CN103025736B - 大环的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 - Google Patents

大环的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型大环化合物及使用所述大环化合物治疗需要这类治疗的受试者中丙型肝炎感染的方法。本发明还涉及包含本发明化合物或其药物可接受的盐、酯或前药以及药物可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

Description

大环的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
相关申请
该申请要求2010年6月7日提交的第61/397,103号美国临时申请的权益。上面确认申请的内容以其整体并入本文。
合作研究协议
该申请描述的发明由Abbott实验室和Enanta Pharmaceuticals, Inc.完成或代表Abbott实验室和Enanta Pharmaceuticals, Inc.，实际上在完成这类发明的日期之时或之前其为合作研究协议的参与者并且完成这类发明是合作研究协议范围内约定活动的结果。
技术领域
本发明涉及对丙型肝炎病毒(HCV)有活性并且有用于治疗HCV感染的新型大环化合物。更具体地，本发明涉及大环化合物、包含这类化合物的组合物及使用它们的方法，以及制备这类化合物的方法。
发明背景
HCV是非甲型、非乙型肝炎的主要诱因并且在发达国家和发展中国家中都是日益严重的公共健康问题。据估计病毒感染全世界超过2亿人，超过感染人类免疫缺陷病毒(HIV)个体数量近五倍。HCV感染的患者，由于高比例的个体遭受慢性感染而处于形成肝硬化，随后肝细胞癌和末期肝病的高风险中。HCV是肝细胞癌的最普遍原因并且是西方国家中需要肝移植的患者的原因。
发展抗HCV疗法具有相当大的障碍，其包括但不限于病毒的持续、病毒在宿主中复制期间的基因多样性、形成耐药突变体的病毒的高发生率以及缺乏用于HCV复制和发病机理的可繁殖传染培养体系和小动物模型。在大多数情况下，假设轻微感染过程和肝的复杂生物学，必须对常具有显著副作用的抗病毒药物给予仔细考虑。
发明概述
本发明涉及新型大环化合物及治疗需要使用所述大环化合物的这种治疗的受试者中丙型肝炎感染的方法。本发明的化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期并可用作抗病毒剂。本发明还涉及包含本发明化合物或其药物可接受的盐、酯或前药以及药物可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在一个方面中，本发明提供了式I化合物及其盐、溶剂化物和水合物：
其中
A为H、-(C=O)-O-R1、-(C=O)-R1、-(C=O)-N-(R1R2)、-S(O)2-R1或-S(O)2-N-(R1R2)，
每一R1独立地选自：
(i) H、芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(ii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；以及
(iii) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基，或取代的-C3-C12环烯基；
每一R2独立地选自：
(i) 氢；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；以及
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基，或取代的-C3-C12环烯基；
G为-NHS(O)2-R3、-O-R4或-NH(SO2)NR4R5；
每一R3独立地选自：
(i) C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基、芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(ii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；以及
(iii) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；-C3-C12环烯基，或取代的-C3-C12环烯基；以及
R4和R5各自独立地选自：
(i) 氢；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；以及
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；-C3-C12环烷基或取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基，或取代的-C3-C12环烯基；
L为C2-C5饱和或不饱和链，其任选包含一至三个独立地选自O、N和S(O)n的杂原子，其中L被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、磷酸基(phosphonoxy)、膦酰基、硫代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的取代基任选取代，其中每一C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基在每次出现时被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、磷酸基、膦酰基、硫代、甲酰基和氰基的取代基任选取代；
Z为
(i) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子且被一个或多个卤素任选取代；或
(ii) 杂芳基或取代的杂芳基；
j = 0、1、2、3或4；
k= 0、1、2或3；
m = 0、1或2；
n为0、1或2；
表示碳-碳单键或双键 (即，是指或)；
R6为H或卤素；
R7为H或卤素；
R8为H或卤素；
R9为H或卤素；
其中如果R6、R7、R8和R9的每一个都为H，那么Z为-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自被一个或多个卤素取代且各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子。
本发明的特征还为式I’化合物及其盐、溶剂化物和水合物，
其中A、G、L、j、k、m、Z、R6、R7、R8和R9如在式I中定义的。
在另一方面中，本发明提供了包含式I或I’化合物或其药物可接受的盐、酯或前药以及赋形剂的药物组合物。
在一个方面中，本发明提供了治疗受试者中的病毒感染的方法，其包括给予受试者治疗有效量的式I或I’化合物或其药物可接受的盐、酯或前药或者包含所述式I或I’化合物或其药物可接受的盐、酯或前药的药物组合物。
发明详述
在一个方面中，本发明提供了式I化合物及其盐、溶剂化物和水合物：
其中
A为H、-(C=O)-O-R1、-(C=O)-R1、-(C=O)-N-(R1R2)、-S(O)2-R1或-S(O)2-N-(R1R2)，
每一R1独立地选自：
(i) H、芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(ii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；以及
(iii) -C1-C8烷基，-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8烷基，取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基，或取代的-C3-C12环烯基；
每一R2独立地选自：
(i) 氢；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；以及
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基，或取代的-C3-C12环烯基；
G为-NHS(O)2-R3、-O-R4，或-NH(SO2)NR4R5；
每一R3独立地选自：
(i) C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基、芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(ii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；以及
(iii) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；-C3-C12环烯基，或取代的-C3-C12环烯基；以及
每一R4和R5独立地选自：
(i) 氢；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；以及
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；-C3-C12环烷基或取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基，或取代的-C3-C12环烯基；
L为C2-C5饱和或不饱和链，其任选包含一至三个独立地选自O、N和S(O)n的杂原子，其中L被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、磷酸基、膦酰基、硫代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的取代基任选取代，其中各个C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基在每次出现时被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、磷酸基、膦酰基、硫代、甲酰基和氰基的取代基任选取代；
Z为
(iii) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子且被一个或多个卤素任选取代；或
(iv) 杂芳基或取代的杂芳基；
j = 0、1、2、3或4；
k= 0、1、2或3；
m = 0、1或2；
n为0、1或2；
表示碳-碳单键或双键(即，是指或)；
R6为H或卤素；
R7为H或卤素；
R8为H或卤素；
R9为H或卤素；
其中如果R6、R7、R8和R9的每一个为H，那么Z为-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自被一个或多个卤素取代且各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子。
本发明的特征也为式I’化合物及其盐、溶剂化物和水合物，
其中A、G、L、j、k、m、Z、R6、R7、R8和R9如在式I中定义的。
应当理解，能单独使用下面讨论的关于优选可变选择的本发明的实施方案或结合一个或多个本发明的其它实施方案或优选可变选择，如同各个组合在本文明确列举。
在另一方面中，可替换地或者另外地，k=l、j=l且m=l。
在另一方面中，每一R1或R2被一个、两个、三个或四个独立的RA取代，其中每一RA独立地选自选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、羟基、氨基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-ORB、-SRB、-SORB、-SO2RB、-N(RB)S(O2)-RB、-N(RB)S(O2)NRBRB、-NRBRB、-C(O)ORB、-C(O)RB、-C(O)NRBRB或-N(RB)C(O)RB；其中每一RB独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中R3独立地为被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或-C(O)O-C1-C6烷基任选取代的环丙基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中A为-(C=O)-O-R1。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中A为-(C=O)-R1。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中R1为任选取代的芳基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中R1为任选取代的杂芳基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中Z为C1-C4烷基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中Z为被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中Z为杂芳基或取代的杂芳基，优选地为取代的或未取代的噻吩基，更优选地为噻吩-2-基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中Z为杂芳基或取代的杂芳基，优选地为取代的或未取代的噻吩基，更优选地为噻吩-2-基；且G为-NHS(O)2-R3，或-NH(SO2)NR4R5。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中A为-(C=O)-R1；且R1为任选取代的芳基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中A为-(C=O)-R1；且R1为任选取代的杂芳基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中A为-(C=O)-R1；R1为任选取代的芳基；且Z为被一个或多个卤素任选取代的C1-C4烷基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中A为-(C=O)-R1；R1为任选取代的杂芳基；且Z为被一个或多个卤素任选取代的C1-C4烷基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中A为-(C=O)-R1；R1为任选取代的芳基；且Z为被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中A为-(C=O)-R1；R1为任选取代的杂芳基；且Z为被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中R6、R7、R8和R9的每一个为H，且Z为被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中R6、R7、R8和R9的一个为卤素，且Z为被一个或多个卤素任选取代的C1-C4烷基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中R6、R7、R8和R9的两个为卤素，且Z为被一个或多个卤素任选取代的C1-C4烷基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中R7或R8中的一个为卤素，且Z为被一个或多个卤素任选取代的C1-C4烷基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中R7为氟，且Z为被一个或多个卤素任选取代的C1-C4烷基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中R8为氟，且Z为被一个或多个卤素任选取代的C1-C4烷基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中R9为卤素且Z为被一个或多个卤素任选取代的C1-C4烷基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中R6为氟，且Z为被一个或多个卤素任选取代的C1-C4烷基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中R3独立地为被C1-C6烷基任选取代的环丙基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中，
G为-NHS(O)2-R3；
R3独立地为被C1-C6烷基任选取代的环丙基；
A为-(C=O)-R1；
R1独立地为杂芳基或取代的杂芳基；
Z为C1-C4烷基 (例如，甲基或乙基)，或被一个或多个氟取代的C1-C4烷基 (例如，甲基或乙基)；
R7为氟；以及
R6、R8和R9中的每一个为H。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中，
G为-NHS(O)2-R3；
R3独立地为被C1-C6烷基任选取代的环丙基；
A为-(C=O)-R1；
R1独立地为杂芳基，或取代的杂芳基；
Z为C1-C4烷基 (例如，甲基或乙基)，或被一个或多个氟取代的C1-C4烷基 (例如，甲基或乙基)；
R8为氟；以及
R6、R7和R9中的每一个为H。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中，
Z为C1-C4烷基 (例如，甲基或乙基)，或被一个或多个氟取代的C1-C4烷基 (例如，甲基或乙基)；
R7为卤素；以及
R6、R8和R9中的每一个为H或卤素。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中，
Z为C1-C4烷基 (例如，甲基或乙基)，或被一个或多个氟取代的C1-C4烷基 (例如，甲基或乙基)；
R8为卤素；以及
R6、R7和R9中的每一个为H或卤素。
在另外的实施方案中，本发明提供了化合物，其中，
G为-NHS(O)2-R3；
R3独立地为被C1-C6烷基任选取代的环丙基；
A为-(C=O)-R1；以及
R1独立地为杂芳基，或取代的杂芳基。
在另外的实施方案中，Z为被卤素取代的烷基且在另外的实施方案中Z为氟烷基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中R1为任选取代的含氮杂芳基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中R1为任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡嗪基、任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中R1为烷基-取代的异噁唑基。
在另一方面中，所述化合物是任一本文通式的化合物，其中R1为5-甲基异噁唑-3-基。
A能为例如，-(C=O)-R1；其中R1选自下列基团：
或。
在另一方面中，本发明的特征为具有式I’或优选式I的化合物及其盐、溶剂化物和水合物，其中
A为-(C=O)-O-R1、-(C=O)-R1、-(C=O)-N(R1R2)、-S(O)2-R1或-S(O)2-N(R1R2)，
R1选自：
(i) C3-C10碳环或5-至10-元杂环，其各自被一个或多个RC任选取代；以及
(ii) -C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，其各自被一个或多个RC任选取代；
R2选自：
(i) 氢；
(ii) C3-C10碳环或5-至10-元杂环，其各自被一个或多个RC任选取代；以及
(iii) -C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，其各自被一个或多个RC任选取代；
G为-NHS(O)2-R3，且R3选自：
(i) C3-C10碳环或5-至10-元杂环，其各自被一个或多个RC任选取代；以及
(iii) -C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，其各自被一个或多个RC任选取代；
L为C3-C5饱和或不饱和链，其任选包含一至三个独立地选自O、N或S(O)n的杂原子，其中L被一个或多个取代基RC任选取代；
Z为-C1-C4烷基、-C2-C4烯基或-C2-C4炔基，其各自被一个或多个RD任选取代；
j = 0；
k = 0；
m = 1；
n为0、1或2；
R6为H或卤素；
R7为H或卤素；
R8为H或卤素；
R9为H或卤素；
每一RC在每次出现时独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、磷酸基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基-O-、C2-C6烯基-O-或C2-C6炔基-O-，其各自在每次出现时独立地被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、磷酸基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的取代基任选取代；或C3-C10碳环或5-至10-元杂环，其各自在每次出现时独立地被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、磷酸基、膦酰基、硫代、甲酰基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基-O-、C2-C6烯基-O-或C2-C6炔基-O-、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6卤代烷基-O-、C2-C6卤代烯基-O-或C2-C6卤代炔基-O-的取代基任选取代；
每一RD在每次出现时独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、磷酸基、膦酰基、硫代，或氰基；
表示碳-碳单键或双键 (即，是指或)；
其中如果R6、R7、R8和R9的每一个为H，那么Z为-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自被一个或多个卤素取代且各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子。
在另一方面中，本发明的特征为具有式I’或优选式I的化合物及其盐、溶剂化物和水合物，其中
A为-(C=O)-O-R1或-(C=O)-R1，
R1选自：
(i) C3-C10碳环或5-至10-元杂环，其各自被一个或多个RC任选取代；以及
(ii) -C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，其各自被一个或多个RC任选取代；
G为-NHS(O)2-R3，且R3为被一个或多个RC任选取代的C3-C6环烷基；
L为被一个或多个取代基RC任选取代的C4饱和或不饱和链；
Z为-C1-C4烷基、-C2-C4烯基或-C2-C4炔基，其各自被一个或多个卤素任选取代；
j = 0；
k= 0；
m = 1；
R6为H或卤素；
R7为H或卤素；
R8为H或卤素；
R9为H或卤素；
每一RC在每次出现时独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、磷酸基、膦酰基、硫代、氰基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基-O-、C2-C6烯基-O-或C2-C6炔基-O-，其各自在每次出现时独立地被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氧代、磷酸基、膦酰基、硫代、甲酰基或氰基的取代基任选取代；
表示碳-碳单键或双键(即，是指或)；以及
其中如果R6、R7、R8和R9的每一个为H，那么Z为-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自被一个或多个卤素取代且各自包含0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子。
优选地，为。还优选地，L为C4烷基。R3优选地为被一个或多个RC任选取代的环丙基。
在本发明该方面的一个实施方案中，R6、R7、R8或R9中的至少一个为卤素 (例如，氟)，且Z为被一个或多个卤素 (例如，氟)任选取代的C1-C2烷基。
在本发明该方面的另一实施方案中，R7或R8中的至少一个为卤素 (例如，氟)，且Z为被一个或多个卤素 (例如，氟)任选取代的C1-C2烷基。
在该方面的另一实施方案中，R6为卤素 (例如，氟)，且Z为被一个或多个卤素 (例如，氟)任选取代的C1-C2烷基。
在该方面的另一实施方案中，R7为卤素 (例如，氟)，且Z为被一个或多个卤素 (例如，氟)任选取代的C1-C2烷基。
在该方面的另一实施方案中，R8为卤素 (例如，氟)，且Z为被一个或多个卤素 (例如，氟)任选取代的C1-C2烷基。
在该方面的另一实施方案中，R9为卤素 (例如，氟)，且Z为被一个或多个卤素 (例如，氟)任选取代的C1-C2烷基。
在该方面的另一实施方案中，R6为卤素 (例如，氟)，且Z为被一个或多个卤素 (例如，氟)取代的C1-C2烷基。
在该方面的另一实施方案中，R7为卤素 (例如，氟)，且Z为被一个或多个卤素 (例如，氟)取代的C1-C2烷基。
在该方面的另一实施方案中，R8为卤素 (例如，氟)，且Z为被一个或多个卤素 (例如，氟)取代的C1-C2烷基。
在该方面的另一实施方案中，R9为卤素 (例如，氟)，且Z为被一个或多个卤素 (例如，氟)取代的C1-C2烷基。
在本发明该方面的一个实施方案中，R6、R7、R8或R9中的至少一个为卤素 (例如，氟、溴、氯)。
在本发明该方面的一个实施方案中，R6、R7、R8或R9中的一个为卤素 (例如，氟、溴、氯)。
在本发明该方面的一个实施方案中，R6、R7、R8或R9中的至少两个为卤素 (例如，氟、溴、氯)。
在本发明该方面的一个实施方案中，Z为被一个或多个卤素 (例如，氟)任选取代的C1-C2烷基。
在本发明该方面的一个实施方案中，Z为被一个或多个卤素 (例如，氟)取代的C1-C2烷基。
代表性化合物包括但不限于下列化合物：
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙一烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物2)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物3)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-6-新戊酰胺基-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物4)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物5)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物6)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物7)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物8)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯 (化合物9)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物10)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物11)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-6-(l-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物12)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物13)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物14)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物15)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物16)；
5-甲基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物17)；
4,5-二甲基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物18)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-((S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰胺基)-5,16-二氧代-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物19)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯 (化合物20)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物21)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物22)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物23)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物24)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物25)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(4-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物26)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物27)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物28)；
5-环丙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物29)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物30)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟异烟酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物31)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-6-(吡嗪-2-甲酰胺基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物32)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物33)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)噻唑-4-甲酰胺 (化合物34)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物35)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物36)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(2-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物37)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物38)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺(化合物39)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物40)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基呋喃-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物41)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物42)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物43)；
5-环丙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物44)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物45)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟异烟酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物46)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-6-(吡嗪-2-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物47)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)噻唑-4-甲酰胺(化合物48)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(l,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物49)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物50)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺 (化合物51)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(2-氟苯甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物52)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺 (化合物53)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯 (化合物54)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物55)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物56)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物57)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物58)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物59)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(4-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物60)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物61)；
