CN102459165A - 抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

描述了有效抑制丙型肝炎病毒("HCV")的复制的化合物。本发明还涉及制备这样的化合物的方法，包括这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物来治疗HCV感染的方法。

Description

抗病毒化合物
本申请要求来自申请日为2009年4月15日的美国临时申请No.61/169,449，和申请日为2009年7月2日的美国临时申请No.61/222,591的权益并且将其全部内容引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及有效抑制丙型肝炎病毒("HCV")的复制的化合物。本发明还涉及包括这些化合物的组合物和使用这些化合物来治疗HCV感染的方法。
背景技术
HCV是一种RNA病毒，其属于黄病毒科(Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒属(Hepacivirus genus)。HCV具有有包膜的病毒体，其包含正链RNA基因组，后者在一个单个、不间断的、可译框架(open reading frame)中编码全部已知的病毒-特异的蛋白质。可译框架包括大约9500个核苷酸，编码约3000个氨基酸的单个大多聚蛋白。多聚蛋白包括芯蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7，和非结构性蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
HCV感染与进行性肝病状(包括肝硬化和肝细胞癌)有关。慢性丙型肝炎可以用与利巴韦林组合的聚乙二醇干扰素-α治疗。由于许多使用者遭受副作用，效力和可容许性的显著限制仍然存在，病毒从身体中消除常常是不充分的。因此，需要新药来治疗HCV感染。
发明内容
本发明特征在于式I，IA，IB和IC的化合物，和其药用可接受的盐。这些化合物和盐能够抑制HCV的复制并且因此可用于治疗HCV感染。
本发明的特征还在于组合物，其包括本发明化合物或盐。组合物还可以包括其它治疗剂，如HCV解旋酶抑制剂，HCV聚合酶抑制剂，HCV蛋白酶抑制剂，HCV NS5A抑制剂，CD81抑制剂，亲环素(cyclophilin)抑制剂，或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
本发明进一步特征在于使用本发明化合物或盐来抑制HCV复制的方法。该方法包括使感染HCV病毒的细胞与本发明化合物或盐接触，由此抑制HCV病毒在细胞中的复制。
另外，本发明特征在于使用本发明化合物或盐或包括其的组合物来治疗HCV感染的方法。该方法包括将本发明化合物或盐或包括其的药物组合物给予需要其的患者，由此降低HCV病毒在患者中的血液或组织水平。
本发明的特征还在于本发明化合物或盐用于制造用于治疗HCV感染的药物的用途。
此外，本发明特征在于制备本发明化合物或盐的方法。
在以下详细说明中，本发明的其它特征、目标和优点是可见的。然而，应当理解详细说明，虽然表明本发明的优选的实施方案，仅仅作为示例给出，而非进行限制。由详细说明在本发明的范围内的各种变化和改变对本领域技术人员将变为可知。
具体实施方式
详细说明
本发明特征在于具有式I的化合物，和其药用可接受的盐，
Figure 2010800266378100002DEST_PATH_IMAGE001
其中：
A和B各自独立地是C3-C10碳环或3-至10-元杂环，和各自独立地任选被一个或多个RA取代；
D是C3-C10碳环或3-至10-元杂环，并且任选地被一个或多个RA取代；或D是RD；
X是C(RC)或N；
L1和L2各自独立地选自键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，或C2-C6亚炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；
L3是键或-LS-K-LS'-，其中K选自键，-O-，-S-，-N(RB)-，-C(O)-，-S(O)2-，-S(O)-，-OS(O)-，-OS(O)2-，-S(O)2O-，-S(O)O-，-C(O)O-，-OC(O)-，-OC(O)O-，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)O-，-OC(O)N(RB)-，-N(RB)S(O)-，-N(RB)S(O)2-，-S(O)N(RB)-，-S(O)2N(RB)-，-C(O)N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)N(RB')-，-N(RB)SO2N(RB')-，或-N(RB)S(O)N(RB')-；
Y选自-T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD，-T'-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-LK-T-RD，或-LK-E；
R1和R2各自独立地是RC，并且R5是RB；或R1是RC，并且R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
R3，R4，R6，和R7各自独立地是RC；或R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
Z选自-T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD，-T'-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，-LK-T-RD，或-LK-E；
R8和R9各自独立地是RC，和R12是RB；或R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
R10，R11，R13，和R14各自独立地是RC；或R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
LK独立地在每一次出现时选自键；-N(RB)C(O)-LS-；-C(O)N(RB)-LS-；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，C2-C6亚炔基，C3-C10碳环或3-至10-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；
E独立地在每一次出现时选自C3-C10碳环或3-至10-元杂环，和在每一次出现时独立地任选被一个或多个RA取代；
T和T'各自独立地在每一次出现时选自键，-LS-，-LS-M-LS'-，-LS-M-LS'-M'-LS''-，其中M和M'各自独立地在每一次出现时选自键，-O-，-S-，-N(RB)-，-C(O)-，-S(O)2-，-S(O)-，-OS(O)-，-OS(O)2-，-S(O)2O-，-S(O)O-，-C(O)O-，-OC(O)-，-OC(O)O-，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)O-，-OC(O)N(RB)-，-N(RB)S(O)-，-N(RB)S(O)2-，-S(O)N(RB)-，-S(O)2N(RB)-，-C(O)N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)N(RB')-，-N(RB)SO2N(RB')-，-N(RB)S(O)N(RB')-，C3-C10碳环，或3-至10-元杂环，并且其中所述C3-C10碳环和3-至10-元杂环各自独立地在每一次出现时任选地被一个或多个RA取代；
RA独立地在每一次出现时选自卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，-LA，或-LS-RE，其中两个相邻的RA，与它们所连接到的原子和在它们所连接到的原子之间的任何原子一起，任选地形成C3-C10碳环或3-至10-元杂环；
RB和RB'各自独立地在每一次出现时选自氢或RF；
RC独立地在每一次出现时选自氢，卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，或RF；
RD各自独立地在每一次出现时选自氢或RA；
RE独立地在每一次出现时选自-O-RS，-S-RS，-C(O)RS，-OC(O)RS，-C(O)ORS，-N(RSRS')，-S(O)RS，-SO2RS，-C(O)N(RSRS')，-N(RS)C(O)RS'，-N(RS)C(O)N(RS'RS'')，-N(RS)SO2RS'，-SO2N(RSRS')，-N(RS)SO2N(RS'RS'')，-N(RS)S(O)N(RS'RS'')，-OS(O)-RS，-OS(O)2-RS，-S(O)2ORS，-S(O)ORS，-OC(O)ORS，-N(RS)C(O)ORS'，-OC(O)N(RSRS')，-N(RS)S(O)-RS'，-S(O)N(RSRS')，-C(O)N(RS)C(O)-RS'，C3-C10碳环基(carbocyclyl)，或3-至10-元杂环基，其中所述C3-C10碳环基(carbocyclyl)和3-至10-元杂环基各自独立地在每一次出现时任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基；
RF独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基(carbocyclyl)，C3-C6碳环基(carbocyclyl)C1-C6烷基，3-至6-元杂环基或(3-或6-元杂环基)C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；
LA独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基；
LS，LS'和LS''各自独立地在每一次出现时选自键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，或C2-C6亚炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基；
RS，RS'和RS''各自独立地在每一次出现时选自氢或RT；
RT独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基(carbocyclyl)，C3-C6碳环基(carbocyclyl)C1-C6烷基，3-至6-元杂环基，或(3-或6-元杂环基)C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RF，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
A和B优选地独立地选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或8-至10-元双环如、
Figure 180732DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 163732DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure 558941DEST_PATH_IMAGE008
，其中Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2，Z2独立地在每一次出现时选自N或CH，Z3独立地在每一次出现时选自N或CH，Z4独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2，和W1，W2，W3，W4，W5和W6各自独立地在每一次出现时选自CH或N。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。
更优选地，A选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，
Figure 373313DEST_PATH_IMAGE010
或，并且任选地被一个或多个RA取代；B选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，
Figure 134913DEST_PATH_IMAGE014
或
Figure 2010800266378100002DEST_PATH_IMAGE015
，并且任选地被一个或多个RA取代，其中Z1，Z2，Z3，Z4，W1，W2，W3，W4，W5，W6是如上所定义的。优选地，Z3是N和Z4是NH。例如，A可以选自苯基(例如
Figure 2010800266378100002DEST_PATH_IMAGE017
)，(例如
Figure 2010800266378100002DEST_PATH_IMAGE021
)，或
Figure DEST_PATH_IMAGE023
(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE025
或
Figure DEST_PATH_IMAGE027
)，并且任选地被一个或多个RA取代；和B可以选自苯基(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE029
)，
Figure 203320DEST_PATH_IMAGE030
(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE031
)或
Figure 809882DEST_PATH_IMAGE032
(例如
Figure 803246DEST_PATH_IMAGE034
或
Figure 931476DEST_PATH_IMAGE036
)，并且任选地被一个或多个RA取代。
D优选地选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或8-至10-元双环，并且任选地被一个或多个RA取代。D还可能优选地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。更优选地，D是C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至10-元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选地，D是苯基，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM是如上所定义的。高度优选地，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE037
或
Figure DEST_PATH_IMAGE039
，其中RM是如上所定义的，并且每个RN独立地选自RD并且优选地是氢。
优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选地，RM是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
X优选地是N。
L1和L2优选地独立地是C1-C6亚烷基，和L3优选地选自键，C1-C6亚烷基，或-C(O)-。L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。更优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。
Y优选地选自-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD，-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD，-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-C(O)N(RB)C(R1R2)N(R5)-T-RD，-C(O)N(RB)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-N(RB)C(O)-LS-E，或-C(O)N(RB)-LS-E。G是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如
Figure DEST_PATH_IMAGE041
或
Figure DEST_PATH_IMAGE043
，其中RD是如上所定义的。E优选地是8-至12-元双环(例如8-至10-元双环如，其中U独立地在每一次出现时选自-(CH2)-或-(NH)-；其中V和Z20各自独立地选自C1-C4亚烷基，C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，其中至少一个碳原子独立地任选地替换为O，S或N)，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地，R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环或6-至10-元双环(例如
Figure 67240DEST_PATH_IMAGE046
或
Figure 497084DEST_PATH_IMAGE048
或6-至8-元(memberd)双环；优选地
Figure 738710DEST_PATH_IMAGE050
或
Figure 13833DEST_PATH_IMAGE052
；或
Figure 594987DEST_PATH_IMAGE054
，
Figure 930153DEST_PATH_IMAGE056
，
Figure 659075DEST_PATH_IMAGE058
，
Figure 675573DEST_PATH_IMAGE060
，，或
Figure 945197DEST_PATH_IMAGE064
)，其任选被一个或多个RA(如但不限于羟基，卤代(例如氟)，C1-C6烷基(例如甲基)，或C2-C6烯基(例如烯丙基))取代；和R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环或6-至10-元双环(例如
Figure 895835DEST_PATH_IMAGE066
或
Figure 710165DEST_PATH_IMAGE068
或6-至8-元(memberd)双环)，其任选被一个或多个RA(如但不限于羟基，卤代(例如氟)，C1-C6烷基(例如甲基)，或C2-C6烯基(例如烯丙基))取代。优选的Y的非限制性实例包括
Figure 62648DEST_PATH_IMAGE070
，
Figure 5197DEST_PATH_IMAGE072
，
Figure 443131DEST_PATH_IMAGE074
，，
Figure 274001DEST_PATH_IMAGE078
，
Figure 387451DEST_PATH_IMAGE080
，
Figure 250364DEST_PATH_IMAGE082
，
Figure 474672DEST_PATH_IMAGE084
，，，
Figure 170730DEST_PATH_IMAGE090
，
Figure 198729DEST_PATH_IMAGE092
，
Figure 380311DEST_PATH_IMAGE094
，
Figure 507667DEST_PATH_IMAGE096
，，和，其中T和RD是如上、下文中限定的。
Y还可以选自-M-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-M'-RD，-M-C(R1R2)N(R5)-LY'-M'-RD，-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-M'-RD，-LS-C(R1R2)N(R5)-LY'-M'-RD，-M-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-M'-RD，-M-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-RD，-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-M'-RD，或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-RD，其中M优选地是键，-C(O)N(RB)-或-N(RB)C(O)-，M'优选地是键，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)O-，N(RB)C(O)N(RB')-，-N(RB)S(O)-或-N(RB)S(O)2-，和LY'是LS'，并且优选地LY'是C1-C6亚烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。更优选地，R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环或6-至10-元双环(例如
Figure 275269DEST_PATH_IMAGE102
或或6-至8-元(memberd)双环)，其任选被一个或多个RA取代；和R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环/杂环或6-至10-元双环(例如
Figure 960645DEST_PATH_IMAGE106
或
Figure 330447DEST_PATH_IMAGE068
或6-至8-元(memberd)双环)，其任选地被一个或多个RA取代。
还优选地，Y选自-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD，-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD，-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD，-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD，-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-O-RD，-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-RD，-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-RD，-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD，-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD，-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD，-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD，-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-O-RD，-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-RD，-LS-C(R1R2)N(R5)-RD，-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD，-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD，-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD，-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD，-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-O-RD，-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-RD，-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-RD，-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD，-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD，-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD，-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD，-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-O-RD，-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-RD，或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-RD，其中LY'是LS'，并且优选地LY'是C1-C6亚烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。R1可以是RC，并且R2和R5，与它们所连接到的原子一起，可以形成5-至6-元杂环或6-至10-元双环(例如
Figure 221043DEST_PATH_IMAGE108
或
Figure DEST_PATH_IMAGE109
或6-至8-元(memberd)双环)，其任选被一个或多个RA取代；和R3和R6可以每个独立地是RC，和R4和R7，与它们所连接到的原子一起，可以形成5-至6-元碳环/杂环或6-至10-元双环(例如
Figure 955780DEST_PATH_IMAGE110
或
Figure 564616DEST_PATH_IMAGE068
或6-至8-元(memberd)双环)，其任选地被一个或多个RA取代。
高度优选地，Y选自-N(RB'')CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE或-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE，其中LY是C1-C6亚烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基；和其中RB''各自独立地是RB。RB''和R1各自优选地是氢或C1-C6烷基，并且R2和R5，与它们所连接到的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环或6-至10-元双环(例如
Figure 738109DEST_PATH_IMAGE112
或
Figure 686473DEST_PATH_IMAGE114
或6-至8-元(memberd)双环)，其任选被一个或多个RA(例如羟基，卤代(例如氟)，C1-C6烷基(例如甲基)，或C2-C6烯基(例如烯丙基))取代。优选地，LY是被以下取代的C1-C6亚烷基：一个或多个RT如C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
Z优选地选自-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD，-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD，-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，-C(O)N(RB)C(R8R9)N(R12)-T-RD，-C(O)N(RB)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，-N(RB)C(O)-LS-E，或-C(O)N(RB)-LS-E。G是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如或
Figure 654429DEST_PATH_IMAGE043
，其中RD是如上所定义的。E优选地是8-至12-元双环(例如8-至10-元双环如
Figure 750561DEST_PATH_IMAGE117
，其中U独立地在每一次出现时选自-(CH2)-或-(NH)-；其中V和Z20各自独立地选自C1-C4亚烷基，C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，其中至少一个碳原子独立地任选地替换为O，S或N)，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地，R8是RC，并且R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环或6-至10-元双环(例如
Figure 399848DEST_PATH_IMAGE108
或
Figure DEST_PATH_IMAGE118
或6-至8-元(memberd)双环；优选地
Figure DEST_PATH_IMAGE120
或
Figure 265036DEST_PATH_IMAGE122
；或
Figure 341576DEST_PATH_IMAGE124
，
Figure 925005DEST_PATH_IMAGE056
，
Figure 174720DEST_PATH_IMAGE126
，
Figure 97677DEST_PATH_IMAGE128
，
Figure 407436DEST_PATH_IMAGE130
，或
Figure 478160DEST_PATH_IMAGE132
)，其任选被一个或多个RA(如但不限于羟基，卤代(例如氟)，C1-C6烷基(例如甲基)，或C2-C6烯基(例如烯丙基))取代；和R10和R13各自独立地是RC，并且R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环/杂环或6-至10-元双环(例如或
Figure 309030DEST_PATH_IMAGE136
或6-至8-元(memberd)双环)，其任选被一个或多个RA(如但不限于羟基，卤代(例如氟)，C1-C6烷基(例如甲基)，或C2-C6烯基(例如烯丙基))取代。优选的Z的非限制性实例包括
Figure 789689DEST_PATH_IMAGE138
，
Figure 82130DEST_PATH_IMAGE140
，
Figure DEST_PATH_IMAGE142
，
Figure DEST_PATH_IMAGE144
，
Figure DEST_PATH_IMAGE146
，
Figure DEST_PATH_IMAGE148
，
Figure DEST_PATH_IMAGE150
，
Figure DEST_PATH_IMAGE152
，
Figure DEST_PATH_IMAGE154
，
Figure DEST_PATH_IMAGE156
，
Figure DEST_PATH_IMAGE158
，
Figure DEST_PATH_IMAGE160
，
Figure DEST_PATH_IMAGE162
，
Figure DEST_PATH_IMAGE164
，
Figure DEST_PATH_IMAGE166
，和
Figure DEST_PATH_IMAGE168
，其中T和RD是如上、下文中限定的。
Z还可以选自-M-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-M'-RD，-M-C(R8R9)N(R12)-LY'-M'-RD，-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-M'-RD，-LS-C(R8R9)N(R12)-LY'-M'-RD，-M-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-M'-RD，-M-C(R10R11)C(R13R14)-LY'-M'-RD，-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-M'-RD，或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-LY'-M'-RD，其中M优选地是键，-C(O)N(RB)-或-N(RB)C(O)-，M'优选地是键，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)O-，N(RB)C(O)N(RB')-，-N(RB)S(O)-或-N(RB)S(O)2-，并且LY'是LS'，并且优选地LY'是C1-C6亚烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。更优选地，R8是RC，并且R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环或6-至10-元双环(例如
Figure 689960DEST_PATH_IMAGE169
或
Figure DEST_PATH_IMAGE170
或6-至8-元(memberd)双环)，其任选被一个或多个RA取代；和R10和R13各自独立地是RC，并且R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环/杂环或6-至10-元双环(例如
Figure 152008DEST_PATH_IMAGE171
或
Figure DEST_PATH_IMAGE172
或6-至8-元(memberd)双环)，其任选地被一个或多个RA取代。
还优选地，Z选自-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD，-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD，-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD，-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD，-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-O-RD，-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-RD，-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-RD，-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD，-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD，-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD，-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD，-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-O-RD，-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-RD，-LS-C(R8R9)N(R12)-RD，-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD，-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD，-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD，-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD，-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-O-RD，-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-RD，-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-RD，-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD，-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD，-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD，-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD，-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-O-RD，-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-RD，或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-RD，其中LY'是LS'，并且优选地LY'是C1-C6亚烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。R8可以是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，可以形成5-至6-元杂环或6-至10-元双环(例如
Figure 803569DEST_PATH_IMAGE173
或
Figure 786569DEST_PATH_IMAGE118
或6-至8-元(memberd)双环)，其任选被一个或多个RA取代；和R10和R13可以每个独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，可以形成5-至6-元碳环/杂环或6-至10-元双环(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE174
或
Figure 181778DEST_PATH_IMAGE136
或6-至8-元(memberd)双环)，其任选地被一个或多个RA取代。
高度优选地，Z选自-N(RB'')CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE或-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB'')C(O)-LS-RE，其中LY是C1-C6亚烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基；和其中RB''各自独立地是RB。RB''和R8各自优选地是氢或C1-C6烷基，并且R9和R12，与它们所连接到的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环或6-至10-元双环(例如
Figure 730571DEST_PATH_IMAGE175
或
Figure DEST_PATH_IMAGE176
或6-至8-元(memberd)双环)，其任选被一个或多个RA(如但不限于羟基，卤代(例如氟)，C1-C6烷基(例如甲基)，或C2-C6烯基(例如烯丙基))取代。优选地，LY是被以下取代的C1-C6亚烷基：一个或多个RT如C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
T可以，在没有限制的情况下，独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-，-C(O)O-LS'-，-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-，-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-，-N(RB)C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-，-N(RB)C(O)-LS'--N(RB)C(O)O-LS''-，或-N(RB)C(O)-LS'--N(RB)-LS''-。优选地，T独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-M'-LS''-或-N(RB)C(O)-LS'-M'-LS''-。更优选地，T独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-。
T还可能是，例如，-LS-M-LS'-M'-LS''-，其中LS是键；M是C(O)；LS'是C1-C6亚烷基(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE178
)，其中LS'是任选被RT取代的；任选的RT是取代基如但不限于，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C1-C6烷基-OH，-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，3-至6-元杂环(例如四氢呋喃基)，或C3-C6碳环基(carbocyclyl)(例如苯基，环己基)；M'是-NHC(O)-，-N(Et)C(O)-或-N(Me)C(O)-；和LS''是键。RD优选地是氢，-C1-C6烷基(例如甲基)，-O-C1-C6烷基(例如甲氧基，叔丁氧基)，甲氧基甲基，或-N(C1-C6烷基)2(例如-NMe2)。
T-RD可以是，在没有限制的情况下，
Figure DEST_PATH_IMAGE180
，
Figure DEST_PATH_IMAGE182
，
Figure DEST_PATH_IMAGE184
，
Figure DEST_PATH_IMAGE186
，
Figure DEST_PATH_IMAGE188
，
Figure DEST_PATH_IMAGE190
，
Figure DEST_PATH_IMAGE192
，，
Figure DEST_PATH_IMAGE196
，
Figure DEST_PATH_IMAGE198
，
Figure DEST_PATH_IMAGE200
，
Figure DEST_PATH_IMAGE202
，
Figure DEST_PATH_IMAGE204
，
Figure DEST_PATH_IMAGE206
，
Figure DEST_PATH_IMAGE208
，
Figure DEST_PATH_IMAGE210
，
Figure DEST_PATH_IMAGE212
，
Figure DEST_PATH_IMAGE214
，
Figure DEST_PATH_IMAGE216
，或者
Figure DEST_PATH_IMAGE218
，其中在基团T-RD中的碳处的立体化学可以是(R)或(S)。
T还可能是，在没有限制的情况下，-LS-M-LS'-，其中LS是键；M是C(O)；LS'是C1-C6亚烷基(例如
Figure 444712DEST_PATH_IMAGE219
)其中LS'是任选被RT取代的；任选的RT是取代基如但不限于，-C1-C6烷基，-C1-C6烷基-OH，-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，或C3-C6碳环基(carbocyclyl)(例如苯基，环己基)。RD，例如是-OH；-OC(O)Me；-NH(C1-C6烷基)(例如-NHMe，-NHEt)；-N(C1-C6烷基)2(例如-NMe2，-NEt2)；任选被一个或多个卤素，氧代取代的3-至10-元杂环基(例如吡咯烷基，咪唑烷基，六氢嘧啶基，吗啉基，哌啶基)；任选被-OH取代的C3-C10碳环(例如环戊基)；任选被-OH取代的-C1-C6烷基(例如异丙基，3-戊基)；或NHRT，其中RT是3-至6-元杂环基(例如噻唑基，嘧啶基)。T-RD包括但不局限于：
Figure 649428DEST_PATH_IMAGE221
，
Figure 848328DEST_PATH_IMAGE223
，，
Figure 510571DEST_PATH_IMAGE227
，，
Figure 939595DEST_PATH_IMAGE231
，
Figure 462980DEST_PATH_IMAGE233
，
Figure 892825DEST_PATH_IMAGE235
，
Figure 806554DEST_PATH_IMAGE237
，
Figure DEST_PATH_IMAGE239
，
Figure DEST_PATH_IMAGE241
，
Figure DEST_PATH_IMAGE243
，
Figure DEST_PATH_IMAGE245
，
Figure DEST_PATH_IMAGE247
，
Figure DEST_PATH_IMAGE249
，
Figure DEST_PATH_IMAGE251
，
Figure DEST_PATH_IMAGE253
，
Figure DEST_PATH_IMAGE255
，
Figure DEST_PATH_IMAGE257
，
Figure DEST_PATH_IMAGE259
，或者，其中在基团T-RD中的碳处的立体化学可以是(R)或(S)。
对于式I以及下述的式IA，IB和IC，包括以下描述的每个实施方案，RA优选地是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS，-LA-S-RS，-LA-C(O)RS，-LA-OC(O)RS，-LA-C(O)ORS，-LA-N(RSRS')，-LA-S(O)RS，-LA-SO2RS，-LA-C(O)N(RSRS')，-LA-N(RS)C(O)RS'，-LA-N(RS)C(O)N(RS'RS'')，-LA-N(RS)SO2RS'，-LA-SO2N(RSRS')，-LA-N(RS)SO2N(RS'RS'')，-LA-N(RS)S(O)N(RS'RS'')，-LA-OS(O)-RS，-LA-OS(O)2-RS，-LA-S(O)2ORS，-LA-S(O)ORS，-LA-OC(O)ORS，-LA-N(RS)C(O)ORS'，-LA-OC(O)N(RSRS')，-LA-N(RS)S(O)-RS'，-LA-S(O)N(RSRS')或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'，其中LA是键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
LS，LS'和LS"优选地各自独立地在每一次出现时选自键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以是相同的或不同的。同样，L1和L2，或Y和Z，或Y-A-和Z-B-，或-A-L1-和-B-L2-，可以是相同的或不同的。在有些情况下，Y-A-L1-等同于Z-B-L2-。在一些其它情况中，Y-A-L1-不同于Z-B-L2-。
对于式I的每个化合物，LK还可以独立地在每一次出现时选自键；-LS'-N(RB)C(O)-LS-；-LS'-C(O)N(RB)-LS-；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，C2-C6亚炔基，C3-C10碳环或3-至10-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基，其中LS和LS'是如上所定义的。
在一种实施方案中，A，B，和D各自独立地是苯基，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD，-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD，或-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD，-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD，或-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；和R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS''-，-C(O)-LS'-O-LS''-，-C(O)-LS'-N(RB)-LS''-，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS''-。在一些情况中，Y和Z中的至少一个是，或Y和Z独立地是，
Figure DEST_PATH_IMAGE263
，其中RD和RT是如上所定义的，和RD的非限制性实例包括5或6元杂环(例如吡啶基)，和RT的非限制性实例包括任选在每一次出现时被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：卤素，RF，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
在另一实施方案中，A是
Figure DEST_PATH_IMAGE265
或
Figure DEST_PATH_IMAGE267
，并且任选地被一个或多个RA取代；B是
Figure DEST_PATH_IMAGE269
或
Figure DEST_PATH_IMAGE271
，并且任选地被一个或多个RA取代；和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2；和Z2独立地在每一次出现时选自N或CH。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD，-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD，或-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD，-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD，或-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；和R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS''-，-C(O)-LS'-O-LS''-，-C(O)-LS'-N(RB)-LS''-，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS''-。在一些情况中，Y和Z中的至少一个是，或Y和Z独立地是，，其中RD和RT是如上所定义的，和RD的非限制性实例包括5或6元杂环(例如吡啶基)，和RT的非限制性实例包括任选在每一次出现时被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：卤素，RF，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
在又一实施方案中，A是苯基，
Figure DEST_PATH_IMAGE273
或，并且任选地被一个或多个RA取代；B是苯基，
Figure DEST_PATH_IMAGE275
或
Figure 946133DEST_PATH_IMAGE271
，并且任选地被一个或多个RA取代；和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2；和Z2独立地在每一次出现时选自N或CH。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD，-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD，或-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD，-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD，或-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；和R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS''-，-C(O)-LS'-O-LS''-，-C(O)-LS'-N(RB)-LS''-，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS''-。在一些情况中，Y和Z中的至少一个是，或Y和Z独立地是，
Figure DEST_PATH_IMAGE277
，其中RD的非限制性实例包括5或6元杂环(例如吡啶基)，和RT的非限制性实例包括任选在每一次出现时被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：卤素，RF，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
在又一实施方案中，A是
Figure DEST_PATH_IMAGE279
，，，
Figure 612738DEST_PATH_IMAGE025
，或，并且任选地被一个或多个RA取代；和B是
Figure DEST_PATH_IMAGE287
，
Figure DEST_PATH_IMAGE289
，
Figure 629236DEST_PATH_IMAGE290
，
Figure DEST_PATH_IMAGE292
，或
Figure DEST_PATH_IMAGE294
，并且任选地被一个或多个RA取代；和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD，-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD，或-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD，-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD，或-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；和R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS"-，-C(O)-LS'-O-LS"-，-C(O)-LS'-N(RB)-LS"-，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS"-。在一些情况中，Y和Z中的至少一个是，或Y和Z独立地是，
Figure 64896DEST_PATH_IMAGE277
，其中RD的非限制性实例包括5或6元杂环(例如吡啶基)，和RT的非限制性实例包括任选在每一次出现时被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：卤素，RF，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
在一种实施方案中，A，B，和D各自独立地是苯基，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。G是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如
Figure 570964DEST_PATH_IMAGE295
、
Figure 724865DEST_PATH_IMAGE043
、
Figure DEST_PATH_IMAGE297
或
Figure 607370DEST_PATH_IMAGE299
。R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；和R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代。RD是如上所定义的。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS"-，-C(O)-LS'-O-LS"-，-C(O)-LS'-N(RB)-LS"-，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS"-。在一些情况中，Y和Z中的至少一个是，或Y和Z独立地是，
Figure 959854DEST_PATH_IMAGE301
或
Figure 840085DEST_PATH_IMAGE303
，其中RD是如上所定义的和优选地是氢，RD'是RD和RD'的非限制性实例包括5或6元杂环(例如吡啶基)，和RT的非限制性实例包括任选在每一次出现时被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：卤素，RF，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
