TW201211046A - Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors - Google Patents
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Description
201211046 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有針對C型肝炎病毒（HCV)之活性且適 用於治療HCV感染的新穎巨環。更特定言之，本發明係關 於巨環化合物、含有該等化合物之組合物及其使用方法， 以及製備該等化合物之方法。 共同研究協議 本申請案中描述之發明係由作為共同研究協議方之 鲁 Abbott Laboratories及 Enanta Pharmaceuticals，Inc.進行或 以其名義進行，該共同研究協議係在該等發明進行之曰期 時有效或在該曰期之前有效，且該等發明係作為在共同研 究協議之範疇内進行之活動的結果而進行。 【先前技術】 HCV為非A型、非B型肝炎之主要病因，且在已開發世 界及開發中世界均為曰益嚴重之公眾健康問題。據估計， 該病毒在全世界感染2億人以上，超過感染人類免疫缺乏 # 病毒（HIV)之個體數目近5倍。由於受HCV感染之患者中有 高百分比之個體經受慢性感染，因此該等患者具有發展成 肝硬化、後續肝細胞癌及末期肝病的高風險。在西方世 界，HCV為肝細胞癌之最普遍病因及需要肝移植之患者的 病因。 開發抗HCV治療劑有相當多之障礙，包括（但不限於）病 毒持續感染、病毒在宿主體内複製期間之遺傳多樣性、病 毒發展耐藥突變體之高發生率以及缺乏可再現性感染培養 156732.doc 201211046 系統及用於HCV複製及發病機制之小動物模型。在大多數 情況下，假定感染過程平緩且肝臟之生物學複雜，則必須 仔細考慮抗病毒藥物，其通常具有顯著副作用。 【發明内容】 本發明係關於新穎巨環化合物及用該等巨環化合物治療 需要治療之個體之C型肝炎感染的方法。本發明之化合物 干擾C型#炎病毒之生命週期且適用作抗病毒劑。本發明 另外係關於包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、醋或前藥與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組合的醫 藥組合物。 在一態樣中，本發明提供式工化合物： R®
其中 A 為 H、-(0=0)-0-1^1、-(c=n、χ>ι , 0 〇)-R、_(C=0)_N(RiR2) "S^°)2-r1^-S(0)2-N(R1R2),
Rl各獨立地選自由以下組成之群： 156732.doc 201211046 (i) Η、芳基；經取代之芳基；雜芳基；經取代之雜芳 基； (ii) 雜環烧基或經取代之雜環烧基；及 (iii) -CVCs烷基、-C2-C8烯基或-c2_c8炔基，各含有 0、1、2或3個獨立地選自〇、8及N之雜原子；經取代 之-C^-Cs烧基、經取代之-CrCs烯基或經取代之_(^2_(^8块 基，各含有0、1、2或3個獨立地選自〇、S&N之雜原 子；_c3-c12環烷基、經取代之_C3_Ciyf烷基；_C3_Ci2環 烯基或經取代之-(：3-(：12環烯基； R2各獨立地選自由以下組成之群： ⑴氫； (Π)芳基；經取代之芳基；雜芳基；經取代之雜芳基； (iii) 雜環烷基或經取代之雜環烷基；及 (iv) -CVCe院基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，各含有〇、 1、2或3個獨立地選自〇、S&N之雜原子；經取代之· 烷基、經取代之-CrC8烯基或經取代之-ere；8炔基，各含 有〇、1、2或3個獨立地選自〇、8及]^之雜原子；.Κι〗環 烷基、經取代之-CrCu環烷基；-C^Cu環烯基或經取代 之-〇3-<：12環烯基； G為-NHS(0)2-R3、-〇-r4 或 _nh(s〇2)nr4R5 ; R3各獨立地選自： (i) CyC〗2環烷基、經取代之·CyCu環烷基、芳基；經取 代之芳基；雜芳基；經取代之雜芳基； (ii) 雜環烷基或經取代之雜環烷基；及 156732.doc 201211046 ()1 C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，各含有〇、 1、2或3個獨立地選自〇' S及Ν之雜原子；經取代tCi_c 炫基、經取代之_C2_C8稀基或經取代之_C2_C8炔基，各含 有0、1、2或3個獨立地選自〇、S&N之雜原子環 烯基或經取代之_C3-C12環烯基；且 R4及R5各獨立地選自： ⑴氫； (π)芳基，經取代之芳基；雜芳基；經取代之雜芳基； (in)雜環烷基或經取代之雜環烷基；及 (iv) -CVCs烷基、_C2_C8烯基或_C2_C8炔基各含有〇、 1、2或3個獨立地選自〇、S&N之雜原子；經取代之 烷基、經取代之-C2_C8烯基或經取代之-CrC8炔基，各含 有〇、1、2或3個獨立地選自〇、8及]^之雜原子；_c3_c丨2環 烷基或經取代之-CVC〗2環烷基；_C3_Ci2環烯基或經取代 之-C3-C12環烤基； L為視情況含有1至3個獨立地選自〇、N&s(〇)n之雜原 子的CrC5飽和或不飽和鏈，其中[視情況經一或多個選自 以下之取代基取代：齒素、羥基、巯基、胺基、羧基、硝 基、側氧基、膦醯氧基、膦醯基、硫酮基、氰基、ci-C6 烧基、CVC6烯基及CVC6块基，其中Cl_c6烧基、c2_c^ 基及C2-C6炔基在每次出現時各視情況經一或多個選自以 下之取代基取代：齒素'羥基、疏基、胺基、羧基、確 基、側氧基、膦醯氧基、膦醯基、硫酮基、曱醯基及氰 基， 156732.doc -6 - 201211046 (i) -Ci-Cs燒基、-C2-Cs稀基或-C2-Cs炔基’各含有〇、 1、2或3個獨立地選自〇、s及Ν之雜原子且視情況經一或 多個齒基取代；或
(Π)雜芳基或經取代之雜芳基； j=〇 、 1 、 2 、 3或4 ; k=0、1、2或 3 ; m=0、1 或 2 ; η為0、1或2 ; =表示碳碳單鍵或雙鍵（亦即，意謂"V卩 h2 h2 或 —V)； R6為Η或鹵基； R7為Η或i基； R8為Η或齒基； R9為Η或齒基； 其中若R6、R7、R*及R9各為η，則ζ為-Cl_C8烷基…C2· Cs烯基或-CrC8炔基，各經一或多個鹵基取代且各含有〇、 1、2或3個獨立地選自〇、s及N之雜原子；及 其鹽、溶劑合物及水合物。 本發明亦提供式Γ化合物及其鹽、溶劑合物及水合物， 156732.doc 201211046
Re
Γ 其中人、〇、1^、』、]<:、111、2、116、117、118及《_9係如式1 所定義。 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式 I或Γ化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥與賦形劑 組合。 在一態樣中’本發明提供一種治療個體病毒性感染的方 法’其包含向該個體投與治療有效量之式I或r化合物或其 醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥，或包含其之醫藥組合 物〇 【實施方式】 在一態樣中’本發明提供式;[化合物： 156732.doc 201211046
R6
A 為 Η、-(OO)-O-R1、_(c=〇)_Ri -SfOh-R1 或·8(〇)2_Ν(βικ2)， 其中 _(c=o)、n(r1r2)、 R1各獨立地選自由以下組成之群： 經取代之雜芳 (0 Η、芳基；經取代之芳基；雜芳基； 基； 〇i)雜環烷基或經取代之雜環烷基；及 • (lH) _Cl-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，各含有 〇、1、2或3個獨立地選自〇、s及N之雜原子；經取代 之-CVC8烷基、經取代之-c2_c8烯基或經取代之-C2-C8炔 基，各含有0、1、2或3個獨立地選自0、S及N之雜原 子，-C3-C12環晚基、經取代之-C3-C12環炫•基；-C3-Ci2^ 烯基或經取代之-C3-Ci2環烯基； R2各獨立地選自由以下組成之群： ⑴氫； - 156732.doc •9· 201211046 (ii) 芳基；經取代之芳基；雜芳基；經取代之雜芳 基； ’ (iii) 雜環烷基或經取代之雜環烷基；及 (iv) -CVC8烷基、_(：2_C8烯基或_C2·。炔基各含有 〇、1、2或3個獨立地選自〇、S&N之雜原子；經取代 之-c〗-C8烷基、經取代之_C2_C8烯基或經取代之{广匕炔 基，各含有0、1、2或3個獨立地選自〇、S&N之雜原 子；-q-c丨2環烷基、經取代之_C3_Ci2環烷基；-q-c丨2環 烯基或經取代之-(：3-(：12環烯基； 衣 G為-NHS(0)2-R3、_〇_R4或 _nh(s〇2)nr4r5 R3各獨立地選自： ⑴q-Cu環烷基、經取代之環烷基、芳基；經 取代之芳基；雜芳基；經取代之雜芳基； (11)雜環烷基或經取代之雜環烷基；及 (⑴）-C]-C8烷基、_C2_C8稀基或_C2 c8炔基各含有 0、1、2或3個獨立地選自〇、之雜原子；經取代 之-Cl-C8烷基、經取代之-CVC8烯基或經取代之_C2_C8炔 各3有0 1、2或3個獨立地選自〇、8及^^之雜原 子；-C3_c丨2環烯基或經取代之_C3_Ci2環烯基；且 R4及R5各獨立地選自： ⑴氫； ⑼芳基’·經取代之芳基；雜芳基；經取代之 基； 及 (Ui)雜環烷基或經取代之雜環烷基； 156732.doc 201211046 (iv) _Cl-C8烷基、_c2_c8烯基或{2 (：8炔基各含有 〇、1、2或3個獨立地選自〇、S&N之雜原子；經取代 之-c^-c：8烷基、經取代之_C2_Cs烯基或經取代之_c2_c8炔 基，各含有0、1、2或3個獨立地選自〇、S&N之雜原 子；-cvc^環烷基或經取代之_C3_Ci2環烷基；_C3_Ci2環 烯基或經取代之-C3-Cu環烯基； L為視情況含有1至3個獨立地選自〇、N&s(〇)n之雜原 子的CrC5飽和或不飽和鏈，其中匕視情況經一或多個選自 以下之取代基取代H、經基、髓基、胺基、叛基、硝 基、侧氧基、膦醯氧基、膦醯基、硫酮基、氰基、 烷基、CVC6烯基及CVC6炔基，其中Ci_C6烷基、C2_C6. 基及C2_Ce炔基在每次出現時各視情況經一或多個選自以 下之取代基取代：自素、羥基、酼基、胺基、羧基、硝 基、側氧基、膦醯氧基、膦醯基、硫酮基、甲醯基及氰 基； Z為 (uO-CrCs烧基、-C2-C8烯基或-C2_C8炔基’各含有〇、 1、2或3個獨立地選自〇、S&N之雜原子且視情況 經一或多個齒基取代；或 (iv)雜芳基或經取代之雜芳基； j=0、1、2、3或4 ; k=〇、1、2或 3 ; m=〇、1 或2 ; n為〇、1或2 ; 156732.doc •11- 201211046 =====表示碳碳單鍵或雙鍵（亦即意謂 η2 η2 ^ 或 \c — V); R6為Η或鹵基； R7為Η或鹵基； R8為Η或幽基； R9為Η或鹵基； 其中若R6、R7、…及r9各為Η，則2為_Ci_C8貌基…C2_ c8稀基或-cvq炔基，各經—或多個齒基 i W地選自〇、咖之雜原子；及籲 其鹽、溶劑合物及水合物。 本發明亦提供式Γ化合物及其鹽、溶劑合物及水合物，
Γ 其中 A、G、L、iV 中所定義》 Z、R、R7、R8及R9係如式I 應瞭解下文關於 單獨採用或與—以數選擇所論述之本發明實施例可 、5多個其他本發明實施例或本發明之較佳 156732.doc -12- 201211046 變數選擇組合採用，如同在本文中明確列出各組合一般。 或者或另外，在另一態樣中，k=l，] = 1且111=1。 在另一態樣中’ R丨或R2各經1、2、3或4個獨立RA取代， 其中RA各獨立地選自烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環 烧基、齒素、羥基、胺基、-CN、_CF3、-N3、-N〇2、-ORB、 -SR、-SORB、-S02RB、-N(RB)S(〇2)-RB、-N(RB)S(02)NRBRB、 -NRBRB、-C(0)〇RB、_C(0)RB、-C(0)NRBRB4-N(RB)C(0)RB ; 其中RB各獨立地為氫、C丨_C6烷基、C2_C6烯基或（^匕炔 基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中R3獨立 地為視情況經CVC6烷基、CrCV^氧基crc6烷基、-C(0)0H、 -c(o)nh24-c(o)〇-c丨-c6烷基取代之環丙基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中A為 -(00)-041 〇 在另一態樣中’化合物具有本文中任一式，其中A為 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中r1為視 情況經取代之芳基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中r1為視 情況經取代之雜芳基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中2為(：1- C4烧基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中z為經 一或多個鹵基取代之Ci-C4烷基。 156732.doc 13· 201211046 +在另-態樣中，化合物具有本文中任一式，其中z為雜 芳基或經取代之雜芳基，較佳為經取代或未經取代之售吩 基，更佳為噻吩-2-基。 在另-態樣中，化合物具有本文中任一式，其中z為雜 芳基或經取狀㈣基，較㈣絲代絲經取代之售吩 基’更佳為噻吩-2-基；且G為_NHS(〇)2_r3或·nh(s〇2)nr4r5。 在另-態樣中，化合物具有本文中任一式，其中八為 -(^=0)41，且R1為視情況經取代之芳基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中八為 -(0 = 0)-111 ;且R1為視情況經取代之雜芳基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中八為 -(0=0)^1 ; R1為視情況經取代之芳基；且2為視情況經一 或多個鹵基取代之烷基。 在另一態樣令，化合物具有本文中任一式，其中八為 -(C = 0)-R、R1為視情況經取代之雜芳基；且2為視情況經 一或多個鹵基取代之(：丨-(：4烷基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中A為 -(C=0)-R。R1為視情況經取代之芳基；且2為視情況經一 或多個卤基取代之烷基。 在另-態樣中’化合物具有本文中任一式，其中A為 -(C’-R1 ; R1為視情況經取代之雜芳基；且2為視情況經 一或多個鹵基取代之C〗-C4烷基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中R6、 R7、R及R各為Η，且z為視情況經一或多個鹵基取代之 156732.doc -14- 201211046 C1-C4烧基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中R6、 R7、R8及R9之一為齒基，且Z為視情況經一或多個函基取 代之Crq烷基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中R6、 R7、R8及R9之兩者為卤基，且z為視情況經一或多個鹵基 取代之C1-C4貌基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中R7或R8 之為鹵基，且Z為視情況經一或多個鹵基取代之C「(^烷 基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中R7為 氟’且Z為視情況經一或多個鹵基取代之Ci_c4烷基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中尺8為 氣’且Z為視情況經一或多個鹵基取代之Ci_C4烷基。 在另一態樣中’化合物具有本文中任一式，其中R9為鹵 基’且Z為視情況經一或多個鹵基取代之Ci_C4烷基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中R6為 氟’且Z為視情況經一或多個鹵基取代之Ci_c4烷基。 在另一態樣中’化合物具有本文中任一式，其中R3獨立 地為視情況經CrCs烷基取代之環丙基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中 G為-NHS(〇)2_r3 ; R3獨立地為視情況經Cl_c6烷基取代之環丙基； A為-(C=〇)-Ri ; 156732.doc •15· 201211046 R1獨立地為雜芳基或經取代之雜芳基； Z為C1-C4烧基（例如甲基或乙基），或經一或多個氣取 代之烷基（例如甲基或乙基）； R7為氟；且 R6、R8及R9各為Η » 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中 G為-NHS(0)2-R3 ; R3獨立地為視情況經C〗-C6烷基取代之環丙基； A為-(0=0)-111 ; R1獨立地為雜芳基或經取代之雜芳基； Z為C1-C4烧基（例如曱基或乙基），或經一或多個氣^取 代之C1-C4院基（例如曱基或乙基）； R8為氟；且 R6、R7及R9各為Η。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中 Ζ為C1-C4烧基（例如甲基或乙基）’或經一或多個氣取^ 代之(：丨-(：4烷基（例如曱基或乙基）； R為函基；且 R6、R8及R9各為11或_基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中 乙為匸广匕烷基（例如甲基或乙基），或經一或多個氣取 代之C丨-C4烷基（例如甲基或乙基）； “為_基；且 R6、R7及R9各為Η或鹵基。 156732.doc -16 - 201211046 在另一實施例中，本發明提供一種化合物，其中 G為-NHS(0)2_r3 ; R3獨立地為視情況經Cl-c6烷基取代之環丙基； A為-(C^CO-R1 ;且 R1獨立地為雜芳基或經取代之雜芳基。 在另一實施例中，z為經i基取代之烷基，且在另一實 施例中’ Z為氟烷基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任一式，其中R1為視 拳’it況經取代之含氮雜芳基。 在另一態樣中，化合物具有本文中任—式，其中Rl為視 情況經取代之異噁唑基、視情況經取代之噻唑基、視情況 經取代之吡唑基、視情況經取代之吡嗪基、視情況經取代 之0比啶基或視情況經取代之嘧啶基。 在另-態樣中，化合物具有本文中任一式，其中R1為經 烧基取代之異噁唑基。 在另―態樣中’化合物具有本文中任-式，其中r、5_ 曱基異噁唑-3-基。 A可為例如-(0=0)-111 ;其中R丨係選自以下基團：
156732.doc -17- 201211046
在另一態樣中，本發明提供具有式r或較佳式i之化合物 及其鹽、溶劑合物及水合物，其中 156732.doc -18- 201211046 A為-(CsO’-O-R1、 R1 或-SCOVNCR^R2)， （C~0)-N(r1r2)、-S(〇)2_ R係選自由以下組成之群. (i) C3_C1()碳環或5至ι〇貢 Re取代；及 雜環， 各視情況經一或多個 C2-C6烯基或_c (ii) -Ci_C6院基、 經一或多個Rc取代 C6炔基’各視情況 R2係選自由以下組成之群：
⑴氫； ，各視情況經一或多個 -Ca-Ce炔基’各視情況 (ii) C3-C1()碳環或5至1〇員雜環 Re取代；及 (iii) -Ci-C6烷基、-C2-C6烯基或 經一或多個Re取代； G為-NHS(0)2-R3,且R3係選自： (i) C3-C10碳環或5至1〇員雜環，各視情況經一或多個 Re取代；及 (iii) -Ci-Q烷基、-C2-C6烯基或_c2-C6炔基，各視情況 經一或多個Re取代； L為視情況含有1至3個獨立地選自〇、N或S(0)n之雜原 子的Cs-C5飽和或不飽和鏈，其中L視情況經一或多個取代 基!^取代； Z為-Ci-C4烧基、-C：2-C4稀基或-C2_CU快基，各視情況'經 一或多個rd取代；
156732.doc -19· 201211046 k=0 ； n為0、1或2 ; R6為Η或鹵基； R7為Η或鹵基； R8為Η或鹵基； R9為Η或鹵基；
Rc在每次出現時各獨立地選自鹵素、經基、酼基、胺 基、羧基、硝基、側氧基、膦醯氧基、膦醯基、硫酮基、 氰基；或(^-(：6烧基、c2-c6稀基、c：rC6快基、Ci_C6烧基-0-、Cz-C6烯基-Ο-或（VC6炔基-〇_，在每次出現時各獨立 地視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、經 基、Μ基、胺基、羧基、硝基、側氧基、膦醯氧基、膦醯 基、硫酮基、曱醯基或氰基；或C3_C〗Q碳環或5至1〇員雜 環，在每次出現時各獨立地視情況經一或多個選自以下之 取代基取代：_素、羥基、巯基、胺基、羧基、硝基、側 氧基、膦醯氧基、膦醯基、硫酮基、甲醯基、氰基、Cl-C6 烧基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、CVC6 烧基-〇_、（：2_(：6稀 基-0-或C2-C6快基-0-、Ci-C6鹵基烧基、C2-C6函基稀基、 C2-C6鹵基炔基、Ci-Ce鹵基烧基-0-、C2-C6鹵基婦基_〇_或 C2-C6函基快基-0-; RD在每次出現時各獨立地選自鹵素、羥基、疏基、胺 基、緩基、硝基、側氧基、膦醢氧基、膦醯基、硫酮基或 氰基； 156732.doc 20· 201211046 ^表ΐ碳碳單鍵或雙鍵（亦即意謂* 或 /C2 c\)； 其中若R6、R7、RiR9各為H，貝1JZ為-CVC8燒基、-C2-C8烯基或-(VC8炔基’各經一或多個齒基取代且各含有〇、 1、2或3個獨立地選自〇、S&N之雜原子。
在又一態樣中，本發明提供具有式I，或較佳式〗之化合物 及其鹽、溶劑合物及水合物，其中 A為-(0=0)-011 或.(0=0)^1 , R1係選自由以下組成之群： (1) C3_C10碳環或5至1〇員雜環，各視情況經一或多個… 取代；及 (ii) -G-C6烷基、-C2-C6烯基或_C2_C6炔基，各視情況經 一或多個11^取代； G為-NHS(0)2_R3，且尺3為視情況經一或多個RC取代之 C 3 · C 6環烧基； L為視情況經一或多個取代基rC取代之C4飽和或不飽和 鏈； Z為-CVC4烷基、-CrC4烯基或_C2_C4炔基，各視情況經 一或多個鹵基取代； j=0 ; k=0 ； R6為Η或鹵基； R7為Η或鹵基； 156732.doc -21· 201211046 R8為Η或鹵基； R9為Η或鹵基； RC在每次出現時各獨立地選自南素、羥基、巯基、胺 基、羧基、硝基、側氧基、膦醯氧基、膦醯基、硫酮基、 氛基；或CVC6烧基、C2-C6烯基' C2_C6炔基、Ci_c6烧基_ 〇-、CVC6烯基-〇-或CVC6炔基·〇-，在每次出現時各獨立 地視情況經一或多個選自以下之取代基取代：齒素、羥 基、毓基、胺基、羧基、硝基、側氧基、膦醯氧基、膦醯 基、硫酮基、甲酿基或氰基； =表示碳碳單鍵或雙鍵（亦即竟謂、(包- t*2 H2 或/c c\);且 其中若R6、R7、R8及R9各為H，則Z為_Cl_C8烷基、_C2_ cs稀基或-C2-C8炔基，各經一或多個卤基取代且各含有〇、 1、2或3個獨立地選自〇、S及N之雜原子。 較佳地，\ 、A %\ 。亦較佳地，L為C4烷 基。R3較佳為視情況經一或多個Rc取代之環丙基。 在本發明之此態樣之一實施例+，r6、R7、R8或R9中至 少一者為齒基（例如氟）’且Z為視情況經一或多個函基（例 如氟）取代之烷基。 在本發明之此態樣之另一實施例中，R7或R8中至少一者 為鹵基（例如氟）’且Z為視情況經一或多個鹵基（例如氟）取 代之(：丨-(:2烷基。 在此態樣之又一實施例中’ R6為鹵基（例如氟），且Z為 視情況經一或多個鹵基（例如氟）取代之C】-c2烧基。 156732.doc -22- 201211046 在此態樣之又一實施例中，R7為鹵基（例如氟），且2為 視情況經一或多個鹵基（例如氟）取代之烷基。 在此態樣之又一實施例中’ R8為鹵基（例如氟^，且2為 視情況經一或多個鹵基（例如氟）取代之CrCz烷基。 在此態樣之又一實施例中’ R9為鹵基（例如氟），且2為 視情況經一或多個鹵基（例如氟）取代之Ci-Ca燒基。 在此態樣之又一實施例中，R6為鹵基（例如氟），且2為 經一或多個齒基（例如氟）取代之C 1 - C 2院基。 鲁 在此態樣之又一實施例中’ R7為鹵基（例如氣），且2為 經一或多個鹵基（例如氟）取代之烷基。 在此態樣之又一實施例中’ R8為鹵基（例如a)，且2為 經一或多個鹵基（例如氟）取代之(：丨-(：2烷基》 在此態樣之又一實施例中，R9為鹵基（例如銳），且2為 經一或多個鹵基（例如氟）取代之Ci-c^烷基。 在本發明之此態樣之一實施例中，R6、R7、R8或R9中至 少一者為鹵基（例如氟、溴、氣）。 W 在本發明之此態樣之一實施例中，R6、R7、汉8或R9^ _ 為鹵基（例如氟、溴、氯）。 在本發明之此態樣之一實施例中，R6、R7、R8或R9中至 少兩者為鹵基（例如氟、溴、氯）。 在本發明之此態樣之一實施例中，z為視情況經一或多 個齒基（例如氣）取代之C1-C2院基。 在本發明之此態樣之一實施例中，z為瘦—+夕 、 或多個鹵基 (例如氟）取代之CrCi烷基。 156732.doc •23· 201211046 代表性化合物包括（但不限於）以下化合物： (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-l4a-(環丙基磺醢基胺曱醯 基）-2-(3-(1，1-二氟乙基）喹喏啉·2_基氧基）_5，16•二側氧基_ 1’2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，148，15，16，16&-十六氫環丙并 [e]。比略并二氮雜環十五烯_6•基胺基曱酸第三 丁酯（化合物1); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-(3-(1，1-二氟乙基）喹喏啉_2_基氧基）-546_二側氧基_ l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 _ [e]»比咯并[i，2-a；|[l，4]二氮雜環十五烯-6-基）-5-甲基異噁 唑-3-曱醯胺（化合物2); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(3-(1,1-二氟乙基）喹喏啉·2-基氧基）-5,16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，l5,16,16a-十六氩環丙并 [e]D比咯并[l，2-a：|[l，4]二氮雜環十五烯-6-基）異噁唑-3-甲醯 胺（化合物3); (211，68，13&8，14311，16&3,2)-：^_(環丙基磺醯基）-2-(3-(1，1_ 鲁 二氟乙基）喹喏啉_2_基氧基）-5，16-二側氧基-6-特戊醯胺基_ l，2,3,5,6,7,8,9，10,ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺（化合物 4)； 义（(2汉，68，13&8,14311，1638^)-2-(3-(1，1-二氟乙基）喧。若 啉-2-基氧基）_i4a-(l-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）-5，16_一 側氧基- I，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，l4，14a，15，16，l6a-十六灸 156732.doc •24· 201211046 環丙并[小比°各并⑴2，1，4]二氮雜環十五稀-6-基）異噁唾_ 3-甲酿胺（化合物5); 叫(2_，13成黯，16似)物_(環丙基賴基胺甲酿 基）-2-(3-(1，1-二氟乙基）唾。若琳_2·基氧基）516_二側氧基_ 1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&151616&_十六氫環丙并 [e]0比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）_4 5_二甲基異 噁唑-3-曱醯胺（化合物6); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-(l，l-二氟乙基）喹喏 啉-2-基氧基）_i4a-(i_曱基環丙基磺醯基胺曱醯基）_5，16_二 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，133，14，14&,15，16，16汪-十六氫 環丙并[ep比咯并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）_4 5_二 甲基異噁唑-3-曱醯胺（化合物7); >1-((211，68，13&3，14&11，16&8,2)-2-(3-(1，1-二氟乙基）喹喏 啉-2-基氧基）-i4a-(l-曱基環丙基磺醯基胺曱醯基）_5，i6-二 側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫 環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基）-5-曱基 異噁唑-3-甲醯胺（仆< 合物8); (211，63，13&8，14&11，16&3,2)-143-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-5,16·二側氧基-2-(3-(三氟曱基）喹喏啉-2-基氧基）· l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基胺基曱酸第三 丁酯（化合物9); 义（(2尺，68，13江3，14&11，16&8,2)-14&-(環丙基磺醯基胺甲醢 基）-5，16-二側氧基-2-(3-(三氟曱基）喹喏啉-2-基氧基）- 156732.doc • 25- 201211046 l，2’3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [ep比略并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6_基）_5_甲基異噁 唑-3-甲醯胺（化合物10); (211，68，13&3，14&11，16已5,2)-1^(環丙基磺醯基）-2-(3-(三氟 甲基）喹喏琳-2-基氧基）-6-(5 -甲基〇比喚_2_甲醯胺基）-5,16-二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，1 I，i3a，i4，14a，15，16,16a-十六 氫環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯 胺（化合物11); (2尺,68，13&8，14&尺，1688,2)-1^-(環丙基續醢基）-2-(7-氟-3-(三氟曱基）喹喏啉-2-基氧基）-6-(1-曱基-1H-吡唑-3-曱醯胺 基）-5，16-二側氧基-i，2,3,5,6,7,8,9，10，ll,13a，14，14a，15, 16，16a-十六氫環丙并[ep比咯并二氮雜環十五 稀-I4 a-曱酿胺（化合物12); (211，68，13&8，14&11，16&8,2)->^(環丙基磺醯基）-2-(7-氟-3-(三氟曱基）喹喏啉-2-基氧基）-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15, 16，16a_十六氫環丙并[e]吡咯并[12_a][14]二氮雜環十五 烯-14a-曱醯胺（化合物13); (211，68，13&3，14&11，16&8,2)-1^(環丙基磺醯基）-2-(7-氟-3-(三氟甲基）喹喏啉-2-基氧基）-6-(3-甲基噻吩-2-曱醯胺基）- 5,16-二側氧基- l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a- 十六氫環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14a- 甲醯胺（化合物14” &((211，63，13&8，1431^16&8,2)-14&-(環丙基磺醯基胺曱醯 156732.doc -26- 201211046 基）-5，16-二側氧基-2-(3-(三氟甲基）喹喏啉冬基氧基）_ 123,5,6,7,8,9，10，11’13&，14，14&，15，16，16&_十六氫環丙并 [e]吡咯并[mHM] 一氮雜環十五婦+基）異噁吐小甲醯 胺（化合物15); ^((211’68，13&8，14&11，16&8,2)_14&_(環丙基磺醯基胺甲醯 基）_5，16-二側氧基-2·(3-(三氟甲基）喹喏啉_2基氧基）_ M’S’S/’THlO’ll’Ua’M’lhawUa-十六氩環丙并 [+比咯并Π，2-&][1，4]二氮雜環十五烯·6_基）_45_二曱基異 噁唾-3-甲醯胺（化合物ι6); 5-甲基-义((211’68，13&8，14&11,16&8，乙)-14&-(1-甲基環丙基 磺醯基胺甲醯基）-5，16-二側氧基_2_(3_(三氟曱基）喹喏啉_ 2-基氧基）-l，2,3,5,6,7,8,9，l〇，li,13a，l4，14a l5,1616a__^ 氫環丙并[eP比咯并[l，2-a][1，4]二氮雜環十五烯_6基）異噁 唑-3-曱醯胺（化合物I?); 4,5-二曱基-义((2尺，6813以，14&11，16以，幻-14&_(1_曱基環 丙基嶒醯基胺曱醯基）_5，16_二側氧基_2气3_(三氟曱基）喹喏 琳-2-基氧基 n w 十 六氫環丙并[e]°比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）異 °惡唾-3-曱酿胺（化合物18); (21^，68，13&3，14&尺，16成2)_>^(環丙基磺醯基）_6-((8)-3-甲基-2-(2-侧氧基四氫嘧啶·1(2H)_基）丁醯胺基）_5,16二側 氧基_2_(3_(三氟曱基）喹喏啉_2-基氧基）-1，2,3,5,6,7, 8,9，l〇’ll，l3a，l4，l4a，15，16，16a_ 十六氫環丙并[e]吡咯并 [l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14&_甲醯胺（化合物19” 156732.doc • 27· 201211046 (2尺，68，1338，14&尺，16&8,2)-14&-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(7-氟-3-曱基喹喏啉·2-基氧基）_5，16•二侧氧基_ 1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 [e]。比洛并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基胺基曱酸第三 丁酯（化合物20); >1-((211，68，13&8，14&11，1638,2)-14&-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-(7-敦-3-甲基喹。若啉-2-基氧基）_5，16_二側氧基-1，2’3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 [e]«比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）_4,5_二甲基異 噁唑-3-甲醯胺（化合物21); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(環丙基續醯基胺曱醯 基）-2-(7-氟_3_曱基喧。若啉_2_基氧基）_5，16_二側氧基_ 1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，138，14，14&，15，16，16汪-十六氫環丙并 [e]»比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯·6_基）_5_曱基異噁 唑-3-甲醯胺（化合物22); N_((2R’6S’13aS’14aR’16aS，Z)-2-(7-氟-3-曱基喹喏啉-2- 基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺曱酿基）_5，16二側氧 基- I’2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，l4，i4a，i5，l6，16a-十六氫環丙 并[e]。比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）_5•甲基異噁 唑-3-曱醢胺（化合物23); N-((2R_’6S’13aS’14aR’16aS，Z)-2-(7-氟-3-曱基喹喏啉-2- 基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺_基胺甲醯基）_5，16_二側氧 基-1’2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&15，1616&_十六氫環丙 并[e]〇比0各并[1，2-_，4]二氮雜環十五稀-6·基）-4,5-二甲基 156732.doc -28· 201211046 異噁唑-3-曱醯胺（化合物24); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喏啉-2-基氧基）-14a-(l -甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_二側氧 基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14纹，15，16，16&-十六藏環丙 并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基）異噁唑-3-甲 醯胺（化合物25); (211，68，13&8，14&11，16&8,2)-：^_(環丙基磺醯基）-2-(7-氟-3- 甲基喹喏啉-2-基氧基）-6-(4-氟苯曱醯胺基）_5，16_二側氧 基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，143，15，16，16&-十六氫環丙 并[ep比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14心甲醯胺（化合 物 26); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(環丙基績醯基胺甲醢 基）_2-(7·氟-3-甲基喹喏啉-2-基氧基）_5，16_二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 1>]。比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基）異噁唑-3-甲醯 胺（化合物27); (211，68，13&3，14&11，16&8,2)-]^-(環丙基磺醯基）-2-(7-氟-3-甲基喹喏啉-2-基氧基）-5,16-二側氧基-6-(嘧啶-4-甲酿胺 基）-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16,16&-十六氫環丙 并[e]吡咯并[i，2-a][l,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺（化合 物 28); 5-環丙基->^-((211,68，13&3，14311，16&3,2)-148-(環丙基橫 酿基胺甲醯基）-2-(7-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-5,16-二側 氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11,13&,14,14&，15,16，163-十六氮環 156732.doc -29- 201211046 丙并[e]吡咯并[i，2-a][l，4]二 ϋ 施 氣雜環十五烯_6_基）異噁唑_3_ 甲醯胺（化合物29); (2R,6S,13aS514aR,16aS,Z)-M , m ^ ’ N'(環丙基磺醯基）-6-(1 3-二 甲基· m-。比口圭-5-甲酿胺基)_2·(7_氟·3_甲基十若琳_2-基氧 基）·5，16·二側氧基 16，16a-十六氫環丙并[e]吡咯# 令开U，2-a][l,4]二氮雜環十五 烯-14a-甲醯胺（化合物30); (2R56S513aS514aRJ16aS5Z)-N.(i^^^ai^)_2_(7_a_3_ 甲基喧。若琳-2-基氧基）-6-(3-氟異_醯胺基）_5，16_二側氧 基·1’2’3’5’6’7,8’9’10’11’13&，14，14&，15，1616&_十六氫環丙 并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯·曱醯胺㈠匕合 物 31); ° (211，68，13&8，14&11，1638，乙)-1^(環丙基磺醯基）_2_(7_氟_3_ 曱基喧°若琳-2-基氧基）-5，16-二側氧基_6_(«»比嗪_2_甲醯胺 基）-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11’13&，14，14&，15，16，163-十六氫環丙 并[e]比〇各并[1，2-a][ 1，4] 一氮雜環十五稀-14a-甲醢胺（化合 物 32); (2R，6S，13aS，l4aR，l 6aS，Z)-N-(環丙基磺醯基）_2·(7·氟·3_ 曱基啥°右琳-2-基氧基）-6-(1-甲基-1Η·。比。坐-5-甲醯胺美) 5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16516a- 十六氫環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五歸-14a· 曱醯胺（化合物33); N-((2R，6S，13aS，14aR，l 6aS，Z)-14a-(環丙基續酿基胺甲酿 基）-2-(7-氟-3-曱基喧°若琳-2-基氧基）-5，16·二側氧基 156732.doc -30· 201211046 ^3,5,6,7,8,9,10,ll，13a，l4，l4a，151616a_ 十六氫環丙并 [e]比咯并[i，2_a][i，4]二氮雜環十五烯_6基）嗟唑-4_ 甲醯胺 (化合物34); (2&’68’13&8，14&11，16&8,2)七-(環丙基磺醯基）_2-(7-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-6-(5·甲基„比嗪_2_甲醯胺基）_5，16_二 側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a l4，14a，15，1616a_ 十六氫 環丙并[e]吡咯并Π,αΠΜ]二氮雜環十五烯_Ua_曱醯胺 (化合物35); (211’63’1338，14&11，16&5,2)-：^-(環丙基磺醯基）_2-(7-氟-3_ 甲基喹喏啉-2-基氧基）-6-(3-氟苯甲醯胺基）-^6_二側氧 基- l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙 并[e]比各并[l，2-a][l，4] 一氮雜環十五稀-14 a-甲酿胺（化合 物 36); (211’68，13&8，14&11，1638,2)-：^-(環丙基磺醯基）_2-(7-氟-3-甲基喹喏啉-2-基氧基）-6-(2-氟苯曱醢胺基）_5，16_二側氧 基- l，2,3,5’6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙 并[ep比略并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_i4a-甲醯胺（化合 物 37); (2^，63’13&8，14&11，16&5,2)-：^-(環丙基磺醯基）_2-(7-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-6-(5-曱基噻吩-2-曱醯胺基）-5,16-二 側氧基- l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫 環丙并[e]。比咯并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_i4a-曱醯胺 (化合物38); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a_(環丙基磺醯基胺曱醯 156732.doc -31- 201211046 基）2-(7-^-3-甲基啥。；^淋-2-基氧基）-5，16-二側氧基_ l’2’3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）-5-曱基噻唑-2-曱醯胺（化合物39); 1^-((2尺，68，1338，14汪11，1638,2)-14&-(環丙基續酿基胺甲醯 基）-2-(7-氟-3-曱基喹喏啉·2_基氧基）_5，16_二侧氧基_ 1’2’3’5’6’7’8,9，10’11，133，14，14&，15，16，16&_十六氫環丙并 [e]比洛并[1，2-a][l，4] 一氮雜環十五烯_6_基）_5_乙基異。惡 唑-3-甲醯胺（化合物4〇); 基）-N-(】-甲基環丙基續醢基）_6_(5_甲基。夫續_2_甲酿胺基）_ 5，16-二側氧基 十六氮環丙并[e]料并[1，2-_，4]二氮雜環十五烯]4a_ 甲醯胺（化合物4” ； (2R56S513aS,14aR516aS3Z)-2-(7-a-3-f -甲基-mm甲酿胺基）·叫甲基環丙基續酿 基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll i3a i4，i4ai5 16，16a七氫環丙并⑷料并[〜m，4]二氮雜環_；五 稀-14a-甲醯胺（化合物42); …甲基嗤…基氧基 :™ !56732.doc •32· 201211046 5-環丙基-N-((2R，6S，13aS，14aR,16aS，Z)-2-(7-氟-3-曱基 喹喏啉-2-基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺曱醯基）-5，16-二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并[e]吼咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基） 異噁唑-3-曱醯胺（化合物44); (211，68，13&3，14玨11，1688,2)-6-(1,3-二甲基-111-吡唑-5-甲 醯胺基）-2-(7-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-Ν-(1-曱基環丙 基磺醯基）-5，16-二側氧基-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14，14a, 15，16,163-十六氫環丙并4]〇比咯并[1，2-3][1，4]二氮雜環十 五烯-14a-曱醯胺（化合物45); (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(7-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧 基）-6-(3-氟異菸鹼醯胺基）-N-(l -甲基環丙基磺醯基）-5,16-二侧氧基- l，2,3,5,6,7,8,9,10，ll,13a，14，14a,15,16，16a-十六 氫環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14a-曱醯 胺（化合物46); (2R，6S，13aS,14aR,16aS，Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喏啉-2-基氧 基）-Ν-(1-甲基ί哀丙基續酿基）-5，1 6-二側氧基-6-(°比°秦-2-曱 醯胺基）-1，2,3,5,6,7,8,9,10,11，13汪，14,14&，15，16，16&-十六氫 環丙并[e]吼咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺 (化合物47); N-((2R,6S，13aS，14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-14a-(l-曱基環丙基磺醯基胺甲醯基）-5,16-二側氧 基- l，2,3,5,6,7,8,9,10,ll，13a,14，14a，15，16,16a-十六氫環丙 并[e]吡咯并[l，2-ani，4]二氮雜環十五烯-6-基）噻唑-4-曱醯 156732.doc -33- 201211046 胺（化合物48); (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(l，5_ -田妓 一*f基-ΙΗ-吡唑3· 醯胺基）-2-(7-氟-3-甲基喹喏啉基氧基）_Ν_(1_甲烏m 基磺醯基）-5，16-二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，1〇，11，13&'"%丙 ^心^十六氮環丙并⑽比洛并⑴^以^二氮^4^， 五稀-14a-曱酿胺（化合物49); ' (211’63’13以，1乜尺，16以/)-2-(7-氟_夂甲基喹喏啉 基）-N-(l-甲基環丙基磺醯基）_6_(5_甲基吧 2'基氧 5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，U，l3a } 14a,15,16 16a 十六氫環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜傅丄 ’ 私滩環十五條 甲醯胺（化合物50); 席4 义（（211，63，1338，14&11，16&8,2)-2-(7-氟_3__田甘* τ暴啥π若琳_2· 基氧基）-14 a-(1·甲基環丙基罐醢基胺曱醯 丞）-5，16-二側氧 并⑷。比洛并n，2-a][1，4^氣雜環十五婦七基）_3_甲基異嚼 唑-5-甲醯胺（化合物51); (2R，6S，13aS，14aR，16aS，z)_2_(7_i3iM^_2w 基）-6-(2-氟苯甲醯胺基）_N_(1_甲基環丙基磺醯基）_5，i6_二 側氧基 環丙并[e]吡咯并[U-aHM]二氮雜環十五烯_14a_曱醯胺 (化合物52); N-((2R，6S’13aS’14aR，16aS，Z)-2-(7-氟 甲基喹喏啉·2_ 基氧基）-14a-(l_甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_二側氧 基-1’2’3’5’6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，161十六氫環丙 156732.doc -34· 201211046 并[e]。比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基）-5-甲基噻 唑-2-甲醯胺（化合物53); (2R，6S，13aS，14aR,16aS,Z)-l4a-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(8-氟-3-甲基喹喏啉-2-基氧基）-5,16_二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15,16，16a-十六氫環丙并 [6]。