3-(2-플루오로에톡시)페닐]-페닐-메틸]피페리딘(800 mg, 2.55 mmol)의 용액을 SFC 분리로 정제하여, 백색 고체로서의 (S 또는 R)-4-((3-(2-플루오로에톡시)페닐)(페닐)메틸)피페리딘(214 mg, 27%; MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]+); 및 백색 고체로서의 (R 또는 S)-4-((3-(2-플루오로에톡시)페닐)(페닐)메틸)피페리딘(305 mg, 38%; MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]+)을 수득하였다
중간체
4-((3-(2-플루오로에톡시)페닐)(페닐)메틸)피페리딘
표제 화합물을, 중간체 1-[(4-플루오로페닐)-페닐-메틸]피페라진(CAS RN 27064-89-7)과 유사하게, 1-브로모-3-(2-플루오로에톡시)벤젠(CAS RN 132837-02-6) 및 3급-부틸 4-벤조일피페리딘-1-카복실레이트(CAS RN 922504-27-6)로부터 출발하여, 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]+.
BB104
(S 또는 R)-4-((4-플루오로페닐)(페닐)메틸)피페리딘
MeOH(10 mL) 중 4-[(4-플루오로페닐)-페닐-메틸]피페리딘 TFA 염(690 mg, 1.8 mmol)의 용액을 SFC 분리로 정제하여, 연황색 고체로서의 (S 또는 R)-4-((4-플루오로페닐)(페닐)메틸)피페리딘(172 mg, 35%; MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]+); 및 (R 또는 S)-4-((4-플루오로페닐)(페닐)메틸)피페리딘을 수득하였다. (R 또는 S)-4-((4-플루오로페닐)(페닐)메틸)피페리딘을 EtOAc(15 mL)에 용해시키고, Na2CO3(5 mL, 수성, 30%) 및 물(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 동결 건조시켜, (R 또는 S)-4-((4-플루오로페닐)(페닐)메틸)피페리딘(227 mg, 46%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]+.
중간체
a) 3급-부틸 4-[(4-플루오로페닐)-하이드록시-페닐-메틸]피페리딘-1-카복실레이트
-78℃로 냉각된 THF(20 mL) 중 4-브로모플루오로벤젠(2 g, 11.4 mmol)의 용액에, n-부틸리튬(5.81 mL, 14.51 mmol)을 적가하고, 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF(15 mL) 중 3급-부틸 4-벤조일피페리딘-1-카복실레이트(CAS RN 922504-27-6; 3 g, 10.37 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 가하고, 이를 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온하고, 포화된 수성 NH4Cl 용액(50 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC(게미니 NX 칼럼)로 정제하여, 표제 화합물(1.18 g, 29%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 312.1 [M-C4H8-H2O+H]+.
b) 4-[(4-플루오로페닐)-페닐-메틸렌]피페리딘
DCM(10 mL) 중 3급-부틸 4-[(4-플루오로페닐)-하이드록시-페닐-메틸]피페리딘-1-카복실레이트(0.7 g, 1.82 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산(1.4 mL, 18.16 mmol)을 가하고, 이 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 조질의 표제 화합물(0.3 g, 62%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 268.0 [M+H]+.
c) 4-[(4-플루오로페닐)-페닐-메틸]피페리딘 트라이플루오로아세테이트
THF(100 mL) 중 4-[(4-플루오로페닐)-페닐-메틸렌]피페리딘(1600 mg, 5.98 mmol) 및 Pd/C(300 mg, 5.98 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 H2 대기(760 mm Hg) 하에 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, TFA를 첨가제로서 사용하는 분취용 HPLC로 정제하여, 2,2,2-트라이플루오로아세트산 염으로서의 표제 화합물(700 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]+.
BB 105
(S 또는 R)-4-((4-플루오로페닐)(p-톨릴)메틸)피페리딘
4-[(4-플루오로페닐)-(p-톨릴)메틸]피페리딘(870 mg, 3.07 mmol)의 용액을 SFC(방법: 칼럼 다이셀 키랄팩 AD 250 mm*30mm, 5μm, 조건 0.1 % NH3·H2O IPA, 시작 B 35, 종료 B 35, 구배 시간(min) 4.9 min; 110 min, 100% B 유지 시간(min) 0; 유속(mL/min) 60)로 분리하여, (R 또는 S)-4-[(4-플루오로페닐)(p-톨릴)메틸]피페리딘(253 mg, 28%; MS (ESI): m/z = 284.1 [M+H]+) 및 (S 또는 R)-4-[(4-플루오로페닐)(p-톨릴)메틸]피페리딘(356 mg, 40% 수율; MS (ESI): m/z = 284.1 [M+H]+)을 수득하였다.
중간체
a) 3급-부틸 4-((4-플루오로페닐)(하이드록시)(p-톨릴)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
-78℃에서, THF(40 mL) 중 4-브로모톨루엔(1.70 g, 9.94 mmol)의 교반된 용액에, 부틸리튬 용액(5.57 mL, 13.9 mmol)을 가했다. 이를 1시간 동안 교반한 후, 3급-부틸 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-카복실레이트(CAS RN 160296-40-2; 3.05 g, 9.94 mmol)를 상기 혼합물에 가하고, -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 25℃로 가온하고, 추가로 13시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 NH4Cl(포화된 수성, 50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 목적하는 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(2.85 g, 71%). MS (ESI): m/z = 422.1 [M+Na]+.
b) 4-[(4-플루오로페닐)-(p-톨릴)메틸렌]피페리딘
DCM(20 mL) 중 3급-부틸 4-[(4-플루오로페닐)-하이드록시-(p-톨릴)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(2.83 g, 7.08 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(11 mL, 142 mmol)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC(첨가제로서 TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 반고체로서 수득하였다(1.36 mg, 67%). MS (ESI): m/z = 282.1 [M+H]+.
c) 4-[(4-플루오로페닐)-(p-톨릴)메틸]피페리딘 트라이플루오로아세테이트
DMF(50 mL) 중 4-[(4-플루오로페닐)-(p-톨릴)메틸렌]피페리딘(1.36 g, 4.83 mmol) 및 Pd/C(300 mg)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 H2(2280 mm Hg) 하에 교반하였다. 이 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC(첨가제로서 TFA)로 정제하여, 목적하는 화합물을 백색 반고체로서 수득하였다(TFA 염, 870 mg, 45%). MS (ESI): m/z = 284.1 [M+H]+.
BB106
(R 또는 S)-4-((4-(2-플루오로에톡시)페닐)(페닐)메틸)피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-[[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-페닐-메틸]피페리딘(800 mg, 2.55 mmol)의 용액을 정제하고, 거울상 이성질체들을 SFC로 분리하여, 백색 고체로서의 (S 또는 R)-4-[[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-페닐-메틸]피페리딘(279 mg, 0.89 mmol, 35%; MS (ESI): m/z = 314.2 [M+H]+); 및 백색 고체로서의 (R 또는 S)-4-[[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-페닐-메틸]피페리딘(373 mg, 47%; MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]+)을 수득하였다.
중간체
4-((4-(2-플루오로에톡시)페닐)(페닐)메틸)피페리딘
표제 화합물을, 중간체 1-[(4-플루오로페닐)-페닐-메틸]피페라진(CAS RN 27064-89-7)과 유사하게, 1-브로모-4-(2-플루오로에톡시)벤젠(CAS RN 332-47-8) 및 3급-부틸 4-벤조일피페리딘-1-카복실레이트(CAS RN 922504-27-6)로부터 출발하여, 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]+.
BB107
(S 또는 R)-4-[(4-플루오로페닐)-(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-[(4-플루오로페닐)-(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘(930 mg, 3.11 mmol)의 용액을 SFC 분리로 정제하여, 연황색 반고체로서의 (S 또는 R)-4-[(4-플루오로페닐)-(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘(277 mg, 0.93 mmol, 27%; MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]+); 및 연황색 반고체로서의 (R 또는 S)-4-[(4-플루오로페닐)-(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘(291 mg, 30%; MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]+)을 수득하였다.
중간체
4-[(4-플루오로페닐)-(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘
표제 화합물을, 중간체 1-[(4-플루오로페닐)-페닐-메틸]피페라진(CAS RN 27064-89-7)과 유사하게, 1-브로모-4-메톡시-벤젠(CAS RN 104-92-7) 및 3급-부틸 4-벤조일피페리딘-1-카복실레이트(CAS RN 922504-27-6)로부터 출발하여, 무색 반고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]+.
BB108
(R 또는 S)-4-((4-플루오로페닐)(p-톨릴)메틸)피페리딘
4-[(4-플루오로페닐)-(p-톨릴)메틸]피페리딘(870 mg, 3.07 mmol, BB105, 중간체 c)의 용액을 SFC(방법: 칼럼 다이셀 키랄팩 AD 250 mm*30mm, 5μm, 조건 0.1 % NH3 ·H2O IPA, 시작 B 35, 종료 B 35, 구배 시간(min) 4.9 min; 110 min, 100% B 유지 시간(min) 0; 유속(mL/min) 60)로 분리하여, (R 또는 S)-4-[(4-플루오로페닐)(p-톨릴)메틸]피페리딘(253 mg, 28%); MS (ESI): m/z = 284.1 [M+H]+); 및 (S 또는 R)-4-[(4-플루오로페닐)(p-톨릴)메틸]피페리딘(356 mg, 40%). MS (ESI): m/z = 284.1 [M+H]+)을 수득하였다.
BB109
(S 또는 R)-4-((3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘
4-((3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘(900 mg)을 SFC(방법: 칼럼 다이셀 키랄팩 AD (250 mm *50 mm,10 μm), 조건 0.1% NH3 ·H2O MeOH, 시작 B 25, 종료 B 25, 구배 시간(min) 5.5 min: 900 min, 100% B 유지 시간(min) 0, 유속(mL/min) 50 g/min)로 분리하여, 황백색 고체로서의 (S 또는 R)-4-((3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘(278 mg, 29%; MS (ESI): m/z = 330.3 [M+H]+) 및 (R 또는 S)-4-((3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘(426 mg, 44%; MS (ESI): m/z = 330.1 [M+H]+)을 수득하였다.
