CN101570494B - N-苯基二氯乙酰胺及衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了属于药物化学及有机合成领域的N-苯基二氯乙酰胺及衍生物，本发明所涉及的化合物具有通式I的结构，其中优选N-(3-氯-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺。本发明还公开了该类化合物的制备方法，合成工艺简单，无需加入任何催化剂。本发明也公开了该类化合物在制备抗癌药物中的应用，具有高效低毒的抗癌活性。
Description
技术领域
本发明属于药物化学及有机合成领域。具体涉及N-苯基二氯乙酰胺及衍生物及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物方面的应用。
背景技术
癌症是威胁人类生命的第一杀手。虽然科学家们已经开发了各种各样的武器来与癌症作战，但癌症依然吞噬人的生命，在中国，每年死于癌症的人为140万到150万，而且这个数字呈上升趋势，这场与癌症的持久战中人类尚没有取得决定性的胜利。因此，尝试新的方法，开发新的药物是一个意义重大而紧迫的课题。通过调控线粒体的代谢途径来诱导癌细胞的凋亡是抗癌药物极具前景的新的研究方向。
在细胞能量代谢中，糖代谢是最主要的代谢，它包括糖酵解和氧化磷酸化两个途径。葡萄糖酵解生成丙酮酸，丙酮酸在丙酮酸脱氢酶(PDH)的作用下不可逆地氧化脱羧生成乙酰辅酶A，然后进入三羧酸循环，从而启动线粒体氧化磷酸化的代谢途径。在这过程中，丙酮酸脱氢酶的活性通过PDK(丙酮酸脱氢酶激酶)可逆磷酸化来调节，即就是，PDK磷酸化PDH来抑制其活性。癌细胞或缺氧的细胞，代谢途径依靠低效率的糖酵解即就是丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下可逆地转化生成乳酸来获取能量。
癌细胞有别于正常细胞的一个重要特征就是它的能量代谢途径不一样，正常细胞的能量代谢途径是有氧氧化；而癌细胞内缺氧，所以它靠糖酵解获取能量(Gatenby R.A.，and GilliesR.J.，Nat.Rev.Cancer，2004，4，891-899)。即癌细胞是靠糖酵解获取能量，即便是在有氧的情况下也是如此，这就是著名的Warburg效应(Warburg O，1930，London：Constable)。而且他认为正是由于线粒体的功能障碍导致了这一结果(糖酵解)，而不是人们常说的，细胞癌变导致了线粒体功能障碍。
研究表明，线粒体还是执行细胞凋亡的重要细胞器，它与细胞凋亡密切相关，在线粒体中有许多与细胞凋亡相关的物质，如活性氧，细胞色素C(CytC)，凋亡诱导因子(AIF)，限制性核酸内切酶G(EndoG)等。线粒体在接受凋亡信号后线粒体膜通透性增加、膜电势降低，CytC、AIF、EndoG等凋亡因子从线粒体释放到细胞质。CytC从线粒体释放到细胞质与Apaf-1、Caspase-9酶原形成凋亡复合体，并活化Caspase-9，然后激活下游的Caspase级联反应，最终产生活化的Caspase-3，导致细胞凋亡；AIF、EndoG从线粒体中释放出来经细胞质进入细胞核，对DNA进行切割，导致细胞凋亡。
以上信息可以看出丙酮酸脱氢酶在能量代谢以及三羧酸循环中起着非常重要的作用，同时丙酮酸脱氢酶间接地与细胞凋亡相关。抑制PDK活化PDH，不仅可以将依靠糖酵解获取能量的代谢途径转变为氧化磷酸化的途径，还可以激活线粒体的凋亡途径。
在癌细胞中，线粒体存在严重缺陷，不能正常工作，因此只能依靠糖酵解的途径获得能量；另外癌细胞中线粒体膜的通透性不高，膜电势高等因素造成了膜间隙中的凋亡诱导因子(AIF)、细胞色素C等凋亡因子不能正常释放，因此内源性细胞凋亡途径即就是线粒体途径的细胞凋亡被关闭，增加了癌细胞凋亡抵抗，也就是癌细胞处于“不死”状态。所以抑制PDK，活化PDH，启动三羧酸循环，重启线粒体工作，降低膜电势，增加线粒体膜的通透性，使之能够释放凋亡诱导因子(AIF)、细胞色素C等凋亡因子，能够激活线粒体途径的细胞凋亡程序。因此通过抑制PDK来活化PDH，增加丙酮酸的氧化脱羧产生乙酰辅酶A，重启线粒体，进而启动线粒体途径的细胞凋亡途径成为热点研究课题。在这个过程中，抑制PDK，活化了PDH，从而将癌细胞的代谢途径由糖酵解转变为氧化磷酸化。这样就启动了线粒体的代谢途径，当线粒体启动后，细胞的正常凋亡程序也就启动了，癌细胞的凋亡抵抗大大降低，癌细胞“不死”将不复存在。
二氯乙酸钠(DCA)是一个经典的PDK抑制剂(Masato Kato，Jun Li，Structure，2007，15，992-1004)，常用于治疗乳酸中毒等线粒体疾病。最近加拿大阿伯塔大学报道DCA能诱导癌细胞凋亡没有明显副作用(Bonnet et al，Cancer Cell，2007，11，37-51)。其主要机理是DCA抑制PDK，活化PDH，增加丙酮酸进入线粒体的量，生成大量乙酰辅酶A(三羧酸循环的底物)，从而启动三羧酸循环。电子传递链(ETC)上会释放大量的电子，电子与氧气结合产生活性氧(ROS)，线粒体膜电势的降低。线粒体功能开始正常化，Kv离子通道表达增加，电压和氧化还原敏感的线粒体转变孔(MTP)打开，一些促凋亡调节器(Pro-apoptotic mediators)如细胞色素C，调亡诱导因子AIF被释放到细胞质里，癌细胞凋亡不可逆转。
但是DCA也存在明显问题：抗癌活性不够高(IC50在1mmol/L数量级)，服用剂量非常大(25-100mg/kg)(P.W.Stacpoole，G.W.Moore and D.M.Kornhauser，Negl.J.Med.，1978，298，526-530；G.W.Moore，L.I.Swift，D.Rabinowitz，O.B.Crofford，J.A Oates and P.W.Stacpoole，Arherosclerosis，1979，33，285-293；P.W.Stacpoole，G.W.Barnes，M.D.Hurbanis，S.L.Cannonand D.S.Kerr，a review，Arch.Dis.Child)，另外DCA因为其毒性不能长期用药。DCA毒性作用的器官主要有(P.W.Stacpoole et al，Drug metabolism reviews，1998，30(3)，499-539)：肝脏、肾、神经系统、睾丸、眼睛。
发明内容
本发明的第一个目的在于克服现有药物的缺点，提供N-苯基二氯乙酰胺及衍生物，该类化合物可提高抗癌活性。
本发明的第二个目的在于提供一种制备上述N-苯基二氯乙酰胺及衍生物的方法。
本发明的第三个目的在于提供上述N-苯基二氯乙酰胺及衍生物及其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
N-苯基二氯乙酰胺及衍生物，具有通式I的结构：
通式I
其中基团R1，R2，R3，R4，R5具有下列意义：
R1为-H，-OH，-SH，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CHO，-COOH，-OCHO，-NO2，-NO，-N3，-NH2，-NH-NH2，-SO3H，-SOCH3，-SOCF3，-SO2CH3，-SO2CF3，-CF3，SO3F；C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；C1-C6的卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基；C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基基团中的一种；