在另一实施方案中，A是
Figure 278020DEST_PATH_IMAGE305
或，并且任选地被一个或多个RA取代；B是
Figure 108890DEST_PATH_IMAGE309
或，并且任选地被一个或多个RA取代；和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2；和Z2独立地在每一次出现时选自N或CH。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。G是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如
Figure 881990DEST_PATH_IMAGE116
，
Figure 106298DEST_PATH_IMAGE043
，
Figure DEST_PATH_IMAGE312
或
Figure 371058DEST_PATH_IMAGE313
。R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；和R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代。RD是如上所定义的。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS"-，-C(O)-LS'-O-LS"-，-C(O)-LS'-N(RB)-LS"-，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS"-。在一些情况中，Y和Z中的至少一个是，或Y和Z独立地是，
Figure DEST_PATH_IMAGE314
或
Figure 655409DEST_PATH_IMAGE315
，其中RD是如上所定义的和优选地是氢，RD'是RD和RD'的非限制性实例包括5或6元杂环(例如吡啶基)，和RT的非限制性实例包括任选在每一次出现时被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：卤素，RF，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
在又一实施方案中，A是苯基，
Figure 5618DEST_PATH_IMAGE317
或
Figure 768038DEST_PATH_IMAGE319
，并且任选地被一个或多个RA取代；B是苯基，
Figure DEST_PATH_IMAGE320
或
Figure DEST_PATH_IMAGE322
，并且任选地被一个或多个RA取代；和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2；和Z2独立地在每一次出现时选自N或CH。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。G是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如
Figure 887304DEST_PATH_IMAGE116
，，
Figure 242379DEST_PATH_IMAGE312
或
Figure DEST_PATH_IMAGE323
。R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；和R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代。RD是如上所定义的。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS"-，-C(O)-LS'-O-LS"-，-C(O)-LS'-N(RB)-LS"-，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS"-。在一些情况中，Y和Z中的至少一个是，或Y和Z独立地是，
Figure DEST_PATH_IMAGE325
或
Figure DEST_PATH_IMAGE327
，其中RD是如上所定义的和优选地是氢，RD'是RD和RD'的非限制性实例包括5或6元杂环(例如吡啶基)，和RT的非限制性实例包括任选在每一次出现时被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：卤素，RF，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
在又一实施方案中，A是
Figure DEST_PATH_IMAGE329
，
Figure DEST_PATH_IMAGE331
，
Figure DEST_PATH_IMAGE333
，
Figure 683856DEST_PATH_IMAGE025
，或
Figure 657628DEST_PATH_IMAGE285
，并且任选地被一个或多个RA取代；和B是
Figure DEST_PATH_IMAGE335
，
Figure 283781DEST_PATH_IMAGE336
，
Figure 670900DEST_PATH_IMAGE338
，
Figure DEST_PATH_IMAGE340
，或
Figure DEST_PATH_IMAGE342
，并且任选地被一个或多个RA取代；和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。G是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如
Figure DEST_PATH_IMAGE344
，
Figure 650489DEST_PATH_IMAGE346
，
Figure 806663DEST_PATH_IMAGE348
或。R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；和R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代。RD是如上所定义的。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS"-，-C(O)-LS'-O-LS"-，-C(O)-LS'-N(RB)-LS"-，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS"-。在一些情况中，Y和Z中的至少一个是，或Y和Z独立地是，
Figure 212554DEST_PATH_IMAGE325
或
Figure DEST_PATH_IMAGE351
，其中RD是如上所定义的和优选地是氢，RD'是RD和RD'的非限制性实例包括5或6元杂环(例如吡啶基)，和RT的非限制性实例包括任选在每一次出现时被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：卤素，RF，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
在一种实施方案中，A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(例如苯基如
Figure 323730DEST_PATH_IMAGE329
)，和各自独立地任选被一个或多个RA取代。X优选地是N。D优选地是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，和L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，并且L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。优选地，L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和L3是键。Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD，或-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD，或-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如
Figure 334411DEST_PATH_IMAGE352
)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或者杂环(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE354
)，其任选地被一个或多个RA取代。R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE355
)，其任选被一个或多个RA取代；和R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环(例如
Figure 234191DEST_PATH_IMAGE354
)，其任选地被一个或多个RA取代。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-。LY'各自独立地是LS'和，优选地，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY'-LS"-，-C(O)-LY'-O-LS"-，-C(O)-LY'-N(RB)-LS"-，或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-。在一些情况中，Y和Z中的至少一个是，或Y和Z两者独立地是，
Figure DEST_PATH_IMAGE357
，其中RD的非限制性实例包括(1)-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3-至6-元杂环；或(2)C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；和LY'的非限制性实例包括任选被卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，膦酰氧基，-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，或3元-6元碳环或杂环取代的C1-C6亚烷基，所述3元-6元碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
在另一实施方案中，A是
Figure DEST_PATH_IMAGE359
或
Figure DEST_PATH_IMAGE361
，并且任选地被一个或多个RA取代；B是
Figure DEST_PATH_IMAGE363
或，并且任选地被一个或多个RA取代。Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2；和Z2独立地在每一次出现时选自N或CH。X是5或6元碳环或杂环或6-至10-元双环并且任选地被一个或多个RA取代。X优选地是N。D优选地是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，和L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，并且L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。优选地，L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和L3是键。Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如
Figure 205689DEST_PATH_IMAGE366
)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE368
)，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE369
)，其任选被一个或多个RA取代；和R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环(例如
Figure 651714DEST_PATH_IMAGE370
)，其任选地被一个或多个RA取代。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-。LY'各自独立地是LS'和，优选地，独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY'-LS"-，-C(O)-LY'-O-LS"-，-C(O)-LY'-N(RB)-LS"-，或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-。在一些情况中，Y和Z中的至少一个是，或Y和Z两者独立地是，，其中RD的非限制性实例包括(1)-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3-至6-元杂环；或(2)C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；和LY'的非限制性实例包括任选被卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，膦酰氧基，-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，或3元-6元碳环或杂环取代的C1-C6亚烷基，所述3元-6元碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
在再又一个实施方案中，A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(例如A和B各自独立地是苯基，如
Figure 859021DEST_PATH_IMAGE329
)，和各自独立地任选被一个或多个RA取代。X优选地是N。D优选地是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，和L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，并且L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。优选地，L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和L3是键。Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。G是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如
Figure 442449DEST_PATH_IMAGE374
或
Figure 692165DEST_PATH_IMAGE376
，和任选被一个或多个RA取代。R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE377
)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环(例如
Figure 615122DEST_PATH_IMAGE368
)，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环(例如
Figure 924880DEST_PATH_IMAGE377
)，其任选被一个或多个RA取代；和R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环(例如
Figure 995604DEST_PATH_IMAGE370
)，其任选被一个或多个RA取代。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-。LY'各自独立地是LS'和，优选地，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY'-LS"-，-C(O)-LY'-O-LS"-，-C(O)-LY'-N(RB)-LS"-，或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-。在一些情况中，Y和Z中的至少一个是，或Y和Z两者独立地是，或
Figure DEST_PATH_IMAGE381
，其中RD的非限制性实例包括(1)-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3-至6-元杂环；或(2)C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；和LY'的非限制性实例包括任选被卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，膦酰氧基，-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，或3元-6元碳环或杂环取代的C1-C6亚烷基，所述3元-6元碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
在又一实施方案中，A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(例如A和B各自独立地是苯基，如
Figure 986694DEST_PATH_IMAGE329
)，和各自独立地任选被一个或多个RA取代。X优选地是N。D优选地是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，和L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，并且L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。优选地，L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和L3是键。Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD；或Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如
Figure 826474DEST_PATH_IMAGE377
)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环(例如
Figure 244817DEST_PATH_IMAGE382
)，其任选被一个或多个RA取代。R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环环(例如
Figure 537258DEST_PATH_IMAGE377
)，其任选被一个或多个RA取代；和R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环(例如
Figure 394356DEST_PATH_IMAGE370
)，其任选地被一个或多个RA取代。G是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如
Figure DEST_PATH_IMAGE383
或
Figure 26325DEST_PATH_IMAGE376
，和任选被一个或多个RA取代。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-。LY'各自独立地是LS'和，优选地，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY'-LS"-，-C(O)-LY'-O-LS"-，-C(O)-LY'-N(RB)-LS"-，或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-。在一些情况中，Y是如上所述的，和Z是如上所述的
Figure 677887DEST_PATH_IMAGE386
或
Figure DEST_PATH_IMAGE388
。在一些其它情况中，Y是如上所述的或
Figure 660886DEST_PATH_IMAGE381
，和Z是如上所述的
Figure 56095DEST_PATH_IMAGE385
。
在又一实施方案中，A是5或6元碳环或杂环(例如苯基如
Figure 542571DEST_PATH_IMAGE329
)，和B是或
Figure DEST_PATH_IMAGE390
(例如
Figure 897646DEST_PATH_IMAGE392
，
Figure DEST_PATH_IMAGE393
，或)；或A是
Figure DEST_PATH_IMAGE395
或
Figure 706334DEST_PATH_IMAGE023
(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE397
，
Figure DEST_PATH_IMAGE399
，或
Figure DEST_PATH_IMAGE401
)，和B是5或6元碳环或杂环(例如苯基如)。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2；和Z2独立地在每一次出现时选自N或CH。X优选地是N。D优选地是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，和L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，并且L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。优选地，L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和L3是键。当A是5或6元碳环或杂环(例如苯基如)时，Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。当B是5或6元碳环或杂环(例如苯基如
Figure 60589DEST_PATH_IMAGE329
)时，Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如)，其任选被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或者杂环(例如
Figure 863DEST_PATH_IMAGE404
)，其任选地被一个或多个RA取代。R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如
Figure 524248DEST_PATH_IMAGE369
)，其任选被一个或多个RA取代；和R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元碳环或杂环环(例如
Figure 688513DEST_PATH_IMAGE370
)，其任选地被一个或多个RA取代。G是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如
Figure 930139DEST_PATH_IMAGE374
或，和任选被一个或多个RA取代。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-。LY'各自独立地是LS'和，优选地，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY'-LS"-，-C(O)-LY'-O-LS"-，-C(O)-LY'-N(RB)-LS"-，或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-。在一些情况中，当A是5或6元碳环或杂环(例如苯基如
Figure 408525DEST_PATH_IMAGE329
)时，Y是如上所述的
Figure 786416DEST_PATH_IMAGE406
，或
Figure 324845DEST_PATH_IMAGE388
，和Z是如上所述的
Figure 788187DEST_PATH_IMAGE408
。在一些其它情况中，当B是5或6元碳环或杂环(例如苯基如
Figure 132581DEST_PATH_IMAGE329
)时，Y是如上所述的
Figure 562382DEST_PATH_IMAGE408
，和Z是如上所述的
Figure DEST_PATH_IMAGE409
，
Figure 68450DEST_PATH_IMAGE410
或
Figure 284668DEST_PATH_IMAGE381
。
在另一方面中，本发明特征在于式IA的化合物和其药用可接受的盐。
Figure DEST_PATH_IMAGE411
IA
其中：
RNB各自独立地选自RB；
RC'各自独立地选自RC；
RD'各自独立地选自RD；
R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
A，B，D，L1，L2，L3，T，RA，RB，RC，和RD是如上对式I所述的。
在这方面中，A和B优选地独立地选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或8-至10-元双环如、
Figure 457340DEST_PATH_IMAGE415
、
Figure 71992DEST_PATH_IMAGE417
或
Figure 509927DEST_PATH_IMAGE419
，其中Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2，Z2独立地在每一次出现时选自N或CH，Z3独立地在每一次出现时选自N或CH，Z4独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2，和W1，W2，W3，W4，W5和W6各自独立地在每一次出现时选自CH或N。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。
更优选地，A选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，
Figure 196123DEST_PATH_IMAGE415
或
Figure DEST_PATH_IMAGE420
，并且任选地被一个或多个RA取代；B选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，
Figure DEST_PATH_IMAGE422
或
Figure DEST_PATH_IMAGE424
，并且任选地被一个或多个RA取代，其中Z1，Z2，Z3，Z4，W1，W2，W3，W4，W5，W6是如上所定义的。优选地，Z3是N和Z4是NH。例如，A可以选自苯基(例如
Figure 340796DEST_PATH_IMAGE329
)，
Figure DEST_PATH_IMAGE426
(例如)，或
Figure DEST_PATH_IMAGE428
(例如
Figure 317160DEST_PATH_IMAGE025
或
Figure 541468DEST_PATH_IMAGE027
)，并且任选地被一个或多个RA取代；和B可以选自苯基(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE430
)，
Figure 806227DEST_PATH_IMAGE030
(例如)或
Figure DEST_PATH_IMAGE434
(例如
Figure 28261DEST_PATH_IMAGE436
或
Figure 175208DEST_PATH_IMAGE438
)，并且任选地被一个或多个RA取代。
高度优选地，A和B独立地选自C5-C6碳环或5-至6-元杂环，和各自独立地任选被一个或多个RA取代。优选地，A和B中的至少一个是苯基(例如
Figure 203207DEST_PATH_IMAGE329
)，并且任选地被一个或多个RA取代。例如，A和B都可以每个独立地是苯基(例如)，和各自独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选地选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或8-至10-元双环，并且任选地被一个或多个RA取代。D还可能优选地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。更优选地，D是C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至10-元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选地，D是苯基，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM是如上所定义的。高度优选地，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE439
或
Figure DEST_PATH_IMAGE441
，其中RM是如上所定义的，并且每个RN独立地选自RD并且优选地是氢。
优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选地，RM是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
L1和L2优选地独立地是C1-C6亚烷基，和L3优选地选自键，C1-C6亚烷基，或-C(O)-。L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。更优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。
R2和R5，与它们所连接到的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环环(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE443
)或6-至8-元双环(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE444
)，其任选被一个或多个RA取代。
R9和R12，与它们所连接到的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环环(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE446
)或6-至8-元双环(例如
Figure 715408DEST_PATH_IMAGE444
)，其任选被一个或多个RA取代。
-T-RD'可能，在没有限制的情况下，独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-RD'，-C(O)O-LS'-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，-N(RB)C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-RD'，-N(RB)C(O)-LS'--N(RB)C(O)O-LS''-RD'，或-N(RB)C(O)-LS'--N(RB)-LS''-RD'。优选地，-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-M'-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LS'-M'-LS''-RD'。更优选地，-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'。
-T-RD'还可以，在没有限制的情况下，独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-RD'，-C(O)O-LY'-RD'，-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'，-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'，-N(RB)C(O)-LY'--N(RB)C(O)O-LS''-RD'，或-N(RB)C(O)-LY'--N(RB)-LS''-RD'，其中LY'各自独立地是LS'和，优选地各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。优选地，-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-M'-LS"-RD'或-N(RB)C(O)-LY'-M'-LS"-RD'。更优选地，-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'。高度优选地，-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD'，其中LY'优选地各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。
RNB和RC'优选地是氢，和RD'优选地独立地在每一次出现时选自LA，或5或6元碳环或杂环，其任选被以下取代：一个或多个卤素，RT，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。更优选地，RD'独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3-至6-元杂环；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
对于式IA的每一个化合物，LK还可以独立地在每一次出现时选自键；-LS'-N(RB)C(O)-LS-；-LS'-C(O)N(RB)-LS-；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，C2-C6亚炔基，C3-C10碳环或3-至10-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基，其中LS和LS'是如上所定义的。
RA优选地是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS，-LA-S-RS，-LA-C(O)RS，-LA-OC(O)RS，-LA-C(O)ORS，-LA-N(RSRS')，-LA-S(O)RS，-LA-SO2RS，-LA-C(O)N(RSRS')，-LA-N(RS)C(O)RS'，-LA-N(RS)C(O)N(RS'RS'')，-LA-N(RS)SO2RS'，-LA-SO2N(RSRS')，-LA-N(RS)SO2N(RS'RS'')，-LA-N(RS)S(O)N(RS'RS'')，-LA-OS(O)-RS，-LA-OS(O)2-RS，-LA-S(O)2ORS，-LA-S(O)ORS，-LA-OC(O)ORS，-LA-N(RS)C(O)ORS'，-LA-OC(O)N(RSRS')，-LA-N(RS)S(O)-RS'，-LA-S(O)N(RSRS')或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'，其中LA是键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
LS，LS'和LS"优选地各自独立地在每一次出现时选自键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以是相同的或不同的。同样，L1和L2可以是相同的或不同的。
在这方面的一个实施方案中，A，B，和D各自独立地是苯基，和各自独立地任选被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。-T-RD'优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。-T-RD'还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS"-RD'，-C(O)-LS'-O-LS"-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)-LS"-RD'，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'。
在这方面的另一实施方案中，A是或
Figure 552914DEST_PATH_IMAGE449
，并且任选地被一个或多个RA取代；B是
Figure 119025DEST_PATH_IMAGE451
或
Figure 155114DEST_PATH_IMAGE453
，并且任选地被一个或多个RA取代；和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2；和Z2独立地在每一次出现时选自N或CH。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。-T-RD'优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS"-RD'，-C(O)-LS'-O-LS"-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)-LS"-RD'，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'。
在这个方面的又一个实施方案中，A是苯基，
Figure 718950DEST_PATH_IMAGE273
或
Figure 840490DEST_PATH_IMAGE274
，并且任选地被一个或多个RA取代；B是苯基，或，并且任选地被一个或多个RA取代；和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2；和Z2独立地在每一次出现时选自N或CH。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。-T-RD'优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。-T-RD'还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS"-RD'，-C(O)-LS'-O-LS"-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)-LS"-RD'，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'。
在这个方面的又一实施方案中，A是
Figure 304150DEST_PATH_IMAGE329
，
Figure 101204DEST_PATH_IMAGE397
，
Figure 710040DEST_PATH_IMAGE025
，或
Figure 555636DEST_PATH_IMAGE285
，并且任选地被一个或多个RA取代；和B是，，
Figure 630406DEST_PATH_IMAGE393
，或
Figure DEST_PATH_IMAGE458
，并且任选地被一个或多个RA取代；和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。-T-RD'优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。-T-RD'还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS"-RD'，-C(O)-LS'-O-LS"-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)-LS"-RD'，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'。
在这方面的进一步的实施方案中，A，B，和D各自独立地是C5-C6碳环，5-至6-元杂环(例如A，B，和D各自独立地是苯基)，和各自独立地任选被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，和L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，并且L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。优选地，L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和L3是键。-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基，和LS"优选地是键。-T-RD'还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY'-LS"-RD'，-C(O)-LY'-O-LS"-RD'，-C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD'，或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'。
在又一方面中，本发明特征在于式IB的化合物和其药用可接受的盐：
Figure 279693DEST_PATH_IMAGE459
IB
其中：
RC'各自独立地选自RC；
RD'各自独立地选自RD；
R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
A，B，D，L1，L2，L3，T，RA，RC，和RD是如上对式I所述的。
在这方面中，A和B优选地独立地选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或8-至10-元双环如
Figure 410460DEST_PATH_IMAGE461
、、
Figure DEST_PATH_IMAGE464
或，其中Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2，Z2独立地在每一次出现时选自N或CH，Z3独立地在每一次出现时选自N或CH，Z4独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2，和W1，W2，W3，W4，W5和W6各自独立地在每一次出现时选自CH或N。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。
更优选地，A选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，
Figure 487000DEST_PATH_IMAGE462
或
Figure DEST_PATH_IMAGE468
，并且任选地被一个或多个RA取代；B选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，
Figure DEST_PATH_IMAGE470
或
Figure DEST_PATH_IMAGE471
，并且任选地被一个或多个RA取代，其中Z1，Z2，Z3，Z4，W1，W2，W3，W4，W5，W6是如上所定义的。优选地，Z3是N和Z4是NH。例如，A可以选自苯基(例如
Figure 697794DEST_PATH_IMAGE279
)，
Figure DEST_PATH_IMAGE473
(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE475
)，或
Figure DEST_PATH_IMAGE476
(例如
Figure 150772DEST_PATH_IMAGE025
或
Figure 136045DEST_PATH_IMAGE285
)，并且任选地被一个或多个RA取代；和B可以选自苯基(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE478
)，
Figure 445804DEST_PATH_IMAGE030
(例如
Figure 188632DEST_PATH_IMAGE031
)或
Figure DEST_PATH_IMAGE479
(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE480
或
Figure DEST_PATH_IMAGE481
)，并且任选地被一个或多个RA取代。
高度优选地，A选自或
Figure 179722DEST_PATH_IMAGE468
，并且任选地被一个或多个RA取代；B选自或
Figure 437845DEST_PATH_IMAGE471
，并且任选地被一个或多个RA取代，其中Z1，Z2，Z3，Z4，W1，W2，W3，W4，W5，W6是如上所定义的。优选地，Z3是N和Z4是NH。例如，A可以选自
Figure DEST_PATH_IMAGE483
(例如
Figure 995865DEST_PATH_IMAGE484
)或
Figure 525066DEST_PATH_IMAGE486
(例如
Figure 484932DEST_PATH_IMAGE025
或
Figure 136493DEST_PATH_IMAGE027
)，并且任选地被一个或多个RA取代；和B可以选自(例如
Figure 249123DEST_PATH_IMAGE031
)或
Figure 63495DEST_PATH_IMAGE479
(例如
Figure 885958DEST_PATH_IMAGE488
或)，并且任选地被一个或多个RA取代。
还优选地，A是
Figure DEST_PATH_IMAGE491
(例如
Figure 90674DEST_PATH_IMAGE492
)，和B是
Figure DEST_PATH_IMAGE494
(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE496
)，A'和B'独立地选自C5-C6碳环或5-至6-元杂环，和A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选地选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或8-至10-元双环，并且任选地被一个或多个RA取代。D还可能优选地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。更优选地，D是C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至10-元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选地，D是苯基，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM是如上所定义的。高度优选地，D是
Figure 227257DEST_PATH_IMAGE439
或，其中RM是如上所定义的，并且每个RN独立地选自RD并且优选地是氢。
优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选地，RM是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
L1和L2优选地独立地是C1-C6亚烷基，和L3优选地选自键，C1-C6亚烷基，或-C(O)-。L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。更优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。
R2和R5，与它们所连接到的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环环(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE498
)或6-至8-元双环(例如
Figure 827183DEST_PATH_IMAGE118
)，其任选被一个或多个RA取代。
R9和R12，与它们所连接到的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环环(例如
Figure 581512DEST_PATH_IMAGE446
)或6-至8-元双环(例如)，其任选被一个或多个RA取代。
-T-RD'可以，在没有限制的情况下，独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-RD'，-C(O)O-LS'-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，-N(RB)C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-RD'，-N(RB)C(O)-LS'--N(RB)C(O)O-LS''-RD'，或-N(RB)C(O)-LS'--N(RB)-LS''-RD'。优选地，-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-M'-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LS'-M'-LS''-RD'。更优选地，-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'。
-T-RD'还可以，在没有限制的情况下，独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-RD'，-C(O)O-LY'-RD'，-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'，-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'，-N(RB)C(O)-LY'--N(RB)C(O)O-LS''-RD'，或-N(RB)C(O)-LY'--N(RB)-LS''-RD'，其中LY'各自独立地是LS'和，优选地，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。优选地，-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-M'-LS"-RD'或-N(RB)C(O)-LY'-M'-LS"-RD'。更优选地，-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'。高度优选地，-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD'，其中LY'优选地各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。
RC'优选地是氢，和RD'优选地独立地在每一次出现时选自LA，或5或6元碳环或杂环，其任选地被一个或多个以下取代：卤素，RT，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。更优选地，RD'独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3-至6-元杂环；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
对于式IB的每一个化合物，LK还可以独立地在每一次出现时选自键；-LS'-N(RB)C(O)-LS-；-LS'-C(O)N(RB)-LS-；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，C2-C6亚炔基，C3-C10碳环或3-至10-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基，其中LS和LS'是如上所定义的。
RA优选地是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS，-LA-S-RS，-LA-C(O)RS，-LA-OC(O)RS，-LA-C(O)ORS，-LA-N(RSRS')，-LA-S(O)RS，-LA-SO2RS，-LA-C(O)N(RSRS')，-LA-N(RS)C(O)RS'，-LA-N(RS)C(O)N(RS'RS'')，-LA-N(RS)SO2RS'，-LA-SO2N(RSRS')，-LA-N(RS)SO2N(RS'RS'')，-LA-N(RS)S(O)N(RS'RS'')，-LA-OS(O)-RS，-LA-OS(O)2-RS，-LA-S(O)2ORS，-LA-S(O)ORS，-LA-OC(O)ORS，-LA-N(RS)C(O)ORS'，-LA-OC(O)N(RSRS')，-LA-N(RS)S(O)-RS'，-LA-S(O)N(RSRS')或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'，其中LA是键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
LS，LS'和LS"优选地各自独立地在每一次出现时选自键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以是相同的或不同的。同样，L1和L2可以是相同的或不同的。
在这方面的一个实施方案中，A，B，和D各自独立地是苯基，和各自独立地任选被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。-T-RD'优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。-T-RD'还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS"-RD'，-C(O)-LS'-O-LS"-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)-LS"-RD'，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'。
在这方面的另一实施方案中，A是
Figure DEST_PATH_IMAGE501
或
Figure 45172DEST_PATH_IMAGE502
，并且任选地被一个或多个RA取代；B是或，并且任选地被一个或多个RA取代；和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2；和Z2独立地在每一次出现时选自N或CH。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。-T-RD'优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。-T-RD'还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS"-RD'，-C(O)-LS'-O-LS"-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)-LS"-RD'，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'。-T-RD'还可以独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基，和LS"优选地是键。-T-RD'还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY'-LS"-RD'，-C(O)-LY'-O-LS"-RD'，-C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD'，或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'。
在这个方面的又一个实施方案中，A是苯基，
Figure DEST_PATH_IMAGE506
或，并且任选地被一个或多个RA取代；B是苯基，
Figure 388745DEST_PATH_IMAGE507
或
Figure 929448DEST_PATH_IMAGE505
