CN101309924A - 依地普仑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中间体及其在依地普仑的新制备方法中的用途。
Description
本发明涉及新型中间体及其在依地普仑(escitalopram)的新制备方法中的用途。
发明背景
依地普仑是已经投放市场多年的公知抗抑郁药。
其为选择性中枢作用血清素(5-羟基色胺；5-HT)再摄取抑制剂，因此具有抗抑郁活性。
在相当于US 4,136,193的DE 2,657,013中首次公开了依地普仑。该专利公开概述了由相应的5-溴-衍生物通过与氰化亚铜在合适的溶剂中反应和通过5-溴-phtalane的烷基化来制备依地普仑的方法。
相当于EP-B 1-347 066的美国专利No.4,943,590描述了依地普仑(西酞普兰(Citalopram)的S-对映体)的两种制备方法。这两种方法均使用具有下式的外消旋二醇作为原材料。
根据第一种方法，式(XI)的二醇与对映结构的纯酸衍生物，如(+)或(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯反应，生成非对映的酯的混合物，其通过HPLC或分级结晶法分离，此后将具有恰当立体化学的酯对映体选择性地转化成依地普仑。根据第二种方法，将式(XI)的二醇通过立体选择性结晶法，用对映的纯酸，如(+)-二-对甲苯酰基酒石酸分离成对映体，此后将式(XI)的二醇的S-对映体选择性地转化成依地普仑。
依地普仑，式VIII的化合物
目前已被开发为抗抑郁药。因此，需要改进的制备依地普仑的方法。
现在已经发现一种具有下列优点的制备依地普仑的新方法：反应步骤适合大规模生产，可以获得高产率，且原材料广泛可得。
发明概述
本发明的目的是提供新型的和有商业价值的制备依地普仑的方法。
相应地，本发明的一个目的涉及式VI的化合物的制备方法
其中R1选自可通过传统方法转化成腈基团的官能团，
包括任选在路易斯酸存在下和任选在合适的溶剂中，任选通过加热，使式V的化合物反应以制造所述式VI的化合物
其中R1如上定义。
本发明的另一目的涉及制造依地普仑的方法。
本发明的另一目的涉及式VI的化合物
其中R1如上定义。
本发明的另一目的涉及式V的化合物
其中R1如上定义。
本发明的另一目的涉及式IV的化合物
其中R1如上定义。
本发明的另一目的涉及式III的化合物
其中R1如上定义。
本发明的另一目的涉及式II的化合物
其中R1如上定义。
本发明的另一目的涉及式I的化合物
其中R1如上定义。
本发明的另一目的涉及式I、II、III、IV、V或VI的一种或多种化合物在依地普仑制备方法中的用途。
本发明的另一目的涉及含有通过包含一种或多种本发明的方法的工艺制成的依地普仑的药物组合物。
发明详述
根据本发明的一个具体实施方案，式VI的化合物是式VIa或VIb的化合物
或VIa和VIb的任何混合物，其中R1如上定义。
根据本发明的另一具体实施方案，R1选自可通过传统方法转化成腈基团的官能团，如羧酸衍生物，优选酯类(-COOR2，其中R2选自C1-6-烷基，任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基)、酰胺(优选-COONHR3，其中R3选自氢和C1-6-烷基)、噁唑啉、醛(carbaldehyde)衍生物，优选(-CHO)或其衍生物，优选二氧戊环(dioxolans)、乙缩醛或缩醛胺，以及卤素，优选Cl、Br或I。
根据本发明的再一具体实施方案，R1是1，3-二氧戊环-2-基。
根据本发明的一个具体实施方案，在如上所述制备式VI的化合物的方法中的路易斯酸选自BF3·Et2O或无水ZnCl2、TiCl4、AlCl3、SnCl4或类似物。
根据本发明的一个具体实施方案，在如上所述制备式VI的化合物的方法中的溶剂选自CH2Cl2、CHCl3、甲苯或类似物。
根据本发明的一个具体实施方案，通过使式IV的化合物与烯丙基化剂反应来制备式V的化合物
其中R1如上定义。
根据本发明的另一具体实施方案，在如上所述制备式V的化合物的方法中的烯丙基化剂选自烯丙基溴或烯丙基氯。
