JP7308220B2 - オキサジンモノアシルグリセロールリパーゼ(magl)阻害剤 - Google Patents
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Description
4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(1)
を複素環式アミン2a(式中、A、L、X、m、n、及びR20~R23は、本明細書中に定義されるとおりである)
と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、該式(Ic)の化合物を形成すること
を含む、プロセスを提供する。
(式中、
Lは、-CR1R2-(CH2)p-、-(CH2)p-CR1R2-、-OCR3R4-、-CR3R4O-、及び共有結合から選択され;
mは1であり、nは1若しくは2であり、そして、XはCHであるか;又は
mは2であり、nは2若しくは3であり、そして、XはCH若しくはNであり;
pは、0、1、又は2であり;
Aは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから選択され;
R1は、アルコキシ、置換又は非置換のアルキル、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換のシクロアルキル、(置換又は非置換のシクロアルキル)アルコキシ、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択され;
R2は、水素又はハロゲンであるか;
或いは、R1及びR2は、これらが結合している炭素原子と共に、置換若しくは非置換のシクロアルキル基又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル基を形成し;
R3は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のアリールから選択され;
R4は、水素であるか;
或いは、R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と共に、置換若しくは非置換のシクロアルキル基又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル基を形成し;
ここで、
各置換アルキルは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシ、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルオキシ、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
各置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルオキシ、及び置換ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、置換又は非置換のアルキル、R5、R6、及びR7で置換されているシクロアルキル、R5a、R6a、及びR7aで置換されているシクロアルキルオキシ、R5b、R6b、及びR7bで置換されているシクロアルキルアルコキシ、R8、R9、及びR10で置換されているヘテロシクリル、R8a、R9a、及びR10aで置換されているヘテロシクリルオキシ、並びにR11、R12、及びR13で置換されているアリールから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;
R5、R6、R7、R5a、R6a、R7a、R5b、R6b、R7b、R8、R9、R10、R8a、R9a、R10a、R11、R12、及びR13のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、及び置換又は非置換のアルキルから選択される)
又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを提供する。
Lは、-CR1R2-(CH2)p-、-(CH2)p-CR1R2-、-OCR3R4-、-CR3R4O-、及び共有結合から選択され;
mは1であり、nは1若しくは2であり、そして、XはCHであるか;又は
mは2であり、nは2若しくは3であり、そして、XはCH若しくはNであり;
pは、0、1、又は2であり;
Aは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから選択され;ここで、
置換アリールは、ハロゲン(特にフルオロ)及びハロアルキル(特にトリフルオロメチル)から選択される1個以上、好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個の置換基、特に1個の置換基で置換されており;
置換ヘテロアリールは、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアルコキシカルボニルで置換されているヘテロシクリルから選択される1個以上、好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個の置換基、特に2個の置換基で置換されており;ここで、
置換アルキルは、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリルオキシ、ハロゲン、及びアルコキシカルボニルで置換されているヘテロシクリルから選択される1個以上の置換基で置換されており;
置換シクロアルキルは、ハロアリール及びハロアルキルアリールから選択される1個以上、好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個の置換基、特に1個の置換基で置換されており;そして、
置換ヘテロシクリルは、置換又は非置換のアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択される1個以上、好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個の置換基で置換されており;ここで、
置換アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アリールアルコキシ、及びシクロアルキルから選択される1個以上、好ましくは1~3個の置換基で置換されており;
R1は、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シアノ、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、及び置換若しくは非置換のヘテロアリールから選択され;ここで、
該置換アリールは、ハロゲンから選択される1個以上、好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個の置換基、特に1個の置換基で置換されており;そして、
該置換ヘテロアリールは、アルキルから選択される1個以上、好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個の置換基、特に1個の置換基で置換されており;
R2は、水素若しくはハロゲンであるか;
又はR1及びR2は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキル基若しくはヘテロシクリル基を形成し;
R3は、アルキル、シクロアルキル、及びアリールから選択され;そして、
R4は、水素であるか;
又は、R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキル基若しくはヘテロシクリル基を形成する)
が提供される。
Lは、-CR1R2-(CH2)p-、-(CH2)p-CR1R2-、-OCR3R4-、-CR3R4O-、及び共有結合から選択され;
mは1であり、nは1若しくは2であり、そして、XはCHであるか;又は
mは2であり、nは2若しくは3であり、そして、XはCH若しくはNであり;
pは、0、1、又は2であり;
Aは、置換又は非置換のC6-10-アリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のC3-8-シクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから選択され;
R1は、C1-6-アルコキシ、置換又は非置換のC1-6-アルキル、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換のC3-8-シクロアルキル、(置換又は非置換のC3-8-シクロアルキル)C1-6-アルコキシ、置換又は非置換のC6-10-アリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択され;
R2は、水素又はハロゲンであるか;
或いは、R1及びR2は、これらが結合している炭素原子と共に、置換若しくは非置換のC3-8-シクロアルキル基又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル基を形成し;
R3は、置換又は非置換のC1-6-アルキル、置換又は非置換のC3-8-シクロアルキル、及び置換又は非置換のC6-10-アリールから選択され;そして、
R4は、水素であるか;
或いは、R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と共に、置換若しくは非置換のC3-8-シクロアルキル基又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル基を形成し;
ここで、
各置換C1-6-アルキルは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、C6-10-アリール-C1-6-アルコキシ、トリ(C1-6-アルキル)シリルオキシ、置換又は非置換のC3-8-シクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;そして、
各置換C6-10-アリール、置換ヘテロアリール、置換C3-8-シクロアルキル、及び置換ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、置換又は非置換のC1-6-アルキル、R5、R6、及びR7で置換されているC3-8-シクロアルキル、R5a、R6a、及びR7aで置換されているシクロアルキルオキシ、R5b、R6b、及びR7bで置換されているシクロアルキルアルコキシ、R8、R9、及びR10で置換されているヘテロシクリル、R8a、R9a、及びR10aで置換されているヘテロシクリルオキシ、並びにR11、R12、及びR13で置換されているアリールから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;そして、
R5、R6、R7、R5a、R6a、R7a、R5b、R6b、R7b、R8、R9、R10、R8a、R9a、R10a、R11、R12、及びR13のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-アルコキシカルボニル、及び置換又は非置換のC1-6-アルキルから選択され;
各「ヘテロアリール」は、合計5~10個の環員を有する単環式又は二環式の環系であって、該系における少なくとも1個の環が芳香族であり、そして、該系における少なくとも1個の環が、O及びNから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含有する環系を意味し;そして、
各「ヘテロシクリル」は、3~8個の環原子の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系であって、該環原子のうちの1~2個が、O及びNから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環系を意味する)
又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを提供する。
Lは、共有結合であり;そして、
Aは、アリール、置換ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、及び置換シクロアルキルから選択され;ここで、
置換ヘテロアリールは、置換又は非置換のアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルから独立して選択される1~2個の置換基で置換されており、該置換ヘテロシクリルは、置換アルキルから選択される1個の置換基で置換されており;そして、各置換アルキルは、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びトリアルキルシリルオキシから独立して選択される1~3個の置換基で置換されている)
が提供される。
Lは、共有結合であり;そして、
Aは、アリール及び置換ヘテロアリールから選択され;ここで、
該置換ヘテロアリールは、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、及びシクロアルキルから独立して選択される1~2個の置換基で置換されており;そして、各置換アルキルは、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、及びトリアルキルシリルオキシから独立して選択される1~3個の置換基で置換されている)
が提供される。
Lは、共有結合であり;そして、
Aは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクリルから独立して選択される2個の置換基で置換されているヘテロアリールである)
が提供される。
Lは、共有結合であり;そして、
Aは、クロロ、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、及びオキセタニルから独立して選択される2個の置換基で置換されているヘテロアリールである)
が提供される。
Lは、共有結合であり;そして、
Aは、クロロ、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、及びオキセタニルから独立して選択される2個の置換基で置換されているインドリルである)
が提供される。
Lは、共有結合であり;そして、
Aは、5-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)インドール-3-イル、5-クロロ-1-メチル-インドール-3-イル、5-クロロ-1-シクロプロピル-インドール-3-イル、及び5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)インドール-3-イルから選択される)
が提供される。
Lは、-CHR1-であり;
R1は、本明細書中に定義されるとおりであり;そして、
Aは、置換又は非置換のアリール、1個のハロアルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルで置換されているヘテロアリールから選択され、置換アリールは、ハロゲン及びハロアルキルから選択される1~2個の置換基で置換されている)
が提供される。
Lは、-CHR1-であり;
R1は、本明細書中に定義されるとおりであり;そして、
Aは、アリール、並びにハロゲン及びハロアルキルから選択される1~2個の置換基で置換されているアリールから選択される)
が提供される。
Lは、-CHR1-であり;
R1は、本明細書中に定義されるとおりであり;そして、
Aは、アリール、並びにフルオロ、クロロ、及びトリフルオロメチル(CF3)から選択される1~2個の置換基で置換されているアリールから選択される)
が提供される。
Lは、-CHR1-であり;
R1は、本明細書中に定義されるとおりであり;そして、
Aは、フェニル、並びにフルオロ、クロロ、及びトリフルオロメチル(CF3)から選択される1~2個の置換基で置換されているフェニルから選択される)
が提供される。
Lは、-CHR1-であり;
R1は、本明細書中に定義されるとおりであり;そして、
Aは、フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2-クロロ-4-フルオロ-フェニル、及び4-(トリフルオロメチル)フェニルから選択される)
が提供される。
Lは、-CR1R2-(CH2)p-、-OCHR3-、又は共有結合であり;
pは、0又は1であり;
R1は、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シアノ、ハロゲン、アリール、及びハロアリールから選択され;
R2は、水素及びハロゲンから選択され;そして、
R3は、アルキルである)
が提供される。
Lは、-CR1R2-、-OCHR3-、又は共有結合であり;
R1は、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロアリール、及びハロゲンから選択され;
R2は、水素及びハロゲンから選択され;そして、
R3は、アルキルである)
が提供される。
Lは、-CR1R2-、-OCHR3-、又は共有結合であり;
R1は、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、フェニル、フルオロフェニル、及びフルオロから選択され;
R2は、水素及びフルオロから選択され;そして、
R3は、メチルである)
が提供される。
Lは、-CR1R2-、-OCHR3-、又は共有結合であり;
R1は、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、フェニル、フルオロフェニル、及びフルオロから選択され;
R2は、水素及びフルオロから選択され;そして、
R3は、メチルである)
が提供される。
Aは、置換又は非置換のアリール及び置換ヘテロアリールから選択され;該置換アリールは、ハロゲン及びハロアルキルから選択される1個以上の置換基で置換されており;そして、該置換ヘテロアリールは、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される1個以上の置換基で置換されており;そして、該置換アルキルは、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリルオキシ、及びハロゲンから選択される1個以上の置換基で置換されている)
が提供される。
Aは、置換アリール及び置換ヘテロアリールから選択され;該置換ヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクリルから選択される1個以上の置換基、好ましくは2個の置換基で置換されており;そして、該置換アリールは、ハロゲン及びハロアルキルから選択される1個以上の置換基、好ましくは1~2個の置換基で置換されている)
が提供される。
Aは、置換アリール及び置換インドリルから選択され;該置換インドリルは、シクロプロピル、クロロ、メチル、シクロプロピルメチル、及びオキセタニルから選択される1個以上の置換基、好ましくは2個の置換基で置換されており;そして、該置換フェニルは、クロロ、フルオロ、及びトリフルオロメチル(CF3)から選択される1個以上の置換基、好ましくは1~2個の置換基で置換されている)
が提供される。
Aは、5-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)インドール-3-イル、5-クロロ-1-メチル-インドール-3-イル、5-クロロ-1-シクロプロピル-インドール-3-イル、5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)インドール-3-イル、4-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロ-フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、及び4-クロロフェニルから選択される)
が提供される。
Aは、5-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)インドール-3-イル;5-クロロ-1-メチル-インドール-3-イル;9H-フルオレン-9-イル;6-フルオロ-1H-インドール-3-イル;5-フルオロ-1,2-ベンゾオキサゾール3-イル;5-クロロ-1H-インドール-3-イル;1-メチルインダゾール-5-イル;5-クロロ-1-シクロプロピル-インドール-3-イル;5-クロロ-1-[1-(クロロメチル)-2-ヒドロキシ-エチル]インドール-3-イル;5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)インドール-3-イル;5-クロロ-1-(オキセタン-3-イルメチル)インドール-3-イル;1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-5-クロロ-インドール-3-イル;5-クロロ-1-(2-ヒドロキシエチル)インドール-3-イル;5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル;5-メトキシ-3-ピリジル;5-(トリフルオロメトキシ)-2-ピリジル;5-エチル-3-ピリジル;5-(1,1-ジフルオロエチル)-2-ピリジル;6-クロロ-1-メチル-インダゾール-3-イル;フェニル;4-フルオロフェニル;4-クロロフェニル;シアノ(フェニル)メチル;4-(トリフルオロメチル)フェニル;及び2-クロロ-4-フルオロ-フェニルから選択される)
が提供される。
m及びnは、いずれも2であり;そして、
Xは、CH又はNである)
が提供される。
Lは、-CR1R2-(CH2)p-、-OCHR3-、又は共有結合であり;
m及びnは、いずれも2あり;
pは、0又は1であり;
Xは、CH又はNであり;
Aは、置換又は非置換のアリール及び置換ヘテロアリールから選択され;該置換アリールは、ハロゲン及びハロアルキルから選択される1個以上の置換基、好ましくは1~2個の置換基で置換されており;そして、該置換ヘテロアリールは、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される1個以上の置換基、好ましくは2個の置換基で置換されており;該置換アルキルは、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリルオキシ、及びハロゲンから選択される1個以上の置換基、好ましくは1~3個の置換基で置換されており;
R1は、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シアノ、ハロゲン、アリール、及びハロアリールから選択され;
R2は、水素及びハロゲンから選択され;そして、
R3は、アルキルである)
が提供される。
Lは、-CR1R2-、-OCHR3-、又は共有結合であり;
m及びnは、いずれも2あり;
Xは、CH又はNであり;
Aは、置換アリール及び置換ヘテロアリールから選択され;該置換ヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクリルから選択される1個以上の置換基、好ましくは2個の置換基で置換されており;そして、該置換アリールは、ハロゲン及びハロアルキルから選択される1個以上の置換基、好ましくは1~2個の置換基で置換されており;
R1は、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロアリール、及びハロゲンから選択され;
R2は、水素及びハロゲンから選択され;そして、
R3は、アルキルである)
が提供される。
Lは、-CR1R2-、-OCHR3-、又は共有結合であり;
m及びnは、いずれも2あり;
Xは、CH又はNであり;
Aは、置換フェニル及び置換インドリルから選択され;該置換インドリルは、シクロプロピル、クロロ、メチル、シクロプロピルメチル、及びオキセタニルから選択される1個以上の置換基、好ましくは2個の置換基で置換されており;そして、該置換フェニルは、フルオロ、クロロ、及びトリフルオロメチル(CF3)から選択される1個以上の置換基、好ましくは1~2個の置換基で置換されており;
R1は、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、フェニル、フルオロフェニル、及びフルオロから選択され;
R2は、水素及びフルオロから選択され;そして、
R3は、メチルである)
が提供される。
Lは、-CR1R2-、-OCHR3-、又は共有結合であり;
m及びnは、いずれも2あり;
Xは、CH又はNであり;
Aは、5-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)インドール-3-イル、5-クロロ-1-メチル-インドール-3-イル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、2-クロロ-4-フルオロ-フェニル、5-クロロ-1-シクロプロピル-インドール-3-イル、5-クロロ-1-オキセタニル-インドール-3-イルから選択され;
R1は、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、フェニル、4-フルオロフェニル、及びフルオロから選択され;
R2は、水素及びフルオロから選択され;そして、
R3は、メチルである)
が提供される。
(式中、
Lは、-CR1R2-(CH2)p-、-(CH2)p-CR1R2-、-OCR3R4-、-CR3R4O-、及び共有結合から選択され;
mは1であり、nは1若しくは2であり、そして、XはCHであるか;又は
mは2であり、nは2若しくは3であり、そして、XはCH若しくはNであり;
pは、0、1、又は2であり;
Aは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから選択され;
R1は、アルコキシ、置換又は非置換のアルキル、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換のシクロアルキル、(置換又は非置換のシクロアルキル)アルコキシ、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択され;
R2は、水素又はハロゲンであるか;
或いは、R1及びR2は、これらが結合している炭素原子と共に、置換若しくは非置換のシクロアルキル基又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル基を形成し;
R3は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のアリールから選択され;そして、
R4は、水素であるか;
或いは、R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と共に、置換若しくは非置換のシクロアルキル基又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル基を形成し;
ここで、
各置換アルキルは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシ、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルオキシ、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
各置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルオキシ、及び置換ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、置換又は非置換のアルキル、R5、R6、及びR7で置換されているシクロアルキル、R5a、R6a、及びR7aで置換されているシクロアルキルオキシ、R5b、R6b、及びR7bで置換されているシクロアルキルアルコキシ、R8、R9、及びR10で置換されているヘテロシクリル、R8a、R9a、及びR10aで置換されているヘテロシクリルオキシ、並びにR11、R12、及びR13で置換されているアリールから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;そして、
R5、R6、R7、R5a、R6a、R7a、R5b、R6b、R7b、R8、R9、R10、R8a、R9a、R10a、R11、R12、及びR13のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、及び置換又は非置換のアルキルから選択される)
又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。
Lが、-CR1R2-(CH2)p-、-OCHR3-、又は共有結合であり;
pが、0又は1であり;
R1が、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、アリール、及びハロアリールから選択され;
R2が、水素及びハロゲンから選択され;そして、
R3が、アルキルである、
E1~E3のいずれか1つ記載の式(I)の化合物。
Lが、-CR1R2-、-OCHR3-、又は共有結合であり;
R1が、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロアリール、及びハロゲンから選択され;
R2が、水素及びハロゲンから選択され;そして、
R3が、アルキルである、
E1~E3のいずれか1つ記載の式(I)の化合物。
Lが、-CR1R2-、-OCHR3-、又は共有結合であり;
R1が、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、フェニル、フルオロフェニル、及びフルオロから選択され;
R2が、水素及びフルオロから選択され;そして、
R3が、メチルである、
E1~E3のいずれか1つ記載の式(I)の化合物。
Aが、置換又は非置換のアリール及び置換ヘテロアリールから選択され;
該置換アリールが、ハロゲン及びハロアルキルから選択される1個以上の置換基で置換されており;そして、
該置換ヘテロアリールが、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される1個以上の置換基で置換されており;
該置換アルキルが、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリルオキシ、及びハロゲンから選択される1個以上の置換基で置換されている、
E1~E6のいずれか1つ記載の式(I)の化合物。
Aが、ハロアリール及び置換ヘテロアリールから選択され;
該置換ヘテロアリールが、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクリルから選択される1個以上の置換基で置換されている、
E1~E6のいずれか1つ記載の式(I)の化合物。
Aが、フルオロフェニル、クロロフェニル、及び置換インドリルから選択され;
該置換インドリルが、シクロプロピル、クロロ、メチル、シクロプロピルメチル、及びオキセタニルから選択される1個以上の置換基で置換されている、
E1~E6のいずれか1つ記載の式(I)の化合物。
Lが、-CR1R2-(CH2)p-、-OCHR3-、又は共有結合であり;
m及びnが、いずれも2あり;
pが、0又は1であり;
Xが、CH又はNであり;
Aが、置換又は非置換のアリール及び置換ヘテロアリールから選択され;
該置換アリールが、ハロゲン及びハロアルキルから選択される1個以上の置換基で置換されており;そして、
該置換ヘテロアリールが、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される1個以上の置換基で置換されており;該置換アルキルが、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリルオキシ、及びハロゲンから選択される1個以上の置換基で置換されており;
R1が、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、アリール、及びハロアリールから選択され;
R2が、水素及びハロゲンから選択され;そして、
R3が、アルキルである、
E1~E3のいずれか1つ記載の式(I)の化合物。
Lが、-CR1R2-、-OCHR3-、又は共有結合であり;
m及びnが、いずれも2あり;
Xが、CH又はNであり;
Aが、ハロアリール及び置換ヘテロアリールから選択され;
該置換ヘテロアリールが、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクリルから選択される1個以上の置換基で置換されており;
R1が、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、及びハロアリールから選択され;
R2が、水素及びハロゲンから選択され;そして、
R3が、アルキルである、
E1~E3のいずれか1つ記載の式(I)の化合物。
Lが、-CR1R2-、-OCHR3-、又は共有結合であり;
m及びnが、いずれも2あり;
Xが、CH又はNであり;
Aが、フルオロフェニル、クロロフェニル、及び置換インドリルから選択され;
該置換インドリルが、シクロプロピル、クロロ、メチル、シクロプロピルメチル、及びオキセタニルから選択される1個以上の置換基で置換されており;そして、
R1が、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、フェニル、フルオロ、及びフルオロフェニルから選択され;
R2が、水素及びフルオロから選択され;そして、
R3が、メチルである、
E1~E3のいずれか1つ記載の式(I)の化合物。
又はその薬学的に許容し得る塩(式中、
Lは、-CR1R2-(CH2)p-、-(CH2)p-CR1R2-、-OCR3R4-、-CR3R4O-、及び共有結合から選択され;
mは0であり、nは0若しくは1であり、そして、XはCR24であるか;又は
mは1であり、nは1若しくは2であり、そして、XはCR24若しくはNであり;
pは、0、1、又は2であり;
R1は、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-、ハロ-C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-、シアノ、及び基
から選択され;そして、R2は、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか;又は
R1及びR2は、これらが結合している炭素原子と共に、C3-12-シクロアルキル若しくはC2-9-ヘテロシクリルを形成し;
R3は、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、C3-12-シクロアルキル、及びC6-14-アリールから選択され;そして、R4は水素であるか;又は
R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と共に、C3-12-シクロアルキル若しくはC2-9-ヘテロシクリルを形成し;
R20は、水素又はC1-6-アルキルであり;
R21、R22、及びR23は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、(ハロ-C1-6-アルキル)-ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシカルボニル-C1-6-アルキル-、C1-6-アルコキシカルボニル-NH-C1-6-アルコキシ-、C1-6-アルコキシカルボニル-NH-(C1-6-アルコキシ)2-C1-6-アルキル-C(O)-NH-C1-6-アルコキシ-、C1-6-アルコキシカルボニル-NH-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-C(O)-NH-C1-6-アルコキシ-、SF5、(C1-6-アルキル)3Si-O-C1-6-アルキル-、基
及び基
から選択され;
R24は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ-C1-6-アルキル、及びC1-6-アルキルから選択され;
R25及びR26は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル-SO2-、及びC3-12-シクロアルキルから選択され;
R27及びR28は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルキルスルホニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-、C1-6-アルキル-NH-C(O)-、及びシクロアルキルから選択され;
A及びBは、独立して、C6-14-アリール、C1-13-ヘテロアリール、C3-12-シクロアルキル、及びC2-9-ヘテロシクリルから選択され;
C1は、C3-12-シクロアルキル又はC2-9-ヘテロシクリルであり;
C2は、C6-14-アリールであり;
L2は、共有結合、-O-、-CH2O-、-CH2OCH2-、及び-CH2-から選択され;
L3は、共有結合、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2OCH2-、及び-CH2-から選択され;そして、
L3aは、共有結合、-CH2O-、-OCH2-、-CH2OCH2-、及び-CH2-から選択される)
を提供する。
(式中、A、L、X、m、n、及びR20~R23は、請求項1記載のとおりである)である、本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
(式中、A、L、X、m、n、及びR20~R23は、請求項1に定義されるとおりである)である、本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
(式中、A、L、X、m、n、及びR20~R23は、請求項1に定義されるとおりである)である、本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
(式中、A、L、X、m、n、及びR20~R23は、請求項1に定義されるとおりである)である、本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
mが0であり、nが0若しくは1であり、そして、XがCR24であるか;又は
mが1であり、nが1であり、そして、XがCR24若しくはNである、
本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
R1が、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-、ハロ-C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-、シアノ、及び基
から選択され;そして、R2が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか;又は
R1及びR2が、これらが結合している炭素原子と共に、C3-12-シクロアルキルを形成する、
本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
から選択され;そして、R2が、水素又はハロゲンである、本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
から選択され;そして、R2が、水素又はフルオロである、本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
及び基
から選択され;R27、R28、C1、C2、L3、及びL3aが、本明細書中に定義されるとおりである、本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
から選択され、R27、R28、C1、及びL3が、本明細書中に定義されるとおりである、本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
から選択され、R27、R28、C1、及びL3が、本明細書中に定義されるとおりである、本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
mが0であり、nが0若しくは1であり、そして、XがCR24であるか;又は
mが1であり、nが1であり、そして、XがCR24若しくはNであり;
Lが、-CR1R2-(CH2)p-、-OCHR3-、-CHR3O-、及び共有結合から選択され;
pが、0又は1であり;
R1が、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-、ハロ-C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-、シアノ、及び基
から選択され;そして、R2が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか;又は
R1及びR2が、これらが結合している炭素原子と共に、C3-12-シクロアルキルを形成し;
R3が、C1-6-アルキル又はハロ-C1-6-アルキルであり;
R20が、水素又はC1-6-アルキルであり;
R21が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、(ハロ-C1-6-アルキル)-ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシカルボニル-C1-6-アルキル-、C1-6-アルコキシカルボニル-NH-C1-6-アルコキシ-、SF5、(C1-6-アルキル)3Si-O-C1-6-アルキル-、基
及び基
から選択され;
R22が、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、及びシアノから選択され;
R23が、水素又はハロゲンであり;
R24が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6-アルキルから選択され;
R25が、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル-SO2-、及びC3-12-シクロアルキルから選択され;
R26が、水素、C1-6-アルキル、及びC1-6-アルコキシから選択され;
R27が、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルキルスルホニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-、及びシクロアルキルから選択され;
R28が、水素、C1-6-アルキル、及びハロゲンから選択され;
Aが、C6-14-アリール又はC1-13-ヘテロアリールであり;
Bが、C6-14-アリール又はC1-13-ヘテロアリールであり;
C1が、C3-12-シクロアルキル又はC2-9-ヘテロシクリルであり;
C2が、C6-14-アリールであり;
L2が、共有結合、-O-、及び-CH2-から選択され;
L3が、共有結合、-CH2O-、及び-CH2-から選択され;そして、
L3aが、共有結合又は-CH2-である、
本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
mが0であり、nが0若しくは1であり、そして、XがCHであるか;又は
mが1であり、nが1であり、そして、XがCH若しくはNであり;
Lが、-CR1R2-、-OCHR3-、-CHR3O-、及び共有結合から選択され;
R1が、ハロゲン、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-、ハロ-C1-6-アルコキシ、及び基
から選択され;
R2が、水素又はハロゲンであり;
R3が、C1-6-アルキルであり;
R20が、水素であり;
R21が、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、SF5、C6-14-アリール、及び基
から選択され;
R22が、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、及びハロ-C1-6-アルコキシから選択され;
R23が、水素又はハロゲンであり;
R25が、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、及びC3-12-シクロアルキルから選択され;
R26が、水素又はC1-6-アルコキシであり;
R27が、水素、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、及びハロゲンから選択され;
R28が、水素、C1-6-アルキル、及びハロゲンから選択され;
Aが、C6-14-アリール又はC1-13-ヘテロアリールであり;
Bが、C6-14-アリール又はC1-13-ヘテロアリールであり;
C1が、C3-12-シクロアルキル又はC2-9-ヘテロシクリルであり;
L3が、共有結合又は-CH2-である、
本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
mが0であり、nが0若しくは1であり、そして、XがCHであるか;又は
mが1であり、nが1であり、そして、XがCH若しくはNであり;
Lが、-CR1R2-、-OCHR3-、-CHR3O-、及び共有結合から選択され;
R1が、2-メトキシエチル、メチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、フルオロ、2-ヒドロキシエチル、及び基
から選択され;
R2が、水素又はフルオロであり;
R3が、メチルであり;
R20が、水素であり;
R21が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、tert-ブチル、プロピル、トリフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、SF5、フェニル、及び基
から選択され;
R22が、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され;
R23が、水素又はフルオロであり;
R25が、水素、メトキシ、フルオロ、及びシクロプロピルから選択され;
R26が、水素又はメトキシであり;
R27が、メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、フルオロ、及びクロロから選択され;
R28が、水素、メチル、フルオロ、及びクロロから選択され;
Aが、フェニル、インドール-3-イル、2-ピリジル、及び3-ピリジルから選択され;
Bが、フェニル又は1,2,4-オキサジアゾール-5-イルであり;
C1が、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、シクロプロピル、及びオキセタン-3-イルから選択され;そして、
L3が、共有結合又は-CH2-である、
本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
mが0であり、nが0若しくは1であり、そして、XがCR24であるか;又は
mが1であり、nが1であり、そして、XがCR24若しくはNであり;そして、
R24が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6-アルキルから選択される、
本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
mが0であり、nが0若しくは1であり、そして、XがCHであるか;又は
mが1であり、nが1であり、そして、XがCH若しくはNである、
本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
Lが、-CR1R2-(CH2)p-、-OCHR3-、-CHR3O-、及び共有結合から選択され;
pが、0又は1であり;
R1が、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-、ハロ-C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-、シアノ、及び基
から選択され;そして、R2が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか;又は
R1及びR2が、これらが結合している炭素原子と共に、C3-12-シクロアルキを形成し;
R3が、C1-6-アルキル又はハロ-C1-6-アルキルであり;
R25が、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル-SO2-、及びC3-12-シクロアルキルから選択され;
R26が、水素、C1-6-アルキル、及びC1-6-アルコキシから選択され;
Bが、C6-14-アリール又はC1-13-ヘテロアリールであり;そして、
L2が、共有結合、-O-、及び-CH2-から選択される、
本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
Lが、-CR1R2-、-OCHR3-、-CHR3O-、及び共有結合から選択され;
R1が、ハロゲン、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-、ハロ-C1-6-アルコキシ、及び基
から選択され;
R2が、水素又はハロゲンであり;
R3が、C1-6-アルキルであり;
R25が、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、及びC3-12-シクロアルキルから選択され;
R26が、水素又はC1-6-アルコキシであり;そして、
Bが、C6-14-アリール又はC1-13-ヘテロアリールである、
本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
Lが、-CR1R2-、-OCHR3-、-CHR3O-、及び共有結合から選択され;
R1が、2-メトキシエチル、メチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、フルオロ、2-ヒドロキシエチル、及び基
から選択され;
R2が、水素又はフルオロであり;
R3が、メチルであり;
R25が、水素、メトキシ、フルオロ、及びシクロプロピルから選択され;
R26が、水素又はメトキシであり;そして、
Bが、フェニル又は1,2,4-オキサジアゾール-5-イルである、
本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
R21が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、(ハロ-C1-6-アルキル)-ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシカルボニル-C1-6-アルキル-、C1-6-アルコキシカルボニル-NH-C1-6-アルコキシ-、SF5、(C1-6-アルキル)3Si-O-C1-6-アルキル-、基
及び基
から選択され;
R22が、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、及びシアノから選択され;
R23が、水素又はハロゲンであり;
R27が、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルキルスルホニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-、及びシクロアルキルから選択され;
R28が、水素、C1-6-アルキル、及びハロゲンから選択され;
Aが、C6-14-アリール又はC1-13-ヘテロアリールであり;
C1が、C3-12-シクロアルキル又はC2-9-ヘテロシクリルであり;
C2が、C6-14-アリールであり;
L3が、共有結合、-CH2O-、及び-CH2-から選択され;そして、
L3aが、共有結合又は-CH2-である、
本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
R21が、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、SF5、C6-14-アリール、及び基
から選択され;
R22が、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、及びハロ-C1-6-アルコキシから選択され;
R23が、水素又はハロゲンであり;
R27が、水素、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、及びハロゲンから選択され;
R28が、水素、C1-6-アルキル、及びハロゲンから選択され;
Aが、C6-14-アリール又はC1-13-ヘテロアリールであり;
C1が、C3-12-シクロアルキル又はC2-9-ヘテロシクリルであり;そして、
L3が、共有結合又は-CH2-である、
本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
R21が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、tert-ブチル、プロピル、トリフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、SF5、フェニル、及び基
から選択され;
R22が、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され;
R23が、水素又はフルオロであり;
R27が、メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、フルオロ、及びクロロから選択され;
R28が、水素、メチル、フルオロ、及びクロロから選択され;
Aが、フェニル、インドール-3-イル、2-ピリジル、及び3-ピリジルから選択され;
C1が、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、シクロプロピル、及びオキセタン-3-イルから選択され;そして、
L3が、共有結合又は-CH2-である、
本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
rac-cis-6-(4-(5-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
rac-cis-6-(4-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
rac-cis-6-(4-(1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシプロピル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
rac-cis-6-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(+)-cis-6-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(+)-又は(-)-cis-6-(4-(5-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(+)-又は(-)-cis-6-(4-(5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