或R1为-OR’，其中，R’为下述基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；羟基取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；羟基取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或R1为-NR’R”，其中，R’，R”相同或不同，且为下列基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；氨基取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；氨基取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或R1为-SR’，其中，R’为下述基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；巯基取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；巯基取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或R1为如下所述基团中的一种，甲硫基取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；甲硫基取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；甲硫基取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或R1为如下所述基团中的一种，CN取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；氰基取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；氰基取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或R1为-ArR’，其中，R’为下述基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；芳环取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；芳环取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或R1为-COOR’，其中，R’为下述基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；-COOH取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；-COOH取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或R1为-COR’，其中，R’为下述基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；-OCOH取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；
或R1为下述基团中的一种，O＝取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；O＝取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；O＝取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或R1为下述基团中的一种，S＝取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；S＝取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；S＝取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或R1为下述基团中的一种，-NO2取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；-NO2取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；-NO2取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或R1为下述基团中的一种，-NO取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；-NO取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；-NO取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或R1为下述基团中的一种，-N3取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；-N3取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；-N3取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或R1为下述基团中的一种，-SO3H取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；-SO3H取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；-SO3H取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或R1为下述基团中的一种，-SO3F取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；-SO3F取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；-SO3F取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或R1为-NH-NHR’，其中，R’为下述基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；环烷基，环烯基，环炔基；卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或R1为下述基团中的一种，在C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基中任意C-C键之间插入-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N＝N-，-CH＝N-，-PH-，-(C＝O)-，-(S＝O)-，-SO2-，-(PH＝O)-，-(C＝O)NH-，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-，-NH(C＝O)-，-SO2NH-，-NHSO2-，-(PH＝O)NH-，-NH(PH＝O)-，-(C＝O)NHNH-，-NHNH(C＝O)-，-SO2NHNH-，-NHNHSO2-，-(PH＝O)NHNH-，-NHNH(PH＝O)-，-(C＝O)O-，-O(C＝O)-，-O(C＝O)O-，-SO2-O-，-O-SO2-，-(S＝O)-O-，-O(S＝O)-，-(PH＝O)-O-，-O-(PH＝O)-，-O-(PH＝O)O-的基团；
或R1为
其中，
X为下述基团中的一种，-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N＝N-，-CH＝N-，-PH-，-CO-，-SO-，-SO2-，-PH(＝O)-，-(C＝O)NH-，-NH(C＝O)-，-SO2NH-，-NHSO2-，-SONH-，-NHSO-，-(PH＝O)NH-，-NH(PH＝O)-，-(C＝O)NHNH-，-NHNH(C＝O)-，-SO2NHNH-，-NHNHSO2-，-SONHNH-，-NHNHSO-，-(PH＝O)NHNH-，-NHNH(PH＝O)-，-(C＝O)O-，-O(C＝O)-，-O(C＝O)O-，-SO2-O-，-O-SO2-，-(S＝O)-O-，-O(S＝O)-，-(PH＝O)-O-，-O-(PH＝O)-，-O-(PH＝O)O-，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；C1-C6的卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基；C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；羟基、氨基、巯基、氰基、芳环取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；羟基、氨基、巯基、氰基、芳环取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；羟基、氨基、巯基取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
