CN1585756A - 用于治疗hvc感染的取代的二苯基杂环类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制HCV病毒的取代的二苯基杂环化合物及其药物组合物。本发明也涉及化合物及/或组合物抑制HCV复制及/或增殖及治疗或预防HCV感染之用途。

Description

用于治疗HVC感染的取代的二苯基杂环类
1.相关申请的交互参考
本申请依35U.S.C§119(e)要求申请于2001年11月2日的美国临时申请60/350,107和申请于2002年8月23日的临时申请60/405,472的利益。
2.发明领域
本发明涉及用于治疗或预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的取代的二苯基杂环类及其组合物。具体而言，本发明涉及取代的二苯基异噁唑，吡唑和噁二唑化合物，包括该化合物的组合物和此类化合物和组合物抑制HCV复制和/或增殖以作为治疗及/或预防人和动物HCV感染的治疗方法的用途。
3.发明背景
丙型肝炎病毒(HVC)感染是全球性的人类健康问题，单独在美国每年有大约150,000个新报告病例。HCV是单链RNA病毒，其在大部分非-A、非B输血后和移植后肝炎的情形下确定的病原(etiologicala gent)且为急性散发性肝炎的通常病因(Choo等人，科学244：359，1989，Kuo等人科学244：362，1989；和Alter等人，Current Perspective inHepatology，第83页，1989)。估计超过50％的感染HCV的病人变成慢性感染和20％的病人20年内发展成肝硬化(Davis等人，NewEngl.J.Med.321：1501，1989；Alter等人，Current Perspective inHepatology，第83页，1989；Alter等人，New Engl.J.Med.327：1899，1992；和Dienstag Gastroenterology85：430，1983)。而且，唯一可用于冶疗HCV感染的治疗法是干扰素-α(INTRONA，PEG-INTRONA，Schering-Plough；POFERON-A，PEGASys，Roche)。然而，大部分的病人无反应，且在反应者中，在治疗停止之后6-12个月内有高再发率(Liang等人，J.Med.Virol.40：69，1993)。利巴韦林(Ribavirin)，一种当与干扰素-α组合使用时具有抗许多RNA和DNA病毒的广谱活性的鸟苷类似物，且在临床实验上显示有效抗慢性HCV感染(参见，例如，Poynard等人，Lancet 352：1426-1432，1998；Reichard等人，Lancet351：83-87，1998)，这种组合治疗最近已被核准(REBETRON，Schering-Plough；还参见Fried等人，2002，N.Engl.J.Med.347：975-982)。然而，反应率仍在50％以下。因此，需要用于治疗和预防HCV感染的其他化合物。
4.发明概述
在一方面，本发明提供丙型肝炎病毒(“HCV”)复制及/或增殖之有效抑制剂取代的二苯基杂环。在一实施方案中，该化合物为结构式(I)的取代的二苯基异噁唑、吡唑及/或噁二唑化合物：
Figure A0282259000071
其中Z为CH(异噁唑类，或吡唑类)或N(噁二唑类)和X和Y各彼此独立为O和N，其条件为：(i)X和Y不皆为O和(ii)当X和Y各为N时，则Z为CH。“A”苯环包括至少一个、在许多例子中为二个，位于连接点之邻位的取代基(R2及/或R6)和可选地1至4个另外的取代基，其可相同或不同。虽然“A”环可包括单一邻位(R2或R6)取代基，但是包括二个邻位取代基(R2和R6)的化合物特别具有活性和有效。优选为至少一个位于R2及/或R6的取代基提供一些立体障碍。例如，其优选R2及/或R6取代基大于氟基。
R2及R6取代基，以及位于R3，R4和R5的可选的取代基的性质可广泛地改变。结果，“A”苯环可事实上被任何的取代基取代，其条件为至少一个之R2或R6不是氢。当“A”苯环包括一个以上取代基时，所述取代基可为相同或不同。可用于取代“A”环的典型取代基包括(但不限制于)支链、直链或环烃基(alkyl)，单-或多环芳基，支链、直链或环杂烃基(heteroalkyls)，单-或多环的杂芳基，卤素，支链、直链或环卤烃基(haloalkyl)，羟基，氧基，硫基，支链、直链或环烃氧基(alkoxy)，支链、直链或环卤代烃氧基，三氟甲氧基，单-或多环芳氧基，单-或多环杂芳氧基，醚，醇，硫化物，硫醚，硫烷基(硫醇)，亚胺，偶氮，氮化物，胺(一级，二级和三级)，腈(任何异构物)，氰酸盐(任何异构物)，硫氰酸盐(任何异构物)，亚硝基，硝基，重氮基，亚砜，硫酰，磺酸，磺酰胺，氨磺酰，氨基磺酸酯，醛，酮，羧酸，酯，酰胺，脒，formadines，氨基酸，乙炔，氨基甲酸酯，内酯，内酰胺，葡糖苷，葡萄糖酰脲(Gluconuride)，砜，缩酮，缩醛，酮缩硫醇，肟，草氨酸，草氨酸酯等，和这些基团的组合。
这些取代基在一个或多个可利用的碳或杂原子上可进一步被相同或不同的另外取代基(其可选自上述取代基)取代。用以取代“A”苯环的任何反应性官能度可被保护基团或前基遮蔽，如在本领域已知的。
所述取代基可直接连接至苯环，或他们可经由连接体与环隔开。连接体的性质可广泛地改变，可事实上包括可用于将分子部分与另一部分隔开的原子或基团的任何组合。例如，连接体可为非环烃桥(例如，饱和或不饱和亚烃基例如亚甲基，亚乙基，亚乙烯基，亚丙基，亚丙[1]烯基，亚丁基，亚丁[1]烯基，亚丁[2]烯基，亚丁[1，3]二烯基等，单环或多环烃桥(例如，[1，2]亚苯基(benzeno)，[2，3]亚萘基(naphthaleno)等)，简单非环杂原子或杂烃二基桥(例如，-O-，-S-，-S-O-，-NH-，-PH-，-C(O)-，-C(O)NH-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)NH-，-S(O)2NH-，-O-CH2-，-CH2-O-CH2-，-O-CH＝CH-CH2-等)，单环或多环的杂芳基桥(例如，[3，4]亚呋喃基(furano)，亚吡啶基(pyridino)，亚噻吩基(thiopheno)，亚哌啶基(piperidino)，亚哌嗪基(piperazino)，pyrizidino，亚吡咯烷基(pyrrolidino)等)或该类桥的组合。在一个实施方案中，“A”环R2和R6二者被相同或不同的卤素、烃基、经取代之烃基、烃氧基、经取代之烃氧基、甲氧基、卤烃基、三氟甲基、5-6员的环杂烃基或经取代之5-6员环杂烃基取代。
“C”环在间位被式-NR11C(O)R12的基团取代，其中R11为氢或低级烃基和R12为单卤甲基或二卤甲基。“C”环可选地包括1到4个另外取代基(R8，R9，R10及或R13)，其可相同或不同。至于“A”苯环，可选地，R8，R9，R10及R13取代基的性质可广泛地改变。特别地，可用以取代“C”苯环的基团与所述“A”苯环所述的基团相同。在另一实施方案中，“C”环不包括可选的取代基，所以R8，R9，R10和R13各为氢。
本领域技术人员应认识到，B环的实际电子分布或双键形式将取决于取代基X和Y，例如，结构式(I)特别地包括至少下列6种结构：
在另一方面，本发明提供可用以合成本发明化合物的起始和中间化合物。可用以合成本发明异噁唑和吡唑化合物的代表性起始和中间化合物包括如图1-7所述之化合物201，203，205，207，209，223，225，227，229，231，245，247，248a，248b，249，257和259。可用以合成本发明噁二唑化合物的代表性起始和中间化合物包括如图1-7所述的化合物265，267，269，271，285，287和289。
在一实施方案中，中间物为根据结构式(II)之化合物：
Figure A0282259000101
其中R15为NO2或NHR，其中R为氢、低级烃基或保护基并且X，Y，Z，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10和R13如前述结构式(I)所定义和具有相同的附加条件。如结构式(I)的化合物，结构式(II)的化合物的双键形式将取决于取代基X和Y。
在另一方面，本发明提供制造结构式(I)或(II)的取代的二苯基杂环化合物之方法。该方法的特殊实例性实施方案说明于图1-7中。在一个实施方案中，合成根据结构式(I)化合物的方法包括以烷化剂(例如，R11-卤化物)可选地烷基化根据结构式(II)之化合物，其中R15为NHR，然后可选地去保护并用式LG-C(O)-R12之酰化剂酰化，其中“LG”表示离去基团或活化基团并且R12如前述化合物(I)中的定义。
在另一方面，本发明提供包括本发明化合物的组合物。该组合物通常包括本发明的取代的二苯基异噁唑、吡唑或噁二唑，或其盐、水合物、溶剂合物，N-氧化物或前药和适当的赋形剂、载体或稀释剂。组合物可配制用于兽医或人类。
本发明化合物为HCV复制及/或增殖之有效抑制剂。因此，在另一方面，本发明提供抑制HCV复制及/或增殖的方法，包括将丙型肝炎病毒粒子与一定量有效抑制其复制或增殖的本发明的化合物或组合物接触。该方法可于体外或体内实施，可作为治疗及/或预防HCV感染的治疗方法。
最后一方面，本发明提供治疗及/或预防HCV感染的方法。该方法通常包括将一定量有效治疗或预防HCV感染的本发明化合物或组合物给药至具有HCV感染或具有发展HCV感染之危险的受试者。该方法可在兽医范围的动物或人中实施。
5.附图简述
图1-7提供合成本发明化合物的示例合成流程。
6.优选实施方案详述
6.1定义
此处所使用的下列术语意欲具有下列意义：
“烃基(alkyl)”，本身或作为另一取代基的部分，系指饱和或不饱和，支链，直链或环单价烃基，其从母体烷、烯或炔的单碳原子移除一个氢原子而得。典型的烃基包括(但不限于)甲基；乙基类例如乙烷基，乙烯基，乙炔基；丙基类例如丙烷-1-基，丙烷-2-基，环丙烷-1-基，丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，等等，丁基类例如丁烷-1-基，丁烷-2-基，2-甲基-丙烷-1-基，2-甲基-丙烷-2-基，环丁烷-1-基，丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁-1，3-二烯-2-基，环丁-1-烯-1-基，环丁-1-烯-3-基，环丁-1，3-二烯-1-基，丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基等。
术语“烃基”特别意欲包括该等具有任何程度或水平饱和度的基团，也就是，仅具有碳-碳单键的基团，具有一或多个碳-碳双键的基团，具有一或多个的碳-碳三键的基团和具有碳-碳单、双及三键的混合基团。在特定水平的饱和的情形意欲使用“烷基(alkanyl)”，“烯基”，和“炔基”说法。优选地，烃基包括1到15个碳原子(C1-C15烃基)，更优选1至10个碳原子(C1-C10烃基)和甚至更优选1到6个碳原子(C1-C6烃基或低级烃基)。
“烷基(alkanyl)”，本身或作为另一取代基的部分，系指饱和，支链、直链或环烷基，其从母体烷的单碳原子移除一个氢原子而得。典型的烷基包括(但不限制于)甲基；乙基；丙基类例如丙烷-1-基，丙烷-2-基(异丙基)，环丙烷-1-基等；丁基类例如丁烷-1-基，丁烷-2-基(仲丁基)，2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)，2-甲基-丙烷-2基(叔丁基)，环丁烷-1-基等。
“烯基”，本身或作为另一取代基的部分，系指具有至少一个碳-碳双键的不饱和、支链、直链或环烃基，其从母体烯的单碳原子移除一个氢原子而得。该基团有关双键可为顺式或反式构型。典型的烯基包括(但不限于)乙烯基；丙烯基类例如丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，丙-2-烯-2-基，环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基类例如丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁-1，3-二烯-2-基，环丁-1-烯-1-基，环丁-1-烯-3-基，环丁-1，3-二烯-1-基等。
“炔基”，本身或作为另一取代基的部分，系指具有至少一个碳-碳三键的不饱和、支链、直链或环烃基，其从母体炔的单碳原子移除一个氢原子而得。典型的炔基包括(但不限制于)乙炔基；丙炔基类例如丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基等；丁炔基类例如丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基等。
“烃二基(Alkyldiyl)”本身或作为另一取代基的部分系指饱和或不饱和、支链、直链或环二价烃基，其从母体烷、烯或炔的二个不同的碳原子各移除一个氢原子或从母体烷、烯或炔的单一碳原子移除二个氢原子而得。二个单价基团中心或二价基中心的每个价可与相同或不同的原子形成化学键。典型的烃二基包括(但不限制于)甲二基(methandiyl)，乙二基(ethyldiyls)类例如乙烷-1，1-二基，乙烷-1，2-二基，乙烯-1，1-二基，乙烯-1，2-二基；丙二基(propyldiyls)类例如丙烷-1，1-二基，丙烷-1，2-二基，丙烷-2，2-二基，丙烷-1，3-二基，环丙烷-1，1-二基，环丙烷-1，2-二基，丙-1-烯-1，1-二基，丙-1-烯-1，2-二基，丙-2-烯-1，2-二基，丙-1-烯-1，3-二基，环丙-1-烯-1，2-二基，环丙-2-烯-1，2-二基，环丙-2-烯-1，1-二基，丙-1-炔-1，3-二基，等等；丁二基(butyldiyls)类例如，丁烷-1，1-二基，丁烷-1，2-二基，丁烷-1，3-二基，丁烷-1，4-二基，丁烷-2，2-二基，2-甲基-丙烷-1，1-二基，2-甲基-丙烷-1，2-二基，环丁烷-1，1-二基；环丁烷-1，2-二基，环丁烷-1，3-二基，丁-1-烯-1，1-二基，丁-1-烯-1，2-二基，丁-1-烯-1，3-二基，丁-1-烯-1，4-二基，2-甲基-丙-1-烯-1，1-二基，2-亚甲基(methanylidene)-丙-1，1-二基，丁-1，3-二烯-1，1-二基，丁-1，3-二烯-1，2-二基，丁-1，3-二烯-1，3-二基，丁-1，3-二烯-1，4-二基，环丁-1-烯-1，2-二基，环丁-1-烯-1，3-二基，环丁-2-烯-1，2-二基，环丁-1，3-二烯-1，2-二基，环丁-1，3-二烯-1，3-二基，丁-1-炔-1，3-二基，丁-1-炔-1，4-二基，丁-1，3-二炔-1，4-二基等。在特定饱和水平的情形意欲使用术语“烷二基(alkanyidiyl)”，“烯二基”及/或“炔二基”。其中特别意欲二个价在相同碳原子，使用术语“亚烃基”。在优选实施方案中，烃二基包括1到6个碳原子(C1-C6烃二基)。优选也为饱和非环烷二基，其中基团中心在终端碳，例如，甲二基(亚甲基)；乙烷-1，2-二基(亚乙基)；丙烷-1，3-二基(亚丙基)；丁烷-1，4-二基(亚丁基)等(也称为亚烃基类，以下定义)。
