MXPA04004098A - Heterociclos de difenilo sustituidos utiles para tratar la infeccion del vhc. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de heterociclo de difenilo sustituidos y composiciones farmaceuticas de los mismos que inhiben la replicacion del virus de VHC. La presente invencion se refiere tambien al uso de los compuestos y/o composiciones para inhibir la replicacion y/o proliferacion de VHC y tratar o prevenir las infecciones por VHC.

Description

HETEROCICLOS DE DIFENILO SUSTITUIDOS UTILES PARA TRATAR LA INFECCIÓN DEL VHC 1. REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio bajo 34 U.S.C. § 119(e) para la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Serie No. 50/350,107, presentada el 2 de Noviembre, de 2001 y la Solicitud Provisional délos Estados Unidos Serie No. 60/405,472, presentada el 23 de Agosto, de 2002. 2. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a heterociclos de difenilo sustituidos y composiciones de los mismos útiles para tratar o prevenir infecciones por el virus de la Hepatitis C (VHC) . En particular, la presente invención se refiere a compuestos de difenil isoxazol, pirazol y oxadiazol sustituidos, composiciones que comprenden los compuestos y el uso de tales compuestos y composiciones para inhibir la replicación y/o proliferación del VHC como un procedimiento terapéutico hacia el tratamiento y/o prevención de infecciones de VHC en humanos y animales. 3. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud humana global con aproximadamente 150,000 nuevos casos reportados cada año sólo en los Estados Unidos. El VHC es un virus de ARN monocatenario, el cual es el agente etiológico identificado en la mayoría de los casos - - de hepatitis no A, no B post-transfusión y post-transplante y es la causa común de hepatitis esporádica aguda (Choo et al., Science 244:359, 1989; Kuo et al., Science 244:362, 1989; y Alter et al., en Current Perspective in Hepatology, p 83, 5 1989) . Se estima que más del 50% de los pacientes infectados con VHC se vuelven crónicamente infectados y 20% de estos ^ desarrolla cirrosis del hígado dentro de los 20 años (Davis v - et al., New Engl . J. Med. 321:1501, 1989; Alter et al., en Current Perspective in Hepatology, p 83, 1989; Alter et al., 10 New Engl. J. Med. 327:1899, 1992; y Dienstag Gastroenterology 85:430, 1983). Además, la única terapia disponible para el tratamiento de la infección de VHC es el interferón-cc INTR0N®A, PEG- INTR0N®A, Schering-Plough; ROFERON-A®, PEGASys®, Roche) . Sin embargo, la mayoría de los pacientes 15 no responden, y entre los que responden, existe una alta tasa de recurrencia dentro de los 6-12 meses después de la terminación del tratamiento (Liang et al., J. Med. Virol. 40:69, 1993). Rivavirin, un análogo de guanosina con actividad de amplio espectro contra muchos virus de AR y 20 ADN, ha demostrado en pruebas clínicas que es efectivo contra la infección de VHC crónica cuando se utiliza en combinación con el interferón-a (ver, e.g., Poynard et al., Lancet 352:1426-1432, 1998; Reichard et al., Lancet 351:83-87, 1998) y esta terapia de combinación se ha aprobado recientemente 25 (REBETRON, Schering-Plough; Ver también Fried et al., 2002, - - N. Engl. J. Med. 347:975-982). Sin embargo, la tasa de respuesta se encuentra todavía en o abajo del 50%. Por lo tanto, se necesitan compuestos adicionales para el tratamiento y prevención de la infección de VHC. 5 4. SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona - % heterociclos de difenilo sustituidos que son potentes inhibidores de la replicación y/o proliferación del virus de la Hepatitis C ("VHC") . En una modalidad, los compuestos son 10 compuestos de difenil isoxazol, pirazol y/u oxadiazol sustituidos de acuerdo con la fórmula estructural (I) : en donde Z es CH (isoxazoles o pirazoles) o N (oxadiazoles) y X y Y son cada uno, independientemente entre si, O y N, siempre que: (i) X y Y no sean ambos 0 y (ii) cuando X y Y son cada uno N, entonces Z es CH. El anillo de fenilo "A" incluye al menos uno, y en muchos casos dos sustituyentes colocados orto en el punto de unión R2 y/o R6) y opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes adicionales, los cuales pueden ser el - - mismo o diferentes. Aunque el anillo nA" puede incluir un solo sustituyente orto (R2 o R6) , los compuestos que incluyen dos sustituyentes orto (R2 y R6) son particularmente activos y útiles. Se prefiere que al menos uno de los grupos sustituyentes en las posiciones R2 y/o R6 proporcionen algún volumen esteárico. Por ejemplo, se prefiere que el sustituyente R2 y/o R6 sea mayor que un grupo de flúor. La naturaleza de los sustituyentes R2 y/o R6, así como los sustituyentes opcionales en las posiciones R3, R4 y R5, puede variar ampliamente. Como una consecuencia, el anillo de fenilo "A" puede sustituirse con virtualmente cualquier grupo sustituyente, siempre que al menos uno de R2 o R6 sea diferente a hidrógeno. Cuando el anillo de fenilo "A" incluye más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser el mismo o diferentes. Los grupos sustituyentes típicos útiles para sustituir el anillo "A" incluyen, pero no se limitan a alquilos de cadena recta, ramificada o cíclicos, arilos mono o poliacrílicos, heteroalquilos de cadena recta, ramificada o cíclicos, heteroarilos mono o poliacrílicos, halos, haloalquilos de cadena recta, ramificada o cíclicos, hidroxilos, oxos, tioxos, alcoxis de cadena recta, ramificada o cíclicos, haloalcoxis de cadena recta, ramificada o cíclicos, trifluorometoxis , ariloxis mono o poliacrílicos, heteroariloxis mono o poliacrílicos, éteres, alcoholes, sulfuros, tioéteres, sulfanilos (tioles) , iminas, azos, - - azidas, aminas (primarias, secundarias y terciarias) , nitrilos (de cualquier isómero) , cinatos (de cualquier isómero) , tiocinatos (de cualquier isómero) , nitrosos, nitros, diazos, sulfóxidos, sulfonilos, ácidos sulfónicos, 5 sulfamidas, sulfonamidas , ésteres sulfámicos, aldehidos, cetonas, ácidos carboxílicos , ésteres, amidas, amidinas, s formadinas, amoniácidos, acetilenos, carbamatos, lactonas, V . lactamos, glucósidos, gluconuridos, sulfonas, cetalos, acétalos, tiocetalos, oximas, ácidos oxámicos, ésteres 10 oxámicos, etc. y combinaciones de estos grupos. Estos grupos sustituyentes pueden sustituirse adicionalmente en uno o más carbonos o heteroátomos C disponibles con sustituyentes adicionales iguales o diferentes, que pueden seleccionarse de los sustituyentes 15 anteriormente descritos. Cualquiera de las funcionalidades reactivas en los grupos utilizados para sustituir el anillo fenilo "A" puede enmascararse con un grupo de protección o un progrupo, como se conoce bien en la materia. Los grupos sustituyentes pueden unirse directamente 20 al anillo de fenilo o pueden separarse del anillo por medio ^ de un enlazador. La naturaleza del enlazador puede variar ampliamente y puede incluir virtualmente cualquier combinación de átomos o grupos útiles para separar un residuo molecular de otro. Por ejemplo, el enlazador puede ser un 25 puente de hidrocarburo acíclico (e.g., un alquileno saturado - - o insaturado tal como metano, etano, eteno, propano, prop[l]eno, butano, but[l]eno, but[2]eno, buta [1 , 3] dieno y lo similar) , un puente de hidrocarburo monocíclico o policíclico (e.g., [1 , 2] benceno, [2 , 3] naftaleno y lo similar), un puente 5 heteroatómico o heteroalquildiilo acíclico simple (e.g., -O-, -S-, -S-0-, - H-, -PH-, -C(0)-, -C(0) H-, -S(0)-, -S(0)2-, - S(0)NH-, -S(0)2 H-, -O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -0-CH=CH-CH2 y lo similar) , un puente de heteroarilo monocíclico o policíclico (e.g., [3,4]furano, piridino, tiofeno, piperidino, 10 piperazino, pirizidino, pirrolidino y lo similar) o combinaciones de tales puentes. En una modalidad, el anillo "A" se sustituye tanto en R2 como en R6 con el mismo o ^ ' diferente grupo halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, metoxi, haloalquilo, trifluorometilo, 15 cicloheteroalquilo de 5-6 miembros o cicloheteroalquilo de 5- 6 miembros sustituidos. El anillo C se sustituye en la posición meta con un grupo de la fórmula -NR11C (0) R12, en donde R11 es hidrógeno o alquilo inferior y R12 es monohalometilo o dihalometilo. El 20 anillo C puede incluir opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes adicionales (R8 , R9, R10 y/o R13) , los cuales pueden ser el mismo o diferentes. Como para el anillo de fenilo "A", la naturaleza de los sustituyentes R8, R9, R10 y/o R13 puede variar ampliamente. Los grupos útiles para sustituir el 25 anillo de fenilo "C" son los mismos que los descritos para el - - anillo de fenilo "A" supra. En una modalidad, el anillo "C" no incluye sustituyentes opcionales, de manera que R8, R9, R10 y/o R13 son cada uno hidrógeno. Como se reconocerá por los técnicos expertos, la distribución de electrones real o patrón de unión doble del anillo "B" dependerá de las identidades de los sustituyentes X y Y. Como se ilustra, la fórmula estructural (I) pretende específicamente incluir al menos las siguientes seis estructuras : En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de inicio e intermediarios útiles para sintetizar - - los compuestos de la invención. Los compuestos de inicio e intermediarios representativos útiles para sintetizar compuestos de isoxazol y pirazol de la invención incluyen los compuestos 201, 203, 205, 207, 209, 223, 225, 227, 229, 231, 245, 247, 248a, 248b, 249, 257 y 259 como se representa en las Figuras 1-7. Los compuestos de inicio e intermediarios representativos útiles para sintetizar compuestos de oxadiazol de la invención incluyen los compuestos 265, 267,269, 271, 285, 287 y 289 como se representa en las Figuras 1-7. En una modalidad, los intermediarios son compuestos de acuerdo con la fórmula estuctural (II) : en donde R es N02 o NHR, en donde R es hidrógeno, alquilo inferior o un grupo de protección y X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 y R13 son como se definió previamente para la fórmula estructural (I) y se someten a las mismas condiciones. Al igual que los compuestos de la fórmula estructural (I) , en los compuestos de la fórmula estructural (II) el patrón de doble enlace dependerá de las identidades - - de los sustituyentes X y Y, En otro aspecto, la invención proporciona los métodos para elaborar los compuestos de heterociclo de difenilo sustituidos de la fórmula estructural (I) o (II) . Las modalidades ej emplificativas específicas de los métodos se ilustran en las Figuras 1-7. En una modalidad, el método para sintetizar los compuestos de acuerdo con la fórmula estructural (I) comprende alquilatar opcionalmente un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural (II) en la cual R15 es HR con un agente de alquilación (e.g., R11-haluro) seguido por la desprotección opcional y acilación con un agente de acilación de la fórmula LG-C(0)-R12, en donde "LG" representa un grupo de salida o un grupo de activación y R12 es como se definió previamente en relación con los compuestos de la fórmula (I) . En otro aspecto, la presente invención proporciona las composiciones que comprenden los compuestos de la invención. Las composiciones generalmente comprenden un difenil isoxazol, pirazol u oxadiazol sustituido de la invención o una sal, hidrato, solvato, N-óxido o prodroga de los mismos y un excipiente, vehículo o diluyente adecuado. La composición puede formularse para usos veterinarios o para usos en humanos . Los compuestos de la invención son potentes inhibidores de la replicación y/o proliferación del VHC. De - - acuerdo con lo anterior, en aún otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para inhibir la replicación y/o proliferación de VHC que comprende poner en contacto un virión de Hepatitis C con una cantidad de un compuesto o 5 composición de la invención efectiva para inhibir su replicación o proliferación. Los métodos pueden practicarse - ya sea in vitro o in vivo y pueden utilizarse como un procedimiento terapéutico hacia el tratamiento y/o prevención de las infecciones de VHC. 10 En un aspecto final, la presente invención proporciona métodos para tratar y/o prevenir las infecciones ^ ^ de VHC. Los métodos generalmente incluyen administrar a un ^ ' sujeto que tiene una infección de VHC o que está en riesgo de desarrollar una infección de VHC, una cantidad de un 15 compuesto o composición de la invención efectiva para tratar o prevenir la infección de VHC. El método puede practicarse en animales en contextos veterinarios o en humanos. 5. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1-7 proporcionan esquemas 20 ejemplificativos sintéticos para sintetizar los compuestos de f -· la invención. 6. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS 6.1 Definiciones Como se utiliza en la presente, los siguientes 25 términos se pretende que tengan los siguientes significados: "Alquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente de cadena recta, ramificada o cíclica saturado o insaturado derivado del retiro de un átomo de hidrógeno a 5 partir de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino original. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a metilo; los etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-l-ilo, propan-2- ilo, ciclopropan-l-ilo, prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, 10 prop-2-en-l-ilo (alilo) , cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2 -en- 1-ilo, prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc.; butilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-l-ilo, 2-metil-' propan-2 -ilo, ciclobutan-l-ilo, but-l-en-l-ilo, but-l-en-2- ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2 -en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, 15 buta-1, 3-dien-l-ilo, buta-1, 3-dien-2-ilo, ciclobut-l-en-1- ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1 , 3-dien-l-ilo, but-l-in- 1-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc.; y lo similar. El término "alquilo" se pretende específicamente que incluya grupos que tienen cualquier grado o nivel de 20 satración, i.e., grupos que tienen exclusivamente enlaces ' carbono-carbono simples, grupos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, grupos que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono y grupos que tienen mezclas de enlaces simples, dobles y triples carbono-carbono. Cuando se 25 pretende un nivel específico de saturación, se utilizan las - - expresiones "alcanilo", "alquenilo" y "alquinilo" . Preferentemente, un grupo alquilo comprende de 1 a 15 átomos de carbono (alquilo Ci-C15) , más preferen emente de 1 a 10 átomos de carbono (alquilo Ci-Cio) y aún más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C1-C6 o alquilo inferior) . "Alcanilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo de cadena recta, ramificada o cíclica saturado derivado del retiro de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de carbono de un alcano, original. Los grupos alcanilo típicos incluyen, pero no se limitan a metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-l-ilo, propan-2-ilo (isopropilo) , ciclopropan-l-ilo, etc.; butanilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo) , 2-metil-propan-l-ilo (isobutilo) , 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-l-ilo, etc.; y lo similar. "Alquenilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo de cadena recta, ramificada o cíclica insaturado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono derivado del retiro de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de carbono de un alqueno original . El grupo puede ser en cualquier configuración cis o trans acerca del (los) doble (s) enlace (s). Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , prop-2-en-2-ilo cicloprop-l-en- 1-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo; butenilos tales como but-l-en-1- ilo, but-l-en-2-ilo, 2 -metil -prop- 1-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1, 3-dien-l-ilo, buta- l,3-dien-2-ilo, ciclobut-l-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, 5 ciclobuta-1, 3-dien-l-ilo, etc.; y lo similar. "Alquiñilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo de cadena recta, ramificada o cíclica insaturado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono derivado del retiro de un átomo 10 de hidrógeno a partir de un solo átomo de carbono de un alquino, original. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se limitan a etinilo; propinilos tales como prop-1- in-l-ilo; prop-2-in-l-ilo, etc.; butinilos tales como but-1- in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3 -in-l-ilo, etc.; y lo similar. 15 "Alquildiilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo de hidrocarburo divalente de cadena recta, ramificada o cíclica saturado o insaturado derivado del retiro de un átomo de hidrógeno a partir de cada uno de dos diferentes átomos de carbono de un alcano, alqueno 20 o alquino original o por el retiro de dos átomos de hidrógeno r - ^ a partir de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino original . Los dos centros del radical monovalente o cada valencia del centro del radical divalente puede formar uniones con los mismos o átomos diferentes. Los grupos 25 alquildiilo típicos incluyen, pero no se limitan a - - metandiilo; etildiilos tales como etan-1 , 1-diilo, etan-1,2- diilo, eten-1 , 1-diilo, eten-1 , 2 -diilo; propildiilos tales como propan-1 , 1-diilo, propan-1, 2-diilo, propan-2 , 2-diilo, propan-1 , 3-diilo, ciclopropan-1 , 1-diilo, ciclopropan- 1 , 2 - 5 diilo, prop-l-en-1, 1-diilo, prop-1 -en-1 , 2 -diilo, prop-2-en- 1,2-diilo, prop-l-en-1, 3-diilo, cicloprop-l-en-1, 2-diilo, / -, cicloprop-2-en-l , 2-diilo, cicloprop-2-en-l, 1-diilo, prop-1- in-1 , 3-diilo, etc.; butildiilos tales como, butan- 1 , 1-diilo, butan-1, 2-diilo, butan-1, 3-diilo, butan-1, 4-diilo, butan-2,2- 10 diilo, 2-metil-propan-l, 1-diilo, 2-metil-propan-l, 2-diilo, ciclobutan-1, 1-diilo; ciclobutan-1 , 2-diilo, ciclobutan-1, 3- diilo, but-l-en-1 , 1-diilo, but-l-en-1 , 2 -diilo, but-l-en-1, 3- diilo, but-l-en-1, 4-diilo, 2-metil-prop-l-en-l, 1-diilo, 2- metanilideno-propan-1 , 1-diilo, buta-1, 3-dien-l, 1-diilo, buta- 15 1, 3-dien-l, 2-diilo, buta-1, 3-dien-l, 3-diilo, buta-1, 3-dien- 1, 4-diilo, ciclobut-l-en-1, 2-diilo, ciclobut-l-en-1 , 3-diilo, ciclobut-2-en-l, 2-diilo, ciclobuta-1, 3-dien-l, 2-diilo, ciclobuta-1, 3-dien-l, 3-diilo, but-l-in-1, 3-diilo, but-l-in- 1, 4-diilo, buta-1 , 3 -diin-1 , 4-diilo, etc.; y lo similar. 20 Cuando se pretenden niveles de saturación específicos, se ^ - utiliza la nomenclatura alcanildiilo, alquenildiilo y/o alquinildiilo . Cuando se pretende específicamente que dos valencias se encuentren en el mismo átomo de carbono, se utiliza la nomenclatura "alquilideno" . En modalidades 25 preferidas, el grupo alquildiilo comprende de 1 a 6 átomos de - - carbono (alquildiilo C1-C6) . También se prefieren los grupos alcanildiilo acíclicos saturados en los cuales los centros del radical se encuentran en los carbonos terminales, e.g., metandiilo (metano) ; etan-1 , 2-diilo (etano) ; propan- 1 , 3 -diilo 5 (propano) ; butan-1 , 4-diilo (butano); y lo similar (también referidos como alquílenos, definidos infra) . s "Alquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquildiilo de cadena recta saturado o insaturado que tiene dos centros de radical 10 monovalente terminal derivado del retiro de un átomo de hidrógeno a partir de cada uno de dos átomos de carbono terminal de alcano, alqueno o alquino original de cadena recta. El locante de un doble enlace o un triple enlace, si se presenta, en un alquileno particular se indica en 15 corchetes cuadrados. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a metano; etilenos tales como etano, eteno, etino; propilenos tales como propano, propíljeno, propa [1, 2] dieno, prop[l]ino, etc.; butilenos tales como butano, but[l]eno, but[2]eno, buta [1, 3] dieno, but [1] ino, 20 but [2] ino, buta [1, 3] diino, etc.; y lo similar. Cuando se s " pretenden niveles específicos de saturación, se utiliza la nomenclatura alcano, alqueno y/o alquino. En modalidades preferidas, el grupo alquileno es alquileno (C1-C6) o (Cl- C3) . También se prefieren los grupos alcano saturados de 25 cadena recta, e.g., metano, etano, propano, butano y lo similar. "Alcoxi" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la fórmula -0R, en donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi , isopropoxi, butoxi, ter-butoxi, ciclopropiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi y lo similar. "Alcoxicarbonilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la fórmula -C (O) -alcoxi, en donde alcoxi es como se define en la presente. "Alquiltio" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la fórmula -SR, en donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente. Los ejemplos representativos de los grupos alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, ter-butiltio, ciclopropiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y lo similar. "Arilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo de hidrocarburo aromático monovalente derivado del retiro de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático original, como se define en la presente. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, los grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, - - acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as- indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4 -dieno, 5 pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, ^ trifenileno, trínaftaleno y lo similar. Preferentemente, un grupo arilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono (arilo Ce- C2o,), m s preferentemente de 6 a 15 átomos de carbono (arilo 10 C6-Ci5) y aún más preferentemente de 6 a 10 átomos de carbono (arilo Ce-Cio) . ^ "Arilalquilo" por si mismo o como parte de otro ^ ' sustituyente , se refiere a un grupo alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de 15 carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un grupo arilo, como se define en la presente. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-l-ilo, 2-fenileten-l-ilo, naftilmetilo, 2 -naftiletan-l-ilo, 2-naftileten-l-ilo, 20 naftobencilo, 2-naftofeniletan- 1-ilo y lo similar. Cuando se - pretenden residuos alquilo específicos, se utiliza la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. Preferentemente, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C30) , e.g., el residuo alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo 25 arilalquilo es alquilo (Ci-Ci0) y el residuo arilo es arilo - - (C6-C2o) , más preferentemente, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C2o) , e.g. , el residuo alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (Ci-CB) y el residuo arilo es arilo (Ce-Ci2) , y aún más preferentemente, un grupo arilalquilo es alrilalquilo (C6-Ci5) , e.g., el residuo alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C5) y el residuo arilo es arilo (C6-Ci0) . "Ariloxi" por si mismo o como parte de otro sustituyente , se refiere a un radical de la fórmula -O-arilo, en donde arilo es como se define en la presente. "Arilal uiloxi" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la fórmula -0-arilalquilo, en donde arilalquilo es como se define en la presente . "Ariloxicarbonilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la fórmula -C (O) -O-arilo, en donde arilo es como se define en la presente . "Carbamoilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la fórmula C(0)NR'R", en donde R' y R" se seleccionan cada uno independientemente de uno diferente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo como se define en la presente, o alternativamente, R' y R" , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo de - - cicloheteroalquilo de 5, 6 o 7 miembros como se define en la presente, el cual puede incluir opcionalmente de 1 a 4 de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S y N. "Compuestos de la invención" se refiere a los compuestos comprendidos por las diversas descripciones y fórmulas estructurales descritas en la presente. Los compuestos de la invención pueden identificarse ya sea por sus estructuras químicas y/o nombre químico. Cuando la estructura química y el nombre químico se encuentran en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto. Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y por lo tanto pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (i.e., isómeros geométricos), rotámeros, enantiómeros o diastereómeros . De acuerdo con lo anterior, cuando la estereoquímica en los centros quirales no se especifica, las estructuras químicas representadas en la presente comprenden todas las configuraciones posibles en aquellos centros quirales que incluyen la forma estereoisoméricamente pura (e.g., geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas . Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden descomponerse en sus componentes enantiómeros o estereoisómeros utilizando - - técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral muy conocidas por los técnicos experimentados. Los compuestos de la invención también pueden existir en varias formas tautoméricas incluyendo la forma enol, la forma ceto y 5 mezclas de las mismas. De acuerdo con lo anterior, las estructuras químicas representadas en la presente comprenden , N todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos > y ilustrados. Los compuestos de la invención también pueden incluir compuestos isotópicamente etiquetados en donde uno o 10 más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica convencionalmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los ^ compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, "C, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36C1. Los 15 compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas y como N-óxidos. En general, las formas hidratadas, solvatadas y N-óxidos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la 20 presente invención pueden existir en múltiples formas ' cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que se encuentren dentro del alcance de la presente invención. 25 "Cicloalquilo" por si mismo o como parte de otro - - sustituyente, se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o insaturado, como se define en la presente. Cuando se pretende un nivel específico de saturación, se utiliza la nomenclatura "cicloalcanilo" o "cicloalquenilo" . Los grupos 5 cicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, „ ciclohexano y lo similar. Preferentemente, el grupo cicloalquilo comprende de 3 a 10 átomos en anillo (cicloalquilo C3-Ci0) y más preferentemente de 3 a 7 átomos en 10 anillo (cicloalquilo C3-C7) . "Cicloheteroalquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo cíclico ' saturado o insaturado en el cual uno o más átomos de carbono (y opcionalmente cualquier átomo de hidrógeno asociado) se 15 reemplazan independientemente con el mismo o diferente heteroátomo. Los heteroátomos típicos para reemplazar el (los) átomo (s) de carbono incluyen, pero no se limitan a N, P, O, S, Si, etc. Cuando se pretende un nivel específico de saturación, se utiliza la nomenclatura "cicloheteroalcanilo" 20 o "cicloheteroalquenilo" . Los grupos cicloheteroalquilo ^ ^ típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de epóxidos, azirinos, tiiranos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidona, quinuclidina y lo similar. Preferentemente, el grupo 25 cicloheteroalquilo comprende de 3 a 10 átomos en anillo (cicloheteroalquilo de 3-10 miembros) y más preferentemente de 5 a 7 átomos en anillo (cicloheteroalquilo de 5-7 miembros) . Un grupo cicloheteroalquilo puede sustituirse en un 5 heteroátomo, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, con un grupo alquilo inferior. Como ejemplos específicos N-metil- -s imidazolidinilo, N-metil-morfolinilo, N-metil-piperazinilo, N-metil-piperidinilo, N-metil-pirazolidinilo y N-metil- pirrolidinilo se incluyen dentro de la definición de 10 "cicloheteroalquilo" . Un grupo cicloheteroalquilo puede unirse al resto de la molécula por medio de un átomo de carbono en el anillo o un heteroátomo en el anillo. '' "Dialquilamino" o "Monoa1qui1amino" por si mismos o como parte de otros sustituyentes, se refiere a radicales de 15 la fórmula -NRR y -NHR, respectivamente, en donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo y cicloalquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de grupos dialquilamino incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino, metiletilamino, di- (1- 20 metiletil ) amino, (ciclohexil) (metil) amino, r ^ - ' (ciclohexil) (etil)amino, (ciclohexil) (propil) amino y lo similar. Los ejemplos representativos de grupos monoalquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, ciclohexilamino y lo 25 similar.

"Halógeno" o "Halo" por si mismos o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de flúor, cloro, bromo y/o yodo. "Haloalquilo" por si mismo o como parte de otro 5 sustituyente, se refiere a un grupo alquilo como se define en la presente en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza con un grupo halo. El término "haloalquilo" significa específicamente que incluye monohaloalquilos, dihaloalquilos, trihaloalquilos, etc. hasta perhaloalquilos. 10 Los grupos halo que sustituyen un haloalquilo pueden ser los mismos o pueden ser diferentes. Por ejemplo, la expresión "haloalquilo (Ci-C2) " incluye 1-fluorometilo, 1-fluoro-2-^ ' cloroetilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoroetilo, 1 , 1-difluoroetilo, 1 , 2-difluoroetilo, 1 , 1 , 1-trifluoroetilo, 15 perfluoroetilo, etc. "Haloalquiloxi" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo de la fórmula -O- haloalquilo, en donde haloalquilo es como se define en la presente . 20 "Heteroal uilo" , "Heteroalcanilo" , - ' "Heteroalquenilo" , "Heteroalquinilo" , "Heteroalquildiilo" y "Heteroalquileno" por si mismos o como parte de otros sustituyentes, se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo, alquinilo, alquildiilo y alquileno 25 respectivamente, en los cuales uno o más de los átomos de - - carbono (y opcionalmente cualquier átomo de hidrógeno asociado) , cada uno independientemente de otro, se reemplazan con los mismos o diferentes heteroátomos o grupos heteroatómicos . Los heteroátomos o grupos heteroatómicos 5 típicos que pueden reemplazar los átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a O, S, N, Si, -NH-, -S(0)-, -S(0)2-, -^ ^ S(0) H-, -S(0)2NH- y lo similar y combinaciones de los mismos. Los grupos de heteroátomos o heteroatómicos pueden colocarse en cualquier posición interior de los grupos 10 alquilo, alquenilo o alquinilo. Los ejemplos de tales grupos heteroalquilo, heteroalcanilo, heteroalquenilo y/o heteroalquinilo incluyen -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-CH2- H-CH3, -CH2- CH2-N(CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (O) -CH3í -CH2-CH2- S(0)2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -CH2-CH=N-0-CH3 , y -CH2-CH2-0-C=CH. 15 Para los grupos heteroalquilo y heteroalquenilo, el grupo de heteroátomo o heteroátomico también puede ocupar cualquiera o ambas terminales en la cadena. Para tales grupos, no se encuentra implícita la orientación del grupo. "Heteroarilo" por si mismo o como parte de otro 20 sustituyente, se refiere a un radical heteroaromático ^ monovalente derivado del retiro de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de un sistema de anillos heteroaromáticos original, como se define en la presente. Los grupos de heteroarilo típicos incluyen, pero no se 25 limitan a, grupos derivados de acridina, ß-carbolina, - - cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, 5 fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y lo similar. Preferentemente, el grupo heteroarilo 10 comprende de 5 a 20 átomos en anillo (heteroarilo de 5-20 miembros) , más preferentemente de 5 a 10 átomos en anillo (heteroarilo 5-10 miembros) . Los grupos heteroarilo ^ preferidos son aquellos derivados de furano, tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol , indol, piridina, 15 pirazol, quinolina, imidazol, oxazol, isoxazol y pirazina. "Heteroarilalquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido un átomo de carbono, típicamente a una terminal o átomo de carbono sp3, 20 se reemplaza con un grupo heteroarilo. Cuando se pretenden - residuos alquilo específicos, se utiliza la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo . En las modalidades preferidas, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-21 miembros, 25 e.g., el residuo alcanilo, alquenilo o alquinilo del - - heteroarilalquilo es alquilo (C1-C6) y el residuo heteroarilo es un heteroarilo de 5-15 miembros. Particularmente, en las modalidades preferidas, el heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-13 miembros, e.g., el residuo 5 alcanilo, alquenilo o alquinilo es alquilo (C1-C3) y el residuo heteroarilo es un heteroarilo de 5-10 miembros. , "Sistema de Anillos Aromáticos Original" se refiere a un sistema de anillos cíclico o policíclico insaturado que tiene un sistema de electrones p conjugado. Específicamente, 10 incluidos dentro de la definición de "sistema de anillos aromáticos original" se encuentran los sistemas de anillos fusionados en los cuales uno o más de los anillos son ^ ' aromáticos y uno o más de los anillos son saturados o insaturados, tal como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, 15 fenaleno, etc. Los sistemas de anillos aromáticos originales típicos incluyen, pero no se limitan a , aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, 20 octaceno, octafeno, actaleno, ovaleno, penta-2 , 4-dieno, ( - pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y lo similar. "Sistema de Anillos Heteroaromáticos Original" se 25 refiere a un sistema de anillos aromáticos originales en los - - cuales uno o más átomos de carbono (y opcionalmente cualquier átomo de hidrógeno asociado) cada uno independientemente se reemplaza con el mismo o diferente heteroátomo. Los heteroátomos típicos para reemplazar los átomos de carbono 5 incluyen, pero no se limitan a N, P, O, S, Si, etc. Específicamente incluidos dentro de la definición de "sistema , ? de anillos heteroaromáticos original" se encuentran los ^ sistemas de anillos fusionados en los cuales uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos son 10 saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Los sistemas de anillos heteroaromáticos f "N " originales típicos incluyen, pero no se limitan a, arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, 15 imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, 20 piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, - - quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y lo similar. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención la cual se elabora con 25 contraiones entendidos en la materia por ser generalmente - - aceptables para usos farmacéuticos y las cuales poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adición acida, formadas con ácodos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido 5 bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y lo similar; o se forman con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, 10 ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4 -hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido i etanosulfónico, ácido 1 , 2 -etano-disulfónico, ácido 2~ hidroxietanosul fónico, ácido bencenosul fónico, ácido 4- 15 clorobencenosulfónico, ácido 2 -naftalenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4- metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril 20 sulfúrico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido ^ hidroxinaftólico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y lo similar; o (2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, e.gr. , un ion de metal alcalino, un ion 25 alcalinoterreo o un ion de aluminio; o coordinadas con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina y lo similar. También se incluyen sales de aminoácido tales como arginatos y lo similar y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucuronico o galacturonico y lo similar (ver, e.g., Berge et al., 1977, J. Pharm. Sci. 66 :1-19) . "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el cual se administra un compuesto de la invención. "Grupo de Protección" se refiere a un grupo de átomos que, cuando se unen a un grupo funcional reactivo en una molécula, enmascaran, reducen o evitan la reactividad del grupo funcional. Típicamente, un grupo de protección puede retirarse selectivamente según se desee durante el curso de la síntesis. Ejemplos de grupos de protección pueden encontrarse en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3a. Ed. 1999, John Wiley & Sons, Y y Harrison et al., Co pendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Los grupos amino de protección representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), ter-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2 -trimetilsilil-etanosulfonilo ("SES"), tritilo y grupos tritilo sustituidos, - - aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonilo ( "NVOC" ) y lo similar. Los grupos de protección hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde el grupo hidroxilo es ya sea acilatado (e.g., metil y etil ésteres, grupos acetato o propionato o glicol ésteres) o alquiatado tal como bencil y tritil éteres, así como alquil éteres, tetrahidropiranil éteres, trialquilsilil éteres (e.g., grupos T S o TIPPS) y éteres de alilo. "Prodroga" se refiere a un derivado de un compuesto activo (droga) que experimenta una transformación bajo las condiciones de uso, tales como dentro del cuerpo, para liberar una droga activa. Las prodrogas son frecuentemente, pero no necesariamente, farmacológicamente inactivas hasta convertirse en la droga activa. Las prodrogas se obtienen típicamente al enmascarar un grupo funcional en la droga que se considera en parte requerida para la actividad con un progrupo (abajo definido) para formar un proresiduo que experimenta una t ansformación, tal como desdoblamiento, bajo las condiciones específicas de uso para liberar el grupo funcional, y por consiguiente la droga activa. El desdoblamiento del proresiduo puede proceder espontáneamente, tal como por medio de una reacción de hidrólisis, o puede catalizarse o inducirse por otro agente, tal como mediante una enzima, mediante luz, mediante ácido, o mediante un - - cambio o exposición a un parámetro físico o ambiental, tal como un cambio de temperatura. El agente puede ser endógeno a la condición de uso, tal como una enzima presente en las células a las cuales se administra la prodroga o las 5 condiciones acídicas del estómago, o puede suministrarse de manera exógena . s Se conoce bien en la materia una amplia variedad de i progrupos, así como los proresiduos resultantes, adecuados para enmascarar los grupos funcionales en los compuestos 10 activos para producir las prodrogas. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxilo puede enmascararse como un proresiduo sulfonato, éster o carbonato, que puede hidrol izarse in vi tro ^ para proporcionar el grupo hidroxilo. Un grupo funcional amino puede enmascarase como un proresiduo de amida, imina, 15 fosfinilo, fosfonilo, fosforilo o sulfenilo, el cual puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el grupo amino. Un grupo carboxilo puede enmascararse como un proresiduo éster (incluyendo silil ásteres y tioésteres) , amida o hidrazida, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el grupo 20 carboxilo. Otros ejemplos específicos para progrupos , adecuados y sus respectivos proresiduos serán aparentes para aquellos de experiencia en la técnica. "Progrupo" se refiere a un tipo de grupo de protección que, cuando se utiliza para enmascarar un grupo 25 funcional dentro de una droga activa para formar un - proresiduo, convierte la droga en una prodroga. Los progrupos se unen típicamente al grupo funcional de la droga por medio de enlaces que son desdoblables bajo condiciones específicas de uso. Así, un progrupo es esa porción de un 5 proresiduo que se desdobla para liberar el grupo funcional bajo condiciones específicas de uso. Como un ejemplo , ^ específico, un proresiduo de amida de la fórmula -NH-C(0)CH3 comprende el progrupo -C(0)CH3. "Sustituido" cuando se utiliza para modificar un 10 grupo o radical específico significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical específico, cada uno independientemente de otro se reemplaza con el mismo o ^ " diferente sustituyente (s) . Los grupos sustituyentes útiles para sustituir los átomos de carbono saturados en el grupo o 15 radical específico incluyen, pero no se limitan a -R , halo, -O", =0, -0Rb, -SRb, -S", =S, -NRCRC, =NRb, =N-0Rb, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, - S(0)2Rb, -S(0)20", -S(0)20Rb, -0S(0)2Rb, -OS (O) 20" , -OS (O) 20Rb, - P(0) (0")2# -P (O) (0Rb) (O") , -P(0) (0Rb) (ORb) , -C(0)Rb, -C(S)Rb, - 20 C(NR )Rb, -C(0)0", -C(0)ORb, -C(S)0Rb, -C(0)NRcRc, -C (NRb) RCRC, V - -0C(0)Rb, -0C(S)R , -0C(0)0", -0C(0)0Rb, -0C(S)0Rb, -NRbC (O) Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(0)0", -NRbC(0)0Rb, -NRbC(S)0Rb, -NRbC (O) NRCRC, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC (NRb) NRCRC, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, 25 cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra; y cada Rc es independientemente Rb o alternativamente, las dos Rcs tomadas juntas con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un cicloheteroalquilo de 5, 6 o 7 miembros el cual puede opcionalmente incluir de 1 a 4 de los heteroátomos iguales o diferentes adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. Como ejemplos específicos, -NRCRC significa que incluye -NH2, -NH-alquilo, N-pirrolidinilo y N-morfolinilo. De manera similar, los grupos sustituyentes útiles para sustituir los átomos de carbono insaturados en el grupo o radical específico incluyen, pero no se limitan a -Ra, halo, -O", -0Rb, -SRb, -S, -NRCRC, trihalometilo, -CF3< -CN, -OCN, -SC , -NO, -N02, -N3, -S(0)2Rb, -S(0)20\ -S(0)2ORb, -OS(0)2Rb, -0S(0)20", -OS(0)2ORb, -P(0) (0")a, -P (O) (ORb) (O- ) , -P (0) (0Rb) (0Rb) , -C(0)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -0(0)0', -C(0)0Rb, -C(S)0Rb, -C(0)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -0C(0)Rb, -0C(S)Rb, -0C(0)0" , -0C(0)0Rb, -0C(S)0Rb, -NRbC(0)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(0)0", -NRbC(0)0R , -NRbC(S)0Rb, -NRbC (O) NR°RC, -NRbC (NRb) Rb y NRbC (NRb) NRCRC, en donde Ra, Rb y Rc son como se definió previamente . Los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo incluyen, pero no se limitan a -Ra, -O", -0Rb, -SRb, -S", -NRCRC, trihalometilo, -CF3, -CN, -NO, -N02, - - S(0)2Rb, -S(0)20\ -S(0)2ORb, -OS(0)2Rb, -0S(0)20\ -OS (0) 2ORb, - P(0) (0')2, -P(0) (0Rb) (O ) , -P (O) (ORb) (ORb) , -C(0)Rb, -C(S)Rb, - C( Rb)Rb, -C(0)ORb, -C(S)ORb, -C(0)NRcRc, -C (NRb) RCRC, OC(0)Rb, -OC(S)Rb, -OC(0)ORb, -OC(S)ORb, - RbC(0)Rb, -NRbC(S)Rb, 5 - RbC(0)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC (O) NRCRC, -NRbC( Rb)Rb y - RbC (NRb)NRcRc, en donde Ra, Rb y Rc son como se definió previamente . ( Los grupos sustituyentes de las listas anteriores útiles para sustituir otros grupos o átomos específicos serán 10 aparentes para aquellos de experiencia en la materia. Los sustituyentes útiles para sustituir un grupo específico pueden sustituirse típicamente además con uno o más grupos iguales o diferentes seleccionados de los diversos grupos arriba especificados. 15 "Sulfamoilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de la fórmula S(0)2 R'R", en donde R' y R" cada uno, independiente de otro, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo como se define en la presente o 20 alternativamente, R' y R" , tomados junto con el átomo de í nitrógeno al cual se unen, forman un anillo cicloheteroalquilo de 5, 6 o 7 miembros como se define en la presente, el cual puede incluir opcionalmente de 1 a 4 de los heteroátomos iguales o diferentes adicionales seleccionados 25 del grupo que consiste de O, S y N. 6.2 Los compuestos La invención proporciona compuestos de heterociclo de difenilo que son potentes inhibidores de la replicación y/o proliferación del VHC. En una modalidad, los compuestos de la invención son isoxazoles, pirazoles y oxadiazoles difenilo sustituidos de acuerdo con la fórmula estructural (I) = incluyendo las sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: X y Y son cada uno independientemente de otro, N u 0, siempre que X y Y no sean ambos O; Z es N o -CH-, siempre que Z sea -CH- cuando X y Y ambos son N; R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 y R13 cada uno, independientemente de otro, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, -OH, -SH, -CN, -N02, halo, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, heteroalquilo inferior, heteroalquilo inferior - - sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, haloalquilo inferior, monohalometilo, dihalometilo, tr halometilo, trifluorometilo, alquiltio inferior, alquiltio 5 inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, metoxi, metoxi sustituido, heteroalcoxi inferior, / .. heteroalcoxi inferior sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, cicloheteroalcoxi , cicloheteroalcoxi sustituido, haloalcoxi inferior, monohalometoxi , dihalometoxi , 10 trihalometoxi , trifluorometoxi , amino, di o monoalquilamino inferior, di o monoalquilamino inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, fenoxi, fenoxi ^ sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquiloxi , arilalquiloxi sustituido, bencilo, benciloxi, 15 heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi , heteroariloxi sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroarilalquiloxi, heteroarilalquiloxi sustituido, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior sustituido, 20 ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, ^ arilalquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo sustituido, carbamato, carbamato sustituido, carbamoilo, carbamoilo sustituido, sulfamoilo, sulfamoilo sustituido, y un grupo de la fórmula -L-R14, en donde ML" es un enlazador y R14 es 25 cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, ciclohetroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido, siempre que al menos uno de R2 o R6 sea diferente a hidrógeno; R11 es hidrógeno o alquilo inferior; y R12 es monohalometilo o dihalometilo. En los compuestos de la Fórmula (I) , un grupo alternativo para los sustituyentes R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 y R13 es un grupo de la fórmula -L-R14, en donde "L" es un enlazador. El enlazador puede ser cualquier grupo de átomos adecuado para unir el residuo R14 al grupo fenilo ilustrado. Los enlazadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, residuos seleccionados del grupo que consiste de -(CH2)i-6-, O, S, -C(0)-, -S02-, - H-, -NHC(O)-, -C(0)-, -S02NH- y combinaciones de los mismos. En una modalidad, "L" se selcciona del grupo que consite de -(CH2)i-3-, -O- (CH2) x_3- , -S- (CH2)1-3- y -SO2-. En tales residuos L-R14, R14 es como se define arriba. En una modalidad, R14 se selecciona del grupo que consiste de morfolinilo, N-morfolinilo, piperazinilo, N-piperazinilo, N-metil-N-piperazinilo, imidazolinilo, N-imidazolidinilo, N-metil -N-imidazolidinilo, piperidinilo, N-piperidinilo, pirrolidinilo, N-pirrolidinilo, pirazolidinilo, N-pirazolidinilo y N-metil-N-pirazolidinilo . En los compuestos de la fórmula (I) , los ejemplos específicos de los grupos sustituyentes cuando R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 y/o R13 son un grupo alquilo sustituido - - incluyen los grupos metilo, etilo o propilo sustituidos con un solo sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi inferior, -CN, -N02, -C(0)ORe, -OC(0)ORe, -C(0) RfR9 y -0C(0) RfR9, en donde cada Re independientemente es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo inferior; y Rf y R9 cada uno, independientemente de otro, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo inferior o, alternativamente, Rf y R9, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo cicloheteroalquilo de 5, 6 o 7 miembros el cual puede incluir opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de O, S y N. Los ejemplos específicos adicionales de los grupos sustituyentes cuando R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 y/o R13 son un grupo alquilo sustituido incluyen -CH2-R17, en donde R17 es halo, Br, -OH, alcoxi inferior, -CN, N02, C(0)Re, -OC(0)Re, -C(0)NRfRg y -OC(0)NRfR9, en donde Re, Rf y R9 son como se define arriba. Los ejemplos específicos de los grupos sustituyentes cuando R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 y/o R13 son un grupo alcoxi inferior sustituido incluyen grupos alcoxi inferior sustituidos en el grupo metilo terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, -OH, -CN, -N02, -C(0)Re, -OC(0)Re, -C(0)NRfR9 y -OC(0)NRfR9, en donde Re, Rf y R9 son como se definió previamente.

- - Los ejemplos específicos de los grupos sustituyentes cuando R2, R3, R4 , R5, R6, R8, R9 , R10 y/o R13 son grupos arilo o heteroarilo que incluyen fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, 5 isoxazolilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo y tiofenilo. Los diversos grupos heteroarilo pueden conectarse al resto de la ^ ' molécula por medio de cualquier átomo o heteroátomo de carbono disponible. En una modalidad, los grupos heteroarilo 10 que contienen átomos de nitrógeno en anillo se unen al resto de la molécula por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo. Los grupos de heteroarilo también pueden sustituirse en uno o más átomos de nitrógeno en el anillo con un grupo alquilo inferior, alcanilo inferior o metilo. 15 Los ejemplos específicos de los grupos sustituyentes cuando R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 y/o R13 son grupos carbamoilo o carbamoilo sustituido incluyen grupos de la fórmula -C(0) RhR1, en donde Rh y R1 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo de 20 cicloheteroalquilo de 5 o 6 miembros que puede incluir , opcionalmente de 1 a 4 de los heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados de 0, S y N y los cuales se sustituyen opcionalmente en uno o más carbonos o heteroátomos en anillo con un sustituyente seleccionado del 25 grupo que consiste de alquilo inferior, alcanilo inferior, - - metilo, -OH, =0, -C(0)0Re, -C(0) RfR9, -0C(0)Re, -0C(0)NRfR9 y arilo, en donde Re, Rf y R9 son como se definió previamente. Los ejemplos específicos adicionales incluyen grupos de sulfamoilo o sulfamoilo sustituido de la fórmula -CÍO R^1, 5 en donde NR^1 se selecciona del grupo que consiste de N- metil -piperazina, 4 -oxopiperidina, 4-amino-piperidina, 4- (mono o dialquilamino) piperidina y 4-hidroxi-piperidina . ^ Los ejemplos específicos de los grupos sustituyentes cuando R2, R3, R4, Rs, Re, R8, R9, R10 y/o R13 son 10 un grupo mono o dialquilamino sustituido incluyen aquellos grupos mono o dialquilamino en los cuales al menos uno de los residuos alquilo se sustituye, preferentemente en un grupo ' metilo terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -OH y -NReRe, en donde cada Re es como se 15 definió previamente. Los ejemplos específicos de tales grupos mono y dialquilamino sustituidos incluyen -N(Rk)- (CH2) i-3-NRkRk y -N (Rk) - (CH2) 1-3-0Rk, en donde cada Rk es independientemente, hidrógeno, alquilo inferior o metilo. Los ejemplos específicos de los grupos 20 sustituyentes cuando R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 y/o R13 es v .' un grupo cícloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido incluyen cicloheteroalquilo de 5 o 6 miembros, imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperadinilo, pirazolidinilo y pirrolidinilo, en donde el anillo puede 25 sustituirse opcionalmente en un átomo de carbono en el anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de - 0Re, - RfR9 y -C(0)ORe, en donde Re, Rf y R9 son como se definió previamente. El cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido puede unirse al resto de la 5 molécula por medio de cualquier anillo de carbono o heteroátomo disponible. En una modalidad, el , cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido se une al resto de la molécula por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo. Los ejemplos específicos adicionales de 10 cicloheteroalquilos sustituidos adecuados como sustituyentes de R2, R3, R4, R5, Rs, R8, R9 , R10 y/o R13 incluyen N- piperidinilo sustituido en la posición 4 o N-pirrolidinilo f ^ sustituido en la posición 3 con un grupo alcoxicarbonilo inferior, amino, mono o dialquilamino o N-piperidinilo. 15 Los ejemplos específicos adicionales de R2, R3, R4, R5, R , R8, R9, R10 y/o R13 así como las combinaciones específicas de los sustituyentes para los anillos de fenilo "A" y "C" se proporcionan en la TABLA 1 infra. En una modalidad de los compuestos de la fórmula 20 estructural (I) , Z es -CH- de manera que los compuestos son ^ - isoxazoles o pirazoles. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula estructural (I) , Z es N de manera que los compuestos son oxadiazoles . En otra modalidad, los compuestos de la fórmula 25 estructural (I) , tres de R8, R9, R10 y R13 son hidrógeno. En - - una modalidad específica, R9, R1C y R13 son cada uno hidrógeno. En aún otra modalidad de los compuestos de la fórmula estructural (I) , R8, R9, R10 y R13, cada uno, independientemente de otro, se seleccionan del grupo que 5 consiste de hidrógeno, halo, flúor, cloro, bromo, yodo, sulfamoilo, alquiltio inferior, aloalquilo inferior, ^ monohalometilo, dihalometilo, trihalometilo, trifluorometilo y -L-R14 , en donde L es -(CH2)i-3- o -0-(CH2)i-3- Y R14 es un cicloheteroalquilo o N-mórfolinilo de 5 o 6 miembros. En una 10 modalidad específica, tres de R8, R9, R10 y R13 son hidrógeno. En otra modalidad específica, R9, R10 y R13 cada uno son hidrógeno . í " ' En aún otra modalidad de los compuestos de la fórmula estructural (I) , R2 y R6 cada uno independientemente 15 de otro, se selecionan del grupo que consiste de -OH, -N02, halo, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo infrior, metilo, heteroalquilo inferior, cicloalquilo (C3-C6) , cicloheteroalquilo de 5 0 6 miembros, N-morfolinilo, N-metil- N-piperazinilo, N-piperadinilo, N-piperadinilo sustituido, 4- 20 (N-piperadinil) -N-piperadinilo, 4 -amino-N-piperadinilo, ^ alcoxi inferior, metoxi, etoxi, alquiltio inferior, metiltio, haloalquilo inferior, monohalometilo, dihalometilo, trihalometilo, trifluorometilo, haloalcoxi inferior, monohalometoxi , dihalometoxi , trihalometoxi , trifluorometoxi , 25 arilo, fenilo, arilalquilo, bencilo, ariloxi, fenoxi, - - arilalquiloxi , benciloxi, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquiloxicarbonilo inferior, sulfamoilo y -L-R14, en donde L es -(CH2)i-3- o -0-(CH2)i-3- y R14 es un cicloheteroalquilo o N- morfolinilo de 5 o 6 miembros. 5 En otra modalidad de los compuestos de la fórmula estructural (I) , R3 y R5 cada uno independientemente de otro, N se selecionan del grupo que consiste de hidrógeno, halo, flúor, cloro, alcoxilo inferior, alcaniloxi inferior, carbonilo, alcaniloxicarbonilo inferior, monohalometilo, 10 dihalometilo, trihalometilo y trifluorometilo. En aún otra modalidad de los compuestos de la fórmula estructural (I) , R4 se selecciona del grupo que ( consiste de hidrógeno, dialquilamino inferior, dialcailamino inferior, dimetilamino, halo, flúor, cloro y -L-R14, en donde 15 L es -O- (CH2) 1-3- y R14 es cicloheteroalquilo, N-morfilinilo o N-piperazinilo de 6 miembros. Aún en otra modalidad de los compuestos de la fórmula estructural (I), R3, R4, R5, R8, R9, R10 y R13 son cada uno hidrógeno. Preferentemente, en esta modalidad, R2 y R6 20 cada uno, independientemente de otro, se seleccionan del V grupo que consiste de hidroxilo, cloro, flúor, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y N-morfolinilo. En una modalidad específica, R2 y R6 son el mismo o diferente halo o cada uno son cloro. En otra modalidad específica, R2 es 25 fluoro y R6 es trifluorometilo . Preferentemente, en las modalidades anteriores, Z es -CH- y/o X es N y Y es O. Aún en otra modalidad, los compuestos de la invención son compuestos de acuerdo con las fórmulas estructurales (la) , (Ib) , (Ic) y/o (Id) : í incluyendo las sales, hidratos, solvatos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X, Y, R2, R3, R4, R5, Rs, R11 y R12 son como se definieron previamente para la fórmula estructural (I) y sujetos a las mismas condiciones. En una modalidad, los compuestos de las fórmulas estructurales (la) , (Ib) , (Ic) y/o (Id) tienen una o más características seleccionadas del grupo que consiste de: X es N y Y es 0; X es O y Y es N; R11 es hidrógeno o metilo; R2 y R6 cada uno, independientemente de otro, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo inferior, metilo, alcoxi inferior, metoxi, monohalometilo, dihalometilo, trihalometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , y N-morfolinilo, siempre que al menos uno de R2 o R6 sea diferente de hidrógeno; R3 y R5 son cada uno hidrógeno; y R4 es hidrógeno o -L-R14, en donde L es -(CH2)i-3- y R14 es cicloheteroalquilo de 6 miembros, que comprende preferentemente de 1 a 2 del mismo o diferentes heteroátomos seleccionados de O y N. Se proporcionan en la TABLA 1 compuestos ejemplificativos de la invención. También se encuentran incluidos en la invención varios regioisómeros de los compuestos descritos en la presente, incluyendo los diversos regioisómeros de los compuestos de las fórmulas estructurales (I), (la), (Ib), (le), (Id) y la TABLA 1. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la invención descritos en la presente pueden incluir grupos funcionales que pueden enmascararse con progrupos para crear prodrogas . Tales prodrogas son comúnmente, pero no necesariamente, farmacológicamente inactivas hasta convertirse en su forma de droga activa. En las prodrogas de la invención, cualquier residuo funcional disponible puede enmascararse con un progrupo para producir una prodroga. Se conocen en la técnica innumerables progrupos adecuados para enmascarar tales grupos funcionales para la producción de proresiduos que se desdoblan bajo las condiciones deseadas de uso. Se describen ejemplos específicos, supra. 6.3 Métodos de Síntesis Los compuestos de la invención pueden obtenerse a través de métodos sintéticos ilustrados en las Figuras 1-7. Debe entenderse que en las Figuras 1-7, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son como se definieron previamente para la fórmula estructural (I) . Los materiales de inicio útiles para la preparación de los compuestos de la invención y sus intermediarios se encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos sintéticos bien conocidos (ver, e.g., - Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Méthods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry" Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Alemania; Feiser et al., nReagents for Organic Synthesis" , Volúmenes 1-21, Wiley Interscience; Trost et al., "Comprehensive Organic Synthesis" , Pergamon Press, 1991; nTheilheimer' s Synthetic Methods of Organic Chemistry" , Volúmenes 1-45, Karger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry" , Wiley Interscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations" , VCH Publishers, 1989; Paguette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis" , 3a. Edición, John Wiley & Sons, 1995) . Otros métodos para la síntesis de los compuestos descritos en la presente y/o los materiales de inicio se describen en la técnica o serán fácilmente aparentes para el técnico experto. Las alternativas para los reactivos y/o grupos de protección ilustrados en las Figuras 1-7 pueden encontrarse en las referencias arriba proporcionadas y en otros compendios bien conocidos para el técnico experto. La guía para seleccionar los grupos de protección adecuados puede encontrarse, por ejemplo, en Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" Wiley Interscience 1999. De acuerdo con esto, los métodos sintéticos y la estrategia presentada en la presente son ilustrativos en lugar de inclusivos. Se proporciona un método para sintetizar difenil - - isoxazoles sustituidos de acuerdo con la fórmula estructural (I) (cuando Z es -CH-) en la Figura 1A. Con referencia a la Figura 1A, la condensación de aldol de la metilcetona 201 con benzaldehído 203 bajo condiciones básicas, seguida por 5 deshidratación in situ, proporciona la enona a-ß insaturada 205 , que puede convertirse fácilmente en isoxazol 207 mediante el tratamiento con hidroxilamina . La reducción del 207 produce el aminoisoxazol 209 , que opcionalmente puede alquilatarse con Ri:L-haluro y acilatarse con el producto LG- 10 C(0)-R12 211 . En la Figura 1A y a través de las Figuras 2-7 restantes, "LG" representa un grupo de salida o de activación, sin tener en cuenta el residuo al cual se ' encuentra unido. Innumerables grupos de salida y de activación adecuados son conocidos por los expertos en la 15 técnica. Los ejemplos específicos útiles en los diversos métodos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, halo, ciano, aciloxi y los otros innumerables grupos de salida conocidos por los expertos en la técnica por ser útiles en la formación de enlaces amida. 