R6为下述基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；C1-C6的卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基；
或者R6为下述基团中的一种，在C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；C1-C6的卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基中任意C-C键之间插入-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N＝N-，-CH＝N-，-PH-，-(C＝O)-，-(S＝O)-，-SO2-，-(PH＝O)-，-(C＝O)NH-，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-，-NH(C＝O)-，-SO2NH-，-NHSO2-，-(PH＝O)NH-，-NH(PH＝O)-，-(C＝O)NHNH-，-NHNH(C＝O)-，-SO2NHNH-，-NHNHSO2-，-(PH＝O)NHNH-，-NHNH(PH＝O)-，-(C＝O)O-，-O(C＝O)-，-O(C＝O)O-，-SO2-O-，-O-SO2-，-(S＝O)-O-，-O(S＝O)-，-(PH＝O)-O-，-O-(PH＝O)-，-O-(PH＝O)O-的基团；
或者R6为下述基团中的一种，-H，-OH，-SH，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CHO，-COOH，-OCHO，-NO2，-NO，-N3，-NH2，-NH-NH2，-SO3H，-SOCH3，-SOCF3，-SO2CH3，-SO2CF3，-CF3，SO3F，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-；
或者R6为OR’，其中，R’为下述基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；羟基取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；羟基取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或者R6为NR’R”，其中，R’和R”相同或不同，且为下述基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；氨基取代的C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；氨基取代的C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或者R6为SR’，其中，R’为下述基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或者R6为COOR’，其中，R’为下述基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或者R6为COR’，其中，R’为下述基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或者R6为-NH-NHR’，其中，R’为下述基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
R7，R8，R9，R10相同或不同，均从R6定义的基团中任选一种；
或者R1为-Y-R11，
其中，Y为下述基团中的一种，-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N＝N-，-CH＝N-，-PH-，-CO-，-SO-，-SO2-，-PH(＝O)-，-(C＝O)NH-，-NH(C＝O)-，-SO2NH-，-NHSO2-，-(PH＝O)NH-，-NH(PH＝O)-，-(C＝O)NHNH-，-NHNH(C＝O)-，-SO2NHNH-，-NHNHSO2-，-(PH＝O)NHNH-，-NHNH(PH＝O)-，-(C＝O)O-，-O(C＝O)-，-O(C＝O)O-，-SO2-O-，-O-SO2-，-(S＝O)-O-，-O(S＝O)-，-(PH＝O)-O-，-O-(PH＝O)-，-O-(PH＝O)O-，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-；
R11为下述基团中的一种，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；C1-C6的卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基；C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基；
或者R11为下述基团中的一种，在C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；C1-C6的卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基；C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基中任意C-C键之间插入-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N＝N-，-CH＝N-，-PH-，-(C＝O)-，-(S＝O)-，-SO2-，-(PH＝O)-，-(C＝O)NH-，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-，-NH(C＝O)-，-SO2NH-，-NHSO2-，-(PH＝O)NH-，-NH(PH＝O)-，-(C＝O)NHNH-，-NHNH(C＝O)-，-SO2NHNH-，-NHNHSO2-，-(PH＝O)NHNH-，-NHNH(PH＝O)-，-(C＝O)O-，-O(C＝O)-，-O(C＝O)O-，-SO2-O-，-O-SO2-，-(S＝O)-O-，-O(S＝O)-，-(PH＝O)-O-，-O-(PH＝O)-，-O-(PH＝O)O-的基团；
所述R2，R3，R4，R5与R1相同或不同，均从R1定义的基团中任选一种。
所述化合物中优选R1或R5为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NH2，-NO2，C1-C6的烷基，烯基，炔基基团中的一种；
R2或R4为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-CF3，-CF2CF3，-SCF3，-SCF2CF3，-SO2F，-SO2CF3，-SO2CF2CF3，-OCF3，-OCF2CF3，C1-C6的烷基，烯基，炔基基团中的一种；
R3为-H，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-CF3，-CF2CF3，-SCF3，-SCF2CF3，-SO2F，-SO2CF3，-SO2CF2CF3，-OCF3，-OCF2CF3，C1-C6的烷基，烯基，炔基基团中的一种；
或者R3为-S-R12，-SO-R12，-SO2-R12，-O-R12，-O(C＝O)-R12，-(C＝O)O-R12中的一种。
所述R12为CF3，CF2CF3，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8环烷基，环烯基，环炔基；C1-C6的卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基；C3-C8卤代环烷基，环烯基，环炔基基团中的一种。
所述C1-C6的烷基，烯基，炔基可以是直连也可以是支链。