根据本发明的一个具体实施方案，通过式III的化合物的拆分来制备式IV的化合物
其中R1如上定义。
根据本发明的另一具体实施方案，在如上所述制备式IV的化合物的方法中的拆分选自经典(classic)拆分、酶法拆分或手性色谱法，如模拟移动床拆分。
根据本发明的一个具体实施方案，通过使式II的化合物与二甲基氨基丙基氯化镁反应来制备式III的化合物
其中R1如上定义。
根据本发明的一个具体实施方案，通过使式I的化合物与氧化剂在合适的溶剂中反应来制备式II的化合物
其中R1如上定义。
根据本发明的另一具体实施方案，在如上所述制备式II的化合物的方法中的氧化剂是二氧化锰。
根据本发明的再一具体实施方案，在如上所述制备式II的化合物的方法中的溶剂是二氯甲烷。
根据本发明的一个具体实施方案，通过使式IX的化合物
与式X的化合物
在强碱存在下在合适的溶剂中反应来制备式I的化合物。
根据本发明的另一具体实施方案，在如上所述制备式I的化合物的方法中的强碱是有机金属试剂。
根据本发明的另一具体实施方案，在如上所述制备式I的化合物的方法中的强碱选自LDA、LHMDS、甲基锂、丁基锂、正丁基锂、正己基锂或环己基锂。
根据本发明的再一具体实施方案， 在如上所述制备式I的化合物的方法中的溶剂是THF。
根据本发明的一个具体实施方案，使式VI的化合物在酸性条件下反应以制造式VII的化合物
其中R1如上定义。
根据本发明的另一具体实施方案，在如上所述制备式VII的化合物的方法中的酸性条件由选自路易斯酸、有机酸或无机酸或其混合物的酸生成。
根据本发明的一个具体实施方案，式VII的化合物的R1转化成腈基团以制造依地普仑，式VIII的化合物
根据本发明的一个具体实施方案，式VIII的化合物任选进一步提纯，并任选转化成可药用形式。
根据本发明的一个具体实施方案，式VI的化合物是S-{3-[7-[1，3]二氧戊环-2-基-2-(4-氟-苯基)-3，10-二氧杂-三环[5.2.1.01，5]癸-8-烯-2-基]-丙基}-二甲基-胺。
根据本发明的一个具体实施方案，式V的化合物是S-[4-烯丙基氧基-4-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁基]-二甲基-胺。
根据本发明的一个具体实施方案，式IV的化合物是S-4-二甲基氨基-1-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-醇。
根据本发明的一个具体实施方案，式III的化合物是4-二甲基氨基-1-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-醇。
根据本发明的一个具体实施方案，式II的化合物是(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-(4-氟-苯基)-甲酮。
根据本发明的一个具体实施方案，式I的化合物是(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-(4-氟-苯基)-甲醇。
根据本发明的一个具体实施方案，通过包括步骤a)至i)的一个或多个的方法制备依地普仑
a)使式IX的化合物与
式X的化合物
在强碱存在下在合适的溶剂中反应，以制造式I的化合物，其中R1如上所述；
b)使式I的化合物与氧化剂在合适的溶剂中反应
其中R1如上定义，以制造式II的化合物
其中R1如上所述；
c)使式II的化合物与二甲基氨基丙基氯化镁反应
其中R1如上定义，以制造式III的化合物，
其中R1如上所述；
d)拆分式III的化合物
其中R1如上定义，以制造式IV的化合物；
其中R1如上所述；
e)使式IV的化合物与烯丙基化剂反应
其中R1如上定义，以制造式V的化合物
其中R1如上所述；
f)任选在路易斯酸存在下以及任选在合适的溶剂中，任选通过加热，使式V的化合物反应
其中R1如上定义，以制造式VI的化合物
其中R1如上所述；
g)在酸性条件下使式VI的化合物反应
以制造式VII的化合物
其中R1如上定义；
h)将式VII的化合物的R1转化成腈基团以制造依地普仑，式VIII的化合物