5-环丙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物62)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物63)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(化合物64)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟异烟酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物65)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-6-(吡嗪-2-甲酰胺基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物66)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物67)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物68)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)噻唑-4-甲酰胺 (化合物69)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(l,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物70)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物71)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物72)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺 (化合物73)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(2-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物74)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物75)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物76)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-3-异丙基异噁唑-5-甲酰胺 (化合物77)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物78)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(4-氟苯甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物79)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物80)；
5-环丙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物81)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物82)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺 (化合物83)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟异烟酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物84)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-6-(吡嗪-2-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物85)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物86)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物87)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)噻唑-4-甲酰胺(化合物88)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(l,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物89)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物90)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟苯甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物91)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺(化合物92)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(2-氟苯甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物93)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物94)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺 (化合物95)；
5-乙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物96)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯 (化合物97)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物98)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物99)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物100)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物101)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物102)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物103)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(4-氟苯甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物104)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物105)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯 (化合物106)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物107)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物108)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物109)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯 (化合物110)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物111)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯 (化合物112)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物113)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯 (化合物114)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物115)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯 (化合物116)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物117)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(1,1-二氟乙基)-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯 (化合物118)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(1,1-二氟乙基)-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物119)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(1,1-二氟乙基)-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物120)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯 (化合物121)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物122)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物123)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物124)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯 (化合物125)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物126)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物127)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物128)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-3-异丙基异噁唑-5-甲酰胺 (化合物129)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基呋喃-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物130)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物131)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(4-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物132)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰胺基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物133)；
5-环丙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物134)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物135)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(化合物136)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟异烟酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物137)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-6-(吡嗪-2-甲酰胺基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物138)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物139)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物140)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(l,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物141)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物142)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物143)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺 (化合物144)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(2-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物145)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物146)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)噻唑-4-甲酰胺(化合物147)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-3-异丙基异噁唑-5-甲酰胺 (化合物148)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物149)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物150)；
5-环丙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物151)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺 (化合物152)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-6-(吡嗪-2-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物153)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物154)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物155)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺 (化合物156)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(2-氟苯甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物157)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺 (化合物158)；
5-乙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物159)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯 (化合物160)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物161)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 (化合物162)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑异噁唑-3-甲酰胺 (化合物163)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯 (化合物164)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物165)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物166)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)噻唑-2-甲酰胺 (化合物(167)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物168)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物169)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(l,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物170)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物171)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物172)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(4-氟苯甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物173)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟异烟酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物174)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(2-氟苯甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物175)；
5-环丙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物176)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物177)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-6-(吡嗪-2-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(化合物178)；
5-乙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺 (化合物179)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺 (化合物180)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺 (化合物181)；
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)噻唑-2-甲酰胺(化合物182)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物183)；
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物184)；以及
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基呋喃-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (化合物185)。
在另一方面中，本发明提供了包含治疗有效量的本文描述的式I或I’化合物或本文描述的实施方案或实施例的化合物或其药物可接受的盐、酯或前药以及药物可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
根据另一实施方案，本发明的药物组合物还可包含一种或多种其它抗HCV剂。抗HCV剂的实例包括但不限于α-干扰素；β-干扰素；聚乙二醇化干扰素-α；聚乙二醇化干扰素-λ；利巴韦林；塔利韦林(viramidine)；R-5158；硝唑尼特；金刚烷胺；Debio-025、NIM-811；HCV聚合酶抑制剂，例如R7128、R1626、R4048、T-1106、PSI-7851、PF-00868554、ANA-598、IDX184、IDX102、IDX375、GS-9190、VCH-759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728或GL60667；BMS-790052；BMS-791325；BMS-650032；HCV进入、螺旋酶或内核糖体进入位点抑制剂；HCV NS5A抑制剂；或其它HCV复制抑制剂，例如GS-9132、ACH-1095、AP-H005、A-831、A-689、AZD2836。对于进一步细节参见S. Tan，A. Pause，Y. Shi，N.Sonenberg，Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies，Nature Rev. Drug Discov.，1，867-881 (2002)；WO 00/59929 (2000)；WO 99/07733(1999)；WO 00/09543 (2000)；WO 99/50230 (1999)；US5861297 (1999)和US2002/0037998(2002)。
根据另外的实施方案，本发明的药物组合物还可包含另一HCV蛋白酶抑制剂，例如特拉匹韦、波西普韦、ITMN-191、BI-201335、TMC-435、MK-7009、VBY-376、VX-500、VX-813、PHX-B、ACH-1625、IDX136或IDX316。
在其它实施方案中，本发明提供了还包含聚乙二醇化干扰素、另一抗病毒剂、抗菌剂、抗真菌剂或抗癌剂或免疫调节剂，和/或还包含细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药物可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，细胞色素P450单加氧酶抑制剂是利托那韦。
在另一方面中，本发明提供了本发明的化合物在制备用于预防或治疗病毒感染的试剂中的用途。在另一方面中，本发明提供了本发明的化合物在制备用于预防或治疗丙型肝炎病毒感染的试剂中的用途。本发明还包括本发明化合物的溶剂化物(例如，水合物)在制备用于预防或治疗丙型肝炎感染的药物组合物中的用途。如本文使用的，“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个有机或无机的溶剂分子的物理缔合。该物理缔合常包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如，当一个或多个溶剂化物分子结合在结晶固体的晶格中时。
在另一实施方案中，与利托那韦同时或相继地给予本发明的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，以与利托那韦相同的组合物形式给予本发明的化合物或药物组合物。在另一实施方案中，以与利托那韦不同的组合物形式给予本发明的化合物或其药物组合物。
根据另一实施方案，本发明的药物组合物还可包含HCV生命周期中其它靶标的抑制剂，包括但不限于螺旋酶、聚合酶、金属蛋白酶、CD81、NS5A、亲环蛋白和内核糖体进入位点 (IRES)。
在一个方面中，本发明提供了治疗受试者中的病毒感染的方法，包括给予受试者治疗有效量的本文描述的式I或I’化合物或其药物可接受的盐、酯或前药，或者包含所述式I或I’化合物或其药物可接受的盐、酯或前药的药物组合物。
根据另外的实施方案，本发明包括通过给予需要这种治疗的受试者抗HCV病毒有效量或抑制量的本发明的化合物或药物组合物治疗所述受试者中的丙型肝炎感染的方法。
根据另一实施方案，本发明包括通过给予需要这种治疗的受试者本发明的化合物或药物组合物治疗所述受试者中的丙型肝炎感染的方法。所述方法还能包括给予另外的治疗剂，包括上文描述的另一抗病毒剂或抗HCV剂。能与本发明的化合物(其药物可接受的盐、酯或前药)或药物组合物共同给予另外的试剂(例如同时给予或相继给予)。能将该另外的试剂和本发明的化合物(或其药物可接受的盐、酯或前药)配制在相同的组合物中或不同的组合物中但同时或相继共同给药。本文的方法还能包括鉴定需要治疗丙型肝炎感染的受试者的步骤。所述鉴定能通过主观方法(例如，医疗服务人员确定)或客观方法(例如，诊断试验)进行。
在一个方面中，本发明提供了抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括使丙型肝炎病毒与有效量的本发明的化合物或药物组合物接触。
在另一实施方案中，本发明提供了上述方法，还包括给予另外的抗丙型肝炎病毒剂。抗丙型肝炎病毒剂的实例包括但不限于α-干扰素；β-干扰素；聚乙二醇化干扰素-α；聚乙二醇化干扰素-λ；利巴韦林；塔利韦林；R-5158；硝唑尼特；金刚烷胺；Debio-025、NIM-811；HCV聚合酶抑制剂，例如R7128、R1626、R4048、T-1106、PSI-7851、PF-00868554、ANA-598、IDX184、IDX102、IDX375、GS-9190、VCH-759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728或GL60667；BMS-790052；BMS-791325；BMS-650032；HCV进入、螺旋酶或内核糖体进入位点抑制剂；或其它HCV复制抑制剂，例如GS-9132、ACH-1095、AP-H005、A-831、A-689、AZD2836。对于进一步细节参见S. Tan，A. Pause，Y. Shi，N. Sonenberg，Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies， Nature Rev.Drug Discov.，1，867-881 (2002)；WO 00/59929 (2000)；WO 99/07733 (1999)；WO 00/09543 (2000)；WO 99/50230 (1999)；US5861297 (1999)和US2002/0037998 (2002)。优选地，与聚乙二醇化干扰素(例如，聚乙二醇化干扰素α-2a或2b)和利巴韦林共同给予本发明的化合物或药物组合物或与聚乙二醇化干扰素(例如，聚乙二醇化干扰素α-2a或2b)和利巴韦林结合使用本发明的化合物或药物组合物。还能使用利托那韦或另一细胞色素P450单氧加酶抑制剂以提高本发明化合物的药代动力学。受治疗的患者优选感染了HCV基因型-1(例如，基因型1a或1b)。还能使用本发明的化合物或药物组合物治疗感染其它HCV基因型例如基因型2、3、4、5或6的患者。
在另一实施方案中，本发明提供了上述方法，其还包括给予另一HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV螺旋酶抑制剂或内核糖体进入位点(IRES)抑制剂，例如特拉匹韦、波西普韦、ITMN-191、BI-201335、TMC-435、MK-7009、VBY-376、VX-500、VX-813、PHX-B、ACH-1625、IDX136、IDX316、聚乙二醇化干扰素、另一抗病毒剂、抗菌剂、抗真菌剂或抗癌剂或免疫调节剂，和/或还包括细胞色素P450单氧加酶抑制剂或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，细胞色素P450单氧加酶抑制剂是利托那韦。
本发明的另外的实施方案包括通过使生物样本与本发明的化合物接触治疗生物样本的方法。
本发明的另一方面是使用本文描述的任何合成方法制备本文描述的任何化合物的方法。
定义
下面列出用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义单独地或作为较大基团的一部分适用于遍及本说明书和权利要求使用它们时的术语，除非在具体实例中另外限制。能通过前缀“Cx-Cy”表示烃基取代基中碳原子的数量，其中x是取代基中碳原子的最小数且y是最大数。同样地，Cx链是指包含x个碳原子的烃基链。
前缀“卤代”表示前缀连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，“C1-C6卤代烷基”是指C1-C6烷基取代基，其中至少一个氢基团被卤素基团取代。
如果描述结构中的连接元素“不存在”，那么描述结构中的左边元素与描述结构中的右边元素直接连接。例如，如果将化学结构描述为X-(L)n-Y，其中L不存在或n为0，那么化学结构为X-Y。
本文使用的术语“烷基”是指饱和、直链或支链烃基团。例如，“C1-C8烷基”包含一个至八个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基基团等。
本文使用的术语“烯基”是指包含一个或多个双键的直链或支链烃基团。例如，“C2-C8烯基”包含两个至八个碳原子。烯基包括但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、l-甲基-2-丁烯-l-基、庚烯基、辛烯基等。
本文使用的术语“炔基”是指包含一个或多个三键的直链或支链烃基团。例如，“C2-C8炔基”包含两个至八个碳原子。代表性炔基包括但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“环烷基”是指衍生自单环或多环饱和碳环化合物的单价基团。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基等。
术语“碳环”或“碳环的”或“碳环基”是指包含零个杂原子环原子的饱和的(例如，“环烷基”)、部分饱和的(例如，“环烯基”或“环炔基”)或完全不饱和的(例如，“芳基”)环体系。碳环基可为但不限于单环，或两个或多个稠合环，或桥环或螺环。碳环基可包含，例如，3个至10个环成员 (即，C3-C10碳环基，例如C3-C10环烷基)。取代的碳环基可具有顺式或反式几何结构。碳环基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环戊二烯基、环己二烯基、金刚烷基、十氢-萘基、八氢-茚基、环己烯基、苯基、萘基、芴基、茚满基、1,2,3,4-四氢-萘基、茚基、异茚基、双环癸基、蒽基、菲、苯并萘基(还称为“phenalenyl”)、十氢化萘基和降蒎烷基等。能通过基团任何可取代的碳原子将碳环与母体分子部分连接。
术语“芳基”是指包含6个至14个碳环原子的芳香族碳环基。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基和茚基等。能通过基团的任何可取代的碳原子将芳基与母体分子部分连接。
术语“杂芳基”是指通常包含5个至18个环原子的芳香族杂环基。杂芳基可为单环，或两个或多个稠环。五元杂芳基的非限制性实例包括咪唑基；呋喃基；噻吩基(thiophenyl)(或噻吩基(thienyl)或硫代呋喃基)；吡唑基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-和1,3,4-噁二唑基；和异噻唑基。六元杂芳基的非限制性实例包括吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；哒嗪基；以及1,3,5-、1,2,4-和1,2,3-三嗪基。6/5-元稠环杂芳基的非限制性实例包括苯并硫代呋喃基、异苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和anthranilyl。6/6-元稠环杂芳基的非限制性实例包括喹啉基；异喹啉基；和苯并噁嗪基(包括噌啉基和喹唑啉基)。
术语“杂环烷基”是指非芳香族的3-、4-、5-、6-或7-元环或双环或三环基团稠合体系，其中环原子中的至少一个是杂原子，并且其中(i) 各个5-元环具有0个至1个双键且各个6-元环具有0个至2个双键，(ii) 氮和硫杂原子可任选被氧化，(iii) 氮杂原子可任选被季铵化并且(iv) 可将上述环中的任一个与苯环稠合。代表性杂环烷基包括但不限于[1,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基等。
术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”是指饱和的(例如，“杂环烷基”)、部分不饱和的(例如，“杂环烯基”或“杂环炔基”)或完全不饱和的(例如，“杂芳基”)环体系，其中环原子中的至少一个是杂原子(即，氮、氧或硫)，而剩余的环原子独立地选自碳、氮、氧和硫。能通过基团中任意可取代的碳或氮原子将杂环基团与母体分子部分连接，条件是稳定的分子结果。杂环基可为但不限于单环。单环杂环基的非限制性实例包括呋喃基、二氢呋喃基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊二烯基、氧杂硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、氧杂噻唑基(oxathiazolyl)、噁二唑基、吡喃基、二氢吡喃基、吡啶基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、异噁嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、氧杂噻嗪基、噁二嗪基、吗啉基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、硫杂环庚三烯基(thiepinyl)或二氮杂环庚三烯基。杂环基还可包括但不限于稠合在一起的两个或多个环，例如，二氮杂萘基、噻唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基或吡啶并嘧啶基。杂环基可包含一个或多个硫原子作为环成员；并且在某些情况下，硫原子被氧化为SO或SO2。杂环基中的氮杂原子可被季铵化或可不被季铵化，并且可被氧化为N-氧化物或可不被氧化为N-氧化物。此外，氮杂原子可能是N-保护的或可能不是N-保护的。
本文使用的术语“任选取代的”、“任选取代的烷基”、“任选取代的“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的碳环”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的杂环”和任何其它任选取代的基团是指通过使用典型的取代基独立地取代其上的一个、两个或三个或更多氢原子而被取代或未取代的基团，所述取代基包括但不限于：
-F、-Cl、-Br、-I，
-OH、保护的羟基、烷氧基、氧代、硫代，
-NO2、-CN、CF3、N3，
-NH2、保护的氨基、-NH烷基、-NH烯基、-NH炔基、-NH环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基，
-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环，
-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基，