“亚烃基(alkyleno)”，本身或作为另一取代基的部分，系指具有二个末端单价基团中心的直链饱和或不饱和烃二基，其从直链母体烷，烯或炔的二个末端碳原子各移除一个氢原子而得。双键或三键的位置，如果存在于特定亚烃基中，指示在方括号中。典型的亚烃基包括(但不限制于)亚甲基(methano)；亚乙基类例如亚乙基，亚乙烯基，亚乙炔基；亚丙基类例如亚丙基，亚丙[1]基，亚丙[1，2]二烯基，亚丙[1]炔基，等等；亚丁基类例如亚丁基，亚丁[1]烯基，亚丁[2]烯基，亚丁[1，3]二烯基，亚丁[1]炔基，亚丁[2]炔基，亚丁[1，3]二炔基等。在特定饱和水平之情形中意欲使用术语亚烷基(alkano)，亚烯基(alkeno)及/或亚炔基(alkyno)。在优选实施方案中，亚烯基为(C1-C6)或(C1-C3)亚烯基。优选也为直链饱和亚烷基，例如，亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基等。
“烃氧基”，本身或作为另一取代基的部分，系指式-OR基，其中R为如本文中所定义之烃基或环烃基。烃氧基的代表性实例包括(但不限制于)甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔-丁氧基，环丙氧基，环戊氧基，环己氧基等。
“烃氧羰基”，本身或作为另一取代基的部分，系指式-C(O)-烃氧基的基团，其中烃氧基如本文中所定义。
“烃硫基”，本身或作为另一取代基的部分，系指式-SR的基团，其中R为如本文中所定义之烃基或环烃基。烃硫基的代表性实例包括(但不限制于)甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，叔-丁硫基，环丙硫基，环戊硫基，环己硫基等。
“芳基”，本身或作为另一取代基的部分，系指从母体芳环系统的单一碳原子移除一个氢原子而得的单价芳族烃基，如本所定义。典型的芳基包括(但不限制于)衍生自醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽，薁，苯，，蔻，荧蒽，芴，并六苯，己芬，hexalene，as-indacene，s-indacene，1，2-二氢化茚，茚，萘，octacene，octaphene，octalene，卵苯，戊-2，4-二烯，并五苯，并环戊二烯，戊芬，苝，phenalene，菲，苉，pleiadene，芘，皮蒽，玉红省(rubicene)，苯并(9，10)菲，联三萘(trinaphthalene)等。优选，芳基包括6到20个碳原子(C6-C20芳基)，更优选6到15个碳原子(C6-C15芳基)和再更优选6到10个碳原子(C6-C10芳基)。
“芳烃基”，本身或作为另一取代基的部分，系指无环烃基，其中一个键结到碳原子(典型为末端或sp3碳原子)之氢原子被如本文所定义之芳基取代。典型的芳烃基包括(但不限制于)苯甲基，2-苯基乙烷-1-基，2-苯基乙烯-1-基，萘基甲基，2-萘基乙烷-1-基，2-萘乙烯-1-基，萘并苯甲基，2-萘并苯基乙烷-1-基等。在特定烃基之情形意欲使用术语芳烷基、芳烯基及/或芳炔基。优选地，芳烃基为(C6-C30)芳烃基，例如芳烃基之烷基、烯基或炔基部分为(C1-C10)烃基及芳基部分为(C6-C20)芳基，更优选地，芳烃基为(C6-C20)芳烃基，例如芳烃基之烷基、烯基或炔基部分为(C1-C8)烃基及芳基部分为(C6-C12)芳基及甚至优选地，芳烃基为(C6-C15)芳烃基，例如芳烃基之烷基、烯基或炔基部分为(C1-C5)烃基及芳基部分为(C6-C10)芳基。
“芳氧基”，本身或作为另一取代基的部分，系指式-O-芳基的基团，其中芳基如本文所定义。
“芳烷氧基，本身或作为另一取代基的部分，系指式-O-芳烃基的基团，其中芳烃基如本文所定义。
“芳氧羰基”，本身或作为另一取代基的部分，系指式-C(O)-O-芳基的基团，其中芳基如本文所定义。
“氨甲酰基”，本身或作为另一取代基的部分，系指式-C(O)NR’R”的基团，其中R’和R”各彼此独立为选自由氢，如本文所定义之烃基和环烃基，或者，R’和R”，和他们所键结的氮原子一起形成如本文所定义之5-，6-或7-员环杂烃基环，其可选择地包括1到4个选自O，S和N的相同或不同的另外杂原子。
“本发明化合物”系指本文所公开的各种说明及结构式所包含的化合物。本发明化合物可以他们的化学结构及/或化学名称定义。当化学结构和化学名称冲突时，以化学结构为准。本发明化合物可包含一个或多个的手性中心及/或双键且因此可存在立体异构体，例如双键异构体(也就是，几何异构体)，旋转异构体，对映异构体或非对映异构体。因此，当没有界定手性中心的立体化学时，本文所述之化学结构包含所有可能的手性中心的构型，包括立体异构纯形式(例如，几何纯，对映异构纯或非对映异构纯)及对映异构体和立体异构体混合物。对映异构体和立体异构体混合物可使用本领域技术人员已知的分离技术或手性合成技术解析成他们的对映异构体成分或立体异构体成分。本发明化合物也可存在几种包括烯醇形式、酮形式和其混合物之互变异构形式。因此，本文所述之化学结构包括举例说明的化合物之所有可能的互变异构形式。本发明化合物也可包括其中一个或多个原子具有原子质量不同于自然中常规发现的原子质量的同位素标记之化合物。可掺入至本发明化合物的同位素之例子包括(但不限制于)2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。本发明化合物可以非溶剂合物形式和溶剂合物形式存在，包括水合物形式和如N-氧化物。一般，水合物、溶剂合物和N-氧化物形式在本发明范围内。某些本发明化合物可以多结晶或无定形形式存在。一般，所有物理形式意欲被本发明同等使用且意欲在本发明的范围内。
“环烃基”，本身或作为另一取代基的部分，系指饱和或不饱和环烃基，如本文所定义。在特定饱和度水平的情形中意欲使用术语“环烷基”或“环烯基”。典型的环烃基包括(但不限制于)衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等的基团。优选地，环烃基包含3到10环原子(C3-C10环烃基)和更优选3到7环原子(C3-C7环烃基)。
“环杂烃基”，本身或作为另一取代基的部分，系指饱和或不饱和环烃基，其中一个或多个碳原子(和任选地任何相关氢原子)独立被相同或不同的杂原子取代。取代碳原子之典型杂原子包括(但不限制于)N，P，O，S，Si等。在特定水平之饱和度的情形中意欲使用术语“环杂烷基”或“环杂烯基”。典型的环杂烃基包括(但不限制于)衍生自环氧化物，azirines，硫杂丙环类(thiiranes)，咪唑烷，吗啉，哌嗪，哌啶，吡唑烷，吡咯烷酮，喹宁环(quinuclidine)等。优选地，环杂烃基包括3至10个环原子(3-10员环杂烃基)且更优选5至7个环原子(5-7员环杂烃基)。
环杂烃基可于杂原子，例如，氮原子，被低级烃基取代。作为特殊实例，N-甲基-咪唑烷基，N-甲基-吗啉基，N-甲基-哌嗪，N-甲基-哌啶基，N-甲基-吡唑烷基及N-甲基-吡咯烷基包括在“环杂烃基”之定义内。环杂烃基经由环碳原子或环杂原子可连接至分子的其余部分。
“二烃氨基”或“单烃氨基”，本身或作为其他取代的部分，系分别指式-NRR和-NHR的基团，其中各R独立选自由如本文所定义之烃基和环烃基。二烃氨基的代表实例包括(但不限制于)二甲氨基，甲基乙氨基，二-(1-甲基乙基)氨基，(环己基)(甲基)氨基，(环己基)(乙基)氨基，(环己基)(丙基)氨基等。单烃基氨基的代表实例包括(但不限制于)甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氮基，环己氨基等。
“卤素”，本身或作为其他取代的部分，系指氟，氯，溴及/或碘。
“卤烃基”，本身或作为另一取代基的部分，系指如本文所定义之烃基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。术语“卤烃基”明确意谓包括单卤烃基类，二卤烃基类，三卤烃基类等，高至全卤烃基类。取代卤烃基的卤素可为相同，或他们可为不同。例如，词语“(C1-C2)卤烃基”包括1-氟甲基，1-氟-2-氯乙基，二氟甲基，三氟甲基，1-氟乙基，1，1-二氟乙基，1，2-二氟乙基，1，1，1-三氟乙基，全氟乙基，等等。
“卤烃氧基”，本身或为其他取代基之部分，系指式-O-卤烃基，其中卤烃基如本文所定义。
“杂烃基”，“杂烷基(Heteroalkyanyl)”，“杂烯基”，“杂炔基”，“杂烃二基”和“杂亚烃基”，本身或作为其他取代的部分，系分别指烃基，烷基，烯基，炔基，烃二基和亚烃基，其中一个或多个碳原子(和可选择的任何相关氢原子)，各彼此独立被相同或不同的杂原子或杂原子基团取代。可取代碳原子的典型杂原子或杂原子基团包括(但不限制于)O，S，N，Si，-NH-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)NH-，-S(O)2NH-等及其组合。杂原子或杂原子基团可放置在烷基，烯基或炔基任何内部的位置。该杂烃基、杂烷基、杂烯基及/或杂炔基之例子包括-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2，-CH3，-CH2-CH2-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-CH＝CH-O-CH3，-CH2-CH＝N-O-CH3，及-CH2-CH2-O-C＝CH。对于杂烃二基和杂亚烃基，杂原子或杂原子基团也可占据链末端之一或二者。对于该基团，没有暗示基团之方向。
“杂芳基”，本身或作为另一取代基的部分，系指从母杂芳环系统的单一原子移除一个氢原子而得到的单价杂芳基，如本文所定义。典型的杂芳基包括(但不限制于)衍生自吖啶，β-咔啉，chromane，色烯，噌啉，呋喃，咪唑，吲唑，吲哚，吲哚啉，中氮茚(indolizine)，异苯并呋喃，异色烯，异吲哚，异吲哚啉，异喹啉，异噻唑，异噁唑，1，5-二氮杂萘，噁二唑，噁唑，啶，菲啶，菲咯啉，吩嗪，2，3-二氮杂萘，喋啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯，吡嗪(pyrrolizine)，喹唑啉，喹啉，喹嗪，喹喔啉，四唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三唑，咕吨等。优选地，杂芳基包含5到20个原子(5-20员杂芳基)，更优选5到10个环原子(5-10员杂芳基)。优选杂芳基为衍生自呋喃，噻吩，吡咯，苯并噻吩，苯并呋喃，苯并咪唑，吲哚，吡啶，吡唑，喹啉，咪唑，噁唑，异噁唑及吡嗪的基团。
“杂芳烃基”，本身或作为另一取代基的部分，系指非环烃基，其中一个键结至碳原子(典型地末端或sp3碳原子)之氢原子被杂芳基取代。在特定烃基部分之情形中意欲使用术语杂芳烷基，杂芳烯基及/或杂芳炔基。在优选实施方案中，杂芳烃基为6-21员杂芳烃基，例如，杂芳烃基的烷基、烯基或炔基部分为(C1-C6)烃基及杂芳基部分为5-15-员杂芳基。在特别优选的实施方案中，杂芳烃基为6-13员杂芳烃基，例如，烷基，烯基或炔基部分为(C1-C3)烃基及杂芳基部分为5-10员的杂芳基。
“母芳族环系统”系指具有共轭π电子系统之不饱和环或多环环系统。具体地包含在“母芳环系统”的定义中的为其中一个或多个环为芳族及一个或多个环为饱和或不饱和的稠合环系统，如，例如，芴，1，2-氢化茚，茚，phenalene等等。典型的母芳族环系统包括(但不限制于)醋蒽烯，苊，acephenanthrylene、蒽，薁，苯，，蔻，荧蒽，芴，并六苯，己芬，hexalene，as-indacene，s-indacene，1，2-二氢化茚，茚，萘，octacene，octaphene，octalene，卵苯，戊-2，4-二烯，并五苯，并环戊二烯，戊芬，苝，phenalene，菲，苉，pleiadene，芘，皮蒽，玉红省，苯并[9，10]菲，联三萘等。
“母杂芳环系统”系指其中一个或多个碳原子(和可选择的任何相关氢原子)各独立被相同或不同的杂原子取代之母芳环系统。取代碳原子之典型杂原子包括(但不限制于)N，P，O，S，Si等。具体地包含在“母杂芳环系”的定义中的为其中一个或多个环为芳族及一个或多个环为饱和或不饱和之稠合环系，例如，例如，benzodioxan，苯并呋喃，Chromane，色烯，吲哚，吲哚啉，咕吨等等。典型的母杂芳族环系包括(但不限制于)砷杂茚，咔唑，β-咔啉，chromane，色烯，噌啉，呋喃，咪唑，吲唑，吲哚，吲哚啉，中氮茚，异苯并呋喃，异色烯，异吲哚，异吲哚啉，异喹啉，异噻唑，异噁唑，1，5-二氮杂萘，噁二唑，噁唑，啶，菲啶，菲咯啉，吩嗪，2，3-二氮杂萘，喋啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯，吡嗪(pyrrolizine)，喹唑啉，喹啉，喹嗪，喹喔啉，四唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三唑，咕吨等。
“药物可接受的盐”系指本发明化合物的盐，其以本领域所了解的通常医药用途的可接受抗衡离子制造且具有所要的母化合物之药理活性。该盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等所形成；或与有机酸例如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，glycolic acid，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羟乙烷磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟萘酸，水杨酸，硬脂酸，己二烯二酸等而形成；或(2)当酸质子存在于母化合物时，以金属离子，例如，碱金属离子，碱土离子，或铝离子取代所形成之盐；或与有机碱例如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺，吗啉，哌啶，二甲胺，二乙胺等配位。也包括氨基酸的盐例如精氨酸盐等，和有机酸像glucurmic或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等人，1977，J.Pharm.Sci.66：1-19)。
“医药上可接受的载体”系指与本发明化合物一起给药的稀释剂，助剂，赋形剂或载体。