，并且任选地被一个或多个RA取代；和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2；和Z2独立地在每一次出现时选自N或CH。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。-T-RD'优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。-T-RD'还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS"-RD'，-C(O)-LS'-O-LS"-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)-LS"-RD'，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'。
在这个方面的又一实施方案中，A是
Figure 245023DEST_PATH_IMAGE279
，
Figure 845769DEST_PATH_IMAGE281
，
Figure 309111DEST_PATH_IMAGE025
，或
Figure 387925DEST_PATH_IMAGE285
，并且任选地被一个或多个RA取代；和B是
Figure DEST_PATH_IMAGE508
，
Figure 620324DEST_PATH_IMAGE290
，
Figure 391971DEST_PATH_IMAGE292
，或
Figure 483554DEST_PATH_IMAGE489
，并且任选地被一个或多个RA取代；和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。-T-RD'优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)并且是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。-T-RD'还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS''-RD'，-C(O)-LS'-O-LS''-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)-LS''-RD'，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS''-RD'。
在又一个方面中，本发明进一步特征在于式IC的化合物和其药用可接受的盐。
Figure 366060DEST_PATH_IMAGE509
IC
其中：
RNB是RB；
RC'各自独立地选自RC；
RD'各自独立地选自RD；
R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
A，B，D，L1，L2，L3，T，RA，RB，RC，和RD是如以上式I中所述的。
在这方面中，A和B优选地独立地选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或8-至10-元双环如
Figure 718544DEST_PATH_IMAGE511
、
Figure DEST_PATH_IMAGE512
、
Figure DEST_PATH_IMAGE514
或
Figure 598775DEST_PATH_IMAGE466
，其中Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2，Z2独立地在每一次出现时选自N或CH，Z3独立地在每一次出现时选自N或CH，Z4独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2，和W1，W2，W3，W4，W5和W6各自独立地在每一次出现时选自CH或N。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。
更优选地，A选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，
Figure DEST_PATH_IMAGE516
或
Figure 765271DEST_PATH_IMAGE468
，并且任选地被一个或多个RA取代；B选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，
Figure 451467DEST_PATH_IMAGE470
或
Figure 658458DEST_PATH_IMAGE471
，并且任选地被一个或多个RA取代，其中Z1，Z2，Z3，Z4，W1，W2，W3，W4，W5，W6是如上所定义的。优选地，Z3是N和Z4是NH。例如，A可以选自苯基(例如
Figure 771907DEST_PATH_IMAGE279
)，
Figure DEST_PATH_IMAGE518
(例如
Figure 838083DEST_PATH_IMAGE519
)，或
Figure 62391DEST_PATH_IMAGE274
(例如
Figure 389467DEST_PATH_IMAGE025
或
Figure 345922DEST_PATH_IMAGE285
)，并且任选地被一个或多个RA取代；和B可以选自苯基(例如
Figure 758449DEST_PATH_IMAGE478
)，
Figure 786448DEST_PATH_IMAGE030
(例如
Figure 702451DEST_PATH_IMAGE290
)或
Figure 157703DEST_PATH_IMAGE479
(例如
Figure 791947DEST_PATH_IMAGE480
或
Figure 358057DEST_PATH_IMAGE481
)，并且任选地被一个或多个RA取代。
高度优选地，A是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，并且任选地被一个或多个RA取代；和B优选地是8-至10-元双环(如
Figure 800671DEST_PATH_IMAGE511
或
Figure DEST_PATH_IMAGE520
)，并且任选地被一个或多个RA取代。Z1是O，S，NH或CH2；Z2是N或CH；Z3是N或CH；Z4是O，S，NH或CH2；和W1，W2，W3，W4，W5和W6各自独立地选自CH或N。
更高度优选地，A是苯基(例如
Figure 426825DEST_PATH_IMAGE279
)，并且任选地被一个或多个RA取代；和B是或，并且任选地被一个或多个RA取代，其中Z1，Z2，Z3，Z4，W1，W2，W3，W4，W5，W6是如上所定义的。优选地，Z3是N和Z4是NH。例如，B可以是
Figure 652587DEST_PATH_IMAGE030
(例如
Figure 808762DEST_PATH_IMAGE031
)或(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE522
或
Figure 355598DEST_PATH_IMAGE523
)，并且任选地被一个或多个RA取代。
还优选地，A是C5-C6碳环(例如苯基)或5-至6-元杂环，和B是
Figure 263511DEST_PATH_IMAGE525
(例如
Figure 211875DEST_PATH_IMAGE527
)，B'选自C5-C6碳环或5-至6-元杂环，和A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选地选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或8-至10-元双环，并且任选地被一个或多个RA取代。D还可能优选地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。更优选地，D是C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至10-元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选地，D是苯基，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM是如上所定义的。高度优选地，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE528
或，其中RM是如上所定义的，并且每个RN独立地选自RD并且优选地是氢。
优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选地，RM是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
L1和L2优选地独立地是C1-C6亚烷基，和L3优选地选自键，C1-C6亚烷基，或-C(O)-。L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。更优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。
R2和R5，与它们所连接到的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环环(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE532
)或6-至8-元双环(例如)，其任选被一个或多个RA取代。
R9和R12，与它们所连接到的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环环(例如)或6-至8-元双环(例如
Figure 10384DEST_PATH_IMAGE499
)，其任选被一个或多个RA取代。
-T-RD'可能，在没有限制的情况下，独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-RD'，-C(O)O-LS'-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，-N(RB)C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-RD'，-N(RB)C(O)-LS'--N(RB)C(O)O-LS''-RD'，或-N(RB)C(O)-LS'--N(RB)-LS''-RD'。优选地，-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-M'-LS''-RD'或-N(RB)C(O)-LS'-M'-LS''-RD'。更优选地，-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-RD'或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'。
-T-RD'还可以，在没有限制的情况下，独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-RD'，-C(O)O-LY'-RD'，-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'，-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS''-RD'，-N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS''-RD'，-N(RB)C(O)-LY'--N(RB)C(O)O-LS''-RD'，或-N(RB)C(O)-LY'--N(RB)-LS''-RD'，其中LY'各自独立地是LS'和，优选地，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。优选地，-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-M'-LS"-RD'或-N(RB)C(O)-LY'-M'-LS"-RD'。更优选地，-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'。高度优选地，-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD'，其中LY'优选地各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。
RNB和RC'优选地是氢，和RD'优选地独立地在每一次出现时选自LA，或5或6元碳环或杂环，其任选被以下取代：一个或多个卤素，RT，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。更优选地，RD'独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3-至6-元杂环；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
对于式IC的每一个化合物，LK还可以独立地在每一次出现时选自键；-LS'-N(RB)C(O)-LS-；-LS'-C(O)N(RB)-LS-；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，C2-C6亚炔基，C3-C10碳环或3-至10-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基，其中LS和LS'是如上所定义的。
RA优选地是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS，-LA-S-RS，-LA-C(O)RS，-LA-OC(O)RS，-LA-C(O)ORS，-LA-N(RSRS')，-LA-S(O)RS，-LA-SO2RS，-LA-C(O)N(RSRS')，-LA-N(RS)C(O)RS'，-LA-N(RS)C(O)N(RS'RS'')，-LA-N(RS)SO2RS'，-LA-SO2N(RSRS')，-LA-N(RS)SO2N(RS'RS'')，-LA-N(RS)S(O)N(RS'RS'')，-LA-OS(O)-RS，-LA-OS(O)2-RS，-LA-S(O)2ORS，-LA-S(O)ORS，-LA-OC(O)ORS，-LA-N(RS)C(O)ORS'，-LA-OC(O)N(RSRS')，-LA-N(RS)S(O)-RS'，-LA-S(O)N(RSRS')或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'，其中LA是键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
LS，LS'和LS"优选地各自独立地在每一次出现时选自键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以是相同的或不同的。同样，L1和L2可以是相同的或不同的。
在这方面的一个实施方案中，A，B，和D各自独立地是苯基，和各自独立地任选被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。-T-RD'优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。-T-RD'还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS"-RD'，-C(O)-LS'-O-LS"-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)-LS"-RD'，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'。
在这方面的另一实施方案中，A是
Figure 721988DEST_PATH_IMAGE501
或
Figure DEST_PATH_IMAGE534
，并且任选地被一个或多个RA取代；B是
Figure 728121DEST_PATH_IMAGE535
或
Figure 866979DEST_PATH_IMAGE271
，并且任选地被一个或多个RA取代；和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2；和Z2独立地在每一次出现时选自N或CH。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。-T-RD'优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。-T-RD'还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS"-RD'，-C(O)-LS'-O-LS"-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)-LS"-RD'，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'。
在这个方面的又一个实施方案中，A是苯基，
Figure 388090DEST_PATH_IMAGE537
或，并且任选地被一个或多个RA取代；B是苯基，
Figure DEST_PATH_IMAGE540
或
Figure 623079DEST_PATH_IMAGE271
，并且任选地被一个或多个RA取代；和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2；和Z2独立地在每一次出现时选自N或CH。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。-T-RD'优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。-T-RD'还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS"-RD'，-C(O)-LS'-O-LS"-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)-LS"-RD'，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'。
在这个方面的又一实施方案中，A是
Figure DEST_PATH_IMAGE541
，
Figure 667258DEST_PATH_IMAGE397
，
Figure DEST_PATH_IMAGE543
，或
Figure 737983DEST_PATH_IMAGE285
，并且任选地被一个或多个RA取代；和B是
Figure DEST_PATH_IMAGE545
，
Figure 932335DEST_PATH_IMAGE031
，
Figure DEST_PATH_IMAGE546
，或
Figure 772115DEST_PATH_IMAGE489
，并且任选地被一个或多个RA取代；和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，和L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，或氰基。优选地，L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；和L3是键或-C(O)-。-T-RD'优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'，其中LS'优选地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。-T-RD'还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LS'-LS"-RD'，-C(O)-LS'-O-LS"-RD'，-C(O)-LS'-N(RB)-LS"-RD'，或-C(O)-LS'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'。
在这方面的进一步的实施方案中，A是苯基，并且任选地被一个或多个RA取代；和B是或
Figure 545216DEST_PATH_IMAGE271
，并且任选地被一个或多个RA取代，其中Z1是O，S，NH或CH2；和Z2是N或CH。D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基，和L3是键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，并且L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基。优选地，L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)，和L3是键。-T-RD'独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD'或-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'，其中LY'是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代(thioxo)，甲酰基或氰基，和LS"优选地是键。-T-RD'还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY'-LS"-RD'，-C(O)-LY'-O-LS"-RD'，-C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD'，或-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'。
本发明的特征还在于如本文中所述的式I，IA，IB和IC的化合物(包括本文中所述的每一个实施方案)或其盐，区别在于D是C3-C10碳环或3-至10-元杂环，其被J取代并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C10碳环或3-至10-元杂环并且任选地被一个或多个RA取代，或J是-SF5。优选地，D是C5-C6碳环，5-至6-元杂环或6-至10-元双环并且任选地被一个或多个RA取代，和J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地，D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环并且任选地被一个或多个RA取代，和J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并且任选地被一个或多个RA取代。高度优选地，D是被J取代并且任选被一个或多个RA取代的苯基，其中J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并且任选地被一个或多个RA取代。优选的RA是如上所述的。在一种实施方案中，D是
Figure DEST_PATH_IMAGE548
，其中每一个RN独立地选自RD和优选地是氢，和J是如上所定义的和优选地是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其任选被一个或多个RA取代。在另一实施方案中，D是
Figure 74417DEST_PATH_IMAGE550
，和J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并且任选地被一个或多个RA取代。
本发明的特征还在于如本文中所述的式I，IA，IB和IC的化合物(包括本文中所述的每一个实施方案)或其盐，区别在于：
R1和R2各自独立地是RC，并且R5是RB；或R1是RC，并且R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成3-至10-元杂环环，其任选地被一个或多个RA取代；和
R3，R4，R6，和R7各自独立地是RC；或R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成3-至10-元碳环或杂环环，其任选地被一个或多个RA取代；
本发明化合物可以以盐的形式使用。取决于特定的化合物，由于盐的物理性能中的一个或多个，如在一定条件下的提高的药用稳定性或者在水或油中的期望的溶解性，化合物的盐可以是有利的。在有些情况下，对于化合物的分离或提纯来说，化合物的盐可能是有用的。
在盐被意欲给予患者的情况下，盐优选地是药用可接受的。药用可接受的盐包括但不局限于酸加成盐，碱加成盐，和碱金属盐。
药用可接受的酸加成盐可以由无机或有机酸制备。合适的无机酸的实例包括但不局限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸(carbonic)、硫酸和磷酸。合适的有机酸的实例包括但不局限于脂族，环脂族，芳族，芳脂族，杂环基，羧酸，和磺酸类型的有机酸。合适的有机酸的具体实例包括乙酸盐，三氟乙酸盐，甲酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，羟乙酸盐，葡糖酸盐，二葡萄糖酸盐(digluconate)，乳酸盐，苹果酸盐，酒石酸，柠檬酸盐，抗坏血酸，葡糖醛酸盐，马来酸盐，富马酸盐，丙酮酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，苯甲酸盐，邻氨基苯甲酸，甲磺酸盐，硬脂酸盐，水杨酸盐，对羟基苯甲酸盐，苯乙酸盐，苦杏仁酸盐，双羟萘酸盐(embonate)(双羟萘酸盐(pamoate))，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，泛酸盐，甲苯磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，sufanilate，环己基氨基磺酸盐，褐藻酸(algenic acid)，b-羟丁酸，粘酸盐(galactarate)，半乳糖醛酸盐(galacturonate)，己二酸盐，藻酸盐(alginate)，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐(camphorate)，樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)，环戊烷丙酸盐，十二烷基硫酸盐，glycoheptanoate，甘油磷酸盐(glycerophosphate)，半硫酸盐(hemisulfate)，庚酸盐(heptanoate)，己酸盐，烟酸盐(nicotinate)，2-萘磺酸盐，草酸盐，palmoate，果胶酯酸盐(pectinate)，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐(picrate)，新戊酸盐，硫氰酸盐(thiocyanate)，甲苯磺酸盐，和十一酸盐(undecanoate)。
药用可接受的碱加成盐包括但不局限于金属盐和有机盐。合适的金属盐的非限制性实例包括碱金属(第Ia族)盐，碱土金属(第IIa族)盐，和其它药用可接受的金属盐。这样的盐可以，在没有限制的情况下，由铝，钙，锂，镁，钾，钠，或锌制备。合适的有机盐的非限制性实例可以由叔胺和季胺，如氨丁三醇(tromethamine)，二乙胺，N,N'-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因(chloroprocaine)，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺(N-甲基葡糖胺(N-glucamine))，和普鲁卡因(procaine)制备。含碱性氮的基团可以用试剂如烷基卤(例如甲基、乙基、丙基、丁基、癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物/溴化物/碘化物)，硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)，芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等季铵化。
本发明化合物或盐可以以溶剂化物的形式存在，如与水(即水合物)，或与有机溶剂(例如分别与甲醇、乙醇或乙腈形成甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物)。
本发明化合物或盐也可以以前药的形式使用。一些前药是源自于本发明化合物上的酸性基团的脂族或芳族酯。其它的是本发明化合物上的羟基或氨基的脂族或芳族酯。羟基的磷酸酯前药是优选的前药。
本发明化合物可以包含被称为手性中心的被不对称取代的碳原子。这些化合物可以，在没有限制的情况下，以单个立体异构体(例如单个对映体或单个非对映体)，立体异构体的混合物(例如对映体或非对映体的混合物)，或外消旋混合物的形式存在。在本文中作为单个立体异构体被识别的化合物意图描述以基本上没有其它立体异构体(例如基本上没有其它对映体或非对映体)的形式存在的化合物。"基本上没有"是指组合物中至少80%的化合物是所描述的立体异构体；优选地，组合物中至少90%的化合物是所描述的立体异构体；和更优选地，组合物中至少95%、96%、97%、98%或99%的化合物是所描述的立体异构体。在化合物的化学结构中没有规定手性碳的立体化学的情况下，该化学结构意图包括含手性中心的任一立体异构体的化合物。
本发明化合物的单独的立体异构体可以使用各种本领域已知的方法来制备。这些方法包括但不局限于立体有择合成，非对映体的色谱分离，对映体的色谱拆分，将对映体混合物中的对映体转化为非对映体、随后非对映体的色谱分离和回收单独的对映体，和酶拆分。
立体有择合成典型地包括使用合适的光学纯(对映体纯)或基本上光学纯的材料和合成反应，其没有引起在手性中心处立体化学的消旋或反转。源于合成反应的化合物的立体异构体的混合物，包括外消旋混合物，可以被分离，例如，通过色谱技术，如本领域技术人员所理解的。对映体的色谱拆分可以通过使用手性色谱树脂(其许多是市售可得的)来实现。在非限制性的实例中，外消旋物被置于溶液中并且装载到含手性固定相的柱上。然后可以通过HPLC分离对映体。
对映体的拆分也可以通过与手性助剂的反应通过将混合物中的对映体转化为非对映体来实现。所得的非对映体可以通过柱色谱法或结晶/再结晶来分离。当待分离的化合物包含羧基、氨基或羟基(其将与手性助剂形成盐或共价键)时，这种技术是有用的。合适的手性助剂的非限制性实例包括手性纯氨基酸、有机羧酸或有机磺酸。一旦通过色谱法分离非对映体，可以回收单独的对映体。通常，手性助剂可以被回收并且再次使用。
酶，如酯酶，磷酸酯酶或脂酶，可用于拆分对映体混合物中的对映体的衍生物。例如，待分离的化合物中的羧基的酯衍生物可用仅仅选择性地水解混合物中的对映体中的一种的酶来处理。所得的对映体纯的酸然后可以与未水解的酯分离。
备选地，可以使用任何本领域已知的合适的方法制备混合物中的对映体的盐，包括用合适的光学纯的碱如生物碱或苯乙胺处理羧酸，随后对映体纯的盐的沉淀或结晶/再结晶。适用于拆分/分离立体异构体的混合物，包括外消旋混合物，的方法可见于以下文献中：Enantiomers, Racemates, and Resolutions (Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY)。
本发明化合物可具有一个或多个不饱和的碳-碳双键。全部双键异构体，如顺式(Z)和反式(E)异构体，和其混合物意欲被包括在所述化合物的范围内，除非另作说明。另外，在化合物以各种互变异构形式存在的情况下，所述化合物不局限于任何一种特定的互变异构体，而是意欲包括全部互变异构形式。
某些本发明化合物可以以不同的可以是可分离的稳定构象形式存在。由于围绕不对称的单键的限制性旋转(例如由于位阻或环应力)造成的扭转不对称性，可以允许不同的构象体的分离。本发明包括这些化合物的每一个构象异构体和其混合物。
某些本发明化合物也可以以两性离子形式存在并且本发明包括每种两性离子形式的这些化合物和其混合物。
使用标准命名法，在本文中一般性地描述了本发明化合物。对于具有不对称中心的所述化合物来说，应当理解的是化合物的全部立体异构体和其混合物被包括在本发明中，除非另作说明。立体异构体的非限制性实例包括对映体，非对映体和顺-反异构体。在所述化合物以各种互变异构形式存在的情况下，意欲化合物包括全部互变异构形式。使用包括变量(例如A，B，D，X，L1，L2，L3，Y，Z，T，RA或RB,)的通式，在本文中描述了某些化合物。除非另作说明，在这样的式中的每一个变量独立于任何其它变量进行定义，并且在式中出现多于一次的任何变量独立地在每一次出现时进行定义。如果部分被称作"独立地"选自某组的话，每个部分彼此独立地进行选择。每个部分因此可以与另一个或另外多个部分相同或不同。
烃基部分中的碳原子数目可以由前缀"Cx-Cy"表明，其中x是所述部分中碳原子的最小数目，和y是所述部分中碳原子的最大数目。因此，例如，"C1-C6烷基"是指含1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明的是，C3-C6环烷基是指含3-6个碳环原子的饱和烃基环。连接到多组分取代基的前缀仅仅适用于直接在该前缀后面的第一个组分。为举例说明，术语"碳环基烷基"包含两个组分：碳环基(carbocyclyl)和烷基。因此，例如，C3-C6碳环基(carbocyclyl)C1-C6烷基是指通过C1-C6烷基连接到母体分子部分的C3-C6碳环基(carbocyclyl)。
除非另作说明，当在所述化学结构中连接元素连接两个其它元素时，连接元素的最左边-所描述的组分在所述结构中键合到左侧元素，和连接元素的最右边-所描述的组分在所述结构中键合到右侧元素。为举例说明，如果化学结构是-LS-M-LS'-并且M是-N(RB)S(O)-，那么化学结构是-LS-N(RB)S(O)-LS'-。
如果在所述结构中的连接元素是键，那么连接元素左侧的元素通过共价键直接连接到连接元素右侧的元素。例如，如果化学结构被描述为-LS-M-LS'-并且M选为键，那么化学结构将是-LS-LS'-。如果在所述结构中的两个或更多个相邻连接元素是键，那么这些连接元素左侧的元素通过共价键直接连接到这些连接元素右侧的元素。例如，如果化学结构被描述为-LS-M-LS'-M'-LS"-，并且M和LS'选为键，那么化学结构将是-LS-M'-LS"-。同样，如果化学结构被描述为-LS-M-LS'-M'-LS"-，并且M，LS'和M'是键，那么化学结构将是-LS-LS"-。
当使用化学式来描述部分时，破折号(dash)表示具有游离价(free valence)的部分的一部分。
如果部分被称作"任选被取代的"，该部分可以是被取代的或未被取代的。如果部分被称作任选被至多特定数目的非氢基团取代，该部分可以是未被取代的，或者被至多该特定数目的非氢基团或者被至多最大数目的在所述部分上的可取代位置取代，两者取小者。因此，例如，如果部分被称作任选被至多3个非氢基团取代的杂环，那么具有小于3个可取代位置的任何杂环将任选被至多仅仅与杂环具有可取代的位置一样多的非氢基团取代。为举例说明，四唑基(其仅仅具有一个可取代的位置)将任选被至多一个非氢基团取代。为进一步举例说明，如果氨基氮被称作任选被至多两个非氢基团取代，那么伯氨基氮将任选被至多两个非氢基团取代，而仲氨基氮将任选被至多仅仅一个非氢基团取代。
术语"烯基"是指包含一个或多个双键的直或支链的烃基链。每个碳-碳双键可以在烯基部分中具有顺式或反式几何结构，相对于在双键碳上被取代的基团来说。烯基基团的非限制性实例包括乙烯基(乙烯基)，2-丙烯基，3-丙烯基，1,4-戊二烯基，1,4-丁二烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，和3-丁烯基。
术语"亚烯基(alkenylene)"是指二价不饱和烃基链，其可能是线性或分枝的并且其具有至少一个碳-碳双键。亚烯基(alkenylene)基团的非限制性实例包括-C(H)=C(H)-，-C(H)=C(H)-CH2-，-C(H)=C(H)-CH2-CH2-，-CH2-C(H)=C(H)-CH2-，-C(H)=C(H)-CH(CH3)-，和-CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-。
术语"烷基"是指直或支链饱和烃基链。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。
术语"亚烷基"表示二价饱和烃基链，其可能是线性或分枝的。亚烷基的代表性实例包括但不局限于-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，和-CH2CH(CH3)CH2-。
术语"炔基"是指包含一个或多个三键的直或支链的烃基链。炔基的非限制性实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语"亚炔基"是指二价不饱和烃基团，其可能是线性或分枝的并且其具有至少一个碳-碳三键。代表性的亚炔基基团包括，例如，-C≡C-，-C≡C-CH2-，-C≡C-CH2-CH2-，-CH2-C≡C-CH2-，-C≡C-CH(CH3)-，和-CH2-C≡C-CH(CH2CH3)-。
术语"碳环"或"碳环的"或"碳环基(carbocyclyl)"是指包含零个杂原子环原子的饱和(例如"环烷基")，部分饱和(例如"环烯基"或"环炔基")或完全不饱和(例如"芳基")环系。"环原子"或"环成员"是键合在一起而形成一个或多个环的原子。碳环基(carbocyclyl)可以是，在没有限制的情况下，单个环，两个稠环，或桥接环或螺环。被取代的碳环基(carbocyclyl)可以具有顺式或反式几何结构。碳环基基团的代表性实例包括但不局限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环戊烯基，环戊二烯基，环己二烯基，金刚烷基，十氢-萘基，八氢-茚基，环己烯基，苯基，萘基，茚满基(indanyl)，1,2,3,4-四氢-萘基，茚基(indenyl)，异茚基(isoindenyl)，萘烷基(decalinyl)，和降蒎烷基(norpinanyl)。碳环基团可以通过任何可取代的碳环原子连接到母体分子部分。在碳环基团是在所述化学结构中连接两个其它元素的二价部分(如式I中的A)的情况下，碳环基团可以通过任何两个可取代的环原子连接到两个其它元素。
术语"碳环基烷基(carbocyclylalkyl)"是指通过亚烷基连接到母体分子部分的碳环基(carbocyclyl)基团。例如，C3-C6碳环基(carbocyclyl)C1-C6烷基是指通过C1-C6亚烷基连接到母体分子部分的C3-C6碳环基(carbocyclyl)基团。
术语"环烯基"是指具有零个杂原子环成员的非芳族，部分不饱和的碳环基部分。环烯基的代表性实例包括但不局限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、和八氢萘基。
术语"环烷基"是指包含零个杂原子环成员的饱和的碳环基基团。环烷基的非限制性实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，萘烷基(decalinyl)和降蒎烷基(norpinanyl)。
前缀"卤代"表示前缀所连接到的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，"C1-C6卤代烷基"是指C1-C6烷基取代基，其中一个或多个氢原子被替换为独立选择的卤素基团。C1-C6卤代烷基的非限制性实例包括氯甲基，1-溴甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，和1,1,1-三氟乙基。应当理解的是如果取代基被多于一个卤素基团取代的话，那些卤素基团可以是相同或不同的(除非另有说明)。
术语"杂环"或"杂环的"或"杂环基"是指饱和的(例如"杂环烷基")，部分不饱和的(例如"杂环烯基"或"杂环炔基")或完全不饱和的(例如"杂芳基")环系，其中环原子中的至少一个是杂原子(即，氮，氧或硫)，而其余的环原子独立地选自碳，氮，氧和硫。杂环可以是，在没有限制的情况下，单个环，两个稠环，或桥接环或螺环。杂环基团可以通过基团中的任何可取代的碳或氮原子连接到母体分子部分。在杂环基团是在所述化学结构中连接两个其它元素的二价部分(如式I中的A)的情况下，杂环基团可以通过任何两个可取代的环原子连接到两个其它元素。
杂环基可以是，在没有限制的情况下，含单个环的单环。单环的非限制性实例包括呋喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，吡咯基，异吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑基，异咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，三唑基，四唑基，二硫杂环戊烯基(dithiolyl)，氧杂硫杂环戊烯基(oxathiolyl)，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噻唑啉基，异噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑基，氧杂噻唑基(oxathiazolyl)，噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基(亦称"azoximyl")，1,2,5-噁二唑基(亦称"呋咱基")，和1,3,4-噁二唑基)，氧杂三唑基(包括1,2,3,4-氧杂三唑基和1,2,3,5-氧杂三唑基)，二噁唑基(包括1,2,3-二噁唑基，1,2,4-二噁唑基，1,3,2-二噁唑基，和1,3,4-二噁唑基)，氧杂硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)，吡喃基(包括1,2-吡喃基和1,4-吡喃基)，二氢吡喃基，吡啶基，哌啶基，二嗪基(diazinyl)(包括哒嗪基(亦称"1,2-二嗪基(diazinyl)")，嘧啶基(亦称"1,3-二嗪基(diazinyl)")，和吡嗪基(亦称"1,4-二嗪基(diazinyl)"))，哌嗪基、三嗪基(包括s-三嗪基(亦称"1,3,5-三嗪基")，as-三嗪基(亦称1,2,4-三嗪基)，和v-三嗪基(亦称"1,2,3-三嗪基)，噁嗪基(包括1,2,3-噁嗪基、1,3,2-噁嗪基、1,3,6-噁嗪基(亦称"pentoxazolyl")，1,2,6-噁嗪基，和1,4-噁嗪基)，异噁嗪基(包括o-异噁嗪基和p-异噁嗪基)，噁唑烷基，异噁唑烷基，氧杂噻嗪基(包括1,2,5-氧杂噻嗪基或1,2,6-氧杂噻嗪基)，噁二嗪基(包括1,4,2-噁二嗪基和1,3,5,2-噁二嗪基)，吗啉基，氮杂环庚三烯基(azepinyl)，氧杂环庚三烯基(oxepinyl)，硫杂环庚三烯基(thiepinyl)，和二氮杂环庚三烯基(diazepinyl)。
杂环基(heterocyclyl)也可是，在没有限制的情况下，含两个稠环的双环，例如，萘啶基(包括[1,8]萘啶基，和[1,6]萘啶基)，噻唑并嘧啶基，噻吩并嘧啶基，嘧啶并嘧啶基，吡啶并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，中氮茚基(indolizinyl)，氮茚基(pyrindinyl)，吡喃并吡咯基，4H-喹嗪基，嘌呤基，吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基，吡啶并[3,2-b]-吡啶基，和吡啶并[4,3-b]-吡啶基)，吡啶并嘧啶，和蝶啶基。稠合-环杂环的其它非限制性实例包括苯并稠合的杂环基，如吲哚基，异吲哚基，假吲哚基(亦称"假吲哚基")，异吲唑基(亦称"苯并吡唑基")，氮萘基(benzazinyl)(包括喹啉基(亦称"1-氮萘基(benzazinyl)")和异喹啉基(亦称"2-氮萘基(benzazinyl)"))，苯并咪唑基，酞嗪基，喹喔啉基，苯并二嗪基(benzodiazinyl)(包括噌啉基(亦称"1,2-苯并二嗪基(benzodiazinyl)")和喹唑啉基(亦称"1,3-苯并二嗪基(benzodiazinyl)"))，苯并吡喃基(包括"色烯基"和"异色烯基")，苯并噻喃基(亦称"苯并噻喃基")，苯并噁唑基，吲噁嗪基(indoxazinyl)(亦称"苯并异噁唑基")，邻氨基苯甲基(anthranilyl)，苯并二氧杂环戊烯基，苯并二氧杂环己基，苯并噁二唑基，苯并呋喃基(亦称"香豆酮基")，异苯并呋喃基，苯并噻嗯基(亦称"苯并噻嗯基"，"硫茚基"，和"苯并硫代呋喃基")，异苯并噻吩基(亦称"异苯并噻吩基"，"异硫茚基"，和"异苯并噻吩基")，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，苯并噁嗪基(包括1,3,2-苯并噁嗪基，1,4,2-苯并噁嗪基，2,3,1-苯并噁嗪基，和3,1,4-苯并噁嗪基)，苯并异噁嗪基(包括1,2-苯并异噁嗪基和1,4-苯并异噁嗪基)，和四氢异喹啉基。
杂环基可以包括一个或多个硫原子作为环成员；和在一些情况中，硫原子被氧化为SO或SO2。杂环基中的氮杂原子可以或未必被季铵化，并且可以或未必被氧化为N-氧化物。另外，氮杂原子可以或未必被N-保护。
化学式中的
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是指单或双键。
作形容词使用术语"药用可接受的"是指所修饰的名词适于用作药物产品或作为药物产品的一部分。
术语"治疗有效量"是指每一个活性物质的总量，其足以显示出有意义的患者益处，例如病毒负载的降低。
术语“前药”是指本发明化合物的衍生物，其具有化学或代谢可分裂的基团并且通过溶剂分解(solvolysis)或者在生理条件下变成体内药用活性的本发明化合物。化合物的前药可以以常规方式通过化合物的官能团(如氨基、羟基或羧基)的反应来形成。前药常常提供溶解度、组织相容性、或在哺乳动物中延迟释放的优点(参见，Bungard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985)。前药包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，例如，通过母体酸化合物与合适的醇的反应制备的酯，或通过母体酸化合物与合适的胺的反应制备的酰胺。前药的实例包括但不局限于在本发明化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯，甲酸酯，苯甲酸酯或其它酰化衍生物。
术语"溶剂化物"是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子，无论有机或无机的，的物理缔合。这种物理缔合常常包括氢键合。在某些情况中，溶剂化物将能够分离，例如，当一种或多种溶剂分子并入晶体固体的晶格中时。"溶剂化物"包括溶液-相和可分离的溶剂化物。示范性的溶剂化物包括但不局限于水合物，乙醇化物，和甲醇化物。
术语"N-保护基"或"N-保护的"是指能够相抵于不期望的反应保护氨基的那些基团。通常使用的N-保护基描述于以下文献中：Greene and Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed., John Wiley & Sons, NY (1999)。N-保护基的非限制性实例包括酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，新戊酰基，叔丁基乙酰基，2-氯乙酰基，2-溴乙酰基，三氟乙酰基，三氯乙酰基，酞酰基，o-硝基苯氧基乙酰基，苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-溴苯甲酰基，或4-硝基苯甲酰基；磺酰基如苯磺酰基或p-甲苯磺酰基；硫基(sulfenyl)基团如苯基硫基(苯基-S-)或三苯基甲基硫基(三苯甲基-S-)；亚磺酰基团如p-甲基苯基亚磺酰基(p-甲基苯基-S(O)-)或叔丁基亚磺酰基(t-Bu-S(O)-)；形成氨基甲酸根的基团如苄氧基羰基，p-氯苄氧基羰基，p-甲氧基苄氧基羰基，p-硝基苄氧基羰基，2-硝基苄氧基羰基，p-溴苄氧基羰基，3,4-二甲氧基苄氧基羰基，3,5-二甲氧基苄氧基羰基，2,4-二甲氧基苄氧基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基，2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基，3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基，1-(p-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基，二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基，二苯甲氧基羰基(benzhydryloxycarbonyl)，叔丁氧基羰基，二异丙基甲氧基羰基，异丙氧基羰基，乙氧基羰基，甲氧基羰基，烯丙氧基羰基，2,2,2-三氯-乙氧基-羰基，苯氧基羰基，4-硝基-苯氧基羰基，环戊氧基羰基，金刚烷氧基羰基，环己氧基羰基，或苯基硫代羰基；烷基如苄基，p-甲氧基苄基，三苯甲基，或苄氧基甲基；p-甲氧苯基；和甲硅烷基如三甲基甲硅烷基。优选的N-保护基包括甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，新戊酰基，叔丁基乙酰基，苯磺酰基，苄基，叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
本发明化合物可以使用各种方法来制备。作为非限制性的实例，如方案I所示通过将式II的化合物耦联至式III的化合物可以制备本发明化合物，其中Q是卤代(例如溴，氯或碘)，和A，B，D，L1，L2，L3，Y和Z是如上所述的。在碱如KOH，t-BuOK，氨基钠，氢化钠，CsOH，Hunig碱，Na2CO3，或NaHCO3存在下，在合适的有机溶剂，如THF或DMF中，或在水中(如果碱与水性溶剂相容)，在添加或没有添加表面活性剂，如十二烷基硫酸钠或四丁基溴化铵的情况下，通过与卤代烷基(例如卤甲基)化合物III反应，氨基化合物II可以被烷基化。对称的产物(例如方案I中的式I'，其中式I中的B，Z和L2分别地等同于A，Y和L1)的形成可以在如所示的单个操作中进行，或所示的非对称的产物可以通过顺序形成单烷基取代的产物V、随后在类似于如上所述的那些的条件下与第二卤代烷基(例如卤甲基)化合物VI反应形成。
备选地，化合物III和VI中的Q(例如溴，氯或碘)可以替换为4-甲基苯磺酸根(4-methylbenzesulfonate)并且在相似条件下分别地与II或V反应。单烷基取代的化合物V也可通过下述方式形成：胺II与醛IV反应而形成Schiff碱(亚胺)，其可以用氢化物还原剂，如硼氢化钠或氰基硼氢化钠(在添加或者没有添加酸，如乙酸的情况下)在溶剂如乙醇，甲苯，THF，或二氯甲烷中被还原成产物V。或者通过在合适的催化剂，如钯或铂催化剂或Raney镍的存在下加氢，由II和IV形成的Schiff碱(Schiff based)可以被还原成产物V。
Figure DEST_PATH_IMAGE553
作为另外的非限制性实例，如方案II所示，通过将式II的化合物耦联至式III的化合物，可以制备本发明化合物，其中R是-LS'-M'-LS"-RD，和LS'，M'，LS"和RD是如上所述的。在碱如KOH，t-BuOK，氨基钠，氢化钠，CsOH，Hunig碱，Na2CO3，或NaHCO3存在下，在合适的有机溶剂，如THF或DMF中，或在水中(如果碱与水性溶剂相容)，在添加或没有添加表面活性剂，如十二烷基硫酸钠或四丁基溴化铵的情况下，通过与4-硝基苄基溴III反应，氨基化合物II可以被烷基化。二硝基化合物IV可以用氢化物还原剂，如硼氢化钠(在添加或者没有添加过渡金属盐，如BiCl3，SbCl3，NiCl2，Cu2Cl2，或CoCl2)在溶剂如乙醇或THF中被还原成二氨基产物V。备选地，通过在合适的催化剂，如钯或铂催化剂或Raney镍的存在下加氢，IV可以被还原成产物V。在肽耦联试剂，如EDAC/HOBT，PyBOP，HATU，或DEBPT的存在下，在溶剂如THF，DMF，二氯甲烷，或DMSO中，在添加或者没有添加胺碱如Hunig碱，吡啶，2,6-二甲基吡啶，或三乙胺的情况下，二胺V可以与被适当保护的脯氨酸(显示了Boc，不过可以替换为Cbz，Troc，或Fmoc)反应，而得到VI。通过用酸，如TFA，HCl，或甲酸处理，可以实现Boc保护基的除去而得到VII。通过使用上面描述的标准肽耦联试剂和条件用所选择的酸耦联VII，可以制备本发明化合物。同样，如上所述，可以类似地制备式IA的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE554
作为又一个非限制性实例，通过如方案III中所示的方法，可以制备本发明化合物，其中R是-LS'-M'-LS"-RD，和LS'，M'，LS"和RD是如上所述的。在肽耦联试剂，如EDAC/HOBT，PyBOP，HATU，或DEBPT的存在下，在溶剂如THF，DMF，二氯甲烷，或DMSO中，在添加或者没有添加胺碱，如Hunig碱，吡啶，2,6-二甲基吡啶，或三乙胺的情况下，二胺II可以与被适当保护的脯氨酸(显示了Boc，不过可以替换为Cbz，Troc，或Fmoc)反应，而得到III，酰胺产物的混合物。在乙酸中加热III(50-100℃)得到苯并咪唑化合物IV。备选地，通过II与醛的反应，随后用氧化剂，如Cu(OAc)2或MnO2处理，可以制备IV。参见Penning et al., Bioorg.  Med.  Chem.  16:6965-6975 (2008)，其全盘引入本文作为参考。在标准条件下，IV的酯官能度可以被还原成醇V，如用氢化锂铝或DiBAL处理，在合适的溶剂，如THF或二氯甲烷中。使用确立的条件，醇V可以转化为溴甲基化合物VI，如通过用CBr4和三苯膦处理或通过用PBr3处理。备选地，V可以通过许多方法被氧化为醛VII，如MnO2，PCC，PDC，Swern氧化，或戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷。化合物VII可用于通过下述方式制备化合物IX：与苯胺反应而形成Schiff碱(亚胺)，其可以用氢化物还原剂，如硼氢化钠或氰基硼氢化钠(在添加或者没有添加酸，如乙酸的情况下)在溶剂如乙醇，甲苯，THF，或二氯甲烷中被还原成IX。或者通过在合适的催化剂，如钯或铂催化剂或Raney镍的存在下加氢，由VII形成的Schiff碱(Schiff based)可以被还原成产物IX。在碱如KOH，t-BuOK，氨基钠，氢化钠，CsOH，Hunig碱，Na2CO3，或NaHCO3存在下，在合适的有机溶剂，如THF或DMF中，或在水中(如果碱与水性溶剂相容)，在添加或没有添加表面活性剂，如十二烷基硫酸钠或四丁基溴化铵的情况下，化合物VI可以与苯胺反应而得到对称的化合物VIII。备选地，VIII还可以通过在如上所述的烷基化条件下IX与VI的反应形成。在由VIII除去Boc保护基(通过用酸，如TFA，HCl，或甲酸处理来实现)后，通过使用上面描述的标准肽耦联试剂和条件用所选的酸耦联所得的二胺，可以制备本发明化合物。在如上所述的烷基化条件下，化合物IX也可与4-硝基苄基溴反应而得到X。使用如上所述的条件的X的硝基的还原和用被适当保护的脯氨酸耦联可以提供XI。在由XI除去Boc保护基(通过用酸，如TFA，HCl，或甲酸处理来实现)后，通过使用上面描述的标准肽耦联试剂和条件用所选的酸耦联所得的二胺，可以制备本发明化合物。同样，可以类似地制备式IB的化合物，
Figure 909649DEST_PATH_IMAGE555
Figure DEST_PATH_IMAGE556
A'和B'是如上所述的，和A和B独立地任选被一个或多个RA取代。类似地，根据方案III可以制备式IC的化合物。
Figure 826789DEST_PATH_IMAGE557
方案III
作为又一非限制性实例，通过方案IV中所示的方法可以制备本发明化合物，其中R是-LS'-M'-LS"-RD，和LS'，M'，LS"，RD，R1，R2，和R5是如上所述的。使用已知条件，如用Br2处理，可以由4'-碘苯乙酮制备化合物II。在溶剂如THF，DMF或DMSO中，化合物II可以与氨基酸的盐(在溶剂如乙醇或THF中，由适当保护的氨基酸和碱，如Cs2CO3，KOH，NaOH，或Na2CO3制备)反应，而得到酯III。酯III可以用氨源，如NH4OAc，NH4Cl，或氨气处理，并且在溶剂如甲苯或二甲苯中加热，共沸除去水，而得到咪唑IV。参见Gordon et al., Tet.  Lett.  34:1901-1904 (1993), 和 Moinet et al., Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.  11:991-995 (2001)，其两者都以其全部内容引入本文作为参考。在碱，如三乙胺或Hunig碱存在下，在溶剂如甲醇或乙醇中，在有或者没有加热的情况下，通过用钯催化剂(如Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2，或Pd(II)催化剂如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3，在添加或者没有添加有机磷配体，如PPh3或P(t-Bu)3的情况下)和一氧化碳处理，碘化物IV可以转化为酯V。所获得的酯V可以被还原成醇VI并随后氧化为醛VII(通过上述方法)。化合物VII可用于通过下述方式制备化合物VIII：与苯胺反应而形成Schiff碱(亚胺)，其可以用氢化物还原剂，如硼氢化钠或氰基硼氢化钠(在添加或者没有添加酸，如乙酸的情况下)在溶剂如乙醇，甲苯，THF，或二氯甲烷中被还原成VIII。或者，通过在合适的催化剂，如钯或铂催化剂或Raney镍的存在下加氢，由VII形成的Schiff碱(Schiff based)可以被还原成产物VIII。在如上所述的烷基化条件下，化合物VIII可以与4-硝基苄基溴反应而得到IX。使用如上所述的条件的IX的硝基的还原和用被适当保护的脯氨酸耦联可以提供XI。在由XI除去Boc保护基(通过用酸，如TFA，HCl，或甲酸处理来实现)后，通过使用上面描述的标准肽耦联试剂和条件用所选的酸耦联所得的二胺，可以制备本发明化合物。同样，可以类似地制备式IC的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE558
