MX2013006828A - Compuestos antivirales. - Google Patents

Compuestos antivirales.

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Abstract

Se describen compuestos efectivos para inhibir la replicación del virus de la Hepatitis C ("VHC"). Esta invención también se refiere a procedimientos para elaborar dichos compuestos, a composiciones que comprenden dichos compuestos, y a métodos para utilizar dichos compuestos para tratar infección por VHC.

Description

COMPUESTOS ANTIVIRALES Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud Provisional E.U.A. No. de Serie 61/423,900 presentada el 16 de diciembre de 2010.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos efectivos para inhibir la replicación del Virus de Hepatitis C ("VHC"). La presente invención también se refiere a composiciones que : comprenden dichos compuestos y a métodos para utilizar estos compuestos para tratar infección por VHC.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION VHC es un virus de ARN que pertenece al género Hepacivirus en la familia Flaviviridae. VHC tiene viriones con envoltura que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica para todas las proteínas específicas de virus conocidas en un marco de lectura abierto, ininterrumpido, individual. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9500 nucleótidos que codifican para una poliproteína grande individual de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína de núcleo, proteínas de envoltura E1 y E2, una proteína p7 unida a membrana, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.
La infección por VHC está asociada con patología hepática progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La hepatitis C crónica puede ser tratada con peg-interferón-alfa en combinación con ribavirina. Aún permanecen limitaciones sustanciales para la eficacia y tolerabilidad ya que muchos usuarios padecen de efectos secundarios y la eliminación viral del cuerpo con frecuencia es inadecuada. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos fármacos para tratar infección por VHC.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención presenta compuestos de las Fórmulas I, lA, IB, le, ID, ?, IF, IG IH e I,, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos y sales pueden inhibir la replicación de VHC y por lo tanto se pueden utilizar para tratar la infección por VHC.
La presente invención también presenta composiciones que comprenden los compuestos o sales de la presente invención. Las composiciones también pueden incluir otros agentes terapéuticos, tales como inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de proteasa de VHC, inhibidores de NS5A de VHC, inhibidores de CD81 , inhibidores de ciclofilina, o inhibidores del sitio de entrada a ribosoma interno (IRES).
La presente invención también presenta métodos para utilizar los compuestos o sales de la presente invención para inhibir la replicación de VHC . Los métodos comprenden poner células infectadas con el vi rus VHC en contacto con u n compuesto o sal de la presente invención , con lo cual se inh ibe la replicación del virus VHC en las células .
Además, la presente invención presenta métodos para utilizar los compuestos o sales de la presente invención, o composiciones q ue los comprenden , para tratar infección por VHC. Los métodos comprenden administrar u n compuesto o sal de la presente invención , o u na composición farmacéutica q ue comprenda dichos compuestos , a u n paciente en necesidad de lo mismo, con lo cual se red uce el nivel de virus VHC en sangre o tejido en el paciente.
La presente invención también presenta el uso de los compuestos o sales de la presente invención para la fabricación de : medicamentos para el tratamiento de infección por VHC .
Asimismo, la presente invención presenta procedimientos para elaborar los compuestos o sales de la invención .
Otras características, objetivos, y ventajas de la presente invención son evidentes en la sig u iente descripción detallada. Sin embargo, se debe entender que la descripción detallada , au nq ue indica modalidades preferidas de la invención , se brindan a manera de ilustración solamente, no de limitación . Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención se harán evidentes a los expertos en la técnica a partir de la descripción detallada.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención incluye compuestos que tienen la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, I en la cual: X es C(H) y está opcionalmente sustituido con RA o RF; LT y L2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de enlace; o alquileno de C1-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; L3 es enlace o -Ls-K-Ls'-, en el cual K se selecciona a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, ; -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(Rb')-, O -N(RB)S(0)N(RB")-¡ A y B son cada uno de manera independiente carbociclo de C3-C12 O heterociclo de 3 a 12 miembros, y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA; D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o J es -SF5; o D es hidrógeno o RA¡ Y se selecciona a partir de -T'-CÍR! R2)N(R5)-T-RD, -T,-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -LK-T-RD, o -LK-E; y R2 son cada uno de manera independiente Rc, y Rs es RB; o es Rc, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3, R4, Re, y R7 son cada uno de manera independiente Rc! o R3 y Re son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, : tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Z se selecciona a partir de -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -T'-C(R10Rii)C(R13Ri4)-T-RD, -LK-T-RD, o -LK-E¡ R8 y R9 son cada uno de manera independiente Rc, y Ri2 es RB; o R8 es Rc, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros : el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R-io, R11. R13, y R14 son cada uno de manera independiente Rc; o Ri0 y R13 son cada uno de manera independiente Re, y R11 y Ri > tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T y T' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -Ls-, -Ls-M-Ls'-, o -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, en los cuales M y ' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(RB')-, -N(RB)S(0)N(Rb')-, carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en los cuales dicho carbociclo de C3-C 2 y heterociclo de 3 a 12 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; I_K se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace, -Ls-N(RB)C(0)-Ls'- o -Ls-C(0)N(RB)-Ls'-; o alquileno de C^-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; o carbociclo de C3-C 2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; E se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de carbociclo de C3-C 2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; RD se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE, en los cuales dos RA adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesquiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o RB' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Rc se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rc de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, : alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs\ -S02N(RsRs').
-N(Rs)S02N(Rs,Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs\ -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs\ -S(0)N(RsRs'), -P(0)(ORs)2, o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de ?t-?ß, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORS, o -N(RSRS'); RF se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de Ci-do, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-Cio, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos que se seleccionan a partir de O, S o N y de manera : independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL; o -(RX-RY)Q-(RX-RY'), en el cual Q es 0, 1 , 2, 3 o 4, y cada RX es de manera independiente O, S o N(RB), en el cual cada RY es de manera independiente alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6 cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano, y en el cual cada RY' es de manera independiente alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6 cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; RL se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs. -OC(0)Rs. -C(0)ORs. -N(RsRs'). -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs') o -N(Rs)C(0)Rs'; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; en los cuales dos RL adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesquiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; Ls, Ls' y Ls" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de C -C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; y Rs, Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; alquilo de C -Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -O-alquilo de C-¡-Ce, -O-alquilen(C-i-C6)-0-alquilo de C!-Ce, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rs, Rs' o Rs' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De preferencia, la Fórmula I abarca compuestos, en los cuales: A y B son cada uno de manera independiente carbociclo de C3-C10 o heterociclo de 3 a 10 miembros, y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más de RA; D es carbociclo de C3-C10 o heterociclo de 3 a 10 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es RD; o D es carbociclo de C3-C10 o heterociclo de 3 a 10 miembros el cual está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C10 o heterociclo de 3 a 10 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o J es -SF5; o de preferencia , D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 0 miembros, y está sustitu ido con J y opcionalmente sustituido con u no o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con u no o más RA; o de manera más preferida , D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está sustituido con J y opcionalmente sustitu ido con u no o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con u no o más RA; o de manera bastante preferida , D es fenilo sustitu ido con J y opcionalmente sustituido con u no o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustitu ido con u no o más RA; o D es cual cada RN se selecciona de manera independiente a parti r de RD y de preferencia es hidrógeno, y J es como se defin ió anteriormente y de preferencia es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustitu ido con u no o más RA ; o D es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustitu ido con uno o más RA- X es C(Rc); L y l_2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un enlace; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6, o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -O-RS, -S-RS, -N(RSRS'), -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; 1_3 es enlace o -Ls-K-Ls'-, en el cual K se selecciona a partir de un enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, - OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(Rb)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(Rb')-, o -N(RB)S(0)N(RB')-; Y se selecciona a partir de -T'-C(Ri R2)N(R5)-T-RD, -G- C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -LK-T-RD, o -LK-E; i y 2 son cada uno de manera independiente Rc, y R5 es RB; o R-\ es Rc, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros (por ejemplo, un heterocíclico de 3 a 8 miembros) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3, R4, R6> y 7 son cada uno de manera independiente c; o R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y 4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 10 miembros (por ejemplo, un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Z se selecciona a partir de -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -T'-C(R10Rii)C(R13Ri4)-T-RD, - -T-RD, o -LK-E; R8 y R9 son cada uno de manera independiente Rc, y R12 es RB; o R8 es Reí y R9 y R121 tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; RIO, R11, Ri3> y R14 son cada uno de manera independiente Rc; o R10 y R13 son cada uno de manera independiente Rc- y R11 y R14- tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; L-K se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de un enlace; -N(RB)C(0)-Ls-; -C(0)N(RB)-Ls-; o alquileno de C^Ce, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C2-C6, carbociclo de C3-C 0 o heterociclo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT; -0-Rs, -S-RSl -N(RSRS'), -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; E se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de carbociclo de C3-C10 o heterociclo de 3 a 10 miembros, y de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; T y T' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de un enlace, -Ls-, -Ls- - Ls'-, -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, en los cuales M y M' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de un enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(RB')-, -N(RB)S(0)N(RB')-, carbociclo de C3-C10, o heterociclo de 3 a 10 miembros, y en el cual dicho carbociclo de C3-C10 y heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -LA, o -LS-RE, en el cual dos RA adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesquiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, opcionalmente forman un carbociclo de C3-C10 o heterociclo de 3 a 10 miembros; RB y B' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno o RF; Re se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, o RF; RD se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORS) ¦ -N(Rs s'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RaRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs', -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs,Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-RSl -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs> -N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs'), -C(0)N(Rs)C(0)-Rs', carbociclilo de C3-C10, o heterociclilo de 3 a 10 miembros, en los cuales dicho carbociclilo de C3-C10 y heterociclilo de 3 a 10 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-RB, -S-RB, -N(RBRB'), -OC(0)RB, -C(0)ORB, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; RF se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-CB, carbociclilo de C3-C6, carbociclil(C3-C6)-alquilo de C!-Ce, heterociclilo de 3 a 6 miembros o (heterociclilo de 3 a 6 miembros)- alquilo de C^-Cs, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; LA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-RS, -S-RS, -N(RsRs'), -OC(0)RS, -C(0)ORS, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; Ls, Ls' y Ls" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de un enlace; o alquileno de C^-Ce, alquenileno de C2-C6, o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-RS, -S-RS, -N(RSRS'), -OC(0)RS, -C(0)ORS, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; Rs, Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno o RT; RT se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de (- Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, carbociclilo de C3-C6, carbociclil(C3-C6)-alquilo de C^-Ce, heterociclilo de 3 a 6 miembros, o (heterociclilo de 3 a 6 miembros)-alquilo de C^-Ce, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RF, -0-RB, -S-RB, -N(RBRB'), -OC(0)RB, -C(0)ORb, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
A y B de preferencia se seleccionan de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo), heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo o tiazolilo), o biciclos de 8 a 12 miembros tales como en los cuales ?? se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, Z3 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, Z4 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, y W,, W2, W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N. A y B cada uno de manera independiente están opcionalmente sustituidos con uno o más RA.
De manera más preferida, A se selecciona a partir de ; B se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; en los cuales Z1p Z2, Z3, Z4, W,, W2, W3, W4, W5| W6 son como se definieron anteriormente. De preferencia, Z3 es N y Z4 es NH. Por ejemplo. A se puede seleccionar a partir de sustituido con uno o más RA; y B se puede seleccionar a partir de fenilo (por ejemplo, — ), piridinilo (por ejemplo, y / ), plo RA. manera bastante preferida, tanto A como B son fenilo (por te está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
De preferencia D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia D también se puede seleccionar a partir de alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo), heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo), o biciclos de 6 a 12 miembros (por ejemplo, indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo), y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE- También de preferencia, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida, D es , en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN también pueden ser de preferencia halógeno tal como F.
D también es de preferencia piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN también de preferencia pueden ser halógeno tal como F. D también de preferencia es indanilo, 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida, D es y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
De preferencia, R es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, , formilo, ciano, alquilo de C†-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-Ce o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de C-i-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de ??-?T el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o R es -l_s-RE, en el cual Ls es un enlace o alquileno de Ci-Ce, y RE es -N(RsRs'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs'. -N(Rs)S02Rs', -S02Rs, -SRS, o -P(0)(ORs)2, en los cuales Rs y Rs' se pueden seleccionar, por ejemplo, cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de Ci-Ce opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de Ci-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de d-C6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -I_S-RE en el cual Ls es un enlace y RE es -N(RsRs'), -0-Rs, -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, o -SRS. Por ejemplo en casos en los que Ls es un enlace, RE es -N(alquil(Ci-C6))2 (por ejemplo, -NMe2); -N(alquilen(C1-C6)-0-alquil(C1-C6))2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -N(alqu¡l(d-d)(alquilen(d-C6)-0-alqu¡lo de d-d) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -0-alqu¡len(d-C6)-p¡per¡d¡na (por ejemplo, -0-CH2CH2-1 -piperidilo); -N(alquil(d-d))C(0)0-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alquil(C1-C6))-S02-alquilo de d-Ce (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -S02Me); -S02-halogenoalquilo de C-I-CQ (por ejemplo, -S02CF3); o -S-halogenoalquilo de Ci-C6 (por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', o -P(0)(ORs)2. Por ejemplo RM es -alquilen(d-C6)-0-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-O e); -alquilen(d-d)-C(0)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquilen(d-d)-N(Rs)C(0)ORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); o -alquilen(d-C6)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- P°r ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2,2-dicloro-1 -metilcicloprop-1 -ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 , 1 -dióxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, p i r i d i n - 3 - i I o , 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). De manera bastante preferida, RM es alquilo de d-Ce e' cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el cual dicho carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-\-C6l alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C!-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'). y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia, J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-i-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, un biciclo de 7 a 12 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro que comprende un átomo de anillo de nitrógeno a través del cual J está uñido covalentemente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera más preferida, D es fenilo y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA> y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, cxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS'). De manera bastante preferida, D es , en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-|-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C!-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORS o -N(RSRS'). También de preferencia, D es , en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-Ce, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS')- X de preferencia es C(H).
L-i y l_2 de preferencia son de manera independiente enlace o alquileno de C -C6, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de C!-C6 o -C(O)-, y L,, L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL, y en los cuales por lo menos uno de o L2 de preferencia es enlace. De manera más preferida, Lt, L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C -C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL, y en los cuales por lo menos uno de L o l_2 de preferencia es enlace. De manera bastante preferida, es enlace, L2 es alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace; o L2 es enlace, es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 es enlace.
Y de preferencia se selecciona a partir de -LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R, R2)N(R5)-T-RD, -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -NÍRBJCÍOJCÍRTRZJNÍRSJ-T-RD, -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -C(0)N(RB)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(0)-LS-E, O -C(0)N(RB)-LS-E. G es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo). E de preferencia es un biciclo de 7 a 12 miembros (tal como en el cual U se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -(CH2)- o -(NH)-; V y Z20 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de alquileno de C -C4, alquenileno de C2-C4 o alquinileno de C2-C4, en el cual por lo menos un átomo de carbono de manera independiente puede estar opcionalmente reemplazado con O, S o N), y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, es RC, y R2 y 5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemp el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de C-\-C6 (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, alilo)); y R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7> tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, alilo)).
Y también se puede seleccionar a partir de -M-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY,-M,-RD, -M-C(R1R2)N(R5)-LY,-M,-RD, -LS-C(RIR2)N(R5)-C(0)-LY,-M,-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-LY'-M'-RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY,-M,-RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-LY,-M'-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-M"-Rd, o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-Rd, en los cuales M de preferencia es enlace, -C(0)N(RB)- o -N(RB)C(0)-, M' de preferencia es enlace, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S(0)- o -N(RB)S(0)2-, y LY' de preferencia es alquileno de Ci-C6 el cual está opcionaímente sustituido con uno o más RL. l-V por ejemplo, es un alquileno de C-|-C6 tal como, pero sin limitarse a y el RL opcional es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a fenilo, -SMe, o metoxi. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY' puede ser ya sea (R) o (S). De manera más preferida, Ri es Rc, y R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o un biciclo de 6 a 12 miembros (por ej., el cual está opcionaímente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más hidroxi); y R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual opcionalmente está sustituido con uno o más RA.
También de preferencia, Y se selecciona a partir de -NÍRBJCO-C^R^NÍRSJ-CÍOJ-LY'-NÍRBJCÍOJO-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(0)-I_Y'-N(RB)S(0)2-RD, -NÍRBJCO-C^R^NÍRSJ-CÍOJ-LY'-NÍRBRBTRD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-0-RD, -NÍRBJCO-CÍR^SJNÍRS)-C(0)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-RD, -LS-C^R^NÍRSJ-CÍO Y"-N(RB)C(0)0-RD, -LS-CÍRTRZJNÍRSJ-CÍOJ-LY'-NÍRBJCÍOJ-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, N(RBRB')-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-0-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -N(RB)CO- C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-0-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY,-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY,-N(RB)C(0)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-I_Y'-N(RB)S(0)2-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-0-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-RD, o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-RD, en los cuales LY' de preferencia es alquileno de C†-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RL. Ri puede ser Rc, y 2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, o ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y 3 y 6 pueden ser cada uno de manera independiente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemp el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
De manera bastante preferida, Y se selecciona a partir de -N(RB")CO-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE O -C(RÍ R2)N(R5)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE, o Y es -G-C(R R2)N(R5)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE, en los cuales LY es alquileno de C,-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RL, y RB" es cada uno de manera independiente RB. RB" y 1 son cada uno de preferencia hidrógeno o alquilo de Ci-C6, y R2 y R5. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de C^-Ce (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, a I i lo)) . De preferencia, LY es alquileno de Ci-Ce sustituido con uno o más RL tal como un carbociclo de C3-C6 heterociclo de 3 a 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera bastante preferida, LY es un alquileno de C^-Ce tal como, pero sin limitarse a estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY puede ser ya sea (R) o (S)), LY de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL (por ejemplo, uno o más fenilo o metoxi), G de preferencia es , RB" es hidrógeno; -C(R1R2)N(R5)- es «1 ; Ls es un enlace; y RE es metoxi.
Los ejemplos no limitativos de Y preferido incluyen: o , en los cuales T y RD son como se definieron en la presente solicitud. T, por ejemplo, puede ser -Ls-M-Ls'- '-Ls"- en él cual l_s es un enlace; M es C(O); l_s' es alquileno de C^-Ce tal como, pero sin limitarse a, , en el cual Ls' está opcionalmente sustituido con uno o más RL; RL es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a fenilo o metoxi; M' es -NHC(O)- o -NMeC(O)-; y Ls" es un enlace. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo Ls' puede ser ya sea (R) o (S). RD, por ejemplo es metoxi. T-RD incluye, pero no se limita T-RD también puede incluir ciertas configuraciones estereoquímicas; por lo tanto T-RD incluye, pero no se limita a: Los ejemplos no limitativos de Y preferido también incluyen : Z de preferencia se selecciona a partir de -Ls-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -LS-CÍR^RUJCÍR^R^J-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RDL -G-C(R10Rii)C(R13Ri4)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10RII)C(R13RI4)-T-RD, -C(0)N(RB)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -C(0)N(RB)C(R1ORII)C(R13R14)-T-RDi -N(RB)C(0)-LS-E, O -C(0)N(RB)-l_s-E. G es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo). E de preferencia es un biciclo de 8 a 12 miembros (tal como , en el cual U se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -(CH2)- o -(NH)-; y V y Z20 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de alquileno de C1-C4, alquenileno de C2-C4 o alquinileno de C2-C4, en el cual por lo menos un átomo de carbono de manera independiente está opcionalmente reemplazado con O, S o N), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, R8 es Re, y R9 y Ri2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, alilo)); y R10 y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y R y R1 , tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de ?^-?ß (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, alilo)).
Z también se puede seleccionar a partir de -M-CÍReRs ÍR^-CÍO Y'-M'-RD, -M-CÍRSRS NKR^-LY'-M'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY,-M,-RD) -Ls-C(R8R9)N(R12)-LY'-l\/r-RD, -M-C(Ri0Rii)C(R13Ri4)-C(O)-LY'-IVI'-RD, -M-C^ORUJCÍR^R^-LY'-M"-RD, -LS-CÍR^RIIJCÍR^R^-CÍOKY'-M'-RD, o -LS-C(R10RII)C(R13R14)-I_Y'-M'-Rd, en los cuales M de preferencia es enlace, -C(0)N(RB)- o -N(RB)C(0)-, M' de preferencia es enlace, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S(0)- O -N(RB)S(0)2-, y LY' de preferencia es alquileno de Ci-C6 el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. LY', por ejemplo, es un alquileno de Ci-C6 tal como, pero sin limitarse a, ; y el RL opcional es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a fenilo, -SMe, o metoxi. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY' puede ser ya sea (R) o (S). De manera más preferida, R8 es Rc, y Rg y Ri2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más hidroxi); y R10 y 13 son cada uno de manera independiente Rc, y y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
También de preferencia, Z se selecciona a partir de -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, - (RB)CO-C(ReR9) (R,2)-C(0)-Ly'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-0-RDI -N(RB)CO- CíReR^NÍR^J-CíOJ-Ly'-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-RD, -Ls-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RBRB')- D, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-Ly'-0-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-RD, -N(RB)CO-C(R1ORII)C(R13RI4)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -N(RB)CO-C(R1OR,I)C(R13RI4)-C(0)-LY,-N(RB)C(0)-RD, -N(RB)CO- C(R10Rii)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO- CÍR^RUJCÍR^R^J-CÍOJ-LY'-NÍRBRB'J- D, -N(RB)CO-C(R10RII)C(R13R14)-C(O)-LY'-O-RD, -N(RB)CO-C(R10RII)C(R13R14)-C(0)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R10RII)C(R13RI4)-RD, -LS- C(R1ORII)C(R13R14)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -LS-C(R10RII)C(R13R14)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -LS-C(R10RII)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2- RDL -LS-CÍR^ I CÍR^R^J-CÍO-LY'-NÍRBRB'J- D. -LS- C(R10RII)C(R13R14)-C(O)-LY'-O-RD, -Ls-C(R10Rii)C(R13R14)-C(O)-LY'-RD, O -LS-C(RIORII)C(R 3R 4)-Rd, en los cuales LY' de preferencia es alquileno de CrC6 el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. Re puede ser RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA! y Río y R13 pueden ser cada uno de manera independiente Rc, y Rn y i , tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más R manera bastante preferida, Z se selecciona a partir de -N(RB")CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY-N(RB,')C(0)-LS-RE o -C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE, o Z es -G-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE, en el cual LY es alquileno de Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RL, y RB" es cada uno de manera independiente RB. RB" y Re son cada uno de preferencia hidrógeno o alquilo de ?t-?ß, y R9 y R12. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de C-[-C6 (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, alilo)). De preferencia, LY es alquileno de C -Ce sustituido con uno o más RL tal como un carbociclo de C3-C6 heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera bastante preferida, LY es un alquileno de Ci-C6 tal como, pero sin limitarse estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY puede ser ya sea (R) o (S)); LY de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL (por ejemplo, uno o RB" es hidrógeno; E es metoxi.
Los ejemplos no limitativos de Z preferido incluyen: o la presente solicitud. T, por ejemplo, puede ser -Ls-M-Ls'-M'-Ls"- en el cual Ls es un enlace; M es C(O); Ls' es alquileno de d-C6 tal como, pero sin limitarse a, , en el cual Ls' de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL; el RL opcional es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a fenilo o metoxi; M' es -NHC(O)- o -NMeC(O)-; y Ls" es un enlace. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo Ls' puede ser ya sea (R) o (S). RD, por ejemplo es metoxi. T-RD incluye, pero no se limita a: puede incluir ciertas configuraciones estereoquímicas; por lo tanto Los ejemplos no limitativos de Z preferido también T se puede seleccionar, sin limitación, de manera : independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-, -C(0)0-LS'-, -C(0)-Ls'-N(RB)C(0)-Ls"-, -C(0)-LS'-N(RB)C(0)0.-LS"-, -N(RB)C(0)-Ls'-N(RB)C(0)-Ls"-, -N(RB)C(0)-LS'-N(RB)C(0)0-LS"-, o -N(RB)C(0)-Ls'-N(RB)-Ls"-. De preferencia, T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M'- Ls"- o -N(RB)C(0)-Ls'-M'-Ls"-. De manera más preferida, T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LS'-N(RB)C(0)-Ls"- O -C(0)-LS'-N(RB)C(0)0-LS"-.
T también puede ser, por ejemplo, -Ls-M-Ls'- '-Ls"- en el cual l_s es un enlace; M es C(O); Ls' es alquileno de d-C6 (por ), en el cual Ls' de manera independiente está opcionalmente sustituido con RT¡ el RT opcional es un sustituyente que se selecciona a partir de -alquilo de C -C6l -alquenilo de C2-C6, -alqui Ci-Ce -OH, -alqui d-CeJ-O-alquilo de C^-Ce, heterociclo de 3 a 6 miembros (por ejemplo, tetrahidrofuranilo), o carbociclilo de. C3-C6 (por ejemplo, fenilo, ciclohexilo); M' es -NHC(O)-, -N(Et)C(0)- o -N(Me)C(0)-; y Ls" es un enlace. RD de preferencia es hidrógeno, -alquilo de Ci-Ce (por ejemplo, metilo), -O-alquilo de C^-Ce (por ejemplo, metoxi, ter-butoxi), metoximetilo, o -N(alquil(C1-C6))2 (por ejemplo, -NMe2).
T-RD puede ser, sin limitación, en los cuales la estereoquímica en un carbono dentro del grupo T-RD puede ser ya sea (R) o (S).
T también puede ser, sin limitación, -Ls-M-Ls'- en el cual l_s es un enlace; M es C(O); Ls' es alquileno de C^-CQ (por ejemplo, r\»^¾) en el cual Ls' de manera independiente está opcionalmente sustituido con RT; el RT opcional es un sustituyente que se selecciona a partir de -alquilo de Ci-C6, -alquil(Ci-Ce)-OH, -alquil^-CeJ-O-alquilo de C^-CE, o un carbociclilo de C3-C6 (por ejemplo, fenilo, ciclohexilo). RD, es por ejemplo -OH; -OC(0)Me; -NHÍalqui C^Ce)) (por ejemplo, -NHMe, -NHEt); -N(alquil(Ci-C6))2 (por ejemplo, -NMe2, -NEt2); un heterociclilo de 3 a 10 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo) opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, oxo; carbociclo de C3-C-10 (por ejemplo, ciclopentilo) opcionalmente sustituido con -OH; -alquilo de C^Ce (por ejemplo, isopropilo, 3-pentilo) opcionalmente sustituido con -OH; o NHRT en el cual RT es un heterociclilo de 3 a 6 miembros (por ejemplo, tiazolilo, pirimidinilo). T-RD incluye, pero no está limitado a: del grupo T-RD puede ser ya sea (R) o (S).
Para cada compuesto de la Fórmula I, LK también se puede seleccionar de manera independiente cada vez que aparece a partir de un enlace; -Ls'-N(RB)C(0)-Ls-; -Ls'-C(0)N(RB)-Ls-; o alquileno de C^-Ce, alquenileno de C2-C3, alquinileno de C2-C6, carbociclo de C3-C10 o heterociclo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -O-Rs, -S-Rs, -N(RsRs')> -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano, en los cuales RT, RB- RS, LS y Ls' son como se definieron anteriormente.
Para la Fórmula I así como para las Fórmulas lA, IB, 'C, 'D, ?, IF, IG > IH O l| descritas más adelante, incluyendo cada una y todas las modalidades descritas bajo las mismas, RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C†-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)RS, -LA-OC(0)RS, -LA-C(0)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(0)Rs, -LA-S02RS, -LA-C(0)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(0)RS', -LA-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -LA-N(RS)S02RS', -LA-S02N(RSRS'), -LA-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs', -LA-OC(0)N(RSRS')- -LA-N(RS)S(0)-RS\ -LA-S(0)N(RsRs') o -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs', en los cuales LA es enlace, alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6- De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C-i-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de CrC6l alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6) cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
Para la fórmula I así como para las fórmulas lA, lB, le, ?, lE, IF, 'G, ? O l| descritas más adelante, incluyendo todas y cada una de las modalidades descritas bajo las mismas, RF de preferencia es alquilo de d-C^, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-Ci0, cada una de los cuales contiene 0, 1 , 2, 3, 4 o 5 heteroátomos que se seleccionan a partir de O, S o N y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. También de preferencia, RF es alquilo de d-Cio, alquenilo de C2-Ci0 o alquinilo de C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1 , 2, 3, 4 o 5 O y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. También de preferencia, RF es -(RX-RY)Q-(RX-RY'), en el cual Q es 0, 1, 2, 3 o 4; cada RX es de manera independiente O, S o N(RB); cada RY es de manera independiente alquileno de C-i-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6 cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; y cada RY' es de manera independiente alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6 cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. De preferencia, cada RX es O. De manera más preferida, X está opcionalmente sustituido con RF, cada RF se selecciona de manera independiente a partir de alquilo de C^-Cto, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2 o 3 O y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. También de preferencia, X está opcionalmente sustituido con RF, cada RF se selecciona de manera independiente a partir de -(O- alquileníd-CeJJa-íO-alquilo de Ci-C6), en el cual Q de preferencia es 0, 1, 2 o 3.
I_s, Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de ?^?ß, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. De igual manera, L, y L2, o Y y Z, o Y-A- y Z-B-, o -A-L^ y -B-L2-, pueden ser iguales o diferentes. En algunos casos, Y-A-L.!- es idéntico a Z-B-L2-. En algunos otros casos, Y-A-U- es diferente de Z-B-L2-.