rac-cis-6-(4-(1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-(ジフルオロ(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(+)又は(-)-cis-6-(4-((R又はS)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(+)又は(-)-cis-6-(4-((4-クロロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(+)又は(-)-cis-6-(4-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(4-フルオロフェニル)(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-[4-[(S又はR)-(4-フルオロフェニル)-(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-(4-フルオロフェニル)(3-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(3-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(4-フルオロフェニル)(4-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-(4-フルオロフェニル)(4-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(2’-トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(2’,4’-ジフルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(tert-ブチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-ジクロロフェニル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1S又は1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]アゼチジン-1-イル]フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1R又は1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]アゼチジン-1-イル]フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(ペンタフルオロ-l6-スルファニル(sulfaneyl))フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-ジフルオロ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R又はS)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S又はR)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R又はS)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S又はR)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-((R又はS)-3-(3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-((S又はR)-3-(3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(tert-ブチル)-3-メトキシフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-プロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-((R又はS)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-((S又はR)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(R又はS)-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(S又はR)-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-テトラヒドロピラン-3-イルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;及び
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(ネオペンチルオキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
から選択される、本明細書中に記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
AcOH=酢酸、ACN=アセトニトリル、Boc=tert-ブチルオキシカルボニル、CAS RN=ケミカルアブストラクト登録番号、Cbz=ベンジルオキシカルボニル、Cs2CO3=炭酸セシウム、CO=一酸化炭素、CuCl=塩化銅(I)、CuCN=シアン化銅(I)、CuI=ヨウ化銅(I)、DMAP=4-ジメチルアミノピリジン、DME=ジメトキシエタン、DMEDA=N,N’-ジメチルエチレンジアミン、DMF=N,N-ジメチルホルムアミド、DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、dppf=1,1ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、EDC.HCl=N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド、EI=電子衝撃、ESI=エレクトロスプレーイオン化、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、h=時間、FA=ギ酸、H2O=水、H2SO4=硫酸、Hal=ハロゲン、HATU=1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート、HBTU=O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスファート、HCl=塩化水素、HOBt=1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール;HPLC=高性能液体クロマトグラフィー、iPrMgCl=イソプロピルマグネシウムクロリド、I2=ヨウ素、IPA=2-プロパノール、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6=[4,4’-ビス(1,1-ジメチルエチル)-2,2’-ビピリジン-N1,N1’]ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル-N]フェニル-C]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスファート、ISP=イオンスプレー陽性(モード)、ISN=イオンスプレー陰性(モード)、K2CO3=炭酸カリウム、KHCO3=重炭酸カリウム、KI=ヨウ化カリウム、KOH=水酸化カリウム、K3PO4=三塩基性リン酸カリウム、LiAlH4又はLAH=水素化リチウムアンモニウム、LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、LiOH=水酸化リチウム、MgSO4=硫酸マグネシウム、min=分、mL=ミリリットル、MPLC=中圧液体クロマトグラフィー、MS=質量スペクトル、NaH=水素化ナトリウム、NaHCO3=炭酸水素ナトリウム、NaNO2=亜硝酸ナトリウム、NaOH=水酸化ナトリウム、Na2CO3=炭酸ナトリウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、Na2S2O3=チオ硫酸ナトリウム、NBS=N-ブロモスクシンイミド、nBuLi=n-ブチルリチウム、NEt3=トリエチルアミン(TEA)、NH4Cl=塩化アンモニウム、NiCl2グリム=塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル錯体、NMP=N-メチル-2-ピロリドン、OAc=アセトキシ、T3P=プロピルホスホン酸無水物、P2O5=五酸化リン、PE=石油エーテル、PG=保護基、Pd-C=パラジウム活性炭、PdCl2(dppf)-CH2Cl2=1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体、Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、Pd(OAc)2=酢酸パラジウム(II)、Pd(OH)2=水酸化パラジウム、Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、PTSA=p-トルエンスルホン酸、R=任意の基、RT=室温、SFC=超臨界流体クロマトグラフィー、S-PHOS=2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、T3P=プロピルホスホン酸無水物、TBAI=テトラブチルアンモニウムヨージド、TEA=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、TMEDA=N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン、ZnCl2=塩化亜鉛、Xantphos=4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン。
4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(1)
を複素環式アミン2(式中、A、L、X、m、及びnは、本明細書中に定義されるとおりである)
と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
式(I)の化合物を形成すること
を含む、プロセスを提供する。
4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(1)
を複素環式アミン2a(式中、A、L、X、m、n、及びR20~R23は、本明細書中に定義されるとおりである)
と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
式(Ic)の化合物を形成すること
を含む、プロセスを提供する。
a)DMSO中の式(I)又は(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はエステルの溶液を提供する工程と、
b)アッセイバッファ(50mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン;1mM エチレンジアミン四酢酸)中のMAGL(組み換え野生型)の溶液を提供する工程と、
c)工程a)の化合物溶液 1μLを工程b)のMAGL溶液 19μLに加える工程と、
d)2000rpmで1分間、混合物を振盪する工程と、
e)RTで15分間インキュベートする工程と、
f)アッセイバッファ(50mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン;1mM エチレンジアミン四酢酸、6% EtOH)中4-ニトロフェニル酢酸の溶液 20μLを加える工程と;
g)2000rpmで1分間、混合物を振盪する工程と、
h)RTで5分間インキュベートする工程と、
i)405nmにおける該混合物の吸光度を測定する工程(1回目)と、
j)RTで更に80分間インキュベートする工程と、
k)405nmにおける該混合物の吸光度を測定する工程(2回目)と、
l)k)において測定された吸光度からi)において測定された吸光度を減じ、そして、吸光度の勾配を計算する工程と
を含むアッセイにおいて測定したとき、MAGLについてのIC50が25μM未満、好ましくは10μM未満、より好ましくは5μMであり、
i)工程f)後のアッセイにおける式(I)又は(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はエステルの濃度が、25μM~1.7nMの範囲であり、
ii)工程f)後のアッセイにおけるMAGLの濃度が、1nMであり、
iii)工程f)後のアッセイにおける4-ニトロフェニル酢酸の濃度が、300μMであり、そして、
iv)工程a)~l)が少なくとも3回繰り返され、各回の式(I)又は(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はエステルの濃度が異なる、
式(I)及び(Ic)の化合物並びにその薬学的に許容し得る塩又はエステルを提供する。
実施例1
rac-(4aR,8aS)-6-(4-ベンズヒドリルピペリジン-1-カルボニル)-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
DMF(1mL)中の4-ニトロフェニル 4-ベンズヒドリルピペリジン-1-カルボキシラート(40mg、96μmol、BB1)の溶液に、TEA(19.4mg、26.8μL、192μmol)、rac-Cis-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(15mg、96μmol、ChemBridge Corporation)を加え、得られた反応混合物を80℃で18時間加熱して、反応完了をもたらした。反応混合物をH2O及びNaHCO3で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。生成物を、ACN:H2O(0.1% FAを含有)(20:80~98:2)の勾配を用いる分取HPLC(Gemini NX column)により精製して、所望の化合物を無色の固体として生成した(0.015g;36.5%)。MS(ESI):m/z=434.2 [M+H]+。
実施例2
rac-(4aR,8aS)-6-(4-(5-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
DCM(1mL)中のビス(トリクロロメチル)カルボナート(45.3mg、153μmol、CAS RN 32315-10-9)及びNaHCO3(73.3mg、873μmol)の氷冷懸濁液に、5-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール アセタートホルマート(76.1mg、218μmol、BB2)を一度に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。氷浴中で冷却後、rac-cis-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン二塩酸塩(50mg、218μmol、ChemBridge Corporation)及びDIPEA(112mg、152μL、870μmol)を加えた。懸濁液を室温で6時間撹拌した。反応混合物をH2O及びDCMに注ぎ、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、DCM:MeOH(100:0~90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる4gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色のガム状物として得た(0.070g; 68.1%)。MS(ESI):m/z=471.2 [M+H]+。
実施例22
(+)-又は(-)-cis-6-(4-(5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
DCM(1mL)中のビス(トリクロロメチル)カルボナート(26.6mg、89.6μmol)の氷冷溶液に、NaHCO3(32.3mg、384μmol)及びrac-cis-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(20mg、128μmol、ChemBridge Corporation)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を0℃まで冷却し、その後、5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(37.2mg、128μmol、BB10)及びDIPEA(49.7mg、67.1μL、384μmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水及びDCMに注ぎ、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、DCM:MeOH(100:0~90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる4gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として得た(0.025g; 41.3%)。MS(ESI):m/z=473.2 [M+H]+。
実施例67
(4aR,8aS)-6-(4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
ACN(0.7mL)中の4-ニトロフェニル(4aR,8aS)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボキシラート(50mg、156μmol、BB15a)及びDIPEA(50.3mg、68μL、389μmol)の懸濁液に、ACN(0.7mL)中の3-シクロプロピル-5-((4-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩(55.2mg、163μmol、BB39)の溶液を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。淡黄色の溶液を還流で23時間撹拌し、次にエバポレーションした。残留物を、2M Na2CO3水溶液及びEtOAcに溶解し、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層を水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。化合物を、n-ヘプタン:EtOAc/EtOH 3/1(70:30~90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる4gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を淡褐色の固体として得た(0.022g; 29.2%)。MS(ESI):m/z=484.2 [M+H]+。
実施例111
(4aR,8aS)-6-(3-(4’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
THF(1mL)中の(4-クロロフェニル)ボロン酸(15.9mg、101μmol、CAS RN 1679-18-1)、(4aR,8aS)-6-(3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(40mg、101μmol、実施例110)、炭酸カリウム(70.1mg、507μmol)、水(100μL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.86mg、5.07μmol、CAS RN 14221-01-3)の懸濁液を、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を水及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、n-ヘプタン:EtOAc/EtOH(3/1 v/v)(70:30~10:90)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる4gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として生成した(0.020g; 46.3%)。MS(ESI):m/z=426.16 [M+H]+。
実施例128
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
アルゴン下、tert-ブタノール(1mL)中の(4aR,8aS)-6-(3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(50mg、127μmol、実施例110)の溶液に、XPhos(5.44mg、11.4μmol、CAS RN 564483-18-7)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(3.94mg、3.8μmol、CAS RN 52522-40-4)、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(23.5mg、190μmol、CAS RN 148644-09-1)及び炭酸セシウム(165mg、507μmol)を加え、混合物を21時間、85℃まで加熱した。混合物を濾過し、濾液をエバポレーションした。生成物を、ACN:水(0.1% ギ酸を含有する)(20:80~98:2)の勾配を用いる分取HPLC(Gemini NX column)により精製して、所望の化合物を無色の固体として得た(0.006g; 11.8%)。MS(ESI):m/z=401.2 [M+H]+。或いは、反応を100℃のマイクロ波オーブン中で実施することもできる。
実施例225
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(オキセタン-3-イル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
撹拌子を備えた5mLのバイアルに、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(1.42mg、1.27μmol、CAS RN 870987-63-6)、3-ブロモオキセタン(17.4mg、127μmol、CAS RN 39267-79-3)、(4aR,8aS)-6-(3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(50mg、127μmol、実施例110)、トリス(トリメチルシリル)シラン(31.5mg、39.1μL、127μmol、CAS RN 1873-77-4)及び無水炭酸ナトリウム(26.9mg、254μmol)を加えた。バイアルを密封し、アルゴン下に置き、その後、DME(1mL)を加えた。別のバイアルに、塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル錯体(2.79mg、12.7μmol、CAS RN 29046-78-4)及び4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(3.4mg、12.7μmol、CAS RN 72914-19-3)を加えた。プレ触媒(precatalyst)バイアルを密封し、アルゴンでパージし、次にDME(0.4mL)を加えた。プレ触媒バイアルを5分間超音波処理し、その後、それの0.4mL(0.5mol% 触媒、0.01当量)を反応容器内に注入した。反応混合物をアルゴンで脱気した。反応物を撹拌し、420nmのランプで4時間照射した。反応を空気にさらすことによりクエンチし、濾過し、少量のEtOAcで洗浄した。濾液をシリカゲルで処理し、エバポレーションした。化合物を、n-ヘプタン:EtOAc/EtOH 3/1(v/v)(70:30~10:90)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いる4gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を淡黄色の固体として与えた(0.010g; 21.2%)。MS(ESI):m/z=372.3 [M+H]+。
実施例159
2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル]アゼチジン-3-イル]フェニル]-5-クロロ-ベンゾニトリル
DMF(5mL)中の[4-[1-[(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル]アゼチジン-3-イル]フェニル]ボロン酸(100.0mg、0.280mmol、BB38)及び2-ブロモ-5-クロロベンゾニトリル(120.5mg、0.560mmol、CAS RN 57381-37-0)及びCsF(127mg、0.840mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(40.8mg、0.060mmol)を加え、混合物をN2雰囲気下、90℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水(20mL)で希釈し、EtOAc(10mL 3回)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮し、残留物を分取HPLC(FA)により精製し、凍結乾燥して、所望の化合物を白色の固体として得た(38.8mg、30.7%)。MS(ESI):m/z=451.1 [M+H]+。
実施例75及び76
(4aR,8aS)-6-(3-(R又はS)-(1-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン及び
(4aR,8aS)-6-(3-(S又はR)-(1-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
CH3CN(517μL)と2-プロパノール(517μL)の混合物中の3-(1-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸(BB94)(133.5mg、207μmol)の溶液に、DIPEA(66.8mg、90.3μL、517μmol)及び4-ニトロフェニル(4aR,8aS)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボキシラート(66.5mg、207μmol、BB15a)を加えた。反応バイアルを90℃で21時間撹拌した。さらなる部分の4-ニトロフェニル(4aR,8aS)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボキシラート(19.9mg、62.1μmol、BB15a)及びDIPEA(8.02mg、10.8μL、62.1μmol)を加え、混合物を23時間、95℃まで加熱した。粗物質を逆相アキラルHPLC精製に付して、(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(88mg、92.1%)を白色の固体として生成した。エピマーをキラルHPLCにより分離して、実施例75(33.6mg)及び実施例76(43.2mg)を黄色の固体として生成した。両方の化合物について、MS(ESI):m/z=462.2 [M+H]+。
実施例91、96及び97
(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、及び
(4aR,8aS)-6-(3-((R又はS)-1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、及び
(4aR,8aS)-6-(3-((S又はR)-1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
CH3CN(681μL)中の3-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸(BB97)(51.4mg、136μmol)の溶液に、DIPEA(52.8mg、71.4μL、409μmol)及び4-ニトロフェニル(4aR,8aS)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボキシラート(43.8mg、136μmol、BB15a)を加えた。反応バイアルを95℃で3時間撹拌した。粗物質を逆相HPLC精製に付して、(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例91;31mg、51%)をオフホワイトの固体として生成した。MS(ESI):m/z=446.3 [M+H]+。ラセミ生成物をキラルSFC分離に付して、(4aR,8aS)-6-(3-((R又はS)-1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(15.9mg、実施例96)及び(4aR,8aS)-6-(3-((S又はR)-1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(15.2mg、実施例97)を白色の固体として生成した。両方の化合物について、MS(ESI):m/z=446.2 [M+H]+。
実施例55
(4aR,8aS)-6-(3-(フルオロビス(4-フルオロフェニル)メチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
アルゴン下、DCM(493μL)中のトリエチルアミン トリヒドロフルオリド(31.8mg、32.1μL、197μmol)の氷冷溶液に、(ジエチルアミノ)ジフルオロスルホニウム テトラフルオロボラート(33.9mg、148μmol、CAS RN 63517-29-3)を加え、続いてDCM(493μL)中の(4aR,8aS)-6-(3-(ビス(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例54)(45.1mg、98.6μmol)を加えて、混合物を0℃で70分間、次に室温で25分間撹拌した。反応物を、飽和NaHCO3水溶液を用いて0℃でクエンチし、冷蔵庫で一晩保存した。相を分離し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、微油状物を与えた。粗物質を逆相HPLC精製に付して、所望の化合物を白色の固体として生成した(20mg、41.5%)。MS(ESI):m/z=504.18 [M+HCOO]-。
実施例224
(4aR,8aS)-6-(3-(3-クロロ-4-(3-メチルアゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
ジオキサン(0.5mL)中の(4aR,8aS)-6-(3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例132、0.020g、0.047mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(0.004g、0.0047mmol)、Xantphos(0.003g、0.0047mmol)及び炭酸セシウム(0.030g、0.093mmol)を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、次に3-メチルアゼチジン塩酸塩(CAS RN 1375472-05-1、0.010g、0.093mmol)を加え、反応混合物を16時間、100℃まで時間加熱した。この後、3-メチルアゼチジン塩酸塩(0.005g、0.047mmol)、Pd2(dba)3(0.004g、0.0047mmol)、Xantphos(0.003g、0.0047mmol)及び炭酸セシウム(0.015g、0.047mmol)を加え、反応混合物をさらに2時間、100℃まで加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、H2O及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を(0.007g、36%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=419.3 [M+H]+。
実施例5
(+)-Cis-6-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
ラセミ体(実施例7の生成物)を、EtOH(NH4OAcの0.05%を含有する):n-ヘプタン(60:40)のアイソクラチック混合物を用いる分取キラルHPLC(Reprosil Chiral NR Coumn)で分離した。画分をエバポレーションして、所望の化合物を淡黄色の固体として得た(0.009mg)。MS(ESI):m/z=401.2 [M+H]+。
実施例11
(+)-Cis-6-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
実施例12の鏡像異性体を、EtOH(NH4OAcの0.05%を含有する):n-ヘプタン(80:20)のアイソクラチック混合物を用いる分取キラルHPLC(Chiralcel OD colun)で分離した。画分をエバポレーションして、所望の化合物を無色の固体として得た(0.014g)。MS(ESI):m/z=471.3 [M+H]+。
実施例31及び32
(+)-Cis-6-(4-((R又はS)-1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
及び
(-)-cis-6-(4-((S又はR)-1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
実施例26のラセミ体を、EtOH(NH4OAcの0.05%を含有する):n-ヘプタン(40:60)のアイソクラチック混合物を用いる分取キラルHPLC(Chiralpak AD column)により分離した。画分をエバポレーションした。残留物をEtOH、DCM及びn-ヘプタンに溶解し、再びエバポレーションして過剰のAcOHを除去した。化合物を、DCM:MeOH(100:0~80:20)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いる4gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色のガム状物として与えた(0.004g; 7.7%及び0.010g、19%)。各々の立体異性体に対して、MS(ESI):m/z=420.2 [M+H]+。
実施例94
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
実施例68のラセミ体を、MeOH:二酸化炭素(25:75)のアイソクラチック混合物を用いる分取キラルSFC(IA、12nm、5μm、250×4.6mm カラム)により分離した。含有画分をエバポレーションして、所望の生成物を淡褐色の固体として得た(0.016g、40.0%)。MS(ESI):m/z=484.2 [M+H]+。
実施例114及び115
(4aR,8aS)-6-[3-[(1R)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン及び
(4aR,8aS)-6-[3-[(1S)-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
実施例90の鏡像異性体を、MeOH:二酸化炭素(20:80)のアイソクラチック混合物を用いる分取キラルSFC(OZ-H、220nm、250×10mm カラム)により分離した。画分をエバポレーションして、標記生成物を無色のアモルファスの固体として与えた(0.005g)。両方の鏡像異性体に対して、MS(ESI):m/z=428.4 [M+H]+。
(+)-又は(-)-cis-6-(4-(5-クロロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
DCM(0.5mL)中の(+)-又は(-)-cis-6-(4-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(39mg、67.8μmol、実施例24)の溶液に、TFA(77.3mg、52.2μL、678μmol)を加え、溶液を室温で1.5時間撹拌した。淡黄色の溶液にTHF(0.1mL)及びH2O(0.1mL)を加え、撹拌を室温で96時間続けた。反応混合物をエバポレーションした。残留物を飽和NaHCO3水溶液及びDCMに注ぎ、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、DCM:MeOH(100:0~90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる4gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として与えた(0.014g; 44.8%)。MS(ESI):m/z=461.2 [M+H]+。
(4aR,8aS)-6-(3-(4’-クロロ-2’-(メチルスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
DMSO(0.5mL)中の(4aR,8aS)-6-(3-(4’-クロロ-2’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(27mg、60.8μmol、実施例133)の溶液を、ナトリウムメタンチオラート(4.26mg、60.8μmol)で処理し、100℃で一晩撹拌した。別のバッチのナトリウムメタンチオラート(4.26mg、60.8μmol)を加え、撹拌を100℃で2時間続けた。冷却後、混合物を水に注ぎ、層を分離した。有機層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。得られた粗中間体(112mg、淡黄色の油状物)をDCM(0.7mL)に溶解し、m-クロロ過安息香酸(98.2mg、195μmol)を室温で加えた。混合物を室温で撹拌し、撹拌を室温で1時間続けた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液及びDCMに注ぎ、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、DCM:MeOH(100:0~90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる4gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体スルホキシドを無色のガム状物として得た(0.014g)。それをDCM(0.7mL)に溶解し、m-クロロ過安息香酸(43.6mg、195μmol)を加えた。撹拌を室温で3時間続けた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液及びDCMに注ぎ、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、DCM:MeOH(100:0~90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる4gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として得た(0.004g; 13.0%)。MS(ESI):m/z=504.1 [M+H]+。
(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
アルゴン下、ジオキサン(0.5mL)中の(4aR,8aS)-6-(3-(5-クロロピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(63mg、180μmol、実施例181)の溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン(4.03mg、14.4μmol、CAS RN 2622-14-2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(7.44mg、7.18μmol)、(2,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(36mg、189μmol、CAS RN 68716-47-2)、及びCs2CO3(70.2mg、216μmol)を加え、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を水及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。生成物を、ACN:水(0.1% TEAを含有する)(20:80~98:2)の勾配を用いる分取HPLC(Gemini NX column)により精製して、所望の化合物を淡褐色の固体として与えた(0.0038g; 4.6%)。MS(ESI):m/z=461.1 [M+H]+。
(4aR,8aS)-6-[4-[フェニル(ピリダジン-3-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
ピリジン(3mL)中の3-[フェニル(4-ピペリジル)メチル]ピリダジン(70mg、0.28mmol、BB86)及び(4-ニトロフェニル)(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシラート(中間体BB15a)(106mg、0.330mmol)の溶液を、80℃で16時間撹拌した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、残留物を与え、これを分取HPLC(塩基性条件)により精製して、(4aR,8aS)-6-[4-[フェニル(ピリダジン-3-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(5.9mg、5%)を灰色の固体として生成した。MS(ESI):m/z=436.2 [M+H]+。
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-フルオロプロピル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
20℃で、MeCN(0.9mL)中の3-[4-(3-フルオロプロピル)フェニル]アゼチジン(40mg、0.21mmol、BB87)及びDIPEA(0.07mL、0.41mmol)の撹拌した溶液に、(4-ニトロフェニル)(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシラート(66mg、0.210mmol;BB15a)を加えた。得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、残留物を与え、これを分取HPLC(TFA条件)により精製して、(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-フルオロプロピル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(16mg、17%、純度84%)を白色の固体として与えた。この物質を、同様の規模で2回目の反応から得られた生成物(0.23mmol 3-[4-(3-フルオロプロピル)フェニル]アゼチジン)と合わせ、分取HPLC(TFA条件)により2回精製して、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=376.3 [M+H]+。
(4aR,8aS)-6-[4-[[3-(2-アミノエトキシ)フェニル]-フェニル-メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
DCM(2.5mL)中のtert-ブチル(2-(3-((1-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)ピペリジン-4-イル)(フェニル)メチル)フェノキシ)エチル)カルバマート(実施例237;178mg、300μmol)の溶液に、TFA(274mg、185μL、2.4mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。EtOAc及びKHCO3水溶液を加えた。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を(148mg、定量的)を淡黄色の泡状物として与えた。MS(ESI):m/z=493.3 [M+H]+。
tert-ブチル N-[2-[3-[2-[3-[[1-[(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル]-4-ピペリジル]-フェニル-メチル]フェノキシ]エチルアミノ]-3-オキソ-プロポキシ]エチル]カルバマート
DIPEA(52.5mg、70.9μL、406μmol)を、DMF(203μL)中の(4aR,8aS)-6-(4-((3-(2-アミノエトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例252;50mg、101μmol)、3-(2-t-boc-アミノエトキシ)プロパン酸(CAS RN 1260092-44-1;23.7mg、101μmol)及びHATU(42.5mg、112μmol)の混合物に加えた。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。酢酸エチル及びKHCO3水溶液を加えた。層を分離し、有機相を水で2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を(71mg、定量的)を無色の油状物として与えた、MS(ESI):m/z=708.4 [M+H]+。
tert-ブチル N-[2-[2-[3-[2-[3-[[1-[(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル]-4-ピペリジル]-フェニル-メチル]フェノキシ]エチルアミノ]-3-オキソ-プロポキシ]エトキシ]エチル]カルバマート
DIPEA(52.5mg、70.9μL、406μmol)を、DMF(135μL)中の(4aR,8aS)-6-(4-((3-(2-アミノエトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(実施例252;50mg、101μmol)、13,13-ジメチル-11-オキソ-4-7,12-チオキサ-10-アザテトラデカン酸(CAS RN 1365655-91-9;28.1mg、101μmol)及びHATU(42.5mg、112μmol)の混合物に加えた。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。酢酸エチル及びKHCO3水溶液を加えた。層を分離し、有機相を水で2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を(76mg、定量的)を無色の油状物として与えた、MS(ESI):m/z=774.4 [M+Na]+。
(4aR,8aS)-6-[3-(4-プロポキシフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
DMF(0.4mL)中の(4aR,8aS)-6-(3-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(0.032g、96.6μmol、BB145)と炭酸カリウム(16mg、116μmol)の懸濁液に、1-ヨードプロパン(19.7mg、11.3μL、116μmol)を加え、混合物を密封管中、50℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを数滴のDMFで洗浄した。生成物をACN:水(0.1% TEAを含有する)(20:80~100:0)の勾配を用いる分取HPLC(YMC Triart C18 column)で精製して、所望の化合物を無色の固体として与えた(0.013g; 36.0%)。MS(ESI):m/z=374.3 [M+H]+。
2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル]アゼチジン-3-イル]フェニル]-N-エチル-5-メチル-ベンズアミド
1,4-ジオキサン(4mL)及び水(1mL)中の(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(100.0mg、0.230mmol、BB91)、Na2CO3(48.03mg、0.450mmol)及び2-ブロモ-N-エチル-5-メチル-ベンズアミド(54.86mg、0.230mmol、BB92)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(16.58mg、0.020mmol)を加え、混合物をN2雰囲気下、100℃で撹拌した。この温度で12時間撹拌した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(10mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、濃縮し、残留物を逆(reverse)フラッシュクロマトグラフィー(0.1% v/v FA)、続いて分取HPLC(0.225% v/vFA)により精製して、所望の生成物を(13.8mg、12.5%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=477.3 [M+H]+。
4-ニトロフェニル 4-ベンズヒドリルピペリジン-1-カルボキシラート
DCM(1.2mL)中の4-ベンズヒドリルピペリジン(50mg、199μmol、CAS RN 19841-73-7)の溶液に、TEA(40.3mg、55.4μL、398μmol)を加えた。0℃まで冷却して、カルボノクロリド酸 4-ニトロフェニル(44.1mg、219μmol、CAS RN 7693-46-1)を加え、反応混合物を室温まで放温し、18時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、その後、H2O及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 10g、EtOAc/n-ヘプタン 0~50%で溶離)により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(75mg、90.5%)。MS(ESI):m/z=417.4 [M+H]+。
5-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(FA塩)
HCl/EtOAc(4M、15.0mL)中のtert-ブチル 4-[5-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)インドール-3-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート(400.0mg、1.03mmol)の混合物を、20℃で15時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をH2O(5mL)に懸濁した。アンモニアでpHをpH=7に調整し、次に、分取HPLC(H2O中の0.1% FA及びACN)により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(215.9mg、62.6%)。MS(ESI):m/z=289.1 [M+H]+。
無水EtOH(5mL)中の(ブロモメチル)シクロプロパン(0.17mL、1.79mmol;CAS RN 7051-34-5)、tert-ブチル 4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(500.0mg、1.49mmol、BB9、中間体 工程b)、15-クラウン-5(0.06mL、0.300mmol;CAS RN 33100-27-5)及びナトリウム tert-ブトキシド(287.01mg、2.99mmol;CAS RN 865-48-5)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAcで3回抽出し(40mL 各々)、そして真空下で濃縮した。残留物を、PE:EtOAc(50:1~20:1)の勾配を用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュ)により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(400mg、68.8%)。MS(ESI):m/z=411.1 [M+Na]+。
5-クロロ-1-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール
HCl/EtOAc(20.0mL、6M)中のtert-ブチル 4-(5-クロロ-1-メチル-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(480.0mg、1.38mmol)の混合物を、20℃で15時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、アンモニア水を用いてpH約7に調整し、次に濃縮して、残留物を与え、これを分取HPLCにより精製して、標記化合物を無色の粉末として与えた(172.3mg、49.3%)。MS(ESI):m/z=249.2 [M+H]+。
THF(20mL)中の鉱油中NaH 60%(119.46mg、2.99mmol)の混合物に、0℃で、THF(5mL)中のtert-ブチル 4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(500.0mg、1.49mmol、BB9、中間体 工程b)の溶液を加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次にMeI(211.95mg、1.49mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、H2O(5mL)に注ぎ、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(480mg、92.1%)。MS(ESI):m/z=349.1 [M-Boc+H]+。
4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペリジン
AcOH(1mL)中の4-(9H-フルオレン-9-イル)ピリジン(70mg、288μmol)の溶液に、酸化白金(IV)(10mg、44μmol)を加えた。反応混合物を20barの水素雰囲気下、40℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をAcOHで洗浄した。このようにして得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、DCMを飽和NaHCO3水溶液で3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を与えた(0.060g; 83%)。MS(ESI):m/z=250.2 [M+H]+。
a) 4-(9H-フルオレン-9-イル)ピリジン
FA(2mL)中のジフェニル(4-ピリジル)メタノール(135mg、517μmol)の溶液に、硫酸(0,8mL)を滴加した。混合物を100℃まで15分間加熱し、室温まで冷やし、5N NaOH水溶液(20mL)に注いで、これが生成物を引き起こして沈殿した。生成物を濾過により集めて、生成物を淡黄色の固体として与えた(75mg、60%)。MS(ESI):m/z=244.2 [M+H]+。
THF(10mL)中のフェニル(ピリジン-4-イル)メタノン(0.52g、2.84mmol、CAS RN 14548-46-0)の溶液に、THF中フェニルマグネシウムブロミド1M溶液(9mL、9mmol、CAS RN 100-58-3)を室温で2時間滴加した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、DCM:MeOH(100:0~90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる4gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として生成した(0.290g; 39.0%)。MS(ESI):m/z=262.2 [M+H]+。
4-[1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-プロピル]ピペリジン
ジオキサン(0.3mL)中のtert-ブチル 4-(1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-プロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート(95mg、270μmol)の溶液に、ジオキサン中HCl 4M(338μL、1.35mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。淡黄色の溶液を完全にエバポレーションした。残留物を飽和NaHCO3水溶液及びDCMに溶解し、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレーションして、所望の化合物を淡黄色の油状物として生成した(0.057g;83.9%)。MS(ESI):m/z=252.3 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-[1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-プロピル]ピペリジン-1-カルボキシラート
THF(1mL)中のtert-ブチル 4-(1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート(95mg、282μmol)の氷冷溶液に、鉱油中NaH 55%(13.5mg、310μmol)を加え、混合物をこの温度で30分間撹拌し、その後ヨードメタン(47.9mg、21.1μL、337μmol)を加えた。この温度で30分間撹拌した後、混濁した溶液を室温まで放温した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物をH2O及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレーションして、所望の化合物を淡黄色の油状物として得た(0.097g; 98.0%)。MS(ESI):m/z=252 [M-Boc+H]+。