중간체
a) 3급-부틸 4-((3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
THF(30 mL) 중 4-브로모베라트롤(CAS RN 2859-78-1; 1.27 g, 5.86 mmol)의 용액에, 부틸리튬(3.28 mL, 8.2 mmol)을 -78℃에서 교반 하에 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-카복실레이트(CAS RN 160296-40-2; 1.80 g, 5.86 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 염수(50 mL)에 붓고, EtOAc(30 mL, 각각)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 중에서 농축하여, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(2.4 g, 91%). MS (ESI): m/z = 468.4 [M+Na]+.
b) 4-((3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)메틸렌)피페리딘 트라이플루오로아세테이트
DCM(20 mL) 중 3급-부틸 4-((3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(2.4 g, 5.4 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(4.15 mL, 53.87 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 4-((3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)메틸렌)피페리딘(TFA 염, 1.7 g, 96%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 328.3 [M+H]+.
c) 4-((3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘
THF(10 mL) 중 4-((3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)메틸렌)피페리딘(1.7 g, 5.2 mmol, BB109, 중간체 b) 및 Pd/C(276 mg, 0.260 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 H2(760 mm Hg) 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용 HPLC(TFA 조건)로 정제하여, 4-((3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘(900 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 330.3 [M+H]+.
BB110
(R 또는 S)-4-((3,4-다이메톡시페닐)(페닐)메틸)피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-[(3,4-다이메톡시페닐)-페닐-메틸]피페리딘(900 mg, 2.89 mmol)의 용액을 SFC 분리로 정제하여, 백색 고체로서의 (S 또는 R)-(3,4-다이메톡시페닐)-페닐-메틸]피페리딘(326 mg, 36%; MS (ESI): m/z = 312.3 [M+H]+); 및 백색 고체로서의 (R 또는 S)-(3,4-다이메톡시페닐)-페닐-메틸]피페리딘(222 mg, 24%; MS (ESI): m/z = 312.3 [M+H]+)을 수득하였다.
중간체
4-[(3,4-다이메톡시페닐)-페닐-메틸]피페리딘
표제 화합물을, 중간체 1-[(4-플루오로페닐)-페닐-메틸]피페라진(CAS RN 27064-89-7)과 유사하게, 4-브로모-1,2-다이메톡시-벤젠(CAS RN 2859-78-1) 및 3급-부틸 4-벤조일피페리딘-1-카복실레이트(CAS RN 922504-27-6)로부터 출발하여, 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 312.3 [M+H]+.
BB111
(R 또는 S)-4-((4-플루오로페닐)(페닐)메틸)피페리딘
MeOH(10 mL) 중 4-[(4-플루오로페닐)-페닐-메틸]피페리딘 TFA 염(690 mg, 1.8 mmol)의 용액을 SFC 분리로 정제하여, 연황색 고체로서의 (S 또는 R)-4-((4-플루오로페닐)(페닐)메틸)피페리딘(172 mg, 35%; MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]+); 및 (R 또는 S)-4-((4-플루오로페닐)(페닐)메틸)피페리딘을 수득하였다. (R 또는 S)-4-((4-플루오로페닐)(페닐)메틸)피페리딘을 EtOAc(15 mL)에 용해시키고, 수성 Na2CO3 용액(5 mL, 30%) 및 물(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 동결 건조시켜, (R 또는 S)-4-((4-플루오로페닐)(페닐)메틸)피페리딘(227 mg, 0.84 mmol, 46%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]+.
BB112
(S 또는 R)-4-(페닐(m-톨릴)메틸)피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-(페닐(m-톨릴)메틸)피페리딘(730 mg, 2.75 mmol)의 용액을 SFC 분리로 정제하여, 황색 반고체로서의 (S 또는 R)-4-(페닐(m-톨릴)메틸)피페리딘(221 mg, 0.83 mmol, 30%; MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]+); 및 황색 반고체로서의 (R 또는 S)-4-(페닐(m-톨릴)메틸)피페리딘(228 mg, 31%; MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]+)을 수득하였다.
중간체
4-(페닐(m-톨릴)메틸)피페리딘
표제 화합물을, 중간체 1-[(4-플루오로페닐)-페닐-메틸]피페라진(CAS RN 27064-89-7)과 유사하게, 1-브로모-3-메틸-벤젠(CAS RN 591-17-3) 및 3급-부틸 4-벤조일피페리딘-1-카복실레이트(CAS RN 922504-27-6)로부터 출발하여, 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 266.1 [M+H]+.
BB113
(S 또는 R)-4-((4-(2-플루오로에톡시)페닐)(페닐)메틸)피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-[[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-페닐-메틸]피페리딘(BB106, 중간체; 800 mg, 2.55 mmol)의 용액을 정제하고, 거울상 이성질체들을 SFC 분리로 분리하여, 백색 고체로서의 (S 또는 R)-4-[[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-페닐-메틸]피페리딘(279 mg, 35%; MS (ESI): m/z = 314.2 [M+H]+); 및 백색 고체로서의 (R 또는 S)-4-[(S)-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-페닐-메틸]피페리딘(373 mg, 47%; MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]+)을 수득하였다.
BB114
(R 또는 S)-4-(페닐(m-톨릴)메틸)피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-(페닐(m-톨릴)메틸)피페리딘(BB112, 중간체, 730 mg, 2.75 mmol)의 용액을 정제하고, SFC를 사용하여 거울상 이성질체들을 분리하여, 황색 반로체로서의 (S 또는 R)-4-(페닐(m-톨릴)메틸)피페리딘(221 mg, 30%; MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]+); 및 황색 반고체로서의 (R 또는 S)-4-(페닐(m-톨릴)메틸)피페리딘(228 mg, 31%; MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]+)을 수득하였다.
BB115
(S 또는 R)-4-(페닐(p-톨릴)메틸)피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-(페닐(p-톨릴)메틸)피페리딘(720 mg, 2.71 mmol)의 용액을 정제하고, SFC를 사용하여 거울상 이성질체들을 분리하여, 황백색 고체로서의 ((S 또는 R)-4-(페닐(p-톨릴)메틸)피페리딘(277 mg, 35%; MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]+); 및 황백색 고체로서의 (R 또는 S)-4-(페닐(p-톨릴)메틸)피페리딘(313 mg, 43%; MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]+)을 수득하였다.
중간체
4-(페닐(p-톨릴)메틸)피페리딘
표제 화합물을, 중간체 1-[(4-플루오로페닐)-페닐-메틸]피페라진(CAS RN 27064-89-7)과 유사하게, 1-브로모-4-메틸-벤젠(CAS RN 106-38-7) 및 3급-부틸 4-벤조일피페리딘-1-카복실레이트(CAS RN 922504-27-6)로부터 출발하여, 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]+.
BB116
(R 또는 S)-4-(페닐(p-톨릴)메틸)피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-(페닐(p-톨릴)메틸)피페리딘(BB117, 중간체, 720 mg, 2.71 mmol)의 용액을 정제하고, SFC를 사용하여 거울상 이성질체들을 분리하여, 황백색 고체로서의 ((S 또는 R)-4-(페닐(p-톨릴)메틸)피페리딘(277 mg, 1.04 mmol, 35%; MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]+); 및 황백색 고체로서의 (R 또는 S)-4-(페닐(p-톨릴)메틸)피페리딘(313 mg, 1.18 mmol, 43%; MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]+)을 수득하였다.
BB117
3-벤즈하이드릴아제티딘
THF(20 mL) 중 3-(다이페닐메틸렌)아제티딘(800 mg, 3.62 mmol) 및 Pd/C(1923 mg)의 용액을 25℃에서 H2 대기(760 mm Hg) 하에 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 여과하고, 진공 중에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 분취용 HPLC(TFA 조건)로 정제하여, 3-벤즈하이드릴아제티딘(315 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 224.1 [M+H]+.
중간체
a) 3급-부틸 3-[메톡시(메틸)카바모일]아제티딘-1-카복실레이트
DMF(1000 mL) 중 1-boc-아제티딘-3-카복실산(CAS RN 142253-55-2; 50 g, 248 mmol), 트라이에틸아민(69.3 mL, 497 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(33.5 g, 248 mmol) 및 EDCl(47.6 g, 248 mmol) 및 O,N-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(24.24 g, 248.5 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 HCl(1M)로 pH 7로 중화시키고, EtOAc(200 mL, 각각)로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 200 mL의 수성 NaHCO3 용액으로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여, 3급-부틸 3-[메톡시(메틸)카바모일]아제티딘-1-카복실레이트(55 g, 72%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 189.1 [M-C4H8+H]+.
b) 3급-부틸 3-벤조일아제티딘-1-카복실레이트
THF(600 mL) 중 3급-부틸 3-[메톡시(메틸)카바모일]아제티딘-1-카복실레이트(55 g, 225 mmol)의 용액에, 0℃에서 교반 하에 페닐마그네슘 브로마이드(82 mL, 248 mmol)를 가하고, 이어서 이 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 포화된 수성 NH4Cl 용액(300 mL)에 붓고, EtOAc(150 mL, 각각)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 : EtOAc 10 : 1)로 정제하여, 목적하는 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(28 g, 46%). MS (ESI): m/z = 206.1 [M-C4H8+H]+.
c) 3급-부틸 3-(하이드록시다이페닐메틸)아제티딘-1-카복실레이트
THF(20 mL) 중 페닐마그네슘 브로마이드(3.06 mL, 9.18 mmol) 및 3급-부틸 3-벤조일아제티딘-1-카복실레이트(2.0 g, 7.65 mmol)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을, 포화된 수성 NH4Cl 용액(50 mL)을 가하여 켄칭하고, EtOAc(20 mL, 각각)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 중에서 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE : EtOAc 5 : 1)로 정제하여, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.03 g, 39%). MS (ESI): m/z = 362.2 [M+Na]+.
d) 3-(다이페닐메틸렌)아제티딘 트라이플루오로아세테이트
DCM(15 mL) 중 3급-부틸 3-(하이드록시다이페닐메틸)아제티딘-1-카복실레이트(1.00 g, 2.95 mmol) 및 TFA(2.27 mL, 29.5 mmol)의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(TFA 염, 650 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 222.1 [M+H]+.
BB118
(S 또는 R)-4-((3,4-다이메톡시페닐)(페닐)메틸)피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-[(3,4-다이메톡시페닐)-페닐-메틸]피페리딘(BB110, 중간체; 900 mg, 2.89 mmol)의 용액을 정제하고, SFC를 사용하여 거울상 이성질체들을 분리하여, 백색 고체로서의 (S 또는 R)-(3,4-다이메톡시페닐)-페닐-메틸]피페리딘(326 mg, 1.05 mmol, 36%; MS (ESI): m/z = 312.3 [M+H]+); 및 백색 고체로서의 (R 또는 S)-(3,4-다이메톡시페닐)-페닐-메틸]피페리딘(222 mg, 0.71 mmol, 24%; MS (ESI): m/z = 312.3 [M+H]+)을 수득하였다.