En una modalidad, A y B son cada uno de manera independiente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA. D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C1-C6l halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es , en los cuales RM y N son como se definieron anteriormente. También de ,en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. l_i y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y L3 es enlace, alquileno de ?!-06 o -C(O)-, y L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De , preferencia, l_i es enlace, L2 es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y l_3 son enlace; o L2 es enlace, L-? es alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más R|_, y L3 son enlace. Y es -N(RB)C(0)C(Ri R2)N(R5)-T-RD, o -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T- RD, o -NÍRBJCÍOJCÍR^RUJCÍR^R^J-T-RD. R, es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejem ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. e es Rc, y Rg y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y 13 son cada uno de manera independiente Rc, y Rn y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- O -C(0)-LY'-N(Rb)C(0)0-LS"-. ' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C -Ce (por ejemplo, -CH2-) y está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también se puede seleccionar, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-. En algunos casos, por lo menos uno de Y y Z es, o tanto Y como Z son de manera independiente, , en el cual los ejemplos no limitativos de RD incluyen (1) -O-alquilo de C^-C6, -O-alquenilo de C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o (2) carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de CrC6l halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; y los ejemplos no limitativos de LY' incluyen alquileno de C^-Ce opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo de Ci-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alqui n ilo de C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno , hid roxi , mercapto, amino, carboxi , n itro, oxo , fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano , alq uilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C! -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquin ilo de C2-C6.
En otra modalidad , A y está opcionalmente sustituido con y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Zi se selecciona de manera independ iente cada vez que aparece a partir de O , S, N H o C H2; y Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o C H . D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo) , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente sustituido con u no o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')> y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es , en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. También de preferencia, D e s ,en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. L y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C-¡-C6, y L3 es enlace, alquileno de C-i-C6 o -C(O)-, y L-,, l_2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, es enlace, L2 es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L-3 son enlace; o L2 es enlace, es alquileno de C^Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace. Y es -LS-CÍRT R2)N(R5)-T-RD o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -Ls-C(R10Ri i)C(R13R 4)-T-RD. Ri es Rc, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R6 es Rc, y 9 y 12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej., el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y 10 y 13 son cada uno de manera independiente Rc, y R,, y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej., el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-. LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es de manera independiente alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también puedeseleccionarse, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-LS"-, -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-, o -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-. En algunos casos, por lo menos uno de Y y Z es, o tanto Y como Z manera independiente, , en el cual los ejemplos no limitativos de RD incluyen (1) -O-alquilo de -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o (2) carbociclo de C3-Ce o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6¡ y los ejemplos no limitativos de LY' incluyen alquileno de C^-Ce opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo de Ci-Ce, -O-alquenilo de C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
Incluso en otra modalidad, A y B son cada uno de manera independiente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, A y B son cada uno de manera independiente fenilo, tal como están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA. D puede ser, por ejemplo, carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'). y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es o T , en los cuales RM y R son como se definieron anteriormente. También de preferencia, D , en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y L3 es enlace, alquileno de d-C6 o -C(O)-, y Li, L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, es enlace, L2 es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y t-3 son enlace; o L2 es enlace, es alquileno de C^Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace. Y es -G-CÍRT R2)N(R5)-T-RD o -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -G-C(R10Rii)C(R13Ri4)-T-RD. G es de manera independiente carbocicio de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R es Rc, y R? y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y 6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7> tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Re es Rc, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y R y Rn, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(O)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-. Ly' es cada uno de manera independiente LS' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también puede seleccionarse, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-l_s"-, -C(0)-LY'-0-LS"-, -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-, O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-. En algunos casos, por lo menos uno de Y y Z es, o tanto Y como Z son de manera independiente, , en los cuales los ejemplos no limitativos de RD incluyen (1) -O-alquilo de Ci-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o (2) carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de ?^?ß, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; y los ejemplos no limitativos de LY' incluyen alquileno de Ci-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo de C^-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
Incluso en otra modalidad, A y B son cada uno de manera independiente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, A y B son cada uno de manera independiente fenilo, tal como y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA. D puede ser, por ejemplo, carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-i-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. También de ,en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. L.., y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de ?^?ß, y L3 es enlace, alquileno de CT-CS o -C(O)-, y L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, U es enlace, L2 es alquileno de C^-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y l_3 son enlace; o L2 es enlace, L-, es alquileno de C^-Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace. Y es -N(RB)C(0)C(R1R2)N(R5)-T-Rd o -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -G-C(R10Rii)C(R13Ri4)-T-RD; o Y es -G-CÍRTR^NÍRSJ-T-RD o -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD o -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD. R1 es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y e son cada uno de manera independiente RC, y R* y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R3 es RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej.,\ ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ y R-io y R13 son cada uno de manera independiente RC, y R y Ri4, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (p. ej., ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. G es de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-. Ly' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C^Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también puede seleccionarse, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-LS"-, -C(0)-LY'-0-LS"-, -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-, O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-. En algunos casos, ente, y Z es se describió anteriormente. En algunos otros casos, Y como se describió anteriormente, y Z es mo se describió anteriormente.
Incluso en otra modalidad, A es carbociclo o heterociclo s eterociclo de 5 o 6 miembros )· A y B están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA. ?? se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH. D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es , en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. También de preferencia, D es , en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C!-Ce, y L3 es enlace, alquileno de C!-C6 o -C(O)-, y l_2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, L-? es enlace, L2 es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace; o L2 es enlace, L1 es alquileno de d-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace. Cuando A es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como ¾ \— / ¾ ), Y es -N(RB)C(0)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-CÍRTR^NÍRSJ-T-RD o -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -Ls-C(R10Rii)C(R13R14)-T-RD. Cuando B es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal es -Ls-C(R1R2)N(R5)-T-RD o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD O -G-CÍRTQR! i)C(Ri3Ri4)-T-RD. Ri es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejem ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Re es Rc, y Rg y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ y 10 y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y n y Ri4, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. G es de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-. LY' es cada uno de manera independiente LS' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C†-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también puede seleccionarse, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-LS"-, -CÍO-LY'-NÍRBJ-LS"-, O -C(0)-LY,-N(RB)S(0)2-Ls"-. En algunos casos cuando A es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como anteriormente. En algunos otros casos cuando B es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como como se describió anteriormente, y como se describió anteriormente.
La presente invención también presenta compuestos de las Fórmulas I, lA, , le y ? como se describe en la presente solicitud (incluyendo cada modalidad descrita bajo las mismas) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las cuales: D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C15 o heterociclo de 3 a 15 miembros (por ejemplo, un monociclo de 3 a 6 miembros, un biciclo de 6 a 12 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro, un triciclo de 10 a 15 miembros que contiene anillos fusionados, con estructura en puente o espiro, o un carbociclo o heterociclo de 13 a 15 miembros) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o J es -SF5; o D es hidrógeno o RA; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02RSl -C(0)N(RsRs"), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs") -N(Rs)S02Rs -S02N(RsRs') -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs,Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRs'). -N(Rs)S(0)-Rs\ -S(0)N(RsRs"), -P(0)(ORs)2, =C(RSRS'), o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, carbociclo o heterociclo de 7 o 12 miembros), cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, trimetilsililo, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)RSl -C(0)ORs, o -N(RsRs')- En una modalidad, A y B son cada uno de manera independiente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (de preferencia, A y B son cada uno de manera independiente fenilo tal como y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA (de preferencia, A y B están cada uno de manera independiente sustituidos con por lo menos un halógeno tal como F). D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA. J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros, o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs o -N(RSRS'), o (2) trimetilsililo, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es , en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como F. y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^-C6, y L3 es enlace, alquileno de C^-CQ o -C(O)-, y L1( L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, L-i es enlace, L2 es alquileno de C!-Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace; o L2 es enlace, L-, es alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más R|_, y L3 son enlace. Y es -N(RB)C(0)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD C(R3R4)C(R6R7)-T-RD. Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10RII)C(R13RI4)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -G-C(RI0RII)C(R13RI4)-T-RD. RI es RC; y 2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembro 6 a 12 miembros (por ejemplo, sustituido con uno o más RA; R3 y 6 son cada uno de manera independiente Rc, y 4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo ) o biciclo de 6 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. e es c; y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y Rn y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) o biciclo de 6 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. G es de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-. 1_Y' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C -Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también puede seleccionarse, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-LS"-, -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-, O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-. En algunos casos, Y es o como se describió anteriormente, y Z es o como se describió anteriormente.
En otra modalidad, A está opcionalmente sustituido con uno o más y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. .^ se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH. De preferencia, A y B están cada uno de manera independiente sustituidos con por lo menos un halógeno tal como F. D es un carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA- J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?t-?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Cß, alogenoalquenilo de C2-Ce> halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs o -N(RSRS'), o (2) trimetilsililo, -O-Rs, -S-Rs, o -C(0)RS; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es o , en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como F. L- y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y L3 es enlace, alquileno de C^Ce o -C(O)-, y L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, es enlace, L2 es alquileno de CrC6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y l_3 son enlace; o L2 es enlace, es alquileno de C -C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace. Y es -LS-CÍRT R2)N(R5)-T-RD, o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD. Z es -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD, o -LS-CÍRÍORUJCÍRTSR^J-T-RD, RI es Rc; y R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ej ) o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA", R3 y 6 son cada uno de manera independiente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) o biciclo de 6 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Re es Rc; y Rg y Ri2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y 13 son cada uno de manera independiente Rc, y Rn y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) o biciclo de 6 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"- O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-. Ly' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C^-CQ (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también puede seleccionarse, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-, O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-. En algunos casos, Y y Z , limitativos de RD incluyen (1) -O-alquilo de Ci-Ce, -O-alquenilo de C2-C6> -O-alquinilo de C2-C6, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o (2) carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; y los ejemplos no limitativos de LY' incluyen alquileno de C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo de Ci-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
En otro aspecto, la presente invención presenta compuestos de la Fórmula lA y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en la cual: RNB se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RB¡ Rc' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de Rc; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD; R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B, D, X, L L2, L3, T, RA, RB, RC, y Ro son como se describieron anteriormente en la Fórmula I.
En este aspecto, A y B de preferencia se seleccionan de manera independiente a partir de carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA. De manera más preferida, por lo menos uno de A y B es fenilo (por ejemplo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera bastante preferida, tanto A como B son cada uno de manera independiente fenilo (por ejemplo, ¾ \— / s ), y están, cada uno de manera independiente, opcionalmente sustituidos con uno o más RA.
De preferencia D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 8 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia D también se puede seleccionar a partir de alquilo de C-|-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE- También de preferencia, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida, D es , en los cuales : RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F.
D también es de preferencia piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM- De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F. D también es de preferencia indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. De De preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-Ce o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de Ci-Ce el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en el cual l_s es un enlace o alquileno de C -C6, y RE es -N(RSRS')- -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs')--N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs', -S02RS, -SRS, o -P(0)(ORs)2, en los cuales Rs y Rs' pueden, por ejemplo, seleccionarse cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de d-C6 opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de C,-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6l halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de C-|-C6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia R es -LS-RE en el cual Ls es un enlace y RE es -N(RsRs'), -0-Rs. -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs\ -S02RS, o -SRS. Por ejemplo en casos en los que Ls es un enlace, RE es -N(alquil(d-C6))2 (por ejemplo, -N e2); -N(alqu¡len(d-d)-0-alquilo de C1-C6)2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquil(d-d)(alquilen(d-C6)-0-alquilo de d-C6) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquilo de d-d (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de d-d (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -0-alqu¡len(d-C6)-p¡per¡d¡na (por ejemplo, -0-CH2CH2-1 -piperidilo); -N(alquil(d-C6)C(0)0-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alquil(Ci-C6)S02-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02alquilo de d-C6 (por ejemplo, -S02Me); -S02-halogenoalquilo de d-d (por ejemplo, -S02CF3); o -S-halogenoalquilo de d-d (por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', o -P(0)(ORs)2. Por ejemplo RM es -alquileníd-Ce)-0-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe)¡ -alquilen(C1-C6)-C(0)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquilen(Ci-C6)-N(Rs)C(0)ORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); o -alquileníd-Ce)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C!-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2,2-dicloro-1 -metilcicloprop-1 -ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 , 1 -dióxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1 - ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). De manera bastante preferida, RM es alquilo de C-i-C6 el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el cual dicho carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')> y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA- También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia, J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Cí-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS')- También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, un biciclo de 7 a 12 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro que comprende un átomo de anillo de nitrógeno a través del cual J está unido covalentemente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?t-?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- De manera bastante , en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- También de preferencia, D es , en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-\-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'). y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es , y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS')- X de preferencia es C(H).
L y l_2 de preferencia son de manera independiente enlace o alquileno de ?^?ß, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y L,, L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL, y en los cuales por lo menos uno de y l_2 de preferencia es enlace. De manera más preferida, Li, L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de ?^?ß (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL, y en los cuales por lo menos uno de y L2 de preferencia es enlace. De manera bastante preferida, es enlace, l_2 es alquileno de ?^?ß (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace; o L2 es enlace, U es alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace.
R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ), el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- -T-RD' puede seleccionarse, sin limitación, de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-, -C(0)0- '-RD', -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD', -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD\ -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD', -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD\ o -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ en los cuales LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de ?^?ß (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De preferencia, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-M'- LS,,-RD' o -N(RB)C(0)-LY'-M'-LS"-RD'. De manera más preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD'. De manera bastante preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Rd', en los cuales LY' de preferencia es cada uno de manera independiente alquileno de C!-Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL.
RNB y Re' son de preferencia hidrógeno, y RD' de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de RE. De manera más preferida, RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ct-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-i-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA- OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-N(RSRS'), -LA-S(0)Rs, -LA-S02Rs, -LA- C(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)Rs\ -LA-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -LA- N(Rs)S02Rs\ -LA-S02N(RsRs'), -LA-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -LA- N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs', -LA-OC(0)N(RsRs'), i -LA-N(Rs)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') o -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs', en los cuales LA es enlace, alquileno de C^-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6l alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C- -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C-|-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
Ls, Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de C†-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. De manera similar, L-! y l_2 pueden ser iguales o diferentes.
En una modalidad de este aspecto, A y B son cada uno de manera independiente fenilo, y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA; D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de CrC6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')> y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno más RA. De preferencia, D en los cuales M y RN son como se definieron anteriormente También de preferencia, D es , en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. !_! y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de CI-CQ, y L3 es enlace, alquileno de C,-C6 o -C(O)-, y L,, L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, l_i es enlace, L2 es alquileno de C-¡-Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y l_3 son enlace; o L2 es enlace, !_·, es alquileno de C^-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY,-N(RB)C(0)0-LS"-RD', en los cuales LY' es alquileno de C^-C6 (por ejemplo, -CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL> y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede seleccionarse, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD', -C(0)-LY'-0-Ls"-RD\ -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-RD'. De preferencia, R2 y R5L tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y Ri2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- En otra modalidad de este aspecto, A y B son cada uno manera independiente fenilo (por ejemplo, ), y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA (de preferencia, A y B están cada uno de manera independiente sustituidos con por lo menos un halógeno tal como F). D es fenilo, y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA. J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de (1 ) . halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-Ce, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs o -N(RSRS'), o (2) trimetilsililo, -0-Rs, -S-Rs o -C(0)Rs; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es o en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada R N se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como F. y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de CrC6, y L3 es enlace, alquileno de C^-C6 o -C(O)-, y L1t L2l y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, l_i es enlace, L2 es alquileno de C^-Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace; o L2 es enlace, es alquileno de C!-Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)- l_s"-RD' O -C(0)-Ly'-N(RB)C(0)0-LS"-RD\ en los cuales LV es alquileno de C -C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede seleccionarse, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD', -C(0)-Ly'-0-LS"-RD\ -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD', O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-RD'- R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Rg y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
Incluso en otro aspecto, la presente invención presenta compuestos de la Fórmula lB y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en la cual: Rc' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de Rc; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD; R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ Rg y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B, D, X, L,, L2, L3, T, RA, Rc, y RD son como se describieron anteriormente en la Fórmula I.
En este aspecto, A y B de preferencia se seleccionan de manera independiente a partir de biciclos de 8 a 12 miembros tales en los cuales se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, Z3 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, Z4 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, y W,, W2, W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N. A y B están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA.
De manera más preferida, A se selecciona a partir de y está sustituido opcionalmente co o ás RA, en los cuales Z,, Z2, Z3, Z4, W,, W2, W3, W4, W5, W6 son como se definieron anteriormente. De preferencia, Z3 es N y Z4 es NH. Por ejemplo. A se puede seleccionar a partir de (por ej .emp o ), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y B se puede seleccionar a partir de (por ejemplo, ), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
También de preferencia , A es (por ejemplo en los cuales A' y B' se seleccionan de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y A y B de manera independiente están opcionalmente sustitu idos con u no o más RA.
De preferencia D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 1 2 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia D también se puede seleccionar a partir de alq u ilo de C C6, alq uenilo de C2-C6 o alq uinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 1 2 miembros, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano , o -LS-RE. También de preferencia , D es fenilo , y está opcionalmente sustitu ido con uno o más RA. De manera más preferida , D es fenilo, y está sustituido con uno o más R , en el cual RM es como se defi nió anteriormente. De manera bastante preferida, D es O ~ , en los cuales R es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN también pueden ser de preferencia halógeno tal como F.
D también es de preferencia piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM- De manera bastante preferida, D en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN también pueden ser de preferencia halógeno tal como F. D también es de preferencia indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más De preferencia, R es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de d-Ce el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o R es -LS-RE, en el cual Ls es un enlace o alquileno de d-Ce, y RE es -N(RSRS'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'). -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, -SRS, o -P(0)(ORs)2, en los cuales Rs y Rs' pueden, por ejemplo, seleccionarse cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de d-d opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de Ci-C6 o heterociclo de 3 a 6 : miembros; o RM es alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de (?^-?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de d-Ce (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es un enlace y RE es -N(RsRs'), -0-Rs, -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, o -SRS. Por ejemplo en donde Ls es un enlace, RE es -N(alquil(C1-C6))2 (por ejemplo, -NMe2); -N(alquilen(C1-C6)-0-alquilo de Ci-C5)2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquil(C1-C6)(alquilen(C1-C6)-0-alquilo de d-C6) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de C^-Ce (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquileníC^CeJ-piperidina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1 -piperidilo); -NíalquiKd-CeíCíOJOalquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alquil(C1-C6)S02alquilo de C -C6 (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02alquilo de CrC6 (por ejemplo, -S02Me); -S02halogenoalquilo de C -C6 (por ejemplo, -S02CF3); o -S-halogenoalquilo de C!-Ce (por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es alquileno de (- -06 (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', o -P(0)(ORs)2. Por ejemplo R es -alquileníd-Ce)-0-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(C1-C6)-C(0)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquileníd-CeJ-NÍRsJCíOJORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); o -alquileníd-Ce)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2,2-dicloro-1 -metilc¡cloprop- -ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 , 1 -dióxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1 - ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 - ilo, pirrolidin-1 - ilo, piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). De manera bastante preferida, RM es alquilo de Ci-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el cual dicho carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ??-?T, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de ??-?T, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')i y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia, J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS')- También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, un biciclo de 7 a 12 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro que comprende un átomo de anillo de nitrógeno a través del cual J está unido de manera covalente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS'). De manera bastante cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- También de preferencia, D es , en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es , y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?t-?d, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- X de preferencia es C(H) Li y l_2 de preferencia son de manera independiente enlace o alquileno de C!-Ce, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de C-i-C6 o -C(O)-, y L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL, y en los cuales por lo menos uno de L o L2 de preferencia es enlace. De manera más preferida, l_2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de d-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL, y en los cuales por lo menos uno de o L-2 de preferencia es enlace. De manera bastante preferida, !_! es enlace, L2 es alquileno de C^-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace; o L2 es enlace, es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace.
R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
-T-RD' puede, sin limitación, seleccionarse de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-RD', -C(0)0-LY'-RD', -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD\ -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD\ -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD\ -N(RB)C(0)-LY"- N(RB)C(0)0-LS"-RD', O -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ en los cuales ?_?' es cada uno de manera independiente l_s' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De preferencia, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0(0)-?_?'-?'-LS"-RD' O -N RE CÍC -LY'-M'-LS"^^. De manera más preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD'- De manera bastante preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD' o -CÍOJ-LY'-NÍRE CÍOJO-RD', en los cuales LY' de preferencia es cada uno de manera independiente alquileno de C,-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL.
RC' es de preferencia hidrógeno, y RD' de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de RE. De manera más preferida, RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-\-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de (- -06, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de (. ?ß, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-N(RSRS'), -LA-S(0)Rs. -LA-S02Rs, -LA-C(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)Rs\ -LA-N(Rs)C(0)N(Rs,Rs"), -LA-N(Rs)S02Rs', -LA-S02N(RsRs'), -LA-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs' , -LA-OC(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') o -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs', en los cuales LA es enlace, alquileno de C^-Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
Ls, Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. De manera similar, l_i y l_2 pueden ser iguales o diferentes. una modalidad de este aspecto, es , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B es y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6l alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'). y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, , en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. También de , en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. Zi se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH. Lt y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de CrC6, y L3 es enlace, alquileno de C^-C6 o -C(O)-, y l_2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, es enlace, L2 es alquileno de C -C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace; o L2 es enlace, es alquileno de C^-Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RU, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD\ en los cuales LY' es alquileno de d-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede seleccionarse, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-Ls"-RD', -C(0)-LY'-0-LS"-RD', -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD', o -C(0)-LY'- N(RB)S(0)2-LS,,-RD'.
En otra modalidad de este aspecto, A es sustituido con uno o más RA (por ejemplo, halógeno); y D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es R y RN son como se definieron anteriormente. También de preferencia, D es , en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C!-Ce, y L3 es enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y L,, l_2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, es enlace, L2 es alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L-3 son enlace; o L2 es enlace, es alquileno de C^Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD\ en los cuales LY" es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede seleccionarse, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD\ -C(0)-Ly'-0-LS"-RD', -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ O -0(?)-?_?'-?^ß)3(?)2-?_5"-??·. R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Rg y Ri2> tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está sustituido opcionalmente con uno o más RA.
Incluso en otra modalidad de este aspecto, y opcionalmente sustituido con uno o más RA (de preferencia, A está sustituido con por lo menos un halógeno tal como F); B es , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (de preferencia, B está sustituido con por lo menos un halógeno tal como F). D es fenilo, y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA. J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ct-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6) halogenoalquilo de ^-Cß, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs o -N(RSRS'). o (2) trimetilsililo, -0-Rs, -S-Rs o -C(0)Rs; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es o en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como F. !_·, y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C!-Ce, y L3 es enlace, alquileno de C^-Ce o -C(O)-, y L,, L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, l_i es enlace, L2 es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace; o L2 es enlace, !_! es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD', en los cuales LY' es alquileno de d-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede seleccionarse, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD', -C(0)-Ly'-0-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ o -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-Ro'. R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Rg y Ri2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (p. ej., ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
Incluso en otro aspecto, la presente también presenta compuestos de la Fórmula lc y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en la cual: RNB es RB; RC' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RC; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD; R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R 2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ A, B, D, X, l_2, L3, T, RA, RB, RC, y D son como se describieron anteriormente en la Fórmula I.
En este aspecto, A de preferencia es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y B de preferencia es biciclo de 8 a 12 miembros (tal ), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. 7-\ es O, S, NH o CH2; Z2 es N o CH; Z3 es N o CH; Z4 es O, S, NH o CH2; y W,, W2, W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de CH o N.
De manera más preferida, A es fenilo (por ejemplo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y B es y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en los cuales ?·,, Z2, Z3, Z4, W,, W2, W3, W4, W5, W6 son como se definieron anteriormente. De preferencia, Z3 ej., ), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
También de preferencia, A es carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo tal como ) o heterociclo de 5 a 6 miembros; y B es en el cual B' se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros. A y B de manera independiente están opcionalmente sustituidos con uno o más RA.
De preferencia D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D también se puede seleccionar de preferencia a partir de alquilo de C-\-C6, alquenilo de C2-C3 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De manera/más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE También de preferencia, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida, , en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN también de preferencia pueden ser halógeno tal como F.
D también es de preferencia piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida, D es , en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F. D también es de preferencia indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida, D es opcionalmente sustituido con uno o más RM- De preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de C^-Ce el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en el cual LS es un enlace o alquileno de Cí-Ce, y RE es -N(RSRS'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs', -S02Rs, -SRS, o -P(0)(ORs)2, en los cuales Rs y Rs' pueden, por ejemplo, seleccionarse cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de C^Ce : opcionalmente sustituido cada vez que aparecen con uno o más ; halógeno, hidroxi, -O-alquilo de Ci-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de C,-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionaimente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionaimente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de (- -06, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de ?^?ß (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionaimente sustituido cada vez que aparecen con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es un enlace y RE es -N(RsRs'), -O-Rs, -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, o -SRS. Por ejemplo en donde Ls sea un enlace, RE es -N(alquilo de C1-C6)2 (por ejemplo, -N e2); -N(alquilen(C.|-C6)-0-alquilo de C -C6)2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -Níalqui C^CeXalquileníd-CeJ-O-alquilo de d-d) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquilo de Ci-CB (por ejemplo, -O- e, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de d-d (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquileníd-CeJ-piperidina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1 -piperidilo); -N(alquil(C1-C6)C(0)0-alquilo de d-d (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alqu¡l(C1-C6)S02-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02-alquilo de d-d (por ejemplo, -S02Me); -S02-halogenoalqu¡lo de d-C6 (P°r ejemplo, -S02CF3)¡ o -S-halogenoalquilo de d-d (por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual Ls es alquileno de d-d (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', o -P(0)(ORs)2. Por ejemplo RM es -alquilen(d-d)-0-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(d-C6)-C(0)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquilen(C1-C6)-N(Rs)C(0)ORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); o -alquilen(d-d)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida R es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparecen con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-d, alquenilo de d-d, alquinilo de d-d, halogenoalquilo de d-d, halogenoalquenilo de d-d, halogenoalquinilo de d-d, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2,2-dicloro- -metilcicloprop-1 -ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 , 1 -dióxidotiomorfolin-4-ilo, 4- met¡lpiperazin-1-¡lo, 4-metox¡carbon¡lpiperazin-1 -i lo, pirrolidin-1 - i lo, piperid ¡n-1 -tío, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilp¡peridin-1 -ilo, 4,4- difluoropiperidin-1 -¡lo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6- (dimet¡lamino)piridin-3-¡lo). De manera bastante preferida, RM es alquilo de C^-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el cual dicho carbociclo de C3-C6 o : heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de ?^?ß, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA- También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia, J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-\-C<¡, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenílo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS')- También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, un biciclo de 7 a 12 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro que comprende un átomo de anillo de nitrógeno a través del cual J está unido de manera covalente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de ?,-?ß, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- De manera bastante preferida, D es , en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de CrCe, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS')- También de preferencia, D es , en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS'). y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA- También de preferencia, D es , y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-\-CG, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- X de preferencia es C(H).
LT y L2 de preferencia son de manera independiente enlace o alquileno de C-i-Ce, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de C^-C6 o -C(O)-, y L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL, y en los cuales por lo menos uno de L·^ o L2 de preferencia es enlace. De manera más preferida, l_i, L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C!-Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL, y en los cuales por lo menos uno de o l_2 de preferencia es enlace. De manera bastante preferida, L, es enlace, L2 es alquileno de d-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace; o L2 es enlace, !_·, es alquileno de C^Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace.
R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- 9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, cu c o ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
-T-RD' puede de manera independiente seleccionarse, sin limitación cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-RD', -C(0)0-LY'-RD', -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD', -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0- LS"-RD\ -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD'I -N(RB)C(0)-LY'- N(RB)C(0)0-LS"-RD', o -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ en los cuales ?_?' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C^Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De preferencia, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-M'-LS"-RD' o -N(RB)C(0)-LY'-M'-LS"-RD'- De manera más preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' o -CÍOJ-LY'-NÍRE CÍOJO-LS"-RD'. De manera bastante preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD', en los cuales LY' de preferencia es cada uno de manera independiente alquileno de ?t-?ß (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL.
RNB y Re' son de preferencia hidrógeno, y RD' de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de RE. De manera más preferida, RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de (- -06, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C-|-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparecen con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparecen con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de (^-?ß, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORSl -LA-N(RsRs'), -LA-S(0)Rs, -LA-S02Rs, -LA-C(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)Rs', -LA-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S02Rs', -LA-S02N(RsRs'), -LA-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs', -LA-OC(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)S(0)-Rs\ -LA-S(0)N(RSRs') O -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs', en los cuales LA es enlace, alquileno de (- -C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C,-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparecen con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparecen con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparecen con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. l_s, Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de C^-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
En una modalidad de este aspecto, A es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en los cuales es O, S, NH o CH2; y Z2 es N o CH. D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D , en los cuales R M y RN son como se definieron anteriormente. También de preferencia, D es en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. L·^ y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de ?^?ß, y L3 es enlace, alquileno de C!-C6 o -C(O)-, y L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, L-¡ es enlace, L2 es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y La son enlace; o L2 es enlace, l_i es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-Rd\ en los cuales LY' es alquileno de d-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RU, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede seleccionarse, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD', -C(0)-Ly'-0-LS"-RD\ -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-RD'. De preferencia, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R 2, tomados junto con los átomos a los cuales estos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En otra modalidad de este aspecto, A es fenilo (por y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (de preferencia, A está sustituido con por lo menos un halógeno y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (de preferencia, B está sustituido con por lo menos un halógeno tal como F). D es fenilo, y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA. J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C3, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs o -N(RSRS'), o (2) trimetilsililo, -0-Rs, -S-Rs o -C(0)Rs; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es , en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como F. I_i y L2 son cada , uno de manera independiente enlace o alquileno de C^-CQ, y L3 es enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y L1t L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, l_i es enlace, L2 es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace; o L2 es enlace, es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)- LS"-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD', en los cuales LY' es alquileno de C!-Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y l_s" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede seleccionarse, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD\ -C(0)-Ly'-0-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD', O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-RD'. De preferencia, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
Incluso en otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula lD y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en la cual: G1 y G2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 o heterocicio de 5 a 6 miembros, y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA; Rc' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de Rc; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD; R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterocicio de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R 2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterocicio de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B, D, X, L,, L2, L3, T, RA, Rc- y RD son como se describieron anteriormente en la Fórmula I.
