TW200300679A - Substituted dipheny1 heterocycles useful for treating HCV infection - Google Patents

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200300679 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____ B7五、發明説明：1) 1. 相關申請案的交互參考 本申請案依美國法典35篇119 (e)條申請申請於2001 年11月2日之臨時申請案序號60/350,1 07和申請於2002年 8月23曰之臨時申請案序號60/4〇5,472的利益。 2. 發明領域 本發明係有關有用於治療或預防C型肝炎病毒（HCV) 感染之經取代二苯基雜環類及其組成物。特而言之，本發 明係有關經取代二苯基異噁唑，吡唑和噁二唑化合物，包 括該化合物之組成物和該等化合物和組成物於抑制HCV複 製及/或增殖以作爲治療及/或預防人和動物之HCV感染的 治療方法之用途。 3. 發明背景 C型肝炎病毒（HCV)感染是全球性的人類健康問題， 單獨在美國每年有大約1 50,000個新報告病例。HCV是單股 DNA病毒，其在大部份非-A，非B輸血後和移植後肝炎 的情形下定義爲病原（etiological)劑且爲急性散發肝炎之 通常原因（Choo等人，科學 244: 359，1989，Kuo等人 科學 244 : 362，1989 ;和 Alter 等人，Current Perspective in Hepatology，第83頁，1 989)。一般估計超過50%之感 染HCV之病人變成慢性感染和20%的病人20年內發展成肝 硬化（戴維斯等人，New Engl· J· Med. 321 ·· 1501，1 989 ; Alter 等人，Current Perspective in Hepatology，第 83 頁， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）L 5 _ 200300679 A7 B7 ____五、發明説明（2) 1989; Alter 等人，New Engl· J· Med. 327· 1899’ 1992’ 和 Dienstag Gastroenterology 85 : 430 5 1983)。而且’唯一可 用於治療HCV感染的治療法是干擾素-α (INTRON® A ’ PEG -INTR〇N®A，Schering -Plough ; ROFERON -A® ’ PEGASys®，Roche)。然而，最大份的病人無反應，且在反 應者中，在治療停止之後6 -12個月內有咼再發率（Liang 等人，J. Med. Virol. 40 : 69，1 993)。利巴韋林 (Ribavirin)，一種當與干擾素組合使用時具有抗許多 RNΑ和DNA病毒的廣效活性的鳥苷類似物，且在臨床實驗 上顯示有效抗慢性HCV感染（參見，例如，Poynard等人 ，Lancet 352 : 1426 - 1432，1 998 ; Reichard 等人，Lancet 3 5 1 : 83 - 87，1 998)，和這種組合治療最近已被核准 (REBETRON，Schering - Plough)。然而，反應率仍在 50% 以下。因此，需要用於治療和預防HCV感染的其他化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.發明槪述 在一方面，本發明提供C型肝炎病毒（“HCV”）複製及 /或增殖之有效抑制劑的經取代二苯基雜環。在一具體實施 例中，化合物爲根據結構式（I)之經取代二苯基異噁唑， 吡唑及/或噁二唑化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）- 200300679 A7 ____ B7 五、發明説明,（3)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Z爲CH (異噁唑類，或吡唑類）或n (噁二唑類） 和X和Y各彼此獨立爲◦和N，其條件爲：（i) X和Y不 皆爲〇和（ii)當X和γ各爲n時，則Z爲CH。”A”苯基 環包括至少一個’和在許多例子中爲二個，位於連接點之 鄰位之取代基（R2及/或r6)和視需要選擇之1到4個額外 取代基，其可相同或不同。雖然” A”環可包括單一鄰位（R2 或R6)取代基，但是包括二個鄰位取代基（R2和R6)的化 合物特別具有活性和有效。較佳爲至少一個位於R2及/或R6 之取代基提供一些立體障礙。例如，其較佳R2及/或R6取 代基大於氟基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2及R6取代基，以及位於R3，R4和R5的視需要選擇 之取代基的性質可廣泛地改變。結果，” A”苯基環可事實上 被任何的取代基取代，其條件爲至少一個之R2或R6爲氫以 外之基。虽A本基環包括超過一個取代基時，該等取代基 可爲相同或不同。可用於取代” A ”的環典型取代基包括（ 但不限制於）支鏈、直鏈或環烷基，單-或多環芳基，支 鏈、直鏈或環雜烷基，單-或多環的雜芳基，鹵基，支鏈 、直鏈或環鹵烷基，羥基，酮基，硫酮基，支鏈、直鏈或 環烷氧基，支鏈、直鏈或環鹵烷氧基，三氟甲氧基，單_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐：L 7 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明J 4) 或多環芳氧基，單-或多環雜芳氧基，醚，醇，硫化物， 硫醚，烷硫基（硫醇），亞胺，偶氮基，疊氮化物，胺（ 一級，二級和三級），腈（任何異構物），氰酸鹽（任何 異構物），硫氰酸鹽（任何異構物），亞硝基，硝基，偶 氮，亞硕，硫醯，磺酸，磺醯胺，磺胺劑，胺基磺酸酯， 醛，酮，羧酸，酯，醯胺，脒，formadines ，胺基酸，乙 炔，胺基甲酸酯，內酯，內醯胺，糖苷，葡萄糖醯脲 (Gluconuride)，硕，縮酮，縮醛，酮縮硫醇，肟，草胺酸 ，草胺酸酯等，和這些基之組合。 這些取代基在一個或以上可利用的碳或雜原子上可進 一步被相同或不同之額外取代基（其可選自上述之取代基） 取代。該等用以取代” A”苯基環之任何反應性官能性可以保 護基或前基遮蔽，如在該技藝己知的。 該等取代基可直接連接至苯基環，或他們可經由連接 子與環隔開。連接子的性質可廣泛地改變，和可事實上包 括可用於隔開分子部分與另一部分之原子或基團的任何組 合。例如，連接子可爲非環烴橋（例如，飽和或不飽和伸 烷基例如伸甲基，伸乙基，伸乙烯基，伸丙基，伸丙Π]烯 基，伸丁基，伸丁 [1]烯基，伸丁 [2]烯基，伸丁 [1，3]二烯基 ，和相似物），單環或多核烴橋（例如，[1，2]伸苯基 (benzeno) ，[2,3]伸萘基（naphthaleno)，和相似物），簡 單非環雜原子或雜烷二基橋（例如，-〇-，-S -， -s -0 -，-NH -， -PH -， -C (〇）-，-C (0) NH -， -S (〇）_， -S (〇）2 -， -S (〇）NH -， -S (〇）2NH -，-〇-CH2 -，- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300679 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7五、發明説日爲（5) CH2 -0 -CH2 -， -0 -CH= CH -CH2 -，和相似物），單環或 多環的雜芳基橋（例如，[3,4]伸呋喃基，伸吡啶基，伸噻 吩基，伸哌啶基，伸哌畊基，伸嗒啡基，伸吡咯啶基，和 相似物）或該等橋之組合。在一個具體實施例中，” A”環在 R2和R6二者被相同或不同的鹵基，烷基，經取代之烷基， 烷氧基，經取代之烷氧基，甲氧基，鹵烷基，三氟曱基，5 -6員的環雜烷基或經取代之5 _6員環雜烷基取代。 “C”環在間位被式-NI^C (〇)R12之基取代，其中R11爲 氫或低級烷基和R12爲單鹵甲基或二鹵甲基。“C”環可視需 要選擇性包括1到4個額外取代基（R8，R9，R1()及/或R13) ，其可相同或不同。至於” A”苯基環，視需要選擇的R8，R9 ’ R1()及R13取代基的性質可廣泛地改變。特別地，可用以 取代”C”苯基環之基團與該等”A”苯基環所述之基相同。在另 一具體實施例中，”C”環不包括視需要選擇的取代基，所以 R8，R9，R10 和 R13 各爲氫。 在另一方面，本發明提供可用以合成本發明化合物之 起始和中間化合物。可用以合成本發明異噁唑和吡唑化合 物的代表性起始和中間化合物包括如圖1 -7所述之化合物 201，203，205，207，209，223，225，227，229，231，245 ，247，248A，248b，249，257和259。可用以合成本發明 噁二唑化合物的代表性起始和中間化合物包括如圖1 -7所 述的化合物 265，267，269，271，285，287 和 289。 在一具體實施例中，中間物爲根據結構式（II)之化合 物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 9 _ 200300679 A7 B7 五、發明説明;6) R13 R15