方案IV
作为另外的非限制性实例，如方案I'所示，可以制备通式I的本发明化合物。如方案I'所示，式(1)的化合物耦联至式(2)的化合物，其中Q是卤代(例如溴，氯或碘)，和A，B，D，L1，L2，L3，Y和Z是如上所述的，得到式(4)化合物。在碱如KOH，t-BuOK，氨基钠，氢化钠，CsOH，Hunig碱，Na2CO3，或NaHCO3存在下，在合适的有机溶剂，如THF或DMF中，或在水中(如果碱与水性溶剂相容)，在添加或没有添加表面活性剂，如十二烷基硫酸钠或四丁基溴化铵的情况下，通过与卤代烷基(例如卤甲基)化合物(2)反应，氨基化合物(1)可以被烷基化。使用和(1)与(2)反应相同的条件，式(4)化合物可以与(5)反应，其中Q是卤代(例如溴，氯或碘)，而得到通式I的化合物。其中式I中的B，Z和L2分别地等同于A，Y和L1，于是得到对称的产物。对称的产物的形成可以在单个操作中进行，或非对称的产物(其中B，Z，或L2中的任一个分别地不同于A，Y，或L1)可以通过顺序形成单烷基取代的产物(4)、随后在类似于如上所述的那些的条件下与第二卤代烷基(例如卤甲基)化合物(5)反应形成。
备选地，化合物(2)和(5)中的Q(例如溴，氯或碘)可以替换为4-甲基苯磺酸根(4-methylbenzesulfonate)并且在相似条件下分别地与(1)或(4)反应。单烷基取代的化合物(4)也可通过下述方式形成：胺(1)与醛(3)反应而形成Schiff碱(亚胺)，其可以用氢化物还原剂，如硼氢化钠或氰基硼氢化钠(在添加或者没有添加酸，如乙酸的情况下)在溶剂如乙醇，甲苯，THF，或二氯甲烷中被还原成产物(4)。或者通过在合适的催化剂，如钯或铂催化剂或Raney镍的存在下加氢，由(1)和(3)形成的Schiff碱(Schiff based)可以被还原成产物(4)。
Figure DEST_PATH_IMAGE560
方案I'
作为又一非限制性实例，如方案II'所示，可以制备本发明化合物。将式(6)的化合物，其中RA是如上定义的并且n是0、1、2、3、4或5，耦联至式(7)的化合物，可以得到式(8)的化合物。例如，在碱如KOH，t-BuOK，氨基钠，氢化钠，CsOH，Hunig碱，Na2CO3，或NaHCO3存在下，在合适的有机溶剂，如THF或DMF中，或在水中(如果碱与水性溶剂相容)，在添加或没有添加表面活性剂，如十二烷基硫酸钠或四丁基溴化铵的情况下，通过与4-硝基苄基溴(7)反应，氨基化合物(6)可以被烷基化。二硝基化合物(8)可以用氢化物还原剂，如硼氢化钠(在添加或者没有添加过渡金属盐，如BiCl3，SbCl3，NiCl2，Cu2Cl2，或CoCl2)在溶剂如乙醇或THF中被还原成二氨基产物(9)。备选地，通过在合适的催化剂，如钯或铂催化剂或Raney镍的存在下加氢，(8)可以被还原成产物(9)。在肽耦联试剂，如EDAC/HOBT，PyBOP，HATU，或DEBPT的存在下，在溶剂如THF，DMF，二氯甲烷，或DMSO中，在添加或者没有添加胺碱如Hunig碱，吡啶，2,6-二甲基吡啶，或三乙胺的情况下，二胺(9)可以与被适当保护的脯氨酸(显示了Boc，不过可以替换为Cbz，Troc，或Fmoc)反应而得到(10)。通过用酸，如TFA，HCl，或甲酸处理，可以实现Boc保护基的除去而得到(11)。通过使用上面描述的标准肽耦联试剂和条件用所选择的酸耦联(11)，可以制备本发明化合物(12)，其中R20是-LS'-M'-LS"-RD，并且LS'，M'，LS"和RD是如上所述的。同样，如上所述，可以类似地制备式IA的化合物。
Figure 335088DEST_PATH_IMAGE561
方案II'
作为又一个非限制性实例，本发明化合物(20)和(24)可以通过方案III'中所示的方法制备，其中R20是-LS'-M'-LS"-RD，和LS'，M'，LS"，RD，和RA是如上所述的并且n是0、1、2、3、4或5。在肽耦联试剂，如EDAC/HOBT，PyBOP，HATU，或DEBPT的存在下，在溶剂如THF，DMF，二氯甲烷，或DMSO中，在添加或者没有添加胺碱，如Hunig碱，吡啶，2,6-二甲基吡啶，或三乙胺的情况下，二胺(13)可以与被适当保护的脯氨酸(显示了Boc，不过可以替换为Cbz，Troc，或Fmoc)反应，而得到(14)，酰胺产物的混合物。在乙酸中加热(14)(50-100℃)得到苯并咪唑化合物(15)。备选地，通过(13)与醛的反应，随后用氧化剂，如Cu(OAc)2或MnO2处理可以制备(15)。参见Penning et al., Bioorg.  Med.  Chem.  16:6965-6975 (2008)，其全盘引入本文作为参考。在标准条件下，(15)的酯官能度可以被还原成醇(16)，如用氢化锂铝或DiBAL处理，在合适的溶剂，如THF或二氯甲烷中。使用确立的条件，醇(16)可以转化为溴甲基化合物(17)，如通过用CBr4和三苯膦处理或通过用PBr3处理。备选地，(16)可以通过许多方法被氧化为醛(18)，如MnO2，PCC，PDC，Swern氧化，或戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷。化合物(18)可用于通过下述方式制备化合物(21)：与苯胺反应而形成Schiff碱(亚胺)，其可以用氢化物还原剂，如硼氢化钠或氰基硼氢化钠(在添加或者没有添加酸，如乙酸的情况下)在溶剂如乙醇，甲苯，THF，或二氯甲烷中被还原成(21)。或者通过在合适的催化剂，如钯或铂催化剂或Raney镍的存在下加氢，由(18)形成的Schiff碱(Schiff based)可以被还原成产物(21)。在碱如KOH，t-BuOK，氨基钠，氢化钠，CsOH，Hunig碱，Na2CO3，或NaHCO3存在下，在合适的有机溶剂，如THF或DMF中，或在水中(如果碱与水性溶剂相容)，在添加或没有添加表面活性剂，如十二烷基硫酸钠或四丁基溴化铵的情况下，化合物(17)可以与(6)反应而得到对称的化合物(19)。备选地，(19)还可以通过在如上所述的烷基化条件下(21)与(17)的反应形成。在由(19)除去Boc保护基(通过用酸，如TFA，HCl，或甲酸处理来实现)后，通过使用上面描述的标准肽耦联试剂和条件用所选的酸耦联所得的二胺，可以制备本发明化合物(20)。在如上所述的烷基化条件下，化合物(21)也可与4-硝基苄基溴反应而得到(22)。使用如上所述的条件的(22)的硝基的还原和用被适当保护的脯氨酸耦联可以提供(23)。在由(23)除去Boc保护基(通过用酸，如TFA，HCl，或甲酸处理来实现)后，通过使用上面描述的标准肽耦合试剂和条件用所选的酸耦联所得的二胺，可以制备本发明化合物(24)。同样，可以类似地制备式IB的化合物，其中A是
Figure 730297DEST_PATH_IMAGE563
(例如)，B是
Figure DEST_PATH_IMAGE567
(例如
Figure DEST_PATH_IMAGE569
)，A'和B'是如上所述的，和A和B独立地任选被一个或多个RA取代。类似地，根据方案III'可以制备式IC的化合物。
Figure 482353DEST_PATH_IMAGE570
方案III'
作为又一非限制性实例，可以通过方案IV'中所示的方法制备本发明化合物(35)，其中R20是-LS'-M'-LS"-RD，和LS'，M'，LS"，RD，R1，R2，R5，和RA是如上所述的，和n是0、1、2、3、4或5。使用已知条件，如用Br2处理，可以由4'-碘苯乙酮制备化合物(25)。在溶剂如THF，DMF或DMSO中，化合物(25)可以与氨基酸的盐(在溶剂如乙醇或THF中，由适当保护的氨基酸和碱，如Cs2CO3，KOH，NaOH，或Na2CO3制备)反应，而得到酯(26)。酯(26)可以用氨源，如NH4OAc，NH4Cl，或氨气处理，并且在溶剂如甲苯或二甲苯中加热，共沸除去水，而得到咪唑(27)。参见Gordon et al., Tet.  Lett.  34:1901-1904 (1993), 和 Moinet et al., Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.  11:991-995 (2001)，其两者都以其全部内容引入本文作为参考。在添加或者没有添加有机磷配体，如PPh3或P(t-Bu)3)和一氧化碳的情况下在碱，如三乙胺或Hunig碱存在下，在溶剂如甲醇或乙醇中，在有或者没有加热的情况下，通过用钯催化剂(如Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2，或Pd(II)催化剂如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)处理，碘化物(27)可以转化为酯(28)。所获得的酯(28)可以被还原成醇(29)并随后氧化为醛(30)(通过上述方法)。化合物(30)可用于通过下述方式制备化合物(31)：与苯胺反应而形成Schiff碱(亚胺)，其可以用氢化物还原剂，如硼氢化钠或氰基硼氢化钠(在添加或者没有添加酸，如乙酸的情况下)在溶剂如乙醇，甲苯，THF，或二氯甲烷中被还原成(31)。或者通过在合适的催化剂，如钯或铂催化剂或Raney镍的存在下加氢，由(30)形成的Schiff碱(Schiff based)可以还原成产物(31)。在如上所述的烷基化条件下，化合物(31)可以与4-硝基苄基溴反应而得到(32)。使用如上所述的条件的(32)的硝基的还原和用被适当保护的脯氨酸耦联可以提供(34)。在由(34)除去Boc保护基(通过用酸，如TFA，HCl，或甲酸处理来实现)后，通过使用上面描述的标准肽耦联试剂和条件用所选的酸耦联所得的二胺，可以制备本发明化合物(35)。同样，可以类似地制备式IC的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE571
方案IV'
如果本文中所述的部分(例如-NH2或-OH)不与合成方法相适合的话，该部分可以被合适的保护基保护，该合适的保护基对于方法中所用的反应条件是稳定的。在反应程序中在合适的点可以除去保护基团而得到所期望的中间体或目标化合物。用于使部分保护或去保护的合适的保护基和方法是本领域众所周知的，其的实例可见于上文所述的Greene和Wuts的文献中。对于每一个单个步骤的最佳的反应条件和反应时间可以不同，这取决于所使用的特定的反应物和所使用的反应物中存在的取代基。溶剂，温度及其他反应条件可以容易地由本领域技术人员基于本发明进行选择。
根据以上所述的方案以及在以下实施例中描述的程序，如本领域技术人员理解的，可以类似地制备其它本发明化合物。应当理解的是以上所述的实施方案和方案及其下实施例仅仅作为举例说明给出，而不是限制。从本说明书来看，在本发明的范围内的各种变化和改变对本领域技术人员将变为可知。
以下实施例化合物是使用ChemDraw 9.0版本或者ACD 10版本(ACD v10)来命名的。实施例1-23的最终的化合物和中间体是使用ChemDraw命名的。实施例24-150的最终的化合物是使用ACD v10命名的。实施例24-150的中间体是使用ChemDraw命名的，除非另有陈述。
Figure DEST_PATH_IMAGE572
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
Figure 445761DEST_PATH_IMAGE573
N,N-双(4-硝基苄基)苯胺
将苯胺(0.457ml，5mmol)，碳酸氢钠(0.924g，11.00mmol)和十二烷基硫酸钠(0.020g，0.070mmol)合并在水(20ml)中并且在80℃在油浴中加热约5分钟。添加1-(溴甲基)-4-硝基苯(2.376g，11.00mmol)并且继续在80℃加热约1小时。在1小时后，将反应冷却至室温。通过过滤收集产物，用水冲洗，和在真空条件下干燥。产物从EtOAc和己烷的混合物中再结晶而得到产物(1.67g，92%收率，黄色粉末)。
Figure DEST_PATH_IMAGE574
N,N-双(4-氨基苄基)苯胺
方法A。将实施例1A的产物(436mg，1.2mmol)和氯化铋(III)(1.14g，3.60mmol)合并在乙醇(12mL)中并且在水浴中冷却。按份添加硼氢化钠(726mg，19.20mmol)(温升并且鼓泡出现)并且反应变成暗黑色。在室温下搅拌约1小时。添加MeOH并且滤过硅藻土，用MeOH冲洗。通过旋转蒸发器(rotovap)浓缩至一半体积，用25%异丙醇/CHCl3稀释，和用10%碳酸氢钠洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并且浓缩而得到标题化合物(310.4mg，85%收率，黄色油)。
方法B。在50mL耐压瓶中向实施例1A的产物(200mg，0.550mmol)/THF(20ml)中添加Ra-Ni，水湿的，A-7000(200mg，3.41mmol)并且在30psi在室温下搅拌该混合物2小时。使混合物滤过尼龙膜并且蒸发溶剂，而得到标题化合物，使用其而无需进一步提纯。
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将实施例1B的产物(310.4mg，1.023mmol)溶解在DMSO(5.115ml)中并且添加N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸(440mg，2.046mmol)，HATU(817mg，2.148mmol)和Hunig碱(0.715ml，4.09mmol)。在搅拌48小时后，添加水并且过滤来收集固体。在硅胶上通过色谱法提纯固体，用0-4% MeOH/CH2Cl2洗脱，而得到标题化合物(339.4mg，47.5%收率，浅黄色粉末)。
Figure DEST_PATH_IMAGE576
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
向实施例1C的产物(150mg，0.215mmol)/CH2Cl2(537μL)中添加TFA(537μL)并且在N2气氛下搅拌反应45分钟并且通过旋转蒸发器(rotovap)浓缩。将残余物溶解在25%异丙醇/CHCl3中，并且用半-饱和NaHCO3洗涤。用Na2SO4干燥有机物，过滤并且浓缩而得到标题化合物(93.8mg，88%收率，淡棕褐色固体)。
Figure 646115DEST_PATH_IMAGE577
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
向实施例1D的产物(0.01g，0.020mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(8.80mg，0.050mmol)，和HATU(0.019g，0.050mmol)/DMSO(0.100ml)的混合物中添加Hunig碱(0.021ml，0.121mmol)，并且在室温下搅拌反应15分钟。反应用乙腈和水(0.1%TFA)稀释和用10-100%乙腈/水(0.1%TFA)洗脱，通过反相色谱法(C18)提纯而得到标题化合物(14mg，86%收率，白色固体)，TFA盐。
Figure DEST_PATH_IMAGE578
(R,2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(1-((R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酰)吡咯烷-2-甲酰胺)
向实施例1D的产物(45mg，0.090mmol)，(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酸(40.5mg，0.226mmol)，和HATU(86mg，0.226mmol)/DMSO(0.45ml)的混合物中添加Hunig碱(95μl，0.543mmol)，并且在室温下搅拌反应1小时。将反应倒入水中并且用EtOAc萃取，随后用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机物，过滤并且浓缩。在硅胶上通过色谱法提纯，用0-5% MeOH/CH2Cl2洗脱而得到标题化合物(7mg，9.4%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE579
(1R,1'R)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(2-氧代-1-苯乙烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
向实施例1D的产物(47.2mg，0.095mmol)，(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸(49.6mg，0.237mmol)，和HATU(90mg，0.237mmol)/DMSO(0.47ml)的混合物中添加Hunig碱(99μl，0.569mmol)，并且在室温搅拌反应1小时。将反应倒入水中并且用EtOAc萃取，随后用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机物，过滤并且浓缩。在硅胶上通过色谱法提纯，用0-5% MeOH/CH2Cl2洗脱。用10-100%乙腈/水(0.1%TFA)洗脱，通过反相色谱法(C18)第二次提纯而得到标题化合物(6.5mg，7.7%收率)。
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸苄基酯
在DMF(0.5ml)中将实施例1D的产物(25mg，0.050mmol)与2,5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸苄基酯(27.5mg，0.111mmol)和三乙胺(0.021ml，0.151mmol)合并并且在室温下搅拌该混合物过夜。在水(5ml)和EtOAc(3×5ml)之间分配。用Na2SO4干燥有机物，过滤并且浓缩。在硅胶上通过色谱法提纯，用10-50% EtOAc/己烷洗脱，而得到标题化合物，无色固体(9mg，23.4%收率)。
Figure 252677DEST_PATH_IMAGE581
(2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
向实施例1D的产物(12mg，0.024mmol)，(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(8.87mg，0.051mmol)，和HATU(19.25mg，0.051mmol)/无水DMSO(0.25ml)溶液中添加Hunig碱(0.013ml，0.072mmol)，并且在室温搅拌所得的混合物90分钟。在水(5ml)和EtOAc(3×5ml)之间分配混合物并且合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤混合物并且在真空中浓缩，并且在硅胶(C18)上通过色谱法提纯粗产物，用10-100%乙腈/水(0.1%TFA)的梯度洗脱。收集含纯产物的级分和在真空中浓缩而得到固体状标题化合物(7mg，31%)，TFA盐。
Figure DEST_PATH_IMAGE582
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
向实施例1D的产物(12mg，0.024mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(9.58mg，0.051mmol)/DMSO(0.2ml)溶液中添加HATU(19.25mg，0.051mmol)和Hunig碱(0.013ml，0.072mmol)。在室温下搅拌所得的混合物90分钟。在水(1ml)和EtOAc(3×1ml)之间分配混合物，并且合并的有机层用Na2SO4干燥。在硅胶(C18)上通过色谱法提纯粗产物，用10-100%乙腈/0.1%TFA水溶液的梯度洗脱，而得到标题化合物(8mg，34.8%收率)，TFA盐。
Figure 183724DEST_PATH_IMAGE583
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(6,6'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(1H-苯并[d]咪唑-6,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE584
(S)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
在吡啶(50ml)和DMF(50ml)的混合物中将3,4-二氨基苯甲酸甲酯(5.0g，30.1mmol)与EDAC(17.3g，90mmol)和Boc-脯氨酸(6.48g，30.1mmol)合并，并且然后使混合物在室温下搅拌过夜。蒸发混合物，并且将残余物溶解在EtOAc中并且用水(3×200ml)，10%NaHCO3水溶液，并且然后盐水洗涤。用MgSO4干燥有机物，过滤，并且蒸发，得到10.4g(95%)的淡黄色固体，使用其而无需进一步提纯。
来自第一步的产物(10.4g)被溶解在乙酸(75ml)中，并且然后使混合物在搅拌下在70℃加热3小时。混合物被蒸发至干燥，与甲苯共沸并且然后在真空条件下干燥。在硅胶上用50-100%EtOAc/己烷洗脱通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物(8.96g，收率91%)，薄淡黄/白色的固体。
Figure 938053DEST_PATH_IMAGE585
(S)-2-(5-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向在-78℃的实施例7A的产物(1.75g，5.07mmol)/CH2Cl2(40ml)溶液中滴加DiBAL(15.7ml，1M，在CH2Cl2中)，并且在-78℃搅拌混合物15分钟和然后使其达到室温和搅拌1小时。然后在冰浴中冷却反应并且慢慢地滴加MeOH(2ml)，随后添加饱和的MgSO4(60ml)，并且搅拌该混合物30分钟。添加EtOAc(200mL)并且分离有机物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发而得到标题化合物(1.506g，收率94%)，薄淡黄色的固体。
Figure DEST_PATH_IMAGE586
(S)-2-(5-(溴甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向实施例7B的产物(0.50g，1.57mmol)和聚合物-结合的三苯膦(2.1g，3.15mmol，150-300目)/THF(在0℃)的混合物中添加CBr4，并且在0℃搅拌该混合物10分钟，并且然后在室温下将其搅拌1.5小时。混合物然后被过滤和用THF冲洗。将THF蒸发而得到标题化合物(493mg，收率82%)，淡黄色固体，使用其而无需进一步提纯。
Figure 612748DEST_PATH_IMAGE587
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在室温下搅拌实施例7C的产物(0.20g，0.526mmol)，苯胺(0.019ml，0.210mmol)，和K2CO3(0.087g，0.631mmol)/DMF(1.0ml)的混合物2小时。添加另外的实施例7C的产物(0.10g)以及另外的K2CO3(0.044g)，并且搅拌混合物过夜。将混合物倒入EtOAc并且有机物然后用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。通过在硅胶上色谱分离提纯产物，用50-100% EtOAc/己烷洗脱，而得到标题化合物(46mg，收率32%)，无色半固体。
Figure DEST_PATH_IMAGE588
N,N-双((2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)苯胺
向实施例7D的产物(46mg，0.066mmol)/CH2Cl2(1.0ml)溶液中添加TFA(1.0ml)，并且在室温搅拌该混合物30分钟。蒸发溶剂，并且使用残余物而无需进一步提纯。
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(6,6'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(1H-苯并[d]咪唑-6,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
向实施例7E的产物(32.4mg，0.066mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(26.2mg，0.139mmol)，和HATU(52.7mg，0.139mmol)/无水DMSO(0.5ml)溶液中添加Hunig碱(0.035ml，0.198mmol)，并且在室温搅拌所得的混合物90分钟。在水(5ml)和EtOAc(3×5ml)之间分配混合物并且合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤混合物并且在真空中浓缩，并且在反相色谱(C18)上通过色谱法提纯粗产物，用10-100%乙腈/水(0.1%TFA)的梯度洗脱。收集含纯产物的级分和在真空中浓缩而得到固体状标题化合物(14mg，18%)，TFA盐。
Figure DEST_PATH_IMAGE590
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(1-氧代丙烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
在DMSO(0.5ml)中混合实施例1D的产物(0.024g，0.048mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸(0.015g，0.101mmol)，HATU(0.039g，0.101mmol)和Hunig碱(0.025ml，0.145mmol)并且在氮气下在室温下搅拌2.5小时。用CH2Cl2稀释反应混合物并且用水洗涤。分离有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，和蒸发。通过在硅胶上色谱分离提纯产物，用0-5% MeOH/CH2Cl2洗脱，而得到标题化合物(11.9mg，32.6%收率)。
Figure 503661DEST_PATH_IMAGE591
(2S,2'S,3S,3'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
实施例1D的产物(0.0179g，0.036mmol)，(2S,3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸(0.014g，0.076mmol)，HATU(0.029g，0.076mmol)和Hunig碱(0.019ml，0.108mmol)被溶解在DMSO(0.360ml)中，并且在室温下在氮气下搅拌反应混合物2小时。用CH2Cl2稀释反应混合物并且用水洗涤。分离有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，和蒸发。通过在硅胶上色谱分离提纯产物，用0-3% MeOH/CH2Cl2洗脱而得到标题化合物(12.6mg，41.1%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE592
(S)-1-((S)-2-(4-(((4-((S)-1-((R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酰)吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基)(苯基)氨基)甲基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲基酯
Figure 682969DEST_PATH_IMAGE593
(S)-3,3-二甲基-1-氧代-1-((S)-2-(4-((苯基(4-((S)-吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基)氨基)甲基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基甲酸甲基酯
在DMSO(3.0ml)中，实施例1D的产物(120mg，0.241mmol)与(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(45.6mg，0.241mmol)，HATU(92mg，0.241mmol)和Hunig碱(0.126ml，0.723mmol)合并，并且在室温搅拌该混合物45分钟。用水稀释并且通过过滤收集固体。用10-100%乙腈/水(0.1%TFA)洗脱，通过反相色谱法(C18)提纯产物而得到标题化合物(32mg，19.8%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE594
(S)-1-((S)-2-(4-(((4-((S)-1-((R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酰)吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基)(苯基)氨基)甲基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲基酯
在DMSO(0.5ml)中，实施例10A的产物(15mg，0.022mmol)与(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酸(4.82mg，0.027mmol)，HATU(9.38mg，0.025mmol)和Hunig碱(0.014ml，0.078mmol)合并，并且在室温搅拌该混合物45分钟。用水稀释并且通过过滤收集固体。通过在硅胶上色谱分离提纯产物，用0-4% MeOH/CH2Cl2洗脱而得到标题化合物(8mg，43%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE595
(1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(2-氧代-1-苯乙烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
在DMSO(1.0ml)中，实施例1D的产物(9.0mg，0.018mmol)与(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸(7.95mg，0.038mmol)，HATU(14.44mg，0.038mmol)和Hunig碱(0.013ml，0.072mmol)合并，并且在室温搅拌该混合物45分钟。用水稀释并且通过过滤收集固体。通过在硅胶上色谱分离提纯产物，用0-5% MeOH/CH2Cl2洗脱而得到标题化合物(7.2mg，45.2%收率)。
(S)-1-((S)-2-(4-(((4-((S)-1-((R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酰)吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基)(苯基)氨基)甲基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲基酯
在DMSO(1.0ml)中，实施例10A的产物(15mg，0.022mmol)与(R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酸(6.04mg，0.029mmol)，HATU(9.38mg，0.025mmol)和Hunig碱(0.024ml，0.135mmol)合并，并且在室温搅拌该混合物45分钟。用水稀释并且通过过滤收集固体。通过在硅胶上色谱分离提纯产物，用0-5% MeOH/CH2Cl2洗脱而得到标题化合物(11mg，57.2%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE597
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
Figure 895776DEST_PATH_IMAGE598
4-氟-N,N-双(4-硝基苄基)苯胺
用4-氟苯胺代替苯胺，通过用于制备实施例1A的方法制备实施例13A(4.78g，93%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE599
N,N-双(4-氨基苄基)-4-氟苯胺
通过用于制备实施例1B的方法A由实施例13A的产物制备实施例13B(0.548g，100%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE600
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
通过用于制备实施例1C的方法由实施例13B的产物制备实施例13C(0.650g，53.3%收率)。
Figure 680192DEST_PATH_IMAGE601
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
通过用于制备实施例1D的方法由实施例13C的产物制备实施例13D(0.650g，53.3%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE602
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
向实施例13D的产物(0.100g，0.194mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.111g，0.388mmol)，和HATU(0.162g，0.427mmol)/DMF(2.0ml)的混合物中添加Hunig碱(0.134ml，0.766mmol)，并且在室温下搅拌反应30分钟。反应在水和EtOAc之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。在硅胶上用0-3% MeOH/CH2Cl2)洗脱通过色谱法提纯残余物，而得到标题化合物(0.071g，42.7%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE603
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
通过用于制备实施例13E的方法，使实施例13D的产物与(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸反应，而得到标题化合物(0.108g，67.1%收率)。
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(1-氧代丙烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
通过用于制备实施例13E的方法，使实施例13D的产物与(S)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸反应，而得到标题化合物(0.083g，55.3%收率)。
(2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(1-氧代丙烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
通过用于制备实施例13E的方法，使实施例13D的产物与(R)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸反应，而得到标题化合物(0.152g，72.9%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE606
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
在DMSO(0.18ml)中合并实施例7E的产物(17.4mg，0.035mmol)，HATU(33.6mg，0.088mmol)，和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(15.50mg，0.088mmol)并且添加Hunig碱(37.1μl，0.212mmol)。在室温搅拌该混合物1小时，倒入水中，并且用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机物，过滤，并且蒸发。通过色谱法(C18)提纯产物，用10-100%乙腈/水(0.1%TFA)洗脱而得到标题化合物(14.0mg，49.1%收率)，TFA盐。
Figure DEST_PATH_IMAGE607
(2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酮)
通过用于制备实施例17的方法，使实施例7E的产物与(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酸反应而得到标题化合物(0.041g，54.2%收率)，TFA盐。
Figure 687462DEST_PATH_IMAGE608
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4-二甲基(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(噻唑-2-基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE609
N,N-双(4-硝基苄基)噻唑-2-胺
用2-氨噻唑代替苯胺，通过用于制备实施例1A的方法制备实施例19A(0.915g，42.9%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE610
N,N-双(4-氨基苄基)噻唑-2-胺
通过用于制备实施例1B的方法A，由实施例19A的产物制备实施例19B(0.211g，56.2%收率)。
Figure 354067DEST_PATH_IMAGE611
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(噻唑-2-基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
通过用于制备实施例1C的方法，由实施例19B的产物制备实施例19C(0.25g，52.2%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE612
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(噻唑-2-基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
通过用于制备实施例1D的方法，由实施例19C的产物制备实施例19D(0.058g，32.5%收率)。
Figure 370565DEST_PATH_IMAGE613
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4-二甲基(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(噻唑-2-基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
向实施例19D的产物(0.0581g，0.115mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.0529g，0.280mmol)，和HATU(0.100g，0.264mmol)/CH2Cl2(2.5ml)的混合物中添加Hunig碱(0.08ml，0.462mmol)，并且在室温下搅拌反应2小时。反应用水洗涤并且有机相被干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩。在硅胶上通过色谱法提纯残余物，用0-5% MeOH/CH2Cl2洗脱，而得到标题化合物(0.047g，48.3%收率)。
(S)-1-((S)-2-(5-(((4-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基)(苯基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲基酯
Figure 868542DEST_PATH_IMAGE615
N-(4-硝基苄基)苯胺
在MeOH(165ml)和甲苯(165ml)中合并苯胺(6.16g，66.2mmol)和4-硝基苯甲醛(10.0g，66.2mmol)，并且被加热到60℃3小时。将混合物冷却至室温，按份添加硼氢化钠(5.01g，132mmol)，并且然后在室温下搅拌1小时。添加饱和NaHCO3并且搅拌1小时。添加水并且用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)过滤，并且蒸发成琥珀油，将其在硅胶上通过色谱法提纯，用CH2Cl2洗脱而得到标题化合物(9.0g，59.6%收率)。
(S)-2-(5-(((4-硝基苄基)(苯基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在室温下在无水DMF(20ml)中合并实施例20A的产物(0.530g，2.32mmol)和K2CO3(0.802g，5.81mmol)，并且使氮气鼓泡通过溶液10分钟。以20分钟间隔按三份相等部分添加实施例7C的产物(1.0g，2.63mmol)，并且搅拌反应总共2.5小时。将混合物倒入水中，萃取到EtOAc中，用盐水洗涤。有机物被干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。通过在硅胶上色谱分离提纯产物，用c 0-4% MeOH/CH2Cl2洗脱，并且第二柱用0-5% EtOAc/CH2Cl2洗脱，而得到标题化合物(0.350g，28.6%收率)。
Figure 577872DEST_PATH_IMAGE617
(S)-2-(5-(((4-氨基苄基)(苯基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
通过用于制备实施例1B的方法A，由实施例20B的产物制备实施例20C。
(S)-2-(4-((((2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)(苯基)氨基)甲基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
通过用于制备实施例1C的方法，由实施例20C的产物制备实施例20D(0.15g，38.1%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE619
(S)-N-(4-((苯基((2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
通过用于制备实施例1D的方法，由实施例20D的产物制备实施例20E(0.082g，77%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE620
(S)-1-((S)-2-(5-(((4-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基)(苯基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲基酯
通过用于制备实施例10B的方法，由实施例20E的产物和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸制备实施例20F。标题化合物在硅胶上通过色谱法提纯，用0-5% MeOH/CH2Cl2洗脱，随后10-60% EtOAc/CH2Cl2(含0.5% NH4OH)(0.044g，32.8%收率)。
Figure 460334DEST_PATH_IMAGE621
(R,2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(1-((R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酰)吡咯烷-2-甲酰胺)
通过用于制备实施例10B的方法，由实施例1D的产物和(R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酸制备实施例21。标题化合物在硅胶上通过色谱法提纯，用0-5% MeOH/CH2Cl2洗脱(9.0mg，14.6%收率)。
(2S,2'S,3S,3'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
向实施例7E的产物(12mg，0.024mmol)，(2S,3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸(9.70mg，0.051mmol)，和HATU(19.49mg，0.051mmol)/无水DMSO(0.2ml)溶液中添加Hunig碱(0.013ml，0.073mmol)，并且在室温搅拌所得的混合物90分钟。在水(2ml)和EtOAc(3×2mL)之间分配混合物并且合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤混合物并且在真空中浓缩，并且在硅胶(C18)上通过色谱法提纯粗产物，用10-100% ACN/水(0.1%TFA)的梯度洗脱。收集含纯产物的级分和在真空中浓缩而得到固体状标题化合物(9mg，31.4%)，TFA盐。
Figure DEST_PATH_IMAGE623
(1R,1'R)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(2-氧代-1-苯乙烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯
向实施例7E的产物(12mg，0.024mmol)，(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸(10.72mg，0.051mmol)，和HATU(19.49mg，0.051mmol)/无水DMSO(0.2ml)的混合物中添加Hunig碱(0.013ml，0.073mmol)，并且在室温搅拌所得的混合物90分钟。在水(2ml)和EtOAc(2×2mL)之间分配并且合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤并且在真空中浓缩。在硅胶(C18)上通过色谱法提纯粗产物，用10-100%乙腈/水(0.1%TFA)的梯度洗脱。收集纯级分和在真空中浓缩而得到固体状标题化合物(13mg，43.8%)，TFA盐。
([(1-甲基乙基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE625
N,N-双(4-硝基苄基)丙-2-胺
在室温下搅拌双(4-硝基苄基)胺(50mg，0.174mmol)和丙酮(51.1μl，0.696mmol)/甲醇(752μl)/乙酸(39.6μl)/CH2Cl2(79μl)的混合物1小时。将反应冷却至0℃并且添加氰基硼氢化钠(32.8mg，0.522mmol)。在0℃搅拌该混合物1小时，并且使其升温至室温并且搅拌过夜。将反应浓缩和在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。通过快速色谱法提纯(硅胶，50%EtOAc/己烷)得到标题产物(42.8mg，75%)。
Figure 218206DEST_PATH_IMAGE626
4-(((4-氨基苄基)(异丙基)氨基)甲基)苯胺
向在N2气氛下的实施例24A的产物(42.8mg，0.130mmol)/乙醇(1.3ml)溶液中添加三氯化铋(0.026ml，0.39mmol)。在冷水浴中冷却混合物，并且在数分钟内慢慢地按份添加硼氢化钠(79mg，2.079mmol)。当添加完成时，在室温搅拌所得的混合物1小时，并且然后滤过硅藻土和用甲醇冲洗。浓缩滤液至约1/2体积，用1:3异丙醇:CH2Cl2稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物(31.9mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE627
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(异丙基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向实施例24B的产物(31.9mg，0.118mmol)/无水DMSO(592μl)溶液中添加N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸(51mg，0.237mmol)，HATU(95mg，0.249mmol)和Hünig's碱(83μl，0.474mmol)。在室温搅拌所得的混合物2小时，并且然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。通过快速色谱法提纯(硅胶，50%EtOAc/己烷)得到标题化合物(24.3mg，31%)。
Figure 570690DEST_PATH_IMAGE628
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(异丙基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
向实施例24C的产物(24.3mg，0.037mmol)/CH2Cl2(0.2ml)溶液中添加三氟乙酸(0.100ml)。在室温搅拌所得的混合物1小时，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在异丙醇:CH2Cl2的1:3混合物中并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩而得到标题化合物(10.4mg，61%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE629
([(1-甲基乙基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
向实施例24D的产物(10.4mg，0.022mmol)/无水DMSO(0.15ml)溶液中添加(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(10.61mg，0.056mmol)，HATU(21.3mg，0.056mmol)和Hünig's碱(23.5μl，0.135mmol)。在室温搅拌所得的混合物1小时，并且然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。通过C18-反相HPLC提纯(在水中的10-90%CH3CN/0.1% TFA)得到标题化合物，TFA盐(7.5mg)。
Figure 450921DEST_PATH_IMAGE630
[(苯基亚氨基)二{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S,3R)-3-羟基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE631
(2S,3R)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸
L-苏氨酸(0.50g，4.2mmol)和碳酸氢钠(1.13g，13.4mmol)被溶解到水(20ml)中，然后在冰浴中冷却。氯甲酸甲酯(0.36ml，4.62mmol)被溶解在二乙醚(2ml)中并且在强烈搅拌的情况下滴加。在环境温度搅拌溶液5小时，然后用浓盐酸调节到pH 3并且萃取到乙酸乙酯中。有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，和浓缩而得到0.12g的标题化合物，蜡状固体。
实施例25B
[(苯基亚氨基)二{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S,3R)-3-羟基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
在环境温度在二甲基亚砜(1.5ml)中合并实施例25A的产物(0.027g，0.16mmol)和实施例1D的产物(0.035g，0.07mmol)并且用二异丙基乙胺(0.061ml，0.35mmol)、随后HATU(0.056g，0.15mmol)处理和搅拌45分钟。溶液用水稀释并且固体产物被滤出，然后通过combi-flash 4g二氧化硅柱提纯，用0-10%甲醇/二氯甲烷(dichlomethane)洗脱而得到0.025g的标题化合物，黄色固体。
Figure 826539DEST_PATH_IMAGE632
[(苯基亚氨基)二{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-羟基-1-氧代丙烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE633
(S)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸
如实施例25A中处理L-丝氨酸(1.0g，9.52mmol)而得到0.125g(8%)的标题化合物，蜡状固体。
实施例26B
[(苯基亚氨基)二{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-羟基-1-氧代丙烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
如实施例25B中处理实施例26A的产物(0.025mg，0.16mmol)和实施例1D的产物(0.035g，0.07mmol)而得到0.012g(22%)的标题化合物，黄色固体。
Figure 247156DEST_PATH_IMAGE634
[(环戊基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE635
N,N-双(4-硝基苄基)环戊胺
向环戊胺(0.148ml，1.5mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中添加碳酸钾(622mg，4.50mmol)随后1-(溴甲基)-4-硝基苯(648mg，3.00mmol)。在室温搅拌所得的混合物16小时，添加更多的1-(溴甲基)-4-硝基苯(324mg，1.5mmol)，和继续搅拌另外的2小时。混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取，并且有机层被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过从甲醇中沉淀提纯粗产物，得到标题化合物(554mg，quant.)。
4-(((4-氨基苄基)(环戊基)氨基)甲基)苯胺
实施例27A的产物(231mg，0.65mmol)经受实施例24B中所述的方法而得到标题化合物(360mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE637
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(环戊基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