所述化合物进一步优选为N-(4-甲基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-甲基-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-氟-苯基)二氯乙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，5-二氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，3-二氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-甲基-5-氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-甲基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，4，5-三氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(3，4-二氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-氟-5-氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-碘-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-甲氧基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-乙氧羰基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-碘-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-碘-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-乙炔基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-腈基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-甲氧基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-甲基-4-氟-5-溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-三氟甲基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-三氟甲基-4-硝基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-三氟甲氧基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-溴-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，6-二溴-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-碘-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，6-二碘-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-硝基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-溴-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，6-二溴-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-碘-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-5-溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-5-碘-苯基)二氯乙酰胺，N-(3，5-二溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-溴-5-碘-苯基)二氯乙酰胺或N-(3，5-二碘-苯基)二氯乙酰胺。
所述化合物最优选N-(3-氯-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺。
N-苯基二氯乙酰胺及衍生物的制备方法，具体操作如下：
将苯胺或其衍生物和二氯乙酰氯分别溶于甲苯溶液中，其中，苯胺或其衍生物和二氯乙酰氯的摩尔比为1∶1-2.6，在室温下，将二氯乙酰氯溶液加入到苯胺或其衍生物溶液后，升温至回流，其中，反应温度90-120℃，时间为1-5小时，然后减压旋蒸除去溶剂甲苯、未发生反应的二氯乙酰氯和盐酸气体得到目标化合物。
上述减压旋蒸后还包括如下的操作步骤：向化合物中加入二氯甲烷使其溶解，再加入等量的饱和食盐水，萃取，除去水层后，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗1-3次，饱和食盐水洗2-5次，最后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤、减压后得目标化合物。
对于R1，R2，R3，R4或R5为-SO2CF3或-SO2CF2CF3的化合物的制备，可以上述方法合成的相应化合物即R1，R2，R3，R4或R5为--SCF3或-SCF2CF3，为原料，通过双氧水氧化来合成。
对于R1，R2，R3，R4或R5为-NO2的化合物的制备，可通过硝化反应来合成。
所述N-苯基二氯乙酰胺及衍生物的药用盐是指药学上可接受的盐，例如与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐，或者与柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸形成的盐。
所述N-苯基二氯乙酰胺及衍生物及其药用盐在制备抗癌药物中的应用。
本发明的有益效果：N-苯基二氯乙酰胺类化合物具有高效低毒的的抗癌活性，并且合成工艺简单，无需加入任何催化剂。
具体实施方式
实施例1-23为本发明化合物的制备。
实施例1N-苯基二氯乙酰胺的合成
在50ml两口圆底烧瓶中加入20ml干燥甲苯，0.487g(5.2mmol)苯胺。将5ml干燥甲苯和0.992g(6.8mmol，1.3eqv)二氯乙酰氯加入到恒压滴液漏斗中，室温下缓慢滴入两口圆底烧瓶，升温至回流，反应温度为110-115℃，反应2小时。TLC检测反应完全，减压旋蒸除去溶剂甲苯、氯化氢和未反应的二氯乙酰氯，得到白色粉末1.062g。产率99％。
表1提供了采用实施例1的方法合成的部分化合物及其原料，产率均在96％以上。
表1采用实施例1的方法合成的部分化合物
本发明化合物38-42的原料3-氯-5-溴-苯胺、3-氯-5-碘-苯胺、3，5-二溴-苯胺、3-溴-5-碘-苯胺和3，5-二碘-苯胺参照文献合成(Stephanie H.Chanteau and James M.Tour.，J.Org.Chem.，2003，68(23)：8750-8766；Gerd-Jan ten Brink.et al.Tetrahedron，2002，58：3977-3983)。
实例2 N-(2-氯-4-乙氧羰基-苯基)二氯乙酰胺(化合物43)的合成
合成反应式如下：
化合物43
操作步骤如下：
在25ml圆底烧瓶中加入9ml干燥乙醇，冰盐浴冷却至-10℃，缓慢滴加2.4mlSOCl2，滴加过程中控制温度在零度以下，然后加入0.516g3-氯-4-氨基-苯甲酸(3mmol)，半小时后撤去冰盐浴，待温度升温至室温后，加热至50℃，反应20小时，减压蒸除去乙醇和氯化氢气体得到2-氯-4乙氧羰基-苯胺盐酸盐0.675g，产率95％。
利用上述方法获得的2-氯-4-乙氧羰基-苯胺盐酸盐，采用实施例1的合成方法，合成本实施例的目标产物化合物43，2-氯-4-乙氧羰基-苯胺盐酸盐和二氯乙酰氯的加入量分别为0.144g、0.117g，反应温度110-120℃，反应时间2h，得到产品0.186g，产率98％。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.43(s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(s，2H)，6.89(s，1H)，4.32(q，J＝7.1，2H)，1.32(t，J＝7.1，3H).