BB119
(R 또는 S)-4-((3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘
4-((3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘(BB109, 중간체 c; 900 mg)을 SFC(방법: 칼럼 다이셀 키랄팩 AD (250 mm *50 mm,10 μm), 조건 0.1% NH3·H2O MeOH, 시작 B 25, 종료 B 25 구배 시간(min) 5.5 min:900 min, 100% B 유지 시간(min) 0, 유속(mL/min) 50 g/min)로 분리하여, 황백색 고체로서의 (S 또는 R)-4-((3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘(278 mg, 29%; MS (ESI): m/z = 330.3 [M+H]+); 및 (R 또는 S)-4-((3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘(426 mg, 44%; MS (ESI): m/z = 330.1 [M+H]+)을 수득하였다.
BB120
(R 또는 S)-4-[(4-플루오로페닐)-(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-[(4-플루오로페닐)-(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘(BB107, 중간체; 930 mg, 3.11 mmol)의 용액을 정제하고, SFC를 사용하여 거울상 이성질체들을 분리하여, 연황색 반고체로서의 (S 또는 R)-4-[(4-플루오로페닐)-(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘(277 mg, 27%; MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]+); 및 연황색 반고체로서의 (R 또는 S)-4-[(4-플루오로페닐)-(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘(291 mg, 30%; MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]+)을 수득하였다.
BB121
(R 또는 S)-4-((4-(2-플루오로에톡시)페닐)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-[[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘(700 mg, 2.11 mmol)의 용액을 정제하고, SFC를 사용하여 거울상 이성질체들을 분리하여, 무색 오일로서의 (R 또는 S)-4-[[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘(203 mg, 29%; MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]+); 및 무색 오일로서의 (S 또는 R)-4-[[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘(160 mg, 23%; MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]+)을 수득하였다.
중간체
4-[[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘
표제 화합물을, 중간체 1-[(4-플루오로페닐)-페닐-메틸]피페라진(CAS RN 27064-89-7)과 유사하게, 1-브로모-4-(2-플루오로에톡시)벤젠(CAS RN 332-47-8) 및 3급-부틸 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-카복실레이트(CAS RN 160296-40-2)로부터 출발하여, 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 332.1 [M+H]+.
BB122
(R 또는 S)-4-((3-(2-플루오로에톡시)페닐)(페닐)메틸)피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-[[3-(2-플루오로에톡시)페닐]-페닐-메틸]피페리딘(BB103, 중간체; 800 mg, 2.55 mmol)의 용액을 정제하고, SFC를 사용하여 거울상 이성질체들을 분리하여, 백색 고체로서의 (S 또는 R)-4-((3-(2-플루오로에톡시)페닐)(페닐)메틸)피페리딘(214 mg, 27%; MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]+); 및 백색 고체로서의 (R 또는 S)-4-((3-(2-플루오로에톡시)페닐)(페닐)메틸)피페리딘(305 mg, 38%; MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]+)을 수득하였다.
BB123
(S 또는 R)-4-((4-(2-플루오로에톡시)페닐)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘
MeOH(5 mL) 중 4-[[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘(BB121, 중간체; 700 mg, 2.11 mmol)의 용액을 정제하고, SFC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 무색 오일로서의 (R 또는 S)-4-[[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘(203 mg, 29%; MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]+); 및 무색 오일로서의 (S 또는 R)-4-[[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘(160 mg, 23%; MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]+)을 수득하였다.
BB124
3급-부틸(2-(3-(페닐(피페리딘-4-일)메틸)페녹시)에틸)카바메이트
벤질 4-((3-(2-((3급-부톡시카보닐)아미노)에톡시)페닐)(페닐)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(60 mg, 111 mol), 메탄올(3 mL) 및 AcOH(60 L)의 혼합물에 Pt-Pd/C(60 mg, 2.5%+2.5%, 63% H2O)를 가하고, 수소 기체 대기(50 bar) 하에 두었다. 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 진탕하고, EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여액을 KHCO3로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 조질의 표제 화합물(33 mg, 68%)을 백색 거품으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 411.3 [M+H]+.
중간체
a) 벤질 (Z)-4-(페닐(2-토실하이드라진일리덴)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
1,4-다이옥산(150 mL) 중 4-메틸벤젠설폰하이드라자이드(1.54 g, 8.29 mmol, CAS RN 1576-35-8) 및 3급-부틸 4-벤조일피페리딘-1-카복실레이트(2 g, 6.91 mmol, CAS RN 922504-27-6)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여기에 EtOAc 및 물을 가했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(25 g 실리카 겔; n-헵탄 중 EtOAc(0-30%)의 구배)로 정제하여, 표제 화합물(3.55 g, 82%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 492.2 [M+H]+.
b) 4-((3-(2-((3급-부톡시카보닐)아미노)에톡시)페닐)(페닐)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트
1,4-다이옥산(65 mL) 중 벤질 (Z)-4-(페닐(2-토실하이드라진일리덴)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1 g mg, 2.03 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(143 mg, 203 μmol), 리튬 3급-부톡사이드(246 mg, 3.05 mmol) 및 N-boc-2-(3-브로모페녹시)에틸아민(CAS RN 1098107-26-6; 772 mg, 2.44 μmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 여기에 EtOAc 및 물을 가했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(80 g 실리카 겔; n-헵탄 중 EtOAc(0-30%)의 구배)로 정제하여, 표제 화합물(280 mg, 22%)을 연황색 거품으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 443.2 [M-Boc+H]+.
BB125
5-클로로-2-(피페리딘-4-일)이소인돌린 하이드로클로라이드
표제 화합물을, BB52와 유사하게, 3급-부틸 4-(5-클로로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카복실레이트로부터 수득하되, 목적하는 화합물을 연녹색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 237.2 [M+H]+.
중간체
3급-부틸 4-(5-클로로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 BB148, 중간체와 유사하게, 5-클로로이소인돌린 하이드로클로라이드(CAS RN 912999-79-2)로부터 수득하되, 목적하는 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 337.3 [M+H]+.
BB126
(4aS,8aS)-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
에터 중 2M 수소 클로라이드(6.44 ml, 12.9 mmol) 중의 3급-부틸(4aS,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카복실레이트(330 mg, 1.29 mmol)의 백색 현탁액을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이 무색 현탁액을 여과하고, 다이에틸에터로 세척하여, 목적하는 생성물을 무색 고체로서 수득하였다(0.172 g; 69.3%). MS (ESI): m/z = 157.0990 [M+H]+.
중간체
a) 3급-부틸(4aS,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카복실레이트
DCM(7 ml) 중 3급-부틸(3S,4S)-3-(2-클로로아세트아마이도)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(436 mg, 1.49 mmol)의 빙냉 용액에, 2-프로판올(18 ml) 중 칼륨 3급-부톡사이드(668 mg, 5.96 mmol)의 용액을 가했다. 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하여, 백색 현탁액을 수득하였다. 이 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 중에 취하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 이 화합물을, DCM : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하여 40 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 거품으로서 수득하였다(330 mg; 86.5 % yield). MS (ESI): m/z = 201.1 [M-C4H8+H]+.
b) 3급-부틸(3S,4S)-3-(2-클로로아세트아마이도)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
아세톤(4 ml) 및 물(300 μL) 중 3급-부틸(3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 2.31 mmol, CAS RN 1312812-78-4) 및 나트륨 아세테이트 삼수화물(629 mg, 4.62 mmol)의 빙냉 현탁액에, 아세톤(500 μL) 중 2-클로로아세틸 클로라이드(261 mg, 184 μL, 2.31 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 실리카 겔을 가했다. 이 현탁액을 증발시켰다. 이 화합물을, n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 12 g 칼럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 거품으로서 수득하였다(436 mg; 64.4%). MS (ESI): m/z = 291.3 [M-H]-.
BB127
4-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]피페리딘 포메이트
다이옥산 중 HCl(50.0 mL, 200 mmol) 중 3급-부틸 4-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]피페리딘-1-카복실레이트(1500.0 mg, 4.2 mmol)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC(FA)로 정제하고, 동결 건조시켜, 목적하는 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(838.4 mg, 77.1%). MS (ESI): m/z = 258.1 [M+H]+.
중간체
a) 3급-부틸 4-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]비닐]피페리딘-1-카복실레이트
THF(10 mL) 중 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(499.8 mg, 1.4 mmol, CAS RN 1779-49-3)의 용액에, 칼륨 3급-부톡사이드(235.5 mg, 2.1 mmol)를 0℃에서 분획들로 나누어 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 THF(5 mL) 중 3급-부틸 4-[4-(트라이플루오로메틸)벤조일]피페리딘-1-카복실레이트(500.0 mg, 1.4 mmol, CAS RN 725229-27-6)를 적가하고, 이 혼합물을 20℃로 가온하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액(50 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL, 각각)로 2회 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 실리카 겔 칼럼(PE : EtOAc = 20 :1)으로 정제하여, 목적하는 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(200 mg, 40.2%). MS: MS (ESI): m/z = 300.0 [M-C4H8+H]+.
b) 3급-부틸 4-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]피페리딘-1-카복실레이트
EtOAc(100 mL) 중 3급-부틸 4-[1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]비닐]피페리딘-1-카복실레이트(2.0 g, 5.63 mmol)의 용액에, Pd/C(1.0 g, 5.63 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 수소 대기 하에 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여, 조 생성물(1.8 g, 89.5%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 302.2 [M-C4H8+H]+.
BB128
3-(피페리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 다이하이드로클로라이드
25 mL 튜브 내에서, 3급-부틸 4-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(110 mg, 333 μmol)를 DCM(1 mL)에 용해시키고, 에터 중 2M HCl(2 mL, 4 mmol)을 가했다. 이 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 조 생성물을 백색 거품으로서 수득하고(100 mg, 99%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 231.1 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트
건조된 25 mL 3구 플라스크 내에서, 아연 분말(172 mg, 2.63 mmol)을 1 mL의 DMA와 합쳐(분자체 상에서), 회색 현탁액을 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하면서, 온도를 65℃ 미만(약간 발열성)으로 유지하는 속도로, DMA(1 mL) 중 클로로트라이메틸실란(32 μL) 및 1,2-다이브로모에탄(22 μL)의 7:5(v/v) 혼합물을 용액으로서 가했다. 생성된 슬러리를 20분 동안 교반하였다. 2 mL의 DMA 중 3급-부틸 4-요오도피페리딘-1-카복실레이트(688 mg, 2.21 mmol)의 용액을 이 혼합물에 천천히 가했다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을, 경사 분리를 위해, 15분 동안 교반 없이 정치하였다.
25 mL의 3구 플라스크 내에서, 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(250 mg, 1.11 mmol)을 1.5 mL의 DMA와 합쳐 무색 용액을 수득하고, 구리(I) 요오다이드(21.1 mg, 111 μmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(다이클로로메탄과의 착체, 45.2 mg, 55.3 μmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 새로 제조된 아연-시약 용액을 가하고, 다시 아르곤으로 탈기시키고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 mL의 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc(40 mL, 각각)로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 이를, n-헵탄 /EtOAc(35분 내에 0 내지 80%)를 사용하여 SiO2 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다(112 mg, 31%). MS (ESI): m/z = 331.2 [M+H]+.