0℃で、THF(1.5mL)中のtert-ブチル 4-[3-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-プロピル]ピペリジン-1-カルボキシラート(148mg、390μmol)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(21.2mg、975μmol)を一度に加え、混合物を氷浴中で1.25時間撹拌した。氷浴を取り外し、撹拌を室温で20時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、n-ヘプタン:EtOAc(100:0~0:100)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる4gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物として生成した(0.097g; 73.7%)。MS(ESI):m/z=282.3 [M-C4H8+H]+。
EtOAc(17.1mL)中のtert-ブチル(E)及び(Z)-4-(3-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.74g、4.63mmol)の溶液に、Pd/C 10%(175mg)を加えた。懸濁液を水素雰囲気下1.5barにて室温で4時間撹拌した。反応混合物をマイクロフィルターで濾過した。この化合物を、n-ヘプタン:EtOAc(100:0~50:50)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる24gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の液体として得た(1.23g; 69.8%)。MS(ESI):m/z=280 [M-Boc+H]+。
1,4-ジオキサン(9.73mL)中のエチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセタート(2.1g、1.86mL、9.36mmol、cas RN 867-13-0)の溶液に、ヘキサン中LiHMDS 1.0M(15mL、15mmol)を滴加し、溶液を15分間撹拌した。1,4-ジオキサン(9.73mL)中のtert-ブチル 4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.878g、9.36mmol、CAS RN 160296-40-2)の溶液を、混合物に滴加し、撹拌を還流で2日にわたって続けた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、n-ヘプタン:EtOAc(100:0~50:50)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる40gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の液体として生成した(1.74g; 49.4%)。MS(ESI):m/z=278.2 [M-Boc+H]+。
4-[(4-フルオロフェニル)-メトキシ-メチル]ピペリジン
ジオキサン(200μL)中のtert-ブチル 4-[(4-フルオロフェニル)-メトキシ-メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(57mg、176μmol)の溶液に、ジオキサン中HCl 4M(220μL、880μmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。淡黄色の溶液を完全にエバポレーションした。残留物を飽和NaHCO3水溶液及びDCMに溶解し、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレーションして、所望の化合物を淡黄色の油状物として生成した(0.036g; 91.5%)。MS(ESI):m/z=224.2 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-[(4-フルオロフェニル)-メトキシ-メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート
THF(1mL)中のtert-ブチル 4-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(60mg、194μmol、CAS RN160296-41-3)の氷冷溶液に、鉱油中NaH 55%(9.31mg、213μmol)を加え、混合物をこの温度で30分間撹拌し、その後ヨードメタン(33.1mg、μ14.6μL、233μmol)を加えた。この温度で30分間撹拌した後、混濁した溶液を室温まで放温した。室温で2時間撹拌した後、別のバッチのヨードメタン(33mg、14.6μL、233μmol)を加えた。4.5時間後、反応混合物をH2O及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレーションして、所望の化合物を淡黄色の油状物として得た(0.057g; 90.9%)。MS(ESI):m/z=268.2 [M-C4H8+H]+。
1-メチル-5-(4-ピペリジル)インダゾール塩酸塩
ジオキサン(0.5mL)中のtert-ブチル 4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(155mg、491μmol)の溶液に、ジオキサン中HCl 4M(614μL、2.46mmol)を加えた。無色の懸濁液を室温で3.5時間撹拌した。エーテル(4mL)を加え、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た(0.107g; 86.5%)。MS(ESI):m/z=216.2 [M+-HCl+H]+。
a) tert-ブチル 4-(1-メチルインダゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
MeOH(3mL)及びEtOAc(1mL)中のtert-ブチル 4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(160mg、511μmol)の溶液に、アルゴン下でPd-C 10%(16.3mg、15.3μmol)を加え、懸濁液を1.7barの水素雰囲気下で2.5時間撹拌した。固体を濾別し、濾液をエバポレーションして、所望の化合物を無色の油状物として与えた(0.156g; 96.9%)。MS(ESI):m/z=316.3 [M+H]+。
DME(3mL)及び2M Na2CO3水溶液(770μL、1.54mmol)中のtert-ブチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(200mg、604μmol、CAS RN 138647-49-1)の混合物に、パラジウム(II)アセタート(2.71mg、12.1μmol)、トリフェニルホスフィン(7.92mg、30.2μmol)及び1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(171mg、664μmol、CAS RN 1235469-00-7)を加え、澄明な2層の混合物を2時間、90℃まで加熱した。反応混合物をH2O及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、n-ヘプタン:EtOAc(100:0~00:100)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる12gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として生成した(0.163g;86.2%)。MS(ESI):m/z=314.3 [M+H]+。
(E又はZ)-2-フェニル-3-ピペラジン-1-イル-プロパ-2-エンニトリル塩酸塩
(E又はZ)-tert-ブチル 4-[2-シアノ-2-フェニル-ビニル]ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg、951μmol)を、ジオキサン中4M HCl溶液(3.6g、3mL、98.7mmol)で処理した。反応混合物を室温で15時間撹拌し、次に真空中で濃縮して、淡黄色の固体を与えた(240mg、100%); MS(ESI):m/z=214.2 [M+H]+。
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(200mg、1.07mmol、CAS RN 57260-71-6)、3-オキソ-2-フェニルプロパンニトリル(156mg、1.07mmol、CAS RN 5841-70-3)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(228mg、1.07mmol、CAS RN 56553-60-7)を、DCM(5mL)に溶解した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を、H2O、NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、褐色の固体を与えた(300mg)。MS(ESI); m/z=314.2 [M+H]+。
5-クロロ-1-シクロプロピル-3-(4-ピペリジル)インドール塩酸塩
EtOAc(5mL)中のtert-ブチル 4-(5-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(275.0mg、0.730mmol)の混合物に、HCl/EtOAc(4M、4mL)を加え、混合物を20℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(10mL×2)で洗浄した。水層を凍結乾燥して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(189.4mg、81.3%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 - 8.87 (m, 2H), 7.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 3H), 3.08 - 2.90 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H)。MS(ESI):m/z=275.1 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-(5-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
トルエン(25mL)中のtert-ブチル 4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(500mg、1.49mmol)、シクロプロピルボロン酸(153.92mg、1.79mmol;CAS RN 411235-57-9)、THF中1M NaHMDS溶液(3mL、2.99mmol;CAS RN 1070-89-9)、DMAP(0.22mL、1.79mmol)及び酢酸銅(II)(270.22mg、1.49mmol;CAS RN 142-71-2)の混合物を、95℃で12時間撹拌した(酸素バルーンを有する)。混合物をH2O(20mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を、PE:EtOAc(50:1~20:1)の勾配を用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュ)により精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(275mg、0.730mmol、49.1%)。MS(ESI):m/z=275.1 [M-Boc+H]+。
AcOH(10.0mL)及びEtOH(20mL)中のtert-ブチル 4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシラート(1.003g、3.01mmol)と酸化白金(IV)(100.0mg、0.350mmol;CAS RN 1314-15-4)の混合物を、H2(1520mm Hg)下、40℃で15時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をPE(50mL)でトリチュレートし、濾過した。フィルターケーキを集め、真空下で乾燥して、標記化合物を淡灰色の固体として与えた(780mg、77.3%)。MS(ESI):m/z=235.1 [M-Boc+H]+。
MeOH(20mL)中の5-クロロインドール(1g、6.6mmol;CAS RN 17422-32-1)の混合物に、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(1.97g、9.9mmol;CAS RN 79099-07-3)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌し、次に水酸化カルシウム(1.48g、26.39mmol)を加えた。混合物を70℃で15時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、PEとEtOAcの混合物(5:1、50mL)でトリチュレート、濾過した。フィルターケーキを集め、真空下で乾燥して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(2g、91.3%)。MS(ESI):m/z=227.1 [M-C4H8+H]+。
5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-3-(4-ピペリジル)インドール
DCM(20mL)中のtert-ブチル 4-[5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート(1g、2.56mmol)の混合物に、TFA(5.0mL)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取HPLC(H2O中の0.1% FA及びACN)により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(311.3mg、37.3%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=1.9, 8.7 Hz, 1H), 5.73 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 5.01 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.90 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.38 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 3H), 2.07 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.78(m, 2H)。MS(ESI):m/z=291.1 [M+H]+。
DMF(20mL)中のtert-ブチル 4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1g、2.99mmol、BB9、中間体 工程b)の混合物に、鉱油中NaH 60%(143.35mg、3.58mmol)を0℃で加えた。混合物を20℃で1時間撹拌し、次にオキセタン-3-イル 4-メチルベンゼンスルホナート(1022.55mg、4.48mmol;CAS RN 26156-48-9)を加え、混合物を85℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(60mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(1.1g、2.81mmol、94.2%)。MS(ESI):m/z=291.1 [M-Boc+H]+。
4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン ギ酸塩
AcOH(50.0mL)中の4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチレン]ピペリジン(700.0mg、1.75mmol)の溶液に、Pd/C(1.0g)を加え、反応物を水素で3回パージし、90℃(水素バルーン下)で48時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(水中の0.1% FA及びMeCN)により精製して、標記化合物を淡灰色の固体として与えた(263.5mg、32.1%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz,) δ 8.39 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 4H), 7.15 - 7.07 (m, 4H), 3.68 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.17 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.46 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 1.54 - 1.32 (m, 2H), 1.27 - 1.09 (m, 2H)。MS(ESI):m/z=288.1 [M+H]+。
a) 4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチレン]ピペリジン
DCM(30mL)中のビス(4-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノール(900.0mg、2.59mmol)の溶液に、TFA(10.0mL)を加え、反応混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の標記化合物を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。MS(ESI):m/z=286.1 [M+H]+。
Mg(1.4g、58.29mmol)とI2(20.0mg、0.080mmol)との混合物を、THF(40mL)に10℃で懸濁した。上記の黄色の溶液に、1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(1.0g、5.75mmol、CAS RN 460-00-4)を加え、溶液が澄明になるまで反応混合物を45℃まで加熱した。別のバッチの1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(9.14g、52.54mmol、CAS RN 460-00-4)(THF 10mLに溶解)を加えた。反応混合物を45℃で30分間撹拌した。エチル N-BOC-ピペリジン-4-カルボキシラート(1.5g、5.83mmol、CAS RN 142851-03-4)を加え、反応混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)に注ぎ、混合物をEtOAcで2回抽出した(50mL 各々)。合わせた有機層を水(30mL×2)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、標記化合物を与えた(900mg、38.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (br s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.12 (t, J=8.8 Hz, 4H), 5.73 (s, 1H), 3.23 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.39 (br d, J=13.6 Hz, 2H)。MS(ESI):m/z=304.1 [M+H]+。
5-クロロ-1-(オキセタン-3-イルメチル)-3-(4-ピペリジル)インドール
DCM(20mL)中のtert-ブチル 4-[5-クロロ-1-(オキセタン-3-イルメチル)インドール-3-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート(700.0mg、1.73mmol)の溶液に、TFA(3.38mL)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、分取HPLC(H2O中の0.1% FA及びACN)により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(154.57mg、29.0%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (br s, 1H), 7.71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=6.2, 7.6 Hz, 2H), 4.47 - 4.33 (m, 4H), 3.43 - 3.37 (m, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 3H), 2.04 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H)。MS(ESI):m/z=305.2 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-[5-クロロ-1-(オキセタン-3-イルメチル)インドール-3-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート
DMF(8mL)中のtert-ブチル 4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(400.0mg、1.19mmol、BB9、中間体 工程b)の溶液に、鉱油中NaH 60%(57.34mg、2.39mmol)を0℃で加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。次に、オキセタン-3-イルメチル 4-メチルベンゼンスルホナート(434.16mg、1.79mmol)を加え、混合物を85℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(60mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(629mg、粗)。MS(ESI):m/z=305.0 [M-Boc+H]+。
DCM(10mL)中の3-オキセタンメタノール(500.0mg、5.67mmol;CAS RN 6246-06-6)の溶液に、TEA(1.19mL、8.51mmol)、DMAP(69.33mg、0.570mmol)及び4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(1293.77mg、6.81mmol;CAS RN 98-59-9)を加えた。混合物を20℃で6時間撹拌した。混合物をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液の混合物(1:1、20mL)で希釈した。混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を褐色の固体として与えた(1.25g、5.16mmol、78.7%)。MS(ESI):m/z=243.1 [M+H]+。
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-クロロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール
ピリジン(5mL)中の2-[5-クロロ-3-(4-ピペリジル)インドール-1-イル]エタノール(600.0mg、1.39mmol)の溶液に、t-ブチルジメチルクロロシラン(251.35mg、1.67mmol;CAS RN 18162-48-6)を加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)に注ぎ、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をPE(10mL)でトリチュレートし、濾過した。フィルターケーキをPE(5mL×2)で洗浄し、固体を集め、真空中で乾燥して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(164.7mg、29.8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (br s, 1H), 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 4.22 (br t, J=4.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 0.73 (s, 9H), -0.24 (s, 6H)。MS(ESI):m/z=393.1 [M+H]+。
a) 2-[5-クロロ-3-(4-ピペリジル)インドール-1-イル]エタノール
EtOAc(10mL)中のtert-ブチル 4-[5-クロロ-1-(2-ヒドロキシエチル)インドール-3-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート(1.1g、2.9mmol)の混合物に、HCl/ETOAC(4M、0.73mL)を加えた。混合物を20℃で3時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄した。水層をDCM:MeOH(5:1 v/v; 20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(750mg、59.8%)。MS(ESI):m/z=279.1 [M+H]+。
DMF(10mL)中のtert-ブチル 4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1g、2.99mmol、中間体BB9、工程b)、2-ブロモエタノール(0.32mL、4.48mmol;CAS RN 540-51-2)及び水酸化カルシウム(335.12mg、5.97mmol)の混合物を、100℃で12時間撹拌した。混合物を分取HPLC(H2O中の0.1%アンモニア及びACN)により精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(1.1g、97.2%)。MS(ESI):m/z=323.1 [M-C4H8+H]+。
(+)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
及び
(-)-cis-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン二塩酸塩(500mg、2.18mmol、ChemBridge Corporation)の鏡像異性体を、EtOH(NH4OAcの0.05%を含有する):n-ヘプタンのアイソクラチック混合物(30:70)を用いる分取キラルHPLC(ReprosilChiral NR column)により分離した。
最初に溶離する鏡像異性体: (+)-cis-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン。黄色の固体(0.150g;44.0%)。MS(ESI):m/z=157.1 [M+H]+。
2番目に溶離する鏡像異性体: (-)-cis-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン。黄色の固体(0.152g;44.6%)。MS(ESI):m/z=157.1 [M+H]+。
4-ニトロフェニル(4aR,8aS)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボキシラート(BB15a)
及び
4-ニトロフェニル(4aS,8aR)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボキシラート(BB15b)
0℃で、乾燥DCM(125mL)中のrac-(4aR,8aS)-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;二塩酸塩(4.5g、19.6mmol、BB1)の懸濁液に、DIPEA(6.35g、8.58mL、49.1mmol)を加え、続いて4-ニトロフェニルカルボノクロリダート(4.35g、21.6mmol)を加えた。反応混合物を0℃で10分間、そして室温で2時間撹拌した。粗反応物をDCMで希釈し、飽和Na2CO3水溶液で抽出するために分液漏斗内に移した。有機相を集め、水相をDCMで逆抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固して、粗製のラセミ生成物6.62g(BB7)を黄色の固体として生成した。粗物質をキラルSFC分離に直接付して、鏡像異性体 BB15b(2.72g、2番目に溶離した鏡像異性体)を黄色の固体として、及び鏡像異性体 BB15a(3.25g、最初に溶離した鏡像異性体)を淡ベージュ色の固体(しかし、BB15bで汚染されていた)として生成した。さらにSFCキラル分離を実施して、BB15a(2.71g)を生成した。両方の鏡像異性体に対して、MS(ESI):m/z=322.2 [M+H]+。
3-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペリジン-4-イル)プロパン-1-オール塩酸塩
ジエチルエーテル中HCl 2M(1.76mL、3.52mmol)中のtert-ブチル 4-(1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート(119mg、353μmol、BB5、中間体b)の溶液を、室温で4.5時間撹拌した後、別のバッチのジエチルエーテル中HCl 2M(1.76mL、3.53mmol)を加えた。撹拌を室温で一晩続けた。懸濁液を氷冷超音波で均質化し、濾過した。フィルターケーキを少量のジエチルエーテルで洗浄して、所望の化合物を無色の固体として得た(0.067g;69.4%)。MS(ESI):m/z=238.2 [M+H]+。
4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピペリジンホルマート
HCl/ジオキサンの混合物(50.0mL、1/1 v/v)中のtert-ブチル 4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(1.5g、4.2mmol)の溶液を、20℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLC(FA)により精製し、凍結乾燥して、所望の化合物を淡黄色の油状物として得た(838.4mg、77.1%)。MS(ESI):m/z=258.1 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート
EtOAc(100mL)中のtert-ブチル 4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]ピペリジン-1-カルボキシラート(2.0g、5.63mmol)の溶液に、Pd/C(1.0g、5.63mmol)を加え、混合物をH2雰囲気(バルーン)下、20℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の化合物を無色の油状物として得た(1.8g、89.5%)。MS(ESI):m/z=302.2 [M-C4H8+H]+。
THF(250mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(10.0g、27.98mmol、CAS RN 1779-49-3)の溶液に、THF(41.97mL、41.97mmol)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを0℃で滴加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、THF(50mL)中のtert-ブチル 4-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-1-カルボキシラート(10.0g、27.98mmol、CAS RN 725229-27-6)を滴加し、混合物を20℃まで2時間にわたって放温した。混合物をNH4Cl水溶液(500mL)に注ぎ、EtOAcで3回抽出した(200mL 各々)。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濾液をシリカゲルカラム(PE:EtOAc=20:1)により精製して、所望の化合物を淡黄色の油状物として与えた(5.1g、51.3%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 2.77 (br t, J=12.3 Hz, 2H), 2.58 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 1.78 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43 - 1.32 (m, 2H)。
6-クロロ-1-メチル-3-(4-ピペリジル)インダゾール
1-[4-(6-クロロ-1-メチル-インダゾール-3-イル)-1-ピペリジル]エタノン(3.95g、14mmol)の混合物を、25% HCl水溶液(25.75mL)で4時間還流した。室温まで冷却した後、濃NaOH水溶液を用いて混合物を塩基性化した。水層をDCMで2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレーションして、所望の化合物を淡赤色の油状物として得た(3.6g、98.2%)。MS(ESI):m/z=250.2 [M+H]+。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
1-[4-(6-クロロ-1-メチル-インダゾール-3-イル)-1-ピペリジル]エタノン
密封管中で、1-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-ベンゾイル)-1-ピペリジル]エタノン(3.9g、14mmol;Novel Chemical Solutions)とメチルヒドラジン(0.94mL、18mmol)を混合し、混合物を120℃で16時間加熱した。冷却後、濃NaHCO3水溶液を用いて混合物を塩基性化した。水層をDCMで2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレーションして、所望の化合物を黄色の油状物として与えた(3.97g、100%)。MS(ESI):m/z=292.3 [M+H]+。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
2-(4-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトニトリル塩酸塩
生成物をBB16と同様にして、tert-ブチル 4-(シアノ(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(MFCD28112711、A Chemtek)から、淡黄色の固体として得た(0.101g;87.1%)。MS(ESI):m/z=219.1 [M+H]+。
4-((4-フルオロフェニル)(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピペリジン塩酸塩
生成物をBB16と同様にして、tert-ブチル 4-((4-フルオロフェニル)(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートから、無色の泡状物として得た(0.151g;100.0%)。MS(ESI):m/z=292.2 [M+H]+。
tert-ブチル 4-((4-フルオロフェニル)(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
トルエン(10mL)中のトリ-n-ブチルホスフィン(262mg、319μL、1.29mmol)及びアゾジカルボン酸ジピペリジド(azodicarboxylic dipiperidide)(326mg、1.29mmol)の黄色の溶液に、tert-ブチル 4-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200mg、646μmol、CAS RN 160296-41-3)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。2,2,2-トリフルオロエタノール(711mg、514μL、7.11mmol)の添加が懸濁液を与えた。還流で20時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷やした。シリカゲルを加え、混合物をエバポレーションした。この化合物を、n-ヘプタン:EtOAc(100:0~50:50)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いる12gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物として得た(0.180g;71.1%)。MS(ESI):m/z=391.1 [M+H]+。
5-(2-(4-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩
生成物をBB16と同様にして、tert-ブチル 4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラートから、無色の固体として得た(0.051g;98.3%)。MS(ESI):m/z=290.2 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
トルエン(2.5mL)中のtert-ブチル 4-(3-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシラート(100mg、264μmol)と(Z)-N’-ヒドロキシアセトイミドアミド(39mg、527μmol)の混合物に、K2CO3(72.8mg、527μmol)を加え、反応混合物を130℃で14日間撹拌した。反応が終了してなかったので、(Z)-N’-ヒドロキシアセトイミドアミド(39mg、527μmol)及びK2CO3(72.8mg、527μmol)を加え、反応混合物(RM)を130℃で週末にかけて撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、n-ヘプタン:EtOAc(100:0~0:100)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる4gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=290.3 [M-Boc+H]+。
25mLの丸底フラスコ中で、tert-ブチル (E)-4-(3-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.747g、4.63mmol)を、EtOAc(17.1mL)と合わせて、無色の溶液を与えた。Pd/C 10%(175mg、4.63mmol)をアルゴン下で加えた。懸濁液を水素雰囲気下、1.5barで4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。この化合物を、n-ヘプタン:EtOAc(100:0~50:50)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いる24gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物として得た(1.22g;69.8%)。MS(ESI):m/z=280 [M-Boc+H]+。
1,4-ジオキサン(9.73mL)中のエチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセタート(2.1g、1.86mL、9.36mmol)の溶液に、ヘキサン中LiHMDS 1.0M(15mL、15mmol)を滴加し、溶液を15分間撹拌した。1,4-ジオキサン(9.73mL)に溶解したtert-ブチル 4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.878g、9.36mmol、CAS RN 160296-40-2)を混合物に滴加し、撹拌を還流で2日間にわたって続けた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層を水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、n-ヘプタン:EtOAc(100:0~50:50)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる40gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の液体として得た(1.74g、49.4%)。MS(ESI):m/z=278.2 [M-Boc+H]+。
4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)ピペリジンホルマート
DCM(5mL)中のtert-ブチル 4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル]ピペリジン-1-カルボキシラート(250.0mg、0.680mmol)の溶液に、TFA(1.0mL、0.680mmol)を加え、混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLC(FA)により精製して、所望の化合物を黄色の油状物として生成した(181mg、81.5%)。MS(ESI):m/z=270.1 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル]ピペリジン-1-カルボキシラート
THF(30mL)中のtert-ブチル 4-[2,2-ジブロモ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル]ピペリジン-1-カルボキシラート(800.0mg、1.52mmol)及びチタニウム(IV)イソプロポキシド(862.56mg、3.03mmol)の溶液に、THF中EtMgBrの3M溶液(5.06mL、15.17mmol)を0℃で滴加した。混合物を20℃まで16時間にわたって温めた。混合物をNH4Cl(水溶液 100mL)に注ぎ、EtOAcで3回抽出した(30mL 各々)。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィー(FA)により精製して、所望の化合物を淡黄色の油状物として与えた(250mg、44.6%)。MS(ESI):m/z=314.1 [M-C4H8+H]+。
DCM(10mL)中のtert-ブチル 4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]ピペリジン-1-カルボキシラート(1.2g、3.38mmol、BB17、中間体b)、ブロモホルム(2.56g、10.13mmol、CAS RN 75-25-2)及びセトリミド(0.37g、1.01mmol、CAS RN 57-09-0)の激しく撹拌した混合物に、50% NaOH水溶液(1.35mL、16.88mmol)を滴加した。反応混合物を50℃で16時間激しく撹拌し、次にH2O(20mL)を加えた。有機相を分離し、水相をDCMで3回抽出した(10mL 各々)。合わせた有機相をH2O、2% HCl及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取TLC(PE:EtOAc=20:1)により精製して、所望の化合物を無色の油状物として与えた(900mg、50.5%)。MS(ESI):m/z=471.9 [M-C4H8+H]+。
4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)ピペリジン塩酸塩
生成物をBB16と同様にして、tert-ブチル 4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラートから、無色の泡状物として得た(0.173g;97.7%)。MS(ESI):m/z=306.2 [M+H]+。
tert-ブチル 4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
トルエン(11.1mL)中のトリ-n-ブチルホスフィン(273mg、333μL、1.35mmol)及びアゾジカルボン酸ジピペリジド(340mg、1.35mmol)の黄色の溶液に、tert-ブチル 4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(218mg、674μmol、BB5、中間体b)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。2,2,2-トリフルオロエタノール(742mg、536μL、7.42mmol)の添加が懸濁液を与えた。65℃まで再び加熱して、黄色の溶液を形成した。還流で17時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷やした。シリカゲルを加え、混合物をエバポレーションした。この化合物を、n-ヘプタン:EtOAc(100:0~50:50)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いる12gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物として得た(0.211g;77.2%)。MS(ESI):m/z=350.1 [M-C4H8+H]+。
3-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アゼチジン ホルマート
生成物をB22と同様にして、tert-ブチル 3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボキシラートから、淡黄色の油状物として得た(151.5mg、27.4%)。MS(ESI):m/z=230.1 [M+H]+。
a) tert-ブチル 3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物をB17、中間体aと同様にして、tert-ブチル 3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]アゼチジン-1-カルボキシラートから、無色の油状物として得た(1g、99.4%)。MS(ESI):m/z=274.0 [M-C4H8+H]+。
THF(25mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1952.56mg、5.47mmol、CAS RN 1779-49-3)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF(9.11mL、9.11mmol)を0℃で滴加し、混合物を0℃で1時間撹拌し、次にTHF(5mL)中のtert-ブチル 3-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン-1-カルボキシラート(1500.0mg、4.55mmol、MFCD24368873、FCH group)を滴加し、混合物を2時間、20℃まで温めた。混合物をNH4Cl水溶液(100mL)に注ぎ、EtOAcで3回抽出し(50mL 各々)、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濾液をシリカゲルカラム(PE:EtOAc=20:1)により精製して、所望の化合物を淡黄色の油状物として与えた(1000mg、67.0%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.61 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.20 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
5-((4-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩
生成物をBB16と同様にして、tert-ブチル 4-((4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートから、無色の固体として得た(0.119g;90.1%)。MS(ESI):m/z=330.2 [M+H]+。
tert-ブチル 4-((4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
DMF(2mL)中の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(250mg、741μmol、MFCD17214722、A Chemtek)の溶液に、CDI(120mg、741μmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。澄明な溶液に、DMF(0.5mL)中の(Z)-2,2,2-トリフルオロ-N’-ヒドロキシアセトイミドアミド(94.9mg、741μmol)の溶液を加え、撹拌を室温(R)で1時間続けた。反応混合物をマイクロ波中、120℃で30分間加熱し、続いて150℃で30分間加熱した。反応混合物を水及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、n-ヘプタン:EtOAc(100:0~0:100)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる12gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の泡状物として与えた(0.155g;48.7%)。MS(ESI):m/z=428.3 [M-H]-。
(4aR,8aS)-6-[3-[(4-フルオロフェニル)-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
生成物を方法A4と同様にして得て、3-[(4-フルオロフェニル)-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]アゼチジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸を用いて、所望の生成物を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=446.2 [M-C4H8+H]+。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
a) 3-[(4-フルオロフェニル)-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]アゼチジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸
DCM(20mL)中のtert-ブチル 3-[(4-フルオロフェニル)-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]アゼチジン-1-カルボキシラート(1000.0mg、2.75mmol)の溶液に、TFA(2.0mL、2.75mmol)を加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLC(TFA)により精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た(608.8mg、57.6%)。MS(ESI):m/z=264.1 [M+H]+。
THF(50mL)中のtert-ブチル 3-[(4-フルオロフェニル)-ヒドロキシ-メチル]アゼチジン-1-カルボキシラート(3000.0mg、10.66mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(1.55mL、21.33mmol)及びトリフェニルホスフィン(4195.52mg、16mmol)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(3.15mL、16mmol)を加え、混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆フラッシュ(FA)により精製して、所望の生成物を黄色の油状物として与えた(1g、25.8%)。MS(ESI):m/z=308.1 [M-C4H8+H]+。
MeOH(30mL)中のtert-ブチル 3-(4-フルオロベンゾイル)アゼチジン-1-カルボキシラート(2g、7.16mmol、MFCD24368873、FCH group)の溶液に、NaBH4(541.33mg、14.32mmol)を加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc(100mL)に溶解し、NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた(2mg、99.3%)。この化合物をさらにいかなる精製もすることなく次の工程で用いた。
(4aR,8aS)-6-[3-[1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)エトキシ]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
生成物を方法A4と同様にして得て、3-[1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)エトキシ]アゼチジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸を用いて、所望の生成物をオフホワイトの固体として与えた(230mg、59.8%)。MS(ESI):m/z=412.2 [M+H]+。
a) 3-[1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)エトキシ]アゼチジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸
生成物をBB26、中間体aと同様にして得て、tert-ブチル 3-[1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)エトキシ]アゼチジン-1-カルボキシラートを用いて、所望の生成物を淡黄色のガム状物として与えた(1.4g、67.2%)。MS(ESI):m/z=230.1 [M+H]+。
DMF(60mL)中のtert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート(5.34g、30.82mmol、CAS RN 141699-55-0)の混合物を、水素化ナトリウム(1.54g、38.53mmol)を0℃で加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。次に、1-(1-ブロモエチル)-2-クロロ-4-フルオロ-ベンゼン(6.1g、25.68mmol、CAS RN 1341821-29-1)を加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を氷水(200mL)に注ぎ、EtOAcで3回抽出した(100mL 各々)。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮した。残留物を分取HPLC(FA)により精製し、真空下で濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた(2g、23.6%)。MS(ESI):m/z=230 [M+H-Boc]+。
3-(2-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
EtOAc(2mL)中のtert-ブチル 3-(2-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(60mg、174μmol)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(39.8mg、209μmol)を加え、混合物を還流で1時間加熱した。澄明な、無色の溶液をエバポレーションして、所望の生成物を無色の固体として得た(0.10g; 100%)。MS(ESI):m/z=244.2 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(2-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物を方法A5と同様にして、フェニルボロン酸(CAS RN 98-80-6)及びtert-ブチル 3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート(CAS RN 2222937-56-4)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=288.2 [M-C4H8+H]+。