实施例27B的产物(360.3mg，1.220mmol)经受实施例24C中所述的程序而得到标题化合物(427mg，50%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE638
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(环戊基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
实施例27C的产物(427.4mg，0.620mmol)经受实施例24D中所述的程序而得到标题化合物(255mg，84%)。MS (ESI) m/z 490.2 (M+H)+。
实施例27E
[(环戊基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
实施例27D的产物(50mg，0.102mmol)经受实施例24E中所述的程序而得到标题化合物，TFA盐(11mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE639
[(苯基亚氨基)二{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-羟基-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
(S)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸
如实施例25A中处理(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸(0.52g，3.9mmol)而得到0.55g(74%)的标题化合物，蜡状固体。
实施例28B
[(苯基亚氨基)二{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-羟基-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
如实施例25B中处理实施例28A的产物(0.029mg，0.16mmol)和实施例1D的产物(0.035g，0.07mmol)而得到0.016g(27%)的标题化合物，黄色固体。
Figure DEST_PATH_IMAGE641
[(环戊基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例27D的产物(50mg，0.102mmol)经受实施例24E中所述的程序，而得到标题化合物，TFA盐(9mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE642
([(1-甲基乙基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例24D的产物(60.0mg，0.129mmol)经受实施例24E中所述的程序，而得到标题化合物，TFA盐(25mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE643
(2S,2'S)-N,N'-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基)]双{1-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
使用描述于实施例43中的方法处理实施例1D的产物(32mg，0.064mmol)和(S)-3,3-二甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)丁酸(39.6mg，0.193mmol)，得到22mg(40%)的标题化合物。
([(2-甲氧基乙基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE645
2-甲氧基-N,N-双(4-硝基苄基)乙胺
向在室温下的2-甲氧基乙胺(0.343ml，3.99mmol)/DMF(20.0ml)溶液中添加碳酸钾(0.964ml，15.98mmol)、随后4-硝基苄基溴(1.812g，8.39mmol)。搅拌反应2小时，然后用水猝灭，用EtOAc萃取并且浓缩。通过色谱法提纯残余物(20%至40%EtOAc-己烷)，而得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE646
4-(((4-氨基苄基)(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苯胺
使用描述于实施例1B中的方法(方法A)处理实施例32A的产物，得到标题化合物。
Figure 470458DEST_PATH_IMAGE647
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(2-甲氧基乙基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
用二氯甲烷代替DMSO，使用描述于实施例1C中的方法处理实施例32B的产物，得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE648
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(2-甲氧基乙基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
使用描述于实施例1D中的方法处理实施例32C的产物，得到标题化合物。
Figure 521591DEST_PATH_IMAGE649
([(2-甲氧基乙基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
用二氯甲烷代替DMSO，使用描述于实施例6中的方法处理实施例32D的产物并且使用快速色谱法提纯(硅胶，MeOH/二氯甲烷)，得到标题化合物(7.5mg，3%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE650
[(异噁唑-3-基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
Figure 384504DEST_PATH_IMAGE651
N,N-双(4-硝基苄基)异噁唑-3-胺
用异噁唑-3-胺代替苯胺，使用实施例1A的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(0.49g，23%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE652
N,N-双(4-氨基苄基)异噁唑-3-胺
用实施例33A的产物代替实施例1A的产物，使用实施例1B的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(0.32g，79%收率)。
Figure 190172DEST_PATH_IMAGE653
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(异噁唑-3-基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
用实施例33B的产物代替实施例1B的产物，使用实施例1C的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(0.32g，43%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE654
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(异噁唑-3-基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
用实施例33C的产物代替实施例1C的产物，使用实施例1D的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(0.14g，62%收率)。
实施例33E
[(异噁唑-3-基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
使用实施例1E的方法，使实施例33D和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸反应和通过柱色谱提纯产物，用0-4%甲醇/二氯甲烷洗脱，而得到标题化合物(37mg，31%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE655
[(1S)-2-羟基-1-{[(2S)-2-(6-{[({2-[(2S)-1-{(2S)-3-羟基-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)(苯基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸甲基酯
使用描述于实施例7F中的方法处理实施例7E的产物(25mg，0.051mmol)和(S)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(21.4mg，0.112mmol)并且用饱和NaHCO3水溶液中和HPLC级分随后用异丙醇/CH2Cl2的混合物(1:3比例；3×100ml)萃取和分离，得到32mg(53%)的标题化合物。
Figure 189352DEST_PATH_IMAGE656
[(1S,2R)-2-羟基-1-{[(2S)-2-(6-{[({2-[(2S)-1-{(2S,3R)-3-羟基-2-[(甲氧羰基)氨基]丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)(苯基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]羰基}丙基]氨基甲酸甲基酯
使用描述于实施例7F中的方法处理实施例7E的产物(25mg，0.051mmol)和(2S,3R)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸(19.8mg，0.112mmol)并且用饱和NaHCO3水溶液中和HPLC级分随后用异丙醇/CH2Cl2的混合物(1:3比例；3×100ml)萃取和分离，得到25mg(43%)的标题化合物。
(2S,2'S)-N,N'-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基)]双{1-[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
用(S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例1D的产物(30mg，0.060mmol)经受实施例24E中所述的程序，而得到标题化合物，TFA盐(10mg)。
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(4S)-5-氧代戊-1-烯-5,4-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
实施例37A
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)戊-4-烯酸
将(S)-2-氨基戊-4-烯酸(1.0g，8.69mmol)和NaHCO3(2.26mg，26.9mmol)/H2O(40ml)的混合物冷却至0℃。氯甲酸甲酯(740μl，9.55mmol)/Et2O(4ml)的混合物被慢慢地添加至水性混合物并且搅拌20小时，到达环境温度。用(浓)HCl，混合物被调节到pH 3.0。用EtOAc萃取混合物并且然后干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到1.25g(83%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE659
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(4S)-5-氧代戊-1-烯-5,4-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
使用描述于实施例1E中的方法处理实施例1D的产物(50mg，0.100mmol)和实施例37A的产物(34.8mg，0.201mmol)，得到51mg(53%)的标题化合物，TFA盐。
Figure DEST_PATH_IMAGE660
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
实施例38A
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸
使用描述于实施例37A中的方法处理化合物(S)-2-氨基丁酸(1.0g，9.70mmol)，得到1.15g(74%)的标题化合物。MS (ESI) m/z  162 (M+H)+。
实施例38B
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
使用描述于实施例1E中的方法处理实施例1D的产物(50mg，0.100mmol)和实施例38A的产物(32mg，0.201mmol)，得到34mg(38%)的标题化合物，TFA盐。
Figure DEST_PATH_IMAGE661
{(苯基亚氨基)双[甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基{(1S)-2-氧代-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙烷-2,1-二基}]}二氨基甲酸二甲基酯
如实施例25B中处理实施例1D的产物(0.05g，0.10mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酸(0.045g，0.22mmol)而得到0.039g(45%)的标题化合物，黄色固体。
Figure 349069DEST_PATH_IMAGE662
(2S,2'S)-N,N'-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基)]双(1-{(2S)-2-[(甲氧基乙酰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}吡咯烷-2-甲酰胺)
(S)-2-(2-甲氧基乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酸
(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸(0.50g，3.8mmol)和碳酸氢钠(0.80g，9.5mmol)被溶解到水(20ml)中，然后在冰浴中冷却。甲氧基乙酰氯(0.38ml，4.2mmol)被溶解在二乙醚(5ml)中并且在强烈搅拌的情况下滴加。在环境温度搅拌溶液5小时，然后用浓盐酸调节到pH 3并且萃取到乙酸乙酯中。有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，和浓缩而得到0.16g(21%)的标题化合物，蜡状固体。
实施例40B
(2S,2'S)-N,N'-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基)]双(1-{(2S)-2-[(甲氧基乙酰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}吡咯烷-2-甲酰胺)
如实施例25B中处理实施例1D的产物(0.05g，0.10mmol)和实施例40A的产物(0.045g，0.22mmol)而得到0.006g(7%)的标题化合物，黄色固体。
Figure DEST_PATH_IMAGE664
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S,3S)-3-甲基-1-氧代戊烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二叔丁基酯
向在室温的实施例1D的产物(0.062g，0.125mmol)/CH2Cl2(5ml)溶液中添加(2S,3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸(Aldrich, 0.063g，0.274mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.100ml)和HATU(0.104g，0.274mmol)。30分钟后，反应用盐水洗涤和有机相被浓缩。通过色谱法提纯残余物(1%梯度，从0至2% MeOH-CH2Cl2)，而得到67mg(58%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE665
(2S,2'S)-N,N'-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基)]双{1-[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
使用描述于实施例43中的方法处理实施例1D的产物(30mg，0.06mmol)和(S)-3-甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸(24.6mg，0.133mmol)，得到21mg(42%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE666
(2S,2'S)-N,N'-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基)]双{1-[(2R)-2-(乙酰氨基)-2-苯乙酰]吡咯烷-2-甲酰胺}
实施例1D的产物(40mg，0.08mmol)，(R)-2-乙酰氨基-2-苯乙酸(34.2mg，0.177mmol)和HATU(67.2，0.177mmol)被溶解在DMSO(3ml)中，然后添加Hunig碱(0.07ml，0.402mmol)并且在室温下搅拌混合物1小时。溶液具有二氯甲烷，添加到其中并且用水萃取混合物。有机萃取物然后被干燥，过滤，浓缩并且通过色谱法提纯(硅胶，0-20%甲醇/二氯甲烷)，得到8mg(12%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE667
([(3R)-四氢呋喃-3-基亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE668
(R)-N,N-双(4-硝基苄基)四氢呋喃-3-胺
用(R)-四氢呋喃-3-胺代替苯胺，使用实施例1A的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(1.12g，59%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE669
(R)-N,N-双(4-氨基苄基)四氢呋喃-3-胺
用实施例44A的产物代替实施例1A的产物，使用实施例1B的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(1.02g，109%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE670
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((R)-四氢呋喃-3-基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
用实施例44B的产物代替实施例1B的产物，使用实施例1C的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(0.78g，33%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE671
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((R)-四氢呋喃-3-基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
用实施例44C的产物代替实施例1C的产物，使用实施例1D的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(0.39g，70%收率)。
实施例44E
([(3R)-四氢呋喃-3-基亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
使用实施例1E的方法，使实施例44D和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸反应并且通过柱色谱提纯产物，用乙酸乙酯洗脱，而得到标题化合物(100mg，31%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE672
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-4-甲基-1-氧代戊烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例1D的产物(35mg，0.070mmol)经受实施例24E中所述的程序而得到标题化合物，TFA盐(18mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE673
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-1-氧代戊烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)戊酸代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例1D的产物(35mg，0.070mmol)经受实施例24E中所述的程序而得到标题化合物，TFA盐(29mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE674
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基亚氨基[(2S)-1-氧代丙烷-1,2-二基](甲基亚氨基)[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE675
(2S,2'S)-1,1'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-2,1-二基)双(甲基氨基甲酸叔丁基酯)
使用描述于实施例41中的方法处理实施例1B的产物和(S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酸(Aldrich)。粗制的残余物通过硅胶色谱法提纯(40%乙酸乙酯-己烷)，而得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE676
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(2-(甲基氨基)丙酰胺)
用TFA(5.00ml)处理在室温的实施例47A的产物(0.469g，0.696mmol)/CH2Cl2(10ml)溶液和继续搅拌过夜。将反应浓缩和残余物在饱和NaHCO3和25% IPA-CHCl3之间分配。有机相被干燥(Na2SO4)并且浓缩而得到210mg(64%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE677
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基亚氨基[(2S)-1-氧代丙烷-1,2-二基](甲基亚氨基)[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
使用描述于实施例41中的方法处理实施例47B的产物和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(Degussa)。粗制的残余物通过硅胶色谱法提纯(2%MeOH-CH2Cl2)而得到122mg(34%)的标题化合物。
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2,1-二基][(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE679
(3R,3'R,5S,5'S)-5,5'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯)
使用描述于实施例41中的方法处理实施例1B的产物和(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(Chem-Impex)。反应被过滤，固体用CH2Cl2洗涤和在真空烘箱中干燥而得到414mg(69%)的标题化合物。
(2S,2'S,4R,4'R)-N,N'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺)
使用描述于实施例47B中的方法处理实施例48A的产物，而得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE681
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2,1-二基][(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
使用描述于实施例41中的方法处理实施例48B的产物和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(Degussa)。粗制的残余物通过硅胶色谱法提纯(0%至7%MeOH-CH2Cl2)而得到60mg(25%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE682
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S,3S)-3-羟基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE683
(2S,3S)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸
如实施例25A中处理(2S,3S)-2-氨基-3-羟基丁酸(0.54g，4.53mmol)而得到0.139g(17%)的标题化合物，蜡状固体。
实施例49B
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S,3S)-3-羟基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
如实施例25B中处理实施例1D的产物(0.05g，0.10mmol)和实施例49A的产物(0.039g，0.22mmol)而得到0.041g(51%)的标题化合物，灰白色固体。
Figure 325378DEST_PATH_IMAGE684
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S,3R)-3-甲基-1-氧代戊烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE685
(2S,3R)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸
如实施例25A中处理(2S,3R)-2-氨基-3-甲基戊酸(0.965g，7.36mmol)而得到1.16g(83%)的标题化合物，蜡状固体。
实施例50B
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S,3R)-3-甲基-1-氧代戊烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
如实施例25B中处理实施例1D的产物(0.05g，0.10mmol)和实施例50A的产物(0.042g，0.22mmol)而得到0.044g(52%)的标题化合物，灰白色固体。
Figure 353377DEST_PATH_IMAGE686
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S,3R)-3-甲氧基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE687
(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸
如实施例25A中处理(2S,3R)-2-氨基-3-甲氧基丁酸(1.0g，7.51mmol)而得到0.28g(20%)的标题化合物，蜡状固体。
实施例51B
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S,3R)-3-甲氧基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
如实施例25B中处理实施例1D的产物(0.05g，0.10mmol)和实施例51A的产物(0.042g，0.22mmol)而得到0.060g(71%)的标题化合物，灰白色固体。
Figure 472642DEST_PATH_IMAGE688
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE689
(S)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸
如实施例25A中处理(S)-2-氨基-3-甲氧基-3-甲基丁酸(0.55g，3.72mmol)而得到0.18g(24%)的标题化合物，蜡状固体。
实施例52B
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
如实施例25B中处理实施例1D的产物(0.05g，0.10mmol)和实施例52A的产物(0.045g，0.22mmol)而得到0.015g(17%)标题化合物，灰白色固体。
Figure 599998DEST_PATH_IMAGE690
N-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-(4-{[{4-[(1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙酰基}-L-脯氨酰基)氨基]苄基}(苯基)氨基]甲基}苯基)-L-脯氨酰胺
如实施例25B中处理实施例10A的产物(0.035g，0.052mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酸，而得到0.030g(67%)的标题化合物，稠油。
Figure DEST_PATH_IMAGE691
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酰]吡咯烷-2-甲酰胺}
如实施例25B中处理实施例13D的产物(0.055g，0.107mmol)和(R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酸(0.048g，0.24mmol)，而得到0.046g(48%)的标题化合物，灰白色固体。
Figure 499821DEST_PATH_IMAGE692
(2S,2'S)-N,N'-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基)]双{1-[(2R)-2-苯基-2-吡咯烷-1-基乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
实施例55A
(R)-2-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙酸
向(R)-2-氨基-2-苯乙酸(1.0g，6.62mmol)，1,4-二溴丁烷(1.57g，0.727mmol)和碳酸钠(2.103g，19.85mmol)中添加乙醇(40ml)并且在100℃加热所得的混合物65小时。冷却后，通过过滤除去所得的固体并且用乙醇洗涤。浓缩滤液，并且然后溶于乙醇然后添加4N盐酸水溶液直到溶液的pH是3。除去所得的固体并且丢弃。浓缩滤液和用10-100%乙腈/水(0.1%TFA)洗脱，通过反相色谱法(C18)提纯而得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE693
(2S,2'S)-N,N'-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基)]双{1-[(2R)-2-苯基-2-吡咯烷-1-基乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
使用描述于实施例43中的方法处理实施例1D的产物(30mg，0.060mmol)和实施例55A的产物(40.8mg，0.199mmol)，得到34mg(65%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE694
N-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-[4-({苯基[4-({1-[(2R)-2-苯基-2-吡咯烷-1-基乙酰基]-L-脯氨酰基}氨基)苄基]氨基}甲基)苯基]-L-脯氨酰胺
使用描述于实施例43中的方法处理实施例10A的产物(40mg，0.060mmol)和实施例55A的产物(18.4mg，0.090mmol)，得到31mg(60%)的标题化合物。
(2S,2'S)-N,N'-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基)]双{1-[(2R)-2-吗啉-4-基-2-苯乙酰]吡咯烷-2-甲酰胺}
实施例57A
(R)-2-吗啉代-2-苯乙酸
向(R)-2-氨基-2-苯乙酸(1.0g，6.62mmol)，1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.686g，0.727mmol)和碳酸钠(2.103g，19.85mmol)中添加乙醇(40ml)并且在100℃加热所得的混合物45小时。冷却后，通过过滤除去所得的固体并且用乙醇洗涤。浓缩滤液，并且然后溶于乙醇然后添加4N盐酸水溶液直到溶液的pH是3。除去所得的固体并且丢弃。浓缩滤液和用10-100%乙腈/水(0.1%TFA)洗脱，通过反相色谱法(C18)提纯而得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE696
(2S,2'S)-N,N'-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基)]双{1-[(2R)-2-吗啉-4-基-2-苯乙酰]吡咯烷-2-甲酰胺}
使用描述于实施例43中的方法处理实施例1D的产物(30mg，0.060mmol)和实施例57A的产物(44mg，0.199mmol)，得到41mg(75%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE697
N-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-[4-({[4-({1-[(2R)-2-吗啉-4-基-2-苯乙酰]-L-脯氨酰基}氨基)苄基](苯基)氨基}甲基)苯基]-L-脯氨酰胺
使用描述于实施例43中的方法处理实施例10A的产物(40mg，0.060mmol)和实施例57A的产物(19.9mg，0.090mmol)，得到35mg(67%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE698
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸甲基(3S)-四氢呋喃-3-基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE699
(S)-3,3-二甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基氨基)丁酸叔丁基酯
在室温下搅拌(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸叔丁基酯盐酸盐(0.05g，0.223mmol)，碳酸(S)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基四氢呋喃-3-基酯(0.056g，0.246mmol)和Hunig碱(0.078ml，0.447mmol)/THF(2.25ml)的混合物12小时。蒸发溶剂，并且通过在硅胶上色谱分离提纯产物，用0-15%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱而得到标题化合物(0.037g，55%收率)。
Figure 174790DEST_PATH_IMAGE700
(S)-3,3-二甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基氨基)丁酸
向实施例59A的产物(0.037g，0.123mmol)/二氯甲烷(1.2ml)溶液中添加三氟乙酸(1.2ml)和在室温搅拌该混合物2小时。蒸发溶剂，而得到标题化合物，使用其而无需进一步提纯。
实施例59C
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸甲基(3S)-四氢呋喃-3-基酯
向在室温下的实施例10A的产物(0.025g，0.037mmol)/DMSO(0.374ml)溶液中添加实施例59B的产物(0.011g，0.045mmol)，HATU(0.017g，0.045mmol)和Hunig碱(0.033ml，0.187mmol)和在室温搅拌该混合物1小时。反应用乙酸乙酯稀释并且用饱和NaHCO3，水，和饱和NaCl洗涤。有机物用MgSO4干燥，过滤和蒸发。用10-100%乙腈/水(0.1%TFA)洗脱，通过反相色谱法(C18)提纯产物而得到标题化合物，TFA盐(0.032g)。
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酰]吡咯烷-2-甲酰胺}
用实施例13D的产物代替实施例1D的产物，使用实施例2的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(105mg，22%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE702
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-1-氧代-3-苯丙烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例1D的产物(0.030g，0.060mmol)经受实施例24E中所述的程序，而得到标题化合物，TFA盐(16mg)。
Figure 535364DEST_PATH_IMAGE703
N-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-(4-{[{4-[(1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]丁酰基}-L-脯氨酰基)氨基]苄基}(苯基)氨基]甲基}苯基)-L-脯氨酰胺
用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸代替(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酸，实施例10A的产物(0.028g，0.054mmol)经受实施例10B中所述的程序，和使用实施例1E的HPLC条件提纯产物而得到标题化合物，TFA盐(6.4mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE704
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(3S,6R,9aS)-5-氧代八氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮杂环庚三烯-3,6-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
Figure 860166DEST_PATH_IMAGE705
(3S,6R,9aS)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代八氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁基酯
按照所述程序，制备标题化合物(Angiolini et al.  Eur.  J.  Org.  Chem.  2000, 2571-2581)。
(3S,6R,9aS)-6-(甲氧基羰基氨基)-5-氧代八氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮杂环庚三烯-3-甲酸
向实施例63A的产物(45mg，0.122mmol)/1,4-二氧杂环己烷(0.2ml)溶液中添加2N HCl/1,4-二氧杂环己烷(0.3ml，1.2mmol)。在室温搅拌所得的溶液过夜并且然后在真空中浓缩。将残余物溶解在H2O(0.4mL)中，添加NaHCO3(33mg，0.39mmol)，并且在0℃搅拌所得的混合物同时滴加氯甲酸甲酯(0.012ml，0.156mmol)/Et2O(0.100ml)溶液。在室温搅拌所得的混合物3小时并且然后在0.2N HCl水溶液和CH2Cl2之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到固体状标题化合物(33mg，定量)。
实施例63C
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(3S,6R,9aS)-5-氧代八氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮杂环庚三烯-3,6-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
用实施例63B的产物(19mg，0.070mmol)代替N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸，实施例1B的产物(10mg，0.033mmol)经受实施例24C中所述的条件，而得到标题化合物，TFA盐(10mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE707
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(2S,5R)-5-丙-2-烯-1-基吡咯烷-2,1-二基][(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
实施例64A
(2S,5R)-5-烯丙基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-乙基酯
按照所述程序，制备标题化合物(Zhang et al.  Org.  Lett.  2002, 4, 4029-4032)。
实施例64B
(2S,5R)-5-烯丙基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸
用3.0M NaOH水溶液(2.06ml，6.18mmol)处理实施例64A的产物(0.35g，1.24mmol)/MeOH(10mL)溶液，并且在室温搅拌所得的混合物3小时。添加1N HCl而调节至pH 2，在真空中除去MeOH，并且用CH2Cl2(2×)萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE708
(2R,2'R,5S,5'S)-5,5'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(2-烯丙基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯)
用实施例64B的产物(0.22g，0.862mmol)代替N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸，实施例1B的产物(119mg，0.392mmol)经受实施例24C中所述的程序，而得到标题化合物(0.24g，79%)。
实施例64D
(2S,2'S,5R,5'R)-N,N'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(5-烯丙基吡咯烷-2-甲酰胺)
实施例64C的产物(0.24g，0.31mmol)经受实施例1D中所述的程序而得到标题化合物(0.17g，95%)。
实施例64E
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(2S,5R)-5-丙-2-烯-1-基吡咯烷-2,1-二基][(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例64D的产物(20mg，0.035mmol)经受实施例24E中所述的程序，而得到标题化合物，TFA盐(17mg)。
Figure 167651DEST_PATH_IMAGE709
N,N-双[(2-{(2S)-1-[(2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]苯胺
用(R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酸盐酸盐代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例7E的产物(18mg，0.037mmol)经受实施例24E中所述的程序，而得到标题化合物，TFA盐(25mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE710
N,N-双[(2-{(2S)-1-[(2R)-2-苯基-2-吡咯烷-1-基乙酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]苯胺
用(R)-2-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙酸代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例7E的产物(20mg，0.041mmol)经受实施例24E中所述的程序，而得到标题化合物，TFA盐(14mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE711
N,N-双[(2-{(2S)-1-[(2R)-2-吗啉-4-基-2-苯乙酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]苯胺
用(R)-2-吗啉代-2-苯乙酸代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例7E的产物(20mg，0.041mmol)经受实施例24E中所述的程序，而得到标题化合物，TFA盐(17mg)。
Figure 995930DEST_PATH_IMAGE712
[(乙酰基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE713
N,N-双(4-硝基苄基)乙酰胺
向双(4-硝基苄基)胺(500mg，1.741mmol)/吡啶(9ml)溶液中经由注射器慢慢地添加乙酸酐(0.18ml，1.92mmol)。在室温搅拌所得的混合物2小时，并且在真空中将反应浓缩。将残余物溶解在甲苯中并且在真空中蒸干。将残余物溶解在19:1 EtOAc:甲醇中，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物(551mg，96%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE714
N,N-双(4-氨基苄基)乙酰胺
在80℃加热实施例68A的产物(250mg，0.759mmol)，铁粉(424mg，7.59mmol)，和氯化铵(203mg，3.80mmol)/乙醇(1ml)，四氢呋喃(1ml)和水(0.250ml)的混合物18小时。使混合物冷却至室温，过滤，用甲醇冲洗，并且在真空中浓缩。在EtOAc和H2O之间分配残余物，并且有机层被干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩，得到标题化合物(226mg，90%)。
Figure 730667DEST_PATH_IMAGE715
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(乙酰基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
实施例68B的产物(264.4mg，0.982mmol)经受实施例24C中所述的程序，得到标题化合物(684mg，定量)。
Figure DEST_PATH_IMAGE716
(S)-N-(4-((N-(4-((S)-吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基)乙酰氨基)甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
实施例68C的产物(684mg，1.030mmol)经受实施例24D中所述的程序，得到标题化合物(141mg，29%)。
Figure 277186DEST_PATH_IMAGE717
[(乙酰基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸代替(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酸，实施例68D的产物(35mg，0.076mmol)经受实施例2中所述的程序，得到标题化合物(22mg，37%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE718
N-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-(4-{[{4-[(1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)氨基]-2-苯乙酰}-L-脯氨酰基)氨基]苄基}(苯基)氨基]甲基}苯基)-L-脯氨酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE719
R-2-氧代-1-苯基-2-((S)-2-(4-((苯基(4-((S)-吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基)氨基)甲基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸甲基酯
向实施例1D的产物(1.198g，2.408mmol)/DMSO(24ml)溶液中添加R-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸(0.403g，1.926mmol)，HATU(0.732g，1.926mmol)和Hunig碱(0.673ml，3.85mmol)，和在室温搅拌所得的混合物过夜。将混合物倒入水中而得到无色的沉淀物，将其过滤并且用水洗涤。固体被溶解在CH2Cl2中，用无水硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩。在硅胶上使用0-8% MeOH/CH2Cl2的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(0.387g，24%)。
实施例69B
N-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-(4-{[{4-[(1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)氨基]-2-苯乙酰}-L-脯氨酰基)氨基]苄基}(苯基)氨基]甲基}苯基)-L-脯氨酰胺
用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸代替(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酸，实施例69A的产物(0.031g，0.045mmol)经受实施例10B中所述的程序，而得到标题化合物(11mg，28%)。
Figure 450679DEST_PATH_IMAGE720
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{[{4-[(1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)氨基]-2-苯乙酰}-L-脯氨酰基)氨基]苄基}(苯基)氨基]甲基}苯基)-L-脯氨酰胺
用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸代替(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酸，实施例69A的产物(0.031g，0.045mmol)经受实施例10B中所述的程序，而得到标题化合物(0.0135g，36%)。
{(1R)-2-[(2S)-2-{[4-({[4-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]丁酰基}吡咯烷-2-基]羰基}氨基)苄基](苯基)氨基}甲基)苯基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯乙基}氨基甲酸甲基酯
用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸代替(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酸，实施例69A的产物(0.031g，0.045mmol)经受实施例10B中所述的程序，而得到标题化合物(0.0126g，34%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE722
{(1S)-2-[(2S)-2-{[4-({[4-({[(2S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)氨基]-2-苯乙酰}吡咯烷-2-基]羰基}氨基)苄基](苯基)氨基}甲基)苯基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基}氨基甲酸甲基酯
用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酸代替(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酸，实施例69A的产物(0.031g，0.045mmol)经受实施例10B中所述的程序，而得到标题化合物(0.0219g，55%)。
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2,1-二基][(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
Figure 336726DEST_PATH_IMAGE724
(5S,5'S)-5,5'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯)
使用描述于实施例41中的方法处理实施例1B的产物和N-BOC-4,4-二氟-L-脯氨酸(Aldrich)而得到457mg(87%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE725
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺)
使用描述于实施例47B中的方法处理实施例73A的产物而得到236mg(70%)的标题化合物。
Figure 304682DEST_PATH_IMAGE726