“保护基”系指一群原子，当连接至分子中之反应性官能基时，遮蔽、减少或防止官能基的反应性。典型地，保护基在合成期间如需要可选择性除去。保护基的实例可发现于Greene和Wuts，有机化学中的保护基，第3版，1999，John Wiley & Sons，NY和Harrison等人，合成有机方法之大纲，第1-8册，1971-1996，John Wiley & Sons，NY。代表性氨基保护基包括(但不限制于)甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苯甲基，苯甲氧羰基(“CBZ”)，叔丁氧羰基(“Boc”)，三甲基甲硅烷基(“TMS”)，2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(“SES”)，三苯甲基和经取代之三苯甲基，烯丙氧基羰基，9-氟基甲氧羰基(“FMOC”)，硝基藜芦氧羰基(“NVOC”)等。代表性羟基保护基包括(但不限制于)那些其中羟基被酰化(例如，甲基和乙基酯，乙酸酯或丙酸酯基或乙二醇酯)或烷基化例如苯甲基和三苯甲基醚，以及烷基醚，四氢吡喃醚，三烷甲硅烷基醚(例如，TMS或TIPPS基)和烯丙醚。
“前药”系指一种活性化合物(药物)的衍生物，其在使用条件下(例如在体内)进行转变以释放活性药物。前药在转化成活性药物之前时常(但是不必然地)为药理上不活性的。前药典型地藉由掩蔽药物中的官能基(相信与前基(progroup)(定义于下)形成在使用的特定条件下进行转变(例如裂解)以释放官能基和因此活化药物之前部份(promoiety)的活性所需要之部份)而获得。前部份的裂解可自发进行，例如经由水解反应，或其可藉被其他试剂催化或诱发，例如藉由酶，光，酸或改变或曝露于物理或环境参数，例如温度之改变。试剂可对使用条件是内源的，例如一种存在于给予前药的细胞的酶或胃酸性条件，或其可外源地供应。
广泛之前基，以及所得之前部份，适合于保护活性化合物中的官能基以产生前药，在本领域是已知的。例如，羟基官能基可被遮蔽成磺酸酯，酯或碳酸酯前部份，其在体外可被水解以提供羟基。氨基官能基可被遮蔽成酰胺，亚胺，氧膦基，膦酰基，磷酰基或亚磺酰基前部份，其在体内可被水解以提供氨基。羧基可被遮蔽成酯(包括甲硅烷基酯和硫酯类)，酰胺或酰肼前部份，其可在体内被水解以提供羧基。适当前基之其他特殊例子和他们个别前部份对本领域技术人员是显而易知的。
“前基”系指保护基的类型，当用以遮蔽活性药物中的官能基形成前部份时，将药物转化成前药。前基典型经由在使用之特定条件下可裂解之键连接至药物的官能基。因此，前药为在使用之特定条件下被裂解而释出官能基之前部份的部分。作为特殊实例式-NH-C(O)CH3之酰胺前部份包括前基-C(O)CH3。
“经取代”当使用于改变特定基团或基(radical)时表示特定基团或基(radical)的一个或多个氢原子各彼此独立被相同或不同的取代基取代。可用于取代特定基团或基(radical)中的特定碳原子之取代基包括(但不限制于)-Ra，卤素，-O-，＝O，-ORb，-SRb，-S-，＝S，-NRcRc，＝NRb，＝N-ORb，三卤甲基，-CF3，-CN，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，＝N2，-N3，-S(O)2Rb，-S(O)2O-，-S(O)2ORb，-OS(O)2Rb，-OS(O)2O-，-OS(O)2ORb，-P(O)(O-)2，-P(O)(ORb)(O-)，-P(O)(ORb)(ORb)，-C(0)Rb，-C(S)Rb，-C(NRb)Rb，-C(O)O-，-C(O)ORb，-C(S)ORb，-C(O)NRcRc，-C(NRb)NRcRc，-OC(OR)Rb，-OC(S)Rb，-OC(O)O-，-OC(O)ORb，-OC(S)ORb，-NRbC(O)Rb，-NRbC(S)Rb，-NRbC(O)O-，-NRbC(O)ORb，-NRbC(S)ORb，-NRbC(O)NRcRc，-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra选自烃基，环烃基，杂烃基，环杂烃基，芳基，芳烃基，杂芳基及杂芳烃基；及Rb独立为氢或Ra；及各Rc独立为Rb或者二个Rc和他们所键结的氮原子一起形成5-，6-或7-员环杂烃基环，其可视需要选择性包括1到4个选自O，S和N之相同或不同的另外杂原子。作为特殊实例，-NRcRc意为包括-NH2，-NH-烃基，N-吡咯烷基及N-马啉基。
同样地可用于取代特定基团或基(radical)中的不饱和碳原子之取代基包括(但不限制于)-Ra，卤素，-O-，-ORb，-SRb，-S-，-NRcRc，三卤甲基，-CF3，-CN，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，-N3，-S(O)2Rb，-S(O)2O-，-S(O)2ORb，-OS(O)2Rb，-OS(O)2O-，-OS(O)2ORb，-P(O)(O-)2，-P(O)(ORb)(O-)，-P(O)(ORb)(ORb)，-C(O)Rb，-C(S)Rb，-C(NRb)Rb，-C(O)O-，-C(O)ORb，-C(S)ORb，-C(O)NRcRc，-C(NRb)NRcRc，-OC(O)Rb，-OC(S)Rb，-OC(O)O-，-OC(O)ORb，-OC(S)ORb，-NRbC(O)Rb，-NRbC(S)Rb，-NRbC(O)O-，-NRbC(O)ORb，-NRbC(S)ORb，-NRbC(O)NRcRc，-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra，Rb及Rc如前述定义。
可用于取代杂烃基和环杂烃基中的氮原子之取代基包括(但不限制于)-Ra，-O-，-ORb，-SRb，-S-，-NRcRc，三卤甲基，-CF3，-CN，-NO，-NO2，-S(O)2Rb，-S(O)2O-，-S(O)2ORb，-OS(O)2Rb，-OS(O)2O-，-OS(O)2ORb，-P(O)(O-)2，-P(O)(ORb)(O-)，-P(O)(ORb)(ORb)，-C(O)Rb，-C(S)Rb，-C(NRb)Rb，-C(O)ORb，-C(S)ORb，-C(O)NRcRc，-C(NRb)NRcRc，-OC(O)Rb，-OC(S)Rb，-OC(O)ORb，-OC(S)ORb，-NRbC(O)Rb，-NRbC(S)Rb，-NRbC(O)ORb，-NRbC(S)ORb，-NRbC(O)NRcRc，-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra，Rb及Rc如前述定义。
上列可使用于取代其他特定基团或原子之取代基对本领域技术人员是显易而知的。
用以取代特定基团之取代基可进一步被取代，典型被一个或多个相同或不同之选自上述各种基团取代。
“氨磺酰基”，本身或作为另一取代基的部份，系指式-S(O)2NR’R”，其中R’和R”各彼此独立为选自由氢，如本文所定义之烃基和环烃基，或者，R’和R”，和他们所键结的氮原子一起形成如本文所定义之5-，6-或7-员环杂烃基环，其可视需要选择性包括1到4个选自O，S和N的相同或不同的另外杂原子。
6.2化合物
本发明提供HCV复制及/或增殖之有效抑制剂的经取代二苯基杂环化合物。在一实施方案中，本发明化合物为根据结构式(I)之经取代二苯基异噁唑类，吡唑类和噁二唑类：
Figure A0282259000221
包括其医学上可接受的盐，水合物，溶剂合物和N-氧化物，其中：
X和Y各彼此独立为N或O，其条件为X和Y不同时为O；
Z为N-或CH-，其条件为当X和Y皆为N时，Z为-CH-；
R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10及R13各彼此独立选自氢，-OH，-SH，-CN，-NO2，卤素，氟，氯，溴，碘，低级烃基，经取代之低级烃基，低级杂烃基，经取代之低级杂烃基，环烃基，经取代之环烃基，环杂烃基，经取代之环杂烃基，低级卤烃基，单卤甲基，二卤甲基，三卤甲基，三氟甲基，低级烃硫基，经取代之低级烃硫基，低级烃氧基，经取代之低级烃氧基，甲氧基，经取代之甲氧基，低级杂烃氧基，经取代之低级杂烃氧基，环烃氧基，经取代之环烃氧基，环杂烃氧基，经取代之环杂烃氧基，低级卤烃氧基，单卤甲氧基，二卤甲氧基，三卤甲氧基，三氟甲氧基，氨基，低级二-或单烃氨基，经取代之低级二-或单烃氨基，芳基，经取代之芳基，芳氧基，经取代之芳氧基，苯氧基，经取代之苯氧基，芳烃基，经取代之芳烃基，芳烃氧基，经取代之芳烃氧基，苯甲基，苯甲氧基，杂芳基，经取代之杂芳基，杂芳氧基，经取代之杂芳氧基，杂芳烃基，经取代之杂芳烃基，杂芳烃氧基，经取代之杂芳烃氧基，羧基，低级烃氧羰基，经取代之低级烃氧羰基，芳氧羰基，经取代之芳氧羰基，芳烃氧羰基，经取代之芳烃氧羰基，氨基甲酸酯，经取代之氨基甲酸酯，氨甲酰基，经取代之氨甲酰基，氨磺酰基，经取代之氨磺酰基及式-L-R14之基团，其中“L”为连接体和R14为环烃基，经取代之环烃基，环杂烃基或经取代之环杂烃基，其条件为至少一个R2和R6不为氢；
R11为氢或低级烃基；和
R12为单卤甲基或二卤甲基。
在式(I)化合物中，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10及R13取代基的可替代基团为式-L-R14之基团，其中“L”为连接体。连接体可为任何适合连接R14部分到举例说明的苯基之原子的基团。适当连接体包括(但不限制于)选自-(CH2)1-6-，O，S，-C(O)-，-SO2-，-NH-，-NHC(O)-，-C(O)-，-SO2NH-和其组合的部分。在一个实施方案中，“L”选自-(CH2)1-3-，-O-(CH2)1-3-，-S-(CH2)1-3-，和-SO2-。
在该L-R14部分中，R14如上述所定义。在一个实施方案中，R14系选自吗啉基，N-吗啉基，哌嗪基，N-哌嗪基，N-甲基-N-哌嗪基，咪唑啉基，N-咪唑烃基，N-甲基-N-咪唑烷基，哌啶基，N-哌啶基，吡咯烷基，N-吡咯烷基，吡唑烷基，N-吡唑烷基及N-甲基-N-吡唑烷基。
在式(I)化合物中，当R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10及/或R13为经取代之烃基时，取代基之特殊实例包括被选自卤素，氟，氯，溴，羟基，低级烃氧基，-CN，-NO2，-C(O)ORe，-OC(O)ORe，-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg之单一取代基取代的烃基，包括甲基，乙基或丙基，其中各Re独立为氢，低级烃基或环烃基；及Rf和Rg各彼此独立选自氢，低级烃基和环烃基或，Rf和Rg，与他们键结之氮原子一起形成5-，6-或7-员环杂烃基环，其可选择性包括1到4个相同或不同的选自O，S和N的另外杂原子。当R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10及/或R13为经取代之烃基时，取代基的进一步特殊实例包括-CH2-R17，其中R17为卤素，-Br，-OH，低级烃氧基，-CN，NO2，-C(O)Re，-OC(O)Re，-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中Re，Rf和Rg如上述所定义。
当R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10及/或R13为经取代之烃氧基时，取代基之特殊实例包括在末端甲基被选自卤素，-OH，-CN，-NO2，-C(O)Re，-OC(O)Re，-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg取代的低级烃氧基，其中Re，Rf和Rg如前述所定义。
当R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10及/或R13为芳基或杂芳基时，取代基之特殊实例包括苯基，5-或6-员杂芳基，呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基和噻吩基。各种杂芳基可经由任何可利用之碳原子或杂原子连接至分子的其余部分。在一个实施方案中，包含环氮原子之杂芳基经由环氮原子连接至分子的其余部分。杂芳基也可在一个或多个环氮原子被低级烃基，低级烃基或甲基取代。
当R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10及/或R13为氨甲酰基或经取代之氨甲酰基时，取代基之特殊实例包括为式-C(O)NRhRi的基团，其中Rh和Ri和他们所键结之氮原子一起形成5-或6-员的环杂烃基环，其可选择性包括1到4个相同或不同之选自O，S和N的另外杂原子和其可选择地在一个或多个环碳或杂原子上被选自低级烃基，低级烷基，甲基，-OH，＝O，-C(O)Re，-C(O)NRfRg，-OC(O)Re，-OC(O)NRfRg和芳基的取代基取代，其中Re，Rf和Rg如前述所定义。进一步的特殊实例包括式-C(O)NRhRi之氨磺酰基或经取代之氨磺酰基，其中NRhRi选自N-甲基-哌嗪，4-氧代-哌啶，4-氨基-哌啶，4-(单-或二烃氨基)哌啶和4-羟基-哌啶。
当R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10及/或R13为经取代之单-或二烃氨基时，取代基之特殊实例包括那些其中至少一个烃基部分，优选在末端甲基，被选自-OH和-NReRe之取代基取代之单或二烃氨基，其中Re如前述所定义。该经取代之单-和二烃氨基的特殊实例包括-N(Rk)-(CH2)1-3-NRkRk和-N(Rk)-(CH2)1-3-ORk，其中各Rk独立为氢，低级烃基或甲基。
当R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10及/或R13为环杂烃基或经取代之环杂烃基时，取代基之特殊实例包括5-或6-员环杂烃基，咪唑烷基，吗啉基，哌嗪，哌啶基，吡唑烷基和吡咯烷基，其中环可在环碳原子选择地被选自-ORe，-NRfRg和-C(O)ORe之取代基取代，其中Re，Rf和Rg如前述所定义。环杂烃基或经取代之环杂烃基可经由任何可利用的环碳或杂原子连接至分子的其余部份。在一个实施方案中，环杂烃基或经取代之环杂烃基经由环氮原子连接至分子的基余部份。适合作为R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10及/或R13取代基的经取代之环杂烃基类的进一步特殊实例包括4-位取代之N-哌啶基，或3-位取代之N-吡咯烷基，其经低级烃氧羰基，氨基，单-或二-烃氨基或N-哌啶基取代。
R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10及R13之另外特殊实例以及“A”和“C”苯环的取代基之特殊组合特别提供于表1中。