实例3 N-(2-氯-4-异丙氧羰基-苯基)二氯乙酰胺(化合物44)的合成
化合物44
在100ml圆底烧瓶中加入60ml干燥异丙醇，冰盐浴冷却至-10℃，缓慢滴加12mlSOCl2，滴加过程中控制温度在零度以下，然后加入5.16g3-氯-4-氨基-苯甲酸(30mmol)，半小时后撤去冰盐浴，待温度升温至室温后，加热至82℃回流，反应36小时，减压蒸除去异丙醇和氯化氢气体得到2-氯-4-异丙氧羰基-苯胺盐酸盐7.210g，产率96％。
利用上述方法获得的2-氯-4-异丙氧羰基-苯胺盐酸盐，采用实施例1的合成方法，合成本实施例的目标产物化合物44，2-氯-4-异丙氧羰基-苯胺盐酸盐和二氯乙酰氯的加入量分别为0.531g、0.407g，反应温度110-120℃，反应时间2h，得到产品0.678g，产率98％。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.44(s，1H)，8.01(s，1H)，7.94(s，2H)，6.89(s，1H)，5.14(dt，J＝12.5，6.2，1H)，1.32(d，J＝6.2，6H).
实例4 N-(3-氯-4-乙氧羰基-苯基)二氯乙酰胺(化合物45)的合成
化合物45
N-(3-氯-4-乙氧羰基-苯基)二氯乙酰胺制备方法同实施例2，合成本化合物的起始原料为3-氯-4羧基-苯胺，经过乙酯化得到中间产物3-氯-4-乙氧羰基-苯胺盐酸盐，然后与二氯乙酰氯反应得到最终产物N-(3-氯-4-乙氧羰基-苯基)二氯乙酰胺。3-氯-4-乙氧羰基-苯胺盐酸盐、二氯乙酰氯，加入量分别为0.322g、0.261g，反应温度110-120℃，反应时间2h，得到产品0.412g，产率97％。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ11.08(s，1H)，7.89(s，1H)，7.88(d，J＝8.6，1H)，7.62(dd，J＝8.6，1.9，1H)，6.61(s，1H)，4.30(q，J＝7.1，2H)，1.31(t，J＝7.1，3H).
实例5 N-(3-三氟甲基-苯基)二氯乙酰胺(化合物46)的合成
化合物46
在50ml两口圆底烧瓶中加入20ml干燥甲苯，0.984g(6.1mmol)3-CF3-苯胺，恒压滴液漏斗中加入5ml干燥甲苯和1.158g(7.9mmol，1.3eqv)二氯乙酰氯，室温下缓慢滴入两口圆底烧瓶，升温至回流，反应温度为110-120℃，继续两个小时。TLC检测反应完全，减压旋蒸除去溶剂甲苯和未反应的二氯乙酰氯。加入25ml二氯甲烷溶解，再加入25ml水，萃取，除去水层，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液洗一次，饱和食盐水洗两次。然后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压得到白色粉末1.530g。产率93％。
1H NMR(300MHz，CDCL3)δ8.31(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77(d，J＝7.6，1H)，7.52(d，J＝7.9，1H)7.47(dd，J＝7.6，7.9，1H)，6.07(s，1H).ESI-MS：271.3(M-H)-
实例6 N-(3-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺(化合物47)的合成
化合物47
制备方法同实施例5，合成本化合物的原料为3-三氟甲硫基苯胺、二氯乙酰氯，加入量分别为0.340g、0.334g，反应温度110-120℃，反应时间2h，得到产品0.494g，产率92％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75(d，J＝7.7，1H)，7.50(d，J＝7.9，1H)，7.46(dd，J＝7.9，7.7，1H)，6.06(s，1H).
实例7 N-(4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺(化合物48)的合成
化合物48
制备方法同实施例5，合成本化合物的原料为4-三氟甲硫基苯胺、二氯乙酰氯，加入量分别为0.470g、0.462g，反应温度110-120℃，反应时间2h，得到产品0.688g，产率93％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.66(s，4H)，6.07(s，1H)
实例8 N-(3-三氟甲基-4-硝基-苯基)二氯乙酰胺(化合物49)的合成
化合物49
制备方法同实施例5，合成本化合物的原料为3-三氟甲基-4-硝基-苯胺、二氯乙酰氯，加入量分别为0.192g、0.176g，反应温度110-120℃，反应时间2h，得到产品0.283g，产率96％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.04(s，3H)，6.09(s，1H).ESI-MS：339.1(M+Na)+
实例9 N-(3-三氟甲氧基-苯基)二氯乙酰胺(化合物50)的合成
化合物50
制备方法同实施例5，合成本化合物的原料为3-三氟甲氧基-苯胺、二氯乙酰氯，加入量分别为0.797g、0.853g，反应温度110-120℃，反应时间2h，得到产品1.220g，产率94％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.56(s，1H)，7.41(t，J＝7.91，2H)，7.37(d，J＝7.91，1H)，7.09(d，J＝7.57，1H)，6.06(s，1H).
实例10 N-(3-氯-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺(化合物51)的合成
化合物51
制备方法同实施例5，合成本化合物的原料为3-氯-4-三氟甲硫基-苯胺、二氯乙酰氯，加入量分别为5.242g、4.073g，反应温度110-120℃，反应时间5h，得到产品7.262g，产率93％。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ11.17(s，1H)，8.04(d，J＝2.2，1H)，7.87(d，J＝8.6，1H)，7.67(dd，J＝8.6，2.2，1H)，6.64(s，1H).