-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基，
-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基，
-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH--烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基，
-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基，
-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基，
-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基，
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-环烷基、-碳环、-杂环、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲基硫代甲基。
应当理解，芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基等能被进一步取代。
本文使用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
本文使用的术语“受试者”是指哺乳动物。因此，受试者是指例如，狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地，受试者是人。当受试者是人时，受试者可为患者或健康的人。
本文使用的术语“羟基活化基团”是指本领域已知的不稳定化学部分，其活化羟基使得其在合成步骤例如取代或消除反应中离去。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯等。
本文使用的术语“离去基团”或“LG”是指在包括所述基团的化学反应过程中离去的任何基团并且包括但不限于，例如卤素、对溴苯磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯基团。
本文使用的术语“保护的羟基”是指使用上述定义的羟基保护基团保护的羟基，包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基。
本文使用的术语“羟基保护基团”是指本领域已知的不稳定化学部分，其保护羟基避免合成步骤中不期望的反应。在所述合成步骤之后，可选择地去除本文描述的羟基保护基团。在T. H. Greene和P. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis ，第3版，John Wiley & Sons，New York (1999)中概括地描述了本领域已知的羟基保护基团。羟基保护基团的实例包括苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、苄氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。本发明优选的羟基保护基团为乙酰基 (Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基 (Bz或-C(O)C6H5)和三甲基甲硅烷基 (TMS或-Si(CH3)3)。
本文使用的术语“氨基保护基团”是指本领域已知的不稳定化学部分，其保护氨基避免合成步骤过程中不期望的反应。在所述合成步骤之后，可选择地去除本文描述的氨基保护基团。在T. H. Greene和P. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York (1999)中概括地描述了本领域已知的氨基保护基团。氨基保护基团的实例包括但不限于叔丁氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄氧基羰基等。
本文使用的术语“保护的氨基”是指使用上述定义的氨基保护基团保护的氨基。
术语“烷基氨基”是指具有结构-N(RaRb)的基团，其中Ra和Rb独立地为H或烷基。
术语“酰基”包括衍生自酸的残基，包括但不限于羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸和磷酸。实例包括脂肪族羰基、芳香族羰基、脂肪族磺酰基、芳香族亚硫酰基、脂肪族亚硫酰基、芳香族磷酸酯和脂肪族磷酸酯。脂肪族羰基的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、2-氟乙酰基、丁酰基、2-羟基乙酰基等。
如本文使用的，术语“药物可接受的盐”是指通过本发明的方法形成的化合物的那些盐，其在充分的医学判断范围内，适用于接触人和低级动物的组织而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相称。药物可接受的盐是本领域熟知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences，66：1-19 (1977)中详细描述了药物可接受的盐。盐能在最终分离和纯化本发明化合物的过程中原位制备，或通过使游离碱与合适的有机酸反应单独进行制备。药物可接受的盐的实例包括但不限于无毒酸加成盐，或与无机酸形成的氨基的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或者与有机酸形成的氨基的盐，所述有机酸例如醋酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用诸如离子交换的本领域使用的其它方法形成。其它药物可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐(lactobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙或镁盐等。适当时，其它药物可接受的盐包括使用抗衡离子例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有1个至6个碳原子的烷基、磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
如本文使用的，术语“药物可接受的酯”是指通过本发明方法形成的化合物的酯，其在体内水解并且包括在人体内容易地分解以离开母体化合物或其盐的那些。合适的酯基团包括，例如，衍生自药物可接受的脂肪族羧酸、特别是衍生自烷酸、烯酸、环烷酸和烷双酸的那些，其中各个烷基或烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。特殊酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文使用的术语“药物可接受的前药”是指通过本发明方法形成的化合物的那些前药以及，在可能的情况下本发明化合物的两性离子形式，其在充分医学判断范围内，适用于接触人和低级动物的组织而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的收益/风险比相称，并且对它们的预期用途有效。本文使用的“前药”是指通过代谢方法(例如通过水解)可体内转化的化合物以提供本发明通式所描述的任何化合物。前药的各种形式是本领域已知的，例如，在Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier (1985)；Widder等人(ed.)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen等人(ed.)，“Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design andDevelopment，第5章，113-191 (1991)；Bundgaard等人，Journal of Drug DeliverReviews，8:1-38(1992)；Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq.(1988)；Higuchi和Stella (ed.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，AmericanChemical Society (1975)；以及Bernard Testa & Joachim Mayer，“Hydrolysis In DrugAnd Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology”，John Wileyand Sons, Ltd. (2002)中讨论的。
本发明还包括包含本发明化合物的药物可接受的前药的药物组合物以及通过给予本发明化合物的药物可接受的前药治疗病毒感染的方法。例如，能将具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的本发明的化合物转化为前药。前药包括其中氨基酸残基，或两个或多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号命名的20种天然存在的氨基酸并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、缬氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。还包括另外类型的前药。例如，能将游离羧基衍生化为酰胺或烷基酯。如在Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，1 15中概述的，可使用包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基的基团将游离羟基衍生。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，例如羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括将羟基衍生为(酰氧基)甲醚和(酰氧基)乙醚，其中酰基可为被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团任选取代的烷基酯，或其中酰基是上述氨基酸酯。该类型的前药在J. Med. Chem. 1996，39，10中进行描述。还能将游离胺衍化为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可结合包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
本发明设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。本文使用的术语“稳定的”是指具有足以允许制备的稳定性以及保持化合物的完整性足够的时间以有用于本文详述的目的(例如，向受试者治疗给药或预防给药)的化合物。
药物组合物
本发明的药物组合物包含与一种或多种药物可接受的载体配制在一起的治疗有效量的本发明的化合物。如本文使用的，术语“药物可接受的载体”是指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或配制助剂。能口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如通过粉末剂、软膏剂或滴剂)、颊或以口服或鼻喷雾的形式给予人和其它动物本发明的药物组合物。
用于口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可包含通常用于本领域的惰性稀释剂，例如，水、醇或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、聚山梨醇酯、二甲基甲酰胺、油 (特别地，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、单甘油酯或双甘油酯、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还能包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、抗氧化剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。还能将液体剂型包封在明胶胶囊中，其中能将本发明的化合物溶于包含例如，一种或多种增溶剂(例如，聚山梨醇酯80以及单甘油酯和双甘油酯)和其它合适的赋形剂(例如，抗氧化剂如抗坏血酸棕榈酸酯、或甜味剂或调味剂)的药物可接受的载体中。
根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂可配制可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为无毒的在肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。其中可使用的可接受的溶媒和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌、固定油作为溶剂或悬浮介质。为了该目的，能使用包括合成的单甘油酯或双甘油酯的任何无刺激性固定油。此外，脂肪酸例如油酸用于制备可注射剂。
为了延长药物的效果，常期望减慢皮下注射或肌内注射的药物的吸收。这可通过使用具有差的水溶解度的晶体或无定形物质的液体悬浮液实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，其反过来可能取决于晶体尺寸和晶型。或者，通过在油溶媒中溶解或悬浮药物实现肠胃外给药的药物形式的延迟吸收。本发明还包括立即释放形式。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为能通过混合本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡制备的栓剂，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，从而在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
还可使用赋形剂例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇等将类似类型的固体组合物用作软或硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物与一种或多种上述赋形剂还可以微囊化形式存在。
能使用包衣和外壳例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域熟知的其它包衣制备片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这种固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。作为一般实践，这种剂型还可包含除了惰性稀释剂之外的附加物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和烷基的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
优选地，以固体分散体的形式配制本发明的化合物，其中能将所述化合物分子分散在包含药物可接受的亲水聚合物的基质中。基质还可包含药物可接受的表面活性剂。用于配制本发明化合物的合适固体分散技术包括但不限于熔融挤出、喷雾干燥或溶剂蒸发。
用于本发明化合物局部或透皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与药物可接受的载体以及可能需要的任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。在本发明的范围内还包括眼用制剂、滴耳剂、眼膏、粉末剂和溶液剂。
除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可包含赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除了本发明的活性化合物之外，粉末剂和喷雾剂能包含赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂能另外包含常规推进剂，例如氯氟烃。
透皮贴剂具有向身体提供受控的化合物递送的额外优势。能通过在合适的介质中溶解或分散化合物制备这种剂型。吸收增强剂还能用于增加化合物通过皮肤的流量。能通过提供速率控制膜或通过在聚合物基质或凝胶中分散化合物控制速率。
根据本发明的治疗方法，通过以达到期望结果必需的量和时间给予受试者治疗有效量的本发明的化合物(或其药物可接受的盐、酯或前药)治疗或预防受试者中的病毒感染，所述受试者例如人或另一动物。本文使用的术语“治疗有效量”的本发明的化合物是指足够量的化合物以减少受试者中的病毒载量和/或减少受试者的HCV症状。如医学领域公知的，治疗有效量的本发明的化合物处于适用于任何医学治疗的合理的收益/风险比。
抗病毒活性
本发明化合物的抑制量或剂量可为约0.1 mg/Kg至约500 mg/Kg，或者约1至约50mg/Kg。抑制量或剂量还依赖给药途径以及与其它药剂共同使用的可能性而变化。
根据本发明的治疗方法，通过以达到预期结果必要的量和时间给予受试者抗丙型肝炎病毒有效量或抑制量的本发明化合物治疗或预防受试者例如人或低级哺乳动物中的病毒感染。本发明另外的方法是以达到预期结果必要的量和时间使用抑制量的本发明组合物的化合物治疗生物样本。
如本文使用的，术语“抗丙型肝炎病毒有效量”的本发明的化合物是指足够量的化合物以减少生物样本或受试者中的病毒载量。如医学领域熟知的，抗丙型肝炎病毒有效量的本发明的化合物处于适用于任何医学治疗的合理的收益/风险比。
术语“抑制量”的本发明的化合物是指足够的量以减少生物样本或受试者中的丙型肝炎病毒载量。应当理解，当将所述抑制量的本发明的化合物给予受试者时，其处于由医生确定的适用于任何医学治疗的合理的收益/风险比。如本文使用的，术语“生物样本”是指生物源物质，其可意图用于给予受试者。生物样本的实例包括但不限于血液及其组分例如，血浆、血小板、血细胞亚群等；器官，例如肾、肝、心脏、肺等；精子和卵子；骨髓及其组分；或干细胞。因此，本发明的另一实施方案是通过使所述生物样本与抑制量的本发明的化合物或药物组合物接触治疗生物样本的方法。
在改善受试者的疾病状态后，如果必要，可给予维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后，可将作为症状的函数的给药剂量或频率或二者减少至维持改善的疾病状态的水平，当症状被减轻至预期水平时，治疗应停止。然而，受试者可根据疾病症状的任何复发而要求基于长期的间歇治疗。
然而，应当理解，本发明化合物和组合物的总日常使用由主治医生在充分的医学判断范围内决定。任何特殊患者的特殊抑制剂量将依赖于多种因素，包括受治疗的病症和病症的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药时间、给药途径以及所使用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；用于结合或符合所使用的具体化合物的药物；以及医学领域熟知的类似因素。
以单剂量或分开剂量形式给予受试者的本发明化合物的总每日抑制剂量能为，例如，0.01-50 mg/kg体重或更多，通常为0.1-25 mg/kg体重的量。单剂量组合物可包含这样的量或其因数以弥补每日剂量。在一个实施方案中，本发明的治疗方案包括以单剂量或多剂量形式给予需要这种治疗的患者每日约10 mg至约1000 mg的本发明的化合物。在另一实施方案中，治疗方案包括以单剂量或多剂量形式给予需要这种治疗的患者每日约25 mg至约6000 mg的包含或不含细胞色素P450单氧加酶抑制剂如利托那韦的本发明化合物。共同给药的细胞色素P450单氧加酶抑制剂(例如，利托那韦)的合适每日剂量能为但不限于10mg至200 mg。优选地，每日给予一次或每日给予两次本发明的化合物，或本发明的化合物和利托那韦的组合以达到期望的每日剂量。例如，当没有利托那韦的情况下使用时，能每日给予患者两次本发明的化合物，总的每日剂量为4000 mg、4200 mg、4400 mg、4600 mg、4800mg或5000 mg。对于另一实例，当结合利托那韦使用时，能每日给予患者一次或两次本发明的化合物，总的每日剂量为200 mg、400 mg、600 mg或800 mg，其中每次给药时利托那韦的量能为25 mg、50 mg或100 mg。
合成方法
结合例示可制备本发明化合物的方法的下列合成方案将更好地理解本发明的化合物和方法。
本文方案结构中变量的定义与本文描述的通式中相应位置的那些相称。
方案1
方案1描述了本发明各个化合物的合成。起始材料通过与亲核试剂反应而在离去基团处被取代从而提供亲核取代的大环化合物。酯碱水解为酸，随后是磺酰胺衍生物的偶联。然后将保护的氮脱保护并使用另一基团取代。
在一个方面中，本发明提供了制备通式I化合物的方法，其包括使式II化合物与式III化合物反应的步骤：
；
其中，
各个变量如在式(I)和(I’)中定义的；并且
LG为离去基团；
其中，
各个变量如在式(I)和(I’)中定义的。
根据方案2中提供的合成步骤也合成本发明的化合物。
方案2
将起始材料吡咯烷环Boc-脱保护并且随后进行碳链延长。关环置换提供大环核。将各个保护基团(PG)脱保护并将伯胺进一步官能化。另外的脱保护步骤提供具有游离酸和游离醇的大环，将其进一步官能化以获得本发明的化合物。
本文描述的化合物包含一个或多个不对称中心从而产生可根据绝对立体化学例如(R)-或(S)-，或例如用于氨基酸的(D)-或(L)-定义的对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式。本发明意图包括所有这种可能的异构体及其外消旋体和光学纯的形式。可通过上述步骤而从它们各自的光学活性前体或通过拆分外消旋混合物制备光学异构体。能在拆分剂存在下通过色谱法或通过重复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的一些组合进行拆分。关于拆分的进一步细节能在Jacques等人，Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons，1981)中获悉。当本文描述的化合物包含烯族双键或其它几何不对称中心时并且除非另外规定，其意图是所述化合物包括E和Z几何异构体。同样地，还意图包括所有互变异构体形式。除非本文如此规定，仅出于方便目的选择本文出现的任何碳-碳双键的构型并不意图表示特殊构型；因此，本文任意描述为反式的碳-碳双键可为顺式、反式，或两者处于任何比例的混合物。
能从反应混合物中分离合成的化合物并通过方法例如柱色谱、高压液相色谱或重结晶进一步纯化。如本领域技术人员能够理解的，合成本文的通式化合物的其它方法对本领域一般技术人员而言是显而易见的。此外，可按照交替次序或顺序进行各个合成步骤以产生目标化合物。此外，本文描述的溶剂、温度、反应持续时间等仅出于例示的目的并且本领域一般技术人员将认识到反应条件的变化能产生本发明的目标桥接大环产物。用于合成本文描述的化合物的合成化学转换和保护基方法(保护和脱保护)是本领域已知的并且包括例如，如在R. Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，编辑，John Wiley and Sons (1991)；L. Fieser和M. Fieser，Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons (1994)；以及L. Paquette,ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons (1995)及其随后的版本中描述的那些。
可通过本文描述的任何合成方法添加各种官能团来修饰本发明的化合物以提高选择性生物性质。这样的修饰是本领域已知的并且包括增加生物渗透至给定的生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)，增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射给药、改变代谢和改变排泄速率的那些。
本文变量的任何定义中的化学基团列表的表述包括作为任何单一基团或所列举基团的组合的变量的定义。本文变量的实施方案的表述包括作为任何单一实施方案或结合任何其它实施方案或其部分的实施方案。
实施例
结合下列实施例将更好地理解本发明的化合物及方法，所述实施例仅意图作为例示并且不意图限制本发明的范围。能根据上述方案1或方案2或根据下文描述的合成步骤制备下列实施例。对公开实施方案的各种改变和修改对本领域技术人员而言是明显的并且可进行包括但不限于关于本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法的这样的改变和修改，而不违背本发明的实质和附加权利要求的范围。
在相应的氢原子可能不明确出现的情况下，本文的化学结构包含一些-NH-、-NH2(氨基)和-OH (羟基)基团，然而根据具体情况可将它们理解为-NH-、-NH2或-OH。
本领域的一般技术人员知道用于测试本发明化合物的生物试验。对于生物利用度数据(F值)，在Rowland, M和Tozer，T Clinical Pharmacokinetics: Concepts andApplications Lippincott，Williams和Wilkins 第3版ed.，1995，(具体包括在第43页上)中能获悉更详细的说明。
实施例1
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(l,l-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
实施例1a
将苯-1,2-二胺 (56.6 mg, 0.524 mmol)和3,3-二氟-2-氧丁酸乙酯 (87 mg,0.524 mmol, 根据由Melchiorre F. Parisi，J. Org. Chem. 1995，60(16)，5174-5179报道的步骤制备)的乙醇(1 mL)混合物在76℃下加热16 h。将反应混合物在减压下浓缩并通过硅胶上的快速色谱纯化剩余物，使用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱以提供白色固体形式的标题化合物1a (66 mg, 60%的产率)。
实施例1b
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯
向(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-溴苯基磺酰基氧基)-6-(叔丁氧羰基氨基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯 (0.806 g, 1.1 mmol)和3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-醇 (0.261 g, 1.2 mmol)的DMF (3.2 ml)溶液中添加碳酸铯 (0.37 g,1.1 mmol)。将混合物在60℃下搅拌16 h，使用二氯甲烷稀释并过滤。将滤液浓缩并通过色谱(SNAP-HP 100, 0%-10%的丙酮/二氯甲烷)纯化以提供白色固体形式的标题化合物lb(490.1 mg, 0.715 mmol, 63.2%的产率)。
实施例1c
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸
向(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯 (490 mg, 0.715mmol)的THF (2.4 ml)、甲醇 (1.2 ml)和水 (1.2 ml)溶液中添加氢氧化锂一水合物 (123mg, 2.93 mmol)。将混合物搅拌16 h，用水稀释并用HC1 (1 N, 3 ml)缓慢中和。固体出现，并将混合物冷却至0℃并过滤，并用水冲洗固体。将固体溶于甲醇并浓缩，用甲醇和氯仿共沸，并在高真空下干燥以产生白色固体形式的标题化合物1c。
实施例1
向(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸 (83.2 mg, 0.127 mmol)中添加分子筛和二氯乙烷 (1.3 ml)，随后加入羰基二咪唑 (40.9 mg, 0.25 mmol)。将混合物在40℃下搅拌2 h，冷却至室温，并添加环丙烷磺酰胺 (39.43 mg, 0.32 mmol)，随后添加DBU (45 μl, 0.3 mmol)。将混合物在室温下搅拌16 h，冷却至0℃，使用HCl (4 N,0.2 ml)淬灭并过滤。将滤液浓缩并通过反相HPLC (C18, CH3CN/H2O (0.1%TFA) = 50/50-85/15, 15 min)纯化以产生标题化合物1 (67.97 mg, 0.089 mmol, 70.6%的产率)。MS(ESI)：m/z = 761.3 [M+H]。
实施例1提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验(transientreplicon assay)中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例2
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
实施例2a
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺盐酸盐
向(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯(163.17 mg, 0.214 mmol)的二噁烷 (1.1 ml)溶液中添加HCl (4 N的二噁烷, 1.1 ml,36.2 mmol)。将溶液在室温下搅拌16 h，并且白色固体出现。LC/MS显示少量的SM。添加更多的HCl (4 N的二噁烷, 1 ml)。将混合物另外搅拌，然后浓缩以产生白色固体形式的标题化合物2a。
实施例2
向(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺、盐酸 (422 mg,0.605 mmol)中添加5-甲基异噁唑-3-甲酸 (92 mg, 0.726 mmol)和DMF (6 ml)，随后加入吡啶 (0.490 ml, 6.05 mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并添加HATU (345 mg, 0.908mmol)。将溶液在室温下搅拌16 h，减压下浓缩，并将产生的油状物溶于二氯甲烷 (100 ml)并用HC1 (1 N, 3 × 20 ml)和水 (20 ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过色谱(SNAP100，丙酮/二氯甲烷 = 0-20%)纯化剩余物以提供标题化合物2 (282.77 mg, 通过HPLC的纯度为99.7%)。MS (ESI)：m/z = 770.3 [M+H]。
实施例2提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中25-50 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子检验中<1 nM的EC50。实施例2还提供了当在3 mg/kg下给药时4.5μg*hr/mL的AUC值和在狗PK实验中>100的F值。
实施例3
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用异噁唑-3-甲酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸制备标题化合物3。MS (ESI)：m/z = 756.7 [M+H]。
实施例3提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例4
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-6-新戊酰胺基-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用新戊酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸制备标题化合物4。MS (ESI)：m/z = 745.7 [M+H]。
实施例4提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。
实施例5
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
实施例5a
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯, 盐酸
根据用于实施例2a的步骤，使用实施例1b的产物代替实施例1的产物制备标题化合物5a。
实施例5b
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-6-(异噁唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯
向(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯, 盐酸 (585.7 mg, 0.941mmol)中添加异噁唑-3-甲酸 (128 mg, 1.132 mmol)和DMF (9.4 ml)。将反应混合物冷却至0℃，并添加吡啶(0.761 ml, 9.41 mmol)然后添加HATU (537.5 mg, 1.414 mmol)。将溶液在室温下搅拌16 h，并且LC/MS显示少量的SM残留。添加更多的异噁唑-3-甲酸 (52.3mg)吡啶 (0.2 ml)和HATU (179 mg)。将反应混合物搅拌另外16 h并且LC/MS显示完成。将反应混合物在减压下浓缩，并将油状物溶于二氯甲烷 (100 ml)并用HCl (1 N, 2 × 15ml)和Na2CO3 (1 N, 4 × 20 ml)洗涤。使用二氯甲烷 (2 × 10 ml)反萃混合的Na2CO3层。将有机层混合、干燥(MgSO4)并浓缩，并通过色谱(SNAP50, 乙腈/CHCl3 = 0-17%)纯化以提供标题化合物5b (577 mg, 0.847 mmol, 90%的产率)。
实施例5c
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-6-(异噁唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸
根据用于实施例1c的步骤，使用实施例5b的产物代替实施例1b的产物制备标题化合物5c。
实施例5
根据用于实施例1的步骤，使用实施例5c的产物代替实施例1c的产物并使用甲基环丙烷磺酰胺代替环丙烷磺酰胺制备标题化合物5。MS (ESI)：m/z = 770.8 [M+H]。
实施例5提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子检验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子检验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子检验中<1 nM的EC50。
实施例6
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例5的步骤，使用4,5-二甲基异噁唑-3-甲酸代替异噁唑-3-甲酸并使用环丙烷磺酰胺代替甲基环丙烷磺酰胺制备标题化合物6。MS (ESI)：m/z = 784.6 [M+H]。
实施例6提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。
实施例7