BB129
4-(다이플루오로(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘 하이드로클로라이드
3급-부틸 4-(다이플루오로(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.338 g, 891 μmol)를 DCM(1 mL)에 용해시키고, 에터 중 2M HCl(4.45 mL, 8.91 mmol)을 가했다. 이 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 조 생성물을 황백색 고체로서 수득하고(246 mg, 82%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 280.11 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤조일)피페리딘-1-카복실레이트
아세토나이트릴(10 mL) 중 피페리딘-4-일(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온 하이드로클로라이드(0.500 g, 1.7 mmol), 트라이에틸아민(345 mg, 475 μL, 3.4 mmol) 및 DMAP(62.4 mg, 511 μmol)의 용액에, 0℃에서 아르곤 하에 Boc2O(446 mg, 2.04 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 15 mL의 포화된 NaHCO3에 붓고, EtOAc(25 mL, 각각)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 n-헵탄으로 마쇄하여, 목적하는 생성물을 황백색 고체로서 수득하고(354mg, 58%), 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI): m/z = 302.1 [M-C4H8+H]+.
b) 3급-부틸 4-(다이플루오로(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
DCM(3 mL) 중 3급-부틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤조일)피페리딘-1-카복실레이트(0.350 g, 979 μmol)의 용액에, DAST(5.53 g, 34.3 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 45℃에서 3일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 15 mL의 H2O 및 얼음에 붓고, DCM(20 mL, 각각)으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, n-헵탄 중 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 목적하는 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(341 mg,92%). MS (ESI): m/z = 379.1 [M+H]+.
BB130
3-메톡시-5-(피페리딘-4-일)피리딘 다이하이드로클로라이드
25 mL 튜브 내에서, 3급-부틸 4-(5-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(150 mg, 513 μmol)를 DCM(1 mL)에 용해시키고, 에터 중 2M HCl(2.57 mL, 5.13 mmol)을 가했다. 이 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 조 생성물을 연황색 거품으로서 수득하고(136 mg, 100%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 193.1 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 4-(5-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트
건조된 25 mL 3구 플라스크 내에서, 아연 분말(232 mg, 3.54 mmol)을 1 mL의 DMA(분자체 상에서)와 합쳐, 회색 현탁액을 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하면서, 온도를 65℃ 미만(약간 발열성)으로 유지하는 속도로, DMA(1 mL) 중 클로로트라이메틸실란(32 μL) 및 1,2-다이브로모에탄(22 μL)의 7:5(v/v) 혼합물을 용액으로서 가했다. 생성된 슬러리를 20분 동안 교반하였다. 2 mL의 DMA 중 3급-부틸 4-요오도피페리딘-1-카복실레이트(927 mg, 2.98 mmol)의 용액을 이 혼합물에 천천히 가했다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을, 경사 분리를 위해, 교반 없이 15분 동안 정치시켰다.
25 mL의 3구 플라스크 내에서, 3-브로모-5-메톡시피리딘(280 mg, 1.49 mmol)을 1.5 mL의 DMA와 합쳐 무색 용액을 수득하고, 구리(I) 요오다이드(28.4 mg, 149 μmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(다이클로로메탄과의 착체, 60.8 mg, 74.5 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 새로 제조된 아연-시약 용액을 가하고, 다시 아르곤으로 탈기시키고, 이 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 mL의 포화된 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc(40 mL, 각각)로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 이를, n-헵탄 /EtOAc(35분 내에 0 내지 100%)를 사용하여 SiO2 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다(150 mg, 34.5%). MS (ESI): m/z = 293.2 [M+H]+.
BB131
4-((4-클로로페닐)다이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드
3급-부틸 4-(다이플루오로(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(440 mg, 1.27 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 에터 중 2M HCl(6.36 mL, 12.7 mmol)을 가했다. 이 반응물을 64시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 조 생성물을 황백색 고체로서 수득하고(323 mg (90%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 246.1 [M+H]+.
중간체
3급-부틸 4-(다이플루오로(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
DCM(3 mL) 중 3급-부틸 4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카복실레이트(0.500 g, 1.54 mmol)의 용액에, DAST(8.71 g, 54 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 45℃에서 8일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 15 mL H2O 및 얼음에 붓고, DCM(20 mL, 각각)으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, n-헵탄 중 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(440 mg, 82%). MS (ESI): m/z = 345.1 [M+H]+.
BB132
2-(피페리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘 다이하이드로클로라이드
25 mL 튜브 내에서, 3급-부틸 4-(5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(380 mg, 1.1 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 에터 중 2M HCl(3.29 mL, 6.58 mmol)을 가했다. 이 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 조 생성물을 연황색 거품으로서 수득하고(349 mg, 99%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 246.2 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 4-(5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
건조된 25 mL 3구 플라스크 내에서, 아연 분말(193 mg, 2.38 mmol)을 1.5 mL의 DMA(분자체 상에서)와 합쳐, 회색 현탁액을 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하면서, 온도를 65℃ 미만(약간 발열성)으로 유지하는 속도로, DMA(1 mL) 중 클로로트라이메틸실란(32 μL) 및 1,2-다이브로모에탄(22 μL)의 7:5(v/v) 혼합물을 용액으로서 가했다. 생성된 슬러리를 20분 동안 교반하였다. 2 mL의 DMA 중 3급-부틸 4-요오도피페리딘-1-카복실레이트(771 mg, 2.48 mmol)의 용액을 이 혼합물에 천천히 가했다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을, 경사 분리를 위해, 교반 없이 15분 동안 정치시켰다.
25 mL의 3구 플라스크 내에서, 2-브로모-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘(300 mg, 172 μL, 1.24 mmol)을 1.5 mL의 DMA와 합쳐 무색 용액을 수득하고, 구리(I) 요오다이드(23.6 mg, 124 μmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(다이클로로메탄과의 착체, 50.6 mg, 62 μmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 새로 제조된 아연-시약 용액을 가하고, 다시 아르곤으로 탈기시키고, 이 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 mL의 포화된 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc(40 mL, 각각)로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 이를, n-헵탄/EtOAc(35분 내에 0 내지 50%)를 사용하여 SiO2 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다(387 mg, 90.1%). MS (ESI): m/z = 347.1 [M+H]+.
BB133
4-((2-클로로-4-플루오로페닐)다이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드
25 mL 튜브 내에서, 3급-부틸 4-((2-클로로-4-플루오로페닐)다이플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.363 g, 998 μmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 에터 중 2M HCl(4.99 mL, 9.98 mmol)을 가했다. 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 조 생성물을 연갈색 고체로서 수득하고(296 mg, 99%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 264.08 [M+H]+.
중간체
3급-부틸 4-((2-클로로-4-플루오로페닐)다이플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트
DCM(4 mL) 중 3급-부틸 4-(2-클로로-4-플루오로벤조일)피페리딘-1-카복실레이트(0.48 g, 1.4 mmol)의 용액에, DAST(7.92 g, 49.2 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 45℃에서 10일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 15 mL H2O 및 얼음에 붓고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, n-헵탄 중 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 363 mg(71%)의 연갈색 오일을 목적하는 생성물로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 363.1 [M+H]+.
BB134
3-에틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘 다이하이드로클로라이드
25 mL 튜브 내에서, 3급-부틸 4-(5-에틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(295 mg, 1.02 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 에터 중 2M HCl(3.05 mL, 6.09 mmol)을 가했다. 이 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 조 생성물을 황색 고체로서 수득하고(266 mg, 99%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 191.1 [M+H]+.
중간체
3급-부틸 4-(5-에틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트
건조된 25 mL 3구 플라스크 내에서, 아연 분말(234 mg, 3.58 mmol)을 1.5 mL의 DMA(분자체 상에서)와 합쳐, 회색 현탁액을 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하면서, 온도를 65℃ 미만(약간 발열성)으로 유지하는 속도로, DMA(1 mL) 중 클로로트라이메틸실란(32 μL) 및 1,2-다이브로모에탄(22 μL)의 7:5(v/v) 혼합물을 용액으로서 가했다. 생성된 슬러리를 20분 동안 교반하였다. 2 mL의 DMA 중 3급-부틸 4-요오도피페리딘-1-카복실레이트(937 mg, 3.01 mmol)의 혼합물을 이 혼합물에 천천히 가했다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을, 경사 분리를 위해, 교반 없이 15분 동안 정치시켰다.
25 mL의 3구 플라스크 내에서, 3-브로모-5-에틸피리딘(280 mg, 1.5 mmol)을 1.5 mL의 DMA와 합쳐 무색 용액을 수득하고, 구리(I) 요오다이드(28.7 mg, 150 μmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(다이클로로메탄과의 착체, 61.5 mg, 75.2 μmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 새로 제조된 아연-시약 용액을 가하고, 다시 아르곤으로 탈기시키고, 이 반응 혼합물을 2.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 mL의 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc(40 mL, 각각)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 이를, n-헵탄/EtOAc(40분 내에 0 내지 60%)를 사용하여 SiO2 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다(299 mg, 68.4%). MS (ESI): m/z = 291.2 [M+H]+.
BB135
5-(1,1-다이플루오로에틸)-2-(피페리딘-4-일)피리딘 다이하이드로클로라이드
25 mL 튜브 내에서, 3급-부틸 4-(5-(1,1-다이플루오로에틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(416mg, 1.27 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 에터 중 2M HCl(3.82 mL, 7.65 mmol)을 가했다. 이 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 조 생성물을 황색 고체로서 수득하고(381 mg (99%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 227.2 [M+H]+.
중간체:
3급-부틸 4-(5-(1,1-다이플루오로에틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
건조된 25 mL 3구 플라스크 내에서, 아연 분말(210 mg, 3.22 mmol)을 1.5 mL의 DMA(분자체 상에서)와 합쳐, 회색 현탁액을 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하면서, 온도를 65℃ 미만(약간 발열성)으로 유지하는 속도로, DMA(1 mL) 중 클로로트라이메틸실란(32 μL) 및 1,2-다이브로모에탄(22 μL)의 7:5(v/v) 혼합물을 용액으로서 가했다. 생성된 슬러리를 20분 동안 교반하였다. 2 mL의 DMA 중 3급-부틸 4-요오도피페리딘-1-카복실레이트(841 mg, 2.7 mmol)의 용액을 이 혼합물에 천천히 가했다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을, 경사 분리를 위해, 교반 없이 15분 동안 정치시켰다.