En este aspecto, A y B de preferencia se seleccionan de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA. De manera más preferida, por lo menos uno de A y B es fenilo (por ejemplo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera bastante preferida, tanto A como B son cada uno de manera independiente fenilo (por ejemplo, y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
De preferencia D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 8 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia D también se puede seleccionar a partir de alquilo de C-i-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE- También de preferencia, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida , D es , en los cuales RM es como se defin ió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a parti r de RD y de preferencia es hidrógeno. U no o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F .
D también es de preferencia piridinilo, pirimidinilo , o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera más preferida D es piridinilo, pi rimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM . De manera bastante preferida , D los cuales R es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hid rógeno . U no o más RN también pueden ser de preferencia halógeno tal como F . D también es de preferencia indanilo, 4,5,6,7-tetrahid robenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6, 7-tetrah id robenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más M.
De preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Cs, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de Ci-C6l alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de Ci-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en el cual LS es un enlace o alquileno de Ci-Ce, y RE es -N(RsRs'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'). -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs', -S02Rs, -SRS, o -P(0)(ORs)2, en los cuales Rs y Rs' pueden, por ejemplo, seleccionarse cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de C-i-Ce opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de Ci-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de Ci-Ce (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo R es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia R es -LS-RE en el cual LS es un enlace y RE es -N(Rs s'). -0-Rs, -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, o -SRS. Por ejemplo en casos en los que Ls es un enlace, RE es -NfalquilíC!-C6))2 (por ejemplo, -NMe2); -N(alquilen(Ci-C6)-0-alquilo de C -C6)2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquil(C1-C6)(alquilen(C1-C6)-0-alquilo de C -C6) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de Cn-C6 (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquileníCi-CeJ-piperidina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1 -piperidilo); -NíalquiKd-CeJCíOJO-alquilo de C -C6 (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alquil(Ci-C6)S02-alquilo de C -C6 (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02-alquilo de C^Ce (por ejemplo, -S02Me); -S02-halogenoalquilo de C^-C6 (por ejemplo, -S02CF3); o -S-halogenoalquilo de d-d (por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', o -P(0)(ORs)2. Por ejemplo RM es -alquilen(d-d)-0-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(d-d)-dO)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquilen(d-d)-N(Rs)C(0)ORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); o -alquilen(d-d)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionaimente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de d-d, halogenoalquinilo de d-d, -C(0)ORs, o -N(RSRS'). Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2,2-dicloro-1 -metilcicloprop-1 -ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 , 1 -dióxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). De manera bastante preferida, RM es alquilo de C,-C6 el cual está opcionaimente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el cual dicho carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6l halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RAl y de preferencia, J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS')- También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, un biciclo de 7 a 12 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro que comprende un átomo de anillo de nitrógeno a través del cual J está unido de manera covalente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?^?ß, ; alquenilo de C2-C6l alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6> halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- De manera bastante preferida, D es cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y esl opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C!-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS')- También de , en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C!-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es , y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- X de preferencia es C(H). !_! y l_2 de preferencia son de manera independiente enlace o alquileno de C^Ce, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de C -C6 o -C(O)-, y L2l y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL, y en los cuales por lo menos uno de l_i o L2 de preferencia es enlace. De manera más preferida, !_·,, L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de d-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL, y en los cuales por lo menos uno de o L2 de preferencia es enlace. De manera bastante preferida, es enlace, L2 es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y l_3 son enlace; o L2 es enlace, Li es alquileno de C^Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace.. 2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
Rg y R-|2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
Gi y G2 de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de o , y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo). De manera más preferida, Gi es N—¦ J (incluyendo cualquier tautómero del mismo), y G2 es (incluyendo cualquier tautómero del mismo), y cada G y G2 de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo).
-T-R o' puede, sin limitación, seleccionarse de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-, -C(0)0-LY'-RD\ -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD', -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD', -NÍRBJCÍOJ-LY'-NÍRBJCÍC -LS"^^, -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD', o -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)-LS"-Rd', en los cuales LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C^Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De preferencia, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-M'-LS"-RD' o -N(RB)C(0)-LY'-M'-LS"-RD'- De manera más preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-RD'. De manera bastante preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Rd', en los cuales LY' de preferencia es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL.
Rc' de preferencia es hidrógeno, y RD' de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de RE. De manera más preferida, RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6l halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-N(RSRS'), -LA-S(0)RS, -LA-S02RS, -LA-C(0)N(RSRS'), -LA-N(Rs)C(0)Rs', -LA-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S02Rs', -LA-S02N(RsRs'), - -NÍRsJSOzNÍRs' s"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs', -LA-OC(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') o -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs', en los cuales LA es enlace, alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6, alogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de CrC6l alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
I_s, Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de C^Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. De igual manera, L y L2 pueden ser iguales o diferentes.
En una modalidad de este aspecto, A y B son cada uno de : manera independiente fenilo, y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA; D es fenilo, y de manera independiente está opcionalmente sustituido con i uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Gi es y cada y G2 de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo). De preferencia, D es , en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente.
También de preferencia, D , en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. I_i y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^-Cs, y L3 es enlace, alquileno de C^-Ce o -C(O)-, y L1t L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, es enlace, L2 es alquileno de d-Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y l_3 son enlace; o L2 es enlace, L-i es alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)- LS"-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD\ en los cuales LY' es alquileno de C^-Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede seleccionarse, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD', -C(0)-Ly'-0-LS"-RD', -C(O)- LY'-N(RB)-LS"-RD\ O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-RD'. De preferencia, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ 9 y i2, tomados junto con los átomos a los : cuales éstos están unidos, form cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En otra modalidad de este aspecto, A y B son cada uno de manera independiente fenilo (por ejemplo, ), y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA (de preferencia, A y B están cada uno de manera independiente sustituidos con por lo menos un halógeno tal como F).
D es fenilo, y está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA- J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs o -N(RsRs'). o (2) trimetilsililo, -0-Rs, -S-Rs o -C(0)Rs; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es , en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como G2 es .y cada G y G2 de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo). y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C--C6, y L3 es enlace, alquileno de C^-C6 o -C(O)-, y l_2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L, es enlace, L2 es alquileno de C^-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace; o L2 es enlace, L-\ es alquileno de C C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-Rd\ en los cuales LY' es alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede seleccionarse, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-Ls"-RD', -C(0)-LY'-0-LS"-RD\ -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-RD'- De preferencia, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Rg y Ri2> tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo ) o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En otro aspecto, la presente invención presenta compuestos que tienen la Fórmula lE y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, IE en la cual: X es C(H) y está sustituido con uno o más RA; !_! y L2 se seleccionan cada uno de manera independiente i72 a partir de enlace o alquileno de Ci-C6 el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de Ci-C6, u -O-halogenoalquilo de C^-Ce; (de preferencia, !_! es enlace, y L2 es alquileno de C -Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL; o L2 es enlace, es alquileno de ??-?T (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) y está opcionalmente sustituido con uno o más RL; L3 es enlace o alquileno de Ci-C6; A y B son cada uno de manera independiente fenilo, piridinilo, tiazolilo, o ??: zs en e' cua' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, Z3 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, y W,, W2, y W3 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N; A y B están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA.
D es carbociclo de C6-Ci0 o heterociclo de 5 a 12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RM; Y es -T'-C(RiR2)N(R5)-T-RD; Z es -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD¡ R1 es hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, halogenoalquilo de Ci-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada uno de dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de C^-Ce, halogenoalquilo de C^-CQ, -O-alquilo de Ci-Ce u -O-halogenoalquilo de C^Ce; R2 y R5 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de C-|-C6, halogenoalquilo de C-|-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada uno de dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de C -C6, halogenoalquilo de C^Ce, -O-alquilo de ( Ce u -O-halogenoalquilo de C -C6; o R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 RA); R8 es hidrógeno, alquilo de C -C6, halogenoalquilo de C -C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada uno de dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de ^-Ce, -O-alquilo de Ci-C6 u -O-halogenoalquilo de Ci-C6; R9 y R 2 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada uno de dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de d-C6, halogenoalquilo de -O-alquilo de C 1-Ü6 U -U-halogenoalquilo de CRC6; o R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 RA); T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace o -C(0)-Ls'-; T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, o heterociclo de 3 a 12 miembros, en el cual dicho heterociclo de 3 a 12 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; RD se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -I_S-RE; RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de C^Ce el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o RB' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, alquilo de C^Ce, halogenoalquilo de Ci-C6, -O-alquilo de C-\-C6, u -O-halogenoalquilo de C^-C ; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(Rs s'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs'. -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs', -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-RSl -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs\ -OC(0)N(RsRs'). -N(Rs)S(0)-Rs\ -S(0)N(RsRs'), -C(0)N(Rs)C(0)-Rs\ o =C(RSRS'); o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C5, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Ru se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RSRS'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), o -N(Rs)C(0)Rs'; o carbociclo de C3-C 2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Ce, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; L-s se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con halógeno; l_s' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace; o alquileno de (-?-06, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más Ru; Rs, Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -O-alquilo de ?^?ß, -O-halogenoalquilo de C -C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros en Rs, Rs' o Rs" de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ??-?T, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-i-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RM se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de: halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, SFS, -N(RSRS'), -0-Rs, -OC(0)Rs, -OC(0)ORs, -OC(0)N(RsRs'), -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs\ -S(0)Rs. -S02Rs, -S(0)N(RsRs'), -SRS, -Si(Rs)3, o -P(0)(ORs)2; alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -N(RsRs'). -0-Rs, -OC(0)RS, -OC(0)ORs, -OC(0)N(RSRS'), -C(0)RS, -C(0)ORs, -C(0)N(RSRS'), -N(Rs)C(0)RS', -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs', -S(0)RS, -S02RS, -S(0)N(RsRs'), -SRS, o -P(0)(ORs)2; o G2, en el cual G2 es un carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RG2, y cada RG2 se selecciona de manera independiente a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de <- -06, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -0-RS, -C(0)ORs, -C(0)RS, -N(RsRs'), O -L4-G3; L4 es un enlace, alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C2-C6, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(Rb')-, O -N(RB)S(0)N(RB')-¡ G3 es un carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RG3; y RG3 es cada uno de manera independiente, cada vez que aparece, halógeno, -alquilo de Ci-C6, -C(0)-alquilo de C -C6, -halogenoalquilo de Ci-C6, -O-alquilo de C^Ce, -O-halogenoalquilo de C^-C6, carbociclo de C3-C6, o heterociclo de 3 a 6 miembros.
Como se describió anteriormente en la presente solicitud para los compuestos de la Fórmula lE A y B son cada uno fenilo, piridinilo, tiazolilo, en e' cua' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, Z3 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, y W(l W2, y W3 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N; A y B están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA- De preferencia, A se selecciona a partir de fenilo (por ejemplo, (por ejem ), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De preferencia, B se selecciona a partir de fenilo (por ejemplo, ), tiazolilo (por ejemplo, ), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera bastante preferida, tanto A como B son fenilo (por ejemplo, tanto A como B son \— / ? ); o A es y B les cada A y B de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En ciertas modalidades de este aspecto de la invención, A y B están sustituidos con uno o más RA, en los cuales cada RA se selecciona de manera independiente a partir de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), LS-RE (en el cual LS es enlace y RE es -alquilo de d-C6 (por ejemplo, metilo), -0-RS (por ejemplo, -O-alquilo de C -Ce, -OCH3), o -alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, -CF3)), o LS-RE (en el cual Ls es alquileno de Ci-C6 y RE es -0-RS (por ejemplo, -alquil(Ci-C6)-0-alquilo de Ci-C6, -CH2OCH3)). Por ejemplo, en ciertas modalidades A definió anteriormente en la presente solicitud . I ncluso en otras Como se describió anteriormente en la presente solicitud para los compuestos de la Fórmula l E D es carbociclo de C6-C10 o heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más RM- De preferencia, D es arilo de C6-C10 (por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo), o heteroarilo de 5 a 10 miembros (piridinilo, tiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo), y D está sustituido con uno o más RM. Por ejemplo, en ciertas modalidades D es de preferencia fenilo sustituido con uno o más R , en el cual cada RM es de manera independiente halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo); alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, ter-butilo); alquilo de C -C6 sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, CF3); -0-Rs tal como -O-alquilo de Ci-Ce (por ejemplo, -0-CH2CH3); u -O-alquilo de Ci-C6 sustituido cada vez que aparece con uno o más halógenos (por ejemplo, -0-CF3, -0-CH2CHF2) u -O-alquilo de C^Ce (por ejemplo, -O-CH2CH2OCH3); -0-Rs (por ejemplo, -O-alquilo de d-Ce, tal como -0-CH2) sustituido con heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, 3-etiloxetan-3-ilo, 1 ,3-dioxolan-4-ilo); -0-Rs en el cual Rs es un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 1 ,3-dioxan-5-ilo); -N(Rs)C(0)Rs' en el cual Rs y Rs' son cada uno de manera independiente alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -N(t-Bu)C(0)Me); SF5; -S02Rs en el cual Rs es alquilo de C^Ce (por ejemplo, -S02Me); o carbociclo de C3-C12 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo).
En ciertas modalidades de este aspecto de la invención, D de preferencia es fenilo o piridilo y está sustituido con uno o más RM en los cuales un RM es G2. En ciertas modalidades en la cuales D es fenilo o piridilo, D está sustituido con G2, G2 es heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, piridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazolilo) y está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, fluoro, cloro), hidroxi, oxo, ciano, alquilo de C -C6 (por ejemplo, metilo), alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6 (por ejemplo, CF3), halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -O-alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -0-CH3), -C(0)ORs (por ejemplo, -C(0)OCH3), -C(0)Rs (por ejemplo, -C(0)CH3), o -N(RsRs'); y D está opcionalmente sustituido también con uno o más RM en los cuales RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), alquilo de C^Ce (por ejemplo, metilo), halogenoalquilo de C!-Cs (por ejemplo, CF3), u -O-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -0-CH3). En algunas otras modalidades D es fenilo o piridilo y G2 es, por ejemplo, un carbociclo de 3-8 miembros monocíclico o heterociclo de 4-8 miembros monocíclico sustituido con L -G3 y opcionalmente sustituido con uno o más RQ2 en los cuales L4, G3 y RG2 son como se definieron en la presente solicitud. L , por ejemplo, es un enlace, un alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, etc.), -O-, o -S(0)2-. G3 es por ejemplo un carbociclo de C3-C12 opcionalmente sustituido con uno o más RG3- RG2 y RG3 son cada uno de manera independiente cada vez que aparecen halógeno, -C(0)-alquilo de C^-Ce, -alquilo de C,-C6, -halogenoalquilo de C -C6, -O-alquilo de C^-Ce, u -O-halogenoalquilo de CrC6. En ciertas modalidades G2 es es un heterociclo que contiene nitrógeno de 4-8 miembros monocíclico (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo) unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de nitrógeno y sustituido con uno o dos L -G3 y opcionalmente sustituido con uno o más RG2.
Por lo tanto, en ciertas modalidades en las cuales L4 es un enlace, G2 es , en el cual " o, está opcionalmente sustituido con RG2 y G3 está opcionalmente sustituido con RG3. Por lo tanto, puede ser, por ejemplo, 3-fenilazetidin-1 -ilo, 3-fenilpirrolidin-1 -ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-fenilpiperidin-1 -ilo, 4-fenil-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-ilo, 4,4-difenilpiperidin-1 -ilo, 4-acetil-4-fenilpiperidin-1 -ilo, 4-(4-metoxifenil)piperidin-1 -ilo, 4-(4-fluoro-fenil)piperidin-1 -ilo, ó 3-fenilpiperidin-1-ilo, y en el cual D también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R (por ejemplo, fluoro, cloro, metilo, metoxi).
En algunas otras modalidades de este aspecto de la invención, L4 es un alquileno de Ci-C6, -O-, o -S(0)2-, y G2 es es como se definió anteriormente y está opcionalmente sustituido con RG2 y G3 es como se definió anteriormente y está opcionalmente sustituido con RG3- Por lo tanto, puede ser, por ejemplo, 4-tosilpiperazin-1 -ilo, 4-fenoxipiperidin- 1 -ilo, 3-fenoxipirrolidin-1 -ilo, 4-bencilpiperidin-1 -ilo, 4-fenetilpiperidin- 1-ilo, o 3-fenilpropil)piperidin-1-ilo.
En algunas otras modalidades de este aspecto de la invención, D es fenilo o piridilo, D está sustituido con G2 y G2 es un carbociclo o heterociclo bicíclico espiro, con estructura en puente, o fusionado opcionalmente sustituido con L4-G3 y uno o más RG2, en el cual D está opcionalmente sustituido con uno o más RM y RM, L4, G3, y RQ2 son como se definieron en la presente solicitud. En ciertas modalidades G2 es es un heterociclo nitrogenado bicíclico espiro, con estructura en puente, o fusionado (por ejemplo, 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2- ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3- azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]dec-8-ilo) unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con G3 y uno o más RG2- Por lo tanto, G2 es 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, o 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo; l_4 es un enlace y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM (por ejemplo, fluoro, cloro, metilo, metoxi).
En ciertas modalidades de este aspecto de la invención, D es en el cual RM es como se definió anteriormente con relación a la Fórmula lE, y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales. Por ejemplo, en casos en los que D es RM puede ser fluoro, cloro, ter-butilo, -0-CH2CH3, -0-CF3, -0-CH2CHF2, -0-CH2CH2OCH3, -0-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo), -0-CH2-(1 ,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-cicIohexilo, -O-fenilo, -0-(1 ,3-dioxan-5-ilo), ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, SF5, -S02Me, o -N(t-Bu)C(0)Me y D puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y alquilo de C-,-C6 (por ejemplo, metilo).
En algunas modalidades, D es en el cual RM es fluoro, cloro, ter-butilo, -0-CH2CH3, -O-CF3, -0-CH2CHF2, -O-CH2CH2OCH3, SF5, -S02Me, o -N(t-Bu)C(0)Me y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y alquilo de C -C6 (por ejemplo, metilo).
En algunas modalidades, en el cual RM es ciclopropilo, ciclohexilo, o fenilo y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y alquilo de Ci-Ce (por ejemplo, metilo).
En algunas modalidades, D en el cual RM es -O-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo), -0-CH2-(1 ,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-cicIohexilo, -O-fenilo, u -0-(1 ,3-dioxan-5-¡lo) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo).
En algunas modalidades, D en el cual G2 es piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo), piperidin-1 -ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetil piperidin-1 -ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo, u oxazolilo (por ejemplo, 1 ,3-oxazol-2-ilo) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y alquilo de C^Ce (por ejemplo, metilo).
En otra modalidad de este aspecto de la invención, D es N el cual es N, C-H, o C-RM; G2 es " , en el cual heterociclo que contiene nitrógeno de 4-8 miembros monocíclico (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de nitrógeno y sustituido con L4-G3 y opcionalmente sustituido con uno o más RG2; l_4 es un enlace, alquileno de C^-C6, -O-, o -S(0)2-; G3 es arilo (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), o heterociclo (por ejemplo, tienilo) en el cual cada G3 está opcionalmente sustituido con uno o más RG3¡ G2 y RG3 cada vez que aparecen son cada uno de manera independiente halógeno, -C(0)alquilo de ?^?ß, -alquilo de C^-Ce, -halogenoalquilo de ?^?ß, -O-alquilo de Ci-C6, u -O-halogenoalquilo de CrC6; g es 0, 1, 2, ó 3; y RM es como se definió anteriormente con relación a la Fórmula lE. En un grupo de compuestos de conformidad con esta modalidad, D es en el cual G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3¡ g es 0, 1, ó 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y RG3 son como se definieron anteriormente. En un subgrupo adicional de compuestos de esta modalidad, D es en el cual G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; R I es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo; y RG2 es un sustituyente opcional como se describió en la presente solicitud. En otro grupo de compuestos de conformidad con esta modalidad, D es , en el cual L4 es alquileno de C^-Ce, -O-, o -S(0)2-; G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; g es 0, 1, ó 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y 3 son como se definieron anteriormente.
Inclu modalidad de este aspecto de la invención, D es en el cual es N, C-H, o C-RM; G2 es , en el cual " - es un heterociclo que contiene nitrógeno bicíclico espiro, con estructura en puente, o fusionado (por ejemplo, 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6- azaespiro[2.5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3- azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1 ,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]dec-8-ilo) unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con L4-G3 y uno o más RG2; L4 es un enlace, alquileno de C^-C6, -O-, o -S(0)2-¡ G3 es arilo (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , o heterociclo (por ejemplo, tienilo) en el cual cada G3 está opcionalmente sustituido con uno o más RG3¡ RG2 y RGS cada vez que aparecen son cada uno de manera independiente halógeno, -C(0)alquilo de Ci-C6, -alquilo de C -C6, -halogenoalquilo de C^-Ce, -O-alquilo de Ci-Ce, u -O-halogenoalquilo de C!-Ce; g es 0, 1, 2, ó 3; y RM es como se definió anteriormente con relación a la Fórmula lE. En un grupo de compuestos de conformidad con esta modalidad, D es el cual g es 0, 1, ó 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y es como se definió anteriormente. En un subgrupo adicional de compuestos en el cual RMi es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo, como se definió anteriormente (por ejemplo, 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo).
Incluso en otra modalidad de este aspecto de la invención, D es , en el cual ^H. es un heterociclo que contiene nitrógeno de 4-8 miembros monocíclico (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) sustituido con uno o más RG2, en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno de manera independiente halógeno, -C(0)alquilo de C^-Ce, -alquilo de C!-Ce, -halogenoalquilo de Ci-C6, -O-alquilo de Ci-C6, u -O-halogenoalquilo de Ci-Ce; y R es cada uno de manera independiente halógeno, -alquilo de C -C6, -halogenoalquilo de C-i-Ce, -O-alquilo de Ci-Ce, u -O-halogenoalquilo de C^Ce. En un grupo de compuestos de conformidad con esta modalidad, " », es azetidinilo, pirrolid inilo, o piperidinilo sustituido con uno o dos RG2, en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno de manera independiente metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, fluoro, cloro, o trifluorometilo; y RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, o metilo. Por ejemplo 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, 2,6-di metí I pipe ridin-1 - i lo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo, 4-f luorop ¡pendí n-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo.
En los compuestos de la Fórmula lEl Y es -T'- C(R1R2)N(R5)-T-RD y Z es -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD; en los cuales T, Ri. R2, R5, Re, R9, Ri2> T, y RD son como se definieron en la presente solicitud.
De preferencia R^ R2, R5, e, R9, y R12 son cada uno de manera independiente hidrógeno; alquilo de C^-Ce! O carbociclo 0 heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno o alquilo de ?^?ß; en los cuales R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, opcionalmente forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está sustituido con 0, 1, 2, 3, ó 4 RA, y R9 y R12 tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, opcionalmente forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está sustituido con 0, 1, 2, 3, ó 4 RA en el cual RA es como se definió en la presente solicitud.
En ciertas modalidades de este aspecto de la invención, Ri es hidrógeno y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un heterociclo de 3 a 12 miembros (por sustituido con 0, 1, 2, 3, ó 4 RA en los cuales RA es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro); ciano; LS-RE en el cual Ls es un enlace sencillo y RE es alquilo de C^-Ce (por ejemplo, metilo, etilo), -O-alquilo de C!-Ce (por ejemplo, metoxi), u -O-halogenoalquilo de C^Ce (por ejemplo, trifluorometoxi); o LS-RE en el cual l_s es un H H enlace doble y RE es = C(RsRs') (P°r ejemplo, H , H CH3 ). En una modalidad preferida R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un anillo pirrolidina (es decir, sustituido con 0 ó 1 RA en el cual RA es fluoro, metoxi, metilo, etilo, o ciano. En otra modalidad preferida R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un anillo pirrolidina (es decir, ).
En algunas otras modalidades de este aspecto de la invención, R8 es hidrógeno y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo ) sustituido con 0, 1, 2, 3, ó 4 RA en el cual RA es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro); ciano; LS-RE en el cual LS es un enlace sencillo y RE es alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo, etilo), -O-alquilo de Ci-Ce (por ejemplo, metoxi), u -O-halogenoalquilo de C!-Ce (por ejemplo, trifluorometoxi); o LS-RE en el cual LS es un H H enlace doble y RE es =C(RsRs') (por ejemplo, K H , K CH3 ). En una modalidad preferida, R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un anillo pirrolidina (es decir, sustituido con 0 ó 1 RA en el cual RA es fluoro, metoxi, metilo, etilo, o ciano. En otra modalidad preferida R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un anillo pirrolidina (es decir, Tal como se utiliza en la presente solicitud, un carbono quiral en cualesquiera anillos que se formen uniendo R2 y R5 o R9 y R12 puede poseer estereoquímica ya sea (R) o (S). Un anillo pirrolidina (es decir, ) formado a partir de ya sea R2 y R5 o Rg y R12 de preferencia posee la estereoquímica (S) (es decir, En este aspecto de la invención, T' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de un enlace, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, O heterociclo de 3 a 12 miembros, y en el cual dicho heterociclo de 3 a 12 miembros está cada uno de manera independiente opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA, y RA y RB son como se describen en la presente solicitud. En particular, en casos en los que T es -C(0)N(RB)-, RB puede ser hidrógeno (es decir, T es -C(0)N(H)-). En algunas modalidades, T es imidazolilo (es decir, opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA en el cual RA es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), alquilo de Ci-Cs (por ejemplo, metilo, etilo), o halogenoalquilo de C-|-C6 (por ejemplo, trifluorometilo). En algunas modalidades, T es imidazolilo (es decir, Este aspecto de la invención contempla combinaciones particulares de A con Y y B con Z. Los ejemplos no limitativos de Y preferido cuando A es carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo o tiazolilo) y Z preferido cuando B es carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo o tiazolilo) incluyen: en los cuales T y RD son como se definieron en la presente solicitud.
En algunas modalidades de este aspecto de la invención, A es opcionalmente sustituido con uno o más RA como se describió en la presente solicitud, o Y-A es y los ejemplos no limitativos de Y preferido, en los cuales T' es un enlace, incluyen: en los cuales T y RD son como se definieron en la presente solicitud.
En algunas modalidades de este aspecto de la invención, B se los ejemplos no limitativos de Z preferido, en los cuales T es un enlace, incluyen: en los cuales T y RD son como se definieron en la presente solicitud.
T cada vez que aparece es de manera independiente un enlace o -C(0)-Ls'-, en el cual Ls' es como se definió en la presente solicitud. LS' incluye, pero no está limitado a, los cuales Ls' está opcionalmente sustituido con uno o más RL; y RL es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a carbociclo (por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo), metoxi, o heterociclo (por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo).
RD es hidrógeno o RA en el cual RA es como se definió en la presente solicitud. Por lo tanto RD incluye, pero no está limitado a, RA en el cual RA es LS-RE, y Ls y Re son como se definieron en la presente solicitud. Por lo tanto RD incluye, pero no está limitado a, I_S-RE en el cual Ls es un enlace y RE es -N(RsRs')> -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs' , -N(Rs)S02N(Rs,Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)C(0)ORs\ o -N(Rs)S(0)-Rs'; o carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C-|-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, o halogenoalquilo de C^Ce.
En una modalidad de este aspecto de la invención, R0 es I_S-RE en el cual Ls es un enlace y RE es -N(Rs)C(0)ORs' o heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, azepanilo) en el cual Rs y Rs' son como se definieron en la presente solicitud. Por ejemplo RD es de preferencia LS-RE en el cual LS es un enlace y RE es -N(H)C(0)OMe.
Por lo tanto de conformidad con la descripción anterior T- RD incluye, pero no está limitado a: estereoquímicas particulares; por lo tanto T-RD incluye, pero no está limitado a: etc.
De conformidad con este aspecto de la invención, los ejemplos no limitativos de Y preferido cuando A es carbociclo de :C5-C6 (por ejemplo, fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo o tiazolilo) y Z preferido cuando B es carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo o tiazolilo) incluyen: Los ejemplos no limitativos de Y preferido cuando A es opcionalmente sustituido con uno o más RA como se describió en la presente solicitud, y Y-A es incluyen: Los ejemplos no limitativos de Z preferido en los cuales B es opcionalmente sustituido con uno o más RA como se I ncluso en otro aspecto, la presente invención presenta compuestos de la Fórmula lF y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en la cual: X es CH2CH, CHCH2, C = C(H) o C(H) = C, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA en el cual A está opcionalmente sustituido con uno o más RA; opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Y, Z, RA, y D son como se describieron anteriormente en la presente solicitud (por ejemplo, Y, Z, RA, y D como se describieron para la Fórmula I, lA, IB> lc> ID, O Ie, de preferencia como se describieron para la Fórmula lE).