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例5的步骤，使用4,5-二甲基异噁唑-3-甲酸代替异噁唑-3-甲酸制备标题化合物7。MS (ESI)：m/z = 798.6 [M+H]。
实施例7提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中25-50 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。
实施例8
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例5的步骤，使用5-二甲基异噁唑-3-甲酸代替异噁唑-3-甲酸制备标题化合物8。MS (ESI)：m/z = 784.2 [M+H]。
实施例9
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
实施例9a
在根据M. Patel等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.2000，10，1729-1731的报道修改的步骤中，在-78℃下将六氟环氧丙烷 (7.68g, 46.2mmol)鼓泡进入碳酸氢钠 (38.8g,462mmol)和苯-1,2-二胺 (5.0g, 46.2mmol)的乙醚溶液中。在添加之后，将反应混合物搅拌并使其升温至室温，时间为16 h。将醚溶液在冰浴中冷却，然后过滤以去除产物和碳酸氢钠。使用少量乙醚洗涤固体，然后在水中处理并搅拌几小时。从水层中过滤产物并在高真空下干燥以产生白色固体形式的标题化合物9a (9.0 g, 91%的产率)。
实施例9b
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-5,16-二氧代-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯
根据用于实施例1b的步骤，使用实施例9a的产物代替3-(1,1-二氟乙基)喹喔啉-2-醇制备标题化合物9b。
实施例9c
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-5,16-二氧代-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸
根据用于实施例1c的步骤，使用实施例9b的产物代替实施例1b的产物制备标题化合物9c。
实施例9
根据用于实施例1的步骤，使用实施例9b的产物代替实施例1c的产物制备标题化合物9。MS (ESI)：m/z = 650.0 [M+H]。
实施例10
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用实施例9的产物代替实施例1的产物，并使用二异丙基乙胺代替吡啶制备标题化合物10。MS (ESI)：m/z = 774.2 [M+H]。
实施例10提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中25-50 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。实施例10还提供了当在3 mg/kg下给药时27 μg*hr/mL的AUC值和在狗PK实验中>100的F值。
实施例11
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用实施例9的产物代替实施例1的产物，使用5-甲基吡嗪-2-甲酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸并使用二异丙基乙胺代替吡啶制备标题化合物11。MS(ESI)：m/z = 785.2 [M+H]。
实施例11提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中>100 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中10-25 nM的EC50。
实施例12
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-6-(l-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用实施例9的产物代替实施例1的产物，使用l-甲基-1H-吡唑-3-甲酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸并使用二异丙基乙胺代替吡啶制备标题化合物12。MS (ESI)：m/z = 773.3 [M+H]。
实施例12提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中50-100 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中250-1000 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中10-25 nM的EC50。
实施例13
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用实施例9的产物代替实施例1的产物，使用3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸并使用二异丙基乙胺代替吡啶制备标题化合物13。MS (ESI)：m/z = 773.3 [M+H]。
实施例13提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中>100 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中250-1000 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中10-25 nM的EC50。
实施例14
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用实施例9的产物代替实施例1的产物，使用3-甲基噻吩-2-甲酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸并使用二异丙基乙胺代替吡啶制备标题化合物14。MS(ESI)：m/z = 789.2 [M+H]。
实施例14提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中25-50 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例15
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用实施例9的产物代替实施例1的产物，使用异噁唑-3-甲酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸并使用二异丙基乙胺代替吡啶制备标题化合物15。MS(ESI)：m/z = 760.6 [M+H]。
实施例15提供了当在3 mg/kg下给药时3.3 μg*hr/mL的AUC值和在狗的PK实验中>100的F值。
实施例16
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用实施例9的产物代替实施例1的产物，使用4,5-二甲基异噁唑-3-甲酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸并使用二异丙基乙胺代替吡啶制备标题化合物16。MS (ESI)：m/z = 788.5 [M+H]。
实施例16提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。实施例16还提供了当在3 mg/kg下给药时2.1 μg*hr/mL的AUC值和在狗的PK实验中66的F值。
实施例17
5-甲基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用实施例9b的产物代替实施例1c的产物，使用环丙烷磺酰胺代替甲基环丙烷磺酰胺并使用二异丙基乙胺代替吡啶制备标题化合物17。MS(ESI)：m/z = 788.4 [M+H]。
实施例17提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中25-50 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例18
4,5-二甲基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用实施例9b的产物代替实施例1c的产物，使用环丙烷磺酰胺代替甲基环丙烷磺酰胺，使用二异丙基乙胺代替吡啶并使用4,5-二甲基异噁唑-3-甲酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸制备标题化合物18。MS (ESI)：m/z = 802.2 [M+H]。
实施例19
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-((S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰胺基)-5,16-二氧代-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用实施例9的产物代替实施例1的产物，使用二异丙基乙胺代替吡啶并使用(S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-l(2H)-基)丁酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸制备标题化合物19。MS (ESI)：m/z = 847.6 [M+H]。
实施例19提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中>100 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中>1000 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中>50 nM的EC50。
实施例20
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
实施例20a
向1,3-二氟-2-硝基苯 (4.7 g, 29.5 mmol)的DMA (98 ml)溶液中添加2-氨基丙酸乙酯 (3.46 g, 29.5 mmol)和二异丙基乙胺 (25.8 ml, 148 mmol)。将反应在110℃下加热16 h，冷却至室温，用2N HCl稀释并用乙酸异丙酯萃取两次。将有机层混合并用水洗涤3次并用盐水洗涤一次，干燥(无水Na2SO4)并浓缩。用梯度为0-30%的乙酸乙酯/己烷洗脱，通过硅胶(100 g)上的色谱纯化剩余物以产生标题化合物20a (5.8 g, 77%的产率)。
实施例20b
将2-(3-氟-2-硝基苯基氨基)丙酸乙酯 (4.6 g, 17.95 mmol)溶于甲醇 (90 ml)并将烧瓶排空并使用N2回充三次。然后添加钯/碳 (0.191 g, 1.795 mmol)并在反应混合物上放置氢气填充的气球。将反应混合物排空并使用氢气回充三次。将混合物在室温下搅拌16 h。通过过滤去除Pd/C并使用甲醇冲洗三次。将滤液浓缩以产生标题化合物20b (2.52g, 78%的产率)，将其用于下一步而不纯化。
实施例20c
向7-氟-3-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮 (5.0 g, 27.8 mmol)的丙酮 (55.5ml)溶液中添加二氧化锰 (12.06 g, 139 mmol)。将混合物在室温下搅拌16 h。通过过滤去除二氧化锰并用甲醇洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将粗物质溶于甲醇并通过二氧化硅塞(50G)过滤使用丙酮作为洗脱液以产生标题化合物20c (2.6 g, 52%的产率)。
实施例20d
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯
根据用于实施例1b的步骤，使用实施例20c的产物代替实施例1a的产物制备标题化合物20d。将反应混合物冷却至室温并用HCl水溶液 (2 N)稀释并用乙酸异丙酯萃取两次。用水和盐水洗涤混合的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发。使用梯度为0-40%的丙酮/己烷在100G的二氧化硅上纯化粗油状物以产生标题化合物20d (3.03 g, 60%的产率)。
实施例20
根据用于实施例1的步骤，使用实施例20d的产物代替实施例1b的产物制备标题化合物20。MS (ESI)：m/z = 729.0 [M+H]。
实施例20提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中25-50 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例21
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺
实施例21a
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸
与用于实施例5c类似的步骤，使用实施例20d的产物代替实施例1b的产物并使用4,5-二甲基异噁唑-3-甲酸代替异噁唑-3-甲酸制备标题化合物。使用HCl水溶液 (2 N)稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取。将混合的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。用甲苯和CHCl3将粗油状物共沸并在高真空上干燥16 h以产生灰白色泡沫形式的标题化合物21a (110 mg,87%的产率)。
实施例21
根据用于实施例5的步骤，使用实施例21a的产物代替实施例5c的产物并使用环丙烷磺酰胺代替甲基环丙烷磺酰胺制备标题化合物21。MS (ESI)：m/z = 752.2 [M+H]。
实施例21提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例22
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例21的步骤，使用5-二甲基异噁唑-3-甲酸代替4,5-二甲基异噁唑-3-甲酸制备标题化合物22。MS (ESI)：m/z = 737.9 [M+H]。
实施例22提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中25-50 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。实施例22还提供了当在3 mg/kg下给药时54 μg*hr/mL的AUC值和在狗的PK实验中>100的F值。
实施例23
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例21的步骤，使用5-二甲基异噁唑-3-甲酸代替4,5-二甲基异噁唑-3-甲酸并使用甲基环丙烷磺酰胺代替环丙烷磺酰胺制备标题化合物23。MS (ESI)：m/z =752.0 [M+H]。
实施例23提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。实施例23还提供了当在3 mg/kg下给药时201 μg*hr/mL的AUC值和在狗的PK实验中86的F值。
实施例24
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用2 eq.的LiOH-H2O用实施例20d的产物代替实施例1b的产物，使用甲基环丙烷磺酰胺代替环丙烷磺酰胺并使用4,5-二甲基异噁唑-3-甲酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸制备标题化合物24。MS (ESI)：m/z = 766.2 [M+H]。
实施例24提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例25
实施例25a
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
根据用于实施例1的步骤，使用实施例20d的产物代替实施例1b的产物并使用甲基环丙烷磺酰胺代替环丙烷磺酰胺制备标题化合物25a。MS (ESI)：m/z = 743.1 [M+H]。
实施例25
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
与用于实施例3的步骤相似，使用实施例25a的产物代替实施例1的产物并使用2eq.的LiOH-H2O制备标题化合物25。MS (ESI)：m/z = 738.3 [M+H]。
实施例26-40
实施例26a
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺盐酸盐
根据用于实施例2a的步骤，使用实施例20的产物代替实施例1的产物制备标题化合物26a。
用于实施例26-40的一般步骤
在4 ml的小瓶中，向26a (13 mg, 0.02 mmol)的DMA溶液中添加溶于DMA的酸单体(0.025 mmol)，随后加入HATU (0.025 mmol)的DMA溶液，然后加入纯的三乙胺 (0.4mmol)。将小瓶加盖并在150℃下微波30分钟。将反应浓缩至干燥，将剩余物溶于甲醇:DMSO(1:1 v:v, 1.5 ml)并通过反相HPLC纯化。
HPLC条件：通过Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30 mm × 75 mm)上的制备HPLC纯化样品。使用梯度的甲醇(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)，流速为50 mL/min(0-0.5 min 20%的A，0.5-6.0 min线性梯度20-100%的A，6.0-7.0 min 100%的A，7.0-8.0min线性梯度100-10%的A)。
实施例26
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(4-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例26-40的一般步骤，使用4-氟苯甲酸作为酸单体制备标题化合物26。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例27
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例26-40的一般步骤，使用异噁唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物27。MS (ESI)：m/z = 724.1 [M+H]。
实施例28
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例26-40的一般步骤，使用嘧啶-4-甲酸作为酸单体制备标题化合物28。MS (ESI)：m/z = 735.2 [M+H]。
实施例29
5-环丙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例26-40的一般步骤，使用5-环丙基异噁唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物29。MS (ESI)：m/z = 764.2 [M+H]。
实施例30
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例26-40的一般步骤，使用1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸作为酸单体制备标题化合物30。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例31
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟异烟酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例26-40的一般步骤，使用3-氟异烟酸作为酸单体制备标题化合物31。MS (ESI)：m/z = 752.2 [M+H]。
实施例32
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-6-(吡嗪-2-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例26-40的一般步骤，使用吡嗪-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物32。MS (ESI)：m/z = 735.1 [M+H]。
实施例33
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(l-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例26-40的一般步骤，使用1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸作为酸单体制备标题化合物33。MS (ESI)：m/z = 737.2 [M+H]。
实施例34
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)噻唑-4-甲酰胺
根据用于实施例26-40的一般步骤，使用噻唑-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物34。MS (ESI)：m/z = 740.1 [M+H]。
实施例35
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例26-40的一般步骤，使用5-甲基吡嗪-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物35。MS (ESI)：m/z = 749.2 [M+H]。
实施例36
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例26-40的一般步骤，使用3-氟苯甲酸作为酸单体制备标题化合物36。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例37
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(2-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例26-40的一般步骤，使用2-氟苯甲酸作为酸单体制备标题化合物37。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例38
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例26-40的一般步骤，使用5-甲基噻吩-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物38。MS (ESI)：m/z = 753.2 [M+H]。
实施例39
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺
根据用于实施例26-40的一般步骤，使用5-甲基噻唑-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物39。MS (ESI)：m/z = 754.2 [M+H]。
实施例40
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例26-40的一般步骤，使用5-乙基异噁唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物40。MS (ESI)：m/z = 752.2 [M+H]。
实施例41-53
实施例41a
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺, 盐酸
根据用于实施例26a的步骤，使用实施例25a的产物代替实施例20的产物制备标题化合物41a。
用于实施例41-53的一般步骤
在4 ml的小瓶中，向41a (13 mg, 0.02 mmol)的DMA溶液中添加溶于DMA的酸单体(0.025 mmol)，随后加入HATU (0.025 mmol)的DMA溶液，然后加入纯的三乙胺 (0.4mmol)。将小瓶加盖并在150℃下微波30分钟。通过LC/MS检验反应并浓缩至干燥。将剩余物溶于甲醇:DMSO (1:1 v:v, 1.5 ml)并通过反相HPLC纯化。HPLC条件：通过PhenomenexLuna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30 mm × 75 mm)上的制备HPLC纯化样品。使用梯度的甲醇(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)，流速为50 mL/min (0-0.5 min 20%的A，0.5-6.0 min线性梯度20-100%的A，6.0-7.0 min 100%的A，7.0-8.0 min线性梯度100-10%的A)。
实施例41
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基呋喃-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例41-53的一般步骤，使用5-甲基呋喃-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物41。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例42
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(l-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例41-53的一般步骤，使用l-甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物42。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例43
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例41-53的一般步骤，使用嘧啶-4-甲酸作为酸单体制备标题化合物43。MS (ESI)：m/z = 749.2 [M+H]。
实施例44
5-环丙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例41-53的一般步骤，使用5-环丙基异噁唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物44。MS (ESI)：m/z = 778.2 [M+H]。
实施例45
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例41-53的一般步骤，使用1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸作为酸单体制备标题化合物45。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例46
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟异烟酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例41-53的一般步骤，使用3-氟异烟酸作为酸单体制备标题化合物46。MS (ESI)：m/z = 766.2 [M+H]。
实施例47
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-6-(吡嗪-2-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例41-53的一般步骤，使用吡嗪-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物47。MS (ESI)：m/z = 749.2 [M+H]。
实施例48
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)噻唑-4-甲酰胺
根据用于实施例41-53的一般步骤，使用噻唑-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物48。MS (ESI)：m/z = 754.2 [M+H]。
实施例49
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(l,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例41-53的一般步骤，使用l-甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物49。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例50
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例41-53的一般步骤，使用5-甲基吡嗪-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物50。MS (ESI)：m/z = 763.2 [M+H]。
实施例51
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺
根据用于实施例41-53的一般步骤，使用3-甲基异噁唑-5-甲酸作为酸单体制备标题化合物51。MS (ESI)：m/z = 752.2 [M+H]。
实施例52
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(2-氟苯甲酰胺基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例41-53的一般步骤，使用2-氟苯甲酸作为酸单体制备标题化合物52。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例53
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺
根据用于实施例41-53的一般步骤，使用5-甲基噻唑-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物53。MS (ESI)：m/z = 768.2 [M+H]。
实施例54
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
实施例54a
根据用于实施例20a、20b和20c的步骤，使用1,2-二氟-3-硝基苯代替1,3-二氟-2-硝基苯制备标题化合物54a。
实施例54b
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯
与用于实施例20d的步骤相似，使用实施例54a的产物代替实施例20c的产物制备标题化合物54b。
实施例54
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
根据用于实施例1的步骤，使用实施例54b的产物代替实施例1b的产物制备标题化合物54。MS (ESI)：m/z = 746.1 [M+NH4]。
实施例54提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中20-50 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。
实施例55
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用实施例54b的产物代替实施例1b的产物，使用异噁唑-3-甲酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸制备标题化合物55。MS (ESI)：m/z = 724.2 [M+H]。
实施例55提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中20-50 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。
实施例56
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用实施例54b的产物代替实施例1b的产物制备标题化合物56。MS (ESI)：m/z = 738.3 [M+H]。
实施例56提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中20-50 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。实施例56还提供了当在3 mg/kg下给药时10.8 μg*hr/mL的AUC值和在狗PK实验中>100的F值。
实施例57
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用实施例54b的产物代替实施例1b的产物，使用4,5-二甲基异噁唑-3-甲酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸制备标题化合物57。MS (ESI)：m/z =752.3 [M+H]。
实施例57提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例58
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
实施例58a
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸
与用于实施例1c的步骤相似，使用实施例54b的产物代替实施例1b的产物制备标题化合物。将水添加至反应并使用HCl水溶液 (1 N)将pH调整至2。将体积减少三分之二并用二氯甲烷萃取。在硫酸钠上干燥混合的有机层并在高真空下干燥以产生标题化合物58a(2.59 g, 94%的产率)。
实施例58b
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
与用于实施例25a的步骤相似，使用实施例58a的产物代替实施例1b的产物制备标题化合物58b。MS(ESI)：m/z = 760.1 [M+NH4]。
实施例58
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
与用于实施例2的步骤相似，使用实施例58b的产物代替实施例1的产物并使用甲基环丙烷磺酰胺代替环丙烷磺酰胺制备标题化合物。使用梯度为0-50%丙酮/己烷通过硅胶上的快速柱色谱纯化剩余物以产生标题化合物58 (380 mg, 98%的产率)。MS (ESI)：m/z =752.0 [M+H]。
实施例58提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例59-76
实施例59a
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺, 盐酸
根据用于实施例2a的步骤，使用实施例54的产物代替实施例1的产物制备标题化合物59a。
用于实施例59-76的一般步骤