i)将式VIII的化合物任选进一步提纯和/或任选转化成可药用形式。
本文中使用的术语“加热”是指可以提高反应混合物温度的任何方法，优选传统方法，如传统加热、微波或超声。
在制备式V的化合物的方法中，术语“烯丙基化剂”是指烯丙基阳离子的来源或其等价物，如烯丙基溴和烯丙基氯。
在制备式IV的化合物的方法中，术语“拆分”是指如经典拆分、酶法拆分或手性色谱法(如模拟移动床拆分)的方法。
在制备式I的化合物的方法中，术语“强碱”是指能够将呋喃的α-位去质子化的碱，如LHMDS或丁基锂。
在制备式II的化合物的方法中，术语“氧化剂”是指能够将仲醇氧化成相应的酮的试剂，如二氧化锰。
术语“C1-6-烷基”是指具有一至六个碳原子的支链或直链烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2，2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2-基和己-3-基。
术语“任选被取代的芳基”是指5-10个碳原子的单环或二环芳族体系，包括但不限于苯基和萘基，其可以任选被如0、1、2、3或4个独立地选自氨基、卤素、氰基或C1-6-烷基的取代基取代。
术语“任选被取代的杂芳基”是指5-10个选自1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和1、2、3或4个杂原子(其独立地选自N、S或O)的原子的单环或二环杂芳族体系，包括但不限于吡啶、吡咯、嘧啶、喹啉、吲哚、噻吩、呋喃、如3H-咪唑和1H-咪唑的咪唑、如[1，2，3]三唑和[1，2，4]三唑的三唑、如2H-四唑的四唑以及噁唑，它们可以任选例如被0、1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、氨基或C1-6-烷基的取代基取代。
术语式VIII的化合物的“可药用形式”是指可以配制成药物组合物的所述化合物的任意形式，如其可药用盐，如草酸盐、HBr或HCl盐，或如游离碱。
R1可以根据本领域技术人员已知的任何方法转化成腈基团。
当R1为卤素，特别是溴或氯时，可以如US 4,136,193、WO00/13648、WO 00/11926和WO 01/02383中所述那样进行向腈的转化。
根据US 4,136,193，通过与CuCN反应进行溴基向腈基团的转化。
当R1是醛衍生物，特别是-CHO时，如WO 99/30548中所述进行向腈的转化。
可以如相当于EP-B 1-347 066的美国专利No.4,943,590中所述进行经典拆分。
可以如WO 03/006449中所述进行手性色谱法。
可以如WO 2004/014821中所述进行酶法拆分。
实施例
使用分别在300与75MHz下运行的Bruker AV300分光计和分别在500MHz与125MHz下运行的Bruker AV500分光计记录1H NMR和13C NMR光谱。峰裂数表示为：s(单峰)、bs(宽单峰)、d(双重峰)、dd(双双重峰)、t(三重峰)等。使用TMS作为参照(0ppm)，以δppm表示共振频率。
在不同系统上进行HPLC分析。
对于“HPLC(Lichrosorb RP8)”，使用配有Lichrosorb RP8柱(5×250毫米)的系统。洗脱剂为H2O∶CH3CN的50∶50混合物，缓冲在pH＝3(磷酸三乙基铵)，流速为1.00毫升/分钟。
对于“HPLC(Chiralcel OD)”，使用配有Chiralcel OD柱(5×250毫米)的系统。填充组合物：涂布在10微米硅胶上的三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸)纤维素。洗脱剂为以下物质的混合物：庚烷(98.4％)、乙醇(1.5％)、二乙胺(0.1％)。流速为1.00毫升/分钟。
对于“HPLC(Chirpak AD)”使用配有Chiralpak AD柱(5×250毫米)的系统。填充组合物：涂布在10微米硅胶上的三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸)直链淀粉。洗脱剂为以下物质的混合物：庚烷(90％)、乙醇(10％)、二乙胺(0.1％)。流速为1.00毫升/分钟。