ESI-MS：337.4(M-H)-
实例11 N-(2-溴-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺(化合物52)的合成
化合物52
1)2-溴-4-三氟甲硫基-苯胺的制备
1.74g(9mmol)4-三氟甲硫基苯胺加入50ml圆底烧瓶中，继续加入20ml冰醋酸溶解，滴加1.467g(9.18mmol，1.02当量)液溴用10ml冰醋酸稀释的溶液，20分钟滴加完毕。反应2h倾入100ml水中，加入2g Na2S2O3除去未反应的溴，过滤。乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8柱色谱分离分离，得到2-溴-4-三氟甲硫基苯胺0.490g产率20％和2，6-二溴-4-三氟甲硫基苯胺1.74g产率55％。
2)化合物52的制备
制备方法同实施例5，合成本化合物的原料为步骤1获得的2-溴-4-三氟甲硫基-苯胺，加入量为0.243g，二氯乙酰氯的加入量为0.149g，反应温度110-120℃，反应时间2h，得到产品0.230g，产率67％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，8.43(d，J＝8.7，1H)，7.90(s，1H)，7.66(d，J＝8.6，1H)，6.06(d，J＝11.9，1H).ESI-MS：413.7(M-H)-
实例12 N-(2，6-二溴-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺(化合物53)的合成
化合物53
利用实例11中第1步获得的2，6-二溴-4-三氟甲硫基-苯胺，采用实例5的制备方法合成化合物53，其中，2，6-二溴-4-三氟甲硫基-苯胺、二氯乙酰氯，加入量分别为0.200g、0.107g，反应温度110-120℃，反应时间2h，得到产品0.205g，产率78％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.90(s，2H)，6.10(s，1H).ESI-MS：493.3(M+Cl)-
实例13 N-(2-碘-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺(化合物54)的合成
化合物54
1)合成2-碘-4-三氟甲硫基苯胺
1.51g4-三氟甲硫基苯胺加入100ml圆底烧瓶中，继续加入50ml冰醋酸溶解，滴加1.904g(1.5当量)氯化碘用10ml冰醋酸稀释的溶液，20分钟滴加完毕。升温至50-70℃，反应24h倾入100ml水中，加入2g Na2S2O3除去未反应的氯化碘，过滤。乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15柱色谱分离分离，得到2-碘-4-三氟甲硫基苯胺0.750g产率30％和2，6-二碘-4-三氟甲硫基苯胺1.290g产率37％。
2)化合物54的制备
制备方法同实施例5，合成本化合物的原料为步骤1获得的2-碘-4-三氟甲硫基-苯胺加入量为0.243g，二氯乙酰氯的加入量为0.149g，反应温度110-120℃，反应时间2h，得到产品0.230g，产率67％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.33(d，J＝8.5，1H)，8.12(s，1H)，7.69(d，J＝8.5，1H)，6.07(s，1H).
实例14 N-(2，6-二碘-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺(化合物55)的合成
化合物55
利用实例13中第1步获得的2，6-二碘-4-三氟甲硫基-苯胺，采用实例5的制备方法合成化合物55，其中，2，6-二碘-4-三氟甲硫基-苯胺、二氯乙酰氯，加入量分别为0.200g、0.107g，反应温度110-120℃，反应时间2h，得到产品0.205g，产率78％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27-8.12(m，2H)，8.02(s，1H)，6.09(s，1H).
实例15 N-(3-氯-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺(化合物56)的合成
化合物56
合成反应式：
取实例10合成的化合物51 N-(3-氯-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺0.6g，加入100ml圆底烧瓶中40ml冰醋酸，20ml 27％H2O2，升温至35℃，反应48h。TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)检测，反应完全，减压旋蒸除去溶剂醋酸、H2O2和H2O。加入30ml二氯甲烷溶解，再加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，有机相再用20ml饱和食盐水洗涤一次。然后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压得到白色粉末0.56g，产率85％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.32(s，1H)，8.02(d，J＝8.7，1H)，8.01(d，J 2.1，1H)，7.66(dd，J＝8.7，2.1，1H)，6.06(s，1H).
实例16 N-(4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺(化合物57)的合成
化合物57
制备方法同实施例15，合成本化合物的原料为实例7合成的化合物48N-(4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，加入量为0.100g，冰醋酸与双氧水的比例为2∶1，反应温度35-40℃，反应时间48h，得到产品0.101g，产率91％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.05(d，J＝8.9，2H)，7.92(d，J＝8.9，2H)，6.08(s，1H).ESI-MS：335.4(M-H)-
实例17 N-(3-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺(化合物58)的合成
化合物58
制备方法同实施例15，合成本化合物的原料为实例6合成的化合物47N-(3-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，加入量为0.100g，冰醋酸与双氧水的比例为2∶1，反应温度35-40℃，反应时间48h，得到产品0.096g，产率87％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.22(s，2H)，，7.85(d，J＝7.5，1H)，7.69(t，J＝7.9，1H)，6.10(s，1H)。
实例18 N-(2-溴-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺(化合物59)的合成
化合物59
制备方法同实施例15，合成本化合物的原料为实例11合成的化合物52N-(2-溴-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，加入量为0.135g，冰醋酸与双氧水的比例为2∶1，反应温度35-40℃，反应时间48h，得到产品0.114g，产率77％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，8.72(d，J＝8.7，1H)，8.26(s，1H)，8.04(d，J＝8.7，1H)，6.10(s，1H).