将4mL闪烁小瓶装入搅拌棒、溶于1 mL的Ν,Ν-二甲基乙酰胺的59a (12.22 mg,0.018mmol)的溶液、溶于2.0 mL的Ν,Ν-二甲基乙酰胺的羧酸单体 (1.20当量, 0.022mmol)的溶液、溶于500 μL的Ν,Ν-二甲基乙酰胺的HATU (8.36 mg, 1.20当量, 0.022mmol)的溶液和三乙胺 (5.14 μL, 2.0当量, 0.036mmol)。使用垫圈(inserts)随后用Synthos盖将小瓶加盖。将小瓶放置在150℃下的Synthos Anton-Parr微波优化器(microwave optimizer)中30分钟。通过LCMS检验粗混合物的完成并浓缩至干燥。然后将剩余物溶于1.4 mL的DMSO/甲醇 (1/1 v:v)并通过反相HPLC纯化以产生纯产物，获得25-59%的产率。
HPLC条件：通过Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30 mm × 75 mm)上的制备HPLC纯化样品。使用梯度的甲醇(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)，流速为50 mL/min(0-0.5 min 20%的A，0.5-6.0 min线性梯度20-100%的A，6.0-7.0 min 100%的A，7.0-8.0min线性梯度100-10%的A)。
实施例59
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(l-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用l-甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物59。MS (ESI)：m/z = 737.2 [M+H]。
实施例60
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(4-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用4-氟苯甲酸作为羧酸单体制备标题化合物60。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例61
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用嘧啶-4-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物61。MS (ESI)：m/z = 735.2 [M+H]。
实施例62
5-环丙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用5-环丙基异噁唑-3-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物62。MS (ESI)：m/z = 764.2 [M+H]。
实施例63
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物63。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例64
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用4-甲基噻唑-5-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物64。MS (ESI) m/z = 754.2 [M+H]。
实施例65
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟异烟酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用3-氟异烟酸作为羧酸单体制备标题化合物65。MS (ESI)：m/z = 752.2 [M+H]。
实施例66
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-6-(吡嗪-2-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用吡嗪-2-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物66。MS (ESI)：m/z = 735.2 [M+H]。
实施例67
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物67。MS (ESI)：m/z = 737.2 [M+H]。
实施例68
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(l-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用l-甲基-1H-吡唑-5-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物68。MS (ESI)：m/z = 737.2 [M+H]。
实施例69
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)噻唑-4-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用噻唑-4-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物69。MS (ESI)：m/z = 740.1 [M+H]。
实施例70
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(l,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用l,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物70。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例71
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用5-甲基吡嗪-2-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物71。MS (ESI): m/z = 749.2 [M+H]。
实施例72
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用3-氟苯甲酸作为羧酸单体制备标题化合物72。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例73
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用3-甲基异噁唑-5-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物73。MS (ESI)：m/z = 738.2 [M+H]。
实施例74
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(2-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用2-氟苯甲酸作为羧酸单体制备标题化合物74。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例75
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用5-甲基噻吩-2-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物75。MS (ESI)：m/z = 753.2 [M+H]。
实施例76
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例59-76的一般步骤，使用5-乙基异噁唑-3-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物76。MS (ESI)：m/z = 752.2 [M+H]。
实施例77-96
实施例77a
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺, 盐酸
根据用于实施例59a的步骤，使用实施例58b的产物代替实施例1的产物制备标题化合物77a。
用于实施例77-96的一般步骤
将4mL闪烁小瓶装入搅拌棒、溶于1 mL的Ν,Ν-二甲基乙酰胺的77a (11.11 mg,0.017mmol)的溶液、溶于2.0 mL的Ν,Ν-二甲基乙酰胺的羧酸单体 (1.20当量, 0.021mmol)的溶液、溶于500 μL的Ν,Ν-二甲基乙酰胺的HATU (8.36 mg, 1.20当量, 0.021mmol)的溶液和三乙胺 (5.14 μL, 2.0当量, 0.035 mmol)。使用垫圈随后使用Synthos盖将小瓶加盖。将小瓶放置在150℃下的Synthos Anton-Parr微波优化器中30分钟。通过LCMS检验粗混合物的完成并浓缩至干燥。然后将剩余物溶于1.4 mL的DMSO/甲醇 (1/1 v:v)并通过反相HPLC纯化以产生纯产物，获得8-46%的产率。HPLC条件：通过Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30 mm × 75 mm)上的制备HPLC纯化样品。使用梯度的甲醇(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)，流速为50 mL/min (0-0.5 min 20%的A，0.5-6.0 min线性梯度20-100%的A，6.0-7.0 min 100%的A，7.0-8.0 min线性梯度100-10%的A)。
实施例77
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-3-异丙基异噁唑-5-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用3-异丙基异噁唑-5-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物77。MS (ESI)：m/z = 780.2 [M+H]。
实施例78
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(l-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用l-甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物78。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例79
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(4-氟苯甲酰胺基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用4-氟苯甲酸作为羧酸单体制备标题化合物79。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例80
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用异噁唑-3-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物80。MS (ESI)：m/z = 738.2 [M+H]。
实施例81
5-环丙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用5-环丙基异噁唑-3-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物81。MS (ESI)：m/z = 778.2 [M+H]。
实施例82
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物82。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例83
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用4-甲基噻唑-5-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物83。MS (ESI)：m/z = 768.2 [M+H]。
实施例84
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟异烟酰胺基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用3-氟异烟酸作为羧酸单体制备标题化合物84。MS (ESI)：m/z = 766.1 [M+H]。
实施例85
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-6-(吡嗪-2-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用吡嗪-2-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物85。MS (ESI)：m/z = 749.2 [M+H]。
实施例86
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物86。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例87
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(l-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用l-甲基-1H-吡唑-5-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物87。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例88
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)噻唑-4-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用噻唑-4-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物88。MS (ESI)：m/z = 754.2 [M+H]。
实施例89
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(l,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用l,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物89。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例90
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用5-甲基吡嗪-2-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物90。MS (ESI)：m/z = 763.2 [M+H]。
实施例91
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟苯甲酰胺基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用3-氟苯甲酸作为羧酸单体制备标题化合物91。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例92
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用3-甲基异噁唑-5-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物92。MS (ESI)：m/z = 752.2 [M+H]。
实施例93
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(2-氟苯甲酰胺基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用2-氟苯甲酸作为羧酸单体制备标题化合物93。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例94
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用5-甲基噻吩-2-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物94。MS (ESI)：m/z = 767.2 [M+H]。
实施例95
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用5-甲基噻唑-2-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物95。MS (ESI)：m/z = 768.5 [M+H]。
实施例96
5-乙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例77-96的一般步骤，使用5-乙基异噁唑-3-甲酸作为羧酸单体制备标题化合物96。MS (ESI)：m/z = 766.2 [M+H]。
实施例97
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
实施例97a
根据用于实施例20a的步骤，使用1-溴-2,5-二氟-3-硝基苯代替1,3-二氟-2-硝基苯制备标题化合物97a。
实施例97b
向2-(2-溴-4-氟-6-硝基苯基氨基)丙酸乙酯 (.320 g, 0.955 mmol)的THF(6.37 ml)、乙醇 (1.06 ml)和水 (2.12 ml)的溶液中添加铁粉 (0.267 g, 4.77 mmol)并将反应混合物加热至60℃，时间为1小时。通过硅藻土过滤去除铁并使用乙醇冲洗。减压下去除挥发物。然后，使用乙酸乙酯萃取剩余的水层。将混合的有机层干燥 (无水Na2SO4)、过滤并浓缩以产生标题化合物97b (0.247 g, 定量的产率)。
实施例97c
根据用于实施例20c的步骤，使用实施例97b的产物代替实施例20b的产物制备标题化合物97a。
实施例97d
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(叔丁氧羰基氨基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯
根据用于实施例20d的步骤，使用实施例97c的产物代替实施例20c的产物制备标题化合物97d。
实施例97e
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(叔丁氧羰基氨基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸
向(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(叔丁氧羰基氨基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯 (0.402 g, 0.549mmol)的二氯乙烷 (5.49 ml)溶液中添加三甲基氢氧化锡 (0.496 g, 2.74 mmol)并将反应混合物加热至110℃，时间为5小时。基于lc/ms峰的积分，该时间下的Lc/ms显示约15%转化。添加另外装载的三甲基氢氧化锡 (0.496 g, 2.74 mmol) 并将反应在110℃下加热63小时。lc/ms积分显示约30%转化。将混合物冷却至室温，使用3:1的二氯甲烷:二甲基甲酰胺的混合物稀释，并用HCl水溶液 (2 N)洗涤两次。将混合的有机层干燥 (无水Na2SO4)、过滤并浓缩。使用含0.5%醋酸的梯度为0-30%的乙酸乙酯/己烷通过在硅胶上的快速色谱纯化产生的粗油状物以产生标题化合物97e (160 mg, 41%的产率)。
实施例97
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
根据用于实施例1的步骤，使用实施例97e的产物代替实施例1c的产物制备标题化合物97。MS(ESI)：m/z = 809.0 [M+H]。
实施例98
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用实施例97的产物代替实施例1的产物制备标题化合物98。MS(ESI)：m/z = 818 [M+H]。
实施例98提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。
实施例99
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例98的步骤，使用4,5-二甲基异噁唑-3-甲酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸制备标题化合物99。MS(ESI)：m/z = 832.1 [M+H]。
实施例100
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
实施例100a
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
根据用于实施例97的步骤，使用1-甲基环丙烷-l-磺酰胺代替环丙烷磺酰胺制备标题化合物100a。MS(ESI)：m/z = 823.0 [M+H]。
实施例100
根据用于实施例3的步骤，使用实施例100a的产物代替实施例1的产物制备标题化合物100。MS(ESI)：m/z = 818.2 [M+H]。
实施例100提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例101
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例100的步骤，使用5-甲基异噁唑-3-甲酸代替异噁唑-3-甲酸制备标题化合物101。MS(ESI)：m/z = 832.1 [M+H]。
实施例101提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。实施例101还提供了当在3 mg/kg下给药时84 μg*hr/mL的AUC值和在狗PK实验中>100的F值。
实施例102
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例100的步骤，使用4,5-二甲基异噁唑-3-甲酸代替异噁唑-3-甲酸制备标题化合物102。MS(ESI)：m/z = 844.2 [M+H]。
实施例102提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例103
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例100的步骤，使用5-甲基吡嗪-2甲酸代替异噁唑-3-甲酸制备标题化合物103。MS(ESI)：m/z = 841.2 [M+H]。
实施例104
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-6-(4-氟苯甲酰胺基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例100的步骤，使用4-氟苯甲酸代替异噁唑-3-甲酸制备标题化合物104。MS(ESI)：m/z = 845.2 [M+H]。
实施例105
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例100的步骤，使用5-甲基噻吩-2-甲酸代替异噁唑-3-甲酸制备标题化合物105。MS(ESI)：m/z = 847.1 [M+H]。
实施例106
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
实施例106a
向压力管中添加1,2-二氨基-4-氟苯 (5.0567 g, 40.1 mmol)和对甲苯磺酸(7.63 g, 40.1 mmol)，随后添加二氯乙烷 (40.1 ml)。将悬浮液搅拌几分钟并添加三氟丙酮酸乙酯 (5.11 ml, 42.1 mmol)。将所述管加盖并将悬浮液在80℃下搅拌并且固体溶解。持续搅拌过夜，然后将溶液冷却至室温，用二氯甲烷/二甲基甲酰胺 (4/1, 250 ml)稀释并用NaHCO3 (1 N, 2 × 100 ml)和水 (100 ml)洗涤。用二氯甲烷/二甲基甲酰胺 (4/1, 2× 50 ml)反萃混合的水层。将混合的有机层干燥 (无水Na2SO4)，过滤并浓缩以产生黑色固体和油状物的混合物。用二氯甲烷和己烷将该剩余物稀释并浓缩以产生固体 (7 g)。基于粗物质的1H NMR积分，异构体 (6-F/7-F)的比例为2/1。将固体溶于丙酮并添加硅胶 (140g)。将混合物浓缩，并将固体混合物装载在硅胶柱上。用乙酸乙酯/己烷 = 1/6至1/3洗脱柱，然后用乙酸乙酯/己烷 = 2/1)冲洗出6F-异构体以产生标题化合物106a。
实施例106b
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸
与用于实施例97d和97e的步骤相似，使用实施例106a的产物代替实施例97c的产物制备标题化合物106b。使用10当量的三甲基氢氧化锡。将溶液在90℃下回流72小时。
实施例106
根据用于实施例1的步骤，使用实施例106b的产物代替实施例1c的产物制备标题化合物106。MS(ESI)：m/z = 783.0 [M+H]
实施例106提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例107
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例2的步骤，使用实施例106的产物代替实施例1的产物制备标题化合物107。MS(ESI)：m/z = 792.1 [M+H]。实施例107提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。实施例107还提供了当在3 mg/kg下给药时54 μg*hr/mL的AUC值和在狗PK实验中74的F值。
实施例108
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例107的步骤，使用4,5-二甲基异噁唑-3-甲酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸制备标题化合物108。MS(ESI)：m/z = 836.9 [M+NH4]。
实施例108提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例109
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例107的步骤，使用异噁唑-3-甲酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸制备标题化合物109。MS(ESI)：m/z = 809.0 [M+NH4]。
实施例109提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例110
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
根据用于实施例106的步骤，使用1-甲基环丙烷-l-磺酰胺代替环丙烷磺酰胺制备标题化合物110。MS(ESI)：m/z = 814.0 [M+NH4]。
实施例110提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中25-50 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例111
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例107的步骤，使用实施例110的产物代替实施例1的产物制备标题化合物111。MS (ESI)：m/z = 823.0 [M+NH4]。
实施例111提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。实施例111还提供了当在3 mg/kg下给药时141 μg*hr/mL的AUC值和在狗PK实验中88的F值。
实施例112
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
实施例112a
在室温下，向ACE可密封管中添加3-氟苯-1,2-二胺 (475.99 mg, 3.77 mmol)、乙醇 (5 ml)和三氟丙酮酸乙酯 (0.500 ml, 3.77 mmol)。将管密封并放置在90℃下的油浴中。将混合物在90℃下搅拌3小时，冷却至室温并且LC/MS显示起始的二胺和三个新峰。添加更多的三氟丙酮酸乙酯 (0.2 ml)并将混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且 LC/MS显示没有二胺，并且剩余三个新峰中的两个。将反应混合物浓缩以产生黑色固体，用二氯甲烷/二甲基甲酰胺 (3/1, 60 ml)稀释并用HC1 (1 N, 2 × 20 ml)和硫代硫酸钠水溶液 (0.1 M, 2 × 20 ml)洗涤。用二氯甲烷/二甲基甲酰胺 (3/1, 2 × 20ml)反萃混合的水层。用水洗涤混合的有机层并浓缩以产生黑色固体(1.72 g)。将固体溶于丙酮并添加硅胶(46 g)。将混合物真空干燥，装载在硅胶柱上并通过快速色谱 (CH3CN/CHCl3 = 1/8, 1/6 然后1/4)纯化以产生标题化合物112a (474.9 mg, 2.046 mmol,54.2%的产率)。
实施例112
根据用于实施例106的步骤，使用实施例110a的产物代替实施例106a的产物制备标题化合物112。MS (ESI)：m/z = 800.0 [M+NH4]。
实施例112提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中25-50 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例113
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例107的步骤，使用实施例112的产物代替实施例106的产物制备标题化合物113。MS (ESI)：m/z = 809.0 [M+NH4]。
实施例113提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例114
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
根据用于实施例112的步骤，使用1-甲基环丙烷-l-磺酰胺代替环丙烷磺酰胺制备标题化合物114。MS (ESI)：m/z = 814.0 [M+NH4]。
实施例114提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例115
N-(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例113的步骤，使用实施例114的产物代替实施例112的产物制备标题化合物115。MS (ESI)：m/z = 806.2 [M+H]。
实施例115提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例116
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
实施例116a
根据用于实施例106a的步骤，使用3,3-二氟-2-氧代丁酸乙酯代替三氟丙酮酸乙酯制备标题化合物116a。
实施例116
根据用于实施例106的步骤，使用实施例116a的产物代替实施例106a的产物制备标题化合物116。MS(ESI)：m/z = 795.9 [M+NH4]。
实施例116提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中25-50 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例117
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(1,1-二氟乙基)-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例107的步骤，使用实施例116的产物代替实施例106的产物制备标题化合物117。MS(ESI)：m/z = 805.0 [M+NH4]。
实施例117提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。实施例117还提供了当在3 mg/kg下给药时63 μg*hr/mL的AUC值和在狗PK实验中63的F值。
实施例118
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(1,1-二氟乙基)-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
根据用于实施例110的步骤，使用实施例116a的产物代替实施例106a的产物制备标题化合物118。MS(ESI)：m/z = 909.9 [M+NH4]。
实施例118提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中>100 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中250-1000 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。
实施例119
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(1,1-二氟乙基)-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例111的步骤，使用实施例118的产物代替实施例110的产物制备标题化合物119。MS (ESI)：m/z = 802.2 [M+H]。
实施例119提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。实施例117还提供了当在3 mg/kg下给药时30 μg*hr/mL的AUC值和在狗PK实验中64的F值。
实施例120
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(1,1-二氟乙基)-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例119的步骤，使用4,5-甲基异噁唑-3-甲酸代替5-甲基异噁唑-3-甲酸制备标题化合物120。MS (ESI)：m/z = 816.3 [M+H]。
实施例120提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例121
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
实施例121a
根据用于实施例20a、实施例20b和实施例20c的步骤，使用2-氨基丁酸甲酯代替2-氨基丙酸乙酯制备标题化合物121a。
实施例121