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，Z，R2，R3，R4，R5，r6，r8，r9，Rl〇 和 RH 如前述結構 式（I)所定義和具有相同的附加條件。 在另一方面’本發明提供製造結構式（I)或（11)的 經取代二苯基雜環化合物之方法。該等方法的特殊實例具 體實施例說明於圖1 -7中。在一個具體實施例中，合成根 據結構式（I)化合物的方法包括以烷化劑（例如，R11 -鹵 化物）視需要選擇性烷基化根據結構式（II)之化合物，其 中R15爲N〇2或NHL·，接著與式LG -C (〇）-R12之醯化劑的 醯化作用，其中”LG”表示離去基或活化基和R12如前述化合 物（I)之相關定義。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在另一方面，本發明提供包括本發明化合物之組成物 。該組成物通常包括本發明之經取代二苯基異噁唑，吡唑 或噁二唑，或其鹽，水合物，溶劑合物，N -氧化物或前藥 和適當的賦形劑，載體或稀釋劑。組成物可調配用於獸醫 或人類。 本發明化合物爲HCV複製及/或增殖之有效抑制劑。因 此，在另一方面，本發明提供抑制HCV複製及/或增殖的方 法，包括接觸C型肝炎病毒粒子與有效抑制其複製或增殖 的量之本發明的化合物或組成物。該等方法可實施於活體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐:L 1〇 200300679 A7 B7 五、發明説明（7) 外或活體內’和可作爲治療及/或預防HCV感染的治療方法 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 最後一方面’本發明提供治療及/或預防HCV感染的治 療方法處理的方法。該等方法通常包括將有效治療或預防 HCV感染之量的本發明化合物或組成物投藥至具有HCV感 染或具有發展HCV感染之危險的個體中。該方法可在獸醫 範圍的動物或人中實施。 5. 圖式之簡單說明 圖1 -7提供合成本發明化合物之實例合成流程。 6. 較佳具體實施例之詳細說明 6.1定義 如使用在本文中，下列術語意欲具有下列意義： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ”院基”’本身或作爲另一取代基的部份，係指飽和或不 飽和，支鏈，直鏈或環單價烴基，其從母烷類，烯類或炔 的單碳原子移除一個氫原子而得。典型的院基包括（但不 限制於）甲基；乙基類例如乙基，乙烯基，乙炔基；丙基 類例如丙-1 -基，丙-2 -基，環丙-1 -基，丙-1 -烯4 -基，丙-1 -烯-2 -基，丙-2 -烯-1 -基（烯丙基），環 丙-1-矯-1-基，環丙-2-矯-基，丙-1-快-1-基， 丙-2 -炔-1 -基，等等’ 丁基類例如丁 -1 -基，丁 - 2 -基 ，2 -甲基-丙-1 -基，2 -甲基-丙-2 -基，環丁 -1 -基 ，丁 -1-矯-1-基’丁 -1-細-2-基，2-甲基-丙-1· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐I 11 _ " 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（8) 烯-1 -基，丁 -2 -烯-1 -基，丁 -2 -烯-2 -基，丁 -1，3 -二傭-1 -基 ’丁 -1，3 - —^布-2 -基’環丁 -1 -傭-1 -基 ，環丁 -1 -烯-3 -基，環丁 -1，3 -二烯-1 -基，丁 -1 -炔 -1 -基，丁 -1 -炔-3 -基，丁 -3 -炔-1 -基等；及類似物 〇 術語”烷基”特別意欲包括該等具有任何程程或水平之飽 和度的基，也就是，具有僅碳-碳單鍵之基，具有一種或 以上碳-碳雙鍵之基，具有一或以上的碳-碳參鍵之基和 具有單碳-碳單，雙及參鍵的混合物之基。在特定水平之 飽和的情形意欲使用”烷基（alkanyl) ”，”烯基”，和”炔基” 說法。較佳，烷基包括從1到15個碳原子（C! 烷基） ，更佳從1至10個碳原子（Cl· -C!。烷基）和甚至更佳從1 到6個碳原子（C: -C6烷基或低級烷基）。 “烷基（alkanyl) ”，本身或作爲另一取代基的部份，係 指飽和，支鏈，直鏈或環烷基，其從母烷的單碳原子移除 一個氫原子而得。典型的烷基包括（但不限制於）甲基； 乙基；丙基類例如丙-1 -基，丙-2 -基（異丙基），丙-1 -基等；丁基類例如丁 -1 -基，丁 -2 -基（二級-丁基） ，2 -甲基-丙-1 -基（異丁基），2 -甲基-丙-2 -基（三 級-丁基），環丁 -1 -基等；和相似物。 “烯基”，本身或作爲另一取代基的部份，係指具有至少 一個碳-碳雙鍵之不飽和，支鏈，直鏈或環烷基，其從母 烯的單碳原子移除一個氫原子而得。該等基團有關雙鍵（ 等）可在順式或反式構形。典型的烯基包括（但不限制於) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210、乂297公釐；112- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300679 A7 B7 ____ 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙烯基；丙烯基類例如丙-1 -烯-1 -基，丙-1 -烯_2 -基 ，丙-2 -烯-1 -基（烯丙基），丙-2 -烯-2 -基，環丙-1 -烯-1 -基；環丙-2 -烯-1 -基；丁烯基類例如丁 -1 _ 烯 -1 -基，丁 -1 -烯 -2 -基，2 -甲基-丙 -1 -烯 -1 -基 ，丁 -2 -烯-1 -基，丁 -2 -烯-1 -基，丁 -2 -烯-2 -基 ，丁 -i，3 -二烯-1 -基，丁 -1,3 -二烯-2 -基，環丁 -1 _ 烯-1 -基，環丁 -1 -烯-3 -基，環丁 -1,3 -二烯-1 -基等 ;及類似物。 “炔基”，本身或作爲另一取代基的部份，係指具有至少 一個碳-碳參鍵之不飽和，支鏈，直鏈或環烷基，其從母 炔類的單碳原子移除一個氫原子而得。典型的炔基包括（ 但不限制於）乙炔基；丙炔基類例如丙-1 -炔-1 -基，丙 -2 -快-1 -基等；丁快基類例如丁 -1 -快-1 -基，丁 -1 _ 炔-3 -基，丁 -3 -炔-1 -基等；和相似物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “烷二基”本身或作爲另一取代基的部份係指飽和或不飽 和，支鏈，直鏈或環二價烴基，其從母烷，烯或炔的二個 不同的碳原子各移除一個氫原子或從母烷，烯或炔的單… 碳原子移除二個氫原子而得。二個單價基中心，或二價基 中心的每個價可與相同或不同的原子形成化學鍵。典型[白勺 烷二基包括（但不限制於）甲二基，乙二基類例如乙]，丄 -二基，乙 -1，2 -二基，乙烯 -1，1 -二基，乙烯 _丨，2 _二基 ，丙—^基類例如丙-1，1- —^基’丙-1，2-一^基，丙_22_二 基’丙-1，3- —^基’ί哀丙-1，1-_^基’環丙-1，2-二基，丙 -1 -烯-1，1 -二基，丙-1 -烯-1，2 -二基，丙-2 ·烯 _ι，2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）- | ^一 '' 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（10 ) 二基，丙-1-烯-1,3-二基，環丙-1-烯-1，2-二基，環 丙-2 -烯-1，2 -二基，環丙-2 -烯-1，1 -二基，丙-1 -炔 -1，3 -二基，等等；丁二基類例如，丁 -1，1 -二基，丁 -1，2 -二基，丁 -1,3 -二基，丁 -1,4 -二基，丁 -2,2 -二基，2 -曱基-丙-1,1-二基，2-甲基-丙-1,2-二基，環丁 -1，1 -二基；環丁 -1,2 -二基，環丁 -1，3 -二基，丁 -1 -烯-1，1 -二基，丁 -1 -烯-1，2 -二基，丁 -1 -烯-1,3 -二基，丁 -1 -烯-l，4 -二基，2 -甲基-丙-1 -烯-1，1 -二基，2 -亞甲 基（methanylidene)-丙-1，1 -二基，丁 -1，3 -二烯-1，1 -二基，丁 -1，3 -二烯-1，2 -二基，丁 -1，3 -二烯-1，3 -二 基，丁 -1，3 -二烯-1，4 -二基，環丁 -1 -烯-1,2 -二基， 環丁 -1 -烯-1，3 -二基，環丁 -2 -烯-1,2 -二基，環丁 -1，3-二烯-1,2-二基，環丁 -1,3-二烯-1,3-二基，丁 -1 -炔-1，3 -二基，丁 -1 -炔-1,4 -二基，丁 -1,3 -二炔-1，4 -二基等；及類似物。在特定水平之飽和的情形意欲使用術 語”院二基（a 1 kany i diy 1) ”，”烯二基”及/或”炔二基”。其中 特別意欲二個價在相同碳原子，使用術語”亞烷基”。在較佳 具體實施例中，烷二基包括從1到6個碳原子（C: -C6烷二 基）。較佳也爲飽和非環烷二基，其中基團中心在終端碳 ，例如，甲二基（伸甲基）；乙-1,2 -二基（伸乙基）； 丙-1，3 -二基（伸丙基）；（丁 -1，4 -二基（伸丁基）； 和相似物（也稱爲伸烷基類，以下定義）。 “伸烷基（alkyleno) ”，本身或作爲另一取代基的部份 ，係指具有二個終端單價基中心之直鏈飽和或不飽和烷二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐j4 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300679 A7 B7 五、發明説明（1彳） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基，其從直鏈母烷，烯或炔的二個終端碳原子各移除一個 氫原子而得。雙鍵或三鍵的位置，如果存在於特定伸院基 中，指示在中括號中。典型的伸烷基包括（但不限制於） 伸甲基；伸乙基類例如伸乙基，伸乙烯基’伸乙炔基；伸丙 基類例如伸丙基，伸丙[1]基，伸丙[I，2]二烯基’伸丙[1]炔 基，等等；伸丁基類例如伸丁基，伸丁[1]烯基，伸丁 [2]烯基 ，伸丁 [1,3]二烯基，丁 Π]炔基，伸丁 [2]炔基，丁 [1，3]二炔 基等；及類似物。在特定飽和水平之情形中意欲使用術語 伸院基（alkano)，伸烯基（alkeno)及/或伸炔基（alkyno) 。在較佳具體實施例中，伸烯基爲（Cl -C6)或（Cl -C3) 伸烯基。較佳也爲直鏈飽和伸烷基，例如，伸甲基，伸乙 基，伸丙基，伸丁基，和相似物。 “烷氧基”，本身或作爲另一取代基的部份，係指式-〇R的基，其中R爲如本文中所定義之烷基或環烷基。烷氧 基的代表性實例包括（但不限制於）甲氧基，乙氧基，丙 氧基’異丙氧基’ 丁氧基’二級-丁氧基，環丙氧基，環 戊氧基，環己氧基和相似物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “院氧羰基”’本身或作爲另一取代基的部份，係指反應 式-C (〇）-院興基的基’其中院氧基如本文中所定義。 “烷硫基”’本身或作爲另一取代基的部份，係指反應式 -SR的基’其中R爲如本文中所定義之烷基或環院基。院硫 基的代表性實例包括（但不限制於）甲硫基，乙硫基，丙 硫基，異丙硫基’ 丁硫基’三級-丁硫基，環丙硫基，環 戊硫基，環己硫基和相似物。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 200300679 A7 B7 五、發明説明（12) “芳基”’本身或作爲另一取代基的部份，係指從母芳環 系統的單一碳原子移除一個氫原子而得的單價芳族烴基， 如本所定義。典型的芳基包括（但不限制於）衍生自危蒽 細’危烯萘’蒽，奧，苯，窟，苛，苐蒽，莽，六审，六 分，六冷 （hexalene) ，a s -茚申，s -茚甲，氫_，_，蔡 ’八甲（octacene) ’八分（octaphene)，八冷（octalene) ’莪，戊-2,4·二烯，五甲，茂落，五芬，苊，胞，菲， 匹，坏，艮，苒，箓，聯三苯，聯三萘及類似物。較佳， 芳基包括從6到20個碳原子（C6 -C2。芳基），更佳從6到 15個碳原子（C6 -C!5芳基）和甚至更佳6到10個碳原子 (C6 -Cio 芳基）。 “芳烷基”，本身或作爲另一取代基的部份，係指無環烷 基，其中一個鍵結到碳原子（典型爲終端或sp3碳原子）之 氫原子被如本文所定義之芳基取代。典型的芳烷基包括（ 但不限制於）苯甲基，2-苯基乙-1-基，2-苯基乙烯-1-基’萘基甲基，2-萘基乙-1-基，2-萘乙烯-1-基，萘並 苯甲基，2 -萘並苯基乙-1 -基及類似物。在特定烷基之情 形意欲使用術語芳烷基，芳烯基及/或芳炔基。較佳地，芳 烷基爲（C6 -C3。）芳烷基，例如芳烷基之烷基，烯基或炔 基部分爲（Cl -Cl。）院基及芳基部分爲（C6 -C2。）芳基，更 佳，芳烷基爲（C6 -C20)芳烷基，例如芳烷基之烷基，烯 基或炔基部分爲（Cl -c8)烷基及芳基部分爲（c6 -C12)芳 基及甚至更佳地，芳烷基爲（c6 -C15)芳烷基，例如芳烷 基之烷基’烯基或炔基部分爲（Cl -c5)烷基及芳基部分爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_】6 _ I — » ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300679 A7 五、發明説明（13) (C6 -Cl 0)芳基。 “芳氧基”，本身或作爲另—取代基的部份，係指式 -芳基的基，其中芳基如本文所定義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 方院氧基，本身或作择岛 义作爲另取代基的部份，係指式_ 〇._芳烷基的基，其中芳烷基如本文所定義。 “芳氧羰基”，本身或作爲另—¥τ7 ^ 件爲另取代基的部份，係指式— C (0) -◦-芳基的基，其中芳基如本文所定義。 月女甲醯基，本身或作爲另一取代基的部份，係指式_ C (0) NR，R”，其巾R，W R”各彼此獨立爲㈣由m，如本文 所定義之院基和環烷基所組成之基，或者，R，和r”，和他 們所鍵結的氮原子一起形成如本文所定義之5 _，6 _或7 _ 員環雜烷基環，其可視需要選擇性包括1到4個由〇，S和 N組成之相同或不同的額外雜原子。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “本發明化合物’’係指本文所揭示之各種說明及結構式所 包含的化合物。本發明化合物可以他們的化學結構及/或化 學名稱定義。當化學結構和化學名稱衝突時，化學結構是 化合物的確認之決定者。本發明化合物可包含一個或以上 的掌性中心及/或雙鍵且因此可存在立體異構物，例如雙鍵 異構物（也就是，幾何學異構物），旋轉異構物，對映異 構物或非對映異構物。因此，當沒有界定掌性中心之立體 化學時，本文所述之化學結構包含所有可能的組態’包括 立體異構純形式（例如，純幾何，純對映異構或純非對映 異構）.及對映異構物和立體異構物混合物。對映異構物和 立體異構物混合物可使用熟習該技藝者已知的分離技術或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-17 - 200300679 A7 B7 五、發明説明（14) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 掌性合成技術解析成他們的成分對映異構物或立體異構物 。本發明化合物也可存在幾種，包括烯醇形式、酮形式和 其混合物之互變異構物。因此，本文所述之化學結構包括 舉例說明的化合物之所有可能的互變異構物形式。本發明 化合物也可包括其中一個或以上的原子具有原子質量不同 於自然中習知發現之原子質量的同位素標記之化合物。可 合倂至本發明化合物的同位素之例子包括（但不限制於）2h ，3h，13c，14c，15n， 18〇，17〇，31p，32P，35s，18F 和 36C1 。本發明化合物可以非溶劑合物形式和溶劑合物形式存在 ，包括水合物形式和如N -氧化物。一般，水合物，溶劑合 物和N -氧化物形式在本發明範圍內。某些本發明化合物可 以多結晶或無定形形式存在。一般，所有物理形式意欲被 本發明同等使用且意欲在本發明的範圍內。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “環烷基”，本身或作爲另一取代基的部份，係指飽和或 不飽和環烷基，如本文所定義。在特定水平之飽和度的情 形中蒽欲使用術語”環院基”或”環烯基”。典型的環院基包括 (但不限制於）衍生自環丙烷’環丁烷，環戊烷，環己烷， 和相似物之基。較佳，環烷基包含從3到1 〇環原子（C3 -C:〇環烷基）和更佳從3到7環原子（c3 -C?環院基）。 ϊ哀雑烷基，本身或作爲另一取代基的部份，係指飽和 或不飽和環烷基，其中一個或以上的碳原子（和視需要選 擇之任何相關氫原子）獨立被相同或不同的雜原子取代。 取代碳原子（等）之典型雜原子包括（但不限制於）n，P ，〇，s，Sl等。在特定水平之飽和度的情形中意欲使用術 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- ~18- 200300679 A7 B7 五、發明説明（15) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 語”環雜烷基”或”環雜烯基”。典型的環雜烷基包括（但不限 制於）衍生自環氧院類，氮雜環丙烯類（azirines) ’硫雜 丙環類（thiiranes)，咪唑啶，嗎福啉，哌畊，哌啶，吡唑 啶，吡咯啶，喹核鹼 （quinuclidine)及類似物。較佳地， 環雜烷基包括3至10個環原子（3 -10員環雜烷基）且更 佳5至7個環原子（5 -7員環雜烷基）。 環雜烷基可於雜原子，例如，氮原子，被低級烷基取 代。作爲特殊實例，N -甲基-咪唑啶基，N -甲基-嗎福啉 基，N -甲基-哌畊，N -甲基-哌啶基，N -甲基-批唑啶 基及N -甲基-吡咯啶基包括在”環雜烷基”之定義內。環雜 烷基經由環碳原子或環雜原子可連接至分子的其餘部分。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “二烷胺基”或”單烷基”，本身或作爲其他取代的部份， 係分別指式-NRR和-NHR的基，其中各R獨立選自由如 本文所定義之烷基和環烷基組成的基。二烷胺基的代表實 例包括（但不限制於）二曱胺基，甲基乙胺基，二-(1 -甲基乙基）胺基，（環己基）（甲基）胺基，（環己基）（乙 基）胺基，（環己基）（丙基）胺基和相似物。單胺基的代 表實例包括（但不限制於）甲胺基，乙胺基，丙胺基，異 丙胺基，環己胺基，和相似物。 “鹵素”或”鹵基”，本身或作爲其他取代的部份，係指氟 基，氯基，溴基及/或碘基。 “鹵烷基”，本身或作爲另一取代基的部份，係指如本文 所定義之院基，其中一個或以上的氫原子被鹵基取代。術 語”鹵烷基”明確意謂包括單鹵烷基類，二鹵烷基類，三鹵院 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）__ 19 __ '-- 200300679 A7 B7 五、發明説明（16 ) 基類等，高至全鹵烷基類。取代鹵烷基的鹵基可爲相同， 或他們可爲不同。例如，詞語”（Cl -C2)鹵烷基"包括1 -氟 甲基，1 -氯基 -2-氯乙基’ 一*藏甲基’二Μ甲基’ 1 -赢乙 基，1，1 -二氟乙基，1，2-二氟乙基，1，1，1 -三氟乙基，全氟 乙基，等等。 "鹵烷氧基"，本身或爲其他取代基之部分，係指一種式 -〇-鹵烷基，其中鹵烷基如本文所定義。 “雜院基”，“雜院基（Heteroalkyanyl) ”，”雜烯基”，”雜 炔基”，”雜烷二基”和“雜伸烷基”，本身或作爲其他取代的 部份，係分別指烷基，烷基，烯基，炔基，烷二基和伸烷 基，其中一個或以上的碳原子（和視要選擇之相關氫原子） ，各彼此獨立被相同或不同的雜原子或雜原子基取代。可 取代碳原子的典型雜原子或雜原子基包括（但不限制於）〇 ，S，N，Si， -NH -， -S (〇）-，-S (〇）2 -， -S (0) NH -，-S (0) 2NH -和相似物及其組合。雜原子或雜原子基可 放置在烷基，烯基或炔基任何內部的位置。該等雜烷基， 雜烷基，雜烯基及/或雜炔基之例子包括-CH2 -CHh -〇-CH3 ，-CH2 -CH2 -NH -CH3， -CH2 -CH2 -N (CH3) _CH3， -CH2 _S，CH2， -CH3， -CH2 _CH2 -S (〇）-CH3， -CH2 -CH2 -S (〇）2 -CH3， -CH = CH -〇-CH3， -CH2 -CH = N _〇 _CH3，及 -CH2 -CH2 -〇-C = CH。對於雜烷二基和雜伸烷基，雜原子或 雜原子基也可佔據鏈端之一或二者。對於該等基，沒有暗 示基之方向。 “雜芳基”，本身或作爲另一取代基的部份，係指從母雜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 200300679 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ B7 五、發明説明（17 ) 芳環系統的單一原子移除一個氫原子而得之單價雜芳基， 如本文所定義。典型的雜芳基包括（但不限制於）衍生自 吖啶，々-咔啉，晛，晛烯，哮啉，咲喃，咪唑，吲唑， 吲哚，吲哚啉，吲畊，異苯並呋喃，異晛烯，異吲哚，異 吲哚啉，異嘻啉，異噻唑，異噁唑，暸啶，噁二唑，噁唑 ，直陡，啡Η定，啡啉，啡哄’吹哄，碟H定，嘌玲，_喃， 吡哄，0比唑，嗒畊，吡啶，嘧啶，吼略，吼畊 (pyrrolizine)，喹唑啉，喹啉，喹啡，喹喏啉，四唑，噻 二唑，噻唑，噻吩，三唑，咕吨，及類似物之基。較佳， 雜芳基包含從5到20個環原子（5 -20員雜芳基），更佳 從5到1 0個ί哀原子（5 -1 0貝雜芳基）。較佳雜芳基爲該 等衍生自呋喃，噻吩，吡咯，苯並噻吩，苯並呋喃，苯並 咪唑，吲哚，吡啶，吡唑，喹啉，咪唑，噁唑，異噁唑及 吡啡。 ”雜芳烷基”，本身或作爲另一取代基的部份，係指非環 院基，其中一個鍵結至碳原子（典型地終端或sp3碳原子） 之氫原子被雜芳取代。在特定烷基部分之情形中意欲使用 術語雜芳烷基，雜芳烯基及/或雜芳炔基。在較佳具體實施 例中，雜芳烷基爲6 -21員雜芳烷基，例如，雜芳烷基的烷 基，烯基或炔基部分爲（Cl -C6)烷基及雜芳基部分爲5 -15 -員雜芳基。在特佳具體實施例中，雜芳烷基爲6 -13員 雜芳烷基，例如，烷基，烯基或炔基部分爲（Cl -C3)烷 基及雜芳基部分爲5 -10員的雜芳基。 “母芳族環系統”係指具有共軛7Γ電子系統之不飽和環或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）~ 21 - " ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300679 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ___ B7五、發明説明（18) 多環環系統。詳而言之包含在”母芳環系統”的定義中爲其中 一個或以上的環爲芳族及一個或以上的環爲飽和或不飽和 之稠合環系統，如，例如，蒹，氧_，_，葩等等。典型 的母芳族環系統包括（但不限制於）苊蒽烯，苊烯萘，蒽 ，.奠，苯，窟，苛，苐蒽，苐，六审，六芬，六苗 (hexalene) ，as 帘，s -節甲，氫 gf!，節，萘，八革 (octacene)，八芬（octaphene)，八| (octalene)，莪， 戊_2,4 -二烯，五审，茂冷，五芬，笸，葩，菲，1，確 ,JU- ，民，苒，箓，聯三苯，聯三萘及類似物。 ”母雜芳環系統”係指其中一個或以上的碳原子（和視需 要選擇之相關氫原子）各獨立被相同或不同的雜原子取代 之母芳環系統。取代碳原子之典型雜原子包括（但不限制 於）N，P，〇，s，Si等。詳而言之包含在”母雜芳環系”的定 義中爲其中一個或以上的環爲芳族及一個或以上的環爲飽 和或不飽和之稠合環系，例如，例如，苯並二噁烷，苯並 呋喃，晛，晛烯，吲哚，吲哚啉，咕吨等等。典型的母雜 芳族環系包括（但不限制於）砷雜茚，咔唑，沒-咔啉， 晛，晛烯，哮啉，呋喃，咪唑，吲唑，吲哚，吲哚啉，吲 啡，異苯並呋喃，異晛烯，異吲哚，異吲哚啉，異喹啉， 異噻唑，異噁唑，嘹啶，噁二唑，噁唑，苣啶，啡啶，啡 啉，啡啡，呔畊，喋啶，嘌呤，哌喃，吡啡，吡唑，嗒畊 ’吼陡，喷卩定，D比略，D比啡 （pyrrolizine)，卩奎n坐啉，d奎啉 ，喹哄，嗤喏啉，四唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三唑，咕 吨，及類似物。” (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中周國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -22- 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明说明（19 ) “醫藥上可接受的鹽”係指本發明化合物之鹽，其以該技 g所了解之通常醫藥用途的可接受抗衡離子製造且具有所 要的母化合物之藥理活性。該等鹽包括：（1)酸加成鹽， 與無機酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸和相似物 所形成；或與有機酸例如乙酸’丙酸’己酸’環戊院丙酸 ，羥基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸， 順-丁烯二酸，反-丁烯二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸 ，3 -(羥苯甲醯基）苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲烷磺酸 ，乙烷磺酸，1，2 -乙烷-二磺酸，2 -羥乙烷磺酸，苯磺酸 ，4 -氯苯磺酸，2 -萘磺酸，4 -甲苯磺酸，樟腦磺酸，4 -甲 基雙[2.2.2]-辛-2 -烯-1 -羧酸，葡庚酸，3 -苯基丙酸， 三甲基乙酸，三級-己酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，榖胺 酸，羥萘酸，柳酸，硬脂酸，己二烯二酸和相似物而形成 ;或（2)當酸質子存在於母化合物時，以金屬離子，例如 ，鹼金屬離子，鹼土離子，或鋁離子取代所形成之鹽；或 與有機鹼例如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N -甲基還原 葡萄糖胺，嗎福啉，暖啶，二曱胺，二乙胺和相似物之配 位物。也包括胺基酸的鹽例如精胺酸鹽和相似物，和有機 酸像glucurmic或半乳糖醛酸和相似物的鹽（參見，例如， Berge 等人，1977，J· Pharm. Sci. 66 ·· 1 -19)。 “醫藥上可接受的媒液”係指與本發明化合物一起投藥的 稀釋劑，佐劑，賦形劑或載體。 “保護基”係指一群原子，當連接至分子中之反應性官能 基時，遮蔽，減少或防止官能基的反應性。典型地，保護 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21G X 297公釐）_ 23 - " ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 200300679 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（20) 基在合成期間如需要可選擇性除去。保護基的實例可發現 於Greene和Wuts，有機化學中的保護基，第3版，1999， 約翰維斯父子，NY和Harrison等人，合成有機方法之大綱 ，第1 -8冊，1 97 1 - 1 996，約翰維斯父子，NY。代表性胺 基保護基包括（但不限制於）甲醯基，乙醯基，三氟乙醯 基’苯甲基，苯甲氧羰基 （“CBZ”），三級 -丁氧羰基 (“Boc”），三甲基曱矽烷基（“TMS”） ，2 -三甲基曱矽烷基 -乙烷磺醯基（“SES”），三苯甲基和經取代之三苯甲基，烯 丙氧基羰基，9 -苐基甲氧羰基（“FM0C”），硝基藜蘆氧羰 基（“NV0C”）和相似物。代表性羥基保護基包括（但不限 制於）該等其中經基被_化（例如，甲基和乙基酯，乙酸 酯或丙酸酯基或二元醇酯）或烷基化例如苯甲基和三苯曱 基醚，以及烷基醚，四氫吡喃醚，三烷甲矽烷基醚（例如 ，TMS或TIPPS基）和烯丙醚。 “前藥”係指一種活性化合物（藥物）的衍生物，其在使 用條件下（例如在體內）進行轉變以釋放活性藥物。前藥 在轉化成活性藥物之前時常（但是不必然地）爲藥理上不 活性的。前藥典型地藉由掩蔽藥物中的官能基（相信與前 基（progroup)(定義於下）形成在使用的特定條件下進行轉 變（例如裂解）以釋放官能基和因此活化藥物之前部份 (promoiety)的活性所需要之部份）而獲得。前部份的裂解 可自發進行，例如經由水解反應，或其可藉被其他試劑催 化或吲發’例如藉由酵素，光，酸或改變或曝露於物理或 環境參數’例如溫度之改變。試劑可對使用條件是內源的 本g尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21G X297公釐）_ 24 - 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（21 ) ，例如一種存在於投予前藥的細胞之酵素或胃之酸性條件 ，或其可外源地供應。 廣泛之前基，以及所得之前部份，適合於保護活性化 合物中的官能基以產生前藥，在該技藝是已知的。例如， 羥基官能基可被遮蔽成磺酸酯，酯或碳酸酯前部份，其在 活體外可被水解以提供羥基。胺官能基可被遮蔽成醯胺， 亞胺，氧膦基，膦醯基，鄰醯基或次磺醯基前部份，其在 活體內可被水解以提供胺基。羧基可被遮蔽成酯（包括矽 烷基酯和硫酯類），醯胺或醯前部份，其可在活體內被水 解以提供羧基。適當前基之其他特殊例子和他們個別前部 份對熟習該技藝者是顯而易知的。 ”前基”係指保護基的類型，當用以遮蔽活性藥物中的官 能基形成前部份時，將藥物轉化成前藥。前基典型經由在 使用之特定條件下可裂解之鍵連接至藥物的官能基。因此 ’前藥爲在使用之特定條件下被裂解而釋出官能基之前部 份的部分。作爲特殊實例式-NH -C (0) CH3之醯胺前部份 包括基-C (〇）CHh。 “經取代”當使用於改良特定基或基（radial)時表示特 定基或基（radial)的一個或以上之氫原子各彼此獨立被相 同或不同的取代基取代。可用於取代基或基（radial)中的 特定碳原子之取代基包括（但不限制於）-Ra，鹵基，_〇· ，=〇，_〇Rb， _SRb， _S -，=S， _NRCRC，=NRb，=N -〇Rb，三鹵甲基，-cf3，- CN，- OCN，- SCN，- NO， _ N02，= N2，- n3，_ s (0) 2Rb，_ S (0) 2〇_ ，-S(0) 20Rb (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中S國家榡準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐）_ 25 _ 200300679 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7五、發明説明（22) ，-OS (0) 2Rb，- OS (0) 2〇-，-OS (0) 2〇Rb，-P(〇)(〇-) 2 ，-P (O) (〇Rb) (〇- ) ，- P (O) (〇Rb) (ORb) ，- C (O) Rb ，-C (S) Rb，- C (NRb) Rb，_c (〇) 〇_ ，- C (0) 0Rb， -C (S) ORb，- C (O) NRCRC，- C (NRb) NRCRC，-OC(OR)Rb ，-OC (S) Rb，- OC (O) 0_ ，- 〇C (O) ORb，- OC(S) ORb ，-NRbC (O) Rb，- NRbC (S) Rb，- NRbC (O) 0·， -NRbC (0) ORb，- NRbC (S) 〇Rb，- NRbC (O) NRCRC，-NRbC (NRb) RiD -NRbC (NRb) NW，其中 Ra 選自包括烷 基，環院基’雑院基，環雜院基，芳基，芳院基，雜芳基 及雜芳烷基；及Rb獨立爲氫或Ra;及各R。獨立爲Rb或者 二個V和他們所鍵結的氮原子一起形成5 -，6 -或7 -員環 雜烷基環，其可視需要選擇性包括1到4個由〇，S和N組 成之相同或不同的額外雜原子。作爲特殊實例，-NR°R。意 爲包括-NH2， -NH -烷基，N -吡咯基及N -嗎福啉基。 同樣地可用於取代基或基（radial)中的飽和碳原子之 取代基包括（但不限制於）-Ra，鹵基，-〇·， _〇Rb， -SRb， -S.， -NRCRC，三鹵甲基，-CF3，- CN，- OCN， -SCN，- NO，- N〇2，- N3，- S (0) 2Rb，- S (〇) 2〇-， _S(0) 2ORb，_ OS (0) 2Rb，_ OS (0) 2〇.，_〇S (0) 2〇Rb， _P(0)(0_) 2 ’ - p (〇) (0Rb) (cr ) ，- P (〇) (〇Rb) (〇Rb) ，-C (O) Rb，_ C (S) Rb，_ c (NRb) Rb，_C (〇) 〇_ ， -C (O) ORb，- C (S) ORb，- C (O) NRCRC， -C(NRb)NRcRc，-OC(0)Rb，-〇C(S)Rb，-〇C(〇)〇-，-OC (0) 0Rb，- 0C(S) 0Rb，- NRbC (0) Rb， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐_ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（23) _NRbC (S) Rb，_ NRbC (0) CT ，- NRbC (0) 〇Rb， _ NRbC (S) 0Rb，_ NRbC (Ο) NRCRC，- NRbC (NRb) Rb 和 _ NRbC (NRb) NITR。，其中Ra，Rb及R°如前述定義。 可用於取代雜烷基和環雜烷基中的氮原子之取代基包 括（但不限制於）-Ra， -〇·， -〇Rb， _SRb ’ -S·’ -NR’R”，三鹵甲基，-CF3，- CN，- NO，- N02，_S (0) 2Rb ，-S (0) 2〇_ ，_S(0)20Rb，_0S(0)2Rb，_0S(0)20- ，-OS (0) 2〇Rb，-P(〇)(〇·) 2，- P (0) (〇Rb) (〇_ )， -P (0) (0Rb) (0Rb) ，- C (0) Rb，- C (S) Rb，-C(NRb) Rb ，-C (0) 0Rb，- C (S) 0Rb，- C (0) NRCRC， -C (NRb) NRCRC，-〇C(OR)Rb，- OC (S) Rb，- OC (0) 0Rb ，-OC(S)ORb，-NRbC (0) Rb，-NRbC (S)Rb，-NRbC(0) 0Rb ，-NRbC (S) 0Rb，- NRbC (0) NRCRC，- NRbC (NRb) Rb 和 -NRbC (NRb) NReRe，其中Ra，Rb及Re如前述定義。 上列可使用於取代其他特定基或原子之取代基對熟習 該技藝者是顯易而知的。 用以取代特定基之取代基可進一步被取代，典型被一 個或以上之相同或不同之選自上述述各種基取代。 “胺磺醯基”，本身或作爲另一取代基的部份，係指式 -S (〇）2NR’R”，其中R’和R”各彼此獨立爲選自由氫，如本 文所定義之烷基和環烷基所組成之基，或者，r，和r ”，和 他們所鍵結的氣原子一起形成如本文所定義之5 _，6 -或 7 -貝雑院基’其可視需要選擇性包括1到4個由〇，S 和N組成之相同或不同的額外雜原子。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐）-一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300679 A7 B7 五、發明説明（24) 6·2化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明提供HCV複製及/或增殖之有效抑制劑的經取代 一苯基雜環化合物。在一具體實施例中，本發明化合物爲 根據結構式（I)之經取代二苯基異噁唑類，吡唑類和噁二 唑類：