在结构式(I)化合物的一个实施方案中，Z为-CH-所以化合物为异噁唑类或吡唑类。在结构式(I)化合物之另一实施方案中，Z为N所以化合物为噁二唑类。在另一实施方案中，结构式(I)化合物为异噁唑类。
在结构式(I)化合物之另一实施方案中，R8，R9，R10和R13之三个为氢。在一特殊实施方案中，R9，R10和R13都为氢。
然而在结构式(I)化合物之另一实施方案中，R8，R9，R10和R13各彼此独立选自氢，卤素，氟，氯，溴，碘，氨磺酰基，低级烃硫基，低级卤烃基，单卤甲基，二卤甲基，三卤甲基，三氟甲基和-L-R14，其中L为-(CH2)1-3-或-O-(CH2)1-3-和R14为5-或6-员环杂烃基或N-吗啉基。在一个特殊实施方案中，R8，R9，R10和R13之三个为氢。在另一特殊实施方案中，R9，R10和R13各为氢。
然而在结构式(I)化合物之另一实施方案中，R2及/或R6各彼此独立选自-OH，-NO2，卤素，氟，氯，溴，碘，低级烃基，甲基，低级杂烃基，(C3-C6)环烃基，5-或6-员环杂烃基，N-吗啉基，N-甲基-N-哌嗪基，N-哌啶基，经取代之N-哌啶基，4-(N-哌啶基)-N-哌啶基，4-氨基-N-哌啶基，低级烃氧基，甲氧基，乙氧基，低级烃硫基，甲硫基，低级卤烃基，单卤甲基，二卤甲基，三卤甲基，三氟甲基，低级卤烷氧基，单卤甲氧基，二卤甲氧基，三卤甲氧基，三氟甲氧基，芳基，苯基，芳烃基，苯甲基，芳氧基，苯氧基，芳烷氧基，苯甲氧基，5-或6-员杂芳基，低级烷氧羰基，氨磺酰基及-L-R14，其中L为-(CH2)1-3-或-O-(CH2)1-3-和R14为5-或6-员环杂烃基或N-吗啉基。
然而在结构式(I)化合物之另一实施方案中，R3及R5和彼此独立选自氢，卤素，氟，氯，低级烃氧基，低级烷氧基(alkanyloxy)，羧基，低级烃氧羰基，单卤甲基，二卤甲基，三卤甲基和三氟甲基。
在结构式(I)化合物另一实施方案中，R4选自包括氢，低级二烃氨基，低级二烷氨基，二甲氨基，卤素，氟，氯和-L-R14，其中L为-O-(CH2)1-3-和R14为6-员环杂烃基，N-吗啉基或N-哌嗪基。
在结构式(I)化合物另一实施方案中，R3，R4，R5，R6，R9，R10和R13各为氢。优选地，在此实施方案中，R2和R6各彼此独立选自羟基，氯，氟，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，三氟甲氧基和N-吗啉基。在一特殊实施方案中，R2和R6为相同或不同的卤素或各为氯。在另一特殊实施方案中，R2为氟及R6为三氟甲基。优选地，在上述实施方案中，Z为-CH-及/或X为N和Y为O。
在另一实施方案中，本发明化合物为根据结构式(Ia)，(Ib)，(Ic)及/或(Id)之化合物：
Figure A0282259000261
包括其医药上可接受的盐，水合物，溶剂合物和N-氧化物，其中X，Y，R2，R3，R4，R5，R6，R11和R12如前述结构式(I)所定义和具有相同附带条件。在一实施方案中，结构式(Ia)，(Ib)，(Ic)及/或(Id)之化合物具有一个或多个选自下列所组成之特征：
X为N及Y为O；
X为O和Y为N；
R11为氢或甲基；
R2和R6各彼此独立选自氢，羟基，卤素，低级烃基，甲基，低级烃氧基，甲氧基，单卤甲基，二卤甲基，三卤甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，和N-吗啉基，其条件为R2或R6之一不为氢；
R3和R5各为氢；和
R4为氢或-L-R14，其中L为-(CH2)1-3-和R14为6-员环杂烃基，优选包含1到2个相同或不同的选自O和N的杂原子。
本发明的实例化合物提供于表1中。本文所述化合物的各种位向异构体，包括结构式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)和表1之化合物的各种位向异构体，也包含在本发明中。
本领域技术人员应知在本文所描述之本发明化合物可包括可以前基遮蔽而产生前药之官能基。该前药通常(但不一定是)在转化成他们活性药物形式之前是药理上非活性的。在本发明前药中，任何可利用之官能部分可以前基遮蔽而产生前药。适合于遮蔽该官能基而产生在所要的使用条件下裂解的前部分的无数前基在本领域是已知的。特殊实例描述于上。
6.3合成的方法
本发明化合物可经由说明于图1-7的合成方法获得。应了解在图1-7中，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12及R13如前述结构式(I)所定义。
可用以制备本发明化合物和其中间物之起始物质为市售商品或者可藉由已知的合成方法制备(参见，例如，Harrison等人，“合成有机方法之大纲”，第1-8册(John Wiley & Sons，1971-1996)；，德国Frankfurt的Beilstein Institute of Organic Chemistry，“Beilstein有机化学手册”；Feiser等人，“有机合成的试剂”第1-21册，Wiley Interscience；Trost等人，“广泛有机合成”Pergamon Press，1991；“Theilheimer氏有机化学之合成方法，”“第1-45册，Karger，1991；三月“高等有机化学，”Wiley Interscience，1991；VCH出版社之Larock“广泛有机转变，”，1989；Paquette，有机合成试剂百科全书，第3版，John Wiley & Sons，1995)。合成本文所述化合物及/或起始物质的其他方法描述于本领域或对于本领域技术人员是显而易见的。说明于图1-7中的试剂及/或保护基可发现于上述所提供的参考资料且为本领域技术人员所熟知的。选择适当保护基的指导可发现于，例如，Greene & Wuts，“有机合成中的保护基，”Wiley Interscience，1999。因此，在本文所提出之合成方法和策略是用于举例说明而非限制。
一种合成根据结构式(I)之经取代二苯基异噁唑类(当Z为-CH-时)的方法提供于图1A中。参考图1A，甲基酮201与苯甲醛203在碱性条件下羟醛缩合，然后原位脱水，提供α-β不饱和烯酮205，其以羟胺处理可快速地转化至异噁唑207。还原207产生氨基异噁唑209，其可选择地被R11-卤化物烷基化和以LG-C(O)-R12酰化产生211。在图1A和遍及其余图2-7，“LG”表示离去或活化基，无论其所连接之部分。无数适当离去或活化基为本领域技术人员所已知的。可使用于本文所述之各种方法中的特殊实例包括(但不限制于)卤素，氰基，酰氧基和本领域技术人员已知的可用于形成酰胺键的无数其他离去基。
图1A的合成方法的一特殊实例举例说明于图1B中之二苯基异噁唑9的制备。
另一合成结构式(I)之经取代异噁唑(当Z为-CH-时)之方法提供在图2A中。甲基酮201与酯223在碱性条件下的克莱森(Claisen)缩合产生1，3二酮229，其以羟胺处理可转化成异噁唑207和231的混合物。207的分离并然后还原产生氨基异噁唑209，其可如前述或通过其他已知的合成方法转化成异噁唑211。应注意异噁唑231可被分离且通过相同的合成路径转化成异噁唑211(化合物212)之对应位向异构体。图2A的合成方法的特殊实施例举例说明于图2B中之二苯基异噁唑9和其对应位向异构体5的制备。
在图2A所述路径另一实施方案中，酯225与甲基酮227缩合而产生1，3二酮229，其然后进行前述合成路径之其余部分。
另一合成结构式(I)之经取代异噁唑(当Z为-CH-时)的方法提供在图3A中。羟胺到苯甲醛245的亲核加成提供中间物肟，其可通过N-氯琥珀酰亚胺(NCS)的处理或本领域已知的其他方法转化成α-氯肟247。α-氯肟247在碱存在下的脱卤化氢作用产生氧化腈248a或248b，其在乙炔249存在下进行1，3二极性环加成作用而提供所要的异噁唑211。如本领域技术人员所认识的，氧化腈248a或248b可在与乙炔249的环加成作用之前分离或，乙炔249可直接加到反应混合物中而没有先分离氧化腈248a或248b。乙炔249可通过已知的合成方法从市售前体快速地制备。特殊的方法提供在图7A和7B中。图3A之合成方法的特殊实例举例说明于图3B中的二苯基异噁唑9之制备。
制备氧化腈248a或248b的方法说明于图3C中。参考图3C，无数不同类型之苯甲基化合物303使用标准技术被转化成苯甲基硝基化合物305。在弱碱存在下以异氰酸苯基酯处理产生氧化腈248a或248b。与乙炔309的1，3-二极性环加成作用产生异噁唑311。在乙炔309和异噁唑311中，R15为-NO2，-NHR或-NR11C(O)R12，其中R为氢、低级烃基或保护基及R11和R12如前述结构式(I)所定义。视R15之定义而定，异噁唑311然后使用前述方法转化成异噁唑211。
另外一合成结构式(I)之经取代异噁唑(当Z为-CH-时)的方法提供在图4A中。羟胺到苯甲醛245的亲核加成提供中间物肟，其在NaOH存在下与NaOCl可直接转化产生氧化腈248a或248b。氧化腈248a或248b到甲基酮259的1，3-二极性环加成作用提供所要之异噁唑211。甲基酮259可通过已知的合成方法从市售前体快速地制备。图4A之合成方法的特殊实例举例说明于图4B中的二苯基异噁唑9之制备。
上述图1-4中所述之方法可通过在反应顺序中以联胺取代羟胺而容易地适合于吡唑之合成。进一步地，本领域技术人员应知上述图1-4所述之异噁唑位向异构体可通过只交换二个不同芳族环之反应性官能而合成。这个方法的实例描述在图4C之“反”异噁唑5。从图4C可知，交换氯肟和二个不同芳族环(也就是，环A和C)的炔官能提供位向异构异噁唑5(比较253和255与254和256)。进一步地，某些合成方案可直接提供两种异噁唑位向异构体(例如，图2A和2B)，其可使用标准技术而彼此分离。
一种合成结构式(I)之经取代噁二唑(当Z为-N-时)的方法提供在图5A中。参考图5A，羟胺到265苯基氰化物的视核加成作用产生酰胺肟267，如上所述，其可与化合物269缩合以在脱水环化作用和还原作用之后提供噁二唑271。氨基噁二唑271可选择地被烷基化，接著酰化而产生噁二唑273。图5A之合成方法的特殊实例举例说明于图5B中的二苯基噁二唑25之制备。
另外一合成结构式(I)之经取代噁二唑(当Z为-N-时)(其为上述制得之位向异构物)的方法提供在图6A中。参考图6A，酰胺肟287，(由羟胺与苯基氰化物的缩合作用制备)，可与酰化剂285(其可为酰基氯)缩合，在脱水环化作用和还原作用之后提供噁二唑289。由前述方法胺基噁二唑289可被转化成最后产物291。图6A之合成方法的特殊实例举例说明于图6B中的二苯基噁二唑87之制备。
图7A和7B，其描述乙炔化合物的制备，讨论于实施例部分。
在图1-7中，取代基R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10及R13可包括在合成期间需要保护的反应性官能基。适当保护基的选择将视官能基的本性和使用之合成方法而定，对于本领域技术人员是显而易知的。选择适当保护基的指导可参见Greene & Wuts，上述，和其中所引用之各种其他参考资料。
进行1，3-二极性环加成反应(也称为1，3-二极性加成作用，[3+2]环化作用或[3+2]环加成作用)的进一步指导可发现于“有机合成之环加成作用”，(Kobayashi，S.和Jorgensen，K.A.，编者)，2002，Wiley-VCH出版社，第1-332页；(具体地，第6和7章之[3+2]环加成作用和1，3-二极性加成作用，第211-248和249-300页)；“1，3-二极性环加成作用”，杂环化合物之化学，第59册，(Padwa，A.L.和Pearson，W.，编者)，2002，John Wiley，纽约，第1-940页；和“有机合成中里的氧化腈，硝酮类(Nitrones)，氮酸酯类(Nitronates)：合成之新策略”，Torssel，K.B.G.，1998，VCH出版社，纽约，第1-332页。Barnes & Spriggs1945，J.Am.Chem Soc.67：134；和Anjaneyulu等人，IndianJ.Chem.Sect.534(11)：933-938)。
合成异噁唑的进一步指导可见于M.Sutharchanadevi，R.Murugan in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，AR.Katritzky，C.W.Rees，E.F.V.Scriven，Eds.；Pergamon Prcss，Oxford，Vol.3，p.221；R.Grilnager，P，Vita-Finzi in Heterocyclic Compounds，Vol.49，Isoxazoles，Part one，John Wiley and Sons，New York，1991；K.B.G.Torssell，Nitrile Oxides，Nitrones，and Nitronates in Organic Synthesis，VCH Publishers，New York，1988；Y-Y.Ku，T.Grieme.P.Shanna，Y.-M.Pu，P.Raje，H.Morton，S.King Organic Letters，2001，3，4185；V.G.Desai，S.G.Tilve Synth.Comm.，1999，29，3017；X.Wei，J.Fang，Y.Hu，H.Hu Synthesis，1992，1205；C.Kashima，N.Yoshihara，S.Shirai Heterocycles，1981，16，145；A.S.R.Anjaneyulu，G.S.Rani，K.G.Annapuma，U.V.Mallavadhani，Y.L.N.Murthy Indian J.Chem.Sect.B，1995，34，933；R.P.Barnes，A.S.Spriggs，J.Am.Chem.Soc.，1945，67，134；A.Alberola，L.Caivo，A.G，Ortega，M.L.Sábada，S.G.Granda，E.G.Rodriguez Heterocycles，1999，51，2675；X.Wang，J.Tail，K.Grozinger Tetrahedron Lett.2000，4l，4713；A.R.Katritzky，M.Wang，S.Zhang，M.V.Voronkov J.Org.Chem.，2001，66，6787；and J.Bohrisch，M.Ptzel，C.Mügge，J.Liebschor Synthesis，1991，1153..Further guidance for synthesizingpyrazoles may be found in J.Elguero in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky，C.W.Reees，E.F.V.Scriven.，Eds.；Pergamon Press，Oxford，1996；Vo1.3，p.1.