25 mL의 3구 플라스크 내에서, 2-브로모-5-(1,1-다이플루오로에틸)피리딘(300 mg, 1.35 mmol)을 1.5 mL의 DMA와 합쳐 무색 용액을 수득하고, 구리(I) 요오다이드(25.7 mg, 135 μmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(다이클로로메탄과의 착체, 55.2 mg, 67.6 μmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 새로 제조된 아연-시약 용액을 가하고, 다시 아르곤으로 탈기시키고, 이 반응 혼합물을 2.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 mL의 포화된 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc(40 mL, 각각)로 2회 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 이를, n-헵탄/EtOAc(40분 내에 0 내지 50%)를 사용하여 SiO2 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(419 mg, 85%). MS (ESI): m/z = 327.2 [M+H]+.
BB136
(4aR,8aS)-6-(4-(5-(1,1-다이플루오로에틸)피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
표제 화합물을, 방법 A2와 유사하게, BB14a 및 5-(1,1-다이플루오로에틸)-2-(3-메틸-4-피페리딜)피리딘 다이하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (ESI): m/z = 423.4 [M+H]+.
중간체:
a) 5-(1,1-다이플루오로에틸)-2-(3-메틸-4-피페리딜)피리딘 다이하이드로클로라이드
25 mL 튜브 내에서, 3급-부틸 4-(5-(1,1-다이플루오로에틸)피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(265 mg, 778 μmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 에터 중 2M HCl(3.11 mL, 6.23 mmol)를 가했다. 이 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 조 생성물을 연황색 고체로서 수득하고(242 mg, 99%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 241.2 [M+H]+.
b) 3급-부틸 4-[5-(1,1-다이플루오로에틸)-2-피리딜]-3-메틸-피페리딘-1-카복실레이트
건조된 25 mL 3구 플라스크 내에서, 아연 분말(140 mg, 2.14 mmol)을 1.5 mL의 DMA(분자체 상에서)와 합쳐, 회색 현탁액을 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하면서, 온도를 65℃ 미만(약간 발열성)으로 유지하는 속도로, DMA(1 mL) 중 클로로트라이메틸실란(32 μL) 및 1,2-다이브로모에탄(22 μL)의 7:5(v/v) 혼합물을 용액으로서 가했다. 생성된 슬러리를 20분 동안 교반하였다. 2 mL의 DMA 중 3급-부틸 4-요오도-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(586 mg, 1.8 mmol)의 용액을 이 혼합물에 천천히 가했다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을, 경사 분리를 위해, 교반 없이 15분 동안 정치시켰다.
25 mL의 3구 플라스크 내에서, 2-브로모-5-(1,1-다이플루오로에틸)피리딘(200 mg, 901 μmol, CAS RN 1211521-60-6)을 1.5 mL의 DMA와 합쳐 무색 용액을 수득하고, 구리(I) 요오다이드(17.2 mg, 90.1 μmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(다이클로로메탄과의 착체, 36.8 mg, 45 μmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 새로 제조된 아연-시약 용액을 가하고, 다시 아르곤으로 탈기시키고, 이 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 mL의 포화된 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc(40 mL, 각각)로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 이를, n-헵탄/EtOAc(35분에 걸쳐 0 내지 50%)을 사용하여 SiO2 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(266 mg, 87%). MS (ESI): m/z = 341.2 [M+H]+.
BB137
1-(2,2,2-트라이플루오로-1-페닐-에틸)피페라진 하이드로클로라이드
25 mL 튜브 내에서, 3급-부틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-페닐에틸)피페라진-1-카복실레이트(155 mg, 450 μmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 에터 중 2M HCl(1.8 mL, 3.6 mmol)을 가했다. 이 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 조 생성물을 연갈색 고체로서 수득하고(127 mg, 100%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 245.3 [M+H]+.
중간체
3급-부틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-페닐-에틸)피페라진-1-카복실레이트
격막 및 N2 발포기(bubbler)를 갖는 건조 100 mL 건조 플라스크에, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1000 mg, 5.37 mmol), 트라이에틸아민(1.63 g, 2.25 mL, 16.1 mmol), 2,2,2-트라이플루오로-1-페닐에탄-1-온(935 mg, 754 μL, 5.37 mmol) 및 DCM(33 mL)을 가했다. 여기에, DCM 중 1M 티타늄 테트라클로라이드(2.68 mL, 2.68 mmol)를 시린지를 통해 가했다. 이 반응물을 18시간 동안 교반하고, 메탄올(12.8 mL, 316 mmol) 중 NaCNBH3(나트륨 시아노보로 하이드라이드(1.01 g, 16.1 mmol)의 메탄올성 용액으로 조심스럽게 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 이 반응물을, 5 M NaOH(0.5 mL)를 사용하여 pH 13으로 염기성화시키고, DCM(2x 60 mL)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜, 황색 오일을 수득하였다(2 g).
이를, n-헵탄 중 EtOAc(40분에 걸쳐 0 내지 30%)의 구배를 사용하여 SiO2 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다(156 mg, 8.4%). MS (ESI): m/z = 345.2 [M+H]+.
BB138
1-[1-(2,4-다이플루오로페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에틸]피페라진;하이드로클로라이드
25 mL 튜브 내에서, 3급-부틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-페닐에틸)피페라진-1-카복실레이트(330 mg, 868 μmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 에터 중 2M HCl(2.6 mL, 5.1 mmol)을 가했다. 이 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 조 생성물을 갈색 점성 오일로서 수득하고(266 mg, 97%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 282.3 [M+H]+.
중간체
3급-부틸 4-[1-(2,4-다이플루오로페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에틸]피페라진-1-카복실레이트
격막 및 N2 발포기를 갖는 100 mL 건조 플라스크에, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1000 mg, 5.37 mmol), 트라이에틸아민(1.63 g, 2.25 mL, 16.1 mmol), 1-(2,4-다이플루오로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄-1-온(1.13 g, 5.37 mmol) 및 DCM(33 mL)을 가했다. 여기에, DCM 중 1M 티타늄 테트라클로라이드(2.68 mL, 2.68 mmol)를 시린지를 통해 가했다. 이 반응물을 18시간 동안 교반하고, 메탄올(4.3 mL, 107 mmol) 중 NaCNBH3(나트륨 시아노보로 하이드라이드(1.01 g, 16.1 mmol)의 메탄올성 용액으로 조심스럽게 켄칭하고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 NaHCO3(10 mL)로 염기성화시켰다. 수득된 불용성 물질을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 여액을 DCM(2x 60 mL)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜, 황색 오일을 수득하였다(2.1 g).
이를 n-헵탄/EtOAc(40분 내에 0 내지 20%)를 사용하여 SiO2 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(340 mg, 13.3%). MS (ESI): m/z = 381.1 [M+H]+.
BB139
2-사이클로프로필-4-(4-피페리딜)피리딘 다이하이드로클로라이드
25 mL 튜브 내에서, 3급-부틸 4-(2-사이클로프로필피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(278mg, 919 μmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 에터 중 2M HCl(2.76 mL, 5.52 mmol)을 가했다. 이 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 조 생성물을 연황색 고체로서 수득하고(250 mg, 99%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 202.4 [M+H]+.
중간체
3급-부틸 4-(2-사이클로프로필-4-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트
건조된 25 mL 3구 플라스크 내에서, 아연 분말(196 mg, 3 mmol)을 1.5 mL의 DMA(분자체 상에서)와 합쳐, 회색 현탁액을 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하면서, 온도를 65℃ 미만(약간 발열성)으로 유지하는 속도로, DMA(1 mL) 중 클로로트라이메틸실란(32 μL) 및 1,2-다이브로모에탄(22 μL)의 7:5(v/v) 혼합물을 용액으로서 가했다. 생성된 슬러리를 20분 동안 교반하였다. 2 mL의 DMA 중 3급-부틸 4-요오도피페리딘-1-카복실레이트(786 mg, 2.52 mmol)의 용액을 이 혼합물에 천천히 가했다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을, 경사 분리를 위해, 교반 없이 15분 동안 정치시켰다.
25 mL의 3구 플라스크 내에서, 4-브로모-2-사이클로프로필피리딘(250 mg, 1.26 mmol)을 1.5 mL의 DMA와 합쳐 무색 용액을 수득하고, 구리(I) 요오다이드(24 mg, 126 μmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(다이클로로메탄과의 착체, 51.1 mg, 63.1 μmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 새로 제조된 아연-시약 용액을 가하고, 다시 아르곤으로 탈기시키고, 이 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 mL의 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc(40 mL, 각각)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 이를, n-헵탄//EtOAc(45분 내에 0 내지 60%)를 사용하여 SiO2 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다(278 mg, 73%). MS (ESI): m/z = 303.2 [M+H]+.
BB140
3-메틸-5-(4-피페리딜)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 다이하이드로클로라이드
25 mL 튜브 내에서, 3급-부틸 4-(5-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(360 mg, 1.05 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 에터 중 2M HCl(2.61 mL, 5.23 mmol)을 가했다. 이 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 조 생성물을 백색 고체로서 수득하고(314 mg, 95%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 245.2 [M+H]+.
중간체
3급-부틸 4-[5-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피페리딘-1-카복실레이트
건조된 25 mL 3구 플라스크 내에서, 아연 분말(182 mg, 2.78 mmol)을 1.5 mL의 DMA(분자체 상에서)와 합쳐, 회색 현탁액을 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하면서, 온도를 65℃ 미만(약간 발열성)으로 유지하는 속도로, DMA(1 mL) 중 클로로트라이메틸실란(32 μL) 및 1,2-다이브로모에탄(22 μL)의 7:5(v/v) 혼합물을 용액으로서 가했다. 생성된 슬러리를 20분 동안 교반하였다. 2 mL의 DMA 중 3급-부틸 4-요오도피페리딘-1-카복실레이트(726 mg, 2.33 mmol)의 용액을 이 혼합물에 천천히 가했다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을, 경사 분리를 위해, 교반 없이 15분 동안 정치시켰다.
25 mL의 3구 플라스크 내에서, 5-브로모-3-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(280 mg, 1.17 mmol)을 1.5 mL의 DMA와 합쳐 무색 용액을 수득하고, 구리(I) 요오다이드(22.2 mg, 117 μmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(다이클로로메탄과의 착체, 48 mg, 58 μmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 새로 제조된 아연-시약 용액을 가하고, 다시 아르곤으로 탈기시키고, 이 반응 혼합물을 2.5시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 mL의 포화된 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc(40 mL, 각각)로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 이를, n-헵탄/EtOAc(40분 내에 0 내지 50%)를 사용하여 SiO2 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(360 mg, 90%). MS (ESI): m/z = 345.2 [M+H]+.