En una modalidad de este aspecto de la invención, A es stá opcionalmente sustituido con uno o en el cual B está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Y es y D, RA, T y RD son como se definieron anteriormente en la presente solicitud (por ejemplo, como se describieron para la Fórmula I, lA, IB, lc, ID O Ie, de preferencia como se describieron para la Fórmula lE).
En otra modalidad de conformidad con este aspecto de la invención, A o B están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de: RA en el cual RA es cada uno de manera independiente halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro); 1_S-RE en el cual Ls es un enlace sencillo, y RE es -alquilo de Cí-Ce (por ejemplo, metilo), -0-RS (por ejemplo, -O-alquilo de Ci-C6, -OCH3), o -alquilo de C^-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógeno (por ejemplo, -CF3); o LS-RE en el cual LS es un alquileno de d-C6 y RE es -0-RS (por ejemplo, -alqui CVCeJ-O-alquilo de Ci-C6, -CH2OCH3). Esta modalidad incluye compuestos en los cuales A y B están ambos sustituidos con un RA; compuestos en los cuales A y B están ambos sustituidos con cero RA; compuestos en los cuales A está sustituido con un RA y B está sustituido con cero RA¡ y compuestos en los cuales A está sustituido con cero RA y B está una modalidad adicional de este aspecto invención, T-RD se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir del grupo que consiste de cuales se prefieren los compuestos que tienen la estereoquímica (S) (por ejemplo, ) y en los cuales D es como se definió anteriormente en la presente solicitud.
En otra modalidad, este aspecto de la invención incluye un compuesto de la Fórmula lF y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la cual: A es stá opcionalmente sustituido con u , en el cual B está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Y es son como se definieron en la presente solicitud anteriormente. Un subgrupo particular de conformidad con está modalidad incluye y D es como se definió en la presente solicitud anteriormente.
Incluso en otra modalidad, este aspecto de la invención presenta compuestos de la Fórmula lF y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual: A y B son cada uno Y y Z son cada uno de manera independiente anteriormente en la presente solicitud. Un subgrupo particular de conformidad con esta modalidad incluye compuestos en los cuales T-RD se selecciona cada uno de manera independiente a partir de y D es como se definió anteriormente.
De conformidad con cada una de las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención de la Fórmula lF son grupos y subgrupos de compuestos que tienen valores particulares para D. Incluidos en cada una de las modalidades anteriores están grupos y subgrupos de compuestos con los siguientes valores particulares para D: En algunos grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lF y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es , en el cual RM es fluoro, cloro, ter-butilo, -0-CH2CH3, -O-CF3, -0-CH2CHF2, -0-CH2CH2OCH3, -O-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo), -0-CH2-(1 ,3-d¡oxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-cicIohexilo, -O-fenilo, -0-(1 ,3-dioxan-5-ilo), ciclopropilo, ciclohexMo, fenilo, SF5, -S02Me, o -N(t-Bu)C(0)Me y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales, que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) o alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo).
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lF y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es en el cual G2 es piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo), piperidi n- 1 -ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4- difluoropiperidin-1 -i lo, 2,6-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(propan-2- il)piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4- (trifluorometil)piperidin-l -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter- butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo, u oxazolilo (por ejemplo, 1 ,3-oxazol-2-ilo) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), o alquilo de C^-C6 (por ejemplo, metilo). En particular de conformidad con estos grupos existen compuestos en los cuales D es G2 es piperidin-1 -ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4 -f luoro pipe ridin-1 - ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2-il) piperid in-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(tri- fluorometil)piperidin-1 - ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-b u til pipe rid ¡n- 1 - ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo; y RMi es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo.
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lF y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, el cual es N, C-H, o RM, y g son como se definieron anteriormente en la presente solicitud. En particular de conformidad con estos grupos, RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, ó 2; y es como se definió anteriormente. En subgrupos adicionales : L es un enlace; G2 es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es N 0, 1, ó 2. En subgrupos particulares, "N, es 3-fenilazetidin-1 -ilo, 3-fenilpirrolidin-1 -ilo, 4-fenilpiperazin-1 -ilo, 4-fenilpiperidin-1 -ilo, 4-fenil-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-ilo, 4,4-difenilpiperidin-1 -ilo, 4-acetil-4-fenilpiperidin-1 -ilo, 4-(4-metoxifenil)piperidin-1 -ilo, 4-(4-fluorofenil)piperidin-1 -ilo, o 3-fenilpiperidin-1 -ilo; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, ó 2. En otros subgrupos L4 es alquileno de Ci-C6, -O-, o -S(0)2-; G2 RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, ó 2. En subgrupos particulares, es 4-tosilpiperazin-1 -ilo, 4-fenoxipiperidin-1 -ilo, 3-fenoxipirrolidin-1 -ilo, 4-bencilpiperid in-1 -ilo, 4-fenetilpiperidin-1 -ilo, o 3-fenilpropil)piperidin- -ilo; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es O, 1, ó 2. En subgrupos de compuestos adicionales D es en el cual G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3¡ g es 0, 1, ó 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y RG3 son como se definieron anteriormente. En otros grupos de compuestos D es , en el cual L4 es alquileno de Ci-C6, -O-, o -S(0)2-; G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RGs; g es 0, 1, ó 2; R es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y RG3 son como se definieron anteriormente. En subgrupos de compuestos adicionales D el cual G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3 como se definió anteriormente en la presente solicitud; RMI es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo; y RG2 es un sustituyente opcional, como se describió anteriormente, que se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(0)alquilo de C^Ce, -alquilo de CrC6, -halogenoalquilo de Ci-C6, -O-alquilo de Ci-C6, y -O-halogenoalquilo de C^Ce.
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lF y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es en el cual Gi es N, C-H, o , , y g son como se definieron anteriormente en la presente solicitud. En particular de conformidad con estos subgrupos, RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, ó 2; y es 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3-azaesp¡ro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-d¡hidro-2H-isoindol-2-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo. En subgrupos de compuestos adicionales D es el cual g es 0, 1, ó 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y es como se definió anteriormente. En subgrupos de compuestos adicionales D es en el cual R es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo y es como se definió anteriormente (por ejemplo, 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2- azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-¡lo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo).
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lF y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es un heterociclo monocíclico de 4-8 miembros que contiene nitrógeno (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) sustituido con uno o más RQ2, en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno de manera independiente halógeno, -C(0)alquilo de C -Ce, -alquilo de Ci-Ce, -halogenoalquilo de C^-C6, -O-alquilo de Ci-Ce, u -O-halogenoalquilo de Ci-C6; y RM es cada uno de manera independiente halógeno, -alquilo de C1-Ce, -halogenoalquilo de Ci-C6, -O-alquilo de C^-C6, u -O-halogenoalquilo de ?^?ß- En cada grupo de compuestos de conformidad con las modalidades anteriores azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo sustituido con uno o dos RG2> en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, fluoro, cloro, o trifluorometilo; y RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, o metilo. Por ejemplo 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4- (trifluorometil)piperidin-l -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1 -Mo.
Incluso en otro aspecto, la presente invención presenta compuestos de la Fórmula lG y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, IG en la cual: X es CH2CH, CHCH2, C = C(H) o C(H) = C, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA opcionalmente sustituido con uno o más RA; opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Y, Z, RA, y D son como se describieron anteriormente en la presente solicitud (por ejemplo, como se describieron para la Fórmula I, lA, IB, 'C, 'D, IE O If, de preferencia como se describieron para la Fórmula lE).
En una modalidad, este aspecto de la invención presenta compuestos de la Fórmula lG y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual: A es cual está opcionalmente sustituido en el cual B está opcionalmente sustituido con un RA; A es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro); LS- RE en el cual Ls es un enlace sencillo y RE es -alquilo de C-i-C6 (por ejemplo, metilo), -0-RS (por ejemplo, -O-alquilo de Ci-C6, -OCH3), o '. -alquilo de C^Ce opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, -CF3); o LS-RE en el cual LS es un alquileno de Ci-C6 y RE es -0-RS (por ejemplo, -alquiKd-CeJ-O-alquilo de Ci-Ce, -CH2OCH3); Y y Z son cada uno de manera independiente Rr T-RD es cada uno de manera independiente presente solicitud anteriormente.
En otra modalidad, este aspecto de la invención presenta compuestos de la Fórmula IG y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual A es en el cual A está opcionalmente sustituido RA; B es en el cual B está opcionalmente sustituido con un RA; RA es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro); LS-RE en el cual LS es un enlace sencillo y RE es -alquilo de ^-Ce (por ejemplo, metilo), -O-Rs (por ejemplo, -O-alquilo de ?^?ß, -OCH3), o -alquilo de C^-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, -CF3); o LS-RE en el cual Ls es un alquileno de ??-06 y RE es -0-Rs (por ejemplo, -alqui d-CeJ-O-alquilo de C -C6, -CH2OCH3); Y y Z son cada uno de manera independiente T-RD es cada uno de manera independiente ; , an particularmente los compuestos que tienen la estereoquímica (S) (por ejemplo, D escomo se definió anteriormente en la presente solicitud. Este subgrupo incluye compuestos en los cuales A y B están ambos sustituidos con un RA; compuestos en los cuales A y B están ambos sustituidos con cero RA; compuestos en los que A está sustituido con un RA y B está sustituido con cero RA; y compuestos en los cuales A está sustituido con cero RA y B está sustituido con un RA. En particular, de conformidad con este subgrupo están incluidos compuestos en los cuales A es De conformidad con cada una de las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención de la Fórmula lG son grupos y subgrupos de compuestos que tienen valores particulares para D. Incluidos en cada una de las modalidades anteriores están grupos y subgrupos de compuestos con los siguientes valores particulares para D: Los grupos de compuestos de conformidad con este aspecto de la invención incluyen compuestos en los cuales D es arilo de C6-Cio (por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo), o heteroarilo de 5 a 10 miembros (piridinilo, tiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo), y D está sustituido con uno o más R . Los subgrupos particulares de conformidad con este aspecto y estas modalidades incluyen compuestos en los cuales R es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo); alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, ter-butilo); alquilo de 0,-Ce sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, CF3); -O-alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -0-CH2CH3); -O-alquilo de C -C6 sustituido cada vez que aparece con uno o más halógenos (por ejemplo, -0-CF3, -0-CH2CHF2) u -O-alquilo de C -C6 (-0-CH2CH2OCH3); -O-alquilo de C,-C6 (por ejemplo, -0-CH2) sustituido con un heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, 3-etiloxetan-3-ilo, 1 ,3-dioxolan-4-ilo); -O-Rs en el cual R§ es un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 1 ,3-dioxan-5-ilo); -N(Rs)C(0)Rs' en el cual Rs y Rs' son cada uno de manera independiente alquilo de ?,-?ß (por ejemplo, -N(t-Bu)C(0)Me); SF5; -S02Rs en el cual Rs es alquilo de ?t-?ß (por ejemplo, -S02Me)¡ o carbociclo de C3-C12 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo). Otros subgrupos de conformidad con esta modalidad incluyen compuestos en los cuales D es fenilo sustituido con G2 y opcionalmente sustituido con uno o más RM, en el cual G2 es un heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, piridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazolilo) en el cual el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo), alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6 (por ejemplo, CF3), halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -O-alquilo de C!-Ce (por ejemplo, -0-CH3), -C(0)ORs (por ejemplo, -C(0)OCH3), -C(0)Rs (por ejemplo, -C(0)CH3), -N(RSRS'). o L4-G3; RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), alquilo (por ejemplo, metilo), halogenoalquilo (por ejemplo, CF3), u -O-alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -0-CH3); y L4l G3, Rs, y Rs' son como se definieron anteriormente en la presente solicitud.
En algunos grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula \Q y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es , en el cual RM es fluoro, cloro, ter-butilo, -0-CH2CH3, -0-CF3, -0-CH2CHF2, -O-CHzCHjOCHa, -0-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo), -0-CH2-(1 ,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-cicIohexilo, -O-fenilo, -0-(1 ,3-dioxan-5-ilo), ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, SF5, -S02Me, o -N(t-Bu)C(0)Me y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales, que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) o alquilo de Ci-Ce (por ejemplo, metilo).
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lG y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es v , en el cual G2 es piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo), piperidin-1 -ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -i lo, 2, 6-dimetil piperidin-1 - ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-l -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo, u oxazolilo (por ejemplo, ,3-oxazol-2-ilo) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), o alquilo de C,-C6 (por ejemplo, metilo). En particular de conformidad con estos grupos son compuestos en los cuales G2 es piperidin-1 -ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4- (trifluorometil)piperidin-l -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo; y RMI es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo.
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lG y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es en el cual G, es N, C-H, o N C-RM¡ G2 es , en el cual y g son como se definieron anteriormente en la presente solicitud. En particular de conformidad con estos grupos, RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, ó 2; y como se definió en la presente solicitud anteriormente. En N subgrupos adicionales L es un enlace; G2 esX ; M es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En subgrupos particulares, es 3-fenilazetidin-1 -ilo, 3-fenilpirrolid in-1 -ilo, 4-fenilpiperazin-1 -ilo, 4-fenilpiperidin-1 -ilo, 4-fenil-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-ilo, 4,4-difenilpiperidin-1 -ilo, 4-acetil-4-fenilpiperidin-1 -ilo, 4-(4-metoxifenil)piperidin-1-ilo, 4-(4-fluorofenil)piperidin- -ilo, o 3-fenilpiperid in-1 -ilo; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, ó 2. En otros subgrupos L4 es alquileno de C,-C6, -O-, o -S(0)2-; G2 es ; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, ó 2. En subgrupos particulares, es 4-tosilpiperazin-1 -ilo, 4-fenoxi-piperidin-1 -ilo, 3-fenoxipirrolidin-1 -ilo, 4-bencilpiperidin-1 -ilo, 4-fenetilpiperidin-1 -ilo, o 3-fenilpropil)piperidin-1 -ilo; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, ó 2. En subgrupos de compuestos adicionales D es en el cual G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; g es 0, 1, ó 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; son como se definieron anteriormente.
En otros grupos de compuestos D en el cual L4 es alquileno de C^-Ce, -O-, o -S(0)2-; G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; g es 0, 1, ó 2; R es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o y RG3 son como se definieron anteriormente.
En subgrupos de compuestos adicionales G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3 como se definió anteriormente en la presente solicitud; RMi es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo; y RG2 es un sustituyente opcional, como se describió anteriormente, que se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(0)alqu¡lo de C^-C6, -alquilo de C^Ce, -halogenoalquilo de Ci-C6, -O-alquilo de ?^?ß, y -O-halogenoalquilo de C -Ce.
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lG y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es el cual G-¡ es N, C-H, o C-RM; G2 es y g son como se definieron anteriormente en la presente solicitud. En particular de conformidad con estos subgrupos, RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, ó 2; y es 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo. En subgrupos de compuestos adicionales D es el cual g es 0, 1, ó 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y es como se definió anteriormente. En subgrupos de compuestos adicionales D es en el cual es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, metilo y es como se definió anteriormente (por ejemplo, 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-Mo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, 3-azaesp¡ro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1 ,4-dioxa-8-azaesp¡ro[4.5]dec-8-ilo).
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lG y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D e es un heterociclo monocíclico de 4-8 miembros que contiene nitrógeno (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) sustituido con uno o más RG2, en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno de manera independiente halógeno, -C(0)alquilo de Ci-C6, -alquilo de C-\-C6, -halogenoalquilo de C^-C6, -O-alquilo de C^-C6, u -O-halogenoalquilo de ?^-?ß; y RM es cada uno de manera independiente halógeno, -alquilo de C^-C3, -halogenoalquilo de C^-Ce, -O-alquilo de C!-Ce, u -O-halogenoalquilo de Ci-C6. En cada grupo de compuestos de conformidad con las modalidades anteriores N " · es azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo sustituido con uno o dos RG2, en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, fluoro, cloro, o trifluorometilo; y RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, o metilo. Por ejemplo es 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 - ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo, 4- fluoropiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(trifluorometil)- piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2- oxopiperidin-1 -ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo.
La presente invención también presenta compuestos de las Fórmulas lE, lF y IG como se describió en la presente solicitud (incluyendo cada modalidad descrita bajo los mismos) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales: RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'). -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(RS)S02Rs', -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORSl -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs\ -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs'), -P(0)(ORs)2, =C(RsRs'), o ' -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C 2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, trimetilsililo, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6l halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, o -N(RsRs').
Incluso en otro aspecto, la presente invención también presenta compuestos de la Fórmula lH y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en la cual: G10 es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o G10 es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y está sustituido con J1, J1-J2, J1-J2-J3, o J1-J2-J3-J4; G20 es (i), (ii), (iii), (iv), o (v) (iv) (v) Gdü es (vi), (vii), (viii), (ix), o (x) (ix) (x) J1, J2, J3 o J4 son cada uno de manera independiente un carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más RA- R20 es hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; R2 , R22, R23, R24 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, o halógeno; R25 y R26 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo, cicloalquilalquilo, halogenoalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, heteroarilo, o heterociclo; R27 y R28 son cada uno de manera independiente -N(R2a)C(0)R2 , -N(R2a)S(0)2R2b, -N(R2a)C(0)0(R2b), N(R2a)2, NR2aG2a, o -G2a; R2a cada vez que aparece es cada uno hidrógeno, alquilo, o halogenoalquilo; R2b cada vez que aparece es cada uno, hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, o cicloalquilalquilo; R31 y R32 cada vez que aparecen son cada uno de manera independiente halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, o halogenoalquilo; R4 y R42 cada vez que aparecen son cada uno de manera independiente halógeno, alcoxi, nitro, alquilo, ciano, o halogenoalquilo; G a cada vez que aparece es cada uno de manera independiente arilo, heteroarilo, o heterociclo en el cual cada G2a está de manera independiente no sustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, oxo, alquilo, alcoxi, y halogenoalquilo; X10 es -O-, -S-, o -(CH2)m1-; X20 es -O-, -S-, o -(CH2) m2" p1 y p2 son cada uno de manera independiente 0, 1, 2, 3, ó 4; m es 0 ó 1 ; q1 y q2 son cada uno de manera independiente 0, 1, 2, ó 3; y m1 y m2 son cada uno de manera independiente 0, 1, 2, ó 3.
Los valores particulares de grupos variables en los compuestos de la Fórmula (lH) se describen más adelante en la presente solicitud. Dichos valores se pueden utilizar en donde sea apropiado con cualquiera de los otros valores, definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anteriormente o posteriormente en la presente solicitud. Las combinaciones de sustituyentes son permisibles sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables (es decir, compuestos que se puedan aislar a partir de una mezcla de reacción).
En varias modalidades, la presente invención provee por lo menos una variable que ocurre más de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto de la invención o cualesquiera otras fórmulas en la presente solicitud. La definición de una variable en cada ocurrencia es independiente de su definición en otra ocurrencia.
Como se describió anteriormente en términos generales, para los compuestos de la Fórmula (lH), G10 es carbociclo de C3-C12 opcionalmente sustituido o heterociclo de 3 a 12 miembros. En algunas modalidades, G 0 es fenilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades, G10 es heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, tiazolilo, benzotiazolilo).
Como se describió anteriormente en términos generales, para los compuestos de la Fórmula (lH), G10 está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o G10 es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y está sustituido con J1, J1-J2, J1-J2-J3, o J1-J2-J3-J4.
En algunas modalidades, G10 está sustituido con un alquilo (por ejemplo, t-butilo, isopropilo), halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), o halogenoalquilo (por ejemplo, trifluorometilo).
En otras modalidades G10 puede estar sustituido con RA, en el cual RA es LS-RE, y LS es un enlace o alquileno de C^Ce y RE es O-RS, en el cual Rs es hidrógeno o alquilo de C^Ce- En algunas modalidades, G10 está sustituido con RA, en el cual RA es LS-RE, y LS es alquileno de C^Cc, y RE es carbociclilo de C3-C6 el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de C^Cs el cual a su vez está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En algunas modalidades, G 0 es fenilo sustituido en la posición 4 con alquilo (por ejemplo, 4-ter-butilo, 4-isopropilo), halógeno (por ejemplo, 4-fluoro, 4-cloro), halogenoalquilo (por ejemplo, 4-trifluorometilo), -O-alquilo (por ejemplo, 4-¡sopropoxi), heterociclo (por ejemplo, 4-morfol¡n-4-¡lo), cicloalquilo (por ejemplo, 4-ciclohexilo). En otras modalidades, G 0 es fenilo sustituido en la posición 3 con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, -O-alquilo o cicloalquilo. En otras modalidades, G10 es fenilo sustituido en las posiciones 3 y 4 con combinaciones de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, -O-alquilo, o cicloalquilo.
Como se describió anteriormente en términos generales, para los compuestos de la Fórmula (lH), G20 es (i), (ii), (Mi), (iv), o (v) ' , en los cuales R y p2 son como se describieron en términos generales anteriormente. Por ejemplo R42, cada vez que aparece, es cada uno de manera independiente halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), alcoxi (por ejemplo, metoxi), nitro, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), ciano, o halogenoalquilo (por ejemplo, trifluorometilo). En algunas modalidades, G20 carece de un sustituyente R42 (es decir, p2 es 0). En otras modalidades G20 tiene uno o dos sustituyentes R (es decir, p2 es 1 ó 2).
Como se describió anteriormente en términos generales, para los compuestos de la Fórmula (lH), G30 es (vi), (vii), (viii), (ix), o (x) en los cuales R y p1 son como se describieron en términos generales en la Breve Descripción de la Invención. Por ejemplo R41, cada vez que aparece, es cada uno de manera independiente halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), alcoxi (por ejemplo, metoxi), nitro, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), ciano, o halogenoalquilo (por ejemplo, trifluorometilo). En algunas modalidades, G30 carece de un sustituyente R41 (es decir, p1 es 0). En otras modalidades G30 tiene uno o dos sustituyentes R4 (es decir, p1 es 1 ó 2).
Las estructuras (i), (ii), (iii), (vi), (vii), y (viii) muestran, cada una, una forma tautomérica individual para los grupos G20 y G30. Los expertos en la técnica entienden que se pueden dibujar otras formas tautoméricas para representar las estructuras químicas reales. Se entiende que la presente invención abarca las estructuras químicas reales, incluyendo todas las distintas estructuras tautoméricas posibles que se pudieran dibujar para representar la estructura química.
Se entiende que la presente invención incluye modalidades que tienen combinaciones particulares de G20 y G30. Por lo tanto, cada uno de (i), (ii), (iii), (iv), o (v) podría estar incorporado individualmente en los compuestos de la invención en conjunto con cualquiera de (vi), (vii), (viii), (ix), o (x).
R20 es como se describió en términos generales en la Fórmula (lH) anterior. Por ejemplo, R20 es hidrógeno, alquilo (por ejemplo, metilo), o halogenoalquilo (por ejemplo, trifluorometilo). En algunas modalidades, R20 es hidrógeno.
R21, R22, R23, y R24 son como se describieron en términos generales en la Fórmula (lH) anterior. Por ejemplo, R21, R22, R23, y R24, son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo (por ejemplo, metilo), halogenoalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), o halógeno (por ejemplo, fluoro). En algunas modalidades, R21, R22, R23, y R24, son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, m es 0. Cuando m es 0, el grupo G30 está unido directamente al átomo de carbono al cual están unidos G10 y R20, y por lo tanto R2 y R23 no son parte de la estructura. En otras modalidades, m es 1. Cuando m es 1, G30 está unido directamente al átomo de carbono al cual están unidos R21 y R23. Cuando m es 1, algunas modalidades de la invención incluyen compuestos en los cuales R21 y R23 son hidrógeno o alquilo (es decir, metilo).
R25 y R26 y otros grupos variables contenidos en los mismos son como se describieron en términos generales en la Fórmula (lH) anterior, como se describieron adicionalmente en las Definiciones anteriores, y en la descripción más adelante en la presente solicitud. Por ejemplo, en algunas modalidades R25 y R2S son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, isobutilo, sec-butilo, neopentilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo), fenilo, cicloalqu ilalq uilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), halogenoalquilo (por ejemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo), alcoxialquilo (por ejemplo, -CH(CH3)-OCH3, que tengan estereoquímica ya sea (R) o (S)), hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2-OH), o heterociclo (por ejemplo tetrahidrofuranilo tal como tetrahidrofuran-3-ilo que tenga estereoquímica ya sea (R) o (S)).
R27 y R28 y otros grupos variables contenidos en los mismos son como se describieron en términos generales en la Fórmula (lH) anterior, como se describen adicionalmente en la presente solicitud. Por ejemplo, en algunas modalidades R27 y R28 son cada uno de manera independiente N(R2a)C(0)R2b (por ejemplo, -N(H)C(0)CH3); N(R2a)S(0)2R2b (por ejemplo, -N(H)S(0)2CH3); N(R2a)C(0)0(R2b) (por ejemplo, -N(H)C(0)OCH3); N(R2a)2 (por ejemplo, -N(CH3)2); NR2aG2a (por ejemplo, -N(H)-pirimidinilo); o -G2a (por ejemplo, piperidinilo, morfolinilo).
X10 y X20 son como se describieron en términos generales en la Fórmula (lH) anterior. En algunas modalidades, X y X son los mismos. En otras modalidades X10 y X20 son diferentes. Por ejemplo, en algunas modalidades, X10 y X20 son ambos -(CH2)- (es decir, tanto m1 como m2 son 1). En algunas otras modalidades, uno de X10 y X20 puede ser -(CH2)- y el otro de X10 y X20 puede ser -O-. -S-. -(CH2)2-, -(CH2)3-, o un enlace (es decir, m1 o m2 es 0). Algunas modalidades de la invención comprenden compuestos que contienen otras combinaciones de -O-, -S-, -(CH2)m1-, y -(CH2)m2- para X10 y X20.
R31 y R32 y otros grupos variables contenidos en los mismos son como se describieron en términos generales en la Fórmula (IH) anterior, como se describieron adicionalmente en las Definiciones anteriores, y la descripción más adelante en la presente solicitud. Por ejemplo, en algunas modalidades R31 y R32 son cada uno de manera independiente halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo (por ejemplo, metilo), hidroxi, alcoxi (por ejemplo, metoxi), o halogenoalquilo (por ejemplo, trifluorometilo).
Como se describió en la Fórmula (lH) anterior, q1 y q2 son cada uno de manera independiente 0, 1, 2, ó 3. En algunas modalidades en las cuales q1 o q2 es 0, R31 o R32, respectivamente, está ausente. En modalidades en las cuales q1 y q2 son ambos 0, R31 y R32 están ambos ausentes. Cuando cualquiera de q1 o q2 es 1, 2, ó 3, entonces, respectivamente, 1, 2, ó 3 grupos R31 o R32 están unidos a la estructura molecular progenitora como se indica en la Fórmula (IH).
Se aprecia que la presente invención contempla grupos separados de compuestos de la Fórmula (lH) obtenidos a partir de combinaciones de las modalidades anteriores. Como ejemplos ilustrativos, las Fórmulas (lHi) , (lH2), (IHS), (\HA), (IHS), (??T), (IH?), (IHS), (??T), O ( I H I O) representan cada uno una modalidad particular de la invención, en las cuales G10, X10, X20, R25, R25, R27, R28, R31, R32, R41, R42, p1, p2, q1, y q2 son como se definieron en la Fórmula (lH) y también como se describieron anteriormente y como se describen posteriormente en la presente solicitud.
(IH3) 25 (IHIO) En una modalidad de la invención, grupos separados de compuestos son representados por las Fórmulas ( I H 1 ) . (??S), (?3), (IH4), (IHS), (IHS), (IH?), (IHS), (?9), o (lHio) en las cuales: q1 y q2 son 0; X10 y X20 son cada uno -CH2-; y G10, R25, R26, R27, R28, R41, R42, p1, y p2 son como se definieron en la Fórmula (lH) y como se describen también en la presente solicitud en la Descripción Detallada.
En otra modalidad de la invención, grupos separados de compuestos son representados por las Fórmulas ( I H 1 ) , (IH2), (I H3), (IH4), (IHS), (IH6), OH?), (IHS), (IH9), O (IHIO) en las cuales: R25 y R26 son alquilo (por ejemplo, etilo, isopropilo, ter-butilo) o alcoxialquilo (por ejemplo, -CH(CH3)-OCH3, que tiene estereoquímica ya sea (R) o (S)); R27 y R28 son N(R2a)C(0)0(R2b) (por ejemplo, -N(H)C(0)OCH3); y G10, ?10 ?20 R31 R32 R41 R42 P-, P2 Q 1 Y Q2 &Qn CQmQ s& defjnjeron gp la Fórmula (lH) y como se describen también en la presente solicitud en la Descripción Detallada.
En otra modalidad de la invención, grupos separados de compuestos son representados por las Fórmulas (lm), (??S). H3), H ), (IHS), (IHB), OH?), (IHS), (lHg). o (lHio) en las cuales: p1 y p2 son 0; y G10, X10, X20, R25, R26, R27, R28, R31, R32, q1, y q2 son como se definieron en la Fórmula (lH) y como también se describe en la presente solicitud en la Descripción Detallada. De manera alternativa, en las fórmulas y descripción anteriores, uno o ambos de R41 y R42 son fluoro y uno o ambos de p1 y p2, respectivamente, son 1.