包括其醫學上可接受的鹽，水合物，溶劑合物和Ν -氧 化物，其中： X和Υ各彼此獨立爲Ν或0，其條件爲X和Υ不同時 爲〇； Ζ爲Ν-或CH-，其條件爲當X和Υ皆爲Ν時，Ζ爲 -CH -； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，Ri〇 及 R13 各彼此獨立選 自包括氫，-〇H， -SH， -CN， -N〇2，鹵基，氟基，氯 基，溴基，碘基，低級烷基，經取代之低級烷基，低級雜 烷基，經取代之低級雜烷基，環烷基，經取代之環烷基’ 環雜烷基，經取代之環雜烷基，低級鹵烷基，單鹵甲基’ 二鹵甲基，三鹵甲基，三氟曱基，低級烷硫基，經取代之 低級烷硫基，低級烷氧基，經取代之低級烷氧基，甲氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-28- 200300679 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _；____B7 五、發明説明（25) ，經取代之甲氧基，低級雜烷氧基，經取代之低級雜烷氧 基：環院氧基，經取代之環院氧基，環雜院氧基，經取代 之環雜院氧基，低級鹵院氧基，單齒甲氧基，二歯甲氧基 ，三齒甲氧基’三氟甲氧基’胺基，低級z -或單烷胺基 二經取代之低級二-或單烷胺基，芳基，經取代之芳基， 方與基，經取代之方氧基，苯氧基，經取代之苯氧基，芳 院基’經取代之方烷基’芳烷氧基，經取代之芳烷氧基， 本甲基’本甲虱基，雜芳基’經取代之雜芳基，雜芳氧基 ’經取代之雑方氧基’雜芳烷基’經取代之雜芳烷基，雜 芳院氧基，經取代之雜芳烷氧基，羧基，低級烷氧簾基， 經取代之低級烷氧羰基，芳氧羰基，經取代之芳氧羰基， 芳烷氧羰基，經取代之芳烷氧羰基，胺基甲酸酯，經取代 之胺基甲酸酯，胺甲醯基，經取代之胺甲醯基，胺磺醯基 ’經取代之胺擴醯基及一種式-L - r 14之基，宜中” l ”爲連 接子和R14爲環烷基，經取代之環烷基，環雜烷基或經取代 之環雜烷基，其條件爲至少一個R2或R6爲氫以外的基； R11爲氫或低級烷基；和 R12爲單齒甲基或二鹵甲基。 在式（I)化合物中，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9， 及R13取代基的可替代基爲一種式-L -R14之基，其中 ”L”爲連接子。連接子可爲任何適合連接R"部分到舉例說 明的苯基之原子的基。適當連接子包括（但不限制於）選 自由 (CH2) 〇 -C (〇） -S〇2

-NH 衣IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -NHC (Ο) -C (0) -SChNH -和其組合所組成之部分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-29 _ 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（26) 。在一個具體實施例中，”L”選自包括-(CH2) 1 ·3 -，-〇-(CH〇 } -3 -， -S - (CH2) ! -3 _和-S〇2 -。 在該L -R14部分中，R14如上述所定義。在一個具體實 施例中，R14係選自包括嗎福啉基，N -嗎福啉基’哌畊基， N -哌啡基，N -甲基-N -哌畊基，咪唑啉基，N -咪唑啶基 ，N -曱基-N -咪唑啶基，哌啶基，N -哌啶基，吡咯啶基 ，N -吡咯啶基，吡唑啶基’ N -哦_啶基及N -甲基-N -吡 唑啶基。 在式（I)化合物中，當 R2，R3，R4，R5，R6，R8，r9 ，及/或R13爲經取代之烷基時’取代基之特殊實例包括 被選自由鹵基，氟基’氯基’溴基’經基，低級院氧基， -CN， -N〇2， -C (〇）〇Re，-〇C (〇）0Re， -C (0) NRfRg 和-0C (0) NRfRg所組成之單一取代基取代的甲基，乙基或 丙基，其中各獨立爲氫，低級烷基或環烷基；及以和Rg 各彼此獨立選自氫，低級烷基和環烷基所組成之群姐或， 另一選擇爲，Rf和Rg，與他們鍵結之氮原子一起形成5 -， 6 -或7 -員環雜烷基環，其可視需要選擇性包括1到4個相 同或不同之選自由◦’ S和N所組成的額外雜原子。當R2 ，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R1()及/或R13爲經取代之烷基時 ’取代基的進一步特殊實例包括-CH2 -R17，其中R17爲鹵 基’ _Br， -0Η ’低級院氧基’ -CN’ N〇2’ -C (〇）Re， -〇C (〇）Re， -C (〇）NRfRg 和-〇C (〇）NRfRg，其中 Re，Rf 和Rg如上述所定義。 當 R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R1。及/或 R13 爲經取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 3〇 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300679 A7 ____ B7 五、發明説明（27) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 代之烷氧基時，取代基之特殊實例包括在終端曱基被選自 由鹵基，-〇H， _CN， -NO〗， _C(〇）Re， -〇C(〇）Re， -C (〇) NRfRln -〇c (〇) NRfRg所組成之取代基取代的低級 院氧基，其中R6，Rf和Rg如前述所定義。 當 R2，R、R4，R5，R6，R8，R9，R1。及/或 R13 爲芳基 或雜芳基時，取代基之特殊實例包括苯基，5 -或6 -員雜芳 基’咲喃基’咪D坐基，異噻哩基，異U惡Π坐基，哌喃基，D比 啡基，哌唑基，嗒哄基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基和噻吩 基。各種雜芳基可經由任何可利用之碳原子或雜原子連接 至分子的其餘部分。在一個具體實施例中，包含環氮原子 之雜芳基經由環氮原子連接至分子的其餘部分。雜芳基也 可在一個或以上之環氮原子被低級院基，低級院基或甲基 取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當 R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R1。及 /或 R13 爲胺甲 醯基或經取代之胺甲醯基時，取代基之特殊實例包括式-C (〇）NRhRi，其中Rh和t和他們所鍵結之氮原子一起形成5 -或6 -員的環雜烷基環，其可視需要選擇性包括1到4個相 同或不同之選自由0，S和N所組成的額外雜原子和其可視 需要選擇在一個或以上之環碳或雜原子上被選自由低級烷 基，低級院基，甲基，-〇H，=〇’ -C (〇）Re ’ -C (〇) NRfRg，-〇C (〇）Re，-〇C (〇）NRfRg和芳基的取代基取代 ，其中IT，Rf和Rg如前述所定義。進一步的特殊實例包括 式-C (0) NRhIT之胺磺醯基或經取代之胺磺醯基，其中Rh 和R;選自由N -甲基-哌畊，4 -酮基-哌啶’ 4 -胺基-哌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-31- 200300679 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ___ B7 __五、發明説明（28 ) 啶，4 -(單-或二烷胺基）哌啶和4 -羥基-哌啶所組成之 群組。 當 R2，R3，R4，R5，R6，R8，r9，r1。及/或 R〗3 爲經取 代之單-或二烷胺基時，取代基之特殊實例包括該等其中 至少一個烷基部分’較佳在終終點甲基，被選自包括-〇H 和-NW之取代基取代之單或二烷胺基，其中如前述 所定義。該等經取代之單-和二烷胺基的特殊實例包括-N (Rk) - (CH2) 1 -3 -NRkRk 和-N (Rk) - (CH2) ! _3 -〇Rk，其中各 Rk獨立爲氫，低級烷基或甲基。 當 R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，及/或 R13 爲環雜 院基或經取代之環雑院基時，取代基之特殊實例包括5 -或 6 -員環雜烷，咪唑啶基，嗎福啉基，哌啡，哌啶基，吡唑 啶基和吡咯啶基，其中環可在環碳原子視需要選擇被選自 由-〇Re， _NRfRg和-C (〇）〇Rl/f組成之取代基取代，其 中IT，Rf和Rg如前述所定義。環雜烷基或經取代之環雜烷 基可經由任何可利用的環碳或雜原子連接至分子的其餘部 份。在一個具體實施例中，環雜烷基或經取代之環雜烷基 經由環氮原子連接至分子的其餘部份。適合作爲R2，R3， R4 ’ ’ R9，Ri〇及/或Rn取代基的經取代之環雜 烷基類的進一步特殊實例包括在4 -位置經取代之N 陡 基，或在3 -位置經取代之N -吡略啶基，其經低級院氧鑛 基，胺基，單-或二-烷胺基或N -哌基取代。 R2 ’ R3 ’ R4 ’ R5，R6，R8，R9，及 Rn 之額外特殊實 例以及” A”和”C”苯基環的取代基之特殊組合特別提供於表工 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ % ' ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（29) 中。 在結構式（I)化合物的一個具體實施例中，Z爲-CH -所以化合物爲異噁唑類或吡唑類。在結構式（I)化合物之 另一具體實施例中，Z爲N所以化合物爲噁二唑類。在另 一具體實施例中，結構式（I)化合物爲異噁唑類。 在結構式（I)化合物之另一具體實施例中，R8，R9 ，R"和R13之三個爲氫。在一特殊具體實施例中，R9，R1Q 和R13各爲個氫。 然而在結構式（I)化合物之另一具體實施例中，R8, R9，R1()和R13各彼此獨立選自由氫，鹵基，氟基，氯基， 溴基，碘基，胺磺醯基，低級烷硫基，低級鹵烷基，單鹵 甲基，二鹵甲基，三鹵甲基，三氟甲基和-L -R14所組成之 群組，其中L爲-(CH2) ! -3 -或-〇-(CHh) ! -3 -和R14爲5 -或6 -員環雜烷基或N -嗎福啉基。在一個特殊具體實施例 中，R8，R9，R1()和R"之三個爲氫。在另一特殊具體實施例 中，R9，R1Q和R"各爲氫。 然而在結構式（I)化合物之另一具體實施例中，R2及/ 或R6各彼此獨立選自包括-〇Η， -ΝΑ，鹵基，氟基，氯 基，溴基，碘基，低級烷基，甲基，低級雜烷基，（C3 -C6)環烷基，5 -或6 -員環雜烷基，N -嗎福啉基，N -曱基 -N -哌畊基，N -哌啶基，經取代之N -哌啶基，4 - (N -哌啶 基）-N -哌啶基，4 -胺基-N -哌啶基，低級烷氧基，甲氧 基，乙氧基，低級烷硫基，甲硫基，低級鹵烷基，單鹵甲 基，二鹵甲基，三鹵甲基，三氟甲基，低級鹵院氧基，單 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 33 - 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（30 ) 鹵曱氧基，二鹵甲氧基，三鹵甲氧基，三氟甲氧基，芳基 ，苯基，芳院基’本甲基’方氧基，苯氧基，芳院氧基， 苯甲氧基，5 -或6 -員雜芳基，低級烷氧羰基，胺磺醯基及 -L -R14，其中 L 爲-(CH2) ! -或-〇-(CH2)】-3 -及 R14 爲 5 或6 -員環雜烷基或N -嗎福啉基。 然而在結構式（I)化合物之另一具體實施例中，R3及 R5各彼此獨立選自包括氫，鹵基，氟基，氯基，低級烷氧 基，低級烷氧基（alkanyloxy)，羧基，低級烷氧羰基，單 鹵甲基，二鹵甲基，三鹵曱基和三氟甲基。 在結構式（I)化合物另一具體實施例中，R4選自包括 氫，低級二烷胺基，低級二烷基，二甲胺基，鹵基，氟基 ，氯基和-L-R14，其中L爲_〇-(CH〇〗-3 -和R14爲6 -員 環雜烷基，N -嗎福啉基或N -哌啡基。 在結構式（I)化合物另一具體實施例中，R3，R4，R5 ，R6，R9，RU和R13各爲氫。較佳，在此具體實施例中，R2 和R各彼此獨ΑΔ运自包括經基，氯基，氯基，甲氧基，乙 氧基，三氟甲基，三氟甲氧基和N -嗎福啉基。在一特殊具 體貫施例中，R2和R6爲相同或不同的鹵基或各爲氯基。在 另一特殊具體實施例中，R2爲氟基及r6爲三氟甲基。較佳 ，在上述具體實施例中，Z爲-CH -及/或X爲N和Y爲〇 〇 在另一具體實施例中，本發明化合物爲根據結構式 (Ia) ’ （Ib) ， （Ic)及/或（Id)之化合物： 本紙張尺度適用中國國家縣（CNS ) A4規格（2丨〇 X 297公董）_私_ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300679 A7 B7 五、發明説明（ 31 (la) (lb) (Ic) (Id)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 包括其醫藥上可接受的鹽，水合物，溶劑合物和N 化物’其中 X，Y，R2，R3，，r6，Rll 和 r12 如前 糸口構式（I)所定義和具有相同附帶條件。在一具體實施 中’結構式（la) ， （lb) ， （Ic)及/或（Id)之化合牧 有一個或以上選自下列所組成之特徵： X爲N及Y爲〇 ; X爲〇和Y爲N ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 35 - 200300679 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32) R11爲氫或甲基； R2和R6各彼此獨立選自包括氫，羥基，鹵基，低級院 基，甲基，低級烷氧基，甲氧基，單鹵甲基，二歯曱基， 三鹵甲基’三氟甲基’三氟甲氧基，和N -嗎福啉基，其條 件爲R2或R6之一爲氫以外之基； R3和R5各爲氫；和