ESI-MS：413.8(M-H)-
实例19 N-(2，6-二溴-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺(化合物60)的合成
化合物60
制备方法同实施例15，合成本化合物的原料为实例12合成的化合物53，加入量为0.120g，冰醋酸与双氧水的比例为2∶1，反应温度35-40℃，反应时间48h，得到产品0.096g，产率75％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(s，2H)，8.19(s，1H)，6.11(s，1H).
实例20 N-(2-碘-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺(化合物61)的合成
化合物61
制备方法同实施例15，合成本化合物的原料为实例13合成的化合物54，加入量为0.019g，冰醋酸与双氧水的比例为2∶1，反应温度35-40℃，反应时间48h，得到产品0.015g，产率75％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.62(d，J＝8.8，1H)，8.45(d，J＝2.0，1H)，8.05(dd，J＝8.8，2.0，1H)，6.10(s，1H).
实例21 N-(3-氯-4-硝基-苯基)二氯乙酰胺(化合物62)的合成
化合物62
合成反应式：
8.82g采用实例1方法合成的化合物7间氯N-苯基二氯乙酰胺、10ml冰醋酸加入100ml圆底烧瓶中充分搅拌，水浴下缓慢加入15ml浓硫酸，然后将配置好的HNO3(3.5ml)/H2SO4(5ml)混酸缓慢滴加到圆底烧瓶中。控制温度不要超过20℃，待滴加完毕后在室温下继续反应30min，TLC检测反应完全，停止反应。倒入装有50ml冰水混合物的烧杯中，50ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥两个小时，过滤，减压蒸除溶剂。乙酸乙酯∶石油醚(1∶40)流动相柱状分离，第一组分为N-(3-氯-6-硝基-苯基)二氯乙酰胺3.160g，第二组分N-(3-氯-4，6-二硝基-苯基)二氯乙酰胺2.551g，第三组份N-(3-氯-4-硝基-苯基)二氯乙酰胺0.928g。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ11.30(s，1H)，8.16(d，J＝9.0，1H)，8.01(d，J＝2.2，1H)，7.73(dd，J＝9.0，2.2，1H)，6.64(s，1H).
实例22 N-(3-氯-4，6-二硝基-苯基)二氯乙酰胺(化合物63)的合成
制备方法同实施例21。
化合物63
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ11.39(s，1H)，8.84(s，1H)，8.19(s，1H)，6.89(s，1H).ESI-MS：326(M-H)-
实例23 N-(3-氯-4-溴-苯基)二氯乙酰胺(化合物64)的合成
化合物64
合成反应式：
2.549g(10.9mmol)化合物7N-(3-氯-苯基)二氯乙酰胺，15ml冰醋酸加入50ml圆底烧瓶中，降温至15℃，缓慢滴加5ml稀释的1.67ml液溴(32.7mmol)，搅拌2h，倒入100ml冰水中，过滤，干燥得到N-(3-氯-4-溴-苯基)二氯乙酰胺3.320，产率96％。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.94(s，1H)，7.95(d，J＝2.4，1H)，7.76(d，J＝8.8，1H)，7.47(dd，J＝8.8，2.4，1H)，6.60(s，1H).
ESI-MS：318.3(M-H)-
实施例24-25为本发明化合物的抗癌活性和毒性实验
实施例24 N-苯基二氯乙酰胺及衍生物对四种癌细胞的抑制活性测定
本实例对本发明的66种N-苯基二氯乙酰胺类化合物进行抗肿瘤活性的测定。以拓扑替康和DCA(购自Alfa Aesar公司)为阳性对照药物，使用的细胞株有：人非小细胞肺癌细胞株(A549)、人口腔上皮细胞株(KB)、人肝癌细胞株(BEL-7402)、人胃癌细胞株(BGC-823)，这些细胞株均购自ATCC。采用溴化四氮唑蓝(MTT)法进行测定。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性溴化四氮唑蓝还原为难溶性的蓝紫色结晶物(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。
1)实验中使用的试剂：
HyQR改良型RPMI 1640培养基，购自HyClone；
F-12Kaighn’S培养基，购自GIBCO；
MTT和胰酶，购自Promega；CCK-8，购自Dojindo；
三联试剂，配制方法为20％SDS，10％异丁醇，0.024mol/L HCl，蒸馏水溶解。
2)实验方法
细胞培养：人肝癌细胞株(BEL-7402)、人胃癌细胞株(BGC-823)、人口腔上皮细胞株(KB)：用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基，于37℃，5％CO2的培养箱中培养；人非小细胞肺癌细胞株(A549)：用10％胎牛血清的F-12Kaighn’S培养基，于37℃，5％CO2的培养箱中培养。
细胞处理：取处于指数生长期，状态良好的上述细胞，加入适量胰酶消化细胞，收集细胞离心，弃上清。用含血清的上述相应培养液重新混悬细胞，然后计数，并将细胞密度稀释至1.67×104/ml密度。
细胞接种：取细胞悬液接种于96孔板上，180ul/孔(含肿瘤细胞3000个/孔)。将培养板转入恒温CO2培养箱中，在37℃，5％CO2及饱和湿度条件下培养24小时。
受试化合物的配制：本发明的66种化合物和阳性对照药物拓扑替康先用DMSO配制成0.1M的储存液，再做10个稀释度，浓度依次为4×10-4、1×10-4、4×10-5、2×10-5、1×10-5、4×10-6、2×10-6、1×10-6、4×10-7、1×10-7M，对照药物DCA的受试浓度与上述浓度相比依次扩大十倍。