比咯并[1，2^][1，4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三 丁酯（化合物54); N-((2R,6S,13aS，14aR，16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-5,16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氩環丙并 [e]吼咯并[1,2-aHM]二氮雜環十五烯-6-基）異噁唑-3-曱醯 胺（化合物55); N-((2R,6S，13aS,14aR，16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10,ll，13a,14,14a，15，16,16a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l,4]二氮雜環十五烯-6-基）-5-甲基異噁 唑-3-曱醯胺（化合物56); N-((2R，6S,13aS,l4aR，16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a,14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]"比咯并[l,2-a][l,4]二氮雜環十五烯-6-基）-4,5-二甲基異 噁唑-3-甲醯胺（化合物57); N-((2R，6S,13aS,14aR，16aS,Z)-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-14a-(l -曱基環丙基磺醯基胺甲醯基）-5,16-二側氧 156732.doc -35- 201211046 并[e]料并二氮雜環十五稀_6基甲環丙 唑-3-甲醯胺（化合物58) ; 土異°惡 ⑽风丨风丨风祕斗叫環丙基續醯基叫 曱基喧嘆琳·2_基氧基）_6_(1_ f基m3•甲 + 5，16-二側氧基-89i〇ii 十六氫環丙并[e]料并二氮雜環十五’ Μ、 甲醯胺（化合物59); 'l4a' 甲基喹喏啉-2-基氧基）-6-(4-氟苯甲醯胺基）_5，16_二伽3· 基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，1^14，143，15，1616&_十六12氣 并[e]吡咯并n，2_a][1，4]二氮雜環十五稀物_甲醯^丙 物60); U匕合 (2汉，68，13以，14认，16以，2)七_(環丙基磺醯基）2(8、氟 曱基喹喏啉-2-基氧基）-5,16-二側氧基_6_(嘧咬 3 甘、 T酿胺 基）-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&_十六氫環丙 并㈨吡咯并HJ-aHM]二氮雜環十五烯_14a_曱醯胺（:: 物 61); 5-環丙基_1^((211，68，1333，14&汉，16以，2)-14心（環丙基磺 醯基胺甲醯基）-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉_2_基氧基卜5，16_二側 氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16161十六氫環 丙并[e]吡咯并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）異噁唑_3_ 甲酿胺（化合物62); (211，68，1338，14&11，1635,2)->1-(環丙基磺醯基）_6_(1，3_二 156732.doc • 36· 201211046 曱基-1H-吡唑-5·曱醯胺基）-2-(8-氟_3-曱基喹喏啉-2_基氧 基）-5,16-二側氧基 _l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15, 16，16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[12_a][14]二氮雜環十五 烯-14a-甲醯胺（化合物63); >1-((211，68，13&8，14&11，16&8，乙)-14&-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-(8- -3-甲基喹"若啉-2-基氧基）_5，16_二側氧基_ l’2’3’5’6,7,8,9，10，ll’13a，14’14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯·6_基）_4_甲基噻唑·5_ 甲酿胺（化合物64); (211’68’1338，14&11，1633’2)->1-(環丙基磺醯基）_2_(8_氟_3_ 甲基喹喏啉-2-基氧基）-6-(3-氟異菸鹼醯胺基）_5，16_二側氧 并㈤吡咯并HJ-ani〆]二氮雜環十五烯_14&_甲醯胺（化合 物 65); (2汉’68，1338，14&11，16&8,2)-：^-(環丙基磺醯基）_2_(8_氟_3_ 甲基喹喏啉-2-基氧基）-5，16-二側氧基·6_(吡嗪_2_甲醯胺 基）123,5,6,7,8,9,10,11,^,14,143,15,16,16a-十六氫環丙 并[]比咯并二氮雜環十五烯_i4a_甲醯胺（化合 物 66); (211’68，13&3’14311，16&8^)->1-(環丙基磺醯基）_2_(8_氟_3_ 甲基喳喏啉-2-基氧基）-6-(5-曱基-1H_吡唑_3_曱醯胺基）_ ，〜側氧基 _1，2,3,5,6,7,8,9，10，ll,13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并[ep比咯并[1，2_a][1，4]二氮雜環十五烯·14a_ 曱醯胺（化合物67); 156732.doc •37· 201211046 (211，68，1338，143尺，16&8^)-：^-(環丙基磺醯基）_2_(8_氟_3_ 曱基喹喏啉-2-基氧基）-6-(1-曱基-iH-吡唑-5-甲醯胺基）_ 5，16-二側氧基_1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&,14，14&，15，1616&_ 十六氫環丙并[ep比咯并[l，2_a][1，4]二氮雜環十五烯_Ha_ 甲醢胺（化合物68); 1^_((211’68’13&8，14&11，16&3，乙)-14&-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-(8-氟-3-甲基喹喏啉_2_基氧基）·5，16_二側氧基_ l’2’3’5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）噻唑_4_甲醯胺 (化合物69); (211’68’13&3，14311，16&8,2)七-(環丙基磺醯基）_6_(1，5_二 甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基）·2_(8_氟_3_甲基喹喏啉_2_基氧 基）-5，ΐ6·二側氧基 16’16&-十六氫環丙并|>]吡咯并[1，2_&][1，4]二氮雜環十五 烯-14a-甲醯胺（化合物70); (211，68’13&8，14311，16&3，乙）七-(環丙基磺醯基）-2-(8-氟-3-甲基喹喏啉-2-基氧基）-6-(5-甲基吡嗪_2_甲醯胺基）_5，16_二 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15,16，163_十六氫 環丙并[e] «比洛并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14a_曱醯胺 (化合物71); (211，68，1333，14311，1638,2)-队（環丙基磺醯基）-2-(8-氟-3-甲基喹喏啉-2-基氧基）-6-(3-氟苯甲醯胺基）-5,16-二側氧 基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，163-十六氫環丙 并〇]»比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14丑-甲醯胺（化合 -38· 156732.doc 201211046 物 72); N-((2R，6S，13aS,14aR,16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(8-說-3-甲基喧°若琳-2-基氧基）-5，16-二側氧基_ 1，2,3,5,6,7,8,9,10，11，13&，14,14&,15,16,16&-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l,2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基）-3-曱基異噁 唑-5-曱醯胺（化合物73); (2R，6S，13aS，14aR, 16aS，Z)-N-(環丙基磺醯基）-2-(8-氟-3_ 曱基喹喏啉-2-基氧基）-6-(2-氟苯甲醯胺基）-5,16-二側氧 基- l，2,3,5,6,7,8,9,10,ll，13a，14，14a，15,16，16a-十六氫環丙 并[e]。比咯并[l,2-ani,4]二氮雜環十五烯-14a-曱醯胺（化合 物 74); (211，68，13&8，14&11，16&8,2)-；^-(環丙基磺醯基）-2-(8-氟-3-甲基喹喏啉-2-基氧基）-6-(5-曱基噻吩-2-甲醯胺基）-5,16-二 側氧基- l,2,3,5,6,7,8,9,10，ll,13a,14，14a,15，16,16a-十六氫 環丙并[e]吼咯并[l，2-a][l,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺 (化合物75); N-((2R,6S,13aS,l4aR，16aS，Z)-l4a-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l,4]二氮雜環十五烯-6-基）-5-乙基異噁 唑-3-曱醯胺（化合物76); N-((2R,6S,13aS,14aR，16aS,Z)-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）-5,16-二側氧 基- l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16,16a-十六氫環丙 156732.doc -39- 201211046 并[e]°叫并[1，2-a][1，4]二氮雜環十五^6-基）_3_異丙基異 噁唑-5-曱醯胺（化合物77); (211，63，13&3，14&11，16&8,2)-2，（8_氟_3_甲基喹喏琳_2_基氧 基）·6_(1_甲基_1Η·η比唑_3_甲醯胺基）_Ν·(ΐ-甲基環丙基磺醯 基）-5,16- 一 側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，i〇，ii，l3a,14，14a，15, 16’16a-十六氫環丙并[ep比咯并[12 a][l 4]二氮雜環十五 烯-14a-曱醯胺（化合物78); (2R’6S’13aS，14aR，16aS，Z)-2-(8 -氟-3 -甲基喧喏琳-2-基氧 基）-6-(4-氟苯曱醯胺基）-N-(l_曱基環丙基磺醯基）_5，16_二 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，1 l，i3a，14，14a，15，16，16a-十六氫 環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_i4a-甲醯胺 (化合物79); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喏啉-2- 基氧基）-14a-(l -甲基環丙基磺醯基胺曱醯基）_5，16_二側氧 基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙 并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基）異噁唑-3-曱 醯胺（化合物80); 5-環丙基-N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(8-氟-3-甲基 喹喏啉-2-基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺曱醯基）_ 5，16-二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并[ep比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基） 異噁唑-3-甲醯胺（化合物81); (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(l，3-:f*-lH-*i-5-T 醯胺基）-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-Ν-(1·曱基環丙 156732.doc -40- 201211046 基績酿基）-5，16_二側氧基- 14，1乜，15，16，163_十六氫環丙并[6]11比咯并[1,23][1，4]二氮 雜環十五烯-14a-甲醯胺（化合物82); N-((2R’6S，13aS’14aR，16aS，Z)-2-(8_ 氟 _3_ 甲基喹喏啉 _2_ 基氧基）4410-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_二側氧 基_1，2’3,5,6,7,8,9，10，11，13^4，14&，151616&_十六氫環丙 并㈤η比洛并[U-aHM]二氮雜環十五烯·6•基）_4_甲基噻 唾-5-甲醯胺（化合物83); (211，68’13&3，14&11’16&8’2)-2-(8-氟_3_甲基喹喏啉_2_基氧 基）-6-(3-氣異菸鹼醯胺基）_N-(丨_甲基環丙基磺醯基）_5, ι & 一側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，1 I，13a，l4,i4a，15，16，16a-十六 氮環丙并[小比洛并[以-耶，4]二氮雜環十五烯A甲醯 胺（化合物84); (2168，13以，14仏，16以，2)_2_(8_氟_3_曱基喹。若啉_2_基氧 基）-N-(l-甲基環丙基續醯基）·5，16_二側氧基_6_卜比嗪_2·曱 酿胺基）-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14以5，16163_十六氫 環丙并[e] η比咯并[HanM]二氮雜環十五烯]曱醯胺 (化合物85); (211’68，13&3，14&11，16&3,2)-2-(8-氟_3_甲基喹喏啉_2_基氧 基）_6_(5-甲基-1HH3·曱醯胺基）4(1_曱基環丙基續醯 基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9,10，ll,13a，l4，14a l5, 16’16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[l 2_a][14]二氮雜環十五 烯-14a-曱醯胺（化合物86); (2尺，68’13心，1乜厌，16以^)-2-(8_氟_3_曱基喹喏啉2_基氧 156732.doc •41- 201211046 基）-6-(1-曱基-1H-吡唑-5-曱醯胺基）_N_(1_f基環丙基磺醯 基）-5,16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15, 16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[^^[丨川二氮雜環十五 烯-14a-甲醯胺（化合物87); N_a2K’6S’13aS’14aK’16aS，Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喏啉-2- 基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺曱醯基6_二側氧 基- l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙 并[e]°比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）噻唑 -4-曱醯 胺（化合物88); (2R,6S，13aS,14aR，16aS，Z)-6-(l，5-:f*_iH-ti_3-f 醯胺基）-2-(8-氟-3-甲基喹喏啉_2_基氧基）_义（1_甲基環丙 基續酿基）-5，16-二側氧基· ^^⑻&十六氫環丙并⑷吼略并⑴^⑴〜二氮雜環 十五烯-14a-甲醯胺（化合物89); (211，68，13似4成’16成2)_2_(8|3_曱基喧嗜淋_2_基氧 基曱基環丙基磺醯基）冬(5_甲基。比唤^甲酿胺基）_ 5,16-^^^^.^2,3,5,6,7,8,9,10,11^3^14,14^15,16,163- 十六氫環丙并[e]。比洛并n，2_a][1，4]二氮雜環十五稀_i4a_ 甲醯胺（化合物90); 基）冬(3·氟苯甲酿胺基）-N-(1_甲基環丙基磺醯基）_5，i6_二 側氧基]， 環丙并[e]料并Π,ΜΠΜ]二氮雜環十五稀物甲酿胺 (化合物91); 156732.doc •42· 201211046 N_((2H’6S’13aS，14aR，16aS’Z)-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉-2- 基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基>5，16二側氧 基- l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，l4a，15，16，16a-十六氫環丙 并[e]吡咯并[l，2-a][M]二氮雜環十五烯基）_3_甲基異噁 唑-5-曱醯胺（化合物92); (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧 基）-6-(2-氟苯甲醯胺基）_Ν-(ι_甲基環丙基磺醯基）_5，16_二 側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13^^,15,16,163-十六氫 環丙并[e]吡咯并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14&_曱醯胺 (化合物93); (2R，6S’13aS’14aR’16aS，Z)-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧 基）-N-(l-曱基環丙基磺醯基）_6_(5•甲基噻吩_2_曱醯胺基）_ 5，16-二側氧基.12,3,5,6,7,8,9,10,11, i3a，14，14a，15,16，16a- 十六氫環丙并[e] °比咯并n，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14a_ 甲醯胺（化合物94); N-((2R’6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(8-氟-3-甲基喹喏啉 _2- 基氧基）-14a-(l-曱基環丙基磺醯基胺甲醯基分5，16_二侧氧 基- l’2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙 并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）_5_甲基噻 唾-2-甲醯胺（化合物95); 5-乙基-N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(8-氟-3-甲基喹 喏啉-2-基氧基）-i4a-(l-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_ 一側氧基- I，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，i3a，l4，14a，15，16，16a-十六 氫環丙并[ep比咯并[U-anM]二氮雜環十五烯_6_基）異噁 156732.doc •43· 201211046 唑-3-甲醯胺（化合物96); (2R，6S’13aS’14aR，16aS，Z)'M5-漠-7-氟-3-甲基七若淋_ 2-基氧基）-14a-(環丙基磺醯基胺曱醯基）_5，16_二側氧基_ 1，2’3,5,6,7’8’9’10，11，13&’14，14&，15，1616&十六氫環丙并 [e]»比咯并[l，2-a][l’4]二氮雜環十五稀·6基胺基甲酸第三 丁酯（化合物97); 叫(2!^，13成1椒，16以斗2_(5溴_7_氟_3_甲基喹0若 琳_2_基氧基）-l4a-(環丙基磺醯基胺甲醯基^，…工側氧 基-1，2,3,5,6,7,8,9，10’11’13&，14，143，151616&_十六氫環丙 并[e]"比洛并[l’2-a][l’4]二氮雜環十五稀冬基甲基異。惡 唑-3-甲醯胺（化合物98); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS 。， 溴-7_氟_3-甲基喹喏 琳-2·基氧基)-叫環丙基磺釀基胺甲醯基)_5，16_二側氧 并[e]。比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜丨班丄 十五烯_6_基）_4,5_二曱基 異噁唑-3-甲醯胺（化合物99); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z、0 , )2-(5-溴·7_氟_3_甲基喹兮 啉-2-基氧基）-l4a-(l-曱基環丙其戍 # 敌續醯基胺曱醯基）-5,16-二 侧氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，l3a1/t ^ . Γ Ί ^ ’l4，14a，15，16，16a-+A| 環丙并[e]吡咯并[IJ-ani，4]二氮 、雊環十五烯-6-基）異噁唑 3-曱醯胺（化合物1〇〇) ; 土厂、〜生 N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，2) 9 , t(5-溴·7_氟_3_甲基唾B 啉-2-基氧基）-l4a-(l-曱基環丙基 ^ , 丞磺醯基胺曱醯基）-5，16-_ 側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll,l3 六 ，14，l4a，15，16，16a-十 156732.doc • 44 - 201211046 環丙并[e]吡咯并Π，2-_，4]二氮雜環十五烯·6基)5甲基 異噁唑-3-甲醢胺（化合物101); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)_2n7-氟冬甲基喹。若 啉-2-基氧基hMa-d-曱基環丙基磺醯基胺甲醯基）516二 側氧基 環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯·6基）4 5_二 甲基異噁唑-3-曱醯胺（化合物102); (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(5-溴·7_ 氟 甲基喹喏啉 _ 2-基氧基）-Ν-(1-曱基環丙基磺醯基）_6_(5-曱基〇比嗪_2_甲醯 胺基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a， 15，16，16&-十六氫環丙并|>]吡咯并[1,2_£1][1，4]二氮雜環十 五烯-14a-曱醯胺（化合物1〇3); (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(5-溴-7-氟-3-曱基喹喏淋-2-基氧基）-6-(4-氟苯甲醯胺基）_N-(1-甲基環丙基續醢基）-5，16-二侧氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15,16，16&-十六氫環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺（化合物104); (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喏啉_ 2-基氧基）-Ν-(1-曱基環丙基磺醯基）-6_(5_甲基噻吩_2-曱醯 胺基）-5,16-二側氧基-i，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a， 15，16，16&-十六氫環丙并〇]。比咯并|；1，2_3][1，4]二氮雜環十 五烯-14a-甲醯胺（化合物1〇5); (211，68，13&8，14&11，1638,2)-14江-(環丙基磺醯基胺甲醢 基）-2-(7-氟-3-(三氟曱基）喹喏啉_2-基氧基）-5,16-二側氧 156732.doc -45- 201211046 并[e]°比洛并[1，2-a][1，4]二氮雜環十五婦冬基胺基甲酸第 三丁酯（化合物106); 基）-2-(7-氟-3-(三|l曱基）喧。笔啉·2_基氧基）_5，16_二側氧 基-1，2,3,5,6,7,8,9，10’11，133，14，14\15，1616&_十六氫環丙 并[e]°比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五稀_6_基）_5_甲基異噁 唑-3-甲醯胺（化合物1〇7); N-((2R,6Ss13aS514aR,16aS,2).2.(7^ .3-(^ ^ f ^ 琳-2-基氧基）_14a仆甲基環丙基續酿基胺甲絲）_5，i6_二 側氧基 環丙并[小比嘻并HaHM]二氮雜環十五烯冬基）_4,5_二 甲基異噁唑-3-曱醯胺（化合物108); 叫(21^，13吮14成16成2)_2_(7_|1_3_(三氟甲基）唾口若 啉-2-基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）5，16•二 側氧基]， 環丙并⑷吡咯并HJ-aHM]二氮雜環十五烯_6基）異噁唑_ 3-曱醯胺（化合物1〇9); (211，68，13以，14以，16以，2)-2-(7-氟_3_(三氟甲基）喹喏啉_ 2-基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺曱醯基）_5，16二側 氧基- l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，l4a，15，16，16a-十六氫環 丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6•基胺基甲酸 第三丁酯（化合物110); >1-((211’68’13以，14&11，16以，2)-2-(7_氟_3_(三氟甲基）喹喏 156732.doc -46 · 201211046 啉-2_基氧基)_i4a_(1·甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)·5，ΐ6_二 側氧基 裒丙并[ep比咯并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五稀_6基）_5曱基 異噁唑-3-甲醯胺（化合物iU); (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)_l4a_(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(8-說-3-(三氟甲基）啥嗜啉基氧基）_5，i6-二側氧 并[十比洛并n，2-a][1，4]二氮雜環十五烯_6基胺基甲酸第 三丁酯（化合物112); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-i4a_(環丙基績醯基胺曱醯 基）-2-(8-氟-3-(三說甲基）嗤》若琳·2_基氧基）_5，16_二側氧 基-1，2,3,5’6,7’8,9，10，11，13&，14，14&，151616&_十六氫環丙 并[小比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五稀_6基）_5甲基異噁 唑-3-甲醯胺（化合物113); (2R，6s，13aS，14aR，16aS，z)_2n3(^^)〇t0_ 2-基氧基）-14a-(l-甲基環丙基伽基胺曱醯基）_5，ι6_二側 氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&151616£1_十六氫環 丙并[e]。比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯冬基胺基甲酸 第三丁酯（化合物114); 琳-2-基氧基）-14am環丙基續醯基胺甲醯基）_5，i6_二 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，143，1516，163_十六氫 環丙并[e]㈣并n，2.a][1，4]二氮雜環十五稀_6_基）_5_甲基 異噁唑-3-曱醯胺（化合物115); 156732.doc •47· 201211046 (211，63，13^，14&尺，16&5,2)-141(環丙基磺酿基胺甲醯 基）-2-(3-(1，1-二氣乙基）-7·氟嗤喏琳2基氧基）_5，10_二側 氧基-1，2’3,5’6’7,8,9，10，11，13&，14，14&，151616&_十六氫環 丙并[e]吼略# n’2-a][M]二氮雜環十五稀_6基胺基甲酸 第三丁酯（化合物116); 叫⑽风⑽’爾…味七以環丙基續酿基胺甲醯 基）-2-(3·(1，1-二敗乙基）-7-氟喧。若琳_2基1基）_5，16•二側 氧基 丙并⑷。比洛并Π，2-&][1，4]二氮雜環十五稀_6基）5甲基異φ 噁唑-3-甲醯胺（化合物117); (2R56S,13aS,14aR516aS5Z)-2-(3-(l5l^|L^^).7_ii〇t^ 啉-2-基氧基）_14a_(1_曱基環丙基磺醯基胺甲醢基KM-二 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13\14，14&，15，16,16&-十六氫 環丙并[6]°比咯并[丨，2-^1，4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲 酸第三丁酯（化合物118); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，z)_2_(3_(11_:氟乙基）7 敗 啥嗔啉·2·基氧基）_14a_(1_甲基環丙基磺醯基胺甲醯基# 5，i6_二側氧基]， 十六氫環丙并[e]吡咯并[HWM]二氮雜環十五稀_6基）_ 5-甲基異噁唑_3_甲醯胺（化合物119); N-((2R’6S，13aS，14aR，16aS，z)-2_(3_(11_:a2^)7^ 喹喏啉-2-基氧基）_i4a_(1_甲基環丙基磺醯基胺曱醯基> 5，M-二側氧基+2,3,5,6, 十六氫環丙并[e]n比咯并二氮雜環十五烯_6_基）· 156732.doc •48· 201211046 4,5-甲基異噁唑-3-曱醯胺（化合物120); (211，68，1338，14&11，16&3,2)-14还-(環丙基磺醯基胺甲酿 基）-2-(3-乙基-7- I喧"若啉-2-基氧基）-5,16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6_基胺基甲酸第三 丁酯（化合物121); >1-((211，63，13&8，14&11，1638，乙)-14&-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉_2-基氧基）_5，16_二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 [e]咬咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）異噁唑-3-甲醯 胺（化合物122); >^-((211，68，13&8，14&11，16&8,2)-14&-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-(3-乙基-7-氟喹"若啉-2-基氧基）_5，16_二側氧基_ 1’2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，143，15，16，16汪_十六氫環丙并 0]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯·6_基）_4,5_二曱基異 噁唑-3-曱醯胺（化合物123); N_((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(3-乙基-7- H啥<*若啉-2-基氧基）_5，16_二側氧基_ l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[i，2_a][i，4]二氮雜環十五烯·6基）_5_曱基異噁 唑-3-曱醯胺（化合物124); (211，68，13&8，14&11，16&8，乙)-2-(3-乙基_7-氟喹喏啉-2-基氧 基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺曱醯基）_5，16_二側氧基_ l，2’3,5,6,7,8’9，10，ll，13a，14，14a，15,16，16a_ 十六氫環丙并 156732.doc -49- 201211046 [+比咯并n，2-a][1，4]二氮雜環十五烯_6基胺基甲酸第三 丁酯（化合物125); 基氧基）-l4a-(l-甲基環丙基磺醯基胺曱醢基）516二側氧 基-1’2’3’5,6’7’8,9，10，11，13&，14，14&151616&-十六氫環丙 并[e]0比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）異噁唑_3•曱 醯胺（化合物126); N-((2R,6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喏琳-2- 基氧基）-14a-(l-曱*環丙基續酸基胺甲醯基）516二側氧鲁 基-l’2’3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，U，i4a，15，1616a_ 十六氫環丙 并[小比咯并Π’ΜΠ，4]二氮雜環十五稀冬基）5-甲基異鳴 °坐-3_甲醯胺（化合物127); (2R，6S，13aS，14aR，16aS’Z)-2_(3·乙基 _7_ 氟喹喏啉 _2_基氧 基）_N-(1-曱基環丙基磺醯基）_6·(5_甲基吡嗓_2_甲醯胺基）_ 5’16-一側氧基 q 2,3,5,6,7,8,9,10,^,^^4,^,15,16,162-十’、氫環丙并[e]«比洛并[l，2_a][14]二氮雜環十五稀14a-甲醢胺（化合物128); φ N以2&’68’13&8’14&11’16&8，幻-14牡-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）2-(3-乙基_7_氟喹。若啉_2_基氧基）·5，16二侧氧基_ 十六氫環丙并 [el·比咯并HaUM]二氮雜環十五烯_6·基）3異丙基異噁 唾-5-甲醯胺（化合物129); (2R’6S’13aS’14aR，16aS，Z)-N-(環丙基磺醯基）-2-(3-乙基_ 7_說喹嘆啉-2-基氧基）-6_(5_曱基呋喃·2_甲醯胺基）_5，16_二 156732.doc -50 · 201211046 側氧基 _1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14,14&，15，16，16&-十六氫 環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14a_曱醯胺 (化合物130); (211，68，13&8，14&11，16&8,2)->1-(環丙基磺醯基）-2_(3_乙式 7-氟喹喏啉-2-基氧基）-6-(1-曱基-1H-吡唑-3-甲醯胺基） 5，16-二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，133,14，14已，15，16，16压 十六氫環丙并[e]吼咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五蝉_14还 甲醯胺（化合物131); (2R’6S’ 13aS, 14aR，16aS，Z)-N-(環丙基續醯基）_2_(3_乙基 7-氟喹喏啉-2-基氧基）-6-(4-氟苯甲醯胺基）_5，16-二側氧基 1’2’3,5,6,7,8,9，10’11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 [e]°比嘻并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14&_甲醯胺（化合物 132)； (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-N-(環丙基磺醯基）_2_(3_ 乙基_ 7-氟喹喏啉-2-基氧基）-5，16-二側氧基_6_(嘧啶_4_甲醯胺 基）-1,2,3,5,6,7,8,9,10，11，13&，14，14&，15，16，16汪-十六氫環丙 并[e]«比洛并[i，2-a][l，4]一氮雜環十五稀_14a_曱酿胺（化合 物 133); 5-環丙基丨-((2尺，68，13&8，14&11，16&8,2)-14&-(環丙基磺 醯基胺曱醯基）-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉_2_基氧基）_5，16_二侧 氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，133，14，14&，151616&_十六氫環 丙并[小叫并[U-aHM]二氮雜環十五稀·6基）異。惡。坐·3_ 曱醯胺（化合物134); 156732.doc •51· 201211046 甲基-1Η·吡唑-5-甲醯胺基）_2-(3_乙基·、氟喹喏啉-2-基氧 基）-5,16-二側氧基 _i，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a,15, 16，16&-十六氫環丙并[6]吼咯并[12&][14]二氮雜環十五 烯-14a-甲醯胺（化合物135); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(3-乙基·7·敗喹》若啉_2·基氧基）5，16_二側氧基_ l，2,3,5,6,7,8,9，10’ll，13a，14，l4a，i5，16，16a_ 十六氫環丙并 比咯并Π，2-3][1ί4]二氮雜環十五烯_6基）4_甲基噻唑^ 曱醯胺（化合物136); (2尺’68，1338，14&11，16&8’2)-：^_(環丙基磺醯基）_2_(3_乙基_ 7-氟喹喏啉-2-基氧基）-6-(3-氟異菸鹼醯胺基）_5,丨6_二側氧 基-1，2’3’5’6,7’8’9’10，11’133，14，143，151616&_十六氫環丙 并[e]比咯并[l，2_a][l，4]二氮雜環十五烯-"a甲醯胺（化合 物 137) ; ° (211，68，13&3’14仏，1638,2)七_(環丙基磺醯基）_2_(3_乙基_ Ή °若啉基氧基）-5，丨&二侧氧基-6-(。比嗓-2_甲酿胺 并㈤吡咯并n，2-a][1，4]二氮雜環十五稀·14a甲酿胺（化八 物138) ; ° (211’63’13&8’14311，16&8’艺)->^(環丙基磺醯基）_2_(3_乙基· 7-氟喹喏啉_2·基氧基）_6_(s_甲基―丨士吡唑-弘甲醯胺基）· 5,16--#J 3,5,6,7,8,9,10,ll513a514}14a5 1 55 1 65 1 6a- 十六氫環丙并[e]吡咯并[1，2-][1，4]二氮雜環十五烯:l4a· 甲醯胺（化合物139); 156732.doc 201211046 (211’68’13&8，14&厌，16以^)-义（環丙基磺醯基）_2_(3乙美 7-氟喹喏啉-2-基氧基）_6_(1_甲基-1H_吡唑·5_甲醯胺基） 5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16i6a 十六氫環丙并[e]。比咯并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五稀-14& 曱醯胺（化合物140); (211’68，13以，14仏，16&8’冗）-6-(1，5-二甲基_111_吡唑_ 3 -甲醯胺基）-2-(3 -乙基-7-氟喹喏啉-2-基氧基）·Ν_ (%丙基確酿基）-5,16-二側氧基_ι，2,3,5,67 8,9’10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并[6]吡咯 并[1，2-a] [1，4]二氮雜環十五稀- i4a-曱醯胺（化合物 141)； (2R，6S，13aS，l 4aR，16aS，Z)-N-(環丙基磺醯基）-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉-2-基氧基）-6-(5-甲基吡嗪-2-曱醯胺基）-5,16-二 侧氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16,16&-十六氫 環丙并[e]«比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_i4a-曱醯胺 (化合物142); (211，68’1338，14&11，1638，乙)->^(環丙基磺醯基）_2-(3-乙基_ 7-氟喹喏啉-2-基氧基）-6-(3-氟苯曱醯胺基）-5，16_二側氧基_ l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，，16，16a-十六氫環丙并 |>] °比略并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯·Ma_甲醯胺（化合物 143)； N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-7-氟喹。若啉-2- 基氧基）-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_二側氧基_ l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15,16,16a-十六氫環丙并 156732.doc -53- 201211046 [e]吡咯并[i 2_a][l，4]二氮雜, J虱雜環十五烯-6-基）-3-曱基異噁 唑-5-曱醯胺（化合物144); (2R,6S,13aS,14aR,16aS Z'k χτ , » ’q'N-(環丙基磺醯基）_2_(3_乙基- 7-氟喧。若琳-2-基氧基）·6_(2·氟苯曱醯胺基^此二側氧基_ [e]"比咯并[i，2_a][i，4]二氮雜 ”裒十五稀-14a-曱酿胺（化合物 145)； (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2 门 7 甘，忽 * ^ J 2-(3-乙基_7_氟喹喏啉_2_基氧 基）-N-(環丙基磺醯基）-6-(5-甲就#、 V f基噻吩-2-甲醯胺基）_5，16_二 侧氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,:^ η , λ , ’ a’14,14a，15,16,16a-十六览 環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4·)-备他a , J 一氮雜環十五烯-14a-曱醯胺 (化合物146); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Zh 门，《 ^ ’~-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉-2-基氧基）-^1.甲基環丙基Μ基胺甲醯基）_5，16_二側氧 并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環 w咏十五烯-6-基）噻唑-4-曱醯 胺（化合物147); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)«3-UHtM-2_ 基氧基)抓(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)5i6二側氧 基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，l4 l4a r , ，14&，15，16，16&-十六氫環丙 并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環 卞五婦-6-基）_3-異丙基異 噁唑-5-甲醯胺（化合物148); (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-r^ . ^ (3-乙基_7_氟喹喏啉_2•基氧 基）-6-(1-曱基-1H-0比0坐-3-曱胎; 胺基）-Ν-(ΐ-甲基環丙基磺醯 156732.doc •54· 201211046 基）-5，16- 一側氧基 ^ b 16，16a-十六氫環丙并[e]D比咯并[l 2 a][i 4]二氮雜環十五 烯-14a-甲酿胺（化合物149); (况68，13以，1械，16似)-2-(3-乙基_7_|1喧。若琳_2_基氧 基）-N-(l-曱基環丙基磺醯基）_5，10_二側氧基_6领咬—甲 酿胺基）-1，2,3’5’6,7,8,9’10，11，13\1414&，1516，16&十六氫 環丙并[e]»比咯并n，2_a][1，4]二氮雜環十五稀_14&甲酿胺 (化合物150);
5-環丙基-叫（21^，13成14认，16以，2)_2_(3_乙基_7_氟 啥嘴琳基氧基Wa-d·曱基環丙基磺醯基胺曱醯基）_ 5，16-二側氧基 十六氫環丙# [e]料并n，2_a][14]二氮雜環十五稀_6•基） 異噁唑-3-曱醯胺（化合物15 1); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)_2_(3_ 乙基·7 氣喹嗜啉·2_ 基氧基）-14a-(l-曱基環丙基磺醯基胺曱醯基）_5，16_二側氧 基-1’2,3,5,6,7,8,9，10，11，13以4，14&，151616&_十六氫環两 并Μ吡咯并[IJ-anM]二氮雜環十五烯_6基）_4_曱基噻 唑-5-曱醯胺（化合物152); (2R,6S,13aS,14aR516aS)Z)-2-(3^^.7.|LBt〇^_2_&^ 基）-N-(l-曱基環丙基磺醯基）-5,16-二側氧基_6_(D比嗪_2_甲 酿胺基）^2,3,5,6, 環丙并⑷吡咯并[^以1，4]二氡雜環十五烯-14a-曱醯胺 (化合物153); (211’68，13以，14化，16^，2)-2-(3_乙基_7_敗喹。若啉_2_基氧 156732.doc -55- 201211046 基）-6-(5-曱基-1H-吡唑-3-甲醯胺基）-N-(l-甲基環丙基磺醯 基）-5，16-二側氧基 _i，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15, 16，16&-十六氫環丙并[6]<»比咯并[1，2-&几1，4]二氮雜環十五 烯-14a-甲醯胺（化合物154); (211，63，13&3，14311，16&8,2)-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉-2-基氧 基）-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-曱醯胺基）-N-(l -曱基環丙基磺醯 基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15, 16，16&-十六氫環丙并[4吡咯并[12_&][14；|二氮雜環十五 烯-14a-甲醯胺（化合物155); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喏嚇· -2- 基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_二側氧 基- l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，l4a，15，16，16a-十六氫環丙 并[ep比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基广3甲基異噁 唑-5-曱醯胺（化合物156); (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基 _7·氟喹喏啉 _2_基氧 基）-6-(2-氟苯甲醯胺基）-Ν·(1-甲基環丙基磺醯基）-5，16_二 側氧基- l，2,3,5,6,7,8,9，10,ll，13a，l4，14a，15，16，16a-十六氫 環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氡雜環十五烯_14a曱醯胺 (化合物157); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喏淋-2- 基氧基）-14a-(l_曱基環丙基磺醯基胺曱醯基）_5，16_二側氧 基- I’2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，l4a，i5，i6，16a-十六氫環丙 并[e] °比洛并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五稀_6_基）_5_甲基0塞 唑-2-曱醯胺（化合物158); 156732.doc -56- 201211046 5-乙基-N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-7-氟啥 喏啭-2-基氧基）-14a-(l -曱基環丙基續酿基胺甲醯基）_5,16_ 一側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，1 I，13a，l4，l4a，15,16，16a-十六 氫環丙并[e]吼咯并[1，2-a] [ 1，4]二氮雜環十五烯_6_基）異噁 唑-3-甲醯胺（化合物159); (211，68’1333，14&11，16&8,7)-14&-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(3-乙基-8-氟啥。若琳-2-基氧基）_5，16_二側氧基- 1’2’3’5’6’7’8,9，10’11，13&，14，14&，15，16，16丑-十六氫環丙并 [e]°比嘻并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯基胺基甲酸第三 丁酯（化合物160); 1^_“211’68，13&8，14&11，16&8,2)-14&-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(3-乙基-8-氣喧嗜啉-2-基氧基）_5，16_二側氧基_ 1’2’3’5’6’7’8,9’10，11’13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 [e]"比咯并[丨，2_a][1，4]二氮雜環十五烯_6基）異噁唑_3曱醯 胺（化合物161); &(：(：211’68，13&8，14&11，16&8,2)-14&-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(3-乙基-8-敗喹嗟啉-2-基氧基卜5，16_二側氧基_ 1’2’3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，143，15，16，16&-十六氩環丙并 [e]吡咯并[〖。^[丨〆]二氮雜環十五烯_6_基）_5_甲基異噁 唑-3-曱醯胺（化合物162); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-(3-乙基-8_氟喹。若啉_2_基氧基）_5，16_二側氧基_ 1’2,3,5,6,7,8,9，10，11，13汪，14，14己，15，16，16&-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯·6_基）_4,5_二曱基異 156732.doc -57- 201211046 噁唑-3-甲醯胺（化合物163); (2R,6S，13aS,14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉-2-基氧 基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）-5，16-二侧氧基_ 1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14还，15，16，163-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三 丁酯（化合物164); (2R，6S, 13aS，14aR, 16aS，Z)-N-(環丙基磺醯基）-2-(3-乙基_ 8-氟喹喏啉-2-基氧基）-6-(5-曱基噻吩-2-曱醯胺基）-5,16-二 側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a·十六氫 環丙并[ep比咯并[l，2-a][i，4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺 (化合物165); (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-N-(環丙基磺醯基）-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉-2-基氧基）-6-(5-曱基吡嗪_2_甲醯胺基）·5，16-二 側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a,15，16，16a_ 十六氫 環丙并[e]»比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14心甲醯胺 (化合物166); N-((2R，6S，13aS，14aR’16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(3-乙基_8·氟喹》若啉·2_基氧基）·5，ι6-二側氧基_