所有化学品购自Aldrich或Fluka，并未经提纯即使用。在专门指出的情况下，化学品使用Perrin，D.D.；Armarego，W.L.F.“Purification oflaboratory chemicals”，Pergamon Press，Oxford，1988中所述的方法提纯。
实施例1
(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-(4-氟-苯基)-甲醇(1)
在配有磁棒、干燥并在氩气气氛下的1升双颈圆底烧瓶中，在-20℃下经40分钟将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，144毫升，0.36摩尔，1当量)加入无水二异丙胺(47.1毫升，0.36摩尔，1当量)在无水四氢呋喃(THF)(300毫升)中的充分搅拌的溶液中。将混合物搅拌20分钟，冷却至-78℃，逐滴加入2-呋喃-2-基-[1，3]二氧戊环(50克，0.36摩尔，1当量)在无水THF(100毫升)中的溶液。在整个操作过程中，反应温度保持在-78℃，并持续搅拌30分钟。随后在该温度下逐滴加入4-氟-苯甲醛(45.5克，0.36摩尔，1当量)在无水THF(100毫升)中的溶液，并继续搅拌1小时。经16小时升温至室温。将该混合物减压浓缩，溶解到醚(600毫升)中，用水(3×300毫升)和盐水(2×200毫升)洗涤。收集有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色油。由醚/正己烷结晶获得白色固体(1)(92克，97％)。
1H(300MHz，CDCl3)(δppm)：7.42(dd，JHH＝5.3Hz，JHF＝8.8Hz，2H)，7.07(t，JHH＝8.8Hz，JHF＝8.8Hz，2H)，6.37(d，JHH＝3.2Hz，1H)，6.02(d，JHH＝3.2Hz，1H)，5.89(s，1H)，5.79(d，JHH＝4.0Hz，1H)，4.12-3.96(m，4H)，2.71(d，JHH＝4.0Hz，1H)。
13C(75MHz，CDCl3)(δppm)：162(d，1JCF＝246Hz)，157，151，136(d，4JCF＝3Hz)，128(d，3JCF＝8Hz)，115(d，2JCF＝21Hz)，109，108，98，69，65。HPLC(Lichrosorb RP8)：停留时间(r.t.)＝4.39分钟。
实施例2
(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(2)
在配有冷凝器和磁棒的双颈圆底烧瓶中，将伯醇(1)(176克，0.7摩尔)和二氧化锰(IV)(148克，1.4摩尔，2当量)在二氯甲烷(DCM)(300毫升)中的混合物在回流下加热整夜。随后将该混合物冷却，经C盐床过滤，并减压浓缩，获得黄色油。由甲醇结晶获得白色固体酮(2)(182.1克，99％)。
1H(300MHz，CDCl3)(δppm)：8.00(dd，JHH＝8.8Hz，JHF＝5.5Hz，2H)，7.21(d，JHH＝3.5Hz，1H)，7.18(t，JHH＝8.8Hz，JHF＝8.8Hz，2H)，6.63(d，JHH＝3.5Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.19-3.98(m，4H)。
13C(75MHz，CDCl3)(δppm)：181，166(d，1JCF＝254Hz)，156，153，133(d，4JCF＝3Hz)，132(d，3JCF＝9Hz)，121，116(d，2JCF＝22Hz)，111，98，66(2C)。
HPLC(Lichrosorb RP8)：停留时间(r.t.)＝5.96分钟。
实施例3
4-二甲基氨基-1-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-醇(3)