R爲氣或-L-R ’其中L爲-((1!112)1_3_和尺14爲6_ 員環雜烷基，較佳包含1到2個相同或不同的選自〇和N 的雜原子。 本發明的貫例化合物提供於表1中。本文所述化合物 的各種位向異構物，包括結構式（la) ， (lb) ， (ic) 5 (I d)和表1之化合物的各種位向異構物，也包含在本發明 中。 熟習該技藝者應知在本文所描述之本發明化合物可包 括可以前基遮蔽而產生前藥之官能基。該等前藥通常（但 不一定是）在轉化成他們活性藥物形式之前是藥理上不活 性的。在本發明前藥中，任何可利用之官能部分可以前基 遮蔽而產生前藥。適合於遮蔽該等官能基而產生在所要的 使用條件下裂解之前部分的無數前基在該技藝爲已知。特 殊實例描述於上。 6.3合成的方法 本發明化合物可經由說明於圖1 - 7的合成方法獲得。 應了 解在圖 1 -7 中，R2，R3，r4，R5，r6，r8，R9，及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -36- 裝IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300679 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明説明（33) R13如前述結構式（I)所定義。 可用以製備本發明化合物和其中間物之起始物質爲市 售商品或者可藉由已知的合成方法製備（參見，例如， Harrison等人，”合成有機方法之大綱”，第1 -8冊（約翰維 斯父子，197 1 - 1 996);，德國 Frankfurt 的 Beilstein 學 會，”Beilstein有機化學手冊”；Feiser等人，”有機合成的 試劑”第1 -21冊，維斯公司；Trost等人，”廣泛有機合成 ” Perga mon Press，1991; ”Theilheimer 氏有機化學之合成方 法，”第1 -45冊，Karger，1991 ;三月”高等有機化學，”維 斯公司，1991 ; VCH出版社之Larock”廣泛有機轉變，”， 1 9 89 ; Paquette，有機合成試劑百科全書”，第3版，約翰維 斯父子，1 995)。合成本文所述化合物及/或起始物質的其 他方法描述於該技藝中或對於熟練之專家是容易淸楚地。 可選用之說明於圖1 -7中的試劑及/或保護基可發現於上述 所提供的參考資料且爲熟練的專家所習知的。選擇適當保 護基的指導可發現於，例如，Greene & Wuts，”有機合成中 的保護基，”維斯公司，1 999。因此，在本文所提出之合成 方法和策略是用於舉例說明而非限制。 一種合成根據結構式（I)之經取代二苯基異噁唑類（ 當Z爲-CH -時）的方法提供於圖1A中。參考圖1A，甲 基酮20 1與苯甲醛203在鹼性條件下的醛醇縮合作用，接 著就地脫水作用，提供α - /3不飽和烯酮205，其以羥胺處 理可快速地轉化至異噁唑207。207的還原作用產生胺基異 噁唑209，其可視需要選擇性被R"-鹵化物烷基化和以LG (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 37 - 200300679 A7 B7 五、發明説明（34) -C (〇）-R12醯化產生211。在圖1A和遍及其餘圖2 -7 ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ”LG”表示離去或活化基，忽略其所連接之部分。無數適當 離去或活化基爲熟習該技藝者所已知的。可使用於本文所 述之各種方法中的特殊實例包括（但不限制於）鹵基’氰 基，醯氧基和熟習該技藝者已知可使用於形成醯胺鍵的無 數其他離去基。 圖1A的合成方法的一特殊實例舉例說明於圖1B中之 二苯基異噁唑9的製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一合成結構式（I)之經取代異噁唑（當Z爲-CH -時）之方法提供在圖2A中。甲基酮201與酯223在鹼性條 件下的克萊森（Claisen)縮合作用提供1，3二酮229，其以 羥胺處理可轉化成異噁唑207和231的混合物。207的單離 和後來之還原作用產生胺基異噁唑209，其可如前述或藉由 其他已知的合成方法轉化成異噁唑211。應注意異噁唑231 可被單離且藉由相同的合成路徑轉化成異噁唑2 11 (化合物 212)之對應位向異構物。圖2A的合成方法之一特殊實施 例舉例說明於圖2B中之二苯基異噁唑9和其對應位向異構 物5的製備。 在一說明於圖2A中之路徑之可選用的具體實施例中， 酯225與甲基酮227縮合而提供1，3二酮229，其然後經由 前述合成路徑之其部份進行。 另一合成結構式（I)之經取代異噁唑（當Z爲-CH -時）的方法提供在圖3A中。羥胺到苯曱醛245的親核性加 成提供中間物肟，其可藉由以N -氯丁二醯亞胺（NCS)的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 38 200300679 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35) 處理或在該技藝已知的其他方法轉化成α -氯肟247。α -氯肟247在鹼存在下的脫鹵化氫作用產生腈氧化物248a或 24 8b，其在乙炔249存在下進行1，3二極性環加成作用而提 供所要的異噁唑2 1 1。如熟習該技藝者所認知的，腈氧化物 24 8a或24 8b可在與乙炔249的環加成作用之單離或，或者 ’乙炔249可直接加到反應混合物中而沒有先單離腈氧化 物248a或24 8b。乙炔249可藉由己知的合成方法從市售先 質快速地製備。特殊的方法提供在圖7A和7B中。圖3A之 合成方法的一特殊實例舉例說明於圖3B中的二苯基異噁唑 9之製備。 製備腈氧化物248a或248b的方法說明於圖3C中。參 考圖3C，無數不同類型之苯甲基系化合物303使用標準技 術被轉化成苯甲基系硝基化合物3 0 5。在弱鹼存在下以異氰 酸苯基酯處理產生腈氧化物248a或248b。與乙炔309的 1，3 -二極性環加成作用產生異噁唑311。在乙炔309和異嚼 唑 311 中，R15 爲-N〇2， -NHR 或-NRnC (〇）R12，其中 R 爲氫或保護基及R11和R12如前述結構式（I)所定義。視 R15之定義而定，異噁唑3 1 1然後使用前述方法轉化成異噁 唑 2 11。 另外一合成結構式（I)之經取代異噁唑（當Z爲-CH -時）的方法提供在圖4 A中。羥胺到苯甲 2 4 5的親核性 加成作用提供中間物肟，其在NaOH存在下與NaOCl可直 接轉化產生腈氧化物248a或248b。腈氧化物248a或248b 到甲基酮2 5 9的1，3二極性環加成作用提供所要之異υ惡哩 裝IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（36 ) 211。甲基酮259可藉由己知的合成方法從市售先質快速地 製備。圖4A之合成方法的一特殊實例舉例說明於圖4B中 的二苯基異噁唑9之製備。 上述圖1 -4中所述之方法可藉由在反應順序中以聯胺 取代羥胺而容易地適合於吡唑之合成。進一步地，熟習該 技藝者應知該等上述圖1 - 4所述之異噁唑位向異構物可藉 由只交換二個不同芳族環之反應性官能而合成。這個方法 的一個實施例描述在圖4C之”反”異噁唑5。從圖4C可知， 交換氯肟和二個不同芳族環（也就是，環A和C)的炔官 能提供區域異構異噁唑5 (比較253和255與254和256) 。進一步地，某些合成的流程可直接提供兩種異噁唑位向 異構物（例如，圖2A和2B)，其可使用標準技術而彼此 分離。 一種合成結構式（I)之經取代噁二唑（當Z爲-N -時 )的方法提供在圖5A中。參考圖5A，羥胺到265苯基氰 化物的親核性加成作用產生醯胺肟267，如上所述，其可與 化合物269縮合以在脫水環化作用和還原作用之後提供噁 二唑27 1。胺基噁二唑27 1可視需要選擇性烷基化接著醯化 而產生噁二唑273。圖5A之合成方法的一特殊實例舉例說 明於圖5B中的二苯基噁二唑25之製備。 另外一合成結構式（I)之經取代噁二唑（當Z爲-N-時），其爲上述製得之位向異構物，的方法提供在圖6A中 。參考圖6A，醯胺肟287，（藉由羥胺與苯基氰化物的縮 合作用製備），可與醯化劑28 5 (其可爲醯基氯）縮合，在 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 4〇 - 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（37) 脫水環化作用和還原作用之後提供噁二唑2 8 9。藉由前述方 法胺基噁二唑289可被轉化成最後產物291。圖6A之合成 方法的一特殊實例舉例說明於圖6B中的二苯基噁二唑87 之製備。 圖7A和7B，其描述乙炔化合物的製備，討論於實例 段。 在圖 1 -Ί 中，取代基 R2，R3，R4，R5，R6，r8，r9， 及R13可包括在合成期間需要保護的反應性官能基。適 當保護基的選擇將視官能基的本性和使用之合成方法而定 ，且對於熟習該技藝者是顯而易知的。選擇適當保護基的 指導可發現於Greene & Wuts，上述，和其中所吲用之各 種其他參考資料。 崔行1，3 -二極性環加成反應（也術語爲1，3 -二極性加 成作用，[3+2]環化作用或[3+2]環加成作用）的進一步指 導可發現於”有機合成之環加成作用”，（Kobayashi，S.和 Jorgensen, Κ· A.，編者），2002，維斯-VCH 出版社，第 1 -332頁；（詳而言之，第6和7章之[3 + 2]環加成作用和 1，3 -二極性加成作用，第2 1 1 -248和249 -300頁）；“1，3 -二極性環加成作用”，雜環化合物之化學，第59冊， (Padwa，A.和皮爾森，W.，編者），2002，約翰維斯，紐約 ，第1 -940頁；和”有機合成中裡的腈氧化物，硝酮類 (Nitrones)，氮酸酯類 （Nihonates) ••合成之新策略”， Torssel，Κ· B. G.，1 988，VCH 出版社，紐約，第 1 -332 頁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 41 _ 200300679 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 _五、發明説明（38) 6.4 HCV的調整之檢驗 本發明化合物爲HCV複製及/或增殖之有效抑制劑。本 發明化合物的活性可藉由在適合於測量病毒或反轉錄病毒 複製及/或增殖的抑制作用之活體外檢驗確認。該等檢驗可 在HCV的直接或間接影響下，包括（但不限制於）蛋白質 -RNA結合，轉譯，轉錄，基因組複製，蛋白質加工，病毒 粒子形成，感染性，病毒轉導作用等的任何參數硏究。該 等檢驗在該技藝爲已知的。忽略所硏究之參數，在一具體 實施例中，爲了檢查抑制之程度，包括HCV複製子或HCV RNA之樣品、細胞、組織等以有效抑制化合物（測試化合 物）處理和參數之値與控制組細胞（未處理或以賦形劑或 其他安慰劑處理）比較。控制組樣品認定爲100%的相對活 性値。當測試化合物相對於控制組的活性値爲約90%，較 佳50%，和更佳25 -0%時達成抑制作用。 或者，抑制的程度可根據在特別檢驗中化合物的IC5〇 測定，更詳細描述於下文中。 在一個具體實施例中，化合物的抑制活性可在評估測 試化合物在複製子細胞中封阻或抑制的HCV複製之能力的 複製子檢驗中確認。適當複製子檢驗的一個實施例爲描述 在Lohmann等人，1 999，科學285 : 1 1 0 - 1 1 3之肝細胞株 Huh 7基複製子檢驗。這個利用螢光素酶轉譯的複製子檢驗 的一個特殊實施例提供於實例段中。在此檢驗的一具體實 施例中，可測定測試化合物產生轉譯之50 %減少的量 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 42 _ 200300679 A7 B7 五、發明説明（39 ) (ICso)，與控制組細胞比較。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或者，化合物的抑制活性可使用一種利用對HCV非結 構性蛋白質，例如NS3，NS4A NS5A和NS5B具特異性之抗 體的定量韋斯特（Western)免疫污點檢驗確認。在這個檢 驗的一具體實施例中，複製子細胞以改變濃度之測試化合 物處理，以測定測試化合物產生所得非結構性蛋白質的量 之50%減少的濃度（IC5。），與控制組樣品比較。單一非結 構性蛋白質可被定量，或多重非結構性蛋白質可被定量。 適合於進行該免疫污點檢驗之抗體爲市售商品（例如，得 自國際 BIODESIGN，Saco，ME)。 或者，化合物的抑制活性可在HCV感染檢驗中確認， 例如在 Fournier 等人，1 998，Gen. Virol. 79 (10) ： 2367 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :2374中所描述的HCV感染檢驗，其揭示以引用之方合倂 在本文中。在此檢驗的具體實施例中，可測定測試化合物 產生HCV複製或增殖的50%減少的量（IC5〇)，與控制組 細胞比較。HCV複製的程度可藉由定量存在於HCV感染之 細胞中的HCV RNA數量測定。一個進行該檢驗的特殊方法 提供於實例段。 而另一實例中，化合物的抑制活性可藉由使用一種定 量在使用例如，T a q m a η檢驗 （R 〇 c h e分子，A1 a m e d a，C A) 之經處理的複製子細胞中轉錄的HCV RNA之量確認。在此 檢驗的一個具體實施例中，可測定測試化合物產生一種或 以上的HCV RNAs轉錄的50%減少之量（IC5〇)，與控制組 細胞比較。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 43 - 200300679 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_五、發明説明（40 ) 不管所用的檢驗，活性化合物通常爲該等在特定檢驗 中顯現在約1 mM或更少之範圍內的IC5〇。顯現較低IC5〇， 例如，在約 100 // Μ，10 // Μ，1 // Μ，100 nM，10 nM，InM ，的範圍或甚至更低的化合物，用於作爲治療或預防HCV 感染之治療或預防劑特別地有效。 6.5使用和投藥 由於他們抑制HCV複製的能力，本發明的化合物及/或 其組成物可使用於多種情況中。例如，本發明化合物可作 爲鑑定額外大致上有效的抗HCV化合物之活體外檢驗的控 制組。作爲另一實例，本發明的化合物及/或其組成物可作 爲在臨床設定中預防醫學儀器和供應物被HCV病毒感染的 防腐劑或消毒劑。當使用於此情況中，本發明的化合物及/ 或其組成物可以化合物的測量之IC50的多倍，例如IX，2X ，3X，4X，5X或甚至更高的濃度施用於欲消毒之儀器。 在一特殊具體實施例中，化合物及/或其組成物可被使 用於”消毒”移植的器官。例如，製備用於移植之肝或其部分 在器官植入接受者之前可以包括本發明之抑制化合物的溶 液灌流。以拉馬威定義（lamuvidine) (3TC，Epivir®，Epivir -HB®)減少B型肝炎病毒（HBV)感染接著肝移植外科/治 療方法已經證明這個方法是成功的。相有趣地，已發現該 灌流治療不但防止無HBV感染之肝接受者（HBV -)染患 得自HBV +捐贈者之肝的HBV，而且也保護植入HBV +接受 者之得自HBV -捐贈者的肝不會被HBV攻擊。本發明化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 44 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300679 A7 B7 _ 五、發明説明（41 ) 物可在器官或肝移植之前以相似的方式使用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的化合物及/或其組成物發現在治療及/或預防動 物和人的HCV感染之用途。當使用於此情況中，化合物本 身可被投藥，但是典型地調配及投藥於醫藥組成物的形式 。精確的組成物視，其中，投藥方法而定且對熟習該技藝 者是顯而易知的。廣泛的適當醫藥組成物描述於，例如， Remington氏藥劑科學，第20版，2001)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適合於口服投藥的調配物可由（a)液體溶液，例如懸 浮在稀釋劑（例如水，鹽水或PEG 400中）的有效量之活 性化合物；（b)膠囊，小包或錠劑，各包含預定量的活性 成分，如液體，固體，顆粒或明膠；（c)在適當液體中的 懸浮液；和（d)適當乳液所組成。錠劑形式可包括一種或 以上之乳糖，蔗糖，苷露醇，山梨糖醇，磷酸鈣，玉黍蜀 澱粉，馬鈴薯澱粉，微晶纖維素，明膠，膠體二氧化矽， 滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸，和其他賦形劑，著色劑，塡充 劑，黏合劑，稀釋劑，緩衝劑，溼化劑，防腐法，調味劑 ，染料，崩散劑，和藥學上可相容的載體。糖錠形式可包 含在滋味劑（例如蔗糖）的活性成分以及包括在惰性基質 中的活性成分之軟錠劑（例如明膠和苷油或蔗糖）和金合 歡乳液，凝膠，和除活性成分之外包含在該技藝己知之載 體的類似物。 選擇的化合物，單獨或與其他適當成分組合，可製成 欲經由吸入投藥之氣溶膠調配物（也就是’他們可被”霧化 ”）。氣溶膠調配物可放置於加壓可接受的推進劑，例如二 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210x297公釐）-45 - 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（42) 氯二氟甲烷，丙烷，氮，和相似等等中。 直腸投藥的適當調配物包括，例如，栓劑，其由包裝 的核酸與適當栓劑基質組成。適當栓劑基質包括天然或合 成的苷油三酸酯或石蠟烴類。除此之外，也可能使用明膠 直腸膠囊，其由選擇的化合物與包括例如液態苷油三酸酯 ，聚乙烯二醇類，和石鱲烴的組合的基質所組成。 適合於非經腸道，如，例如，藉由關節內（在關節中） ，靜脈內，肌肉內，皮內，腹膜內，和皮下的路徑投藥之 調配物，包括水性和非水性之等張滅菌注射溶液，其可包 含抗氧化劑，緩衝液，制菌劑，和賦予調配物與意欲之接 受者的血等張的溶質，和可包括懸浮劑，增溶劑，增稠劑 ，安定劑，和防腐劑的水性和非水性滅菌懸浮液。在本發 明的實務中，組成物可以例如靜脈內灌注，口服，局部， 腹膜內，intravesically或椎管內投藥。非經腸道投藥，口 服投藥，皮下投藥和靜脈內投藥是較佳的投藥方法。對於 化合物9之皮下投藥，包括5毫克/毫升在水中之化合物與 100毫克/毫升卵磷脂及5毫克/毫升在水中之化合物與1〇〇 毫克/毫升卵磷脂和5毫克/毫升膽固醇的脂質體懸浮液調配 物提供良好的結果。化合物的調配物可存在於單位劑量或 多劑量封閉容器，例如安瓿和小瓶中。注射溶液和懸浮液 可從前述種類之滅菌粉末，顆粒，和錠劑製備。 醫藥製劑較佳爲單位劑型。在該形式中製劑被分成包 含適當量的活性組份之單位劑量。單位劑型可爲包裝製劑 ，包含不連續量之製劑的包裝，例如錠劑，膠囊，和在安 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 46 - 200300679 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —_ B7 五、發明説明（43) 瓿或小瓶中的粉末。也，單位劑型本身可爲膠囊，錠劑， 小包，或糖錠，或其爲適當數目的之任何這些包裝形式。 組成物，如果需要，也可包含其他可相容的治療劑，更詳 細討論於下文。 在治療HCV感染的治療用途中，利用在本發明藥劑方 法中的化合物以適合達成治療利益之劑量水平投藥到被 HCV感染的病人。治療利益意謂化合物的投藥經過一段時 間導致病人有益效果。例如，當HCV滴入或負載至病人被 減少或停止增加時，達成治療利益。如果化合物的投藥減 慢或完全停止器官損害的發作或其他典型地伴隨HCV感染 之不利症狀，治療利益也被達成，不管病人的HCV滴入或 負載。 本發明的化合物及/或其組成物也可預防性投藥至具有 發展HCV之危險，或已暴露於HCV的病人，以預防HCV 感染的發展。例如，本發明的化合物及/或其組成物可投藥 到進行工作於HCV病人時被針偶然刺到之醫院工作者，以 降低發展或完全避免HCV感染之危險。 適合於投藥到人之最初劑量可從活體外檢驗或動物模 型測定。例如，最初劑量可調配成達成包括欲投藥的特定 化合物之IC5〇的血淸濃度，如活體外檢驗所測量。或者， 人的最初劑量可根據在HCV感染的動物模型中發現是有效 的劑量。實例之適當模型系統描述於，例如，Muchmore， 2001 'Immunol. Rev. 183 : 86 -93 和 Lanford & Bigger， 2002，病毒學，293 : 1 -9，和其中所吲用之參考資料。作 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 47 - 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（44) 爲一實例，最初劑量可在約〇.01毫克/公斤/天到約2〇()毫 克/公斤/天之範圍，或約0·1毫克/公斤/天到約1〇〇毫克/公 斤/天，或約1毫克/公斤/天到約50毫克/公斤/天，或約1〇 毫克/公斤/天到約50毫克/公斤/天，也可被使用。然而，該 等劑量可視病人之需求，欲治療情況的嚴格性，和欲使用 的化合物而定。劑量的大小也藉由任何特定化合物投藥至 特定病人所伴隨的副作用的存在，性質和範圍決定。特定 狀知的適虽劑®之測定在從業者的技術範圍內。通常，治 療以小於化合物的最適宜劑量的較小劑量開始。之後以小 的增量增加劑量直到在環境下達到最適宜的效果。爲了方 便’每日總劑量可被分開且在一天期間部分投藥，如果需 要。 6.6組合治療 在本發明的某些具體實施例中，本發明的化合物及/或 其組成物可用於與至少一種其他治療劑之組合治療中。本 發明的化合物及/或其組成物和治療劑可加成地或，更佳， 協成地作用。本發明的化合物及/或其組成物和治療劑可與 另一種治療劑（等）同時投藥，或其可在另一種治療劑（ 等）之前或之後投藥。 在一具體實施例中，本發明的化合物及/或其組成物使 用於與其他抗病毒劑或其他已知有效治療或預防HCV之治 療的組合治療中。作爲特殊實例，本發明的化合物及/或其 組成物可與已知的抗病毒劑例如利巴韋林 （Ribavirin)組 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 48 _ 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（45) 合使用（參見，例如，美國專利第4,530,90 1號）。作爲另 一特殊實例，本發明的化合物及/或其組成物可與干擾素例 如α -干擾素，/3 -干擾素及/或r -干擾素組合使用。該 等干擾素可爲未改性，或可以部分例如聚乙二醇改性 (pegylated 干擾素）。許多適當的 unpegylated 和 pegylated 干擾素爲市售商品，且包括，舉例且不限制於，重組子干 擾素 a -2b 例如得自 Schering 公司，Kenilworth，N.J.之 Intron -A干擾素，重組子干擾素a -2a例如得自Hoffmann -La Roche，Nutley，N.JU·的Roferon干擾素，重組子干擾素 a -2C 例如得自 Ridgefield，Conn ，Boehringer Ingelheim 藥劑公司之Berofor α -2干擾素，干擾素α -nl，一種天 然α -干擾素純化摻合物例如得自日本Sumitomo之 Sumiferon 或得自英國倫敦 Glaxo -Wellcome公司之 Wellferon干擾素a -nl (INS)或一致α -干擾素例如該 等揭示於美國專利第4,897,47 1和4,695,623號（尤其是其 實例7，8或9)和得自Calif Newbury Park之Amgen公司 的特殊產物，或干擾素α -η3，一種由干擾素科學製造之 天然α -干擾素的混合物和得自Conn. Norwalk之Purdue Frederick 公司之 Alferon 商標，得自 N.J.，Kenilworth 之 Schering 公司的 pegylated 干擾素-2b，商標 PEG -Intron A 和 pegylated 干擾素-2a 得自 N.J.，Nutley 之 Hoffman -LaRoche，商標 Pegasys。作爲另一特殊實例，本發明的化合物及/或其組成物可 與利巴韋林（Ribavirin)和干擾素二者組合投藥。 I--------------IT------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 49 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（46) 7.實例 提供下列實例僅用以說明和不用以限制。熟習該技藝 者應易認出各種可被改變或修正而產生基本上相似結果的 非決性參數。 7.1化合物合成 依照下述圖1 - 7或舉例說明的方法合成表1中的化合 物。熔點在電熱IA9 100系列數位熔點儀器上獲得。所有熔 點未經校正。NMR光譜在300MHz Varian Mercury系統上 獲得。LC -MS在具有電動噴霧電離的Water Micromass ZQ 儀器上進行。HPLC元件爲連接至Water型號996光二極體 排列偵測器之Way er型號2690分離組件。使用於分析特定 化合物之特定LC -MS方法，每個化合物於指示刮弧中，提 供於下： 方法W 這個方法利用2.1 x250毫米 5 // M C -18 Altima逆相 管柱（Alltech)，具有0.25毫升/分鐘的流動速率和5 -85 %乙腈與包含0.1%三氟乙酸之水的梯度經36分鐘。梯度 然後經0.5分鐘跳到100%乙腈及在100%乙腈中繼續3.5 分鐘。 方法X 這個方法利用2.1 x250毫米 5 //M C -18 Altima逆相 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 50 -~— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300679 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（47) 管柱（Alltech)，具有0.25毫升/分鐘的流動速率和5 -85 %乙腈與包含〇. 1 %三氟乙酸之水的梯度經1 5分鐘。梯度 然後經0.5分鐘跳到100%乙腈及在1〇〇%乙腈中繼續2.5 分鐘。 方法Y 這個方法利用 2.1x250 毫米 Agilent Zorbax 5 //M C - 18逆相管柱，具有0.3毫升/分鐘的流動速率和10 -100%乙 腈與包含0.1%三氟乙酸之水的梯度經16分鐘，然後以1〇〇 %乙腈中繼續2分鐘。 方法Z 這個方法利用 2.1x250 毫米 Agilent Zorbax 5 //M C - 18逆相管柱，具有0.5毫升/分鐘的流動速率和5 -100%乙 腈與包含0.1%三氟乙酸之水的梯度經8分鐘，然後以100 %乙腈中繼續2分鐘。 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）-5 -異噁唑基]苯基 ]乙醯胺（化合物9)的合成 2,6 -二氯基-N -羥苯羧醯亞胺醯氯的合成 依照 R. K. Howe 等人，J.〇rg. Chem. 1980，45，3916 -3918的一般步驟。2,6 -二氯二氯苯甲醛肟（25.1克，0.132 莫耳）溶解在DMF (150毫升）中。然後力加入N -氯丁二 醯亞胺（約1.5克）。在幾分鐘之後加熱反應直到內溫到達 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 51 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（48) 5 0 °C。然後以小部份地加入其餘n -氯丁二醯亞胺總數爲 17.6克（0.132莫耳），反應溫度維持在40 -50°C。加入完 全之後，攪拌反應0.5小時，然後以600毫升的水稀釋。混 合物以乙醚萃取兩次。合倂的乙醚萃取物以水洗滌三次， 經過無水硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下濃縮。殘餘物在真 空下濃縮產生呈白色固體之標題α -氯肟（m.p. 89 -90°C ) 。NMR (300 MHz，CDCI3) : 7· 9 8 (s，1Η，與 Γ>2〇交換）， 7.3 -7.4 ppm (m，3Η)。 2.2 -二氯基 -N - (3 -乙基苯基）乙醯胺的合成 3 -乙炔基苯胺（2.61克，22.3毫莫耳）溶解在無水二 氯甲烷（20毫升）與三乙胺（3.1毫升 22.3毫莫耳）中。 混合物在氮氣下在冰浴中冷卻，然後逐滴加入二氯乙醯氯 (2·21毫升，23毫莫耳）在無水二氯甲烷（20毫升）中的溶 液。加入完成之後移除冰浴和混合物在室溫下攪拌2小時 。反應混合物然後連續以水，1 0 %鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶 液洗滌。有機溶液經過無水硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下 濃縮產生呈淺褐色固體的標題化合物（m.p.99 -10(TC )。 NMR (300 MHz，CDCh) : 8.05 (寬 s，1H，NH) ，7.69 (s ，1H) ，7.62 (m，1H) ，7.33 (m，2H) ，6.04 (s，1H)， 3.10ppm(s，1H，乙炔）。 2.2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）-5 -異噁唑基]苯基 ]乙醯胺的合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-52 - 200300679 A7 B7 五、發明説明（49) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