(化合物167);
基）-5，16-二側氧基-1 ' ，>2-(3-乙基-8-氟喹喏啉-2-基氧 比坐3甲醯胺基）甲基環丙基磺醯 -基 ^3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15, 156732.doc •58· 201211046 16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并，4]二氮雜環十五 浠-14a-甲醯胺（化合物168); N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉-2_ 基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）·5，16_二側氧 基-1，2,3,5’6,7,8,9，10’11，13&，14，14&，15，16，163_十六氫環丙 并[e]吡咯并[1,2-ani〆]二氮雜環十五烯_6基）異噁唑·3甲 醯胺（化合物169); (2尺’68,1338，143尺，16汪8,2)-6-(1，5_二曱基_1]^_吡唑_3_甲 醯胺基）-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉基氧基）_Ν_(1曱基環丙 基磺醯基）-5，ΐ6-二側氧基 15，16，16&-十六氫環丙并〇]吡咯并[12_&][14]二氮雜環十 五烯-14a-曱醯胺（化合物170); (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3 -乙基·8-氟喹喏琳-2-基氧 基）-6-(1-曱基-1Η-吡唑-5-甲醯胺基）_N_(1_f基環丙基磺醯 基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9,10，ll，13a，14，14a，15, 16，16a-十六氫環丙并[e]吡咯并n，2_a][1，4]二氮雜環十五 烯-14a-甲醯胺（化合物171); (211,68，13&8，14311，16&8,2)-2-(3-乙基-8-氟喹喏琳_2_基氧 基）-N-(l-曱基環丙基磺醯基）_5，16_二側氧基_6•(嘧啶_4•甲 醯胺基）-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫 環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十玉烯_14&甲醯胺 (化合物172); (2R’6S’13aS’14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-8-氟喧喏琳 _2_基氧 基）-6-(4-氟苯甲醯胺基）-Ν·(ΐ -甲基環丙基磺醯基）_5，16_二 156732.doc -59- 201211046 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，163-十六氫 環丙并[e]"比咯并二氮雜環十五烯_14&_甲醯胺 (化合物173); (2尺，68，1338，14&11，1633,2)-2-(3-乙基_8-氣喹°若啉-2-基氧 基）-6-(3-氟異菸鹼醯胺基）_n_(i_曱基環丙基磺醯基）_5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六 氫環丙并[e]吡咯并[ij-ani〆]二氮雜環十五烯-14a-甲醯 胺（化合物174); (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉-2-基氧 基）-6-(2-氟笨甲醯胺基）_Ν·(1_甲基環丙基磺醯基）_5，16_二 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，143，15，16，16&-十六氫 環丙并[4吡咯并[1，2-&][1，4]二氮雜環十五烯-14&-甲醯胺 (化合物175); 5-環丙基-N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-8-氟 喹喏啉-2-基氧基）-14a-(l_甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）_ 5，16-二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，133，14,143,15，16，16汪- 十六氫環丙并[eP比咯并[1,2-anM]二氮雜環十五烯_6_基） 異噁唑-3-曱醯胺（化合物176); (211，68，1335，14311，1633,2)-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉_2_基氧 基）-6-(1-甲基-1Η-η比唾·3_甲酿胺基）|(1_甲基環丙基磺醯 基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，l〇，li，ua>l414asl5 lM6a-十六氫環丙并[e]吡咯并[UyU，4]二氮雜環^五 烯-14a-甲醯胺（化合物177); (2R,6S，13aS,14aR,16aS，Z)-2-(3-乙基 敦喧。若琳 2 基氧 I56732.doc -60- 201211046 基）甲基環丙基磺醯基）_5，16_二側氧基“（吡嗪^甲 酿胺基）-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a’i5，16l6a+^t 環丙并[e]吡咯并[y-anM]二氮雜環十五烯]曱醯= (化合物178); 5-乙基-N-((2R，6S，13aS，14aR，l6aS，Z)-2-n-7i。 、〇丞-8-氟啥 喏啉-2-基氧基）-i4a-(l-曱基環丙基磺醯基胺甲醯基w 二側氧基·1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，143，ι5，16 l6a _ 氣環丙并[ep比嘻并[M-aHM]二氮雜環十五烯異^ 唑-3-曱醯胺（化合物179); ' N-((2R，6S’13aS，14aR，16aS’Z)_2_(3_ 乙基 _8 氟喹喏啉 | 基氧基）-14a-(l -曱基環丙基續醯基胺甲醜其 妝T酿基）_5，16_二側氧 基-l，2,3,5,6,7,8,9,10，ll’13a，14，14a，15，16，16a α 丁八氧環丙 并[e]。比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯·心基）_5曱基η 唑-2-曱醯胺（化合物18〇) ; 土 叫⑽风…⑽成祕斗印-乙基{氟啥嗜琳1 基氧基）-14a-(l·曱基環丙基磺酿基胺甲酿 土尸16-二側氡 基-l’2’3’5,6,7’8’9,10’ll’13a，14，l4a，i5，16，l6a 十六氣環丙 并[e]吡咯并[l，2-a][1，4]二氮雜環十五烯_6•基）曱:： 唑-5-曱醯胺（化合物181) ; ^ N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-6AS^, v G U-氟喹喏琳_2_ 基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺曱醯基二側一 基-1，2,3,5,6,7,8,9,10,11，13a，14，14a 15 16 1 6a 丄 一 il「],，^^心十六氫環丙 并⑷料并n，2-a][1，4]二氮雜環十五稀_6_編唾 胺（化合物182); 156732.doc -61 - 201211046 (2R’6S’13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-L*-8-l»t^，_2_^i 基）-N-(l-曱基環丙基磺醯基）·6_(5-曱基噻吩_2_甲醯胺基） 5，16-二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&,14，143,15，16，161 十六氫環丙并[e]吼咯并[l，2-a][i，4]二氮雜環十五烯_14&· 曱醯胺（化合物183); (211，68，13&8，14&11，16&8,7)-2-(3-乙基-8-氟喧。若啉_2_基氧 基）-N-(l-甲基環丙基磺醯基）_6_(5_曱基|1比嗪_2_曱醯胺基）_ 5,16 一 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13狂，14，143，15，16 16已 十六氫環丙并[e]吼咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14&_ 甲醯胺（化合物184);及 (211，68，13&8，14&11，16&8,2)-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉_2_基氧 基）-N-( 1 -曱基環丙基磺醯基）_6_(5_甲基呋喃_2_曱醯胺基广 5，16 一側氧*_i，2,3,5,6,7,8,9,10，ll，i3a,14，14a,l5，l6，l6a 十六氫環丙并[e]吼咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14&· 曱醯胺（化合物185)。 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治 療有效量的本文所述之式丨或丨，化合物或本文所述之實Hi 或實例或其醫藥學上可接受之鹽、醋或前藥與醫藥學上可 接受之載劑或賦形劑組合。 根據另一實施例，本發明之醫藥組合物可另外含有一或 多種其他抗HCV劑。抗HCV劑之實例包括（但不限於）心干 擾素；β-干擾素；聚乙二醇化干擾素-α; $乙二醇化干擾 素-λ ;病毒唑（ribavirin);偉拉咪定（viramidine) ; R_ 5158 ;硝唾尼特（nitazoxanide);金剛胺（amantadine); I56732.doc -62· 201211046
Debio-025、NIM-811 ; HCV聚合酶抑制劑，諸如 R7128、 R1626、R4048、T-1106、PSI-7851、PF-00868554、ANA-598 、 IDX184 、 IDX102 、 IDX375 、 GS-9190 、 VCH-759 、 VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、 ANA598、GL59728 或 GL60667 ； BMS-790052 ； BMS-791325 ; BMS-650032 ; HCV進入、解螺旋酶或内部核糖 體進入位點抑制劑；HCV NS5A抑制劑；或其他HCV複製 抑制劑，諸如 GS-9132、ACH-1095、AP-H005、A-831、 A-689、AZD2836。關於更多細節，參見 S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1，867-881 (2002) ； WO 00/59929 (2000) ； WO 99/07733 (1999) ； WO 00/09543 (2000) ； WO 99/50230 (1999) ； US 5861297 (1999);及US 2002/0037998 (2002)。 根據另一實施例，本發明之醫藥組合物可另外含有另一 HCV蛋白酶抑制劑，諸如泰普瑞韋（telaprevir)、波普瑞韋 (boceprevir) ' ITMN-191 ' BI-201335 ' TMC-435 ' MK-7009、VBY-376、VX-500、VX-813、PHX-B、ACH-1625、IDX136或 IDX316。 在其他實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其另外 包含聚乙二醇化干擾素、另一抗病毒劑、抗細菌劑、抗真 菌劑或抗癌劑、或免疫調節劑，及/或另外包含細胞色素 P450單加氧酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實 施例中’細胞色素P450單加氧酶抑制劑為利托那韋 156732.doc -63 - 201211046 (ritonavir) » 在另一態樣中，本發明提供本發明化合物之用途，其係 用於製造供預防或治療病毒性感染之藥劑。在另一態樣 中’本發明提供本發明化合物之用途，其係用於製造供預 防或~療C型肝炎病毒性感染之藥劑。本發明亦涵蓋本發 明化合物之溶劑合物（例如水合物）的用途，其係用於製造 供預防或治療C型肝炎感染的醫藥組合物。如本文所用， /令劑cr物」係指本發明化合物與一或多個溶劑分子（無 淪有機或無機）的物理性締合。此物理性締合通常包括氫 鍵結。在某些情況下，例如當一或多個溶劑合物分子併入 結晶固體之晶格中時，溶劑合物能夠分離。 在另一實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物與利托 那韋同時或依次投與m實施例中，本發明之化合物 或醫藥組合物與利托那韋在同一組合物中投與。在另一實 施例中，本發明之化合物或其醫藥組合物與利托那韋在不 同組合物中投與。 根據又一實施例，本發明之醫藥組合物可另外包含HCV 生命週期中其他標靶之抑制劑，該等標靶包括(但不限於) 解螺旋酶、聚合酶、金屬蛋白酶、CD81、NS5A、親環蛋 白（cyclophilin)及内部核糖體進入位點（IRES)。 在一態樣中，本發明提供一種治療個體病毒性感染的方 法，其包含向該個體投與治療有效量的本文所述之式丨或工， 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醋或前藥，戈包含其之 醫藥組合物。 156732.doc -64· 201211046 根據另-實施例’本發明包括治療需要治療之個體之c 型肝炎感染的方法，其藉由向該個體投與抗HCV病毒有效 量或抑制量的本發明化合物或醫藥組合物而達成。 根據另一實施例’本發明包括治療需要治療之個體之c 型肝炎感$的方法，其藉由向該個體投與本發明之化合物 或醫藥組合物而達成。該等方法可另外包括投與其他治療 劑，包括如上文所述之另一抗病毒劑或抗HCV劑。該其他 藥劑可與本發明之化合物（其醫藥學上可接受之鹽、酯或 前藥）或醫藥組合物共投與（諸如同時投與或依次投與）。可 將該（等）其他藥劑與本發明之化合物（或其醫藥學上可接受 之鹽、酯或前藥）調配於同一組合物中，或調配於不同組 合物中但同時或依次共投與。本文中之方法可另外包括鑑 別需要治療C型肝炎感染之個體的步驟。可藉由主觀方式 (例如由醫護人員判定）或客觀方式（例如診斷測試）來進行 鑑別。 在態樣中，本發明提供一種抑制C型肝炎病毒複製之 方法，該方法包含使C型肝炎病毒與有效量之本發明化合 物或醫藥組合物接觸。 在另貫施例中，本發明提供如上所述之方法，其另外 技與其他抗c型肝炎病毒劑。抗^型肝炎病毒劑之實 例包括（但不限於）α-干擾素；β—干擾素；聚乙二醇化干擾 素-α ;聚乙二醇化干擾素_λ ;病毒唑；偉拉咪定；R_ 5158，硝°坐尼特；金剛胺；Debio-025、NIM-811 ; HCV聚 & 轉抑制劑，諸如 、r【626、R4048、T-1106、PSI- 156732.doc -65- 201211046 7851 、 PF-00868554 、ANA-598 、 IDX184 、IDX102 、 IDX375 、GS-9190、VCH-759、VCH-916、MK-3281 、 BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728 或 GL60667 ； BMS-790052 ； BMS-791325 ； BMS-650032 ；
HCV進入、解螺旋酶或内部核糖體進入位點抑制劑；或其 他HCV複製抑制劑，諸如〇8-9132、入(：11-1095、入？-H005、A-831、A-689、AZD2836。關於更多細節，參見 S. Tan, A. Pause, Y. Shi, Ν. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002) ； WO 00/59929 (2000) ； WO 99/07733 (1999) ； WO 00/09543 (2000) ; WO 99/50230 (1999) ; US 5861297 (1999);及US 2002/003 7998 (2002)。較佳地，本發明之化合物或醫藥組 合物與聚乙二醇化干擾素（例如聚乙二醇化干擾素a-2a或 2b)及病毒唑共投與或組合使用。亦可使用利托那韋或另 一細胞色素P450單加氧酶抑制劑來增強本發明化合物之藥 物動力學。所治療之患者較佳感染HCV基因型-1 (例如基因 型1 a或1 b)。亦可用本發明化合物或醫藥組合物治療感染 其他HCV基因型（諸如基因型2、3、4、5或6)之患者。 在另一實施例中，本發明提供一種如上所述之方法’其 另外包含投與另一 HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制 劑、HCV解螺旋酶抑制劑或内部核糖體入口位置（IRES)抑 制劑，諸如泰普瑞韋、波普瑞韋、1丁1^-191、81-201335、TMC-435、MK-7009、VBY-376、VX-500、VX- 156732.doc -66- 201211046 813、PHX-B、ACH_1625、IDXl36 iDx3i6、^Kt 干擾素、另-抗病毒劑、抗細菌冑、抗真菌劑或抗癌劑、 或免疫調節劑’及/或進-步包含細胞色素p45〇單加氧酶 抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，細胞 色素P450單加氧酶抑制劑為利托那韋。 本發明之另-實施例包括藉由使生物樣品與本發明化合 物接觸來處理生物樣品之方法。 本發明之又一態樣為使用本文描繪之任一合成方式來製 備本文描繪之任一化合物的方法。 定義 下文列出用於描述本發明之各種術語的定義。當該等術 語個別或作為較大群組之一部分用於整個本說明書及申請 專利範圍中時，除非另外在特定情況下予以限定，否則此 專疋義適用於§亥卓術語》烴基取代基中之碳原子數可藉由 字首「Cx-Cy」來指示，其中x為取代基中最小之碳原子數 且y為取代基中最大之碳原子數。同樣，Cx鏈意謂含有乂個 碳原子之烴基鏈。 子首「_基」指示該字首所連接之取代基經一或多個獨 立選擇之鹵素基團取代。舉例而言，「Cl_c6鹵基烷基」意 謂C!-C6烷基取代基中至少一個氫基團經鹵素基團置換。 若在所描繪結構中鍵聯要素「不存在」，則所描繪結構 中之左側要素直接鍵聯於所描繪結構中之右侧要素。舉例 而言，若化學結構描繪為X-(L)n-Y，其中L不存在或η為 〇，則該化學結構為Χ-Υ。 156732.doc -67- 201211046 如本文所用之術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈烴 基。舉例而言，「CrC8烷基」含有1至8個碳原子。烷基之 實例包括（但不限於）曱基、乙基、丙基、異丙基、1丁 &、第三丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基及其類似基 團。 如本文所用之術語「烯基」表示含有一或多個雙鍵之直 鍵或分支键烴基。舉例而言，「^8稀基」含有2至8個碳 原子。烯基包括（但不限於）例如乙烯基、丙烯基、丁烯 基、i曱基_2_U·基、庚婦基、辛埽基及其類似基 團。 如本文所用之術語「炔基」表示含有—或多個參鍵之直 鏈或分支鏈烴基。舉例而言，「C2_C8炔基」含有⑴個碳 原子。代表性炔基包括(但不限於)例如乙炔基、i•丙炔 基、卜丁炔基、庚炔基、辛炔基及其類似基團。 、 術語「環烷基」表示衍生自單環或多環飽和碳環化合物 之單價基團。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁 基、環戍基、環己基、雙環[2.2」]庚基及雙環[2·2 2]辛、基 及其類似基團。 術語「碳環」或「碳環基」係、指含有_雜原子環原子 的飽和（例如「環烧基」）、部分飽和（例如「環稀基」或 「環炔基」）或完全*飽和（例如「芳基」）環系統。碳環基 可為（但不限於）單環，或兩個或兩個以上稍合環，或橋連 環或螺環》碳環基可含有例如3至1G個環成員（亦即& 碳環基’諸如CVC1G環烧基）。經取代之碳環基可具有川貝式° 156732.doc -68· 201211046 或反式幾何形h碳環基之代表性實例包括（但不限於）環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戍 烯基、環戍二婦基、環已二烯基、金剛烧基、十氣蔡基、 八氫節基、環己烯基、苯基、萘基、第基、二氫節基、 W，4-四氫蔡基、薛基、異節基、雙環癸基、心、 菲、苯并萘次罗基（亦稱為「丙烯合萘基」）、十氫萘^及 降蒎基，以及其類似基團。碳環基可經由該基團之任何可 取代碳原子連接至母體分子部分。 術語「芳基」係指含有6至14個碳環原子之芳族碳環 基。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基、蒽基及茚基， 以及其類似基團。芳基可經由該基團之任何可取代碳原子 連接至母體分子部分。 術語「雜芳基」意謂通常含有5至18個環原子的芳族雜 衣基雜芳基可為單環，或兩個或兩個以上稠合環。5員 雜芳基之非限制性實例包括咪唑基；呋喃基；噻吩基（或 硫呋喃基）；吡唑基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；^，弘 噁二唑基、1，2,4-噁二唑基、1，2,5_噁二唑基及i，3,4_噁二 唑基；以及異噻唑基。6員雜芳基之非限制性實例包括吡 啶基；吡嗪基；嘧啶基；噠嗪基；及匕允弘三嗪基、丨，2，心 二嗪基及1，2,3·三嗪基。6/5員稠合環雜芳基之非限制性實 例包括苯并硫呋喃基、異苯并硫呋喃基、苯并異噁唑基、 苯并嚼嗤基、嘌呤基及鄰胺基苯曱酸基（anthranilyl)。6/6 員稠合環雜芳基之非限制性實例包括喹啉基；異喹琳基； 及笨并噁嗪基（包括咔啉基及喹唑啉基）。 156732.doc -69- 201211046 =雜環院基」係指非芳族3員、4員、5員、6員或7 哀或又環基或三環基稠合系統，其中至少一個環原子為 雜原子，且其中⑴各5員環具有0至1個雙鍵且各6員環具有 至2個雙鍵’⑻4及硫雜原子可視情況經氧化，㈣氮雜 原子可視情況經四㈣化’且（响何上述環均可與苯環 稠。。代表性雜環烧基包括（但不限於）π，3]二氧雜環戊 烷"比洛咬基、°比°坐琳基、。比。坐咬基、味唾琳基、咪唾咬 基、娘咬基、娘唤基…惡唾咬基、異噪唾咬基、嗎琳基、 嗟唾咬基、異㈣°定基及四氫°夫。南基，以及其類似基團。 術”。雜環」或「雜環基」係指飽和（例如「雜環烧 基」）、部分不飽和（例如「雜環烯基」或「雜環炔基」）或 完全不飽和（例如「雜芳基」）環系統，其中至少一個環原 子為雜原子（亦即氮、氧或硫），且其餘環原子係獨立地選 自由碳、氮、氧及硫組成之群。雜環基可經由基團中任何 可取代碳或氮原子鍵聯於母體分子部分，其限制條件為產 生穩定分子。雜環基可為（但不限於）單環，單環雜環基之 非限制性實例包括呋喃基、 二氫呋喃基、吡咯基、異吡略 基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、異咪唑基、咪唑啉 基、咪唑咬基、吼唑基、η比。坐琳基、〇比唑啶基、三唑基、 四。坐基、二硫唑基、噁硫唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑 基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑啶基、異噻 °坐咬基、噻二唑基、噁噻唑基、噁二唑基、哌喃基、二氫 °底喃基、°比°定基、11底咬基、違嗓基、嘲咬基、°比嗓基、0底 °秦基、三。秦基、異噁嗓基、。惡唑唆基、異噁唾咬基、。惡噻 156732.doc •70· 201211046 秦基惡一嗪基、嗎啉基、氮呼基、氧呼基、噻呼基或二 氮呼基。雜環基亦可包括（但不限於）兩個或兩個以上稠合 在一起的環，諸如喑啶基、噻唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶 基、嘧啶并嘧啶基或》比啶并嘧啶基。雜環基可包含一或多 個硫原子作為環成員；且在一些情況下，該(等)硫原子氧 化為so或s〇2。雜環基中之氮雜原子可經四級銨化或未經 級錄化，且可氧化或未氧化成N_氧化物。此外，氮雜原 子可經N保護或未經n保護。 術浯「視情況經取代」、「視情況經取代之烷基」、「視情 況經取代之烯基」、「視情況經取代之炔基」、「視情況經取 代之碳環」、「視情況經取代之芳基」、「視情況經取代之雜 芳基」、「視情況經取代之雜環」及如本文所用的任何其他 視情況經取代之基團，係指基團因一個、兩個或三個或三 個以上氫原子經包括（但不限於）以下之典型取代基獨立置 換而經取代，或未經取代： -F、-Cl、-Br、-I、 -OH、經保護之羥基、烷氧基、側氧基、硫酮基、 -N〇2、-CN ' CF3、N3 ' -NH2、經保護之胺基、-NH烷基、-NH烯基、-NH炔 基、-NH環烷基、-NH-芳基、·ΝΗ·雜芳基、-NH·雜環、 -二烧基胺基、-二芳基胺基、-二雜芳基胺基、 -0-烷基、-0-烯基、-0-炔基、〇_環烷基、-〇-芳基、 -〇-雜芳基、-〇-雜環基、 -C(0)-烷基、-c(0)-烯基 ' _c(0)_ 炔基、_C(0)·環烷 156732.doc •71· 201211046 基、-C(O)-芳基、-c(0)-雜芳基、_C(0)-雜環烷基、 -CONH2、-CONH-烧基、-CONH-稀基、-CONH-炔基、 -CONH-環烷基、-CONH-芳基、{〇ΝΗ-雜芳基、-C0NH_ 雜環烧基、 -0C02-烧基、-〇C〇2-稀基、-〇C〇2-炔基、-〇C〇2-環燒 基、-0C02-芳基、-〇C〇2-雜芳基、-〇C〇2-雜環烷基、 -OCONH2、-OCONH-烧基、-OCONH-稀基、-OCONH-炔 基、-OCONH-環烧基、-OCONH-芳基' -OCONH-雜芳 基、-OCONH-雜環烷基、 -NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、 -NHC(O)-環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、 -NHC(O)-雜環烷基、-NHC02-烷基、-NHC02-烯基、 -nhco2-炔基、-nhco2-環烷基、-NHC〇2-芳基、-nhco2-雜芳基、-NHC〇2-雜環烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHC(0)NH-烯基、-NHC(0)NH-烯基、-NHC(0)NH-環烷基、-NHC(0)NH-芳基、-NHC(0)NH-雜芳基、 -NHC(0)NH-雜環烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、 -NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-環烷 基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH·雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-環烷基、 -NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜 環烷基、-NHC(NH)_烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)· 烯基、-NHC(NH)·環烷基、-NHC(NH)·芳基、-NHC(NH)- 156732.doc •72- 201211046 雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷基、 -C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、 -C(NH)NH-環烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳 基、-C(NH)NH-雜環烷基、 -S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-環烷基、 -S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環烷基-S02NH2、 -S02NH-烷基、-S02NH-烯基、-S02NH·炔基、-S02NH-環 烷基、-so2nh-芳基、-S02NH-雜芳基、-S02NH-雜環烷 基、 -nhso2-烷基、-nhso2-烯基、-nhso2-炔基、-nhso2-環烷基、-nhso2-芳基、-nhso2-雜芳基、-nhso2-雜環烷 基、 -CH2NH2、-CH2S02CH3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳 基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-環 烷基、-碳環基、-雜環基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲 氧基曱氧基、-曱氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、 -S-炔基、-S-環烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環烷基 或曱基硫基曱基。 應瞭解芳基、雜芳基、碳環、雜環、烷基及其類似基團 可進一步經取代。 如本文所用之術語「i基」及「鹵素」係指選自氟、 氣、溴及埃之原子。 如本文所用之術語「個體」係指哺乳動物。因此個體係 指例如犬、描、馬、牛、豬、天竺鼠及其類似動物。較佳 156732.doc -73- 201211046 地’個體為人類。當個體為人類時，該個體可為患病者或 健康人類。 如本文所用之術語「羥基活化基團」係指在此項技術中 已知用於使羥基活化以使其在諸如取代反應或消除反應之 合成程序期間離開的不穩定化學部分。羥基活化基團之實 例包括（但不限於）甲磺酸酯基、曱苯磺酸酯基、三氟曱磺 酸酯基、對硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基及其類似基團。 如本文所用之術語「離去基」或「LG」係指在涉及該 基團之化學反應期間離開的任何基團且包括（但不限於）例 如鹵素、溴苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三 il甲項酸醋基、對硝基苯甲酸g旨基、膊酸g旨基。 如本文所用之術語「經保護之羥基」係指羥基經如上文 所定義之羥基保護基（例如包括苯甲醯基、乙醯基、三甲 基矽烷基、三乙基矽烷基、甲氧基曱基）保護。 如本文所用之術語「羥基保護基」係指在此項技術中已 知用於保護羥基以免其在合成程序期間發生不欲反應之不 穩定化學部分。在該（等）合成程序之後，可選擇性移除如 本文所述之羥基保護基。已知之羥基保護基一般描述於Τ. H. Greene及 P. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第 3版，John Wiley & Sons, New York (1999) 中。羥基保護基之實例包括苯曱氧基羰基、4-硝基苯曱氧 基羰基、4-溴苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、甲 氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、二苯基甲氧 基羰基、2,2,2-三氣乙氧基羰基、2-(三曱基矽烷基）乙氧基 156732.doc • 74- 201211046 羰基、2-糠基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、乙醯基、甲醯 基、氯乙醯基、三氟乙醯基、曱氧基乙醯基、苯氧基乙醯 基、苯甲醯基、甲基、第三丁基、2,2,2-三氣乙基、2-三 曱基矽烷基乙基、1,1-二曱基_2_丙烯基、3-曱基-3-丁烯 基、烯丙基、苯甲基、對曱氧基苯甲基二苯基曱基、三苯 基曱基（三苯曱基）、四氫呋喃基、甲氧基曱基、曱基硫基 曱基、苯甲氧基f基、2,2,2_三氣乙氧基曱基、2_(三曱基 矽烷基）乙氧基曱基、甲烷磺醯基、對曱苯磺醯基、三甲 基石夕烧基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基及其類似基 團。本發明之較佳羥基保護基為乙醯基（AC或_c(0)CH3)、 苯甲醯基（Bz或-C(0)C6H5)及三甲基矽烷基（TMS或 -Si(CH3)3)。
如本文所用之術語「胺基保護基」係指在此項技術中已 知用於保護胺基以免其在合成程序期間發生不欲反應之不 穩定化學部分。在該（等）合成程序之後，可選擇性移除如 本文所述之胺基保護基。已知之胺基保護基一般描述於T H· Greene及 P. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第 3版，John Wiley & Sons, New York (1999) 中。胺基保護基之實例包括（但不限於）第三丁氧基羰基、 9-第基曱氧基羰基、笨甲氧基羰基及其類似基團。 如本文所用之術語「經保護之胺基」係指胺基經如上文 所定義之胺基保護基保護。 術語「烷基胺基」係指具有結構-N^Rb)之基團，其中 Ra及Rb為獨立之Η或烷基。 156732.doc -75- 201211046 術語「醯基」包括衍生自包括（但不限於）羧酸、胺基曱 酸、碳酸、磺酸及亞磷酸之酸的殘基。實例包括脂族羰 基、芳族羰基、脂族磺醯基、芳族亞磺醯基、脂族亞磺醯 基、芳族磷酸酯基及脂族磷酸酯基。脂族羰基之實例包括 (但不限於）乙醢基、丙醯基、2-氟乙醢基、丁酿基、2-經 基乙醯基及其類似基團。 如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指藉由本 發明之方法形成之化合物的鹽，其在可靠的醫學判斷範_ 内’適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒 性、刺激性、過敏反應及其類似作用，且與合理效益/風 險比相稱。此項技術中熟知醫藥學上可接受之鹽。舉例而 言 ’ S. M. Berge等人於J. Pharmaceutical Sciences，66: 1- 19 (1977)中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。該等鹽可在最 終分離及純化本發明化合物過程中現場製備，或藉由使游 離鹼官能基與適合有機酸反應來個別製備。醫藥學上可接 受之鹽的實例包括（但不限於）無毒酸加成鹽，或胺基與諸 如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氣酸之無機酸或與諸如 乙酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸之 有機酸或藉由使用此項技術中所用之其他方法（諸如離子 交換）所形成的鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括（但不限 於）己一酸鹽、海讓酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鸥、苯 磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、棒腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸 鹽 '十二院基硫酸鹽、乙烧續酸鹽、甲酸鹽、反丁稀一酸 156732.doc • 76- 201211046 鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚 酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸 鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁 烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸 鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、 果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸 鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、 酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯確酸鹽、--烧酸鹽、戊酸 鹽及其類似物。代表性驗金屬或驗土金屬鹽包括鈉、裡、 鉀、鈣或鎂鹽及其類似物。適當時，其他醫藥學上可接受 之鹽包括無毒性銨、四級銨及使用諸如函離子、氫氧根、 羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之 烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子所形成的胺陽離子。 如本文所用’術語「醫藥學上可接受之酯」係指藉由本 發明之方法形成之化合物的酯’其在活體内水解，且包括 容易在人體内分解以留下母體化合物或其鹽者。適當醋基 包括例如衍生自醫藥學上可接受之脂族羧酸，尤其烧酸、 烯酸、環烷酸及烷二酸之酯，其中各烷基或烯基部分宜具 有不多於6個碳原子。特定酯之實例包括（但不限於）甲酸 酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基丁二酸 酯。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之前藥」係指藉由 本發明之方法形成之化合物的前藥，其在可靠的醫學判斷 範疇内，適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不卷 156732.doc -77· 201211046
毒性、刺激性、過敏反應及其類似作用，與合理效益/風 險比相稱，且有效用於其預期用途，以及可能時，為本發 明化合物之兩性離子形式。如本文所用之「前藥」意謂在 活體内藉由代謝方式（例如藉由水解）可轉化得到由本發明 之式所描繪之任一化合物的化合物。此項技術中已知各種 形式之前藥，例如如以下文獻中所論述：Bundgaard，（編）， Design of Prodrugs, Elsevier (1985) ; Widder 等人（編）， Methods in Enzymology，第 4卷，Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen 等人（編）. 「Design and Application of Prodrugs」，Textbook of Drug Design and Development,第 5 章，113-191 (1991) ; Bundgaard 等人，Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992) ； Bundgaard, J. of
Pharmaceutical Sciences，77:285 及隨後各頁（1988); Higuchi及 Stella (編）Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975);及 Bernard Testa及 Joachim Mayer， 「Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology」， John Wiley and Sons, Ltd. (2002) 〇 本發明亦涵蓋含有本發明化合物之醫藥學上可接受之前 藥的醫藥組合物，及經由投與本發明化合物之醫藥學上可 接受之前藥來治療病毒性感染的方法。舉例而言，具有游 離胺基、醯胺基、羥基或羧基之本發明化合物可轉化為前 藥。前藥包括其中胺基酸殘基或具有兩個或兩個以上（例 如兩個、三個或四個）胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺鍵或 156732.doc -78- 201211046 酯鍵共價接合至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基 的化合物。胺基酸殘基包括（但不限於）通常藉由三個字母 符號表示之20個天然存在之胺基酸且亦包括4-經基捕胺 酸、羥基離胺酸、鎖鏈賴胺酸、異鎖鏈賴胺酸、3-曱基組 胺酸 '正纈胺酸、β_丙胺酸、γ_胺基丁酸、瓜胺酸、高半 胱胺酸、高絲胺酸、烏胺酸及蛋胺酸颯。亦涵蓋其他類型 之前藥。舉例而言，游離羧基可衍生為醯胺或烷基酯。可 使用包括（但不限於）半丁二酸酯、磷酸酯、二甲基胺基乙 酸醋及磷醯氧基甲氧基羰基之基團來衍生游離羥基，如
Advanced Drug Delivery Reviews, 1996，19，1 15 中所概 述。亦包括羥基及胺基的胺基甲酸酯前藥，亦包括羥基之 碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生為（酿氧 基）甲基醚及（醯氧基）乙基醚，其令醯基可為烷基酯，視情 況經包括（但不限於）醚、胺及羧酸官能基之基團取代，或 其中醯基為如上所述之胺基酸酯。此類型之前藥描述於 Med· Chem· 1996, 39, 10中。游離胺亦可衍生為醯胺、磺 醯胺或磷醯胺。所有此等前藥部分均可併入包括（但不限 於）醚、胺及羧酸官能基之基團中。 本發明所預想之取代基及變數之組合僅為形成穩定化合 物的組合。如本文所用之術語「穩定」係指化合 以允許製造之敎性且可保持該化合物之完整性持續足以 ㈣於本文詳述之目的(例如對個體的治療性或預防性投 藥）的一段時間。 醫藥組合物 156732.doc •79- 201211046 本發明之醫藥組合物包含治療有效量之本發明化合物連 同一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配。如本文所使 用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無毒性之惰性固 體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或任何類型 之調配助劑。本發明之醫藥組合物可經口、經直腸、非經 腸、腦池内、陰道内、腹膜内、局部（如藉由散劑、軟膏 或滴劑）、經頰或作為經口或經鼻喷霧形式投與人類及其 他動物。 經口投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳 液、溶液、懸浮液、糖漿及酿劑。除活性化合物之外，液 體劑型可含有此項技術中通常使用之惰性稀釋劑，諸如 水、醇或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙 醇、碳酸乙輯、乙酸乙酉旨、苯甲醇、苯甲酸苯甲醋、丙二 醇、1，3-丁二醇、聚山梨醇酯、二甲基甲醢胺、油類(尤其 棉軒油、花生油、玉米〉、由、胚芽油、撖欖油、莲麻油及芝 麻油）、單甘油醋或二甘油醋、甘油、四氫糠醇、聚乙二 醇及脫水山梨糖醇之脂肪_以及其混合物。除惰性稀釋 劑之外 '經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑 及懸浮劑、抗氧化劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。液體劑 型亦可囊封於明膠膠囊中，#中本發明之化合物可溶於含 有例如-或多種增溶劑（例如聚山梨醇㈣及單甘油醋及 二甘油酯)及其他適合賦形劑(例如抗氧化劑(諸如抗壞血酸 棕櫚酸醋)或甜味劑或調味劑)的醫藥學上可接受之載劑 156732.doc -80· 201211046 可根據已知技術，使用適合分散劑或濕㈣及懸浮劑來 調配可注射製劑，例如無菌可注射之水性或油性懸浮液。 無菌可注射製劑亦可為於無毒性之非經腸可接受之稀釋劑 或溶劑中的無菌可注射溶液'懸浮液或乳液，例如為於 1，3_丁二醇中之溶液。可使用之可接受媒劑及溶劑為水、 林格氏溶液（Ringer，s solution)、u s p及等滲氣化納溶 液。此外’習知制無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介
質。為達此目的，可使用任何無刺激性不揮發性油，包括 合成單甘㈣或二甘油醋。此外’在可注射劑之製備中使 用諸如油酸之脂肪酸。 “為延長藥物作用，通常需要減緩自皮下或肌肉内注射之 藥物的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶物質或 非晶形物質之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其 溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而 定或者，非經腸投與之藥物形式的延遲吸收係藉由將該 藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。本發明亦涵蓋立即 釋放形式。 用於經直腸或經陰道投藥之組合物較佳為栓劑，其可藉 由財發明化合物與適合之無刺激性賦形劑或載劑（諸二 可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟）混合來製備，該等栓劑在環 境溫度下為固冑’但在體溫下為液體，因此融化於直腸或 陰道腔中並釋放活性化合物。 亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充之 明膠膠囊中的填充劑’其使用諸如乳糖以及高分子量聚乙 156732.doc •81· 201211046 二醇及其類似物之賦形劑。 活性化合物亦可為具有—或多種上述賦形劑的微囊封形 式。 可用匕衣及夕卜殼（諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥 調配技術中熟知之其他包衣)來製備錠劑、糖衣錠、膠 囊、丸劑及顆粒劑的固體劑型。在此類固體劑型中，可將 活J·生化σ物與至少一種惰性稀釋劑（諸如蔗糖、乳糖或殿 粉）混合《如同通常實踐中，此類劑型亦可包含除惰性稀 釋劑之外的其他物質，例如壓片潤滑劑及其他壓片助劑， 諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況 下’劑型亦可包含緩衝劑。 較佳地，將本發明之化合物調配成固態分散液，其中該 化合物可以分子形式分散於包含醫藥學上可接受之親水性 聚合物的基質中。基質亦可含有醫藥學上可接受之界面活 性劑。用於調配本發明化合物之適合固態分散技術包括 (但不限於）熔融擠出、喷霧乾燥或溶劑蒸發。 用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊 劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液'噴霧、吸入劑或貼 片。在無菌條件下將活性組分與醫藥學上可接受之載劑及 任何必需之防腐劑或可能需要之緩衝劑混合。眼用調配 物、滴耳劑、眼用軟膏、散劑及溶液亦涵蓋於本發明之範 疇内。 除本發明之活性化合物外’軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦 可含有諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、殿粉、黃蓍 156732.doc -82 * 201211046 膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、 滑石及氧化鋅或其混合物之賦形劑。 除本發明之化合物外，散劑及喷霧亦可含有諸如乳糖、 滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質 之混合物的賦形劑。喷霧可另外含有習用推進劑，諸如氯 氟烴》 經皮貼片具有控制傳遞化合物至身體之附加優點❶此類 劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備。亦 可使用吸收增強劑來增加化合物穿越皮膚之通量。可藉由 提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來 控制速率。 根據本發明之治療方法，藉由以達成所要結果所必需之 量及時間向個體（諸如人類或另一動物）投與治療有效量之 本發明化合物（或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥）來治 療或預防個體之病毒性感染。如本文所用，術語本發明化 合物之「治療有效量」意謂足夠化合物降低個體之病毒負 荷及/或減少個體之HCV症狀的量。如醫學技術中所充分 瞭解，治療有效量之本發明化合物將具有可適用於任何醫 學治療的合理效益/風險比。 抗病毒活性 本發明化合物之抑制量或劑量可在約〇 j mg/kg至約5〇〇 mg/kg範圍内，或在約i mg/kg至約5〇 mg/kg範圍内。抑制 量或劑量亦將視投藥途徑以及與其他藥劑共同使用之可能 性而變化。 156732.doc -83- 201211046 根據本發明之治療枝，藉心料所要結果所必需之 時門向個體（諸如人類或低等哺乳動物）投與抗c型肝 炎病毒有效量或抑制量之本發明化合物來治療或預防個體 之病毒性感染。本發明之另一方法為以達成所要結果所必 需之量及時間用抑制量的本發明組合物之化合物來 物樣品。 如本文所用，術語本發明化合物之「抗c型肝炎病毒有 意謂足夠化合物降低生物樣品或個體之病毒負荷的 置。亦如醫學技術中所瞭解，抗C型肝炎病毒有效量之本 發明化合物將具有可適用於任何醫學治療的合理效益/風 險比。 術語本發明化合物之「抑制量」意謂足以降低生物樣品 或個體之C型肝炎病毒負荷的量。應瞭解’當向個體投與 該抑制量之本發明化合物時，其將具有可適用於任何醫學 治療的合理效益/風險比，如醫師所確定。如本文所用， 術語「生物樣品J意謂生物來源之物質’其可預期投與個 體。生物樣品之實例包括（但；j;限於）血液及其組分，諸如 血漿、血小板、血球之亞群及其類似物；器官，諸如腎、 肝、心臟、肺及其類似物；精子及印子；骨髓及其組分； 或幹細胞。因此，本發明之另一實施例為藉由使該生物樣 品與抑制量的本發明化合物或醫藥組合物接觸來處理生物 樣品的方法。 在改善個體病狀時，必要時可投與維持劑量的本發明化 η物組合物或組合。隨後投藥劑量或頻率或兩者可隨症 I56732.doc -84 - 201211046 狀變化’降低至維持所改善病狀之程度，當症狀已減輕至 斤要程度時/α療應停止。然而，在疾病症狀有任何復發時 可能需要長期地間歇性治療個體。 然而將瞭解，本發明化合物及組合物之總日用量將由主 治醫師在可靠的醫學判斷範鳴内來決定。用於任何特定患 者之特定抑制劑量將視各種因素而定，該等因素包括所治 療之病症及病症之嚴重程度；所用特定化合物之活性；所 用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別 及膳食；所用特定化合物之投藥時間、投藥途徑及排泄速 率；=療持續時間；與所用特定化合物組合使用或同時使 用之樂物；及醫學技術中熟知之類似因素。 以單次劑量或分次劑量向個體投與之本發明化合物之總 曰抑制劑量可為例如每公斤體重0 01 111§至5〇 mg之量，或 更通常為每公斤體重0.1 mg至25 mg之量。單次劑量組合 物可含有該等量或其次分量（submultiple)構成日劑量。在 一實施例中，本發明之治療方案包含每曰以單次劑量或多 次劑量向需要此類治療之患者投與約10 mg至約1000 的 本發明化合物。在另一實施例中，治療方案包含在有或無 細胞色素P450單加氧酶抑制劑（諸如利托那韋）之情況下每 日以單次劑量或多次劑量向需要此類治療之患者投與約25 mg至約6000 mg的本發明化合物。共投與之細胞色素p45〇 單加氧酶抑制劑（例如利托那韋）之適合日劑量可在（但不限 於）10 mg至200 mg範圍内。較佳地，本發明之化合物或本 發明化合物與利托那韋之組合每日投與一次或每日投與兩 156732.doc -85- 201211046 次以達成所要之曰劑量。舉例而言，當不使用利托那韋 時，可每日向患者投與本發明化合物兩次，總日劑量為 4000 mg、4200 mg、4400 mg、4600 mg、4800 mg或 5000 mg。在另一情況下’當與利托那韋組合使用時，可每曰向 患者投與本發明化合物一次或兩次，總日劑量為200 mg、 4〇0 mg、600 mg或800 mg，其中每次投藥時利托那韋之量 可為 25 mg、50 mg或 100 mg。 合成方法 結合以下合成流程將更佳理解本發明之化合物及方法， 該專合成流程說明製備本發明化合物之方法。 本文流程中結構中之變數的定義與本文描繪之式中相應 位置的定義對應。 流程1