在配有磁棒和冷凝器的1升圆底烧瓶中，将3-(二甲基氨基)丙基-1-氯化物盐酸盐(DMPC.HCl)(260克，1.65摩尔)和NaOH水溶液(240克，30w/v％，1.8mol，1.1当量)的混合物在45-50℃下加热2小时。然后将该混合物用醚萃取(3×400毫升)，将收集的有机相干燥(固体NaOH)并过滤。在大气压下蒸馏醚，获得无色油状的DMPC(160克，80％)。
在配有磁棒、温度计、冷凝器并在氩气气氛下的干燥的三颈圆底烧瓶中，将DMPC(140克，1.14摩尔，3当量)在无水THF(350毫升)中的溶液经1小时逐滴加入镁屑(27.36克，1.14摩尔，3当量)在无水THF(150毫升)中的混合物中。将该混合物在回流下加热直到镁消耗，随后用冰浴冷却至0℃。经2小时加入酮2(100克，0.38摩尔，1当量)在无水THF(150毫升)中的溶液，并使温度升至室温。16小时后，加入饱和氯化铵水溶液(300毫升)，并将混合物用醚萃取(3×400毫升)。收集有机层，用水(3×400毫升)、盐水(2×400毫升)洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩，获得黄色油。由正庚烷结晶获得白色固体醇(3)(129.4克，98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)(δppm)：7.54(dd，JHH＝8.6Hz，JHF＝5.5Hz，2H)，7.00(t，JHH＝8.6Hz，JHF＝8.6Hz，2H)，6.34(d，JHH＝3.3Hz，1H)，6.18(d，JHH＝3.3Hz，1H)，5.92(s，1H)，4.13-3.95(m，4H)，2.57-2.45(m，1H)，2.36-2.20(m，3H)，2.17(s，6H)，1.58-1.46(m，2H)。
13C(75MHz，CDCl3)(δppm)：162(d，1JCF＝244Hz)，161，150，142(d，4JCF＝3Hz)，128(d，3JCF＝8Hz)，115(d，2JCF＝21Hz)，109，107，98，74，65，60，45，42，23。
HPLC(Lichrosorb RP8)：停留时间(r.t.)＝2.495分钟。
HPLC(Chiralcel OD)：停留时间(r.t.)＝1 3.95分钟，和停留时间(r.t.)＝24.99分钟。
实施例4
S-4-二甲基氨基-1-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-醇(5)
R-4-二甲基氨基-1-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-醇(4)
使用手性色谱法(模拟移动床)将该外消旋混合物分离，获得两种对映体。
HPLC(Chiralcel OD)：停留时间＝14.03分钟，对于R-醇(4)(99.55％)
HPLC(Chiralcel OD)：停留时间＝25.89分钟，对于S-醇(5)(98.33％)
实施例5
S-[4-烯丙氧基-4-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁基]-二甲基胺(6)
R-[4-烯丙基氧基-4-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁基]-二甲基胺(9)
[4-烯丙基氧基-4-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁基]-二甲基胺(6，9)
在配有磁搅拌器、冷凝器并在氮气气氛下的双颈圆底烧瓶中，用无水正己烷将氢化钾(3.60克，31.5毫摩尔，3当量，大约35w/w％在矿物油中的分散体)洗涤三次，随后加入无水THF(20毫升)。逐滴加入S-醇(5)(3.63克，10.4毫摩尔)在无水THF(25毫升)中的溶液，并将所得混合物在回流下加热2小时。随后将混合物冷却至室温。停止搅拌，使混合物沉降。通过倾析除去过量氢化钾。将醇化物的THF溶液转移到配有磁搅拌器和冷凝器的新的充分干燥的三颈圆底烧瓶中，并加入18-冠-6(1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷)(2.77克，10.4毫摩尔，1当量)，将混合物在回流下加热20分钟。