3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート(CAS RN 2222937-56-4)から、無色の固体として得た。MS(ESI):248.1 [M+H]+。
3-(3-ブロモフェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(3-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート(CAS RN 1203681-54-2)から、無色の固体として得た。MS(ESI):212.1 [M+H]+。
3-(4-tert-ブチルフェニル)アゼチジン;4-メチルベンゼンスルホン酸
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(4-(tert-ブチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート(CAS RN 1629889-13-9)から、無色の固体として得た。MS(ESI):190.2 [M+H]+。
5-(アゼチジン-3-イル)-2-クロロピリジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(6-クロロピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(CAS RN 870689-19-3)から、無色の固体として得た。MS(ESI):169.1 [M+H]+。
3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート(CAS RN 1638255-66-9)から、無色の固体として得た。MS(ESI):202.2 [M+H]+。
3-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン塩酸塩
エタノール(0.5mL)及びEtOAc(0.5mL)中の1-ベンゾヒドリル-3-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン(114mg、326μmol)の溶液に、H20中HCl 1M(326μL、326μmol)及びPd/C 10%(20mg、326μmol)を加え、混合物を水素雰囲気下、1.7barで5時間撹拌した。懸濁液をマイクロフィルターで濾過し、濾液をエバポレーションして、所望の化合物を無色のアモルファスとして得た(0.105g)。MS(ESI):m/z=184.2 [M+H]+。さらに精製することなく次の工程で用いた。
ベンゾヒドリル-3-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン
アルゴン下、DMF(5mL)中の1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-プロパン-2-オール(807mg、690μL、6.3mmol、CAS RN 507-52-8)の溶液に、鉱油中水素化ナトリウム 60%(252mg、6.3mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)メタンスルホナート(1g、3.15mmol、CAS RN 33301-41-6)の添加後、反応混合物をマイクロ波オーブン中、130℃で60分間加熱した。反応混合物を水及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層を水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、n-ヘプタン:EtOAc(100:0~50:50)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる12gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の固体として生成した(0.324g;29.4%)。MS(ESI):m/z=350.3 [M+H]+。
3-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、無色の固体として得た(0.050g;35.9%)。MS(ESI):m/z=198.2 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
2-プロパノール(1.5mL)中の2-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(568mg、2.12mmol、CAS RN 1000994-94-4)の撹拌した懸濁液に、室温で、2-プロパノール(1.5mL)中のtert-ブチル 3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシラート(300mg、1.06mmol、CAS RN 254454-54-1)の溶液を加えて、溶液を与えた。混合物に、rac-(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール(7.32mg、63.6μmol、CAS RN 13374-31-7)、ヨウ化ニッケル(II)(19.9mg、63.6μmol)及びナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1.06mL、2.12mmol)をアルゴン下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中、100℃で30分間加熱した。反応混合物を水及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、n-ヘプタン:EtOAc(100:0~70:30)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる4gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物として与えた(0.0112g;35.5%)。MS(ESI):m/z=242.2 [M-C4H8+H]+。
5-(4-(アゼチジン-3-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、淡褐色のガム状物として得た。MS(ESI):m/z=214.1 [M+H]+。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
tert-ブチル 3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物をBB35、中間体と同様にして、(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸(CAS RN 1487353-57-0)から、淡褐色のガム状物として得た。MS(ESI):m/z=314.3 [M+H]+。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
3-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アゼチジン トリフルオロ酢酸
生成物をBB26、中間体aと同様にして、tert-ブチル 3-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートから、淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=232.1 [M+H]+。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
tert-ブチル 3-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート
MeOH(10mL)中の1-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン(0.45g、1.77mmol、CAS RN 106854-77-7)、1-BOC-3-ヨードアゼチジン(0.5g、1.77mmol、CAS RN 254454-54-1)、1,10-フェナントロリン(63.65mg、0.350mmol、CAS RN 5144-89-8)、NaBF4(96.95mg、0.880mmol、CAS RN 13755-29-8)、NiCl2グリム(38.8mg、0.180mmol、CAS RN 29046-78-4)及びMn粉末(194.06mg、3.53mmol)の溶液に、4-エチルピリジン(94.62mg、0.880mmol、CAS RN 536-75-4)を加えた。混合物をN2雰囲気、60℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、残留物を逆フラッシュクロマトグラフィー(FA)により精製して、所望の生成物を淡黄色の泡状物として得た(60mg、10.2%)。MS(ESI):m/z=276.0 [M-C4H8+H]+。
[4-[1-[(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル]アゼチジン-3-イル]フェニル]ボロン酸
(4aR,8aS)-6-[3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(300.0mg、0.760mmol、実施例110)及びPdCl2(dppf).CH2Cl2(53.34mg、0.080mmol)の溶液に、酢酸カリウム(224.04mg、2.28mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(289.84mg、1.14mmol、CAS RN 73183-34-3)を加え、反応物を窒素でパージし、そして90℃で12時間撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して黄色の残留物を得、これを逆相クロマトグラフ(FA)で精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た(230mg、84.1%)。MS(ESI):m/z=360.5 [M+H]+。
3-シクロプロピル-5-((4-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩
生成物をBB16と同様にして、tert-ブチル 4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートから、無色の泡状物として得た(0.170g;84.7%)。MS(ESI):m/z=302.3 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
生成物をB25、中間体と同様にして、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸及びN’-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミジンから、無色の泡状物として得た(0.240g;80.7%)。MS(ESI):m/z=346.2 [M-C4H8+H]+。
H2O中NaOH 1M(3.09mL、3.09mmol)中の2-(4-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)酢酸 臭化水素(hydrobromide)(535mg、1.55mmol)の混濁した溶液に、DME(5mL)中のジ-tert-ブチル ジカルボナート(368mg、391μL、1.68mmol)の溶液を滴加し、混合物を室温で3時間撹拌した。DMEをエバポレーションした。残留物を約1.2mLの水中クエン酸 10%(pH約4)及びEtOAcに溶解し、層を分離した。水層をEtOAcで1回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレーションして、所望の化合物を淡褐色の固体として得た(0.520g;99.6%)。MS(ESI):m/z=336.3 [M-H]-。
水中HBr 48%(8.27g、5.55mL、49.1mmol)中のtert-ブチル 4-(シアノ(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(555mg、1.74mmol、CAS RN 1824014-64-3)の溶液を、還流で4.5時間撹拌した。混合物をエバポレーションした。淡褐色の固体を2-プロパノール(2mL)に懸濁し、均質化し、そして濾過した。フィルターケーキを、2-プロパノールで3回洗浄した(1mL 各々)。母液を完全にエバポレーションし、P2O5の存在下、高真空で2時間乾燥して、所望の生成物を淡褐色の固体として生成した(0.535g;96.5%)。MS(ESI):m/z=238.2 [M-HBr+H]+。
3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート(CAS RN 2222044-21-3)から、無色の固体として得た。MS(ESI):218.1 [M+H]+。
[4-(アゼチジン-3-イル)フェニル]-ペンタフルオロ-λ6-スルファン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(4-(ペンタフルオロ-l6-スルファニル(sulfaneyl))フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、無色の固体として得た。MS(ESI):260.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(4-(ペンタフルオロ-l6-スルファニル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物をBB35、中間体と同様にして、(4-(ペンタフルオロ-l6-スルファニル)フェニル)ボロン酸(CAS RN 871507-70-9)から、無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=304.1 [M-C4H8+H]+。
2-(アゼチジン-3-イル)-5-クロロピリジン ビス(4-メチルベンゼンスルホナート)
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(5-クロロピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート及び2倍量のp-TsOHから、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=169.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(5-クロロピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物をBB37、中間体と同様にして、(5-クロロピリジン-2-イル)ボロン酸及びtert-ブチル 3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシラートから、無色の油状物として得た(0.045g; 11.2%)。MS(ESI):m/z=213.1 [M-C4H8+H]+。
3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=236.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物をBB35、中間体と同様にして、(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(CAS RN 503309-10-2)から、無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=280.1 [M-C4H8+H]+。
3-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アゼチジン トリフルオロ酢酸
生成物をBB26、中間体と同様にして、tert-ブチル 3-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートから、黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=216.2 [M+H]+。
tert-ブチル 3-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物をBB37、中間体と同様にして、1-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゼン(CAS RN 155820-88-5)から、黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=260.0 [M-C4H8+H]+。
3-[4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル]アゼチジン トリフルオロ酢酸
生成物をBB26、中間体と同様にして、tert-ブチル 3-[4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートから、黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=242.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-[4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物をBB37、中間体と同様にして、1-ブロモ-4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ベンゼン(CAS RN 1227160-18-0)から、黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=286.0 [M-C4H8+H]+。
3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=236.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物をBB37、中間体と同様にして、4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(CAS RN 105529-58-6)から、無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=280.1 [M-C4H8+H]+。
3-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=232.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物をBB37、中間体と同様にして、4-ブロモ-2-メチル-1-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(CAS RN 887268-26-0)から、無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=276.2 [M-C4H8+H]+。
3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=254.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物をBB37、中間体と同様にして、5-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(CAS RN 115467-07-7)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=298.1 [M-C4H8+H]+。
3-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=252.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物をBB37、中間体と同様にして、1-ブロモ-2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(CAS RN 892845-59-9)から、無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=296.1 [M-C4H8+H]+。
3-(4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)フェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=200.2 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物をBB37、中間体と同様にして、1-(4-ブロモフェニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン(CAS RN 1823935-76-7)から、無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=244.2 [M-C4H8+H]+。
5-(アゼチジン-3-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(3-シアノ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、淡褐色のガム状物として得た。MS(ESI):m/z=243.1 [M+H]+。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
tert-ブチル 3-(3-シアノ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物をBB37、中間体と同様にして、5-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(CAS RN 1210906-15-2)から、淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=287.1 [M-C4H8+H]+。
(1-(4-(アゼチジン-3-イル)フェニル)シクロプロピル)メタノール塩酸塩
DCM(0.7mL)中のtert-ブチル 3-(4-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート(40mg、132μmol)の溶液に、ジオキサン中HCl 4M(330μL、1.32mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。淡黄色の懸濁液にジエチルエーテル(2mL)を加え、油性の混合物をエバポレーションして、所望の化合物を淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=204.2 [M+H]+。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
a) tert-ブチル 3-(4-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
THF(2mL)中のtert-ブチル 3-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロプロピル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート(238mg、718μmol)の氷冷溶液に、THF中LAH 1Mの溶液(718μL、718μmol)を滴加した。溶液を0℃で1.25時間撹拌し、次に半飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、そして層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、n-ヘプタン:EtOAc(100:0~50:50)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる4gカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物として与えた(0.151g; 69.3%)。MS(ESI):m/z=248.2 [M-C4H8+H]+。
生成物を方法A7と同様にして、メチル 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシラート(CAS RN 638220-35-6)及びtert-ブチル 3-ブロモアゼチジン-1-カルボキシラート(CAS RN 1064194-10-0)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=276.2 [M-C4H8+H]+。
4-(アゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール塩酸塩
生成物をB52と同様にして、tert-ブチル 3-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、淡黄色の固体として得た。MS(ESI):m/z=188.2 [M+H]+。
a) tert-ブチル 3-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物を方法A7と同様にして、4-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール(CAS RN 365427-30-1)及びtert-ブチル 3-ブロモアゼチジン-1-カルボキシラート(CAS RN 1064194-10-0)から、淡褐色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=232.1 [M-C4H8+H]+。
3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピロリジン トリフルオロ酢酸
生成物をBB26、中間体aと同様にして、tert-ブチル 3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピロリジン-1-カルボキシラートから、淡褐色の固体として得た。MS(ESI):m/z=232.6 [M+H]+。
a) tert-ブチル 3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピロリジン-1-カルボキシラート
生成物をB17、中間体aと同様にして、tert-ブチル 3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボキシラートから、淡黄色の油状物として得た(200mg、66.3%)。MS(ESI):m/z=276.5 [M-C4H8+H]+。
1,4-ジオキサン(20mL)及び水(5mL)中のtert-ブチル 3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート(1g、3.15mmol、CAS RN 630121-86-7)及び4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(973.57mg、4.73mmol、CAS RN 139301-27-2)、Na2CO3(668.1mg、6.3mmol)の溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(461.24mg、0.630mmol)を加え、混合物をN2雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)により精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物として得た(320mg、30.8%)。MS(ESI):m/z=274.5 [M-C4H8+H]+。
トリブチル-(3-クロロ-2-ピリジル)スタンナン
N2下、トルエン(20mL)中の2-ブロモ-3-クロロピリジン(576.0mg、2.99mmol、CAS RN 96424-68-9)の溶液に、ヘキサン中n-BuLi 2.5M(1.32mL、3.29mmol)を-78℃で滴加した。反応混合物を2時間撹拌し、続いてトリブチルスズクロリド(1071.73mg、3.29mmol、CAS RN 1461-22-9)加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、室温まで温め、さらに12時間撹拌し、次に飽和NH4C1溶液(50mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(30mL 3回)で抽出し、合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油状物とした(1.1g、91.3%)。MS(ESI):m/z=404.1 [M+H]+。
6-(アゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール塩酸塩
生成物をB52と同様にして、tert-ブチル 3-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=188.1 [M+H]+。
a) tert-ブチル 3-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物を方法A7と同様にして、6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール(CAS RN 365427-30-1)及びtert-ブチル 3-ブロモアゼチジン-1-カルボキシラート(CAS RN 1064194-10-0)から、淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=288.2 [M+H]+。
(4aR,8aS)-6-[3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピロリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
生成物を方法A4と同様にして得て、3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピロリジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸を用いて、所望の生成物を淡黄色の固体として得た。MS(ESI):m/z=414.3 [M+H]+。
a) 3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピロリジン トリフルオロ酢酸
生成物をBB26、中間体aと同様にして、tert-ブチル 3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピロリジン-1-カルボキシラートから、淡褐色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=232.6 [M+H]+。
生成物をB54、中間体aと同様にして得て、tert-ブチル 3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボキシラートから、所望の生成物を淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=276.5 [M-C4H8+H]+。
生成物をB54、中間体bと同様にして得て、3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(CAS RN 179113-90-7)から、所望の生成物を淡褐色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=274.5 [M-C4H8+H]+。
2-メチル-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸
生成物をBB26、中間体aと同様にして、tert-ブチル 2-メチル-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、粗生成物として得た。MS(ESI):m/z=232.2 [M+H]+。
a) tert-ブチル 2-メチル-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
マイクロ波管を、ジオキサン(2.87mL)中のtert-ブチル(Z)-3-(2-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ヒドラジンイリデン)-2-メチルアゼチジン-1-カルボキシラート(265.5mg、719μmol)及び(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(222mg、1.08mmol、CAS RN 139301-27-2)の溶液を入れた。溶液に炭酸セシウム(351mg、1.08mmol)を加えた。反応混合物(RM)をアルゴンで脱気し、バイアルを密封し、110Cに18時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温まで冷やした後、飽和NaHCO3水溶液(2mL)でクエンチし、DCMで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色の油状物として生成した(71.1mg;29.9%)。MS(ESI):m/z=276.2 [M-C4H8+H]+。
DMSO d6(593μL)中の4-メトキシベンゼンスルホノヒドラジド(180mg、890μmol、CAS RN1950-68-1)及びtert-ブチル 2-メチル-3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラート(165mg、890μmol、CAS RN 1408076-36-7)の溶液を、1時間撹拌しながら60Cで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして撹拌しているH2Oに注ぎ、白色の沈殿物が遊離した(liberating)。沈殿物を濾過し、MeOHに再溶解した。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物を黄色の油状物として生成した(265.5mg;80.7%)。MS(ESI):m/z=368.3 [M-H]-。
3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=204.2 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物を方法A7と同様にして、6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン(CAS RN 140896-85-1)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=248.2 [M-C4H8+H]+。
3-(3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピロリジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシラートから、無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=280.1 [M+H]+。
a) tert-ブチル 3-(3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
生成物を方法A7と同様にして、1-ブロモ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼンから、無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=324.1 [M-C4H8+H]+。
DMF(3mL)中の3-ブロモ-5-クロロフェノール(330mg、1.59mmol、CAS RN 56962-04-0)及び2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(554mg、2.39mmol)の溶液に、炭酸カリウム(440mg、3.18mmol)を加え、混合物を50℃で週末にかけて撹拌した。冷却後、反応混合物を水及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレーションして、所望の化合物を無色の油状物として与えた(0.484g; 100%)。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
メチル 2-(4-(アゼチジン-3-イル)フェニル)-2-メチルプロパノアート 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(4-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、無色のガム状物として得た。MS(ESI):m/z=234.2 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物を方法A7と同様にして、メチル 2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパノアート(CAS RN 154825-97-5)から、淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=278.2 [M-C4H8+H]+。
3-(3,5-ジクロロフェニル)ピロリジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(3,5-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラートから、褐色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=216.0 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(3,5-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
生成物を方法A7と同様にして、1-ブロモ-3,5-ジクロロベンゼン(CAS RN 19752-55-7)から、無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=260.1 [M-C4H8+H]+。
2-[4-(アゼチジン-3-イル)フェニル]-5-(2,2-ジメチルプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール2,2,2-トリフルオロ酢酸
生成物をBB26、中間体aと同様にして、tert-ブチル 3-[4-[5-(2,2-ジメチルプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートから、淡褐色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=272.6 [M+H]+。
a) tert-ブチル 3-[4-[5-(2,2-ジメチルプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物を方法A7と同様にして、2-(4-ブロモフェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-1,3,4-オキサジアゾールから、淡褐色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=372.5 [M+H]+。
トルエン(102mL)中の4-ブロモ-N’-(3,3-ジメチルブタノイル)ベンゾヒドラジド(5g、15.96mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(5.5g、31.93mmol)を加え、次に110℃で12時間撹拌した。LCMSが反応を完了したことを示し、混合物を濃縮し、残留物をPE:EtOAc=10:1で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として与えた(1g、21.2%)。MS(ESI):m/z=295.4 [M+H]+。
DCM(50mL)中の4-ブロモベンゾヒドラジド(5.0g、23.25mmol、CAS RN 5933-32-4)及びDIPEA(12.39mL、69.75mmol)の溶液に、3,3-ジメチルブチリルクロリド(3.76g、27.9mmol、CAS RN 7065-46-5)を0℃以下で加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。水層を、EtOAc(200mL、3回)及び水(100mL、3回)で抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレーションして、所望の生成物を淡黄色の固体として与えた(7g、96.1%)。MS(ESI):m/z=315.4 [M+H]+。
3-(4-(tert-ブチル)-3-メトキシフェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(4-(tert-ブチル)-3-メトキシフェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、粗製物として得た。MS(ESI):m/z=220.2 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(4-(tert-ブチル)-3-メトキシフェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物を方法A7と同様にして、4-ブロモ-1-(tert-ブチル)-2-メトキシベンゼン(CAS RN 30788-02-4)から、淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=264.2 [M-C4H8+H]+。
5-(アゼチジン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、粗製物として得た。MS(ESI):m/z=188.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物を方法A7と同様にして、5-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール(CAS RN 465529-57-1)から、黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=288.2 [M+H]+。
3-(4-プロピルフェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(4-プロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、粗製物として得た。MS(ESI):m/z=176.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(4-プロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物を方法A7と同様にして、1-ブロモ-4-プロピルベンゼン(CAS RN 588-93-2)から、淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=220.2 [M-C4H8+H]+。
3-(4-(トリフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(4-(トリフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、粗製物として得た。MS(ESI):m/z=286.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(4-(トリフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物を方法A7と同様にして、4-ブロモ-1-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(CAS RN 933674-89-6)から、淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=330.1 [M-C4H8+H]+。
3-[4-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]フェニル]アゼチジン 4-2,2,2-トリフルオロ酢酸
生成物をBB26、中間体aと同様にして、tert-ブチル 3-[4-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートから、黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=272.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-[4-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物を方法A7と同様にして、1-ブロモ-4-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ベンゼン(CAS RN 1594130-28-5)から、淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=316.1 [M-C4H8+H]+。
3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)フェニル]アゼチジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸
生成物をBB26、中間体aと同様にして、tert-ブチル 3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートから、黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=244.1[M+H]+。
tert-ブチル 3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物を方法A7と同様にして、1-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)ベンゼン(CAS RN 1225380-05-1)から、淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=288.1 [M-C4H8+H]+。
3-[4-(アゼチジン-3-イル)フェニル]-5-(2,2-ジメチルプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール2,2,2-トリフルオロ酢酸
生成物をBB26、中間体aと同様にして、tert-ブチル 3-[4-[5-(2,2-ジメチルプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートから、淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=272.6 [M+H]+。
a) tert-ブチル 3-[4-[5-(2,2-ジメチルプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート
トルエン(6mL)中のtert-ブチル 3-[4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート(770.0mg、2.64mmol)及びDIPEA(1.41mL、7.93mmol)の溶液に、3,3-ジメチルブチリルクロリド(426.88mg、3.17mmol、CAS RN 7065-46-5)を0 以下で加え、混合物を25℃で10分間撹拌し、次に温度が80℃になり、そして12時間撹拌した。混合物をエバポレーションし、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)により精製して、所望の生成物を淡褐色の油状物として与えた(620mg、63.2%)。MS(ESI):m/z=316.5 [M-C4H8+H]+。
エタノール(8mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(349.71mg、5.03mmol)の溶液に、水(2mL)中の炭酸ナトリウム(266.69mg、2.52mmol)を加え、20℃で25分間撹拌し、次にtert-ブチル 3-(4-シアノフェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート(1000.0mg、3.87mmol、CAS RN 206446-41-5)を加え、混合物を95℃で12時間撹拌した。
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
生成物を方法A4と同様にして、3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]アゼチジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸から、淡黄色の固体として得た。MS(ESI):m/z=428.3 [M+H]+。
a) 3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]アゼチジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸
生成物をBB26、中間体aと同様にして、tert-ブチル 3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートから、淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=246.1 [M+H]+。
生成物を方法A7と同様にして、1-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)ベンゼン(CAS RN 1239611-43-8)から、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=290.1 [M-C4H8+H]+。
3-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=178.1[M+H]+。
tert-ブチル 3-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物を方法A7と同様にして、4-ブロモ-2-メトキシ-1-メチルベンゼン(CAS RN 67868-73-9)から、淡褐色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=222.1 [M-C4H8+H]+。
4-((4-フルオロフェニル)((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン塩酸塩
生成物をBB16と同様にして、tert-ブチル 4-((4-フルオロフェニル)((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートから、無色の泡状物として得た(0.194g; 98.0%)。MS(ESI):m/z=358.2 [M+H]+。
tert-ブチル 4-((4-フルオロフェニル)((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
トルエン(12.5mL)中のトリ-n-ブチルホスフィン(327mg、399μL、1.62mmol)及びアゾジカルボン酸ジピペリジド(408mg、1.62mmol)の黄色の溶液に、tert-ブチル 4-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(250mg、808μmol、CAS RN 160296-41-3)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。これが微黄色の溶液に導いた。1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-オール(268mg、1.62mmol、CAS RN 119022-51-4)の添加が懸濁液を与えた。室温で75分間撹拌した後、熱を導入した。65℃で19時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷やした。シリカゲルを加え、混合物をエバポレーションした。この化合物を、n-ヘプタン:EtOAc(100:0~50:50)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いる12gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色のガム状物として得た(0.230g; 62.2%)。MS(ESI):m/z=358.2 [M-Boc+H]+。
3-[1-[4-トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]アゼチジン
DCM(0.6mL)中のtert-ブチル 3-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート(0.04g、0.116mmol)の溶液に、TFA(0.178mL、2.32mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解し、飽和Na2CO3水溶液(5mL)に注ぎ、水層をEtOAcで2回抽出した(10mL 各々)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の標記化合物を(0.025g、88%)を無色のガム状物として与えた; MS(ESI):m/z=246.2 [M+H]+。
tert-ブチル 3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]アゼチジン-1-カルボキシラート
氷浴で0℃に冷却したDMF(5mL)中のtert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート(0.1g、0.577mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60%;0.023g、0.577mmol)を加え、そして反応混合物をこの温度で15分間撹拌した。次に、1-(1-ブロモエチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.161g、0.635mmol、CAS RN 68120-42-3)を加え、混合物を室温まで放温し、そして撹拌を一晩続けた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)に注ぎ、EtOAcで2回抽出した(20mL 各々)。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、n-ヘプタン中のEtOAc(0%~70%)の勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を(0.045g、22.6%)を無色のアモルファスのの固体として与えた。MS(ESI):m/z=290.2 [M-C4H8+H]+。
4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]ピペリジン塩酸塩
生成物をBH1と同様にして、中間体 工程においてtert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(CAS RN 109384-19-2)、次に脱保護工程のためにTFA/DCMの代わりにMeOH中4M HCl/ジオキサンの溶液を用いて、得た。無色の固体; MS(ESI):274.1 [M+H]+。
5-(アゼチジン-3-イル)-2-メトキシ-ピリジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(6-メトキシピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートを用いて、得た。無色の固体。MS(ESI)=165.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(6-メトキシピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物をBB35、中間体と同様にして、(6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(CAS RN 163105-89-3)を用い、無色の油状物として得た。MS(ESI)=265.2 [M+H]+。