BB141
4-(4-피페리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 다이하이드로클로라이드
25 mL 튜브 내에서, 3급-부틸 4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(255 mg, 806 μmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 에터 중 2M HCl(2.01 mL, 4.03 mmol)을 가했다. 이 반응물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 조 생성물을 연황색 고체로서 수득하고(230 mg, 99%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 217.4 [M+H]+.
중간체
3급-부틸 4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
건조된 25 mL 3구 플라스크 내에서, 아연 분말(177 mg, 2.71 mmol)을 1.5 mL의 DMA(분자체 상에서)와 합쳐, 회색 현탁액을 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하면서, 온도를 65℃ 미만(약간 발열성)으로 유지하는 속도로, DMA(1 mL) 중 클로로트라이메틸실란(32 μL) 및 1,2-다이브로모에탄(22 μL)의 7:5(v/v) 혼합물을 용액으로서 가했다. 생성된 슬러리를 20분 동안 교반하였다. 2 mL의 DMA 중 3급-부틸 4-요오도피페리딘-1-카복실레이트(734 mg, 2.36 mmol)의 용액을 이 혼합물에 천천히 가했다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을, 경사 분리를 위해, 교반 없이 15분 동안 정치시켰다.
25 mL의 3구 플라스크 내에서, 4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(250 mg, 1.18 mmol)을 1.5 mL의 DMA와 합쳐 무색 용액을 수득하고, 구리(I) 요오다이드(22.4 mg, 118 μmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(다이클로로메탄과의 착체, 48 mg, 58 μmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 새로 제조된 아연-시약 용액을 가하고, 다시 아르곤으로 탈기시키고, 이 반응 혼합물을 2.5시간 동안 75℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 mL의 포화된 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc(40 mL, 각각)로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 이를, n-헵탄/EtOAc(40분에 걸쳐 0 내지 70%)를 사용하여 SiO2 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 무색 점성 오일로서 수득하였다(255 mg, 68.4%). MS (ESI): m/z = 317.3 [M+H]+.
BB142
3-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]아제티딘 트라이플루오로아세테이트
DCM(2 mL) 중 3급-부틸 3-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.078 g, 244 μmol)의 용액에, TFA(94.1 μL, 1.22 mmol)를 가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여(톨루올과 동시-증발시킴), 목적하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(85 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 220.1 [M+H]+.
중간체
3급-부틸 3-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]아제티딘-1-카복실레이트
교반 막대를 구비한 20 mL 바이알에, 광촉매 (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(6.93 mg, 6.17 μmol), 1-브로모-2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(150 mg, 88.5 μL, 617 μmol), 3급-부틸 3-브로모아제티딘-1-카복실레이트(219 mg, 152 μL, 926 μmol), 트리스(트라이메틸실릴)실란(153 mg, 617 μmol) 및 무수 탄산 나트륨(131 mg, 1.23 mmol)을 가했다. 상기 바이알을 밀봉하고, 아르곤 하에 둔 후, DME(5 mL)를 가했다. 별도의 바이알에, NiCl2 글림(1.36 mg, 6.17 μmol) 및 4,4'-다이-3급-부틸-2,2'-다이피리딜(1.66 mg, 6.17 μmol)을 가했다. 상기 전촉매 바이알을 밀봉하고, 아르곤으로 퍼지하고, 이어서 DME(2 mL)를 가했다. 상기 전촉매 바이알을 5분 동안 초음파 처리한 후, 상기 반응 용기에 1 mL(0.5 mol% 촉매, 0.005 당량)을 시린지를 통해 가했다. 이 용액을 아르곤으로 살포함으로써 탈기시켰다. 이 반응물을 교반하고, 420 nm 램프로 5시간 동안 조사하였다. 이 반응물을 공기에 노출시켜 켄칭하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, n-헵탄 중 0% 내지 50% EtOAc의 구배) 및 제 2 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, n-헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 무색 액체로서 수득하였다(197 mg, 44%). MS (ESI): m/z = 264.2 [M-C4H8+H]+.
BB143
4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)피페리딘 하이드로클로라이드
25 mL 튜브 내에서, 3급-부틸 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 290 μmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 에터 중 2M HCl(1.16 mL, 2.23 mmol)을 가했다. 이 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 조 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다(81 mg, 99%). 이 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 246.2 [M+H]+.
중간체:
a) 3급-부틸 4-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-아세틸피페리딘-1-카복실레이트(620 mg, 2.73 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈(6.7 g, 54.6 mmol)과 합치고, 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타냈다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 직접 농축하고, 잔사를 EtOH(8 mL)와 합치고, 하이드라진 다이하이드로클로라이드(344 mg, 3.27 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 다시 반응의 완료를 나타냈다. 이 반응 혼합물을 농축하여, 조 생성물을 연황색 고체로서 수득하고(650 mg, 95%), 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
b) 3급-부틸 4-[1-(4-플루오로페닐)피라졸-3-일]피페리딘-1-카복실레이트
아르곤으로 퍼지된 100 mL 플라스크 내에서, 3급-부틸 4-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(300 mg, 1.19 mmol)를 DMF(8 mL)에 현탁시키고, 피리딘(386 μL, 4.77 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(217 mg, 1.55 mmol) 및 구리(II) 아세테이트(325 mg, 1.79 mmol)를 가했다. 생성된 녹색 용액을 60시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트/물/포화된 NaCl로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄 중 0% 내지 40% EtOAc의 구배, 40분에 걸쳐)로 정제하여, 생성물을 무색 점성질 오일로서 수득하였다(290 mg, 70%). MS (ESI): m/z = 290.2 [M-C4H8+H]+.
BB144
4-(4-피페리딜)-3-(트라이플루오로메틸)피리다진 하이드로클로라이드
25 mL 플라스크 내에서, 3급-부틸 4-(3-(트라이플루오로메틸)피리다진-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(180 mg, 543 μmol)를 DCM(1 mL)에 용해시키고, 에터 중 2M HCl(2.72 mL, 5.43 mmol)을 가했다. 이 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 조 생성물을 황색 고체로서 수득하고(145 mg, 100%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 232.2 [M+H]+.
중간체
3급-부틸 4-(3-(트라이플루오로메틸)피리다진-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
칼륨 (1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)트라이플루오로보레이트(649 mg, 2.23 mmol), 은 나이트레이트(68.8 mg, 405 μmol) 및 칼륨 퍼설페이트(2.74 g, 10.1 mmol)를, 교반 막대를 구비한 반응 튜브에 가했다. 여기에 1,2-다이클로로에탄(2 mL), 물(2 mL), 3-(트라이플루오로메틸)피리다진(300 mg, 2.03 mmol) 및 TFA(462 mg, 312 μL, 4.05 mmol)를 순차적으로 가하고, 상기 튜브를 밀봉하였다. 이 반응물을 실온에서 24시간 동안 격렬히 교반하였다.
이어서, 이 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3와 5% 수성 NaS2O3의 1/1(v/v) 혼합물(20 mL)에 붓고, 생성된 용액을 DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, 조 생성물을 수득하였다.
이를, n-헵탄/EtOAc(35분 내에 0 내지 80%)를 사용하여 SiO2 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 황색 점성 오일로서 수득하였다(180 mg, 80% 순도, 21.5%). NMR로 위치 이성질체를 확인하였다. MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]+.
BB145
(4aR,8aS)-6-(3-(4-하이드록시페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
표제 화합물을, 방법 A4와 유사하게, 3-(4-하이드록시페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트로부터 수득하였다. 연갈색 고체. MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]+.
중간체
a) 3-(4-하이드록시페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
EtOAc(1 mL) 중 3급-부틸 3-(4-(3급-부톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(70 mg, 229 μmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 수화물(52.3 mg, 275 μmol)의 혼합물을 30분 동안 환류 하에 교반하였다. 이 혼합물을 증발시켜, 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
b) 3급-부틸 3-(4-(3급-부톡시)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
표제 화합물을, 방법 A7과 유사하게, 1-브로모-4-(3급-부톡시)벤젠(CAS RN 60876-70-2)으로부터 수득하되, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 250.2 [M-C4H8+H]+.
BB146
3-(3,4-다이메틸페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 화합물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(3,4-다이메틸페닐)아제티딘-1-카복실레이트로부터 수득하되, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 162.1 [M+H]+.
중간체
3급-부틸 3-(3,4-다이메틸페닐)아제티딘-1-카복실레이트
표제 화합물을, BB35, 중간체와 유사하게, (3,4-다이메틸페닐)보론산으로부터 수득하되, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 206.1 [M-C4H8+H]+.
BB147
3-(4-3급-부톡시페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 화합물을, BB28과 유사하게, 3급-부틸 3-(4-3급-부톡시페닐)아제티딘-1-카복실레이트(BB145, 중간체 b)로부터, 실온에서 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 206.2 [M+H]+.
BB148
5-클로로-1-(4-피페리딜)인돌린
표제 화합물을, BB26(중간체 a)과 유사하게, 3급-부틸 4-(5-클로로인돌린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로부터 수득하되, 목적하는 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 237.1 [M+H]+.
중간체
3급-부틸 4-(5-클로로인돌린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(13 mL) 중 1-Boc-4-피페리돈 (972.84 mg, 4.88 mmol, CAS RN 79099-07-3)의 용액에, AcOH(605.43 mg, 9.76 mmol), 5-클로로인돌린(500.0 mg, 3.25 mmol, CAS RN 25658-80-4) 및 NaBH3(CN)(613.63 mg, 9.76 mmol)을 25℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 수성 NH4Cl 용액(20 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL, 각각)로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL, 각각)로 3회 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(1 g, 118.3%). MS (ESI): m/z = 337.1 [M+H]+. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
BB149
4-클로로-2-(피페리딘-4-일)이소인돌린 하이드로클로라이드
표제 화합물을, BB52와 유사하게, 3급-부틸 4-(4-클로로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카복실레이트로부터 수득하였다. MS (ESI): m/z = 237.2 [M+H]+. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체
3급-부틸 4-(4-클로로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 BB148, 중간체와 유사하게, 4-클로로이소인돌린(CAS RN 123594-04-7)으로부터 수득하되, 목적하는 화합물을 회색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 337.3 [M+H]+.
BB150
5'-클로로-1'-(4-피페리딜)스파이로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]
표제 화합물을, BB26, 중간체와 유사하게, 3급-부틸 4-(5'-클로로스파이로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)피페리딘-1-카복실레이트로부터 수득하되, 목적하는 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 263.1 [M+H]+.
중간체
3급-부틸 4-(5'-클로로스파이로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을, BB148, 중간체와 유사하게, 5'-클로로스파이로[사이클로프로판-1,3'-인돌린] (CAS RN 1538359-43-1)로부터 수득하되, 목적하는 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 307.1 [M-C4H8+H]+.