随后将反应冷却至室温，逐份加入(每10分钟0.2当量)烯丙基溴(1.09毫升，12.47毫摩尔，1.2当量)。通过HPLC监控反应进程。然后用醚(100毫升)稀释混合物，用水(3×50毫升)和盐水(2×30毫升)洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)并减压浓缩，获得红色油状的S-烯丙基衍生物(6)(3.75克，通过HPLC93％)。该产物不经任何进一步提纯即用在下一步骤中。
采用相同程序，分别由R-醇(4)(通过HPLC收率为91％)和由外消旋醇(3)(通过HPLC收率为92％)合成[4-烯丙氧基-4-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁基]-二甲基-胺的R-衍生物(9)和外消旋混合物。
1H(500MHz，CDCl3)(δppm)：7.33(dd，JHH＝8.9Hz，JHF＝5.4Hz，2H)，7.00(t，JHH＝8.9Hz，JHF＝8.9Hz，2H)，6.38(d，JHH＝2.35Hz，1H)，6.29(d，JHH＝2.35Hz，1H)，5.90-5.80(m，2H)，4.1-3.8(AB SYSTEM，2H)，4.1-3.8(m，4H)，1.41(d，JHH＝2.83Hz，2H)，2.40-2.30(m，1H)，2.20-2.12(m，2H)，2.13-2.02(m，7H)，1.45-1.37(m，1H)，1.20-1.11(m，1H)。
13C(125MHz，CDCl3)(δppm)：161(d，1JCF＝255Hz)，156，150，137(d，4JCF＝3Hz)，134，128(d，3JCF＝8Hz)，115，114(d，2JCF＝21Hz)，109，108，97，78，64(2C)，63，59，45，34，20。
HPLC(Lichrosorb RP8)：停留时间＝2.62分钟。
实施例6
S-{3-[7-[1，3]二氧戊环-2-基-2-(4-氟-苯基)-3，10-二氧杂-三环[5.2.1.01，5]癸-8-烯-2-基]-丙基}-二甲基-胺(7)
R-{3-[7-[1，3]二氧戊环-2-基-2-(4-氟-苯基)-3，10-二氧杂-三环[5.2.1.01，5]癸-8-烯-2-基]-丙基}-二甲基-胺(10)
{3-[7-[1，3]二氧戊环-2-基-2-(4-氟-苯基)-3，10-二氧杂-三环[5.2.1.01，5]癸-8-烯-2-基]-丙基}-二甲基-胺(7，10)
在配有磁棒和冷凝器的双颈圆底烧瓶中，将S-O-烯丙基衍生物(6)(3.75克，9.6毫摩尔)在甲苯(15毫升)中的溶液在85-95℃下加热整夜。将该溶液减压浓缩，获得红色油状的(7)的两种外型(exo)产品(3.7g，99％)。
该第尔斯-阿尔德产物不经任何进一步提纯即用在下一步骤中。
含有S-衍生物(7)的甲苯溶液也可以不经任何进一步处理就这样用在下一步骤中。
也可以在R-衍生物(9)和在外消旋混合物上进行该第尔斯-阿尔德反应，产生(10)(收率99％)和外消旋混合物(9)，(10)(收率99％)。
1H(500MHz，CDCl3)(δppm)：7.44(dd，JHH＝8.9Hz，JHF＝5.2Hz，2H)，7.28(dd，JHH＝8.9Hz，JHF＝5.2Hz，2H)，7.05(t，JHH＝8.9Hz，JHF＝8.9Hz，2H)，6.92(t，JHH＝8.9Hz，JHF＝8.9Hz，2H)，6.70(d，JHH＝5.6Hz，1H)，6.46(d，JHH＝5.6Hz，1H)，6.29(d，JHH＝5.6Hz，1H)，5.96(d，JHH＝5.6Hz，1H)，5.25(s，1H)，5.12(s，1H)，4.42(t，JHH＝8.5Hz，JHH＝8.5Hz，1H)，4.29(t，JHH＝8.5Hz，JHH＝8.5Hz，1H)，4.10-3.80(m，8H)，3.72(dd，JHH＝8.5Hz，JHH＝9.9Hz，1H)，3.62(dd，JHH＝8.0Hz，JHH＝9.9Hz，1H)，2.49(dddd，JHH＝9.4Hz，JHH＝8.0Hz，JHH＝7.5Hz，JHH＝3.3Hz，1H)，2.30-1.93(m，22H)，1.91-1.82(m，1H)，1.80-1.71(m，2H)，1.67-1.36(m，4H)。