6.4 HCV的调整之检验
本发明化合物为HCV复制及/或增殖之有效抑制剂。本发明化合物的活性可由适合于测量病毒或反转录病毒复制及/或增殖的抑制作用之体外检验确定。该检验可研究在HCV的直接或间接影响下的任何参数，包括(但不限制于)蛋白质-RNA结合，翻译，转录，基因组复制，蛋白质加工，病毒粒子形成，感染性，病毒转导作用等。该检验为本领域已知。无论所研究什么参数，在一实施方案中，为了检查抑制之程度，包括HCV复制子或HCV RNA之样品、细胞、组织等以有效抑制化合物(测试化合物)处理和并将参数之值与对照细胞(未处理或以载体或其他安慰剂处理)比较。对照样品定为100％的相对活性值。当测试化合物相对于对照的活性值为约90％，优选50％，和更优选25-0％时达到抑制作用。
或者，抑制的程度可根据在特别检验中化合物的IC50测定，更详细描述于下文中。
在一个实施方案中，化合物的抑制活性可在评估测试化合物在复制子细胞中阻断或抑制的HCV复制之能力的复制子检验中确定。适当复制子检验的一个实例为描述在Lohmann等人，1999，科学285：110-113的基于肝细胞系Huh7的复制子检验。这个利用萤光素酶翻译的复制子检验的特殊实例提供于实施例部分。在此检验的一实施方案中，可测定测试化合物与对照细胞比较产生翻译之50％减少的量(IC50)。
或者，化合物的抑制活性可使用一种利用对HVC非结构性蛋白质，例如NS3，NS4A NS5A和NS5B具特异性之抗体的定量Western免疫印迹检验确定。在这个检验的一实施方案中，复制子细胞以不同浓度的测试化合物处理，以测定测试化合物与对照样品比较产生所得非结构性蛋白质的量之50％减少的浓度(IC50)。单一非结构性蛋白质可被定量，或多重非结构性蛋白质可被定量。适合于进行该免疫印迹检验之抗体已商品化(例如，得自国际BIODESIGN，Saco，ME)。
或者，化合物的抑制活性可在HCV感染检验中确定，例如在Fournier等人，1998，J.Gen.Virol.79(10)：2367：2374中所描述的HCV感染检验，其内容在此引用以参考。在此检验的实施方案中，可测定测试化合物产生HCV复制或增殖的50％减少的量(IC50)(与对照细胞比较)。HCV复制的程度可由定量存在于HCV感染之细胞中的HCV RNA数量测定。进行该检验的特殊方法提供于实施例部分。
而另一实例中，化合物的抑制活性可由使用一种定量在使用例如，taqman检验(Roche Molecular，Alameda，CA)之经处理的复制子细胞中转录的HCV RNA之量的检验确定。在此检验的一个实施方案中，可测定测试化合物产生一种或多种HCV RNAs转录的50％减少的量(IC50)(与对照细胞比较)。
不管所用的检验，活性化合物通常为在特定检验中显现在约1mM或更少的IC50的化合物。显现较低IC50，例如，在约100μM，10μM，1μM，100nM，10nM，1nM或甚至更低的化合物，用于作为治疗或预防HCV感染的治疗或预防剂特别地有效。
6.5使用和给药
由于他们抑制HCV复制的能力，本发明的化合物及/或其组合物可使用于多种情况中。例如，本发明化合物可作为确定另外大致上有效的抗HCV化合物的体外检验的对照。作为另一实例，本发明的化合物及/或其组合物可作为在临床设定中预防医学仪器和供应物被HCV病毒感染的防腐剂或消毒剂。当使用于此情况中，本发明的化合物及/或其组合物可以化合物的测量之IC50的多倍，例如1X，2X，3X，4X，5X或甚至更高的浓度施用于欲消毒之仪器。
在一特殊实施方案中，化合物及/或其组合物可被使用于“消毒”移植的器官。例如，制备用于移植之肝或其部分在器官植入接受者之前可以包括本发明之抑制化合物的溶液灌流。用lamuvidine(3TC，Epivir，Epivir-HB)证明这个方法成功减少肝移植外科/治疗后乙型肝炎病毒(HBV)感染。相当有趣地，已发现该灌流治疗不但防止无HBV感染之肝接受者(HBV-)染患得自HVB+供者之肝的HBV，而且也保护植入HBV+接受者之得自HBV-供者的肝不会被HBV攻击。本发明化合物可在器官或肝移植之前以相似的方式使用。
本发明的化合物及/或其组合物发现在治疗及/或预防动物和人的HCV感染中有特别用途。当使用于此情况中，化合物本身可被给药，但是典型地配制成及给药医药组合物的形式。精确的组合物视给药方法而定且对本领域技术人员是显而易知的。广泛的适当医药组合物描述于，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版，2001)。
适合于口服给药的制剂可由(a)液体溶液，例如悬浮在稀释剂(例如水，盐水或PEG 400中)的有效量活性化合物；(b)胶囊，sachets或片剂，各包含预定量的活性成分，如液体，固体，颗粒或明胶；(c)在适当体中的悬浮液；和(d)适当乳液所组成。片剂形式可包括一种或多种乳糖，蔗糖，苷露醇，山梨糖醇，磷酸钙，玉米淀粉，马铃薯淀粉，微晶纤维素，明胶，胶体二氧化硅，滑石，硬脂酸镁，硬脂酸，和其他赋形剂，著色剂，填充剂，粘合剂，稀释剂，缓冲剂，湿化剂，防腐法，调味剂，染料，崩散剂，和药学上可相容的载体。锭剂形式可包含在滋味剂(例如蔗糖)的活性成分以及包括在惰性基质中的活性成分之软锭剂(例如明胶和甘油或蔗糖)和金合欢乳液，凝胶，和除活性成分之外包含本领域已知之载体等。
选择的化合物，单独或与其他适当成分组合，可制成欲经由吸入给药之气溶胶制剂(也就是，他们可被“雾化”)。气溶胶制剂可放置于加压可接受的推进剂，例如二氯二氟甲烷，丙烷，氮等中。
直肠给药的适当制剂包括，例如，栓剂，其由包装的核酸与适当栓剂基质组成。适当栓剂基质包括天然或合成的甘油三酯或石蜡烃类。除此之外，也可能使用明胶直肠胶囊，其由选择的化合物与包括例如液态甘油三酯，聚乙二醇，和石蜡烃的基质组合所组成。
适合于非肠道，如，例如，由关节内(在关节中)，静脉内，肌肉内，皮内，腹膜内，和皮下的途径给药之制剂，包括水性和非水性等渗灭菌注射溶液，其可包含抗氧化剂，缓冲液，制菌剂，和赋予制剂与意欲之接受者的血液等渗的溶质，和可包括悬浮剂，增溶剂，增稠剂，稳定剂，和防腐剂的水性和非水性灭菌悬浮液。在本发明中，组合物可以例如静脉内输注，口服，局部，腹膜内，intravesically或鞘内给药。非肠道给药，口服给药，皮下给药和静脉内给药是优选的给药方法。合适的溶液制剂的具体实例可包含约0.5-100mg/ml化合物和约1000mg/ml丙二醇水溶液。合适的溶液制剂的另一具体实例可包含约0.5-100mg/ml化合物和约800-1000mg/ml聚乙二醇400(PEG400)的水溶液。
合适的悬浮液制剂的具体实例可包括从0.5-30mg/ml化合物和一种或多种选自以下的赋形剂：约200mg/ml乙醇，约1000mg/ml植物油(例如，玉米油)，约600-1000mg/ml水果汁(例如葡萄汁)，约400-800mg/ml奶，约0.1mg/ml羧甲基纤维素(或微晶纤维素)，约0.5mg/ml的苄醇(或苄醇与benzalkonium chloride的组合)和约40-50mM缓冲液，pH7(例如磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或可用5％葡萄糖代替所述缓冲液)水溶液。
合适的脂质体悬浮液制剂的具体实例可包含约0.5-30mg/ml的化合物，约100-200mg/ml卵磷脂(或其它磷脂或磷脂混合物)和可选地约5mg/ml胆固醇水溶液。对于化合物9之皮下给药，包括5毫克/毫升在水中之化合物与100毫克/毫升卵磷脂及5毫克/毫升在水中之化合物与100毫克/毫升卵磷脂和5毫克/毫升胆固醇的脂质体悬浮液制剂提供良好的结果。该制剂可适用本发明的其它化合物。
化合物制剂可存在于单位剂量或多剂量封闭容器，例如安瓿和小瓶中。注射溶液和悬浮液可从前述种类之灭菌粉末，颗粒，和片剂制备。
医药制剂优选为单位剂型。在该形式中制剂被分成包含适当量的活性组份之单位剂量。单位剂型可为包装制剂，包含不连续量之制剂的包装，例如片剂，胶囊，和在安瓿或小瓶中的粉末。另外，单位剂型本身可为胶囊，片剂，cachet，或锭剂，或其为适当数目的之任何这些包装形式。组合物，如果需要，也可包含其他可相容的治疗剂，更详细讨论于下文。
在治疗HCV感染的治疗用途中，利用在本发明药学方法中的化合物以适合达到治疗效果的剂量水平给药到被HCV感染的病人。治疗效果意谓化合物的给药经过一段时间在病人内产生有益效果。例如，当病人HCV滴度或负载被减少或停止增加时，达到治疗效果。如果化合物的给药减慢或完全停止器官损害的发生或其他典型地伴随HCV感染之不利症状，治疗利益也被达成，不管病人的HCV滴度或负载。
本发明的化合物及/或其组合物也可预防性给药至具有发展HCV之危险，或已暴露于HCV的病人，以预防HCV感染的发展。例如，本发明的化合物及/或其组合物可给药于进行医治HCV病人时被针偶然刺到之医院工作者，以降低发展或完全避免HCV感染之危险。
适合于给药到人之最初剂量可从体外检验或动物模型测定。例如，最初剂量可配制成达到包括欲给药的特定化合物之IC50的血清浓度，如体外检验所测量。或者，用于人的最初剂量可根据在HCV感染的动物模型中有效的剂量。实例性适当模型系统描述于，例如，Muchmore，2001，Immunol.Rev.183：86-93和Lanford & Bigger，2002，Virology，293：1-9，和其中所引用之参考资料。作为一实例，最初剂量可为约0.01毫克/公斤/天到约200毫克/公斤/天，或约0.1毫克/公斤/天到约100毫克/公斤/天，或约1毫克/公斤/天到约50毫克/公斤/天，或也可使用约10毫克/公斤/天到约50毫克/公斤/天。然而，该剂量可视病人之需求，欲治疗疾病的严重程度，和欲使用的化合物而定。剂量的大小也由任何特定化合物给药至特定病人所伴随的副作用的存在性质和程度决定。特定情况的适当剂量之确定在本领域技术人员的技术范围内。通常，治疗以小于化合物的最适宜剂量的较小剂量开始。之后以小的增量增加剂量直到达到最适宜的效果。为了方便，如果需要，每日总剂量可被分开且在一天期间分批给药。
6.6组合治疗
在本发明的某些具体实施方案中，本发明的化合物及/或其组合物可用于与至少一种其他治疗剂之组合治疗中。本发明的化合物及/或其组合物和该治疗剂可加成地或，优选，协同地作用。本发明的化合物及/或其组合物可与其它治疗剂同时投药，或其可在其它治疗剂之前或之后投药。
在一具体实施方案中，本发明的化合物及/或其组合物使用于与其他抗病毒剂或其他已知有效治疗或预防HCV之治疗的组合治疗中。作为具体实例，本发明的化合物及/或其组合物可与已知的抗病毒剂例如利巴韦林(Ribavirin)组合使用(参见，例如，美国专利第4,530,901号)。作为另一具体实例，本发明的化合物和/或其组合物可与一种或多种下列所述的化合物联合使用：美国专利6143715、6323180、6329379、6329417、6410531、6420380和6448281。
另一具体实例中，本发明的化合物及/或其组合物可与干扰素例如α-干扰素，β-干扰素及/或γ-干扰素组合使用。干扰素可为未修饰的，或可被部分例如聚乙二醇修饰的(pegylated干扰素)。许多适当的unpegylated和pegylated干扰素为市售商品，且包括，举例且不限制于，重组干扰素α-2b例如得自Schering公司，Kenilworth，N.J.之Intron-A干扰素，重组干扰素α-2a例如得自Hoffmann-La Roche，Nutley，N.JU.的Roferon干扰素，重组干扰素α-2C例如得自Ridgefield，Conn，Boehringer Ingelheim药剂公司之Berofor α-2干扰素，干扰素α-n1，一种天然α-干扰素纯化混合物例如得自日本Sumitomo之Sumiferon或得自英国伦敦Glaxo-Wellcome公司之Wellferon干扰素α-n1(INS)或共有序列α-干扰素例如描述于美国专利第4,897,471和4,695,623号(尤其是其实例7，8或9)和得自Calif Newbury Park之Amgen公司的特殊产品，或干扰素α-n3，一种由Interferon Sciences制造的和得自Conn.Norwalk之Purdue Frederick公司之Alferon商品名的天然α-干扰素的混合物，得自N.J.，Kenilworth之Schering公司的Pegylated干扰素-2b，商品名PEG-Intron A和得自N.J.，Nutley之Hoffman-LaRoche的pegylated干扰素-2a，商品名Pegasys。
作为另一特殊实例，本发明的化合物及/或其组合物可与利巴韦林(Ribavirin)和干扰素二者组合给药。
7.实施例
提供下列实施例仅用以说明并不用以限制。本领域技术人员应容易理解可改变或修正各种非重要参数而产生基本上相似结果。
7.1化合物合成
依照下述或图1-7说明的方法合成表1中的化合物。熔点在Electrothermal IA9100系列数字熔点仪器上获得。所有熔点未经校正。NMR光谱在300MHz Varian Mercury系统上获得。LC-MS在具有电动喷雾电离的Water Micromass ZQ仪器上进行。HPLC元件为连接至Water Model996光二极管陈列检测器之Water Model 2690分离组件。用于分析特定化合物之特定LC-MS方法(每个化合物于指示刮号中)，提供于下：
方法W
这个方法利用2.1×250毫米5μM C-18 Altima反相柱(Alltech)，流速为0.25毫升/分钟和梯度为包含0.1％三氟乙酸之5-85％乙腈水溶液(经36分钟)。该梯度然后经0.5分钟跃至100％乙腈及在100％乙腈中继续3.5分钟。
方法X
这个方法利用2.1×250毫米5μM C-18 Altima反相柱(Alltech)，具有0.25毫升/分钟的流速和包含0.1％三氟乙酸之5-85％乙腈水溶液的梯度(经15分钟)。该梯度然后经0.5分钟跃至100％乙腈及在100％乙腈中继续2.5分钟。
方法Y
这个方法利用2.1×250毫米Agilent Zorbax 5μM C-18反相柱，具有0.3毫升/分钟的流速和10-100％包含0.1％三氟乙酸之乙腈水溶液的梯度(经16分钟)，然后以100％乙腈中继续2分钟。
方法Z
这个方法利用2.1×250毫米Agilent Zorbax 5μM C-18反相柱，具有0.5毫升/分钟的流速和5-100％包含0.1％三氟乙酸之乙腈水溶液的梯度(经8分钟)，然后以100％乙腈中继续2分钟。
2，2-二氯-N-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺(化合物9)的合成
2，6-二氯-N-羟苯羧亚氨氯(2.6-Dichloro-N-hydroxy benzenecarboximidoyl Chloride)的合成
依照R.K.Howe等人，J.Org.Chem.1980，45，，3916-3918的一般方法。2，6-二氯苯甲醛肟(25.1gm，0.132mol)溶解在DMF(150毫升)中。然后加入N-氯琥珀酰亚胺(约1.5克)。在几分钟之后加热反应直到内温到达50℃。然后分批加入其余N-氯琥珀酰亚胺至总量为17.6克(0.132mol)，反应温度维持在40-50℃。加入完成之后，搅拌反应0.5小时，然后以600毫升的水稀释。混合物以乙醚萃取两次。合并的乙醚萃取物以水洗涤三次，经过无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。残余物在真空下浓缩产生呈白色固体之标题α-氯肟(m.p.89-90℃)。NMR(300MHz，CDCI3)：7.98(s，1H，与D2O交换)，7.3-7.4ppm(m，3H)。
2，2-二氯-N-(3-乙炔基苯基)乙酰胺的合成
3-乙炔基苯胺(2.61克，22.3mmol)溶解在无水二氯甲烷(20毫升)与三乙胺(3.1毫升22.3mmol)中。混合物在氮气下在冰浴中冷却，然后逐滴加入二氯乙酰氯(2.21毫升，23mmol)在无水二氯甲烷(20毫升)中的溶液。加入完成之后移除冰浴，混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物然后依次以水、10％盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机溶液经过无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩产生呈浅褐色固体的标题化合物(m.p.99-100℃)。NMR(300MHz，CDCl3)：8.05(宽s，1H，NH)，7.69(s，1H)，7.62(m，1H)，7.33(m，2H)，6.04(s，1H)，3.10ppm(s，1H，乙炔)。
2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺的合成
2，6-二氯-N-羟苯羧亚氨氯(2.72克，95.6mmol)和2，2-二氯-N-(3-乙炔基苯基)乙酰胺(2.5克，110mmol)溶解在无水THF(40毫升)和三乙胺(1.8毫升)中。混合物在室温下搅拌1小时然后在回流下加热5小时产生2，6-二氯苯基腈氧化物中间物，其与2，2-二氯-N-(3-乙炔基苯基)乙酰胺通过1，3-二极性环加成作用而反应。在减压下除去溶剂。残余物溶解在乙酸乙酯中和依次以水和盐水洗涤。乙酸乙酯溶液经过无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。所得固体由在硅胶柱层析纯化，用8∶2己烷-乙酸乙酯洗脱。合并适当级分然后从己烷-乙酸乙酸结晶以产生呈白色结晶固体的2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺，1.80克(m.p.167℃)。NMR(300MHz，CDCl3)：8.21(宽s，1H，NH)，8.08(m，1H)，7.71(m，2H)，7.52(t，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.32-7.38(m，1H)，6.69(s，1H)，6.07ppm(s，1H)。MW＝416由LC-MS确认，t1＝36.9分钟(方法W)MH+＝415-419。
肟形成(图3A之步骤1)
方法A
图3A中，醛起始物质245溶解在吡啶溶剂中及一次加入1.0-1.2当量固体羟胺盐酸盐及均匀混合物在室温下搅拌过夜。混合物在减压下浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中及此溶液以1N盐酸洗涤，接着饱和盐水洗涤，或单独以饱和盐水洗涤。乙酸乙酯溶液然后经过无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩生产所要的肟247。
方法B
依照R.K.Howe等人，J.Heterocyclic Chem.，1982，19，721-726之一般方法，醛起始物质245和摩尔当量的羟胺盐酸盐溶解在30％甲醇水溶液中并在10-20℃下搅拌1小时。溶液冷却到0℃1小时，因此固体肟沉淀。固体肟经由过滤分离，接着风干。
方法C
依照R.K.Howe等人，J.Org.Chem.，1980，45，3916-3918之一般方法，醛起始物质245在1∶1乙醇-水中以1.1当量的羟胺盐酸盐和2.5当量的氢氧化钠水溶液冷却下处理。混合物然后在室温下搅拌1小时。反应混合物以乙醚萃取，弃乙醚，分开水层并以浓盐酸冷却下酸化至pH6。水层以乙醚萃取并分开乙醚层。合并的乙醚层经过无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩生产所要的固体肟。
α-氯肟形成(图3A的步骤2；化合物247)
方法D