流程1描述本發明之各種化合物的合成。起始物質在離 去基處藉由與親核試劑反應而經置換，得到經親核試劑取 156732.doc -86· 201211046 代之巨環。酯進行鹼性水解，形成酸，隨後進行項酿胺衍 生物之偶合。隨後脫除經保護之氮上的保護基且經另一基 團取代。 在一態樣中，本發明提供一種製備式I化合物之方法 其包含以下步驟：使式II化合物
LG
其中 各別變數係如式（I)及（I，）申所定義；且 LG為離去基； 與式III化合物反應：
其中 各別變數係如式（I)及（I，）中所定義。 亦根據流程2中提供之合成步驟來合成本發明之化合 156732.doc •87- 201211046 物。 流程2 e/·^ PC5
脫除起始物質吡咯啶環之Boc保護基，隨後進行碳鏈延 長。閉環複分解得到巨環核。脫除各種保護基（PG)且將一 級胺進一步官能化。其他脫除保護基之步驟得到具有游離 酸及游離醇之巨環，其經進一步官能化’得到本發明之化 合物。 本文所述之化合物含有一或多個不對稱中心，因此產生 對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，盆可根 據絕對立體化學定義為（R)_或（s).，或對於胺基酸定義為 ⑼-册。本發明意謂包括所有該等可能之異構體以及 其外消旋及光學純形式。可藉由上述程序自光學異構體之 156732.doc .88· 201211046 各別光學活性前驅體或藉由解析外消旋混合物 異構幾。«可在解㈣存訂藉由層析法_由重複: 晶或藉由熟習此項技術者已知之此等技術的—些組合㈣ 仃》關於解析之更多細節，可見於jacqm等人 Enantiomers, Racemates, and Resolutions (J〇hn Wiley &
Sons，1981)中。當本文所述之化合物含有稀系雙鍵或其他 幾何不對稱中心時，除㈣有規定，否則意欲該等化合物
包括轉2幾何異構體。同樣，亦欲包括所有互變異構形 式。本文出現之任何碳碳雙鍵之組態僅為方便起見而選擇 且不欲表示特定組態，除非本文如此表述；因此本文任竟 描繪之碳碳雙鍵可為順式、反式或兩者以任何比例之混= 物。 可將所合成之化合物與反應混合物分離且藉由諸如管柱 層析法、高效液相層析法或再結晶之方法進一步純化。如 熟練此項技術者所瞭解，合成本文之式之化合物的其他方 法為一般技術者所顯而易見。另外，各種合成步驟可以交 替順序或次序進行以得到所要化合物。此外，本文描繪之 溶劑、溫度、反應持續時間等僅係出於說明之目的，且一 叙技術者將§忍識到改變反應條件可產生所要的本發明之橋 連巨環產物。此項技術中已知適用於合成本文所述之化合 物之合成化學轉化及保護基方法（保護及脫除保護）且包括 例如以下文獻中所也述者：r. Larock，Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ； T.W. Greene 及 RG.M. WuU，protective Groups in Organic 156732.doc -89- 201211046
Synthesis,第 2版，John Wiley and Sons (1991) ; L· Fieser 及 M· Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);及 L. Paquette 編，
Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)，以及其後續版本。 本發明之化合物可藉由以本文描緣之任何合成方式附加 各種官能基以增強選擇性生物特性來改質。此項技術中已 知該等改質，且包括增強對既定生物系統（例如血液、淋 巴系統、中樞神經系統）之生物穿透、提高口服可用性、 增加溶解性以允許注射投與、改變新陳代謝及改變排泄速 率之改質。 本文中變數之任何定義中化學基團清單之敍述包括作為 任何單一基團或所列出基團之組合之該變數的定義。本文 中變數之實施例之敍述包括作為任何單一實施例或與任何 其他實施例或其一部分組合的實施例。 實例 結合以下實例將更佳理解本發明之化合物及方法，該等 實例僅欲為說明性的且不欲限制本發明之範疇。以下實例 可根據如上所述之流程丨或流程2，或根據如下文所述之合 成步驟來製備。熟習此項技術者將顯而易知對所揭示之實 施例的各種改變及修改且可在不脫離本發明之精神及隨附 申請專利範圍之範疇的情況下進行該等改變及修改，包括 (但不限於）與本發明之化學結構、取代基、衍生物、調配 物及/或方法有關的改變及修改。 156732.doc 201211046 本文中之化學結構含有其中相應氫原子可能未明確出現 的某些-NH-、_NH2(胺基）及-OH(羥基）基團；然而，視情 況將其當作·ΝΗ-、_NH24-OH。 一般技術者知道利用生物檢定來測試本發明之化合物β 關於生物可用性數據（F值），更詳盡之說明可見於R0Wland， Μ 及 Tozer，T Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications Lippincott，Williams & Wilkins 第 3版 1995 中（具體報導於第43頁上）。
實例1
(211，68，13&8，14&11，1638^)-14玨-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-(3-(1,1-一 II乙基）B奎α若琳·2-基氧基）-5,16-二側氧基-I’2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，l4，i4a，15，16，16a-十六复環丙并 [e]。比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基胺基甲酸第三 丁酯 實例1 a
3-(1,1-二氟乙基)喹喏啉-2-醇 將苯-1，2-二胺（56‘6 mg，0.524 mm〇1)及 3,3_ 二氟·2-側氧 -91. 156732.doc 201211046 基丁 酸乙酯（87 mg，0.524 mmol，根據 Melchiorre F. Parisi，《/· Og. C/iem. 1995，（50(7(5)，5174-5179報導之程序 製備）於乙醇（1 mL)中之混合物在76°C下加熱16小時。在減 壓下濃縮反應混合物，且藉由以己烷/乙酸乙酯梯度溶離 的矽膠急驟層析法純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題 化合物la(66 mg，產率60°/〇)。 實例lb
(211，63’13&3’14&11，16&8,2)-6-(第三丁氧基羰基胺基）_2_(3-(1,1-二氟乙基）喹喏啉-2-基氧基）_5，16·二側氧基- l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]"比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14a甲酸乙酯
向卬，68，1城1她，1岭2)_2_(4_漠苯基磺醢基氧基）_6_ (第三丁氧基羰基胺基）-5，16-二側氧基·12,3,56,7,8,9, HMUSaWaW，·-十六氫環丙并㈤吡洛并[12_’ a][l，4]二氮雜環十五稀_14a·甲酸乙醋（〇 8〇6 g，丄」_叫 156732.doc •92· 201211046 及3-(1,1-二氟乙基）喹喏啉-2_醇（〇261 g，i2 mm〇i)於 DMF(3·2 ml)中之溶液中添加碳酸鉋（0.37 g，1.1 mmol)。 在60°C下攪拌混合物16小時，用二氣甲烷稀釋，且過濾β 濃縮濾液且藉由層析法（SNAP-HP100，〇-1〇〇/0丙酮/二氣甲 烧）純化’得到呈白色固體狀之標題化合物lb(49〇1 mg , 0.715 mmol，產率 63.2%)。 實例lc
(2R,6S513aS514aR516aS5Z)-6-(^Tft^m&^&)_2_(3_
(u-二ι乙基）t若琳-2_基氧基）_5，16二側氧基· [啦洛并n，2-a][M]二氮雜環十五烯·--甲酸
Li* OH- (第二丁氧基斂基胺基）· 2-(3-(1，1-二氟乙基）喹喏啉_2_ 暴氧基）-5,16-二側氧基_ 1,2,3,5,6,7,8,9,1〇,11,13a,14,14a κ , ^^“’^心十六氫環丙并 [e]吼嘻并[l，2-a][l，4]二氮雜環 ^ 十五稀- l4a-甲酸乙自旨（49〇 156732.doc -93- 201211046 mg’ 0.715 mmol)於 THF(2.4 ml)、曱醇（1.2 ml)及水（1.2 ml)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物（丨23 mg ’ 2.93 mmol)。擾拌混合物16小時，用水稀釋且以HC1(1 N，3 ml)緩慢中和。出現固體，且冷卻混合物至並過濾，且 用水沖洗該固體。將固體溶於甲醇中且濃縮，與曱醇及氯 仿共沸’且在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化 合物1 c。 實例1
向（211，68，13&8，14&11，16&8,2)-6-(第三丁氧基羰基胺基）-2-(3-(1,1-二氟乙基）喹喏啉_2_基氧基^，丨6_二側氧基· 1’2’3’5,6’7,8,9，10，11，13丑，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 [e]»比咯并[l，2-a][l,4]二氮雜環十五烯·14a-曱酸（83 2 mg， 0.127 mmol)中添加分子篩及二氣乙烷（1 3 ml)，隨後添加 羰基二咪唑（40.9 mg ’ 0.25 mmol)。在4(TC下攪拌混合物2 小時’冷卻至室溫，且添加環丙烷磺醯胺（39.43 mg，〇.32 mmol) ’隨後添加DBU(45 μΐ，〇.3 mmol)。在室溫下搜拌 混合物16小時’冷卻至〇°c，用HC1(4 N，0.2 11^)淬滅且過 濾。濃縮濾液且藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/H20 (0，l%TFA) = 50/50-85/15 ’ 15分鐘）純化，得到標題化合物 1(67.97 mg ’ 0.089 mmol ’ 產率 70.6%)。MS (ESI). 156732.doc •94- 201211046 m/z=761.3 [M+H] 〇
實例1在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供EC5〇介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供Ec5()介於5〇_25〇 nM 之間，且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢 定中提供EC5〇<l nM。
Ν-((2ΙΙ，68，13β，14&ΙΙ，16β，Ζ)·14Μ·Μδ|^Μ 基二氟乙基）切啤_2_基氧基）_5，ι6_二側氧基 1，2,3’5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，1516,16&_十六氫環丙并
[e]°叫并[1，2-a][1，4]二氮雜環十五烯-6-基)-5-甲基異喔 唑甲醯胺 實例2a
156732.doc •95· 201211046 (3-(l，l-二氟乙基）喹喏啉·2-基氧基）-5,16-二側氧基-^3.5,6,7,8,9,10,11,13a，14，14a，l 5,16，16a-十六氫環丙并 [e]°比略并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14a-曱醯胺鹽酸鹽 向（2汉，63，13&8，14&尺,16&8,2)-14&-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-(3-(1，1-二氟乙基）喹喏啉_2·基氧基）_5，16_二側氧基_ 8,9，10，11，133，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 [6]°比洛并U，2_a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三 丁酿（163.17 mg，0.214 mmol)於二噁烷（1.1 ml)中之溶液 中添加HC1(於二噁烷中4 N，1.1 m卜3 6.2 mmol) »在室溫 下授拌溶液16小時’且出現白色固體》LC/MS顯示有少量 起始物質。添加更多HC1(於二噁烷中4 N，1 ml)。再攪拌 混合物’隨後濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物2a。 實例2
向（211，68，1338，14&11，1638,2)-6-胺基-：^-(環丙基磺醯基）-2-(3-(1，1_二氟乙基）喹喏啉-2-基氧基;)_5，16_二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14日，15，16，16牡-十六氫環丙并 〇]»比略并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五稀-14a·甲醯胺鹽酸鹽 (422 mg，0_605 mmol)中添加5-曱基異。惡嗤_3_曱酸（92 mg，0.726 mmol)及DMF(6 ml)，隨後添加 β比咬（〇 490 ml， 6.05 mmol)。冷卻反應混合物至0°C，且添加HATU(345 156732.doc •96_ 201211046 mg ’ 0.908 mmol)。在室溫下擾拌溶液16小時，在減壓下 濃縮，且將所得油狀物溶於二氯甲烷（1〇〇 ml)中並用HC1(1 N，3x20 ml)及水（20 ml)洗滌》乾燥有機層（Na2S〇4)且濃 縮。藉由層析法（SNAP 100，丙酮/二氣甲烷=0-20%)純化殘 餘物’得到標題化合物2(282.77 mg，根據HPLC純度為 99.7%) 〇 MS (ESI): m/z=770.3 [M+H]。 實例2在la_H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供EC50<3 nM，在la-H77背景下使用D168V突變之 短暫複製子檢定中提供EC50介於25-50 nM之間，且在la· H77背景下使用R155k突變之短暫複製子檢定中提供 EC50<1 nM。實例2亦在犬PK實驗中在以3 mg/kg給藥時提 供 AUC 值為 4.5 pg*h/mL且 F值 >100。 實例3
N-((2R,6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-(3-(1，1_二氟乙基）喹喏啉_2_基氧基）_5，16-二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14狂，15，16，16&-十六氫環丙并 [ep比咯并[i，2-a][i，4]二氮雜環十五烯_6-基）異噁唑-3-甲 酿胺 根據實例2所用之程序，以異噁唑_3_甲酸替代5-甲基異 156732.doc -97- 201211046 °惡《坐-3-甲酸來製備標題化合物3。ms (ESI): m/z=756.7 [M+H] 〇 實例3在ia_H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供EC50<3 nM，在ia_H77背景下使用D168V突變之 短暫複製子檢定中提供EC50介於50-250 nM之間，且在la- H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢定中提供 EC50<1 nM。 實例4
(2R’6S’13aS’14aR，16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基）-2-(3-(1,1-二 說乙基）喧。若啉_2_基氧基）-5，16-二側氧基-6-特戊醯胺基- 1’2’3’5’6,7,8’9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 [e]0比略并[i，2-a][i，4]二氮雜環十五烯_14a_甲醯胺 根據實例2所用之程序，以特戊酸替代5_甲基異噁唑_3_ 曱酸來製備標題化合物4。MS (ESI): m/z=745.7 [M+H]。 實例4在la-H77背景下使用〇168Ε突變之短暫複製子檢 定中提供ECw介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供eC5()介於5〇_25〇 之間’且在la-H77背景下使用r155k突變之短暫複製子檢 156732.doc •98· 201211046 定中提供ECm介於1-ΐθηΜ之間。 實例5
• 2-基氧基W4a_〇-甲基環丙基績酿基胺曱酿基）-5，16-二側 氧基-l，2,3,5,6,7’8’9，10，ll，i3a，14 l4a，15，1616a•十六氫環 丙并[e]吡咯并Han1，4]:氮雜環十五稀-6-基）異噁唑j 曱醯胺 實例5a
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-胺基-2-(3-(1，l-二氟乙基）喹喏 啉-2-基氧基）-5，16-二側氧基_i,2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，l4, 14a，15，16，16a-十六氫環丙并[e]吡咯并以二氮雜環 十五稀-14a-曱酸乙醋鹽酸鹽 156732.doc •99- 201211046
根據實例2a所用之程序，以實例115之產物替代實例1之 產物來製備標題化合物Sa。 實例5b
(2R_’6S’13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-(l，l-二氟乙基）喹喏啉_2_基 氧基）-6-(異噁唑-3-甲酿胺基）_5，16二側氧基mw' 9’10’11，13&，14，143，15，16，1〜十六氫環丙并[^吡咯并[12_ a]n，4]二氮雜環十五烯_14a-甲酸乙醋
向⑽风⑴⑽…㈣斗㈣基邻⑴卜二氟乙 若…氧基)_5，16_二側氧基·123,卿 丑^找^^十六氫環丙并⑷吡咯并⑴^ -氮雜環十五稀输甲酸乙酿鹽酸鹽(585 7 mg 〇
156732.doc •100· 201211046 mmol)中添加異噁唑-3-甲酸（128 mg，1.132 mmol)及 DMF(9.4 mip冷卻反應混合物至0°C，且添加吡啶（0.761 ml ’ 9.41 mmol)，隨後添加 HATU(537.5 mg，1.414 mmol) »在室溫下攪拌溶液16小時，且LC/MS顯示有少量 起始物質剩餘。添加更多異噁唑-3-甲酸（52.3 mg)、吡啶 (0.2 ml)及HATU(179 mg) »在室溫下再攪拌反應混合物16 小時且LC/MS顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物， 且將油狀物溶於二氯曱烷（100 ml)中並用HC1(1 N，2x15 ml)及Na2C03(l N，4x20 ml)洗滌。用二氣甲烷（2xl〇 ml) 反萃取合併之NazCO3層。合併有機層，乾燥（MgS〇4)且濃 縮’並藉由層析法（SNAP50，乙腈/CHC13=0-17%)純化， 得到標題化合物5b(577 mg，0.847 mmol，產率90°/〇)。 實例5c
a][1，4]二氮雜環十五烯-14a- -甲酸 156732.doc -101- 201211046
產物來製備標題化合物Sc。 實例5
c/q 根據實例1所用之程序，以實例化之產物替代實例丨^之 產物且以甲基環丙烷磺醯胺替代環丙烷磺醯胺來製備標題 化合物5。 MS (ESI): m/z=770.8 [Μ+Η]。 實例5在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供EC50<3 nM，在la-H77背景下使用m68V突變之 短暫複製子檢定中提供Ε〇5〇<25 nM，且在1 a-H77背景下使 用R155K突變之短暫複製子檢定中提供ec50<1 nM。 實例6 156732.doc •102· 201211046
1^211’68’1338’14311，16&8,7)-14&-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(3-(l，l-二氟乙基）喹喏啉_2_基氧基）_5，16_二側氧基_ l’2,3,5,6,7,8,9’10，li，i3a，14，14a，151616a 十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）_4,5_二甲基異 噁唑-3-曱醯胺 根據實例5所用之程序，以4,5_二曱基異噁唑·3_甲酸替 代異噁唑-3-甲酸且以環丙烷磺醯胺替代甲基環丙烷磺醯胺 來製備標題化合物6。MS (ESI): m/z=784.6 [Μ+Η]。 實例6在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供EC50<3 nM，在U-H77背景下使用D168V突變之 短暫複製子檢定中提供ECm介於50-250 nM之間，且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢定中提供EC：5〇 介於1-10 nM之間。 實例7
N-((2R，6S，13aS，l4aR，16aS，Z)-2-(3-(l，l·二氟乙基）喧嗟琳- 156732.doc -103 - 201211046 2-基氧基）-14a-(l_f基環丙基磺酿基胺甲醯基）_5，16二側 氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，l3a，14，14a，15，16，16a-十六氫環 丙并[e]吡咯并[ij-aHij]二氮雜環十五烯_6基）_45二甲 基異噁唑-3-甲醯胺 根據實例5所用之程序，以4,5_二甲基異噁唑_3_甲酸替 代異嚼唾-3-甲酸來製備標題化合物7。ms (ESI): m/z=798.6 [M+H]。 貫例7在1 a_H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供EC5〇<3 nM，在la_H77背景下使用D168v突變之 短暫複製子檢定中提供ECw介於25_5〇 nM之間，且在ia_ H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢定中提供心 介於1-10 nM之間。 實例8
N-((2R,6SJ13aS,14aR,16aS5Z)-2-(3-(i,i^|L6&)〇t^^. 2-基氧基H4a-(1·曱基環丙基磺醯基胺曱醯基)_5，i6_二側 ^^.1 ,25355,697,8595 1 〇)11)13&>1414&515>16}16&_+^^^ 丙并⑷㈣并[丨叫⑽二氮雜環十五稀冬基）_5_甲基異 °惡°圭-3 -曱酿胺 根據實例5所用之程序 以5-二甲基異噁唑-3-曱酸替代 156732.doc •104· 201211046 異噁唑-3 -甲酸來製備標題化合物8。 MS (ESI): m/z=784.2 [M+H]。 實例9
(211，68，1338，14&11，1633,2)-143-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-5，16-二側氧基-2-(3-(三氟曱基）啥。若琳_2-基氧基）-1，2,3,5, 6,7,8,9，10，11，133，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并[6]吡咯并 [l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基胺基曱酸第三丁酯 實例9a
3-(三氟曱基）喹喏啉-2-醇
FF F 在自 M. Patel荨人，jg/〇c>rg· Med. C/ze/w. Leii. 2000，切， 1729-1731所報導之程序修改的程序中，將六氟環氧丙烷 (7.68 g，46.2 mmol)鼓泡至-78°C 下碳酸氫鈉（38.8 g，462 mmol)及苯-i，2-二胺（5.0 g，46.2 mmol)於乙趟中之溶液 中。添加之後，攪拌反應混合物且使其經16小時升溫至室 溫。在冰浴中冷卻乙醚溶液，隨後過濾以移除產物及碳酸 氫鈉。用少量乙醚洗滌固體，隨後將其溶於水中且攪拌數 156732.doc -105- 201211046 得到呈白色固 小時。自水層過濾產物且在高真空下乾燥 體狀之標題化合物9a(9.〇 g，產率91%)。 實例9b
(2R，6S’l3aS，黯，16as，z)_6_(n絲基胺基）·5ΐ6· 二側氧基-2-(3.(三氣甲基）啥认2_基氧基）]，2，…，a 9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a--4--^ g, ^ ^ 丁，、氫％丙开[e]吡咯并[丨2_ a][M]二氮雜環十五稀_14a·甲酸乙_ ， 根據實例1 b所用之程序，以眘 狂厅以貫例9a之產物替代3_(m_二 氟乙基）喹喏啉-2·醇來製備標題化合物9be 實例9c
(2R,6S,13aS,14aR5l6aS}Z).6.u^T^^^^^^)5^ 側氧基2-(3-(二氣甲基）喧嘆琳_2_基氧基）_ 阶比略并[1，2，，4]二氮雜環十五稀抓甲酸 156732.doc 201211046 根據實例lc所用之程序，以實例％之產物替代實例化之 產物來製備標題化合物9C。 實例9 根據實例1所用之程序，以實例外之產物替代實例卜之 產物來製備標題化合物9。Ms (ESI): m/z=65〇 〇 [Μ+Η]。 實例10
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-5,16-二側氧基_2-(3-(三氟甲基）喹喏啉_2·基氧基）_ 1’2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，163-十六氫環丙并 [e]"比咯并[1，2-a][ 1，4]二氮雜環十五烯_6·基）_5_甲基異噁 唑-3-甲醯胺 _ 根據實例2所用之程序，以實例9之產物替代實例1之產
物且以二異丙基乙胺替代吡啶來製備標題化合物1〇。MS (ESI): m/z=774.2 [M+H]。 實例10在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供EC50<3 nM，在la-H77背景下使用D168V突變之 短暫複製子檢定中提供ECm介於25-50 nM之間，且在ia· H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢定中提供 EC50<1 nM。實例1〇亦在犬pk實驗中在以3 mg/kg給藥時提 156732.doc -107· 201211046 供 AUC值為 27 pg*h/mL且 F值 >1〇〇。 實例11
(2匕63’13以，14设，16以，2：)_：^(環丙基磺醯基）_2_(3_(三氟甲 基）喹喏琳-2-基氧基）-6-(5-曱基吡嗪_2_曱醯胺基）_5，16_二 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫 環丙并[e]吡咯并[l，2-ani，4]二氮雜環十五烯_14心曱醯胺 根據實例2所用之程序’以實例9之產物替代實例1之產 物，以5-曱基吡嗪-2-甲酸替代5-甲基異噁唑_3_甲酸且以二 異丙基乙胺替代°比咬來製備標題化合物U e MS (ESI): m/z=785.2 [M+H]。 實例11在1 a-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供Ε〇5〇>100 nM ’在la-H77背景下使用£)168V突變 之短暫複製子檢定中提供ECso介於50-250 nM之間，且在 la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢定中提供 EC5〇介於10-25 nM之間。 實例12 156732.doc 108- 201211046
(2R,6S,13aS,14aR5l6aS,z).N.(it^^^^^)_2_(7^_3_ (三氟甲細蛛2.基氧基）·6仆甲基.a比嗤_3_甲酿胺 基）-5^6-二側氧基]， “从^十六氫環丙并㈣略并以^⑴⑷二氮雜環十 五烯-14a-甲醞胺 根據實例2所用之程序，以實例9之產物替代實⑴之產 物’以1-甲基-1H “比。坐_3_甲酸替代5_甲基異噪嗤_3_甲酸且 以二異丙基乙胺替代吡啶來製備標題化合物12。Ms (ESI): m/z=773.3 [M+H]。 實例12在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供EC5〇介於50-100 nM之間，在ia_H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供eC5G介於25〇_1〇〇〇 nM之間，且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子 檢定中提供EC50介於1〇_25ηΜ之間。 實例13
156732.doc -109- 201211046 (211，68，1338，14&11，16&8,2)-：^-(環丙基磺醯基）-2-(7-氟-3-(三氟甲基）喹喏啉-2-基氧基）-6-(3-甲基-1 Η-吡唑-5-甲醯胺 基）-5,16-二側氧基 _i，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a， 15，16，16&-十六氫環丙并[6]11比咯并[1，2-3][1，4]二氮雜環十 五烯-14a-甲醯胺 根據實例2所用之程序，以實例9之產物替代實例1之產 物，以3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸替代5_甲基異噁唑-3-曱酸且 以二異丙基乙胺替代吡啶來製備標題化合物13。MS (ESI): m/z=773.3 [M+H]。 實例13在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供EC50>10〇 nM，在la-H77背景下使用D168V突變 之短暫複製子檢定中提供ECm介於250-1000 nM之間，且 在la-H77背景下使用尺155〖突變之短暫複製子檢定中提供 EC50介於10-25 nM之間。 實例14
(2尺，68’13&8’14&11，16&3,2)-1^(環丙基磺醯基）_2_(7_氟^ (三氟曱基）啥。若琳-2-基氧基）_6-(3_曱基售吩_2_甲酿胺基）_ 5,16-_#j^^.1}253J55657s8595 1 0,ll513a,l4si4as15,16J16a- 十六氫環丙并[e]吡咯并[1，2·αΠ1，4]二氮雜環十五烯] 156732.doc -110· 201211046 曱醯胺 根據實例2所用之程序，以實例9之產物替代實例丨之產 物’以3-曱基噻吩·2-曱酸替代5-曱基異噁唑_3-甲酸且以二 異丙基乙胺替代吼啶來製備標題化合物14。MS (ESI): m/z=789.2 [M+H] 〇 實例14在la-H77背景下使用〇168Ε突變之短暫複製子檢 定中提供EC”介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D108V突變之短暫複製子檢定中提供eC5g介於25·5〇 nM之 間，且在la-H77背景下使用尺155〖突變之短暫複製子檢定 中提供EC5〇〈l_ nM。
實例15
N-((2R,6S,13aS,14aR,i6aS Z)_14a (^^ ^ ^ 基）_5，16_一側氧基_2_(3_(三氟甲基）喧〇若啉I基氧基）]二 3}5,6,7,8>95l〇,lU3a5l4,l4a,15,16,16a-+^|Lif ^4f[e]〇tb 洛并[1，2 a][l，4]—氮雜環十五稀_6•基）異十坐·3甲酿胺 才艮據實例2所用之程序’以實例9之產物替代實例1之產 物以異惡唾_3_甲酸替代5_甲基異曱酸且以二異 丙基乙胺替代吡啶來製備標題化合物15。MS (ESI): 156732.doc 201211046 m/z=760.6 [M+H]。 實例15在犬pk實驗中在以3 mg/kg給藥時提供AUC值為 3.3 pg*h/mL且F值>100。 實例16
N_((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯 基>5，16-二側氧基-2-(3-(三氟曱基）喹喏啉_2_基氧基）_ l，2,3,5,6,7,8’9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]"比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯·6·基）_4,5_二曱基異 噁唑-3-甲醯胺
根據實例2所用之程序’以實例9之產物替代實例1之產 物，以4,5-二曱基異噁唑甲酸替代5-曱基異噁唑甲酸 且以二異丙基乙胺替代吡啶來製備標題化合物16。MS (ESI): m/z=788.5 [M+H]。 實例16在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供EC50<3 nM，在la_H77背景下使用D168V突變之 短暫複製子檢定中提供Ε(：5〇<25 nM，且在la-H77背景下使 用R155K突變之短暫複製子檢定中提供Ε(：5〇<1 nM。實例 16亦在犬PK實驗中在以3 mg/kg給藥時提供AUC值為21 156732.doc •112· 201211046
Kg*h/mL且 F值為 66。 實例17
5-曱基->^((2尺，68，13以，14&11，16&8,2)-14&-(1-曱基環丙基磺 酿基胺甲醯基）-5,16-二側氧基-2-(3-(三氣曱基）〇|•嘆淋- 2-基氧基）_l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，l4，l4a，15，16，16a-十六氫 環丙并[e]。比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）異噁唑· 3-甲醯胺 根據實例2所用之程序’以實例外之產物替代實例lc之 產物，以環丙烷磺醯胺替代曱基環丙烷磺醯胺且以二異丙 基乙胺替代吡啶來製備標題化合物17 ^ MS (ESI): m/z=788.4 [M+H] ° 實例17在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供EC50介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供EC5G介於25-50 nM之 間，且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢定 中提供EC5〇<l nM。 實例18 156732.doc -113· 201211046
* ^ ((2R’6S，13aS，14aR’16aS，z)~14a-(l-曱基環丙 土碩醯基胺甲酿基）_5，16_二側氧基_2_ =㈣基 μ，2,3,5,6,7,8,9，1(Μ1，13Μ4，14&ι5，ι6,)ι6^ 心振丙并[小比。各并[12_a][14]二氮雜環十五稀_6基）異 噁唑-3-甲醯胺 根據實例2所用之程序’以實例9b之產物替代實例ic之 產物’以環丙燒磺醯胺替代甲基環丙烷磺醯胺，以二異丙 基乙胺替代"比啶且以4,5_二甲基異噁唑_3_甲酸替代5·曱基 異。惡°坐_3_甲酸來製備標題化合物18。MS (ESI): m/z=8〇2.2 [M+H]。 實例19
g
(211，68，1333，14&尺，16&8,2)-义(環丙基磺醯基）-6-((3)_3-甲 基-2-(2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基）丁醯胺基）_5，16-二侧氧 基-2-(3-(三氟甲基）喹喏啉-2-基氧基）-1，2,3,5,6,7’8’9’10’ 156732.doc -114- 201211046 11，133，14，143，15’16，163-十六氫環丙并[^吡咯并[12_3] Π，4]二氮雜環十五稀_ 14a-甲醯胺 根據實例2所用之程序，以實例9之產物替代實例丨之產 物，以二異丙基乙胺替代吡啶且以（s)-3_甲基_2气2側氧基 四氫嘧啶-1(2H)-基）丁酸替代5_甲基異噁唑_3_曱酸來製備 標題化合物 19。MS (ESI): m/z=847.6 [M+H]。 實例19在U-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供EC50>i〇〇 nM，在la_H77背景下使用m68V突變 之短暫複製子檢定中提供EC5〇>l〇〇〇 nM，且在la-H77背景 下使用R155K突變之短暫複製子檢定中提供eC5〇>5〇 nM。 實例20
(211，68，13&8，14&11，16&3,2)-14&-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-(7-氟-3 -甲基喹喏啉_2-基氧基）-5，16-二側氧基_1，2,3,5,6， 7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并[e]。比咯并 [l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6·基胺基甲酸第三丁酯 實例20a 156732.doc -115- 201211046
2-(3-說-2·确基苯基胺基) 丙酸乙酯 向 1，3-二氟-2-硝基苯（4.7 g，29.5 mmol)於 DMA(98 ml) 中之溶液中添加2-胺基丙酸乙酯（3.46 g，29.5 mmol)及二 異丙基乙胺（25.8 ml，148 mmol)。在11〇。〇下加熱反應物 16小時，冷卻至室溫，用2 N HC1稀釋且用乙酸異丙酯萃 取兩次。合併有機層且用水洗滌3次並用鹽水洗滌丨次，乾 燥（無水NaJO4)且濃縮。藉由以〇·3〇%梯度之己烧中乙酸 乙酯溶離的石夕膠層析法（100 g)純化殘餘物，得到標題化合 物 20a(5.8 g，產率 77。/〇)。 實例20b
Η 7·氟-3-曱基-3,4-二氩喳喏啉-2(1Η)-酮 將2-(3-氟-2-頌基苯基胺基）丙酸乙酯（4.6 g，95 mmol)溶於曱醇（90 ml)中，且抽空燒瓶並用a回填3次。隨 後添加鈀/碳（0.191 g，1.795 mmol)且將填充有氫氣之氣球 置於反應混合物上。將反應混合物排氣且用氫氣回填3 次。在室溫下授拌混合物16小時。藉由過濾移除pd/c且用 甲醇沖洗3次。濃縮濾液，得到標題化合物2〇b(2.52 g，產 率78°/〇)，其未經純化即用於下一步驟中。 156732.doc •116· 201211046 實例20c
7·氟-3·甲基〇f«若咐-2-醇
向 7-氟-3-曱基-3,4-二氫喹喏啉_2(1H),(5.〇 g，27 8 mmol)於丙酮（55.5 ml)中之溶液中添加二氧化錳（12〇6 ^ Π9 一)。在室溫下攪拌混合物16小時。藉由過濾移除 二氧化Μ用甲醇洗蘇，並在減壓下濃縮濾、液。將粗物質 溶於甲醇中且使用丙酮作為溶離劑經由二氧化矽塞(5⑹ 過濾，得到標題化合物2〇e(2.6 g，產率52。/〇)。 實例20d
(211’63’13&8’14&11，16&8，乙)-6-(第三丁氧基羰基胺基）_2-(7-氟-3-甲基喹喏啉_2_基氧基）_5，16二側氧基 8’9’1〇’11’13&’14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并|>]11比咯并 [l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14&_甲酸乙酯 根據實例lb所用之程序，以實例2〇c之產物替代實例la 之產物來製備標題化合物2〇d❶冷卻反應混合物至室溫且 用HC1水溶液（2 N)稀釋並以乙酸異丙酯萃取兩次。用水及 鹽水洗蘇合併之有機層，乾燥（Na2S〇4)，過濾且在減壓下 156732.doc •117· 201211046 蒸發。使用0·40〇/〇梯度之己烷中丙酮在1〇〇G二氧化矽上純 化粗油狀物，得到標題化合物20d(3.03 g，產率6〇。/0)。 實例20 根據實例1所用之程序，以實例2(^之產物替代實例11?之 產物來製備標題化合物2〇。MS (ESI): m/z=729.〇 [M+H]。 實例20在U-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供ECso介於3-20 nM之間’在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供Ε(：5。介於25·5〇 nMi 間，且在la-H77背景下使用尺丨“反突變之短暫複製子檢定 中提供EC5〇〈l nM。 實例21
N-((2R，6S,13aS，l 4aR’ 16aS，Z)-14a-(環丙基續酿基胺甲酿 基）-2-(7-氟-3-甲基喹喏啉·2-基氧基）_5，16_二側氧基_ 1’2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 a, 14,14a，15,16,16 a-十六氫環丙并 [6]0比洛并[1，2-3][1，4]·一氮雜環十五稀基）-4,5-二曱基異 噁唑-3-甲醯胺 實例21 a 156732.doc -118- 201211046
(2R,6S,13aS,14aR，16aS，Z)-6-(4,5-二曱基異鳴唾-3-甲酿胺 基）-2-(7-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-536_二側氧基_ l’2’3’5’6’7’8,9，10，ll，13a，14，l4a，15，16，16a-十六氫環丙并
[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14卜曱酸 類似於實例5c所用之程序’以實例2〇(1之產物替代實例 lb之產物且以4,5-二曱基異噁唑_3·甲酸替代異噁唑·3_甲酸 來製備標題化合物。用HC1水溶液（2 Ν)稀釋反應混合物且 用二氯甲烷萃取。乾燥（NajSO4)合併之有機層且濃縮。粗 油狀物與甲苯及CHCh共沸，且在高真空下乾燥16小時， 得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物2la(ii〇 mg，產率 87%)。 實例21 根據實例5所用之程序，以實例21a之產物替代實例兄之 產物且以環丙烷磺醯胺替代甲基環丙烷磺醯胺來製備標題 化合物 21。MS (ESI): m/z=752.2 [M+H]。 實例21在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供EC50<3 nM，在la-H77背景下使用D168V突變之 短暫複製子檢定中提供EC5Q<25 nM，且在la-H77背景下使 用R155K突變之短暫複製子檢定中提供EC50<1 nM。 實例22 156732.doc •119- 201211046
N-((2R’6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-(7-氟-3-甲基喧°若淋-2-基氧基）_5，16_二側氧基_ 1’2’3’5’6’7’8’9’10’11’13a’14’14a’15,16,16a-十六氫環丙并 [6]〇比0各并[1，2-8][1，4]二氮雜環十五歸_6_基）_5_甲基異嗓 唑-3-甲醯胺 根據實例21所用之程序，以5 - 一甲基異》惡。坐_ 3 _曱酸替代 4,5-二甲基異噁唑-3-曱酸來製備標題化合物22。MS (ESI): m/z=737.9 [M+H]。 實例22在1 a-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供ECw介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供EC5〇介於25-50 nM之 間，且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢定 中提供ECso介於1-10 nM之間。實例22亦在犬PK實驗中在 以3 mg/kg給藥時提供AUC值為54 pg*h/mL且F值>100。 實例23 156732.doc •120· 201211046
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-iJ-3-f 氧基）-14a-(l_甲基環丙基磺醯基胺曱醯基）_5，16_二側氧基_ I’2’3’5’6’7’8,9 JO，1113a，14,14a，15,16,16a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][i，4]二氮雜環十五烯_6基）_5_曱基異噁
唑-3-甲醯胺 根據貫例21所用之程序，以5_二曱基異噁唑_3_甲酸替代 4,5-二甲基異噁唑_3_曱酸且以甲基環丙烷磺醯胺替代環丙 烧磺醯胺來製備標題化合物23。MS (ESI): m/z=752.〇 [M+H]。 實例23在la-H77背景下使用d168e突變之短暫複製子檢 定中提供ECso介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供ec5Q<25 nM，且在 1 a-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢定中提供 ECso介於1-10 nM之間。實例23亦在犬ρκ實驗中在以3 mg/kg給藥時提供AUC值為201 pg*h/mL且F值為86。 實例24 156732.doc •121- 201211046
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(7·氟-3-甲基喹喏啉-2-基 氧基）-14a-(l_甲基環丙基磺醯基胺曱醢基）_5，16_二側氧基_ 1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，163-十六氫環丙并 |>]°比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）·4,5-二甲基異 噁唑-3-甲醢胺 根據實例2所用之程序，以實例2〇〇1之產物替代實例〗|^之 產物，使用2當量LiOH-H2〇，以曱基環丙烷磺醯胺替代環 丙烧續酿胺且以4,5-二甲基異噁唑_3-甲酸替代5_甲基異噁 唾-3-甲酸來製備標題化合物24。ms (ESI): m/z=766.2 [M+H]。 實例24在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供EC50<3 nM，在la-H77背景下使用D168V突變之 短暫複製子檢定中提供EC5〇<25 nM，且在1 a-H77背景下使 用R155K突變之短暫複製子檢定中提供eC5〇<i nM。 實例25 實例25a 156732.doc •122- 201211046
基）4a(l甲基環丙基續酿基胺甲酿基)_U6_二側氧基_ 1，2’3,5,6,7,8,9，10，11，13&，141扯15，161以_十六氫環丙并 []比B各并[l，2-a][l，4]_氮雜環十五稀_6基胺基甲酸第三 (2R，6S，13aS，14aR，16aS，z)_2nm^^2_^
丁酯 根據實例1所用之程序’以實例2〇d之產物替代實例卟之 產物且以曱基環丙烧磺醯胺替代環丙烷磺醯胺來製備標題 化合物 25a。MS (ESI): m/z=743.1 [M+H]。 實例25
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(7-氟-3-甲基喹喏啉-2-基 氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）-5，16-二側氧基_ 1,2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 156732.doc 123- 201211046 氡雜環十五烯-6-基）異噁唑-3-曱 酿胺
以實例25a之產物替代實例1 似於實例3所用之程序 之產物且使用2當量LiOTT tr Λ
ϋΗ·Η2〇來製備標題化合物25 » MS (ESI): m/z=738.3 [M+H] 〇 實例26-40 實例26a
(211风13&5，14&11，16以，乙)-6_胺基善（環丙基績醯基）-2-(7-敗-3-曱基唾。若琳_2-基氧基）_5，16_二側氧基—mw』， 9’10’ll’13a’14’14a，15，16，16a-十六氫環丙并[e]n比咯并 tl，2_ a][l，4]二氮雜環十五烯·14a_甲醯胺鹽酸鹽 根據實例2a所用之程序，以實例2〇之產物替代實例i之 產物來製備標題化合物26a。 用於實例26-40之一般程序 向4 ml小瓶中26a(l3 mg，0.02 mmol)於DMA _之溶液中 添加溶於DMA中之酸單體（0 025 mm〇1)，隨後添加 HATU(0.025 mmol)於DMA中之溶液，接著添加純的三乙 胺（0.4 mmol)。將小瓶加蓋且用微波在i5〇<t下處理3〇分 156732.doc •124· 201211046 鐘。將反應物濃縮至乾燥，將殘餘物溶於曱醇：D]V[S〇( 1 :1 v:v，1.5 ml)中，且藉由逆相HPLC純化。 HPLC條件.藉由 Phenomenex Luna C8(2) 5 μηι ΙΟΟΑ ΑΧΙΑ管柱（30 mmx75 mm)上之製備型HPLC來純化樣品。 使用甲醇（A)及0.1 %三氟乙酸水溶液之梯度，流動速率 為 50 mL/min(0-0.5分鐘 20% A，0.5-6.0分鐘線性梯度20- 100%八，6.0-7.0分鐘1〇〇%八，7.〇_8〇分鐘線性梯度1〇〇_ 10% A)。 實例26
(211，63，13&8’14&11，16&8,2)->1-(環丙基磺醯基）_2_(7_氟_3-甲 基喹喏啉-2-基氧基）-6-(4-氟苯曱醯胺基）_5，16_二側氧基· 1，2,3,5,6,7’8,9，10，11，13&，14，14&，15,16，16&-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14&_甲醯胺 根據實例26-40所用之一般程序，使用4_氟苯曱酸作為 酸單體來製備標題化合物26。MS (ESIy m/z=751.2 [M+H]。 實例27 156732.doc 125· 201211046
义((211，68，1333’14认，16成2)、14&_(環丙基項酿基胺甲醯 基）-2-(7-氟-3-甲基㈣琳·2_基氧基）5，i6_二側氧基 ’6’7’8’9’10’ll’13a’14’14a，l5，l6l6a 十六氣環丙并⑷吡咯 并Π，ΜΠ，4]二氮雜環十五埽·6基）異嚼唾_3_甲醯胺 根據實例26-40所用之—恥〜 如'程序，使用異噁唑-3-曱酸作 為酸單體來製備標題化入队 G 口物 27。MS (ESI): m/z=724.1 [M+H]。 實例28
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-N_( 、长丙基績酿基）-2-(7、_ 2 w 基喹喏啉-2-基氧基）-5，16_二 氟_3·甲 则氣基-6-(嘧啶-4-甲醯吐甘、 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14 ]Δ 胺基）- ，超，15，16，16&_十六氫環 [e]吡咯并[丨2_a][1 4] 畏丙并 』氡雜環十五烯-14a-甲釀 根據實例26·40所用之-般程序 料 7酸作為 156732.doc •126- 201211046 酸單體來製備標題化合物28。MS (ESI): m/z=735.2 [M+H]。 實例29
5-環丙基->1-((211,68，1.3 38，14&11，16&8,2)-14&-(環丙基磺醯 基胺甲醯基）-2-(7-氟-3_曱基喹喏啉_2_基氧基二側氧 基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13汪，14，14&，15，16,16江-十六氫環丙 并[e]^b咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）異噁唑_3_甲 酿胺 根據實例26-40所用之一般程序，使用5_環丙基異噁唑_
3-甲酸作為酸單體來製備標題化合物29。ms (ESI): m/z=764.2 [M+H]。 實例30 156732.doc -127- 201211046
(2R，6S’13aS’14aR，16aS，Z)-N-«g_g^)6(i3_:f 基U比唾-5-甲醯胺基）|(7|3_甲基啥料冬基氧一基）_ 5，16-二側氧基- 十六氩環丙并[e]吡咯并"，㈣“]二氮雜環十五烯-— 甲醯胺 根據實例26-40所用之一般程序，使用丨，3_二曱基_ih-吡 唑-5-甲酸作為酸單體來製備標題化合物3〇。ms (esi) m/z=75 1.2 [M+H]。
(2R，6S，13aS，14aR，l6aS，Z)-N-(環丙基磺醯基）_2-(7_ 氟_3-曱 基喧嘆啉-2-基氧基）-6-(3-氟異菸鹼醯胺基）-5，16-二側氧 基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙 并[e]°比咯并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺 156732.doc -128- 201211046 根據實例26-40所用之一般程序，使用3-氟異菸鹼酸作 為酸單體來製備標題化合物31。MS (ESI): m/z=752.2 [M+H] 〇