3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートを用いて、無色の固体として得た; MS(ESI)=252.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物をBB35、中間体と同様にして、(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(CAS RN 870822-79-0)を用いて、無色の液体として得た。MS(ESI)=296.1 [M-C4H8+H]+。
(4aR,8aS)-6-[3-[3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
生成物を実施例132と同様にして、3-[3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナートを用いて、淡黄色の固体として得た。MS(ESI)=480.1 [M+H]+。
a) 3-[3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-[3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートを用いて、無色の固体として得た。MS(ESI)=296.0 [M+H]+。
生成物をBB35、中間体と同様にして、(3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(MFCD22580724;Apollo Scientific)を用いて、無色の粘性油状物として得た。MS(ESI)=342.0 [M-C4H8+H]+。
3-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
生成物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートを用いて、得た。無色の固体。MS(ESI):220.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート
生成物をBB37、中間体と同様にして、4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて、無色の粘性油状物として得た。MS(ESI):264.1 [M-C4H8+H]+。
(4aR,8aS)-6-[4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(2-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
DMF(5mL)中の2-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(4-ピペリジル)メチル]ピリジン(101mg、0.320mmol)、炭酸セシウム(97mg、0.30mmol)及び(4-ニトロフェニル)(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシラート(中間体BB15a)(80mg、0.25mmol)の溶液を、25℃で16時間撹拌した。溶液をブライン(10mL)に注ぎ、EtOAcで2回抽出した(10mL 各々)。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残留物を与え、それを分取HPLC(TFA条件)により精製して、(4aR,8aS)-6-[4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(2-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(60mg、49%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=495.3 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート
THF(200mL)中の4-ブロモベラトロール(12.4g、57.3mmol)の-78℃での溶液に、ブチルリチウム溶液(28.6mL、71.6mmol)を加え、溶液を-78℃で1時間撹拌した。次に、tert-ブチル 4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラート(CAS Nr. 139290-70-3)(13.0g、47.7mmol)を-78℃で加え、撹拌を-78℃で5時間続けた。溶液をブライン(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=372.1 [M+Na]+。
1,4-ジオキサン(200mL)中の4-メチルベンゼンスルホンヒドラジド(6.40g、34.3mmol)及びtert-ブチル 4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(10.0g、28.6mmol)の溶液を、80℃で24時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮して、残留物を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=2:1)により精製して、標記化合物(8.0g、54%)を淡黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=540.2 [M+Na]+。
1,4-ジオキサン(37mL)中の2-ブロモピリジン(1.11mL、11.6mmol)、tert-ブチル 4-[C-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(p-トリルスルホニルアミノ)カルボンイミドイル]ピペリジン-1-カルボキシラート(3.00g、5.8mmol)、リチウム tert-ブトキシド(557mg、6.95mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(407mg、0.580mmol)の混合物を、N2下、90℃で16時間撹拌した。固体を濾別し、溶液をブライン(30mL)に注ぎ、次にEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=1:1)により精製して、所望の化合物を無色の油状物として与えた(280mg、12%)。MS(ESI):m/z=411.3 [M+H]+。
DCM(10mL)中のtert-ブチル 4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(2-ピリジル)メチレン]ピペリジン-1-カルボキシラート(280mg、0.680mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.53mL、6.82mmol)の溶液を、25℃で4時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物として与えた(200mg、94%)。MS(ESI):m/z=311.1 [M+H]+。
DMF(5mL)中の2-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(4-ピペリジリデン)メチル]ピリジン(200mg、0.640mmol)及びPd/C(69mg、0.060mmol)の溶液を、H2(760mmHg)下、25℃で6時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、残留物を与え、それを分取HPLC(TFA条件)により精製して、この化合物を無色の油状物として与えた(150mg、71%)。MS(ESI):m/z=313.3 [M+H]+。
d) (4aR,8aS)-6-[4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(3-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
DMF(5mL)中の3-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(4-ピペリジル)メチル]ピリジン(126mg、0.400mmol)、炭酸セシウム(122mg、0.370mmol)及び(4-ニトロフェニル)(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシラート(中間体BB15a)(100mg、0.310mmol)の溶液を、25℃で16時間撹拌した。溶液をブライン(10mL)に注ぎ、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残留物を与え、それを分取HPLC(TFA条件)により精製して、所望の化合物を白色の固体として与えた(80mg、52%)。MS(ESI):m/z=495.3 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(3-ピリジル)メチレン]ピペリジン-1-カルボキシラート
DMF(30mL)中のtert-ブチル 4-[C-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(p-トリルスルホニルアミノ)カルボンイミドイル]ピペリジン-1-カルボキシラート(中間体b、実施例118/119)(2.00g、3.86mmol)、3-ブロモピリジン(0.56mL、5.8mmol)、リチウム tert-ブトキシド(464mg、5.8mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(271mg、0.390mmol)の混合物を、N2下、90℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をブライン(50mL)に注ぎ、次にEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=2:1)により精製した。tert-ブチル 4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(3-ピリジル)メチレン]ピペリジン-1-カルボキシラートを無色の油状物として得た(600mg、38%)。MS(ESI):m/z=411.2 [M+H]+。
DCM(10mL)中のtert-ブチル 4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(3-ピリジル)メチレン]ピペリジン-1-カルボキシラート(600mg、1.46mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.13mL、15mmol)の溶液を、25℃で4時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、粗製の3-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(4-ピペリジリデン)メチル]ピリジン(450mg、49%、TFA塩として)を褐色の油状物として与え、これを次の工程でそのまま用いた。MS(ESI):m/z=311.1 [M+H]+。
DMF(10mL)中の3-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(4-ピペリジリデン)メチル]ピリジン(450mg、0.710mmol)とPd/C(38mg、0.040mmol)との混合物を、H2(760mmHg)下、25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、残留物を与え、これを分取HPLC(TFA条件)により精製して、所望の化合物を無色の油状物として与えた(220mg、99%)。MS(ESI):m/z=313.2 [M+H]+。
(4aR,8aS)-6-[4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(4-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
DMF(4mL)中の4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(4-ピペリジル)メチル]ピリジン(100mg、0.320mmol)、炭酸セシウム(97mg、0.30mmol)及び(4-ニトロフェニル)(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシラート(中間体BB15a)(80mg、0.25mmol)の溶液を、25℃で16時間撹拌した。溶液をブライン(10mL)に注ぎ、EtOAcで2回抽出した(10mL 各々)。合わせた有機層を真空下で濃縮して残留物を与え、これを分取HPLC(TFA条件)により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(60mg、49%)。MS(ESI):m/z=495.3 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(4-ピリジル)メチレン]ピペリジン-1-カルボキシラート
DMF(30mL)中の4-ブロモピリジン(0.56mL、5.8mmol)、tert-ブチル 4-[C-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(p-トリルスルホニルアミノ)カルボンイミドイル]ピペリジン-1-カルボキシラート(中間体b、実施例118/119)(2.00g、3.86mmol)、リチウム tert-ブトキシド(464mg、5.8mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(271mg、0.390mmol)の混合物を、N2下、90℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をブライン(30mL)に注ぎ、次にEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=2:1)により精製した。tert-ブチル 4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(4-ピリジル)メチレン]ピペリジン-1-カルボキシラート(400mg、25%)を無色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=411.3[M+H]+。
DCM(15mL)中のtert-ブチル 4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(4-ピリジル)メチレン]ピペリジン-1-カルボキシラート(400mg、0.970mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.75mL、9.7mmol)の溶液を、25℃で4時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、粗製の4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(4-ピペリジリデン)メチル]ピリジン(TFA塩として;250mg、83%)を褐色の油状物として与え、これを次の工程でそのまま用いた。MS(ESI):m/z=311.2 [M+H]+。
DMF(6mL)中の4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(4-ピペリジリデン)メチル]ピリジン(250mg、0.810mmol)とPd/C(43mg、0.040mmol)との混合物を、H2(760mmHg)下、25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、残留物を与え、それを分取HPLC(TFA条件)により精製して、4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-(4-ピペリジル)メチル]ピリジン(200mg、79%)を無色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=313.2 [M+H]+。
(4aR,8aS)-6-[4-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(3-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
ピリジン(5.5mL)中の3-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(4-ピペリジル)メチル]ピリジン(110mg、0.330mmol)、及び(4-ニトロフェニル)(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシラート(中間体BB15a)(160mg、0.500mmol)の溶液を、90℃で16時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、残留物を与え、それを分取HPLC(TFA条件)により精製して、(4aR,8aS)-6-[4-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(3-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(95mg、61%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=513.3 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-[N-(p-トリルスルホニルアミノ)-C-(3-ピリジル)カルボンイミドイル]ピペリジン-1-カルボキシラート
1,4-ジオキサン(200mL)中の4-メチルベンゼンスルホンヒドラジド(1.54g、8.27mmol)及びtert-ブチル 4-(ピリジン-3-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(CAS Nr. 148148-35-0)(2.00g、6.89mmol)の溶液を、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残留物を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=2:1)により精製して、tert-ブチル 4-[N-(p-トリルスルホニルアミノ)-C-(3-ピリジル)カルボンイミドイル]ピペリジン-1-カルボキシラート(2.0g、63%)を淡黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=403.1 [M-C4H8+H]+。
1,4-ジオキサン(30mL)中の3-ブロモフェニルメチルスルホン(1.54g、6.54mmol)、tert-ブチル 4-[N-(p-トリルスルホニルアミノ)-C-(3-ピリジル)カルボンイミドイル]ピペリジン-1-カルボキシラート(2.00g、4.36mmol)、リチウム tert-ブトキシド(524mg、6.54mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(918mg、1.31mmol)の溶液を、90℃で16時間撹拌した。反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、次にCeliteに通して濾過した。濾液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=20:1~1:1)により精製して、tert-ブチル 4-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(3-ピリジル)メチレン]ピペリジン-1-カルボキシラート(400mg、21%)を淡黄色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=429.2 [M+H]+。
DMF(10mL)中のtert-ブチル 4-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(3-ピリジル)メチレン]ピペリジン-1-カルボキシラート(350mg、0.820mmol)とPd/C(43mg、0.410mmol)の混合物を、H2(760mmHg)下、25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、残留物を与え、それを分取HPLC(塩基性条件)により精製して、tert-ブチル 4-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(3-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(80mg、23%)を無色の油状物として与え、そして出発物質を回収した(300mg)。回収した出発物質を、上記と同じ条件を用いて水素化に再び付して、第2のバッチの生成物(110mg、31%)を無色の油状物として生成した。総収量190mg(54%)。MS(ESI):m/z=375.0 [M-C4H8+H]+。
DCM(4.4mL)中のtert-ブチル 4-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(3-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(220.0mg、0.510mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.2mL、2.55mmol)の溶液を、25℃で4時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、3-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(4-ピペリジル)メチル]ピリジン(TFA塩として;160mg、定量的)を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
(4aR,8aS)-6-[4-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(4-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
ピリジン(6mL)中の4-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(4-ピペリジル)メチル]ピリジン(150mg、0.450mmol)、及び(4-ニトロフェニル)(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシラート(中間体BB15a)(219mg、0.680mmol)の溶液を、90℃で16時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して残留物を与え、これを分取HPLC(TFA条件)により精製して、(4aR,8aS)-6-[4-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(4-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(60mg、26%)を無色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=513.3 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-[N-(p-トリルスルホニルアミノ)-C-(4-ピリジル)カルボンイミドイル]ピペリジン-1-カルボキシラート
1,4-ジオキサン(170mL)中の4-メチルベンゼンスルホンヒドラジド(1.31g、7.03mmol)及びtert-ブチル 4-(ピリジン-4-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(CAS Nr. 1334415-27-8)(1.70g、5.85mmol)の溶液を、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=2:1)により精製して、tert-ブチル 4-[N-(p-トリルスルホニルアミノ)-C-(4-ピリジル)カルボンイミドイル]ピペリジン-1-カルボキシラート(1.60g、60%)を淡黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=459.2 [M+H]+。
1,4-ジオキサン(32mL)中の3-ブロモフェニルメチルスルホン(1.23g、5.23mmol)、tert-ブチル 4-[N-(p-トリルスルホニルアミノ)-C-(4-ピリジル)カルボンイミドイル]ピペリジン-1-カルボキシラート(1.60g、3.49mmol)、リチウム tert-ブトキシド(419mg、5.23mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(735mg、1.05mmol)の溶液を、90℃で16時間撹拌した。反応物をEtOAc(5mL)で希釈し、次にCeliteに通して濾過した。濾液を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=20:1~1:1)により精製して、tert-ブチル 4-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(4-ピリジル)メチレン]ピペリジン-1-カルボキシラート(420mg、28%)を無色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=429.2 [M+H]+。
DMF(6.4mL)中のtert-ブチル 4-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(4-ピリジル)メチレン]ピペリジン-1-カルボキシラート(320mg、0.750mmol)とPd/C(795mg、0.750mmol)との混合物を、H2(760mmHg)下、25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、tert-ブチル 4-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(4-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(280mg、87%)を無色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=431.2 [M+H]+。
DCM(6mL)中のtert-ブチル 4-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(4-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(280mg、0.650mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.25mL、3.2mmol)の溶液を、25℃で4時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して残留物を与え、これを分取HPLC(塩基性条件)により精製して、4-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(4-ピペリジル)メチル]ピリジン(150mg、61%)を無色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=331.2 [M+H]+。
(4aR,8aS)-6-[4-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(2-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
水(5mL)及びMeCN(5mL)中のオキソン(256mg、0.420mmol)及び(4aR,8aS)-6-[4-[(3-メチルスルファニルフェニル)-(2-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(100mg、0.210mmol)の溶液を、25℃で16時間撹拌した。溶液を飽和Na2CO3水溶液(10mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残留物を与え、それを分取HPLC(TFA条件)により精製して、(4aR,8aS)-6-[4-[(3-メチルスルホニルフェニル)-(2-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(60mg、56%)を無色の油状物として生成した。MS(ESI):m/z=513.3 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-[ヒドロキシ-(3-メチルスルファニルフェニル)-(2-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート
THF(30mL)中の3-ブロモチオアニソール(1.00mg、4.92mmol)の-78℃の溶液に、ブチルリチウムの溶液(2.36mL、5.91mmol)を0.5時間かけて加えた。次に、tert-ブチル 4-(ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(CAS Nr. 416852-19-2)(1.43g、4.92mmol)を加え、撹拌を-78℃で4.5時間続けた。溶液を飽和NH4Cl水溶液(50mL)によりクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残留物を与え、これを分取HPLC(TFA条件)により精製して、tert-ブチル 4-[ヒドロキシ-(3-メチルスルファニルフェニル)-(2-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(1.40g、69%)を無色の油状物として生成した。MS(ESI):m/z=415.2 [M+H]+。
Tol(5mL)中のtert-ブチル 4-[ヒドロキシ-(3-メチルスルファニルフェニル)-(2-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(300mg、0.720mmol)、二塩化硫黄(sulfurous dichloride)(86mg、0.72mmol)の混合物を、N2下、25℃で6時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、2-[クロロ-(3-メチルスルファニルフェニル)-(4-ピペリジル)メチル]ピリジン(220mg、91%)を黄色の固体として与え、これを次の工程で粗物質として用いた。MS(ESI):m/z=333.1 [M+H]+。
MeOH(6mL)中の2-[クロロ-(3-メチルスルファニルフェニル)-(4-ピペリジル)メチル]ピリジン(220mg、0.660mmol)、塩化アンモニウム(35mg、0.66mmol)及び亜鉛(238mg、3.64mmol)の混合物を、25℃で0.5時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して残留物を与え、それを分取HPLC(塩基性条件)により精製して、2-[(3-メチルスルファニルフェニル)-(4-ピペリジル)メチル]ピリジン(160mg、81%)を無色の油状物として生成した。MS(ESI):m/z=299.1 [M+H]+。
ピリジン(10mL)中の2-[(3-メチルスルファニルフェニル)-(4-ピペリジル)メチル]ピリジン(160mg、0.540mmol)及び(4-ニトロフェニル)(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシラート(中間体BB15a)(207mg、0.640mmol)の溶液を、90℃で16時間撹拌した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して残留物を与え、これを分取HPLC(TFA条件)により精製して、(4aR,8aS)-6-[4-[(3-メチルスルファニルフェニル)-(2-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(200mg、78%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=481.2 [M+H]+。
3-[フェニル(4-ピペリジル)メチル]ピリダジン塩酸塩
DCM(3mL)中のtert-ブチル 4-[フェニル(ピリダジン-3-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(150mg、0.420mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.1mL、1.3mmol)の溶液を、25℃で4時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して残留物を与え、これを分取HPLC(HCl条件)により精製して、3-[フェニル(4-ピペリジル)メチル]ピリダジン(HCl塩として、70mg、定量的)を灰色の固体として生成した。MS(ESI):m/z=254.2 [M+H]+。
tert-ブチル 4-(クロロ-フェニル-ピリダジン-3-イル-メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
THF(6mL)中のtert-ブチル 4-(ピリダジン-3-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(CAS Nr. 2044281-15-2)(250mg、0.860mmol)及びフェニルマグネシウムブロミド(3M、0.34mL、1.03mmol)の溶液を、N2下、0℃で3時間撹拌した。溶液をブライン(20mL)に注ぎ、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を真空下で濃縮して残留物を与え、それを分取HPLC(TFA条件)により精製して、tert-ブチル 4-(ヒドロキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル-メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200mg、63%)を灰色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=314.1 [M-C4H8+H]+。
Tol(10mL)中のtert-ブチル 4-(ヒドロキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル-メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200mg、0.520mmol)と二塩化硫黄(306mg、2.59mmol)との混合物を、25℃で6時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、tert-ブチル 4-(クロロ-フェニル-ピリダジン-3-イル-メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200mg、99%)を黄色の固体として与え、それを次の工程で粗物質として用いた。MS(ESI):m/z=410.2 [M+Na]+。
MeOH(4.7mL)中のtert-ブチル 4-(クロロ-フェニル-ピリダジン-3-イル-メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200mg、0.52mmol)、塩化アンモニウム(28mg、0.52mmol,)及び亜鉛(185mg、2.84mmol)の溶液を、25℃で0.5時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して残留物与え、これを分取HPLC(TFA条件)により精製して、tert-ブチル 4-[フェニル(ピリダジン-3-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(150mg、82%)を黄色の固体として生成した。MS(ESI):m/z=298.1 [M-C4H8+H]+。
3-[4-(3-フルオロプロピル)フェニル]アゼチジン
DCM(2mL)中のtert-ブチル 3-[4-(3-フルオロプロピル)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート(80mg、0.27mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.07mL、0.85mmol)の溶液を、25℃で4時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、3-[4-(3-フルオロプロピル)フェニル]アゼチジン(40mg、76%)を無色の油状物として与え、これを次の工程でそのまま用いた。MS(ESI):m/z=194.1 [M+H]+。
a) 2-[4-(3-フルオロプロピル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1,4-ジオキサン(40mL)中の1-ブロモ-4-(3-フルオロプロピル)ベンゼン(CAS Nr. 168104-62-9)(1.00g、4.61mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.34g、9.21mmol)、[Pd(dppf)Cl2]・CH2Cl2(376mg、0.460mmol)及びKOAc(1.35g、13.8mmol)の溶液を、N2下、100℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して残留物を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して、2-[4-(3-フルオロプロピル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.2g、99%)を無色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=265.1 [M+H]+。
H2O(12mL)及びアセトン(60mL)中の2-[4-(3-フルオロプロピル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(600mg、2.27mmol)の溶液に、HCl(1M、1mL)を加えた。溶液を25℃で16時間撹拌した。溶液をブライン(40mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、[4-(3-フルオロプロピル)フェニル]ボロン酸(300mg、73%)を淡黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.19 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.52 (dt, J=47.2, 5.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H)。
2-プロパノール(4mL)中の[4-(3-フルオロプロピル)フェニル]ボロン酸(145mg、0.790mmol)、tert-ブチル 3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシラート(CAS Nr. 254454-54-1)(150mg、0.530mmol)、ヨウ化ニッケル(II)(99mg、0.32mmol)(1S,2S)-2-アミノシクロヘキサノール(37mg、0.32mmol)及びナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1.06mL、1.06mmol)の溶液を、密封管中、80℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して残留物を与え、これを分取HPLC(TFA条件)により精製して、tert-ブチル 3-[4-(3-フルオロプロピル)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート(82mg、46%)を無色の油状物として生成した。MS(ESI):m/z=238.1 [M-C4H8+H]+。
2-(アゼチジン-3-イル)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール
化合物tert-ブチル 3-[[(2,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]カルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシラート(800.0mg、2.06mmol)を、ポリリン酸(5mL)に懸濁し、混合物を180℃で2時間撹拌した。混合物を氷アンモニア(100mL)に注ぎ、10分間撹拌し、次にEtOAcで3回抽出し(100mL 各々)、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。残留物を、逆フラッシュカラムクロマトグラフィー(0.1% v/v FA)により精製して、所望の生成物を(130mg、17%)を淡褐色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=270.4 [M+H]+。
tert-ブチル 3-[[(2,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]カルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシラート
DMF(20mL)中の1-Boc-アゼチジン-3-カルボン酸(490.68mg、2.44mmol、CAS RN 142253-55-2)及び2,4-ジクロロベンズヒドラジド(500.0mg、2.44mmol、CAS RN 5814-06-2)、DIPEA(1.27mL、7.32mmol)の溶液に、T3P(1122.42mg、4.88mmol、EtOAc中50%)を加え、混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、NaHCO3(100mL)及びブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、エバポレーションして、粗生成物(800mg、84.5%)を淡褐色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=332.4 [M-C4H8+H]+。
3-(アゼチジン-3-イル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩
DCM(5mL)中のtert-ブチル 3-[1-(2,4-ジクロロフェニル)ピラゾール-3-イル]アゼチジン-1-カルボキシラート(350.0mg、0.950mmol)の溶液に、TFA(1.0mL、0.950mmol)を加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮して、所望の生成物を黄色の油状物として与えた(350mg、96.4%)。MS(ESI):m/z=268.1 [M+H]+。
a) tert-ブチル 3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシラート
DCM(200mL)中の1-BOC-アゼチジン-3-カルボン酸(10.0g、49.7mmol、CAS RN 142253-55-2)の溶液に、CDI(8.06g、49.7mmol)を加え、混合物を20℃で1時間撹拌し、次にTEA(13.85mL、99.39mmol)及びO,N-ジメチルヒドロキシルアミン HCl塩(5.82g、59.64mmol、CAS RN 6638-79-5)を加え、混合物を20℃で15時間撹拌し、次に混合物をNa2CO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物として与え(12g)、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
THF(30mL)中のtert-ブチル 3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシラート(1000.0mg、4.09mmol)の溶液に、MeMgBr/THF(1.77mL、3M)を0℃で加え、混合物を20℃で2時間撹拌し、次に混合物を飽和NH4Cl溶液(100mL)に注ぎ、EtOAc(30mL 3回)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた(810mg、99.3%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.05 (br d, J=7.4 Hz, 4H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 2.18 (d, J=2.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J=2.0 Hz, 9H)。
N,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(10.0mL)中のtert-ブチル 3-アセチルアゼチジン-1-カルボキシラート(500.0mg、2.51mmol)の溶液を、110℃で12時間撹拌し、混合物を濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(640mg、2.52mmol)。MS(ESI):m/z=199.2 [M-C4H8+H]+。
EtOH(30mL)中のtert-ブチル 3-[(E)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]アゼチジン-1-カルボキシラート(500.0mg、1.97mmol)及び2,4-ジクロロベンゾヒドラジド塩酸塩(474.78mg、1.97mmol)の溶液を、80℃で12時間撹拌し、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(PE:EtOAc=20:1~3:1)により精製して、所望の生成物を(450mg、62.2%)を黄色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=368.1 [M+H]+。
3-[4-(2,2-ジメチルプロピル)フェニル]アゼチジン、トリフルオロ酢酸塩
DCM(10mL)中のtert-ブチル 3-[4-(2,2-ジメチルプロピル)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート(500.0mg、1.65mmol)の溶液に、TFA(2.0mL)を加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物として与えた(520mg)。MS(ESI):m/z=204.2 [M+H]+。
a) 1-ブロモ-4-(2,2-ジメチルプロピル)ベンゼン
酢酸(10mL)中の2,2-ジメチルプロピルベンゼン(500.0mg、3.37mmol、CAS RN 1007-26-7)の溶液に、臭素(0.17mL、3.37mmol)を加えた。混合物を暗所で20℃で12時間撹拌し、次に混合物を飽和Na2SO3水溶液(30mL)に注ぎ、EtOAcで3回抽出した(10mL 各々)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物として与えた(600mg、78.3%)、それをさらに精製することなく次の工程で用いた。
撹拌子を備えた40mLのバイアルに、tert-ブチル 3-ブロモアゼチジン-1-カルボキシラート(519.75mg、2.2mmol、CAS RN 1064194-10-0)、1-ブロモ-4-(2,2-ジメチルプロピル)ベンゼン(500.0mg、2.2mmol)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(24.68mg、0.020mmol、CAS RN 870987-63-6)、NiCl2--グリム(2.42mg、0.010mmol、CAS RN 29046-78-4)、4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジン(3.54mg、0.010mmol、CAS RN 69641-93-6)、ビス(トリメチルシリル)シリル-トリメチル-シラン(547.37mg、2.2mmol、CAS RN 1873-77-4)及びNa2CO3(466.63mg、4.4mmol)、次にDME(20mL)を加えた。バイアルを密封し、窒素下に置いた。反応混合物を撹拌し、反応温度を25℃で14時間保持するための冷却ファンを備えた34Wの青色LEDランプ(7cmの距離)で照射した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、逆フラッシュ(0.1% v/vFA)により精製して、所望の生成物を(500mg、74.8%)を淡黄色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=248.2 [M-C4H8+H]+。
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(200.0mg、0.510mmol、実施例110)及びPdCl2(dppf)DCM(35.56mg、0.050mmol)の溶液に、酢酸カリウム(149.36mg、1.52mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(193.23mg、0.760mmol)を加え、反応混合物を窒素でパージし、90℃で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して黄色の残留物を得、これを逆フラッシュクロマトグラフィー(0.1% v/v FA)により精製して、所望の生成物を(140mg、0.320mmol、62.5%)を淡黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=442.3 [M+H]+。
2-ブロモ-N-エチル-5-メチル-ベンズアミド
DMF(10mL)中の2-ブロモ-5-メチル安息香酸(500.0mg、2.33mmol、CAS RN 6967-82-4)及びHOBT(534.11mg、3.49mmol)、EDCI(541.43mg、3.49mmol)及びDIPEA(1.21mL、6.98mmol)の溶液に、エチルアミン塩酸塩(227.51mg、2.79mmol)を加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。次に、混合物を飽和Na2CO3水溶液(50mL)に注ぎ、EtOAcで3回抽出した(20mL 各々)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色の固体として与えた(450mg、79.9%)。MS(ESI):m/z=242.0 [M+H]+。
アゼチジン-3-イルビス(4-フルオロフェニル)メタノール
アルゴン下、還流コンデンサーを備えた乾燥した100mLの2口丸底フラスコに、THF(18.6mL)及び1-(tert-ブチル)3-メチル アゼチジン-1,3-ジカルボキシラート(800mg、746μL、3.72mmol、CAS RN 610791-05-4)を入れた。混合物をアルゴンで5分間パージし、0℃まで冷却した。次に、(4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド、THF中0.8M溶液(18.6mL、14.9mmol)を10分かけて加えた。添加完了後、反応混合物を17時間、85℃(油浴)まで加熱した。反応物を水(5mL)でクエンチし、EtOAc(10mL)で希釈し、得られたスラリーを15分間撹拌した。水を加え、混合物を、水相が無色の溶液になるまで2M HCl(20mL)で酸性化した。相を分離し、水相をEtOAc(100mL)で抽出した。pHを7に調整し、水相をEtOAcで4回抽出した。合わせた有機層を約50mLに濃縮した。沈殿物を形成し、フラスコを4℃まで冷却した。沈殿物を濾過し、白色の固体を少量のEtOAcで洗浄して、標記化合物を生成した(317mg、31%)。MS(ESI):m/z=276.2 [M+H]+。
3-(1-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸
トリフルオロ酢酸(400mg、270μL、3.51mmol)を、DCM(1.03mL)中のtert-ブチル 3-(1-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(78.4mg、206μmol)の溶液に加え、溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、この化合物を淡黄色の油状物として与えた(134mg、100%)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。MS(ESI):m/z=280.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(1-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボキシラート
DCM(12.7mL)中の2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(500mg、340μL、2.54mmol)、tert-ブチル 3-(1-ヒドロキシエチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(512mg、2.54mmol、CAS RN 1138331-90-4)及びトリフェニルホスフィン(734mg、2.8mmol)の溶液に、DIAD(566mg、544μL、2.8mmol)を0℃で滴加し、反応物を0℃で10分間、そして室温で6時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)の添加によりクエンチした。相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして4℃で4日間保存した。粗生成物を濃縮乾固し、Isolute(登録商標)に固定化し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中EtOAc 0~30%の勾配で溶離する)により精製して、標記化合物を微油状物として与えた(497mg、48.9%)。MS(ESI):m/z=324.1 [M-C4H8+H]+。
4-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン塩酸塩
塩酸(ジオキサン中4M)(174μL、695μmol)を、ジオキサン(435μL)中のtert-ブチル 4-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(17.9mg、43.5μmol)の溶液に加え、溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を淡黄色の油状物として与えた(15mg、95%)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。MS(ESI):m/z=312.1 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
Tert-ブチル 4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(126mg、303μmol)、2-クロロ-4-フルオロフェノール(48.9mg、36.4μL、334μmol)及び炭酸セシウム(109mg、334μmol)を、DMF(1.52mL)に懸濁し、室温で20時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をIsolute(登録商標)に固定化し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中EtOAc 0~30%の勾配)により精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた(20mg、15%)。MS(ESI):m/z=356.1 [M-C4H8+H]+。