En otra modalidad de la invención, grupos separados de compuestos son representados por las Fórmulas (lm), (?2), (?3), (IHU), (IHS), (lHe), OH?), (IHS). ?T), o (lHio) en las cuales: G10 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (por ejemplo, t-butilo, isopropilo), halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), halogenoalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), o J1 en el cual J1 es heterociclo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, piperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo), o cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo); y X10, X20, R25, R26, R27, R28, R31 , R32, R41, R42, p1, p2, q1, y q2 son como se definieron en la Fórmula (IH) y como se describen también en la presente solicitud en la Descripción Detallada.
En otra modalidad de la invención, grupos separados de compuestos son representados por las Fórmulas (lHi), H2), H3), (IH4>, (IHS), (??T). OH?), (IHS), (IH9), O (IHIO) en las cuales: q1 y q2 son 0; X10 y X20 son cada uno -CH2-; R25 y R26 son alquilo (por ejemplo, etilo, isopropilo, ter-butilo) o alcoxialquilo (por ejemplo, -CH(CH3)-OCH3, que tiene estereoquímica ya sea (R) o (S)); R27 y R28 son -N(R2a)C(0)0(R2 ) (por ejemplo, -N(H)C(0)OCH3); p1 y p2 son 0; y G 0 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo cada uno opcionalmente sustituido como se describió anteriormente en la presente solicitud.
La presente invención contempla subgrupos de compuestos de las Fórmulas ((lHi), (IH2>, (IHS), H4), (IHS), (IHB), OH?), CH8)I (?9), o (IHIO) con combinaciones de las modalidades anteriores.
Los subgrupos separados de compuestos son representados por las Fórmulas (lm), (lH2), (IHS), 0H4), (IHS), (IHB), OH?), B), (IHS), O (IHIO) en las cuales: q1 y q2 son 0; X10 y X20 son cada uno -CH2-; R25 y R26 son etilo, isopropilo, ter-butilo o -CH(CH3)-OCH3 (que tiene estereoquímica ya sea (R) o (S)); R27 y R28 son -N(H)C(0)OCH3, p1 y p2 son 0; y G10 es fenilo sustituido en la posición 3 ó 4 con sustituyentes como los descritos anteriormente en la presente solicitud. Los subgrupos particulares incluyen aquellos de las Fórmulas anteriores en las cuales G 0 es 4-ter-butilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-morfolin-4-ilfenilo, o 4-ciclohexilfenilo.
Los compuestos de la invención de las Fórmulas (IHZ), (IHS), (IH4), (IHS), (IH6), OH?), (IHS). (?T), O (IHIO) contienen átomos de carbono que pueden estar en cualquiera de estereoquímica (R) o (S). La presente invención contempla estereoisómeros y mezclas de los mismos y éstos están específicamente incluidos dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros.
Una modalidad de la invención incluye compuestos que poseen las configuraciones estereoquímicas mostradas en la Fórmula (lH). Incluidos en cada modalidad y descripción anterior de los grupos y subgrupos separados de compuestos que tienen las Fórmulas ( I H 1 ) . (IH2), (IHS), (IH4), (IHS), (lHe), OH?), (IHS), (IHB), O (lHio), están grupos y subgrupos adicionales que tienen la configuración estereoquímica mostrada en la Fórmula (I,).
(I.) Los estereoisómeros ind ividuales de los compuestos de la presente solicitud se pueden preparar mediante síntesis a partir de materiales de partida comercialmente dispon ibles q ue contengan centros asimétricos o q u irales o med iante preparación de mezclas racémicas seguidas por resolución lo cual es bien conocido por los expertos en la técnica . Estos métodos de resolución se ejemplifican med iante ( 1 ) unión de u na mezcla de enantiómeros a un auxiliar qu iral , separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente pu ro a partir del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
Dentro de la presente invención se debe entender que los compuestos descritos en la presente solicitud pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo.
Por lo tanto , los dibujos de las fórmu las dentro de esta descripción pueden representar solamente una de las posibles formas tautoméricas o estereoisoméricas. Se debe entender que la invención aba rca cualquier forma tautomérica o estereoisomérica , y mezclas de las mismas, y que no está limitada simplemente a cualquier forma tautomérica o estereoisomérica utilizada dentro de la nomenclatura de los compuestos o dibujos de las fórmu las .
Las modalidades específicas de compuestos de la invención incluyen , pero no se limitan a: [(1 -fen iletan-1 ,2-d i-il)bis{bencen-4, 1 -di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-M[(2S)-3-metil-1-oxobutan-1 ,2-di-il]}]biscarbamato de dimetilo [(1 -feniletan-1 ,2-di-il)bis{bencen-4, 1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-il[(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutan-1 ,2-di-il]}]biscarbamato de dimetilo [(1 -feniletan-1 ,2-di-il)bis{bencen-4, 1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1 -di-il[(2S)-1 -oxobutan-1 ,2-di-il]}]biscarbamato de dimetilo N-(metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-{2-[4-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1 H-imidazol-5-il)fenil]-2-feniletil}fenil)-L-prolinamida N-(metoxicarbonil)-3-metil-L-valil-N-(4-{2-[4-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-3-metil-L-valil]pirrolidin-2-il}-1 H-imidazol-5-il)fenil]-2-feniletil}fenil)-L-prolinamida 1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]butanoil}-N-{4-[2-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]butanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-2-feniletil]fenil}-L-prolinamida [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{2-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}fenil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]carbamato de metilo {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[2-(4-ter-butilfenil)-2-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}fenil)etil]fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[1-(4-ter-butilfenil)-2-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-5-il}etil]-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en forma de sales. Dependiendo del compuesto particular, una sal de un compuesto podría ser conveniente debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tal como estabilidad farmacéutica incrementada bajo ciertas condiciones o solubilidad deseada en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto puede ser útil para el aislamiento o purificación del compuesto.
En casos en los que se pretende administrar una sal a un paciente, la sal de preferencia es farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales acidas de adición, sales básicas de adición, y sales de metal alcalino.
Las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos apropiados incluyen, pero no se limitan a, ácidos clorhídrico, bromhídrico, hidroiónico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos apropiados incluyen, pero no se limitan a, las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterociclilo, carboxílicos, y sulfónicos. Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos apropiados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, pantotenato, toluensulfonato, 2-hidroxietansulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido b-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalesulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato, y undecanoato.
Las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas y sales orgánicas. Los ejemplos no limitativos de sales metálicas apropiadas incluyen sales de metal alcalino (grupo la), sales de metal alcalinotérreo (grupo lia), y otras sales de metal farmacéuticamente aceptables. Dichas sales se pueden elaborar, sin limitación, a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, o zinc. Los ejemplos no limitativos de sales orgánicas apropiadas se pueden elaborar a partir de aminas terciarias y amina cuaternaria, tales como trometamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), y procaína. Los grupos que contienen nitrógeno básicos se pueden cuaternizar con agentes tales como halogenuros de alquilo (por ejemplo, cloruros/bromuros/yoduros de metilo, etilo, propilo, butilo, decilo, laurilo, miristilo, y estearilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), halogenuros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Los compuestos o sales de la presente invención pueden existir en forma de solvatos, tal como con agua (es decir, hidratos), o con solventes orgánicos (por ejemplo, con metanol, etanol o acetonitrilo para formar, respectivamente, metanolato, etanolato o acetonitrilato).
Los compuestos o sales de la presente invención también se pueden utilizar en forma de profármacos. Algunos profármacos son ésteres alifáticos o aromáticos derivados a partir de grupos ácidos en los compuestos de la invención. Otros son ésteres alifáticos o aromáticos de grupos hidroxilo o amino en los compuestos de la invención. Los profármacos de tipo fosfato de grupos hidroxilo son los profármacos preferidos.
Los compuestos de la invención pueden comprender átomos de carbono asimétricamente sustituidos conocidos como centros quirales. Estos compuestos pueden existir, sin limitación, como estereoisómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros individuales o diastereómero individual), mezclas de estereoisómeros (por ejemplo una mezcla de enantiómeros o diastereómeros), o mezclas racémicas. Los compuestos identificados en la presente solicitud como estereoisómeros individuales pretenden describir compuestos que están presentes en una forma que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros (por ejemplo, sustancialmente libre de otros enantiómeros o diastereómeros). Con la expresión "sustancialmente libre", se quiere decir que por lo menos 80% del compuesto en una composición es el estereoisómero descrito; de preferencia, por lo menos 90% del compuesto en una composición es el estereoisómero descrito; y de manera más preferida, por lo menos 95%, 96%, 97%, 98% o 99% del compuesto en una composición es el estereoisómero descrito. En casos en los que la estereoquímica de un carbono quiral no se especifique en la estructura química de un compuesto, se pretende que la estructura química abarque compuestos que contengan cualquier estereoisómero del centro quiral.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de esta invención se pueden preparar utilizando una variedad de métodos conocidos en la técnica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, síntesis estereoespecífica, separación cromatográfica de diastereómeros, resolución cromatográfica de enantiómeros, conversión de enantiómeros en una mezcla enantiomérica en diastereómeros seguido por separación cromatográfica de los diastereómeros y regeneración de los enantiómeros individuales, y resolución enzimática.
La síntesis estereoespecífica típicamente implica el uso de materiales apropiados ópticamente puros (enantioméricamente puros) o sustancialmente ópticamente puros y reacciones de síntesis que no ocasionen racemización o inversión de la estereoquímica en los centros quirales. Las mezclas de estereoisómeros de compuestos, incluyendo mezclas racémicas, que resultan de una reacción de síntesis se pueden separar, por ejemplo, utilizando técnicas cromatográficas como es apreciado por los expertos en la técnica. La resolución cromatográfica de los enantiómeros se puede lograr utilizando resinas quirales para cromatografía, muchas de las cuales se pueden conseguir comercialmente. En un ejemplo no limitativo, el racemato se coloca en solución y se carga en la columna que contiene una fase estacionaria quiral. Los enantiómeros después se pueden separar mediante HPLC.
La resolución de enantiómeros también se puede lograr convirtiendo los enantiómeros en una mezcla hasta los diastereómeros mediante reacción con auxiliares quirales. Los diastereómeros resultantes se pueden separar mediante cromatografía en columna o cristalización/re-cristalización. Esta técnica es útil cuando los compuestos que se van a separar contienen un grupo carboxilo, amino o hidroxilo que formará una sal o enlace covalente con el auxiliar quiral. Los ejemplos no limitativos de auxiliares quirales apropiados incluyen aminoácidos, ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos organosulfónicos quiralmente puros. Una vez que los diastereómeros se separan mediante cromatografía, se pueden regenerar los enantiómeros individuales. Frecuentemente, el auxiliar quiral se puede recuperar y utilizar de nuevo.
Enzimas, tales como esterasas, fosfatasas o lipasas, pueden ser útiles para la resolución de derivados de enantiómeros en una mezcla enantiomérica. Por ejemplo, un derivado éster de un grupo carboxilo en los compuestos que se van a separar se puede tratar con una enzima la cual hidroliza selectivamente solamente uno de los enantiómeros en la mezcla. Después el ácido enantioméricamente puro resultante se puede separar del éster no hidrolizado.
De manera alternativa, se pueden preparar las sales de enantiómeros en una mezcla utilizando cualquier método apropiado conocido en la técnica, incluyendo tratamiento del ácido carboxílico con una base ópticamente pura apropiada tal como alcaloides o fenetilamina, seguido por precipitación o cristalización/recristalización de las sales enantioméricamente puras. Los métodos apropiados para la resolución/separación de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, se pueden encontrar en ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESOLUTIONS (Jacques ef al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY).
Un compuesto de esta invención puede poseer uno o más dobles enlaces carbono-carbono insaturados. Se pretende que todos los isómeros de dobles enlaces, tales como los isómeros cis (Z) y trans (E), y mezclas de los mismos queden abarcados dentro del alcance de un compuesto indicado a menos que se especifique lo contrario. Además, en casos en los que un compuesto existe en varias formas tautoméricas, un compuesto indicado no queda limitado a ningún tautómero específico, sino más bien se pretende que abarque todas las formas tautoméricas.
Algunos compuestos de la invención pueden existir en formas conformacionales estables diferentes las cuales son susceptibles de separación. La asimetría de torsión debido a rotaciones restringidas alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo debido a impedimento esférico o tensión del anillo, puede permitir la separación de confórmeros diferentes. La invención abarca cada isómero conformacional de estos compuestos y mezclas de los mismos.
Algunos compuestos de la invención también pueden existir en forma zwiteriónica y la invención abarca cada forma zwiteriónica de estos compuestos y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se describen en términos generales en la presente solicitud utilizando nomenclatura estándar. Para un compuesto indicado que tiene centro o centros asimétricos, se debe entender que todos los estereoisómeros del compuesto y mezclas de los mismos quedan abarcados en la presente invención a menos que se especifique de otra manera. Los ejemplos no limitativos de estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, e isómeros cis-trans. En casos en los que un compuesto indicado exista en varias formas tautoméricas, se pretende que el compuesto abarque todas las formas tautoméricas. Algunos compuestos se describen en la presente solicitud utilizando fórmulas generales que incluyen variables (por ejemplo, A, B, D, X, L1f L2, L3, Y, Z, T, RA O Rb,)- menos que se especifique de otra manera, cada variable dentro de dicha fórmula se define de manera independiente de cualquier otra variable, y cualquier variable que se presente más de una vez en una fórmula se define de manera independiente cada vez que aparezca. Si las porciones se describen como seleccionadas "de manera independiente" a partir de un grupo, cada porción se selecciona independientemente de la otra. Por lo tanto, cada porción puede ser idéntica a o diferente de la otra porción o porciones.
El número de átomos de carbono en una porción hidrocarbilo se puede indicar mediante el prefijo "Cx-Cy,", en el cual "x" es el número mínimo y "y" es el número máximo de átomos de carbono en la porción. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo de Ci-C6" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Continuando con la ilustración, cicloalquilo de C3-C6 significa un anillo de hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo. Un prefijo anexado a un sustituyente de componentes múltiples sólo se aplica al primer componente que antecede inmediatamente a dicho prefijo. Para ilustrar, el término "carbociclilalquilo" contiene dos componentes: carbociclilo y alquilo. Por lo tanto, por ejemplo, carbociclil(C3-C6)-alquilo de Ci-C6 se refiere a un carbociclilo de C3-C6 unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo de C^-Ce.
A menos que se especifique de otra manera, cuando un elemento enlazador enlaza otros dos elementos en una estructura química representada, el componente descrito más a la izquierda del elemento enlazador está unido al elemento a la izquierda en la estructura representada, y el componente descrito más a la derecha del elemento enlazador está unido al elemento a la derecha en la estructura representada. Para ilustrar, si la estructura química es -l_s-M-l_s'- y M es -N(RB)S(0)-, entonces la estructura química es -LS-N(RB)S(0)-LS'-.
Si un elemento enlazador en una estructura representada es un enlace, entonces el elemento a la izquierda del elemento enlazador está unido directamente al elemento a la derecha del elemento enlazador mediante un enlace covalente. Por ejemplo, si una estructura química se representa como -Ls-M-Ls'- y M se selecciona como enlace, entonces la estructura química será -Ls-Ls'-. Si dos o más elementos eniazadores adyacentes en una estructura representada son enlaces, entonces el elemento a la izquierda respecto a estos elementos eniazadores está unido directamente al elemento a la derecha con respecto a estos elementos eniazadores mediante un enlace covalente. Por ejemplo, si una estructura química se representa como -Ls-M-Ls'- '-Ls"-, y M y Ls' se seleccionan como enlaces, entonces la estructura química será -Ls-M'-Ls"-. De igual manera, si una estructura química se representa como -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, y M, l_s' y M' son enlaces, entonces la estructura química será -Ls-Ls"-.
Cuando se utiliza una fórmula química para describir un radical, el o los guiones indican la porción del radical que tiene la o las valencias libres.
Si un radical se describe como "opcionalmente sustituido", el radical puede estar sustituido o no sustituido. Si una porción se describe como opcionalmente sustituida con hasta un número particular de radicales de tipo no hidrógeno, dicha porción puede estar no sustituida, o sustituida con hasta dicho número particular de radicales de tipo no hidrógeno o hasta con el número máximo de posiciones sustituibles en la porción, lo que sea menos. Por lo tanto, por ejemplo, si una porción se describe como un heterociclo opcionalmente sustituido con hasta tres radicales de tipo no hidrógeno, entonces cualquier heterociclo con menos de tres posiciones sustituibles estará opcionalmente sustituido solamente hasta con tantos radicales de tipo no hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heterociclo. Para ilustrar, tetrazolilo (el cual tiene solamente una posición sustituible) estará opcionalmente sustituido hasta con un radical de tipo no hidrógeno. Para continuar con la ilustración, si un nitrógeno de amino se describe como opcionalmente sustituido hasta con dos radicales de tipo no hidrógeno, entonces un nitrógeno de amino primario estará opcionalmente sustituido hasta con dos radicales de tipo no hidrógeno, mientras que un nitrógeno de amino secundario estará opcionalmente sustituido hasta con solamente un radical de tipo no hidrógeno.
El término "alquenilo" significa una cadena hidrocarbilo recta o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces. Cada doble enlace carbono-carbono puede tener geometría cis o trans dentro de la porción alquenilo, con relación a los grupos sustituidos en los carbonos del doble enlace. Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo incluyen etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1 ,4-pentadienilo, 1 ,4-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y 3-butenilo.
El término "alquenileno" se refiere a una cadena hidrocarbilo insaturada divalente la cual puede ser lineal o ramificada y la cual tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos no limitativos de grupos alquenileno incluyen -C(H)=C(H)-, -C(H) = C(H)-CH2-, -C(H) = C(H)-CH2-CH2-, -CH2-C(H)=C(H)-CH2-, -C(H) = C(H)-CH(CH3)-, y -CH2-C(H) = C(H)-CH(CH2CH3)-.
El término "alquilo" significa una cadena hidrocarbilo saturada recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, iso-amilo, y hexilo.
El término "alquileno" indica una cadena hidrocarbilo saturada divalente la cual puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo" significa una cadena hidrocarbilo recta o ramificada que contiene uno o más triple enlaces. Los ejemplos no limitativos de alquinilo incluyen etinilo, 1 -propin ilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, y 3-butinilo.
El término "alquinileno" se refiere a un grupo de hidrocarburo insaturado divalente el cual puede ser lineal o ramificado y el cual tiene por lo menos un triple enlace carbono- carbono. Los grupos alquinileno representativos incluyen, a manera de ejemplo, -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -C=C-CH(CH3)- y -CH2-C=C-CH(CH2CH3)-.
El término "carbociclo" o "carbocíclico" o "carbociclilo" se refiere a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "cicloalquilo"), parcialmente saturado (por ejemplo, "cicloalquenilo" o "cicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "a rilo") que contiene cero átomos de anillo heteroatómicos. "Atomos de anillo" o "miembros de anillo" son los átomos unidos entre sí para formar el anillo o anillos. Un carbociclilo puede ser, sin limitación, un anillo individual, dos anillos fusionados, o anillos con estructura en puente o espiro. Un carbociclilo sustituido puede tener cualquier geometría cis o trans. Los ejemplos representativos de grupos carbociclilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, adamantilo, decahidro-naftalenilo, octahidro-indenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, indanilo, 1,2,3,4-: tetrahidronaftilo, indenilo, isoindenilo, decalinilo, y norpinanilo. Un grupo carbociclo puede estar unido a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo de anillo de carbono sustituible. En casos en los que un grupo carbociclo es una porción divalente que enlaza otros dos elementos en una estructura química representada (tal como A en la Fórmula I), el grupo carbociclo puede estar unido a los otros dos elementos a través de cualesquiera dos átomos de anillo sustituibles.
El término "carbociclilalquilo" se refiere a un grupo carbociclilo unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquileno. Por ejemplo, carbociclil(C3-C6)-alquilo de C -Ce se refiere a un grupo carbociclilo de C3-C6 unido a la porción molecular progenitora a través de un alquileno de C^-Ce.
El término "ciano" significa -CN.
El término "cianoalquilo" tal como se utiliza en la presente solicitud, se refiere a un grupo ciano, como el definido en la presente solicitud, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como el definido en la presente solicitud. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, 2-cianoetilo, y 3-cianopropilo.
El término "cicloalquenilo" se refiere a una porción carbociclilo parcialmente insaturada, no aromática que tiene cero miembros de anillo heteroatómicos. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y octahidronaftalenilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalcano" se refiere a un grupo carbociclilo saturado que contiene cero miembros de anillo heteroatómicos. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, decalinilo y norpinanilo.
El prefijo "halógeno" indica que el sustituyente al cual está unido el prefijo está sustituido con uno o más radicales halógeno seleccionados de manera independiente. Por ejemplo, "halogenoalquilo de Ci-C6" significa un sustituyente alquilo de C^-Cs en el cual uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con radicales halógeno seleccionados de manera independiente. Los ejemplos no limitativos de halogenoalquilo de C^-C6 incluyen clorometilo, 1 -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 1,1 ,1-trifluoroetilo. Se debe reconocer que si un sustituyente está sustituido con más de un radical halógeno, dichos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se indique de otra manera). De igual manera, "halogenoalcoxi de C -Ce" significa un sustituyente alcoxi de C^-C6 en el cual uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con radicales halógeno seleccionados de manera independiente. Los ejemplos representativos de halogenoalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi, y difluorometoxi.
El término "heterociclo" o "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "heterocicloalquilo"), parcialmente insaturado (por ejemplo, "heterocicloalquenilo" o "heterocicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "heteroarilo") en el cual por lo menos uno de los átomos de anillo es un heteroátomo (es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre), y los átomos de anillo remanentes se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. Un heterociclo puede ser, sin limitación, un anillo individual, dos anillos fusionados, o anillos con estructura en puente o espiro. Un grupo heterociclo puede estar ligado a la porción molecular progenitora mediante cualquier átomo o átomos de carbono o nitrógeno sustituibles en el grupo. En casos en los que un grupo eterociclo es una porción divalente que enlaza otros dos elementos en una estructura química representada (tal como A en la Fórmula I), el grupo heterociclo puede estar unido a los otros dos elementos a través de cualesquiera dos átomos de anillo sustituibles.
Un heterociclilo puede ser, sin limitación, un monociclo que contiene un anillo individual. Los ejemplos no limitativos de monociclos incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo (también conocido como "azoximilo"), 1 ,2,5-oxadiazolilo (también conocido como "furazanilo"), y 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyendo 1,2,3,4-oxatriazolilo y 1 ,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, y 1 ,3,4-dioxazolilo), oxatiolanilo, piranilo (incluyendo 1,2-piranilo y 1 ,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (también conocido como " ,2-diazinilo"), pirimidinilo (también conocido como "1 ,3-diazinilo"), y pirazinilo (también conocido como "1 ,4-diazinilo")), piperazinilo, triazinilo (incluyendo s-triazinilo (también conocido como "1 ,3,5-triazinilo"), as-triaz¡nilo (también conocido como 1 ,2,4-triazinilo), y v-triazinilo (también conocido como "1 ,2,3-triazinilo), oxazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxazinilo, 1 ,3,2-oxazinilo, 1 ,3,6-oxazinilo (también conocido como "pentoxazolilo"), 1 ,2,6-oxazinilo, y 1 ,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo y p-isoxazinilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo (incluyendo 1 ,2,5-oxatiazinilo o 1,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (incluyendo 1 ,4,2-oxadiazinilo y 1,3,5,2-oxadiazinilo), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, y diazepinilo.
Un heterociclilo también puede ser, sin limitación, un biciclo que contiene dos anillos fusionados, tales como, por ejemplo, naftiridinilo (incluyendo [1,8] naftiridinilo, y [1,6] naftiridinilo), tiazolpirimidinilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, indolizinilo, pirind inilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, piridopiridinilo (incluyendo p¡rido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, y pirido[4,3-b]-piridinilo), piridopirimidina, y pteridinilo. Otros ejemplos no limitativos de heterociclos de anillo fusionados incluyen heterociclilos benzo-fusionados, tales como indolilo, isoindolilo, indoleninilo (también conocido como "pseudoindolilo"), isoindazolilo (también conocido como "benzpirazolilo"), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (también conocido como "1-benzazinilo") e isoquinolinilo (también conocido como "2-benzazinilo")), bencimidazolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinolinilo (también conocido como "1,2-benzodiazinilo") y quinazolinilo (también conocido como "1,3-benzodiazinilo")), benzopiranilo (incluyendo "cromenilo" e "isocromenilo"), benzotiopiranilo (también conocido como "tiocromenilo"), benzoxazolilo, indoxazinilo (también conocido como "benzisoxazolilo"), antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo (también conocido como "cumaronilo"), isobenzofuranilo, benzotienilo (también conocido como "benzotiofenilo", "tionaftenilo", y "benzotiofuranilo"), isobenzotienilo (también conocido como "isobenzotiofenilo", "isotionaftenilo", e "isobenzotiofuranilo"), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 1,3,2-benzoxazinilo, 1 ,4,2-benzoxazinilo, 2,3, 1 -benzoxazinilo, y 3,1,4-benzoxazinilo), benzisoxazinilo (incluyendo 1 ,2-benzisoxazinilo y 1,4-benzisoxazinilo), y tetrahidroisoquinolinilo.
Un heterociclilo puede comprender uno o más átomos de azufre como miembros de anillo; y en algunos casos, el átomo o átomos de azufre se oxidan hasta SO o S02. El o los heteroátomos de nitrógeno en un heterociclilo pueden o pueden no estar cuaternizados, y pueden o pueden no ser oxidados hasta el N-óxido. Además, el o los heteroátomos de nitrógeno pueden o no estar N-protegidos.
El término "hidroxialquilo" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa por lo menos un grupo hidroxi, como el definido en la presente solicitud, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquileno, como el definido en la presente solicitud. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3- hidroxipropilo, 2,3-dihídroxipentilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
El término "oxo" tal como se utiliza en la presente solicitud, significa un átomo de oxígeno unido a la porción molecular progenitora a través de un doble enlace. en una fórmula química se refiere a un enlace sencillo o doble.
El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza a manera de adjetivo para decir que el sustantivo modificado es apropiado para uso como un producto farmacéutico o como parte de un producto farmacéutico.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad total de cada sustancia activa que es suficiente para mostrar un beneficio significativo al paciente, por ejemplo una reducción en la carga viral.
El término "profármaco" se refiere a derivados de los compuestos de la invención los cuales tienen grupos susceptibles de corte químico o metabólico y se convierten, mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas, en los compuestos de la invención los cuales son farmacéuticamente activos in vivo. Un profármaco de un compuesto se puede formar en una manera convencional mediante reacción de un grupo funcional del compuesto (tal como un grupo amino, hidroxi o carboxi). Los profármacos con frecuencia ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad en tejido, o liberación retardada en mamíferos (véase, Bungard, H., DESIGN OF PRODRUGS, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados ácidos bien conocidos por los practicantes de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante reacción del compuesto ácido progenitor con un alcohol apropiado, o amidas que se preparan mediante reacción del compuesto ácido progenitor con una amina apropiada. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato, benzoato u otros derivados acilados de grupos funcionales alcohol o amina dentro de los compuestos de la invención.
El término "solvato" se refiere a la asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física con frecuencia incluye la formación de puentes de hidrógeno. En algunos casos, el solvato es susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente están incorporadas en la retícula de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos susceptibles de ser aislados. Los ejemplos de solvatos incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, y metanolatos.
El término "grupo N-protector" o "N-protegido" se refiere a aquellos grupos que pueden proteger un grupo amino contra reacciones indeseables. Los grupos N-protectores comúnmente utilizados se describen en Greene y Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (3a ed., John Wiley & Sons, NY (1999). Los ejemplos no limitativos de grupos N-protectores incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2- cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, o 4-nitrobenzoilo; grupos sulfonilo tales como bencensulfonilo o p-toluensulfonilo; grupos sulfenilo tales como feniisulfenilo (fenil-S-) o trifenilmetilsulfenilo (tritil-S-); grupos sulfinilo tales como p-metilfenilsulfinilo (p-metilfenil-S(O)-) o t-butilsulfinilo (t-Bu-S(O)-); grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1 -(p-bifen i li I )-1 -metiletoxicarbonilo, d i met i l-3,5-d i metoxi benciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, di-isopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxi-carbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitro-fenoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, o feniltiocarbonilo; grupos alquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, trifenilmetilo, o benciloximetilo; p-metoxifenilo; y grupos sililo tales como trimetilsililo. Los grupos N-protectores preferidos incluyen formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz).
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar utilizando una variedad de métodos. Por ejemplo, ciertos compuestos de la invención (40) en los cuales G10 es fenilo opcionalmente sustitu ido y R25, R26, R27, y R28 son como se describieron anteriormente, se pueden preparar de conformidad con el método general ilustrado en el Esquema de Reacción V.
ESQU EMA DE REACCION V Las cetonas (71 ) se pueden someter a reacción de Wittig, Horner-Wadworth-Emmons , o reacción similar para producir los alquenos de la fórmula general (37) . Estas reacciones formadoras de alqueno generales son bien conocidas por los expertos en la técnica y se describen en J . March , Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 4a Ed . p956-963 , y las referencias citadas en el mismo. En particular, las cetonas (71 ) se pueden hacer reaccionar con 4-nitrobencilfosfonato de d ietilo en presencia de una base tal como , pero sin limitarse a, h id ruro de sodio o bistrimetilsililamida de sodio (N aH MDS) a temperaturas desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 110°C en solventes tales como, pero sin limitarse a, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, o dimetilformamida para obtener los alquenos (37). La reacción también se puede efectuar en presencia de 15-corona-5 (selección Chempartner).