實例32
(211’68，13 38，14311，16伍8,2)-；^-(環丙基磺醯基）-2-(7-氟-3-甲 基喹喏啉-2-基氧基）-5,16-二側氧基-6-(°比嗪-2-曱醯胺基）-1’2’3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&,15，16，16&-十六氫環丙并 [e]。比咯并[i，2_a][i，4]二氮雜環十五烯_14&_甲醯胺 根據實例26-40所用之一般程序，使用吡嗪-2-曱酸作為
酸單體來製備標題化合物32。MS (ESI): m/z=735.1 [M+H]。 156732.doc 實例33
201211046 (211，68，13&8，14&尺，1638,2)->1-(環丙基磺醯基）_2_(7_氟_3_甲 基喹喏啉-2_基氧基）-6-(1-甲基-1H-"比唑<； $ \甲醯胺基）-5，16- 二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，l3a，l4l ，A’a，i5，16，16a- + 六氮環丙并[eh比洛并[U-anM]二氮雜環十五稀.甲 醯胺 根據實例26-40所用之一般程序’使用丨_曱基·ιΗ·吡唾· 5-甲酸作為酸單體來製備標題化合物幻。ms (Μ】）： m/z=737.2 [M+H]。 實例34
基）-2-(7-氟-3-曱基啥》若琳_2_基氧基）5，i6二側氧基_ 1,2,355,6,7,8,9,10,11,13^4514&,15516916&-+^^,^# [e]°比略并⑴2，1，4]二氮雜環十五稀冬細嗤-4-曱酿胺 根據實例26-40所用之一 酸單體來製備標題化合 [M+H]〇 般程序，使用噻唑-2-甲酸作為 物 34。MS (ESI): m/z=740.1 實例35 156732.doc •13〇- 201211046
(211，68，13&3，14&11，16&3,2)->1-(環丙基磺醯基）_2_(7_氟_3_甲 基喹喏啉-2-基氧基）-6-(5-曱基吡嗪_2_甲醯胺基）_5,16_二側
氧基-1，2,3,5,6,7,8，9,10,11,13 a，l 4,14a, 15,16,16a-十六氫環 丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯·14a_曱醯胺 根據實例26-40所用之一般程序，使用5_曱基吡嗪_2_甲 酸作為酸單體來製備標題化合物35。MS (ESI): m/z=749.2 [M+H]。 實例36
(2心68，1338，14&心16以，2)_冰（環丙基磺醯基）_2_(7_氟_3_甲 基喹喏啉-2-基氧基）-6-(3-氟笨曱醯胺基）_5，16_二側氧基_ [e]吡咯并[1，2-&][1，4]二氮雜環十五烯_14&_甲醯胺 根據實例26-4G所用之-般程序，使用3•氟苯甲酸作為 156732.doc •131 - 201211046 酸單體來製備標題化合物36 e MS (ESI): m/z=75i 2 [M+H]。 實例3 7
(2R,6S,13aSa4aR516aS5Z)-N-(Jt^^^si^).2.(7.a.3.f 基七若·#-2-基氧基）-6-(2-氟笨甲酿胺基）_5，16_二側氧基. 1’2,3,5,6,7,8,9’10，11，13&’14，14&，15，16163_十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14a_曱醯胺 根據實例26-40所用之一般程序，使用2_氟苯甲酸作為 酸單體來製備標題化合物37。MS (ESI): m/z=7m [M+H]。
實例38
(2R,6S，13aS，14aR,16aS，Z)-N-(環丙基磺醯基）-2-(7-氟-3-曱 •132· 156732.doc 201211046 基例-2-基氧基)冬(5_甲基。塞吩4甲醯胺基)-5，i6-二側 氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13,，14，1机15，161^十六氫環 丙并[啦略并[1，2部，4]二氣雜環十五稀抓甲醯胺 根據實例26-40所用之—般程序，使用5•甲基d塞吩_2_甲 酸作為酸單體來製備標題化合物38eMs剛:爪㈣” [M+H]。 實例39
义帆从丨风丨城如斗叫環丙基磺醯基胺曱醯 基）·2_(7-氧冬曱基♦。若基氧基）-5，i6· 二側氧基-
1，2,3,5,6,7’8,9，10，11，13&，1414&，15，1616&_十六氫環丙并 ⑷料并n，2-a][1，4]:氮雜環十五稀冬幻士曱基嗔。坐 甲醯胺 根據實例26-40所用之1程序，使用5_甲基嗟唾冬甲 酸作為酸單體來製備標題化合物39。奶（esi): _=754.2 [M+H]。 實例40 156732.doc 133- 201211046
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-i4a-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(7-氟-3-甲基喹喏啉-2-基氧基）-5,16-二侧氧基_ I’2’3’5’6’7’8,9，10，ll，13a，14，l4a，l5，16，16a-十六氫環丙并 [e]。比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）_5_乙基異噁 甲醯胺 根據實例26-40所用之一般程序，使用5_乙基異噁唑_3_ 曱酸作為酸單體來製備標題化合物4〇。MS (ESI): m/z=752.2 [M+H]。 實例41-53 實例41 a
(2尺，68，13&8，14311，1638,2)-6-胺基_2-(7-氟-3-甲基喹喏啉-2-基氧基）-N-( 1-甲基環丙基磧酿基）-5,16-二側氧基· 156732.doc -134· 201211046 ，’ ’ ’6’7’8’9’10’11’133，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 [e]比略并[l,2-a][l，4]二氮雜環十五稀_14a_甲醯胺鹽酸鹽 根據實例26a所用之程序，以實例25&之產物替代實例 之產物來製備標題化合物4la。 用於實例41 - 5 3之一般程序 向4 ml小瓶中41 a( 13 mg，〇.〇2 mmol)於DMA中之溶液中 添加溶於DMA中之酸單體（0·025 mm〇1)，隨後添加 HATU(0.025 mmol)於DMA中之溶液，接著添加純的三乙 胺（0.4 mmol)。蓋上小瓶且用微波在15(rc下處理3〇分鐘。 藉由LC/MS檢查反應，且將反應物濃縮至乾燥。將殘餘物 溶於曱醇：DMSO(l: 1 v:v ’ 1.5 ml)中，且藉由逆相hplc純 化。HPLC條件：藉由Phenomenex Luna C8(2) 5 μιη 100A ΑΧΙΑ管柱（30 mmx75 mm)上之製備型HPLC來純化樣品。 使用甲醇（A)及0.1 %三氟乙酸水溶液（B)之梯度，流動速率 為 50 mL/min(0-0.5 分鐘 20% A，0.5-6.0分鐘線性梯度2〇_ 100% A，6.0-7.0分鐘 100% A，7.0-8.0分鐘線性梯度1〇〇_ 10% A)。 實例41 156732.doc
F
201211046 (2尺，68，13成14311，1638,2)-2-(7-氟-3-甲基喹5>若琳_2_基氧 基）-N-(l-曱基環丙基磺醯基）-6-(5-甲基呋喃_2_甲醯胺基）· 十六氫環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14a_ 甲醯胺 根據實例41_53所用之一般程序，使用5_甲基呋喃_2-曱 酸作為酸單體來製備標題化合物41。Ms (ESI): m/z=75i2 [M+H]。 實例42
(2尺，68，13以，14认’1638’2)-2-(7|3-甲基喹喏琳_2_基氧 基）冬（1-甲基-1H-吡唾-3_甲醯胺基）善（1_曱基環丙基磺醯 基）-5，16-二側氧基]，2,3,5 6,7,8,9，1〇，1113a，i4，i4di6, 16a-十六氫環丙并[e]吡咯并二氮雜環十五烯 14a_甲醯胺 根據實例41-53所用之-般程序，使吼吨 3-曱酸作為酸單體來製備標題化合物42。ms⑺叫 m/z=751.2 [M+H] » 實例43 156732.doc • 136 - 201211046
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-N-(l-甲基環丙基磺醯基）_2_(7_ 氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-5,16·二側氧基_6_(嘧啶_4·曱醯 胺基）_1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13还，14，143，15,16，16伍-十六氫環 丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14&_曱醯胺 根據實例41-53所用之一般程序，使用嘧啶_4_甲酸作為 酸單體來製備標題化合物43。MS (ESI): m/z=749.2 [M+H]。 實例44
5-環丙基->1-((211，63，13&3，14&11，16狂8,2)-2-(7-氟-3-甲基喹 喏啉-2-基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺甲醢基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9,10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六 156732.doc -137- 201211046 氫環丙并[e]㈣并n，2_a][1，4]二氮雜環十五烯基）異喔 唑-3 -甲醯胺 根據實例4卜53所用之-般程序，使用5•環丙基異嗔唾_ 3-甲酸作為酸單體來製備標題化合物44。ms (esi): m/z=778.2 [M+H]。 實例45
(211’68’13&8’14&11，1638,2)-6-(1，3-二甲基_1^吡唑-5-甲醯 胺基）-2-(7-氟-3-甲基喹喏啉_2-基氧基）·Ν_(1_曱基環丙基 磺醯基）-5,16-二側氧基_i，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a， 15，16，163-十六氫環丙并[4<1比咯并[1，2_^[1，4]二氮雜環十
五烯-14a-曱醯胺 根據實例41-53所用之一般程序，使用1>3·二甲基_1H•吡 »坐-5-曱酸作為酸單體來製備標題化合物45。ms (ESI): ιη/ζ=765·2 [M+H]。 實例46 156732.doc -138- 201211046
(2R，6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7 -氟-3-甲基唾η若琳 _2_ 基氧 基）-6-(3-氟異終驗醢胺基）-1^-(1-曱基環丙基續酿基）_5，16_
一側氧基_1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13巳，14，14&,15,16 163-十 六氫環丙并[e]"比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯·14a-曱 酿胺 根據實例41-53所用之一般程序，使用3_氟異菸鹼酸作 為酸單體來製備標題化合物46。Ms (ESI): m/z=766 2 [M+H]。
實例47
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)_2_(7|mwt2M 基）-Ν·(1-曱基環丙基項醢基）_5，16_二側氧基仰比唤_2_甲 酿胺基）_1，2,3,5,6,7,8,9，1〇，11，13&，14，14&，15，16,1^十六氫 核丙并[抑各并⑴㈣以]二氮雜環十五烯美甲酿胺 156732.doc -139- 201211046 根據實例41-53所用之一般程序，使用吡嗪-2-曱酸作為 酸單體來製備標題化合物47。MS (ESI): m/z=749.2 [M+H]。 實例48
N-((2R,6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(7-氟-3-曱基喹喏啉-2-基 氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）-5，16-二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，133，14，14&，15，16，16牡-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基）噻唑-4-曱醯胺 根據實例41-53所用之一般程序，使用噻唑-2-甲酸作為 酸單體來製備標題化合物48。MS (ESI): m/z=754.2
[M+H]。 實例49
156732.doc -140- 201211046 (211，68，1338，14&尺，16&8,2)-6-(1，5-二甲基_1^；-〇比。坐-3-甲醯 胺基）-2-(7-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基甲基環丙基 磺醯基）-5，16-二侧氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll,13a，14，14a， 15，16，16a-十六氫環丙并[ep比咯并[12_a][14]二氮雜環十 五烯-14a-甲醯胺 根據實例41 -53所用之一般程序，使用丨_曱基_丨η- η比嗤_ 3-甲酸作為酸單體來製備標題化合物49。ms (ESI): m/z=765.2 [M+H]。 實例50
(2R’6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(7-氟-3 -曱基喧。若淋 _2_基氧
基）·Ν-(1-甲基環丙基磺醯基）-6-(5-曱基D比嗪_2_甲醯胺基）_ 5，16-二侧氧基_i，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a- 十六氫環丙并[e]°比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_143_ 甲醯胺 根據實例41-53所用之一般程序，使用5_曱基吡嗪_2_甲 酸作為酸單體來製備標題化合物50。MS (ESI》m/z=7612 [M+H] 〇 實例51 156732.doc 141 - 201211046
>^-((211，68’13&3，14&尺，16&3，乙）-2-(7-氟-3-甲基喹喏啉_2-基 氧基）-l4a-(1_曱基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_二側氧 1’2’3’5’6’7’8’9’10’11’13&’14，14&15，16，1^十六氫環丙并 [e]比u各并[12_a][14]一氡雜環十五稀_6·基）_3甲基異。惡 甲醯胺 根據實例⑽所用之〜般程序，使用3_甲基異^坐_5 甲酸作為酸單體來製備標題化合物51。Ms (ESI) m/z=752.2 [M+H] » 實例5 2
基）-6-(2-氟苯曱醯胺基）-：Ni、（1_曱基環丙基磺醯基）_5，16•二 側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，i113a，14，14a，15，1616a 十六氫 156732.doc •142· 201211046 環丙并⑷料并n，2-a][1，4]二氮雜環十五稀物甲酿胺 根據實例化53所用之-般程序，使用2_氣苯甲酸作為 酸單體來製備標題化合物S2。Ms (ESI): m/z=765 2 [M+H]。 實例53
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，z)_2_(7|3tpMM_24 氧基）-:ua-(i·曱基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5,16_二側氧基_ 1’2,3’5,6,7,8’9’10，11，13&，14，14&，15，16，1^-十六氫環丙并 [e]吡咯并二氮雜環十五烯_6_基）_5_曱基噻唑_2_ 曱醯胺 根據實例41·53所用之一般程序，使用5-甲基噻唑-2_甲 s文作為酸單體來製備標題化合物5^ms (esi): [M+H]。 實例54 156732.doc -U3· 201211046
(211，68，13&8，14&11’16丑8，乙)-14&-(環丙基項醯基胺甲醯基）_2 (8-氟-3-甲基喹喏啉-2·基氧基）_5，16_二側氧基 8,9,10，11，13a，14,14a，15,16,16a-十六氫環丙并[e]n比洛并 [1，2-a][l，4]二氮雜環十五稀_6_基胺基甲酸第三丁酯 實例54a
F 8 -氟-3-甲基噎《若琳-2-醇 根據實例20a、20b及20c所用之程序，以u•二氟_3_硝 基苯替代1，3-二氟-2-硝基苯來製備標題化合物54a。 實例54b
(211，63，13以，14&11，16以，2)-6-(第三丁氧基羰基胺基）_2_(8_ 氟-3 -甲基噎"若琳-2-基氧基）-5,16-二側氧基_1，2,3,5,6 7 § 9 1〇，11，13汪，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并[6]吡11各并[12_ 156732.doc -144- 201211046 ^[丨’4]—氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯 類似於實例20d所用之程序，以實例54a之產物替代實例 2〇C之產物來製僙標題化合物54b。 實例54
(211’68’13&8’14&11，16&8,2)-14&-(環丙基磺醯基胺曱醯基）-2-(8-氟-3-甲基啥》若嘴_2_基氧基6二側氧基.mm 8’9’10’11’13&’14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并[6]吡咯并 [l’2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基胺基甲酸第三丁酯 根據實例1所用之程序，以實例54b之產物替代實例11?之 產物來製備標題化合物54。MS (ESI): m/z=746.1 [M+NH4]。 實例54在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供ECso介於20-50 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供ec5()介於5〇_25〇 nM 之間，且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢 定中提供EC5〇介於1·1〇 nM之間。 實例55 156732.doc •145· 201211046
>^-((211，65，1；^8，14&11，16&8,2)-14汪-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-5，16·二側氧基-1，2, 3’5’6’7,8,9,10,11，13a，14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]0比 π各并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）異噁嗤_3_曱醯胺 根據實例2所用之程序’以實例5朴之產物替代實例1 b之 產物、以異噁唑-3-曱酸替代5·曱基異噁唑-3-甲酸來製備 標題化合物 55。MS (ESI): m/z=724.2 [M+H]。 實例55在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供ECso介於20-50 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供EC5G介於50-250 nM 之間，且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢 定中提供EC50介於1-lOnM之間。 實例56
]^-((211，63，13&8，14&11，16&8,2)-14&-(環丙基磺醯基胺曱酿 156732.doc -146· 201211046 基）-2-(8-氟-3 -曱基喧喏琳-2-基氧基）-5，16-二側氧基· 1’2’3,5,6,7,8,9，10，11,13&，14，14&，15，16，16冱-十六氫環丙并 [e]»比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基）-5-甲基異噁 唑-3-甲醯胺 根據實例2所用之程序’以實例54b之產物替代實例1]3之 產物來製備標題化合物56。MS (ESI): m/z=73 8.3 [M+H]。 實例56在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供ECso介於20-50 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供EC5g介於5〇_25〇 nM 之間’且在la-H77背景下使用r155K突變之短暫複製子檢 定中提供EC”介於1-10 nM之間。實例56亦在犬PK實驗中 在以3 mg/kg給藥時提供AUC值為10.8 ^*h/mL且f值 >100 » 實例57
>^_((211’68’13&8，14&11，16&8，乙)-14&-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉_2_基氧基）_5，16_二側氧基· 1，2’3’5’6’7’8’9，10’11，133，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 [e]。比咯并[l，2-a][1，4]二氮雜環十五烯_6_基）_4,5_二甲基異 噁唑-3-甲醯胺 U7- 156732.doc 201211046 根據實例2所用之程序，以實例54b之產物替代實例化之 產物’以4,5·二甲基異噁唑甲酸替代5甲基異噁唑_3甲 酸來製備標題化合物57。MS (ESI): m/z=752.3 [M+H]。 實例57在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供ECso介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供eC5()<25 nM，且在 la-H77背景下使用尺155尺突變之短暫複製子檢定中提供 EC50<1 nM。 實例58
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺曱醯基）-5，16-二側氧 基 _1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙 并[6]°比咯并[1，2^][1，4]二氮雜環十五烯-6-基）-5-甲基異噁 唑-3-曱醯胺 實例58a
(2R，6S，13aS，14aR,16aS，Z)-6-(第三丁 氧基羰基胺基）-2-(8- 156732.doc -148- 201211046 貌-3-甲基啥嗜琳·2_基氧基）_5，ΐ6·: 8,9,10,11,13a, Η,14a 15 1 fi , Λ a. ，，，，， ，，a_十六氫環丙并[e]吡咯并 [1，2’Μ]二氮雜環十五烯-14a-曱酸 類似於實例lc所用之程序， ^ ^ „ 以實例5扑之產物替代實例 物來製備標題化合物。添加水至反應物中且用㈣ 水溶液U N)將阳值調節至2。使體積減少三分之二且用二 氯甲烧萃取。合併之有機層經硫酸納乾燥且在高真空下乾 燥，得到標題化合物58a(2 59 g，纟率94%)。 實例58b
(2R’6S’13aS’14aR，i6aS，Z)-2-(8-氟-3-曱基啥。若琳-2-基氧 基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺曱醯基）_5，ι6_二側氧基_ I’2’3’5’6’7’8’9，10，ii，i3a，i4，i4a，i5，16，16a-十六氫環丙并 [6]°比°各并[Lhan1，4]二氮雜環十五烯-6-基胺基曱酸第三 丁酯 類似於實例25a所用之程序，以實例58a之產物替代實例 lb之產物來製備標題化合物58b。MS(ESI): m/z=760.1 [M+NH4] 〇 實例58 156732.doc -149- 201211046
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(8-氟-3 -甲基喹喏啉-2-基 氧基）-14a-(l-甲基環丙基續醯基胺甲醯基二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，143，15，16，16乱-十六氫環丙并 [ep比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）_5_甲基異噁 唑-3-甲醯胺 類似於實例2所用之程序，以實例58b之產物替代實例1 之產物且以甲基環丙烷磺醯胺替代環丙烷磺醯胺來製備標 題化合物。藉由使用梯度為0-50%丙酮/己烷之矽膠急驟管 柱層析法純化殘餘物，得到標題化合物58(380 mg，產率 98%)。MS (ESI): m/z=752.0 [M+H]。 實例58在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 定中提供EC5〇介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供EC5G<25 nM，且在 la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢定中提供 EC5〇<l nM。 實例59-76 實例59a 156732.doc -150- 201211046
(2R’6S，13aS’14aR’16aS，Z)-6-胺基-N-(環丙基磺醯基）-2-(8- 氣-3-甲基啥。若嘛-2-基氡基）_5，16_二側氧基 10’11’13&’14’14&，15’16，16&-十六氫環丙并|^]〇比咯并[1,2- a][l，4]二氧雜環十五烯_14心甲醯胺鹽酸鹽 根據實例2a所用之程序，以實例54之產物替代實例i之 產物來製備標題化合物59a。 用於實例59-76之一般程序 向4 ml閃爍小瓶中裝入攪拌棒、59a( 12.22 mg，0.018 mmol)溶於1 mL N，N-二甲基乙醯胺中之溶液、羧酸單體 (1.20當量’ 0.022 mmol)溶於2.0 mL N，N-二甲基乙醢胺中 之溶液、HATU(8.36 mg ’ 1.20當量，0.022 mmol)溶於500 pL N，N-二曱基乙醯胺中之溶液、及三乙胺（514 ，2.0 當量，0.036 mmol)。使用插入物隨後Synthos蓋子蓋上小 瓶。將小瓶置於Synthos Anton-Parr微波最佳化器中150°C 下30分鐘。經由LCMS檢查粗混合物之完成情況，且濃縮 至乾燥。隨後將殘餘物溶於1.4 mL DMSO/甲醇（1/1 v:v)中 且經由逆相HPLC純化，得到純產物，回收產率介於25-59%之間。 HPLC條件：藉由 Phenomenex Luna C8(2) 5 μπι 10〇Α 156732.doc -151- 201211046 AXIA管柱（30 mmx75 mm)上之製備型HPLC來純化樣品。 使用甲醇（A)及0·1%三氟乙酸水溶液（B)之梯度，流動速率 為 50 mL/min(0-0.5 分鐘 20% A，0.5-6.0 分鐘線性梯度20-100% A，6.0-7.0分鐘 100% A，7.0-8.0分鐘線性梯度 100-10% A) 〇 實例59
(2匕65，13以，14成，16以^)氺-(環丙基磺醯基）_2_(8_氟_3_甲 基唾"右琳-2-基氧基）-6-(1-甲基_1HH3_甲酿胺基）_5，16 二側氧基
六氫環丙并[e]対并[mm〆]二氮雜環十五稀物-甲
醯胺 根據實例59-76所用之一般程序，使用卜甲基_ιη+ 3-甲酸作為羧酸單體來製備標題化合物外。ms (η m/z=737.2 [M+H]。 實例60 156732.doc -152· 201211046
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)K!巷 基喧終2·基氧基）_6.(4_氟^基績醯基HU3·甲
Γ Ί L %，15，16，16&-十六氫環丙并 [e]吡咯开[l，2-a][1，4]二氮 井 拍认〜 、雊％十五烯-l4a-甲醯胺 根據貫例59-76所用之一般 鉍醏"。胁七也丨 程序’使用4-氟苯曱酸作為 竣酸早體來製備標題化合 [m+h]。 6〇〇MS (ESI)： m/z=751·2 實例61
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)_N_(M 基㈣基）_2_(8务3 甲 基喹喏啉-2-基氧基)_5，16_二側氧基冬(嘧啶_4_甲醯胺基)_ 1^3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4a4a515,16, [小比。各并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五稀-Ua甲醯胺 156732.doc •153· 201211046 根據實例59-76所用之一般程序，使用嘧啶-4-甲酸作為 羧酸單體來製備標題化合物61。MS (ESI): m/z=735.2 [M+H]。 實例62
5-環丙基->^-((211，68’13&8，14&11，16&8，乙)-14&-(環丙基磺醯 基胺甲醯基）-2-(8-氟-3-甲基喹喏啉_2_基氧基）_5，16_二側氧 基-1，2’3,5,6,7’8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙 并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6基）異噁唑·3甲 醯胺 根據實例59-76所用之一般程序，使用5環丙基異噁唑_ 3_甲酸作為羧酸單體來製備標題化合物62〇1^ (Esi): m/z=764.2 [M+H]。 實例63 -154* 156732.doc 201211046
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-N-(環丙基磺醯基）-6-( 1，3-二甲 基-1H-吡唑-5-甲醯胺基）-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉_2-基氧基）-5，16_二側氧基-12,3,54,7,8,9,10,11，13a，14，14a,15，16，l6a-十六氫環丙并[e]吡咯并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14a- 甲醯胺 根據實例59_76所用之一般程序，使用1，3-二曱基-1H-吡 唑-5-曱酸作為羧酸單體來製備標題化合物63。MS (ESI): m/z=75 1.2 [M+H]。 實例64
N-((2R,6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基）-5，16-二側氧基_ l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并
156732.doc •155· S 201211046 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）_4_甲基噻唑_5_ 甲酿胺 根據實例59-76所用之一般程序，使用4_甲基噻唑_5_甲 酸作為羧酸單體來製備標題化合物64 ^ MS (ESI): m/z=754.2 [M+H]。 貫例65
(2R56S,13aS514aR,16aS,Z)-N-(m^；&^^^)_2_(8_ii.3.f 基噎右味-2-基氧基）-6-(3-氧異終驗醯胺基）_5,i 6_二側氧 基-l，2’3,5,6’7,8’9，10，ll，13a，l4，14a，151616a 十六氫環丙 并[e]比嘻并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五稀i4a-甲醯胺 根據實例59-76所用之-般程序，使用3_氟異於驗酸作 為敌酸單體來製備標題化合物心MS (ESI): m/z=752.2 [M+H]。 實例66 156732.doc •156· 201211046
(211，63，13&3，14&11，16&3,7)->^(環丙基磺醯基）_2_(8_氟_3_甲 基喧。若琳_2_基氧基）_5，16_二側氧基冬（。比唤_2_甲醯胺基）_ • 1，2’3,5,6,7,8’9，10，11，133，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l’2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14&_曱醯胺 根據實例59·76所用之-般程序，使用吼嗪_2_曱酸作為 羧酸單體來製備標題化合物MS (ESI): m/z=735 2 [M+H]。 實例67
(2R，6S，13aS，14aR，l6aS，Z)_N_WM^^2n3^ 基七若琳-2-基氧基）-6-(5_甲基-1HH3_甲醯胺基 二側氧基]， 六氫環丙并[啦略并⑴㈣⑶工氮雜環十丑婦抓甲 156732.doc -157- 201211046 醯胺 根據實例59-76所用之一般程序，使用3_曱基―丨^吡唑― 5-曱酸作為叛酸單體來製備標題化合物67。MS (ESI): m/z=737.2 [M+H]。 實例68
(2尺，68，13&3，14&11，16&8^)-1<[-(環丙基磺醯基）_2_(8_氟_3_甲 基喧嘆淋-2-基氧基）-6-(1-甲基酿胺基）_5，16_ 二側氧基_l’2,3,5,6’7,8,9，10’ll，I3a，l4 l4a，l5，i6 i6a_ + 六氫環丙并[e]料并Π,ΗΠΜ]二氮雜環十五烯物甲 醢胺 ’使·用1-甲基-1H-吡。坐-化合物 68。MS (ESI): 根據實例59-76所用之一般程序 5-甲酸作為羧酸單體來製備標題 m/z=737.2 [Μ+Η]。 實例69 156732.doc •158- 201211046
>^-((211，63，13&3，14311，16&8^)-14&-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-(8-說-3-曱基喹。若啉_2-基氧基）-5，16-二側氧基_1，2， 3’5,6,7,8,9，10，11，13&，14，143，15，16，16&-十六氫環丙并[6]11比 咯并[l，2-a；][l，4]二氮雜環十五烯_6·基）噻唑_4_曱醯胺 根據實例59-76所用之一般程序，使用噻唑_4_甲酸作為 缓酸單體來製備標題化合物69。MS (ESI): m/z=740.1 [M+H]〇
實例70
(2R’6S’13aS，14aR，16aS，Z)-N-(環丙基續醯基x g 5二甲 基·1Η “比唾_3_甲酿胺基）_2_(8•氣冬甲基嗜嚷琳_2_基氧一基）_ 則氧基]， 十六氫環丙并[e]吡咯并[…[以]二氮雜環十五烯输 156732.doc •159· 201211046 甲醯胺 根據實例59-76所用之一般程序，使用1>5_二曱基_1Hjb °坐-3-甲酸作為叛酸單體來製備標題化合物7〇。(esi): m/z=75 1.2 [M+H]。 實例71
(2尺’68’13&3，14&11，16&8，乙)->1-(環丙基磺醯基）_2_(8_氟_3_甲 基喹喏啉-2-基氧基）-6-(5-曱基吡嗪_2_甲酿胺基）_5, J6•二侧 氧基-1，2,3,5,6,7,8’9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環 丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14a•甲醢胺 根據實例59-76所用之-般程序，使用5•甲基〇比唤·2_甲 酸作為叛酸單體來製備標題化合物71。MS (ESI): m/z=749.2 [M+H]。 實例72 156732.doc •160- 201211046
(211’68’13&8’14&11’16&8’2)|(環丙基續酿基） -2-(8-氟-3· 曱基喹喏啉-2-基氧基)-6-(夂氟笨曱醯胺基)_5，16二側氧
并[啦口各并[1，2-_，4]二氡雜環十五烯物-甲酿胺 根據實例59·76所用之1化序，使用3·氟苯曱酸作為 缓酸單體來製備標題化合物72。MS [M+H]。 (ESI): m/z=751.2 實例73
N-((2R56S513aS514aR516aS,2M4a.(it^^^^^fg| 基）士(8-氟-3-甲基七若淋_2_基氧基）_5,i6_二側氧基- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13^14^4^^^6, Μ 口比略并ΠΜΠΜ]二敗雜環十五婦_6_基）小甲基異嗔 156732.doc -161. 201211046 唑-5-甲醯胺 根據實例59-76所用之一般程序，使用3甲基異噁唑_5_ 甲酸作為羧酸單體來製備標題化合物73〇河8 (ESI): m/z=738.2 [M+H] » 實例74
(2R，6S，13aS，14aR,16aS，Z)-Kf “班 ^ ^ L (ί衣丙基磺醯基）-2-(8-氟-3- 基喹°右琳-2-基氧基）_6<2氟 ! 2 3 , , 7 Q Q 1Λ 軋本甲醯胺基）-5,16-二側氧基 l，2,3,5,6,7,8,9，l〇，ll，l3al [e]。比嘻并[1，2观仏|^’15’16，16^六氫環丙另 根據實例59-76所用之一=雜環十五烯-14a-甲酿胺
叛酸單體來製備標題化程序，使用2-1苯甲酸作 [M+H] 〇 74 ° MS (ESI): m/z=751 實例75 156732.doc 162. 201211046
(2尺，68，13心，14仏，16以/)-1^(環丙基 盎碩醯基）_2-(8_氟-3·甲 基喹喏啉-2-基氧基）-6-(5-曱基噻吩〇田# 2_甲醯胺基）·5，16·二側
氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，i4Ua1<：1 “^^^，⑹-十六氫環 丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氤雜 *壤十五烯_ 14a-曱醯胺 根據實例59_76所用之一般程庠， 使用5-曱基噻吩-2-甲 酸作為羧酸單體來製備標題化八 % 化合物 7S。MS (ESI): m/z=753.2 [Μ+Η] 〇
實例76
基)-2佩3_甲基七若琳么基氧基)_5，i6_二側氧基· []各并[1，2 a][l，4] 一氡雜環十五婦冬基)_5·乙基異嗯 156732.doc '163. 201211046 «生-3 -甲酿胺 根據實例59-76所用之一般程序，使用5-乙基異噁唑-3-曱酸作為羧酸單體來製備標題化合物76。MS (ESI): m/z=752.2 [M+H]。 實例77-96 實例77a
(2尺，68，13 38，14&11，16&3,2：)-6-胺基_2-(8-氟-3-甲基喹喏啉-2- 基氧基）-Ν-(1-甲基環丙基續醢基）_5,1 6-二側氧基- 1，2,3,5’6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，163-十六氫環丙并 [e]。比咯并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14&_甲醯胺鹽酸鹽 根據實例59a所用之程序’以實例58b之產物替代實例i 籲 之產物來製備標題化合物77a。 用於實例77-96之一般程序 向4 ml閃爍小瓶中裝入攪拌棒、77a(u u mg，〇 〇17 mmol)溶於1 mL N，N-二甲基乙醯胺中之溶液、羧酸單體 (1.2〇當量’ 0.〇21 mmol)溶於2 〇紅ν,ν-二甲基乙醯胺中 之溶液、HATU(8·36 叫，1.20當量，0.021 mmol)溶於 500 μ!^ N，N-一甲基乙醯胺中之溶液、及三乙胺（5 叫，2 〇 156732.doc • 164 - 201211046 當量’ 0_035 mmol)。使用插入物隨後用Synthos蓋子蓋上 小瓶。將小瓶置於Synthos Anton-Parr微波最佳化器中 150°C下30分鐘。經由LCMS檢查粗混合物之完成情況，且 濃縮至乾燥。隨後將殘餘物溶於14 mL DMSO/甲醇（1/1 ν··ν)中且經由逆相HPLC純化，得到純產物，回收產率介於 8-46%之間。HPLC條件：藉由phenomenex Luna C8(2) 5 μπι 100A AXIA管柱（30 mmx75 mm)上之製備型HPLC來純 化樣品。使用曱醇（A)及0.1 〇/〇三氟乙酸水溶液（B)之梯度， 流動速率為50 mL/min(0-0.5分鐘20% A，0.5-6.0分鐘線性 梯度 20-100% A，6.0-7.0 分鐘 1〇〇% a，7.0-8.0 分鐘線性梯 度 100-10% A)。 實例77
义((2尺，68，13&3，14&11，16丑3，乙)-2-(8-氟-3_甲基喹喏啉-2-基 氧基）-14a-(l-曱基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_二侧氧基_ 1’2’3’5’6’7’8’9，10’11’13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 1>]啦咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）_3_異丙基異噁 唑-5-曱醯胺 156732.doc -165· 201211046 根據實例77-96所用之一般程序，使用3 -異丙基異鳴唑_ 5-甲酸作為羧酸單體來製備標題化合物77 ^ MS (ESI): m/z=780.2 [M+H]。 實例78
(211，68，13&8，14&11，16&8,2)-2-(8-氟-3-甲基喹喏啉_2-基氧 基）-6-(1-曱基-1H-吡唑-3-甲醯胺基）以_(1_甲基環丙基磺醯 基）-5,16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15， 16，16&-十六氫環丙并[6]»比咯并[12_&][14]二氮雜環十五 婦-14a-甲醯胺 根據實例77-96所用之一般程序，使用丨·曱基_1H_吡唑· 3-甲酸作為羧酸單體來製備標題化合物78。MS (ESI): m/z=751.2 [M+H]。 實例79 -166- 156732.doc 201211046
(211’68，13&8’14&11，16&8,2)-2-(8-氟_3_曱基喹喏啉_2_基氧 基）-6-(4-氟苯曱醯胺基）_Ν·(1•甲基環丙基磺醯基）·5,16•二 • 側氧基 環丙并[e]吡咯并二氮雜環十五烯丨私曱醯胺 根據實例77-96所用之一般程序，使用4_氟苯曱酸作為 羧酸單體來製備標題化合物7^ms (ESI): m/z=765 2 [M+H]。 實例80
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，z)_2_(8^3_M^t24 氧基hUa-d-甲基環丙基伽基胺甲酿基卜^6·:側氧 ， ’ ，15,16,16a -十六氮環丙 并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環+ 衣十五烯-6-基）異噁唑-3-甲 156732.doc • 167 · 201211046 醯胺 根據實例77_96所用之一般程序，使用異噁唑_3_甲酸作 為幾酸單體來製備標題化合物8〇。MS (ESI): m/z=738.2 [M+H]。 實例8 1
5_環丙基 |((211，68，13&8，14成16以，：2)_2(8-氟_3_甲基喹 若啉2-基氧基曱基環丙基磺醯基胺甲醯基 二側氧基 氮環丙并[小叫并n，2_a][1，4]二氮雜環十五歸·6基）異噁 °坐-3 -甲醯胺 根據實例77-96所用之-般程序，使用5_環丙基異 3_甲酸作為羧酸單體來製備標題化合物81。ms (ESI): m/z=778.2 [M+H]。 實例82 156732.doc -168- 201211046
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(l，3-二甲基_11^-〇比唾_5-曱酿 胺基）-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧基甲基環丙基 磺醯基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14,14a， 15,16,16a-十六氩環丙并[e]吡咯并二氮雜環十 五烯-14a-曱酿胺 根據實例77-96所用之一般程序，使用1>3_二曱基·1H_吡 唑-5-曱酸作為羧酸單體來製備標題化合物82 ^ Ms @SI) m/z=765.2 [M+H]。 實例83
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(8-敗-3-曱基啥 n若琳 _2 矣 氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16-二側氧美 1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14,14汪，15，16，163-十六氫環丙并 156732.doc -169- 201211046 氮雜環十五烯_6_基）_4_曱基噻唑_5_ 曱酿胺 根據實例77-96所用之〜拉& — %程序，使用4-甲基噻唑-5-曱 酸作為羧酸單體來製備庐ss 人 博払喊化合物83。MS (ESI): m/z=768.2 [M+H]。 實例84
邮风13成1恤，16似)_2_(8_氟_3_甲基喧嗜琳_2_基氧 基）-6-(3-氟異终驗醯胺基）.N仆甲基環丙基續酿基）_5，ι6_ 二側氧基 六氣環丙并[e]料并⑴2，1〆]二氮雜環十五稀物-甲 醯胺 根據實例77-96所用之一般程序，使用3_氟異於驗酸作 為叛酸單體來製備標題化合物84eMS (ESI): m/z=?661 [M+H]。 實例85 156732.doc 170 - 201211046
邮风13成14成16成2)_2_(8_氟_3_曱基^若淋_2基氧 基）·Ν·(1-甲基環丙基續酿基）-5，16_二侧氧基_6十比嘻冬甲 • 酿胺基 環丙并㈤。比略并[U-anM]二氮雜環十五稀指甲酿胺 根據實例77-96所用之-般程序，使用吡嗪_2_甲酸作為 羧酸單體來製備標題化合物8S。Ms (ESI): m/z=749 2 [M+H]。 實例86
(2R,6S,13aS}14aR316aS,Z)-2.(8-a-3-f&Dt〇^_2_&^ =(5-甲基·1Η♦坐_3_甲酿胺基).(1_甲基環丙基_ 基 二側氧基·mum 16a-十六氬環丙并[啦洛并⑴^㈣二氣雜環十五稀·， 156732.doc -171 · 201211046 14a-曱酿胺 根據實例77-96所用之一般程序，使用5_甲基·此吡〇坐· 3_甲酸作為羧酸單體來製備標題化合物86。MS (ESI): m/z=751.2 [M+H]。 實例87
(211，68，13&8’14311’16&8,2)-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉-2-基氧 基）-6-(1-曱基-1H-"比嗤-5_甲醯胺基）_N (1甲基環丙基磺醯 基）-5，16-一 側氧基·1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13Μ4，14&，15， 16，16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[l 2_ani 4]二氮雜環十五 烯-l4a-甲醯胺 根據貫例77-96所用之一般程序，使用丨_曱基-丨H吡唑_ 5-曱酸作為羧酸單體來製備標題化合物87〇 MS (ESI): m/z=751.2 [M+H]。 實例88 156732.doc -172- 201211046
氧基）-l4a-(1_曱基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_二側氧 # l’2’3’5’6,7,8,9，10，ll，13a’l4，i4a，15，1616a_十六氫環丙并 0]比咯并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6基）噻唑 -4-甲醯胺 根據實例77_96所用之一般程序，使用噻唑_4_甲酸作為 緩ϊλ單體來製備標題化合物88。Mg (ESI》m/z=754.2 [M+H] 〇 實例89
(2尺，68,1333’14&尺,1638,2)-6-(1，5-二甲基_11{-0比0坐-3-曱酿 胺基）-2-(8-氟-3-曱基喹喏啉_2·基氧基甲基環丙基 續酿基）-5,16-二側氧基 15，16，16a-十六氫環丙并[e]吡咯并二氮雜環十 156732.doc •173- 201211046 五烯-14a-甲醯胺 根據實例77-96所用之一般程序，使用15_二曱基_ih-吡 。坐-3-甲酸作為羧酸單體來製備標題化合物89 ^ MS (ESI): m/z=765.2 [M+H]。 實例90
⑽，6^，14认，祕办2_(8_氟_3_甲基啥口若琳_2_基氧 基曱基環丙基俩基）邻甲基啦嗪_2_曱醯胺基）_ 5，16_ 二側氧基 十六氣環丙并[e]料并[1，2-耶，4]二氮雜環十五稀-14a_ 甲醯胺 根據實例77_96所用之-般程序，使用5_曱基㈣_2_甲 酸作為缓酸單體來製備標題化合物9〇。MS (esi): m/z=763.2 [M+H]。 實例91 156732.doc •174- 201211046
(211风13成14成，16成幻-2-(8_氟_3_曱基啥嘆琳_2_基氧 基）-6-(3^苯甲酿胺基）-N-(1-甲基環丙基磺醯基）_5，16_二 側氧基]， 環丙并[e]«比洛并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五稀]甲醯胺 根據實例77-96所用之一般程序，使用3_氟苯甲酸作為 叛酸單體來製備標題化合物91〇 MS㈤訂》m/z=765 2 [M+H] 〇
實例92
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)、2.(8j_3_wMt2& 氧基)-14a-(1-甲*環丙基磺醯基胺甲醯基)_5，i6_二側氧基 [啦略并[1，2屢4]二気雜.基P甲基Μ 156732.doc •175- 201211046 »坐-5 -甲醯胺 根據實例77-96所用之一般程序，使用3-曱基異噁唑-5-甲酸作為羧酸單體來製備標題化合物92。MS (ESI): m/z=752.2 [M+H] » 實例93
(211’68’13以’143匕16以，2)-2-(8-氟_3_曱基喹喏啉〜__ 基）_6-(2_氟苯甲酿胺基甲基環丙基磺醯基卜5，16_ 側氧基
環丙并⑷料并n，2-a][1，4]二氛雜環十五稀物_甲酿海 根據實例77-96所用之一般程序使用2-敗苯甲酸作 缓酸單體來製備標題化合物93。ms (esi): _=765 [M+H]。 實例94 156732.doc 176- 201211046
(2尺,68’13 38,14&11,16&8，乙)-2-(8-敗-3-曱基啥11若淋_2-基氧 基）-N-(l-曱基環丙基磺醯基）_6_(5_曱基噻吩_2_曱醢胺基）_
5，16-二側氧基-I，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，l4，l4a，i5，16，16a- 十六氫環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14心 甲醯胺 根據實例77-96所用之一般程序，使用5_曱基噻吩_2甲 酸作為援酸單體來製備標題化合物94。Ms (esi) m/z=767.2 [M+H] °
實例95
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氟-3·曱基啥 α若琳·2 灵 氧基）-14a-(l -曱基環丙基確酿基胺曱酿基）·5，ΐ6-二側氧美 l’2’3’5’6’7’8,9’10’ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氮環丙并 156732.doc -177- 201211046 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氡雜 L潍環十五烯-6-基）-5-曱基噻唑-2- 甲醯胺 根據實例77_96所用之一— 般程序，使用5-甲基噻唑-2-甲 酸作為羧酸單體來製傜柄β 衣1胥標題化合物95。MS (ESI): m/z=768.5 [M+H]。 實例96