与用于实施例20的步骤相似，使用实施例121a的产物代替实施例20c的产物制备标题化合物121。MS (ESI)：m/z = 743.1 [M+H]。
实施例121提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。
实施例122
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
与用于实施例3的步骤相似，使用实施例121的产物代替实施例1的产物制备标题化合物122。MS(ESI)：m/z = 738.8 [M+H]。
实施例122提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中20-50 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中250-1000 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。
实施例123
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例122的步骤，使用4,5-甲基异噁唑-3-甲酸代替异噁唑-3-甲酸制备标题化合物123。MS(ESI)：m/z = 766.6 [M+H]。
实施例123提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。
实施例124
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例122的步骤，使用5-甲基异噁唑-3-甲酸代替异噁唑-3-甲酸制备标题化合物124。MS(ESI)：m/z = 752.9 [M+H]。
实施例124提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中20-50 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。
实施例125
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
根据用于实施例121的步骤，使用1-甲基环丙烷-l-磺酰胺代替环丙烷磺酰胺制备标题化合物125。MS(ESI)：m/z = 757.1 [M+H]。
实施例125提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中20-50 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例126
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
与用于实施例3的步骤相似，使用实施例125的产物代替实施例1的产物制备标题化合物126。MS(ESI)：m/z = 752.2 [M+H]。
实施例127
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例126的步骤，使用5-甲基异噁唑-3-甲酸代替异噁唑-3-甲酸制备标题化合物127。MS(ESI)：m/z = 766.2 [M+H]。
实施例128
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例126的步骤，使用5-甲基吡嗪-2-甲酸代替异噁唑-3-甲酸制备标题化合物128。MS(ESI)：m/z = 777.2 [M+H]。
实施例129-146
实施例129a
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺, 盐酸
根据用于实施例2a的步骤，使用实施例121的产物代替实施例1的产物制备标题化合物129a。
用于实施例129-146的一般步骤
在4 ml的小瓶中，向129a (14 mg, 0.02 mmol)的DMA溶液中添加溶于DMA的酸单体 (0.025 mmol)，随后加入HATU (0.025 mmol)的DMA溶液，然后加入纯的三乙胺 (0.4mmol)。将小瓶加盖并在150℃下微波30分钟。通过LC/MS检验反应并浓缩至干燥。将剩余物溶于MeOH:DMSO (1:1 v:v, 1.5 ml)并通过反相HPLC纯化。
HPLC条件：通过Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30 mm × 75 mm)上的制备HPLC纯化样品。使用梯度的甲醇(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)，流速为50 mL/min(0-0.5 min 20%的A，0.5-6.0 min线性梯度20-100%的A，6.0-7.0 min 100%的A，7.0-8.0min线性梯度100-10%的A)。
实施例129
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-3-异丙基异噁唑-5-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用3-异丙基异噁唑-5-甲酸作为酸单体制备标题化合物129。MS (ESI)：m/z = 780.6 [M+H]。
实施例130
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基呋喃-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用5-甲基呋喃-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物130。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例131
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用l-甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物131。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例132
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(4-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用4-氟苯甲酸作为酸单体制备标题化合物132。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例133
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰胺基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用嘧啶-4-甲酸作为酸单体制备标题化合物133。MS (ESI)：m/z = 749.2 [M+H]。
实施例134
5-环丙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用5-环丙基异噁唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物134。MS (ESI)：m/z = 778.2 [M+H]。
实施例135
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸作为酸单体制备标题化合物135。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例136
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用4-甲基噻唑-5-甲酸作为酸单体制备标题化合物136。MS (ESI)：m/z = 768.2 [M+H]。
实施例137
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟异烟酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用3-氟异烟酸作为酸单体制备标题化合物137。MS (ESI)：m/z = 766.2 [M+H]。
实施例138
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-6-(吡嗪-2-甲酰胺基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用吡嗪-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物138。MS (ESI)：m/z = 749.2 [M+H]。
实施例139
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物139。MS (ESI)：m/z = 751.3 [M+H]。
实施例140
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(l-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用l-甲基-1H-吡唑-5-甲酸作为酸单体制备标题化合物140。MS (ESI)：m/z = 751.2 [M+H]。
实施例141
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(l,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用l,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物141。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例142
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用5-甲基吡嗪-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物142。MS (ESI)：m/z = 763.2 [M+H]。
实施例143
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(3-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用3-氟苯甲酸作为酸单体制备标题化合物143。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例144
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用3-甲基异噁唑-5-甲酸作为酸单体制备标题化合物144。MS (ESI)：m/z = 752.2 [M+H]。
实施例145
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(2-氟苯甲酰胺基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用2-氟苯甲酸作为酸单体制备标题化合物145。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例146
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例129-146的一般步骤，使用5-甲基噻吩-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物146。MS (ESI)：m/z = 767.2 [M+H]。
实施例147-159
实施例147a
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺, 盐酸
根据用于实施例129a的步骤，使用实施例125的产物代替实施例121的产物制备标题化合物147a。
用于实施例147-159的一般步骤
在4 ml的小瓶中，向147a (13 mg, 0.02 mmol)的DMA溶液中添加溶于DMA的酸单体 (0.025 mmol)，随后加入HATU (0.025 mmol)的DMA溶液，然后加入纯的三乙胺 (0.4mmol)。将小瓶加盖并在150℃下微波30分钟。通过LC/MS检验反应并浓缩至干燥。将剩余物溶于MeOH:DMSO (1:1 v:v, 1.5 ml)并通过反相HPLC纯化。
HPLC条件：通过Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30 mm × 75 mm)上的制备HPLC纯化样品。使用梯度的甲醇(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)，流速为50 mL/min(0-0.5 min 20%的A，0.5-6.0 min线性梯度20-100%的A，6.0-7.0 min 100%的A，7.0-8.0min线性梯度100-10%的A)。
实施例147
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)噻唑-4-甲酰胺
根据用于实施例147-159的一般步骤，使用噻唑-4-甲酸作为酸单体制备标题化合物147。MS (ESI)：m/z = 768.2 [M+H]。
实施例148
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-3-异丙基异噁唑-5-甲酰胺
根据用于实施例147-159的一般步骤，使用3-异丙基异噁唑-5-甲酸作为酸单体制备标题化合物148。MS (ESI)：m/z = 794.2 [M+H]。
实施例149
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(l-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例147-159的一般步骤，使用l-甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物149。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例150
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例147-159的一般步骤，使用嘧啶-4-甲酸作为酸单体制备标题化合物150。MS (ESI)：m/z = 763.3 [M+H]。
实施例151
5-环丙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例147-159的一般步骤，使用5-环丙基异噁唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物151。MS (ESI)：m/z = 792.2 [M+H]。
实施例151提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中<25 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。
实施例152
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
根据用于实施例147-159的一般步骤，使用4-甲基噻唑-5-甲酸作为酸单体制备标题化合物152。MS (ESI)：m/z = 782.2 [M+H]。
实施例153
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-6-(吡嗪-2-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例147-159的一般步骤，使用吡嗪-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物153。MS (ESI)：m/z = 763.2 [M+H]。
实施例154
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例147-159的一般步骤，使用5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物154。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例155
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(l-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例147-159的一般步骤，使用l-甲基-1H-吡唑-5-甲酸作为酸单体制备标题化合物155。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例156
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺
根据用于实施例147-159的一般步骤，使用3-甲基异噁唑-5-甲酸作为酸单体制备标题化合物156。MS (ESI)：m/z = 766.2 [M+H]。
实施例157
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(2-氟苯甲酰胺基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例147-159的一般步骤，使用2-氟苯甲酸作为酸单体制备标题化合物157。MS (ESI)：m/z = 779.2 [M+H]。
实施例158
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺
根据用于实施例147-159的一般步骤，使用5-甲基噻唑-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物158。MS (ESI)：m/z = 782.2 [M+H]。
实施例159
5-乙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例147-159的一般步骤，使用5-乙基异噁唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物159。MS (ESI)：m/z = 780.2 [M+H]。
实施例160
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
实施例160a
根据用于实施例121a的步骤，使用1,2-二氟-3-硝基苯代替1,3-二氟-2-硝基苯制备标题化合物160a。
实施例160
根据用于实施例121的步骤，使用实施例160a的产物代替实施例121a的产物制备标题化合物160。MS(ESI)：m/z = 760.0 [M+NH4]。
实施例160提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中20-50 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。
实施例161
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例122的步骤，使用实施例160的产物代替实施例121的产物制备标题化合物161。MS(ESI)：m/z = 738.2 [M+H]。
实施例161提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。
实施例162
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-8­氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-­十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5­-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例161的步骤，使用5-甲基异噁唑-3-甲酸代替异噁唑-3-甲酸制备标题化合物162。MS(ESI)：m/z =752.2 [M+H]。
实施例162提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中3-20 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。
实施例163
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-8-­氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-­十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4,5-­二甲基异噁唑异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例161的步骤，使用4,5-二甲基异噁唑-3-甲酸代替异噁唑-3-甲酸制备标题化合物163。MS(ESI)：m/z =766.2 [M+H]。
实施例163提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中<3 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中25-50 nM的EC50和在la-H77背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中<1 nM的EC50。
实施例164
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-­甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代­-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[l,2­a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
根据用于实施例160的步骤，使用1-甲基环丙烷-1-磺酰胺代替环丙烷磺酰胺制备标题化合物164。MS(ESI)：m/z =774.1 [M+NH4]。
实施例164提供了在la-H77背景下具有D168E突变的瞬态复制子试验中20-50 nM的EC50、在la-H77背景下具有D168V突变的瞬态复制子试验中50-250 nM的EC50和在1b-N背景下具有R155K突变的瞬态复制子试验中1-10 nM的EC50。
实施例165-167
实施例165a
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-­2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-­十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺, 盐酸
根据用于实施例2a的步骤，使用实施例160的产物代替实施例1的产物制备标题化合物165a。
用于实施例165-167的一般步骤
在4 ml的小瓶中，向165a (13 mg, 0.02 mmol)的DMA溶液中添加溶于DMA的酸单体 (0.025 mmol)，随后加入HATU (0.025 mmol)的DMA溶液，然后加入纯的三乙胺 (0.4mmol)。将小瓶加盖并在150℃下微波30分钟。通过LC/MS检验反应并浓缩至干燥。将剩余物溶于甲醇:DMSO (1:1 v:v, 1.5 ml)并通过反相HPLC纯化。
HPLC条件：通过Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30 mm × 75 mm)上的制备HPLC纯化样品。使用梯度的甲醇(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)，流速为50 mL/min(0-0.5 min 20%的A，0.5-6.0 min线性梯度20-100%的A，6.0-7.0 min 100%的A，7.0-8.0min线性梯度100-10%的A)。
实施例165
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)­-6-(5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例165-167的一般步骤，使用5-甲基噻吩-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物165。MS (ESI)：m/z = 767.2 [M+H]。
实施例166
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-­6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a­-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例165-167的一般步骤，使用5-甲基吡嗪-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物166。MS (ESI)：m/z = 763.2 [M+H]。
实施例167
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-乙基-8­-氟喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-­十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)噻唑-2­-甲酰胺
根据用于实施例165-167的一般步骤，使用噻唑-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物167。MS (ESI)：m/z =755.3 [M+H]。
实施例168-185
实施例168a
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-­甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺, 盐酸
根据用于实施例165a的步骤, 使用实施例164的产物代替实施例160的产物制备标题化合物168a。
用于实施例168-185的一般步骤
在4 ml的小瓶中，向168a (13 mg, 0.02 mmol)的DMA溶液中添加溶于DMA的酸单体 (0.025 mmol)，随后加入HATU (0.025 mmol)的DMA溶液，然后加入纯的三乙胺 (0.4mmol)。将小瓶加盖并在150℃下微波30分钟。通过LC/MS检验反应并浓缩至干燥。将剩余物溶于甲醇:DMSO (1:1 v:v, 1.5 ml)并通过反相HPLC纯化。
HPLC条件：通过Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30 mm × 75 mm)上的制备HPLC纯化样品。使用梯度的甲醇(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)，流速为50 mL/min(0-0.5 min 20%的A，0.5-6.0 min线性梯度20-100%的A，6.0-7.0 min 100%的A，7.0-8.0min线性梯度100-10%的A)。
实施例168
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基-1H-­吡唑-3-甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代­1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物168。MS (ESI)：m/z =765.3 [M+H]。
实施例169
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-­甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代­1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2­a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用异噁唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物169。MS (ESI)：m/z =752.2 [M+H]。
实施例170
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-2-(3-乙基-8-­氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-­1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2­-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物170。MS (ESI)：m/z =779.2 [M+H]。
实施例171
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(1-甲基-1H-­吡唑-5-甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代­1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸作为酸单体制备标题化合物171。MS (ESI)：m/z = 765.2 [M+H]。
实施例172
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(1­-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2­-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用嘧啶-4-甲酸作为酸单体制备标题化合物172。MS (ESI)：m/z = 763.2 [M+H]。
实施例173
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(4-氟苯甲酰胺基)­-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用4-氟苯甲酸作为酸单体制备标题化合物173。MS (ESI)：m/z =779.2 [M+H]。
实施例174
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(3­-氟异烟酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代­-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[l,2­a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用3-氟异烟酸作为酸单体制备标题化合物174。MS (ESI)：m/z = 780.2 [M+H]。
实施例175
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(2-氟苯甲酰胺基)­-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用2-氟苯甲酸作为酸单体制备标题化合物175。MS (ESI)：m/z =779.2 [M+H]。
实施例176
5-环丙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1­-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代­1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2­-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用5-环丙基异噁唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物176。MS (ESI)：m/z =792.2 [M+H]。
实施例177
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-6-(1-甲基-1H­-吡唑-3-甲酰胺基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-­a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物177。MS (ESI)：m/z =765.2 [M+H]。
实施例178
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-6-(吡嗪-2-甲酰胺基)­-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2­-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用吡嗪-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物178。MS (ESI)：m/z = 763.2 [M+H]。
实施例179
5-乙基-N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1­-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2­-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用5-乙基异噁唑-3-甲酸作为酸单体制备标题化合物179。MS (ESI)：m/z = 780.2 [M+H]。
实施例180
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-­甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-­a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用5-甲基噻唑-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物180。MS (ESI)：m/z = 782.2 [M+H]。
实施例181
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1­-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[l,2­a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用4-甲基噻唑-5-甲酸作为酸单体制备标题化合物181。MS (ESI)：m/z = 782.2 [M+H]。
实施例182
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-14a-(1-­甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)噻唑-2-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用噻唑-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物182。MS (ESI)：m/z =768.2 [M+H]。
实施例183