关于图3A，依照R.K.Howe等人，J.Org.Chem.，1980，45，3916-3918所述之一般方法。肟溶解在DMF中，加入0.1摩尔当量之N-氯琥珀酰亚胺，混合物加热到50℃以起始反应。以分批加入其余0.9摩尔当量之N-氯琥珀酰亚胺且保持反应温度于50℃下。加入完成之后，混合搅拌0.5小时然后以水稀释。混合物以乙醚萃取及合并的乙醚萃取物以水和盐水洗涤。乙醚层经过无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩生产所要的α-氯肟247。
方法E
依照R.K.Howe等人，J.Org.Chem.，1980，45，3916-3918所述之一般方法。肟溶解在DMF中，加入0.1摩尔当量之N-氯琥珀酰亚胺，混合物加热到50℃以起始反应。以分批加入其余0.9摩尔当量之N-氯琥珀酰亚胺且保持反应温度于50℃下。加入完成之后，混合物在室温下搅拌3小时。包含所要的α-氯肟247之所得DMF溶液立刻用于下一个步骤中。制备2-卤-或2，2-二卤-N-(3-乙炔基苯基)乙酰胺的一般步骤(图7A&7B)方法F(图7A)
步骤1.乙炔交叉偶联反应
关于图7A，适当经取代之m-溴硝基苯315或经取代之m-碘硝基苯溶解在例如p-二噁烷或THF的适当溶剂中，然后以至少五摩尔当量之适当胺碱(其可为是三乙胺，二乙胺或二异丙基乙胺)处理。或者，胺碱单独可作为溶剂使用。然后将氩气流吹过溶液几分钟，接着加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(3-4摩尔％)，CuI(6-8摩尔％)和最后三甲基甲硅烷基乙炔(1.2-1.3摩尔当量)。反应混合物然后在50-80℃加热直到反应完全，以TLC或LC-MC监测。当使用反应性强的经取代之m-碘硝基苯时，炔的交叉偶联反应可在室温下进行。如果反应出现缓慢，加入额外三甲基甲硅烷基乙炔。此一般方法在文献中已知为Sonogashira偶联(K.Sonogashira等人，Tetrafedron Lett.1975，4467)。反应混合物然后以乙酸乙酯稀释，及此溶液以盐水洗涤几次。或者，粗反应混合物通过硅藻土垫过滤，然后以乙酸乙酯稀释和以盐水洗涤。如此获得之有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩到干燥。残余物由硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，产生所要的经取代之m-(三甲基甲硅烷基乙炔基)硝基苯317。
步骤2.将硝基还原到胺
在步骤1中制备的经取代之m-(三甲基甲硅烷基乙炔基)硝基苯317溶解在10-15体积％浓盐酸在甲醇中的混合物内。然后，加入铁粉(Aldrich公学公司)(5-10摩尔当量)，混合物在70-80℃加热3-4小时。当大量进行时，此反应可为高放热。在冷却到室温之后，反应混合物通过硅藻土过滤及滤液的减压下浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，然后以氢氧化钠水溶液或碳酸氢钠水溶液小心地洗涤。丢弃水层及有机层以盐水洗涤。经过无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩至干。如果需要的话粗产物可由硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，产生所要的经取代之m-(三甲基甲硅烷基乙炔基)苯胺319。
步骤3.从乙炔除去三甲基甲硅烷基
步骤2制备的经取代之m-(三甲基甲硅烷基乙炔基)苯胺319溶解在包含被2-5％水之甲醇中。如果苯胺在甲醇中的溶解度不良，使用适当量之四氢呋喃(THF)作为共溶剂。然后加入无水碳酸钾(1摩尔当量)及混合物在室温下搅拌1-24小时直到反应以TLC分析是完全的。在减压下浓缩反应混合物，残余物溶解在乙酸乙酸中，以盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。如果需要，经取代之m-氨基苯基乙炔321可由硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯洗脱。
步骤4.卤乙酰胺或二卤乙酰胺侧链的引入
在步骤3制备的经取代之m-氨基苯基乙炔321溶解在二氯甲烷中。加入三乙胺(1.3摩尔耳当量)，溶液在氮气下冰浴中冷却。然后逐滴加入乙酰化试剂LG-C(O)-R12(例如卤乙酰氯或二卤乙氯1.0摩尔当量)在二氯甲烷中的溶液。加入完全之后，反应于0℃搅拌0.5-1小时，然后使温热到室温。在总共1-4小时反应时间之后反应混合物以水稀释。分开有机层，进一步以饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩产生经取代之乙酰胺化合物323。或者，经取代之m-氨基苯基乙炔321起始物质溶解在二氯甲烷中且连续地以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1摩尔当量)，式R12-C(O)OH的化合物(例如卤-或二卤乙酸1摩尔当量)和最后三乙胺(1摩尔当量)处理。反应混合物然后在室温下搅拌直到以TLC分析测定经取代之m-氨基苯基乙炔起始物质321耗尽。混合物以水洗涤及有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩到干以产生乙酰胺323。
方法G(图7B)
关于图7B，如方法F步骤1所述适当取代之m-碘苯胺或m-溴苯胺起始物质325与三甲基甲硅烷基乙炔偶联。所得经取代之m-(三甲基甲硅烷基乙炔基)苯胺327然后使用方法F的步骤3所述方法去保护以产生经取代之m-氨基苯基乙炔329，其然后如方法F的步骤4所述转化成所要的乙酰胺331。
制造异噁唑类之1，3-二极性环加成反应(图3A；247→211)
方法H
关于图3A，α-氯肟247和1.0摩尔当量的适当苯基乙炔溶解在无水THF或DMF中和加入1.3摩尔当量之三乙胺。α-氯肟立刻与三乙胺反应产生对应苯基氧化腈中间物，也产生三乙胺盐酸盐之沉淀。非均匀混合物然后在70-80℃下加热3-6小时以诱发苯基氧化腈与苯基乙炔249的1，3-二极性环加成反应。在减压下浓缩除去溶剂。残余物溶解在乙酸乙酯中及此溶液以碳酸氢钠水溶液洗涤，接着以水和盐水洗涤。乙酸乙酯层经过无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩生产粗产物211。该物质进一步由硅胶柱层析纯化，用己烷-乙酸乙酯洗脱，或C-18反相柱(流动相乙腈-水-三氟乙酸)的HPLC色层分析法纯化。分离的异噁唑类211结晶或以光谱分析定性为固体。
以相同方式，从对应的α-氯肟和对应苯基乙炔(化合物的结构提供在表1中)制造列举如下的化合物。
化合物1：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]-6-氟苯基]乙酰胺；MW＝434由LC-MS确认，tr＝37.75分钟(方法W)MH+＝433-437
化合物3：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，3-二氯苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝412由LC-MS确认，tr＝38.96分钟(方法W)MH+＝411-415
化合物5：2，2-二氯-N-[3-[5-(2，6-二氯苯基)-3-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝416由LC-MS确认，tr＝37.92分钟(方法W)MH+＝415-419
化合物7：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-(N-吗啉基)苯基)-5异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝462由LC-MS确认，tr＝35.50分钟(方法W)MH+＝461-465
化合物9：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝416由LC-MS确认，tr＝36.90分钟(方法W)MH+＝415-419
化合物11：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氟-6-硫甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝411由LC-MS确认，tr＝35.96分钟(方法W)MH+＝410-414
化合物13：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]-4氟苯基]乙酰胺；MW＝434由LC-MS确认，tr＝38.82分钟(方法W)MH+＝433-437
化合物15：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝414由LC-MS确认，tr＝28.91分钟(方法X)MH+＝413-417
化合物21：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氟-(6-N-吗啉基氨磺酰基)苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝514由LC-MS确认，tr＝32.30分钟(方法W)MH+＝513-517
化合物23：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二甲基-4-(N-吗啉基-2-亚乙氧基)苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝543由LC-MS确认，tr＝27.59分钟(方法X)MH+＝542-546
化合物25：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1，2，4-噁二唑基)]苯基]乙酰胺；MW＝417由LC-MS确认，tr＝20.70分钟(方法X)MH+＝416-420
化合物27：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝400由LC-MS确认，tr＝35.94分钟(方法W)MH+＝399-403
化合物29：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝505由LC-MS确认，tr＝33.30分钟(方法W)MH+＝503-507
化合物31：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝396由LC-MS确认，tr＝33.26分钟(方法W)MH+＝393-397
化合物33：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-三氟甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝415由LC-MS确认，tr＝32.10分钟(方法W)MH+＝414-418
化合物35：2，2-氯-N-[3-[3-(2-羟基-6-三氟甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝431由LC-MS确认，tr＝13.80分钟(方法Y)MH+＝430-434
化合物37：2，2-二氯-N-[3-[3-[2-(N-吗啉基)-6-三氟甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝500由LC-MS确认，tr＝36.23分钟(方法W)MH+＝499-503
化合物39：2，2-二氯基-N-[3-[3-(2-氯-6-异丙基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝424由LC-MS确认，tr＝21.72分钟(方法X)MH+＝423-427
化合物41：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝433由LC-MS确认，tr＝21.05分钟(方法Y)MH+＝432-436
化合物43：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝395由LC-MS确认，tr＝34.73分钟(方法W)MH+＝494-498
化合物45：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-二氟甲氧基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝413由LC-MS确认，tr＝7.48分钟(方法Z)MH+＝412-416
化合物47：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝375由LC-MS确认，tr＝20.69分钟(方法X)MH+＝373-378
化合物49：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氟-6-碘苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝491由LC-MS确认，tr＝37.19分钟(方法W)MH+＝490-494
化合物51：2，2-二氯-N-[3-[3-(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝414由LC-MS确认，tr＝38.16分钟(方法W)MH+＝413-417
化合物53：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-3，6-二氟苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝418由LC-MS确认，tr＝21.25分钟(方法Y)MH+＝417-421
化合物57：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]苯基]-N-甲基乙酰胺；MW＝430由LC-MS确认，tr＝20.70分钟(方法X)MH+＝429-433
化合物61：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-乙氧基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝391由LC-MS确认，tr＝7.66分钟(方法Z)MH+＝390-394
化合物63：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-异丙基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝389由LC-MS确认，tr＝35.37分钟(方法W)MH+＝388-392
化合物65：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯-4-二甲氨基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝496由LC-MS确认，tr＝40.00分钟(方法W)MH+＝495-499
化合物67：2-氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝382由LC-MS确认，tr＝34.27分钟(方法W)MH+＝379-383
化合物69：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，4，6-三甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝389由LC-MS确认，tr＝38.76分钟(方法W)MH+＝388-392
化合物73：2，2-二氯-N-[3-[3-[2，6-二氯-4-(N-吗啉基亚丙氧基)苯基]-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝559由LC-MS确认，tr＝27.30分钟(方法W)MH+＝558-562
化合物75：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯-4-(N-吗啉基亚乙氧基)苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝545由LC-MS确认，tr＝26.10分钟(方法W)MH+＝544-548
化合物77：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-甲氧基-6-三氟甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝445由LC-MS确认，tr＝35.02分钟(方法W)MH+＝444-448
化合物79：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-环丙基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝422由LC-MS确认，tr＝38.28分钟(方法W)MH+＝421-425
化合物81：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝412由LC-MS确认，tr＝34.75分钟(方法W)MH+＝411-415
化合物83：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-羟基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝398由LC-MS确认，tr＝18.04分钟(方法X)MH+＝397-401
化合物85：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-甲基-6-三氟甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝429由LC-MS确认，tr＝18.83分钟(方法X)MH+＝428-432
化合物87：2，2-二氯-N-[3-[5-(2，6-二氯苯基)-3-(1，2，4-噁二唑基]苯基]乙酰胺；MW＝417由LC-MS确认，tr＝18.30分钟(方法X)MH++Na＝439-443
化合物89：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-环丙基-6-三氟甲基苯基)-5异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝455由LC-MS确认，tr＝19.45分钟(方法X)MH+＝454-458
化合物91：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝391由LC-MS确认，tr＝34.99分钟(方法W)MH+＝390-394
化合物93：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-异丙基-6-三氟甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝457由LC-MS确认，tr＝18.11分钟(方法X)MH+＝456-460
化合物95：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-(N-吗啉基-2-亚乙氧基)苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝511由LC-MS确认，tr＝10.49分钟(方法Y)MH+＝510-514