BB151
2-(아제티딘-3-일)-4-클로로이소인돌린 하이드로클로라이드
표제 화합물을, BB52와 유사하게, 3급-부틸 3-(4-클로로이소인돌린-2-일)아제티딘-1-카복실레이트로부터 수득하되, 목적하는 화합물을 연녹색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 209.2 [M+H]+.
중간체
3급-부틸 3-(4-클로로이소인돌린-2-일)아제티딘-1-카복실레이트
표제 화합물을, BB148, 중간체와 유사하게, 4-클로로이소인돌린 하이드로클로라이드(CAS RN 924304-73-4)로부터 수득하되, 목적하는 화합물을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 309.2 [M+H]+.
BB152
3-[2-메톡시-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐]아제티딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
표제 화합물을, BB26, 중간체와 유사하게, 3급-부틸 3-[2-메톡시-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-카복실레이트로부터 수득하되, 목적하는 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 246.1 [M+H]+.
중간체
a) 3급-부틸 3-[2-메톡시-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-카복실레이트
EtOH(24 mL) 중 3급-부틸 3-[2-메톡시-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(p-톨릴설폰일옥시)에틸]페닐]아제티딘-1-카복실레이트(480.0 mg, 0.930 mmol)의 용액에, Pd/C(120.0 mg, 0.930 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 H2 대기(풍선) 하에 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 EtOAc(30 mL)에 용해시키고, 수성 Na2CO3 용액(20 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 목적하는 생성물을 연황색 거품으로서 수득하였다(300 mg, 93.3%). MS (ESI): m/z = 290.1 [M-C4H8+H]+.
b) 3급-부틸 3-[2-메톡시-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(p-톨릴설폰일옥시)에틸]페닐]아제티딘-1-카복실레이트
표제 화합물을, 방법 A7과 유사하게, [1-(4-브로모-3-메톡시-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에틸] 4-메틸벤젠설포네이트로부터 수득하되, 목적하는 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 460.1 [M-C4H8+H]+.
c) [1-(4-브로모-3-메톡시-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에틸] 4-메틸벤젠설포네이트
DCM(20 mL) 중 1-(4-브로모-3-메톡시-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에탄올(1000.0 mg, 3.51 mmol), p-톨루엔설폰일 클로라이드(668.81 mg, 3.51 mmol) 및 DMAP(20.0 mg, 0.180 mmol)의 용액에, TEA(708.62 mg, 7.02 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 목적하는 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다(1.5 g, 97.4%). 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
d) 1-(4-브로모-3-메톡시-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에탄올
THF(30 mL) 중 4-브로모-3-메톡시-벤즈알데하이드(2.0 g, 9.3 mmol, CAS RN 43192-34-3) 및 트라이플루오로메틸트라이메틸실란(1586.94 mg, 11.16 mmol)의 용액에, TBAF/THF(0.09 mL, 0.090 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 1M 수성 HCl(18.6 mL, 18.6 mmol)을 천천히 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(30 mL, 각각)로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 목적하는 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다(2.5 g, 94.3%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ = 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
BB153
3-[4-(2,2-다이메틸프로폭시)페닐]아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
표제 화합물을, BB28과 유사하게, 실온에서 5시간 동안 3급-부틸 3-[4-(2,2-다이메틸프로폭시)페닐]아제티딘-1-카복실레이트로부터 수득하되, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다.
중간체
3급-부틸 3-[4-(2,2-다이메틸프로폭시)페닐]아제티딘-1-카복실레이트
표제 화합물을, 방법 A7과 유사하게, 1-브로모-4-(네오펜틸옥시)벤젠(CAS RN 528528-58-7)으로부터 수득하되, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 264.2 [M-C4H8+H]+.
BB154
rac-(4aS,8aS)-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
rac-벤질 (4aS,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카복실레이트(125 mg, 431 μmol)를 MeOH(5 mL)에 용해시켰다. 이 반응 용액을 진공 중에서 탈기시키고, 아르곤으로 재충전하였다. 여기에 Pd-C(20 mg, 188 μmol)를 아르곤 대기 하에 가했다. 이 반응 혼합물로부터 아르곤을 배기하고, 상기 반응 플라스크를 수소로 재충전하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 수소 대기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(62 mg, 92.2%). MS (ESI): m /z = 157.098 [M+H]+.
중간체
a) rac-벤질 (4aS,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카복실레이트
건조 THF(4 mL) 중 rac-벤질 (3S,4S)-3-(2-클로로아세트아마이도)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(385 mg, 1.18 mmol)의 교반된 용액에, NaH(67.9 mg, 1.7 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 90분 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 여기에 H2O(5 mL)를 가하고, 실온에서 10분 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물로부터 THF를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 DCM으로 처리하고, 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(12 g의 역상 칼럼, 물(0.1% FA) 중 0-100% ACN(0.1% FA)의 구배)로 정제하여, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(133 mg, 38.9%). MS (ESI): m/z = 291.3 [M+H]+.
b) rac-벤질 (3S,4S)-3-(2-클로로아세트아마이도)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
아세톤(4 mL)/H2O(0.5 mL)의 혼합물 중 중 rac-벤질 (3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(317 mg, 1.27 mmol, 미국 특허 출원 공개 제 2011/59118 A1 호에 따라 합성됨) 및 나트륨 아세테이트(208 mg, 2.53 mmol, CAS RN 127-09-3)의 교반된 현탁액에, 아세톤(3 mL) 중 클로로아세틸 클로라이드(150 mg, 107 μL, 1.33 mmol, CAS RN 79-04-9)의 용액을 0℃ 내지 5℃에서 가했다. 상기 첨가 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 및 후속적으로 증발 건조시켜, 황색 검을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(385 mg, 93%). MS (ESI): m /z = 325.2 [M-H]-.
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
실시예 A
화학식 I의 화합물을, 하기 조성의 정제 제조를 위해, 그 자체로 공지된 방식으로 활성 성분으로서 사용하였다.
Figure pct00172
.
실시예 B
화학식 I의 화합물, 하기 조성의 캡슐 제조를 위해, 그 자체로 공지된 방식으로 활성 성분으로서 사용하였다.
Figure pct00173
.

Claims (64)

  1. 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ic]
    Figure pct00174

    상기 식에서,
    L은 -CR1R2-(CH2)p-, -(CH2)p-CR1R2-, -OCR3R4-, -CR3R4O- 및 공유 결합으로부터 선택되고;
    m은 0이고, n은 0 또는 1이고, X는 CR24이거나; 또는
    m은 1이고, n은 1 또는 2이고, X는 CR24 또는 N이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 할로-C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 시아노, 및
    Figure pct00175
    기로부터 선택되고; R2는 수소, 할로겐, 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-12-사이클로알킬 또는 C2-9-헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3은 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-12-사이클로알킬, 및 C6-14-아릴로부터 선택되고; R4는 수소이거나; 또는
    R3 및 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-12-사이클로알킬 또는 C2-9-헤테로사이클릴을 형성하고;
    R20은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R21, R22, 및 R23은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 아미노-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, (할로-C1-6-알킬)-하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐-C1-6-알킬-, C1-6-알콕시카보닐-NH-C1-6-알콕시-, C1-6-알콕시카보닐-NH-(C1-6-알콕시)2-C1-6-알킬-C(O)-NH-C1-6-알콕시-, C1-6-알콕시카보닐-NH-C1-6-알콕시-C1-6-알킬-C(O)-NH-C1-6-알콕시-, SF5, (C1-6-알킬)3Si-O-C1-6-알킬-,
    Figure pct00176
    기, 및
    Figure pct00177
    기로부터 선택되고;
    R24는 수소, 할로겐, 하이드록시, 할로-C1-6-알킬, 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
    R25 및 R26은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-, 및 C3-12-사이클로알킬로부터 선택되고;
    R27 및 R28은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-6-알킬설폰일, 카바모일, 시아노, 사이클로알킬-C1-6-알콕시-, C1-6-알킬-NH-C(O)-, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    A 및 B는 독립적으로 C6-14-아릴, C1-13-헤테로아릴, C3-12-사이클로알킬, 및 C2-9-헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    C1은 C3-12-사이클로알킬 또는 C2-9-헤테로사이클릴이고;
    C2는 C6-14-아릴이고;
    L2는 공유 결합, -O-, -CH2O-, -CH2OCH2-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
    L3은 공유 결합, -O-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2OCH2-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
    L3a는 공유 결합, -CH2O-, -OCH2-, -CH2OCH2-, 및 -CH2-로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 Ic의 화합물이 하기 화학식 Id의 화합물인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Id]
    Figure pct00178

    상기 식에서, A, L, X, m, n, 및 R20 내지 R23은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화학식 Ic의 화합물이 하기 화학식 Ie의 화합물인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ie]
    Figure pct00179

    상기 식에서, A, L, X, m, n, 및 R20 내지 R23은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0이고, n이 0 또는 1이고, X가 CR24이거나; 또는
    m이 1이고, n이 1이고, X가 CR24 또는 N인,
    화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 0 또는 1인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 0인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 할로-C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 시아노, 및
    Figure pct00180
    기로부터 선택되고; R2가 수소, 할로겐, 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-12-사이클로알킬을 형성하는,
    화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐, C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 할로-C1-6-알콕시, 및
    Figure pct00181
    기이고,
    R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되는,
    화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 2-메톡시에틸, 메틸, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로, 2-하이드록시에틸, 및
    Figure pct00182
    기로부터 선택되고,
    R2가 수소 또는 플루오로인,
    화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬이고, R4가 수소인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 C1-6-알킬이고, R4가 수소인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 메틸이고, R4가 수소인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R20이 수소인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21이 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, (할로-C1-6-알킬)-하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐-C1-6-알킬-, C1-6-알콕시카보닐-NH-C1-6-알콕시-, SF5, (C1-6-알킬)3Si-O-C1-6-알킬-,
    Figure pct00183
    기, 및
    Figure pct00184
    기로부터 선택되고,
    R27, R28, C1, C2, L3, 및 L3a가 본원에서 정의된 바와 같은,
    화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21이 할로겐, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, SF5, C6-14-아릴, 및
    Figure pct00185
    기로부터 선택되고,
    R27, R28, C1, 및 L3이 본원에서 정의된 바와 같은,
    화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21이 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 3급-부틸, 프로필, 트라이플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,1-다이플루오로에틸, SF5, 페닐, 및
    Figure pct00186
    기로부터 선택되고,
    R27, R28, C1, 및 L3이 본원에서 정의된 바와 같은,
    화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R22가 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 및 시아노로부터 선택되는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R22가 수소, 할로겐, C1-6-알콕시 및 할로-C1-6-알콕시로부터 선택되는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R22가 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R23이 수소 또는 할로겐인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R23이 수소 또는 플루오로인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R24가 수소인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R25가 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-, 및 C3-12-사이클로알킬로부터 선택되는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R25가 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, 및 C3-12-사이클로알킬로부터 선택되는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R25가 수소, 메톡시, 플루오로, 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R26이 수소, C1-6-알킬, 및 C1-6-알콕시로부터 선택되는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R26이 수소 또는 C1-6-알콕시인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R26이 수소 또는 메톡시인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R27이 수소, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬-NH-C(O)-, 및 할로겐으로부터 선택되는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R27이 메틸, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시, 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로, 및 클로로로부터 선택되는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R28이 수소, C1-6-알킬, 및 할로겐으로부터 선택되는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  32. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R28이 수소, 메틸, 플루오로, 및 클로로로부터 선택되는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 C6-14-아릴 또는 C1-13-헤테로아릴인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  34. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 페닐, 인돌-3-일, 2-피리딜, 및 3-피리딜로부터 선택되는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 C6-14-아릴 또는 C1-13-헤테로아릴인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  36. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 페닐 또는 1,2,4-옥사다이아졸-5-일인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    C1이 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 사이클로프로필, 및 옥세탄-3-일로부터 선택되는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    C2가 페닐인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 -CR1R2-(CH2)p-, -OCR3R4-, -CR3R4O- 및 공유 결합으로부터 선택되고,