5乙基-1^-((211，68，1338，14&11，16&8，乙)-2-(8-氟-3-甲基喹喏 啉-2-基氧基）-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5,16_二 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫 環丙并[e]n比咯并— 二氮雜環十五烯·6基）異 °惡D坐_ 3-曱醯胺 根據實例77-96所用之一般程序，使用5_乙基異噁唑_3_ 甲酸作為缓酸單體來製備標題化合物96 ^ MS (ESI): m/z=766.2 [M+H]。 實例97 156732.doc •178· 201211046
氧基）叫環丙基續酿基胺甲酿基）_5，i6_二側氧基·
1，2,3,5,6,7,8’9，1〇，11’13&，14，仏，15，16，16&_十六氫環丙并 [e]比嘻并[l，2-a][l，4]一氡雜環十五稀_6_基胺基曱酸第三 丁酯 實例97a
2-(2->臭·4-氟_6_硝基苯基胺基）丙酸乙酯 根據實例20a所用之程序，以^溴^，％二氟_3_硝基苯替 代1,3 _二氧_2_確基笨來製備標題化合物97a。 實例97b
156732.doc -179- 201211046 5-溴-7-氟-3-甲基-3，4-二氫喹喏啉-2(^)-酮 向2-(2-溴-4-氟-6-硝基苯基胺基）丙酸乙酯（0.3 20 g， 0.955 mmol)於THF(6.37 ml)、乙醇〇 〇6 mi)及水（2.12 ml) 中之溶液中添加鐵粉（0.267 g ’ 4.77 mmol)，且加熱反應混 合物至60°C並持續1小時。藉由經矽藻土過濾來移除鐵且 用乙醇沖洗。在減壓下移除揮發物。隨後用乙酸乙酯萃取 殘餘水層。乾燥（無水NaJCn)合併之有機層，過濾且濃 縮，得到標題化合物97b(0.247 g，產率定量）。 實例97c
5-漠-7-說-3-甲基唾〇若琳-2-醇 根據實例20c所用之程序，以實例97b之產物替代實例 20b之產物來製備標題化合物97a。 實例97d
(2R，6S，13aS,l4aR, 16aS，Z)-2-(5->臭-7-氣-3-甲基啥 °若淋-2-基 氧基）-6-(第三丁氧基羰基胺基）-5,16-二側氧基-1，2,3,5,6,7, 8,9，10，11，133，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并[6]吡咯并 156732.doc -180 · 201211046 [1 s2-a][l}4]一氮雜環十五稀-143_甲酸乙醋 根據實例20d所用之程序’以實例97〇之產物替代實例 20c之產物來製備標題化合物973。 實例97e
(2R,6S>13aS314aR,16aSJZ)-2-(5-^-7-^-3-f 氧基）-6-(第三丁氧基羰基胺基）_5，16_二側氧基—mm 8’9,10,11’13a，14,14a，15,16,16a-十六氩環丙并[e]n比咯并 [l’2-a][l，4]一氮雜環十五稀_i4a-曱酸
Boc
向（2R’6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(5-溴-7-氟-3_ 曱基喹喏 啉·2·基氧基）-6-(第三丁氧基羰基胺基）_5，16•二側氧基· l’2,3,5,6’7,8,9，10，ll’13a，l4，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[iJ-anM]二氮雜環十五烯_14&_甲酸乙酯（〇4〇2 g，0.549 mmol)於二氯乙烷（5.49 ml)中之溶液中添加=曱 基氫氧化錫（0.496 g，2.74 mmol)，且加熱反應混合物至 156732.doc •181 · 201211046 110°c並持續5小時。此時LC/MS基於LC/MS峰之積分顯示 轉化率為約15%。添加另一批三曱基氫氧化錫（0.496 g， 2.74 mmol)且在110〇c下加熱反應物並持續63小時。lc/ms 積刀顯示轉化率為約3〇%。冷卻混合物至室溫，用二氯甲 烷：二甲基甲醯胺之3:1混合物稀釋，且用HC1水溶液（2 N) 洗務兩次。乾燥（無水NaS〇4)合併之有機層，過濾且濃 縮。藉由使用梯度為己烷中〇_3〇%乙酸乙酯與〇 5%乙酸的 矽膠急驟層析法純化所得粗油狀物，得到標題化合物 97e(160 mg，產率 41。/0)。 實例97
氧基）-14a-(環丙基磺醯基胺曱醯基）_5，16_二側氧基― ^2’3’5’6’7’8,9，10，11，13^“，…^，…-十六氫環丙并
產物來製備標題化合物97。 1以實例97e之產物替代實例lc之 。MS(ESI): m/z=809.0 [M+H]。 實例98 156732.doc 201211046
Br
Ν-⑽风13aS，14aR，16aS斗2_(5_溴_7备3曱基㈣琳_ 2·基氧基）*-(環丙基績酿基胺甲醯基）·5，ι6_二側氧基_ 1’2’3’5’6’7’8’9’10’11’13&’14，14&15，1616&_十六氫環丙并 [e]料并[以部〆]二氮雜環十五烯_6基）5·甲基異噁 唑-3-甲醯胺 根據實例2所用之程序，以實例97之產物替代實例丨之產 物來製備標題化合物98。MS(ESI): m/z=818 [M+H] 實例98在la-H77背景下使用〇168Ε突變之短暫複製子檢 定中提供ECm介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供ec5〇<25 nM，且在 la-H77背景下使用尺155]^突變之短暫複製子檢定中提供 EC50介於1·10ηΜ之間。 實例99
Br
N-((2R，6S，13aS514aR，16aS，Z)-2-(5-溴-7-氟-3·甲基喹喏琳- 156732.doc •183· 201211046 2-基氧基）-14a-(環丙基續 1 2 3 5 6 7 8 9 10 11 基胺甲醯基）_5, ！ 6-二側氧基_ ，2,3,5,6,7,8,9，1(Ul，l3a，l4i4q ，二氮雜環十五“基)_= 嚼唾-3 - ▼酿胺 根據實例98所用之程序， -,„ A s - Λ ，弘一甲基異噁唑-3-甲酸替 土心° _3- f酸來製備標題化合物的。 m/z=832.I [M+H]。 實例100
叫(211，68，13吮1她，16成2)-2-(5_漠_7_氟_3_甲基喹喏啉 2_基氧基）-14a-(l_甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_二側 氧基-1，2,3,5’6,7,8,9，10，11，13&，14，14115，16，16&-十六氫環 丙并[e]吡咯并[ij-ani〆]二氮雜環十五烯_6_基）異噁唑·3 甲醯胺 實例100a 156732.doc -184- 201211046
Br
⑽s，13aS，14aR，16aSZ)_2nmMMt2j
氧基）14a(l_甲基環丙基續酿基胺甲酿基）^，h_二側氧基_ ’ ’ ’ ’6’7’8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16& 十六氫環丙并 [e]比各并[l，2-a][i，4]二氮雜環十五稀冬基胺基曱酸第三 丁酯 根據實例97所用之程序，以卜曱基環丙烷]磺醯胺替代 玉衣丙烧續酿胺來製備標題化合物100a。MS(ESI): m/z=823.0 [M+H]。 實例100 根據實例3所用之程序，以實例1〇〇£1之產物替代實例1之 產物來製備標題化合物1〇〇。MS(ESI): m/z=818.2 [M+H]。 實例100在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供ECso介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供ec5G<25 nM，且在 la-H77背景下使用ri55k突變之短暫複製子檢定中提供 EC5〇<l nM 〇 實例101 156732.doc •185- 201211046
N-((2R,6S,13aS,14aR316aS5Z)-2-(5.^.7.|L.3.f^^0^. 2-基氧基)抓(1_甲基環丙基磺醯基胺曱醯基)·5，ι6_二側 丙并[e]料并n，2_a][1，4]二氮雜環十五烯_6基）_5甲基異 °惡°坐-3 -甲酿胺 根據實例100所用之程序，以5_甲基異噁唑_3_甲酸替代 異鳴唾-3-甲酸來製備標題化合物1〇1。ms(esi): m/z=832.1 [M+H]。 實例101在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供EC5〇介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供ec5G<25 nM，且在 la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢定中提供 EC50<1 nM。實例101亦在犬PK實驗中在以3 mg/kg給藥時 提供 AUC 值為 84 pg*h/mL且 F 值:>100。 實例102 156732.doc -186- 201211046
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(5-溴-7-氟-3-甲基喹喏 啉-2-基氧基）-14a-(l-曱基環丙基磺醯基胺曱醯基）-5,16-二 側氧基- l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫 環丙并[e]吡咯并[l,2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6_基）-4,5-二 甲基異噁唑-3-甲醯胺 根據實例100所用之程序，以4,5-二曱基異噁唑-3-甲酸 替代異噁唑-3-甲酸來製備標題化合物102 ^ MS(ESI): 111/2=844.2 [M+H]。 實例1〇2在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供ECso介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供EC5Q<25 nM，且在 la-H77背景下使用尺155&突變之短暫複製子檢定中提供 EC5〇<l nM 0 實例103 Br
156732.doc -187- 201211046 (211’68，13&8，14&11，16&8,7)-2-(5-漠_7-氟-3-甲基噎喏琳-2-基氧基）-Ν-(1-曱基環丙基項醯基）_6·(5_甲基n比嗪_2_曱醯 胺基）-5，16-二側氧基 _l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a， 15，16，16&-十六氫環丙并[6]。比咯并[1，2_&][1，4]二氮雜環十 五烯-14a-曱醯胺 根據實例1 00所用之程序，以5 -甲基η比嗓-2-甲酸替代異 °惡"坐-3-甲酸來製備標題化合物103。MS(；ESI；): m/z=841.2 [M+H]。 實例104
(2R,6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(5·;臭- -甲基若淋-2-基 氧基）-6-(4-氟苯曱醯胺基）-Ν-(1-甲基環丙基磺醯基）_5，16_ 二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，1 I，13a，l4，l4a，15,16，16a- + 六氫環丙并[e]"比洛并[l，2_a][l，4]二氮雜環十五烯_14a_曱 醯胺 根據實例100所用之程序，以4-氟笨甲酸替代異。惡唑_3_ 甲酸來製備標題化合物104。MS(ESI): m/z=845 2 [M+H]。 實例105 156732.doc • 188- 201211046
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(5-溴-7-氟-3-曱基喹喏啉-2-基 氧基）-Ν-(1-甲基環丙基續醯基）_6_(5_甲基嗟吩-2-甲酿胺 基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，l5， 16，1以-十六氫環丙并[6]吼咯并[12_^[1,4]二氮雜環十五 烯-14a-曱醢胺 根據實例100所用之程序，以5-甲基嗟吩-2-曱酸替代異 噁唾-3-甲酸來製備標題化合物1〇5。MS(ESI): m/z=847.1 [M+H]。 實例106
(2R,6S,13aS,14aR,16aS5Z)-14a-(Jf ^ (7-氟-3-(三氟甲基）啥n若琳_2_基氧基）_5，16•二側氧基 5’6’7’8’9’10’11’133’14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并[十比咯 并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五稀_6_基胺基甲酸第三丁酯 156732.doc -189- 201211046 實例106a
向壓力管中添加I，2-二胺基-4-氟苯（5.0567 g，40.1 mmol)及對甲苯項酸（7.63 g ’ 40.1 mmol)，隨後添加二氣 乙烧（40.1 ml)。授拌懸浮液幾分鐘且添加三氟丙酮酸乙醋 (5.11 ml，42.1 mmol)。蓋上該管且在80。(：下攪拌懸浮液並 使固體溶解。繼續撥拌隔夜，隨後將溶液冷卻至室溫，用 二氯甲烷/二曱基甲醯胺（4/1，250 ml)稀釋且用NaHC03(l N ’ 2x100 ml)及水（100 ml)洗滌。用二氣曱烷/二甲基曱醯 胺（4/1，2x50 ml)反萃取合併之水層。乾燥（無水Na2S04) 合併之有機層’過濾且濃縮，得到固體與油狀物之暗色混 合物。用二氯曱烷及己烷稀釋此殘餘物且濃縮，得到固體 (7 g)。基於粗物質之4 NMR積分，異構體（6-F/7-F)之比 率為2/1。將固體溶於丙酮中且添加矽膠（14〇 g)。濃縮混 合物’且將固體混合物裝載於矽膠管柱上。用乙酸乙酯/ 己院= 1/6至1/3溶離管柱，隨後用乙酸乙酯/己烷=2/1沖洗 出6F-異構體’得到標題化合物1〇6ae 實例106b 156732.doc -190- 201211046
(2心63，13以，14311，16以^)_6-(第三丁氧基羰基胺基）_2_(7· 氟-3-(三氟甲基）喹喏啉_2_基氧基6_二側氧基_ l’2’3,5,6,7,8,9，10，ll，l3a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]吼咯并[i，2-a][i，4]二氮雜環十五烯_14&•曱酸 類似於實例97d及97e所用之程序，以實例106&之產物替 代實例97c之產物來製備標題化合物1〇6b。使用1〇當量三 曱基氫氧化錫。將溶液在9(TC下回流72小時》 實例106 根據實例1所用之程序，以實例1〇6b之產物替代實例lc 之產物來製備標題化合物1〇6。ms(ESI): m/z=783.0 [M+H]。
實例106在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供ECso介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供eC5q介於5〇_25〇 nM 之間，且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢 定中提供EC5〇<l nM。 實例107 156732.doc -191- 201211046
N_a2R’6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(7-氟-3-(三氟甲基）喹喏啉_2_基氧基）-5,16-二側氧 基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16,16&-十六氫環丙 并1>]°比洛并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）_5_曱基異噁 唑-3-曱醯胺 根據實例2所用之程序，以實例1〇6之產物替代實例1之 產物來製備標題化合物1〇7。MS(ESI): m/z=792.1 [M+H]。 實例107在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供EC50<3 nM，在la-H77背景下使用D168V突變 之短暫複製子檢定中提供EC5〇<25 nM，且在la-H77背景下 使用R155K突變之短暫複製子檢定中提供ec50<1 ηΜ»實 例107亦在犬ΡΚ實驗中在以3 mg/kg給藥時提供AUC值為54 pg*h/mL且 F值為 74。 實例108 156732.doc •192· 201211046
^((2^68,13&8,14&^16&8,2)-2-(7-^.3.(, ^ f ^)〇t ^ 琳-2-基氧基）-14a-m環丙基續醯基胺甲酿基）5，i6_二 側氧基-1，2,3,5’6,7,8,9，10，11，13114，143，15161仏_十六氫 環丙并[十比口各并n，2_a][1，4]二氮雜環十五稀冬基）4,5_二 甲基異噁唑-3 -甲醯胺 根據實例107所用之程序，以4,5•二曱基異噁唑_3•甲酸 替代5-甲基異噁唑_3_甲酸來製備標題化合物1〇8。 MS(ESI): m/z=836.9 [M+NH4]。 實例108在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供EC50<3 nM，在la-H77背景下使用D168V突變 之短暫複製子檢定中提供EC50<25 nM，且在la-H77背景下 使用R155K突變之短暫複製子檢定中提供ec50<1 nM。 實例109
156732.doc -193- 201211046 >1_((211’63’1333’14&11，1638,2)-2-(7-氟-3-(三氟甲基）喹喏 啉-2-基氧基）-14a-(l_曱基環丙基磺醯基胺甲醯基）516_二 侧氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&,14，14&，15，16，16&-十六氫 環丙并[e]吡咯并[i，2-a][i，4]二氮雜環十五烯_6_基）異噁唑_ 3-曱醯胺 根據貫例107所用之程序，以異噪嗤_3_曱酸替代5_甲基 異惡嗤-3-甲酸來製備標題化合物1〇9。ms(eSI): m/z=809.0 [M+NH4]。 貫例109在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢疋中提供EC5〇<3 nM，在ia_H77背景下使用D168V突變 之短暫複製子檢定中提供EC5〇<25 nM，且在la_H77背景下 使用R15 5K突變之短暫複製子檢定中提供£(：5〇<1 nM。 實例110
(2R,6S,13aS514aR516aS5Z)-2-(7.|L_3.(= ^ f 基氧基)-14a-(l-甲基環丙基續酿基胺f醯基）·5，ΐ6_二側氧 基-1，2,3,5,6,7’8,9，10，11’13&，141扑，15，16163_十六氫環丙 并⑷料并n，2-a][M]二氮雜環十五稀冬基胺基甲酸第 二丁酯 156732.doc •194. 201211046 根據實例10(5所用之程序，以卜曱基環丙烷_丨_磺醯胺替 代環丙烧績醯胺來製備標題化合物m ms(esi): m/z=814.0 [M+NH4]。 實例110在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供ECso介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供eC5。介於25_5〇 nM之 間’且在la-H77背景下使用厌155&突變之短暫複製子檢定 中提供EC50<1 nM。 實例111
啉-2-基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_二 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫 環丙并[ep比咯并[1,2-41^4]二氮雜環十五烯_6_基）_5甲基 異噁唑-3-甲醯胺 根據實例107所用之程序，以實例丨1〇之產物替代實例丄 之產物來製備標題化合物lu。MS (ESI): m/z=823 〇 [M+NH4]。 實例111在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子檢 156732.doc -195- 201211046 定中提供EC50<3 nM，在la-H77背景下使用D168V突變之 短暫複製子檢定中提供EC5Q<25 nM，且在la-H77背景下使 用R155K突變之短暫複製子檢定中提供EC50<1 nM。實例 111亦在犬PK實驗中在以3 mg/kg給藥時提供AUC值為141 pg*h/mL且 F值為 88。 實例112
(211，68，1338，14311，16&8,2)-14&-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-(8-氟-3-(三氟甲基）喹喏啉-2-基氧基）-5,16-二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，163-十六氫環丙并 [e]。比咯并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三 實例112a
8-氟-3-(三氟曱基）喹喏啉-2-醇 在室溫下向ACE可密封管中添加3-氟苯-1，2-二胺（475.99 mg，3.77 mmol)、乙醇（5 ml)及三氟丙酮酸乙酯（0.500 156732.doc -196· 201211046 ml ’ 3·77 mmol)。將該管密封且置於9〇〇c下之油浴中。將 混合物在9〇t下攪拌3小時，冷卻至室溫，且LC/MS顯示 起始二胺及3個新峰。添加更多三氟丙酮酸乙酯（0.2 ml)且 在90 C下授拌混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，且 LC/MS顯示無二胺，而3個新峰中之2個仍存在。濃縮反應 混合物’得到暗色固體’用二氣甲烷/二曱基甲醯胺（3/1， 60 ml)稀釋且用HC1(1 n，2x2〇 ^1)及硫代硫酸鈉水溶液 (0.1 Μ ’ 2x20 ml)洗滌。用二氣甲烷/二甲基甲醯胺（3/1， 2x20 ml)反萃取合併之水層。用水洗滌合併之有機層且濃 縮’得到暗色固體（1.72 g)。將固體溶於丙酮中且添加矽 膠（46 g)。在真空下乾燥混合物，裝載於矽膠管柱上且藉 由急驟詹析法（CH3CN/CHCl3 = l/8、1/6、隨後1/4)純化，得 到標 化合物 112a(474.9 mg，2.046 mmol，產率 54.2%)。 實例112 根據實例106所用之程序，以實例丨1〇&之表物替代實例 106a之產物來製備標題化合物n2eMS (ESI): m/z=800.0 [M+NH4]。 實例112在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供ECS0介於3_2〇 nM之間，在la_H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供介於25巧〇 nM之 間，且在la-H77背景下使用尺1551(：突變之短暫複製子檢定 中提供EC5〇<l nM。 實例113 156732.doc 197- 201211046
]^-((211，68，13&8，14&11，16&8,2)]4&-(環丙基續醯基胺甲醯 基）-2-(8-乳-3-(三I ?基）嗤。若琳冬基氧基）-5，16_二側氧 基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13牡，14，14&，15，1616&_十六氫環丙 并[e]。比嘻并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五稀_6_基）_5_甲基異噁 唾-3_曱醯胺 根據實例107所用之程序，以實例112之產物替代實例 1〇6之產物來製備標題化合物(ESI): m/z=809.0 [M+NH4]。 實例113在U-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供EC50<3 nM ’在u_H77背景下使用D168V突變 之短暫複製子檢定中提供Ec5()<25 nM，且在la_H77背景下 使用R155K突變之短暫複製子檢定中提供eC5〇<1 nM。 實例114
156732.doc -198· 201211046 (211，68，13成1顿，16以，2)-2-(8-氟-3-(三氟甲基）啥》若啉-2-基氧基）-14a-(l-f基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_二側氧 基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&14，14&，15，1616&_十六氫環丙 并4]吡咯并[1，24][1，4]二氮雜環十五烯_6_基胺基甲酸第 三丁酯 根據實例112所用之程序，以丨·曱基環丙烷_丨_磺醯胺替 代環丙烧續酿胺來製備標題化合物114。ms (ESl): m/z=814.0 [M+NH4]。 貫例114在1 a-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供EC5〇介於3-20 nM之間，在ia_H77背景下使用
D168V突變之短暫複製子檢^中提供EC5。介於5G_250 nM 之間，且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢 定中提供EC5〇<l nM。 實例115
Ν-((2Κ,68,1338514αΚ516αδ,Ζ)-2-(8^-3-(，^ f 淋-2-基氧基）-14am環丙基伽基胺甲酿基）_5，16二 側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，i3a，l4l4a，l5i6，i6a_+4 環丙并[_并n，2-a][1，4]二氮雜環十五締…·基)_5·甲基 156732.doc -199· 201211046 異噁唑-3-曱醯胺 根據實例113所用之程序，以實例114之產物替代實例 112之產物來製備標題化合物115。MS (ESI): m/z=806.2 [M+H]。 實例115在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供EC50<3 nM，在la-H77背景下使用D168V突變 之短暫複製子檢定中提供EC5〇<25 nM，且在la-H77背景下 使用R15 5K突變之短暫複製子檢定中提供EC50<1 nM。 實例116
(211，68，13&8，14&11，16&3,2)-14&-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-(3-(1,1-二氟乙基）_7-氟喹喏啉-2-基氧基）-5,16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [ep比咯并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基胺基甲酸第三 丁酯 實例116a
156732.doc -200- 201211046 3-(1，1-二氟乙基）-7-氟喹喏啉-2-醇 根據實例l〇6a所用之程序，以3,3_二氟_2_側氧基丁酸乙 酯替代三氟丙酮酸乙酯來製備標題化合物116a。 實例116 根據實例106所用之程序，以實例丨16&之產物替代實例 106a之產物來製備標題化合物116。MS(ESI): m/z=795.9 [M+NH4]。 實例116在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供ECso介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供ec5Q介於25-50 nM之 間，且在la-H77背景下使用r155ic突變之短暫複製子檢定 中提供EC50<1 nM。 實例117
1^((211’68’13&8’14&11’16&8,2)-14&_(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(3-(1,1-二氟乙基）-7-氟喹喏啉_2_基氧基）_516_二側 氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，143，15，16，16&_十六氫環 丙并[e]n比咯并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6基）5曱基異 噁唑-3 -甲醯胺 156732.doc -201· 201211046 根據實例107所用之程序，以實例i i6之產物替代實例 106之產物來製備標題化合物117。ms(esi): m/z=8〇5 〇 [M+NH4]。 實例117在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供EC50<3 nM，在la_H77背景下使用突變 之短暫複製子檢定中提供EC5〇<25 nM，且在la_H77背景下 使用R155K突變之短暫複製子檢定中提供£(：5〇<1 nM。實 例117亦在犬PK實驗中在以3 mg/kg給藥時提供AUC值為63 gg*h/mL且 F值為 63 » 實例118
(2R’6S’13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-(l，l-二氟乙基）_7_氟唾0若 啉-2-基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺甲醢基）_5，16_二 側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫 環丙并[e]°比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基胺基曱 酸第三丁酯 根據實例110所用之程序，以實例116a之產物替代實例 106a之產物來製備標題化合物118。MS(ESI): m/z=909.9 [M+NH4]。 156732.doc •202- 201211046 實例118在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供EC50>100 nM，在la-H77背景下使用D168V突 變之短暫複製子檢定中提供ECm介於250-1000 nM之間， 且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢定中提 供EC50介於1·1〇ηΜ之間。 實例119
>1-((211，68，13&8，14&11，16&8，乙)-2-(3-(1，1-二氟乙基）_7-氟喹 喏啉-2-基氧基）-14a-(l-曱基環丙基磺醯基胺曱醯基）_516_ 一側氧基_l，2,3,5,6,7,8,9，10,ll，13a，14，14a，15，16，16a-+A 氫環丙并|>]。比咯并[1，24][1，4]二氮雜環十五烯_6_基）_5_曱 基異噁唑-3·甲醯胺 根據實例111所用之程序’以實例1丨8之產物替代實例 110之產物來製備標題化合物119。MS (ESI): m/z=802.2 [M+H]。 實例119在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供EC5〇<3 nM ’在la-H77背景下使用D168V突變 之短暫複製子檢定中提供Ε(：5〇<25 nM，且在la-H77背景下 使用R155K突變之短暫複製子檢定中提供ε(：5〇<1 ηΜβ實 156732.doc •203· 201211046 例119亦在犬PK實驗中在以3 mg/kg給藥時提供Auc值為30 pg*h/mL且 F值為 64。 實例120
N-((2R，6S，13aS’14aR，16aS，Z)-2-(3-(l，i-二氟乙基）_7氟喹 喏啉-2-基氧基）-l4a-(l-曱基環丙基磺醯基胺甲醯基）5，16_
二側氧基-I，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，l3a，14，14a，15，16，16a-+A 氫環丙并[e]吼咯并[l，2-aKl，4]二氮雜環十五烯·6_基）_4 5_ 曱基異噁唑-3-甲醯胺 根據實例119所用之程序，以4,5•甲基異噁唑甲酸替 代5-甲基異噁唑-3-甲酸來製備標題化合物12〇。MS (ESI): m/z=816.3 [M+H]。 貫例120在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供EC50<3 nM，在ia_H77背景下使用D168V突變 之短暫複製子檢定中提供nM，且在la_H77背景下 使用R155K突變之短暫複製子檢定中提供£(：5〇<1 nM。 實例121 156732.doc •204· 201211046
nO^F Γ\Η o
(211’68’13&8，14&尺，16&8,2)-14&-(環丙基續醯基胺甲酿基）_2_ (3-乙基-7-氟喹喏啉_2_基氧基）_5，i6-二側氧基 7’8’9’1〇，11，133，14，143，15，16，16&-十六氫環丙并[6]〇比咯并 [1 ’2-a][l，4]二氮雜環十五稀_6_基胺基曱酸第三丁酯 實例121a
3 -乙基-7 -氟啥。若淋-2-醇 根據實例20a、實例2〇b及實例20c所用之程序，以2-胺 基丁酸曱醋替代2-胺基丙酸乙酯來製備標題化合物121a。 實例121 類似於實例20所用之程序，以實例1213之產物替代實例 20c之產物來製備標題化合物12ι。ms (ESI): m/z=743.1 [M+H]。 實例121在la-H77背景下使用〇168Ε突變之短暫複製子 檢定中提供ECso介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供£(：5()介於5〇_25〇 nM 之間，且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢 156732.doc •205- 201211046 定中提供ECm介於ι·1〇ηΜ之間。 實例122
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉_2_基氧基）_5，16_二側氧基-1，2,3, 5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并1>]吡咯 并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯基）異噁唑_3_甲醯胺 類似於實例3所用之程序，以實例121之產物替代實例1 之產物來製備標題化合物122。MS(ESI): m/z=738.8 [M+H]。 實例122在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供ECso介於20-50 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供ec5Q介於250-1000 ηΜ之間，且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子 檢定中提供EC5〇介於1-ΐθηΜ之間。 實例123 156732.doc -206- 201211046
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-l4a-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉基氧基）_5，16_二側氧基_ 1’2’3’5,6,7,8,9，10，11，133，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 參 [e]比各并[i，2-a][l，4]一氮雜環十五稀_6基）_4 5_二曱基異 噁唑-3-甲醯胺 根據貫例122所用之程序，以4,5_二曱基異噪。坐_3_曱酸 替代異噁唑-3-甲酸來製備標題化合物123。ms(esi): m/z=766.6 [M+H]。 實例123在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供ECm介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供Ec5Q介於50_250 nM # 之間，且在la_H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢 定中提供EC50介於l-ΙθηΜ之間。 實例124
156732.doc -207- 201211046 >^(211’63’13&3’14&11，16&8,2)-14汪-(環丙基磺醯基胺甲醢 基）-2-(3-乙基-7·氟喹喏啉_2_基氧基）_5，16•二側氧基_ 1’2’3’5’6’7’8’9’10’11，13&，14，14丑，15，16，16&_十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）_5_甲基異噁 °坐-3-曱醯胺 根據實例122所用之程序，以5_曱基異噁唑_3_甲酸替代 異°惡°坐-3-甲酸來製備標題化合物124。ms(ESI): m/z=752.9 [M+H]。 實例124在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供ECso介於20-50 nM之間，在U-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供eC5g介於5〇_25〇 nM 之間’且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢 定中提供EC5〇介於l-ΙΟηΜ之間。 實例125
(2R，6S，13aS’14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉-2-基氧 基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺曱醯基）_5，16_二側氧基_ l，2,3,5,6,7’8,9’10，ll，13a，l4，14a，i5，i6，16a_十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-aHl，4]二氮雜環十五烯_6基胺基甲酸第三 156732.doc -208- 201211046 丁酯 根據實例121所用之程序’以1-曱基環丙烷磺醯胺替 代環丙烷磺醯胺來製備標題化合物125。mS(ESI). m/z=757.1 [M+H]。 實例125在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供EC5〇介於3-20 nM之間，在ia_H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供EC5。介於25-5〇 nM之 間，且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢定 中提供EC5〇<l nM。 實例126
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-7·氟喹喏啉-2-基 氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_二侧氧基_ 1’2’3,5,6,7,8,9，10，11,13\14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 各并[1，2-a][l,4]二氮雜環十五烯-6-基）異噁唑-3-甲 醯胺 類似於實例3所用之程序，以實例125之產物替代實例1 之產物來製備標題化合物126。MS(ESI): m/z=752.2 [M+H]。 156732.doc •209- 201211046 實例127
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，z)_2_(3^_7^^_2j 氧基H4a-(1-甲基環丙基糾基胺曱醯基）_5，l6二側氧基 [e]〇比嘻并[1’2-a][1，4]二氮雜環十五稀-6-基）-5-甲基異口惡 唑-3_甲醯胺 根據實例126所用之程序，以5_甲基異鳴^甲酸替代 異嗯嗤-3-甲酸來製備標題化合物127。ms(esi): m/z=766.2 [M+H]。 實例128
(2R,6S513aS514aRJ16aS5Z)-2.(3^^.7.|L〇iD^_2^ 基）-N-(l-甲基環丙基續醯基）·6_(5-甲基 ^ 豢-2-甲醯胺基 5,16-二側氧基_i，2,3,5,6,7,89，1〇1113a 丄 > 隹 xs a 5 ^a5l5,16,16a- 十八氫環丙并[e]吡咯并[l，2_a][i，4]二氣雜環十五烯 156732.doc •210· 201211046 甲醯胺 根據貫例126所用之程序，以$甲基 <。秦_2_甲酸替代異 心坐3甲酸來製備樑題化合物 128 » MS(ESI): m/z=777.2 [M+H]。 實例 129-146 實例129a
(211’6、13&8’14&11，16&8,2)_6-胺基-义(環丙基磺醯基）-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉_2-基氧基）_5，16_二側氧基 1〇’11’13&，14，14旺，15，16，16&-十六氫環丙并[^]吡咯并[1,2_ a][1，4] 一氮雜環十五稀_ i4a-甲醯胺鹽酸鹽 根據貫例2a所用之程序，以實例121之產物替代實例1之 產物來製備標題化合物129a。 用於實例129-146之一般程序 向4 ml小瓶中129a(14 mg’ 0.02 mmol)於DMA中之溶液 中添加溶於DMA中之酸單體（0.025 mm〇1)，隨後添加 HATU(0.025 mmol)於DMA中之溶液’接著添加純三乙胺 (0.4 mmol)。蓋上小瓶且用微波在i5〇°c下處理3〇分鐘。藉 由LC/MS檢查反應，且將反應物濃縮至乾燥。將殘餘物溶 156732.doc • 211- 201211046 於 MeOH:DMSO(l:l v:v，1.5 ml)中，且藉由逆相 HPLC 純 化。 HPLC條件：藉由 Phenomenex Luna C8(2) 5 μιη 10〇Α ΑΧΙΑ管柱（30 mmx75 mm)上之製備型HPLC來純化樣品。 使用甲醇（A)及0.1 %三氟乙酸水溶液（B)之梯度，流動速率 為 50 mL/min(0-0.5 分鐘 20°/。A，0.5-6.0 分鐘線性梯度 20-100°/。八，6.0-7.0分鐘100%八，7.0-8.0分鐘線性梯度100-10% A) °
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(3 -乙基-7-氟喹喏啉-2-基氧基）-536_二側氧基_ 1，2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 a，14,14a，15,16,16a-十六氫環丙并 [e]D比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯6基）_3異丙基異噁 °坐_ 5 -甲酿胺 根據實例129-146所用之一般程序，使用3_異丙基異噁 唑-5-甲酸作為酸單體來製備標題化合物129。MS (ESI): m/z=780.6 [M+H]。 156732.doc •212- 201211046 實例130
(211，68,13&8，14&11,16&8,2)-：^-(環丙基磺醯基）-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉-2-基氧基）-6-(5-曱基呋喃-2-甲醯胺基）-5,16-二側 氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環 丙并[e]吡咯并[l,2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14a-曱醯胺 根據實例129-146所用之一般程序，使用5-曱基呋喃-2-曱酸作為酸單體來製備標題化合物130。MS (ESI): m/z=751.2 [M+H]。 實例131
(2R，6S，13aS，l 4aR，16aS，Z)-N-(環丙基磺醯基）-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉-2-基氧基）-6-(1-曱基-1H-吡唑-3-曱醯胺基）-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,1 0,11,1 3a, 14,14a，15,16,1 6a-十 156732.doc • 213 · 201211046 六氫環丙并⑷料并n，2_a][1，4]二氮雜環十五婦物甲 醯胺 根據實例129-U6所用之一般程序，使用丨_甲基_1Η_< 唑-3-甲酸作為酸單體來製備標題化合物i3i ^ ms (esi): m/z=75l.2 [M+H]。 實例132
氣啥。若琳-2-基氧基）-6-(4-氣笨甲酿胺基）_5，16_二側氧基_ l’2’3’5’6’7’8’9，10，ll，13a，14，l4a，i5，1616a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-Ma曱醯胺 根據實例129-146所用之一般程序，使用4_氟笨甲酸作 為酸單體來製備標題化合物13^ MS (ESI): m/z=765 2 [M+H]。 實例133 156732.doc -214· 201211046
(2R,6S,13aS,UaR,16aS5Z)-N-(i^&^m^)_2_(3 氣喧°若淋_2·基氧基）·5，16·二側氧基仲密唆-4-甲醯胺基）· 1’2’3’5’6’7’8’9’10’11’13&’14，143，151616&_十六氫環丙并 [啦咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五稀物曱醯胺 根據實例129·146所用之-般程序，使用料_4_曱酸作 為酸單體來製備標題化合物133。MS (ESI): m/z=749>2 [M+H]。 實例134
5-環丙基-N-((2R，6S，13aS，14aR，l6aS，Z)-14a-(環丙基磺醯 基胺甲醯基）_2_(3_乙基_7_說啥㈣_2_基氧基）_5，16_二側氧 基-12,3,5,6,7,8,9,10,11,^,14,^,15,16,^-十六氫環丙 并[e]比略并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6基）異噁嗤_3_甲 156732.doc -215. 201211046 醯胺 根據實例129-146所用之一般程序，使用5_環丙基異噁 唑-3-甲酸作為酸單體來製備標題化合物134 ^ MS (ESI): m/z=778.2 [M+H]。 實例135
(211，68，13&8，14&11，16&8,2)-1^-(環丙基磺醯基）_6_(1，3_二甲 基-1H-"比唾-5-甲醯胺基）_2_(3·乙基_7_氟啥。若你_2·基氧基）_
5,16-^-#] ^^-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a5l4314a515,16,16a- 十六氫環丙并[小叫并二氣雜環十五稀物_ 甲醯胺
根據實例129-146所用之一般程序，使用Μ·二曱基_ιη· 。比唾-5-甲酸作為酸單體來製備標題化合物ΐ35。腦卿 m/z=765.2 [Μ+Η]。 實例136 156732.doc -216· 201211046
]^-((211，68，13&3，14&11，1638，乙)-14&-(環丙基磺酿基胺曱醯 基）_2-(3-乙基_7·氟喹喏啉_2_基氧基）_5，16_二側氧基_
[e]比洛并[i，2-a][i，4] 一氮雜環十五稀_6基）_4_甲基售唾 根據實例129-146所用之 甲酸作為酸單體來製傷 m/z=768.2 [M+H]。 〜般程序，使用4-甲基噻唑-5-樑題化合物136。MS (ESI):
實例13 7
(2R,6S, 13aS, 14aR, 16aS,2)^^ , 氣喧0-2-基氧基）-6_(3、氟=基績醯基）-2-(3.乙基十 基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&14^驗酿胺基）_5，16_二側氧 并㈤㈣并[l，2-a][l，4l4a’15’16’16a·十六氣環丙 〜氮雜環十五烯-14a-甲醯胺 156732.doc '217. 201211046 根據實例129-146所用之一般程序，使用3_氟異菸鹼酸 作為酸單體來製備標題化合物137。(ESI): m/z=766.2 [M+H]。 實例13 8
?〇aF
(211’68，13&8，14&11，16&8,2)->^(環丙基磺醯基）_2_(3_乙基_7_ 氟喹喏啉-2-基氧基）-5,16-二侧氧基_6_(β比嗪_2_甲醯胺基）_ l’2,3’5’6’7’8’9’10’ll’13a’l4，l4a l5，1616a•十六氫環丙并 [e]"比洛并[l，2-a][l，4]二氡雜環十五烯-14&- 甲醯胺 根據實例129-丨46所用之一般程序，使用吡嗪_2_曱酸作 為酸單體來製備標題化合物138。MS (ESI): m/z=749 2 [M+H]。 實例139 218· 156732.doc 201211046
(211，68，13&8，14&11，16&8,2)->?-(環丙基磺醯基）-2-(3-乙基-7-氟啥°若啉-2·基氧基）-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-曱醯胺基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-+A 氫環丙并[e]D比咯并[HajD，4]二氮雜環十五烯_Ma_T 醯胺 根據實例129-146所用之一般程序，使用5-曱基-1H-吡 °坐-3-曱酸作為酸單體來製備標題化合物139。MS (ESI): m/z=751.3 [M+H]。
實例140
(211，68，13&3，14&11，16还8,2)-：^-(環丙基磺醯基）-2-(3-乙基-7- 氟喹喏啉-2-基氧基）-6-(1-曱基-1 Η-吡唑-5-甲醯胺基）_5，16· 二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a- + 156732.doc -219· 201211046 六氫環丙并[e]n比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14a-甲 酿胺 根據實例129-146所用之一般程序，使用1 _甲基_ 1 H_ n比 °坐-5-甲酸作為酸單體來製備標題化合物wo。MS (ESI): m/z=751.2 [M+H]。 實例141
甲基-1Η-°比。坐-3 -甲醯 (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-丨 胺基）-2-(3-乙基·7-氣七若琳_2·基氧基）*(環丙基項醯基）_ 5，16·二側氧基 十六氫環丙并[e]料并二氮雜環十五稀·A· 甲醯胺 根據實例129-146所用之一般程序，使用i 5 _甲基 °比嗤-3-甲酸作為酸單體來製備標題化合 ° 物 141。MS (ESI): πι/ζ=765·2 [M+H]。 實例142 156732.doc •220· 201211046
(2尺’68，1城14&11，16&3’2)-1<[-(環丙基磺醯基）_2_(3_乙基_7_ 氣喹嗜琳-2-基氧基）-6-(5-甲基Dtb嘻_2_甲酿胺基）_5，16_二側 丙并[ep比洛并[ι，2·^，4]二氮雜環十五烯-14&甲醯胺 根據實，-146所用之—般程序，使用5·甲基。比嗪_2_ 甲酸作為酸單體來製備標題化合物142。MS (Esi): m/z=763.2 [Μ+Η] 〇 實例143
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)|(hM^)_2_(3_Q_7_ 敦啥嗜琳-2-基氧基）-6♦氟苯甲酿胺基）-5，ι6_二側氧基_ 1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&151616&十六氫環丙并 [e]比口各并[1，2-丑][1，4]_氡雜環十五稀_14&_甲醯胺 156732.doc <21· 201211046 根據實例129-146所用之一般程序，使用3-氟苯曱酸作 為酸單體來製備標題化合物143。MS (ESI): m/z=765.2 [M+H]。 實例144
义((211，68，13&8，14&11，16&8,7)-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉_2_基 氧基）-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_二側氧基_ I’2’3’5’6’7,8,9，10，ll，13a，14，l4a，i5，16，16a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）_夂甲基異噁 °坐-5 -甲醢胺 根據實例129-146所用之一般程序，使用3_甲基異噁唑_ 5-甲酸作為酸單體來製備標題化合物144 ^ Ms m/z=752.2 [Μ+Η] 〇 實例145 156732.doc -222· 201211046