Los alquenos (37) se pueden transformar en los diaminoalcanos (38) mediante hidrogenación catalítica. Los catalizadores típicos incluyen paladio sobre carbón, platino, u óxido de platino. Los solventes para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, acetato de etilo, metanol, o etanol.
Los diaminoalcanos (38) se pueden transformar hasta las amidas (39) mediante reacción con un ácido de prolina protegido adecuadamente en el cual P1 representa un grupo protector tal como, pero sin limitarse a, t-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y similares. Los grupos protectores adicionales apropiados para N-protección se pueden encontrar en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. La copulación de (38) con un ácido de prolina protegido se efectúa con un reactivo para copulación de péptido tal como clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-i mida/1 -hidroxibenzotriazol (EDAC/HOBt), hexafluorofosfato de (benzotriazol- -iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyAOP), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o 3 (dietoxifosforiloxi)-l ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT); en solventes tales como, pero sin limitarse a tetrahidrofurano o dimetilformamida; con bases tales como, pero sin limitarse a, di-isopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina a temperaturas desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 60°C para obtener los compuestos de la fórmula general (39).
Los compuestos de la fórmula general (39) se pueden convertir en los compuestos de la invención de la fórmula general (40) mediante remoción del grupo protector P1 seguido por reacción con un ácido tal como, pero sin limitarse a, ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (metil-carbamato de L-valina), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico (metil-carbamato de L-ter-leucina), o ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (metil-carbamato de O-metil-L-treonina). La remoción del grupo P1 se puede efectuar con condiciones bien conocidas por lo expertos en la técnica que sean apropiadas para un grupo protector particular. En particular, en casos en los que P1 es Boc, el grupo Boc se puede eliminar mediante tratamiento con ácido trifluoroacético (TFA) en CH2CI2. la copulación del intermediario desprotegido se puede lograr utilizando las condiciones para transformar (38) en (39) para obtener los compuestos de la invención (40).
Algunos compuestos de la invención (48) en los cuales G10 es fenilo opcionalmente sustituido y R25, R26, R27, y R28 son como describieron anteriormente se pueden preparar de conformidad el método general ilustrado en el Esq uema de reacción VI .
ESQU EMA DE REACCION VI Las cetonas (41 ) se pueden convertir en los bromofenilalquenos (42) utilizando los métodos del Esquema de Reacción V para convertir (36) en (37). Los bromofenilalq uenos (42) se pueden hacer reaccionar con bis(pinacolato)diboro con acetato de potasio en solventes tales como, pero sin limitarse a , tolueno a temperatu ras desde aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 1 20°C para obtener los pinacolboranos (43) . Los pinacolboranos (43) se pueden hacer reaccionar con los bromoim idazoles (44) , en los cuales P es u n grupo protector de n itrógeno, utilizando condiciones de reacción de Suzuki para obtener el fenilimidazol (45) . Una variedad de condiciones de reacción son bien conocidas por los expertos en la técnica como efectivas para mediar la reacción de Suzuki. En particular, la reacción de (43) con (44) para producir (45) se puede efectuar con el catalizador [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (Pd(dppf)CI2) y carbonato de potasio en una mezcla de tolueno y agua y con calentamiento hasta aproximadamente 100°C. El fenilimidazol (45) se puede convertir en (46) mediante hidrogenacion catalítica como se describió para la conversión de (37) en (38) en Esquema de Reacción V. Los compuestos (46) se pueden transformar hasta los compuestos (47) utilizando las condiciones de copulación como las descritas en Esquema de Reacción V para la conversión de (38) en (39). El sustituyente P2 en los compuestos (47) representa un grupo protector de nitrógeno que puede ser el mismo que o diferente de P1, pero P2 generalmente se elige de manera independiente de los mismos grupos protectores que P1 que se describieron en el Esquema de Reacción V. Cuando P1 y P2 son los mismos, éstos se pueden retirar simultáneamente de (47) para producir un intermediario bis-desprotegido el cual se puede copular con un ácido carboxílico tal como, pero sin limitarse a, aquellos descritos anteriormente en la síntesis de los compuestos de la fórmula (40) para producir los compuestos de la invención (48) en los cuales R25 es el mismo que R26 y R27 es el mismo que R28. Cuando P1 y P2 son diferentes, uno de P1 o P2 se puede retirar de manera independiente y el producto desprotegido se copula con un primer ácido, seguido por remoción del otro de P1 o P2 y el producto resultante se copula con un seg undo ácido para obtener los compuestos de la invención (48) en los cuales R25 puede ser d iferente de R26 y puede ser diferente de R28. El orden de remoción de P1 y P2 q ueda determinado por consideraciones de diseño que implican la reactividad del g rupo protector particular y la composición q u ímica de los g rupos R25, R26, R27, y R28.
Algunos compuestos de la invención (53) en los cuales G es fenilo opcionalmente sustituido y R , R , R , y R son como se describieron anteriormente se pueden preparar de conformidad con el método general ilustrado en el Esquema de Reacción Vi l .
ESQU EMA DE REACCI ON VI I Las cetonas (41) se pueden convertir en los dibromodifenilalquenos (49) utilizando los métodos del Esquema de Reacción V para convertir (36) en (37). En particular, las cetonas (41) se pueden hacer reaccionar con 4-bromobencilfosfonato de dietilo en presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, hidruro de sodio o bistrimetilsililamida de sodio (NaHMDS) a temperaturas desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 110°C en solventes tales como, pero sin limitarse a, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, o dimetilformamida para obtener los dibromodifenilalquenos (49). Los dibromodifenilalquenos (49) se pueden convertir hasta los bispinacolboranos (50) utilizando los métodos del Esquema de Reacción VI para convertir (42) en (43). De igual manera (50) se puede convertir en (51) mediante reacción con (44) utilizando el método del Esquema de Reacción VI para convertir (43) en (45). Los compuestos (52) se pueden formar a partir de (51) utilizando los reactivos y métodos descritos para el Esquema de Reacción V para convertir (39) en (40). Los compuestos (52) se pueden reducir mediante hidrogenación catalítica, tal como la utilizada para convertir (37) en (38), para proveer los compuestos de la fórmula (53).
Algunos de los materiales de partida de las estructuras generales (36) y (41) se pueden adquirir a partir de fuentes comerciales (por ejemplo, 4-nitrobenzofenona, 4-bromo-4'-ter-butilbenzofenona, 4-bromo-4'-isopropilbenzofenona). Estos y otros también se pueden preparar de conformidad con procedimientos publicados tales como aquellos encontrados en las siguientes referencias: Kagaku to Kogyo (1986) 60, 112-117 (4-ter-butil-4'-nitrobenzofenona); Tetrahedron Lett. (2008) 49, 6715-6719 (4-isopropil-4'nitrobenzofenona); J. Am. Chem. Soc. (2004) 126, 6608-6626 (4-bromo-4'-ter-butilbenzofenona). En el Esquema de Reacción VIII se ilustra un método general para preparar los compuestos de la fórmula general (41) en los cuales G10 es fenilo opcionalmente sustituido.
ESQUEMA DE REACCION VIII Los ácidos carboxílicos (54) se pueden convertir hasta los cloruros de ácido correspondientes (55) utilizando procedimientos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la reacción de (54) con cloruro de oxalilo en diclorometano con dimetilformamida catalítica a temperaturas desde 0°C hasta temperatura ambiente produce los cloruros de ácido (55). Los cloruros de ácido (55) se pueden convertir en las amidas de pirrolidina (56) mediante reacción con pirrolidina en presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, trietilamina o di-isopropiletilamina para proveer las amidas (56). Los compuestos de la fórmula general (41) se pueden preparar mediante reacción de (56) con (4- bromofenil)-lit¡o en éter dietílico y hexanos a -78°C.
Otros materiales de partida de benzofenona con varias sustituciones en los anillos aromáticos pueden ser sustituidos por aquellos específicamente mostrados en los esquemas de reacción anteriores. Estas de benzofenonas alternativas proveen acceso a compuestos de la invención con varias sustituciones de los anillos G10 o G30 o con regioquímicas en G30 diferentes de aquella mostrada en los esquemas de reacción anteriores. Otro método general para preparar una variedad de benzofenonas implica el uso de la reacción de Friedel-Crafts como se muestra en el Esquema de Reacción IX, en el cual X100 y X101 son sustituyentes aromáticos opcionales de G10 o G30, precursores químicos de dichos sustituyentes opcionales, o grupos funcionales apropiados (por ejemplo, un halógeno o nitro) que permitan la elaboración adicional de la benzofenona hasta los compuestos de la invención.
ESQUEMA DE REACCION IX El intermediario de la fórmula general (44), en el cual P1 es un grupo protector de nitrógeno como se describió anteriormente en la presente solicitud, se puede preparar utilizando el método general en el Esquema de Reacción X.
Los alcoholes (57) se pueden oxidar hasta los aldehidos (58) utilizando métodos bien conocidos tales como, por ejemplo, hacer reaccionar los alcoholes (57) con peryodinano de Dess-Martin en presencia de bicarbonato de sodio en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano. Las condiciones de oxidación de Swern (cloruro de oxalilo, sulfóxido de dimetilo, trietilamina, diclorometano) son una alternativa para la conversión de los alcoholes (57) hasta los aldehidos (58). Los compuestos (58) se pueden hacer reaccionar con glioxal e hidróxido de amonio en metanol/agua para producir (59). Los compuestos (59), a su vez pueden ser bromados utilizando N-bromosuccinimida en solventes tales como, pero sin limitarse a, diclorometano a temperaturas desde 0 °C hasta temperatura ambiente para producir (60). Los compuestos (60) pueden ser mono-desbromados mediante reacción con sulfito de sodio (Na2S03) en una mezcla de dioxano y agua con calentamiento hasta reflujo para producir los intermediarios (44). Aunque no se designa una estereoquímica particular para el intermediario (44), los métodos químicos anteriores se pueden utilizar para preparar (44) como un racemato o un enantiomero individual (estereoquímica R o S). La elección de estereoquímica (R) o (S) en el alcohol de partida (57) llevará hasta compuestos de la invención que tengan una estereoquímica absoluta individual en el carbono correspondiente del compuesto final.
Algunos compuestos de la invención (69) en los cuales R25, R26, R27, y R28 son como se describieron anteriormente y X100 es un sustituyente opcional de G10, en el cual G10 es fenilo, se pueden preparar de conformidad con el método general ilustrado en el Esquema de Reacción XI ESQUEMA DE REACCION XI La copulación de Sonogashira de (61) con trimetilsililacetileno en presencia de Cul y catalizador de paladio tal como, pero sin limitarse a, diclorobis(trifenilfosfina)paladio(l I), en solventes tales como, pero sin limitarse a, trietilamina o mezclas de trietilamina y tetrahidrofurano, produce el intermediario (62). La remoción del grupo trimetilsililo mediante reacción con hidróxido de sodio en metanol o carbonato de potasio en metanol acuoso a temperatura ambiente produce el intermediario (63). El compuesto (63) se puede someter a una segunda reacción de Sonogashira utilizando las mismas condiciones que las utilizadas para convertir (61) hasta (62) para obtener (64). El compuesto (64) se puede convertir hasta el compuesto (66) mediante reacción con un ácido aril-borónico (65) en presencia de (acetilacetonato)dicarbonilrodio(l) (Rh(CO)2acac) con calentamiento a temperatura entre 80-120°C en agua y tolueno. Una copulación de Buchwald de (66) con (67), en presencia de un reactivo de paladio tal como pero sin limitarse a, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd2dba3), una base tal como, pero sin limitarse a, Cs2C03, y un ligando tipo bis-fosfina tal como, pero sin limitarse a, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantfos), en solventes tales como dioxano o tetrahidrofurano y temperaturas desde aproximadamente 80 hasta aproximadamente 100°C pueden producir el intermediario (68). En la fórmula (67), X110 representa R15 y R16 en los cuales R15 y R16 son los mismos y X111 representa R17 y R 8 en los cuales R 7 y R18 son los mismos. Los compuestos (68) se pueden transformar hasta los compuestos de la invención (69) mediante hidrogenación catalítica secuencial del grupo nitro utilizando Pt02 en etanol y/o tetrahidrofurano, hidrogenación del doble enlace utilizando Pd/C en etanol o mezclas de etanol/tetrahidrofurano, y ciclización con ácido acético en dioxano con calentamiento hasta aproximadamente 70°C.
Los compuestos de la invención (69) también se pueden preparar mediante la ruta alterna ilustrada en el Esquema Reacción XII. (69) ESQUEMA DE REACCION XII El compuesto de la fórmula (64) se puede hacer reaccionar con los compuestos de la fórmula (67) para obtener los compuestos de la fórmula (70), utilizando el método del Esquema de Reacción XI para convertir (66) hasta (68). Los compuestos de la fórmula (70) se pueden convertir hasta los compuestos de la fórmula (71) utilizando un método de dos pasos que implica reducción del grupo nitro con Fe/N H4CI en mezclas de solvente de ag ua/tetrahid rofu rano/etanol aproximadamente a 90°C , seguido por ciclización utilizando ácido acético en d ioxano aproximadamente a 70°C . Los compuestos de la fórm u la (71 ) se pueden hacer reaccionar con ácidos borón icos de la fórmula (65) para obtener los compuestos de la fórmula (72) utilizando el método general usado para convertir (64) hasta (66) en el Esquema de Reacción XI y utilizando 0.5 a 1 .0 equivalentes de Rh(CO)2acac. Los compuestos de la fórmula (72) se pueden convertir hasta los compuestos de la fórmula (69) utilizando hidrogenación catal ítica sobre Pd/C en etanol o mezclas de etanol/tetrah idrofu rano como se describió en térmi nos generales anteriormente.
Si una porción descrita en la presente solicitud (por ejemplo, -N H2 u -OH) no es compatible con los métodos de síntesis, la porción se puede proteger con u n gru po protector apropiado que sea estable a las cond iciones de reacción utilizadas en los métodos. El grupo protector se puede eliminar en un pu nto apropiado en la secuencia de reacción para proveer un intermed iario o compuesto objetivo deseado. Los g rupos protectores y métodos para proteger o desproteger porciones apropiados son bien conocidos en la técnica, cuyos ejemplos se pueden encontrar en G reene y Wuts, supra. Las condiciones de reacción y tiempos de reacción óptimos para cada paso ind ividual pueden variar depend iendo de los reactivos particu lares empleados y de los sustituyentes presentes en los reactivos utilizados. Los solventes, temperatu ras y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionados fácilmente por el experto en la técnica tomando como base la presente invención.
Otros compuestos de la invención se pueden preparar de manera similar de conformidad con los Esquemas de Reacción anteriormente descritos así como también en los procedimientos descritos en los siguientes Ejemplos, como será apreciado por los expertos en la técnica. Se debe entender que las modalidades y Esquemas de Reacción anteriormente descritos y los siguientes Ejemplos se dan a modo de ilustración, no de limitación. Diversos cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente invención se harán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la presente descripción.
Los compuestos de ejemplo más adelante se nombraron utilizando ya sea ChemDraw versión 9.0 (v9) o ACD Ñame versión 10 o 12 (ACD v10, o ACD v12). Los compuestos finales para los Ejemplos 1-9 se nombraron utilizando ACD Ñame v12. Los intermediarios para los Ejemplos 1-1 se nombraron utilizando ChemDraw, a menos que se indique lo contrario.
Las mediciones de LC/MS para los Ejemplos 1-9 se corrieron en un sistema Agilent 1200 HPLC/6100 SQ utilizando la siguiente condición: Fase móvil: A: Agua (0.05 % de ácido trifluoroacético), B: acetonitrilo (0.05% de ácido trifluoroacético); Fase de gradiente: 5%-95% en 1.7 minutos; velocidad de flujo: 1.6 ml/minuto; Columna: XBridge; temperatura del horno 50°C. Algunos intermediarios se monitorearon con una corrida de 1.5 minutos.
EJEMPLO 1 G(1 -feniletan-1 ,2-di-il)bisf bencen-4,1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin- 2,1 -di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di-il1)biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 1A 4-nitrobencilfosfonato de dietilo Una mezcla de bromuro de 4-nitrobencilo (4.1 g, 1.9 mmoles) y trietilfosfita (4.46 g, 2.68 mmoles) se calienta a 160°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El exceso de trietilfosfita se elimina al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido color café (5 g, 18,3 mmoles, 96%) el cual se utiliza directamente sin purificación adicional.
.JEMPLO 1B Acido (S)-1 - (ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico Una solución de carbonato de sodio (1.83 g, 17.2 mmoles), NaOH 1 (33 mi, 33 mmoles) y ácido (S)-pirrolidin-carboxílico (3.83 g, 33.3 mmoles) (3.83 g, 33.3 mmoles) se enfría a 0°C y se trata con bicarbonato de di-ter-butilo (7.88 g, 36.1 mmoles) La solución de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 3-4 horas. La solución se acidifica hasta un pH de aproximadamente 1-2 con HCI concentrado y se extrae con CH2CI2 (50 mi x 3). La capa orgánica se seca (Na2S04), se filtra y se concentra al vacío para proveer el compuesto del título que se utiliza sin purificación adicional.
EJEMPLO 1C 4.4'-(1 -fenileten-1 ,2.di-il)bis(nitrobenceno) A una solución de (4-nitrofenil)(fenil)metanona (391 mg, 1.72 mmoles), y el Ejemplo 1A en sulfóxido de dimetilo anhidro (15 mi) bajo una atmósfera de N2 se agrega NaH (194 mg, 1.72 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 3 horas a 100°C. Después que se completa la reacción, la mezcla de reacción se particiona entre agua (30 mi) y diclorometano (30 mi). Se separa la capa orgánica, se lava dos veces con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra para proveer el compuesto del título como un sólido de color amarillo (405 mg) que consiste de una mezcla de geometrías de doble enlace (E y Z). 4,4'-(1 -feniletan-1 ,2-di-il)dianilina A una solución del Ejemplo 1C (400 mg, 1.12 mmoles) er acetato de etilo (4 mi) se agrega Pd/C (40 mg) en porciones bajo H2 La reacción se agita durante toda la noche, la solución se filtra y se concentra para proveer el compuesto del título (226 mg).
EJEMPLO 1E (2S.2'S)-2.2'-r(1 -feniletan-1.2-di-il)bis(4.1 - fenilencarbamoil)ldipirrolidin-1 -carboxilato de di-ter-butilo (ACD v12) A una solución del Ejemplo 1D (100 mg, 0.35 mmoles), hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyAOP, 365 mg, 0,7 mmoles), y di-isopropiletilamina (181 mg, 1,4 mmoles) en 3 mi de N, /V-dimetilformamida se agrega el Ejemplo 1B (166 mg, 0.77 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, se trata con NH4CI saturado y se particiona entre CH2CI2 y agua. La capa orgánica se seca (Na2S0 ), se filtra y se evapora para proveer el compuesto del título (189 mg).
EJEMPLO 1F (2S,2'S)-N.N'-r(1-feniletan-1,2-di-indi-4.1-fenilen1dipirrolidin-2- carboxamida (ACD v12) A una solución del Ejemplo 1E (218 mg, 0.32 mmoles) en 3 mi de CH2CI2 se agrega ácido trifluoroacético (3 mi). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentra para obtener el compuesto del título el cual se utiliza directamente sin purificación adicional.
EJEMPLO 1G f(1 -fe n Metan- 1 ,2-di-il)bis(bencen-4,1-di-ilcarbamoiK2S)pirrolidin-2l 1- di-il[(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di-¡H)1biscarbamato de dimetilo A una solución del Ejemplo 1F (168 mg, 0,35 mmoles), hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyAOP, 365 mg, 0,7 mmoles), y di-isopropiletilamina (181 mg, 1,4 mmoles) en 3 mi de A/./V-dimetilformamida se agrega ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0.77 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, se trata con NH CI saturado, y después se particiona entre CH2CI2 y agua. La capa orgánica se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa, utilizando una columna Waters-X-Bridge (19 x 150 mm, 5 pm) y una fase móvil de acetonitrilo (35-80%)/agua (10 ppm de NH4HC03), para obtener el compuesto del título.
H RMN (CDCI3, 400MHz) d ppm 0.88 (m, 12H), 1.73-2.49 (m, 11H), 3.23 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.76 (m, 2H), 4.11 (t, J = 7.6Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.6Hz, 2H), 4.75 (d, J=6Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.06-7.14 (m, 5H), 7.19-7.25 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.0Hz, 2H), 9.15 (s, 1H), 9.20 (s,1H).
LC/MS m/z 779 [M + H] + .
EJEMPLO 2 G(1 -f en Metan -1 ,2-di-il)bisf bencen-4,1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin- 2.1-di-iir(2S)-3.3-dimetil-1 -oxobutan-1 ,2-di-iim bisca rbamato de dimetilo A una solución del Ejemplo 1F (168 mg, 0,35 mmoles), hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol- -ilox¡)tripirrolidinofosfonio (PyAOP, 365 mg, 0,7 mmoles), y di-isopropiletilamina (181 mg, 1,4 mmoles) en 3 mi de A/,A/-dimetilformamida se agrega ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0.77 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, se trata con NH4CI saturado, y después se particiona entre CH2CI2 y agua. La capa orgánica se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa, utilizando una columna Waters-X-Bridge (19 x 150 mm, 5 µ?t?) y una fase móvil de acetonitrilo (40-80%)/agua (10 ppm de NH HC03), para obtener el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d ppm 1.00 (s, 18H), 1.88-2.46 (m, 9H), 3.21 (d, J = 7.6Hz, 2H), 3.68 (s, 8H), 3.80 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.37 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 5.55 (s, J = 8.4Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.06-7.14 (m, 5H), 7.19-7.25 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 2H), 9.19 (s, 1H), 9.26 (d, J = 5.2Hz,1H).
LC/MS m/z 825 [M + H]\ EJEMPLO 3 G(1 -feniietan-1.2-di-il)b¡s( bencen-4.1 -d i -i lea rbamoil(2S)pi rrol ¡din - 2,1 -di-iir(2S)-1 -oxobutan-1 ,2-di-iimbiscarbamato de dimetilo A una solución del Ejemplo 1F (168 mg, 0,35 mmoles), hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyAOP, 365 mg, 0,7 mmoles), y di-isopropiletilamina (181 mg, 1,4 mmoles) en 3 mi de /V./V-dimetilformamida se agrega ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0.77 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, se trata con NH4CI saturado, y después se particiona entre CH2CI2 y agua. La capa orgánica se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa, utilizando una columna Waters-X-Bridge (19 x 150 mm, 5 pm) y una fase móvil de acetonitrilo (30-70%)/agua (10 ppm de NH4HC03), para obtener el compuesto del título. 1H MN (CDCI3, 400MHz) d ppm 0.93 (m, 6H), 1.58-2.20 (m, 12H), 2.40 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.80 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 5.68 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.03-7.16 (m, 5H), 7.18-7.24 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.4Hz, 2H), 9.16 (d, J = 3.6Hz,1H), 9.23 (s, 1H).
LC/MS m/z 769 [M + H]+.
EJEMPLO 4 N-(metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-(2-r4-(2-((2S)-1-rN- (metoxicarbonil)-L-valillpirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)feniM-2- feniletiOfenil-L-prolinamida EJEMPLO 4A (S)-2-formilpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A un matraz de 500 mi de 3 cuellos secado en horno, purgado con nitrógeno se agrega cloruro de oxalilo (5.32 mi, 60.8 mmoles) y diclorometano anhidro (125 mi), y la solución se enfría hasta -78°C. Se agrega mediante goteo una solución de sulfóxido de dimetilo anhidro (7.30 mi, 103 mmoles) en diclorometano anhidro (25 mi) a partir de un embudo de adición a presión constante en el transcurso de un periodo de 20 minutos. Se agrega una solución de (S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (9.41 g, 46.8 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml) mediante goteo a partir de un embudo de adición a presión constante en el transcurso de un periodo de 20 minutos, y después la mezcla de reacción se agita a -78°C durante 30 minutos. Se agrega trietilamina (32.6 ml, 234 mmoles) mediante goteo utilizando una jeringa en el transcurso de un periodo de 5 minutos y la mezcla espesa de color blanco se agita a 0 °C durante 30 minutos. La reacción se extingue con ácido cítrico acuoso al 10% (p/v) (30 ml), se vierte en un embudo de separación con éter dietílico (550 ml) y ácido cítrico acuoso al 10% (p/v), se separan las capas, y la fase orgánica se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca con Na2S04 anhidro, se filtra, y se concentra para obtener el compuesto del título como un aceite de color amarillo (9.4 g) el cual se utiliza directamente en la siguiente reacción.
EJEMPLO 4B (S)-2-(1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto proveniente del Ejemplo 4A (20 g, 100 mmoles) se disuelve en metanol (50.2 ml) y se agrega hidróxido de amonio (50.2 ml). A esta solución, se agrega glioxal (al 40% en agua; 24.08 ml, 2 1 mmoles), mediante goteo, en el transcurso de 10 minutos. La reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se concentra a presión reducida, se diluye con 50 mi de agua, y después se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra hasta un sólido de color canela, el cual se trata con éter y se concentra. El sólido después se tritura con éter dietílico:hexanos 2:1 (150 mi) para obtener 17 g del compuesto del título como un sólido, el cual se utiliza directamente en la siguiente reacción.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14/1.40 (s, 9H), 1.81-2.12 (m, 4H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 4.72-4.81 (m, 1H), 6.84 (s, 1 H), 11.68 (s, 1 H).
LC/MS m/z 238 [M + H] + .
EJEMPLO 4C (S)-2-(4,5-dibromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo Se agrega N-bromosuccinimida (108 mmoles) a una solución helada (0°C) del producto proveniente del Ejemplo 4B (12.05 g, 50.8 mmoles) en diclorometano (200 mi). La mezcla se agita a 0 °C durante 2 horas y después se concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo (250 mi), se lava con agua (3 x 150 mi) y salmuera (1 x 100 mi), se seca (MgS04), y se concentra para obtener un residuo muy oscuro. El residuo se disuelve en diclorometano, se diluye con un volumen igual de hexanos y se concentra para obtener un sólido de color café (~19 g). El sólido se tritura con éter dietílico (~100 mi), se filtra, y se concentra para obtener un sólido de color canela (13.23 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.49 (s, 9 H), 1.86 - 2.17 (m, 3 H), 2.80 - 2.95 (m, 1 H), 3.30 - 3.44 (m, 2 H), 4.85 (dd, J = 7.54, 2.55 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H).
MS (DCI + ) m/z 394/396/398 (M + H) + .
EJEMPLO 4D (S)-2-(4-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El Ejemplo 4C (6.25 g, 15.82 mmoles) se disuelve en dioxano (200 mi) y agua (200 mi) se trata con una solución de sulfito de sodio (22.38 g, 174 mmoles) en agua (200 mi), y se calienta a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (50 mi), se secan con Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran mediante evaporación giratoria. La adición y evaporación con hexanos/diclorometano 2:1 (100 mi) permite obtener una espuma de color beige (4.38 g) el cual se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea con gel de sílice de gradiente eluyendo con 30% a 80% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (3.48 g).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.48 (s, 9 H), 1.83 - 2.33 (m, 3 H), 2.79 - 3.02 (m, 1 H), 3.37 (dd, J = 7.10, 5.37 Hz, 2 H), 4.88 (dd, J = 7.59, 2.49 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 10.70 (br s, 1 H) MS (ESI + ) m/z 316/318 (M + H)+.
EJEMPLO 4E 1 -bromo-4-(2-(4-nitrofenil)-1-fenilvinil)benceno A una solución agitada de NaH (805 mg, 20.1 mmoles) y 15-corona-5 (442 mg, 2.01 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi) se agrega el Ejemplo 1A (5 g, 18.3 mmoles) a 0°C en lotes en el transcurso de 10 minutos, y la mezcla se agita a 0°C durante 0.5 horas. Se agrega 4-bromobenzofenona (4.7 g, 18.3 mmoles) a la mezcla de reacción con agitación continua durante 12 horas. La mezcla de reacción después se vierte en agua (50 mi), la capa acuosa se extrae con diclorometano, y la capa orgánica se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea de fase inversa (20%~95% de CH3OH/H20, ácido trifluoroacético al 0.1%) para obtener el compuesto del título como una mezcla de isómeros geométricos (E y Z) (613 mg).
EJEMPLO 4F 4.4.5.5-tetrametil-2-(4-(2-(4-nitrofen¡n-1-fenilvininfenil)-1.3.2- dioxaborolano Una mezcla del Ejemplo 4E (4.3 g, 11.3 mmoles), bis(pinacolato)diboro (3.1 g, 12.4 mmoles), acetato de potasio (3.3 g, 33.9 mmoles) y [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (Pd(dppf)CI2, 1 3 g, 1.62 mmoles) en dioxano (80 mi) se agita a 100 °C durante 2 horas. El solvente se elimina al vacío, y el residuo se lava con agua (40 mi) y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se seca, se concentra, y se purifica mediante gradiente en cromatografía concolumna de gel de sílice (éter de petróleo a éter de petróleo:acetato de etilo =5:1) para obtener 4.1 g del compuesto del título.
EJEMPLO 4G (2S)-2-(5-(4-r2-(4-nitrofenil)-1-fenilvinillfenil)-1 H-imidazol-2- il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (ACD v12) Una mezcla del Ejemplo 4F (4.1 g, 9.7 mmoles), el Ejemplo 4D (3.1 g, 9.7 mmoles), K2C03 (2.0 g, 14.5 mmoles), y [1,1'- bis(difenilfosf¡no)ferroceno]d¡cloropaladio(ll) (Pd(dppf)CI2, 1 03 g, 1.26 mmoles) en tolueno (80 mi) y agua (40 mi) se agita a 100 °C durante 2 horas. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secan y se concentran. El residuo se purifica mediante gradiente en cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo a éter de petróleo:acetato de etilo =3:1) para obtener 4.1 g del compuesto del título.