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2,1-二基][(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
使用描述于实施例41中的方法处理实施例73B的产物和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(DeGussa)而得到35mg(9%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE727
N-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-(4-{[{4-[(1-{(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯乙酰}-L-脯氨酰基)氨基]苄基}(苯基)氨基]甲基}苯基)-L-脯氨酰胺
用(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯乙酸(62.0mg，0.247mmol)代替(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酸，实施例10A的产物(150mg，0.224mmol)经受实施例10B中所述的程序，而得到标题化合物(145mg，71%)。
[(1R)-2-{(2S)-2-[(4-{[{4-[({(2S)-1-[(2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酰]吡咯烷-2-基}羰基)氨基]苄基}(苯基)氨基]甲基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-2-氧代-1-苯乙基]氨基甲酸甲基酯
用(R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酸代替(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酸，实施例69A的产物(0.033g，0.048mmol)经受实施例10B中所述的程序，而得到标题化合物(0.0238g，57%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE729
{(1R)-2-氧代-1-苯基-2-[(2S)-2-({4-[(苯基{4-[({(2S)-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]吡咯烷-2-基}羰基)氨基]苄基}氨基)甲基]苯基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]乙基}氨基甲酸甲基酯
用(S)-四氢呋喃-2-甲酸代替(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酸，实施例69A的产物(0.032g，0.046mmol)经受实施例10B中所述的程序，而得到标题化合物(0.0244g，66%)。
N-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-[4-({[4-({1-[(2R)-2-氨基-2-苯乙酰]-L-脯氨酰基}氨基)苄基](苯基)氨基}甲基)苯基]-L-脯氨酰胺
向实施例74的产物(136.1mg，0.151mmol)/CH2Cl2(0.2ml)溶液中添加三氟乙酸(0.20ml)。在室温搅拌该混合物和在真空中浓缩。在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配粗产物，并且有机层被干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩，得到标题化合物(115mg，94%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE731
{(苯基亚氨基)双[甲烷二基-1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)吡咯烷-2,1-二基{(1S)-2-氧代-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙烷-2,1-二基}]}二氨基甲酸二甲基酯
用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酸(14.75mg，0.073mmol)代替(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酸，实施例7E的产物(17mg，0.035mmol)经受实施例2中所述的程序，得到标题化合物(10mg，34%)。
Figure 852972DEST_PATH_IMAGE732
(2S,2'S)-N,N'-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基)]双{1-[(2S)-2-(乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
Figure DEST_PATH_IMAGE733
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸叔丁基酯
如实施例25B中处理实施例1D的产物(1.0g，2.01mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(1.02g，4.42mmol)而得到1.46g(76%)的标题化合物，灰白色固体。
Figure 929513DEST_PATH_IMAGE734
(S,2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺)
在环境温度，实施例79A的产物(1.44g，1.56mmol)被溶解在二氯甲烷(10ml)中并且用三氟乙酸(5ml)处理。在3小时后，浓缩溶液，吸收到25%异丙醇/氯仿中并且用10%碳酸氢钠溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤，和浓缩至干燥而得到标题化合物，白色固体。
实施例79C
(2S,2'S)-N,N'-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基)]双{1-[(2S)-2-(乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
在环境温度将实施例79B的产物(0.03g，0.041mmol)溶解于二氯甲烷(1.5ml)并且用DMAP(0.012g，0.10mmol)，随后乙酸酐(0.009ml，0.091mmol)处理和搅拌2小时。溶液被浓缩并且通过combi-flash 12g柱提纯，用0-4%甲醇/二氯甲烷洗脱而得到0.025g(75%)的标题化合物，白色固体。
Figure DEST_PATH_IMAGE735
(2S,2'S)-N,N'-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基)]双(1-{(2S)-2-[(二甲基氨基甲酰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}吡咯烷-2-甲酰胺)
在环境温度，实施例79B的产物(0.045g，(0.062mmol)被溶解在二氯甲烷(2ml)中并且用二异丙胺(0.065ml，0.37mmol)，随后二甲基氨基甲酰氯(0.013ml，0.14mmol)处理和搅拌3天。将溶液浓缩干燥和用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱通过combi-flash 12g二氧化硅柱提纯，而得到0.031g(58%)的标题化合物，白色固体。
Figure 450624DEST_PATH_IMAGE736
{(1S)-2-{(2S)-2-[(4-{[{4-[({(2S)-1-[(2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酰]吡咯烷-2-基}羰基)氨基]苄基}(4-氟苯基)氨基]甲基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-2-氧代-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基}氨基甲酸甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE737
(S)-1-((R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酰)-N-(4-(((4-氟苯基)(4-((S)-吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基)氨基)甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
在环境温度在二甲基亚砜(8ml)中合并实施例13D的产物(0.428g，0.83mmol)和(R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酸(0.138g，0.664mmol)，并且用二异丙基乙胺(0.26ml，1.49mmol)，随后HATU(0.252g，0.664mmol)处理。在1小时后，溶液用水稀释并且滤出产物并且通过combi-flash 24g柱提纯，用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱而得到0.159g(27%)的标题化合物，白色固体。
实施例81B
{(1S)-2-{(2S)-2-[(4-{[{4-[({(2S)-1-[(2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酰]吡咯烷-2-基}羰基)氨基]苄基}(4-氟苯基)氨基]甲基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-2-氧代-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基}氨基甲酸甲基酯
如实施例81A中处理实施例81A的产物(0.042g，0.060mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酸(0.013g，0.066mmol)，而得到0.033g(62%)的标题化合物，灰白色固体。
Figure 700340DEST_PATH_IMAGE738
N-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-[4-({[4-({1-[(2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酰]-L-脯氨酰基}氨基)苄基](4-氟苯基)氨基}甲基)苯基]-L-脯氨酰胺
如实施例81A中处理实施例81A的产物(0.042g，0.060mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.013g，0.066mmol)，而得到0.031g(59%)的标题化合物，灰白色固体。
Figure DEST_PATH_IMAGE739
(2S)-1-[(2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酰]-N-(4-{[(4-氟苯基){4-[({(2S)-1-[(2R)-2-苯基-2-吡咯烷-1-基乙酰基]吡咯烷-2-基}羰基)氨基]苄基}氨基]甲基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
如实施例81A中处理实施例81A的产物(0.032g，0.045mmol)和(R)-2-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙酸(0.010g，0.05mmol)，而得到0.015g(37%)的标题化合物，灰白色固体。
Figure 623296DEST_PATH_IMAGE740
N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰-N-[4-({[4-({1-[(2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酰]-L-脯氨酰基}氨基)苄基](4-氟苯基)氨基}甲基)苯基]-L-脯氨酰胺
如实施例81A中处理实施例81A的产物(0.038g，0.054mmol)和(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸(0.011g，0.059mmol)，而得到0.019g(40%)的标题化合物，灰白色固体。
Figure DEST_PATH_IMAGE741
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(2R)-2-苯基-2-吡咯烷-1-基乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
如实施例25B中处理实施例13D的产物(0.10g，0.19mmol)和(R)-2-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙酸(0.088g，0.43mmol)，而得到0.098g(57%)的标题化合物，灰白色固体。
Figure 933055DEST_PATH_IMAGE742
{[(4-氟苯基)亚氨基]双[甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基{(1S)-2-氧代-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙烷-2,1-二基}]}二氨基甲酸二甲基酯
如实施例25B中处理实施例13D的产物(0.03g，0.058mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酸(0.026g，0.128mmol)，而得到0.040g(78%)的标题化合物，灰白色固体。
Figure DEST_PATH_IMAGE743
N-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-[4-({苯基[4-({1-[(2R)-2-苯基-2-{[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}乙酰基]-L-脯氨酰基}氨基)苄基]氨基}甲基)苯基]-L-脯氨酰胺
用(S)-(-)-2-四氢糠酸(3μl，0.031mmol)代替(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酸，实施例77的产物(20mg，0.025mmol)经受实施例10B中所述的程序，而得到标题化合物(21mg，94%)。
Figure 941462DEST_PATH_IMAGE744
N-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-[4-({苯基[4-({1-[(2R)-2-苯基-2-{[(2R)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}乙酰基]-L-脯氨酰基}氨基)苄基]氨基}甲基)苯基]-L-脯氨酰胺
用(R)-(+)-2-四氢糠酸(2.6μl，0.027mmol)代替(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酸，实施例77的产物(20mg，0.025mmol)经受实施例10B中所述的程序，得到标题化合物(17mg，76%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE745
(2S,2'S)-N,N'-{[(3,4-二氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酰]吡咯烷-2-甲酰胺}
Figure 932552DEST_PATH_IMAGE746
3,4-二氟-N,N-双(4-硝基苄基)苯胺
使用描述于实施例32A中的方法处理3,4-二氟苯胺和4-硝基苄基溴，得到标题化合物。
N,N-双(4-氨基苄基)-3,4-二氟苯胺
使用描述于实施例1B中的方法处理实施例89A的产物，得到标题化合物。
Figure 772332DEST_PATH_IMAGE748
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(3,4-二氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
用二氯甲烷代替DMSO，使用描述于实施例1C中的方法处理实施例89B的产物，得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE749
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(3,4-二氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
使用描述于实施例1D中的方法处理实施例89C的产物，得到标题化合物。
Figure 190675DEST_PATH_IMAGE750
(2S,2'S)-N,N'-{[(3,4-二氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酰]吡咯烷-2-甲酰胺}
用二氯甲烷代替DMSO，使用描述于实施例12中的方法处理实施例89D的产物，得到标题化合物(68.5mg，52%)。
([(3,4-二氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
用二氯甲烷代替DMSO，使用描述于实施例6中的方法处理实施例89D的产物并且使用快速色谱法提纯(硅胶，MeOH/二氯甲烷)，得到标题化合物(0.14g，35%)。
Figure 483116DEST_PATH_IMAGE752
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-1-氧代-4-苯基丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE753
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-4-苯基丁酸
(S)-2-氨基-4-苯基丁酸(0.50g，2.8mmol)被悬浮在1M Na2CO3(8.4ml，8.4mmol)中并且然后添加氯甲酸甲酯(0.32ml，4.2mmol)/THF(4.0ml)溶液并且在室温下大力搅拌该混合物4小时。混合物然后在减压下浓缩并且将残余物溶解在水中并且用0.1N HCl变成酸性。混合物用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩，而得到标题化合物(0.64g，97%收率)。
实施例91B
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-1-氧代-4-苯基丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
用实施例91A的产物代替(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯乙酸，使用实施例2的方法制备标题化合物而得到标题化合物(103mg，55%收率)。
Figure 272038DEST_PATH_IMAGE754
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(2R)-2-苯基-2-哌啶-1-基乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
(R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酸叔丁基酯
向在室温的(R)-2-氨基-2-苯乙酸叔丁基酯HCl(Chem-Impex，0.200g，0.821mmol)，MP-氰基硼氢化物(2.44mmol/g；500mg)和乙酸(0.141ml，2.462mmol)/MeOH(2.00ml)和CH2Cl2(2ml)的浆液中添加50%水溶液形式的戊二醛(0.155ml，0.821mmol)。搅拌反应30分钟，过滤反应，用MeOH洗涤并且浓缩。在CH2Cl2中吸收残余物，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩而得到标题化合物。
Figure 904007DEST_PATH_IMAGE756
(R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酸
实施例92A的产物在室温用TFA(1.5ml)处理3小时。在真空条件下除去挥发物，从甲苯(×2)中浓缩残余物并且在真空烘箱中干燥而得到标题化合物，使用其而无需进一步提纯。
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(2R)-2-苯基-2-哌啶-1-基乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
使用描述于实施例41中的方法处理实施例13D的产物和92B的产物而得到30mg(11%)的标题化合物。
Figure 555568DEST_PATH_IMAGE758
[(1S)-1-{[(4R)-4-{[4-({[4-({[(4R)-3-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}-5,5-二甲基-1,3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)苄基](苯基)氨基}甲基)苯基]氨基甲酰基}-5,5-二甲基-1,3-噻唑烷-3-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE759
(4R,4'R)-4,4'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(5,5-二甲基噻唑烷-3-甲酸叔丁基酯)
用(R)-3-(叔丁氧羰基)-5,5-二甲基噻唑烷-4-甲酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸，使用实施例1C的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(0.32g，61%收率)。
Figure 538568DEST_PATH_IMAGE760
(4R,4'R)-N,N'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(5,5-二甲基噻唑烷-4-甲酰胺)
用实施例93A的产物代替实施例1C的产物，使用实施例1D的方法制备标题化合物而得到标题化合物(0.23g，97%收率)。
实施例93C
[(1S)-1-{[(4R)-4-{[4-({[4-({[(4R)-3-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}-5,5-二甲基-1,3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)苄基](苯基)氨基}甲基)苯基]氨基甲酰基}-5,5-二甲基-1,3-噻唑烷-3-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸甲基酯
用实施例93B的产物代替实施例13D的产物，使用实施例13E的方法制备标题化合物，得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE761
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2,1-二基][(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
Figure 933777DEST_PATH_IMAGE762
(3S,3'S,5S,5'S)-5,5'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯)
用(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸，使用实施例1C的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(0.42g，87%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE763
(2S,2'S,4S,4'S)-N,N'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(4-氟吡咯烷-2-甲酰胺)
用实施例94A的产物代替实施例1C的产物，使用实施例1D的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(0.29g，93%收率)。
实施例94C
[(苯基亚氨基)双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2,1-二基][(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]}]二氨基甲酸二甲基酯
用实施例94B的产物代替实施例13D的产物，使用实施例13E的方法制备标题化合物而得到标题化合物(89mg，57%收率)。
Figure 420253DEST_PATH_IMAGE764
N,N-双[(2-{(2S)-1-[(2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]-4-氟苯胺
Figure DEST_PATH_IMAGE765
(S)-2-(5-甲酰-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将实施例7B的产物(1.0g，3.15mmol)和MnO2(1.37g，15.75mmol)/四氢呋喃(20ml)加热至回流24小时。过滤混合物并且浓缩，得到标题化合物(0.99g，100%)。
Figure 445978DEST_PATH_IMAGE766
(S)-2-(5-((4-氟苯基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向实施例95A的产物(1.0g，3.17mmol)，4-氟苯胺(304μl，3.17mmol)和AcOH(150μl)/MeOH(30ml)的混合物中添加氰基硼氢化钠(199mg，3.17mmol)。在室温搅拌该混合物过夜，并且然后用1N HCl水溶液猝灭，随后搅拌5分钟。添加几滴NH4OH水溶液，和用EtOAc稀释混合物并且用饱和NaHCO3水溶液，H2O，和盐水洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物(1.3g，100%)。
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
使用描述于实施例7D中的方法处理实施例95B的产物(1.29g，3.14mmol)，实施例7C(1.2g，3.14mmol)和K2CO3(1.3g，9.43mmol)/二甲基甲酰胺(25ml)，得到标题化合物(1.3g，58%)。
Figure 713011DEST_PATH_IMAGE768
4-氟-N,N-双((2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)苯胺
使用描述于实施例7E中的方法处理实施例95C的产物(1.3g，1.83mmol)，得到标题化合物(0.46g，50%)。MS (ESI) m/z 510 (M+H)+。
实施例95E
N,N-双[(2-{(2S)-1-[(2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]-4-氟苯胺
用(R)-2-(二乙基氨基)-2-苯乙酸盐酸盐(23.9mg，0.098mmol)代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸，实施例95D的产物(20mg，0.039mmol)经受实施例7F中所述的程序，得到标题化合物，TFA盐(8.5mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE769
[(1S)-1-{[(2S)-2-(5-{[(4-氟苯基)({2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}甲基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸甲基酯
用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(17.2mg，0.098mmol)代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸，实施例95D的产物(20mg，0.039mmol)经受实施例7F中所述的程序，得到标题化合物，TFA盐(8mg)。
Figure 849595DEST_PATH_IMAGE770
([(3R)-四氢呋喃-3-基亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S,3R)-3-羟基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
向在室温下的实施例44D的产物(0.05g，0.102mmol)/DMSO(1.0ml)溶液中添加实施例25A的产物(0.040g，0.224mmol)，HATU(0.085g，0.244mmol)和Hunig碱(0.089ml，0.509mmol)，并且在室温搅拌该混合物1小时。反应用乙酸乙酯稀释并且用饱和NaHCO3，水，和饱和NaCl洗涤。有机物用MgSO4干燥，过滤和蒸发。通过在硅胶上色谱分离提纯产物而得到标题化合物。
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-羟基-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
如实施例25B中处理实施例13D的产物(0.03g，0.058mmol)和(S)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.025g，0.128mmol)，而得到0.010g(82%)的标题化合物，灰白色固体。
Figure 252894DEST_PATH_IMAGE772
3-羟基-N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-[4-({(4-氟苯基)[(2-{(2S)-1-[3-羟基-N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]氨基}甲基)苯基]-L-脯氨酰胺
(S)-2-(5-甲酰-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
实施例7B的产物(0.50g，1.58mmol)被溶解在四氢呋喃(8ml)中，被加热到70℃并且用二氧化锰处理，每两小时添加数量(0.27g，3.5mmol)直到反应完全，总共10eq。通过硅藻土过滤溶液并且浓缩至干燥而得到标题化合物。
Figure 449520DEST_PATH_IMAGE774
(S)-2-(5-((4-氟苯基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在环境温度在甲醇(15ml)中合并实施例99A的产物(0.50g，1.59mmol)，4-氟苯胺(0.15g，1.59mmol)，和乙酸(0.09ml，1.59mmol)并且用氰基硼氢化钠(0.10g，1.59mmol)处理和搅拌17小时。将混合物倒入水中，萃取到乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥，过滤，和浓缩而得到0.65g(100%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE775
(S)-2-(5-(((4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在二甲基甲酰胺(15ml)中合并实施例99B的产物(0.65g，1.58mmol)，1-(溴甲基)-4-硝基苯(0.479g，2.22mmol)，和碳酸钾(0.547g，3.96mmol)并且在40℃加热3小时，然后用水稀释并且过滤。通过combi-flash 24g二氧化硅柱提纯产物，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱而得到0.805g(93%)的标题化合物。
Figure 141533DEST_PATH_IMAGE776
(S)-2-(5-(((4-氨基苄基)(4-氟苯基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
实施例99C的产物(0.67g，1.23mmol)被溶解在乙醇(15ml)中并且在冰浴中冷却。添加三氯化铋(0.245ml，3.68mmol)并且形成浆液，向其中按份添加硼氢化钠(0.743g，19.7mmol)，引起黑色沉淀物形成。在环境温度搅拌这种混合物20分钟，然后再冷却并且用甲醇(2ml)猝灭，搅拌10分钟，然后滤过硅藻土。浓缩滤液而得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE777
(R)-2-(4-((((2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)(4-氟苯基)氨基)甲基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
在环境温度在二甲亚砜(8ml)中合并实施例99D的产物(0.251g，0.75mmol)，FMOC-PRO-OH(0.32g，0.621mmol)，和二异丙基乙胺(0.27ml，1.55mmol)，并且用HATU(0.26g，0.683mmol)处理。搅拌溶液40分钟，然后用水稀释，过滤，和通过combi-flash 24g二氧化硅柱提纯，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱而得到0.38g(55%)的标题化合物。
Figure 878545DEST_PATH_IMAGE778
(R)-2-(4-(((4-氟苯基)((2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)甲基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
实施例99E的产物(0.38g，0.455mmol)被溶解在二氯甲烷(4ml)中并且在环境温度用三氟乙酸(3mL)处理3小时，然后浓缩至干燥，在乙酸乙酯中吸收并且用碳酸氢钠溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤，和浓缩而得到0.092g(28%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE779
(R)-2-(4-(((4-氟苯基)((2-((S)-1-((S)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)甲基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
如实施例99E中处理实施例99F的产物(0.092g，0.125mmol)，(S)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.029g，0.15mmol)，而得到0.115g(100%)的标题化合物。
Figure 339613DEST_PATH_IMAGE780
(S)-1-((S)-2-(5-(((4-氟苯基)(4-((R)-吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-羟基-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲基酯
在环境温度，实施例99G的产物(0.115g，0.127mmol)被溶解在乙腈(2ml)中，并且用二乙胺(1ml)处理1小时。浓缩溶液至干燥而得到粗制的标题化合物。
实施例99I
3-羟基-N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-[4-({(4-氟苯基)[(2-{(2S)-1-[3-羟基-N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]氨基}甲基)苯基]-L-脯氨酰胺
如实施例99G中处理实施例99H的产物(0.087g，(0.127)而得到0.048g(44%)的灰白色固体。
Figure DEST_PATH_IMAGE781
[(1S)-1-{[(2S)-2-{[4-({(4-氟苯基)[4-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}氮杂环丁烷-2-基]羰基}氨基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸甲基酯
Figure 707140DEST_PATH_IMAGE782
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)二氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
用二氯甲烷代替DMSO，使用描述于实施例1C中的方法处理实施例13B的产物和(S)-N-Boc-氮杂环丁烷甲酸，得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE783
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))二氮杂环丁烷-2-甲酰胺
使用描述于实施例1D中的方法处理实施例100A的产物，得到标题化合物。
Figure 683187DEST_PATH_IMAGE784
[(1S)-1-{[(2S)-2-{[4-({(4-氟苯基)[4-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}氮杂环丁烷-2-基]羰基}氨基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸甲基酯
使用描述于实施例13E中的方法处理实施例100B的产物，得到标题化合物(93.9mg，21%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE785
[(1S)-1-{[(2S)-2-{[4-({(4-氟苯基)[4-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}哌啶-2-基]羰基}氨基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酰基}哌啶-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸甲基酯
Figure 161572DEST_PATH_IMAGE786
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)二哌啶-1-甲酸叔丁基酯
用二氯甲烷代替DMSO，使用描述于实施例1C中的方法处理13B的产物和Boc-L-2-哌啶酸(Boc-L-pipecolic acid)，得到标题化合物。LC/MS Rt 2.31 m/z 744 (M+H)+存在。
Figure DEST_PATH_IMAGE787
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))二哌啶-2-甲酰胺
使用描述于实施例1D中的方法处理实施例101A的产物，得到标题化合物。MS (DCI) m/z 544 (M+H)+。
实施例101C
[(1S)-1-{[(2S)-2-{[4-({(4-氟苯基)[4-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}哌啶-2-基]羰基}氨基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酰基}哌啶-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸甲基酯
用二氯甲烷代替DMF，使用描述于实施例13E中的方法处理实施例101B的产物，得到标题化合物(0.23g，57%)。
Figure 742727DEST_PATH_IMAGE788
(2S,4R,2'S,4'R)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{4-氟-1-[(2R)-2-苯基-2-哌啶-1-基乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
Figure DEST_PATH_IMAGE789
(3R,3'R,5S,5'S)-5,5'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯)
使用描述于实施例41中的方法处理实施例13D的产物和(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(Aldrich)而得到1.05g(90%)的标题化合物。
Figure 77893DEST_PATH_IMAGE790
(2S,2'S,4R,4'R)-N,N'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(4-氟吡咯烷-2-甲酰胺)
使用描述于实施例47B中的方法处理实施例102A的产物而得到540mg(70%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE791
(2S,4R,2'S,4'R)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{4-氟-1-[(2R)-2-苯基-2-哌啶-1-基乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
使用描述于实施例41中的方法处理实施例102B的产物和92B的产物而得到25mg(8%)的标题化合物。
Figure 744498DEST_PATH_IMAGE792
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2,1-二基][(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
(3S,3'S,5S,5'S)-5,5'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯)
用(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸，使用实施例13C的方法制备标题化合物而得到标题化合物(0.29g，83%收率)。
Figure 823312DEST_PATH_IMAGE794
(2S,2'S,4S,4'S)-N,N'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(4-氟吡咯烷-2-甲酰胺)
用实施例103A的产物代替实施例13C的产物，使用实施例13D的方法制备标题化合物，得到标题化合物。
实施例103C
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2,1-二基][(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
用实施例103B的产物代替实施例13D的产物，使用实施例13E的方法制备标题化合物而得到标题化合物(89mg，57%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE795
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环己基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
用二氯甲烷代替DMF，使用描述于实施例13E中的方法处理实施例13D的产物和(S)-2-环己基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸，得到标题化合物(74.4mg，16%)。
Figure 258973DEST_PATH_IMAGE796
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双[1-(3-乙基-3-羟基-2-苯基戊酰基)吡咯烷-2-甲酰胺]
用3-乙基-3-羟基-2-苯基戊酸(27mg，0.122mmol)代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例13D的产物(30mg，0.058mmol)经受实施例24E中所述的程序，得到标题化合物，TFA盐(11mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE797
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(1-羟基环戊基)(苯基)乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
用2-(1-羟基环戊基)-2-苯乙酸(27mg，0.122mmol)代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例13D的产物(30mg，0.058mmol)经受实施例24E中所述的程序，得到标题化合物，TFA盐(13mg)。
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[环戊基(苯基)乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
用2-环戊基-2-苯乙酸(25mg，0.122mmol)代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例13D的产物(30mg，0.058mmol)经受实施例24E中所述的程序，得到标题化合物，TFA盐(12mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE799
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双[1-(3-甲基-2-苯基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺]
用3-甲基-2-苯基丁酸(22mg，0.122mmol)代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例13D的产物(30mg，0.058mmol)经受实施例24E中所述的程序，得到标题化合物，TFA盐(24mg)。
[(1S)-1-{[(1S,2S,5R)-2-{[4-({(4-氟苯基)[4-({[(1S,2S,5R)-3-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]羰基}氨基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸甲基酯
(1S,1'S,2S,2'S,5R,5'R)-2,2'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯)
使用描述于实施例41中的方法处理实施例13D的产物和(1S,2S,5R)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(Tensiid)而得到685mg(96%)的标题化合物。
Figure 739130DEST_PATH_IMAGE802
(1S,1'S,2S,2'S,5R,5'R)-N,N'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺)
使用描述于实施例47B中的方法处理实施例109A的产物而得到458mg(92%)的标题化合物。MS (ESI; M+H) m/z = 540
实施例109C
[(1S)-1-{[(1S,2S,5R)-2-{[4-({(4-氟苯基)[4-({[(1S,2S,5R)-3-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]羰基}氨基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸甲基酯
使用描述于实施例41中的方法处理实施例109B的产物和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸，而得到237mg(73%)的标题化合物。
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(2R)-2-羟基-2-苯乙酰]吡咯烷-2-甲酰胺}
如实施例25B中处理实施例13D的产物(0.045g，0.087mmol)和(R)-2-羟基-2-苯乙酸(0.095g，0.192mmol)，而得到标题化合物，灰白色固体。
Figure 91613DEST_PATH_IMAGE804
(2S,2'S)-N,N'-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基)]双{1-[(2S)-3,3-二甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
实施例79B的产物(0.05g，0.069mmol)和2-溴嘧啶(0.066g，0.414mmol)被溶解在二甲亚砜(1.5ml)中，用二异丙基乙胺(0.072ml，0.414mmol)处理和在密封管中在微波反应器中在100℃加热1.5小时。将溶液倒入水中，萃取到乙酸乙酯中，浓缩，和通过combi-flash 12g柱提纯，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱而得到0.004g(7%)的标题化合物，灰白色固体。
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
如实施例25B中处理实施例13D的产物(0.030g，0.058mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸(0.021g，0.128mmol)，而得到标题化合物，灰白色固体。
Figure 965985DEST_PATH_IMAGE806
[(4-氟苯基)亚氨基]双乙酸双[甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基(1R)-2-氧代-1-苯乙烷-2,1-二基]酯
如实施例25B中处理实施例13D的产物(0.030g，0.058mmol)和(R)-2-乙酰氧基-2-苯乙酸(0.025g，0.128mmol)，而得到标题化合物，灰白色固体。
{(1S)-2-{(2S)-2-[(4-{[(4-氟苯基){4-[({(2S)-1-[(2R)-2-苯基-2-哌啶-1-基乙酰基]吡咯烷-2-基}羰基)氨基]苄基}氨基]甲基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-2-氧代-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基}氨基甲酸甲基酯
Figure 341603DEST_PATH_IMAGE808
(S)-2-(4-(((4-氟苯基)(4-((S)-吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基)氨基)甲基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在环境温度用三氟乙酸处理实施例13C(2.25g，3.14mmol)/二氯甲烷(20ml)溶液，每30分钟添加1mL，总共4mL。严密监控反应以便实现双-boc，单-boc，和未反应的化合物的良好分布。将混合物用碳酸氢钠溶液洗涤，萃取到二氯甲烷中，浓缩，和用0-40%甲醇/二氯甲烷通过combi-flash 40g二氧化硅柱提纯而得到0.632g(33%)的含单个Boc基团的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE809
(S)-2-(4-(((4-氟苯基)(4-((S)-1-((R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基)氨基)甲基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
如实施例81A中处理实施例114A的产物(0.26g，0.42mmol)和(R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酸(0.12g，0.55mmol)，而得到0.20g(58%)的标题化合物，白色固体。
Figure 762220DEST_PATH_IMAGE810
(S)-N-(4-(((4-氟苯基)(4-((S)-吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基)氨基)甲基)苯基)-1-((R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
实施例114B的产物(0.20g，0.24mmol)被溶解在二氯甲烷(3ml)中并且在环境温度用三氟乙酸(2mL)处理2小时。浓缩溶液，在25%异丙醇/氯仿中吸收，用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩而得到0.16g(91%)的标题化合物。
实施例114D
{(1S)-2-{(2S)-2-[(4-{[(4-氟苯基){4-[({(2S)-1-[(2R)-2-苯基-2-哌啶-1-基乙酰基]吡咯烷-2-基}羰基)氨基]苄基}氨基]甲基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-2-氧代-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基}氨基甲酸甲基酯
如实施例81A中处理实施例114C的产物(0.040g，0.056mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酸(0.014g，0.067mmol)，而得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE811
[(1S)-1-({(2S)-2-[(4-{[(4-氟苯基){4-[({(2S)-1-[(2R)-2-苯基-2-哌啶-1-基乙酰基]吡咯烷-2-基}羰基)氨基]苄基}氨基]甲基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸甲基酯
如实施例81A中处理实施例114C的产物(0.040g，0.056mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸(0.011g，0.067mmol)，而得到标题化合物。
Figure 172473DEST_PATH_IMAGE812
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双(1-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基](苯基)乙酰基}吡咯烷-2-甲酰胺)