20 Un ejemplo específico del método sintético de la ( - Figura 1A se ilustra para la preparación de difenil isoxazol 9 en la Figura IB. Otro método para sintetizar isoxazoles sustituidos de la fórmula estructural (I) (cuando Z es -CH-) se 25 proporciona en la Figura 2A. La condensación Claisen de - - metilcetona 201 con éster 223 bajo condiciones básicas proporciona la 1,3 dicetona 229, que puede convertirse en una mezcla de isoxazoles 207 y 231 mediante tratamiento con hidroxilamina . El aislamiento y la subsecuente reducción del 207 produce el amino isoxazol 209, que puede transformarse en el isoxazol 211 como se describió previamente o mediante otros métodos sintéticos bien conocidos. Debe notarse que el isoxazol 231 puede aislarse y convertirse en el regioisómero correspondiente del isoxazol 211 (compuesto 212) mediante la misma trayectoria sintética. Un ejemplo específico del método sintético de la Figura 2A se ilustra para la preparación de difenil isoxazol 9 y sus regioisómeros correspondientes 5 en la Figura 2B. En una modalidad alternativa de la trayectoria ilustrada en la Figura 2A, el éster 225 se condensa con metilcetona 227 para proporcionar la 1,3 dicetona 229, la cual entonces se transporta a través del resto de la trayectoria sintética como se describió previamente. En la Figura 3A se proporciona aún otro método para sintetizar isoxazoles sustituidos de la fórmula estructural (I) (cuando Z es -CH-) . La adición nucleofílica de hidroxilamina a benzaldehído 245 proporciona una oxima intermedia, que puede convertirse mediante tratamiento con N-clorosuccinimida (NCS) u otros métodos conocidos en la técnica en la -clorooxima 247. La dehidrohalogenación de la - a-clorooxima 247 en presencia de una base produce óxido de nitrilo 248a o 248b, que experimenta la cicloadición 1,3 dipolar en presencia de acetileno 249 para proporcionar el isoxazol 211 deseado. Como se reconocerá por los técnicos expertos, el óxido de nitrilo 248a o 248b puede aislarse previo a la cicloadición con acetileno 249 o, alternativamente, el acetileno 249 puede agregarse directamente a la mezcla de reacción sin aislar primero el óxido de nitrilo 248a o 248b, El acetileno 249 puede prepararse fácilmente a partir de precursores disponibles comercialmente mediante métodos sintéticos bien conocidos. Se proporcionan métodos específicos en laS FiguraS 7A y 7B. Se ilustra un ejemplo específico del método sintético de la Figura 3A para la preparación de difenil isoxazol 9 en la Figura 3B . Los métodos para preparar óxido de nitrilo 248a o 248b se ilustran en la Figura 3C. Con referencia a la Figura 3C, innumerables tipos diferentes de compuestos bencílicos 303 se convierten en el compuesto nitro bencílico 305 utilizando técnicas estándar. El tratamiento con fenil isocianato en presencia de una base débil produce óxido de nitrilo 248a o 248b. La cicloadición 1,3 -dipolar con acetileno 309 produce isoxazol 311. En el acetileno 309 e isoxazol 311, R15 es -N02, -NHR o -NR11C (O) R12, en donde R es hidrógeno, alquilo inferior o un grupo de protección y R11 y 12 son como se definieron previamente para la fórmula estructural (I) . Dependiendo de la identidad de R15, el isoxazol 311 se convierte entonces en isoxazol 211 utilizando los métodos previamente descritos . Se proporciona en la Figura 4A aún otro método para sintetizar isoxazoles sustituidos de la fórmula estructural (I) (cuando Z es -CH-). La adición nucleofílica de hidroxilamina en benzaldehído 245 proporciona una oxima intermedia, que puede convertirse directamente en óxido de nitrilo 248a o 248b con NaOCl en presencia de NaOH. La cicloadición 1,3 dipolar del óxido de nitrilo 248a o 248b en metilcetona 259 proporciona el isoxazol 211 deseado. La metilcetona 259 puede prepararse fácilmente a partir de precursores comercialmente disponibles mediante métodos sintéticos bien conocidos. Un ejemplo específico del método sintético de la Figura 4A se ilustra para la preparación de difenil isoxazol 9 en la Figura 4B. Los métodos descritos en las Figuras 1-4 anteriores pueden adaptarse fácilmente para la síntesis de pirazoles sustituyendo hidracina por hidroxilamina en la secuencia de reacción. Además, los expertos en la técnica apreciarán que los regioisómeros de isoxazol de los ilustrados en las Figuras 1-4 anteriores pueden sintetizarse meramente intercambiando las funcionalidades reactivas de los dos diferentes anillos aromáticos. Un ejemplo de esta tentativa se ilustra en la Figura 4C para el isoxazol de "reversa" 5. Como puede verse en la Figura 4C, el intercambio de las funcionalidades de clorooxima y alquina de los dos diferentes anillos aromáticos (i.e., anillos A y C) proporciona el isoxazol regioisomérico 5 (comparar 253 y 255 con 254 y 256) . Además, ciertos esquemas sintéticos pueden proporcionar ambos regioisómeros de isoxazol (e.g., Figuras 2A y 2B) directamente, que pueden aislarse uno del otro utilizando técnicas estándar. Se proporciona en la Figura 5A un método para sintetizar oxadiazoles sustituidos de la fórmula estructural (I) (cuando Z es -N-) . Con referencia a la Figura 5A, la adición nucleofílica de la hidroxilamina a fenil cianuro 265 produce la amida oxima 267, que puede condensarse con el compuesto 269 para proporcionar oxadiazol 271 después de la ciclización y reducción deshidratantes. El amino oxadiazol 271 puede alquilatarse opcionalmente seguido por acilación, como se describió anteriormente, para producir oxadiazol 273. Un ejemplo específico del método sintético de la Figura 5A se ilustra para la preparación de difenil oxadiazol 25 en la Figura 5B. Otro método para sintetizar oxadiazoles sustituidos de la fórmula estructural (I) (cuando Z es -N-) , que son regioisómeros de aquellos preparados anteriormente, se proporciona en la Figura 6A. Con referencia a la Figura 6A, - - la amida oxima 287, (preparada mediante la condensación de hidroxilamina con un fenilcianuro) , puede condensarse con el agente de acilación 285, que puede ser un acil cloruro, para proporcionar oxadiazol 289 después de la ciclización y 5 reducción deshidratantes. El amino oxadiazol 289 puede transformarse mediante los métodos previamente descritos en el producto final 291. Un ejemplo específico del método '' sintético de la Figura 6A se ilustra para la preparación de difenil oxadiazol 87 en la Figura 6B. 10 Las Figuras 7A y 7B, que describen la preparación de compuestos de acetileno, se tratan en la sección de Ejemplos . ^ - En las Figuras 1-7, los sustituyentes R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, y R13 pueden incluir grupos reactivos 15 funcionales que requieren de protección durante la síntesis. La selección de los grupos de protección adecuados dependerá de la identidad del grupo funcional y del método de síntesis empleado, y será aparente para los expertos en la técnica. La guía para seleccionar los grupos de protección adecuados 20 puede encontrarse en Greene & Wuts, supra, y las otras varias referencias citadas en la presente. Puede encontrarse una guía adicional para llevar a cabo reacciones de cicloadición 1,3-dipolar, también llamadas adiciones 1, 3-dipolares, ciclizaciones [3+2] o cicloadiciones 25 [3+2], en "Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis" , - - (Reacciones de Cicloadición en la Síntesis Orgánica) (Kobayashi, S. y Jorgensen, K. A., Editores), 2002, Wiley-VCH Publishers, p. 1 -332 páginas (específicamente, Capítulos 6 y 7 en cicloadiciones [3+2] y adiciones 1, 3-dipolares, pp. 5 211 -248 y 249 -300); "1 , 3 -Dipolar Cycloaddition" , C ei7ii s tr of Heterocyclic Compounds, VOl . 59, (Padwa, A. y Pearson, W. Editores), 2002, John Wiley, New York, pp. 1-940; "Nitrile Oxides, Nitrones, Nitronates in Organic Synthesis: Novel Strategies in Synthesis", Torssel, K.B.G., 1988, VCH 10 Publishers, New York, pp. 1-332; Barnes & Spriggs, 1945, J. Am. Chem. Soc. 67:134; y Anjaneyulu et al., 1995, Indian J. Chem. , Sect. 5 34 (11) : 933-938) . ¦¦ Puede encontrarse una guía adicional para sintetizar isoxazoles en M. Sutharchanadevi , R. Murugan en 15 Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, Eds.; Pergamon Press, Oxford, Vol . 3, p. 221; R. Grünager, P. Vita-Finzi en Heterocyclic Compounds, Vol. 49, Isoxazoles, Part one, John Wiley and Sons, New York, 1991; K.B.G. Torssell, Nitrile Oxides, Nitrones and 20 Nitronates in Organic Synthesis, VCH Publishers, New York, 1988; Y-Y Ku, T. Grieme, P. Sharma, Y.-M. Pu, P. Raje, H. Morton, S. King, Organic Letters, 2001, 3, 4185; V.G. Desai, S.G. Tilve Synth. Comm. , 1999, 29, 3017; X. Wei, J. Fang, Y.Hu, H. Hu Synthesis, 1992, 1205; C. Kashima, N. Yoshihara, 25 S. Shirai Heterocycles, 1981, 16, 145; A.S.R. Anjaneyulu, G.S. Rani, K.G. Annapurna, U.V. Mallavadbani , Y.L.N. Murthy Indian J. Chem. Sect . B, 1995, 34, 933; R.P. Barnes, A.S. Spriggs, J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 134; A. Alberola, L. Calvo, A.G. Ortega, M.L. Sábada, M.C. Sañudo, S.G. Granda, E.G., Rodríguez Heterocycles, 1999, 51, 2675; X Wang, J. Tan, K. Grozinger Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4713; A.R. Katritzky, M. Wang, S. Zhang, M.V. Voronkov, J. Org. Chem. 2001, 66, 6787; y J. Bohrisch, M. Pastel, C. Muge, J. Liebscher Synthesis, 1991, 1153. Puede encontrarse una guía adicional para sintetizar pirazoles en J. Elguero en Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, Eds.; Pergamon Press, Oxford, 1996; Vol. 3, p. 1. 6.4 Análisis para la Modulación de VHC Los compuestos de la invención son potentes inhibidores de la replicación y/o proliferación de VHC. La actividad de los compuestos de la invención puede confirmarse en análisis in vitro adecuados para la medición de la inhibición de la replicación y/o proliferación viral o retroviral. Los análisis pueden investigar cualquier parámetro directa o indirectamente bajo la influencia de VHC, incluyendo, pero sin limitarse a, el enlace proteína-ARN, traducción, transcripción, replicación del genoma, procesamiento de proteína, formación de partícula viral, infectividad, transducción viral, etc. Tales análisis son - - bien conocidos en la técnica. Sin tomar en cuenta el parámetro que se investiga, en una modalidad, para examinar la extensión de la inhibición, se tratan muestras, células, tejidos, etc., que comprenden un replicón VHC o VHC ARN con 5 un compuesto inhibidor potencial (compuesto de prueba) y el valor para el parámetro comparado a las células de control (no tratadas o tratadas con un vehículo u otro placebo) . A las muestras de control se les asigna un valor de actividad relativo de 100%. La inhibición se logra cuando el valor de 10 actividad del compuesto de prueba en relación al control es de aproximadamente 90%, preferentemente 50%, y más preferentemente 25-0%. ^ - Alternativamente, la extensión de la inhibición puede determinarse en base al IC50 del compuesto en el 15 análisis particular, como se describirá en más detalle, abajo. En una modalidad, la actividad inhibitoria de los compuestos puede confirmarse en un ensayo de replicón que determine la capacidad de un compuesto de prueba para 20 bloquear o inhibir la replicación VHC en células de replicón. . Un ejemplo de un ensayo de replicón adecuado es el análisis de replicón en base la línea celular hepática Huh 7 descrito en Lohmann et al., 1999, Science 285:110-113. Un ejemplo específico de este análisis de replicón que utiliza la 25 traducción luciferasa se proporciona en la Sección de - - Ejemplos. En una modalidad de este análisis, puede determinarse la cantidad del compuesto de prueba que produce una reducción del 50% en la traducción en comparación a una célula de control (IC50) . 5 Alternativamente, la actividad inhibitoria de los compuestos puede confirmarse utilizando un ensayo cuantitativo Western de inmunotransferencia utilizando anticuerpos específicos para proteínas VHC no estructurales, tales como NS3, NS5A y NS5B. En una modalidad de este 10 ensayo, las células de replicón se tratan con concentraciones variables de los compuestos de prueba para determinar la concentración del compuesto de prueba que produce un 50% de i' - reducción en la cantidad de una proteína no estructural producida en comparación con una muestra de control (IC50) . 15 Puede cuantifcarse una proteína única no estructural o pueden cuantificarse múltiples proteínas no estructurales. Los anticuerpos adecuados para llevar a cabo tales ensayos de inmunotransferencia se encuentran disponibles comercialmente (e.g., de BIODESIGN International, Saco, ME) . 20 Alternativamente, la actividad inhibitoria de los r \ compuestos puede confirmarse en un ensayo de infección de VHC, tal como el ensayo de infección de VHC descrito en Fournier et al., 1998, J. Gen Virol . 79 (10) :2367-2374 , cuya descripción se incorpora en la presente por referencia. En 25 una modalidad de este ensayo, puede determinarse la cantidad del compuesto de prueba que produce una reducción del 50% en la replicación o proliferación de VHC en comparación a la célula (IC50) de control. La extensión de la replicación de VHC puede determinarse cuantificando la cantidad de VHC ARN presente en células infectadas de VHC. Un método específico para llevar a cabo tal ensayo se proporciona en la sección de Ej emplos . Aún como otro ejemplo, la actividad inhibidora de los compuestos puede confirmarse utilizando un ensayo que cuantifica la cantidad de VHC ARN transcrito en células replicón tratadas utilizando, por ejemplo, un ensayo Taqman (Roche Molecular, Alameda, CA) . En una modalidad de este ensayo, puede determinarse la cantidad del compuesto de prueba que produce un 50% de reducción en la trascripción de uno o más VHC ARNs en comparación con una muestra (IC50) de control . Sin importar el ensayo utilizado, los compuestos activos son generalmente aquellos que exhiben IC50 en el ensayo particular en el rango de aproximadamente 1 mM o menos. Los compuestos que exhiben IC50s menores, por ejemplo, en el rango de aproximadamente 100 µ?, 10 µ?, 1 µ?, 100 nM, 10 nM, 1 nM, o incluso menores, son particularmente útiles como terapéuticos o profilácticos para tratar o prevenir las infecciones VHC. 6, .5 üsos y Administración Debido a su habilidad para inhibir la replicación de VHC, los compuestos de la invención y/o composiciones de los mismos pueden utilizarse en una variedad de contextos. Por ejemplo, Los compuestos de la invención pueden utilizarse 5 como controles en ensayos in vi tro para identificar adicionalmente compuestos anti VHC más o menos potentes. Como otro ejemplo, los compuestos de la invención y/o composiciones de la misma pueden utilizarse como preservativos o desinfectantes en aplicaciones clínicas para 10 evitar que los instrumentos y equipos médicos se infecten con el virus de VHC. Al utilizarse en este contexto, el compuesto de la invención y/o su composición puede aplicarse ^ ' al instrumento a desinfectar en una concentración que es un múltiplo, por ejemplo IX, 2X, 3X, 4X, 5X o incluso mayor, de 15 IC50 calculado para el compuesto. En una modalidad específica, los compuestos y/o composiciones pueden utilizarse para "desinfectar" órganos para trasplantes. Por ejemplo, un hígado o una porción del mismo que se prepara para un trasplante puede prefundirse con 20 una solución que comprende el compuesto inhibidor de la V , invención previo al implante del órgano dentro del recipiente. Este método ha probado ser exitoso con lamuvidina (3TC, Epivir®, Epivir-HB®) para reducir la incidencia del virus de hepatitis B (HBV) siguiendo la 25 cirugía/terapia de trasplante de hígado. Bastante - - interesantemente, se ha encontrado que tal terapia de perfusión no solo protege a un recipiente de hígado libre de infección de HBV (HBV- ) de contraer HBV de un hígado recibido de un donante HBV+ de un ataque de HBV. Los compuestos de la 5 invención pueden utilizarse de manera similar previo al trasplante de órgano o hígado. Los compuestos de la invención y/o sus composiciones encuentran su uso particular en el tratamiento y/o prevención de las infecciones por VHC en animales y 10 humanos. Cuando se utilizan en este contexto, los compuestos pueden administrarse per se, pero típicamente se formulan y se administran en forma de una composición farmacéutica. La ' composición exacta dependerá, entre otras cosas, del método de administración y será aparente para los expertos en la 15 técnica. Se describe una amplia variedad de composiciones farmacéuticas adecuadas, por ejemplo, en Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 2a ed. 2001) . Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir de (a) soluciones líquidas, tales como 20 una cantidad efectiva del compuesto activo suspendido en diluyentes, tales como agua, salina o PEG 400; (b) cápsulas, sachets o tabletas, conteniendo cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, gránulos o gelatina; (c) suspensiones en un líquido 25 apropiado; y (d) emulsiones adecuadas. Las formas en - - tabletas pueden incluir uno o más de lactosa, sucrosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de patata, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido coloidal de silicona, talco, estearato de magnesio, 5 ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, reíleñadores , enlazadores, diluyentes, agentes de ^ amortiguador, agentes humidificantes, preservativos, agentes saborizantes , tintes, agentes de desintegración, y vehículos farmacéuticamente compatibles. Las formas en grageas pueden 10 comprender el ingrediente activo en un sabor, e.g., sucrosa así como las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como emulsiones de gelatina y ^ ' glicerina o sucrosa y acacia, geles y lo similar que contienen, además del ingrediente activo, vehículos conocidos 15 en la técnica. La selección del compuesto, solo o en combinación con otros componentes adecuados, puede hacerse en formulaciones en aerosol (i.e., pueden "nebulizarse" ) para administrarse mediante inhalación. Las formulaciones en 20 aerosol pueden colocarse en propelentes presurizados aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno, y lo similar. Las formulaciones adecuadas para administración rectal incluyen, por ejemplo, supositorios, que consisten del 25 ácido nucleico empacado con una base de supositorio. Las - - bases de supositorio adecuadas incluyen triglicéridos naturales o sintéticos o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible utilizar cápsulas rectales de gelatina que consisten de una combinación del compuesto de elección con 5 una base, incluyendo, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles, e hidrocarburos de parafina. ^ Las formulaciones adecuadas para administración parenteral, tales como, por ejemplo, mediante rutas intraarticular (en las articulaciones) , intravenosa, 10 intramuscular, intradérmica, intraperitoneal , y subcutánea, incluyen soluciones isotónicas estériles acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, ^ bacteriostatos, y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del recipiente pretendido, y suspensiones 15 estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesadores, estabilizadores y preservativos. En la práctica de esta invención, las composiciones pueden administrarse, por ejemplo, mediante infusión intravenosa, oralmente, 20 tópicamente, intraperitonealmente, intravesicalmente o - ^ intratecalmente . La administración parenteral, la administración oral, la administración subcutánea y la administración intravenosa son los métodos de administración preferidos. Un ejemplo específico de una formulación de 25 solución adecuada puede comprender desde aproximadamente 0.5- - - 100 mg/ml del compuesto y aproximadamente 1000 mg/ml de propilenglicol en agua. Otro ejemplo específico de una formulación de solución adecuada puede comprender desde aproximadamente 0.5-100 mg/ml del compuesto y desde 5 aproximadamente 800-1000 mg/ml de polietilenglicol 400 (PEG- 400) en agua. . Un ejemplo específico de una formulación de suspensión adecuada puede incluir desde aproximadamente 0.5- 30 mg/ml del compuesto y uno o más excipientes seleccionados 10 del grupo que consiste de: aproximadamente 200 mg/ml de etanol, aproximadamente 1000 mg/ml de aceite vegetal (e.g.,, aceite de maíz) , aproximadamente 600-1000 mg/ml de jugo de ' ftrayectoria (e.g., jugo de uva), aproximadamente 400-800 mg/ml de leche, aproximadamente 0.1 mg/ml de 15 carboximetilcelulosa (o celulosa microcristalina) , aproximadamente 0.5 mg/ml de becil alcohol (o una combinación de bencil alcohol y cloruro de benzalconio) y aproximadamente 40-50 mM de amortiguador, pH 7 {e.g., amortiguador de fosfato, amortiguador de acetato o amortiguador de citrato o, 20 alternativamente puede utilizarse dextrosa al 5% en lugar del r ' - amortiguador) en agua. Un ejemplo específico de una formulación de suspensión de liposoma adecuada puede comprender desde aproximadamente 0.5-30 mg/ml del compuesto, aproximadamente 25 100-200 mg/ml de lecitina (u otro fosfolípido o mezcla de - - fosfolípidos) y opcionalmente aproximadamente 5 mg/ml de colesterol en agua. Para administración subcutánea del compuesto 9, proporciona buenos resultados una formulación de suspensión de liposoma que incluye 5 mg/ml del compuesto en agua con 100 mg/ml de lecitina y 5 mg/ml del compuesto en agua con 100 mg/ml de lecitina y 5 mg/ml de colesterol. Esta formulación puede utilizarse para otros compuestos de la invención . Las formulaciones de los compuestos pueden presentarse en envases sellados de dosis unitaria o de dosis múltiples, tales como ampolletas y frascos pequeños. Las soluciones inyectables y suspensiones pueden prepararse de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo previamente descrito . La preparación farmacéutica de preferencia se encuentra en forma de dosis unitaria. En tal forma la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tal como tabletas empacadas, cápsulas, y polvos en frascos pequeños o ampolletas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, sachet, o gragea en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma empacada. La composición, si se desea, también puede - - contener otros agentes terapéuticos compatibles, tratados en mayor detalle abajo. En el uso terapéutico para el tratamiento de la infección de VHC, los compuestos utilizados en el método 5 farmacéutico de la invención se administran a pacientes diagnosticados con infección de VHC en niveles de dosis adecuados para lograr el beneficio terapéutico. Por ^ ' beneficio terapéutico se entiende que la administración del compuesto conduce a un efecto benéfico en el paciente al paso 10 del tiempo. Por ejemplo, el beneficio terapéutico se logra cuando la titulación o carga del VHC en el paciente se reduce o deja de incrementarse. El beneficio terapéutico también se - ' logra si la administración del compuesto retarda o detiene completamente el ataque del daño del órgano u otros síntomas 15 adversos que típicamente acompañan las infecciones VHC, no obstante la titulación o carga del VHC en el paciente. Los compuestos de la invención y/o sus composiciones también pueden administrarse profilácticamente en pacientes que están en riesgo de desarrollar la infección 20 de VHC, o que se han expuesto al VHC, para evitar el desarrollo de la infección de VHC. Por ejemplo, los compuestos de la invención y/o sus composiciones pueden administrarse a trabajadores de hospitales que se pinchan accidentalmente con agujas mientras trabajan con pacientes 25 VHC para disminuir el riesgo de, o evitar completamente, el - - desarrollo de una infección de VHC. Las dosis iniciales adecuadas para administración a humanos pueden determinarse de ensayos in vi tro o modelos animales. Por ejemplo, una dosis inicial puede formularse para lograr una concentración en suero que incluye el IC50 del compuesto particular que se administra, calculado en un ensayo in vi tro. Alternativamente, una dosis inicial para humanos puede basarse en las dosis encontradas como efectivas en modelos animales de infección de VHC. Los sistemas modelo ejemplares adecuados se describen, por ejemplo, en Muchmore, 2001, Immunol. Rev. 183:86-93 y Landford & Bigger, 2002, Virology, 293:1-9, y las referencias citadas en las mismas. Como un ejemplo, la dosis inicial puede encontrarse en el rango de aproximadamente 0.01 mg/kg/día hasta aproximadamente 200 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 mg/kg/día hasta aproximadamente 100 mg/kg/día, o aproximadamente 1 mg/kg/día hasta aproximadamente 50 mg/kg/día, o aproximadamente 10 mg/kg/día hasta aproximadamente 50 mg/kg/día también puede utilizarse. Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición a tratar, y el compuesto empleado. El tamaño de la dosis también se determinará por la existencia, naturaleza y extensión de cualquier efecto lateral adverso que acompañe a la administración de un compuesto particular en un paciente particular. La determinación de la dosis - - apropiada para una situación particular se encuentra en la experiencia del practicante. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Enseguida, la dosis aumenta en pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse a administrarse en porciones durante el día, si se desea. 6.6 Terapia de Combinación En ciertas modalidades de la presente invención, los compuestos de la invención y/o sus composiciones pueden utilizarse en terapia de combinación con al menos otro agente terapéutico. Un compuesto de la invención y/o composición del mismo y el agente terapéutico pueden actuar aditivamente o más preferentemente, sinergísticamente . El compuesto de la invención y/o su composición puede administrarse concurrentemente con la administración de el (los) otro(s) agente (s) terapéutico (s) , o puede administrarse previo o subsecuente a la administración de el (los) otro(s) agente (s) terapéut co (s) . En una modalidad, los compuestos de la invención y/o sus composiciones se utilizan en terapia de combinación con otros agentes antivirales u otras terapias que se sabe son efectivas en el tratamiento o la prevención del VHC. Como un ejemplo específico, los compuestos de la invención - y/o combinaciones de los mismos pueden utilizarse en combinación con antivirales conocidos, tales como ribavirina (ver, e.gr., Patente de EU No. 4,530,901). Como otro ejemplo específico, los compuestos de la invención y/o sus composiciones pueden también administrarse en combinación con uno o más de los compuestos descritos en cualquiera de las siguientes: Patente de EU No. 6,143,715; Patente de EU No. 6,323,180; Patente de EU No. 6,329,379; Patente de EU No. 6,329,417; Patente de EU NO. 6,410,531; Patente de EU NO. 6,420,380; y Patente de EU NO. 6,448,281. Aún en otro ejemplo específico, los compuestos de la invención y/o sus composiciones pueden utilizarse en combinación con interferones tales como -interferon, ß-interferon y/o ?/interferon . Los interferones pueden ser no modificados o pueden ser modificados con residuos tales como polietilenglicol (interferones pegilados) . Muchos interferones adecuados no pegilados y pegilados se encuentran comercialmente disponibles, e incluyen, a modo de ejemplo y no como limitación, interferon recombinante alfa-2b tal como el interferon Intron-A disponible de Schering Corporation, Kenilworth, N. J. , interferon recombinante alfa-2a tal como el interferon Roferon disponible de Hoffmann-La Roche, Nutkey, NJU, interferon recombinante alfa-2C tal como el interferon Berofor alfa 2 disponible de Boehringer Ingelheim Pharmaceutical , Inc., Ridgefield, Conn, interferon alfa-nl, - - una mezcla purificada de interferones naturales alfa tales como el Sumiferon disponible de Sumitomo, Japón o como el interferon Wellferon alfa-nl (INS) disponible de el Glaxo-Wellcome Ltd. , Londres, Gran Bretaña, o un interferon de consenso alfa tal como los descritos en las Pats. de EU 4,897,471 y 4,695,623 (especialmente en los Ejemplos 7, 8 o 9 de la misma) y el producto específico disponible de Amgen, Inc., Newbury Park, Calif., o el interferon alfa-n3 una mezcla de interferones naturales alfa hecha por Interferon Sciences y disponible de la Purdue Frederick Co., Nor alk, Conn. , bajo el nombre comercial Alferon, el interferon-2b pegilado disponible de Schering Corporation, Kenilworth, N.J. bajo el nombre comercial PEG-Intron A y el interferon-2a pegilado disponible de Hoffmann-LaRoche, Nutley N.J. bajo el nombre comercial Pegasys. Aún como otro ejemplo específico, los compuestos de la invención y/o sus composiciones pueden administrarse en combinación tanto con ribovirina como con un interferon. 7. EJEMPLOS Se proporcionan los siguientes ejemplos solamente a modo de ilustración y no como limitación. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que podrían cambiarse o modificarse para producir resultados esencialmente similares. 7.1 Síntesis del Compuesto - - Los compuestos de la TABLA 1 se sintetizaron de acuerdo con los métodos descritos abajo o ilustrados en las Figuras 1-7. Los puntos de fusión se obtuvieron en un aparato digital Electrothermal serie IA9100 de punto de fusión. Todos los puntos de fusión se encuentran sin correcciones. Los espectros NMR se obtuvieron en un sistema Varían Mercury de 300 MHz . LC-MS se llevó a cabo en un instrumento Waters Micromass ZQ con ionización de electronebulización. El componente de HPLC fue un módulo Waters Model 2690 Separation acoplado a un detector de disposición de fotodiodo Waters Model 996. Los métodos LC-MS específicos utilizados para analizar compuestos particulares, indicados para cada compuesto en paréntesis, se proporcionan a continuación: Método W Este método utilizó una columna de fase de reversa de 2.1x250 mm 5 µ? C-18 Altima (Alltech) con una proporción de flujo de 0.25 mL/min y un gradiente de acetonitrilo al 5-85% con agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1% sobre 36 min. El gradiente se eleva entonces a acetonitrilo al 100% sobre 5 min y continúa a acetonitrilo al 100% durante 2.5 min. Método Y Este método utilizó una columna de fase de reversa de 2.1x150 mm 5 µ? C-18 Agilent Zorbax con una proporción de - - flujo de 0.3 tnL/min y un gradiente de acetonitrilo al 10-100% con agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1% sobre 16 min. , continunando entonces durante 2 min. con acetonitrilo al 100%. Método W Este método utilizó una columna de fase de reversa de 2.1x5 mm 5 µ C-18 Agilent Zorbax con una proporción de flujo de 0.5 mL/min y un gradiente de acetonitrilo al 5-100% con agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1% sobre 8 min., continuando después durante 2 min. con acetonitrilo al 100%. Síntesis de 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3- (2 , 6 -diclorofenil) -5-isoxazolil] fenil] acetamida (Compuesto 9) Síntesis de Cloruro de 2, 6-dicloro-N-hidroxibencenocarboximidoilo Se siguió el procedimiento general de R.K. Howe et al., J. Org. Chem. , 1980, 45, 3916-3918. 2,6-Diclorobenzaldoxima (25.1 gm, 0.132 mol) se disolvió en DMF (150 mL) . Después se agregó N-clorosuccinimida (aproximadamente 1.5 g) . Después de varios minutos la reacción se calentó hasta que la temperatura interna alcanzó 50 °C. Entonces el resto de la N-clorosuccinimida se agregó en porciones pequeñas para un total de 17.6 g (0.132 mmol) , conservando la temperatura de reacción a 40-50°C. Después de completar la adición, la reacción se dejó agitar durante 0.5 - - h, después se diluyó con 600 mL de agua. La mezcla se extrajo dos veces con éter. Los extractos combinados de éter se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se concentró bajo vacío para dar el título a-clorooxima como un sólido blanco (m.p. 89-90°C) . MR (300 MHz, CDC13) : 7.98 (s, 1H, intercambio con D20) , 7.3- 7.4 ppm (m, 3H) . Síntesis de 2 , 2-Dicloro-N- (3-etinilfenil) acetamida Se disolvió 3-etinilanilina (2,61 g, 22.3 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) con trietilamina (3.1 mL, 22.3 mmol) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno, después se agregó por goteo una solución de cloruro de dicloroacetilo (2.21 mL, 23 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) . Después de completar la adición el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se lavó entonces sucesivamente con agua, ácido clorhídrico al 10% y solución saturada de bicarbonato de sodio. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto de titulación como un sólido crema (m.p. 99-100°C) . NMR (300 MHz, CDC13) : 8.05 (amplio s, 1H, NH) , 7.69 (s, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 6.04 (s, 1H) , 3.10 ppm (s, 1H, acetilénico) . Síntesis de 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- (2, 6-diclorofenil) - - - 5-isoxazolil] fenil] acetamlda (Compuesto 9) Cloruro de 2 , 6-dicloro-N- hidroxibencenocarboximidoilo (2.72 g, 95.6 mmol) y 2,2- dicloro-N- (3-etinilfenil) acetamida (2.5 g, 110 mmol) se 5 disolvieron en THF anhidro (40 mL) y trietilamina (1.8 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh después se calentó a reflujo durante 5h para generar el óxido 2,6- ' diclorofenil nitr lo intermedio, que reaccionó mediante una reacción 1,3-dipolar de cicloadición con 2 , 2 -dicloro-N- (3- 10 etinilfenil) acetamida . El solvente se retiró bajo presión reducida . El residuo se disolvió en etilacetato y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La solución de ^ ^ etilacetato se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante 15 se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, se eluyó con 8:2 hexanos-etilacetato . Las fracciones apropiadas se combinaron y después se cristalizaron a partir de hexanos-etilacetato para dar 2 , 2-dicloro-N- [3 - [3 - (2 , 6- diclorofenil) -5-isoxazolil] fenil] acetamida como un sólido 20 blanco cristalino, 1.80 g (m.p. 167°C) . MR (300 MHz , ,, CDC13) : 8.21 (amplio s, 1H, NH) , 8.08 (m, 1H) , 7.71 (m, 2H) , 7.52 (t, 1H) , 7.42-7.46 (m, 2H) , 7.32-7.38 (m, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 6.07 ppm (s, 1H) , M =416 confirmado por LC-MS, t = 36.9 min. (Método W) MH+=415-419. 25 Formación de Oxima (Etapa 1 de la Figura 3?) - - MÉTODO A Con referencia a la Figura 3A, el material de inicio aldehido 245 se disolvió en solvente de piridina, y 1.0-1.2 equivalentes de hidrocloruro sólido de hidroxilamina se agregaron en una porción y la mezcla homogénea se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etilacetato y esta solución se lavó ya sea con 1N de ácido clorhídrico seguido por salmuera saturada, o solo con salmuera saturada. LA solución de etilacetato se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir la oxima deseada 247. MÉTODO B Mediante el procedimiento general de R.K. Howe, et al., J. Heterocyclic Chem. , 1982, 19 721-726 el material de inicio aldehido 245 y una cantidad molar equivalente de hidrocloruro de hidroxilamina se disolvieron en metanol acuoso al 30% y se agitó a 10-20°C durante lh. La solución se enfrió a 0°C durante lh con lo cual se precipitó la oxima sólida (no ilustrada) . La oxima sólida se aisló entonces mediante filtración seguida de secado por aire. MÉTODO C Mediante el procedimiento general de R.K. Howe et al., J. Org. Chem., 1980, 45, 3916-3918 el material de inicio - - aldehido 245 en 1:1 etanol:agua se trató con 1.1 equivalentes de hidrocloruro de hidroxilamina y 2.5 equivalentes de hidróxido de sodio acuoso con enfriamiento. la mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante lh. La mezcla 5 de reacción se extrajo con éter, que se descartó y la capa acuosa se separó y se acidificó a un pH 6 con ácido clorhídrico concentrado con enfriamiento. La capa acuosa se V extrajo con éter y las capas de éter se separaron. Las capas de éter combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, 10 se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir las oximas sólidas deseadas. Formación de o-clorooxima (Etapa 2 de la Figura 3A; Compuesto 247) MÉTODO D 15 De nuevo con referencia a la Figura 3A, se siguió el procedimiento general descrito por R.K. Ho e, et al., J . Org . Chem . , 1980, 45, 3916-3918. La oxima se disolvió en DMF y 0.1 de equivalente molar de N-clorosuccinimida se agregó y la mezcla se calentó a 50°C para iniciar la reacción. El 20 equivalente molar de 0.9 restante de N-clorosuccinimida se v agregó en pequeñas porciones conservando la temperatura de reacción bajo 50 °C. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 0.5 h y después se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con éter y los extractos de éter 25 combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa de éter - - se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir la a-clorooxima 247 deseada. MÉTODO E Se siguió el procedimiento general descrito por R.K. Howe, et al., J. Org . Chem . , 1980, 45, 3916-3918. La oxima se disolvió en DMF y 0.1 de equivalente molar de N-clorosuccinimida se agregó y la mezcla se calentó a 50°C para iniciar la reacción. El equivalente molar de 0.9 restante de N-clorosuccinimida se agregó en pequeñas porciones conservando la temperatura de reacción bajo 50 °C. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La solución DMF resultante conteniendo la oí-clorooxima 247 deseada se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa. Procedimientos Generales para la Preparación de 2-Halo- o 2 , 2 -Dihalo-N- (3 -etinilfenil)Acetami das (Figuras 7A & 7B) Método F (Figura 7?) Etapa 1. Reacciones acetilénicas de acoplamiento cruzado Con referencia a la Figura 7A, el apropiadamente sustituido m-bromonitrobenceno 315 o el m-yodonitrobenceno sustituido se disolvió en un solvente adecuado tal como p-dioxano o THF y después se trató con al menos cinco equivalentes molares de una base amina adecuada, que podría - - ser trietilamina, dietilamina o diisopropiletilamina . Alternativamente, la base amina sola podría utilizarse por varios minutos, seguida por la adición de diclorobis (trifenilfosfina) aladio (II) (3-4 moles 5 porciento) , Cul (6-8 moles porciento) y finalmente trimetilsililacetileno (1.2-1.3 equivalentes molares). La mezcla de reacción se calentó entonces a 50-80°C hasta v ' completar la reacción, como se monitoreó por TLC o LC-MS. Cuando se utilizaron los m-yodonitrobencenos sustituidos más 10 reactivos, la reacción acetilénica de acoplamiento cruzado pudo llevarse a cabo a temperatura ambiente. Si la reacción apareció nebulosa, se agregó trimetilsililacetileno. Este procedimiento general se conoce en la literatura como acoplamiento Sonogashira (K. Sonogashira et al., Tetrahedron 15 Lett , 1975, 4467) . La mezcla de reacción se diluyó entonces con etilacetato y esta solución se lavó varias veces con salmuera. Al ernativamente, la mezcla cruda de reacción se filtró sobre un parche de Celite, después se diluyó con etilacetato y se lavó con salmuera. La capa orgánica así 20 obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y v., , se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con mezclas de etilacetato y hexanos para dar los m- (trimetilsililetinil) nitrobencenos sustituidos 317 25 deseados.