加入受试化合物：20ul/孔，培养72小时，每组设3个平行孔，并重复实验三次。
结果测定：化合物作用72小时后，将5mg/ml的MTT加入96孔板中，20ul/孔，置于培养箱中孵育4小时，然后加入三联试剂，50uL/孔，过夜后在570nm处测吸光值。
细胞抑制率的计算：
IC50的计算：抑制率高于50％的化合物，用SPSS软件计算IC50值。
结果见表2，从表2中可以看出本发明的化合物IC50明显低于DCA，部分化合物的IC50与拓扑替康接近。相比较，我们合成的大部分化合物活性都比DCA提高了很多，尤其是N-(3-氯-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺(化合物56)，IC50提高了1600倍。
表2本发明含N-苯基乙酰胺的化合物对四种癌细胞的抑制活性
其中，化合物65的结构式为
化学名称为N-(2-氯-4-甲氧羰基-苯基)二氯乙酰胺；
化合物66的结构式为
化学名称为N-(3-氯-4-甲氧羰基-苯基)二氯乙酰胺。
实施例25本发明N-苯基二氯乙酰胺及衍生物的急性毒性实验
本实施例列举了本发明中的9种化合物的毒性测定结果。
实验方法：受试化合物均采用0.5％羧甲基纤维素钠溶液制成混悬液，浓度10mg/ml。昆明种健康小鼠，体重18-20g，雌雄兼用，随机分为5个剂量组，用药量见表3，每组10只小鼠，空腹灌胃给药，给药体积0.4ml/10g。寇氏(Kaerber)法计算半数致死量(LD50)及95％可信区间。
由表3可以看出，受试化合物均为中低等毒性，其中，受试化合物56的LD50＝676mg/kg，处于中等毒水，结果见表3。
表3本发明N-苯基二氯乙酰胺类化合物的急性毒性实验结果
注：表2和表3化合物的编号与制备实施例中化合物的编号一致。
参考文献
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Claims (4)
1.一种N-苯基二氯乙酰胺衍生物，其特征在于，所述N-苯基二氯乙酰胺衍生物为N-(2-氟-4-溴-苯基)二氯乙酰胺、N-(2，4-二氟-苯基)二氯乙酰胺、N-(2，5-二氟-苯基)二氯乙酰胺、N-(3-氯-4-氟-苯基)二氯乙酰胺、N-(2-甲基-5-氯-苯基)二氯乙酰胺、N-(2-氟-5-氯-苯基)二氯乙酰胺、N-(2，4-二溴-苯基)二氯乙酰胺、N-(3-氯-4-碘-苯基)二氯乙酰胺、N-(2-甲基-4-氟-5-溴-苯基)二氯乙酰胺、N-(3-((3-二氯乙酰氨基-苯基)-砜基))-苯基)二氯乙酰胺、N-(3-氯-5-溴-苯基)二氯乙酰胺、N-(3-氯-5-碘-苯基)二氯乙酰胺、N-(3，5-二溴-苯基)二氯乙酰胺、N-(3-溴-5-碘-苯基)二氯乙酰胺、N-(3，5-二碘-苯基)二氯乙酰胺、N-(2-氯-4-乙氧羰基-苯基)二氯乙酰胺、N-(2-氯-4-异丙氧羰基-苯基)二氯乙酰胺、N-(3-氯-4-乙氧羰基-苯基)二氯乙酰胺、N-(4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺、N-(3-三氟甲氧基-苯基)二氯乙酰胺、N-(3-氯-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺、N-(2-溴-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺、N-(2，6-二溴-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺、N-(2-碘-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺、N-(2，6-二碘-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺、N-(3-氯-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺、N-(4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺、N-(3-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺、N-(2-溴-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺、N-(2，6-二溴-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺、N-(2-碘-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺、N-(3-氯-4-硝基-苯基)二氯乙酰胺、N-(3-氯-4，6-二硝基-苯基)二氯乙酰胺或N-(3-氯-4-溴-苯基)二氯乙酰胺。
2.权利要求1所述N-苯基二氯乙酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，将苯胺衍生物和二氯乙酰氯分别溶于甲苯溶液中，其中，苯胺衍生物和二氯乙酰氯的摩尔比为1∶1-2.6，在室温下，将二氯乙酰氯溶液加入到苯胺衍生物溶液后，升温至回流，其中，反应温度90-120℃，时间为1-5小时，然后减压旋蒸除去溶剂甲苯、未发生反应的二氯乙酰氯和盐酸气体得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的N-苯基二氯乙酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，在减压旋蒸后还包括如下的操作步骤：向化合物中加入二氯甲烷使其溶解，再加入等量的饱和食盐水，萃取，除去水层后，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗1-3次，饱和食盐水洗2-5次，最后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤、减压后得目标化合物。
4.权利要求1所述N-苯基二氯乙酰胺衍生物在制备抗癌药物中的应用。
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