13C(125MHz，CDCl3)(δppm)：1 62(d，1JCF＝245Hz)，161(d，1JCF＝244Hz)，139(d，4JCF＝3Hz)，137(d，4JCF＝3Hz)，137，136，135，134，129(d，3JCF＝8Hz，2C)，128(d，3JCF＝8Hz，2C)，115(d，2JCF＝22Hz，2C)，114(d，2JCF＝22Hz，2C)，103(2C)，102(2C)，92(2C)，85，84，73，72，66(4C)，60(2C)，47(1C)，46(4C)，45，39，33，32，31，23，22。
实施例7
S-1-(3-二甲基氨基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-甲醛(carbaldehyde)(8a)
R-1-(3-二甲基氨基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-甲醛(11)
1-(3-二甲基氨基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-甲醛(8a，11)
在配有磁棒和冷凝器的圆底烧瓶中，将乙酸(20毫升)和氢溴酸水溶液(10毫升，48w/w％)加入S-异苯并呋喃衍生物(7)(3.7克，9.5毫摩尔)在甲苯(15毫升)中的溶液中(5毫摩尔底物，10毫升乙酸，5毫升48w/w％的氢溴酸)。该两相混合物在室温下搅拌整夜。将该混合物小心倒入NaOH水溶液-冰的混合物中。然后将该碱化的水溶液用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)，收集的有机层用水(3×40毫升)、盐水(2×40毫升)洗涤，随后干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩，获得红色油状的S-5-醛-异苯并呋喃衍生物(8a)(3.0克，97％)。用草酸沉淀以获得其草酸盐。
由(10)及其外消旋化合物，采用相同的程序合成R-5-醛-异苯并呋喃衍生物(11)(收率96％)和外消旋的5-醛-异苯并呋喃衍生物(收率97％)。
游离碱：
1H(300MHz，CDCl3)(δppm)：10.00(s，1H)，7.81(d，JHH＝7.7Hz)，7.73(s，1H)，7.49-7.43(m，3H)，7.00(t，JHH＝8.6Hz，JHF＝8.6Hz，2H)，5.25-5.15(AB SYSTEM，2H)，2.30-2.16(m，4H)，2.14(s，6H)，1.56-1.26(m，2H).
13C(75MHz，CDCl3)(δppm)：192，162(d，1JCF＝246Hz)，151，141，140(d，4JCF＝3Hz)，137，130，127(d，3JCF＝8Hz)，123，122，115(d，2JCF＝21Hz)，91，72，60，46(2C)，39，22.
草酸盐：
1H(500MHz，CDCl3)(δppm)：10.00(s，1H)，7.83(d，JHH＝8.0Hz)，7.73(s，1H)，7.48(d，JHH＝8.0Hz)，7.44(dd，JHH＝8.5Hz，JHF＝5.2Hz，2H)，7.02(t，JHH＝8.5Hz，JHF＝8.5Hz，2H)，5.19(AB SYSTEM，2H)，3.13-3.00(m，2H)，2.73(s，6H)，2.37-2.11(m，2H)，1.81-1.57(m，2H).
13C(125MHz，CDCl3)(δppm)：192，162，161(d，1JCF＝256Hz)，150，140，139(d，4JCF＝3Hz)，137，131，127(d，3JCF＝8Hz)，122(2C)，116(d，2JCF＝22Hz)，90，72，58，43(2C)，38，20.