マイクロ波バイアルに、tert-ブチル 4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(100mg、353μmol、CAS RN 184042-83-9)を入れた。バイアルをアルゴン下に置き、DCM(1.76mL)を加え、そして0℃まで冷却した。ピリジン(33.5mg、34.3μL、424μmol)を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(110mg、65.6μL、388μmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に水でクエンチした。混合物を分離し、有機相を水で洗浄し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮して、所望の化合物を黄色の油状物として与えた(126mg、85.9%)。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
3-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)アゼチジン
MeOH(777μL)中の3-(ビス(4-フルオロフェニル)メチレン)アゼチジン(20mg、77.7μmol)の溶液を排気し、アルゴンで5回逆充填した。アルゴン雰囲気下、Pd-C(4.14mg、3.89μmol)を加え、雰囲気を水素に3回代えた。反応物を水素雰囲気(バルーン)下、1barで19時間撹拌した。雰囲気をアルゴンに代え、反応混合物をDicaliteのパッドで濾過した。フィルターケーキをMeOHで洗浄した。濾液を濃縮して、所望の化合物を黄色の固体として与えた(20.1mg、94.7%)、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。MS(ESI):m/z=260.2 [M+H]+。
3-(ビス(4-フルオロフェニル)メチレン)アゼチジン
DCM(2.22mL)中のアゼチジン-3-イルビス(4-フルオロフェニル)メタノール(244mg、886μmol、BB93)の懸濁液に、TFA(2.22mL)を加え、混合物を3.5時間撹拌した。これが均質な溶液を与えた。反応物を蒸発乾固した。得られた残留物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回、次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固し、残留物をEtOAc/n-ヘプタンでトリチュレートし、そして濾過した。これが標記化合物を白色の固体として与えた(20mg、8.3%)。MS(ESI):m/z=258.2 [M+H]+。
3-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸
DCM(1mL)中のtert-ブチル 3-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(93mg、256μmol)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(467mg、316μL、4.1mmol)を加え、反応物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、所望の化合物を無色の油状物として与えた(112.8mg、99%)、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。MS(ESI):m/z=264.1 [M+H]+。
a) tert-ブチル 3-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボキシラート
DCM(2.8mL)中の2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(100mg、69.9μL、CAS RN 77227-78-2)、tert-ブチル 3-(1-ヒドロキシエチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(112mg、555μmol、CAS RN 1138331-90-4)及びトリフェニルホスフィン(160mg、611μmol)の溶液に、DIAD(124mg、119μL、611μmol)を滴加し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。相を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をIsoluteに固定化し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン中EtOAc 0~20%の勾配)により精製して、所望の化合物を無色の油状物として与えた(93mg、43.8%)。MS(ESI):m/z=308.1 [M-C4H8+H]+。
3-(1-(4-トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸
BB97と同様にして、BB98を4-(トリフルオロメチル)フェノール及びtert-ブチル 3-(1-ヒドロキシエチル)アゼチジン-1-カルボキシラートから生成した。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
(S又はR)-4-((4-フルオロフェニル)(3-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-[(4-フルオロフェニル)-(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン(760mg、2.54mmol)の溶液を、SFC分離により精製して、4-[(S又はR)-(4-フルオロフェニル)-(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン(128mg、0.43mmol、17%)を淡黄色の半固体として与えた; MS(ESI):m/z=300.1 [M+H]+;及び4-[(R又はS)-(4-フルオロフェニル)-(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン(170mg、0.57mmol、22%)を淡黄色の半固体として与えた; MS(ESI):m/z=300.1 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート
THF(40mL)中の3-ブロモアニソール(487mg、2.6mmol)の溶液に、ブチルリチウム(1.5mL、3.75mmol、2.5M)を-78℃で加えた。1時間撹拌した後、tert-ブチル 4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(CAS RN 160296-40-2;800mg、2.6mmol)を、混合物に加え、撹拌を-78℃で1時間続けた。次に、反応物を25℃まで温め、さらに13時間撹拌した。反応物をNH4Cl(飽和水溶液、50mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物(1100mg、63%)を黄色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=438.1 [M+Na]+。
DCM(10mL)中のtert-ブチル 4-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(1.1g、1.64mmol)及びトリフルオロ酢酸(5.0mL、65mmol)の溶液を、25℃で5時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、Na2CO3(水溶液、10%、50mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた油状物を、分取HPLC(添加剤としてTFA)により精製して、4-[(4-フルオロフェニル)(3-メトキシフェニル)メチレン]ピペリジン(TFA塩、430mg、39%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=298.1 [M+H]+。
THF(10mL)中の4-[(4-フルオロフェニル)(3-メトキシフェニル)メチレン]ピペリジン(410mg、1.38mmol)及びPd/C(100mg、1.38mmol)の溶液を、H2(760mmHg)下、25℃で16時間撹拌した。反応混合物をCeliteに通して濾過し、次に真空下で濃縮して、4-[(4-フルオロフェニル)(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン(TFA塩、260mg、59%)を黄色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=300.1 [M+H]+。
(R又はS)-4-((4-フルオロフェニル)(3-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-[(4-フルオロフェニル)-(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン(BB99、中間体c、760mg、2.54mmol)の溶液を、SFC分離により精製して、4-[(S又はR)-(4-フルオロフェニル)-(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン(128mg、17%)を淡黄色の半固体として与えた; LCMS:300.1 [M+H]+;及び4-[(R又はS)-(4-フルオロフェニル)-(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン又は4-[(S)-(4-フルオロフェニル)-(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン(170mg、22%)を淡黄色の半固体として与えた; MS(ESI):m/z=300.1 [M+H]+。
(S又はR)-4-((3-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-[(3-メトキシフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジン(960mg、3.41mmol)の溶液を、添加剤としてTFAを用いて分取HPLCにより精製して、4-[-(3-メトキシフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジンをそのTFA塩として与えた(1260mg)。4-[-(3-メトキシフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジンTFA塩(1260mg)を、SFC分離により精製して、(S又はR)-4-((3-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン(443mg、45%)を淡黄色の固体として与えた; MS(ESI):m/z=282.2 [M+H]+;及び(R又はS)-4-((3-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン(383mg、39%)を黄色の固体として与えた; MS(ESI):m/z=282.2 [M+H]+。
4-((3-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン
標記化合物を、中間体1-[(4-フルオロフェニル)-フェニル-メチル]ピペラジン(CAS RN 27064-89-7)と同様にして調製し、3-ブロモアニソール及びtert-ブチル 4-ベンゾイルピペリジン-1-カルボキシラート(CAS RN 922504-27-6)から出発して、標記化合物を淡黄色の半固体として与えた。MS(ESI):m/z=282.1 [M+H]+。
(R又はS)-4-((3-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-[(3-メトキシフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジン(BB101、中間体、960mg、3.41mmol)の溶液を、添加剤としてTFAを用いて分取HPLCにより精製して、4-[-(3-メトキシフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジンをそのTFA塩として与えた(1260mg)。4-[-(3-メトキシフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジン TFA塩(1260mg)を、SFC分離により精製して、(S又はR)-4-((3-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン(443mg、45%)を淡黄色の固体として与えた; MS(ESI):m/z=282.2 [M+H]+;及び(R又はS)-4-((3-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン(383mg、39%)を黄色の固体として与えた; MS(ESI):m/z=282.2 [M+H]+。
(S又はR)-4-((3-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-[[3-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-フェニル-メチル]ピペリジン(800mg、2.55mmol)の溶液を、SFC分離により精製して、(S又はR)-4-((3-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン(214mg、27%)を白色の固体として与えた; MS(ESI):m/z=314.1 [M+H]+;及び(R又はS)-4-((3-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン(305mg、38%)を白色の固体として与えた; MS(ESI):m/z=314.1 [M+H]+。
4-((3-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン
標記化合物を、中間体1-[(4-フルオロフェニル)-フェニル-メチル]ピペラジン(CAS RN 27064-89-7)と同様にして調製し、1-ブロモ-3-(2-フルオロエトキシ)ベンゼン(CAS RN 132837-02-6)及びtert-ブチル 4-ベンゾイルピペリジン-1-カルボキシラート(CAS RN 922504-27-6)から出発して、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=314.1 [M+H]+。
(S又はR)-4-((4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン
MeOH(10mL)中の4-[(4-フルオロフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジン TFA塩(690mg、1.8mmol)の溶液を、SFC分離により精製して、(S又はR)-4-((4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン(172mg、35%)を淡黄色の固体として与えた; MS(ESI):m/z=270.1 [M+H]+;及び(R又はS)-4-((4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン。(R又はS)-4-((4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジンをEtOAc(15mL)に溶解し、Na2CO3(5mL、水溶液、30%)及び水(5mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、(R又はS)-4-((4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン(227mg、46%)を淡黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=270.1 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-[(4-フルオロフェニル)-ヒドロキシ-フェニル-メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート
-78℃に冷却したTHF(20mL)中の4-ブロモフルオロベンゼン(2g、11.4mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(5.81mL、14.51mmol)を滴加し、反応混合物を30分間撹拌し、次に、THF(15mL)中のtert-ブチル 4-ベンゾイルピペリジン-1-カルボキシラート(CAS RN 922504-27-6;3g、10.37mmol)の溶液を、混合物に加え、これを-78℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで放温し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)の溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(Gemini NX column)により精製して、標記化合物を(1.18g、29%)を無色の固体として与えた。MS:312.1 [M-C4H8-H2O+H]+。
DCM(10mL)中のtert-ブチル 4-[(4-フルオロフェニル)-ヒドロキシ-フェニル-メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(0.7g、1.82mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.4mL、18.16mmol)を加え、反応物を室温で8時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗製の標記化合物を(0.3g、62%)を淡黄色の固体として与えた。MS:268.0 [M+H]+。
THF(100mL)中の4-[(4-フルオロフェニル)-フェニル-メチレン]ピペリジン(1600mg、5.98mmol)及びPd/C(300mg、5.98mmol)の溶液を、H2雰囲気(760mmHg)下、室温で16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、添加剤としてTFAを用いて分取HPLCにより精製して、標記化合物を2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(700mg、29%)として、白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=270.1 [M+H]+。
(S又はR)-4-((4-フルオロフェニル)(p-トリル)メチル)ピペリジン
4-[(4-フルオロフェニル)-(p-トリル)メチル]ピペリジン(870mg、3.07mmol)の溶液を、SFC(方法:Column DAICEL CHIRALPAK AD 250mm*30mm、5μm、条件 0.1% NH3・H2O IPA、開始B 35、終了B 35、勾配時間(分)4.9分; 110分、100% B 保持時間(分)0; 流量(mL/分)60)により分離して、(R又はS)-4-[(4-フルオロフェニル)(p-トリル)メチル]ピペリジンを与えた(253mg、28%; MS(ESI):m/z=284.1 [M+H]+)及び(S又はR)-4-[(4-フルオロフェニル)(p-トリル)メチル]ピペリジンを与えた(356mg、収率40%; MS(ESI):m/z=284.1 [M+H]+)。
a) tert-ブチル 4-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)(p-トリル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
THF(40mL)中の4-ブロモトルエン(1.70g、9.94mmol)の-78℃で撹拌した溶液に、ブチルリチウム溶液(5.57mL、13.9mmol)を加えた。1時間撹拌した後、tert-ブチル 4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(CAS RN 160296-40-2;3.05g、9.94mmol)を混合物に加え、撹拌を-78℃で1時間続けた。次に、反応物を25℃まで温め、さらに13時間撹拌した。反応物をNH4Cl(飽和水溶液、50mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物を淡黄色の油状物として与えた(2.85g、71%)。MS(ESI):m/z=422.1 [M+Na]+。
DCM(20mL)中のtert-ブチル 4-[(4-フルオロフェニル)-ヒドロキシ-(p-トリル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(2.83g、7.08mmol)及びトリフルオロ酢酸(11mL、142mmol)の溶液を、25℃で3時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物を、分取HPLC(添加剤としてTFA)により精製して、標記化合物を淡黄色の半固体として与えた(1.36mg、67%)。MS(ESI):m/z=282.1 [M+H]+。
DMF(50mL)中の4-[(4-フルオロフェニル)-(p-トリル)メチレン]ピペリジン(1.36g、4.83mmol)及びPd/C(300mg)の溶液を、H2(2280mmHg)下、25℃で16時間撹拌した。反応溶液をCeliteに通して濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取HPLC(添加剤としてTFA)により精製して、所望の化合物を白色の半固体として与えた(TFA塩、870mg、45%)。MS(ESI):m/z=284.1 [M+H]+。
(R又はS)-4-((4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-[[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-フェニル-メチル]ピペリジン(800mg、2.55mmol)の溶液を精製し、そして鏡像異性体をSFCにより分離して、(S又はR)-4-[[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-フェニル-メチル]ピペリジン(279mg、0.89mmol、35%)を白色の固体として与えた; MS(ESI):m/z=314.2 [M+H]+;及び(R又はS)-4-[[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-フェニル-メチル]ピペリジン(373mg、47%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=314.1 [M+H]+。
4-((4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン
標記化合物を、中間体1-[(4-フルオロフェニル)-フェニル-メチル]ピペラジン(CAS RN 27064-89-7)と同様にして調製し、1-ブロモ-4-(2-フルオロエトキシ)ベンゼン(CAS RN 332-47-8)及びtert-ブチル 4-ベンゾイルピペリジン-1-カルボキシラート(CAS RN 922504-27-6)から出発して、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=314.1 [M+H]+。
(S又はR)-4-[(4-フルオロフェニル)-(4-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-[(4-フルオロフェニル)-(4-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン(930mg、3.11mmol)の溶液を、SFC分離により精製して、(S又はR)-4-[(4-フルオロフェニル)-(4-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン(277mg、0.93mmol、27%)を淡黄色の半固体として与えた; MS(ESI):m/z=300.1 [M+H]+;及び(R又はS)-4-[(4-フルオロフェニル)-(4-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン(291mg、30%)を淡黄色の半固体として与えた; MS(ESI):m/z=300.1 [M+H]+。
4-[(4-フルオロフェニル)-(4-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン
標記化合物を中間体1-[(4-フルオロフェニル)-フェニル-メチル]ピペラジン(CAS RN 27064-89-7)と同様にして調製し、1-ブロモ-4-メトキシ-ベンゼン(CAS RN 104-92-7)及びtert-ブチル 4-ベンゾイルピペリジン-1-カルボキシラート(CAS RN 922504-27-6)から出発して、標記化合物を無色の半固体として与えた。MS(ESI):m/z=300.1 [M+H]+。
(R又はS)-4-((4-フルオロフェニル)(p-トリル)メチル)ピペリジン
4-[(4-フルオロフェニル)-(p-トリル)メチル]ピペリジン(870mg、3.07mmol、BB105、中間体c)の溶液を、SFC(方法:Column DAICEL CHIRALPAK AD 250mm*30mm、5μm、条件 0.1% NH3・H2O IPA、開始B 35、終了B 35、勾配時間(分)4.9分; 110分、100% B 保持時間(分)0; 流量(mL/分)60)により分離して、(R又はS)-4-[(4-フルオロフェニル)(p-トリル)メチル]ピペリジンを与えた(253mg、28%); MS(ESI):m/z=284.1 [M+H]+;及び(S又はR)-4-[(4-フルオロフェニル)(p-トリル)メチル]ピペリジンを与えた(356mg、40%)。MS(ESI):m/z=284.1 [M+H]+。
(S又はR)-4-((3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン
4-((3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン(900mg)を、SFC(方法:Column DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm、10μm)、条件 0.1% NH3・H2O MeOH、開始B 25、終了B 25 勾配時間(分)5.5分:900分、100% B 保持時間(分)0、流量(mL/分)50g/分)により分離して、(S又はR)-4-((3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジンを与えた(278mg、29%d)。MS(ESI):m/z=330.3 [M+H]+及び(R又はS)-4-((3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン(426mg、44%; MS(ESI):m/z=330.1 [M+H]+)をオフホワイトの固体として与えた。
a) tert-ブチル 4-((3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
THF(30mL)中の4-ブロモベラトロール(CAS RN 2859-78-1;1.27g、5.86mmol)の溶液に、-78℃で撹拌しながらブチルリチウム(3.28mL、8.2mmol)を滴加した。撹拌を-78℃で1時間続けた。次に、tert-ブチル 4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(CAS RN 160296-40-2;1.80g、5.86mmol)を加え、混合物を-78℃で5時間撹拌した。混合物をブライン(50mL)に注ぎ、EtOAcで2回抽出した(30mL 各々)。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、所望の化合物を無色の油状物として与えた(2.4g、91%)。MS(ESI):m/z=468.4 [M+Na]+。
DCM(20mL)中のtert-ブチル 4-((3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.4g、5.4mmol)とトリフルオロ酢酸(4.15mL、53.87mmol)との混合物を、25℃で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、4-((3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチレン)ピペリジン(TFA塩、1.7g、96%)を褐色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=328.3 [M+H]+。
THF(10mL)中の4-((3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチレン)ピペリジン(1.7g、5.2mmol、BB109、中間体b)とPd/C(276mg、0.260mmol)との混合物を、H2(760mmHg)下、25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取HPLC(TFA条件)により精製して、4-((3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン(900mg、52%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=330.3 [M+H]+。
(R又はS)-4-((3,4-ジメトキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジン(900mg、2.89mmol)の溶液を、SFC分離により精製して、(S又はR)-(3,4-ジメトキシフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジン(326mg、36%)を白色の固体として与えた; MS(ESI):m/z=312.3 [M+H]+;及び(R又はS)-(3,4-ジメトキシフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジン(222mg、24%)を白色の固体として与えた; MS(ESI):m/z=312.3 [M+H]+。
4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジン
標記化合物を、中間体1-[(4-フルオロフェニル)-フェニル-メチル]ピペラジン(CAS RN 27064-89-7)と同様にして調製し、4-ブロモ-1,2-ジメトキシ-ベンゼン(CAS RN 2859-78-1)及びtert-ブチル 4-ベンゾイルピペリジン-1-カルボキシラート(CAS RN 922504-27-6)から出発して、標記化合物を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=312.3 [M+H]+。
(R又はS)-4-((4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン
MeOH(10mL)中の4-[(4-フルオロフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジン TFA塩(690mg、1.8mmol)の溶液を、SFC分離により精製して、(S又はR)-4-((4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン(172mg、35%)を淡黄色の固体として MS(ESI):m/z=270.1 [M+H]+;及び(R又はS)-4-((4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジンを与えた。(R又はS)-4-((4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジンをEtOAc(15mL)に溶解し、Na2CO3水溶液(5mL、30%)及び水(5mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、(R又はS)-4-((4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン(227mg、0.84mmol、46%)を淡黄色の固体として与えた; MS(ESI):m/z=270.1 [M+H]+。
(S又はR)-4-(フェニル(m-トリル)メチル)ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-(フェニル(m-トリル)メチル)ピペリジン(730mg、2.75mmol)の溶液を、SFC分離により精製して、(S又はR)-4-(フェニル(m-トリル)メチル)ピペリジン(221mg、0.83mmol、30%)を黄色の半固体として与えた。MS(ESI):m/z=266.2 [M+H]+;及び(R又はS)-4-(フェニル(m-トリル)メチル)ピペリジン(228mg、31%)を黄色の半固体として与えた。MS(ESI):m/z=266.2 [M+H]+。
4-(フェニル(m-トリル)メチル)ピペリジン
標記化合物を、中間体1-[(4-フルオロフェニル)-フェニル-メチル]ピペラジン(CAS RN 27064-89-7)と同様にして調製し、1-ブロモ-3-メチル-ベンゼン(CAS RN 591-17-3)及びtert-ブチル 4-ベンゾイルピペリジン-1-カルボキシラート(CAS RN 922504-27-6)から出発して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=266.1 [M+H]+。
(S又はR)-4-((4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-[[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-フェニル-メチル]ピペリジン(BB106、中間体;800mg、2.55mmol)の溶液を精製し、そしてSFC分離により鏡像異性体を分離して、(S又はR)-4-[[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-フェニル-メチル]ピペリジン(279mg、35%)を白色の固体として与えた、MS(ESI):m/z=314.2 [M+H]+;及び(R又はS)-4-[(S)-[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-フェニル-メチル]ピペリジン(373mg、47%)を白色の固体として与えた; MS(ESI):m/z=314.1 [M+H]+。
(R又はS)-4-(フェニル(m-トリル)メチル)ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-(フェニル(m-トリル)メチル)ピペリジン(BB112、中間体、730mg、2.75mmol)の溶液を精製し、そしてSFCを使用して鏡像異性体を分離して、(S又はR)-4-(フェニル(m-トリル)メチル)ピペリジン(221mg、30%)を黄色の半固体として与えた; MS(ESI):m/z=266.2 [M+H]+;及び(R又はS)-4-(フェニル(m-トリル)メチル)ピペリジン(228mg、31%)を黄色の半固体として与えた。MS(ESI):m/z=266.2 [M+H]+。
(S又はR)-4-(フェニル(p-トリル)メチル)ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-(フェニル(p-トリル)メチル)ピペリジン(720mg、2.71mmol)の溶液を精製し、そしてSFCを用いて鏡像異性体を分離して、((S又はR)-4-(フェニル(p-トリル)メチル)ピペリジン(277mg、35%)をオフホワイトの固体として与えた; MS(ESI):m/z=266.2 [M+H]+;及び(R又はS)-4-(フェニル(p-トリル)メチル)ピペリジン(313mg、43%)をオフホワイトの固体として与えた; MS(ESI):m/z=266.2 [M+H]+。
4-(フェニル(p-トリル)メチル)ピペリジン
標記化合物を中間体1-[(4-フルオロフェニル)-フェニル-メチル]ピペラジン(CAS RN 27064-89-7)と同様にして調製し、1-ブロモ-4-メチル-ベンゼン(CAS RN 106-38-7)及びtert-ブチル 4-ベンゾイルピペリジン-1-カルボキシラート(CAS RN 922504-27-6)から出発して、標記化合物を白色の固体として与えた、MS(ESI):m/z=266.2 [M+H]+。
(R又はS)-4-(フェニル(p-トリル)メチル)ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-(フェニル(p-トリル)メチル)ピペリジン(BB117、中間体、720mg、2.71mmol)の溶液を精製し、そしてSFCを使用して鏡像異性体を分離して、((S又はR)-4-(フェニル(p-トリル)メチル)ピペリジン(277mg、1.04mmol、35%)をオフホワイトの固体として与えた; MS(ESI):m/z=266.2 [M+H]+;及び(R又はS)-4-(フェニル(p-トリル)メチル)ピペリジン(313mg、1.18mmol、43%)をオフホワイトの固体として与えた; MS(ESI):m/z=266.2 [M+H]+。
3-ベンズヒドリルアゼチジン
THF(20mL)中の3-(ジフェニルメチレン)アゼチジン(800mg、3.62mmol)及びPd/C(1923mg)の溶液を、H2雰囲気下(760mmHg)、25℃で5時間撹拌した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を与え、これを分取HPLC(TFA条件)により精製して、3-ベンズヒドリルアゼチジン(315mg、37%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=224.1 [M+H]+。
a) tert-ブチル 3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシラート
DMF(1000mL)中の1-boc-アゼチジン-3-カルボン酸(CAS RN 142253-55-2;50g、248mmol)、トリエチルアミン(69.3mL、497mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(33.5g、248mmol)及びEDCl(47.6g、248mmol)及びO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(24.24g、248.5mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残留物を与え、これをHCl(1M)によりpH=7に中和し、EtOAcで3回抽出した(200mL 各々)。合わせた有機層をNaHCO3水溶液(200mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル 3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシラート(55g、72%)を無色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=189.1 [M-C4H8+H]+。
THF(600mL)中のtert-ブチル 3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシラート(55g、225mmol)の溶液に、0℃で撹拌しながらフェニルマグネシウムブロミド(82mL、248mmol)を加え、次に溶液を0℃で3時間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl水溶液(300mL)に注ぎ、EtOAcで2回抽出した(150mL 各々)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を与え、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc 10:1)により精製して、所望の化合物を淡黄色の固体として与えた(28g、46%)。MS(ESI):m/z=206.1 [M-C4H8+H]+。
THF(20mL)中のフェニルマグネシウムブロミド(3.06mL、9.18mmol)及びtert-ブチル 3-ベンゾイルアゼチジン-1-カルボキシラート(2.0g、7.65mmol)の溶液を、0℃で2時間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl水溶液(50mL)の添加によりクエンチし、EtOAcで2回抽出した(20mL 各々)。合わせた有機層を真空中で濃縮して、残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc 5:1)により精製して、所望の化合物を白色の固体として与えた(1.03g、39%)。MS(ESI):m/z=362.2 [M+Na]+。
DCM(15mL)中のtert-ブチル 3-(ヒドロキシジフェニルメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(1.00g、2.95mmol)及びTFA(2.27mL、29.5mmol)の溶液を、25℃で4時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、標記化合物を褐色の油状物として与えた(TFA塩、650mg、99%)。MS(ESI):m/z=222.1 [M+H]+。
(S又はR)-4-((3,4-ジメトキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-[(3,4-ジメトキシフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジン(BB110、中間体;900mg、2.89mmol)の溶液を精製し、そしてSFCを使用して鏡像異性体を分離して、(S又はR)-(3,4-ジメトキシフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジン(326mg、1.05mmol、36%)を白色の固体として与えた; MS(ESI):m/z=312.3 [M+H]+;及び(R又はS)-(3,4-ジメトキシフェニル)-フェニル-メチル]ピペリジン(222mg、0.71mmol、24%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=312.3 [M+H]+。
(R又はS)-4-((3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン
4-((3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン(BB109、中間体c;900mg)を、SFC(方法:Column DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm、10μm)、条件 0.1% NH3・H2O MeOH、開始B 25、終了B 25 勾配時間(分)5.5分:900分、100% B 保持時間(分)0、流量(mL/分)50g/分)により分離して、(S又はR)-4-((3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン(278mg、29%; MS(ESI):m/z=330.3 [M+H]+)及び(R又はS)-4-((3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン(426mg、44%; MS(ESI):m/z=330.1 [M+H]+)をオフホワイトの固体として与えた。
(R又はS)-4-[(4-フルオロフェニル)-(4-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-[(4-フルオロフェニル)-(4-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン(BB107、中間体;930mg、3.11mmol)の溶液を精製し、そしてSFCを使用して鏡像異性体を分離して、(S又はR)-4-[(4-フルオロフェニル)-(4-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン(277mg、27%)を淡黄色の半固体として与えた; MS(ESI):m/z=300.1 [M+H]+;及び(R又はS)-4-[(4-フルオロフェニル)-(4-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン(291mg、30%)を淡黄色の半固体として与えた; MS(ESI):m/z=300.1 [M+H]+。
(R又はS)-4-((4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-[[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン(700mg、2.11mmol)の溶液を精製し、そしてSFCを使用して鏡像異性体を分離して、(R又はS)-4-[[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン(203mg、29%)を無色の油状物として与えた; MS(ESI):m/z=332.2 [M+H]+;及び(S又はR)-4-[[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン(160mg、23%)を無色の油状物として与えた; MS(ESI):m/z=332.2 [M+H]+。
4-[[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン
標記化合物を、中間体1-[(4-フルオロフェニル)-フェニル-メチル]ピペラジン(CAS RN 27064-89-7)と同様にして調製し、1-ブロモ-4-(2-フルオロエトキシ)ベンゼン(CAS RN 332-47-8)及びtert-ブチル 4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(CAS RN 160296-40-2)から出発して、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=332.1 [M+H]+。
(R又はS)-4-((3-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-[[3-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-フェニル-メチル]ピペリジン(BB103、中間体;800mg、2.55mmol)の溶液を精製し、そしてSFCを使用して鏡像異性体を分離して、(S又はR)-4-((3-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン(214mg、27%)を白色の固体として与えた; MS(ESI):m/z=314.1 [M+H]+;及び(R又はS)-4-((3-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン(305mg、38%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=314.1 [M+H]+。
(S又はR)-4-((4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン
MeOH(5mL)中の4-[[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン(BB121、中間体;700mg、2.11mmol)の溶液を精製し、そしてSFCにより鏡像異性体を分離して、(R又はS)-4-[[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン(203mg、29%)を無色の油状物として与えた; MS(ESI):m/z=332.2 [M+H]+;及び(S又はR)-4-[[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン(160mg、23%)を無色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=332.2 [M+H]+。
tert-ブチル (2-(3-(フェニル(ピペリジン-4-イル)メチル)フェノキシ)エチル)カルバマート
ベンジル 4-((3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)フェニル)(フェニル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート(60mg、111μmol)、メタノール(3mL)及びAcOH(60μL)の混合物に、Pt-Pd/C(60mg、2.5%+2.5%、63% H2O)を入れ、水素ガス雰囲気(50bar)下に置いた。混合物を50℃で2時間振盪し、EtOAcで希釈し、そして濾過した。濾液をKHCO3で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の標記化合物(33mg、68%)を白色の泡状物として与え、これをさらに精製することなく次の反応工程で用いた。MS(ESI):m/z=411.3 [M+H]+。
a) ベンジル (Z)-4-(フェニル(2-トシルヒドラジンイリデン)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
1,4-ジオキサン(150mL)中の4-メチルベンゼンスルホンヒドラジド(1.54g、8.29mmol、CAS RN 1576-35-8;)及びtert-ブチル 4-ベンゾイルピペリジン-1-カルボキシラート(2g、6.91mmol、CAS RN 922504-27-6)の溶液を、100℃で16時間撹拌した。EtOAc及び水を加えた。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(25g シリカゲル; n-ヘプタン中EtOAc(0~30%)の勾配)により精製して、標記化合物を(3.55g、82%)を淡褐色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=492.2 [M+H]+。
1,4-ジオキサン(65mL)中のベンジル(Z)-4-(フェニル(2-トシルヒドラジンイリデン)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1gmg、2.03mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(143mg、203μmol)、リチウム tert-ブトキシド(246mg、3.05mmol)及びN-boc-2-(3-ブロモフェノキシ)エチルアミン(CAS RN 1098107-26-6;772mg、2.44μmol)の混合物を、80℃で12時間撹拌した。EtOAc及び水を加えた。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(80g シリカゲル; n-ヘプタン中EtOAcの勾配 0~30%)により精製して、標記化合物を(280mg、22%)を淡黄色の泡状物として与えた。MS(ESI):m/z=443.2 [M-Boc+H]+。
5-クロロ-2-(ピペリジン-4-イル)イソインドリン塩酸塩
この化合物をB52と同様にして得て、tert-ブチル 4-(5-クロロイソインドリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートから、所望の化合物を淡緑色の固体として得た。MS(ESI):m/z=237.2 [M+H]+。
tert-ブチル 4-(5-クロロイソインドリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
この化合物をB148、中間体と同様にして得て、5-クロロイソインドリン塩酸塩(CAS RN 912999-79-2)から、所望の化合物を淡褐色の固体として得た。MS(ESI):m/z=337.3 [M+H]+。
(4aS,8aS)-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン塩酸塩
エーテル中2M 塩化水素(6.44ml、12.9mmol)中のtert-ブチル(4aS,8aS)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボキシラート(330mg、1.29mmol)の白色の懸濁液を、室温で22時間撹拌した。無色の懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物を無色の固体として得た(0.172g; 69.3%)。MS(ESI):m/z=157.0990 [M+H]+。
a) tert-ブチル (4aS,8aS)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボキシラート
DCM(7ml)中のtert-ブチル(3S,4S)-3-(2-クロロアセトアミド)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(436mg、1.49mmol)の氷冷溶液に、2-プロパノール(18ml)中のカリウムtert-ブトキシド(668mg、5.96mmol)の溶液を滴加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で24時間撹拌し、その間、白色(wite)の懸濁液を得た。混合物をエバポレーションした。残留物を酢酸エチル及び水に溶解し、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、DCM:MeOH(100:0~90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを用いる40gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の泡状物として得た(330mg; 収率86.5%)。MS(ESI):m/z=201.1 [M-C4H8+H]+。
アセトン(4ml)及び水(300μl)中のtert-ブチル(3S,4S)-3-アミノ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(500mg、2.31mmol、CAS RN 1312812-78-4)及び酢酸ナトリウム三水和物(629mg、4.62mmol)の氷冷懸濁液に、アセトン(500μl)中の2-クロロアセチルクロリド(261mg、184μl、2.31mmol)の溶液を滴加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、シリカゲルを加えた。懸濁液をエバポレーションした。この化合物をn-ヘプタン:酢酸エチル(100:0~0:100)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)システムを用いる12gのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製て、所望の化合物を無色の泡状物として得た(436mg; 64.4%)。MS(ESI):m/z=291.3 [M-H]-。
4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピペリジン ホルマート
ジオキサン中HCl(50.0mL、200mmol)中のtert-ブチル 4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(1500.0mg、4.2mmol)の溶液を、20℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLC(FA)により精製し、凍結乾燥して、所望の化合物を淡黄色の油状物として与えた(838.4mg、77.1%)。MS(ESI):m/z=258.1 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