2,6 -二氯基-N -羥苯羧醯亞胺醯氯（2.72克，95.6毫 莫耳）和2,2 -二氯基-N - (3 -乙炔基苯基）乙醯胺（2.5 克，110毫莫耳）溶解在無水THF (40毫升）和三乙胺 (1. 8毫升）中。混合物在室溫下攪拌1小時然後在回流下 加熱5小時產生2,6 -二氯苯基腈氧化物中間物，其藉由與 2,2 -二氯基-N - (3 -乙炔基苯基）乙醯胺的1，3 -二極性環 加成作用而反應。在減壓下除去溶劑。殘餘物溶解在乙酸 乙酯中和連續以水和鹽水洗滌。乙酸乙酯溶液經過無水硫 酸鈉乾燥，過濾和在減壓下濃縮。所得固體藉由藉由在矽 凝膠上以8 : 2己烷-乙酸乙酯溶離的管柱色層分析法純化 。合倂適當部份然後從己烷-乙酸乙酯結晶以產生呈白色 結晶固體的2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）-5 -異 噁哩基]苯基]乙醯胺，1 · 80克 （m.p.161 -162°C ) 。NMR (300 MHz，CDCh) ： 8.21 (寬 s，1H，NH) ，8.08 (m， 1H) ，7.71 (m，2H) ，7·52 (t，1H) ，7.42 -7.46 (m，2H) ，7.32 -7.38 (m，1H) ，6.69 (s，1H) ，6.07 ppm (s，l H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 。MW = 416 藉由 LC -MS 確認，tr = 36.9 分鐘（方法 W) MH + =415-419。。 肟形成（圖3A之步驟1)

方法A 醛起始物質溶解在吡啶溶劑中及以一整部分加入1.0 _ 1.2當量固體羥胺鹽酸鹽及均勻混合物在室溫下攪拌過夜。 混合物在減壓下濃縮。殘餘物溶解在乙酸乙酯中及此溶液 本紙張尺度適用中國國家標‘（CNS ) M規格（21〇><297公羡） _ --一 200300679 A7 B7 五、發明説明（50) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以IN鹽酸接著飽和鹽水洗滌，或單獨以飽和鹽水洗滌。乙 酸乙酯溶液然後經過無水硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下濃 縮生產所要的肟。

方法B 依照R· K· Howe等人，雜環化學期刊，1982，19，721 -7 26之一般步驟，醛起始物質和莫耳當量的羥胺鹽酸鹽溶 解在30%甲醇水溶液中和在1〇 -2(TC下攪拌1小時。溶液 冷卻到0°C經1小時因此固體肟沈澱。固體肟藉由過濾單離 接著風乾。

方法C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照R. K. Η 〇 w e等人，有機化學期刊，1 9 8 0，4 5， 39 1 6 - 39 1 8之一般步驟，醛起始物質在1 : 1乙醇-水中以 1.1莫耳當量的羥胺鹽酸鹽和2.5當量的氫氧化鈉水液處理 並冷卻。混合物然後在室溫下攪拌1小時。反應混合物以 乙醚萃取，丟棄乙醚和分開水層和以濃鹽酸化至PH6並冷 卻。水層以乙醚萃取和分開乙醚層。合倂之乙醚層經過無 水硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下濃縮生產所要的固體肟。 α -氯肟形成（圖3Α的步驟2 ;化合物247)