用二氯甲烷代替DMF，使用描述于实施例13E中的方法处理实施例13D的产物和2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-苯乙酸，得到三个立体异构体的混合物。实施例116的标题化合物是第一个从色谱洗脱的异构体。
Figure DEST_PATH_IMAGE813
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双(1-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基](苯基)乙酰基}吡咯烷-2-甲酰胺)
提纯实施例116来分离实施例117的标题化合物，第二个洗脱异构体。
Figure 958026DEST_PATH_IMAGE814
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双(1-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基](苯基)乙酰基}吡咯烷-2-甲酰胺)
提纯实施例116来分离实施例118的标题化合物，第三个洗脱异构体。
Figure DEST_PATH_IMAGE815
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双(1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基](苯基)乙酰基}吡咯烷-2-甲酰胺)
用二氯甲烷代替DMF，使用描述于实施例13E中的方法处理实施例13D的产物和2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-苯乙酸，得到立体异构体的混合物。实施例119的标题化合物是第一个从色谱洗脱的异构体。
Figure 883257DEST_PATH_IMAGE816
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双(1-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基](苯基)乙酰基}吡咯烷-2-甲酰胺)
提纯实施例119来分离实施例120的标题化合物，第二个洗脱异构体。
Figure DEST_PATH_IMAGE817
(2S,2'S)-N,N'-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基)]双{1-[(2S)-3,3-二甲基-2-(1,3-噻唑-2-基氨基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
Figure 45248DEST_PATH_IMAGE818
(S,2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(1-((S)-3,3-二甲基-2-硫代脲基(thioureido)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺)
在环境温度，实施例79B的产物(0.075g，0.104mmol)被溶解在二氯甲烷(2ml)中，并且用芴基甲氧基羰基异硫氰酸酯(fluorenylmethoxycarbonyl isothiocyanate)(0.061g，0.218mmol)处理和搅拌4小时。滴加二乙胺(0.50ml)并且搅拌所得的溶液1小时，然后浓缩至干燥而得到标题化合物。
实施例121B
(2S,2'S)-N,N'-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基)]双{1-[(2S)-3,3-二甲基-2-(1,3-噻唑-2-基氨基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
实施例121A的产物(0.087g，0.103mmol)被溶解在乙醇中(1ml)并且用氯乙醛(0.040ml，0.310mmol)处理和在70℃加热溶液18小时，在此时添加另一0.04ml的氯乙醛以便推动反应完成。溶液被浓缩并且通过combi-flash 12g二氧化硅柱提纯，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，随后第二柱，用0-15%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱而得到3.5mg的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE819
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双(1-{(2R)-2-[乙酰基(乙基)氨基]-2-苯乙酰}吡咯烷-2-甲酰胺)
Figure 372324DEST_PATH_IMAGE820
(R)-2-(乙基氨基)-2-苯乙酸叔丁基酯
向(R)-2-氨基-2-苯乙酸叔丁基酯盐酸盐(0.25g，1.026mmol)/MeOH(10.26ml)溶液中添加10% Pd/C(0.080g，1.026mmol)。将所得的混合物冷却至0℃，和添加乙醛(0.576ml，10.26mmol)。在0℃搅拌所得的混合物10-15分钟，移走冰浴，并且将混合物置于氢气气球下并且在室温搅拌45分钟。使混合物滤过硅藻土(Celite)，用甲醇洗涤，和在真空中浓缩该滤液而得到标题化合物(0.267g)。
Figure DEST_PATH_IMAGE821
(R)-2-(N-乙基乙酰氨基)-2-苯乙酸叔丁基酯
在98℃搅拌实施例122A的产物(0.267g，1.135mmol)/乙酸酐(1.073ml，11.35mmol)和吡啶(0.918ml，11.35mmol)溶液2小时。在CH2Cl2和1N HCl溶液之间分配混合物，并且分离有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩。在硅胶上使用1-35%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(0.083g，27%)。
(R)-2-(N-乙基乙酰氨基)-2-苯乙酸
向实施例122B的产物(81mg，0.293mmol)/CH2Cl2(3ml)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.5ml，0.293mmol)，和在室温搅拌所得的混合物1小时。在真空中浓缩该混合物而得到标题化合物(50mg，77%)。
实施例122D
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双(1-{(2R)-2-[乙酰基(乙基)氨基]-2-苯乙酰}吡咯烷-2-甲酰胺)
用实施例122C的产物代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例13D的产物(0.024g，0.047mmol)经受实施例24E中所述的程序，而得到标题化合物，TFA盐(7mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE823
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S,3aS,6aS)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2,1(2H)-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
Figure 6885DEST_PATH_IMAGE824
(2S,3aS,6aS)-六氢环戊二烯并[b]吡咯-1,2(2H)-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯
向在室温下的(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]-辛烷-3-甲酸苄基酯盐酸盐(0.50g，1.8mmol)/CH2Cl2(8.9ml)溶液中添加重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(0.45ml，2.0mmol)和Hunig碱(0.77ml，4.4mmol)而得到棕褐色溶液。在室温下搅拌该混合物2小时，然后用CH2Cl2稀释，用饱和碳酸氢钠溶液，和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩，而得到标题化合物(0.56g，91%收率)。
(2S,3aS,6aS)-1-(叔丁氧羰基)八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸
向实施例123A的产物(0.56g，1.6mmol)/MeOH(8.0ml)溶液中添加Pd(OH)2/碳。排空混合物并且通过气球引入H2气氛。搅拌该混合物过夜，然后过滤并且在减压下除去溶剂，而得到标题化合物(0.42g，102%收率)。
Figure 706988DEST_PATH_IMAGE826
(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-2,2'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁基酯)
用实施例123B的产物代替N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸，使用实施例13C的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(0.95g，100%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE827
(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-N,N'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))二(八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-甲酰胺)
用实施例123C的产物代替实施例13C的产物，使用实施例13D的方法制备标题化合物而得到标题化合物().17g，81%)。
实施例123E
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S,3aS,6aS)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2,1(2H)-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
用实施例123D的产物代替实施例13D的产物，使用实施例13E的方法制备标题化合物而得到标题化合物(75mg，41%收率)。
Figure 888570DEST_PATH_IMAGE828
(2S,3aS,6aS,2'S,3a'S,6a'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(2R)-2-苯基-2-哌啶-1-基乙酰基]八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-甲酰胺}
向实施例123D的产物(0.17g，0.29mmol)，(R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酸-TFA盐(0.21g，0.67mmol)，和HATU(0.24g，0.64mmol)/CH2Cl2(2.9ml)的混合物中添加Hunig碱(0.41ml，2.3mmol)，并且在室温下搅拌反应1小时。混合物然后在减压下浓缩并且通过通过柱色谱法提纯，用30-70%乙酸乙酯/己烷洗脱，而得到标题化合物(39mg，13%收率)。
[(1S)-1-{[(2S)-2-{[4-({(4-氟苯基)[4-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酰基}-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸甲基酯
Figure 281505DEST_PATH_IMAGE830
(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)二(2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯)
用(S)-1-(叔丁氧羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸，使用实施例13C的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(0.64g，96%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE831
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))二(2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺)
用实施例125A的产物代替实施例13C的产物，使用实施例13D的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(0.50g，109%收率)。
实施例125C
[(1S)-1-{[(2S)-2-{[4-({(4-氟苯基)[4-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酰基}-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸甲基酯
用实施例125B的产物代替实施例13D的产物，使用实施例13E的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(0.15g，45%收率)。
Figure 181328DEST_PATH_IMAGE832
(4S,4'S)-4,4'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基)}双(1,3-噁唑烷-3-甲酸)二苄基酯
使用描述于实施例43中的方法处理实施例13B的产物(100mg，0.311mmol)和(S)-3-(苄氧基羰基)噁唑烷-4-甲酸(195mg，0.778mmol)，得到215mg(88%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE833
(2S,4S,2'S,4'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{4-羟基-1-[(2R)-2-苯基-2-哌啶-1-基乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
实施例127A
(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
向(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(3.9g，29.7mmol)/THF(26.7ml)和水(13.3ml)溶液中添加重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(7.14g，32.7mmol)和氢氧化钠(2.0N，22.9ml，45.8mmol)和在室温下搅拌混合物过夜。然后向混合物中添加10%柠檬酸(50ml)随后EtOAc并且用水和盐水萃取。有机萃取物被干燥，过滤并且浓缩，得到5.31g(77%)的标题化合物。
Figure 685122DEST_PATH_IMAGE834
(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-甲酸
向实施例127A(5.31g，22.96mmol)和咪唑(7.82g，115mmol)/二氯甲烷(106ml)和DMF(21.3ml)溶液中添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(7.61g，50.5mmol)和在室温下搅拌混合物过夜。然后向混合物中添加水(425ml)并且用EtOAc萃取溶液并且有机萃取物浓缩成残余物，将其溶于25%EtOAc和75%己烷，然后用盐水萃取并且有机萃取物浓缩成固体。所得的固体被溶解在甲醇(65ml)和水(85ml)中，然后添加氢氧化锂一水合物(1.93g，46mmol)并且在室温下搅拌溶液2小时。然后，添加水(106ml)和1N盐酸水溶液直到达到pH 2。该混合物然后用25%EtOAc和75%己烷的混合物萃取，有机萃取物被干燥，过滤并且浓缩而得到标题化合物，无色固体。
Figure DEST_PATH_IMAGE835
(3S,3'S,5S,5'S)-5,5'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯)
使用描述于实施例43中的方法处理实施例127B的产物(161mg，0.467mmol)和实施例13B的产物(50mg，0.156mmol)，得到110mg(72%)的标题化合物。
Figure 658894DEST_PATH_IMAGE836
(2S,2'S,4S,4'S)-N,N'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺)
实施例127C的产物(110mg，0.113mmol)被溶解在三氟乙酸(6ml)，水(0.2ml)和二氯甲烷(0.3ml)中和在室温下搅拌混合物2小时。然后浓缩混合物至油，将其溶解在75%CHCl3和25%异丙醇中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，有机萃取物被分离，干燥，过滤并且浓缩而得到标题化合物，无色固体。
Figure DEST_PATH_IMAGE837
(2S,4S,2'S,4'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{4-羟基-1-[(2R)-2-苯基-2-哌啶-1-基乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
使用描述于实施例43中的方法处理实施例127D的产物(30mg，0.055mmol)和(R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酸(36mg，0.164mmol)，得到8mg(15%)的标题化合物。
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(2-氧代吡咯烷-1-基)(苯基)乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
(R)-4-(2-叔丁氧基-2-氧代-1-苯基乙基氨基)丁酸乙基酯
将(R)-2-氨基-2-苯乙酸叔丁基酯盐酸盐(0.5g，2.051mmol)，4-溴丁酸乙酯(0.44g，2.26mmol)，和K2CO3(1.13g，8.21mmol)/CH3CN(10ml)的混合物加热至50℃40小时。用EtOAc稀释混合物并且然后用H2O和盐水洗涤。有机物然后被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。通过色谱法提纯(硅胶，40%EtOAc/己烷)得到486mg(74%)的标题化合物。
Figure 609850DEST_PATH_IMAGE840
(R)-4-(2-叔丁氧基-2-氧代-1-苯基乙基氨基)丁酸
在环境温度搅拌实施例128A的产物(480mg，1.49mmol)和NaOH(299mg，7.47mmol)/MeOH(10mL)1小时。向混合物中添加HCl(1M)并且用EtOAc萃取。有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到310mg(71%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE841
(R)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯乙酸叔丁基酯
在环境温度搅拌实施例128B的产物(307mg，1.05mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(602mg，3.14mmol)/吡啶(5ml)和二甲基甲酰胺(5ml)16小时。用EtOAc稀释混合物并且用H2O和盐水洗涤。有机物被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。通过色谱法提纯(硅胶，60%EtOAc/己烷)得到249mg(86%)的标题化合物。
(R)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯乙酸
在环境温度搅拌实施例128C的产物(245mg，0.89mmol)/三氟乙酸(5ml)2小时。浓缩混合物，得到201mg(100%)的标题化合物。
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(2S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯乙酰]吡咯烷-2-甲酰胺}
使用描述于实施例7F中的方法处理实施例128D的产物(42.5mg，0.194mmol)和实施例13E(50mg，0.087mmol)，得到三种立体异构体。标题化合物是第一个洗脱异构体并且用饱和NaHCO3水溶液中和HPLC级分，随后用异丙醇/CH2Cl2的混合物(1:3比例；3×100ml)萃取和分离标题化合物。实施例129的标题化合物第二个洗脱并且实施例130的标题化合物第三个洗脱。
Figure 510994DEST_PATH_IMAGE844
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(2-氧代吡咯烷-1-基)(苯基)乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
标题化合物，实施例129，是实施例128E的程序中所述的第二个洗脱化合物。用饱和NaHCO3水溶液中和HPLC级分，随后用异丙醇/CH2Cl2的混合物(1:3比例；3×100ml)萃取并且分离得到26mg(25%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE845
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(2-氧代吡咯烷-1-基)(苯基)乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
标题化合物，实施例130，是实施例128E的程序中所述的第三个洗脱化合物。用饱和NaHCO3水溶液中和HPLC级分，随后用异丙醇/CH2Cl2的混合物(1:3比例；3×100ml)萃取并且分离得到13mg(12%)的标题化合物。
Figure 868901DEST_PATH_IMAGE846
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(2R)-2-(乙基氨基)-2-苯乙酰]吡咯烷-2-甲酰胺}
(R)-2-(乙基氨基)-2-苯乙酸
实施例122A的产物经受实施例122C中所述的程序而得到标题化合物。
Figure 415420DEST_PATH_IMAGE848
(R)-2-(叔丁氧羰基(乙基)氨基)-2-苯乙酸
向实施例131A的产物(0.23g，1.28mmol)/MeOH(5ml)溶液中添加Hunig碱(0.90ml，5.13mmol)和重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(0.56g，2.57mmol)。在室温搅拌该混合物22小时并且在CH2Cl2和1N HCl溶液之间分配。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩。在硅胶上使用0-4% MeOH/CH2Cl2的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(0.086g，24%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE849
(1R,1'R)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(2-氧代-1-苯乙烷-2,1-二基)双(乙基氨基甲酸叔丁基酯)
用实施例131B的产物代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例13D的产物(0.062g，0.120mmol)经受实施例2中所述的程序，而得到标题化合物(0.0427g，34%)。
实施例131D
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(2R)-2-(乙基氨基)-2-苯乙酰]吡咯烷-2-甲酰胺}
向实施例131C的产物(0.043g，0.041mmol)/CH2Cl2(1.5ml)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.75ml，0.041mmol)，并且在室温搅拌溶液45分钟。在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配混合物，并且有机层用无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物(18mg，51%)。
Figure 818938DEST_PATH_IMAGE850
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双(1-{(2R)-2-[乙基(1-甲基乙基)氨基]-2-苯乙酰}吡咯烷-2-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE851
(R)-2-(乙基(异丙基)氨基)-2-苯乙酸叔丁基酯
向实施例122A的产物(0.098g，0.416mmol)/EtOH(5ml)溶液中添加丙酮(0.031ml，0.416mmol)，乙酸(0.024ml，0.416mmol)，和氰基硼氢化钠(0.039g，0.625mmol)，并且在室温搅拌所得的混合物8小时。在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配混合物，并且有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩。在硅胶上使用0-1% MeOH/CH2Cl2的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(0.0352g，31%)。
Figure 32882DEST_PATH_IMAGE852
(R)-2-(乙基(异丙基)氨基)-2-苯乙酸
实施例132A的产物(0.035g，0.13mmol)经受实施例122C中所述的程序而得到标题化合物(0.027g)。
实施例132C
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双(1-{(2R)-2-[乙基(1-甲基乙基)氨基]-2-苯乙酰}吡咯烷-2-甲酰胺)
用实施例132B的产物代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸，实施例13D的产物(0.030g，0.058mmol)经受实施例13E中所述的程序，而得到标题化合物(0.011g，21%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE853
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(1S)-1-环戊基-2-氧代乙烷-2,1-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
如实施例25B中处理实施例13D的产物(0.035g，0.068mmol)和(S)-2-环戊基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸(0.030g，0.149mmol)，而得到标题化合物，灰白色固体。
Figure 838DEST_PATH_IMAGE854
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-4-羟基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
如实施例25B中处理实施例13D的产物(0.035g，0.068mmol)和(S)-4-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸(0.027g，0.149mmol)，而得到标题化合物，灰白色固体。
Figure DEST_PATH_IMAGE855
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-乙基-1-氧代戊烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
Figure 34653DEST_PATH_IMAGE856
(S)-3-乙基-2-(甲氧基羰基氨基)戊酸
如实施例25A中处理(S)-2-氨基-3-乙基戊酸(1.0g，6.89mmol)，而得到1.02g(73%)的标题化合物，蜡状固体。
实施例135B
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-乙基-1-氧代戊烷-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲基酯
如实施例25B中处理实施例13D的产物(0.040g，0.078mmol)和实施例135A的产物(0.035g，0.171mmol)，而得到标题化合物，灰白色固体。
Figure DEST_PATH_IMAGE857
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2,1-二基][(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
使用描述于实施例43中的方法处理实施例127D的产物(30mg，0.057mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(26.8mg，0.142mmol)，得到8.5mg(15%)的标题化合物。
Figure 152782DEST_PATH_IMAGE858
(2S,2'S)-N,N'-{[(3,4-二氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(2R)-2-苯基-2-哌啶-1-基乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
用二氯甲烷代替DMF，使用描述于实施例13E中的方法处理实施例89D的产物和(R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酸盐酸盐，得到标题化合物(55.5mg，25%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE859
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(4,4-二氟哌啶-1-基)(苯基)乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
Figure 283549DEST_PATH_IMAGE860
(S)-1-2-溴-2-苯乙酸苯乙基酯
向α-溴苯基乙酸(11.20g，52.1mmol)，(S)-(-)-1-苯基乙醇(8.2ml，67.9mmol)和DMAP(0.63g，5.2mmol)/CH2Cl2(100ml)的混合物中添加EDAC(13.80g，72.0mmol)。在室温下搅拌所得的混合物3小时，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2x100ml)和盐水(100ml)洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩，然后通过柱色谱法提纯，而得到标题化合物(12.6g，76%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE861
(S)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-苯乙酸1-苯乙基酯
向在室温下的实施例138A的产物(1.00g，3.13mmol)/四氢呋喃(20ml)溶液中添加三乙胺(1.75ml，12.5mmol)和碘化四丁铵(0.46g，1.25mmol)。搅拌该混合物5分钟并随后添加4,4-二氟哌啶盐酸盐(0.74g，4.70mmol)，在THF中的游离碱。在室温下搅拌该混合物1小时并随后加热到55℃过夜。冷却的混合物用盐水洗涤，浓缩，然后通过柱色谱法提纯(EtOAc-己烷)，而得到标题化合物(1.04g，92%收率)。
Figure 625668DEST_PATH_IMAGE862
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-苯乙酸
向在室温下的实施例138B的产物(1.04g，2.89mmol)/CH2Cl2(6ml)溶液中添加三氟乙酸(2.0ml)和搅拌该混合物48小时。在减压下浓缩混合物，并且在甲苯中吸收残余物。在减压下浓缩混合物，并且在真空烘箱中在50℃干燥，而得到标题化合物(TFA盐)，浅黄色固体(1.07g，100%)。
实施例138D
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(4,4-二氟哌啶-1-基)(苯基)乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
用实施例138C的产物代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸，使用实施例13E的方法制备标题化合物而得到三种非对映体的混合物。通过柱色谱法分离标题化合物(176mg，31%收率)，第一个洗脱非对映体。
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(4,4-二氟哌啶-1-基)(苯基)乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
由实施例138D的柱色谱分离标题化合物(77mg，14%收率)，第二个洗脱非对映体。
Figure 209096DEST_PATH_IMAGE864
(2S,2'S)-N,N'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双(甲烷二基苯-4,1-二基)}双{1-[(4,4-二氟哌啶-1-基)(苯基)乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺}
由实施例138D的柱色谱分离标题化合物(49mg，9%收率)，作为第三个洗脱非对映体洗脱。
Figure DEST_PATH_IMAGE865
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基(6-甲氧基苯-3,1-二基)氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2,1-二基][(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
Figure 130916DEST_PATH_IMAGE866
(2S,3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸
向在室温下的(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.50g，3.8mmol)/CH2Cl2(19ml)溶液中添加重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(0.96ml，4.2mmol)和Hunig碱(1.32ml，7.6mmol)而得到棕褐色溶液。在室温下搅拌反应过夜并随后用CH2Cl2稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在减压下浓缩水层并随后悬浮在甲醇中并且过滤。然后在减压下除去溶剂，而得到标题化合物(0.91g，103%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE867
(2S,2'S,3S,3'S)-2,2'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯)
用实施例141A的产物代替N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸，使用实施例13C的方法制备标题化合物而得到标题化合物(0.51g，77%收率)。
Figure 319452DEST_PATH_IMAGE868
(2S,2'S,3S,3'S)-N,N'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺)
用实施例141B的产物代替实施例13C的产物，使用实施例13D的方法制备标题化合物而得到标题化合物(0.28g，76%收率)。
实施例141D
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基(6-甲氧基苯-3,1-二基)氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2,1-二基][(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
用实施例141C的产物代替实施例13D的产物，使用实施例13E的方法制备标题化合物而得到标题化合物(0.15g，45%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE869
[(1R)-1-{[(2S)-2-{[4-({(4-氟苯基)[4-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}-5-甲基吡咯烷-2-基]羰基}氨基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸甲基酯
Figure 629211DEST_PATH_IMAGE870
(2S)-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基-2-乙基-酯
按照由以下文献所述的方法，由(2S)-5-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-乙基酯制备标题化合物：Collado et al.  J.  Org.  Chem.  1995, 60, 5011-5015。
Figure DEST_PATH_IMAGE871
(2S)-1-(叔丁氧羰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酸
向实施例142A的产物(0.068g，0.264mmol)/MeOH(2.64ml)溶液中添加NaOH(10.57mg，0.264mmol)，和在室温搅拌所得的混合物过夜。在CH2Cl2和1N HCl水溶液之间分配混合物，并且分离有机层和用无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物(0.050g，83%)。
实施例142C
[(1R)-1-{[(2S)-2-{[4-({(4-氟苯基)[4-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}-5-甲基吡咯烷-2-基]羰基}氨基)苄基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸甲基酯
用实施例142B的产物代替N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸，并且用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，使用描述于实施例1C-1E中的程序，由实施例13B的产物制备标题化合物，和通过硅胶色谱法提纯最终产物，用0-3%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-3,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE873
4-氟-N,N-双(3-硝基苄基)苯胺
使用描述于实施例1A中的方法处理4-氟苯胺和3-硝基苄基溴而得到1.46g(87%)的标题化合物。
Figure 691025DEST_PATH_IMAGE874
N,N-双(3-氨基苄基)-4-氟苯胺
向在室温的实施例143A的产物(0.450g，1.180mmol)/THF(4ml)，乙醇(1.00ml)和水(4.00ml)的浆液中添加氯化铵(0.189g，3.54mmol)随后铁(0.329g，5.90mmol)和混合物被加热到80℃。在3小时后，使混合物滤过硅藻土(Celite)，浓缩和残余物在水和25%异丙醇-CHCl3之间分配。有机相被干燥(Na2SO4)并且浓缩。在真空烘箱中干燥固体而得到321mg(85%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE875
(2S,2'S)-2,2'-(3,3'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(3,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
使用描述于实施例41中的方法处理实施例143B的产物和(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(Aldrich)而得到495mg(69%)的标题化合物。
(2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(3,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
使用描述于实施例47B中的方法处理实施例143C的产物而得到341mg(96%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE877
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-3,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
使用描述于实施例41中的方法处理实施例143D的产物和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸，而得到460mg(81%)的标题化合物。
Figure 683568DEST_PATH_IMAGE878
(3S,3'S)-3,3'-{[(4-氟苯基)亚氨基]双[甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基羰基]}二吗啉-4-甲酸二甲基酯
用二氯甲烷代替DMF，使用描述于实施例13E中的方法处理实施例13D的产物和(S)-4-(甲氧基羰基)吗啉-3-甲酸，得到标题化合物(0.21g，52%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE879
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(2S,3S)-3-甲基吡咯烷-2,1-二基][(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
Figure 179272DEST_PATH_IMAGE880
(2S,3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲基吡咯烷-2-甲酸
用(2S,3S)-3-甲基吡咯烷-2-甲酸代替(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸，使用实施例141A的方法制备标题化合物而得到标题化合物(0.31g，74%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE881
(2S,2'S,3S,3'S)-2,2'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯)
用实施例145A的产物代替N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸，使用实施例13C的方法制备标题化合物而得到标题化合物(0.32g，70%收率)。
Figure 36369DEST_PATH_IMAGE882
(2S,2'S,3S,3'S)-N,N'-(4,4'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(4,1-亚苯基))双(3-甲基吡咯烷-2-甲酰胺)
用实施例145B的产物代替实施例13C的产物，使用实施例13D的方法制备标题化合物而得到标题化合物(0.20g，86%收率)。
实施例145D
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基(6-甲氧基苯-3,1-二基)氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基[(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2,1-二基][(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
用实施例145C的产物代替实施例13D的产物，使用实施例13E的方法制备标题化合物而得到标题化合物(55mg，33%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE883
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-3,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
Figure 668339DEST_PATH_IMAGE884
4-氟-N,N-双(3-硝基苄基)苯胺
使用描述于实施例32A中的方法处理4-氟苯胺和3-硝基苄基溴，得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE885
N,N-双(3-氨基苄基)-4-氟苯胺
实施例146A的产物(1g，2.62mmol)，氯化铵(0.4965g，9.28mmol)和铁(0.7849g，14.05mmol)在THF(12ml)/乙醇(12.00ml)/水(3.00ml)中合并并且升温至80℃。在18小时后，添加另外的氯化铵(0.5162g，9.65mmol)和铁(0.8541g，15.29mmol)并且继续加热3天。反应混合物滤过硅藻土塞并且浓缩。在EtOAc中吸收残余物并且用水(2×)，盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，和浓缩。使用标题化合物而没有提纯。
Figure 12512DEST_PATH_IMAGE886
(2S,2'S)-2,2'-(3,3'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(3,1-亚苯基)双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
用二氯甲烷代替DMSO，使用描述于实施例1C中的方法处理实施例146B的产物，得到标题化合物(1.34g，71%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE887
(2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(3,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
使用描述于实施例1D中的方法处理实施例146C的产物，得到标题化合物。
Figure 995511DEST_PATH_IMAGE888
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基苯-3,1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
使用描述于实施例1E中的方法处理实施例146D的产物并且使用快速色谱法提纯(硅胶，MeOH/二氯甲烷)，得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE889
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基(6-甲氧基苯-3,1-二基)氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
Figure 328404DEST_PATH_IMAGE890
4-氟-N,N-双(4-甲氧基-3-硝基苄基)苯胺
使用描述于实施例1A中的方法处理4-氟苯胺和4-甲氧基-3-硝基苄基溴而得到2.33g(91%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE891
N,N-双(3-氨基-4-甲氧基苄基)-4-氟苯胺
使用描述于实施例143B中的方法处理实施例147A的产物而得到1.64g(81%)的标题化合物。
Figure 877197DEST_PATH_IMAGE892
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(2-甲氧基-5,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
使用描述于实施例41中的方法处理实施例147B的产物和(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(Aldrich)，而得到2.49g(75%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE893
(2S,2'S)-N,N'-(5,5'-(4-氟苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(2-甲氧基-5,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
使用描述于实施例47B中的方法处理实施例147C的产物而得到1.82g(99%)的标题化合物。LC/MS (M+H) m/z = 576; 停留时间1.13分钟。
实施例147E
([(4-氟苯基)亚氨基]双{甲烷二基(6-甲氧基苯-3,1-二基)氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]})双氨基甲酸二甲基酯
使用描述于实施例41中的方法处理实施例147D的产物和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸，而得到250mg(48%)的标题化合物。
Figure 710111DEST_PATH_IMAGE894
[(1S)-1-{[(2S)-2-(5-{[({2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1,3-苯并噁唑-5-基}甲基)(苯基)氨基]甲基}-1,3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸甲基酯
实施例148AA
4-(溴甲基)-1-氯-2-硝基苯
在40℃向(4-氯-3-硝基苯基)甲醇(5.0g，26.6mmol)/甲苯(100ml)溶液中添加三溴化磷(0.879ml，9.32mmol)。在100℃搅拌反应混合物15分钟并且在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩而得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE895
N-(4-氯-3-硝基苄基)苯胺
向4-氯-3-硝基苯甲醛(10.0g，53.9mmol)和苯胺(2.34ml，25.7mmol)/乙醇(200mL)溶液中添加乙酸(7.35ml，128mmol)，随后分批添加氰基硼氢化钠(4.84g，77mmol)。在室温搅拌所得的混合物2.5小时并且浓缩至真空。在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物，并且有机层用无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物，将其在硅胶上通过柱色谱法提纯，使用0-1%甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度，而得到标题化合物(5.7g，85%)。
N,N-双(4-氯-3-硝基苄基)苯胺
向实施例148A的产物(4.0g，15.23mmol)和实施例148B的产物(7.63g，30.5mmol)/DMF(150mL)溶液中添加Hunig碱(8.0ml，45.7mmol)，并且在90℃搅拌所得的混合物过夜。将混合物冷却至室温并且在CH2Cl2和H2O之间分配，并且有机层用无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物，将其在硅胶上通过柱色谱法提纯，使用0-5%甲醇/二氯甲烷溶剂梯度，而得到标题化合物。
N,N-双(3-氨基-4-氯苄基)苯胺
向实施例148C的产物(0.304g，0.703mmol)/EtOH(10ml)，THF(10ml)和H2O(2.5ml)溶液中添加铁粉(0.393g，7.03mmol)，随后添加氯化铵(0.188g，3.52mmol)。在90℃搅拌所得的混合物2小时并随后滤过硅藻土并且用乙醇洗涤。在真空中浓缩该滤液，和在CH2Cl2和H2O之间分配残余物，并且有机层用无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物，将其在硅胶上通过柱色谱法提纯，使用0-0.1% MeOH/CH2Cl2溶剂梯度，得到标题化合物(0.259gm, 99%)。
Figure 848149DEST_PATH_IMAGE898
(2S,2'S)-2,2’-(5,5'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(2-氯-5,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向实施例148D的产物(0.50g，1.343mmol)/DMF(6.7ml)和吡啶(6.7ml)溶液中添加(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.723g，3.36mmol)和1-[3-(二甲基氨基-丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.57g，13.43mmol)。在室温搅拌所得的混合物过夜，并且然后在乙酸乙酯和1N HCl水溶液之间分配。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩而得到粗产物，将其在硅胶上通过柱色谱法提纯，使用0-2% MeOH/CH2Cl2的溶剂梯度，得到标题化合物(0.875g，85%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE899