    R1 내지 R4 및 p가 본원에서 정의된 바와 같은,
    화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  40. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2가 공유 결합, -O-, 및 -CH2-로부터 선택되는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  41. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2가 공유 결합인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  42. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L3이 공유 결합, -CH2O-, 및 -CH2-로부터 선택되는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  43. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L3이 공유 결합 또는 -CH2-인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  44. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L3a가 공유 결합 또는 -CH2-인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  45. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L3a가 공유 결합인, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  46. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0이고, n이 0 또는 1이고, X는 CR24이거나; 또는
    m이 1이고, n이 1이고, X가 CR24 또는 N이고;
    L이 -CR1R2-(CH2)p-, -OCHR3-, -CHR3O- 및 공유 결합으로부터 선택되고;
    p가 0 또는 1이고;
    R1이 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 할로-C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 시아노, 및
    Figure pct00187
    기로부터 선택되고; R2가 수소, 할로겐, 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-12-사이클로알킬을 형성하고;
    R3이 C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬이고;
    R20이 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R21이 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, (할로-C1-6-알킬)-하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐-C1-6-알킬-, C1-6-알콕시카보닐-NH-C1-6-알콕시-, SF5, (C1-6-알킬)3Si-O-C1-6-알킬-,
    Figure pct00188
    기, 및
    Figure pct00189
    기로부터 선택되고;
    R22가 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 및 시아노로부터 선택되고;
    R23이 수소 또는 할로겐이고;
    R24가 수소, 할로겐, 하이드록시, 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
    R25가 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-, 및 C3-12-사이클로알킬로부터 선택되고;
    R26이 수소, C1-6-알킬, 및 C1-6-알콕시로부터 선택되고;
    R27이 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-6-알킬설폰일, 카바모일, 시아노, 사이클로알킬-C1-6-알콕시-, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R28이 수소, C1-6-알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A가 C6-14-아릴 또는 C1-13-헤테로아릴이고;
    B가 C6-14-아릴 또는 C1-13-헤테로아릴이고;
    C1이 C3-12-사이클로알킬 또는 C2-9-헤테로사이클릴이고;
    C2가 C6-14-아릴이고;
    L2가 공유 결합, -O-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
    L3이 공유 결합, -CH2O-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
    L3a가 공유 결합 또는 -CH2-인,
    화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  47. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0이고, n이 0 또는 1이고, X가 CH이거나; 또는
    m이 1이고, n이 1이고, X가 CH 또는 N이고;
    L이 -CR1R2-, -OCHR3-, -CHR3O- 및 공유 결합으로부터 선택되고;
    R1이 할로겐, C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 할로-C1-6-알콕시, 및
    Figure pct00190
    기로부터 선택되고;
    R2가 수소 또는 할로겐이고;
    R3이 C1-6-알킬이고;
    R20이 수소이고;
    R21이 할로겐, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, SF5, C6-14-아릴, 및
    Figure pct00191
    기로부터 선택되고;
    R22가 수소, 할로겐, C1-6-알콕시 및 할로-C1-6-알콕시로부터 선택되고;
    R23이 수소 또는 할로겐이고;
    R25가 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, 및 C3-12-사이클로알킬로부터 선택되고;
    R26이 수소 또는 C1-6-알콕시이고;
    R27이 수소, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R28이 수소, C1-6-알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고;
    A가 C6-14-아릴 또는 C1-13-헤테로아릴이고;
    B가 C6-14-아릴 또는 C1-13-헤테로아릴이고;
    C1이 C3-12-사이클로알킬 또는 C2-9-헤테로사이클릴이고;
    L3이 공유 결합 또는 -CH2-인,
    화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  48. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0이고, n이 0 또는 1이고, X가 CH이거나; 또는
    m이 1이고, n이 1이고, X가 CH 또는 N이고;
    L이 -CR1R2-, -OCHR3-, -CHR3O- 및 공유 결합으로부터 선택되고;
    R1이 2-메톡시에틸, 메틸, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로, 2-하이드록시에틸, 및
    Figure pct00192
    기로부터 선택되고;
    R2가 수소 또는 플루오로이고;
    R3이 메틸이고;
    R20이 수소이고;
    R21이 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 3급-부틸, 프로필, 트라이플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,1-다이플루오로에틸, SF5, 페닐, 및
    Figure pct00193
    기로부터 선택되고;
    R22가 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되고;
    R23이 수소 또는 플루오로이고;
    R25가 수소, 메톡시, 플루오로, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
    R26이 수소 또는 메톡시이고;
    R27이 메틸, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시, 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로, 및 클로로로부터 선택되고;
    R28이 수소, 메틸, 플루오로, 및 클로로로부터 선택되고;
    A가 페닐, 인돌-3-일, 2-피리딜, 및 3-피리딜로부터 선택되고;
    B가 페닐 또는 1,2,4-옥사다이아졸-5-일이고;
    C1이 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 사이클로프로필, 및 옥세탄-3-일로부터 선택되고;
    L3이 공유 결합 또는 -CH2-인,
    화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  49. 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,
    본원의 표 1 및 표 3에 개시된 화합물로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  50. 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    rac-시스-6-(4-(5-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    rac-시스-6-(4-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    rac-시스-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-3-메톡시프로필)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    rac-시스-6-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+)-시스-6-(4-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+)- 또는 (-)-시스-6-(4-(5-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+)- 또는 (-)-시스-6-(4-(5-클로로-1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    rac-시스-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-(다이플루오로(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+)- 또는 (-)-시스-6-(4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-4-플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+)- 또는 (-)-시스-6-(4-((4-클로로페닐)다이플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+)- 또는 (-)-시스-6-(4-((2-클로로-4-플루오로페닐)다이플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-((R 또는 S)-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-((S 또는 R)-(4-플루오로페닐)(2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[(S 또는 R)-(4-플루오로페닐)-(3-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-((R 또는 S)-(4-플루오로페닐)(3-메톡시페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-((S 또는 R)-(3-(2-플루오로에톡시)페닐)(페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-((3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-((S 또는 R)-(4-플루오로페닐)(4-메톡시페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-((S 또는 R)-(3,4-다이메톡시페닐)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-((R 또는 S)-(4-플루오로페닐)(4-메톡시페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-((S 또는 R)-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(2'-트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(2'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모-3-클로로페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3급-부틸)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(트라이플루오로메톡시)아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-다이클로로페닐)피리딘-3-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1S 또는 1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1R 또는 1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(펜타플루오로-l6-설판일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-다이플루오로-2-아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-다이클로로페닐)피리딘-2-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-((R 또는 S)-2-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-((S 또는 R)-2-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-((R 또는 S)-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-((S 또는 R)-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(3-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-((R 또는 S)-3-(3-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)피롤리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-((S 또는 R)-3-(3-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)피롤리딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3급-부틸)-3-메톡시페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-프로필페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(트라이플루오로메톡시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(5-((R 또는 S)-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(5-((S 또는 R)-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(R 또는 S)-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(S 또는 R)-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(4-테트라하이드로피란-3-일페닐)아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[2-메톡시-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-카보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온; 및
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(네오펜틸옥시)페닐)아제티딘-1-카보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온.
  51. 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ic의 화합물의 제조 방법으로서,
    4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(하기 화학식 1)을 염기 및 우레아 형성 시약의 존재 하에 헤테로환형 아민(하기 화학식 2a)과 반응시켜, 화학식 Ic의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00194
    ,
    [화학식 2a]
    Figure pct00195

    상기 식에서, A, L, X, m, n, 및 R20 내지 R23은 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  52. 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 51 항의 방법에 따라 제조된 화학식 Ic의 화합물.
  53. 제 1 항 내지 제 50 항 및 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 Ic의 화합물이 모노아실글리세롤 리파아제에 대해 10 μM 미만의 IC50을 갖는, 화학식 Ic의 화합물.
  54. 제 1 항 내지 제 50 항, 제 52 항 및 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화학식 Ic의 화합물.
  55. 제 1 항 내지 제 50 항, 제 52 항 및 제 53 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ic의 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  56. 포유동물에서 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애를 치료 또는 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 50 항, 제 52 항 및 제 53 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ic의 화합물의 용도.
  57. 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 대장 발암, 난소암, 신경성 동통, 화학요법-유발된 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증 관련 경직의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 50 항, 제 52 항 및 제 53 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ic의 화합물의 용도.
  58. 제 1 항 내지 제 50 항, 제 52 항 및 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    포유동물에서 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애를 치료 또는 예방하기 위한 화학식 Ic의 화합물.
  59. 제 1 항 내지 제 50 항, 제 52 항 및 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 대장 발암, 난소암, 신경성 동통, 화학요법-유발된 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증 관련 경직의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 Ic의 화합물.
  60. 포유동물에서 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 50 항, 제 52 항 및 제 53 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ic의 화합물의 용도.
  61. 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 대장 발암, 난소암, 신경성 동통, 화학요법-유발된 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증 관련 경직의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 50 항, 제 52 항 및 제 53 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ic의 화합물의 용도.
  62. 포유동물에서 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    상기 방법이, 효과량의 제 1 항 내지 제 50 항, 제 52 항 및 제 53 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ic의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  63. 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 대장 발암, 난소암, 신경성 동통, 화학요법-유발된 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증 관련 경직을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    상기 방법이, 효과량의 제 1 항 내지 제 50 항, 제 52 항 및 제 53 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ic의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  64. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
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