方法D 依照R. Κ. Howe等人，有機化學期刊，1980，45， 39 1 6 -39 1 8所述之一般步驟。肟溶解在DMF中和加入0.1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 54 - 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（51 ) 莫耳當量之N -氯丁二醯亞胺和混合物加熱到5(rc以開始反 應。以小部分加入其餘0.9莫耳當量之N -氯丁二醯亞胺且 保持反應溫度於50 °C下。加入完成之後，混合物攪拌〇.5 小時然後以水稀釋。混合物以乙醚萃取及合倂的乙醚萃取 物以水和鹽水洗滌。乙醚層經過無水硫酸鈉乾燥，過濾和 在減壓下濃縮生產所要的α -氯肟。 方法Ε 依照R. Κ· Howe等人，有機化學期刊，1 980，45， 3 9 1 6 - 3 9 1 8所述之一般步驟。Η亏溶解在D M F中和加入〇. 1 莫耳當量之Ν -氯丁二醯亞胺和混合物加熱到50°C以開始反 應。以小部分加入其餘0 · 9莫耳當量之N -氯丁二醯亞胺且 保持反應溫度於5 0 °C下。加入完成之後，混合物在室溫下 攪拌3小時。包含所要的α -氯肟之所得DMF溶液立刻使 用在下一個步驟中。 製備2 -鹵基-或2,2 -二鹵基-Ν - (3 -乙炔基苯基）乙醯 胺的一般步驟（圖7Α& 7Β) 方法F (圖7Α) 步驟1·乙炔交互偶合反應 適當經取代之m -溴基硝基苯或經取代之m -碘基硝基 苯溶解在例如p -二噁烷或THF的適當溶劑中，然後以至少 五莫耳當量之適當胺鹼（其可爲是三乙胺，二乙胺或二異 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 55 - " ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（52 ) 丙基乙胺）處理。或者，胺鹼單獨能夠作爲溶劑使用。然 後將氬氣流吹過溶液幾分鐘，接著加入二氯雙（三苯基膦） 鈀（Π) (3 -4莫耳％ ) ，（:ul (6 -8莫耳％ )和最後三甲基甲 砂烷基乙炔（1.2 -1.3莫耳當量）。反應混合物然後在50 -8〇°C加熱直到反應完全，以TLC或LC -Mc監測。當使用比 較反應的經取代之m -碘基硝基苯時，炔的交互偶合反應能 夠在室溫下進行。如果反應出現緩和，加入額外三甲基甲 矽烷基乙炔。此一般步驟在文獻中已知如Sonogashira偶合 (K. Sonogashira 等人，Tetrafedron Lett· 1 975，4467)。反 應混合物然後以乙酸乙酯稀釋，及此溶液以鹽水洗滌幾次 。或者，粗反應混合物通過矽藻土墊過濾，然後以乙酸乙 酯稀釋和以鹽水洗滌。如此獲得之有機層經無水硫酸鈉乾 燥，過濾和在減壓下濃縮到乾燥。殘餘物藉由在矽凝膠上 以乙酸乙酯和己烷的混合物溶離的管柱色層分析法純化， 產生所要的經取代之m -(三甲基甲矽烷基乙炔基）硝基苯 步驟2.硝基到胺的還原作用 在步驟1中製備的經取代之m -(三甲基甲矽烷基乙炔 基）硝基苯溶解在10 -15體積％濃鹽酸在甲醇中的混合物 內。然後，加入鐵粉（Aldrich化學公司）（5 -10莫耳當量） 和混合物在70 -80 °C加熱3 -4小時。當大量進行時，此反 應可爲高放熱。在冷卻到室溫之後，反應混合物通過矽藻 土過濾及濾液在減壓下濃縮。殘餘物溶解在乙酸乙酯中和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-56 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300679 A7 B7 五、發明説明（53) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 然後以氫氧化鈉水溶液或碳酸氫鈉水溶液小心地洗滌。丟 棄水層及有機層以鹽水洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥，過瀘 和在減壓下濃縮至乾。如果需要的話粗產物可藉由在矽凝 膠上以己烷和乙酸乙酯的混合物溶離之管柱色層分析法純 化，產生所要的經取代之m -(三甲基曱矽烷基乙炔基）苯 胺。 步驟3.從乙炔除去三甲基曱矽烷基 步驟2製備的經取代之m -(三甲基甲矽烷基乙炔基） 苯胺溶解在包含被2 - 5 %水之甲醇中。如果苯胺在甲醇中 的溶解度不良，使用適當量之四氫呋喃（THF)作爲共溶劑 。然後加入無水碳酸鉀（1莫耳當量）及混合物在室溫下攪 拌1 -24小時直到反應以TLC分析是完全的。在減壓下濃縮 反應混合物及殘餘物溶解在乙酸乙酯中和以鹽水洗滌。有 機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下濃縮。經取代之 m -胺基苯基乙炔可藉由在矽凝膠上以己烷和乙酸乙酯溶離 的管柱色層分析法純化，如果需要。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟4·鹵乙醯胺或二鹵乙醯胺側鏈的引入 在步驟3製備的經取代之m -胺基苯基乙炔溶解在二氯 甲烷中。加入三乙胺（1.3莫耳當量）及溶液在氮氣下冰浴 中冷卻。然後逐滴加入鹵乙醯氯或二鹵乙醯氯（1.0莫耳當 量）在二氯甲烷中的溶液。加入完全之後，反應於〇°C攪拌 0·5 -1小時和然後使溫熱到室溫。在總數1 -4小時反應時 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ _ " ' 200300679 Α7 Β7 經濟部智慧财產局員工涓費合作社印製 五、發明説明（54) 間之後反應混合物以水稀釋。分開有機層和進一步以飽和 碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥， 過濾和在減壓下濃縮產生經取代之2 -鹵基-或 2,2 -二鹵 基-N - (3 -乙炔基苯基）乙醯胺。或者，經取代之m -胺基 苯基乙炔起始物質溶解在二氯甲烷中且連續地以1 - (3 -二 甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（1莫耳當量）， 鹵基-或二鹵基乙酸（1莫耳當量）和最後三乙胺（1莫耳 當量）處理。反應混合物然後在室溫下攪拌直到以TLC分 析測定經取代之m -胺基苯基乙炔起始物質耗盡。混合物以 水洗滌及有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下濃縮 到乾以產生經取代之2 -鹵基-或2,2 -二鹵基-N - (3 -乙 炔基苯基）乙醯胺。 方法G (圖7B) 如方法F步驟1所述適當取代之m -碘苯胺或m -溴苯 胺起始物質與三甲基甲矽烷基乙炔偶合。所得經取代之m . (三甲基甲矽烷基乙炔基）苯胺然後使用方法F的步驟3所 述步驟去保護以產生經取代之m -胺苯基乙炔，其然後如方 法F的步驟4所述轉化成所要的2 -鹵基-或2，2 -二鹵基-N - (3 -乙炔基苯基）乙醯胺。 製造異噁唑類之1，3 -二極性環加成反應（圖3A ; 247—211) 方法Η ^ 氯0亏和1 · 〇莫耳當量的適當苯基乙炔溶解在無水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 58 _ '~" — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（55) THF或DMF中和加入1.3莫耳當量之三乙胺。α -氯肟立 刻與三乙胺反應產生對應苯基腈氧化物中間物和也產生三 乙胺鹽酸鹽之沈澱。非均勻混合物然後在70 - 80°C下加熱3 -6小時以誘發苯基腈氧化物與苯基乙炔的1，3 -二極性環加 成反應。藉由在減壓下濃縮除去溶劑。殘餘物溶解在乙酸 乙酯中及此溶液以水和鹽水接著碳酸氫鈉水溶液洗滌。乙 酸乙酯層經過無水硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下濃縮生產 粗產物。這物質進一步在矽凝膠上己烷-乙酸乙酯溶離的 管柱色層分析法或C -18逆相管柱（流動相乙腈-水-三氟 乙酸）的HPLC色層分析法純化。單離的異噁唑類以光譜分 析定性爲結晶或固體。 在相同方式中，從對應的α -氯肟和對應苯基乙炔（ 化合物的結構提供在表1中）製造列舉如下的化合物。 化合物 1 : 2,2 -二氯基-Ν -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基） -異噁唑基]-6 -氟苯基]乙醯胺；MW = 434由LC -MS確認’ tr = 37.75 分鐘（方法 W) MH + = 433 -437 化合物 3 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,3 -二氯苯基） -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 412由LC -MS確認’ tr = 3 8.96 分鐘（方法 W) MH + = 411 -415 化合物 5 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[5 - (2,6 -二氯苯基）-3 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 416由LC -MS確認’ tr = 37.92 分鐘（方法 W) MH + = 415 -419 化合物 7:2,2 -二氯基-N -[3 -[3 -[2 -氯基-6 - (N -嗎 福啉基）苯基]-5 -異B惡哩基]苯基]乙釀胺；MW = 462由LC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 59 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300679 A7 ____ B7 _ 五、發明説明（56 ) -MS 確認，U = 35·50 分鐘（方法 W) MH + = 461 -465 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物 9: 2,2-二氯基-N -[3 -[3 -(2,6-二氯苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 416由LC -MS確認， tr = 36.90 分鐘（方法 w) MH + = 415 -419 化合物11 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -氟基-6 -硫甲 基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 411由LC -MS確 認，h = 35.96 分鐘（方法 w) MH + = 410 -414 化合物 13 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）-5 -異噁唑基]-4 -氟苯基]乙醯胺；MW = 434由LC -MS確認， tr = 3 8.82 分鐘（方法 w) MH + = 433 -437 化合物15 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -氯基-6 -氟基 -3 -甲基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 414由LC -MS 確認，^ = 28.91 分鐘（方法 X) MH + = 413 -417 化合物 21 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 -[2 -氟基-(6 -N -嗎福啉基胺磺醯基）苯基]_ 5 -異噁唑基]-苯基]乙醯胺； MW = 514 由 LC -MS 確認，tr = 32.30 分鐘（方法 W)MH + = 513 -517 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 23 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 -[2,6 -二甲基-4 _ (N -嗎福啉基-2 -伸乙氧基）苯基]-5 -異噁唑基]苯基]乙 醯胺；MW=543由LC -MS確認，t^27.59分鐘（方法χ) ΜΗ + = 542 -546 化合物 25 ·· 2,2 -二氯基-Ν -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）_5 -(1，2,4 -噁二唑基）]苯基]乙醯胺；MW = 417由LC -MS確認 ’ tr = 20.70 分鐘（方法 χ) MH + = 416 -4 20 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 60 - 200300679 A7 ____ B7 ___ 五、發明説明（57) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物27 ·· 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -氯基-6 -氟苯 基）_5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 40〇由LC -MS確認， t<35.94 分鐘（方法 W) MH + = 399 -403 化合物 29 : 2,2 -二溴基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 505由LC _MS確認， t. = 33.30 分鐘（方法 W) MH + = 503 -507 化合物31:2,2-二氯基-N-[3-[3-(2-氯基-6 -甲基苯基 )-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW=396由LC -MS確認， tr = 33.26 分鐘（方法 W) MH + = 393 -397 化合物33:2，2-二氯基-N -[3 -[3 -(2-三氟曱基苯基 )-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 415由LC -MS確認， tr = 32.1〇 分鐘（方法 w) MH + = 414 -418 化合物35 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -羥基-6 -三氟 曱基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 431由LC -MS 確認，13· 80 分鐘（方法 Y) MH + = 430 -434 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物37 · 2,2 - 一*氯基-N -[3 -[3 -[2 - (N -嗎福琳基） -6 -三氟甲基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = = 500 由 LC -MS 確認，tr = 36.23 分鐘（方法 W) MH + = 499 -503 化合物39 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -氯基-6 -異丙 基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 424由LC -MS確 認，h = 21.72 分鐘（方法 X) MH + = 423 -427 化合物41 ·· 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -氟基-6 -三氟 甲基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 433由LC -MS 確認，h = 21.05 分鐘（方法 γ) MH + = 432 -436 本矣氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4«^Γ( 2ι〇χ297公釐）_61 _ " 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（58 ) 化合物43 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -氟基-6 -甲氧 基苯基）-5 -異螺ΰ坐基]苯基]乙醯胺；MW = 395由LC -MS確 認，U = 34.73 分鐘（方法 W) MH + = 494 -498 化合物45 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -二氟甲氧基 苯基）_5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 413由LC -MS確認 ’ tr = 7.48 分鐘（方法 Z) MH + = 412 -416 化合物47 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二甲基苯基） -5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；mW = 375由LC -MS確認， 20.69 分鐘（方法 X)MH + = 373 -378 化合物49 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -氟基-6 -碘苯 基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 491由LC -MS確認， tr = 37.19 分鐘（方法 W) MH + = 490 -494 化合物51 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (6 -氯基-2 -氟基 -3 -甲基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 414由LC -MS 確認，h = 38.16 分鐘（方法 W) MH + = 413 -417 化合物 53 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -氯基·3,6 -二 氟苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 418由LC -MS確 認，h = 21.25 分鐘（方法 Y) MHO? -421 化合物 57 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）-5 -異噁唑基]苯基]-N -甲基乙醯胺；MW = 430由LC -MS確認 ，^ = 20.70 分鐘（方法 X) MH + = 429 -43 3 化合物61 ·· 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -乙氧基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；mw = 391由LC -MS確認， tr = 7.66 分鐘（方法 Z) MH + = 390 -394 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（匚阳）八4規格（210\297公釐）-62- 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（59 ) 化合物63:2，2-二氯基』-[3-[3-(2-異丙基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW=3 89由LC -MS確認， tr = 35.37 分鐘（方法 W) MH + = 3 88 -392 化合物 65 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯基-4 -二甲胺基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 496由LC -MS 確認，h = 40·00 分鐘（方法 W) MH + = 495 -499 化合物67 : 2 -氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）-5 -異 噁唑基]苯基]乙醯胺；MW=3 82由LC -MS確認，h=34.27 分鐘（方法 W) MH + = 379 -383 化合物69 : 2,2 -二氯基 -N -[3 -[3 - (2,4,6 -三甲基苯 基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW= 3 89由LC -MS確認， tr = 3 8.76 分鐘（方法 W) MH + = 3 8 8 -392 化合物 73 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 -[2,6 -二氯基-4 -(N -嗎福啉基伸丙氧基）苯基]-5 -異噁唑基]-苯基]乙醯胺 ;MW=5 59 由 LC -MS 確認，h=27.30 分鐘（方法 W) MH + = 5 5 8 - 5 62 化合物 75 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 -[2,6 -二氯基-4 -(N -嗎福啉基伸乙氧基）苯基]-5 -異螺哩基]-苯基]乙醯胺 ；MW=545 由 LC -MS 確認，h = 26.10 分鐘（方法 W) MH + = 544 -548 化合物77: 2,2-二氯基-N-[3-[3-(2-甲氧基 -6-三 氟甲基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 445由LC -MS 確認，h = 3 5.02 分鐘（方法 W) MH + = 444 -448 化合物79 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -氯基 -6 -環丙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210父297公釐）-63- 200300679 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7五、發明説明（60 ) 基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 422 由LC -MS確 認，t<3 8.28 分鐘（方法 W) MH + = 421 -425 化合物81 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -氯基-6 -甲氧 基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 412 由LC -MS確 認，t<34.75 分鐘（方法 W) MH + = 411 -415 化合物83 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -氯基-6 -羥基 苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW= 398由LC -MS確認 ，tr=18.〇4 分鐘（方法 X) MH + = 3 97 -401 化合物85:2,2-二氯基-N-[3-[3-(2-甲基-6-三氟 甲基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 429由LC -MS 確認，h=18.83 分鐘（方法 X) MH + = 428 -432 化合物87 :2,2-二氯基-N-[3-[5-(2,6-二氯苯基） -3 - (1，2,4 -噁二唑基）]苯基]乙醯胺；MW = 417由LC -MS 確認，18.30 分鐘（方法 X) MH + + Na = 439 -443 化合物89 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -環丙基-6 -三 氟甲基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 455由LC -MS 確認，h=19.45 分鐘（方法 X) MH + = 454 -458 化合物91 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -甲氧基-6 -甲 基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 391由LC -MS確 認，U = 34.99 分鐘（方法 W) MH + = 390 -394 化合物93 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -異丙基-6 -三 氟甲基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 457由LC -MS 確認，分鐘（方法 X) MH + = 456 -460 化合物 95 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 -[2 -氯基-6 - (N - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 64 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（61) 嗎福啉基-2 -伸乙氧基）苯基]-5 -異噁唑基]-苯基]乙醯 胺；MW=511由LC -MS確認，tr=10.49分鐘（方法γ) ΜΗ + = 510 -514 化合物97 : 2,2 -二氯基-Ν -[3 -[3 - (2 -氯基-6 -環戊 基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 45 0由LC -MS確 認，t、= 22.35 分鐘（方法 X) MH + = 449 -453 化合物 99: 2,2 -二氯基-N-[3-[3-[2-氯基-6-(4-甲基哌啡）苯基]-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 480由 LC -MS 確認，h = 25.83 分鐘（方法 W) MH + = 479 -483 化合物 101 : 2 -碘基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺·，MW = 473由LC -MS確認，h=35.62 分鐘（方法 W) MH + M72 -476 化合物 103 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -氯基-6 -η -丁基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 438由LC -MS 確認，t<22.15 分鐘（方法 X) MH + = 437 -441 化合物105 : 2,2 -二氯基 -N -[3 -[3 - (2 -環戊基 -6 -三氟曱基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 3 83由LC -MS 確認，t<37.74 分鐘（方法 W) MH + = 382 -386 化合物 107 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）-5 -異螺嗤基]-4 - (N -嗎福啉基胺擴醯基）-苯基]乙酸胺； MW = 5 65 由 LC -MS 確認，tr=32.23 分鐘（方法 W) MH + = 564 -568 化合物1〇9:2,2-二氯基-1^-[3-[3-[2-三氟甲基 -6- (4 -甲基哌啡）苯基]_5 —異噁唑基]-苯基]乙醯胺；mW=5 13 I----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐）_ 65 - 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（62 ) 由 LC -MS 確認，U = 26.18 分鐘（方法 W) MH + = 512 -516 化合物Π1 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -氯基-6 -環 己基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 464由LC -MS 確認，h = 22·70 分鐘（方法 W) MH + = 463 -467 化合物113 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -三氟甲氧基 苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 431由LC -MS確認 ，tr = 34.26 分鐘（方法 W) MH + = 430 -434 化合物115: 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -甲酯基）苯 基-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 405由LC -MS確認， h = 7.08 分鐘（方法 z) MH + = 404 -408 化合物 117 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 -[2 -氯基-6 - (N -咪唑基）苯基]-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 448由 LC -MS 確認，h = 24.72 分鐘（方法 W) MH + = 447 -45 1 化合物119 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -異丙氧基苯 基）_5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 405由LC -MS確認， tr二34.78 分鐘（方法 W) MH + = 404 -408 化合物121 ·· 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二異丙基苯 基）-5 -異噁D坐基]苯基]乙醯胺；MW = 431由LC -MS確認， tr = 22.32 分鐘（方法 X) MH + = 430 -434 化合物123 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -苯基）苯基 -5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 424 由 LC -MS確認， tr = 21.48 分鐘（方法 X) MH + = 423 -427 化合物 125 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 -[2,6 -二氯基-4 -(N -哌啶基伸乙氧基）苯基]-5 -異噁唑基]-苯基]乙醯胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-66 - 200300679 A7 ___ B7__ 五、發明説明（63 ) MW = 543 由 LC -MS 確認，tr = 27.59 分鐘（方法 W) MH + = 542 -546 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物 127 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）-5 -異噁唑基]-4 -甲氧基苯基]乙醯胺；MW = 446由LC -MS 確認，tf = 36.71 分鐘（方法 W) MH + = 445 -449 化合物129 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -環戊基苯基） -5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；mW = 415由LC -MS確認， tr = 22.24 分鐘（方法 X) MH + = 414 -418 化合物 131 : 2 氯基-N -[3 -[3 -[2 -氯基-6 - (N，N -二甲基伸乙基-Ν’-甲胺基）苯基]-5-異噁唑基]-苯基]乙 醯 fe:，MW = 482 由 LC -MS 確認，tr = 26.06 分鐘（方法 W) MH + = 48 1 -485 化合物 132 ·· (± ) -2,2 -二氯基-N -[3 -[3 -[2 -氯基· 6-(3-二甲胺基-N -吡咯啶基）苯基]-5 -異噁唑基]-苯基 ]乙醯胺；MW = 494由LC -MS確認，tr = 30.00分鐘（方法 W) MH + = 493 -497 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物135:2,2-二氯基-N-[3-[3-(3-甲酯基 '6 -二氯苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 474由LC -MS 確認，t^35.61 分鐘（方法 W) MH + = 473 -477 化合物137 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,3,6 -三氯苯基 )-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 451由LC -MS確認， t: = 28.75 分鐘（方法 X) MH + = 450 -454