(2S,2'S)-2,2’-(5,5'-(苯基氮烷二基)双(亚甲基)双(苯并[d]噁唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向实施例148E的产物(0.366g，0.477mmol)/1,4-二氧杂环己烷(5ml)溶液中添加1,10-菲咯啉(0.086g，0.477mmol)，碳酸铯(0.933g，2.86mmol)和碘化铜(I)(0.045g，0.239mmol)。在110℃搅拌所得的混合物3.5天。冷却的混合物在CH2Cl2和H2O之间分配，并且有机层用无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物，将其在硅胶上通过柱色谱法提纯，使用0-5% MeOH/CH2Cl2溶剂梯度，而得到标题化合物(0.150g，45%)。
Figure 392394DEST_PATH_IMAGE900
N,N-双((2-((S)-吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)苯胺
向实施例148F的产物(0.150g，0.216mmol)/CH2Cl2(2ml)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1ml，0.216mmol)。在室温搅拌所得的混合物30分钟和在真空中浓缩。在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配混合物，并且有机层用无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物，将其在硅胶上通过柱色谱法提纯，使用0-14% MeOH/CH2Cl2溶剂梯度，而得到标题化合物(44.3mg，42%)。
实施例148H
[(1S)-1-{[(2S)-2-(5-{[({2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1,3-苯并噁唑-5-基}甲基)(苯基)氨基]甲基}-1,3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲基丙基]氨基甲酸甲基酯
实施例148G的产物(0.019g，0.038mmol)经受实施例24E中所述的程序而得到标题化合物，TFA盐(6mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE901
N-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-(4-{[{4-[(E)-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}乙烯基]苄基}(苯基)氨基]甲基}苯基)-L-脯氨酰胺
实施例149A
4-((二乙氧基磷酰基)甲基)苯甲酸甲基酯
在150℃加热4-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(12.5g，54.6mmol)/亚磷酸三乙酯(20ml，114mmol)溶液2小时。冷却后，在真空条件下浓缩溶液。通过色谱法提纯(硅胶，0-2%甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物。
Figure 589020DEST_PATH_IMAGE902
(S,E)-2-(4-(甲氧基羰基)苯乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向冷却至-78℃的实施例149A的产物(4.02g，14.05mmol)/THF(50ml)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M，在THF中，12.05ml，12.05mmol)并且在-78℃搅拌所得的溶液另外1小时。然后滴加(S)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.0g，10.04mmol)/THF(20ml)溶液，然后除去冷却浴并且在反应达到室温后，将其维持在此温度另外的3小时。将EtOAc添加到溶液中并且用水萃取混合物。有机萃取物然后被干燥，过滤，浓缩并且通过色谱法提纯(硅胶，10-50% EtOAc/己烷)，得到2.05g(62%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE903
(S,E)-2-(4-(羟甲基)苯乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向冷却至-78℃的实施例149B的产物(1.0g，3.02mmol)/二氯甲烷(20ml)溶液中滴加氢化二异丁基铝(1.0M，在二氯甲烷中，10.56ml，10.56mmol)并且在-78℃搅拌所得的溶液10分钟，然后除去冷却浴并且在反应达到室温后，将其维持在此温度另外的1小时。向溶液中添加丙酮(1ml)，然后向其中添加EtOAc并且混合物用酒石酸钾钠水溶液萃取。有机萃取物然后被干燥，过滤，和浓缩而得到0.9g(98%)的标题化合物。
Figure 15453DEST_PATH_IMAGE904
(S,E)-2-(4-(溴甲基)苯乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向实施例149C的产物(0.9g，2.97mmol)/THF(50ml)溶液中添加树脂结合的三苯膦(5.93mmol)和四溴化碳(1.48g，4.45mmol)和在室温下搅拌所得的溶液2小时。然后滤出树脂，用THF洗涤并且合并的滤液然后被干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE905
(S,E)-2-(4-(((4-硝基苄基)(苯基)氨基)甲基)苯乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向实施例149D的产物(1.09g，2.97mmol)和N-(4-硝基苄基)苯胺(0.677g，2.97mmol)/DMF(10ml)溶液中添加碳酸钾(1.23g，8.9mmol)和在50℃加热混合物1小时。冷却后，向溶液中添加二氯甲烷并且用水萃取混合物。有机萃取物然后被干燥，过滤，浓缩并且通过色谱法提纯(硅胶，0-2%甲醇/二氯甲烷)，得到0.85g(56%)的标题化合物。
Figure 893410DEST_PATH_IMAGE906
(S,E)-2-(4-(((4-氨基苄基)(苯基)氨基)甲基)苯乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向实施例149E的产物(0.8g，1.56mmol)/乙醇(20ml)溶液中，在冰浴中冷却至0℃，然后添加氯化铋(III)(1.47g，4.67mmol)，随后按份添加硼氢化钠(943mg，24.92mmol)和使溶液升温至室温20分钟。添加甲醇并且通过过滤除去固体，浓缩滤液成油，将其用二氯甲烷再溶解并且用碳酸氢钠水溶液萃取。有机溶液然后被干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE907
(S)-2-(4-(((4-((E)-2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙烯基)苄基)(苯基)氨基)甲基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
使用描述于实施例43中的方法处理实施例149F的产物(700mg，1.45mmol)和(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(374mg，1.74mmol)，得到240mg(23%)的标题化合物。
Figure 416796DEST_PATH_IMAGE908
(S)-N-(4-((苯基(4-((E)-2-((S)-吡咯烷-2-基)乙烯基)苄基)氨基)甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
向实施例149G的产物(50mg，0.073mmol)/二氯甲烷(0.3ml)溶液中添加三氟乙酸(2.7ml)和在室温下搅拌所得的溶液20分钟。然后在真空条件下浓缩溶液，残余物溶于氯仿/异丙醇混合物并且用碳酸氢钠水溶液萃取，有机溶液然后被干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE909
N-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-(4-{[{4-[(E)-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}乙烯基]苄基}(苯基)氨基]甲基}苯基)-L-脯氨酰胺
使用描述于实施例43中的方法处理实施例149H的产物(35mg，0.73mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(33.1mg，0.175mmol)，得到33mg(55%)的标题化合物。
Figure 456427DEST_PATH_IMAGE910
(2S,2'S)-2,2’-[(苯基亚氨基)双(甲烷二基苯-4,1-二基氨基甲酰基)]二吡咯烷-1-甲酸二[(3S)-四氢呋喃-3-基]酯
实施例1D的产物(25mg，0.050mmol)，和碳酸(S)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基四氢呋喃-3-基酯(25.3mg，0.111mmol)被溶解在二氯甲烷(3ml)中，然后添加Hunig碱(0.026ml，0.151mmol)和在室温下搅拌混合物18小时。向溶液中添加二氯甲烷并且用水萃取混合物。有机萃取物然后被干燥，过滤，浓缩并且通过色谱法提纯(硅胶，0-10%甲醇/二氯甲烷)，得到28mg(77%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE911
以下实施例的标题化合物：
Figure 635736DEST_PATH_IMAGE912
在HCV 1b-Con-1复制子分析中显示出小于1 nM的EC50；
以下实施例的标题化合物：
在HCV 1b-Con-1复制子分析中显示出1nM至10nM的EC50；
以下实施例的标题化合物：
Figure 51805DEST_PATH_IMAGE914
在HCV 1b-Con-1复制子分析中显示出10nM至100nM的EC50；和
以下实施例的标题化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE915
在HCV 1b-Con-1复制子分析中显示出100nM至250nM的EC50。每一个化合物的抗HCV活性通过测量复制子中的荧光素酶报道基因在5%FBS的存在下的活性来确定。荧光素酶报道基因被置于代替HCV IRES的脊髓灰质炎病毒IRES的转译控制(translational control)下，并且使用HuH-7细胞来支持复制子的复制。
根据以上所述的方案和实施例类似地制备了以下化合物：
Figure 367379DEST_PATH_IMAGE916
。
Figure DEST_PATH_IMAGE917
。
Figure 905808DEST_PATH_IMAGE918
。
Figure DEST_PATH_IMAGE919
。
Figure 369150DEST_PATH_IMAGE920
。
Figure DEST_PATH_IMAGE921
。
Figure 583051DEST_PATH_IMAGE922
。
Figure DEST_PATH_IMAGE923
。
Figure 81028DEST_PATH_IMAGE924
。
Figure DEST_PATH_IMAGE925
。
Figure 462462DEST_PATH_IMAGE926
。
Figure DEST_PATH_IMAGE927
。
Figure 678680DEST_PATH_IMAGE928
。
Figure DEST_PATH_IMAGE929
。
Figure 374235DEST_PATH_IMAGE930
。
Figure DEST_PATH_IMAGE931
。
Figure 726719DEST_PATH_IMAGE932
。
Figure DEST_PATH_IMAGE933
。
Figure 154420DEST_PATH_IMAGE934
。
Figure DEST_PATH_IMAGE935
。
Figure 530038DEST_PATH_IMAGE936
。
。
Figure 216234DEST_PATH_IMAGE938
。
Figure DEST_PATH_IMAGE939
。
Figure 360907DEST_PATH_IMAGE940
。
此外，根据本发明可以类似地制备式I的以下化合物，
其中A选自表1a，B选自表1b，D选自表(Tablet)2，Y和Z各自独立地选自表3，并且A，B，和D各自独立地任选被一个或多个RA取代，并且其中X，L1，L2，L3和RA是如上所述的。优选地，X是N，L1和L2各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-(CH2)-)，和L3是键，其中L1和L2各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基，并且RT，RS，和RS'是如上所定义的。
Figure 474357DEST_PATH_IMAGE942
Figure DEST_PATH_IMAGE943
Figure 337271DEST_PATH_IMAGE944
Figure DEST_PATH_IMAGE945
Figure DEST_PATH_IMAGE947
。
使用各种本领域已知的分析，可以评估本发明化合物的抑制活性。例如，可以使用两种稳定的次基因组复制子细胞系用于细胞培养中的化合物表征：一种源自于基因型1a-H77和另一个源自于基因型1b-Con1，分别获自University of Texas Medical Branch(Galveston, TX)或Apath, LLC(St. Louis, MO)。复制子构造可以是双顺反子(bicistronic)次基因组复制子。基因型1a复制子构造包含源自于HCV的H77品系(1a-H77)的NS3-NS5B编码区。复制子还具有荧光虫荧光素酶报道者和新霉素磷酸转移酶(Neo)选择性标记。这两个编码区，通过FMDV 2a蛋白酶分离的，包括双顺反子复制子构造中的第一个顺反子，而第二个顺反子包含NS3-NS5B编码区，添加了适应性突变E1202g，K1691R，K1691R，K2040R和S2204I。1b-Con1复制子构造同于1a-H77复制子，区别在于HCV 5' UTR，3' UTR，和NS3-NS5B编码区源自于1b-Con1品系，和适应性突变是K1609E，K1846T和Y3005C。另外，1b-Con1复制子构造包含HCV IRES和荧光素酶基因之间的脊髓灰质炎病毒IRES。复制子细胞系可以被保持在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中，后者包含10%(v/v)胎牛血清(FBS)，100IU/ml青霉素，100mg/ml链霉素(Invitrogen)，和200mg/ml G418(Invitrogen)。
通过测量荧光素酶报道基因的活性，可以确定本发明化合物对HCV复制的抑制效果。例如，含复制子的细胞可以以5000细胞/孔的密度在100μL的含5%FBS的DMEM中接种到96孔板中。第二日，化合物可以被稀释在二甲亚砜(DMSO)中而在一系列八份对开稀释物(eight half-log dilutions)中形成200x储备液。稀释系列然后可以进一步在含5%FBS的培养基中被稀释100倍。具有抑制剂的培养基被添加到过夜细胞培养板中，后者已经包含100μL的具有5%FBS的DMEM。在人血浆的存在下测量抑制活性的分析中，来自过夜细胞培养板的培养基可以被替换为含40%人血浆和5%FBS的DMEM。细胞可以在组织培养恒温箱中被培养3天，在该时间后，可以将30μL的被动裂解缓冲液(passive Lysis Buffer)(Promega)添加到每个孔，并且然后培养各板15分钟，同时摇动而使细胞溶解。荧光素溶液(100μL, Promega)可以被添加到每个孔，并且荧光素酶活性可以用Victor II光度计(Perkin-Elmer)测量。可以为每一个化合物浓度计算HCV RNA复制的抑制百分率并且使用拟合至4-参数logistic方程的非线性回归曲线和GraphPad Prism 4软件，可以计算EC50值。使用以上所述的分析或类似的细胞型复制子分析，典型的本发明化合物显著地显示出相对于HCV复制的抑制活性。
本发明的特征还在于药物组合物，其包括本发明化合物。本发明的药物组合物可以包括一种或多种本发明化合物，其每个具有式I(或IA，IB或IC)。
另外，本发明的特征在于药物组合物，其包括本发明化合物的药用可接受的盐，溶剂化物，或前药。在没有限制的情况下，药用可接受的盐可以是两性离子的或者源自于药用可接受的无机或有机酸或碱。优选地，药用可接受的盐在没有不适当的毒性、刺激性或变态反应的情况下保持了化合物的游离酸或碱的生物有效性，具有合理的利益/风险比，对于预期使用来说是有效的，并且不是生物学或其他方面不期望的。
本发明进一步特征在于药物组合物，其包括本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)和另外的治疗剂。作为举例而非限制，这些其它治疗剂可以选自抗病毒药(例如抗HIV药，抗HBV药，或其它抗HCV药如HCV蛋白酶抑制剂，HCV聚合酶抑制剂，HCV解旋酶抑制剂，IRES抑制剂或NS5A抑制剂)，抗细菌剂，抗真菌剂，免疫调节剂，抗癌药或化疗药，抗炎药，反义RNA，siRNA，抗体，或用于治疗肝硬化或肝炎的药剂。这些其它治疗剂的具体实例包括但不局限于利巴韦林，α-干扰素，β-干扰素，聚乙二醇化干扰素-α，聚乙二醇化干扰素-λ，利巴韦林，viramidine，R-5158，硝唑尼特，金刚烷胺，Debio-025，NIM-811，R7128，R1626，R4048，T-1106，PSI-7851，PF-00868554，ANA-598，IDX184，IDX102，IDX375，GS-9190，VCH-759，VCH-916，MK-3281，BCX-4678，MK-3281，VBY708，ANA598，GL59728，GL60667，BMS-790052，BMS-791325，BMS-650032，GS-9132，ACH-1095，AP-H005，A-831，A-689，AZD2836，telaprevir，boceprevir，ITMN-191，BI-201335，VBY-376，VX-500 (Vertex)，PHX-B，ACH-1625，IDX136，IDX316，VX-813 (Vertex)，SCH 900518 (Schering-Plough)，TMC-435 (Tibotec)，ITMN-191 (Intermune，Roche)，MK-7009 (Merck)，IDX-PI (Novartis)，BI-201335 (Boehringer Ingelheim)，R7128 (Roche)，PSI-7851 (Pharmasset)，MK-3281 (Merck)，PF-868554 (Pfizer)，IDX-184 (Novartis)，IDX-375 (Pharmasset)，BILB-1941 (Boehringer Ingelheim)，GS-9190 (Gilead)，BMS-790052 (BMS)，Albuferon (Novartis)，利托那韦，另外的细胞色素P450单氧酶抑制剂，或其任何组合。
在一种实施方案中，本发明的药物组合物包括一种或多种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)，和一种或多种其它抗病毒药。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包括一种或多种本发明化合物(或其盐、溶剂化物或前药)，和一种或多种其它抗HCV药剂。例如，本发明的药物组合物可以包括具有式I，IA，IB或IC的本发明化合物(或其盐，溶剂化物或前药)，和选自HCV聚合酶抑制剂(包括核苷或非核苷类型的聚合酶抑制剂)，HCV蛋白酶抑制剂，HCV解旋酶抑制剂，CD81抑制剂，亲环素(cyclophilin)抑制剂，IRES抑制剂，或NS5A抑制剂的药剂。
在又一实施方案中，本发明的药物组合物包括一种或多种本发明化合物(或其盐，溶剂化物或前药)，和一种或多种其它抗病毒药，如抗HBV、抗HIV药，或抗A型肝炎、抗D型肝炎、抗E型肝炎或抗G型肝炎药。抗HBV药的非限制性实例包括阿德福韦，拉米夫定，和替诺福韦。抗HIV药物的非限制性实例包括利托那韦，洛匹那韦，茚地那韦，奈非那韦，沙奎那韦，安普那韦，atazanavir，替拉那韦，TMC-114，fosamprenavir，齐多夫定，拉米夫定，去羟肌苷，司他夫定，替诺福韦，扎西他滨，阿巴卡韦，依法韦仑(efavirenz)，奈韦拉平，delavirdine，TMC-125，L-870812，S-1360，恩夫韦地，T-1249，或其它HIV蛋白酶，逆转录酶，整合酶或融合抑制剂。任何其它令人期望的抗病毒药还可以包括在本发明的药物组合物中，如本领域技术人员理解的。
本发明的药物组合物典型地包括药用可接受的载体或赋形剂。合适的药用可接受的载体/赋形剂的非限制性实例包括糖(例如乳糖，葡萄糖或蔗糖)，淀粉(例如玉米淀粉或马铃薯淀粉)，纤维素或它的衍生物(例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素或乙酸纤维素)，油(例如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油或大豆油)，二醇(例如丙二醇)，缓冲剂(例如氢氧化镁或氢氧化铝)，琼脂，海藻酸，粉末黄蓍胶，麦芽，明胶，滑石，可可脂，无热原的水，等渗盐水，林格溶液，乙醇，或磷酸盐缓冲液。润滑剂，着色剂，脱模剂，涂层剂，甜味剂，调味剂或香料，防腐剂，或抗氧化剂也可以被包括在本发明的药物组合物中。
使用本领域众所周知的方法，本发明的药物组合物可以基于它们的给药途径来配制。例如，使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂，可以以无菌可注射的水性或油性(oleagenous)悬浮液的形式制备无菌可注射的制剂。直肠给药的栓剂可以通过混合药物与合适的无刺激性的赋形剂如可可脂或聚乙二醇来制备，其在常温下是固体但是在直肠温度是液体，并因此在直肠中融化并释放药物。口服用的固体剂型可以是胶囊，片剂，丸剂，粉末或颗粒。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖乳糖或淀粉混合。固体剂型也可包括除惰性稀释剂外的其它物质，如润滑剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包括缓冲剂。片剂和丸剂可以另外用肠溶衣来制备。口服用的液体剂型可以包括药用可接受的乳液，溶液，悬浮液，糖浆或酏剂，其包含在本领域中通常使用的惰性稀释剂。液体剂型也可包括润湿剂，乳化剂，悬浮剂，甜味剂，调味剂，或香料。本发明的药物组合物也可以以脂质体的形式给予，如美国专利6,703,403中所描述的。适用于本发明的药物的制剂一般性地在例如以下文献中讨论：Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975), 和 Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980)。
本文中所述的任何化合物，或其药用可接受的盐，可用于制备本发明的药物组合物。
本发明进一步特征在于使用本发明化合物(或其盐，溶剂化物或前药)来抑制HCV复制的方法。该方法包括使感染HCV病毒的细胞与有效量的本发明化合物(或其盐，溶剂化物或前药)接触，由此抑制在细胞中HCV病毒的复制。如本文中使用的，"抑制"是指显著地降低或消除被抑制的活性(例如病毒复制)。在很多情况下，典型的本发明化合物可以降低HCV病毒的复制(例如，在如上所述的HCV复制子分析中)达至少10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，90%，95%或更大。
本发明化合物可以抑制一种或多种HCV亚型。受本发明的作用的HCV亚型的实例包括但不限于HCV基因型1、2、3、4、5和6，包括HCV基因型1a，1b，2a，2b，2c或3a。在一种实施方案中，一种或多种本发明化合物(或其盐，溶剂化物或前药)用于抑制HCV基因型1a的复制。在另一实施方案中，一种或多种本发明化合物(或其盐，溶剂化物或前药)用于抑制HCV基因型1b的复制。在又一实施方案中，一种或多种本发明化合物(或其盐，溶剂化物或前药)用于抑制HCV基因型1a和1b的复制。
本发明的特征还在于使用本发明化合物(或其盐，溶剂化物或前药)来治疗HCV感染的方法。该方法典型地包括给予HCV患者治疗有效量的本发明化合物(或其盐，溶剂化物或前药)，或包括其的药物组合物，由此降低患者的血液或肝中的HCV病毒水平。如本文中使用的，术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制病症或状况，或这样的术语适用于的这样的病症或状况的一种或多种症状的进程，或者预防病症或状况，或者这样的术语适用于的这样的病症或状况的一种或多种症状。术语“治疗”是指治疗的动作。在一种实施方案中，该方法包括给予HCV患者治疗有效量的两种或更多种本发明化合物(或其盐，溶剂化物或前药)，或包括其的药物组合物，由此降低患者的血液或肝中的HCV病毒水平。
本发明化合物(或其盐，溶剂化物或前药)可以作为唯一的活性药剂，或者与另外的期望药物如其它抗HCV药，抗HIV药，抗HBV药，抗A型肝炎药，抗D型肝炎药，抗E型肝炎药，抗G型肝炎药，或其它抗病毒药物组合来给予。本文中所述的任何化合物，或其药用可接受的盐，可用于本发明的方法。
本发明化合物(或其盐，溶剂或前药)可以以单次剂量(single dose)或分次剂量(divided dose)给予患者。典型的每日剂量可以为，在没有限制的情况下，0.1至200mg/kg体重，如0.25至100mg/kg体重。单次剂量组合物可以包含这些数量或其约数以便构成日剂量。优选地，每一个剂量包含足够量的本发明化合物，其有效地降低在患者的血液或肝中的HCV病毒负载。用于制成单个剂型的活性成分、或被组合的活性成分的数量可以变化，这取决于待治疗的主体和给药的特定方式。应当理解的是，对于任何特定的患者，具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性，年龄，体重，一般健康状态，性别，饮食，给药时间/次数，给药途径，排泄速率，药物组合，和经历治疗的特定疾病的严重性。
本发明进一步特征在于使用本发明的药物组合物来治疗HCV感染的方法。该方法典型地包括给予HCV患者本发明的药物组合物，由此降低在患者的血液或肝中的HCV病毒水平。任何本文中所述的药物组合物可被用于本发明的方法。
另外，本发明特征在于本发明化合物或盐用于制造用于治疗HCV感染的药物的用途。本文中所述的任何化合物，或其药用可接受的盐，可用于制备本发明的药物。
本发明化合物还可以进行同位素取代。优选的同位素取代包括用稳定的或非放射性同位素如氘，13C，15N或18O的取代。加入重原子，如用氘代替氢，可能引起同位素效应，其可能改变药物的药物动力学。在一个实例中，在本发明化合物中的至少10mol%的氢被氘取代。在另一实例中，在本发明化合物中至少25mol%的氢被氘取代。在进一步的实例中，在本发明化合物中的至少50，60，70，80或90mol%的氢被氘取代。氘的自然丰度为约0.015%。氘取代或富集，在没有限制的情况下，可以通过用氘交换质子或者通过用富集的或被取代的原材料合成分子来实现。其它本领域已知的方法也可以用于同位素的取代。
本发明的上述描述提供了示例和说明，但不意欲是详尽的或者将本发明限制到所公开的精确内容。改变和变化，根据上述教导是可能的或者可以由本发明的实施来获得。因此，要指出的是本发明的范围由权利要求和其等同方案来限定。

Claims (20)

1.  式I的化合物，或其药用可接受的盐，
Figure 163601DEST_PATH_IMAGE002
I
其中：
A和B各自独立地是C3-C10碳环或3-至10-元杂环，和各自独立地任选被一个或多个RA取代；
D是C3-C10碳环或3-至10-元杂环，并且任选地被一个或多个RA取代；或D是RD；
X是C(RC)或N；
L1和L2各自独立地选自键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，或C2-C6亚炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；
L3是键或-LS-K-LS'-，其中K选自键，-O-，-S-，-N(RB)-，-C(O)-，-S(O)2-，-S(O)-，-OS(O)-，-OS(O)2-，-S(O)2O-，-S(O)O-，-C(O)O-，-OC(O)-，-OC(O)O-，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)O-，-OC(O)N(RB)-，-N(RB)S(O)-，-N(RB)S(O)2-，-S(O)N(RB)-，-S(O)2N(RB)-，-C(O)N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)N(RB')-，-N(RB)SO2N(RB')-，或-N(RB)S(O)N(RB')-；
Y选自-T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD，-T'-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-LK-T-RD，或-LK-E；
R1和R2各自独立地是RC，并且R5是RB；或R1是RC，并且R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
R3，R4，R6，和R7各自独立地是RC；或R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
Z选自-T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD，-T'-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，-LK-T-RD，或-LK-E；
R8和R9各自独立地是RC，和R12是RB；或R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
R10，R11，R13，和R14各自独立地是RC；或R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元碳环或杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
LK独立地在每一次出现时选自键；-N(RB)C(O)-LS-；-C(O)N(RB)-LS-；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，C2-C6亚炔基，C3-C10碳环或3-至10-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；
E独立地在每一次出现时选自C3-C10碳环或3-至10-元杂环，和在每一次出现时独立地任选被一个或多个RA取代；
T和T'各自独立地在每一次出现时选自键，-LS-，-LS-M-LS'-，-LS-M-LS'-M'-LS"-，其中M和M'各自独立地在每一次出现时选自键，-O-，-S-，-N(RB)-，-C(O)-，-S(O)2-，-S(O)-，-OS(O)-，-OS(O)2-，-S(O)2O-，-S(O)O-，-C(O)O-，-OC(O)-，-OC(O)O-，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)O-，-OC(O)N(RB)-，-N(RB)S(O)-，-N(RB)S(O)2-，-S(O)N(RB)-，-S(O)2N(RB)-，-C(O)N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)N(RB')-，-N(RB)SO2N(RB')-，-N(RB)S(O)N(RB')-，C3-C10碳环，或3-至10-元杂环，并且其中所述C3-C10碳环和3-至10-元杂环各自独立地在每一次出现时任选地被一个或多个RA取代；
RA独立地在每一次出现时选自卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，-LA，或-LS-RE，其中两个相邻的RA，与它们所连接到的原子和在它们所连接到的原子之间的任何原子一起，任选地形成C3-C10碳环或3-至10-元杂环；
RB和RB'各自独立地在每一次出现时选自氢或RF；
RC独立地在每一次出现时选自氢，卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，或RF；
RD各自独立地在每一次出现时选自氢或RA；
RE独立地在每一次出现时选自-O-RS，-S-RS，-C(O)RS，-OC(O)RS，-C(O)ORS，-N(RSRS')，-S(O)RS，-SO2RS，-C(O)N(RSRS')，-N(RS)C(O)RS'，-N(RS)C(O)N(RS'RS'')，-N(RS)SO2RS'，-SO2N(RSRS')，-N(RS)SO2N(RS'RS'')，-N(RS)S(O)N(RS'RS'')，-OS(O)-RS，-OS(O)2-RS，-S(O)2ORS，-S(O)ORS，-OC(O)ORS，-N(RS)C(O)ORS'，-OC(O)N(RSRS')，-N(RS)S(O)-RS'，-S(O)N(RSRS')，-C(O)N(RS)C(O)-RS'，C3-C10碳环基，或3-至10-元杂环基，其中所述C3-C10碳环基和3-至10-元杂环基各自独立地在每一次出现时任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基；
RF独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基，C3-C6碳环基C1-C6烷基，3-至6-元杂环基或(3-或6-元杂环基)C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；
LA独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基；
LS，LS'和LS"各自独立地在每一次出现时选自键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，或C2-C6亚炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基；
RS，RS'和RS"各自独立地在每一次出现时选自氢或RT；
RT独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基，C3-C6碳环基C1-C6烷基，3-至6-元杂环基，或(3-或6-元杂环基)C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RF，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
2.  式I的化合物，或其药用可接受的盐，
Figure 2010800266378100001DEST_PATH_IMAGE003
I
其中：
A和B各自独立地是苯基，和各自独立地任选被一个或多个RA取代；
D是C3-C10碳环或3-至10-元杂环，并且任选地被一个或多个RA取代；或D选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基；
X是N；
L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；
L3是键；
Y选自-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD；
R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元碳环或杂环环，其任选地被一个或多个RA取代；
Z选自-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD；
R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元碳环或杂环环，其任选地被一个或多个RA取代；
T各自独立地在每一次出现时选自键，-LS-，-LS-M-LS'-，-LS-M-LS'-M'-LS''-，其中M和M'各自独立地在每一次出现时选自键，-O-，-S-，-N(RB)-，-C(O)-，-S(O)2-，-S(O)-，-OS(O)-，-OS(O)2-，-S(O)2O-，-S(O)O-，-C(O)O-，-OC(O)-，-OC(O)O-，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)O-，-OC(O)N(RB)-，-N(RB)S(O)-，-N(RB)S(O)2-，-S(O)N(RB)-，-S(O)2N(RB)-，-C(O)N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)N(RB')-，-N(RB)SO2N(RB')-，-N(RB)S(O)N(RB')-，C3-C10碳环，或3-至10-元杂环，并且其中所述C3-C10碳环和3-至10-元杂环各自独立地在每一次出现时任选地被一个或多个RA取代；
RA独立地在每一次出现时选自卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，-LA，或-LS-RE；
RB和RB'各自独立地在每一次出现时选自氢或RF；
RC独立地在每一次出现时选自氢，卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，或RF；
RD各自独立地在每一次出现时选自氢或RA；
RE独立地在每一次出现时选自-O-RS，-S-RS，-C(O)RS，-OC(O)RS，-C(O)ORS，-N(RSRS')，-S(O)RS，-SO2RS，-C(O)N(RSRS')，-N(RS)C(O)RS'，-N(RS)C(O)N(RS'RS'')，-N(RS)SO2RS'，-SO2N(RSRS')，-N(RS)SO2N(RS'RS'')，-N(RS)S(O)N(RS'RS'')，-OS(O)-RS，-OS(O)2-RS，-S(O)2ORS，-S(O)ORS，-OC(O)ORS，-N(RS)C(O)ORS'，-OC(O)N(RSRS')，-N(RS)S(O)-RS'，-S(O)N(RSRS')，-C(O)N(RS)C(O)-RS'，C3-C10碳环基，或3-至10-元杂环基，其中所述C3-C10碳环基和3-至10-元杂环基各自独立地在每一次出现时任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基；
RF独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基，C3-C6碳环基C1-C6烷基，3-至6-元杂环基或(3-或6-元杂环基)C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；
LA独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基；
LS，LS'和LS"各自独立地在每一次出现时选自键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，或C2-C6亚炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基；
RS，RS'和RS"各自独立地在每一次出现时选自氢或RT；
RT独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基，C3-C6碳环基C1-C6烷基，3-至6-元杂环基，或(3-或6-元杂环基)C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RF，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
3.  权利要求2的化合物或盐，其中：
T独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-M'-LS''-或-N(RB)C(O)-LS'-M'-LS''-；和
LS'独立地是C1-C6亚烷基，和在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基。
4.  权利要求2的化合物或盐，其中：
Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD；
Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD；
T独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-M'-LS''-；和
D是C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至10-元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基，或-LS-RE。
5.  权利要求4的化合物或盐，其中T独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-。
6.  权利要求4的化合物或盐，其中RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
7.  式I的化合物，或其药用可接受的盐，
Figure 752845DEST_PATH_IMAGE003
I
其中：
A是
Figure 2010800266378100001DEST_PATH_IMAGE005
或，B是
Figure 2010800266378100001DEST_PATH_IMAGE009
或
Figure 486577DEST_PATH_IMAGE010
，Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2，Z2独立地在每一次出现时选自N或CH，其中A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代；
D是C3-C10碳环或3-至10-元杂环，并且任选地被一个或多个RA取代；或D选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基；
X是N；
L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；
L3是键；
Y选自-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，
R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元碳环或杂环环，其任选地被一个或多个RA取代；
Z选自-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD；
R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元碳环或杂环环，其任选地被一个或多个RA取代；
T各自独立地在每一次出现时选自键，-LS-，-LS-M-LS'-，-LS-M-LS'-M'-LS''-，其中M和M'各自独立地在每一次出现时选自键，-O-，-S-，-N(RB)-，-C(O)-，-S(O)2-，-S(O)-，-OS(O)-，-OS(O)2-，-S(O)2O-，-S(O)O-，-C(O)O-，-OC(O)-，-OC(O)O-，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)O-，-OC(O)N(RB)-，-N(RB)S(O)-，-N(RB)S(O)2-，-S(O)N(RB)-，-S(O)2N(RB)-，-C(O)N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)N(RB')-，-N(RB)SO2N(RB')-，-N(RB)S(O)N(RB')-，C3-C10碳环，或3-至10-元杂环，并且其中所述C3-C10碳环和3-至10-元杂环各自独立地在每一次出现时任选地被一个或多个RA取代；
RA独立地在每一次出现时选自卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，-LA，或-LS-RE；
RB和RB'各自独立地在每一次出现时选自氢或RF；
RC独立地在每一次出现时选自氢，卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，或RF；
RD各自独立地在每一次出现时选自氢或RA；
RE独立地在每一次出现时选自-O-RS，-S-RS，-C(O)RS，-OC(O)RS，-C(O)ORS，-N(RSRS')，-S(O)RS，-SO2RS，-C(O)N(RSRS')，-N(RS)C(O)RS'，-N(RS)C(O)N(RS'RS'')，-N(RS)SO2RS'，-SO2N(RSRS')，-N(RS)SO2N(RS'RS'')，-N(RS)S(O)N(RS'RS'')，-OS(O)-RS，-OS(O)2-RS，-S(O)2ORS，-S(O)ORS，-OC(O)ORS，-N(RS)C(O)ORS'，-OC(O)N(RSRS')，-N(RS)S(O)-RS'，-S(O)N(RSRS')，-C(O)N(RS)C(O)-RS'，C3-C10碳环基，或3-至10-元杂环基，其中所述C3-C10碳环基和3-至10-元杂环基各自独立地在每一次出现时任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基；
RF独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基，C3-C6碳环基C1-C6烷基，3-至6-元杂环基或(3-或6-元杂环基)C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；
LA独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基；
LS，LS'和LS"各自独立地在每一次出现时选自键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，或C2-C6亚炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基；
RS，RS'和RS"各自独立地在每一次出现时选自氢或RT；
RT独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基，C3-C6碳环基C1-C6烷基，3-至6-元杂环基，或(3-或6-元杂环基)C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RF，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
8.  权利要求7的化合物或盐，其中：
Z1是NH，和Z2是N；
T独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-M'-LS''-或-N(RB)C(O)-LS'-M'-LS''-；和
LS'独立地是C1-C6亚烷基，和在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基。
9.  权利要求7的化合物或盐，其中：
Z1是NH，和Z2是N；
Y是-C(R1R2)N(R5)-T-RD；
Z是-C(R8R9)N(R12)-T-RD；
T独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-M'-LS''-；和
D是C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至10-元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基，或-LS-RE。
10.权利要求9的化合物或盐，其中T独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-。
11.权利要求9的化合物或盐，其中RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
12.式I的化合物，或其药用可接受的盐，
Figure 819470DEST_PATH_IMAGE002
I
其中：
A是或
Figure 633842DEST_PATH_IMAGE007
，Z1选自O，S，NH或CH2，Z2选自N或CH，和A任选被一个或多个RA取代；
B是苯基，并且是任选被一个或多个RA取代的；
D是C3-C10碳环或3-至10-元杂环，并且任选地被一个或多个RA取代；或D选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基；
X是N；
L1和L2是-(CH2)-，和各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；
L3是键；
Y选自-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，
R1是RC，和R2和R5，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元碳环或杂环环，其任选地被一个或多个RA取代；
Z选自-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD；
R8是RC，和R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元杂环环，其任选被一个或多个RA取代；
R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接到的原子一起，形成3-至8-元碳环或杂环环，其任选地被一个或多个RA取代；
T各自独立地在每一次出现时选自键，-LS-，-LS-M-LS'-，-LS-M-LS'-M'-LS''-，其中M和M'各自独立地在每一次出现时选自键，-O-，-S-，-N(RB)-，-C(O)-，-S(O)2-，-S(O)-，-OS(O)-，-OS(O)2-，-S(O)2O-，-S(O)O-，-C(O)O-，-OC(O)-，-OC(O)O-，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)O-，-OC(O)N(RB)-，-N(RB)S(O)-，-N(RB)S(O)2-，-S(O)N(RB)-，-S(O)2N(RB)-，-C(O)N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)N(RB')-，-N(RB)SO2N(RB')-，-N(RB)S(O)N(RB')-，C3-C10碳环，或3-至10-元杂环，并且其中所述C3-C10碳环和3-至10-元杂环各自独立地在每一次出现时任选地被一个或多个RA取代；
RA独立地在每一次出现时选自卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，-LA，或-LS-RE；
RB和RB'各自独立地在每一次出现时选自氢或RF；
RC独立地在每一次出现时选自氢，卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，或RF；
RD各自独立地在每一次出现时选自氢或RA；
RE独立地在每一次出现时选自-O-RS，-S-RS，-C(O)RS，-OC(O)RS，-C(O)ORS，-N(RSRS')，-S(O)RS，-SO2RS，-C(O)N(RSRS')，-N(RS)C(O)RS'，-N(RS)C(O)N(RS'RS'')，-N(RS)SO2RS'，-SO2N(RSRS')，-N(RS)SO2N(RS'RS'')，-N(RS)S(O)N(RS'RS'')，-OS(O)-RS，-OS(O)2-RS，-S(O)2ORS，-S(O)ORS，-OC(O)ORS，-N(RS)C(O)ORS'，-OC(O)N(RSRS')，-N(RS)S(O)-RS'，-S(O)N(RSRS')，-C(O)N(RS)C(O)-RS'，C3-C10碳环基，或3-至10-元杂环基，其中所述C3-C10碳环基和3-至10-元杂环基各自独立地在每一次出现时任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基；
RF独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基，C3-C6碳环基C1-C6烷基，3-至6-元杂环基或(3-或6-元杂环基)C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；
LA独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基；
LS，LS'和LS"各自独立地在每一次出现时选自键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，或C2-C6亚炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基；
RS，RS'和RS"各自独立地在每一次出现时选自氢或RT；
RT独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基，C3-C6碳环基C1-C6烷基，3-至6-元杂环基，或(3-或6-元杂环基)C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RF，-O-RB，-S-RB，-N(RBRB')，-OC(O)RB，-C(O)ORB，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基。
13.权利要求12的化合物或盐，其中：
Z1是NH，和Z2是N；
T独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-M'-LS''-或-N(RB)C(O)-LS'-M'-LS''-；和
LS'独立地是C1-C6亚烷基，和在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS')，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，膦酰氧基，膦酰，氧代，硫代，甲酰基或氰基。
14.权利要求12的化合物或盐，其中：
Z1是NH，和Z2是N；
Y是-C(R1R2)N(R5)-T-RD；
Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD；
T独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-M'-LS''-；和
D是C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至10-元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基，或-LS-RE。
15.权利要求14的化合物或盐，其中T独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS''-或-C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS''-。
16.权利要求14的化合物或盐，其中RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，膦酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
17.药物组合物，其包括权利要求1的化合物或者盐。
18.权利要求17的药物组合物，其进一步包括HCV蛋白酶抑制剂，HCV聚合酶抑制剂，或另一抗HCV剂。
19.治疗HCV感染的方法，其包括给予HCV患者权利要求1的化合物或者盐。
20.制备权利要求1的化合物的方法，其包括上文所述的方案之一中所述的步骤。
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