EJEMPLO 4H (2S)-2-(5-(4-r2-(4-aminofen¡l)-1-feniletillfenil -1H-¡midazol-2- i I ) p i r ro I i d i n - 1 -carboxilato de ter-butilo Una mezcla del Ejemplo 4G (4.1 g, 7.7 mmoles) y Pd/C (200 mg) en CH3OH (150 mi) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 12 horas. El Pd/C se elimina mediante filtración, y la solución se concentra. El residuo se purifica mediante gradiente en cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo a éter de petróleo.acetato de etilo =1:1) para obtener 3.1 g del compuesto del título.
EJEMPLO 41 (2S)-2-(5-f4-r2-(4-(f1-(ter-butoxicarbon¡n-L-prolillaminoHenil)-1- feniletiHfenil -1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxílato de ter-butilo (ACD v12) Una mezcla del Ejemplo 4H (3.1 g, 6.2 mmoles), el Ejemplo 1B (1.3 g, 6.2 mmoles), di-isopropiletilamina (3.2 g, 24.8 mmoles) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP®, 6.4 g, 12.4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (80 mi) se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se elimina al vacío, y el residuo se lava con agua (40 mi) y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se seca, se concentra y se purifica mediante gradiente en cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo a éter de petróleo:acetato de etilo =1:1) para obtener 3.2 g del compuesto del título.
EJEMPLO 4J N-(4-r2-fenil-2-(4-(2-r(2S)-pirrolidin-2-in-1H-imidazol-5- il)feniOetillfenil)-L-pro!in amida (ACD v12) A una solución del Ejemplo 41 (3.2 g, 4.6 mmoles) en 15 mi de diclorometano se agrega ácido trifluoroacético (15 mi), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se elimina al vacío, el residuo se lava con NaHC03 acuoso (20 mi) y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se seca, se concentra, y se purifica mediante gradiente en cromatografía en columna con gel de sílice (diclorometano a diclorometano:acetato de etilo =3:1) para obtener 1.6 g del compuesto del título.
EJEMPLO 4K N-(metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-f2-f4-(2-((2S)-1-fN-(metoxicarbonil)-L- valillpirrolidin-2-il 1 H-im¡dazol-5-¡nfen¡n-2-feniletil fenil)-L- prolinamida Una mezcla del Ejemplo 4J (300 mg, 0.59 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonil-amino)-3-metilbutanoico (206 mg, 1.18 mmoles), di-isopropiletilamina (619 mg, 4.8 mmoles) y tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -W-N, N, N', /V'-tetrametiluronio (TBTU, 770 mg, 2.4 mmoles) en N, A/-dimetilformamida (5 ml) se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se elimina al vacío, y el residuo se lava con NH4CI acuoso (10 ml) y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se seca, se concentra, y se purifica mediante cromatografía de capa fina preparativa (diclorometano: acetato de etilo= 1:1) para obtener 70 mg del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d ppm 0.87-0.95 (m, 12H), 1.78-2.12 (m, 10H), 3.28-3.30 (m, 2H), 3.57 (s, 6H), 3.58-3.61 (m,1H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.99-4.05 (m, 2H), 4.22-4.40 (m, 2H), 5.04-5.05 (m, 1H), 7.03-7.11 (m, 3H), 7.24-7.36 (m, 11H), 7.53-7.54 (m, 2H), 9.85 (s, 1H), 11.68 (brs, 1H).
LC/MS m/z 820 [M + H] + .
EJEMPLO 5 N-(metoxicarbonil)-3-metil-L-valil-N-(4-(2-r4-(2-((2S)-1-rN- (metoxicarbonil)-3-rnetil-L-valiHpirrolidin-2-il>-1 H-imidazol-5- il)fenil1-2-feniletil>fenil)-L-prolinamida Una mezcla del Ejemplo 4J (300 mg, 0.59 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonil-amino)-3,3-dimetilbutanoico (223 mg, 1.18 mmoles), di-isopropiletilamina (619 mg, 4.8 mmoles) y tetrafluo robo rato de O-benzotriazol- -?-?/, ?,?',? '-tetra metilu ron io (TBTU, 770 mg, 2.4 mmoles) en A/,A/-d¡metilformamida (5 mi) se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se elimina al vacío, y el residuo se lava con NH4CI acuoso (10 mi) y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se seca, se concentra, y se purifica mediante cromatografía de capa fina preparativa (diclorometano: acetato de etilo= 1:1) para obtener 65 mg del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3), 400MHz: d 0.85 (s, 9H), 1.81-2.15 (m, 7H), 2.34-2.36 (m, 1H), 3.53-3.79 (m, 12H), 4.16-4.18 (m, 2H), 4.35-4.39 (m, 2H), 5.05-5.09 (m, 1H), 7.05-7.36 (m, 15H), 7.95 (s, 1H), 9.89 (s, 1 H), 14.46 (brs, 1 H).
LC/MS m/z 848 [M + H]+.
EJEMPLO 6 1- (2S)-2-r(metoxicarbonil)aminolbutanoil>-N-(4-r2-(4-(2-r(2S)-1- ( (2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1butanoil pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-5-il>fenil)-2-feniletillfenil>-L-prolinamida Una mezcla del Ejemplo 4J (300 mg, 0.59 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (190 mg, 1.18 mmoles), d¡-isopropiletilamina (619 mg, 4.8 mmoles) y tetrafluoroborato de O-benzotr¡azol-1-M-/V,/V,/V',/V'-tetramet¡luron¡o (TBTU , 770 mg, 2.4 mmoles) en N, W-dimetilformamida (5 mi) se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se elimina al vacío, y el residuo se lava con NH4CI acuoso (10 mi) y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se seca, se concentra, y se purifica mediante cromatografía de capa fina preparativa (diclorometano: acetato de etilo= 1:1) para obtener 60 mg del compuesto del título.
H RMN (CDCI3, 400MHz) d ppm 0.90-0.94 (m, 6H), 1.52-2.14 (m, 12H), 2.30-2.49 (m, 2H), 2.92-2.95 (m,1H), 3.27-2.29 (m, 2H), 3.52-3.80 (m, 10H), 4.16-4.18 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 2H), 4.72- .75 (m, 1H), 5.22-5.23 (m, 11H), 5.57-5.64 (m, 2H), 6.89-6.91 (m, H), 6.91-7.62 (m, 12H), 9,09 (s, 1H).
LC/MS m/z 792 [M + H]+.
EJEMPLO 7 r(2S)-1-((2S)-2-r5-(4-f2-(4-(2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil pirrolidin-2-in- 1H.imidazol-5-il>fenil)-2-r4-(trifluorometinfeninetil)feniD- H.imidazol-2-¡npirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-illcarbamato de metilo EJEMPLO 7A Pirrolidin-1 -il(4-(trifluorometil)fenil)metanona Se disuelve ácido 4-(trifluorometil)benzoico (5.0 g, 26.3 mmoles) en 50 mi de CH2CI2 y se trata de manera consecutiva con 2 gotas de ?,?-dimetilformamida después cloruro de oxalilo (4.0 g, 31.5 mmoles). La mezcla se agita a 40 °C durante 4 horas y después la mezcla se agrega mediante goteo a pirrolidina (2.2 g, 31.5 mmoles) y di-isopropiletilamina (6.7 g, 52.6 mmoles). La reacción se agita a 30 °C durante toda la noche. La reacción se lava con agua. La fase orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra para proveer el compuesto del título crudo.
LC/MS m/z 244 [M + H]\ EJEMPLO 7B (4-bromofenil)(4-(trifluoromet¡l)feni0metanona A 30 mi de éter dietílico a -78°C se agrega n-butil-litio (16 mi, 25.12 mmoles, 1.6 M en hexanos). Después que la temperatura de reacción se equilibra (~15 minutos), se agrega una solución de 1 ,4-dibromobenceno (5.8 g, 24.7 mmoles en 30 mi de éter dietílico) mediante goteo en el transcurso de 20 minutos. La mezcla resultante se agita durante 1 hora, se agrega el Ejemplo 7A (6.0 g, 24.7 mmoles), y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a -78 °C bajo N2. La reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se deja agitar durante 1 día. La reacción se extingue mediante la adición por goteo de HCI helado 1N seguido por extracción con éter dietílico. Se separan las capas; las capas orgánicas combinadas se secan con MgS0 , se filtran, y se concentran al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo =50:1) permite obtener el compuesto del título.
LC/MS m/z 329 [M + H] + .
EJEMPLO 7C 4-bromobencilfosfonato de dietilo Una mezcla de bromuro de 4-bromobenc¡lo (10 g, 4 mmoles) y trietilfosfita (9.3 g, 5.6 mmoles) se calienta a 160 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El exceso de trietilfosfita se elimina al vacío para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (12 g). El compuesto se utiliza directamente sin purificación adicional.
LC/MS m/z 307 [M + H]\ EJEMPLO 7D 4,4'-(1-(4-(trifluorometil)fenil)eten-1,2-di-il)bis(bromobenceno) Se agrega hexametíldisilazano de sodio (2 M en tetrahidrofurano) a una solución del Ejemplo 7C (1.8 g, 6.09 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) a 0 °C. Después de 2 horas, se agrega el Ejemplo 7B (1.0 g, 3.05 mmoles) en 20 mi de tetrahidrofurano a la reacción. La mezcla se agita a 30 °C durante 12 horas, se vierte en H20 (80 mi) y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se seca, se concentra, y se purifica mediante gradiente en cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo a éter de petróleo: acetato de etilo=100:1) para obtener 0.56 g del compuesto del título.
LC/MS m/z 483 [M + H]+.
EJEMPLO 7E 2,2'-(4.4'-(1-(4-(trifluorometil)fenil)eten-1.2-di-inbis(4.1 - fenilen))bis4.4,5.5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolano) Una mezcla del Ejemplo 7D (0.5 g, 1.03 mmoles), bis(pinacolato)diboron (395 mg, 1.55 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o(ll) (Pd(dppf)CI2, 108 mg, 0.13 mmoles), y acetato de potasio (202 mg, 2.06 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 mi) se agita a 100 °C durante 2 horas. La mezcla se vierte en agua (50 mi) y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se seca, se concentra, y se purifica mediante gradiente en cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo a éter de petróleo:acetato de etilo=30:1) para obtener 270 mg del compuesto del título.
LC/MS m/z 576 [M + H] + .
EJEMPLO 7F (2S.2,S)-2.2'-í(1-r4-(trifluoromet¡nfenilleten-1.2-di-il}bis(4.1 -fenilen- 1 H-imidazol-5,2-di-il)ldipirrolidin-1 -carbocilato de di-ter-butilo (ACD v12) Una mezcla del Ejemplo 7E (300 mg, 0.52 mmoles), el Ejemplo 4D (330 mg, 1.04 mmoles), [1,1'- bis(difenilfosf¡no)ferroceno]dicloropaladio(ll) (Pd(dppf)CI2, 40 mg, 0.05 mmoles), y K2C03 (110 mg, 0.78 mmoles) en N,N- dimetilformamida (8 mi) y agua (2 mi) se agita a 100°C durante 2 horas. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La mezcla se vierte en agua (50 mi) y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de eti lo= 1:2) para obtener 250 mg de una mezcla Z/E del compuesto del título.
EJEMPLO 7G 5.5'-(l(1-r4-(tr¡fluorometil)fenilleten-1.2-di-il)di-4.1-fenilen)bis(2-r(2S)- pirrolidin-2-¡n-1 H-imidazol) (ACD v12) A una solución del Ejemplo 7F (200 mg, 0.25 mmoles) en ,3 mi de diclorometano se agrega ácido trifluoroacético (3 mi), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se elimina al vacío. El residuo se lava con NaHC03 acuoso (20 mi) y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se seca y se concentra para obtener 120 mg del compuesto del título, que se utiliza directamente sin purificación.
LC/MS m/z 595 [M + H]+.
EJEMPLO 7H r(2S)-1-((2S)-2-í5-(4-(2-(4-(2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1- 3-metilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-1 H-imidazol-5-il fenil)-2-r4- (trifluorometil)fenil1 inil>fenil)-1 H-imidazol-2-il1pirrrolidin-1 - i l -3- meti I - 1-oxobutan-2-¡ncarbamato de metilo (ACD v12) Una mezcla del Ejemplo 7G (160 mg, 0.27 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonil-amino)-3-metilbutanoico (94 mg, 0.54 mmoles), di-isopropiletilamina (139 mg, 1.07 mmoles) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP®, 280 mg, 0.54 mmoles) en /N/./V-dimetilformamida (5 mi) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se elimina al vacío. El residuo se lava con agua (40 mi), y la fase acuosa se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (20%-95% de acetonitrilo/NH4HC03 al 0.1% en H20) para obtener 40 mg del compuesto del título.
H RMN (CDCI3, 400MHz) d ppm 0.85-0.86 (m, 11H), 1.00- 1.07 (m, 3H), 1.94-2.35 (m, 10H), 2.94-3.07 (m, 2H), 3.56-3.83 (m, 10H), 4.31-4.35 (m, 2H), 5.20-5.25 (m, 2H), 6.90-7.24 (m, 7H), 7.29-7.42 (m, 7H).
LC/MS m/z 908 [M + H] + .
EJEMPLO 71 r(2S)-1-f(2S)-2-r5-(4-(2-(4-f2-f(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)aminol- 3-metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H-imidazol-5-il>fenil)-2-[4- (triflu orometi Dfen illeti l)fen il)- 1 H-imidazol-2-iM pirrrol ¡din- 1 -i l -3-metil- 1 -oxobutan-2-incarbamato de metilo Una mezcla del Ejemplo 7H (100 mg, 0.11 mmoles), Pd/C (10 mg) en CH3OH (10 mi) se agita bajo H2 a 60 °C durante 36 horas. El Pd/C se elimina mediante filtración, y la solución se concentra y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa (20%-95% de acetonitrilo/NH4HC03 al 0.1% en H20) para obtener 20 mg del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d ppm 0.84-0.85 (m, 12H), 1.01-1.06 (m, 2H), 1.93-2.35 (m, 8H), 2.91-3.04 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.62-3.84 (m, 10H), 4.18-4.33 (m, 3H), 5.21-5.23 (m, 2H), 4.48.4.50 (m, 2H), 6.90-7.26 (m, 9H), 7.28-7.60 (m, 5H).
LC/MS m/z 911 [M + H] + .
EJEMPLO 8 f2S)-1-r(2S)-2-(5-(4-r2-(4-ter-butilfenil)-2-(4-(2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil pirrolidin-2-il1-1 H- imidazol-4-il>feninetil1fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrrolidin-1 - i ? - 3 - metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 8A (4-ter-butilfenil)(pirrolidin-1 - iQmetanona Una mezcla de ácido 4-ter-butilbenzoico (10 g, 56.2 mmoles), cloruro de oxalilo (21.4 g, 168.5 mmoles), y 0.5 ml de N,N-dimetilformamida en diclorometano (100 ml) se agita a 0 °C durante 2 horas. El solvente se elimina bajo presión reducida para obtener un cloruro de ácido intermediario que se combina con pirrolidina (4.4 g, 61.8 mmoles) y trietilamina (6.2 g, 61.8 mmoles) en diclorometano (100 mi) y se agita a 0 °C durante 0.5 horas después a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se lava con agua (50 mi). La capa orgánica se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante gradiente en cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo a éter de petróleo:acetato de eti lo= 10:1) para obtener 10.9 g del compuesto del título.
LC/MS m/z 232 [M + H] + .
EJEMPLO 8B (4-bromofenil)(4-ter-butilfeniQmetanona Se agrega n-butil-litio (33.6 mi de un 1.6 M en hexano) a una solución de 1 ,4-dibromobenceno (12.7 g, 53.7 mmoles) en éter dietílico (250 mi) a -78°C. Después de agitar durante 2 horas a -78°C, se agrega el Ejemplo 8A a la mezcla de reacción como un sólido. La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente durante 12 horas. Se agrega agua (100 mi) a la mezcla.
La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante gradiente en cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo a éter de petróleo: acetato de etilo=20:1) para obtener 15.2 g del compuesto del título.
LC/MS m/z 317 [M + H]+.
EJEMPLO 8C 4,4'-(1 - (4-ter-butilfenil)eten- ,2-di-íl)bis(bromobenceno) Se agrega hexametildisilazano de sodio (2 M en tetrahidrofurano) a una solución del Ejemplo 7C (4.3 g, 15.8 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) a 0°C. Después de 2 horas, se agrega el Ejemplo 8B (5 g, 15.8 mmoles) en 30 mi de tetrahidrofurano a la reacción. La mezcla se agita a 30°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vierte en H20 (80 mi) y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante gradiente en cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo a éter de petróleo: acetato de etilo= 10:1) para obtener 6.4 g del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400MHz) 3 ppm 1.31/1.34 (s, 9H), 6.80-6.87 (m, 3H), 7.04 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.15-7.26 (m, 4H), 7.3 1-7.45 (m, 4H).
EJEMPLO 8D 2,2'-(4,4'-(1-(4-ter-butilfen¡neten-1.2-d i-i hbis( .1 -fenilen))bis(4.4.5.5- tetra metí 1-1 ,3,2-dioxaborolano) Una mezcla del Ejemplo 8C (2 g, 4.25 mmoles), bis(pinacolato)diboro (2.37 g, 9.36 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosf¡no)ferroceno]d¡cloropaladio(ll) (Pd(dppf)CI2, 903 mg, 1.105 mmoles), y acetato de potasio (2.5 g, 25.5 mmoles) en dioxano (20 mi) se agita a 100°C durante 2 horas. La mezcla se vierte en agua (50 mi) y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante gradiente en cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo a éter de petróleo: acetato de etilo= 10:1) para obtener 2.35 g del compuesto del título.
LC/MS m/z 565 [M + H]\ EJEMPLO 8? (2S.2'S)-2,2'-fM-(4-ter-butilfenil)eten-1 ,2-di-illbis(4, 1 -fenilen-1 H- imidazol-5,2-di-il))dipirrolidin-1-carboxilato de di-ter-butilo (ACD v12) Una mezcla del Ejemplo 8D (895 mg, 1.58 mmoles), el Ejemplo 4D (1 g, 3.17 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]d¡cloropalad¡o(ll) (Pd(dppf)CI2, 258 mg, 0.316 mmoles), y K2C03 (1.3 g, 9.48 mmoles) en dioxano (30 mi) y agua (10 mi) se agita a 100°C durante 2 horas. La mezcla se vierte en agua (50 mi) y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante gradiente en cromatografía en columna con gel de sílice (éter de petróleo a éter de petróleo: acetato de etilo=5:1 a éter de petróleo: acetato de eti I o = 1 : 1 ) para obtener 860 mg del compuesto del título como una mezcla E/Z.
LC/MS m/z 783 [M + H] + .
EJEMPLO 8F 5.5'-ni-(4-ter-butilfenineten-1.2-di-illdi-4.1 -fenilenlbis(2-r(2S)- pirrolidin-2-ill-1 H-imidazol) (ACD v12) A una solución del Ejemplo 8E (860 mg, 1.1 mmoles) en 10 mi de diclorometano se agrega ácido trifiuoroacético (10 mi), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se elimina al vacío. El residuo se lava con NaHC03 acuoso (20 mi) y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se seca y se concentra para obtener 610 mg del compuesto del título que se utiliza directamente sin purificación.
LC/MS m/z 583 [M + H] + .
EJEMPLO 8G U2S)-1-r(2S)-2-(5-(4-r(E)-2-(4-ter-butilfenin-2-(4-(2-f(2S)-1-((2S)-2- f(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-ill-1 H-imidazol-5- il fenil)vin¡nfenil>-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan- 2-¡l)carbamato de metilo (ACD v12) Una mezcla del Ejemplo 8F (600 mg, 1.03 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonil-amino)-3-metilbutanoico (360 mg, 2.06 mmoles), di-isopropiletilamina (1.1 g, 8.24 mmoles) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP®, 2.1 g, 4.12 mmoles) en A/,A/-dimetilformamida (10 mi) se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se elimina ai vacío. El residuo se lava con agua (40 mi) y la fase acuosa se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (20%-95% de acetonitrilo/NH4HC03 al 0.1% en H20) para obtener 170 mg del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d ppm 0.85-0.86 (m, 12H), 1.00-1.07 (m, 2H), 1.32/1.35 (s, 9H), 1.94-2.35 (m, 10H), 2.88-2.95 (m, 2H), 3.67-3.68 (m, 6H), 3.82-3.84 (m, 2H), 4.31-4.35 (m, 2H), 5.20-5.25 (m, 2H), 5.58-5.63 (m, 2H), 6.90-7.24 (m, 6H), 7.29-7.42 (m, 5H).
LC/MS m/z 897 [M + H] + .
EJEMPLO 8H «2SM -f(2S)-2-(5 - (4-r2-(4-ter-butilfen¡n-2-(4- (2-K2SM -f(2S)-2- r(metox¡carbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H-imidazol-4-il>fenil)etiHfenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -i ?-3-meti I- 1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo Una mezcla del Ejemplo 8G (90 mg, 0.1 mmoles), Pd/C (20 mg) y una gota de ácido acético en CH3OH (10 mi) se agita bajo H2 a 60°C durante 36 horas. El Pd/C se elimina mediante filtración, y la solución se concentra y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa (20%-95% de acetonitrilo/NH4HC03 al 0.1% en H20) para obtener 50 mg del compuesto del título. 1H RMN (CDCIa, 400MHz) d ppm 0.84-0.85 (m, 12H), 1.01-1.06 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.93-2.35 (m, 9H), 2.91-3.04 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.62-3.84 (m, 10H), 4.18-4.33 (m, 3H), 5.21-5.23 (m, 2H), 4.48-4.50 (m, 2H), 6.90-7.26 (m, 9H), 7.28-7.60 (m, 4H).
LC/MS m/z 899 [M + H]+.
EJEMPLO 9 f(2S)-1-r(2S)-2-(6-ri-(4-ter-butilfenil)-2-f2-r(25)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-met»lbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-5-¡l>etil1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -??-3- metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo EJEMPLO 9A ((4-cloro-3-nitrofenil)etinil)trimetilsilano A una solución de 1 -cloro-4-yodo-2-nitrobenceno (10 g, 35.6 mmoles), y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.495 g, 0.706 mmoles) en trietilamina (130 ml) se agrega etiniltrimetilsilano (6.35 ml, 45.9 mmoles), y después la mezcla se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después se agrega yoduro de cobre(l) (1.075 g, 5.64 mmoles), y la solución se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución después de diluye con diclorometano y se filtra. El filtrado se concentra, y después el residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo en hexanos) lo cual permite obtener 7.77 g, (87%) del compuesto del título.
EJEMPLO 9B 1 -cloro-4-etinil-2-nitrobenceno A una solución del producto proveniente del Ejemplo 9A (7.77 g, 30.6 mmoles) en metanol (200 ml) se agrega una solución acuosa de carbonato de potasio (1.0 M, 136 mi, 136 mmoles) y la mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución después se concentra. El residuo se diluye con agua y se extrae con diclorometano. El extracto orgánico después se seca, se filtra, y se concentra para obtener 4.13 g (74%) del compuesto del título.
EJEMPLO 9C 1 ,2-bis(4-cloro-3 -nitrofeniOetino El producto proveniente del Ejemplo 9B (4.13 g, 22.75 mmoles) se procesa utilizando el método descrito en el Ejemplo 9A sustituyendo el Ejemplo 9B por etiniltrimetilsilano para obtener el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 338 [M + H]+. 4,4'-(1 -(4-ter-butilfenil)eten-1 ,2-di-il)bisf 1 -cloro-2-nitrobenceno) A una solución del producto proveniente del Ejemplo 9C (500 mg, 1.483 mmoles), ácido 4-ter-butilfenilborónico (396 mg, 2.23 mmoles) y (acetilacetonato)dicarbonilrodio(l) (19.1 mg, 0.074 mmoles) en tolueno (20 mi) y agua (2 mi) se calienta hasta 110°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, y la mezcla se extrae con agua. El extracto orgánico después se seca, se filtra, se concentra y se purifica mediante cromatografía (gel de sílice gel, 0-30% de acetato de etilo en hexanos) para obtener 300 mg (43%) del compuesto del título como una mezcla de isómeros de alqueno.
MS (ESI) m/z 472 [M + H]\ EJEMPLO 9E Sal clorhidrato de (S)-pirrolidin-2-carboxamida A (S)-2-carbamoilpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (29.8 g, 139 mmoles) se agrega una solución de HCI 4 N en dioxano (209 mi, 836 mmoles) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla después se concentra y se tritura con éter dietílico. El sólido se recolecta mediante filtración al vacío y se seca al vacío para proveer 21.6 g (104%) del compuesto del título como un sólido incoloro.
EJEMPLO 9F Acido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico Al ácido (S)-2-amino-3-metilbutanóico (57 g, 487 mmoles) disuelto en dioxano (277 mi) se agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (803 mi, 1606 mmoles) seguido por la adición mediante goteo de cloroformiato de metilo (75 mi, 973 mmoles) en el transcurso de 1 hora lo cual ocasiona que ocurra el calentamiento de la solución. Después de la adición, la mezcla se calienta a 60°C durante 22 horas, después se enfría y se extrae con diclorometano (400 mi). La capa acuosa resultante se enfría en un baño de hielo después se agrega ácido clorhídrico 12 N mediante goteo hasta que el pH es 2. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 2 horas, después el sólido resultante se filtra al vacío y se seca en un horno al vacío para proveer 80 g (94%) del compuesto del título como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.50 (bs, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
EJEMPLO 9G (S)-1 -((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de metilo El producto del Ejemplo 9E (2 1.6 g, 144 mmoles), el producto del Ejemplo 9F (29.1 g, 166 mmoles), hidrato de 1H- benzo[d][1 ,2,3]tr¡azol-1 -ol (27.6 g, 180 mmoles), clorhidrato de ?/1-((etilimino)metilen)-A/3,A/3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (34.6 g, 180 mmoles) y 4-metilmorfolina (63.5 ml, 578 mmoles) se disuelven en diclorometano (960 ml) y se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución resultante después se concentra hasta un residuo, después se agrega agua y la solución se extrae con una solución de 25% de isopropanol en cloroformo (2 x 2000 ml). La capa orgánica se lava con salmuera, y después y después el extracto orgánico se seca con MgS04 y se concentra hasta un aceite de color amarillo el cual se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 0-10% de metanol en diclorometano para proveer 25 g (64%) del compuesto del título como un sólido incoloro.
H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 7.28 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 8.6 Hz, 3H).
EJEMPLO 9H g - 4-ter-butilfenil)eten-1 ,2-di-illbis((2-nitro-4.1 - fenilen)carbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-ilf(2S)-3-metil-1-oxobutan-1 ,2- di-ill))biscarbamato de dimetilo (ACD v12) Una solución del producto proveniente del Ejemplo 9D (275 mg, 0.5 83 mmoles), el producto proveniente del Ejemplo 9G (396 mg, 1.459 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (42.7 mg, 0.047 mmoles), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (40.5 mg, 0.070 mmoles) y carbonato de cesio (532 mg, 1.634 mmoles) en dioxano (10 mi) se burbujea con nitrógeno gaseoso durante 15 minutos, y después la mezcla se calienta a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar, se agrega acetato de etilo, y la mezcla se extrae con agua. El extracto orgánico después se seca, se filtra, se concentra y se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, 30- 100% de acetato de etilo en hexanos) para obtener 370 mg (67%) del ; compuesto del título como una mezcla de isómeros de alqueno.
MS (ESI) m/z 942 [M+H]\ EJEMPLO 91 (M-(4-ter-butilfeninetan-1.2-di-il1bis 2-amino-4,1- fen ilen)carbamoil(2S)p¡rrol id in-2.1 -di-i lí(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2- di-il1))biscarbamato de dimetilo (ACDv12) Una mezcla del Ejemplo 9H (350 mg, 0.372 mmoles) y óxido de platino(IV) (25.3 mg, 0.112 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) y etanol (5 mi) se evacúa y se coloca bajo hidrógeno (presión de globo) para reducir los grupos nitro. Después se agrega paladio sobre carbón al 10% (50 mg) y se reanuda la hidrogenación para reducir el enlace doble (~4 días). Los sólidos se eliminan mediante filtración, y el filtrado se concentra para proveer 190 mg (58%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 884 [M + H]\ EJEMPLO 9J f(2S)-1-r(2S)-2-í6-n-(4-ter-butilfen¡n-2-f2-í(25)-1-f(2S)-2- f(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H- bencimidazol-5-il)etill-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 - oxobutan-2-il}carbamato de metilo Una solución del producto proveniente del Ejemplo 91 (190 mg, 0.2 15 mmoles) y ácido acético (0.062 mi, 1.076 mmoles) en dioxano (4.5 mi) se calienta a 70°C durante 23 horas. Después de enfriar la mezcla se concentra y el residuo resultante se diluye con acetonitrilo y agua (ácido trifluoroacético al 0.1%) y se purifica mediante cromatografía de fase inversa (C18), eluyendo con 10-100% de acetonitrilo en agua (ácido trifluoroacético al 0.1%). Las fracciones combinadas deseadas se concentran al vacío para eliminar el acetonitrilo, después se agrega diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se separa, se seca, se filtra y se concentra para obtener 54 mg (30%) del compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 11.97 (m, 2H), 7.20 (m, 12H), 5.18 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.59 (s, 6H), 3.55 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 2.02 (m, 6H), 1.27 (s, 9H), 0.88 (m, 12H).