化合物97：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯基-6-环戊基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝450由LC-MS确认，tr＝22.35分钟(方法X)MH+＝449-453
化合物99：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-(4-甲基哌嗪)苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝480由LC-MS确认，tr＝25.83分钟(方法W)MH+＝479-483
化合物101：2-碘-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝473由LC-MS确认，tr＝35.62分钟(方法W)MH+＝472-476
化合物103：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯基-6-n-丁基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝438由LC-MS确认，tr＝22.15分钟(方法X)MH+＝437-441
化合物105：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-环戊基-6-三氟甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝383由LC-MS确认，tr＝37.74分钟(方法W)MH+＝382-386
化合物107：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]-4-(N-吗啉基氨磺酰基)-苯基]乙酰胺；MW＝565由LC-MS确认，tr＝32.23分钟(方法W)MH+＝564-568
化合物109：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-三氟甲基-6-(4-甲基哌嗪)苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝513由LC-MS确认，tr＝26.18分钟(方法W)MH+＝512-516
化合物111：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-环己基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝464由LC-MS确认，tr＝22.70分钟(方法W)MH+＝463-467
化合物113：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-三氟甲氧基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝431由LC-MS确认，tr＝34.26分钟(方法W)MH+＝430-434
化合物115：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-甲酯基)苯基-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝405由LC-MS确认，tr＝7.08分钟(方法z)MH+＝404-408
化合物117：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-(N-咪唑基)苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝448由LC-MS确认，tr＝24.72分钟(方法W)MH+＝447-451
化合物119：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-异丙氧基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝405由LC-MS确认，tr＝34.78分钟(方法W)MH+＝404-408
化合物121：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二异丙基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝431由LC-MS确认，tr＝22.32分钟(方法X)MH+＝430-434
化合物123：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-苯基)苯基-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝424由LC-MS确认，tr＝21.48分钟(方法X)MH+＝423-427
化合物125：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯-4-(N-哌啶基亚乙氧基)苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝543由LC-MS确认，tr＝27.59分钟(方法W)MH+＝542-546
化合物127：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]-4-甲氧基苯基]乙酰胺；MW＝446由LC-MS确认，tr＝36.71分钟(方法W)MH+＝445-449
化合物129：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-环戊基苯基-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝415由LC-MS确认，tr＝22.24分钟(方法X)MH+＝414-418
化合物131：2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-(N，N-二甲亚伸乙基-N’-甲氨基)苯基)-5-异噁唑基]-苯基]乙酰胺；MW＝482由LC-MS确认，tr＝26.06分钟(方法W)MH+＝481-485
化合物132：(±)-2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-(3-二甲氨基-N-吡咯烷基)苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝494由LC-MS确认，tr＝30.00分钟(方法W)MH+-493-497
化合物135：2，2-二氯-N-[3-[3-(3-甲酯基-2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝474由LC-MS确认，tr＝35.61分钟(方法W)MH+＝473-477
化合物137：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，3，6-三氯苯基-5-异噁唑基)苯基]乙酰胺；MW＝451由LC-MS确认，tr＝28.75分钟(方法W)MH+＝450-454
化合物139：2，2-二氯-N-[3-[3-(3-羧基-2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝460由LC-MS确认，tr＝31.46分钟(方法W)MH+＝459-463
化合物141：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝450由LC-MS确认，tr＝22.11分钟(方法X)MH+＝449-453
化合物143：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，4-二氯-6-(N-吗啉基-2-亚乙氧基)苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝545由LC-MS确认，tr＝28.25分钟(方法X)MH+＝544-548
化合物145：2，2-二氟基-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝383由LC-MS确认，tr＝35.58分钟(方法W)MH+＝382-386
化合物149：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氟-3-甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝397由LC-MS确认，tr＝37.13分钟(方法W)MH+＝396-400
化合物151：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-(4-乙酯基哌啶基)苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝537由LC-MS确认，tr＝39.98分钟(方法W)MH+＝536-540
化合物153：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氟-6-甲基磺酰基)苯基-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝443由LC-MS确认，tr＝6.62分钟(方法z)MH+＝441-445
化合物155：2，2-二氯-N-[3-[3-[2-(N-吗啉甲基)苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝446由LC-MS确认，tr＝23.63分钟(方法W)MH+＝445-449
化合物157：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-羧基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝391由LC-MS确认，tr＝6.40分钟(方法Z)MH+＝390-394
化合物159：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，4-二氯苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺
化合物161：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-苄氧基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝453由LC-MS确认，tr＝39.69分钟(方法W)MH+＝452-456
化合物163：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，3-二甲基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝375由LC-MS确认，tr＝37.62分钟(方法W)MH+＝374-378
化合物165：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]-6-甲基苯基]乙酰胺；MW＝430由LC-MS确认，tr＝36.48分钟(方法W)MH+＝429-433
化合物167：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]-2-甲基苯基]乙酰胺；MW＝430由LC-MS确认，tr＝35.85分钟(方法W)MH+＝429-433
化合物169：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基][6-(N-吗啉基)苯基]乙酰胺；MW＝501由LC-MS确认，tr＝39.10分钟(方法W)MH+＝500-504
化合物171：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]-6-(N-吗啉基-2-亚乙氧基)苯基]乙酰胺；MW＝545由LC-MS确认，tr＝27.77分钟(方法W)MH+＝544-548
化合物173：2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-异噁唑基]-6-甲氧基苯基]乙酰胺；MW＝446由LC-MS确认，tr＝20.80分钟(方法X)MH+＝445-449
化合物175：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-[4-(N-哌啶基)-N-哌啶基]苯基]-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝548由LC-MS确认，tr＝27.95分钟(方法W)MH+＝547-551
化合物177：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝382由LC-MS确认，tr＝15.45分钟(方法Y)MH+＝381-385
化合物179：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-溴苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝426由LC-MS确认，tr＝15.59分钟(方法Y)MH+-＝425-429
化合物181：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-硝基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝426由LC-MS确认，tr＝14.47分钟(方法Y)MH+＝425-429
化合物183：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-甲氧基苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝377由LC-MS确认，tr＝14.90分钟(方法Y)MH+＝376-380
化合物185：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-溴-6-氯苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝461由LC-MS确认，tr＝15.58分钟(方法Y)MH+＝460-464
化合物187：2，2-二氯-N-[3-[3-(2-氯-6-(4-氨基-N-哌啶基)苯基)-5-异噁唑基]苯基]乙酰胺；MW＝480由LC-MS确认，tr＝10.90分钟(方法Y)MH+＝479-483
1，2，4-噁二唑类的制备
2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1，2，4-噁二唑基)苯基]乙酰胺(化合物25)
步骤1
2，6-二氯苄胺肟(1.0克)溶解在吡啶中，加入m-硝基苯甲酰氯(0.91克，1.0摩尔当量)。溶液在室温氮气下搅拌1小时，然后于90℃下加热4小时。溶液冷却至室温并倒进冰水内。溶液的pH以2M碳酸钠水溶液调节到大约pH10。混合物以乙醚萃取及有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩至干。残余物溶解在乙酸乙酯中。己烷加至溶液内产生呈白色固体的3-(2，6-二氯苯基)-5-(3-硝苯基)-1，2，4-噁二唑(0.69克)。NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.52(s，1H)，8.38(d，1H)，8.18(d，1H)，7.78(t，1H)，7.57ppm(m，3H)。LC-MS tr＝38.2分钟(方法W)MH++NA＝359
步骤2
在步骤1制备之硝基噁二唑(200毫克)溶解在乙酸乙酯(20毫升)中并加入氯化锡(II)二水合物(162毫克，1.2摩尔当量)。混合物在室温下搅拌1小时。加入额外1.2摩尔当量的氯化锡(II)。在室温下另4小时之后，反应混合物以乙酸乙酯稀释和以水洗涤三次。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩产生定量产率之所要白色固体的3-(2，6-二氯苯基)-5-(3-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.70(m，3H)，7.36(s，1H)，7.24(d，2H)，6.91(m，1H)，5.57ppm(宽s，2H)。LC-MS tr＝33.1分钟(方法W)MH+＝307
步骤3
步骤2中制备的氨苯基噁二唑(200毫克)溶解在5毫升之二氯甲烷中，加入三乙胺(90微升，1.0摩尔当量)，混合物在氮气下以冰浴冷却。然后加入二氯乙酰氯(65微升，1.0摩尔当量)，混合物于0℃搅拌2小时。溶液以二氯甲烷稀释然后以饱和碳酸氢钠水溶液接着盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩产生棕色油状物。藉由硅胶柱层析纯化，以8∶1己烷-乙酸乙酯洗脱，产生无色油状物。油状物与己烷-乙酸乙酯一起研磨以产生标题化合物，2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(1，2，4-噁二唑基)苯基]乙酰胺，呈白色固体(70毫克)。NMR(300MHz，CDCl3)：8.34(m，2H)，8.05(d，1H)，8.00(d，1H)，7.59(t，1H)，7.44(m，3H)，6.09ppm(s，1H)。LC-MS tr＝20.71分钟(方法X)MH+＝418
吡唑类的制备
2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(吡唑基)苯基]乙酰胺(化合物189)
步骤1
在氮气下-70℃冷却之双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(在THF中的1.0摩尔，11毫升，1.1摩尔当量)的搅拌溶液内逐滴加入2，6-二氯苯乙酮(965毫克，1.0摩尔当量)在无水四氢呋喃中的溶液。所得混合物于-20℃搅拌2小时。反应混合物再冷却到-70℃及逐滴加入3-硝基苯甲酰氰化物(900毫克，1.0摩尔当量)在四氢呋喃中的溶液。3-硝基苯甲酰氰化物系依照S.Yamaguchi等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.1989，62，3036-3037中的方法制备。混合物经1小时温热到室温并在室温下搅拌2小时。反应以加入氯化铵饱和水溶液停止。反应混合物以乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩至干。粗固体产物使用己烷和乙酸乙酯之硅胶柱层析纯化以产生所要的1-(2，6-二氯苯基)-3-(3-硝苯基)-1，3-丙二酮。NMR 300MHz(CDCl3)8.75(m，1H)，8.40(m，1H)，8.28(m，1H)，7.69(t，1H)，7.39(m，2H)，6.43(s，2H)
步骤2