- - Etapa 2. Reducción del grupo nitro a aminas El m- (trimetilsililetinil) nitrobenceno sustituido 317 preparado en la Etapa 1 se disolvió en una mezcla de 10- 15 volúmenes porciento de ácido clorhídrico en metanol . 5 Después, se agregó polvo de hierro (Aldrich Chemical Co.) (5- 10 equivalentes molares) y la mezcla se calentó a 70-80°C durante 3-4 h. Esta reacción puede ser altamente exotérmica ^ ' al llevarse a cabo a gran escala. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró sobre 10 Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etilacetato y después se lavó cuidadosamente ya sea con hidróxido de sodio acuoso o ^ - solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se descartó y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó 15 sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. Si es necesario el producto crudo podría purificarse mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con mezclas de hexanos y etilacetato para dar las m- (trimetilsililetinil ) anilinas 20 sustituidas 319 deseadas. Etapa 3. Remoción del grupo trimetilsilil de los acetilenos La m- (trimetilsililetinil) anilina sustituida 319 preparada en la Etapa 2 se disolvió en metanol conteniendo 2- 25 5% de agua. Si la solubilidad de la anilina en metanol - - resultó pobre, se utilizó una cantidad apropiada de tetrahidrofurano (THF) como co-solvente. Después se agregó carbonato de potasio anhidro (1 equivalente molar) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1-24 h hasta 5 completar la reacción mediante análisis TLC. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en etilacetato y se lavó con salmuera. La capa ^ ' orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Los m- 10 aminofenilacetilenos sustituidos 321 podrían purificarse mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con hexanos y etilacetato, si es necesario. ( ^ Etapa 2. Introducción de las cadenas laterales de haloacetamida o dihaloacetamida 15 El m-aminofenilacetileno sustituido 321 preparado en la Etapa 3 se disolvió en diclorometano . Se agregó trietilamina (1.3 equivalentes molares) y la solución se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno. Después se agregó por goteo una solución de reactivo de acetilación LG-C(0)-R12 20 (e.g., cloruro de haloacetilo o cloruro de dihaloacetilo, 1.0 de equivalente molar) en diclorometano. Después de completar la adición, la reacción se dejó agitar 0.5-1 h a 0°C y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de un tiempo total de reacción de 1-4 h la mezcla de reacción se 25 diluyó con agua. La capa orgánica se separó y se lavó - - adicionalmente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto de acetamida sustituida 323. 5 Alternativamente, el material de inicio de m- aminofenilacetileno sustituido 321 se disolvió en diclorometano y se trató sucesivamente con hidrocloruro de 1-^ " (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (1 equivalente molar), un compuesto de la fórmula R12-C(0)OH (e.g., un ácido 10 halo- o dihaloacético,- 1 equivalente molar) y finalmente trietilamina (1 equivalente molar) . La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente hasta que el material de inicio de m-aminofenilacetileno sustituido 321 se consumió como se determinó por el análisis TLC. La mezcla se lavó con 15 agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para dar la acetamida 323. Método G (Figura 7B) Con referencia a la Figura 7B, un material de 20 inicio apropiadamente sustituido m-yodoanilina o tn-r \_. , bromoanilina 325 se acopló con trimetilsililacetileno como se describió en la Etapa 1 del Método F. La m- (trimetilsililetinil) anilina sustituida 327 resultante se desprotegió entonces utilizando el procedimiento descrito en 25 la Etapa 3 del Método F para dar el m-aminofenilacetileno - - sustituido 329 que se convirtió entonces en la acetamida 331 deseada como se describió en la Etapa 4 del Método F. Reacciones de Cicloadición 1,3-Dipolar para Preparar Isoxazoles (Figura 3A; 247 211) 5 Método H Con referencia a la Figura 3A, la a-clorooxima 247 y el 1.0 equivalente molar del fenilacetileno apropiado se disolvieron ya sea en THF anhidro o DMF y se agregaron 1.3 equivalentes molares de trietilamina. La a-clorooxima 10 reaccionó inmediatamente con trietilamina para producir el óxido fenil nitrilo correspondiente intermedio (248a o 248b) y también produjo un precipitado de hidrocloruro de ^ - trietilamina. La mezcla heterogénea se calentó entonces a 70-80°C durante 3-6 h para inducir la reacción de 15 cicloadición 1,3-dipolar del óxido fenil nitrilo con el fenilacetileno 249. El solvente se retiró mediante concentración bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etilacetato y esta solución se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio seguido por agua y salmuera. Las capas 20 de etilacetato se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir el producto crudo 211. Este material se purificó adicionalmente mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con hexanos-etilacetato o mediante 25 cromatografía HPLC en una columna C-18 de fase de reversa - - (fase móvil acetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético) . Los isoxazoles aislados 211 se cristalizaron o se caracterizaron como sólidos mediante análisis espectral. De la misma manera, los compuestos listados abajo se prepararon de las -clorooximas correspondientes y de los fenilacetilenos correspondientes (las estructuras de los compuestos se proporcionan en la TABLA 1) .

- - Compuesto 1: 2 , 2-Dicloro-N- [3 - [3- (2 , 6 -diclorofenil ) -5-isoxazolil] -6-fluorofenil] Acetamida; M =434 confirmada por LC-MS, t,=37.75 min (Método W) MH+=433-437 Compuesto 3: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (2 , 3-diclorofenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=412 confirmada por LC-MS, t,=38.96 min (Método W) MH+=411-415 Compuesto 5: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [5- (2 , 6-diclorofenil) -3-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=416 confirmada por LC-MS, t,=37.92 min (Método W) MH+=415-419 Compuesto 7: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- [2-cloro-6- (N-morfolino) fenil] -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=462 confirmada por LC-MS. t, =35.50 min (Método W) MH+=461-465 Compuesto 9: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3 - (2 , 6 -diclorofenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=416 confirmada por LC-MS, t,=36.90 min (Método W) MH+=415-419 Compuesto 11: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- (2-fluoro-6-tiometilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=411 confirmada por LC-MS, t,=35.96 min (Método W) MH+=410-414 Compuesto 13 : 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- (2 , 6-diclorofenil) -5- - - isoxazolil] -4-fluorofenil] Acetamida; MW=434 confirmada por LC-MS, t,=38.82 min (Método W) MH+=433-437 Compuesto 15: 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3 - (2 -cloro-6-fluoro-3 -metilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=414 confirmada por LC-MS, t, =28.91 min (Método X) MH+=413-417 Compuesto 21: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- [2-fluoro- (6-N-morfolinosulfamoil) fenil] -5-isoxazolil] -fenil] Acetamida; MW=514 confirmada por LC-MS, t,=32.30 min (Método W) MH+=513- Compuesto 23: 2 , 2 -Dicloro-N- [3- [3 - [2 , 6-dimetil -4 - (N-morfolino-2-etilenoxi) fenil] -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=543 confirmada por LCMS, t, =27.59 min (Método X) MH+=542-546 Compuesto 25: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- (2, 6-diclorofenil) -5-(1 , 2 , 4 -oxadiazolil) ] fenil] Acetamida; MW=417 confirmada por LC-MS, t,=20.70 min (Método X) MH+=416-420 Compuesto 27: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=400 confirmada por LC-MS, t,=35.94 min (Método W) MH+=399-403 - - Compuesto 29: 2 , 2 -Dibromo-N- [3- [3- (2 , 6-diclorofenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=505 confirmada por LC-MS, t,=33.30 min (Método W) MH+=503-507 Compuesto 31: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- (2-cloro-6-metilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=396 confirmada por LC-MS, t,=33.26 min (Método W) MH+=393-397 Compuesto 33: 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3- (2 -trifluorometilfenil ) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=415 confirmada por LC-MS, t,=32.10 min (Método w) MH+=414-418 Compuesto 35: 2 , 2 -Dicbloro-N- [3 - [3 - (2 -hidroxi-e-trifluorometilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=431 confirmada por LC-MS. t,=13.80 min (Método Y) MH+=430-434 Compuesto 37: 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3 - [2 - (N-morfolino) -6-trifluorometilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=500 confirmada por LC-MS, t,=36.23 min (Método W) MH+=499-503 Compuesto 39: 2 , 2-Dicloro-N- [3 - [3 - (2-cloro-6 -isopropilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=424 confirmada por LC-MS, t, =21.72 min (Método X) MH+=423-427 Compuesto 41: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (2-fluoro-6- - - trifluorotnetilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=433 confirmada por LC-MS, t,=21.05 min (Método Y) MH+=432-436 Compuesto 43: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (2-fluoro- 6 -metoxifenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; M =395 confirmada por LC-MS, t,=34.73 min (Método W) MH+=494-498 Compuesto 45: 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3 - (2-difluorometoxifenil ) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=413 confirmada por LC-MS, t,=7.48 min (Método Z) MH+=412-416 Compuesto 47: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- (2, 6-dimetilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=375 confirmada por LC-MS, t,=20.69 min (Método X) MH+=373-378 Compuesto 49: 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3 - (2 -fluoro-6-yodofenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=491 confirmada por LC-MS, t,=37.19 min (Método W) MH+=490-494 Compuesto 51: 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3 - (6-cloro-2 - fluoro- 3 -metilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=414 confirmada por LC-MS, t,=38.16 min (Método ) MH+=413-417 Compuesto 53: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3 - (2-cloro-3 , 6-difluorofenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=418 - - confirmada por LC-MS, t, =21.25 min (Método Y) MH+=417-421 Compuesto 57: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- (2, 6-diclorofenil) -5-isoxazolil] fenil] -N-metil Acetamida; MW=430 confirmada por LC-MS, t,=20.70 min (Método X) MH+=429-433 Compuesto 61: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3 - (2 -etoxifenil ) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=391 confirmada por LC-MS, t,=7.66 min (Método Z) MH+=390-394 Compuesto 63: 2 , 2-Dicloro-N- [3 - [3- (2-isopropilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=389 confirmada por LC-MS, t, =35.37 min (Método W) MH+=388-392 Compuesto 65: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- (2, 6-dicloro-4-dimetilaminofenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=496 confirmada por LC-MS, t,=40.10 min (Método W) MH+=495-499 Compuesto 67: 2-Cloro-N- [3- [3- (2, 6-diclorofenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=382 confirmada por LC-MS, t,=34.27 min (Método W) MH+=379-383 Compuesto 69: 2 , 2 -Dicloro-N- [3- [3 - (2 , 4 , 6-trimetilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; M =389 confirmada por LC-MS, t,=38.76 min (Método W) MH+=388-392 - - Compuesto 73: 2 , 2 -Dicbloro-N- [3- [3- [2 , 6 -dicloro-4 - (N-morfolinopropilenooxi) fenil] -5-isoxazolil] -fenil] Acetamida; MW=559 confirmada por LC-MS, t,=27.30 min (Método ) MH+=558-562 Compuesto 75: 2 , 2 -Dicloro-N- [3- [3- [2,6 -dicloro-4 - (N-morfolinoetilenooxi) fenil] -5-isoxazolil] -fenil] Acetamida,-MW=545 confirmada por LC MS, t,=26.10 min (Método W) MH+=544-548 Compuesto 77: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (2-metoxi-6-trifluorometilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=445 confirmada por LC-MS, t,=35.02 min (Método W) MH+=444-448 Compuesto 79: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (2-cloro-6-ciclopropilfenil ) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; M =422 confirmada por LC-MS, t,=38.28 min (Método W) MH+=421-425 Compuesto 81: 2 , 2-Dicloro-N- [3 - [3 - (2 -cloro-6-metoxifenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=412 confirmada por LC-MS, t,=34.75 min (Método W) MH+=411-415 Compuesto 83: 2 , 2-Dicloro-N- [3 - [3 - (2 -cloro-6-hidroxifenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=398 confirmada por LC-MS, - - t, =18.04 min (Método X) MH+=397-401 Compuesto 85: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (2-metil-6-trifluorometilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=429 confirmada por LC-MS, t,=18.83 min (Método X) MH+=428-432 Compuesto 87: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [5- (2 , 6-diclorofenil) -3-(1 , 2 , 4-oxadiazolil) ] fenil] Acetamida; MW=417 confirmada por LC-MS, t,= 18.30 min (Método X) MH++Na=439-443 Compuesto 89: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (2-ciclopropil-6-trifluorometilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=455 confirmada por LC-MS, t, =19.45 min (Método X) MH*=454-458 Compuesto 91: 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3- (2 -metoxi-6-metilfenil ) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=391 confirmada por LC-MS, t,=34.99 min (Método W) MH+=390-394 Compuesto 93: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (2-isopropil-6-trifluorometilfenil) -5-isoxazolil] fenill Acetamida; MW=457 confirmada por LC-MS, t,=18.11 min (Método X) MH+=456-460 Compuesto 95: 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3 - [2 -cloro- 6- (N-morfolino-2 -etilenooxi) fenil] -5-isoxazolil] -fenil] Acetamida; MW=511 confirmada por LCMS, t,= 10.49 min (Método Y) MH+=510-514 - - Compuesto 97: 2 , 2-Dicloro-N- [3-13- (2-cloro-6- ciclopentilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; M =450 confirmada por LC-MS, t,=22.35 min (Método X) MH+=449-453 5 Conpuesto 99: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- [2-cloro-6- (4- metilpiperazino) fenil] -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=480 r ? confirmada por LC-MS, t, =25.83 min (Método W) MH+=479-483 10 Compuesto 101: 2-Yodo-N- [3- [3- (2, 6-diclorofenil) -5- isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=473 confirmada por LC-MS, t,=35.62 min (Método W) MH+=472-476 Compuesto 103: 2, 2-Dicloro-N- [3-13- (2-cloro-6-n-butilfenil) - 15 5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=438 confirmada por LC-MS, t,=22.15 min (Método X) MH+=437-441 Compuesto 105: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- (2-ciclopentil-6- trifluorometilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=383 20 confirmada por LC-MS, t, =37.74 min (Método W) MH+=382-386 Compuesto 107: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (2 , 6-diclorofenil) -5- isoxazolil] -4- (N-morfolinosulfamoil) -fenil] Acetamida; MW=565 confirmada por LC-MS, t,=32.23 min (Método ) MH+=564-568 25 - - Compuesto 109: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- [2-trifluorometil-6- (4-metilpiperazino) fenil] -5-isoxazolil] -fenil] Acetamida; MW=513 confirmada por LC-MS, t,=26.18 min (Método ) MH+=512-516 Compuesto 111: 2 , 2 -Dicloro-N- [3- [3 - (2-cloro-6-ciclohexilfenil ) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=464 confirmada por LC-MS, t,=22.70 min (Método W) MH+=463-467 Compuesto 113: 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3- (2 -trifluorometoxifenil) -5-ísoxazolil] fenil] Acetamida; MW=431 confirmada por LC-MS, t, =34.26 min (Método W) MH+=430-434 Compuesto 115: 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3 - (2 -carbometoxi) fenil -5-isoxazolil] fenil] Acetamida, MW=405 confirmada por LC-MS, t,=7.08 min (método z) MH+=404-408 Compuesto 117: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- [2-cloro-6- (N-imidazolil) fenil] - -isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=448 confirmada por LC-MS, t, =24.72 min (Método W) MH+=447-451 Compuesto 119: 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3- (2 -isopropiloxifenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; M =405 confirmada por LC-MS, t,=34.78 min (Método W) MH+=404-408 Compuesto 121: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3 - (2 , 6-diisopropilfenil) -5- - - isoxazolil] fenil] Acetamida MW=431 confirmada por LC-MS, t,=22.32 min (Método X) MH+=430 -434 Compuesto 123: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- (2-fenil) fenil-5- 5 isoxazolil] fenil] Acetamda; MW=424 confirmada por LC-MS, t,=21.48 min (Método X) MH+=423-427 r - Compuesto 125: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- [2 , 6-dicloro-4- (N- piperidiniletilenoxi) fenil] -5-isoxazolil] -fenil] Acetamida; 10 MW=543 confirmada por LC-MS, t,=27.59 min (Método W) MH+=542- 546 Compuesto 127: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (2, 6-diclorofenil) -5- isoxazolil] -4-metoxifenil] Acetamida; MW=446 confirmada por 15 LC-MS, t,=36.71 min (Método W) MH+=445-449 Compuesto 129: 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3- (2 -ciclopentilfenil) -5- isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=415 confirmada por LC-MS, t, =22.24, min (Método X) MH+=414-418 Compuesto 131: 2-Dicloro-N- [3- [3- [2-cloro-6- (N,N- dimetiletileno-N' -metilamino) fenil] -5-isoxazolil] -fenil] Acetamida; MW=482 confirmada por LCMS, t,=26.06 min (Método W) MH+=481-48 5 25 Compuesto 132: (±) -2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- [2-cloro-6- (3-dimetilamino-N-pirrolidino) fenil] -5-isoxazolil] -fenil] Acetamida; MW=494 confirmada por LCMS, t,=30.00 min (Método W) MH+=493-497 Compuesto 135: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (3-carbometoxi-2 , 6-diclorofenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW-474 confirmada por LC-MS, t, =35.61 min (Método W) MH+=473-477 Compuesto 137: 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3- (2 , 3 , 6-triclorofenil ) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=451 confirmada por LC-MS, t,=28.75 min (Método X) MH+=450-454 Compuesto 139: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (3-carboxi-2 , 6-diclorofenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=460 confirmada por LC-MS, t, =31.46 min (Método W) MH+=459-463 Compuesto 141: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- (2-cloro-5-trifluorometilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=450 confirmada por LC-MS, t,=22.11 min (Método X) MH+=449-453 Compuesto 143: 2 , 2 -Dicloro-N- [3- [3- [2 , 4 -dicloro-6- (N-morfolino-2-etilenoxi) fenil] -5-isoxazolil] -fenil] Acetamida; MW=545 confirmada por LCMS, t, =28.25 min (Método X) MH+=544-548 - - Compuesto 145: 2 , 2-Difluoro-N- [3- [3- (2 , 6 -diclorofenil ) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=383 confirmada por LC-MS, t,=35.58 min (Método W) MH+=382-386 Compuesto 149: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (2 , 6-difluoro-3-metilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=397 confirmada por LC-MS, t,=37.13 min (Método W) MH+=396-400 Compuesto 151: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- [2-cloro-6- (4-carboetoxipiperidino) fenil] -5-isoxazolil] -fenil] Acetamida; MW=537 confirmada por LC-MS, t,=39.98 min (Método W) MH+=536-540 Compuesto 153: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- (2-fluoro-6-metilsulfonil) fenil-5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=443 confirmada por LC-MS, t,=6.62 min (método z) MH+=441-415 Compuesto 155: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- [2- (N-morfolinometil) fenil] -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=446 confirmada por LC-MS, t,=23.63 min (Método W) MH+=445-449 Compuesto 157: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3 - (2 -carboxifenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=391 confirmada por LC-MS, t,=6.40 min (Método Z) MH+=390-394 - - Compuesto 159: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- (2, 4 -diclorofenil ) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida Compuesto 161: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- (2-benciloxifenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; M =453 confirmada por LC-MS, t,=39.69 min (Método W) MH+=452-456 Compuesto 163: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (2 , 3 -dimetilfenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=375 confirmada por LC-MS, t,=37.62 min (Método W) MH+=374-378 Compuesto 165: 2 , 2-Dicloro-N- [3 - [3 - (2 , 6-diclorofenil ) -5-isoxazolil] -6-metilfenil] Acetamida; MW=430 confirmada por LC-MS. t,=36.48 min (Método W) MH+=429-433 Compuesto 167: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (2 , 6-diclorofenil) -5-isoxazolil] -2-metilfenil] Acetamida; MW=430 confirmada por LC-MS, t,=35.85 min (Método W) MH+=429-433 Compuesto 169: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (2, 6-diclorofenil) -5-isoxazolil] [6- (N-morfolino) fenill Acetamida; MW=501 confirmada por LC-MS, t,=39.10 min (Método W) MH+=500-504 Compuesto 171: 2 , 2 -Dicloro-N- [3- [3 - (2 , 6-diclorofenil) - 5 - - - isoxazolil] -6- (N-morfolino-2-etileneoxi) fenil] Acetamida; MW=545 confirmada por LC-MS , t,=27.77 min (Método W) MH+=544-548 Compuesto 173: 2, 2-Dicloro-N- [3- [3- (2, 6-diclorofenil ) -5-isoxazolil] -6-metoxifenil] Acetamida; M =446 confirmada por LC-MS, t,=20.80 min (Método X) MH+=445-449 Compuesto 175: 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3 - [2 -cloro-6 - [4 - (N-piperidinil) -N-piperidinil] fenil] -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=548 confirmada por LC-MS, t,=27.95 min (Método W) MH+=547-551 Compuesto 177: 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3 - (2-clorofenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=382 confirmada por LC-MS, t,=15.45 min (Método Y) MH+=381-385 Coinpound 179: 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3- (2-bromofenil) -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=426 confirmada por LC-MS, t,=15.59 min (Método Y) MH+=425-429 Compuesto 181: 2.2 -Dicloro-N- [3- [3- (2 -cloro-6-nitrofenil) -5-isoxazolil] fenill Acetamida; MW=426 confirmada por LC-MS, t,=14.47 min (Método Y) MH+=425-429 Conipound 183: 2 , 2-Dicloro-N~ [3- [3- (2-metoxifenil) -isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=377 confirmada por LC-M t,=14.90 min (Método Y} MH+=376-380 Contpuesto 185: 2 , 2-Dicloro-N- [3- [3- (2-bromo-6-clorofenil) -isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=461 confirmada por L MS,^ =15.58 min (Método Y) MH+=460-464 Compuesto 187: 2,2-Dicloro-N- [3- [3~ (2-cloro-6- (4-amino-piperidinil) fenil] -5-isoxazolil] fenil] Acetamida; MW=4 confirmada por LC-MS, t,=10.90 min (Método Y) MH+=479-483 Preparación de 1,2,4-Oxadiazoloe 2 , 2-Dicloro-N- [3 - [3 - (2 , 6 -diclorofenil) ~ 5-(1,2, 4, oxadiazolil) ] fenil] Acetamida (Compuesto 25) Etapa 1 Se disolvió 2 , 6-diclorobenzamidoxima (1.0 g) piridina y se agregó cloruro de m-nitrobenzoilo (0.91 gm, 1 equivalente molar) . La solución se agitó a temperatu ambiente durante 1 h bajo nitrógeno, después se calentó 90°C durante 4 h. La solución se enfrió a temperatu ambiente y se vació en agua helada. El pH de la solución ajustó a aproximadamente pH 10 con 2M de solución acuosa carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con éter y la ca orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró se concentró bajo presión reducida hasta sequedad. - - residuo se disolvió en etilacetato. La adición de hexanos a la solución dio 3- (2, 6-diclofenil) -5- (3-nitrofenil) -1, 2, 4- oxadiazol como un sólido blanco (0.69 g) . N R (300 MHz, DMSO-d6) : 8.52 (s, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 7.78 (t, 5 1H) , 7.57 ppm (m, 3H) . LC- S tr = 38.2 min (Método W) MH++NA = 359. Etapa 2 i El nitro oxidazol preparado en la Etapa 1 (200 mg) se disolvió en etilacetato (20 mL) y se agregó dihidrato de 10 cloruro de estaño (II) (162 mg, 1.2 equivalente molar). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó 1.2 equivalentes molares adicionales de cloruro de - estaño (II) . Después de 4 h adicionales a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con etilacetato y 15 se lavó tres veces con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el 3- (2 , 6-diclorofenil) -5- (3- aminofenil) -1 , 2 , -oxadiazol como un sólido blanco en rendimiento cuantitativo. NMR (300 MHz, DMSO-de) : 7.70 (m, 20 3H) , 7.36 (s, 1H) , 7.24 (d, 2H) , 6.91 (m, 1H) , 5.57 ppm v - (amplio s, 2H) . LC-MS tr = 33.1 min (Método ) MH+ = 307. Etapa 3 El oxadiazol aminofenilo preparado en la Etapa 2 (200 mg) se disolvió en 5 mL de diclorometano, se agregó 25 trietilamina (90 mL, 1.0 equivalente molar), y la mezcla se - - enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno. Después se agregó cloruro de dicloroacetilo (65 mL, 1.0 equivalente molar) y la mezcla se dejó agitar durante 2 h a 0°C. La solución se diluyó con diclorometano y después se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite café. La purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice , eluyendo con 8:1 hexanos-etilacetato dio un aceite incoloro. La trituración del aceite con hexanos-etilacetato dio el compuesto de titulación, 2 , 2-dicloro-N- [3- [3- (2 , 6-diclorofenil) -5- (1, 2 , 4-oxadiazolil) ] fenil] acetamida, como un sólido blanco (70 mg) . NMR (300 MHz , DMSO-CDCl3) ; 8.34 (m, 2H) , 8.05 (d, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.44 (m, 3H) , 6.09 ppm (s, 1H) . LC-MS tr = 20.71 min (Método X) H+ = 418. Preparación de Pirazolos 2,2-Dicloro-N- [3- [3 - (2 , 6-diclorofenil) -5-(pirazolil) ] fenil] Acetamida (Compuesto 189) Etapa 1 A una solución agitada de litio bis (trimetilsilil) amida (1.0 molar en tetrahidrofurano, 11 mL, 1.1 equivalente molar) enfriada a -70 bajo nitrógeno se agregó por goteo una solución de 2 , 6-dicloroacetofenona (965 mg, 1.0 equivalente molar) en tetrahidrofurano anhidro. La mezcla resultante se agitó a -20°C durante 2 h. La mezcla de reacción se re-enfrió a -70°C, y una solución de 3-nitrobenzoilcianuro (900 mg, 1.0 equivalente molar) en tetrahidrofurano se agregó por goteo. El 3-nitrobenzoilcianuro se preparó de acuerdo con los procedimientos de S. Yamaguchi et al., en Bull . Chem. Soc . Jpn. 1989, 62, 3036-3037. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente sobre 1 h y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se sació mediante la adición de cloruro de amonio saturado acuoso. La mezcla de reacción se extrajo con etilacetato. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta sequedad. El producto sólido crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando hexanos y etilacetato para dar el 1-(2 , 6-diclorofenil) -3 - (3 -nitrofenil) -1 , 3 propanodiona . MR 300 MHz, (CDC13) ; 8.75 (m, 1H) , 8.40 (m, 1H) , 8.28 (m, 1H) , 7.69 (t, 1H) , 7.39 (m, 2H) , 6.43 (s, 2H) . Etapa 2 La dicetona preparada en la Etapa 1 (100 mg) se disolvió en etanol . A esta solución se agregó monohidrato de hidracina (5 equivalentes molares) y 1 gota de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se calentó entonces a 80-90 °C durante la noche. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etilacetato y se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. La - - capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar el pirazol desado como un sólido blanco (57 mg) . MR (300 Hz, CDC13) ; 8.69 (t, 1H) , 8.22 (m, 2H) , 7.62 (t, 1H) , 7.44 (d, 5 2H) , 7.33 (m, 1H) , 6.86 ppm (s, 1H) . LC-MS tr = 14.53 min (Método Y) MH+ = 333-337 Etapa 3 El 3- (2, 6-diclorofenil) -5- (3-nitrofenil) pirazol preparado en la Etapa 2 (57 mg) se disolvió en etanol acuoso 10 al 50% y se trató con polvo de hierro (57 mg, 6 equivalentes molares), y cloruro de amonio (18.2 mg, 2 equivalentes molares) . La mezcla se calentó a 70-80°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente después se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad bajo 15 presión reducida. El residuo se disolvió en etilacetato y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 3- (2, 6-diclorofenil) -5- (3- aminofenil) pirazol como un sólido blanco (27 mg) . NMR (300 20 MHz, CDCI3) ; 7.40 (d, 2H) , 7.25 (t, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.11 \ „, (m, 2H) , 6.68 ppm (m, 2H) . LC-MS tr = 5.66 min (Método Z) MH+ = 303-307. Etapa 4 Ácido dicloroacético (13 mg, 1.1 equivalentes 25 molares), 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' - - - tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) (38 mg, 1.1 equivalentes molares), y N-metilmorfolina (22 mL, 2.2 equivalentes molares) se disolvieron en diclorometano anhidro y se agitaron durante 5 minutos. Después del 3- (2,6-diclorofenil) -5- (3-aminofenil) pirazol preparado en la Etapa 3 se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con etilacetato y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1M, solución saturada de bicarbonato de sodio, después salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con etilacetato al 25% en hexano para dar 2 , 2 -Dicloro-N- [3 - [3 -(2 , 6-diclorofenil) -5- (pirazolil) ] fenil] acetamida como un sólido blanco. R (300 MHz, CDC13) ; 8.40 (amplio s, 1H) , 8.00 (amplio s, 1H) , 7.62 (t, 2H) , 7.43 (m, 3H) , 7.30 (m, 2H) , 6.78 (amplio s, 1H) , 6.07 ppm (s, 1H) . LC-MS tr = 13.75 min (Método Y) MH+ = 415-419. 7.2 Compuestos ejemplificativos de la Invención que Inhiben la Traslación o Replicacion de VHC 7.2.1. Ensayo de Replicacion La actividad inhibidora de ciertos compuestos ejemplificativos de la invención se confirmó utilizando un ensayo de replicón VHC. El replicón VHC puede incluir características tales como la región no trasladada 5' de VHC - - incluyendo el VHC IRES, la región no trasladada 3' de VHC, genes VHC seleccionados que codifican para polipéptidos VHC, marcadores seleccionables , y un gen reportero tal como luciferasa, GFP, etc. En el ensayo, las células activamente divisoras que comprenden el replicón 5-2 Luc (obtenidas de Rolf Bartenschlager , ver Lohmann et al., 1999, Science 285:110-113) se sembraron a una densidad de entre aproximadamente 5,000 y 7,500 células/depósito sobre placas de 96 depósitos (aproximadamente 90 mi de células por depósito) y se incubaron a 37°C y C02 al 5% durante 24 horas. Después, el compuesto de prueba (en un volumen de aproximadamente 10 mi) se agregó a los depósitos a varias concentraciones y las células se incubaron durante 24 horas adicionales antes del ensayo con luciferaza. El medio se aspiró de cada pozo y se agregaron reactivos para el ensayo con luciferaza Bright-Glo (Promega, Madison, WI) a cada depósito de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Brevemente, el reactivo Bright-Glo se diluyó 1:1 con PBS y 100 mi del agente diluido se agregaron a cada depósito. Después de 5 min de incubación a temperatura ambiente, se cuantificó la emisión de luciferaza con un luminómetro. En este ensayo, se determinó la cantidad de compuesto de prueba que produjo una reducción del 50% en la emisión de luciferaza (IC50) · 7.2.2. Inmunoanálisis Western - - Ciertos compuestos ejemplificativos de la invención se prueban también para su habilidad para inhibir la replicación de VHC utilizando un inmunoanálisis cuantitativo Western con anticuerpos específicos para la proteína NS5A no estructural de VHC. Las células activamente divididas 9-13 replicón se sembraron dentro de placas de 6 depósitos a una densidad de 1X105 células/depósito en un volumen de 2 ml/depósito y se incubaron a 37°C y C02 al 5% durante 24 horas. Varias concentraciones de compuestos de prueba (en un volumen de 10 mi) se agregaron a los depósitos y las células se incubaron durante otras 48 horas. Se prepararon muestras de proteína de las células cultivadas, se resolvieron en un gel SDS-PAGE y se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa . La membrana se bloqueó con leche desnatada al 5% en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente. La incubación primaria del anticuerpo (anticuerpo anti NSSA; BIODESIGN Internatinal , Saco, ME) se llevó a cabo durante 1 hora a temperatura ambiente, después de lo cual la membrana se lavó 3 veces (por 15 min por vez) con PBST (PBS más 0.1% de Tween 20) . La incubación horseradish del anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa se llevó a cabo durante 1 hora a temperatura ambiente y la membrana se lavó tres veces (por 15 minutos por vez) con PBST. La membrana se empapó en solución de sustrato (Pierce) y se expuso a una película o se cuantificó utilizando un visualizador . En este ensayo, se determinó la cantidad del compuesto de prueba que produjo una reducción del 50% en la cantidad de proteína NSSA trasladada en comparación con una muestra de control (IC50) . Los resultados de los inmunoanálisis Replicón y Western se proporcionan en la TABLA 1, abajo. En la TABLA 1, un valor de "+" indica un IC50 de 10 mM o menor en el ensayo especificado; un valor de indica un IC50 mayor que 10 mM en el ensayo especificado. Muchos de los compuestos exhibieron IC50s en el ensayo de replicón en el rango nanomolar .