(211，63，13&8，14&11，1638,2)-]^-(環丙基磺醯基）_2_(3_乙基_7_ 氟喹喏啉-2-基氧基）-6-(2-氟笨曱醯胺基）_5，16_二側氧基-1’2,3,5’6’7,8,9，10，11，133，14，14丑，15，16，16&_十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14&_甲醯胺 根據實例129-146所用之一般程序，使用2_氟苯甲酸作 為酸單體來製備標題化合物145 » MS (ESI): m/z:=765.2 [M+H]。
實例146
(2R，6S，13aS，14aR，16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉-2-基氧 基）-N-(環丙基磺醯基）_6_(5·甲基噻吩_2-曱醢胺基）-5,16-二 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫 環丙并[e]«比咯并二氮雜環十五烯-14a-曱酿胺 根據實例129-146所用之一般程序，使用5-甲基噻吩-2- 156732.doc •223 - 201211046 曱酸作為酸單體來製備標題化合物。MS (ESI): m/z=767.2 [M+H] 〇 實例 147-159 實例147a
(211’68，1338，14&11，16&8,2)-6-胺基-2-(3-乙基-7_氟喹喏啉-2-基氧基）-Ν-(1-甲基環丙基磺醯基）_516_二側氧基 6,7,8,9，10，11，13&，14，14玨，15，16，16&-十六氫環丙并[6]»比咯并 [1’24][1，4]二氮雜環十五烯_14心甲醯胺鹽酸鹽 根據實例129a所用之程序’以實例125之產物替代實例 121之產物來製備標題化合物147a。 用於實例147-1 59之一般程序 向4 ml小瓶中147a(13 mg，0.02 mmol)於DMA中之溶液 中添加溶於DMA中之酸單體（0.025 mm〇1)，隨後添加 HATU(0.025 mmol)於DMAf之溶液，接著添加純三乙胺 (0.4 mmoip蓋上小瓶且用微波在15〇它下處理3〇分鐘。藉 由LC/MS檢查反應，且將反應物濃縮至乾燥。將殘餘物溶 於MeOH:DMSO(l:l v:v，u ml)中’且藉由逆相肌c純 化0 156732.doc -224- 201211046 HPLC條件：藉由 Phenomenex Luna C8(2) 5 μιη 10〇A AXIA管柱（30 mmx75 mm)上之製備型HPLC來純化樣品。 使用甲酵（A)及0.1%三氟乙酸水溶液（B)之梯度，流動速率 為 50 mL/min(0-0.5 分鐘 20°/。A，0.5-6.0 分鐘線性梯度 20-100%入，6_0-7.0分鐘100%八，7.0-8.0分鐘線性梯度1〇〇_ 10% A) » 實例147
>1-((211，68，13成14311，16&3，乙)-2-(3-乙基-7-氟4。若琳-2-基 氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺曱醯基）_5，16_二側氧基_ 1，2,3,5,6’7’8,9，10’11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氩環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）噻唑·4_曱醯胺 根據貫例147-1 59所用之一般程序，使用嘆唾_4_曱酸作 為酸單體來製備標題化合物147。MS (ESI): m/z=768.；2 [M+H]。 實例148 156732.doc -225 · 201211046
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉-2-基 氧基）-14a-(l-曱基環丙基磺醯基胺甲醯基）-5，16-二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，133，14,14&,15，16，16&-十六氫環丙并 [e]吼咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基）-3-異丙基異噁 唑-5-曱醯胺 根據實例147-159所用之一般程序，使用3-異丙基異噁 唑-5-甲酸作為酸單體來製備標題化合物148。MS (ESI): m/z=794.2 [M+H]。 實例149
F
(2R，6S，13aS,14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉-2-基氧 基）-6-(1-甲基-1Η-»比唑-3-甲醯胺基）-N-(l-曱基環丙基磺醯 基）-5，16-二側氧基-l,2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16, 156732.doc -226- 201211046 環十五烯- 16a-十六氫環丙并[e]吡咯并二氮雜 14a-甲酿胺 -甲基_1H-吡 0 MS (ESI): 根據實例147-159所用之一般程序，使用上 唑-3-甲酸作為酸單體來製備標題化合物U9 m/z=765.2 [M+H] »
實例15〇
基）-N-(卜甲基環丙基磺醯基）_5，16_二側氧基_6_(嘧啶_4_曱 酿胺基）-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13已，14，14汪，15，16,16&-十六氫
%丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14&_甲醯胺 根據實例147-159所用之一般程序，使用嘧啶_4_甲酸作 為酸單體來製備標題化合物15(^ Ms (ESI): m/z=763.3 [M+H]。 實例151 156732.doc -227- 201211046
5-環丙基->^-((211，68，13&8，14&11,1638,2)-2-(3-乙基-7-氟喹 喏啉-2-基氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-+A 氫環丙并[ep比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基）異噁 唑-3-甲醯胺 根據實例147-159所用之一般程序，使用5-環丙基異噁 唑-3-曱酸作為酸單體來製備標題化合物151。MS (ESI): m/z=792.2 [M+H]° 實例151在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供EC5〇介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供ec5G<25 nM，且在 la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢定中提供 EC50介於1-10 nM之間。 實例152 156732.doc -228· 201211046
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS,Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉-2-基 氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺曱醯基）-5,16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10,ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l,2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-基）-4-曱基噻唑-5- 曱醯胺 根據實例147-159所用之一般程序，使用4-甲基噻唑-5-甲酸作為酸單體來製備標題化合物152。MS (ESI): m/z=782.2 [M+H]。 實例153
(2R，6S，13aS,14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉-2-基氧 基）-N-(l-曱基環丙基磺醯基）-5，16-二側氧基-6-(吡嗪-2-曱 醯胺基）-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11,13&，14,14&,15，16，16&-十六氫 156732.doc -229- 201211046 環丙并[e]吡咯并n，2_a][1，4]二氮雜環十五烯Ha·甲醯胺 根據實例147-159所用之一般程序，使用吡嗪_2_甲酸作 為酉文單體來製備標題化合物153。MS⑺SI》m/z=761：2 [M+H]〇 實例154
(211，68，13&8，14&11，1633,2)-2-(3-乙基_7-氟喹喏啉-2-基氧 基）-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-曱醯胺基）旧_(1_甲基環丙基磺醯 基）-5,16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，l〇，ll，13a，14，14a,15， 16，16&-十六氫環丙并4]吡咯并[12_4[14]二氮雜環十五 稀-14a-曱酿胺 根據實例147-159所用之一般程序，使用5_曱基-1H_吡 唑-3-甲酸作為酸單體來製備標題化合物154。MS (ESI): m/z=765.2 [M+H]。 實例155 156732.doc •230 201211046
F
(2R,6S’ 13aS, 14aR, 16aS，Z)-2-(3 -乙基-7-氟啥。若琳_2-基氧 基）-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-曱醯胺基）曱基環丙基磺醯 基）-5,16-二側氧基_l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14,14a，15， 16，16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[i，2-a][i，4]二氮雜環十五 烯-14a-曱醯胺 根據實例147-159所用之一般程序，使用1 _曱基_ 1H_吡 °坐-5-甲酸作為酸單體來製備標題化合物155。MS (ESI): m/z=765.2 [Μ+Η] 〇
實例156
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3 -乙基-7-氣喧 〇若琳 _2_臭 氧基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺曱醯基）-5，16-二側氧基 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并 156732.doc •231 · 201211046
根據實例147-159所用之一般程序，使用3甲基異噁唑_ 5-甲酸作為酸單體來製備標題化合物156。MS (ESI): m/z=766.2 [M+H]。 實例157
(211，65，13&5，14&11，16&3,2)-2-(3-乙基-7_氟喹喏啉_2-基氧 基）-6-(2-氟苯甲醯胺基）-Ν-(1-曱基環丙基續酿基）_5,16-二 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15,16,16&-十六氫 環丙并[e]°比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14&_甲醯胺 根據實例147-159所用之一般程序，使用2-氟苯甲酸作 為酸單體來製備標題化合物157。MS (ESI): m/z=779.2 [M+H]。 實例158 156732.doc • 232 - 201211046
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-7-氟喹喏啉-2-基 氧基）-14a-(l-曱基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_二側氧基_
I,2’3’5’6,7,8’9’10，ll’13a，l4，l4a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]°比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯·6基曱基噻唑 甲酿胺 根據實例147-159所用之一般程序，使用5_曱基噻唑_2_ 甲酸作為酸單體來製備標題化合物158 ^ MS (ESI): m/z=782.2 [M+H]。 實例159
5-乙基-N-((2R，6S,13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-6*-7-aut^ 啉-2-基氧基）-14a-(l-曱基環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_二 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14汪，15，16，16&-十六氫 156732.doc 233 · 201211046 環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6基）異噁唑_ 3-甲醯胺 根據實例147-159所用之一般程序，使用5_乙基異噁唑_ 3-甲酸作為酸單體來製備標題化合物159。MS (ESI): m/z=780.2 [M+H] ° 實例160
(211，68，13&8，14311，16&8,2)-14&-(環丙基磺醯基胺曱醯基）_2-(3-乙基-8-氟喹喏啉_2_基氧基）_5，16_二侧氧基-mu 7,8,9，10，11’13&，14，143，15，16，16&-十六氫環丙并〇]吡咯并 [l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基胺基甲酸第三丁酯 實例160a
3_乙基-8-氟喧若琳-2-醇 根據實例121 a所用之程序，以丨,2_二氟_3_硝基苯替代 1,3-二氟-2-硝基笨來製備標題化合物16〇a。 實例160 根據實例121所用之程序，以實例16〇&之產物替代實例 156732.doc 201211046 121a之產物來製備標題化合物16〇。ms(ESI): m/z=760.0 [M+NH4]。 實例160在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供ECw介於20-50 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供ec5Q介於50-250 nM 之間，且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢 疋中k供EC50介於l-i〇nM之間。 實例161 一
1^_((211’68，13&8，143&，16&8,2)-14&-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉_2_基氧基）_5，16_二側氧基」，^
5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，10&-十六氳環丙并|>]吡咯 并H，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）異噁唑_3_甲醯胺 根據實例122所用之程序，以實例16〇之產物替代實例 121之產物來製備標題化合物16ι。MS(ESI): m/z=738 2 [M+H]。
實例161在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供ECso介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供eC5q介於5〇_25〇 nM 156732.doc -235 - 201211046 之間，且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢 定中提供EC50介於1-lOnM之間。 實例162
>1-((2尺，68，13&8，14&11，1638^)-14&-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉·2_基氧基）·5，16-二側氧基_ l’2’3’5’6’7’8’9’10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6·基）_5_甲基異噁 唑-3-曱醯胺 根據實例161所用之程序，以5_甲基異噁唑_3_甲酸替代 異。惡°坐-3-曱酸來製備標題化合物μ】。ms(ESI): m/z=752.2 [M+H]。 實例162在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢疋中知·供ECso介於3-20 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供eC5G介於5〇_25〇 之間’且在la-H77背景下使用R155K突變之短暫複製子檢 定中提供EC”介於1-ΙθηΜ之間。 實例163 156732.doc -236· 201211046
N-((2R’6S’13aS’14aR’16aS，Z)_i4a-(環丙基磺醢基胺甲醯 基）-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉_2_基氧基）_5，16_二側氧基_ _ I2’3’5’6’7’8’9’10’11，13、14，％! 5,16,16a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）·4,5二曱基異 °惡°坐-3 -甲醯胺 根據實例161所用之程序，以4,5_二甲基異噁唑·％甲酸 替代異噁唑-3-甲酸來製備標題化合物163。MS(ESI): m/z=766.2 [M+H] ° 實例163在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供EC5〇<3 nM，在la-H77背景下使用D168V突變 φ 之短暫複製子檢定中提供ECS0介於25-50 nM之間，且在la_ H77背景下使用尺155〖突變之短暫複製子檢定中提供 EC5〇<l nM 〇 實例164 156732.doc -237- 201211046
(2H’6S’13aS’14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉-2-基氧 基）-14a-(l-甲基環丙基磺醯基胺曱醯基）_5，16_二侧氧基_ I’2’3’5’6’7’8’9’10’ll，i3a，i4，l4a，15，16，16a-十六氫環丙并 [ep比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基胺基甲酸第三 丁酯 根據實例160所用之程序，以丨·甲基環丙烷4•磺醯胺替 代環丙烧磺醯胺來製備標題化合物16p MS(ESI): m/z=774.1 [M+NH4]。 實例164在la-H77背景下使用D168E突變之短暫複製子 檢定中提供ECm介於20-50 nM之間，在la-H77背景下使用 D168V突變之短暫複製子檢定中提供ec5g介於50_25〇 nM 之間，且在lb-N背景下使用R155K突變之短暫複製子檢定 中提供EC50介於l-ΐθηΜ之間。 實例 165-167 實例165a 156732.doc -238· 201211046
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,2)-6-^l.-N-(if 1¾ ^ ^ ^ 1. )-2-(3- 乙基-8-氟嗟嗜嘛_2_基氧基）516二側氧基_12,3,5,6,7， 8’9’10’11’13&，14，14&，15，1616&_十六氫環丙并[6]〇比咯并 [1，2-&][1，4]二氮雜環十五烯_14&_甲醢胺鹽酸鹽 根據實例2a所用之程序，以實例i 6〇之產物替代實例i之 產物來製備標題化合物l6Sa。 用於實例165-167之一般程序 向4 ml小瓶中165a(13 mg’ 0.02 mmol)於DMA中之溶液 中添加溶於DMA中之酸單體（0_025 mmol)，隨後添加 HATU(0.025 mmol)於DMA中之溶液，接著添加純三乙胺 (〇_4 mmol)。蓋上小瓶且用微波在150°c下處理3〇分鐘。藉 由LC/MS檢查反應，且將反應物濃縮至乾燥。將殘餘物溶 於 MeOH:DMSO(l:l v:v，1.5 ml)中’且藉由逆相 HPLC 純 化。 HPLC條件：藉由 Phenomenex Luna C8(2) 5 μιη ΙΟΟΑ ΑΧΙΑ管柱（30 mm><75 mm)上之製備型HPLC來純化樣品。 使用甲醇（A)及0.1%三氟乙酸水溶液（B)之梯度，流動速率 為 50 mL/min(0-0.5 分鐘 20% A，0.5-6.0 分鐘線性梯度 ΙΟ- ι 56732.doc -239- 201211046 100% A，6.0-7.0分鐘 100% A，7_0·8.0分鐘線性梯度 100 10% A)。 實例165
(2尺，68，1338，14&尺，1638,2)-：^-(環丙基磺醯基）-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉-2-基氧基）-6-(5-甲基噻吩-2-甲醯胺基）_5,16-二側 氧基-1,2’3,5,6,7,8,9，10，11，13丑，14，143，15，16，16&-十六氫環 丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14&_甲醯胺 根據實例165·167所用之—般程序，使用5-曱基嗟吩-2-甲酸作為酸單體來製備標題化合物165〇 MS (ESI): m/z=767.2 [M+H] » 實例166
156732.doc -240- 201211046 (2R，6S，13aS，14aR，l 6aS，Z)-N-(環丙基磺醯基）-2-(3-乙基-8- 氟喹喏淋-2-基氧基）-6-(5-甲基n比嗪_2_甲醯胺基）_5, 二側 氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，138，14，14&，15，16，16&-十六氫環 丙并[ep比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-丨“-甲醯胺 根據實例165-167所用之一般程序，使用5_甲基吡嗪_2_ 曱酸作為酸單體來製備標題化合物166。MS (ESI): m/z=763.2 [M+H]。 實例167
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2_(3-乙基-8-氟喹喏啉_2-基氧基）-5,16-二側氧基_ l’2,3’5,6’7’8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]比13各并[i，2-a][l，4] 一氮雜環十五稀-6-基）嗟唾-2 -甲醯胺 根據貫例16 5 -16 7所用之一般程序，使用。塞。坐_ 2 _曱酸作 為酸單體來製備標題化合物167。MS (ESI): m/z=755.3 [M+H]〇 實例 168-185 實例168a 156732.doc •241 · 201211046
(211，68，13&3，14&11’1以8,2)-6-胺基-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉-2-基氧基）-Ν-(1-曱基環丙基磺醯基）_5，16_二側氧基 6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并|^]吡咯并 [1，2-&][1，4]二氮雜環十五稀_14&-甲酿胺鹽酸鹽 根據貫例165a所用之程序，以實例164之產物替代實例 160之產物來製備標題化合物168a。 用於實例16 8 -1 8 5之一般程序 向4 ml小瓶中168a(13 mg，0.02 mmol)於DMA中之溶液 中添加溶於DMA中之酸單體（0.025 mm〇1)，隨後添加 HATU(0.025 mmol)於DMA中之溶液，接著添加純三乙胺 (0.4 mmol)。蓋上小瓶且用微波在150〇c下處理3〇分鐘。藉 由LC/MS檢查反應，且將反應物濃縮至乾燥。將殘餘物溶 於 MeOH:DMSO(l:l v:v，1.5 ml)中，且藉由逆相 HPLC 純 化。 HPLC條件：藉由Phenomenex Luna C8(2) 5 μιη 100A ΑΧΙΑ管柱（30 mmx75 mm)上之製備型HPLC來純化樣品。 使用甲醇（A)及0.1%三氟乙酸水溶液（b)之梯度，流動速率 為 50 mL/min(0-0.5 分鐘 20% A，0.5-6.0 分鐘線性梯度 20-100% A’ 6.0-7.0分鐘 100% A，7.0-8.0分鐘線性梯度 100- 156732.doc -242- 201211046 10% A) 〇 實例168
(2匕68’13以’14&心16以，2)-2-(3_乙基_8_氟喹喏啉_2_基氧 基）_6-(5-甲基-ΐΗ_吡唑·3_曱醯胺基）_Ν_( )κ Τ暴i衣丙基磺醯 基）-5，16-二側氧基· 16，16a·十六氫環丙并[e]0比咯并[❻耶⑷二氮雜環十五 烯-14a-曱醯胺 根據實例168-185所用之一般程序，使用5•甲基_iH吡 坐曱作為酸單體來製備標題化合物168。MS (ESI): m/z=765.3 [M+H]。 實例169
156732.doc -243 - 201211046 氧基M4a-(1·甲基環丙基_基胺甲醯基）_5，i6二侧氧基_ [e]°比略并[1，2-a][1，4]二氮雜環十五稀-6-基）異。惡唾-3-甲 酸胺 根據實例168-185所用之—般程序，使用異。惡。坐-3-甲酸 作為酸單體來製備標題化合物169。奶（ESI): _=752 2 [M+H]。 實例17 0
(2尺’68，13&8，14&11，1638,7)-6-(1，5-二甲基_11_1_吡唑-3_曱醯 胺基）-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉_2·基氧基）_N_(1甲基環丙基 續酿基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a， 15，16，16a-十六氫環丙并[e]吼咯并二氮雜環十 五烯-14a-甲醯胺 根據實例16 8 -18 5所用之一般程序’使用1，$ _二曱基_ 1 h_ 吡唑-3-甲酸作為酸單體來製備標題化合物17〇。MS (ESI): m/z=779.2 [M+H]。 156732.doc •244· 201211046 實例171
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉-2-基氧 基）-6-(1-曱基-1H-吡唑-5-曱醯胺基）-N-(l-甲基環丙基磺醯 基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a， 15，16，16&-十六氫環丙并4]吡咯并[1，2-&][1,4]二氮雜環十 五烯-14a-甲醯胺 根據實例168-1 85所用之一般程序，使用1-甲基-1H-吡 唑-5-甲酸作為酸單體來製備標題化合物171。MS (ESI): m/z=765.2 [M+H]。
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉-2-基氧 基）-N-(l -曱基環丙基績酿基）-5,16-二側氧基_6_(,咬_4_甲 156732.doc -245- 201211046 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,145l4a,15,16,16a-+„ I, 環丙并[十比略并n，2-a][1，4]二氮雜環十五稀抓甲酿胺 根據實例168-185所用之-般程序，使用料冬甲酸作 為酸單體來製備標題化合物17h Ms (ESI” m/z=763 2 [M+H]。 實例173
(况68，13叫她，16成2：)_2_(3_乙基_8_|^。若琳_2_基氧 基）-6-(4-氟苯甲醯胺基）_N_(1_甲基環丙基磺醯基）_5，ι6_二 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，163-十六氫 環丙并[e]D比咯并n，2_a][1，4]二氮雜環十五烯_14&_曱醯胺 根據實例168-185所用之一般程序，使用4_氟苯甲酸作 為酿單體來製備標題化合物173。MS m/z=779.：2 [M+H]。 實例174 156732.doc -246- 201211046
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉_2-基氧 基）-6-(3-氟異菸鹼醯胺基）_N-(1-曱基環丙基磺醯基）-5,16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a- + 六氫環丙并[ep比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-14a-曱 醯胺 根據實例168-185所用之一般程序，使用3-氟異菸鹼酸 作為酸早體來製備標題化合物174。MS (ESI): m/z=780.2 [M+H]。 實例175
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基-8-氟喹喏啉-2-基氧 基）-6-(2-氟笨曱醯胺基）-Ν-(1-曱基環丙基磺醯基）-5，16-二 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫 156732.doc •247- 201211046 環丙并[e]»比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_i4a-曱醯胺 根據實例168-185所用之一般程序，使用2-氟苯甲酸作 為酸單體來製備標題化合物175。MS (ESI): m/z=779.2 [M+H]。 實例176
5-環丙基 _^<[-((211，68，13&8，14311，16&8，乙)-2-(3-乙基-8-氟喹 °右啉-2-基氧基）-i4a-(l-曱基環丙基磺醯基胺曱醯基）_5，16_ 二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六 氫環丙并[e]吡咯并二氮雜環十五烯_6•基）異噁
«坐-3 -甲醯胺 根據實例168-185所用之一般程序，使用5_環丙基異噁 坐3曱&作為酸單體來製備標題化合物Kg。(ESI): m/z=792.2 [M+H] » 實例177 156732.doc -248· 201211046
(2R,6SJ13aS,14aR516aSJZ)-2-(3^&.8-|Ltt〇.〇u 基）-6-(1-甲基-IH-n比嗅-3_曱醯胺基）N_(1_甲基户_基氧 # *)-5，16·二側氧基
w ，A4，i4a 1 S 16，16a_十六氫環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮s，， 環十五 烯-14a-曱醯胺 根據實例168-185所用之一般程序，使用卜甲基_1H-吡 。坐-3-甲酸作為酸單體來製備標題化合物177 ^ ms (ESI): m/z=765.2 [M+H]。 實例178
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-乙基 _8-氟喹喏啉-2-基氧 基）-N-(l-曱基環丙基磺醯基）-5,16-二側氧基-6-(吡嗪-2-曱 醯胺基）-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫 156732.doc -249- 201211046 環丙并[e]吡咯并n，2_ani，4]二氮雜環十五烯·i4a_曱醯胺 根據實例168-185所用之一般程序，使用吡嗪_2_甲酸作 知酸單體來製備標題化合物178。Ms (ES& m/z=763 2 [M+H] 實例179
5-乙基-：^-((211，68，13&8，14311，16&8，乙）-2-(3-乙基-8-說喧喏 琳-2-基氧基）-14a-(l -甲基環丙基續酿基胺曱醯基）_5，16_二 側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，133，14，14&,15，16，16&-十六氫 環丙并[e]»比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）異噁唑· 3-甲醯胺 根據實例16 8 -18 5所用之一般程序，使用5 _乙基異。惡唾_ 3-甲酸作為酸单體來製備標題化合物179。MS (ESI): m/z=780_2 [M+H]。 實例18 0 156732.doc -250- 201211046
N-((2R,6S513aS,14aR516aS}2)-2-(3-^
氧基）-14a-(l·甲基環丙基續酿基胺甲醯基）_5，16•二側氧基_ 1，2,3,5,6,7,8,9，10’11，13&，14，14&，15，1616&-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）_5甲基噻唑·2_ 甲酿胺 根據實例168-1 85所用之一般程序，使用5_甲基噻唑_2_ 曱酸作為酸單體來製備標題化合物18〇。MS (ESI): m/z=782.2 [M+H]。 實例181
N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3 -乙基-8-氟啥 〇若琳-2-基 氧基）-14a-(l -曱基環丙基確酿基胺甲酿基）_5，i6-二側氧基 1，2,3’5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 156732.doc -251 - 201211046 [e]« 比咯并[i，2-a][l，4]二氮雜 環十五烯-6-基）-4-甲基噻唑-5- 甲釀胺 根據實例168-185所用之 甲酸作為酸單體來製備 m/z=782.2 [M+H]。 〜般程序，使用4-曱基噻唑-5-榡題化合物181。MS (ESI): 實例182
氧基）-l4a-(l-曱基環丙基磺釀基胺曱醯基）5^6^側氧基_ 1’2’3’5’6’7’8’9’10’11’133，14，14&，15，16，16卜十六氫環丙并 |>]°比洛并[1，24][1’4]二氮雜環十五稀_6_基）11塞11坐_2_甲醯胺 根據實例168-185所用之—般程序，使用噻唑_2_曱酸作 為酸單體來製備標題化合物182。Ms (ESI): m/z=768 2 [M+H] 〇 實例183 156732.doc -252. 201211046
(211，68，13^，14&11，16^，2)-2_(3_乙基_8_氟喧嗅咐_2基氧 基）-N-(1-曱基環丙基確酿基）_6_(5_甲基噻吩_2·甲醯^基）_
5，16-二側氧基 ，14，l4a，15，16，16a- 十六氫環丙并[e]吡咯并n，2-a][1，4]二氮雜環十五烯心仏― 甲醯胺 根據實例168-1 85所用之一般程序，使用5_甲基噻吩_2_ 曱酸作為酸單體來製備標題化合物183。MS (ESI): m/z=781.2 [M+H]。 實例184
(2尺，68，13汪8，14珏11，1633^)-2-(3-乙基_8-敦啥°若啉-2-基氧 基）-N-(l-曱基環丙基磺醯基）-6-(5-甲基"比嗪-2-曱醯胺基）-5，16-二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，1〇，11，13&，14，14&，15，16，16汪- 156732.doc -253 - 201211046 十六氮環丙并[e]料并Π,ΜΠ〆]二氣雜環十五稀-i4a 曱酿胺 根據實例168-185所用之一般程序，使用5_甲基吡嗪_2 甲酸作為酸單體來製備標題化合物184。ms (esi) 111/2=777.2 [Μ+Η] 〇 實例185
(211，68，13&8，14311，16以^)-2-(3-乙基-8_氟喹喏啉_2_基氧 基）-N-(1-甲基環丙基續酿基）_6_(5-曱基呋喃_2甲醯胺基）_ 5,5,6,738,9,10,1 1 513&ϊ14,14&,15,16,16a- 十六氫環丙并[e]吡咯并Ha^’4]二氡雜環十五烯_ι4&_ 曱醯胺 根據實例168-185所用之一般程序，使用5_甲芙咬喃_2 曱酸作為酸單體來製備標題化合物18s。MS (ESI) m/z=765.2 [M+H]。 實例186
156732.doc -254- 201211046 (28,411)-2-((111，28)-1-(乙氧基羰基）_2_乙烯基環丙基胺甲醯 基）·4_羥基吡咯啶_ 1 _甲酸第三丁酯 在〇C下向攪拌之N-Boc·羥基脯胺酸（78 g)、hatu(128 g)及EtOAc(558 g)之漿料中添加二異丙基乙胺（65 g)。45分 鐘後，將含有曱苯磺酸乙烯基環丙基銨（1〇〇 g)、二異丙基 乙胺（65.0 g)及EtOAc(366 g)之溶液添加至活化酯溶液中。 在10°C下3小時後，過濾反應漿料且用8 kg)沖洗 所得濾餅。用10% NaCl水溶液（5x770 g)洗滌所得濾液。過 濾、含有產物之有機層，在減壓下濃縮，用Et〇Ac(450 g)稀 釋’隨後再次過濾。測得含有最終產物之溶液的檢定產率 為 85%。
(2S，4R)-2-((lR，2S)-l-(乙氧基羰基）-2-乙烯基環丙基胺曱醯 基）-4-(4-硝基苯甲醯基氧基）。比咯啶曱酸第三丁酯 在l〇°C下向攪拌之（2S，4R)-2-((lR，2S)-l-(乙氧基羰基）-2-乙烯基環丙基胺曱醯基）-4-羥基吡咯啶-1-曱酸第三丁酯 (1.69 kg)、4-二曱基胺基吡啶（28_0 g)、二異丙基乙胺（946 g)及EtOAc(4.82 kg)之漿料中添加對硝基苯甲醯氣（1·06 kg) 於丑〖〇八(；（3.48让8)中之溶液。在10。(：下2.5小時後，將反應 物冷卻至5°C且藉由添加水（1.85 kg)來淬滅。分離所得各 層，且用1.0 N HC1水溶液（3.75 kg)、10% KHC03水溶液 156732.doc -255 - 201211046 (2x2.8 kg)、水（3.1 kg)及 10% NaCl水溶液（3.1 kg)洗滌有機 層。再次用1.0 N HC1水溶液（1.88 kg)、1〇% KHC03水溶液 (4.2 kg)、Η20(1·5 kg)及 10% NaCl水溶液（2x755 g)洗滌有 機層。在減壓下濃縮有機層，用EtOAc(5.6 kg)稀釋，隨後 再次濃縮。用EtOAc(10.0 kg)稀釋所得油狀物，過濾，隨 後濃縮。添加EtOAc(l 0.0 kg) ’隨後濃縮所得溶液，得到 7.9 kg物質。測得含有產物之溶液的檢定產率為98〇/〇β
氣化（28,4尺)-2-((111，23)-1-(乙氧基羰基）_2-乙烯基環丙基胺 甲醯基）-4-(4-硝基苯甲醯基氧基）D比咯錠 在〇°C下向攪拌之乙醇溶液中添加乙醯氯（丨77 kg)。將 所得溶液陳化30分鐘。隨後在10〇c下將（28,411)_2_ ((lR，2S)-l-(乙氧基羰基）-2-乙稀基環丙基胺甲醯基）_4_(4_ 硝基苯甲醯基氧基）吡咯啶-1·甲酸第三丁酯（2 34 kg)於 EtOAc(8.3 6 kg)中之溶液添加至酸性乙醇漿料溶液中。使 反應在io°c下進行1小時，升溫至^它，保持在該溫度 小時，隨後升溫至20°C。18小時後，將EtOAc(8.35 kg)添 加至反應器中且過渡所得漿料。用已冷卻至之 EtOAc(8.35 kg)沖洗濾餅。將標題化合物置於4〇它下之真 空烘箱中，以移除殘餘溶劑（2.1 kg，產率1 〇〇〇/〇)。 156732.doc -256- 201211046 Ο
4-硝基苯甲酸第三丁氧基羰基胺基）壬_8_ 婦酿基）-5-((lR，2S)-l -(乙氧基羰基）-2-乙烯基環丙基胺曱 酿基）β比略咬-3 -基酯 在0°C下向氣化（28,411)-2-((111，23)-1-(乙氧基羰基）-2-乙 稀基環丙基胺曱醯基）-4-(4-硝基苯甲醯基氧基）》比咯錠 (2·05 kg)、（s)-2-(第三丁氧基羰基胺基）壬-8-烯酸（1.42 kg)、Et〇Ac(5_93 kg)及ΝΜΡ(4·1 kg)之漿料中添加二異丙 基乙胺（2.1〇 kg)。將丙烷膦酸酐（1.72 kg)於EtOAc(3.83 kg) 中之溶液裝至反應混合物中。將反應溶液之溫度調節至 5 C，保持30分鐘’隨後調節至20°C。45分鐘後，用
EtOAc(20.5 kg)稀釋反應物，隨後用水（20.5 kg)淬滅。分 離所得各層且用0.2 N HC1水溶液（20.5 kg)洗滌有機層。分 離各層’且用50/〇仙11(：03水溶液（31.〇1^)、50/〇他€：1水溶 液（2x10.5 kg)洗滌有機層’隨後在減壓下濃縮。用 EtOAc(l0.0 kg)稀釋所得油狀物，隨後過濾。在減壓下濃 縮濾液’隨後用甲苯（5·0 kg)稀釋。將溶液濃縮成油狀 物，用曱苯（5.0 kg)稀釋，隨後再次濃縮。用曱苯（7 2 kg) 稀釋該油狀物且過濾，得到標題化合物（2.87 kg，產率 94.9%)於曱苯中之溶液。 156732.doc •257- 201211046
4-硝基苯曱酸（3R，5S)-5-(第三丁氧基羰基（（1R)-1_(乙氧基 羰基）-2-乙烯基環丙基）胺甲醯基）-l-((S)-2-(第三丁氧基羰 基胺基）壬-8-稀醯基）《·比洛咬-3-基酉旨 向4-硝基苯甲酸（3R,5S)-l-((S)-2-(第三丁氧基羰基胺基） 壬-8-烯醯基）-5-((lR)-l-(乙氧基羰基）-2-乙烯基環丙基胺 甲醯基）吡咯啶-3-基酯於曱苯中之溶液（26.7% w/w，38.0 g 溶液’ 10.2 g基質.）中裝入曱苯（7.7 mL)及4-二甲基胺基"比 啶（370 mg)。隨後經5分鐘時間添加二碳酸二第三丁酯 (4.95 g)與甲苯（10 mL)之混合物，且加熱混合物至4〇。〇。 在40°C下授拌反應物2小時’此時混合物冷卻至室溫且用 曱苯（30 mL)稀釋。將有機混合物用10〇/〇 kh2P〇4水溶液（50 ml)萃取兩次’隨後用水（50 mL)萃取。在下一步驟中按原 樣使用有機層’但藉由HPLC分析（11.4 g，產率98%)。
(211，68，1鈍116&8^)-6-(第三丁氧基羰基胺基）_2_(4_硝基苯 曱醯基氧基）-5,16-二側氧基-2,3,5,6,7,8,9，10，ll，l3a，14， 156732.doc -258- 201211046 14&，16，16&-十四氫環丙并|^]吡咯并[1，24][1，4]二氮雜環十 五婦-14a，15(lH)-二甲酸15-第三丁基14a-乙酯 向含有兩個冷凝器、氮入口管、溫度探針及攪拌棒之 100 L二頸燒瓶中裝入甲苯（37 6 kg)且升溫至⑼它。經4小 時添加氣化（1,3-二菜基咪唑啶_2_亞基）（5_(N，N_二曱基胺磺 醯基）-2-異丙氧基苯亞甲基）釕（VI)(15 g)於甲苯（4 kg)中之 溶液。同時，經4小時添加4-硝基苯曱酸（3r，5S)-5-(第三丁 氧基羰基（（丨尺)·1·(乙氧基羰基）-2-乙烯基環丙基）胺甲醯 ® 基）4-(0)-2-(第三丁氧基羰基胺基）壬-8-烯醯基比咯啶·3_ 基酯（1 kg)於甲苯（4 kg)中之溶液。兩種溶液均在保持溫度 在6〇t下的同時裝入。經3〇分鐘添加另一批於甲苯（1 kg) 中之催化劑（3 g)。隨後將濾醇（FUter〇1)(54〇 g)及咪唑（54 g)裝入反應混合物中且使反應物冷卻至環境溫度並持續12 小時》過濾混合物以移除固體且使其通過AKS 6碳墊。用 曱苯（2 kg)沖洗該墊。在減壓下蒸發溶劑至體積為5 L。在 _ 裝入異丙醇（36 kg)的同時蒸餾溶液，使體積恆定，隨後用 異丙醇稀釋至10 L。加熱漿料至6(rc以使固體溶解，隨後 冷卻至55 C。在55。(：下向溶液中加入晶種且使其以每小時 2C之速率冷卻至35°C，隨後以每小時5〇c之速率冷卻至 20 C。在20 C下再攪拌漿料12小時，隨後過濾且以冷 IPA(2 L)洗滌。在烘箱中於5〇t下乾燥固體隔夜（183 kg， 純度99%，產率61%)。 156732.doc - 259· 201211046
4-曱基苯磺酸（211，68，13&8，14&11，16&8,2)-14&-(乙氧基幾基）_ 2-(4-硝基苯甲醯基氧基）-5，16-二側氧基_1，2,3,5,6,7,8,9，10, 11,13&,14,143,15,16,16&-十六氮環丙并[6]17比略并[12_ a][l，4]一氮雜環十五稀-6-敍 向（2尺，63，13&8，14311，1638，乙)-6-(第三丁氧基羰基胺基）_ 2-(4-硝基苯甲酿基氧基）_5，i6-二側氧基_2,3,5,6,7,8, 9，10，ll，13a，14，14a，16，16a-十四氫環丙并[e] 11比咯并[12_ a][l，4]二氮雜環十五稀-14a，15(1 H)-二甲酸15 -第三丁基 14a-乙酯（1768 g)溶於二氣甲烷（1〇.6 l)中之溶液中添加三 氟乙酸（5400 g)。將溶液升溫至4〇。〇並持續6小時，隨後藉 由在真空下蒸館而濃縮。添加2-曱基四氫吱喃（9 L)且藉由 蒸鐵移除（再重複兩次）。裝入2-曱基四氫呋喃（13.3 L)與曱 基第三丁基醚（13.3 L)之混合物，且用20%磷酸氫二鉀之水 溶液（3 5.4 L)萃取所得溶液。分離之後，用水（8 9 L)萃取 有機層。藉由在真空下蒸餾使溶劑變成2·甲基四氫呋喃。 最終溶劑含量為11.9 L。經6小時將此溶液裝入對甲苯磺酸 單水合物（461 g)與乙腈（24.7 L)之混合物中。藉由過濾分 離產物’且用乙腈洗滌濾餅並在5〇。(：下真空乾燥（1582 g， 產率90%)。 156732.doc •260· 201211046 o2n f° g
(211’68’13&8，14&11’1638,2)-6-(5-甲基異噁唑-3-甲醯胺基）_ 2-(4-硝基苯甲醯基氧基）_516_二側氧基_12,3,5 6,7,8,9， 10’11，13&，14’14&，15，16，16&-十六氫環丙并[6]吡咯并[12_ | a][l，4]二氮雜環十五烯_14&_甲酸乙酯 在 下向 4-曱基苯磺酸（2R 6s，13aS，14aR，16aS z) i4a_ (乙氧基羰基）-2-(4-硝基苯甲醯基氧基）_5，16_二側氧基_ 1’2’3’5’6’7’8’9’10’11’13还’14，14&，15，16，16&_十六氫環丙并 [e]吼咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_銨（153 kg)、5_甲 基異噁唑-3-甲酸（327 g)&NMP(4.74 kg)之溶液中添加二異 丙基乙胺（996 g)。將丙烷膦酸酐（817 g)於Et〇Ac(817 g)及 NMP(3.16 kg)中之溶液裝入反應混合物中。使反應在$〇c φ 下進行30分鐘，隨後升溫至20。(：且再陳化1小時。用 IPAc(10.5 kg)及2-甲基四氫呋喃（10·5 kg)稀釋反應溶液。 先後用水（23.7 kg)、1.0 M H3P04水溶液（2x7.5 kg)、水（7.9 kg)、5% NaHC03 水溶液（7.5 kg)及用 10。/〇 NaC1水溶液 (2χ7.5 kg)洗務經稀釋之反應溶液β在減壓下濃縮有機溶 液，用THF(12 kg)稀釋，隨後過濾。濃縮有機溶液至體積 為5 L ’隨後與THF(30 kg)共蒸餾至最終體積為5 用 THF(2.5 kg)稀釋該溶液。測得含有產物之溶液的檢定產率 為 96.5%(1.35 kg)。 156732.doc -261 - 201211046
(211，63，14&11，16&8,2)-2-羥基_6_(5_甲基異噁唑_3_甲醯胺 基）-5,16-二側氧基 16a-十六氫環丙并[e]吡咯并二氮雜環十五烯_ 14a-甲酸乙酉旨 向（2R，6S，14aR，16aS，Z)-6-(5-曱基異噁唑-3-曱醯胺基）_2_ (4-硝基苯曱醯基氧基）_5，16_二側氧基mm M，l〇’ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并[e]吡咯并 [l，2-a][l，4]二氮雜環十五稀_14&·甲酸乙酯之溶液（64 6 g溶 液’於THF中之15.5% w/w溶液，10 g起始物質）中添加 THF(34 mLp隨後將溶液冷卻至〇°C且逐滴添加〇 $ M LiOH溶液（33.8 mL)，保持溫度低於5°C。1小時後，用二 氣甲烷（150 mL)稀釋反應物，且以1 N HC1(50 mL)中和。 萃取有機層且用5% NaHCO3(50 mL)洗滌兩次並用5% NaC1 水溶液（50 mL)洗滌一次。在減壓下蒸發二氣曱烧層且用 THF(41 g)稀釋，得到溶液。藉由HPLC分析指示標題化合 物之產量為7.8 g(100%)。
156732.doc -262- 201211046 (2R，6S，14aR，16aS，Z)-2-羥基-6-(5-曱基異噁唑-3-甲醯胺 基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16, 16a-十六氫環丙并[e]e比洛并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五稀- 14a-甲酸 在 〇°C 下向（2R，6S，14aR，16aS，Z)-2-羥基-6-(5-甲基異療 唑-3-甲醯胺基）-5,16-二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9, 10，1 l，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并[e] °比洛并[12-a][M]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯於THF中之溶液（625 g，16。/。w/w，10 g起始物質）及曱醇（33 mL)中添加ι〇〇/。 UOH水溶液（14.3 g，3當量），保持溫度低於l〇°C。在i〇°C 下攪拌溶液22小時，隨後用二氣曱烷（150 mL)稀釋。先後 用1 N HC1(100 mL)與水（100 mL)萃取反應混合物。藉由蒸 顧使溶劑變成乙腈。最終乙腈含量為約70 mL。將乙腈中 之漿料加熱至50。(：並持續4小時，隨後使其冷卻至環境溫 度並持續12小時。過滤衆料且用乙腈（2〇 mL)洗蘇渡餅， 隨後在50。(：下於真空中乾燥（標題化合物為8 5 g，純度 86% ’ 產率 77%)。
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(7-氟-3-(三氟曱基）唾 口若琳_2_ 基氧基）-6-(5-甲基異噁唑-3·曱醯胺基）_5，16-二側氧基-156732.doc •263- 201211046 ，’3,5,6,7,8,9,10,1 l，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并 [e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14&曱酸 將（211，68，13心，14&11，1638,2)-2-羥基-6-(5-甲基異噁唑_3_ 甲醯胺基）-5，i6-二側氧基 133’14，143，15，16，16心十六氫環丙并|>]吡咯并[1，23][1，4] 二氮雜環十五稀]4a-曱酸（55」g)溶於二甲亞礙（楊社) 中且逐滴添加第三丁醇鉀於THF中之溶液（1 〇 M，25〇 mL)，保持溫度低於3〇〇c。將所得溶液經3〇分鐘添加至％ 氯-6-氟-2-(三氟曱基）喹喏啉（3〇 6 g)於二甲基甲醯胺（551 mL)中之/谷液中，同時保持溫度低於〇。匚。授拌3 〇分鐘後， 將反應物用2-曱基四氫呋喃（1200 mL)稀釋，用磷酸（1〇25 g)淬滅，且最終用水（12 00 mL)稀釋。分離各層且以2_曱基 四氫呋喃（600 mL)萃取下層》合併有機層且用水萃取兩次 (每次12〇0 mL)。濃縮有機層，追加乙腈，且用乙腈將最 終體積調節至約2.5 L。將漿料升溫至8〇°c，冷卻至室溫， 且過濾。用乙腈沖洗固體且在50。(：真空下乾燥（68·7 g，產 率 86%)。