化合物 139 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (3 -羧基-2,6 _ 二氯苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 460由LC -MS i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-67 - ' 〜 200300679 A7 ____B7 五、發明説明（64) 確認，^ = 31.46 分鐘（方法 W) MH + = 459 -463 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物141 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 氯基-5 -三 氟甲基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；mw = 450由LC -MS 確認，h = 22.11 分鐘（方法 X) mh + = 449 -453 化合物 143 ·· 2,2 -二氯基-N -[3 _[3 -[2,4 -二氯基-6 -(N -嗎福啉基-2 -伸乙氧基）苯基]_5 -異噁唑基]-苯基]乙 醯胺；MW = 545由LC -MS確認，h = 28.25分鐘（方法X) MH + = 544 -548 化合物 145 : 2,2 -二氟基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）-5 —異螺哩基]苯基]乙醯胺；MW = 3 83由LC -MS確認， tr二3 5.5 8 分鐘（方法 w) MH + = 382 -386 化合物 149 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氟基-3 -甲基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；mw = 397由LC -MS 確認 ’ t<37.13 分鐘（方法 W) MH + = 396 -400 化合物 151 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 -[2 -氯基-6 - (4 _ 乙酯基哌陡基）苯基]-5 -異噁唑基]-苯基]乙醯胺； MW=5 37 由 LC -MS 確認，t. = 39.98 分鐘（方法 W) MH + = 536 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -540 化合物153 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 氟基-6 -甲 基擴醯基）苯基-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 443由 LC -MS 確認，u = 6.62 分鐘（方法 z) MH + = 441 -445 化合物155 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 -[2 - (N -嗎福啉甲 基）苯基]_5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 446由LC -MS 確認 ’ h = 23.63 分鐘（方法 W) ΜH += 445 -449 本紙張尺度適用中類家標準（CNS)A4^^21〇x297公釐）_册 200300679 A7 B7 五、發明説明（65) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物157:2,2-二氯基-1^-[3-[3-(2-羧基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW=391由LC -MS確認，tr=6.40 分鐘（方法 Z) MH + = 390 -394 化合物 159 : 2,2 -二氯基 _N -[3 -[3 - (2,4 -二氯苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺 化合物161: 2,2-二氯基-N -[3 -[3 -(2-苯甲氧基苯 基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 453由LC -MS確認， h = 39.69 分鐘（方法 W) MH + = 452 -456 化合物163: 2,2-二氯基-N -[3 -[3 -(2,3-二甲基苯基 )-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW=375由LC -MS確認， h = 37.62 分鐘（方法 W) MH + = 374 -378 化合物 165 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 - 一氯苯基）-5 -異噁唑基]-6 -甲基苯基]乙醯胺；MW = 430由LC -MS確 認，h = 36.48 分鐘（方法 W) MH + = 429 -433 化合物 167 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）-5 -異噁唑基]-2 -甲基苯基]乙醯胺；MW = 430由LC -MS確 認，h = 35.85 分鐘（方法 W) MH + = 429 -433 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 169 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）-5 -異噁唑基][6 - (N -嗎福啉基）苯基]乙醯胺；MW=501由 LC -MS 確認，39.10 分鐘（方法 W) MH + = 500 -504 化合物 171 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）_ 5 -異噁唑基]-6 - (N -嗎福啉基-2 -伸乙氧基）苯基]乙酸 胺；MW = 545由LC -MS確認，27.77分鐘（方法w) MH + = 544 -548 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐）_ 69 200300679 A7 B7 五、發明説明（66) 化合物 173 ·· 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）_ 5 -異噁唑基]_6 -甲氧基苯基]乙醯胺；MW = 446由LC -MS 確認 ’ tr = 20.80 分鐘（方法 X) MH + = 445 -449 化合物 175 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 -[2 -氯基-6 -[4 -(N -哌啶基）-N -哌啶基]苯基]-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺； MW = 548 由 LC -MS 確認，t. = 27.95 分鐘（方法 W) MH + = 547 -551 化合物 177 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -氯苯基）-5 -異嚼唑基]苯基]乙醯胺；MW = 3 82由LC -MS確認，u=15.45 分鐘（方法 Y) MH + = 3 8 1 -3 85 化合物 179 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -溴苯基）-5 -異卩惡唑基]苯基]乙醯胺；MW = 426由LC -MS確認，tr = 15.59 分鐘（方法 γ) MH+ - = 425 -429 化合物181 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -氯基-6 -硝 基苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 426由LC -MS確 認 ’ h=14.47 分鐘（方法 Y) MH + = 425 -429 化合物183:2,2-二氯基以-[3-[3-(2-甲氧基苯基） -5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；mW=377由LC -MS確認， tr=14.90 分鐘（方法 γ) MH + = 3 76 -3 80 化合物185 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -溴基-6 -氯 苯基）-5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺；MW = 461由LC -MS確認 ，tr=15.58 分鐘（方法 γ) MH + = 4 60 -464 化合物 187 : 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2 -氯基 _6 · (4 v胺基-N -哌啶基）苯基）_ 5 -異噁唑基]苯基]乙醯胺； 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-70 - ----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300679 A7 B7 五、發明说明（67 ) MH + = 479 MW = 4 80 由 LC -MS 確認，t<i〇.9〇 分鐘（方法 γ) -483 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1，2,4 -噁二唑類的製備 2,2 -二氯基 _N _[3 -[3 _ (2,6 _ 二氯苯基）_5 _ (1，2,4 _ 噁二唑 基）苯基]乙醯胺（化合物25) 步驟1 2，6 - 一本醯胺肟（1 · 〇克）溶解在吡卩定中和加入m -硝 基苯甲醯氯（0.91克，1.0莫耳當量）。溶液在室溫氮氣下 攪拌1小時，然後於90°C下加熱4小時。溶液冷卻至室溫 和倒進冰水內。溶液的pH以2M碳酸鈉水溶液調節到大約 pH 1 0。混合物以乙醚萃取及有機層經無水硫酸鈉乾燥，過 濾和在減壓下濃縮至乾。殘餘物溶解在乙酸乙酯中。己院 力口至溶液內產生呈白色固體的3 - (2,6 -二氯苯基）-5 - (3 -硝苯基）-1，2,4 -噁二唑（0.69 克）。NMR (300 MHz，DMSO -de) : 8.52 (s，1H) ，8.38 (d，1H) ，8.18 (d，1H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.78 (t，1H) ，7.57 ppm (m，3H) 。LC -MS tr = 3 8.2 分鐘 (方法 W) MH++ ΝΑ = 359 步驟2 在步驟1製備之硝基D惡二D坐（200毫克）溶解在乙酸乙 酯（20毫升）中及加入氯化錫（II)二水合物（162毫克， 1.2莫耳當量）。混合物在室溫下攪拌1小時。加入額外 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 71 - 200300679 A7 _ _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（68 ) 1.2莫耳當量的氯化錫（11)。在室溫下另4小時之後，反 應混合物以乙酸乙酯稀釋和以水洗滌三次。有機層經無水 硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下濃縮產生定量產率之所要白 色固體的3 - (2,6 _ 一風本基）_5 _(3 _胺苯基）、i，2,4 惡二 口i。NMR (300 MHz ’ DMS〇 -d6) : 7.70 (m，3H) ，7.36 (s ，1H) ，7.24 (d，2H) ，6.91 (m，1H) ，5·57 ppm (寬 s ，2H) 。LC -MS h 二 33.1 分鐘（方法 w) MH+ =： 307 步驟3 步驟2中製備的胺苯基噁二唑（200毫克）溶解在5毫 升之二氯甲烷中，加入三乙胺（90微升，1.0莫耳當量）， 和混合物在氮氣下以冰浴冷卻。然後加入二氯乙醯氯（6 5 微升，1 .〇莫耳當量）及混合物於〇t：攪拌2小時。溶液以 二氯甲烷稀釋然後以飽和碳酸氫鈉水溶液接著鹽水洗滌。 有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下濃縮產生棕色 油狀物。藉由在矽凝膠上以8 : 1己烷-乙酸乙酯溶離的 管柱色層分析法之純化作用，產生無色油狀物。油狀物與 己烷-乙酸乙酯一起硏磨以產生標題化合物，2,2 -二氯基 -N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）-5 - (1，2,4 -噁二唑基）苯基]乙 醯胺，呈白色固體 （70毫克）。NMR (300 MHz，CDCh) :8.34 (m，2H) ，8.05 (d，1H) ，8.00 (d，1H) ，7.59 (t ，1H) ，7.44 (m，3H) ，6.09 ppm (s，1H) 〇 LC -MS tr = 20.71 分鐘（方法 X) MH+ = 418 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-72- 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（69 ) 吡唑類的製備 2,2 -二氯基-N -[3 -[3 - (2,6 -二氯苯基）-5 -(吡唑基） 苯基]乙醯胺（化合物189) 步驟1 在氮氣下-70°C冷卻之雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰 (在THF中的1.0莫耳，11毫升，1·1莫耳當量）的攪拌溶 液內逐滴加入2,6 -二氯苯乙酮（965毫克，1.0莫耳當量） 在無水四氫呋喃中的溶液。所得混合物於-20°C攪拌2小 時。反應混合物再冷卻到-70°C及逐滴加入3 -硝基苯甲醯 基氰化物（900毫克，1.0莫耳當量）在四氫呋喃中的溶液 。3 -硝基苯甲酸基氰化物係依照 S. Yam ague hi等人在 Bull· Chem. Soc. Jpn.1 9 89，62，3036 -3037 的步驟製備。混 合物溫熱到室溫經1小時和在室溫下攪拌2小時。反應以 加入氯化銨飽和水溶液停止。反應混合物以乙酸乙酯萃取 。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，和在減壓下濃縮至乾 。粗固體產物藉由在矽凝膠上使用己烷和乙酸乙酯之管柱 色層分析法純化以產生所要的1 - (2,6 -二氯苯基）-3 - (3 -硝苯基）_1，3 -丙二酮。NMR 300MHz (CDCh) 8.75 (m，1H) ，8.40 (m，1H) ，8.28 (m，1H) ，7.69 (t，1H) ，7.39 (m ，2H) ，6.43 (s，2H) 步驟2 步驟1中製備之二酮（100毫克）溶解在乙醇中。這個 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：Z97公釐）_73 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300679 Α7 Β7 五、發明説明（70) 溶液中加入聯胺單水合物（5莫耳當量）和1滴濃鹽酸。混 合物然後在8 0 - 9 0 °C加熱過夜。在減壓下除去溶劑。殘餘 物溶解在乙酸乙酯中和以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層 經無水硫酸鈉乾燥，過瀘，和在減壓下濃縮以產生呈白色 固體 （57毫克）之所要的吡唑。NMR (300 MHz，CDCh) :8.69 (t，1H) ，8·22 (m，2H) ，7.62 (t，1H) ，7.44 (d ，2H) ，7.33 (m，1H) ，6· 86 ppm (s，1H) 0 LC -MS tr = 14.53 分鐘（方法 Y) MH+= 333 -337 步驟3 在步驟2中製備的3 - (2,6 -二氯苯基）-5 - (3 -硝苯基） 吡唑（57毫克）溶解在50%乙醇水溶液中和以鐵粉（57毫 克，6莫耳當量），和氯化銨（18.2毫克，2莫耳當量）處 理。混合物在70 -8(TC加熱4小時。反應混合物冷卻到室溫 然後過濾和瀘液在減壓下濃縮至乾。殘餘物溶解在乙酸乙 酯中和以水和鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾 和在減壓下濃縮產生呈白色固體的3 - (2,6 -二氯苯基）j _ (3 -胺苯基）吡唑（27 毫克）。NMR (300 MHz，CDCh)： 7·40 (d，2H) ，7.25 (t，1H) ，7.20 (m，1H) ，7.11 (m， 2H) ’ 6.68 ppm (m，2H) 。LC -MS tr = 5 · 66 分鐘（方法 Z) MH+= 303…307 步驟4 二氯乙酸（13毫克，1.1莫耳當量），〇-(7 -氮雜苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）~ ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（71) 並三唑-1 -基）-N，N，N\N’ -四曱基脲鏺六氟磷酸鹽（HATU) (38毫克，1.1莫耳當量），和N -甲基嗎福啉（22微升， 2.2莫耳當量）溶解在無水二氯甲烷中且攪拌5分鐘。然後 加入步驟3中製備的3 - (2,6 -二氯苯基）-5 - (3 -胺苯基） 吡唑及混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物以乙酸乙酯 稀釋和以1 Μ鹽酸水溶液，飽和碳酸氫鈉溶液，然後鹽水洗 滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，和在減壓下濃縮。 粗產物以25 %乙酸乙酯在己烷中溶離之管柱色層分析法 純化以產生呈白色固體的2,2 -二氯基-Ν -[3 -[3 - (2,6 -二 氯苯基）-5 -(吡唑基）苯基]乙醯胺。NMR (300 MHz， CDCh) : 8·40 (寬 s，1Η) ，8·00 (寬 s，1Η) ，7.62 (t， 2H) ，7.43 (m，3H) ，7.30 (m，2H) ，6.78 (寬 s，1H) ，6.07 ppm (s，1H) 。LC -MS tr = 13·75 分鐘（方法 Y) MH+= 415 -419。 7.2本發明實例化合物抑制HCV轉譯或複製 7.2.1複製子檢驗 某些本發明實例化合物的抑制活性使用HCV複製子檢 驗而確認。HCV複製子可包括該等特徵例如包括HCV IRES 之HCV55未轉譯區域，HCV3’未轉譯區域，經選擇之HCV基 因編碼HCV多肽，選擇性HCV基因標記，和記錄基因編碼 HCV多肽，可選擇之標記物，及記錄子基因例如螢光素酶 ，GFP等。在檢驗中，包含活性切割之5 -2 Luc複製子的 細胞（得自 Rolf Bartenschlager ;參見 Lohmann 等人’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-75 - 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（72 ) 1999 ，科學 285 : 1 1 0 - 1 1 3)以大約 5,000 和 7,500 個細 胞/井之間的密度（每井大約90微升的細胞）種在96井盤 且於37°C及5% C〇2培養24小時。然後，各種濃度之測試 化合物（大約1 0微升體積）加至該等井中及在螢光素酶檢 驗之前該等細胞培養額外24、小時。依照製造者的指示以吸 量管從每個并吸取培養基和Bright -Glo (Promega，Madison ，Wl)螢光素酶檢驗試劑加入每個井中。簡而言之，Bright -Glo試劑以PBS稀釋1 : 1和1〇〇微升稀釋劑加至每井中。 在室溫下培育的5毫米之後，以光度計定量螢光素酶激發 。在這個檢驗中，測定產生螢光素酶激發50 %減少 (IC050)之測試化合物的量。 7.2.2韋斯特（Western)污點檢驗 某些本發明的實例化合物也使用定量韋斯特污點分析 (其使用對HCV非結構性蛋白質NS5A具特異性之抗體）測 試其抑制HCV複製的能力。活性切割之9 -1 3複製子細胞 種入6 -井盤內，於2毫升/井體積之1X1 05細胞/井密度和 於37°C和5% C〇2培養24小時。各種濃度的測試化合物 (l〇ul的體積）加至該等井中和細胞培育另48小時。從培 養細胞製備蛋白質樣品，在SDS -PAGE凝膠上分離和轉移 到硝化纖維膜。膜在室溫以5 % PBS的脫脂牛乳封阻1小時 。第一級抗體（抗 NS5A Ab ; BIODESIGN 國際，Saco，ME) 培育在室溫下進行1小時，之後膜以PBST (PBS加上0.1% Tween 20)洗滌3次（每次15分鐘）。山葵過氧化酶聯結 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）—76 - 200300679 A7 B7 五、發明説明（73 ) 的第二級抗體培育在室溫下進行1小時和膜以PBST (PBS 加上0.1% Tween 20)洗滌3次（每次15分鐘）。膜是然後 在受質溶液（皮爾斯）浸泡且暴露於一膜。在這個檢驗中 ，測定與控制組樣品比較產生轉譯NS5A蛋白質之量的50 %減少之測試化合物的量（IC5〇)。 複製子和韋斯特污點檢驗的結果提供在下表1中。在 表1中，” + ”的値指示在所述檢驗中之1 0 // Μ或更少的ICs〇 ;”的値指示在所述檢驗中IC5〇大於10/z Μ。許多化合物 在複製子檢驗中顯現在暸莫耳範圍內的IC5。。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）-77 - 200300679 A7 B7 五、發明説明74 ) (Ν

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X w % CHC12 CHC12 CHC12 K u CHC12 X ffi X K ffi X ffi X X X X w 00 U-i X X Q \r\ X ffi ffi X ffi pc5 X w X : κ σ X D σ SI X CJ u CJ X u ffi u >> 〇 〇 〇 o X 〇 複製子/ 韋斯特 + + + i + 化合物 一 ro 卜 On (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）_ 78 - 200300679 A7

7 B 五、發明説明) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X w w ffi X X Pi CHCU CHC12 chci2 CHC12 CHC12 CHC12 CHC12 CHBr2 CHC12 CHC12 X X w ffi X ffi X w ffi % X U-, X K X K K ffi ffi Os (¾ X X X X X ffi X w 00 Οί X X X K ίϋ X X X K SMe D o u 1 O 二 CO 二〇 1 s D σ <ϋ s K 一 IT) PC X X (D s K X ffi α； X K X X 丨如 X ffi ffi : X X X X K a X K α； Ll, a Uc. U-l D s & SJ X o K u K u ffi u ffi u w CJ w u ffi o w υ 〇 〇 o o 〇 〇 〇 〇 o o X 複製子/ 韋斯特 + + + + 之 + + + + + + 化合物 二 (N rn <N a ro rn (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 79 _ 200300679