MS (ESI) m/z 848 [M + H] + .
Los compuestos del título de los Ejemplos 2, 4, 5, 7, 8, y 9 muestran un valor de CE50 menor de 0.1 nM cuando se analizan utilizando pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC; y los compuestos del título de los Ejemplos 1, 3 y 6 muestran un valor de CE50 desde 1 nM hasta 10 nM cuando se analizan utilizando pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC. La actividad anti-VHC de cada compuesto se determina midiendo la actividad del gen reportero de luciferasa en el replicón en presencia de 5% de FBS. El gen reportero de luciferasa se coloca bajo el control de traducción del IRES de poliovirus en lugar del IRES de VHC, y se utilizan células HuH-7 para soportar la replicación del replicón.
De igual manera, los siguientes compuestos de la Fórmula I se pueden preparar de manera similar de conformidad con la presente invención, I en la cual A se selecciona a partir de la Tabla 1a, B se selecciona a partir de la Tabla 1b, D se selecciona a partir de la Tabla 2, Y y Z se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de la Tabla 3, y A, B, y D cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o. más RA, y en los cuales X, L2, L3 y RA son como se describieron anteriormente. De preferencia, X es C(H), Li es enlace, L2 es alquileno de C^Ce (por ejemplo, -(CH2)-), y L3 es un enlace; o X es C(H), L2 es enlace, es alquileno de C^-Ce (por ejemplo, -(CH2)-), y L3 es un enlace; en el cual dicho alquileno de C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-Rs, -S-Rs, -N-(RsRs'), -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano, y RT, Rs, y Rs' son como se definieron anteriormente. 336 TABLA 2. 338 339 TABLA 3. Y y Z (cont.) Las actividades inhibidoras de los compuestos de la presente invención se pueden evaluar utilizando una variedad de pruebas conocidas en la técnica. Por ejemplo, se pueden utilizar dos líneas celulares estables de replicón subgenómico para caracterización del compuesto en cultivo celular: una obtenida a partir del genotipo 1a-H77 y la otra obtenida a partir del genotipo 1b-Con1, obtenidas a partir de la División Médica de la Universidad de Texas (University of Texas Medical Branch), (Galveston, TX) y Apath, LLC, (St. Louis, MO), respectivamente. Las construcciones de replicón pueden ser replicones subgenómicos bicistrónicos. El genotipo 1a de la construcción del replicón contiene la región codificadora NS3-NS5B obtenida a partir de la cepa H77 de VHC (1a- H77). El replicón también tiene un reportero de luciferasa de luciérnaga y un marcador seleccionable de neomicina fosfotransferasa (Neo). Estas dos regiones codificadoras, separadas por la proteasa FMDV 2a, comprenden el primer cistrón de la construcción de replicón bicistrónico, en el que el segundo cistrón contiene la región codificadora NS3-NS5B con adición de las mutaciones adaptativas E1202G, K1691R, K2040R y S2204I. La construcción del replicón 1b-Con1 es idéntica a la del replicón 1a-?77, excepto que la UTR 5', UTR 3', y la región codificadora NS3-NS5B de VHC se obtienen a partir de la cepa 1b-Con1, y las mutaciones adaptativas son K1609E, K1846T y Y3005C. Además, la construcción del replicón 1b-Con1 contiene un IRES de poliovirus entre el IRES de VHC y el gen de luciferasa. Las líneas celulares de replicón se pueden mantener en medio de Eagles modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene 10% (v/v) de suero fetal de bovino (FBS), 100 Ul/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina trogen), y 200 mg/ml de G418 (Invitrogen) Los efectos inhibidores de los compuestos de la invención sobre la replicación de VHC se pueden determinar midiendo la actividad del gen reportero de luciferasa. Por ejemplo, las células que contienen replicón se pueden sembrar en placas de 96 cavidades a una densidad de 5000 células por cavidad en 100 µ? de DMEM que contiene 5% de FBS. Al siguiente día los compuestos se pueden diluir en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para generar una solución de reserva 200x en una serie de ocho diluciones semi-logarítmicas. La serie de dilución después se puede diluir adicionalmente 100 veces en el medio que contiene 5% de FBS. El medio con el inhibidor se agrega a las placas de cultivo celular nocturno que ya contienen 100 µ? de DMEM con 5% de FBS. En las pruebas que miden la actividad inhibidora en presencia de plasma humano, el medio proveniente de las placas de cultivo celular nocturno se puede reemplazar con DMEM que contiene 40% de plasma humano y 5% de FBS. Las células se pueden incubar durante tres días en las incubadoras para cultivo de tejidos tiempo después del cual se puede agregar a cada cavidad 30 µ? de solución reguladora para Lisis Pasiva (Promega), y las placas después se incuban durante 15 minutos con agitación oscilante para Usar las células. Se puede agregar a cada cavidad solución de luciferina (100 µ?, Promega), y la actividad de luciferasa se puede medir con un luminómetro Víctor II (Perkin-Elmer). Se puede calcular el por ciento de inhibición de replicación de ARN de VHC para cada concentración del compuesto y el valor de CE50 se puede calcular utilizando ajuste de curva por regresión no lineal para la ecuación logística de 4 parámetros y el software GraphPad Prism 4. Mediante el uso de las pruebas antes descritas o pruebas de replicón basadas en célula similares, los compuestos representativos de la presente invención muestran actividades significativamente inhibidoras contra la replicación de VHC.
La presente invención también presenta composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención. Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender uno o más compuestos de la invención, cada uno de los cuales tiene la fórmula I (o lA, IB, 'C, ID, IE, IF, IG, IH O I,).
Además, la presente invención presenta composiciones farmacéuticas que comprenden sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Sin limitación, las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser zwiteriones o se pueden obtener a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables. De preferencia, una sal farmacéuticamente aceptable retiene la efectividad biológica del ácido o base libre del compuesto sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica indebida, tiene una relación beneficio/riesgo razonable, es efectiva para el uso pretendido, y no es biológicamente o de alguna otra manera indeseable.
La presente invención también presenta composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) y otro agente terapéutico. A manera de ilustración y no de limitación, estos otros agentes terapéuticos se pueden seleccionar a partir de agentes antivirales (por ejemplo, agentes anti-VIH, agentes anti-VHB, u otros agentes anti-VHC tales como inhibidores de proteasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de IRES o inhibidores de NS5A), agentes antibacterianos, agentes anti-fúngicos, inmuno-moduladores, agentes anti-cáncer o agentes quimioterapéuticos, agentes anti-inflamación, ARN anti-sentido, ARNsi, anticuerpos, o agentes para tratar cirrosis o inflamación del hígado. Los ejemplos específicos de estos otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, ribavirina, a-interferón, ß-interferón, interferón-a conjugado con PEG, ¡nterferón-lambda conjugado con PEG, ribavirina, viramidina, R-5158, nitazoxanida, amantadina, Debio-025, NIM-811, R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851, PF-00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052, BMS-791325, BMS-650032, GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689, AZD2836, telaprevir, boceprevir, ITMN-191, BI-201335, VBY-376, VX-500 (Vértex), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vértex), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec), ITMN-191 (Intermune, Roche) , MK-7009 (Merck) , IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche), PSI-7851 (Pharmasset), MK-3281 (Merck), PF-868554 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375 (Pharmasset), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), ABT-450, ABT-333, ABT-072, Albuferon (Novartis), ritonavir, otro inhibidor de citocromo P450 mono-oxigenasa, o cualquier combinación de los mismos.
En una modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes antivirales.
En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes anti-VHC. Por ejemplo, una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender un compuesto o compuestos de la presente invención que tienen la fórmula I, lA, IB, le, ID, ?, IF, ·T, ? O l| (O una sal, solvato o profármaco de los mismos), y un agente que se selecciona a partir de inhibidores de polimerasa de VHC (incluyendo inhibidores de nucleósido polimerasa o de tipo no nucleósido polimerasa), inhibidores de proteasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES, o inhibidores de NS5A.
Incluso en otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes antivirales, tales como agentes anti-VHB, agentes anti-VIH, o agentes anti-hepatitis A, anti-hepatitis D, anti-hepatitis E o anti-hepatitis G. Los ejemplos no limitativos de agentes anti-VHB incluyen adefovir, lamivudina, y tenofovir. Los ejemplos no limitativos de fármacos anti-VIH incluyen ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida, T-1249, u otros inhibidores de proteasa, transcriptasa inversa, integrasa o fusión de VIH. También se puede incluir en una composición farmacéutica de la presente invención cualesquiera otros agentes antivirales deseables, como es apreciado por los expertos en la técnica.
Una composición farmacéutica de la presente invención típicamente incluye un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitativos de vehículos/excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen azúcares (por ejemplo, lactosa, glucosa o sacarosa), almidones (por ejemplo, almidón de maíz o almidón de papa), celulosa o sus derivados (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa o acetato de celulosa), aceites (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz o aceite de soya), glicoles (por ejemplo, propilenglicol), agentes amortiguadores (por ejemplo, hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio), agar, ácido algínico, tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco, manteca de cacao, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, etanol, o soluciones reguladas con fosfato. En una composición farmacéutica de la presente invención también pueden estar inclu idos lubricantes, colorantes, agentes de liberación , agentes para recubrimiento , edu lcorantes , saborizantes o esencias, conservadores o antioxidantes .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular tomando como base sus vías de administración utilizando métodos bien conocidos en la técnica . Por ejemplo, se puede preparar un preparado inyectable estéril como una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril utilizando agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes para suspensión . Los supositorios para administración por vía rectal se pueden preparar mezclando fármacos con un excipiente no irritante apropiado tal como manteca de cacao o polietileng licoles los cuales son sólidos a las temperatu ras ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se funden en el recto y liberan los fármacos. Las formas de dosificación sólidas para administración por vía oral pueden ser cápsulas, tabletas, pildoras, polvos o grán ulos. En d ichas formas de dosificación sólidas , los compuestos activos pueden estar mezclados íntimamente con por lo menos u n d iluyente inerte tal como sacarosa lactosa o almidón . Las formas de dosificación sólidas también pueden comprender otras sustancias además de los diluyentes inertes , tales como agentes lubricantes. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores . Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos. Las formas de dosificación líquidas para administración por vía oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica. Las formas de dosificación líquidas también pueden comprender agentes humectantes, emulsificantes, agentes para suspensión, edulcorantes, saborizantes, o esencias. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas, como se describe en la patente E.U.A. No.6,703,403. La formulación de fármacos que son aplicables a la presente invención se discute en términos generales en, por ejemplo, Hoover, John E., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975), y Lachman, L, eds., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980).
Cualquier compuesto descrito en la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar para las composiciones farmacéuticas preparadas de la presente invención.
La presente invención también presenta métodos para utilizar los compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para inhibir la replicación de VHC. Los métodos comprenden poner en contacto células infectadas con el virus VHC con una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo), con lo cual se inhibe la replicación del virus VHC en las células. Tal como se utiliza en la presente solicitud, "inhibir" significa reducir significativamente, o abolir, la actividad que está siendo inhibida (por ejemplo, replicación viral). En muchos casos, los compuestos representativos de la presente invención pueden reducir la replicación del virus VHC (por ejemplo, en una prueba de replicón de VHC como la descrita anteriormente) en por lo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o más.
Los compuestos de la presente invención pueden inhibir uno o más subtipos de VHC. Los ejemplos de subtipos de VHC que son tratables para la presente invención incluyen, pero no deben estar limitados a, los genotipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6 de VHC, incluyendo los genotipos 1a, 1b, 2a, 2b, 2c o 3a de VHC. En una modalidad, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para inhibir la replicación del genotipo 1a de VHC. En otra modalidad, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para inhibir la replicación del genotipo 1b de VHC. Incluso en otra modalidad, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para inhibir la replicación de ambos genotipos 1a y 1b de VHC.
La presente invención también presenta métodos para utilizar los compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para tratar infección por VHC. Los métodos típicamente comprenden administrar una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo), o una composición farmacéutica que lo comprende, a un paciente con VHC, con lo cual se reduce el nivel viral de VHC en la sangre o hígado del paciente. Tal como se utiliza en la presente solicitud, el término "tratar" se refiere a revertir, mejorar, inhibir el avance de, o prevenir el trastorno o condición, o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición al cual se aplica dicho término. El término "tratamiento" se refiere al acto de tratar. En una modalidad, los métodos comprenden administrar una cantidad terapéutica efectiva de dos o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), o una composición farmacéutica que los contiene, a un paciente con VHC, con lo cual se reduce el nivel viral de VHC en la sangre o hígado del paciente.
Un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) se puede administrar como el único agente farmacéutico activo, o en combinación con otro fármaco deseado, tal como otros agentes anti-VHC, agentes anti-VIH, agentes anti-VHB, agentes anti-hepatitis A, agentes anti-hepatitis D, agentes antihepatitis E, agentes anti-hepatitis G, u otros fármacos antivirales. Cualquier compuesto descrito en la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar en los métodos de la presente invención.
Un compuesto de la presente invención (o una sal, solvente o profármaco del mismo) se puede administrar a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas . U na dosis diaria típica puede variar, sin limitación, desde 0.1 hasta 200 mg/kg de peso corporal , tal como desde 0.25 hasta 1 00 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis individual pueden contener estas cantidades o submú ltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria . De preferencia, cada dosis contiene una cantidad suficiente de u n compuesto de la presente invención que es efectiva para reducir la cargar viral de VHC en la sangre o h ígado del paciente . La cantidad del ing rediente activo, o de los ingredientes activos que se combinan , para producir una forma de dosificación individual puede variar en fu nción del hospedero tratado y del modo de administración particular. Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una va riedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, peso corporal , salud general, género, dieta, tiempo de administración , vía de administración , velocidad de excreción, combinación de fármacos, y la g ravedad de la enfermedad particular que está bajo terapia .
La presente invención también presenta métodos para utilizar las composiciones farmacéuticas de la presente invención para tratar infección por VHC . Los métodos típicamente comprenden administrar una composición fa rmacéutica de la presente invención a un paciente con VHC , con lo cual se reduce el nivel viral de VHC en la sangre o h ígado del paciente. Cualqu ier composición farmacéutica descrita en la presente solicitud se puede utilizar en los métodos de la presente invención.
Además, la presente invención presenta el uso de los compuestos o sales de la presente invención para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infección por VHC. Cualquier compuesto descrito en la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar para elaborar los medicamentos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar sustituidos de manera isotópica. La sustitución isotópica preferida incluye sustituciones con isótopos estables o no radioactivos tales como deuterio, 13C, 15N o 180. La incorporación de un átomo pesado, tal como la sustitución de deuterio por hidrógeno, puede dar origen a un efecto por isótopo que puede alterar la farmacocinética del fármaco. En un ejemplo, por lo menos 10% molar del hidrógeno en un compuesto de la presente invención está sustituido con deuterio. En otro ejemplo, por lo menos 25% molar del hidrógeno en un compuesto de la presente invención está sustituido con deuterio. En un ejemplo adicional, por lo menos 50, 60, 70, 80 o 90% molar del hidrógeno en un compuesto de la presente invención está sustituido con deuterio. La abundancia natural del deuterio es de aproximadamente 0.015%. La sustitución o enriquecimiento de deuterio se puede lograr, sin limitación, ya sea intercambiando protones con deuterio o sintetizando la molécula con materiales de partida enriquecidos o sustituidos. También se pueden utilizar otros métodos conocidos en la técnica para sustituciones isotópicas.
La descripción anterior de la presente invención provee ilustración y descripción, pero no se pretende que sea exhaustiva o que limite la invención a la precisamente descrita. Son posibles modificaciones y variaciones en vista de las enseñanzas anteriores o se pueden adquirir a partir de la práctica de la invención. Por lo tanto, se debe indicar que el alcance de la invención queda definido por las reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, I en la cual: A y B son cada uno de manera independiente fenilo, y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; D es carbociclo de C3-C 0 o heterociclo de 3 a 10 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D se selecciona a partir de alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6> y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-Rs, -S-Rs, -N(RsRs'), -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; X es C(RC); uno de L-? y l_2 es un enlace y el otro es -(CH2)-, en el cual el -(CH2)- está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-Rs, -S-Rs, -N(RsRs'), -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; l_3 es enlace; Y se selecciona a partir de o -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD; RT es Rc, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Z se selecciona a partir de -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD o -N(RB)C(O)C(R10Rii)C(R13Ri4)-T-RD; R8 es Rc, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R10 y 13 son cada uno de manera independiente Rc, y Rn y R1 , tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ T se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de un enlace, -Ls-, -Ls-M-Ls'-, -Ls-M-Ls'-M'-l_s"-, en los cuales M y M' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de un enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0- , -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')- -N(RB)S02N(RB')-, -N(RB)S(0)N(Rb')-, carbociclo de C3-C10, o heterociclo de 3 a 10 miembros, y en los cuales dicho carbociclo de C3-C10 y heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, cyano, -LA, o -LS-RE; RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno o RF; Rc se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, o RF; RD se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, - C(0)ORs, -N(RSRS'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs\ -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs\ -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs'). -C(0)N(Rs)C(0)-Rs', carbociclilo de [ C3-C 0, o heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo de C3-C10 y heterociclilo de 3 a 10 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-RB, -S-RB, -N(RBRB'), -OC(0)RB, -C(0)ORB, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; RF se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de C-i-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, carbociclilo de C3-C6, carbociclil(C3-C6)alquilo de C^-C6, heterociclilo de 3 a 6 miembros o (heterociclilo de 3 o 6 miembros)alquilo de Ci-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; LA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-Rs, -S-Rs, -N(RsRs'), -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; Ls. Ls' y Ls" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de un enlace; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6, o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-RS, -S-RS, -N(RsRs'), -OC(0)Rs, -C(0)ORS, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; Rs. Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno o RT¡ RT se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, carbociclilo de C3-C6, carbociclil(C3-C6)alquilo de Ci-C6, heterociclilo de 3 a 6 miembros, o (heterociclilo de 3 o 6 miembros)alquilo de Ci-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RF, -0-RBL -S-RB, -N(RBRB'). -OC(0)RB, -C(0)ORb, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
2 - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, en donde: X es CH¡ T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M'-Ls"- o -N(RB)C(0)- Ls'- '-Ls"-; y Ls' es de manera independiente alquileno de Ci-Ce, y de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-RS, -S-RS, -N(RSRS'). -OC(0)Rs, -C(0)ORS, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano. 3. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , en el cual: Y es -NÍRBJCÍOJCÍRTR^NÍRSÍ-T-RD; Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD; T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-lvr-Ls"-; y D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 10 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RM, en donde RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -Ls-Re. 4. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3, en donde T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LS'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(O)-l_s'-N(RB)C(0)0-Ls"-. 5.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3, en donde RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6l cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C
3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. 6.- Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, en los cuales A y B cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; D es carbociclo de C3-C 0 o heterociclo de 3 a 10 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D se selecciona a partir de alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-Rs, -S-Rs, -N(RSRS')- -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; X es C(RC); uno de I-! y L2 es un enlace y el otro es -(CH2)-, en el cual el -(CH2)- está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-Rs, -S-Rs, -N(RSRS'), -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; l_3 es enlace; Y se selecciona a partir de -C(RiR2)N(R5)-T-RD o -C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, Ri es Rc, y R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Z se selecciona a partir de -C(R8R9)N(R12)-T-RD o -C(R10RII)C(RI3R 4)-T-RD; R8 es Rc, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R10 y 13 son cada uno de manera independiente Rc, y Rn y R 4, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de un enlace, -Ls-, -Ls-M-Ls'-, -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, en los cuales M y M' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de un enlace, -O-, -S-, N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(RB')-, -N(RB)S(0)N(RB')-, carbociclo de C3-Ci0, o heterociclo de 3 a 10 miembros, y en los cuales dicho carbociclo de C3-C10 y heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -LA, o -LS-RE.' RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno o RF; RC se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, o RF; RD se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, - C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'). -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs', -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"). -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs\ -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs'), -C(0)N(Rs)C(0)-Rs', carbociclilo de C3-C 0, o heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo de C3-C10 y heterociclilo de 3 a 10 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-RB, -S-RB, -N(RBRB')-, -OC(0)RB, -C(0)ORB, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; RF se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, carbociclilo de C3-C6, carbociclil(C3-C6)alquilo de CrC6, heterociclilo de 3 a 6 miembros o (heterociclilo de 3 o 6 miembros)alquilo de CrC6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; LA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -O-Rs, -S- RS, -N(RsRs'). -OC(0)Rs, -C(0)ORS, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; Ls, Ls' y Ls" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de un enlace; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6, o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-RS, -S-RS, -N(RsRs'), -OC(0)RS, -C(0)ORS, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; Rs- Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno o RT; RT se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de :C2-C6, carbociclilo de C3-C6, carbociclil(C3-C6)alquilo de C^Ce, heterociclilo de 3 a 6 miembros, o (heterociclilo de 3 o 6 miembros)alquilo de d-Ce, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RF, -0-RB, -S-RB, -N(RBRB'). -OC(0)RB, -C(0)ORb, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. 7.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 6, en donde: X es CH; Z, es NH, y Z2 es N; T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LS'-M'-LS"- o -N(RB)C(0)- Ls'-M'-Ls"-; y Ls' es de manera independiente alquileno de 0·,-06, y de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-RS, -S-RS, -N(RSRS')- -OC(0)RS, -C(0)ORS, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano. 8.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 6, en donde: Z1 es NH, y Z2 es N; Y es -C(Ri 2)N(R5)-T-RD; Z es -C(R8R9)N(R12)-T-RD; T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LS'-M'-LS"-; y D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 10 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RM, en el cual RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE- 9 - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 8, en donde T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LS'-N(RB)C(0)-LS"- O -C(O)-LS'-N(RB)C(0)0-LS"-. 10.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 8, en donde RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C3, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. 11.- Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, I en la cual: A y B son cada uno de manera independiente fenilo, y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; D es carbociclo de C3-C10 o heterociclo de 3 a 10 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D se selecciona a partir de alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-Rs, -S- Rs, -N(RsRs'), -OC(0)Rs> -C(0)ORs, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; X es C(RC); uno de y L2 es un enlace y el otro es -(CH2)-, en el cual el -(CH2)- está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-Rs, -S-Rs, -N(RsRs'), -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; l_3 es enlace; Y se selecciona a partir de -G-C(R! R2)N(R5)-T-R0; Ri es Rc, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y 4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Z se selecciona a partir de -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD; R8 es Rc, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los ¦ cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R10 y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y R y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de un enlace, -Ls-, -Ls-M-Ls'-, -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, en los cuales y M' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de un enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-. -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0- -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(RB')-, -N(RB)S(0)N(RB')-, carbociclo de C3-C10, o heterociclo de 3 a 10 miembros, y en los cuales dicho carbociclo de C3-Ci0 y heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -LA, o -LS-RE; RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno o RF; RC se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, o RF; RD se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-RS, -S-RS, -C(0)RS, -OC(0)RS, -C(0)ORS, -N(RsRs'), -S(0)RS, -S02RS, -C(0)N(RSRS'), -N(RS)C(0)RS' , -N(RS)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02RS', -S02N(RSRS'), -N(RS)S02N(RS'RS"), -N(Rs)S(0)N(Rs' s"),' -OS(0)-RS, -OS(0)2-RS, -S(0)2ORS, -S(0)ORS, -OC(0)ORS, -N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RSRS'), -N(Rs)S(0)-RS', -S(0)N(RsRs'), -C(0)N(RS)C(0)-Rs', carbociclilo de C3-C 0, o heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo de C3-Ci0 y heterociclilo de 3 a 10 miembros están cada uno de manera independiente opcionaimente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-RB, -S-RB, -NÍRBRB'), -OC(0)RB, -C(0)ORB, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; RF se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, carbociclilo de C3-C6, carbociclil(C3-C6)alquilo de Ci-C6, heterociclilo de 3 a 6 miembros o (heterociclilo de 3 o 6 m¡embros)alquilo de d-C6l cada uno de los cuales de manera independiente está opcionaimente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; LA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-Rs, -S-Rs, -N(RsRs')- -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; l_s, l_s' y Ls" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de un enlace; o alquileno de d-C6, alquenileno de C2-C6, o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT> -0-RS) -S-Rs, -N(RsRs'), -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; Rs, Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno o RT; y RT se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de ?^?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, carbociclilo de C3-C6, carbociclil(C3-C6)alquilo de C:-C6, heterociclilo de 3 a 6 miembros, o (heterociclilo de 3 o 6 miembros)alquilo de Ci-Ce, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RF, -O-R G -S-RB, -N(RBRB'), -OC(0)RB, -C(0)ORB, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. 12.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 11, en donde: X es CH; T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M'-Ls"- o -N(RB)C(0)- Ls'-M'-Ls"-; y Ls' es de manera independiente alquileno de C^-C6, y de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-Rs> -S-Rs, -N(RSRS'), -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano. compuesto o sal de conformidad con reivindicación 11, en el cual: X es CH; T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M'-Ls"-; y D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 10 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RM, en donde RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE. 14. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 12, en donde T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(O)-Ls'-N(RB)C(0)0-l_s"-. 15. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 12 , en donde RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. 16.- Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, I en la cual: A y B son cada uno de manera independiente fenilo, y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; D es carbociclo de C3-C10 o heterociclo de 3 a 10 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D se selecciona a partir de alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-Rs, -S-Rs, -N(RsRs'), -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; X es C(RC); uno de L-i y L2 es un enlace y el otro es -(CH2)-, en el cual el -(CH2)- está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -O-Rs, -S-Rs, -N(RsRs'). -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; L3 es enlace; Y es -N(RB)C(0)C(RIR2)N(R5)-T-Rd y Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD; o Y es -G-CÍRÍRS^RSJ-T- D y Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD; Ri es Rc, y 2 y 5- tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y 6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R8 es Rc, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R10 y 13 son cada uno de manera independiente Rc, y R y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de un enlace, -Ls-, -Ls-M-Ls'-, -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, en los cuales M y M' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de un enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-. -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')- -N(RB)S02N(RB')-, -N(RB)S(0)N(RB')-, carbociclo de C3-C10, o heterociclo de 3 a 10 miembros, y en los cuales dicho carbociclo de C3-C 0 y heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -LA, o -LS-RE, RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno o RF; RC se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, o RF; RD se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-RS, -S-RS, -C(0)RS, -OC(0)RS, - C(0)ORS, -N(RsRs'), -S(0)RS, -S02RS, -C(0)N(RSRS'), -N(RS)C(0)RS\ -N Rj CÍOJNíRs'Rs"), -N(RS)S02RS\ -S02N(RSRS'), -N(RS)S02N(RS'RS"), -N(RS)S(0)N(RS'RS"), -OS(0)-RSL -OS(0)2-RS, -S(0)2ORS, -S(0)ORS, -OC(0)ORS, -N(RS)C(0)ORS', -OC(0)N(RSRS'), -N(RS)S(0)-RS', -S(0)N(RSRS')- -C(0)N(RS)C(0)-RS', carbociclilo de C3-Cio, o heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo de C3-C-|0 y heterociclilo de 3 a 10 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-RB, -S-RB, -N(RBRB'), -OC(0)RBl -C(0)ORB, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; RF se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de C -Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, carbociclilo de C3-C6, carbocicl¡l(C3-C6)alquilo de C!-Ce, heterociclilo de 3 a 6 miembros o (heterociclilo de 3 o 6 miembros)alquilo de ?t-?ß, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; I_A se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C5, o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-Rs, -S-Rs, -N(RsRs'), -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; l_s, Ls' y Ls" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de un enlace; o alquileno de C^-Cß, alquenileno de C2-C6, o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-Rs, -S-Rs, -N(RsRs'). -OC(0)RS, -C(0)ORS, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano; Rs. Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno o RT; y RT se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, carbociclilo de C3-C6, carbociclil(C3-C6)alquilo de C^-Ce, heterociclilo de 3 a 6 miembros, o (heterociclilo de 3 o 6 miembros)alquilo de Ci-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RF, -0-RB, -S-RB, -N(RBRB'), -OC(0)RB, -C(0)ORb, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. 17.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 16, en donde: X es CH; T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M'-Ls"- o -N(RB)C(0)- Ls'- '-Ls"-; y l_s' es de manera independiente alquileno de C^Ce, y de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-Rs, -S-Rs, -N(RsRs'). -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, fosfonoxi, fosfono, oxo, tioxo, formilo o ciano. 18.- El compuesto o sal de conformidad reivindicación 16, en el cual: X es CH; y Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD; o Y es -N(RB)C(0)C(R1R2)N(R5)-T-RD y Z es T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M'-Lg"-; y D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 10 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RML en donde RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE- 19.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 17, en donde T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LS'-N(RB)C(0)-LS"- o -C(O)-LS'-N(RB)C(0)0-LS"-. 20.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 17, en donde RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de 0·,-06, halogenoalquenilo de C2-C6 o 21.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1. 22.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, que comprende también un inhibidor de proteasa de VHC, un inhibidor de polimerasa de VHC, u otro agente anti-VHC. 23. - Un método para tratar infección por VHC, que comprende administrar a un paciente con VHC un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1. 24. - Un procedimiento para elaborar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que comprende un paso descrito en uno de los Esquemas de Reacción descritos anteriormente en la presente solicitud.
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