HPLC(Lichrosorb RP8)：停留时间＝2.94分钟。
HPLC(Chirpak AD)：停留时间＝9.78分钟，对于S-衍生物的草酸盐(8a)
HPLC(Chirpak AD)：停留时间＝9.20分钟，对于R-衍生物的草酸盐(11)
HPLC(Chirpak AD)：停留时间＝9.21和9.76分钟，对于外消旋混合物的草酸盐。
Claims (37)
1.制备式VI的化合物的方法
其中R1选自可通过传统方法转化成腈基团的官能团，
包括任选在路易斯酸存在下和任选在合适的溶剂中，任选通过加热，使式V的化合物反应以制造所述式VI的化合物
其中R1如上定义。
2.根据权利要求1或2的方法，其中式VI的化合物是式VIa或VIb的化合物
或VIa和VIb的任何混合物，其中R1如上定义。
3.根据权利要求1至2任一项的方法，其中R1选自可通过传统方法转化成腈基团的官能团，如羧酸衍生物，优选酯类(-COOR2，其中R2选自C1-6-烷基，任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基)、酰胺(优选-COONHR3，其中R3选自氢和C1-6-烷基)、噁唑啉、醛衍生物，优选(-CHO)或其衍生物，优选二氧戊环、乙缩醛或缩醛胺，以及卤素，优选Cl、Br或I。
4.根据权利要求1至3任一项的方法，其中R1是1，3-二氧戊环-2-基。
5.根据权利要求1至4任一项的方法，其中路易斯酸选自BF3·Et2O或无水ZnCl2、TiCl4、AlCl3、SnCl4等。
6.根据权利要求1至5任一项的方法，其中溶剂选自CH2Cl2、CHCl3或甲苯等。
7.根据权利要求1至6任一项的方法，其中，通过使式IV的化合物与烯丙基化剂反应来制备式V的化合物
其中R1如上定义。
8.根据权利要求7的方法，其中烯丙基化剂选自烯丙基溴或烯丙基氯。
9.根据权利要求7至8任一项的方法，其中，通过式III的化合物的拆分来制备式IV的化合物
其中R1如上定义。
10.根据权利要求9的方法，其中拆分选自经典拆分、酶法拆分或手性色谱法，如模拟移动床拆分。
11.根据权利要求9至10任一项的方法，其中，通过使式II的化合物与二甲基氨基丙基氯化镁反应来制备式III的化合物
其中R1如上定义。
12.根据权利要求11的方法，其中，通过使式I的化合物与氧化剂在合适的溶剂中反应来制备式II的化合物
其中R1如上定义。
13.根据权利要求12的方法，其中氧化剂是二氧化锰。
14.根据权利要求12或13的方法，其中溶剂是二氯甲烷。
15.根据权利要求12至14任一项的方法，其中，通过使式IX的化合物
与式X的化合物
在强碱存在下在合适的溶剂中反应来制备式I的化合物。
16.根据权利要求15的方法，其中强碱是有机金属试剂。
17.根据权利要求15或16的方法，其中强碱选自LDA、LHMDS、甲基锂、丁基锂、正丁基锂、正己基锂或环己基锂。
18.根据权利要求15至17任一项的方法，其中溶剂是THF。
19.根据权利要求1至7任一项的方法，其中，使式VI的化合物在酸性条件下反应以制造式VII的化合物，
其中R1如上定义。
20.根据权利要求19的方法，其中酸性条件由选自路易斯酸、有机酸或无机酸或其混合物的酸生成。
21.根据权利要求19或20的方法，其中将式VII的化合物的R1转化成腈基团以制造依地普仑，式VIII的化合物
22.权利要求21的方法，其中式VIII的化合物任选进一步提纯并任选转化成可药用形式。
23.制造依地普仑的方法，包括根据权利要求1至22任一项中的一种或多种方法。
24.式VI的化合物
其中R1如上定义。
25.根据权利要求24的化合物，其中该化合物是S-{3-[7-[1，3]二氧戊环-2-基-2-(4-氟-苯基)-3，10-二氧杂-三环[5.2.1.01，5]癸-8-烯-2-基]-丙基}-二甲基-胺。
26.式V的化合物
其中R1如上定义。
27.根据权利要求26的化合物，其中该化合物是S-[4-烯丙基氧基-4-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁基]-二甲基-胺。
28.式IV的化合物
其中R1如上定义。
29.根据权利要求28的化合物，其中该化合物是S-4-二甲基氨基-1-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-醇。
30.式III的化合物
其中R1如上定义。
31.根据权利要求30的化合物，其中该化合物是4-二甲基氨基-1-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-醇。
32.式II的化合物
其中R1如上定义。
33.根据权利要求32的化合物，其中该化合物是(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-(4-氟-苯基)-甲酮。
34.式I的化合物
其中R1如上定义。
35.根据权利要求34的化合物，其中该化合物是(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-(4-氟-苯基)-甲醇。
36.一种或多种根据权利要求24至35任一项的化合物在依地普仑制备方法中的用途。
37.含有通过包括一种或多种根据权利要求1-23任一项的方法的工艺制成的依地普仑的药物组合物。
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