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7 B 五、發明説明淹 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 02 X X X K X ffi X % Γ^| U X u CHC12 CHC12 CHC12 CHC12 CHC12 CHC12 Π ffi u CHC12 CHC12 CHC12 X K X ffi w ffi d> s X X X K X X ffi ffi ffi X X X X X w ffi ffi βο X X X K X K X X 〇 0 £ Uh OMe 1 s u QC X X K X ffi X K tu K Pi X X K X X ffi : X X tr： X X X K <u ffi X iC o iu u o 1C u Hh f^l w u o <υ s »—f Hi Ph N X u X u o w u o u 〇 w u ffi o CJ X u 〇 〇 〇 〇 o o 〇 〇 〇 o o X 複製子/ 韋斯特 + 之 + + + + + + + + + + 化合物 to $ a\ ΓΟ - rj σ\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（0奶）八4規格（210乂297公釐）_8〇_ 200300679

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7 B 五、發明説明（77 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 % X pc： K X X X X rs X u OJ X u X u X o rs X u ri o <N u o <N u <N X u X X X X K X X % X X X X K X X K O' X X X X ίϋ X X X 00 X X X X K X X X >〇 1¾ X X <υ s *υ s o v 1 <u s o X X X X X K X X (N s jw·^ X s 0 X 1 o o X x X X X X K X X X w ο V-t Oh D σ <υ s u： u N X u u u X u u X u X u u u K CJ ο o o o o o o o o o X 鹅触 + + + + + + 之 + + + m vo v〇 ίο 〇\ \D cn |〇 r- On (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 200300679 A7 B7 .五、發明説明{78 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 尺 張 紙 本 X X X X CHC12 CHC12 CHC12 CHC12 CHC12 CHC12 CHCl： CHC12 CHC12 r-H X X X X K X X 工： X Ον X K X X X X X 00 1¾ X X X X X tu X X 〇 D S Y 1 OMe £ 十 O〇 1 1 2： p 1 IX： X X X X X X tc X K K X K tc K X X X X X D u D rn Ph (J 0> s u Ν X υ X u 7： u u X u X u X o X u 〇 o 〇 o 〇 〇 〇 〇 o z 7: 複製子/ 韋斯特 + + + + + + + + + 化合物 m oo ^r\ OO 00 〇\ oo s Os Os (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A S N C 準 標 家 國 國 中 用 適 (210X297公釐） -82 200300679 A7 B7 五、發明説明（79 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X X X X X X X U U ri o u ri o X υ η X ο r^i κ υ <Ν X υ X κ κ % X 〔f〕 〇 二 ω二〇 κ κ κ Os E X X oo (¾ X P： X X κ X Ό Ρί ε： 9 1 φ 0 1 X r-H tn X X X κ X 術 Ρί X κ X X X κ U： X X X X X X X X σ G r^j u, CJ ΰ υ 〇 <υ S ο ο SI U u u X υ κ ο X υ X υ X υ 〇 o o 〇 〇 ο ο ο X ζ 鉍& + + + + + + + 鹈撕 ，，， s g 二 ΓΛ 一 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A S N C /^, 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 (210X297公釐） 83- 200300679 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I « X X % X u o r^i U K o r^l K CJ Cl X u <N X u <N p· -i X CJ K o X K X X X X K % X K κ X X s o X X Ον Pi X X X X X X 00 K K ffi X X u: K K s〇 Pi 5 1 £ K K X \ 2—— — u-i Pi X X X K X K X X X 0 〇 1 1 X X X X X X X X X 0 £ ό £ •*-4 £ Q 1 N X u u X u X o X u K u o X u o 〇 o o o o 〇 o X ί I 經# + + + + + + + + 卜 On fN m CN <N 卜 <N 〇\ <N m — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 84- 200300679 A7 B7 •五、發明説明（81 ) CN 準 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 纸 本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 % X X κ X X X % X u X CJ X o ΓΊ X u Ol o o X u r-i o r't X u ffi a X X K X X K X X ON fti X K K X X K K 00 X X E K E X \ Z—_ 1 1 o \ tL, UJ 5 十 «η Cri X u X CJ X X X lx X X X E X X X <ϋ s o o X o o K X 0> s K Ό σ σ p-< X u X u IX： u X u X o u X u X u X u 〇 o 〇 o 〇 〇 〇 〇 〇 X 本蹇 + 1 1 1 1 1 1 1 (N m r- ON cn T—< 寸 »—< to (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (210X297公釐） -85- 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 82 ) X X X X <u 2 ΓΑ 〇 <N X u ΓΜ K o ? ffi u ? K CJ E u <^4 o K u u u u %； X X K X X K % X K X X X X E 1¾ ffi K X E X ffi 00 X X K X X 0> s Q 0 <υ Ul o k w N PQ 〇 K κ X X X X ffi X k X X X X X X E κ X X 0> X X X K X X o K <υ s u N u X u u u X u o X u o ffi o u o 〇 〇 〇 〇 〇 o o 〇 o 7U 7： m ^ ^ # a 1 1 乂 1 1 1 1 m 卜 On »〇 t—< s !〇 § -86 200300679 A7 B7 .五、發明説兜（d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 % X fS X υ CN S X u CN X u PI X u ? X CJ rs u E u X u r-i u X K K K K X X X K X K X ON X X K X K K K 00 (υ 〇 X X X n: K X K 'Ο υ 0 Φ X X Φ l〇 κ X X X X E IX： K X K X X X K X 0£ί X X X X X K X D σ σ ώ <υ 2 〇 m S) X υ s X u X u X u u u X u X u 〇 〇 o 〇 〇 〇 〇 o X 7： J & M S Λ + <Π rn Os 1—H oo ΟΊ 00 vn oo 卜 On OO — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 、/s N c|ί 標 I家 國 j國. I中 一用 -適II 尺 張 紙 本 (21 OX 297公釐）-87 200300679 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明説明（84) 7.2.3螢光素酶計數掃描 計數掃描用來鑑定螢光素酶記錄基因的非特異性抑制 劑。在計數掃描中，帶有結構例如CMV驅動螢光素酶基因 之細胞株用來鑑定抑制記錄基因而不是HCV的化合物。在 這些CMV -Luc細胞中，DNA結構，其包含CMV促進劑的 螢光素酶基因下流，永久整合進入Huh7細胞染色體內。爲 了計數掃描，活性切割之CMV -Luc細胞以90ul/井體積之 5 000 -75 00細胞/井密度種入96井盤。細胞然後於37°C和5 % C〇2培養24小時。各種濃度之測試化合物（1 0微升體積） 加至該等井中且細胞於37°C培養額外24小時。依照製造者 手冊以吸量管從每個井取出培養基和 Bright -GIo (Pharmacia)螢光素酶檢驗試劑加至每個井中。螢光素酶計 數係使用光度計取得。計數掃描螢光素酶抑制檢驗中許多 化合物的IC5。値比大於10 // m。 7.2.4 PCR 檢驗 使用 TaqMan RT -PCR 檢驗 （Roche分子系統， Pleasanton，CA)分析HCV RNA副本數目，其確認HCV的 病毒菌基因組沒有被複製。活性切割之9 -1 3複製子細胞以 1毫升/井的體積之3xl04細胞/井的密度種到24 -井盤內。 細胞然後於37°C和5% C〇2培養24小時。各種濃度之測試 化合物（10微升體積）加至該等井中且細胞於37°C培養額 外24小時。以吸量管從每個井取出培養基。依照製造者手 冊使用新製備的RNA樣品實施TaqMan —步驟RT -PCR (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-88 - 200300679 A7 B7 五、發明説明（85 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Roche 分子系統，Alameda，CA)和在 ABI Prism 7700 序 列檢測器（應用生物系統）上分析。HCV RNA對細胞 GAPDH RNA的比係作爲HCV抑制作用之特異性以確定病毒 基因組不被複製的指示使用。 7.2.5 HCV感染檢驗 化合物9的活性也在HCV感染檢驗中確認。檢驗基本 上如 Fournier 等人，1998，J. Gen· Virol. 79: 2367 -2374 所 描述進行。簡而言之，來自捐贈者的hepctocyte細胞在第1 天切片。在第3天，細胞與HCV病毒一起培養和加入測試 化合物。在第5天，改變培養基和加入測試化合物。在第7 天，改變培養基和加入測試化合物。在第8天，單離RNA 和使用T a q m a η檢驗定量H C V R N A。這個檢驗中化合物9顯 示如小於1 0 # Μ的IC 5。。 7.3化合物在細胞和動物模型中爲非毒性的 7.3 .1胞毒性 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在胞毒性檢驗中化合物67，167，169，13，1，145， 29，119，63，31，39，103，123，121，97， 129，79， 111，85，89，109，127，131，95，47，57，69，165，161 ，163，3，137，15，141，41，53，33，113，93，105，77 ，91，81，83，35，27，65，7，135，51，139，51，49， 143，5，149，11，37，21，45，61，75，23，125，73，43 ，171和101以包括HCV複製子 （5 -2 Luc細胞，9 -13細 本紙張尺度適用中國國家標準（0奶）八4規格（21(^297公釐）_89- 200300679 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（86 ) 胞或Huh -7細胞）的肝細胞測試。在檢驗中，細胞種植在 96 -井盤上（約7500細胞/井於90微升體積）和爲於37°C 生長24小時。在第2天，各種濃度之測試化合物（10微升 體積）加至該等井中且細胞於37°C生長額外24小時。在第 3天，進行ATP -依賴性R -螢光素酶檢驗（Cell Titer Glo 檢驗）以測定能養活細胞的數目。除了化合物67，47 ’ 69 ，105，27和23以外，所有的測試化合物顯示大於1 〇 # m 之IC5。，確定化合物是非毒性的。除化合物69，其顯示3 // m之ICw，其餘的化合物具有大於5 // m之IC5。，証明這些 化合物良好容許的。 7.3.2動物硏究 在幾實驗中以皮下及靜脈內投藥的鼠中評估化合物9 的安全性。劑量高如30毫克/公斤/天是良好容許的。 在本說明書中所引用的所有公告和專利申請案合倂在 本文中以供參考，就如個別公告或專利申請案被特別和個 別地指示以引用之方式合倂。 雖然前述發明經由爲了淸楚了解之說明及實例已詳細 描述，熟習該技者根據本發明之教示可容易地進行一些變 化和修正而沒有離開後附申請專利範圍的精神或範圍。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 9〇

Claims (1)

1. 200300679 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 1. 一種根據結構式（I)的化3物· 叶 R12

   包括其醫學上可接受的鹽，水合物，溶劑合物，N -氧 化物和前藥，其中·’ X和Y各彼此獨立爲N或0 ’其條件爲X和Y不同時 爲〇； Z爲N -或CH -，其條件爲當X和γ皆爲N時，Z爲_ CH -; R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R1。及 R13 各彼此獨立選 自包括氫，-〇H， -SH ’ -CN， -N〇2，鹵基，氟基，氯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 n - 1— In In an I ί I- - - I n (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) .丨·· 基，溴基，碘基，低級烷基，經取代之低級烷基，低級雜 烷基，經取代之低級雜烷基，環烷基，經取代之環烷基， 環雜烷基，經取代之環雜烷基，低級鹵烷基，單鹵甲基， 二鹵甲基，三鹵甲基，三氟甲基，低級烷硫基，經取代之 低級烷硫基，低級烷氧基，經取代之低級烷氧基，甲氧基 ，經取代之甲氧基，低級雜烷氧基，經取代之低級雜烷氧 基，環院氧基，經取代之環院氧基，環雜院氧基，經取代 之環雜烷氧基，低級鹵烷氧基，單鹵甲氧基，二鹵甲氧基 ，三鹵甲氧基，三氟甲氧基，胺基，低級二-或單烷胺基 ’經取代之低級二-或單烷胺基，芳基，經取代之芳基， 本紙張尺^適用中國國家梂準（CNS ) A4規格_ ( 21〇><297公慶)-" 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300679 A8 B8 C8 -- -- D8 六、申請^\~^ 芳氧基，經取代之芳氧基，苯氧基，經取代之苯氧基，芳 烷基，經取代之芳烷基，芳烷氧基，經取代之芳烷氧_， 本甲基’本甲氧基，雜芳基，經取代之雜芳基，雜芳氧_ ’經取代之雑芳氧基，雜芳烷基，經取代之雜芳烷基，雜 方院氧基’經取代之雜芳烷氧基，羧基，低級烷氧羰基， 經取代之低級烷氧羰基，芳氧羰基，經取代之芳氧羰_， 方院氧簾基，經取代之芳烷氧羰基，胺基甲酸酯，經取代 之胺基曱酸酯，胺甲醯基，經取代之胺甲醯基，胺磺醯基 ’經取代之胺磺醯基及一種式-L -R14之基，其中”1/爲_ 接子和R14爲環烷基，經取代之環烷基，環雜烷基或經取代 之環雜烷基，其條件爲至少一個R2或R6爲氫以外的基； R爲氣或低級院基；和 R12爲單鹵甲基或二鹵甲基。 2. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中化合物不爲 化合物9及化合物154。 3. 如申請專利範圍第1或2項的化合物’其中爲 氫及R12爲二氯甲基或二溴甲基。 4. 如申請專利範圍第1或2項的化合物’其中Z爲 CH 〇 5. 如申請專利範圍第3項的化合物，其中x爲0及γ 爲Ν 〇 6. 如申請專利範圍第3項的化合物，其中Χ爲Ν及γ 爲〇。 - 7. 如申請專利範圍第3項的化合物，其中Χ及Υ各爲 I n IT------ f請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁j 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -92 - 200300679 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 N。 8. 如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中Z爲N 〇 9. 如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R8，R9 ，R1()和R13各爲氫。 10·如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R3和 R5各爲氫。 U·如申請專利範圍第10項的化合物，其中V爲_L _Ri、 i 2.如申請專利範圍第1 1項的化合物，其中L爲_ (C Η 2) 1 .3 -和R 爲Ν -嗎福琳基。 i 3.如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R3， R4和R5各爲氫。 14 ·如申請專利範圍第1 3項的化合物，其中R2及r 6 各彼此獨立選自包括 -OH， -N〇2，鹵基，氟基，氯基， 溴基，碘基，低級烷基，甲基，低級雜烷基，（C3 -C6) 環烷基，5 -或6 -員環雜烷基，N -嗎福啉基，N -甲基-N _ 哌啡基，N -哌啶基，經取代之N -哌啶基，4 - (N -哌啶基） -N -哌D定基，4 -胺基-N -哌B定基，低級院氧基，甲氧基， 乙氧基，低級院硫基，甲硫基，低級_院基，單鹵甲基， 二鹵甲基，三鹵曱基，三氟甲基，低級鹵烷氧基，單鹵甲 氧棊，二鹵甲氧基，三鹵甲氧基，三氟甲氧基，芳基，苯 基，芳烷基，苯甲基，芳氧基，苯氧基，芳烷氧基，苯甲 氧基，5 -或6 -員雜芳基，低級院氧羰基，胺磺_基及-L 本&張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X2974^:1 —「93 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300679 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 __D8 六、申請專利範圍 4 -R14，其中 L 爲-(CH2) ! -3 -或-0 - (CH2) 1 ·3 -及 R"爲 5 - 或6 -員環雜烷基或Ν -嗎福啉基。 15. 如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R2， R3，R4，R5，R6，R8，R9，Ri。及選自歹fj於表丄中之取代 基。 16. 如申請專利範圍第1或2項的化合物，其係選自 表1中之任何化合物或其對應吡唑，異噁唑或噁二唑類似 物或位向異構物。 17. 如申請專利範圍第16項的化合物，如於活體外檢 驗測定，其以10# Μ或更少之ic5。抑制HCV複製或增殖。 1 8. —種組成物，其包括一種醫藥上可接的媒液及如 申請專利範圍第1或2項的化合物。 19. 一種抑制C型肝炎（“HC”）病毒粒子複製及/或增 殖的方法，其包括接觸HC病毒粒子與一種有效抑制HC病 毒粒子之複製及/或增殖的量之如申請專利範圍第1或2項 的化合物。 20. 如申請專利範圍第19項的方法，其在活體外實施 〇 21. —種用於治療或預防HCV感染的醫藥組成物，其 包括一種有效治療或預防HCV感染的量之如申請專利範圍 第1或2項的化合物。 22·如申請專利範圍第21項的醫藥組成物，其使用於 人類。 · 23.如申請專利範圍第21項的醫藥組成物，其中化合 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -94 200300679 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 物之量爲在0.1毫克/公斤/天到200毫克/公斤/天。 24 ·如申請專利範圍第2 1項的醫藥組成物，其中化合 物之量爲在10毫克/公斤/天到毫克/公斤/天。 25 ·如申請專利範圍第2 1項的醫藥組成物，其以口服 ，靜脈內或皮下投藥。 26·如申請專利範圍第2 1項的醫藥組成物，其用於治 療患有HCV感染之個體。 27.如申請專利範圍第21項的醫藥組成物，其用於預 防個體發展HCV感染之危險。 2 8 · —種可使用於合成經取代二苯基雜環化合物的中 間化合物，該中間化合物具有一種由結構式（II)定義之結 構： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R15爲N〇2或NHR，其中R爲氫或保護基和X，γ ，Z，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R〗°，RH，和 Rn 如 申請專利範圍第1項所定義，或一種根據結構式（π)化合 物之經保護的類似物。 29. —種合成根據結構式（I)之經取代二苯基雜環化 合物的方法： · -95- 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） 200300679 A8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 6

   其中 X，Y，Z，R2，R、R4，R5，R6，R8，r9，Rl。，RM ’ R 和R 如申Sr專利車B圍弟1項所定義，包括步驟（1) 以R11 -鹵化物視需要選擇性烷基化如申請專利範圍第29項 之化合物，及（2)以式LG -C (0) -R12醯化步驟（1)之產 物或一種如申請專利範圍第29項之化合物，其中”LG”爲離 去基或活化基，藉此產生一種根據結構式（1)之彳匕合物 I -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -96 -