THF(10mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(499.8mg、1.4mmol、CAS RN 1779-49-3)の溶液に、カリウム tert-ブトキシド(235.5mg、2.1mmol)を少量ずつ0℃で加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。THF(5mL)中のtert-ブチル 4-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-1-カルボキシラート(500.0mg、1.4mmol、CAS RN725229-27-6)を滴加し、混合物を20℃まで温め、そして室温で12時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)に注ぎ、EtOAcで2回抽出した(20mL 各々)。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。濾液をシリカゲルカラム(PE:EtOAc=20:1)により精製して、所望の化合物を淡黄色の油状物として与えた(200mg、40.2%)。MS:MS(ESI):m/z=300.0 [M-C4H8+H]+。
EtOAc(100mL)中のtert-ブチル 4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]ピペリジン-1-カルボキシラート(2.0g、5.63mmol)の溶液に、Pd/C(1.0g、5.63mmol)を加え、混合物を水素雰囲気下、20℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物(1.8g、89.5%)を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。MS(ESI):m/z=302.2 [M-C4H8+H]+。
3-(ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン塩酸塩
25mLの管中で、tert-ブチル 4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(110mg、333μmol)を、DCM(1mL)に溶解し、エーテル中HCl 2M(2mL、4mmol)を加えた。反応物を室温で6時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を白色の泡状物として得た、100mg(99%)。さらに精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=231.1 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
乾燥した25mLの3口フラスコ中で、亜鉛粉末(172mg、2.63mmol)を、DMA(1mL)と合わせて(モレキュラーシーブで)、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、DMA(1mL)中の溶液としてクロロトリメチルシラン(32ul)と1,2-ジブロモエタン(22ul)の7:5 v/v 混合物を、65℃未満の温度を保持する速度で加えた(僅かに発熱)。得られたスラリーを20分間撹拌した。DMA(2mL)中のtert-ブチル 4-ヨードピペリジン-1-カルボキシラート(688mg、2.21mmol)の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく15分間放置した。
4-(ジフルオロ(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ピペリジン塩酸塩
tert-ブチル 4-(ジフルオロ(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.338g、891μmol)を、DCM(1mL)に溶解し、エーテル中HCl 2M(4.45mL、8.91mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た、246mg(82%)。さらに精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=280.11 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート
アセトニトリル(10mL)中のピペリジン-4-イル(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン塩酸塩(0.500g、1.7mmol)、トリエチルアミン(345mg、475μl、3.4mmol)及びDMAP(62.4mg、511μmol)の溶液に、Boc2O(446mg、2.04mmol)をアルゴン下、0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(15mL)に注ぎ、EtOAcで2回抽出した(25mL 各々)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗物質をn-ヘプタンでトリチュレートして、所望の生成物をオフホワイトの固体として生成した(354mg、58%)、次の工程にそのまま用いた。MS(ESI):m/z=302.1 [M-C4H8+H]+。
DCM(3mL)中のtert-ブチル 4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.350g、979μmol)の溶液に、DAST(5.53g、34.3mmol)を加えた。反応混合物を45℃で3日間撹拌した。反応混合物をH2O(15mL)及び氷に注ぎ、DCMで2回抽出した(20mL 各々)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n-ヘプタン中0%~20% EtOAc)により精製して、所望の化合物を黄色の油状物として与えた(341mg,92%)。MS(ESI):m/z=379.1 [M+H]+。
3-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン塩酸塩
25mLの管中で、tert-ブチル 4-(5-メトキシピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(150mg、513μmol)を、DCM(1mL)に溶解し、エーテル中HCl 2M(2.57mL、5.13mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を淡黄色の泡状物として得た、136mg(100%)。さらに精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=193.1 [M+H]+。
tert-ブチル 4-(5-メトキシピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
乾燥した25mLの3口フラスコ中で、亜鉛粉末(232mg、3.54mmol)をDMA(1mL)と合わせて(モレキュラーシーブで)、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、DMA(1mL)中の溶液としてクロロトリメチルシラン(32uL)と1,2-ジブロモエタン(22ul)の7:5 v/v 混合物を、温度を65℃未満に保持する速度で加えた(僅かに発熱)。得られたスラリーを20分間撹拌した。DMA(2mL)中のtert-ブチル 4-ヨードピペリジン-1-カルボキシラート(927mg、2.98mmol)の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく15分間放置した。
4-((4-クロロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン塩酸塩
tert-ブチル 4-(ジフルオロ(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(440mg、1.27mmol)を、DCM(2mL)に溶解し、エーテル中HCl 2M(6.36mL、12.7mmol)を加えた。反応物を室温で64時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た、323mg(90%)。さらに精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=246.1 [M+H]+。
tert-ブチル 4-(ジフルオロ(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
DCM(3mL)中のtert-ブチル 4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.500g、1.54mmol)の溶液に、DAST(8.71g、54mmol)を加えた。反応混合物を45℃で8日間撹拌した。反応混合物をH2O(15mL)及び氷に注ぎ、DCMで2回抽出した(20mL 各々)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n-ヘプタン中0%~20% EtOAc)により精製して、所望の生成物を黄色の油状物として与えた(440mg、82%)。MS(ESI):m/z=345.1 [M+H]+。
2-(ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン塩酸塩
25mLの管中で、tert-ブチル 4-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(380mg、1.1mmol)を、DCM(2mL)に溶解し、エーテル中HCl 2M(3.29mL、6.58mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を淡黄色の泡状物として得(349mg、99%)、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。MS(ESI):m/z=246.2 [M+H]+。
tert-ブチル 4-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
乾燥した25mLの3口フラスコ中で、亜鉛粉末(193mg、2.38mmol)を、DMA(1.5mL)と合わせて(モレキュラーシーブで)、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、DMA(1mL)中の溶液としてクロロトリメチルシラン(32ul)と1,2-ジブロモエタン(22ul)の7:5 v/v 混合物を、温度を65℃未満に保持する速度で加えた(僅かに発熱)。得られたスラリーを20分間撹拌した。DMA(2mL)中のtert-ブチル 4-ヨードピペリジン-1-カルボキシラート(771mg、2.48mmol)の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく15分間放置した。
4-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン塩酸塩
25mLの管中で、tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.363g、998μmol)を、DCM(2mL)に溶解し、エーテル中HCl 2M(4.99mL、9.98mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を淡褐色の固体として得た、296mg(99%)。さらに精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=264.08 [M+H]+。
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
DCM(4mL)中のtert-ブチル 4-(2-クロロ-4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.48g、1.4mmol)の溶液に、DAST(7.92g、49.2mmol)を加えた。反応混合物を45℃で10日間撹拌した。反応混合物をH2O(15mL)+氷に注ぎ、DCM(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n-ヘプタン中0%~20% EtOAc)により精製した:363mg(71%)、淡褐色の油状物、所望の生成物。MS(ESI):m/z=363.1 [M+H]+。
3-エチル-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン塩酸塩
25mLの管中で、tert-ブチル 4-(5-エチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(295mg、1.02mmol)を、DCM(3mL)に溶解し、エーテル中HCl 2M(3.05mL、6.09mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を黄色の固体として得た、266mg(99%)。さらに精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=191.1 [M+H]+。
tert-ブチル 4-(5-エチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
乾燥した25mLの3口フラスコ中で、亜鉛粉末(234mg、3.58mmol)を、DMA(1.5mL)と合わせて(モレキュラーシーブで)、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、DMA(1mL)中の溶液としてクロロトリメチルシラン(32ul)と1,2-ジブロモエタン(22ul)の7:5v/v 混合物を、温度を65℃未満に保持する速度で加えた(僅かに発熱)。得られたスラリーを20分間撹拌した。DMA(2mL)中のtert-ブチル 4-ヨードピペリジン-1-カルボキシラート(937mg、3.01mmol)の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく15分間放置した。
5-(1,1-ジフルオロエチル)-2-(ピペリジン-4-イル)ピリジン塩酸塩
25mLの管中で、tert-ブチル 4-(5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(416mg、1.27mmol)を、DCM(3mL)に溶解し、エーテル中HCl 2M(3.82mL、7.65mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を黄色の固体として得た、381mg(99%)。さらに精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=227.2 [M+H]+。
tert-ブチル 4-(5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
乾燥した25mLの3口フラスコ中で、亜鉛粉末(210mg、3.22mmol)を、DMA(1.5mL)と合わせて(モレキュラーシーブで)、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、DMA(1mL)中の溶液としてクロロトリメチルシラン(32ul)と1,2-ジブロモエタン(22ul)の7:5v/v 混合物を、温度を65℃未満に保持する速度で加えた(僅かに発熱)。得られたスラリーを20分間撹拌した。DMA(2mL)中のtert-ブチル 4-ヨードピペリジン-1-カルボキシラート(841mg、2.7mmol)の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく15分間放置した。
(4aR,8aS)-6-(4-(5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
標記化合物を方法A2と同様にし、BB14a及び5-(1,1-ジフルオロエチル)-2-(3-メチル-4-ピペリジル)ピリジン塩酸塩から調製した。MS(ESI):m/z=423.4 [M+H]+。
a) 5-(1,1-ジフルオロエチル)-2-(3-メチル-4-ピペリジル)ピリジン塩酸塩
25mLの管中で、tert-ブチル 4-(5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシラート(265mg、778μmol)を、DCM(3mL)に溶解し、エーテル中HCl 2M(3.11mL、6.23mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を淡黄色の固体として得た(242mg、99%)。さらに精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=241.2 [M+H]+。
乾燥した25mLの3口フラスコ中で、亜鉛粉末(140mg、2.14mmol)を、DMA(1.5mL)と合わせて(モレキュラーシーブで)、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、DMA(1mL)中の溶液としてクロロトリメチルシラン(32ul)と1,2-ジブロモエタン(22ul)の7:5v/v 混合物を、温度を65℃未満に保持する速度で加えた(僅かに発熱)。得られたスラリーを20分間撹拌した。DMA(2mL)中のtert-ブチル 4-ヨード-3-メチルピペリジン-1-カルボキシラート(586mg、1.8mmol)の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく15分間放置した。
1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル-エチル)ピペラジン塩酸塩
25mLの管中で、tert-ブチル 4-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(155mg、450μmol)を、DCM(2mL)に溶解し、エーテル中HCl 2M(1.8mL、3.6mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を淡褐色の固体として得た、127mg(100%)。さらに精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=245.3 [M+H]+。
tert-ブチル 4-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル-エチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
セプタム及びN2バブラーを備えた乾燥した100mLのフラスコに、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(1000mg、5.37mmol)、トリエチルアミン(1.63g、2.25mL、16.1mmol)、2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタン-1-オン(935mg、754μl、5.37mmol)及びDCM(33mL)を加えた。DCM中 四塩化チタン(Titanium tetrachloride)1M(2.68mL、2.68mmol)を、シリンジを介して加えた。反応物を18時間撹拌し、メタノール(12.8mL、316mmol)中のNaCNBH3のメタノール性溶液(シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.01g、16.1mmol)で注意深くクエンチし、そして15分間撹拌した。反応物を、5M NaOH(0.5mL)でpH13に塩基性化し、DCM(2×60mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、エバポレーションして、黄色の油状物を生成した(2g)。
1-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチル]ピペラジン;塩酸塩
25mLの管中で、tert-ブチル 4-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(330mg、868μmol)を、DCM(2mL)に溶解し、エーテル中HCl 2M(2.6mL、5.1mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を褐色の粘性油状物として得た、266mg(97%)。さらに精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=282.3 [M+H]+。
tert-ブチル 4-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
セプタム及びN2バブラーを備えた乾燥した100mLのフラスコに、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(1000mg、5.37mmol)、トリエチルアミン(1.63g、2.25mL、16.1mmol)、1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(1.13g、5.37mmol)及びDCM(33mL)を加えた。DCM中 四塩化チタン1M(2.68mL、2.68mmol)を、シリンジを介して加えた。反応物を18時間撹拌し、メタノール(4.3mL、107mmol)中のNaCNBH3のメタノール性溶液(シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.01g、16.1mmol)で注意深くクエンチし、そして6時間撹拌した。反応物を、NaHCO3飽和(10mL)で塩基性化した。得られた不溶性物質をセライトを用いて濾別し、濾液をDCM(2×60mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、エバポレーションして、黄色の油状物を生成した(2.1g)。
2-シクロプロピル-4-(4-ピペリジル)ピリジン塩酸塩
25mLの管中で、tert-ブチル 4-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(278mg、919μmol)を、DCM(2mL)に溶解し、エーテル中HCl 2M(2.76mL、5.52mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を淡黄色の固体として得た、250mg(99%)。さらに精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=202.4 [M+H]+。
tert-ブチル 4-(2-シクロプロピル-4-ピリジル)ピペリジン-1-カルボキシラート
乾燥した25mLの3口フラスコ中で、亜鉛粉末(196mg、3mmol)を、DMA(1.5mL)と合わせて(モレキュラーシーブで)、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、DMA(1mL)中の溶液としてクロロトリメチルシラン(32ul)と1,2-ジブロモエタン(22ul)の7:5v/v 混合物を、温度を65℃未満に保持する速度で加えた(僅かに発熱)。得られたスラリーを20分間撹拌した。DMA(2mL)中のtert-ブチル 4-ヨードピペリジン-1-カルボキシラート(786mg、2.52mmol)の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく15分間放置した。
3-メチル-5-(4-ピペリジル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン塩酸塩
25mLの管中で、tert-ブチル 4-(5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(360mg、1.05mmol)を、DCM(3mL)に溶解し、エーテル中HCl 2M(2.61mL、5.23mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を白色の固体として得た、314mg(95%)。さらに精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=245.2 [M+H]+。
tert-ブチル 4-[5-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピペリジン-1-カルボキシラート
乾燥した25mLの3口フラスコ中で、亜鉛粉末(182mg、2.78mmol)を、DMA(1.5mL)と合わせて(モレキュラーシーブで)、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、DMA(1mL)中の溶液としてクロロトリメチルシラン(32ul)と1,2-ジブロモエタン(22ul)の7:5v/v混合物を、温度を65℃に保持する速度で加えた(僅かに発熱)。得られたスラリーを20分間撹拌した。DMA(2mL)中のtert-ブチル 4-ヨードピペリジン-1-カルボキシラート(726mg、2.33mmol)の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく15分間放置した。
4-(4-ピペリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン塩酸塩
25mLの管中で、tert-ブチル 4-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(255mg、806μmol)を、DCM(3mL)に溶解し、エーテル中HCl 2M(2.01mL、4.03mmol)を加えた。反応物を室温で8時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を淡黄色の固体として得た、230mg(99%)。さらに精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=217.4 [M+H]+。
tert-ブチル 4-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
乾燥した25mLの3口フラスコ中で、亜鉛粉末(177mg、2.71mmol)を、DMA(1.5mL)と合わせて(モレキュラーシーブで)、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、DMA(1mL)中の溶液としてクロロトリメチルシラン(32ul)と1,2-ジブロモエタン(22ul)の7:5v/v 混合物を、温度を65℃未満に保持する速度で加えた(僅かに発熱)。得られたスラリーを20分間撹拌した。DMA(2mL)中のtert-ブチル 4-ヨードピペリジン-1-カルボキシラート(734mg、2.36mmol)の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく15分間放置した。
3-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン トリフルオロ酢酸
DCM(2mL)中のtert-ブチル 3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート(0.078g、244μmol)の溶液に、TFA(94.1μl、1.22mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して(トルオールと共エバポレーションした)、所望の生成物を無色の油状物として生成した(85mg、100%)。MS(ESI):m/z=220.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート
撹拌子を備えた20mLのバイアルに、光触媒(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(6.93mg、6.17μmol)、1-ブロモ-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(150mg、88.5μl、617μmol)、tert-ブチル 3-ブロモアゼチジン-1-カルボキシラート(219mg、152μl、926μmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(153mg、617μmol)及び無水炭酸ナトリウム(131mg、1.23mmol)を加えた。バイアルを密封し、アルゴン下に置いた後、DME(5mL)を加えた。別のバイアルに、NiCl2グリム(1.36mg、6.17μmol)及び4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(1.66mg、6.17μmol)を加えた。プレ触媒バイアルを密封し、アルゴンでパージし、次にDME(2mL)をそれに加えた。プレ触媒バイアルを、5分間超音波処理し、その後、1mL(0.5mol% 触媒、0.005当量)を反応容器内に注入した。溶液を、アルゴンでスパージすることにより脱気した。反応物を撹拌し、420nm ランプで5時間照射した。反応物を大気に暴露することによりクエンチし、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、n-ヘプタン中EtOAc 0%~50%の勾配)及び第2のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、n-ヘプタン中EtOAc 0~20%)により精製した。生成物を無色の液体として得た(197mg、44%)。MS(ESI):m/z=264.2 [M-C4H8+H]+。
4-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン塩酸塩
25mLの管中で、tert-ブチル 4-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(100mg、290μmol)を、DCM(3mL)に溶解し、エーテル中HCl 2M(1.16mL、2.23mmol)を加えた。反応物を室温で6時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を淡黄色の固体として得た(81mg、99%)。この化合物をさらに精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=246.2 [M+H]+。
a) tert-ブチル 4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-アセチルピペリジン-1-カルボキシラート(620mg、2.73mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(6.7g、54.6mmol)と合わせ、100℃で15時間加熱した。LCMSは完全な反応を示した。反応混合物を真空中で直接濃縮し、残留物をEtOH(8mL)及びヒドラジン塩酸塩(344mg、3.27mmol)と合わせた。混合物を還流で1.5時間撹拌した。LCMSは完全な反応を再び示した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を淡黄色の固体として生成した(650mg、95%)。次の工程にさらに精製することなく用いた。
アルゴンでパージした100mLのフラスコ中で、tert-ブチル 4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(300mg、1.19mmol)をDMF(8mL)に懸濁し、ピリジン(386μl、4.77mmol)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(217mg、1.55mmol)及び酢酸銅(II)(325mg、1.79mmol)を加えた。得られた緑色の溶液を室温で60時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル/水/飽和NaClで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40分にわたって、0%~40% n-ヘプタン中EtOAcの勾配)により精製した。生成物を無色の粘性油状物として得た(290mg、70%)。MS(ESI):m/z=290.2 [M-C4H8+H]+。
4-(4-ピペリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピリダジン塩酸塩
25mL中、tert-ブチル 4-(3-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(180mg、543μmol)を、DCM(1mL)に溶解し、エーテル中HCl 2M(2.72mL、5.43mmol)を加えた。反応物を室温で6時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を黄色の固体として得た、145mg(100%)。さらに精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=232.2 [M+H]+。
tert-ブチル 4-(3-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
カリウム(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)トリフルオロボラート(649mg、2.23mmol)、硝酸銀(68.8mg、405μmol)及び過硫酸カリウム(2.74g、10.1mmol)を、撹拌子を備えた反応管に加えた。1,2-ジクロロエタン(2mL)、水(2mL)、3-(トリフルオロメチル)ピリダジン(300mg、2.03mmol)及びTFA(462mg、312μl、4.05mmol)を逐次的に加え、管を密封した。反応物を室温で24時間激しく撹拌した。
(4aR,8aS)-6-(3-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
方法A4と同様にして、3-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナートから、この化合物を得た。淡褐色の固体。MS(ESI):m/z=332.2 [M+H]+。
a) 3-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
EtOAc(1mL)中のtert-ブチル 3-(4-(tert-ブトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート(70mg、229μmol)と4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(52.3mg、275μmol)の混合物を、還流で30分間撹拌した。混合物をエバポレーションして、所望の生成物を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
この化合物を方法A7と同様にして得て、1-ブロモ-4-(tert-ブトキシ)ベンゼン(CAS RN 60876-70-2)から、所望の化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=250.2 [M-C4H8+H]+。
3-(3,4-ジメチルフェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
この化合物をBB28と同様にして得て、tert-ブチル 3-(3,4-ジメチルフェニル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、所望の化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=162.1 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(3,4-ジメチルフェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート
この化合物をBB35、中間体と同様にして得て、(3,4-ジメチルフェニル)ボロン酸から、所望の化合物を無色の油状物として生成した。MS(ESI):m/z=206.1 [M-C4H8+H]+。
3-(4-tert-ブトキシフェニル)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
この化合物をBB28と同様にして、tert-ブチル 3-(4-tert-ブトキシフェニル)アゼチジン-1-カルボキシラート(BB145、中間体b)から、室温で無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=206.2 [M+H]+。
5-クロロ-1-(4-ピペリジル)インドリン
この化合物をBB26、中間体aと同様にして得て、tert-ブチル 4-(5-クロロインドリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートから、所望の化合物を灰色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=237.1 [M+H]+。
tert-ブチル 4-(5-クロロインドリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
MeOH(13mL)中の1-Boc-4-ピペリドン(972.84mg、4.88mmol、CAS RN 79099-07-3)の溶液に、AcOH(605.43mg、9.76mmol)、5-クロロインドリン(500.0mg、3.25mmol、CAS RN 25658-80-4)及びNaBH3(CN)(613.63mg、9.76mmol)を25℃で加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)に注ぎ、EtOAcで3回抽出した(20mL 各々)。合わせた有機層を水で3回(20mL 各々)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として与えた(1g、118.3%)。MS(ESI):m/z=337.1 [M+H]+。粗生成物をさらに精製することなく次の工程でそのまま用いた。
4-クロロ-2-(ピペリジン-4-イル)イソインドリン塩酸塩
この化合物をB52と同様にして得て、tert-ブチル 4-(4-クロロイソインドリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートから、所望の化合物を生成した。MS(ESI):m/z=237.2 [M+H]+。さらに精製することなく次の工程で用いた。
tert-ブチル 4-(4-クロロイソインドリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
この化合物をB148、中間体と同様にして得て、4-クロロイソインドリン(CAS RN 123594-04-7)から、所望の化合物を灰色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=337.3 [M+H]+。
5’-クロロ-1’-(4-ピペリジル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]
この化合物をBB26、中間体と同様にして得て、tert-ブチル 4-(5’-クロロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-1’-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートから、所望の化合物を黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=263.1 [M+H]+。
tert-ブチル 4-(5’-クロロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-1’-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
この化合物をB148、中間体と同様にして得て、5’-クロロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン](CAS RN 1538359-43-1)から、所望の化合物をピンク色の固体として生成した。MS(ESI):m/z=307.1 [M-C4H8+H]+。
2-(アゼチジン-3-イル)-4-クロロイソインドリン塩酸塩
この化合物をB52と同様にして得て、tert-ブチル 3-(4-クロロイソインドリン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから、所望の化合物を淡緑色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=209.2 [M+H]+。
tert-ブチル 3-(4-クロロイソインドリン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
この化合物をB148、中間体と同様にして得て、4-クロロイソインドリン塩酸塩(CAS RN 924304-73-4)から、所望の化合物を無色のアモルファスの固体として生成した。MS(ESI):m/z=309.2 [M+H]+。
3-[2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アゼチジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸
この化合物をBB26、中間体aと同様にして得て、tert-ブチル 3-[2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートから、所望の化合物を黄色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=246.1 [M+H]+。
a) tert-ブチル 3-[2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート
EtOH(24mL)中のtert-ブチル 3-[2-メトキシ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(p-トリルスルホニルオキシ)エチル]フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート(480.0mg、0.930mmol)の溶液に、Pd/C(120.0mg、0.930mmol)を加え、混合物をH2雰囲気(バルーン)下、20℃で24時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、EtOAc(30mL)に溶解し、Na2CO3水溶液(20mL)、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色の泡状物として与えた。(300mg、93.3%)。MS(ESI):m/z=290.1 [M-C4H8+H]+。
この化合物を方法A7と同様にして得て、[1-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチル] 4-メチルベンゼンスルホナートから、所望の化合物を淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):m/z=460.1 [M-C4H8+H]+。
DCM(20mL)中の1-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノール(1000.0mg、3.51mmol)、トルエンスルホニルクロリド(668.81mg、3.51mmol)及びDMAP(20.0mg、0.180mmol)の溶液に、TEA(708.62mg、7.02mmol)を0℃で加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた(1.5g、97.4%)。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
THF(30mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(2.0g、9.3mmol、CAS RN 43192-34-3)及びトリフルオロメチルトリメチルシラン(1586.94mg、11.16mmol)の溶液に、TBAF/THF(0.09mL、0.090mmol)を0℃で加え、混合物を20℃で12時間撹拌し、次に、1M HCl水溶液(18.6mL、18.6mmol)をゆっくりと加えた。混合物を20℃でさらに2時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAcで3回抽出した(30mL 各々)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し。濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた(2.5g、94.3%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.01 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。
3-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート
この化合物をBB28と同様にして得て、室温で5時間、tert-ブチル 3-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートから、所望の化合物を白色の固体として得た。次の工程にそのまま用いた。
tert-ブチル 3-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート
この化合物を方法A7と同様にして得て、1-ブロモ-4-(ネオペンチルオキシ)ベンゼン(CAS RN 528528-58-7)から、所望の化合物を無色の固体として生成した。MS(ESI):m/z=264.2 [M-C4H8+H]+。
rac-(4aS,8aS)-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
rac-ベンジル (4aS,8aS)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボキシラート(125mg、431μmol)を、MeOH(5mL)に溶解した。反応溶液を真空中で脱気し、アルゴンで逆充填し、Pd-C(20mg、188μmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。アルゴンを反応混合物から排気し、反応フラスコを水素で逆充填した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色の固体として与えた(62mg、92.2%)。MS(ESI):m/z=157.098 [M+H]+。
a) rac-ベンジル (4aS,8aS)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボキシラート
乾燥THF(4mL)中のrac-ベンジル (3S,4S)-3-(2-クロロアセトアミド)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(385mg、1.18mmol)の撹拌した溶液に、NaH(67.9mg、1.7mmol)を0℃で加えた。混合物を室温に到達させ、次に、アルゴン雰囲気下、90分間撹拌した。H2O(5mL)を加え、撹拌を室温で10分間続けた。THFを、反応混合物から真空中で除去した。残留物をDCMで処理し、有機相をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(12g 逆相カラム、水(0.1% FA)中ACN(0.1% FA)の勾配0~100%)により精製して、所望の生成物を白色の固体として与えた(133mg、38.9%)。MS(ESI):m/z=291.3 [M+H]+。
アセトン(4mL)/H2O(0.5mL)の混合物中のrac-ベンジル (3S,4S)-3-アミノ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(317mg、1.27mmol、特許US 2011/59118 A1に従って合成した)及び酢酸ナトリウム(208mg、2.53mmol、CAS RN 127-09-3)の撹拌した懸濁液に、0~5℃の間で、アセトン(3mL)中のクロロアセチルクロリド(150mg、107μL、1.33mmol、CAS RN 79-04-9)の溶液を滴加した。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、蒸発乾固して、黄色のガム状物を与えた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体として与えた(385mg、93%)。MS(ESI):m/z=325.2 [M-H]-。
式(I)の化合物は、自体公知の方法で、下記の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微結晶性セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物は、自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (60)
- 式(Ic)の化合物
又はその薬学的に許容し得る塩(式中、
Lは、-CR1R2-(CH2)p-、-(CH2)p-CR1R2-、-OCR3R4-、-CR3R4O-、及び共有結合から選択され;
mは0であり、nは0若しくは1であり、そして、XはCR24であるか;又は
mは1であり、nは1若しくは2であり、そして、XはCR24若しくはNであり;
pは、0、1、又は2であり;
R1は、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-、ハロ-C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-、シアノ、及び基
から選択され;そして、R2は、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか;又は
R1及びR2は、これらが結合している炭素原子と共に、C3-12-シクロアルキル若しくはC2-9-ヘテロシクリルを形成し;
R3は、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、C3-12-シクロアルキル、及びC6-14-アリールから選択され;そして、R4は水素であるか;又は
R3及びR4は、これらが結合している炭素原子と共に、C3-12-シクロアルキル若しくはC2-9-ヘテロシクリルを形成し;
R20は、水素又はC1-6-アルキルであり;
R21、R22、及びR23は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、アミノ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、(ハロ-C1-6-アルキル)-ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシカルボニル-C1-6-アルキル-、C1-6-アルコキシカルボニル-NH-C1-6-アルコキシ-、C1-6-アルコキシカルボニル-NH-(C1-6-アルコキシ)2-C1-6-アルキル-C(O)-NH-C1-6-アルコキシ-、C1-6-アルコキシカルボニル-NH-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-C(O)-NH-C1-6-アルコキシ-、SF5、(C1-6-アルキル)3Si-O-C1-6-アルキル-、基
及び基
から選択され;
R24は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ-C1-6-アルキル、及びC1-6-アルキルから選択され;
R25及びR26は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル-SO2-、及びC3-12-シクロアルキルから選択され;
R27及びR28は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルキルスルホニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-、C1-6-アルキル-NH-C(O)-、及びシクロアルキルから選択され;
A及びBは、独立して、C6-14-アリール、C1-13-ヘテロアリール、C3-12-シクロアルキル、及びC2-9-ヘテロシクリルから選択され;
C1は、C3-12-シクロアルキル又はC2-9-ヘテロシクリルであり;
C2は、C6-14-アリールであり;
L2は、共有結合、-O-、-CH2O-、-CH2OCH2-、及び-CH2-から選択され;
L3は、共有結合、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2OCH2-、及び-CH2-から選択され;そして、
L3aは、共有結合、-CH2O-、-OCH2-、-CH2OCH2-、及び-CH2-から選択される)。 - mが0であり、nが0若しくは1であり、そして、XがCR24であるか;又は
mが1であり、nが1であり、そして、XがCR24若しくはNである、請求項1~3のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - pが、0又は1である、請求項1~4のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- pが、0である、請求項1~4のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R3が、C1-6-アルキル又はハロ-C1-6-アルキルであり;そして、R4が、水素である、請求項1~9のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R3が、C1-6-アルキルであり;そして、R4が、水素である、請求項1~9のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R3が、メチルであり;そして、R4が、水素である、請求項1~9のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R20が、水素である、請求項1~12のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R21が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、(ハロ-C1-6-アルキル)-ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシカルボニル-C1-6-アルキル-、C1-6-アルコキシカルボニル-NH-C1-6-アルコキシ-、SF5、(C1-6-アルキル)3Si-O-C1-6-アルキル-、基
及び基