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代­1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用5-甲基噻吩-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物183。MS (ESI)：m/z = 781.2 [M+H]。
实施例184
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(1­-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代­1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用5-甲基吡嗪-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物184。MS (ESI)：m/z = 777.2 [M+H]。
实施例185
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喔啉-2-基氧基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-6-(5-甲基呋喃-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代­1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺
根据用于实施例168-185的一般步骤，使用5-甲基呋喃-2-甲酸作为酸单体制备标题化合物185。MS (ESI)：m/z =765.2 [M+H]。
实施例186
(2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-­羟基吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
在0℃下，向搅拌的N-Boc-羟基脯氨酸 (78 g)、HATU (128 g)和EtOAc (558 g)浆体中添加二异丙基乙胺 (65 g)。在45分钟后，将包含乙烯基环丙基甲苯磺酸铵 (100 g)、二异丙基乙胺 (65.0 g)和EtOAc (366 g)的溶液加入至活性酯溶液。在10℃下3小时后，将反应浆体过滤并用EtOAc (1.8 kg)冲洗产生的滤饼。用10%的NaCl水溶液 (5 × 770 g)洗涤产生的滤液。将包含产物的有机层过滤、减压下浓缩、用EtOAc (450 g)稀释，然后再次过滤。将包含最终产物的溶液的分析产率确定为85%。
(2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(4-­硝基苯甲酰氧基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
在10℃下，向搅拌的(2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1.69 kg)、4­-二甲基氨基吡啶 (28.0 g)、二异丙基乙胺 (946 g)和EtOAc (4.82 kg)的浆体中添加对硝基苯甲酰氯 (1.06 kg)的EtOAc(3.48 kg)溶液。在10℃下2.5 h后，将反应冷却至5℃并通过添加水 (1.85 kg)淬灭。将产生的层分离并用1.0 N的HCl水溶液 (3.75 kg)、10%的KHCO3水溶液 (2 × 2.8 kg)、水(3.1 kg)和10%的NaCl水溶液 (3.1 kg)洗涤。用1.0 N的HCl水溶液 (1.88 kg)、10%的KHCO3水溶液 (4.2 kg)、H2O (1.5 kg)和10%的NaCl水溶液 (2 × 755 g)再次洗涤有机层。减压下浓缩有机层，使用EtOAc (5.6 kg)稀释，然后再次浓缩。使用EtOAc (10.0 kg)稀释产生的油状物，过滤，然后浓缩。添加EtOAc (10.0 kg)，然后将产生的溶液浓缩至质量为7.9 kg。将包含产物的溶液的分析产率确定为98%。
(2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(4-­硝基苯甲酰氧基)吡咯烷鎓氯化物
在0℃下，向搅拌乙醇溶液中添加乙酰氯 (1.77 kg)。将产生的溶液老化30分钟。然后，在10℃下，将(2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2­-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(4-硝基苯甲酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (2.34 kg)的EtOAc (8.36 kg)溶液添加至酸性乙醇浆体溶液。使反应在10℃下进行1 h，升温至15℃，在该温度下保持1 h，然后升温至20℃。18 h后，将EtOAc (8.35 kg)加入至反应器并将产生的浆体过滤。用EtOAc (8.35kg)冲洗已经冷却至0℃的滤饼。将标题化合物放置在40℃下的真空烘箱中以去除剩余的溶剂 (2.1 kg, 100%的产率)。
(3R,5S)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酰基)-5-((1R,2S)-1­(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基4-硝基苯甲酸酯
在0℃下，向 (2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-­(4-硝基苯甲酰氧基)吡咯烷鎓氯化物 (2.05 kg)、(S)-2­(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸 (1.42 kg)、EtOAc (5.93 kg)和NMP (4.1 kg)的浆体中添加二异丙基乙胺 (2.10kg)。将丙烷磷酸酐 (1.72 kg)的EtOAc (3.83 kg)溶液装入反应混合物。将反应溶液的温度调整至5℃，保持30分钟，然后调整至20℃。在45分钟后，使用EtOAc (20.5 kg)稀释反应，然后用水 (20.5 kg)淬灭。将产生的层分离并用0.2 N的HCl水溶液 (20.5 kg)洗涤有机层。将层分离并用5%的NaHCO3水溶液 (31.0 kg) 、5%的NaCl水溶液 (2 × 10.5 kg)洗涤有机层，然后减压下浓缩。使用EtOAc (10.0 kg)稀释产生的油状物，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，然后使用甲苯 (5.0 kg)稀释。将溶液浓缩至油状物，使用甲苯 (5.0 kg)稀释，然后再次浓缩。使用甲苯 (7.2 kg)稀释油状物并过滤以提供标题化合物 (2.87 kg,94.9%的产率)的甲苯溶液。
(3R,5S)-5-(叔丁氧基羰基((1R)-l-(乙氧基羰基)-2-­乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-­烯酰基)吡咯烷-3-基4-硝基苯甲酸酯
向(3R,5S)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酰基)-5-((1R)-1­-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基4-硝基苯甲酸酯的甲苯 (26.7% w/w,38.0 g的溶液, 10.2 g的底物)溶液中装载甲苯 (7.7 mL)和4-二甲基氨基吡啶 (370mg)。然后，在5分钟内添加二碳酸二叔丁酯 (4.95 g)和甲苯 (10 mL)的混合物，并将混合物加热至40℃。将反应在40℃下搅拌2小时，此时将混合物冷却至室温并使用甲苯 (30 mL)稀释。使用10%的KH2PO4 (50 mL)水溶液随后用水 (50 mL)将有机混合物萃取两次。将有机层用于下一步，但通过HPLC分析 (11.4 g, 98%的产率)。
(2R,6S,14aR,16aS,Z)-15-叔丁基14a-乙基 6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-­硝基苯甲酰氧基)-5,16-二氧代-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-­十四氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a,15(1 H)­二甲酸酯
将100 L的包含两个冷凝器、氮气进气管、温度探针和搅拌棒的3-颈烧瓶装填甲苯(37.6 kg)并升温至60℃。在4 h内添加(1,3-二三甲苯基咪唑烷-2-亚基)(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-异丙氧基苯亚甲基)氯化钌 (VI) (15 g)的甲苯 (4 kg)溶液。同时在4 h内添加(3R,5S)-5-(叔丁氧基羰基((lR)-1-­(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-1-((S)-2-­(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酰基)吡咯烷-3-基4-硝基苯甲酸酯 (1 kg)的甲苯 (4 kg)溶液。将两种溶液装载同时维持温度处于60℃。在30分钟内添加另一批的催化剂(3 g)/甲苯 (1 kg)。然后，将Filterol (540 g)和咪唑 (54 g)装入反应混合物并使反应冷却至环境温度，时间为12 h。将混合物过滤以去除固体并通过AKS-6碳垫。用甲苯 (2 kg)冲洗所述垫。将溶剂在减压下蒸发至体积为5 L。以恒定体积蒸馏溶液同时装载异丙醇 (36kg)，然后使用异丙醇稀释至10 L。将浆体加热至60℃以溶解固体，然后冷却至55℃。在55℃下将溶液接种并使其以2℃/小时的速率冷却至35℃，然后以5℃/小时的速率冷却至20℃。使浆体在20℃下搅拌另外12小时，然后过滤并用冷IPA (2 L)洗涤。在50℃下将固体在烘箱中干燥过夜 (1.83 kg, 99%纯度, 61%的产率)。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(乙氧基羰基)-2-(4-硝基苯甲酰氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-­a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-铵鎓4-甲基苯磺酸酯
向溶于二氯甲烷 (10.6 L)的(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-15-叔丁基14a乙基6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-硝基苯甲酰氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-十四氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2­a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a,15(1H)-二甲酸酯 (1768 g)溶液中添加三氟乙酸 (5400 g)。将溶液升温至40℃，时间为6小时，然后真空下蒸馏浓缩。添加2­-甲基四氢呋喃 (9 L)并通过蒸馏去除 (重复两次以上)。装载2-甲基四氢呋喃 (13.3 L)和甲基-叔丁基醚 (13.3 L)的混合物并用20%的磷酸氢二钾水溶液 (35.4 L)萃取产生的溶液。在分离后，用水 (8.9 L)萃取有机层。通过真空下蒸馏将溶剂装入2-甲基四氢呋喃。最终的溶剂水平为11.9 L。在6 h内将该溶液装入对甲苯磺酸一水合物 (461 g)和乙腈 (24.7 L)的混合物。通过过滤分离产物并用乙腈洗涤滤饼并在50℃下真空干燥 (1582 g, 90%的产率)。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-2-(4­-硝基苯甲酰氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯
在5℃下，向(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(乙氧基羰基)-2-(4-硝基苯甲酰氧基)-­5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a­十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-铵鎓4­-甲基苯磺酸酯 (1.53 kg)、5-甲基异噁唑-3-甲酸 (327 g)和NMP (4.74 kg)的溶液中添加二异丙基乙胺 (996 g)。将丙烷磷酸酐 (817 g)的EtOAc (817 g)和NMP (3.16 kg)溶液装入反应混合物。使反应在5℃下进行30分钟，然后升温至20℃并老化另外一小时。使用IPAc (10.5 kg)和2-甲基四氢呋喃(10.5 kg)稀释反应溶液。用水 (23.7 kg)、1.0 M的H3PO4水溶液 (2 × 7.5 kg)、水 (7.9kg)、5%的NaHCO3水溶液 (7.5 kg)，然后10%的NaCl水溶液 (2 × 7.5 kg)洗涤稀释的反应溶液。减压下浓缩有机溶液，使用THF (12 kg)稀释，然后过滤。浓缩有机溶液至体积为5 L，随后与THF (30 kg)共蒸馏至最终体积为5 L。使用THF (2.5 kg)稀释溶液。将包含产物的溶液的分析产率确定为96.5% (1.35 kg)。
(2R,6S,14aR,16aS,Z)-2-羟基-6-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-­l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-­a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯
向 (2R,6S,14aR,16aS,Z)-6-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-2-(4­-硝基苯甲酰氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-­十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯 (64.6 g溶液, 15.5% w/w的THF溶液, 10 g起始材料)的溶液中添加THF (34 mL)。然后将溶液冷却至0℃并滴加0.5M LiOH(33.8 mL)溶液，保持温度低于5℃。在1小时后，使用二氯甲烷 (150 mL)稀释反应并用1NHCl (50 mL)中和。将有机层萃取并用5%的NaHCO3 (50 mL)洗涤两次并用5%的NaCl水溶液(50 mL)洗涤一次。将二氯甲烷层在减压下蒸发并使用THF (41 g)稀释以产生溶液。通过HPLC分析显示产率为7.8 g的标题化合物 (100%)。
(2R,6S,14aR,16aS,Z)-2-羟基-6-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-­1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-­a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸
在0℃下，向(2R,6S,14aR,16aS,Z)-2-羟基-6-(5-甲基异噁唑-3-­甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯的THF (62.5 g, 16% w/w, 10 g的起始材料)和甲醇 (33 mL)溶液中添加10%的LiOH水溶液 (14.3 g, 3当量)，保持温度低于10℃。将溶液在10℃下搅拌22 h，然后使用二氯甲烷 (150 mL)稀释。用1N HC1 (100 mL)随后用水 (100 mL)萃取反应混合物。通过蒸馏将溶剂变为乙腈。最终的乙腈水平为约70 mL。将在乙腈中的浆体加热至50℃，时间为4 h，然后使其冷却至环境温度，时间为12 h。将浆体过滤并用乙腈 (20 mL)洗涤滤饼，然后在50℃下真空干燥 (8.5 g, 86%纯度, 77%产率的标题化合物)。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-6-(5­-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-­十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸
将(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-羟基-6-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-5,16­-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸 (55.1 g)溶于二甲基亚砜 (440 mL)并滴加叔丁醇钾的THF (1.0 M, 250 mL)溶液，保持温度低于30℃。将产生的溶液加入至3-氯-6-氟-2-(三氟甲基)喹喔啉 (30.6 g)的二甲基甲酰胺 (551 mL)溶液，时间为30分钟，同时保持温度低于0℃。在搅拌30分钟后，使用2-甲基四氢呋喃 (1200 mL)稀释反应，用磷酸 (102.5g)淬灭，并最后使用水 (1200 mL)稀释。将层分离并用2-甲基四氢呋喃 (600 mL)萃取下层。将有机层合并，用水 (每次1200 mL)萃取两次。将有机层浓缩，用乙腈捕捉，并用乙腈将最终体积调整至约2.5 L。将浆体升温至80℃，冷却至室温并过滤。用乙腈冲洗固体并在50℃下真空干燥 (68.7 g, 86%的产率)。
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3-­(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-­十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2­-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
向搅拌的(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3­(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2­-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸(5.13 g)和NMP (12.9 g)溶液中添加羰基二咪唑 (1.83 g)的NMP (7.7 g)溶液。在30分钟后，将环丙基磺酰胺 (1.81 g)加入至反应混合物的NMP (5.13 g)溶液。将溶液冷却至5℃，然后将DBU (4.0 g)装入反应混合物。使反应进行15 h，然后使用醋酸异丙酯 (IPAc)(33.5 g)和2-甲基四氢呋喃 (33.5 g)稀释。用2.0 M H3PO4 (51.3 g)水溶液、5:3:1的2.0M H3PO4、H2O、10%的NaCl水溶液的(总体积为50 mL)溶液、水 (5 × 25 g)洗涤有机溶液，然后通过蒸馏浓缩至25 mL。使用IPAc (25.0 g)稀释有机溶液，然后通过蒸馏浓缩回25 mL。将该过程重复三次。使用IPAc (108 g)稀释浓缩的含产物的溶液、过滤，然后再次浓缩至25mL。将含产物的溶液蒸馏，通过添加乙醇 (106 g)维持恒定体积。然后添加乙醇 (35 mL)。然后将水 (3.0 g)加入至产物溶液并将混合物加热至80℃，然后冷却至20℃时间为12 h。将浆体过滤并用乙醇 (10 mL)冲洗滤饼。将滤饼在真空下干燥以提供白色，结晶固体形式的产物 (4.64 g, 79%的产率)：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.14 (s, 1 H),9.02 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 9.1 , 5.9 Hz, 1 H),7.79 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.72 (td, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.09 (,1H), 5.95 (br s, 1 H), 5.61 (q, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.12 (t, J = 9.5 Hz, 1 H),4.65 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.50 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.38-4.28 (m, 1 H),3.96 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1 H), 2.96-2.88 (m, 1 H), 2.69-2.55 (m, 2 H),2.52-2.44 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.31 (q, J = 8.7 Hz, 1 H), 1.96 (q, J =11.4 Hz, 1 H), 1.77-­1.66 (m, 1 H), 1.63-1.56 (m, 2 H), 1.45-1.28 (m, 5 H),1.27-1.16 (m, 2 H), 1.15-0.95 (m, 4 H)。LC-MS (ESI)：m/z= 792.2 [M+H]。
实施例187
向5-氟-2-硝基苯胺 (10 g)和N,N-二甲基吡啶-4-胺 (0.16 g)的2-Me-THF (140mL)溶液中滴加二碳酸二叔丁酯 (28.0 g)/2-Me-THF (60 mL)并将反应在室温下搅拌过夜。完成后，用水将反应萃取两次 (每次50 mL)。用MgSO4干燥溶液并浓缩以产生亮黄色固体 (22.8 g, 100%的产率)。
向5-氟-2-硝基苯基二氨基甲酸二叔丁酯 (10 g)/DCM (100 mL)中添加三氟乙酸(3.2 mL)。将反应混合物搅拌1.5 h，然后用饱和NaHCO3水溶液 (50 mL)将反应混合物萃取两次。然后用盐水 (50 mL)将有机层萃取两次。将有机层蒸发至干燥并用THF捕捉以产生产物 (7.2 g, 100%的产率)。
将Raney镍 (W.R. Grace 2800, 30.6 g计算的干重)浆体添加至含THF (3 L)的2-加仑Parr搅拌压力反应器。添加5-氟-2­硝基苯基氨基甲酸叔丁酯 (102 g)。将容器密封、吹扫并使用氢气加压至约30 psig。将混合物在环境温度 (20℃)下剧烈搅拌同时在30psig下按照需要提供氢气。在搅拌16 h后，将容器排气并用氮气吹扫。将产物混合物过滤以去除催化剂，使用THF (1 L)冲洗反应器和催化剂饼。将溶剂在真空下去除。添加庚烷 (510mL)并将混合物加热至50℃，时间为1 h，然后缓慢冷却至0℃。将固体过滤并用冷的庚烷(100 mL)洗涤并在50℃下真空干燥 (分离76.7 g的产物, 87%纯度, 73%的产率)。
将2-氨基-5-氟苯基氨基甲酸叔丁酯 (30.5 g)、甲苯 (300 mL)、三乙胺 (34.1g)和3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯 (69.5 g)装入反应器并升温至63℃，时间为14 h，然后冷却至环境温度。添加5%的NaOH水溶液(390 mL)，搅拌、静置，然后将下层分离。用另一批5%的NaOH水溶液 (130 mL)萃取有机层。向合并的NaOH水层装载2-甲基-THF (390 mL)和浓HCl (77.9 g)，保持温度低于25℃。将层混合，静置并分离。将酸性水层分离，并用水 (260mL)萃取有机层。将层分离并将有机层过滤以去除不溶物质。通过蒸馏将溶剂转换为甲苯(使用总计1.1 L的甲苯)而分离产物。将最终浆体短暂升温至80℃，然后冷却至-10℃并过滤。使用甲苯 (128 mL)洗涤滤饼，然后在60℃下真空干燥。向粗固体添加乙醇 (350 mL)并升温至回流以溶解固体。将溶液冷却至室温并通过蒸馏浓缩至总体积为约270 mL。然后添加水 (250 g)，时间为30分钟。将浆体过滤并用冷的(1:1)乙醇:水 (2 × 60 mL)洗涤。将固体在60℃下真空干燥 (26.1 g, 83%的产率)。
将7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇 (24.1 g)和POCl3 (158.1 g)混合，并升温至100℃时间为12 h。将反应混合物冷却至室温并使用乙腈 (104 mL)稀释。向单独的容器装载水 (320 g)和乙腈(124 g)，然后冷却至10℃。将反应混合物添加至乙腈/水混合物，时间为1小时。将浆体冷却至10℃，时间为30分钟，然后将其过滤并用2:1 (v/v) 水:乙腈(3 ×65 mL)洗涤滤饼。将固体在50℃下真空干燥14 h (24.7 g , 95%的产率)。
(2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4­-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向搅拌的N-Boc-羟基脯氨酸 (78 g)、HATU (128 g)和EtOAc (558 g)浆体中添加二异丙基乙胺 (65 g)。在45分钟后，将包含乙烯基环丙基甲苯磺酸铵 (100 g)、二异丙基乙胺 (65.0 g)和EtOAc (366 g)的溶液加入至活性酯溶液。在10℃下3 h后，将反应浆体过滤并用EtOAc (2 L)冲洗产生的滤饼。用10%的NaCl水溶液 (5 × 770 g)洗涤产生的滤液。将包含产物的有机层过滤，减压下浓缩至油状物 (85%的产率)。
(2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(4-­硝基苯甲酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在5℃下，向(2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2­-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (90.0 g)、4-二甲基氨基吡啶 (1.5 g)、二异丙基乙胺(39.5 g)和EtOAc (180 mL)混合物中添加对硝基苯甲酰氯 (49.9 g)的EtOAc (310 mL)溶液。在5℃下1 h后，将反应升温至室温。在15 h后，将反应冷却至室温并将另外的对硝基苯甲酰氯 (8.6 g)、二异丙基乙胺 (11.0 g)和EtOAc (70 mL)加入至反应溶液。在5℃下4.5h后，通过添加水 (90 mL)淬灭反应。将产生的层分离并用1.0 N的HCl水溶液 (180 mL)、10%的KHCO3水溶液(2 × 135 g)、水 (150 mL)和10%的NaCl水溶液洗涤有机层。将包含产物的有机层浓缩至油状物 (99%的产率)。
(2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(4-­硝基苯甲酰氧基)吡咯烷鎓氯化物
在0℃下，向搅拌的乙醇溶液中添加乙酰氯 (5.7 g)。将产生的溶液老化30分钟。然后，在10℃下将(2S,4R)-叔丁基2-((1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-­乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(4-硝基苯甲酰氧基)吡咯烷-1-甲酸酯 (7.5 g)的EtOAc (30 mL)溶液加入至酸性乙醇浆体溶液。使反应在10℃下进行1 h，升温至15℃ 时间为1 h，然后升温至20℃。在16h后，将EtOAc (30 mL)加入至浆体并将产生的浆体过滤。用已经冷却至0℃的EtOAc (30mL)冲洗滤饼。将标题化合物放入43℃下的真空烘箱中以去除剩余的溶剂 (6.9 g, 100%的产率)。
(3R,5S)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酰基)-5-((1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-­乙烯基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基4-硝基苯甲酸酯
在0℃下，向(2S,4R)-2-((lR,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(4-­硝基苯甲酰氧基)吡咯烷鎓氯化物 (34 g)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸 (21.2 g)、EtOAc (66 mL)和NMP (66 mL)的浆体中添加二异丙基乙胺 (34 g)。将丙烷磷酸酐 (37.2 g)的EtOAc (40 mL)溶液装入反应混合物。将反应溶液的温度调整至4℃，保持30分钟，然后升温至20℃。在14 h后，使用EtOAc (250 mL)稀释反应，然后用水 (170mL)淬灭。将产生的层分离并用0.2 N的HCl水溶液 (330 mL)洗涤有机层。将层分离并用8%的NaHCO3水溶液 (330 mL)洗涤有机层。将相分离，然后在硅藻土上过滤湿的有机溶液，用5%的盐水水溶液 (每次330 g)萃取两次，然后减压下浓缩。使用EtOAc (500 mL)稀释产生的油状物，然后过滤。将滤液在减压下浓缩至油状物 (49.1 g, 100%的产率)。
(3R,5S)-5-(叔丁氧基羰基((1R)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-1-­((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酰基)吡咯烷-3-基4-硝基苯甲酸酯
向(3R,5S)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酰基)-5-((1R)-1­-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基4-硝基苯甲酸酯 (10.2 g)的甲苯 (34g)溶液中装载4-二甲基氨基吡啶 (370 mg)。然后添加二碳酸二叔丁酯 (4.95 g)和甲苯(10 mL)的混合物，时间为5分钟，并将混合物加热至40℃。将反应在40℃下搅拌2 h，此时将混合物冷却至室温并使用甲苯 (30 mL)稀释。用10%的KH2PO4水溶液 (每次50 mL)将有机混合物萃取两次，随后用水 (50 mL)萃取。将有机层蒸发至油状物 (11.4 g, 98%的产率)。
(2R,6S,14aR,16aS,Z)-15-叔丁基14a-乙基6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-­硝基苯甲酰氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-­十四氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a,15(1H)二甲酸酯
将包含甲苯 (140 mL)的烧瓶升温至60℃。添加(1,3­-二三甲苯基咪唑烷-2-亚基)(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-­异丙氧基苯亚甲基)氯化钌(VI) (41 mg)的甲苯 (15mL)溶液和(3R,5S)-5-(叔丁氧基羰基((1R)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-1­-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酰基)吡咯烷-3-基 4-硝基苯甲酸酯 (10 g)的甲苯 (46 mL)溶液，时间为4 h。在4 h后，装载filterol (1.7 g)和咪唑 (170 mg)并使反应冷却至室温过夜。将混合物过滤并将滤液在真空下蒸发。将产物从甲苯/庚烷 (1/5 v/v)中结晶以在干燥后产生固体 (9.3 g, 93%的产率)。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(乙氧基羰基)-2-(4-硝基苯甲酰氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-­a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-铵鎓4-甲基苯磺酸酯
向溶于二氯甲烷 (150 mL)的(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-15-叔丁基14a-乙基6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-硝基苯甲酰氧基)-5,16-二氧代­-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-十四氢环丙烷[e]吡咯并[1,2­-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a,15(1H)-二甲酸酯 (25.6 g)溶液添加三氟乙酸 (71.6 g)。将溶液升温至40℃时间为6 h，然后通过在真空下蒸馏浓缩。添加甲基-叔丁基醚和2­-甲基四氢呋喃 (各自为130 mL)并通过蒸馏蒸发。装载2-甲基四氢呋喃 (190 mL)和甲基-叔丁基醚 (190 mL)的混合物并用20%的磷酸氢二钾水溶液 (460 mL)萃取产生的溶液。在分离后，用水 (120 mL)萃取有机层。通过真空下蒸馏将溶剂变为2-甲基四氢呋喃并用2­-甲基四氢呋喃代替。最终的溶剂水平为约160 mL。将该溶液装入对甲苯磺酸一水合物 (6.0 g)和乙腈(320 mL)的混合物。通过过滤分离产物并用乙腈洗涤滤饼，然后在50℃下真空干燥 (20.3 g, 89%的产率)。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-2-(4-­硝基苯甲酰氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a­十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯
在5℃下，向(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(乙氧基羰基)-2-(4-硝基苯甲酰氧基)­-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-铵鎓4­-甲基苯磺酸酯 (9.95 g)、5-甲基异噁唑-3-甲酸 (2.12 g)和NMP (30.0 g)的溶液中添加二异丙基乙胺 (6.5 g)。将丙烷磷酸酐 (5.3 g)的EtOAc (5.3 g)和NMP (10 mL)溶液装入反应混合物。将反应升温至室温时间为14 h。使用2-Me-THF (150 mL)稀释反应溶液。用水 (150 mL)、1.0 M的H3PO4水溶液 (2× 50 mL)、水 (50 mL)、5%的NaHCO3水溶液 (50 mL)，然后10%的NaCl水溶液 (2 × 50mL)洗涤稀释的反应溶液。在MgSO4上干燥有机溶液，过滤，然后减压下浓缩，然后与THF(200 mL)共蒸馏。添加THF并将包含产物的溶液过滤并蒸发至油状物 (8.5 g, 93%的产率)。