Tabla 1 Comp. Replicón X Y z R2 R3 R4 Rb Rk R8 R¾ Rlü R11 Ria Western 1 +/+ N 0 CH Cl H H H Cl F H H H CHC12 H 3 -/+ N 0 CH Cl Cl H H H H H H H CHC12 H 5 +/+ 0 N CH Cl H H H Cl H H H H CHC12 H 7 +/+ N 0 CH Cl H H H -i- H H H H CHC12 H 9 +/+ N 0 CH Cl H H H Cl H H H H CHC12 H 11 +/+ N 0 CH F H H H SMe H H H H CHC12 H 13 +/+ N 0 CH Cl H H H Cl H H F H CHC12 H Tabla 1 Cont . Replicón X Y z R Rb Rb RB R9 R10 R11 Ria R13 Western 15 +/+ N 0 H F H H Me Cl H H H H CHC12 H 21 +/+ N 0 CH F H H H H H H H CHCla H 23 + N 0 CH e H H Me H H H H CHC12 H 25 N 0 N Cl H H H Cl H H H H CHC12 H 27 +/+ N 0 CH Cl H H H F H H H H CHC12 H 29 + N 0 CH Cl H H H Cl H H H H CHBr2 H Tabla 1 Comp. Replicón X Y z R3 R* Rb R* R8 R R R" R Western 45 + N 0 CH OCHF2 H H H H H H H H CHC12 H 47 + N 0 CH Me H H H Me H H H H CHC12 H 49 + N 0 CH I H H H F H H H H CHC12 H 51 + N 0 CH F Me H H Cl H H H H CHC12 H 53 + N 0 CH F H H F Cl H H H H CHC12 H 57 + N 0 CH Cl H H H Cl H H H Me CHC12 H 61 + N 0 CH OEt H H H H H H H H CHC12 H 63 + N 0 CH iPr H H H H H H H H CHC12 H Tabla 1 Conr . Replicón X Y z R3 R* Rb Rh R* Rlü R R" Western 65 + N 0 CH Cl H N (Me) 2 H Cl H H H H CHC12 H 67 + N 0 CH Cl H H H Cl H H H H CHCI2 H 69 + N 0 CH Me H Me H Me H H H H CHC12 H 73 + N 0 CH Cl H H Cl H H H H CHC12 H 75 -/ + N 0 CH Cl H H Cl H H H H CHCI2 H 77 + N 0 CH CF3 H H H OMe H H H H CHCI2 H Tabla 1 Com . Replicón X Y z R R¾ R6 R" R9 R11 Ria R13 Western 79 + N 0 CH Cl H H H H i< H H H CHC12 H 81 + N 0 CH Cl H H H OMe H H H H CHC12 H 83 + N 0 CH Cl H H H OH H H H H CHC12 H 85 + N 0 N CF3 H H H Me H H H H CHC12 H 87 + 0 N N Cl H H H Cl H H H H CHC12 H 89 + N 0 CH CF3 H H H H H H H CHC12 H 91 + N 0 CH Me H H H OMe H H H H CHC12 H Tabla 1 5 Com . Replicón X Y z R RJ R R R* R8 Ry R10 R11 Rla R13 Western 105 + N 0 CH CF3 H H H +0 H H H H CHC12 H 107 + N 0 CH Cl H H H Cl H H H CHC12 H 10 109 + N 0 CH CF3 H H H H H H H CHC12 H 111 + N 0 CH Cl H H H -KJ H H H H CHC12 H 113 + N 0 CH 0CF3 H H H H H H H H CHC12 H Tab3a 1 R1' R2 5 Comp . Replicón X Y z R R R Rb RS RU R5 R1U R11 R12 R13 Western 115 + N O CH C(0)O e H H H H H H H H CHC12 H 117 + N 0 CH Cl H H H H H H H CHC12 H 10 119 + N 0 CH O-iPr H H H H H H H H CHC12 H 121 + N 0 CH iPr H H H iPr H H H H CHC12 H 123 + N 0 CH Ph H H H H H H H H CHC12 H 125 + N 0 CH Cl H H H H H H H CHC12 H 15 Tabla 1 R11 R1í 5 Com . Replicón X Y z R' R R Rb R{ ¦ R8 R9 R10 R11 Ria Western 127 + N 0 CH Cl H H H Cl H H OMe H CHC12 H 129 + N 0 CH H H H H H H H H CHC12 H 10 131 + N 0 CH Cl H H H 1 H H H H CHC12 H 132 + N 0 CH Cl H H H H H H H CHC12 H 135 -/- N 0 CH Cl C(0)OMe H H Cl H H H H CHC12 H Tabla 1 R11 R« Contp. Replicón X Y z R R R R RU R9 R10 R11 " R13 Western 137 N 0 CH Cl H H Cl Cl H H H H CHC12 H 139 N 0 CH Cl C(0)OH H H Cl H H H H CHC12 H 141 N 0 CH Cl H H CF H H H H H CHC12 H 3 143 N 0 (JH Cl H Cl H H H H H CHC12 H 145 N 0 CH Cl H H H Cl H H H H CHC12 H 149 N 0 (JH F Me H H F H H H H CHC12 H 7.2.3. Pantalla de Conteo de Luciferaza Sé utilizó una pantalla de conteo para identificar inhibidores no-específicos del gen reportero de luciferasa. En la pantalla de conteo, se utilizó una línea celular portadora de una estructura tal como el gen de luciferasa CMV-conducido para identificar compuestos que inhiben el gen reportero, y no el VHC. En estas células CMV-Luc, la estructura del ADN, que comprende un gen de luciferasa en la corriente descendente de un promotor de CMV, se encuentra permanentemente integrada en el cromosoma de las células Huh7. Para la pantalla de conteo, las células CMV-Luc activamente divisoras se sembraron a una densidad de 5000-7500 células/depósito en un volumen de 90 µ?/depósito en placa (s) de 96 depósitos. Las células se incubaron entonces a 37°C y C02 al 5% durante 24 horas. Varias concentraciones de compuestos de prueba (en un volumen de 10 µ?) se agregaron a los depósitos y las células se incubaron durante otras 24 horas . El medio se aspiró de cada depósito y se agregaron reactivos del ensayo de luciferasa Bright-Glo (Pharmacia) a cada depósito de acuerdo al manual del fabricante . Los conteos de luciferina se tomaron utilizando un luminómetro. Los valores IC50 fueron mayores que 10 µ? en el ensayo de inhibición de luciferasa de pantalla de conteo para los compuestos de la TABLA 1 que se probaron. 7.2.4. Ensayo PCR - - Se utilizó un ensayo TaqMan RT-PCR (Roche Molecular Systems, Pleasanton, CA) para analizar los números de copia de VHC ARN, que confirmaron que el genoma viral de VHC no es replicado. Las células 9-13 replicón activamente divisoras se sembraron a una densidad de 3 x 104 células/depósito en un volumen de 1 µ?/depósito en placas de 24 depósitos. Las células se incubaron entonces a 37 °C y C02 a 5% durante 24 horas. Varias concentraciones de los compuestos de prueba (en un volumen de 10 µ?) se agregaron a los depósitos y las células se incubaron durante 24-48 horas adicionales. El medio se retiró por aspiración y se prepararon muestras de ARN de cada depósito. El TaqMan RT-PCR de una etapa (Roche Molecular Systems, Alameda, CA) se llevó a cabo utilizando las muestras de ARN recién preparadas de acuerdo al manual del fabricante y se analizaron en un ABI Prism 7700 Sequence Detector (Applied Biosystems) . La proporción de VHC ARN al GAPDH ARN celular se utilizó como indicación de la especificidad de la inhibición de VHC para confirmar que el genoma viral no se encontraba replicado. 7.2.5. Ensayo de Infección por VHC La actividad del Compuesto 9 se confirmó también en un ensayo de infección por VHC. El ensayo se llevó a cabo esencialmente como se describe en Fournier et al., 1998, J. Gen. Virol. 79:2367-2374. Brevemente, las células de hepatocito de un donante se emplaearon en el Día 1. En el - - Día 3, las células se incubaron con el virus VHC y se agregó el compuesto de prueba. En el Día 5, el medio se cambió y se agregó el compuesto de prueba. En el Día 7, el medio se cambió y se agregó en compuesto de prueba. En el Día 8, el ARN se aisló y se cuantificó el VHC ARN utilizando un ensayo Taqman. El compuesto 9 exhibió un IC50 de menos que 10 µ? en este ensayo. 7.3. Los Compuestos son No-Tóxicos en Modelos Animales y Celulares 7.3.1 Citotoxicidad Los compuestos 67, 167, 169, 13, 1, 145, 29, 119, 63, 31, 39, 103, 123, 121, 97, 129, 79, 111, 85, 89, 109, 127, 131, 95, 47, 57, 69, 165, 161, 163, 3, 137, 15, 141, 41, 53, 33, 113, 93, 195, 77, 91, 81, 83, 35, 27, 65, 7, 135, 51, 130, 51, 49, 143, 5, 149, 11, 37, 21, 45, 61, 75, 23, 125, 73, 43, 171 y 101 se probaron en un ensayo de citotoxicidad con células hepáticas incluyendo un replicón VHC (células 5-2 Luc, células 9-13 o células Huh-7) . En el ensayo, las células se sembraron sobre placas de 96 depósitos (aproximadamente 7500 células/depósito en un volumen de 90 µ?) y se cultivaron durante 24 horas a 37°C. En el día 2, se agregaron concentraciones varias del compuesto de prueba (en un volumen de 10 µ?) a los depósitos y las células se cultivaron durante 24 horas adicionales a 37°C. En el día 3, se llevó a cabo un ensayo de R-luciferasa ATP-dependiente - - (ensayo Glo de Titulación Celular) para determinar el número de células viables. Con la excepción de los compuestos 67, 47, 69, 105, 27 y 23, todos los compuestos probados exhibieron un IC50 mayor que 10 µ?, confirmando que los compuestos son no-tóxicos. De los compuestos restantes, todos menos el compuesto 69, que exhibió un IC50 de 3 m , tuvieron IC50s mayores que 5 µ?, demostrando que estos compuestos también son bien tolerados. 7.3.2 Estudios Animales La seguridad del compuesto 9 se evaluó en ratas mediante administración subcutánea e intravenosa en varios experimentos. Las dosis tan altas como 30 mg/kg/día fueron bien toleradas. Los experimentos llevados a cabo se resumen abaj o . En un primer estudio la toxicidad del compuesto 9 fue evaluada tanto por la trayectoria subcutánea (SC) como por la trayectoria intravenosa (via IV cánula yugular) de administración en ratas Sprague Da ley. Había dos ratas macho en cada grupo. Se empleó un esquema de dosis de escalación cuando se suministró el compuesto 9 IV o SC durante 3 días consecutivos a una dosis de 10 mg/kg (estudio Días 1-3) en un vehículo 80%: 20% - PEG-agua; se suministró una dosis de un día IV o SC de 30 mg/kg (estudio Día 4) en PEG al 100%; y una dosis IV de 60 mg/kg (estudio Día 5) en PEG al 100%. El compuesto 9 fue bien tolerado en dosis hasta - - e incluyendo 30 mg/kg mediante ambas rutas de administración. Sin embargo, cuando la dosis IV se incrementó a 60 mg/kg en el Día 5 se observaron signos clínicos inmediatos (colapso, temblores, disnea, y orina teñida de rojo) . Los síntomas fueron transitorios abatiéndose en 1 hora. Las determinaciones toxicocinéticas del estudio actual y lo que se conoce de un experimento anterior demostraron alta exposición desde la trayectoria IV y mucho menor exposición via la trayectoria subcutánea. Como se esperaba mediante la trayectoria IV se logra el Cmax rápidamente a aproximadamente dos minutos con un Tl/2 de aproximadamente 5 minutos con el compuesto mesurable 9 aún aparente después de 2 horas . Mediante la trayectoria SC el Tmax se logra a aproximadamente 30 minutos y la exposición permanece sostenida a través de 2 horas post-dosis. En un segundo estudio el compuesto 9 se administró mediante la trayectoria IV en dosis de 10 y 30 mg/kg en PEG al 100%. El volumen administrado para la dosis de 10 mg/kg fue de 0.67 ml/kg/día y el volumen dado al grupo de 30 mg/kg/ fue de 2 ml/kg/día. En adición, hubo dos grupos de control. Un control recibió solo PEG al 100% a un volumen de 2 ml/kg/dia mientras que el otro fue un grupo falso no tratado de control . Todos los grupos (excepto el de control no tratado con 3 ratas macho) tuvieron 4 ratas macho cada uno. Los parámetros de estudio incluyeron: observaciones clínicas, - - pesos corporales, hematología, química clínica, necropsia total, pesos de órgano, valoración de médula ósea e histopatología de los órganos seleccionados. Hubo muy ligeras disminuciones en las células de sangre roja, hemoglobina y hematocrito a 30 mg/kg en relación al control no tratado pero no al control de vehículo. De otra manera, no hubo hallazgos en ningún otro en el parámetro de vida, patología clínica, citología de médula ósea, cambios morfológicos en bruto y/o microscópicos atribuidos al compuesto 9 observados en el estudio. Una dosis de 30 mg/kg se consideró el NOAEL (nivel de efecto adverso no observado) por la trayectoria de administración IV durante 7 días. En un tercer estudio el compuesto 9 se comparó con otros dos compuestos y se administró a una dosis de 10 y 30 mg/kg en PEG al 100% y se suministró mediante IV a una concentración de 1 ml/kg/día primero a través de una cánula yugular y cuando la cánula falló mediante la vena lateral del rabo. Un grupo de control de vehículo recibió solo el PEG al 100% al mismo volumen. Los grupos comprendieron 3 machos y 3 hembras cada uno. Antes de reducir la dosis a 10 y 30 mg/kg dos ratas recibieron 100 mg/kg IV a un volumen de 1 ml/kg. Ambos animales murieron a un minuto o dos de la dosis agudamente de aparente falla respiratoria. La necropsia reveló solo que un precipitado de la droga se había formado en el extremo terminal de la cánula. La muerte pudo haberse - - asociado con un émbolo formado por la droga precipitada. Los parámetros de estudio incluyeron: observaciones clínicas, pesos corporales, hematología, química clínica, necropsia total, pesos de órgano e histopatología de los órganos seleccionados (incluyendo sitios de inyección) . Las observaciones clínicas, los pesos corporales, la hematología y la química clínica y los pesos de órgano no fueron afectados por el tratamiento con el compuesto 9 al compararse con el control de vehículo. En la necropsia no hubo cambios morfológicos en bruto o microscóipicos asociados con el compuesto 9. Hubo, no obstante, cambios/lesiones atribuidas a la irritancia del vehículo de PEG al 100%. Estos cambios incluyeron aquellos asociados con el sitio focal de inyección a los tejidos que rodean o se encuentran en proximidad al extremo de la cánula (varios extremos terminales de las cánulas se obstruyeron) y en el rabo y/o cambios asociados con la administración subaguda IV de varios animales en el grupo de compuesto 9 y el de control de veh{iculo. El NOAEL para la administración intravenosa del compuesto 9 durante 14 -días se juzgó de 30 mg/kg. 7.4 Se Logran Niveles Sostenidos de Plasma Las propiedades farmacocinéticas ¦ del compuesto 9 se calcularon en ratas, monos, y chimpancés utilizando las rutas de administración intravenosa y subcutánea con una variedad de diferentes vehículos de suministro. Los niveles - - REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural (I) : incluyendo las sales farmacéuticamente acptables, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos, en donde: X y Y son cada uno independientemente de otro, N u 0, siempre que X y Y no sean ambos O; Z es N o -CH-, siempre que Z sea -CH- cuando X y Y ambos son N; R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 y R13 cada uno, independientemente de otro, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, -OH, -SH, -CN, -NO2, halo, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, heteroalquilo inferior, heteroalquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, haloalquilo inferior, monohalometilo, dihalometilo, trihalometilo, trifluorometilo, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior

Claims (1)

1. - 127 - sostenidos de plasma se lograron con varios diferentes vehículos de suspensión de liposomas utilizando administración subcutánea: (i) 5 mg/ml de compuesto 9 en agua con 100 mg/ml de lecitina; (ii) 5 mg/ml de compuesto 9 en agua con 200 mg/ml de lecitina; y (iii) 5 mg/ml de compuesto 9 en agua con 100 mg/ml de lecitina y 5 mg/ml de colesterol. En base a estos resultados, se espera que otras formulaciones de liposoma como se conocen bien en la técnica puedan utilizarse para administrar los compuestos de la invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta especificación se incorporan en la presente por referencia como si se indicara que cada publicación o solicitud de patente individual se incorpora por referencia. Aunque la invención anterior se ha descrito en algún detalle a modo de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, será fácilmente aparente para el experto ordinario en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención que pueden hacerse ciertos cambios y modificaciones a la misma sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas. sustituido, metoxi, metoxi sustituido, heteroalcoxi inferior, heteroalcoxi inferior sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, cicloheteroalcoxi , cicloheteroalcoxi sustituido, haloalcoxi inferior, monohalometoxi , dihalometoxi , 5 trihalometoxi , trifluorometoxi , amino, di o monoalquilamino inferior, di o monoalquilamino inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, fenoxi, fenoxi ' sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquiloxi , arilalquiloxi sustituido, bencilo, benciloxi, 10 heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi , heteroariloxi sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroarilalquiloxi , v - heteroarilalquiloxi sustituido, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior sustituido, 15 ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo sustituido, carbamato, carbamato sustituido, carbamoilo, carbamoilo sustituido, sulfamoilo, sulfamoilo sustituido, y un grupo de la fórmula -L-R14, en donde "L" es un enlazador y R14 es 20 cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, ciclohetroalquilo o ^ , cicloheteroalquilo sustituido, siempre que al menos uno de R2 o R6 sea diferente a hidrógeno; R11 es hidrógeno o alquilo inferior; y R12 es monohalometilo o dihalometilo. 25 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto no es el compuesto 9 o el compuesto 159. 3. El compuesto de la reivindicación 2 en el cual R11 es hidrógeno y R12 es diclorometilo o dibromometilo . 4. El compuesto de la reivindicación 2 en el cual 5 Z es CH. 5. El compuesto de la reivindicación 3 en el cual X es 0 y Y es N. 6. El compuesto de la reivindicación 3 en el cual X es N y Y es O. 10 7. El compuesto de la reivindicación 3 en el cual X y Y son cada uno N. 8. El compuesto de la reivindicación 2 en el cual Z es N. 9. El compuesto de cualquiera de las 15 reivindicaciones 2-8 en el cual R8, R9, R10 y R13 son cada uno hidrógeno . 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-8 en el cual R3 y R5 son cada uno hidrógeno . 20 11. El compuesto de la reivindicación 10 en el , cual R4 es -L-R14. 12 El compuesto de la reivindicación 11 en el cual L es -0-(CH2)i-3- y R14 es N-morfolinilo . 13. El compuesto de cualquiera de las 25 reivindicaciones 2-8 en el cual R3, R4 y R5 son cada uno hidrógeno . 14. El compuesto de la reivindicación 13 en el cual R2 y R6 cada uno, independientemente de otro, se selecciona del grupo que consiste de -OH, -N02, halo, flúor, 5 cloro, bromo, yodo, alquilo inferior, metilo, heteroalquilo inferior, cicloalquilo (C3 -C6) , cicloheteroalquilo de 5 o 6 miembros, N-morfolinilo, N-metil-N-piperazinilo, N-í - piperadinilo, N-piperadinilo sustituido, 4- (N-piperadinil) -N- piperadinilo, 4 -amino-N-piperadinilo, alcoxi inferior, 10 metoxi, etoxi, alquiltio inferior, metilito, haloalquilo inferior, monohalometilo, dihalometilo, trihalometilo, trifluorometilo haloalquiloxi inferior, monohalometoxi , dihalometoxi , trihalometoxi , trifluorometoxi , arilo, fenilo, arilalquilo, bencilo, ariloxi, fenoxi, arilalquiloxi , 15 benciloxi, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquiloxicarbonilo inferior, sulfamoilo y -L-R14 en donde L es -(CH2)i-3- o -O- (CH2)i-3- y R14 es un cicloheteroalquilo de 5 o 6 miembros o N- morfolinilo . 15. El compuesto de la reivindicación 2 en el 20 cual R2, R3, R4 , R5, R6, R8, R9, R10, y R13 se seleccionan de los sustituyentes delineados en la TABLA 1. 16. El compuesto de la reivindicación 2 que se selecciona de cualquier compuesto en la TABLA 1, o un pirazol correspondiente, isoxazol o análogo de oxadiazol o 25 regioisómero de los mismos. 17. EL compuesto de la reivindicación 16 que inhibe la replicación y/o la proliferación de VHC con un ICSo de 10 µ? o menor, medido en un ensayo in vi tro. 18. Una composición que comprende un vehículo 5 farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 19. El compuesto de la reivindicación 18 que es una suspensión de liposoma. 20. El compuesto de la reivindicación 19 que 10 comprende desde aproximadamente 0.5-30 mg/ml del compuesto y aproximadamente 100-200 mg/ml de un fosfolípido en agua. 21. La composición de la reivindicación 20 que incluye además aproximadamente 5 mg/ml de colesterol. 22. Un método para inhibir la replicación y/o 15 proliferación de un virión de hepatitis C ("HC"), que comprende la etapa de poner en contacto un virión HC con una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 efectiva para inhibir la replicación y/o proliferación del virión HC. 20 23. El método de la reivindicación 22 que se v practica in vi tro. 24. El método de la reivindicación 22 que se practica in vivo. 25. Un método para tatar o prevenir una infección 25 de VHC, que comprende la etapa de administrar a un sujeto una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 efectiva para tratar o prevenir una infección de VHC. 26. El método de la reivindicación 25, en donde el sujeto es un humano. 5 27. El método de la reivindicación 25, en donde el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0.1 mg/kg/día hasta 200 mg/kg/día. v 28. El método de la reivindicación 25, en donde el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 10 10 mg/kg/día hasta 100 mg/kg/día. 29. El método de la reivindicación 25, en donde el compuesto se administra oralmente, intravenosamente o - subcutáneamente. 30. El método de la reivindicación 25, que se 15 practica terapéuticamente en un sujeto que tiene una infección de VHC. 31. El método de la reivindicación 25, en el cual el compuesto se administra en forma de una composición famacéutica que comprende el compuesto y un vehículo 20 farmacéutico. 32. El método de la reivindicación 31, en el cual la composición farmacéutica es una suspensión de liposoma. 33 El método de la reivindicación 32, en el cual la suspensión de liposoma comprende desde aproximadamente 25 0.5-30 mg/1 del compuesto y aproximadamente 100-200 mg/ml de un fosfolípido en agua. 34. El método de la reivindicación 33, en el cual la suspensión de liposoma incluye además aproximadamente 5 mg/ml de colesterol . 35. El método de la reivindicación 25, que se practica profilácticamente en un sujeto en riesgo de desarrollar una infección de VHC. 36. Un compuesto intermediario útil para sintetizar compuestos de difenil heterociclo, teniendo dicho compuesto intermediario una estructura definida por la fórmula estructural (II) en donde R es N02 o HR, en donde R es hidrógeno, alquilo inferior o un grupo de protección y X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 y R13 son como se definió en la reivindicación 1, o un análogo protegido del compuesto de la fórmula estructural (II) . 37. Un método para sintetizar un compuesto de heterociclo de difenilo sustituido de acuerdo con la fórmula estructural (I) en donde X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6 , R8, Rs, R10 R11, R12 y R13 son como se definió en la reivindicación 1, que comprende las etapas de (1) alquilatar opcionalmente un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36 en el cual R15 es HR con Ri:L-haluro, (2) desproteger opcionalmente el producto de la etapa (1) y (3) acilatar el producto de (1) o (2) con LG-C(0)-R12, en donde LG es un grupo de salida o un grupo de activación, produciendo mediante esto un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural (I) .