N-((2R,6S, 13 aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-(環丙基項酿基胺甲酿 基）-2-(7-氟-3-(二氟甲基）啥》若琳-2-基氧基）_5,16-二側氧 156732.doc •264· 201211046 基 1’2,3,5,6’7,8,9，10，11，13114，143，1516163_十六氫環丙 并[e]料并n，2_a]⑽二氮雜環十五烯_6基）_5甲基異嗔 。坐-3-甲醯胺 向授摔之 基）喹嗜啉-2-基氧基）-M5_甲基異噁唑_3_曱醯胺基）5,i心 ^側氧基十六 氫環丙并[e]吡咯并[U-aHM]二氮雜環十五烯]4a·甲酸 (5.13 g^NMP(12.9 g)之溶液中添加羰基二咪唑μ邑）於 NMP(7.7 g)中之浴液。3〇分鐘後，將環丙基續酿胺（m g) 於ΝΜΡ(5·13 g)中之溶液添加至反應混合物中。冷卻溶液 至5 C，隨後將DBU(4.0 g)裝入反應混合物中。使反應進 行15小時，隨後用乙酸異丙酯（IpAc)(335 g)及孓甲基四氫 呋喃（33.5 g)稀釋。用 2.0 M H3P〇4水溶液（51.3 g)、2.〇 Μ h3po4、h2o、i〇% NaC1水溶液的5:3:1溶液（總體積為5〇 mL)、水（5x25 g)洗滌有機溶液，隨後藉由蒸餾濃縮至乃 mL。用IPAc(25.0 g)稀釋有機溶液，隨後藉由蒸餾濃縮回 至25 mL。將此過程重複3次。用ipac( 108 g)稀釋經濃縮之 含有產物之溶液’過濾’隨後再次濃縮至25 mL。蒸顧含 有產物之溶液，藉由添加乙醇（106 g)來保持恆定體積。隨 後添加乙醇（35 mL)。隨後將水（3.0 g)添加至產物溶液中， 且將混合物加熱至80°C，隨後經12小時冷卻至2〇°c。過淚 漿料且用乙醇（10 mL)沖洗濾餅。在真空下乾燥濾餅，得 到呈白色結晶固體狀之產物（4.64 g，產率79%) : ijj nmr (400 MHz，DMSO-D6) δ ppm 11 · 14 (s，1 H)，9.02 (s 1 H) 156732.doc -265 - 201211046 8.69 (d, 7=6.7 Hz, 1 H), 8.27 (dd, 7=9.1, 5.9 Hz, 1 H), 7.79 (dd, /=9.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.72 (td, 7=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.95 (br s, 1 H), 5.61 (q, 7=8.5 Hz, 1 H), 5.12 (t, 7=9.5 Hz, 1 H), 4.65 (d, /=11.7 Hz, 1 H), 4.50 (t, 7=8.2 Hz, 1 H), 4.38-4.28 (m, 1 H), 3.96 (dd, /=11-3, 2.4 Hz, 1 H), 2.96-2.88 (m, 1 H), 2.69-2.55 (m, 2 H), 2.52-2.44 (m, 1 H)，2.42 (s，3 H)，2.31 (q，/=8.7 Hz，1 H)，1.96 (q，《/=11.4 Hz, 1 H), 1.77-1.66 (m, 1 H), 1.63-1.56 (m, 2 H), 1.45-1.28 (m，5 H)，1.27-1.16 (m，2 H)，1.15-0.95 (m，4 H)。LC-MS (ESI): m/z=792.2 [M+H]。 實例187
5-氟-2-硝基苯基二胺基甲酸二-第三丁酯 向5-氟-2-硝基苯胺（10 g)及二曱基吡啶-4-胺（0.16 g) 於2_Me-THF(l4〇 mL)中之溶液中逐滴添加含二碳酸二第三 丁醋（28·0 g)之2_Me_THF(6〇 mL)，且在室溫下攪拌反應物 隔夜。完成後’用水萃取反應物兩次（每次5〇 MgSCU乾燥溶液且濃縮，得到淡黃色固體（22.纟 100%) 〇 mL)。用 g，產率
NHBoc no2 156732.doc 201211046 5-氣-2-硝基苯基胺基甲酸第三丁酯 向5-氟-2-硝基苯基二胺基甲酸二-第三丁酯（1〇 g)於 DCM( 100 ml)中之溶液中添加三氟乙酸（32 mL)。攪拌反 應混合物1.5小時，隨後用]sraHC03飽和水溶液（50 mL)萃取 反應混合物兩次。隨後用鹽水（5〇 mL)萃取有機層《將有 機層蒸發至乾燥且追加THF，得到產物（7.2 g，產率 100%) °
2-胺基-5_氟苯基胺基甲酸第三丁酯 將阮尼（Raney)錄之漿料（W.R. Grace 2800，30.6 g計算 乾重）添加至含有THF(3 L)之2加侖帕爾攪拌壓力反應器 (Parr stirred pressure reactor)中。添加 5-氟-2-硝基苯基胺 基甲酸第三丁酯（102 g)。將容器密封、清洗且以氫氣加壓 至約30 psig。在環境溫度（20°C )下劇烈授拌混合物，同時 根據需要供應30 psig下之氫氣。檀拌16小時後，將容器排 氣並用氮氣清洗。過濾產物混合物以移除催化劑，使用 THF(1 L)沖洗反應器及催化劑濾餅。在真空下移除溶劑。 添加庚烷（510 mL)且將混合物加熱至5(TC並持續1小時， 隨後緩慢冷卻至0°C。過濾固體且用冷庚烷（100 mL)洗條 並在50°C下真空乾燥（分離之產物76.7 g，純度87%，產率 73%) 〇 F3C H0
F .267- 156732.doc 201211046 7-H-3-(三氣甲基）啥。若琳_2-醇 將2-胺基-5-氟苯基胺基曱酸第三丁酯（30.5 g)、甲苯 (300 mL)、三乙胺（34.1 g)及3,3,3-三氟-2-側氧基丙酸乙酯 (69.5 g)裝入反應器中且升溫至63°C並持續14小時，隨後 冷卻至環境溫度。添加5% NaOH水溶液（390 mL)，攪拌， 沈降’隨後分離下層。用另一批5% NaOH水溶液（130 mL) 萃取有機層。向合併之NaOH水溶液層中裝入2-甲基_ THF(390 mL)及濃鹽酸（77.9 g)，保持溫度低於25。(：。混合 各層，沈降且分離。分離酸性水層，且用水（260 mL)萃取 有機層。分離各層且過滤有機層以移除不溶性物質。藉由 蒸餾將溶劑轉換成甲苯來分離產物（總共使用M L曱苯）。 將最終漿料短暫地升溫至80°C，隨後冷卻-l〇°C且過濾、。 用甲苯（128 mL)洗滌濾餅’隨後在60°C下真空乾燥。向粗 固體中添加乙醇（3 50 mL)且升溫至回流以溶解固體。將溶 液冷卻至室溫且藉由蒸餾濃縮至總體積為約27〇 mL。隨後 經30分鐘添加水（250 g)。過濾漿料且用冷（1:1)乙醇：水 (2x60 mL)洗滌β在60°C下真空乾燥固體（26.1 g，產率 83%) °
3 -氣-6 -氟- 2- (三氟曱基）喹嗟琳 組合7-說_3-(三氟曱基）啥》若琳-2-醇（24.1 g)與p〇ci3 (158.1 g)且升溫至i〇(rc並持續12小時。將反應混合物冷 卻至室溫且以乙腈（1〇4 mL)稀釋。向另一容器中裝入水 156732.doc •268- 201211046 (320 g)及乙腈（124 g) ’隨後冷卻至1 〇β經1小時將反應 混合物添加至乙腈/水混合物中。將漿料冷卻至丨〇 並持 續30分鐘’隨後將其過濾且用2:i(v/v)水：乙腈（3X65 mL)洗 滌濾餅。在50°C下真空乾燥固體並持續14小時（24.7 g，產 率 95%)。
0H
(28,411)-2-((111，28)-1-(乙氧基羰基）_2-乙烯基環丙基胺甲醯 基）-4-羥基吡咯啶-1-曱酸第三丁酯 在〇°C下向攪拌之N-Boc·羥基脯胺酸（78 g)、HATU(128 g)及EtOAc(558 g)之漿料中添加二異丙基乙胺（65 g)。45分 鐘後，將含有甲笨磺酸乙烯基環丙基銨（丨〇〇 g)、二異丙基 乙胺（65.0 g)及EtOAc(366 g)之溶液添加至活化酯溶液中。 在10°C下3小時後’過濾反應漿料且用Et〇Ac(2 L)沖洗所 得濾餅。用10°/。NaCl水溶液（5x770 g)洗滌所得濾液。過濾 含有產物之有機層，在減壓下濃縮成油狀物（產率85%p 0
(2S，4R)-2-((lR,2S)-l-(乙氧基羰基）-2-乙烯基環丙基胺甲醯 基）-4-(4-硝基苯曱醯基氧基）吡咯啶-丨·甲酸第三丁酯 在5°C下向（2S,4R)-2-((lR，2S)-l-(乙氧基羰基）-2-乙烯基 156732.doc -269- 201211046 環丙基胺曱醯基）-4-羥基0比略咬-1-甲酸第三丁酯（90.0 g)、 4-二甲基胺基°比啶（1.5 g)、二異丙基乙胺（39 5 “及 EtOAc(180 mL)之混合物中添加對硝基苯曱醯氣（49.9 g)於 EtOAc(310 mL)中之溶液。在5°C下1小時後，將反應物升 溫至室溫。15小時後，將反應物冷卻至室溫，且再添加對 硝基苯曱醯氯（8.6 g)、二異丙基乙胺（u 〇 g)&Et〇A(^7〇 mL)至反應溶液中。在5°C下4.5小時後，藉由添加水（9〇 mL)來淬滅反應。分離所得各層，且用丨.〇 n HC1水溶液 (180 mL)、10% KHC03 水溶液（2x135 g)、水（150 mL)及 10% NaCl水溶液洗滌有機層。將含有產物之有機層濃縮成 油狀物（產率99%)。
氯化（23,411)-2-((111，28)-1-(乙氧基羰基）_2-乙烯基環丙基胺 曱醯基）-4-(4-硝基苯甲醯基氧基）η比咯錠 在〇°C下向攪拌之乙醇溶液中添加乙醯氯（5.7g)。將所得 溶液陳化30分鐘。隨後在⑺它下將 (乙氧基羰基）-2-乙烯基環丙基胺甲醯基）_4_(4_硝基苯甲醯 基氧基）吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（75 g)於EtOAc(3〇 mL)中 之溶液添加至酸性乙醇漿料溶液中。使反應在1(rc下進行 1小時，升溫至15。(：並持續1小時，隨後升溫至2〇°c。ι6小 時後，將EtOAc(30 mL)添加至漿料中且過濾所得漿料。用 156732.doc -270- 201211046 已冷卻至0°C之Et〇Ac(3〇 mL)沖洗濾餅。將標題化合物置 於43°C下之真空烘箱中’以移除殘餘溶劑（6 9 g，產率 100%) 〇
• 4_硝基苯曱酸（3^^)-^((8)-2-(第三丁氧基羰基胺基）壬_8_ 烯醯基）-5-((lR，2S)-l-(乙氧基羰基）-2-乙烯基環丙基胺曱 醯基）°比洛咬-3-基酯 在〇°C下向氣化（2S，4R)-2-((lR，2S)-l-(乙氧基魏基）_2•乙 烯基環丙基胺甲酿基）-4-(4-确基苯甲酿基氧基）D比洛錠（3 4 g)、（S)-2_(第三丁氧基羰基胺基）壬_8_稀酸（212 g)、 EtOAc(66 mL)及NMP(66 mL)之漿料中添加二異丙基乙胺 (34 g)。將丙烷膦酸酐（37_2 g)於EtOAc(40 mL)中之溶液裝 至反應混合物中。將反應溶液之溫度調節至4ec，保持30 分鐘，隨後升溫至20°C。14小時後，用EtOAc(250 mL)稀 釋反應物’隨後用水（170 mL)淬滅。分離所得各層且用〇. 2 N HC1水溶液（330 mL)洗滌有機層。分離各層且用go/。 NaHCCb水溶液（330 mL)洗滌有機層。分離各相，隨後經 矽藻土過濾濕有機溶液，用5%鹽水溶液萃取兩次（每次33〇 g)，隨後在減壓下濃縮。用EtOAc(500 mL)稀釋所得油狀 物，隨後過濾。在減壓下將濾液濃縮成油狀物（49.1 g，產 156732.doc •271 201211046 率 100%)。
4-硝基苯曱酸（3R，5S)-5-(第三丁氧基羰基（（1RM (乙氧其 羰基）-2-乙烯基環丙基）胺甲醯基）-l-((S)-2-(第=τ氛* μ —Ί乳基数 基胺基）壬-8-烯醯基）吡咯啶-3-基g旨 向4-硝基苯甲酸（3R，5S)-卜((S)-2-(第三丁氧基幾基胺基） 壬-8-烯醯基）-5-((lR)-l-(乙氧基羰基）_2-乙稀基環丙基胺 曱醯基）吡咯啶-3-基酯（10.2 g)於甲苯（34 g)中之溶液中裝 入4-二曱基胺基吡啶（3 70 mg)。隨後經5分鐘時間添加二碳 酸二第三丁酯（4.95 g)與甲苯（10 mL)之混合物，且加熱混 合物至40°C。在40°C下攪拌反應物2小時，此時將混合物 冷卻至室溫且用曱苯（30 mL)稀釋。將有機混合物用1〇% ΚΗζΡ〇4水溶液萃取兩次（每次5〇 ml)，隨後用水（5〇瓜卩萃 取。將有機層蒸發成油狀物（11 4 g ’產率98%)。
(2R’6S，14aR，16aS，Z)-6-(第三丁氧基羰基胺基）_2·(4_硝基苯 156732.doc •272- 201211046 曱醯基氧基）-5,16-二側氧基_2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14， 14a，16，16a-十四氫環丙并[e]吡咯并[u-aHu]二氮雜環十 五稀-14a，15(lH)-二甲酸15-第三丁基14a-乙酯 將含有甲苯（140 mL)之燒瓶升溫至。經4小時添加 氣化（1，3-二菜基咪唑啶_2_亞基）（5_(N，N_二甲基胺磺醯基）_ 2-異丙氧基苯亞甲基）釕（vi)(41 mg)於曱苯（15 mL)中之溶 液及4-硝基笨甲酸（3R，5S)-5-(第三丁氧基羰基⑴幻-丨·（乙 氧基羰基）-2-乙烯基環丙基）胺曱醯基）(第三丁氧 基羰基胺基）壬-8-烯醯基）吼咯啶_3_基酯（1〇 g)於曱苯（46 mL)中之溶液。4小時後，裝入濾醇〇 7 g)及咪唑（17〇 mg) 且使反應冷卻至室溫隔夜。過濾混合物且在真空下蒸發濾 液。使產物自曱笨/庚烷（1/5 v/v)中結晶，乾燥後得到固體 (9.3 g，產率 93%)。
4-甲基苯磺酸（2R，6S，13aS,14aIl，16aS，Z)-14a-(乙氧基羰基）-2-(4-石肖基苯甲酿基氧基）_5，16_二側氧基_1，2,3,5,6,7,8,9， 10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[12_ a][l，4]二氮雜環十五稀_6_銨 向（211’68，13&3，14311，16&8，乙)-6-(第三丁氧基羰基胺基）_
156732.doc -273 201211046 10，ll，13a，14，14a，16，16a-十四氫環丙并[e]吡咯并[l 2_ a][M]二氮雜環十五烯- 二甲酸15-第三丁基 14a-乙酯（25.6 g)溶於二氯甲烷（150 mL)中之溶液中添 _丨·、 I乙酸（71.6 g)。將溶液升溫至4〇°c並持續6小時，隨後藉 由在真空下蒸餾而濃縮。添加曱基第三丁基醚及2_甲基四 氫吱味（各130 mL)且藉由蒸餾來蒸發。裝入2_曱基四氫咬 嚼（190 mL)與甲基第三丁基醚（19〇 mL)之混合物，且用 20%磷酸氫二鉀之水溶液（46〇 mL)萃取所得溶液。分離之 後，用水（120 mL)萃取有機層。藉由在真空下蒸餾且用2_ 甲基四氫呋喃替換，使溶劑變成2_曱基四氫呋喃。最終溶 劑含量為約160 mL。將此溶液裝入對曱苯磺酸單水合物 (6.0 g)與乙腈（320 mL)之混合物中。藉由過滤分離產物， 且用乙腈洗滌濾餅，隨後在咒工下真空乾燥（2〇 3 g，產率 89%)。
〇2XV 0
(2R’6S，13aS，14aR，i6aS，z)_6-(5_ 甲基異噁唑 _3 甲醯胺 基）-2-(4-硝基笨曱醯基氧基）_5，16_二側氧基 ，，’ ’10’1 ’13&’14，143，15，16，16&-十六氫環丙并[6]11比洛并 [l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_14a甲酸乙酯 156732.doc •274- 201211046 在 5°C 下向 4-曱基苯磺酸（2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a_ (乙氧基羰基）-2-(4-硝基苯甲醯基氧基）-5,16-二側氧基_ 1’2,3,5,6,7,8,9，10，11，13丑，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 [e]吡咯并[i，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-6-銨（9.95 g)、5-甲 基異噁唑-3-甲酸（2.12 g)及ΝΜΡ(30·0 g)之溶液中添加二異 丙基乙胺（6.5 g)。將丙烷膦酸酐（5.3 g)於EtOAc(5.3 g)中之 溶液及NMP( 10 mL)裝入反應混合物中。使反應經14小時 升溫至室溫。用2-Me-THF(150 mL)稀釋反應溶液。先後用 水（150 mL)、1·0 M H3P04 水溶液（2x50 mL)、水（50 mL) ' 5% NaHC03水溶液（50 mL)及 10% NaCl水溶液（2x50 mL)洗 滌經稀釋之反應溶液。有機溶液經MgS04乾燥，過濾，隨 後在減壓下濃縮，接著與THF(200 mL)共蒸餾。添加 THF ’且過濾含有產物之溶液並蒸發成油狀物（8.5 g，產 率 93%)。
OH
(2R，6S，14aR，16aS，Z)-2-羥基-6-(5-曱基異噁唑-3-甲醯胺 基）-5，16-二側氧基 _i，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，l3a，14，14a， 15，16，16&-十六氫環丙并(^]<1比哈并[1，2_&][1，4]二氮1雜環十 五烯-14a-甲酸乙酯 在 0。0 下向（2R，6S，14aR，16aS，Z)-6-(5 -甲基異0惡0坐 _3 -曱醯 胺基）-2-(4-硝基笨甲醢基氧基）μ-二側氧基- 156732.doc -275 - 201211046 1，2,3’5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并 [e]"比洛并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_i4a-曱酸乙酯（10 g) 於丁1^(11〇1111〇中之溶液中添加〇5 14 1^011溶液（33.8 mL) ° 1小時後，用二氣甲烷（15〇 mL)稀釋反應物，且以1 N HC1(50 mL)中和。萃取有機層且用5% NaHCO3(50 mL) 洗滌兩次並用5% NaCl水溶液（50 mL)洗滌一次。在減壓下 將二氣甲烷層蒸發成油狀物（8.〇 g，產率1 〇〇〇/〇)。
OH
(2R，6S，14aR，16aS，Z)-2-羥基-6-(5-曱基異噁唑-3-甲醯胺 基）-5，16-二側氧基-l，2,3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15, l6，16a_十六氫環丙并[e]°比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五 浠-14a-曱酸 在 〇°C 下向（2R，6S，14aR，16aS，Z)-2-羥基-6-(5-甲基異噁 。坐-3-甲酿胺基卜5」6·二側氧基心，2,3,5,6,7,8,9“。，^， φ 133，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并[6]吡咯并[1，2_&][14] 一氮雜環十五烯-14a-曱酸乙酯（10 g)於THF(52 g)及曱醇 (33 mL)中之溶液中添加10% LiOH水溶液（14.3 g)。在1(rc 下攪拌溶液22小時，隨後用二氯甲烷（150 mL)稀釋。先後 用1 N HC1(100 mL)與水（100 mL)萃取反應混合物。藉由蒸 餾使溶劑變成乙腈且使產物結晶。最終乙腈含量為約7〇 將漿料加熱至5〇<t並持續4小時，隨後使其冷卻至環 156732.doc •276· 201211046 境溫度並持續12小時。過濾漿粗B m 用乙腈（20 mL)洗滌滤 餅，隨後在50°C下真空乾燥< ν g ’純度86%，產率 77%) 〇
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(7 & 既-3-(三氟曱基）喹喏啉_2- 基氧基）-6-(5-甲基異噁唑-3-甲航& 甲酿胺基）·5，16-二側氧基- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a κ , ，15，16，16&-十六氫環丙并 [ep比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜搭丄 乳雜環十五烯-14a-曱酸 將（2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-^A^ ^ Z趣基-6-(5-甲基異噁唑-3- 曱醯胺基）-5，16-二側氧A t 〇 乳基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11， ⑴^^以…—十六氫環丙并㈨吼洛并山以叩，4] 二氮雜環十五烯-14a-甲酸（15.2 g)溶於二甲亞砜（122 mL) 中且逐滴添加第三丁醇鉀於THF中之溶液（1 〇 M，68 8 mL) ’保持溫度低於3〇°c。在〇°c下將所得溶液經3〇分鐘添 加至3-氣-6·氟-2-(三氟曱基）喹喏淋（8.3 g)於二甲基甲醯胺 (152 mL)中之溶液中。攪拌30分鐘後，將反應物用2-甲基 四氫呋喃（330 mL)稀釋，用磷酸（29.1 g)淬滅，且最終用水 (441 mL)稀釋。分離各層且以2-甲基四氫呋喃（165 mL)萃 取下層。合併有機層且用水萃取雨次（每次330 mL)。濃縮 有機層，追加乙腈，且用乙腈將最終體積調節至約900 156732.doc • ΤΠ · 201211046 mL。將漿料升溫至8(rc，冷卻至〇〇c，且過濾。用乙腈 (100 mL)沖洗固體且在5(rc下真空乾燥（195 g，產率 84%) 〇
1^-((211，68，13&8’14&11，16&8,2)-14&-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-(7-氟-3-(三氟曱基）喹喏啉_2_基氧基）_5，16_二側氧 基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙 并[e]°比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_6_基）_5•甲基異噁 唑-3-甲醯胺 向攪拌之（2R，6S，I3aS，14aR，16aS，Z)-2-(7-氟-3-(三氟曱
基）喹喏啉-2-基氧基）-6-(5-甲基異噁唑_3_曱醯胺基）_5，16_ 二側氧基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&_十六 氫環丙并[e]吡咯并[l，2_a][1，4]二氮雜環十五烯_14&甲酸 (5·13 g)及NMP(12.9 g)之溶液中添加羰基二咪唑（1 83幻於 NMp(7.7 g)中之溶液》30分鐘後，將環丙基磺醯胺（1 81幻 於NMP(5.13 g)中之溶液添加至反應混合物中。冷卻溶液 至5C，隨後將DBU(4.〇 g)裝入反應混合物中。使反應進行 I5小時，隨後用乙酸異丙酯（IpAc)(33 5 §)及2_甲基四氫。夫
喃（33_5 g)稀釋。用 2_0 M H3P04水溶液（51.3 g)、2.〇 M H3P04、H2〇、ι〇% ^^水溶液的5:3:1溶液（總體積為μ 156732.doc ·278_ 201211046 mL)、水（5><25 g)洗滌有機溶液，隨後藉由蒸餾濃縮至25 mL。用IPAc(25_0 g)稀釋有機溶液’隨後藉由蒸餾濃縮回 25 mL。將此過程重複3次。用IPAc(108 g)稀釋經濃縮之含 有產物之溶液，過濾，隨後再次濃縮至25 mL ^蒸館含有 產物之溶液，藉由添加乙醇（106 g)使體積恆定。隨後添加 乙醇（35 mL)。隨後將水（3.0 g)添加至產物溶液中，且將混 合物加熱至80°C ’隨後經12小時冷卻至2〇t ^過濾毁料且 用乙醇（10 mL)沖洗濾餅》在真空下乾燥濾餅，得到呈白 色結晶固體狀之產物（4.64 g ’產率79%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.14 (s, 1 Η), 9.02 (s, 1 Η), 8.69 (d，《7=6.7 Hz，1 H)，8.27 (dd，*/=9.1，5,9 hz, 1 h)，7.79 (dd， J=9.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.72 (td, 7=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.95 (br s, 1 H), 5.61 (q, J=8.5 Hz, 1 H), 5.12 (t, J=9.5 Hz，1 H)，4.65 (d，J=ll_7 Hz，1 h)，4.50 (t，/=8.2 Hz，1 H)，4.38-4.28 (m，1 H)，3.96 (dd，《7=11.3, 2.4 Hz，1
H), 2.96-2.88 (m, 1 H), 2.69-2.55 (m> 2 H), 2.52-2.44 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.31 (q, /=8-7 Hz, i H), 1.96 (q, J=UA Hz，1 H)，1.77-1.66 (m，1 H)，1.63-1.56 (m，2 h)，1.45-1.28 (m，5 H)，1.27-1.16 (m，2 H)，1.15-0.95 (m，4 h)。LC-MS (ESI): m/z=792.2 [M+H]。 實例18 8 156732.doc .279- 201211046
(喊风5尺，98’16成2)-9-(第三丁氧基幾基胺基）_5_(6,7_ 一氣-3-(〇塞吩-2-基）喹。若啉·2_基氧基）_3,8-二側氧基_ 1’1&’2’3’3&’4,5,6,8’9，10，11，12，13，14，16&-十六氫環丙并[6] 吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五稀_la曱酸
步驟A 6,7-二氯-3-(噻吩-2-基）喹喏啉_2(1H卜酮 α a
XC
6’7-夂氣_3_(噻吩_2_基) 喹喏啉-2(1H)-酮 在 70C 下授拌 4,5-_ 氣笨·i’2 二胺g，5 65 _〇1)、 2側氧基2 (塞<% -2-基）乙酸乙自旨（丨。56 g，5 73匪川及 乙醇(8甽之混合物11小時，冷卻至室溫，過濾且用冷乙 醇洗條it纟乾燥所收集之淺黃色固體幻且直接
用於下一步驟中。 步驟B (laR，3aS，5R，9S，16aS，Z)-g r 贫-广 )9-(第二丁氧基羰基胺基）_5_(6, 一氯·3-( °塞吩-2_基）啥父 J嗜若啉-2-基氧基）-3,8-二側氧基 1,1 a,2,3,3a,4,5,6,8,9,1 〇 ΐι Λ ^11，12，13，14，16&-十六氫環丙并[ 0比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜 礼雊環十五烯-la-甲酸乙酯 156732.doc 201211046
在室溫下向（13尺，3&8,55,93,1638，乙)-9-(第三丁氧基羰基 胺基）-5-經基-3,8-二側氧基-i，ia，2,3,3a，4,5,6,8, 9,10,11,12,13，14,16a-十六氫環丙并[e]。比咯并[i,2-a][l，4]二 氮雜環十五烯-la-甲酸乙酯（W02008/002924，122 mg， 0.24 mmol)、6,7-二氯-3-(噻吩-2-基）喹喏琳 _2(1H)-酮（82 mg ’ 0.276 mmol)、三苯基膦（90 mg，0.34 mmol)及THF(5 ml)之混合物中逐滴添加DIAD(0.08 m卜0.41 mmol)。在室 溫下攪拌所得混合物24小時，濃縮，且藉由急驟層析法 (乙酸乙酯/己烧1:5至1:2)純化，得到呈灰白色固體狀之標 題化合物（58 mg)。
步驟C
胺基）-5-(6,7-二氣-3-(噻吩-2-基）喹喏啉_2_基氧基）_3 8_ _ 側氧基-1，13,2,3,3&，4,5,6,8,9，1〇，11，12，13，1416&_十六氫環 丙并[e]吡咯并[1,2-anM]二氮雜環十五烯_1&_曱酸乙酯（58 mg，0.075 mmol)於 THF(3.2 ml)及 Me〇H(1 6 叫中之 1容液 156732.doc -281 - 201211046 中添加氫氧化鋰水溶液（1 Μ，2 ml)。將所得混合物在室溫 下攪拌24小時，用EtOAc稀釋，用i N HC1酸化至pH值為4 至5，以EtOAc萃取（3χ；^用鹽水洗滌合併之有機層，經硫 酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI): m/z 744 11 (M+H) 實例189
(1&11’338’511，98，1638,2)-1&-(環丙基磺醯基胺曱醯基）_5_ (6,7-二氣-3-(噻吩-2-基）喹喏啉_2_基氧基）_3,8_二側氧基_ I’la’2’3’3a，4,5,6,8,9，10，li，i2，i3，14，16a-十六氫環丙并[e] 0比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯_9_基胺基甲酸第三丁酯 向（laR，3aS，5R，9S，16aS，Z)-9-(第三丁 氧基羰基胺基）_5_ (6,7-二氯-3-(噻吩-2-基）喹喏啉_2_基氧基）_3,8_二側氧基_ l’la，2,3,3a’4,5,6,8,9，10，ii，12，131416a_ 十六氫環丙并[e] °比0各并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-la_甲酸（〇 〇7 mmol)於 二氣甲烷（4 ml)中之溶液申添加CDI(24 mg , 〇 14 mm〇1)。 將所得混合物在45°C下攪拌1小時。向其中添加環丙基磺 醯胺（12 mg ’ 0.1 mmol)及DBU(0.1 mmol)。將所得混合物 在45°C下攪拌20小時。藉由製備型hplC純化，得到呈淺 黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI): m/z 847.38 (M+H)。 實例190 156732.doc -282- 201211046
(laR，3aS，5R，9S，16aS，Z)-9-(第三丁 氧基羰基胺基）_5-(6,7-二氟-3-(噻吩-2-基）喹喏啉-2-基氧基）-3,8-二側氧基-1，1&，2,3,33,4,5,6,8,9，10，11，12，13，14，16汪-十六氫環丙并[6] °比咯并[l,2-a][l，4]二氮雜環十五烯- la-甲酸 根據與上文所述相同之程序自4,5-二氟笨-1,2-二胺製備 標題化合物。MS(ESI): m/z 712.38 (Μ+Η) β 實例191
(laR,3aS,5R,9S,16aS}Z)-9-(^ =. T ^ ^ ^ ^ )-5-(7- 氣3 (塞％ 2基）喹喏啉·2·基氧基）_3,8_二側氧基_ 1’1&’2’3’3&’4’5’6’8’9’1〇’11，12，1314，16&-十六氫環丙并^ 吡咯并[l，2-a][l，4]二氮雜ί3Ε丄 ^ 乳雜％十五烯_la_曱酸 根據與上文所述相同夕 J之程序自4-氣苯-1，2-二胺製備標題 化合物。MS(ESI): m/7 71Λ ;m/z 710.09 (M+H) 〇 實例192 156732.doc •283 - 201211046
(1&11，383,511，93，1638,2)-5-(7-氯-3-(噻吩-2-基）喹喏啉-2-基氧基）-9-(環戊基氧基羰基胺基）-3,8-二側氧基-l，la，2,3,3a，4,5,6,8,9，10，ll，12，13，14，16a-十六氫環丙并[e] 0比咯并[l，2-a][l，4]二氮雜環十五烯-la-甲酸 根據與上文所述類似之程序自4-氣苯-1，2-二胺製備標題 化合物。MS(ESI): m/z 722.25 (M+H)。 實例193 合成環狀肽前驅體
LiOH #二噁烷 室溫，3h
Η 哈維達氏催化劑 DCM 回流，4-12 h / Boc.
Η
42e
Et H2NNA〇Et
HATU ΟΙΕΑ DMF
Boc.
H H
HCI
42d 156732.doc -284- 201211046 向Boc-L-2-胺基-8-壬烯酸42a(1.36 g，5 mol)及市售順_ L-羥基脯胺酸甲酯42b(1.09 g，6 mmol)於15 ml DMF中之 溶液中添加DIEA(4 mL，4當量）及HATU(4 g，2當量）。在 0°C下經1小時時間進行偶合。用1 〇〇 mL EtOAc稀釋反應混 合物，隨後分別用5%檸檬酸（2x20 ml)、水（2x20 ml)、1 Μ NaHCO3(4x20 ml)及鹽水（2x10 ml)洗滌。有機相經無水 Na2S04乾燥，隨後蒸發，得到二肽 42c(1.91 g，95·8°/〇)， 藉由HPLC(滯留時間=8.9分鐘，30-70%，90%Β)及MS(實 驗值為421.37，M+Na+)來鑑別》 將二肽 42c(1.91 g)溶於 15 mL 二噁烷及 15 mL 1 N LiOH 水溶液中且在室溫下進行水解反應4小時。藉由5%檸檬酸 酸化反應混合物且用100 mL EtOAc萃取，隨後分別用水 (2x20 mL)及鹽水（2x20 mL)洗滌。有機相經無水Na2S04乾 燥，隨後在真空中移除，產生游離曱酸化合物42d( 1.79 g，97%)，其無需進一步純化即用於下一步合成中。 向以上所獲得之游離酸（1.77，4.64 mmol)於5 mL DMF 中之溶液中添加D-β-乙烯基環丙烷胺基酸乙酯（0.95 g，5 mmol)、DIEA(4 mL，4 當量）及 HATU(4 g，2 當量）。在 〇°C 下經5小時時間進行偶合。用80 mL EtOAc稀釋反應混合 物，隨後分別用5%檸檬酸（2x20 ml)、水（2x20 ml)、1 Μ NaHCO3(4x20 ml)及鹽水（2x10 ml)洗滌。有機相經無水 Na2S04乾燥，隨後蒸發。藉由矽膠急驟層析法，使用不同 比率之己烷：£1〇人。(5:143:1->1:1->1:2->1:5)作為溶離相來 純化殘餘物。在移除溶離溶劑之後分離出呈油狀之線性三 156732.doc • 285- 201211046 肽 42e(1.59 g，65.4%)，藉由HPLC(滯留時間=11.43 分鐘） 及MS(實驗值為544.84，M+Na+)來鑑別。 藉由鼓入N2將線性三狀42e(l .51 g，2.89 mmol)於200 ml 無水DCM中之溶液除氧。隨後添加呈固體狀的哈维達氏第 一代催化劑（Hoveyda's 1st generation catalyst)(5 mol% 當 量）^使反應物在A氛圍下回流12小時。蒸發溶劑，且藉 由矽膠急驟層析法，使用不同比率之己烧：Et〇Ac (9:1—5:1—3:141:1:5)作為溶離相來純化殘餘物。 在移除溶離溶劑之後分離出呈白色粉末狀之環狀肽前驅體 (1.24 g，87%)，藉由 HPLC(滞留時間=7.84 分鐘 ’ 3〇_ 70〇/〇，90。/(^)及]^(實驗值516.28，]^+他+)來鑑別。 (28’68，1388，14311，1638,2)-2-(4-漠苯基磺酿基氧基）_6_(第 三丁氧基羰基胺基）-5，i6-二侧氧基 11，133，14，143，15，16，163-十六氫環丙并[6]吡略并[12 a】【l，4】二氮雜環十五烯_143_甲酸乙輯
在室溫下攪拌（28,68，13以，14设，16以，2)_6_(第三丁氧基 幾基胺基）-2-經基_5，16_二側氧基 10，11，13&’14’143，15，16，163_十六氫環丙并[叼吡咯并[12_ 156732.doc -286 - 201211046 a][l,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯（22.1 g，44.8 mmol) 及DABCO(8.5 g，76.7 mmol)於甲苯（88 mL)中之溶液。向 此溶液中添加4-溴苯-1-磺醯氯（17.2 g，67.2 mmol)於甲苯 (44 mL)中之溶液。添加完成後，用10%碳酸鈉水溶液（110 mL)淬滅反應混合物且授拌混合物1 5分鐘。添加四氫。夫喃 (44 mL)且先後用0.5 M HC1、水及飽和氯化鈉水溶液洗務 混合物。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下蒸 發，並乾燥，得到標題化合物（27.7 g，產率87%)，其未經 進一步純化即使用。 實例194 用經純化之NS3蛋白酶量測抑制效能 藉由以下肽受質之裂解來量測源於表示基因型1、2、3 或4之分離株之重組HCVNS3蛋白酶的活性：
Ac>Asp Glu Asp Qu Ser Lys -叫 ΗΜΛ/S 或 T Dabcyt τ/m^A 或 osy 〇 • 用氟及螢光淬滅劑來標記受質。裂解可導致淬滅劑釋放 且螢光增加。將NS3蛋白酶與連續稀釋之抑制劑在150 mM NaCl、10%甘油、5 mM DTT中，在有或無0.01%十二烷基 麥芽糖苷之情況下一起培育30分鐘或300分鐘。以5 μΜ之 濃度添加受質以起始反應，且以2分鐘間隔量測螢光，歷 時30分鐘。不存在清潔劑時酶濃度在10至100 ηΜ範圍内， 或存在清潔劑時濃度減至1/10。用EDANS及DABCYL(激 發為355 nm，發射為485 nm)或TAMRA及QSY(激發為544 156732.doc •287. 201211046 nm，發射為590 nm)標記受質肽。對於常規IC50測定’使 用以100 μιη、200 μιη或2 mM之初始濃度開始的3倍連續稀 釋。對於Ki值接近或低於酶濃度之化合物，使用緊束缚計 算格式，其中24份抑制劑稀釋液涵蓋0至100 nM抑制劑範 圍。使用緊束缚檢定格式，根據以下方程式來計算Ki值： V=A{[(K+I_E)2+4KE])1/2-(K+I-E)}，其中 1=總抑制劑濃 度，E=活性酶濃度，K=表觀Ki值且A=[kcat)S/2][Km=(S)] ° 複製子細胞株 在細胞培養中可使用兩種亞基因組複製子細胞株進行化 合物表徵：一種來源於基因型la且一種來源於基因塑lb ° 兩種複製子構築體均為基本上類似於Bartenschlager及合作 者（Lohmann 等人，Sciwce (1999) 285(5424):110-113)所描 述之複製子的雙順反子亞基因組複製子。基因型la複製子 構築體含有來源於HCV之H77病毒株（la-H77)的NS3-NS5B 編碼區（Blight等人，Wro/ (2003) 77(5):3181-3190)。該構 築體之第一順反子由HCV la-H77核心基因之前36個核苷 酸融合至螢火蟲螢光素酶報導子及新黴素（neomycin)填酸 轉移酶（Neo)可選擇標記物組成。螢光素酶與Neo編碼區由 FMDV 2a蛋白酶分離。第二順反子含有來源於la-H77之 NS3-NS5B編碼區，外加以下適應性突變：NS3中之 E1202G、NS4A 中之 K1691R 以及 NS5A 中之 K2040R 及 S2204I。lb-Con-Ι複製子構築體與la-H77複製子一致，例 外為5'及3’ NTR以及NS3-NS5B編碼區可來源於lb-Con-Ι病 毒株（Blight 等人，Sconce (2000) 290(5498):1972-1974)， 156732.doc -288- 201211046 且適應性突變為NS3中之E1202G及T1280I以及NS5A中之 S2204I ° 複製子化合物測試
複製子細胞株可供養於含有100 IU/ml青黴素 (penicillin)、100 mg/ml 鏈黴素（streptomycin)(Invitrogen)、 200 mg/ml G418(Invitrogen)及 10%(v/v)胎牛血清（FBS)之達 爾伯克改良伊格爾培養基（Dulbecco's modified Eagles medium，DMEM)中。可將含有複製子之細胞於100 μΐ含有 5% FBS之DMEM中以5000個細胞/孔之密度接種於96孔盤 中。次曰，化合物最初可稀釋於二曱亞砜（DMSO)中以產 生以連續8次半對數稀釋的200χ抑制劑儲備液。隨後可將 稀釋液系列在含有5% FBS之培養基中稀釋100倍。可將 100微升有抑制劑之培養基添加至已含有100 μΐ具有5% FBS之DMEM的隔夜細胞培養盤之各孔中。在評估蛋白質 結合對抑制劑效能之作用的檢定中，可將隔夜細胞培養盤 之培養基替換為200 μΐ含有40%人類血漿（Innovative Research)加上5% FBS以及化合物的DMEM。細胞可在組 織培養恆溫箱中生長4天。可藉由量測螢光素酶或HCV RNA之含量來測定化合物對複製子之抑制作用》可使用螢 光素酶檢定系統套組（Promega)根據製造商說明書進行螢 光素酶檢定。簡言之，移除細胞培養基且用200 μΐ磷酸鹽 緩衝生理食鹽水洗滌各孔。向各孔添加被動溶解緩衝液 (Promega，WI)且將該等盤培育30分鐘，同時搖動以使細 胞溶解。添加螢光素溶液（50 μΐ，Promega)，且用Victor II 156732.doc • 289- 201211046 照度計（Perkin-Elmer)量測螢光素酶活性。為測定HCV RNA含量，可使用 CellsDirect 套組（Invitrogen)提取 RNA， 且可使用 Superscript III Platinum —步式 qRT-PCR 系統 (Invitrogen)及HCV 5'非轉譯區之特異性引子來量測HCV RNA複本數。可藉由如下溴化3-[4,5·二曱基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鏽（ΜΤΤ)比色檢定來測定細胞毒性。將複 製子細胞塗於96孔盤（4000個細胞/孔）中，次日如活性檢定 中添加化合物稀釋液，且細胞在抑制劑存在下生長4天。 將ΜΤΤ溶液在含有5% FBS之DMEM中稀釋且將60 μΐ溶液 添加至細胞中。4小時後，藉由添加30 μΐ SDS(20%於0.02 N HC1中）使細胞溶解。將該等盤培育隔夜且可在570 nm下 量測光學密度。為測定化合物之EC5〇及TD5G，可使用 GraphPad Prism 4軟體（方程式：S形劑量反應-可變斜率）分 析螢光素酶、RNA抑制及MTT資料》 短暫複製子中之突變體 可將抗性選擇研究中所偵測之突變引入基於基因型la-H77及lb-N之野生型短暫複製子構築體中。兩種複製子均 為類似於上文所述複製子的含有螢火蟲螢光素酶報導子之 雙順反子亞基因組構築體，但其不含有Neo可選擇標記 物’因此僅適用於短暫複製檢定。用於短暫檢定之la_H77 複製子與穩定細胞株中之複製子的其他不同之處在於其在 第二順反子中含有NS2至NS5B。lb-N病毒株複製子在第二 順反子中含有NS3至NS5B，以及以下適應性突變：NS3中 之 E1202G 及 NS5A 中之 S2204I。可使用 Stratagene 156732.doc •290- 201211046
QuikChange XL II定點突變誘發套組進行突變誘發。突變 體之序列可經確定，質體可經I限制酶線性化且用作 活體外轉錄反應之模板以製造用於短暫轉染之突變體複製 子RNA。可用Τ7 Megascript套組（Ambion)進行活體外轉 錄。 短暫複製子轉染可基本上如Mo等人所描述（dWi/nicroZ? C/zewoi/zer (2005) 49(10):4305-4314)在略作修改下 進行。可使用15微克模板RNA以電穿孔方式引入0.2 cm比 色管中200 μΐ體積的3 χΙΟ6個細胞中。用於短暫轉染之細胞 可為藉由以IFN固化含有複製子之細胞所獲得的Huh7細胞 (Mo等人，見上文）。可用 Gene Pulser II(Bio-Rad, CA)在 480 V及25 pF下使用兩次手動脈衝進行電穿孔。可將經轉 染之細胞稀釋至7·5χ104個細胞/毫升，且於具有5% FBS及 100 IU/ml青黴素、100 mg/ml 鏈黴素（Invitrogen)之 DMEM 中以7.5 X 1 03個細胞/孔塗於96孔盤中。轉染4小時後，收集 一個盤進行螢光素酶量測；此盤可提供可轉譯之輸入RNA 之量的量度，因此提供轉染效率的量度。可將於DMSO中 之測試化合物連續稀釋液（0.5% DMSO最終濃度）添加至其 餘盤中，且將盤培育4天》 測試本發明之例示性化合物的抗HCV活性。所測試之許 多化合物顯示出乎意料之抗HCV活性，包括在針對代表各 種HCV基因型之HCV蛋白酶的生物化學檢定中之極佳活 性，在標準HCV複製子檢定中的優良活性（包括在不存在 或存在40%人類血漿下針對la-H77及lb-conl HCV病毒株 156732.doc -291 - 201211046 之活性）’及/或在針對許多不同HCV遺傳背景下耐藥突變 體之短暫複製子檢定中的極佳活性。 本申請案通篇所引用之所有文獻的内容(包括參考文 獻、已頒專利'公開專利申請案及同在申請中之專利申請 案）均以全文引用的方式明確地併入本文中。除非另外定 義，否則本文所用之所有技術及科學術語均與具有一般技 術者通常已知之含義一致。 熟習此項技術者將認識到或能夠僅僅使用常規實驗來確 定許多本文所述之本發明特定實施例之等效物。該等等效 物意欲涵蓋於以下申請專利範圍中。 156732.doc 292-
Claims (1)
- 201211046 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，(I) 其中 (^=0)^1 . -(C=0)-N(R1R2). SCOh-R1 或- 8(0)2-1^(1^1¾^) R1各獨立地選自由以下組成之群： 經取代之雜(1) Η、芳基；經取代之芳基；雜芳基 芳基； (ii)雜環烧基或經取代之雜環院基；及 (in) -CVCs烷基、-c2-C8烯基或_C2_C8炔基，各含有 〇、1、2或3個獨立地選自〇、8及N之雜原子；經取代 之-CVC8烷基、經取代之-。·(^烯基或經取代之<2^ 炔基，各含有0、1、2或3個獨立地選自〇、S&N之雜 原子；_c3-c12環烷基、經取代之_C3_Cu環烷基；·C3_ Cu環烯基或經取代之-(：3-(：12環稀基； 156732.doc 201211046 R2各獨立地選自由以下組成之群： ⑴氫； (Π)芳基；經取代之芳基；雜芳基；經取代之雜 基； (iii)雜％炫基或經取代之雜環烧基；及 (i’CVCs院基、-CVC8烯基或_C2 C8炔基各含有 〇、1、2或3個獨立地選自〇'αΝ之雜原子；經取代 之-c^-C8烷基、經取代之_C2_Cs烯基或經取代之42·。 炔基’各含有0、i、2或3個獨立地選自〇、咖之雜 原子；-c3-c12環垸基、經取代之_C3_Ci2環烷基；々 Ci2環烯基或經取代之_C3_Ci^f烯基； G為-NHS(0)2-R3、_〇_R4或 _nh(s〇2)nr4r5 ; R3各獨立地選自： (OCs-c,2%烷基、經取代之環烷基、芳基； 經取代之芳基；雜芳基；經取代之雜芳基； (Π)雜環烷基或經取代之雜環烷基；及 (iii) 0 _Cl_C8烧基、-c2-c8烯基或-c2_c8快基，各含有 2或3個獨立地選自〇、s及N之雜原子；經取代 之-C^8烧基、經取代之弋^稀基或經取代之 块基’各3有〇、卜2或3個獨立地選自0、S及N之雜 原子；-c3-c12環婦基或經取代之_C3_Ci2環稀基；且 R4及R5各獨立地選自： (i)氫； (Π)芳基 經取代之芳基；雜芳基；經取代之雜芳 201211046 基， (iii) 雜環烧基或經取代之雜環院基；及 (iv) -CVC8烧基、-C2-C8稀基或块基，各含有 〇、1、2或3個獨立地選自〇、S&N之雜原子；經取代 之-cvc：8烷基、經取代之·Cyq烯基或經取代之_C2_C8 炔基，各含有0、1、2或3個獨立地選自〇、S&N之雜 原子；_C3_c丨2環烷基或經取代之_C3_Ci2環烷基；π” Cu環烯基或經取代之-(：3-(：12環烯基； L為視情況含有1至3個獨立地選自〇、n及s(〇)n之雜原 子的CrC5飽和或不飽和鏈’其中l視情況經一或多個選 自以下之取代基取代：齒素、羥基、酼基、胺基、幾 基、硝基、側氧基、膦醯氧基、膦醯基、硫酮基、說 基、cvg烧基、c2-c6烯基及c2_c6块基，其中Ci_C6^ 基、C2_C0烯基及C2_C6炔基在每次出現時各視情況經— 或多個選自以下之取代基取代：函素、羥基、巯基、胺 基、羧基、硝基、側氧基、膦醯氧基'膦醯基、硫_ 基、甲醯基及氰基； z為 (v) -CVC8烧基、-c2-c8稀基或-c2-c8快基，各含有〇、 1、2或3個獨立地選自〇、S及N之雜原子且視情兄 經一或多個函基取代；或 (vi) 雜芳基或經取代之雜芳基； j。0、1、2、3或4 ; k==0、1、2 或 3 ; 156732.doc 201211046 m=0、1 或 2 ; n為0、1或2 ; =表示碳碳單鍵或雙鍵（亦即，·^魚古田 \^=^>ί 或 ·~V) ί R6為Η或鹵基； R1為Η或鹵基； R2為Η或鹵基； R3為Η或_基； 其中若R6、R1、R2及R3各為Η，則2為·Ci_Cs垸基、 -Cs-C2烯基或-CrC2炔基，各經一或多個鹵基取代且各含 有〇、1、2或3個獨立地選自〇、S&N之雜原子；及 其鹽、溶劑合物及水合物。 2·如請求項1之化合物，其中R3獨立地為視情況經(：1_匕烷 基 Cl-C6 烧氧基 C1-C6 院基、-c(0)〇H、-C(0)NH2 或 •C(〇)0_ci-C6烷基取代之環丙基。 3. 如請求項1之化合物，其中A為-(¢=0)-0-111。 4. 如請求項！之化合物，其中 5. 如4求項4之化合物，其中Rl為視情況經取代之芳基。 如咕求項4之化合物，其中Ri為視情況經取代之雜 基。 1 如0月求項5或6之化合物，其中Z為含有〇、1、2或3個選 S或Nh之雜原子且經一或多個鹵基取代的/广匸 2 烷基。 月长項7之化合物，其中R1、R7、R8及R3各為H。 3 156732.doc 201211046 9.如請求項7之化合物 基。 其申R6、R7 R8及R9之一為函 其中R6、 1〇·如請求項7之化合物 基0 R、R8及r9之兩者為齒 之―為鹵基 I1·如請求項7之化合物穴Τ Λ 12·如明求項7之化合物，其中r7為氟。 13.如β月求項7之化合物，其中rS為氟。14·如明求項7之化合物，其中R9為氟。 15:::化合物W地為視情況經燒基取 16·如。月求項14之化合物，直中 抑夕p 物-中G獨立地為視情況經烷基取 代之％丙基。 17. 如請求項1之化合物，其中 G為-NHS(0)2-R3 ; R獨立地為視情況經烷基取代之環丙基； A為-(c=〇)_R2 ; R2獨立地為雜芳基或經取代之雜芳基； • Z為含有ο、！、]或3個選自〇、S4N&之雜原子且視 情況經一或多個鹵基取代的Cl_c8烷基；且 R7或R8為氟。 18. —種醫藥組合物，其包含治療有效量的如請求項1之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥與醫藥學上可 接受之載劑或賦形劑組合。 19. 一種如請求項丨之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯 156732.doc 201211046 或前藥的用途，其係用於製造供治療病毒性感染之藥 物。 20. —種製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥 的方法，其包含使式（II)化合物與式（III)化合物反應以提 供式（I)化合物之步驟：R1-C(0)-0H (III) 156732.doc (II) 201211046 其中對於式（I)、（II)及（III): A為-(0=0)-111， R1各獨立地選自由以下組成之群： (I) Η、芳基；經取代之芳基；雜芳基；經取代之 雜芳基； (II) 雜環烷基或經取代之雜環烷基；及 (ui) -CVCs燒基' -C2-C8烯基或-C2-C8炔基，各含 φ 有〇、1、2或3個獨立地選自〇、S及N之雜原子；經 取代之-CrCs烷基、經取代之_C2_C8烯基或經取代 之-Cz-Cs炔基，各含有0、i、〗或3個獨立地選自 〇、S及N之雜原子；_c3-C丨2環烷基、經取代之_c3- Cu環烷基；-CyC!2環烯基或經取代之_C3_Cu環烯 基； G為-NHS(〇)2-R3、-〇_尺4或 nh(s〇2)nr4r5 ; R3各獨立地選自： φ (1) C3-Cl2環烧基、經取代之-C3-Ci2環烷基、芳 基，經取代之芳基；雜芳基；經取代之雜芳基； (II) 雜環烧基或經取代之雜環烷基；及 (III) -CVC8烷基、_c2_c8烯基或_C2_Cs炔基，各含 有0、1、2或3個獨立地選自0、S&N之雜原子；經 取代之-Crcu烷基、經取代之_C2_Cs烯基或經取代 之-C2-Cs炔基，各含有〇、1、2或3個獨立地選自 S及N之雜原子；_C3_c12環烯基或經取代之 ci2環烯基；且 3 156732.doc 201211046 R4及R5各獨立地選自： ⑴氫； (ϋ)方基，經取代之关其.*&·*>· « < 方基，雜芳基；經取代之雜 芳基； (iii)雜環烧基或經取代之雜環烷基；及 (lv) -CVCs烧基、_C2_C8稀基或_C2_C8快基，各含 有〇、卜2或3個獨立地選自〇、S及N之雜原子；經 取代之-Ci-C8烷基、經取代之_C2_C8烯基或經取代 之-C2_C8炔基，各含有0、1、2或3個獨立地選自 〇 S及N之雜原子，_C3_C丨2環娱;基或經取代之_c” cu環烷基；-eye丨2環烯基或經取代之_C3_Ci2環烯 基； L為視情況含有1至3個獨立地選自〇、N&s(〇)n之雜原 子的CyC：5飽和或不飽和鏈，其中L視情況經一或多個選 自以下之取代基取代：鹵素、羥基、毓基、胺基、羧 基、硝基、側氧基、膦醯氧基、膦醯基、硫酮基、氰 基 Ci-C6烧基、c2-C；6烯基及C2-C6块基，其中Ci-C6院 基、CrC6烯基及（：2_(：6炔基在每次出現時各視情況經一 或多個選自以下之取代基取代：豳素、羥基、疏基、胺 基、羧基、硝基、側氧基、膦醯氧基、膦醯基、硫酮 基、f醯基及氰基； Z為 (i) -CVCs院基、_c2-C8婦基或-C2-C8块基，各含有〇、 1、2或3個獨立地選自〇、s及N之雜原子且視情況經一或 156732.doc -8 - 201211046 多個鹵基取代；或 (Π)雜芳基或經取代之雜芳基； j=0、1、2、3或4 ; k=0、1、2或 3 ; m=0、1 或 2 ; η為0、1或2 ; Η Η =表示碳碳單鍵或雙鍵（亦即，'意謂 或 Θ—V)；R6為Η或_基； R7為Η或齒基； R8為Η或鹵基；且 R9為11或_基； 其中若R6、R7、R8及R9各為Η，則Ζ為-Ci-Cs烷基、 -C2-C8烯基或-C2-C8炔基，各經一或多個鹵基取代且各含 有0、1、2或3個獨立地選自0、S及N之雜原子。156732.doc •9- 201211046 四、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：156732.doc
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