(2R,6S,14aR,16aS,Z)-2-羟基-6-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-­1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-­a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯
在0℃下，向(2R,6S,14aR,16aS,Z)-6-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-2-(4-­硝基苯甲酰氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-­十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯 (10 g)的THF (110mL)溶液中添加0.5 M的LiOH (33.8 mL)溶液。在1 h后，使用二氯甲烷 (150 mL)稀释反应并用1N HCl (50 mL)中和。将有机层萃取并用5%的NaHCO3 (50 mL)洗涤两次并用5%的NaCl水溶液 (50 mL)洗涤一次。将二氯甲烷层在减压下蒸发至油状物 (8.0 g, 100%的产率)。
(2R,6S,14aR,16aS,Z)-2-羟基-6-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-­1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2­-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸
在0℃下，向(2R,6S,14aR,16aS,Z)-2-羟基-6-(5-甲基异噁唑-3­-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-­十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯 (10 g)的THF (52 g)和甲醇 (33 mL)溶液中添加10%的LiOH水溶液 (14.3 g)。将溶液在10℃下搅拌22 h，然后使用二氯甲烷(150 mL)稀释。用1N的HCl (100 mL)随后用水 (100 mL)萃取反应混合物。通过蒸馏将溶剂变为乙腈并将产物结晶。最终的乙腈水平为约70 mL。将浆体加热至50℃时间为4 h，然后使其冷却至环境温度时间为12 h。将浆体过滤并用乙腈 (20 mL)洗涤滤饼，然后在50℃下真空干燥 (8.5 g, 86%纯度, 77%的产率)。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-­甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸
将(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-羟基-6-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代-­1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[l,2­-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸 (15.2 g)溶于二甲基亚砜 (122 mL)并滴加叔丁醇钾的THF (1.0M, 68.8 mL)溶液，保持温度小于30℃。在0℃时，将产生的溶液加入至3-氯-6-氟-2-(三氟甲基)喹喔啉 (8.3 g)的二甲基甲酰胺 (152 mL)溶液，时间为30分钟。在搅拌30分钟后，使用2-甲基四氢呋喃 (330 mL)稀释反应，用磷酸 (29.1 g)淬灭并最后使用水 (441 mL)稀释。将层分离并用2-甲基四氢呋喃 (165 mL)萃取下层。将有机层合并，并用水 (每次330 mL)萃取两次。将有机层浓缩，用乙腈捕捉并用乙腈将最终体积调整至约900 mL。将浆体升温至80℃，冷却至0℃并过滤。用乙腈 (100 mL)冲洗固体并在50℃下真空干燥 (19.5 g, 84%的产率)。
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-3­-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-5­-甲基异噁唑-3-甲酰胺
向搅拌的(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-­(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-6-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-5,16-二氧代­1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸(5.13 g)和NMP (12.9 g)溶液中添加羰基二咪唑 (1.83 g)的NMP (7.7 g)溶液。在30分钟后，将环丙基磺酰胺 (1.81 g)的NMP (5.13 g)溶液加入至反应混合物。将溶液冷却至5℃，然后将DBU (4.0 g)装入反应混合物。使反应进行15 h，然后使用醋酸异丙酯 (IPAc)(33.5 g)和2-甲基四氢呋喃 (33.5 g)稀释。用2.0 M的H3PO4水溶液 (51.3 g)、5:3:1的2.0M H3PO4、H2O、10%的NaCl水溶液 (总体积为50 mL)溶液、水 (5 × 25 g)洗涤有机溶液，然后通过蒸馏浓缩至25 mL。使用IPAc (25.0 g)稀释有机溶液，然后通过蒸馏浓缩恢复至25mL。将该过程重复三次。使用IPAc (108 g)稀释浓缩的含产物的溶液，过滤，然后再次浓缩至25 mL。将含产物的溶液蒸馏，通过添加乙醇 (106 g)维持恒定的体积。然后添加乙醇(35 mL)。然后将水 (3.0 g)加入至产物溶液并将混合物加热至80℃，然后冷却至20℃时间为12 h。将浆体过滤并用乙醇 (10 mL)冲洗滤饼。将滤饼在真空下干燥以提供白色，结晶固体形式的产物 (4.64 g, 79%的产率)：lH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.14 (s, 1H), 9.02(,1 H), 8.69 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1 H),7.79 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.72 (td, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.09(,1 H),5.95 (br s, 1 H), 5.61 (q, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.12 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.65(d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.50 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.38-4.28 (m, 1 H), 3.96(dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1 H), 2.96-2.88 (m, 1 H), 2.69-2.55 (m, 2 H), 2.52-2.44 (m, 1 3 H), 2.31 (q, J = 8.7 Hz, 1 H), 1.96 (q, J = 11.4 Hz, 1 H), 1.77-1.66 (m, 1 H), 1.63-1.56 (m, 2 H), 1.45-1.28 (m, 5 H), 1.27-1.16 (m, 2 H),1.15-0.95 (m, 4 H)。LC-­MS (ESI)：m/z= 792.2 [M+H]。
实施例188
(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(6,7-二氯-3-(噻吩-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-3,8-二氧代-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a­-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-1a-甲酸
步骤A
6,7-二氯-3-(噻吩-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮
将4,5-二氯苯-1,2-二胺 (1.0g, 5.65 mmol)、2-氧代-2-(噻吩-2­基)乙酸乙酯(1.056 g, 5.73mmol)和乙醇 (8 ml)的混合物在70℃下搅拌11 h，冷却至室温，过滤并用冷乙醇洗涤。将收集的淡黄色固体进一步干燥 (1.07 g)并直接用于下一步。
步骤B
(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(6,7-二氯-3-(噻吩-2­-基)喹喔啉-2-基氧基)-3,8-二氧代-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a­-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-1a-甲酸乙酯
在室温下，向(laR,3aS,5S,9S,16aS,Z)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基-3,8-­二氧代-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-­a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-1a-甲酸乙酯 (WO2008/002924, 122 mg, 0.24 mmol)、6,7­-二氯-3-(噻吩-2-基)喹喔啉-2(lH)-酮 (82 mg, 0.276 mmol)、三苯基膦 (90 mg, 0.34mmol)和THF (5ml)的混合物中滴加DIAD (0.08 ml, 0.41 mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌24 h，浓缩，并通过快速色谱 (乙酸乙酯/己烷1:5至1:2)纯化以产生灰白色固体形式的标题化合物 (58 mg)。
步骤C
在室温下，向(laR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(6,7-二氯-3-(噻吩-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-3,8-二氧代­-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-1a-甲酸乙酯 (58 mg,0.075 mmol)的THF (3.2 ml)和MeOH (1.6 ml)溶液中添加氢氧化锂水溶液 (1M, 2 ml)。将产生的混合物在室温下搅拌24 h，使用EtOAc稀释，用1N HCl酸化至pH 4~5，用EtOAc (3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩以产生标题化合物。MS(ESI)：m/z 744.11 (M+H)。
实施例189
(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5-(6,7-二氯-3-­(噻吩-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-3,8-二氧代-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-9-基氨基甲酸叔丁酯
向(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(6,7-二氯-3-(噻吩-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-3,8-二氧代-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-­十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-1a-甲酸 (0.07 mmol)的二氯甲烷 (4 ml)溶液中添加CDI (24 mg, 0.14 mmol)。将产生的混合物在45℃下搅拌1h。向其中添加环丙基磺酰胺 (12 mg, 0.1 mmol)和DBU (0.1 mmol)。将产生的混合物在45℃下搅拌20 h。通过制备HPLC纯化产生淡黄色固体形式的标题化合物。MS (ESI)：m/z 847.38 (M+H)。
实施例190
(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(6,7-二氟-3-(噻吩-2­-基)喹喔啉-2-基氧基)-3,8-二氧代-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a­-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-1a-甲酸
按照与上述相同的步骤从4,5-二氟苯-1,2-二胺制备标题化合物。MS(ESI)：m/z712.38 (M+H)。
实施例191
(laR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(7-氯-3-(噻吩-2­-基)喹喔啉-2-基氧基)-3,8-二氧代-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a­-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-1a-甲酸
按照与上述相同的步骤从4-氯苯-1,2-二胺制备标题化合物。MS(ESI)：m/z710.09 (M+H)。
实施例192
(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-5-(7-氯-3-(噻吩-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-9-(环戊氧基羰基氨基)-3,8-二氧代-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-­十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-1a-甲酸
按照与上述相似的步骤从4-氯苯-1,2-二胺制备标题化合物。MS(ESI)：m/z722.25 (M+H)。
实施例193
环肽前体的合成
向Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸42a (1.36 g, 5 mol)和商购的顺式-L-羟基脯氨酸甲酯42b (1.09 g, 6 mmol)的15 ml DMF溶液中添加DIEA (4 ml, 4当量)和HATU (4 g, 2当量)。在0℃下进行偶联时间为1小时。使用100 ml EtOAc稀释反应混合物随后分别用5%柠檬酸2 × 20 ml、水 2 × 20 ml, 1M NaHCO3 4 × 20 ml和盐水 2 × 10 ml洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机相，然后蒸发产生通过HPLC (保留时间 =8.9分钟, 30-70%, 90%B)和MS(实测值421.37, M+Na+)鉴定的二肽42c (1.91 g, 95.8%)。
将二肽42c (1.91 g)溶于15 ml的二噁烷和15 ml的1 N LiOH水溶液并在室温下使水解反应进行4小时。通过5%柠檬酸酸化反应混合物并用100 ml的EtOAc萃取，并随后分别用水 2 × 20 ml和盐水 2 × 20 ml洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机相，然后真空去除，产生游离羧酸化合物42d (1.79 g, 97%)，将其用于下一步骤合成而不需进一步纯化。
向上述获得的游离酸 (1.77, 4.64 mmol)的5 ml DMF溶液中添加D-β-乙烯基环丙烷氨基酸乙酯 (0.95 g, 5 mmol)、DIEA (4 ml, 4当量)和HATU (4 g, 2当量)。在0℃下进行偶联时间为5小时。使用80 ml EtOAc稀释反应混合物，并随后分别用5%柠檬酸2 × 20ml、水 2 × 20 ml, 1M NaHCO3 4 × 20 ml和盐水 2 × 10 ml洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机相，然后蒸发。使用不同比例的己烷:EtOAc作为洗脱相 (5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)通过硅胶快速色谱纯化剩余物。在去除洗脱溶剂后分离油状物形式的线性三肽42e (1.59g, 65.4%)，通过HPLC (保留时间 = 11.43分钟)和MS (实测值544.84, M+Na+)鉴定。
通过鼓泡N2将线性三肽42e (1.51 g, 2.89 mmol)的200 ml干燥DCM溶液去氧。然后添加固体形式的Hoveyda的第一代催化剂(5 mol%当量)。将反应在N2环境下回流12小时。将溶剂蒸发并使用不同比例的己烷:EtOAc作为洗脱相 (9:1→5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)通过硅胶快速色谱纯化剩余物。在去除洗脱溶剂 (1.24 g, 87%)后分离白色粉末形式的环肽前体，通过HPLC (保留时间 =7.84分钟, 30-70%, 90%B)和MS (实测值516.28, M+Na+)鉴定。
(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-溴苯基磺酰基氧基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯
在室温下搅拌(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2­-羟基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-­十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸乙酯 (22.1 g, 44.8 mmol)和DABCO (8.5g, 76.7 mmol)的甲苯 (88 ml)溶液。向该溶液中添加4-溴苯-1-磺酰氯 (17.2 g, 67.2mmol)的甲苯 (44 ml)溶液。在完成添加后，用10%碳酸钠水溶液 (110 ml)淬灭反应混合物并将混合物搅拌15分钟。添加四氢呋喃 (44 ml)并用0.5 M的HCl、水、然后饱和氯化钠水溶液洗涤混合物。在无水硫酸镁上干燥有机层、过滤并在减压下蒸发并干燥以提供标题化合物(27.7 g, 87%的产率)，使用其而不需进一步纯化。
实施例194
使用纯化的NS3蛋白酶的抑制效能的检测
通过裂解下列肽底物检测衍生自代表基因型1、2、3或4的分离物的重组HCV NS3蛋白酶的活性：
使用荧光剂和荧光淬灭剂标记底物。裂解导致淬灭剂释放并增加荧光。在含有或不含0.01%十二烷基麦芽糖苷的150 mM NaCl、10%丙三醇、5 mM DTT中使用系列稀释的抑制剂将NS3蛋白酶孵育30分钟或300分钟。添加浓度为5 uM的底物以引发反应，并以2分钟间隔检测荧光，时间为30分钟。在没有洗涤剂的情况下酶浓度为10-100 nM，或在存在洗涤剂的情况下低10倍。使用EDANS和DABCYL (激发355 nm, 发射485 nm)或TAMRA和QSY (激发544nm, 发射590 nm)标记底物肽。对于常规IC50测定，使用从100 μM、200 μM或2 mM的初始浓度开始的3-倍连续稀释液。对于具有接近或低于酶浓度的Ki值的化合物，使用紧束缚计算式，具有包括0-100 nM抑制剂的24 种抑制剂稀释液。根据下列方程式，使用紧束缚检验式计算Ki值：
V = A{[(K + I – E)2 + 4KE])1/2 - (K + I – E)}，其中I = 总抑制浓度，E =活性酶浓度，K = 表观Ki值且A = [kcat)S/2][Km = (S)]。
复制子细胞系
两种亚基因组复制子细胞系能用于细胞培养基中的化合物表征：一种衍生自基因型1a并且一种衍生自基因型1b。两种复制子构造为与Bartenschlager及其合作者(Lohmann等人，Science (1999) 285(5424):110-113)描述的那些基本相似的双顺反子亚基因组复制子。基因型1a复制子构造包含衍生自HCV (1a-H77)的H77株的NS3-NS5B编码区(Blight等人，J Virol (2003) 77(5):3181-3190)。所述构造的第一顺反子由与萤火虫荧光素酶报道基因和新霉素磷酸转移酶 (Neo)可选择标识物融合的HCV 1a-H77核心基因的前36个核苷酸组成。荧光素酶和Neo编码区由FMDV 2a蛋白酶分离。第二顺反子包含衍生自1a-H77的NS3-NS5B编码区外加NS3中的E1202G、NS4A中的K1691R以及NS5A中的K2040R和S2204I的适应性突变。除了5’和3’NTRs以及NS3-NS5B编码区能衍生自1b-Con-1株 (Blight等人，Science (2000) 290(5498):1972-1974)之外，1b-Con-1复制子构造与1a-H77复制子相同，并且适应性突变为NS3中的E1202G和T1280I以及NS5A中的S2204I。
复制子化合物试验
在包含100 IU/ml青霉素、100 mg/ml链霉素 (Invitrogen)、200 mg/ ml G418(Invitrogen)和10% (v/v)胎牛血清 (FBS)的Dulbecco的改良Eagles培养基(DMEM)中保持复制子细胞系。能在100 μl包含5%的FBS的DMEM中以5000细胞每孔的密度将包含复制子的细胞接种进入96孔板。第二天，能首先在二甲基亚砜 (DMSO)中稀释化合物以产生一系列8半对数稀释液中的200×抑制剂原液。然后，能在包含5% FBS的培养基中将稀释液系列稀释100倍。能将一百微升具有抑制剂的培养基添加至已经包含100 μl具有5% FBS的DMEM的过夜细胞培养板的各个孔中。在其中评价蛋白结合对抑制剂效能的作用的试验中，能使用200μl包含40% 人血浆 (Innovative Research)加5% FBS以及化合物的DMEM代替来自过夜细胞培养板的培养基。能在组织培养孵育箱中将细胞生长4天。能通过检测荧光素酶或HCVRNA水平测定化合物对复制子的抑制作用。能使用荧光素酶检验系统试剂盒 (Promega)并按照制造商的说明进行荧光素酶试验。简言之，去除细胞培养基并用200 μl的磷酸盐缓冲盐水洗涤孔。向各个孔添加被动溶胞缓冲液(Passive Lysis buffer) (Promega, WI)并将板孵育30分钟同时摇动以裂解细胞。添加荧光素溶液 (50 μl, Promega)，并使用VictorII光度计 (Perkin-Elmer)检测荧光素酶活性。为测定HCV RNA水平，能使用CellsDirect试剂盒 (Invitrogen)进行RNA提取，并能使用SuperScript III铂一步qRT-PCR系统(Invitrogen)和对HCV 5’非转译区有特异性的引物检测HCV RNA复制数量。能如下通过3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鎓溴化物 (MTT)比色检验测定细胞毒性。在96-孔板 (4000细胞每孔)中将复制子细胞制板，第二天在活性检验中添加化合物稀释液，并在抑制剂存在下使细胞生长4天。在包含5% FBS的DMEM中稀释MTT溶液并将60 μl的溶液加入至细胞。在4小时后，通过添加30 μ1 SDS (20%的0.02 N HCl)溶解细胞。将板孵育过夜并能在570 nm下检测光学密度。为测定化合物的EC50和TD50，能使用GraphPad Prism 4软件 (方程式：S型曲线的剂量-效应-可变斜率)分析荧光素酶、RNA抑制和MTT数据。
瞬态复制子中的突变体
能将抵抗力选择研究中检测的突变引入至基于基因型la-H77和lb-N的野生型瞬态复制子构造。两种复制子为包含与上述那些相似的萤火虫荧光素酶报告基因的双顺反子亚基因组构造，但它们不包含Neo可选择标识物并因此仅适用于瞬态复制检验。用于瞬态检验的la-H77复制子还与稳定细胞系中的复制子不同，因为它在第二顺反子中包含NS2至NS5B。lb-N株复制子在第二顺反子中包含NS3至NS5B，具有NS3中的E1202G和NS5A中的S2204I的适应性突变。能使用Stratagene QuikChange XL II定点突变形成试剂盒进行突变形成。可确定突变序列，能使用Xba I限切酶将质粒线性化并用作体外转录反应的模板以制备用于瞬态转染的突变复制子RNA。能使用T7 Megascript试剂盒 (Ambion)进行体外转录。
能基本上如Mo等人 (Antimicrob Agents Chemother (2005) 49(10):4305-4314)描述的并稍加改变进行瞬态复制子转染。十五微克模板RNA能用于在0.2 cm比色皿中在200 μl体积中电穿孔3×106细胞。用于瞬态转染的细胞能为通过使用IFN固化含复制子的细胞获得的Huh7细胞 (Mo等人，同上)。使用两种手动脉冲，能使用Gene Pulser II(Bio-Rad, CA)在480V和25 μF下进行电穿孔。能将转染的细胞稀释为7.5 × 104 细胞/ml并在包含5% FBS和100 IU/ml青霉素、100 mg/ml链霉素的DMEM (Invitrogen)中以7.5 ×103细胞每孔在96孔板中制板。转染后四小时，收获一个板用于荧光素酶检验；该板可提供能被转译的输入RNA的量的检测，因此可提供转染效率。能向剩余的板添加DMSO中的试验化合物连续稀释液 (0.5% DMSO最终浓度)，并将板孵育4天。
测试本发明示例化合物的抗-HCV活性。许多测试化合物显示意外的抗-HCV活性，包括对抗代表各种HCV基因型的HCV蛋白酶的生物化学检验中的良好活性，标准HCV复制子检验中的优异活性包括在不含或含有40%人血浆的情况下对抗1a-­H77和1b-con1 HCV株的活性，和/或在许多不同HCV 基因背景中对抗耐药突变体的瞬态复制子试验中的良好活性。
遍及本申请引用的所有参考文献(包括参考文献、授权专利、公开的专利申请和共同未决的专利申请)的内容在此以其整体内容清楚地并入本文作为参考。除非另外规定，本文使用的所有技术术语和科学术语符合本领域一般技术人员通常已知的含义。
本领域技术人员将认识到或使用不超过常规的实验就能确定许多本文所述的本发明具体实施方案的等效物。这样的等效物意图包括在下列权利要求内。

Claims (6)

1.式I化合物或其药物可接受的盐：
其中
A为-(C＝O)-R1；
R1是5-甲基异噁唑-3-基；
G为-NHS(O)2-R3；
每一R3是环丙基，其任选地被C1-C6烷基取代；
L为C4-亚烷基；
Z为被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
j＝0；
k＝0；
m＝1；
表示碳-碳双键；
R6为H；
R7为H；
R8为H或卤素；并且
R9为H。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中的每一个均为H。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R8为氟。
4.选自下述的化合物或其药物可接受的盐：
5.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1或4所述的化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体。
6.权利要求1或4所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗受试者中的病毒感染的药物中的应用，其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012014301A (es) 2010-06-07 2013-04-29 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa de hepatitis c.
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
EA025560B1 (ru) 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
US9643999B2 (en) * 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
SG11201507223TA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Gilead Sciences Inc Macrocyclic and bicyclic inhibitors of hepatitis c virus
CN104163851B (zh) * 2013-05-20 2019-03-05 湘北威尔曼制药股份有限公司 氟代的α-羰基类HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂
HRP20220911T1 (hr) 2013-09-11 2022-10-28 Emory University Sastav nukleotida i nukleozida i njihova uporaba
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
WO2018236928A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 University Of Massachusetts NS3 / 4A PROTEASE INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
US11834515B2 (en) 2017-10-11 2023-12-05 Cornell University Macrocyclic compounds as proteasome inhibitors
CN110981820B (zh) * 2019-12-25 2023-05-19 上海彩迩文生化科技有限公司 一种酸性条件下合成喹喔啉-2-酮的方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001081325A2 (en) * 2000-04-19 2001-11-01 Schering Corporation Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising alkyl and aryl alanine p2 moieties
WO2004072243A2 (en) * 2003-02-07 2004-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20040266668A1 (en) * 2003-04-18 2004-12-30 Suanne Nakajima Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2005010029A1 (en) * 2003-07-03 2005-02-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2007148135A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic compounds as antiviral agents
CN101478970A (zh) * 2006-06-26 2009-07-08 益安药业 喹喔啉基大环丙型肝炎病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂
US20090180981A1 (en) * 2007-12-05 2009-07-16 Deqiang Niu Quinoxalinyl derivatives
CN102741270A (zh) * 2009-09-28 2012-10-17 英特穆恩公司 C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011049908A2 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
MX2012014301A (es) 2010-06-07 2013-04-29 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa de hepatitis c.
CA2822556A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001081325A2 (en) * 2000-04-19 2001-11-01 Schering Corporation Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising alkyl and aryl alanine p2 moieties
WO2004072243A2 (en) * 2003-02-07 2004-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20040266668A1 (en) * 2003-04-18 2004-12-30 Suanne Nakajima Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2005010029A1 (en) * 2003-07-03 2005-02-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2007148135A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic compounds as antiviral agents
CN101478970A (zh) * 2006-06-26 2009-07-08 益安药业 喹喔啉基大环丙型肝炎病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂
US20090180981A1 (en) * 2007-12-05 2009-07-16 Deqiang Niu Quinoxalinyl derivatives
CN102741270A (zh) * 2009-09-28 2012-10-17 英特穆恩公司 C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis of BILN 2061, an HCV NS3 Protease Inhibitor with Proven Antiviral Effect in Humans;Anne-Marie Faucher,等;《Organic Letters》;20040721;第6卷(第17期);第2901-2904页 *

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