步骤1中制备之二酮(100毫克)溶解在乙醇中。向溶液中加入联胺单水合物(5摩尔当量)和1滴浓盐酸。混合物然后在80-90℃加热过液。在减压下除去溶剂。残余物溶解在乙酸乙酯中，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩以产生呈白色固体(57毫克)之所要的吡唑。NMR(300MHz，CDCI3)：8.69(t，1H)，8.22(m，2H)，7.62(t，1H)，7.44(d，2H)，7.33(m，1H)，6.86ppm(s，1H)。LC-MS tr＝14.53分钟(方法Y)MH+＝333-337
步骤3
在步骤2中制备的3-(2，6-二氯苯基)-5-(3-硝苯基)吡唑(57毫克)溶解在50％乙醇水溶液中和以铁粉(57毫克，6摩尔当量)，和氯化铵(18.2毫克，2摩尔当量)处理。混合物在70-80℃加热4小时。反应混合物冷却到室温然后过滤，滤液在减压下浓缩至干。残余物溶解在乙酸乙酯中，以水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩产生呈白色固体的3-(2，6-二氯苯基)-5-(3-氨基苯基)吡唑(27毫克)。NMR(300MHz，CDCI3)：7.40(d，2H)，7.25(t，1H)，7.20(m，1H)，7.11(m，2H)，6.68ppm(m，2H)。LC-MS tr＝5.66分钟(方法Z)MH+＝303-307
步骤4
二氯乙酸(13毫克，1.1摩尔当量)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(38毫克，1.1摩尔当量)，和N-甲基吗啉(22微升，2.2摩尔当量)溶解在无水二氯甲烷中且搅拌5分钟。然后加入步骤3中制备的3-(2，6-二氯苯基)-5-(3-氨基苯基)吡唑及，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物以乙酸乙酯稀释和以1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、然后盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下浓缩。粗产物以25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱层析纯化以产生呈白色固体的2，2-二氯-N-[3-[3-(2，6-二氯苯基)-5-(吡唑基)]苯基]乙酰胺。NMR(300MHz，CDCI3)：8.40(宽s，1H)，8.00(宽s，1H)，7.62(t，2H)，7.43(m，3H)，7.30(m，2H)，6.78(宽s，1H)，6.07ppm(s，1H)。LC-MS tr＝13.75分钟(方法Y)MH+＝415-419
7.2本发明实例化合物抑制HCV翻译或复制
7.2.1复制子检验
某些本发明实例化合物的抑制活性使用HCV复制子检验而确认。HCV复制子可包括特征例如包括HCV IRES之HCV 5’非翻译区，HCV3’非翻译区，编码HCV多肽的选择的HCV基因，选择性标记，和报告基因例如萤光素酶，GFP等。在检验中，包含活跃分裂之5-2Luc复制子的细胞(得自Rolf Bartenschlager；参见Lohmann等人，1999，科学285：110-113)以大约5,000-7500个细胞/孔的密度(每孔大约90微升的细胞)接种在96孔板，于37℃及5％CO2培养24小时。然后，各种浓度之测试化合物(大约10微升体积)加至所述孔中，细胞再培养24小时，然后进行萤光素酶检验。依照制造者的指示从每个孔中吸出培养基，将Bright-Glo(Promega，Madison，WI)萤光素酶检验试剂加入每个孔中。简而言之，Bright-Glo试剂以PBS 1∶1稀释，将100微升稀释剂加至每孔中。在室温下温育5分钟之后，以发光计定量萤光素酶激发。在这个检验中，测定产生萤光素酶激发50％减少(IC50)之测试化合物的量。
7.2.2 Western印迹检验
某些本发明的实例化合物也使用定量Western印迹分析(其使用对HCV非结构性蛋白质NS5A特异性之抗体)测试其抑制HCV复制的能力。活跃分裂的9-13复制子细胞种入6-孔板内，2毫升/孔体积，1×105细胞/孔的密度，于37℃和5％CO2培养24小时。各种浓度的测试化合物(10ul的体积)加至所述孔中，细胞培育另外48小时。从培养细胞制备蛋白质样品，在SDS-PAGE凝胶上分离，并转移到硝酸纤维素膜。该膜在室温以5％的脱脂牛奶的PBS封闭1小时。第一抗体(抗NS5A抗体；BIODESIGNInternational，Saco，ME)培育在室温下进行1小时，之后膜以PBST(PBS加上0.1％Tween 20)洗涤3次(每次15分钟)。辣根过氧化酶缀合的第二抗体培育在室温下进行1小时，膜以PBST洗涤3次(每次15分钟)。然后在底物溶液(Pierce)中浸泡所述膜，并对胶片曝光，或用图像仪定量。在这个检验中，测定与对照样品比较产生翻译NS5A蛋白质之量的50％减少之测试化合物的量(IC50)。
复制子和Western印迹检验的结果提供在下表1中。在表1中，“+”的值指示在所述检验中IC50为10μM或更少；“-”的值指示在所述检验中IC50大于10μM。许多化合物在复制子检验中显现在纳摩尔范围内的IC50。
Figure A0282259000571
Figure A0282259000611
Figure A0282259000631
Figure A0282259000641
Figure A0282259000661
Figure A0282259000681
7.2.3萤光素酶计数扫描(counter screen)
计数扫描用来鉴定萤光素酶报告基因的非特异性抑制剂。在计数扫描中，带有例如CMV驱动萤光素酶基因构建体的细胞株用来鉴定抑制报告基因而不是HCV的化合物。在这些CMV-Luc细胞中，DNA构建体包含位于CMV启动子下游的萤光素酶基因，永久整合进入Huh7细胞染色体内。为了计数扫描，活跃分裂之CMV-Luc细胞以90ul/孔体积之5000-7500细胞/孔密度接种入96孔板中。细胞然后于37℃和5％CO2培养24小时。各种浓度之测试化合物(10微升体积)加至所述孔中，且细胞于37℃再培养24小时。依照制造者手册从每个孔中吸出培养基，将Bright-GIo(Pharmacia)萤光素酶检验试剂加至每个孔中。萤光素酶计数使用发光计取得。计数扫描萤光素酶抑制检验中表1的化合物的IC50值大于10μm。
7.2.4 PCR检验
使用TaqMan RT-PCR检验(Roche Molecular Systems，Pleasanton，CA)分析HCV RNA拷贝数，其确认HCV的病毒基因组没有被复制。活跃分裂之9-13复制子细胞以1毫升/孔的体积之3×104细胞/孔的密度种到24-孔板内。细胞然后于37℃和5％CO2培养24小时。各种浓度之测试化合物(10微升体积)加至所述孔中，且细胞再培养额外24-48小时。从每个孔吸出培养基，从每一细胞制备RNA样品。依照制造者手册使用新制备的RNA样品实施TaqMan一步骤RT-PCR(Roche Molecular Systems，Alameda，CA)，并在ABI Prism 7700序列检测器(Applied Biosystems)上分析。HCV RNA对细胞GAPDH RNA的比作为HCV抑制作用之特异性的指示以确定病毒基因组未被复制。
7.2.5 HCV感染检验
化合物9的活性也在HCV感染检验中确认。检验基本上如Fournier等人，1998，J.Gen.Virol.79：2367-2374所描述进行。简而言之，来自供者的肝细胞在第1天接种。在第3天，细胞与HCV病毒一起培养，并加入测试化合物。在第5天，更换培养基并加入测试化合物。在第7天，更换培养基并加入测试化合物。在第8天，分离RNA并使用Taqman检验定量HCV RNA。这个检验中化合物9显示小于10μM的IC50。
7.3化合物在细胞和动物模型中为非毒性的
7.3.1细胞毒性
在细胞毒性检验中化合物67，167，169，13，1，145，29，119，63，31，39，103，123，121，97，129，79，111，85，89，109，127，131，95，47，57，69，165，161，163，3，137，15，141，41，53，33，113，93，105，77，91，81，83，35，27，65，7，135，51，139，51，49，143，5，149，11，37，21，45，61，75，23，125，73，43，171和101以包括HCV复制子(5-2Luc细胞，9-13细胞或Huh-7细胞)的肝细胞测试。在检验中，细胞接种在96-孔板上(约7500细胞/孔于90微升体积)和于37℃生长24小时。在第2天，各种浓度之测试化合物(10微升体积)加至所述孔中且细胞于37℃再生长24小时。在第3天，进行ATP-依赖性R-萤光素酶检验(CellTiter Glo检验)以测定活细胞的数目。除了化合物67，47，69，105，27和23以外，所有的测试化合物显示大于10μm之IC50，确定化合物是非毒性的。除化合物69，其显示3μm之IC50，其余的化合物具有大于5μm之IC50，证明这些化合物也是可被很好耐受的。
7.3.2动物研究
在几个实验中以皮下及静脉内给药大鼠评估化合物9的安全性。剂量高如30毫克/公斤/天是良好耐受的。所进行的实验总结如下。
在第一个研究中，通过皮下(SC)途径或静脉(IV，通过颈插管)途径给药Sprague Dawley大鼠来评价化合物9的毒性。每组有两只雄性大鼠。使用逐步增加的剂量方案，其中连续3天(研究的第1-3天)以10mg/kg的剂量(在80％∶20％的PEG/水载体中)IV或5C给药化合物9，以30mg/kg的剂量(在100％的PEG中)IV或SC给药一天(研究的第4天)，以60mg/kg的剂量(在100％的PEG中)IV给药一天(研究的第5天)。在两种给药途径中，高达并包括30mg/kg剂量的化合物9被良好耐受。但是，当第5天IV剂量升高至60mg/kg时，观察到急性临床症状(虚脱、猛烈摆动、呼吸困难、红色变色尿)。1小时内症状暂时减轻。本研究的毒物支力学结果和以前实验的结果证明IV途径高暴露(exposure)，而皮下途径非常低的暴露。如所预料的，IV途径在大约2分钟迅速达到Cmax，T1/2为约5分钟，大约2小时后可检测的化合物9仍很明显。SC途径，在大约30分钟达到Tmax，暴露持续给药后的2小时。
在第三个研究中，通过IV途径以10和30mg/kg的剂量(在100％PEG中)给药化合物9。给药体积为：10mg/kg剂量0.67ml/kg/天，30mg/kg组的体积为2ml/kg/天。另外，有两个对照组。一个对照组只接受100％PEG，体积为2ml/kg/天。而另外一组为未处理的假对照组。所有组都有4只雄性大鼠(只是未处理对照组为3只雄性大鼠)。研究参数包括：临床表现、体重、血液学、临床化学、总剖检、器官重量、骨髓评价和选择器官的组织病理学。相对于未处理对照而非载体对照，在30mg/kg时红细胞、血色素和血细胞比容有非常轻微的下降。在研究中，未发现化合物9引起其它任何生命指数临床病理、骨髓细胞学、大的和/或微观形态变化。30mg/kg的剂量被认为是经IV途径给药7天的NOAEL(未发现副作用的水平)。
在第三个研究中，化合物9与其它两种化合物比较，以10和30mg/kg(在100％PEG中)的剂量给药，首先通过颈插管然后通过侧尾静脉IV给药，浓度为1ml/kg/天。载体对照组只接受相同体积的100％PEG。实验组各包含3只雄性和3只雌性。在降至10和30mg/kg的剂量前，两只大鼠接受100mg/kgIV，体积为1mg/kg。两只动物都在给药一两分钟内死于明显的呼吸衰竭。尸检只发现在插管末端形成药物沉淀。死亡可能与药物沉淀形成的栓塞(emboli)有关。研究的参数包括：临床观察、体重、血液学、临床化学、总剖检、器官重量和选择器官的组织病理学(包括注射处)。与载体对照比，临床观察、体重、血液学和临床化学和器官重量未受化合物9处理的影响。剖检时未发现化合物9相关的大的或微观的形态改变。然而存在100％PEG载体刺激引起的变化/损伤。这些变化包括注射位点相关的变化，集中在插管周围或附近的组织(几个插管末端阻塞)以及尾部组织和/或在化合物9和载体对照组中的一些动物的亚急性IV给药相关的变化。判断14天静脉给药化合物9的NOAEL为30mg/kg。
7.4获得持续的血浆水平
在大鼠、猴子和黑猩猩中使用静脉内和皮下途径给药多种不同给药载体，评价了化合物9的药物动力学特征。使用皮下给药利用几种不同的脂质体悬浮液获得了持续的血浆水平：(i)5mg/ml化合物(在水中)与100mg/ml卵磷脂；(ii)5mg/ml化合物9(在水中)与200mg/ml卵磷脂；以及(iii)5mg/ml化合物9(在水中)与100mg/ml卵磷脂和5mg/ml胆固醇。基于这些结果，可以预料本领域已知的其它脂质体制剂可以用于给药本发明的化合物。
在本说明书中所引用的所有公告和专利申请在本文中引入以供参考，每个公告或专利申请被特别和个别地指出以引入供参考。
虽然前述发明为了清楚了解目的通过说明及实施例详细描述，本领域技术人员根据本发明之教示可容易地进行一些变化和修正而没有背离后附权利要求的精神或范围。

Claims (37)

1.结构式(I)的化合物：
Figure A028225900002C1
包括其医学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、N-氧化物和前药，
其中：
X和Y各彼此独立为N或O，其条件为X和Y不同时为O；
Z为N或-CH-，其条件为当X和Y皆为N时，Z为-CH-；
R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10及R13各彼此独立选自氢，-OH，-SH，-CN，-NO2，卤素，氟、氯，溴，碘，低级烃基，经取代之低级烃基，低级杂烃基，经取代之低级杂烃基，环烃基，经取代之环烃基，环杂烃基，经取代之环杂烃基，低级卤烃基，单卤甲基，二卤甲基，三卤甲基，三氟甲基，低级烃硫基，经取代之低级烃硫基，低级烃氧基，经取代之低级烃氧基，甲氧基，经取代之甲氧基，低级杂烃氧基，经取代之低级杂烃氧基，环烃氧基，经取代之环烃氧基，环杂烃氧基，经取代之环杂烃氧基，低级卤烃氧基，单卤甲氧基，二卤甲氧基，三卤甲氧基，三氟甲氧基，氨基，低级二-或单烃氨基，经取代之低级二-或单烃氨基，芳基，经取代之芳基，芳氧基，经取代之芳氧基，苯氧基，经取代之苯氧基，芳烃基，经取代之芳烃基，芳烃氧基，经取代之芳烃氧基，苯甲基，苯甲氧基，杂芳基，经取代之杂芳基，杂芳氧基，经取代之杂芳氧基，杂芳烃基，经取代之杂芳烃基，杂芳烃氧基，经取代之杂芳烃氧基，羧基，低级烃氧基羰基，经取代之低级烃氧基羰基，芳氧基羰基，经取代之芳氧基羰基，芳烃氧基羰基，经取代之芳烃氧基羰基，氨基甲酸酯，经取代之氨基甲酸酯，氨基甲酰基，经取代之氨基甲酰基，氨磺酰基，经取代之氨磺酰基及式-L-R14基，其中“L”为连接体和R14为环烃基，经取代之环烃基，环杂烃基或经取代之环杂烃基，其条件为至少R2和R6之一不为氢；
R11为氢或低级烃基；和
R12为单卤甲基或二卤甲基。
2.如权利要求1的化合物，其中化合物不为化合物9或化合物154。
3.如权利要求1或2的化合物，其中R11为氢及R12为二氯甲基或二溴甲基。
4.如权利要求2的化合物，其中Z为CH。
5.如权利要求3的化合物，其中X为O及Y为N。
6.如权利要求3的化合物，其中X为N及Y为O。
7.如权利要求3的化合物，其中X及Y各为N。
8.如权利要求2的化合物，其中Z为N。
9.如权利要求2-8任一项的化合物，其中R8、R9、R10和R13各为氢。
10.如权利要求2-8任一项的化合物，其中R3和R5各为氢。
11.如权利要求10的化合物，其中R4为-L-R14。
12.如权利要求11的化合物，其中L为-O-(CH2)1-3-和R14为N-吗啉基。
13.如权利要求2-8任一项的化合物，其中R3、R4和R5各为氢。
14.如权利要求第13项的化合物，其中R2及R6各彼此独立选自-OH，-NO2，卤素，氟，氯，溴，碘，低级烃基，甲基，低级杂烃基，(C3-C6)环烃基，5-或6-员环杂烃基，N-吗啉基，N-甲基-N-哌嗪基，N-哌啶基，经取代之N-哌啶基，4-(N-哌啶基)-N-哌啶基，4-氨基-N-哌啶基，低级烃氧基，甲氧基，乙氧基，低级烃硫基，甲硫基，低级卤烃基，单卤甲基，二卤甲基，三卤甲基，三氟甲基，低级卤烃氧基，单卤甲氧基，二卤甲氧基，三卤甲氧基，三氟甲氧基，芳基，苯基，芳烃基，苯甲基，芳氧基，苯氧基，芳烃氧基，苯甲氧基，5-或6-员杂芳基，低级烃氧羰基，氨磺酰基及-L-R14，其中L为-(CH2)1-3-或-O-(CH2)1-3-及R14为5-或6-员环杂烃基或N-吗啉基。
15.如权利要求所述2的化合物，其中R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10及R13选自表1中所述的取代基。
16.如权利要求2的化合物，其选自表1中之任何化合物或其对应吡唑，异噁唑或噁二唑类似物或位向异构体。
17.如权利要求16的化合物，其抑制HCV复制或增殖，体外检验测定IC50为10μM或更少。
18.一种组合物，其包括药物可接受载体及如权利要求1的化合物。
19.权利要求18的化合物，其为脂质体悬液。
20.权利要求19的化合物，其包含大约0.5-30mg/ml的化合物和大约100-200mg/ml的磷脂水溶液。
21.权利要求20的组合物，其进一步包括大约5mg/ml的胆固醇。
22.一种抑制丙型肝炎(“HC”)病毒粒子复制及/或增殖的方法，其包括使HC病毒粒子与一定量的有效抑制HC病毒粒子复制及/或增殖的权利要求1的化合物接触的步骤。
23.如权利要求22的方法，其在体外实施。
24.权利要求22的方法，其在体内实施。
25.一种用于治疗或预防HCV感染的方法，其包括给受试者使用一定量有效治疗或预防HCV感染的权利要求1的化合物的步骤。
26.如权利要求25的方法，其中受试者为人。
27.如权利要求25的，其中以0.1毫克/公斤/天-200毫克/公斤/天的量给药所述化合物。
28.如权利要求25的方法，其中以10毫克/公斤/天-100毫克/公斤/天的量给药所述化合物。
29.如权利要求25的方法，其以口服、静脉内或皮下给药所述化合物。
30.如权利要求25的方法，其用于治疗患有HCV感染的受试者。
31.权利要求25的方法，其中以药物组合物的形式给药所述化合物，该组合物包含所述化合物和药用载体。
32.权利要求31的方法，其中所述药物组合物是脂质体悬液。
33.权利要求32的方法，其中所述脂质体悬液包含大约0.5-30mg/L的化合物和大约100-200mg/ml的磷脂水溶液。
34.权利要求33的方法，其中所述脂质体悬液进一步包括大约5mg/ml的胆固醇。
35.如权利要求25的方法，其用于预防受试者发展HCV感染的危险。
36.一种用于合成取代的二苯基杂环化合物的中间化合物，该中间化合物具有结构式(II)定义的结构：
Figure A028225900005C1
其中R15为NO2或NHR，其中R为氢、低级烃基或保护基并且X、Y、Z、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10和R13如权利要求1所定义，或结构式(II)化合物经保护的类似物。
37.一种合成结构式(I)的经取代的二苯基杂环化合物的方法：
Figure A028225900005C2
其中X，Y，Z，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10，R11，R12和R13如权利要求1所定义，包括步骤(1)可选地以R11-卤化物烷基化如权利要求36的化合物，该化合物中R15为NHR，(2)可选地去保护步骤(1)的产物及(3)以式LG-C(O)-R12酰化步骤(1)或(2)的产物，其中“LG”为离去基团或活化基团，此产生结构式(I)的化合物。
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