から選択され、R27、R28、C1、C2、L3、及びL3aが、特許請求の範囲に定義されるとおりである、請求項1~13のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - R22が、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、及びシアノから選択される、請求項1~16のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R22が、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、及びハロ-C1-6-アルコキシから選択される、請求項1~16のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R22が、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択される、請求項1~16のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R23が、水素又はハロゲンである、請求項1~19のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R23が、水素又はフルオロである、請求項1~19のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R24が、水素である、請求項1~21のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R25が、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル-SO2-、及びC3-12-シクロアルキルから選択される、請求項1~22のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R25が、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、及びC3-12-シクロアルキルから選択される、請求項1~22のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R25が、水素、メトキシ、フルオロ、及びシクロプロピルから選択される、請求項1~22のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R26が、水素、C1-6-アルキル、及びC1-6-アルコキシから選択される、請求項1~25のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R26が、水素又はC1-6-アルコキシである、請求項1~25のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R26が、水素又はメトキシである、請求項1~25のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R27が、水素、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-NH-C(O)-、及びハロゲンから選択される、請求項1~28のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R27が、メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、フルオロ、及びクロロから選択される、請求項1~28のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R28が、水素、C1-6-アルキル、及びハロゲンから選択される、請求項1~30のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R28が、水素、メチル、フルオロ、及びクロロから選択される、請求項1~30のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Aが、C6-14-アリール又はC1-13-ヘテロアリールである、請求項1~32のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Aが、フェニル、インドール-3-イル、2-ピリジル、及び3-ピリジルから選択される、請求項1~32のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Bが、C6-14-アリール又はC1-13-ヘテロアリールである、請求項1~34のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Bが、フェニル又は1,2,4-オキサジアゾール-5-イルである、請求項1~34のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- C1が、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、シクロプロピル、及びオキセタン-3-イルから選択される、請求項1~36のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- C2が、フェニルである、請求項1~37のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Lが、-CR1R2-(CH2)p-、-OCR3R4-、-CR3R4O-、及び共有結合から選択され;R1~R4及びpが、特許請求の範囲に定義されるとおりである、請求項1~38のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- L2が、共有結合、-O-、及び-CH2-から選択される、請求項1~39のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- L2が、共有結合である、請求項1~39のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- L3が、共有結合、-CH2O-、及び-CH2-から選択される、請求項1~41のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- L3が、共有結合又は-CH2-である、請求項1~41のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- L3aが、共有結合又は-CH2-である、請求項1~43のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- L3aが、共有結合である、請求項1~43のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- mが0であり、nが0若しくは1であり、そして、XがCR24であるか;又は
mが1であり、nが1であり、そして、XがCR24若しくはNであり;
Lが、-CR1R2-(CH2)p-、-OCHR3-、-CHR3O-、及び共有結合から選択され;
pが、0又は1であり;
R1が、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-、ハロ-C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-、シアノ、及び基
から選択され;そして、R2が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか;又は
R1及びR2が、これらが結合している炭素原子と共に、C3-12-シクロアルキルを形成し;
R3が、C1-6-アルキル又はハロ-C1-6-アルキルであり;
R20が、水素又はC1-6-アルキルであり;
R21が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、(ハロ-C1-6-アルキル)-ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシカルボニル-C1-6-アルキル-、C1-6-アルコキシカルボニル-NH-C1-6-アルコキシ-、SF5、(C1-6-アルキル)3Si-O-C1-6-アルキル-、基
及び基
から選択され;
R22が、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、及びシアノから選択され;
R23が、水素又はハロゲンであり;
R24が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6-アルキルから選択され;
R25が、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル-SO2-、及びC3-12-シクロアルキルから選択され;
R26が、水素、C1-6-アルキル、及びC1-6-アルコキシから選択され;
R27が、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルキルスルホニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル-C1-6-アルコキシ-、及びシクロアルキルから選択され;
R28が、水素、C1-6-アルキル、及びハロゲンから選択され;
Aが、C6-14-アリール又はC1-13-ヘテロアリールであり;
Bが、C6-14-アリール又はC1-13-ヘテロアリールであり;
C1が、C3-12-シクロアルキル又はC2-9-ヘテロシクリルであり;
C2が、C6-14-アリールであり;
L2が、共有結合、-O-、及び-CH2-から選択され;
L3が、共有結合、-CH2O-、及び-CH2-から選択され;そして、
L3aが、共有結合又は-CH2-である、
請求項1~3のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - mが0であり、nが0若しくは1であり、そして、XがCHであるか;又は
mが1であり、nが1であり、そして、XがCH若しくはNであり;
Lが、-CR1R2-、-OCHR3-、-CHR3O-、及び共有結合から選択され;
R1が、ハロゲン、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル-、ハロ-C1-6-アルコキシ、及び基
から選択され;
R2が、水素又はハロゲンであり;
R3が、C1-6-アルキルであり;
R20が、水素であり;
R21が、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、SF5、C6-14-アリール、及び基
から選択され;
R22が、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、及びハロ-C1-6-アルコキシから選択され;
R23が、水素又はハロゲンであり;
R25が、水素、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、及びC3-12-シクロアルキルから選択され;
R26が、水素又はC1-6-アルコキシであり;
R27が、水素、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、及びハロゲンから選択され;
R28が、水素、C1-6-アルキル、及びハロゲンから選択され;
Aが、C6-14-アリール又はC1-13-ヘテロアリールであり;
Bが、C6-14-アリール又はC1-13-ヘテロアリールであり;
C1が、C3-12-シクロアルキル又はC2-9-ヘテロシクリルであり;そして、
L3が、共有結合又は-CH2-である、
請求項1~3のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - mが0であり、nが0若しくは1であり、そして、XがCHであるか;又は
mが1であり、nが1であり、そして、XがCH若しくはNであり;
Lが、-CR1R2-、-OCHR3-、-CHR3O-、及び共有結合から選択され;
R1が、2-メトキシエチル、メチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、フルオロ、2-ヒドロキシエチル、及び基
から選択され;
R2が、水素又はフルオロであり;
R3が、メチルであり;
R20が、水素であり;
R21が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、tert-ブチル、プロピル、トリフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、SF5、フェニル、及び基
から選択され;
R22が、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され;
R23が、水素又はフルオロであり;
R25が、水素、メトキシ、フルオロ、及びシクロプロピルから選択され;
R26が、水素又はメトキシであり;
R27が、メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、フルオロ、及びクロロから選択され;
R28が、水素、メチル、フルオロ、及びクロロから選択され;
Aが、フェニル、インドール-3-イル、2-ピリジル、及び3-ピリジルから選択され;
Bが、フェニル又は1,2,4-オキサジアゾール-5-イルであり;
C1が、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、シクロプロピル、及びオキセタン-3-イルから選択され;そして、
L3が、共有結合又は-CH2-である、
請求項1~3のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 下記の化合物:
rac-(4aR,8aS)-6-(4-ベンズヒドリルピペリジン-1-カルボニル)-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-(4-(5-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
rac-(4aR,8aS)-6-(4-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
rac-(4aR,8aS)-6-(4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)-cis-6-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシプロピル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((4-フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
rac-(4aR,8aS)-6-(4-(5-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
cis-6-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)-cis-6-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(-)-cis-6-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
rac-(4aR,8aS)-6-(4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
rac-(4aR,8aS)-6-(4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
rac-(4aR,8aS)-6-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-フルオロフェニル)-フェニルメチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(E/Z)-3-[4-[rac-(4aS,8aR)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル]ピペラジン-1-イル]-2-フェニルプロパ-2-エンニトリル
(+)-又は(-)-cis-6-(4-(5-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
rac-(4aR,8aS)-6-(4-(5-クロロ-1-(1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)-又は(-)-cis-6-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)-又は(-)-cis-6-(4-(5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)-又は(-)-cis-6-(4-(5-クロロ-1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)-又は(-)-cis-6-(4-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)-又は(-)-cis-6-(4-(5-クロロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
rac-cis-6-(4-(1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
rac-(4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
rac-(4aR,8aS)-6-(4-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-(ジフルオロ(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)-(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(-)-(4aR,8aS)--6-(4-((S又はR)-1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)又は(-)-cis-6-(4-((S又はR)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)又は(-)-cis-6-(4-((R又はS)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)又は(-)-cis-6-(4-(5-メトキシピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)又は(-)-cis-6-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)又は(-)-cis-6-(4-((4-クロロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)又は(-)-cis-6-(4-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)又は(-)-cis-6-(4-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)又は(-)-cis-6-(4-(5-エチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)又は(-)-cis-6-(4-(5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(+)又は(-)-cis-6-(4-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-((3R又は3S)-4-(5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-((3S又は3R)-4-(5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-((4R又は4S)-(5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
2-(4-フルオロフェニル)-2-(1-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル
(4aR,8aS)-6-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((4-フルオロフェニル)(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(ビス(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(フルオロビス(4-フルオロフェニル)メチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-(4-フルオロフェニル)(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(4-フルオロフェニル)(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-1-(4-フルオロフェニル)-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(S又はR)-(4-フルオロフェニル)-(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-(4-フルオロフェニル)(3-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(3-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-(3-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(3-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((S)-(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(S又はR)-(4-フルオロフェニル)-(4-メチルフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(R又はS)-[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-フェニルメチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(4-フルオロフェニル)(4-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-(4-フルオロフェニル)(p-トリル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-(3,4-ジメトキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-(4-フルオロフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-フェニル(m-トリル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(S又はR)-[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-フェニルメチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-((S)-3-メチルシクロヘキサ-2,4-ジエン-1-イル)(フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(S又はR)-フェニル(p-トリル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-フェニル(p-トリル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-ベンズヒドリルアゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(3,4-ジメトキシフェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-(3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-(4-フルオロフェニル)(4-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-((R又はS)-1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-((S又はR)-1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-((R又はS)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-((S又はR)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-(5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-((S又はR)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-((R又はS)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(S又はR)-[(4-フルオロフェニル)-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(R又はS)-[(4-フルオロフェニル)-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-(3-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(2’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(2’,4’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(1-(R又はS)-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(1-(S又はR)-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(S又はR)-[1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)エトキシ]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(R又はS)-[1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)エトキシ]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(R又はS)-(3,4-ジメトキシフェニル)-(2-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(S又はR)-(3,4-ジメトキシフェニル)-(2-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-ブロモフェニル)-3-メチルアゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(2’,4’-ジフルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
4’-(1-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル]アゼチジン-3-イル]フェニル]ベンズアミド
(4aR,8aS)-6-(3-(2-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(R又はS)-(3,4-ジメトキシフェニル)-(3-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(S又はR)-(3,4-ジメトキシフェニル)-(3-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(3-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(tert-ブチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(4-フェニルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[2-(ジフルオロメチル)フェニル]フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(3’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(6-クロロピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(R又はS)-(3,4-ジメトキシフェニル)-(4-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(S又はR)-(3,4-ジメトキシフェニル)-(4-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-メチルアゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-ジクロロフェニル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(2’-クロロ-4’-(メチルスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル]アゼチジン-3-イル]フェニル]-5-クロロ-ベンゾニトリル
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1S又は1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]アゼチジン-1-イル]フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1R又は1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]アゼチジン-1-イル]フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-エチルピロリジン-1-イル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル]アゼチジン-3-イル]フェニル]-3-クロロ-ベンゾニトリル
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-シクロプロピルピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-(2’,4’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4’-クロロ-2’-(メチルスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(R又はS)-(3-メチルスルホニルフェニル)-(3-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(S又はR)-(3-メチルスルホニルフェニル)-(3-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(R又はS)-(3-メチルスルホニルフェニル)-(4-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(S又はR)-(3-メチルスルホニルフェニル)-(4-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(ペンタフルオロ-l6-スルファニル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(5-クロロピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(6-メトキシピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-フェニルアゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(R又はS)-(3-メチルスルホニルフェニル)-(2-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[(S又はR)-(3-メチルスルホニルフェニル)-(2-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-ジフルオロ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R又はS)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S又はR)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(1-ピペリジル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R又はS)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S又はR)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-フルオロ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(1-ベンジル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-(シクロプロピルメトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
5-(1-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-フルオロピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-メチルアゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[フェニル(ピリダジン-3-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピロリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(S又はR)-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピロリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(R又はS)-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピロリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(3-クロロ-4-(3-メチルアゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(オキセタン-3-イル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(3-クロロ-4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(3-(3-メチルアゼチジン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[(3S又はR)-3-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[(3R又はS)-3-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(2-メチル-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
メチル 2-メチル-2-(4-(1-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)アゼチジン-3-イル)フェニル)プロパノアート
(4aR,8aS)-6-(3-(3,5-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
tert-ブチル (2-(3-((1-((4aR,8aS)-3-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル)ピペリジン-4-イル)(フェニル)メチル)フェノキシ)エチル)カルバマート
(4aR,8aS)-6-((R又はS)-3-(3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-((S又はR)-3-(3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(tert-ブチル)-3-メトキシフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-プロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(R又はS)-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-フルオロプロピル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(S又はR)-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(4-シクロブチルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(3-メトキシ-4-メチル-フェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(4-((4-フルオロフェニル)((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[4-[[3-(2-アミノエトキシ)フェニル]-フェニル-メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
tert-ブチル N-[2-[3-[2-[3-[[1-[(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル]-4-ピペリジル]-フェニル-メチル]フェノキシ]エチルアミノ]-3-オキソ-プロポキシ]エチル]カルバマート
tert-ブチル N-[2-[2-[3-[2-[3-[[1-[(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル]-4-ピペリジル]-フェニル-メチル]フェノキシ]エチルアミノ]-3-オキソ-プロポキシ]エトキシ]エチル]カルバマート
(4aR,8aS)-6-[3-[1-(2,4-ジクロロフェニル)ピラゾール-3-イル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(4-プロポキシフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(3,4-ジメチルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル]アゼチジン-3-イル]フェニル]-N-エチル-5-メチル-ベンズアミド
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2-ジメチルプロピル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(4-tert-ブトキシフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[4-(5-クロロインドリン1-イル)ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[4-(4-クロロイソインドリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[4-(5’-クロロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-1’-イル)ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(4-クロロイソインドリン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[4-(5-クロロイソインドリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aS,8aS)-6-[4-[1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-5-クロロ-インドール-3-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aS,8aS)-6-[4-[5-クロロ-1-(2-ヒドロキシエチル)インドール-3-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(5-(3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(5-((R又はS)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(5-((S又はR)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(R又はS)-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3S-又は3R-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-(4-テトラヒドロピラン-3-イルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(ネオペンチルオキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-(3-メトキシ-1-フェニル-プロピル)ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[フェニル(3-ピリジル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-フェニル-メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-(5-フルオロ-1-メチル-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
tert-ブチル 3-[5-クロロ-3-[1-[rac-(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル]-4-ピペリジル]インドール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-[5-クロロ-3-[1-[rac-(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボニル]-4-ピペリジル]インドール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシラート
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)プロピル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(2-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-シクロプロピル-メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-フルオロフェノキシ)-フェニル-メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[シクロプロピルメトキシ-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-エチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシ-エチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)シクロプロピル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-1-イル]エチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]シクロプロピル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-tert-ブチルピラゾール-1-イル)-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキセタン-3-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]エチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-フルオロフェニル)-モルホリノ-メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)-ジフルオロ-メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(4-クロロフェニル)-2-メトキシ-エチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[2-ヒドロキシ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[2-メトキシ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-(1-シクロヘキシル-2-メトキシ-エチル)ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-(1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-エチル)ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(4-フルオロフェニル)シクロブチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[シクロプロピル-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-フルオロフェニル)-(4-ピリジル)メチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-フルオロフェニル)-オキサゾール-5-イル-メチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aS,8aS)-6-[4-[5-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)インドール-3-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aS,8aS)-6-[4-[5-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)インドール-3-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aR)-6-[4-[5-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)インドール-3-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-クロロフェニル)-(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[5-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)インドール-3-イル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
から選択される、請求項1~48のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - rac-cis-6-(4-(5-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
rac-cis-6-(4-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
rac-cis-6-(4-(1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシプロピル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
rac-cis-6-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(+)-cis-6-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(+)-又は(-)-cis-6-(4-(5-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(+)-又は(-)-cis-6-(4-(5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
rac-cis-6-(4-(1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-(ジフルオロ(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(+)又は(-)-cis-6-(4-((R又はS)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(+)又は(-)-cis-6-(4-((4-クロロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(+)又は(-)-cis-6-(4-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(4-フルオロフェニル)(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-[4-[(S又はR)-(4-フルオロフェニル)-(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-(4-フルオロフェニル)(3-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(3-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(4-フルオロフェニル)(4-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(3,4-ジメトキシフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((R又はS)-(4-フルオロフェニル)(4-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(4-((S又はR)-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(4-フルオロフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(2’-トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(2’,4’-ジフルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(tert-ブチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-ジクロロフェニル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1S又は1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]アゼチジン-1-イル]フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1R又は1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ]アゼチジン-1-イル]フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アゼチジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(ペンタフルオロ-l6-スルファニル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-ジフルオロ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R又はS)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S又はR)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R又はS)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S又はR)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-((R又はS)-3-(3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-((S又はR)-3-(3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(tert-ブチル)-3-メトキシフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-プロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-((R又はS)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-((S又はR)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(R又はS)-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(S又はR)-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-テトラヒドロピラン-3-イルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;及び
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(ネオペンチルオキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
から選択される、請求項1~48のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式(Ic)の化合物のモノアシルグリセロールリパーゼについてのIC50が、10μM未満である、請求項1~50のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物。
- 治療的活性物質として使用するための、請求項1~50及び52のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物。
- 請求項1~50及び52のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物。
- 哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び/又は精神障害を処置又は予防するための、請求項54記載の医薬組成物。
- 哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、肝細胞ガン、結腸ガン発生、卵巣ガン、神経因性疼痛、化学療法誘導神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び/又は疼痛に関連する痙縮を処置又は予防するための、請求項54記載の医薬組成物。
- 哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び/又は精神障害の処置又は予防において使用するための、請求項1~50及び52のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物。
- 哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、肝細胞ガン、結腸ガン発生、卵巣ガン、神経因性疼痛、化学療法誘導神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び/又は疼痛に関連する痙縮の処置又は予防において使用するための、請求項1~50及び52のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物。
- 哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び/又は精神障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項1~50及び52のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物の使用。
- 哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、肝細胞ガン、結腸ガン発生、卵巣ガン、神経因性疼痛、化学療法誘導神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び/又は疼痛に関連する痙縮を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項1~50及び52のいずれか一項記載の式(Ic)の化合物の使用。
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